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Farmacocinética Básica e Aplicada

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O GEN | Grupo Editorial Nacional reúne as editoras Guanabara Koogan, Santos, LTC, Forense, Método, E.P.U. e Forense Universitária, que publicam nas áreas científica, técnica e profissional. Essas empresas, respeitadas no mercado editorial, construíram catálogos inigualáveis, com obras que têm sido decisivas na formação acadêmica e no aperfeiçoamento de várias gerações de profissionais e de estudantes de Administração, Direito, Enfermagem, Engenharia, Fisioterapia, Medicina, Odontologia, Educação Física e muitas outras ciências, tendo se tornado sinônimo de seriedade e respeito. Nossa missão é prover o melhor conteúdo científico e distribuí-lo de maneira flexível e conveniente, a preços justos, gerando benefícios e servindo a autores, docentes, livreiros, funcionários, colaboradores e acionistas. Nosso comportamento ético incondicional e nossa responsabilidade social e ambiental são reforçados pela natureza educacional de nossa atividade, sem comprometer o crescimento contínuo e a rentabilidade do grupo.

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Farmacocinética Básica e Aplicada

SÍLVIA STORPIRTIS

DANIEL ROSSI DE CAMPOS

Farmacêutica-Bioquímica. Mestre e Doutora em Fármaco e Medicamentos pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP). Professora Associada do Departamento de Farmácia da FCF-USP. Ministra as Disciplinas Biofarmacotécnica e Farmácia Clínica. Atuou como Diretora Técnica da Divisão de Farmácia e Laboratório Clínico do Hospital Universitário da USP (HU-USP) no período de 1992 a 2010. Foi Coordenadora do Curso de Especialização em Farmácia Clínica Hospitalar Promovido pela FCF-USP e pelo HU-USP de 1993 a 2010. Coordenadora Docente da Farmácia Universitária da FCF-USP. Membro do Grupo de Especialistas que Elaborou e Revisou as Regulamentações Técnicas para Registro de Medicamentos Genéricos e Adequação de Medicamentos Similares no Brasil no período de 1999 a 2006. Consultora da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) na Área de Medicamentos Genéricos, Biodisponibilidade e Bioequivalência no período de 2000 a 2006. Membro do Grupo de Trabalho de Bioequivalência da Rede de Harmonização da Regulamentação Farmacêutica Coordenada pela Organização Pan-Americana da Saúde (Opas) no período de 2000 a 2006. Coordenadora do Comitê Técnico Temático de Equivalência Farmacêutica e Bioequivalência de Medicamentos da Farmacopeia Brasileira.

Farmacêutico-Bioquímico pela Universidade Estadual Paulista (UNESP). Mestre em Toxicologia pela USP. Doutor em Farmacologia pela Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Ex-Técnico da Anvisa, Ex-Professor da Universidade São Francisco (USF). Ex-Farmacêutico da Unidade Integrada de Farmacologia e Gastroenterologia da Universidade São Francisco (UNIFAG-USF) e Ex-Supervisor da EMS. Diretor Técnico-Científico da CONCEPT e Orientador da Pós-Graduação em Saúde da USF. Tem vasta experiência em cursos e consultorias nas áreas de Bioequivalência e Farmacocinética.

JOSÉ EDUARDO GONÇALVES Farmacêutico – Modalidade Fármacos e Medicamentos pela Universidade Federal de Alfenas. Doutor em Fármaco e Medicamentos pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP). PósDoutorando do Laboratório de Estudos de Permeabilidade de Fármacos em Cultura Celulares da FCF-USP. Atua na Área de Biofarmacotécnica na Avaliação da Permeabilidade e Citotoxicidade de Fármacos com a Influência de Excipientes e Formulações Empregando Culturas Celulares.

MARÍA NELLA GAI Farmacêutica Bioquímica. Doutora em Ciências Farmacêuticas. Professora Associada da Faculdade de Ciências Químicas e Farmacêuticas da Universidade do Chile. Responsável pelas Disciplinas de Graduação e PósGraduação de Biofarmácia e Farmacocinética. Chefe do Departamento de Tecnologia Farmacêutica da Faculdade de Ciências Químicas e Farmacêuticas da Universidade do Chile. Atua nas Linhas de Pesquisas de Avaliação da Influência de Alimentos e Exposição a Grandes Altitudes na Farmacocinética e no Desenvolvimento de Medicamentos de Liberação Controlada. Ministrou várias Disciplinas de Pós-Graduação em Universidades do Brasil, do Peru e do Paraguai.

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ƒ Os autores deste livro e a EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. empenharam seus melhores esforços para assegurar que as informações e os procedimentos apresentados no texto estejam em acordo com os padrões aceitos à época da publicação, e todos os dados foram atualizados pelas autoras até a data da entrega dos originais à editora. Entretanto, tendo em conta a evolução das ciências da saúde, as mudanças regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informações sobre terapêutica medicamentosa e reações adversas a fármacos, recomendamos enfaticamente que os leitores consultem sempre outras fontes fidedignas, de modo a se certificarem de que as informações contidas neste livro estão corretas e de que não houve alterações nas dosagens recomendadas ou na legislação regulamentadora. Adicionalmente, os leitores podem buscar por possíveis atualizações da obra em http://gen-io.grupogen.com.br. ƒ Os autores e a editora se empenharam para citar adequadamente e dar o devido crédito a todos os detentores de direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro, dispondo-se a possíveis acertos posteriores caso, inadvertida e involuntariamente, a identificação de algum deles tenha sido omitida. ƒ Direitos exclusivos para a língua portuguesa Copyright © 2011 by EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. Uma editora integrante do GEN | Grupo Editorial Nacional Travessa do Ouvidor, 11 Rio de Janeiro – RJ – CEP 20040-040 Tels.: (21) 3543-0770/(11) 5080-0770 | Fax: (21) 3543-0896 www.editoraguanabara.com.br | www.grupogen.com.br | editorial.saude@grupogen.com.br ƒ Reservados todos os direitos. É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, em quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição pela Internet ou outros), sem permissão, por escrito, da EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. ƒ Capa: Renato Mello Editoração Eletrônica: A N T H A R E S Projeto gráfico: Editora Guanabara Koogan

ƒ Ficha catalográfica F247 Farmacocinética básica e aplicada / Sílvia Storpirtis... [et al.]. - Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2011. ISBN 978-85-277-1896-7 1. Farmacocinética. I. Storpirtis, Sílvia. 11-2957.

CDD: 615.7 CDU: 615

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Colaboradores

• Chang Chiann

Bacharel (1989), Mestre (1993), Doutor (1997) e Pós-Doutora (2001) em Estatística pelo Instituto de Matemática e Estatística da Universidade de São Paulo (IME-USP). Professora Doutora do Instituto de Matemática e Estatística da Universidade de São Paulo. Experiência na Área de Probabilidade e Estatística, com Ênfase em Séries Temporais e Análise de Estudos de Biodisponibilidade e Bioequivalência. • Cristina Helena Serra

Farmacêutica Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FCFRP-USP). Professora Doutora da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP) e Bolsista Produtividade CNPq. Atua na Área da Biofarmacotécnica com Ênfase em Permeabilidade e Solubilidade de Fármacos; Bioequivalência e Biodisponibilidade de Medicamentos; Correlação in Vitro-in Vivo (CIVIV); Desenvolvimento Biofarmacotécnico de Medicamentos. • Edda Costa Castro

Licenciada em Química e Farmácia pela Universidade do Chile. Mestre em Ciências Farmacêuticas com Pós-Graduação na Universidade de Perugia – Itália – e na Universidade de Clermont Ferrand – França. Professora Assistente da Faculdade de Ciências Químicas e Farmacêuticas da Universidade do Chile. Atua nas Áreas de Tecnologia Farmacêutica em Desenvolvimento de Sistemas Lipídicos de Liberação Convencional e Controlada; Farmacocinética; Estudos de Biodisponibilidade e Bioequivalência e Desenvolvimento e Avaliação de Produtos Cosméticos. • Elkiane Macedo Rama

Graduada em Ciências Farmacêuticas, com Habilitação na Modalidade Indústria, pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP). Especialista em Vigilância Sanitária pela Fundação Oswaldo Cruz em Brasília e em Toxicologia pela Universidade Estadual de Londrina. Mestranda em Toxicologia Aplicada à Vigilância Sanitária pela Universidade Estadual de Londrina. Atualmente ocupa o Cargo de Gerente-substituta da Gerência de Normatização e Avaliação da Gerência Geral de Toxicologia da Anvisa. • Flávia De Toni Uchôa

Doutora em Ciências Biológicas pela Universidade Federal de Pernambuco com Pós-Doutorado em Farmacocinética pela Universidade Federal do Rio Grande

do Sul. Atua como Pesquisadora em uma Contract Research Organization (Bilbao – Espanha) desenvolvendo projetos de Farmacocinética Pré-clínica e Clínica. • Jorge Chaves Arrué

Lincenciado em Química e Farmácia pela Universidade do Chile em 1981. Pós-Graduação na Universidade de Marburg – Alemanha. Doutorado em Ciências Farmacêuticas pela Universidade do Chile em 1996. Pós-Doutorado na Universidade de Bonn – Alemanha. Professor Associado da Faculdade de Ciências Químicas e Farmacêuticas da Universidade do Chile. Atua nas Áreas de Tecnologia Farmacêutica, Tecnologia Farmacêutica de Produtos Sólidos, Microencapsulação, Biotecnologia, Sistemas de Qualidade Aplicados à Indústria Farmacêutica e de Alimentos (GMP, HACCP, ISO 9001-2000, ISO 14001 e ISO 22000). • Karina Santos Gomes

M.Sc., PhD. Farmacêutica-Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Araraquara (UNESP). Mestrado e Doutorado em Psicobiologia pela Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (USP). Pós-Doutorado em Farmacologia (UNESP). • Leoberto Costa Tavares

Farmacêutico Industrial. Doutor em Fármaco e Medicamentos e Livre-Docente lotado no Departamento de Tecnologia Bioquímico-Farmacêutica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. Especialista em Planejamento e Desenvolvimento de Novos Fármacos por Aplicação de Estudos de Relações Estrutura-Atividade, com Foco em Infecções Multirresistentes e em Doenças Tropicais. • Luciana Scotti

Farmacêutica-Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCFUSP) (1994). Mestrado (2002) e Doutorado (2006) em Cosmetologia e Pós-Doutorado em Fármacos na USP. Desde 2010 faz Pós-Doutorado na Universidade Federal da Paraíba, atuando nas seguintes áreas: Modelagem Molecular, QSAR e Quimiometria. • Mariane Ballerini Fernandes

Farmacêutica-Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP). Doutoranda em Fármaco e Medicamentos pela FCF-USP nas áreas de Permeabilidade Intestinal de Fármacos in Silico Usando Descritores Moleculares e in Vitro Usando Culturas Celulares.

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• Marcus Scotti

Doutor em Química Orgânica no Instituto de Química da Universidade de São Paulo. Professor Adjunto II da Universidade Federal da Paraíba. Atua na área de QSAR e Quimiotaxonomia Utilizando Principalmente Descritores Moleculares Holísticos, Ferramentas Quimiométricas e Modelagem Molecular. • Rodrigo Cristofoletti

Graduado em Ciências Farmacêuticas, com habilitação na modalidade Indústria, pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP). Especialista em Vigilância Sanitária pela Fundação Oswaldo Cruz Brasília e em Toxicologia

pela Universidade Estadual de Londrina. Mestrando em Toxicologia Aplicada à Vigilância Sanitária pela Universidade Estadual de Londrina. Membro do Comitê Técnico Temático de Equivalência Farmacêutica e Bioequivalência da Farmacopéia Brasileira. Atualmente ocupa o cargo de Coordenador-substituto da Coordenação de Bioequivalência da Anvisa. • Teresa Dalla Costa

Ph.D. em Farmácia pela University of Florida – EUA. Bolsista Produtividade do CNPq, atua em Farmacocinética na Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Nível de Graduação e Pós-Graduação, com foco de pesquisa em Farmacocinética Pré-Clínica e Modelagem PK/PD.

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Agradecimentos

Gostaria de agradecer a muitas pessoas que foram fundamentais para a realização desta obra, participando direta ou indiretamente de sua elaboração: A meus amigos María Nella Gai, José Eduardo Gonçalves e Daniel Rossi de Campos, que acreditaram no projeto deste livro e também se empenharam tanto para torná-lo realidade. A todos os colaboradores que aceitaram o convite para escrever vários capítulos, o que enriqueceu sobremaneira o conteúdo do livro. Ao Professor Aquiles Arancíbia, da Universidade do Chile, que, com seu conhecimento, didática e generosidade, conquistou e formou tantos discípulos ao redor do mundo. À Mariza Regina de Souza, que colaborou na digitação dos originais no início do projeto deste livro.

A todos os alunos que me ajudaram na tarefa de descobrir um método descomplicado para ensinar Farmacocinética nos últimos anos. Ao meu esposo Paulo, ao meu filho Matheus e à minha mãe Iracema, pela paciência e pelo apoio em todos os meus projetos. Ao mestre Sérgio Felipe de Oliveira pelos ensinamentos preciosos sobre a “Escola da Vida”. Aos mestres Norberto Keppe, Cláudia Pacheco, Selma Genzani e Helena Mellander que me mostraram os caminhos da Ciência Trilógica (Trilogia Analítica). Sílvia Storpirtis São Paulo, julho de 2011

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Apresentação

A Farmacocinética é aplicável a muitas áreas das Ciências Farmacêuticas. Entre elas destacam-se o desenvolvimento de novos medicamentos, a avaliação da biodisponibilidade absoluta para medicamentos inovadores e da biodisponibilidade relativa, empregando-se o critério da bioequivalência, no caso dos medicamentos genéricos e similares. Entretanto, outra aplicação extremamente importante é o que se denomina Farmacocinética Clínica, empregando-se os conceitos básicos dessa ciência para otimizar os tratamentos farmacológicos de pacientes, no contexto da terapêutica medicamentosa ou Farmacoterapia. Contudo, os tratamentos matemáticos envolvidos geralmente a tornam uma ciência pouco amigável à maioria dos profissionais que querem compreendê-la e utilizá-la no dia a dia, fato que pudemos observar ao longo dos anos de ensino e pesquisa relacionados com esse tema, e que nos motivou a elaborar a presente obra, cujo principal objetivo é disponibilizar aos leitores, alunos de graduação e de pós-graduação nas áreas de Farmácia, Medicina, Odontologia e Enfermagem, as bases para a compreensão dos principais aspectos da Farmacocinética. Além disso, os profissionais, especialmente farmacêuticos que atuam nas áreas de Desenvolvimento Farmacotécnico de Medicamentos, Controle e Garantia de Qualidade de Medicamentos, Assuntos Regulatórios ligados ao Registro de Medicamentos, Farmácia Hospitalar, Farmácia Clínica e Atenção Farmacêutica, poderão encontrar a teoria e a aplicação da Farmacocinética em diversas áreas, no âmbito das Ciências Farmacêuticas. Para tanto, esta publicação foi concebida em três partes: Parte 1 – Farmacocinética Básica; Parte 2 – Farmacocinética Aplicada e Parte 3 – Apêndices. Na Parte 1 os leitores vão encontrar o desenvolvimento da teoria que permite o entendimento dos conceitos e do cálculo dos principais parâmetros farmacocinéticos em várias modalidades de administração de medicamentos (dose única intravascular e extravascular, doses múltiplas e infusão intravascular). Também são abordados temas relacionados com o acúmulo de fármacos após administração de doses múltiplas, a relação entre a dose de ataque e a dose de manutenção e a farmacocinética não linear, preparando o leitor para a compreensão dos preceitos desenvolvidos na segunda parte do livro.

Na Parte 2 são exploradas aplicações dos conceitos básicos anteriormente abordados, destacando-se os capítulos relacionados com o emprego da Farmacocinética à Farmacoterapia e ao Controle Terapêutico de Fármacos e Ajustes de Doses. Também são abordados os aspectos farmacocinéticos envolvidos na realização dos ensaios pré-clínicos e clínicos utilizados durante o desenvolvimento de novos medicamentos, bem como a Relevância da Cronofarmacocinética, a Influência da Altitude sobre a Farmacocinética e os Estudos Farmacocinéticos Aplicados ao Polimorfismo Genético, temas mais recentemente desenvolvidos por pesquisadores da área. Ainda nessa segunda parte destacam-se capítulos sobre a Correlação de dados in Vitro-in Vivo, a Relação entre Parâmetros Farmacocinéticos e Farmacodinâmicos (conhecida como relação PK/PD), além de capítulos voltados para temas que demonstram a necessidade de integrar conceitos da Farmacocinética com estudos in silico (Estudos in Silico Aplicados à Avaliação Farmacocinética Toxicidade) e com técnicas de simulação (Técnicas Computacionais em Farmacocinética). Finalmente, na terceira parte do livro, o leitor encontra dois anexos. No Apêndice A são apresentados as siglas, símbolos e termos relacionados com os parâmetros mais empregados em Farmacocinética, enquanto no Apêndice B apresenta-se o tratamento matemático de dados em Farmacocinética para aqueles que desejam aprofundar seus conhecimentos e compreender a origem das equações empregadas nesta área. Cada capítulo contém uma introdução sobre o tema que é detalhado posteriormente, destacando-se, ao final, os principais aspectos que devem ser considerados pelo leitor como um guia para sua aprendizagem, em conjunto com o item “Avalie seus conhecimentos”, com perguntas cujas respostas são apresentadas no Apêndice C ao final do livro. Desse modo, convidamos os leitores ao estudo da Farmacocinética em seus aspectos básicos e suas principais aplicações, solicitando que críticas e sugestões sejam enviadas à Editora para futuro aprimoramento desta primeira versão. Bom estudo e sucesso a todos! Sílvia Storpirtis São Paulo, julho de 2011

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Prefácio

A Farmacocinética é um ramo da Farmacologia que se ocupa de estudar o destino dos fármacos no organismo. O termo farmacocinética foi empregado pela primeira vez por F. H. Dost em 1953. É uma disciplina científica da segunda metade do século passado, e, mesmo que A. Buchanan em 1847, na Inglaterra, tenha descrito que a profundidade da narcose produzida pelo éter dependia da concentração alcançada no cérebro e esta, por sua vez, dependia da concentração plasmática e que alguns trabalhos de outros autores tenham descrito de maneira quantitativa o curso no tempo de alguns fármacos e substâncias tóxicas no organismo empregando modelos matemáticos, o marco teórico dessa disciplina se consolidou nas décadas de 1950 e 1970. Nesse período, uma plêiade de notáveis investigadores, entre os quais se destacam Eino Nelson, Ekkehard Krüger-Thiemer, John G. Wagner, Gerard Levy, Sydney Riegelman, Milo Gibaldi, Leslie Benet, Arnold Becket, Malcolm Rowland e Wolfgang Ritschel, entre outros, realizaram aportes de grande significado nos aspectos teóricos e práticos dessa disciplina. Durante esse período foi desenvolvida a maior parte dos conceitos, dos modelos, das teorias e dos enfoques utilizados atualmente. Define-se Farmacocinética como o estudo do curso das concentrações dos fármacos e dos metabólitos no tempo, nos diversos líquidos e tecidos do organismo, desenvolvendo-se modelos matemáticos que permitem sua interpretação. Estuda, em termos quantitativos, os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção e corresponde ao estudo do que o organismo faz com os fármacos, diferenciando-se da Farmacodinâmica, que se ocupa do estudo do que os fármacos fazem com o organismo. Essa disciplina constitui um dos desenvolvimentos de maior significado nos espetaculares avanços que as ciências biomédicas experimentaram nas últimas décadas. As investigações nessa disciplina contribuíram notavelmente para elucidar complexos comportamentos de medicamentos e substâncias tóxicas no organismo, tais como a eliminação pré-sistêmica e os fenômenos de efluxo, entre outros. Um dos logros mais importantes da Farmacocinética foi reconhecer a importância da relação que existe, para grande quantidade de fármacos, entre o efeito terapêutico, a concentração no sítio de ação e a concentração no sangue. Dessa maneira foi possível estabelecer a faixa ou janela terapêutica para muitos medicamentos, que representa a faixa de concentração plasmática dentro da qual existe uma probabilidade relativamente alta de obter a resposta clínica desejada e uma probabilidade relativamente baixa de ocorrer toxicidade inaceitável. Adicionalmente, uma das projeções mais importantes dessa disciplina foi o desenvolvimento da Farmacocinética Clínica, que, em sua expressão mais simples, pode ser definida como a aplicação da Farmacocinética no manejo seguro e efetivo dos medicamentos nos pacientes. O conhecimento farmacocinético

foi fundamental para o desenho de regimes de dosagem e sua adaptação a pacientes de modo individualizado, e também para os ajustes de dose, quando necessário, por meio da monitorização de concentrações de fármaco no sangue e outros líquidos biológicos, ou da resposta clínica. A variabilidade da resposta terapêutica de um paciente a outro pode ser considerável. A variabilidade intrasujeito pode também ser relevante. No passado estas eram atribuídas à sensibilidade ou à resistência individual. Na atualidade, muitas dessas diferenças podem ser explicadas pela variabilidade inter e intrassujeito dos processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção. A Farmacocinética Clínica, ao contribuir para a melhor compreensão das causas dessa variabilidade, permite o desenvolvimento e a aplicação de regimes de dose individualizados, com a melhoria da terapia com fármacos. A informação obtida por meio da investigação farmacocinética foi extraordinariamente valiosa para advertir sobre a influência de diferentes fatores no comportamento dos medicamentos no organismo. A esse respeito cabe mencionar, entre outros, fatores fisiológicos, como peso corporal, gênero, temperatura, eliminação pré-sistêmica, variabilidade fisiológica do tubo digestivo, alterações fisiológicas por fatores ambientais; situações de enfermidade tais como insuficiências renal, digestiva e cardiovascular; estados fisiológicos especiais como gravidez, lactação, obesidade, desnutrição; fatores genéticos; em idosos, crianças e recém-nascidos; ritmos circadianos; interações com alimentos, outros medicamentos, álcool; exposição à altitude. Nos últimos 30 ou 40 anos foram produzidos avanços de grande importância no desenvolvimento de sistemas terapêuticos que controlam a liberação dos ingredientes ativos de uma formulação em locais apropriados, para sua melhor absorção, ou diretamente no local de ação, mesmo em compartimentos intracelulares, em quantidade apropriada e durante tempo definido para produzir resposta terapêutica desejada sem gerar toxicidade. Os múltiplos benefícios das formulações e sistemas inovadores de liberação de fármacos estão logrando um crescente reconhecimento, assim como melhor compreensão sobre sua função. Esses sistemas inovadores de administração de medicamentos podem melhorar a farmacoterapia ao desenvolver formulações que liberam o fármaco no momento em que a ação terapêutica é indicada ou necessária, aumentando o conforto do paciente e melhorando sua saúde e qualidade de vida. Nesses desenvolvimentos, a Farmacocinética tem sido uma ferramenta de grande utilidade. O conhecimento farmacocinético foi fundamental no desenvolvimento dos conceitos de biodisponibilidade, bioequivalência, bioisenção e equivalência terapêutica que constituem capítulos de grande importância no campo das ciências biomédicas e são aplicados aos medicamentos na atualidade. O uso de parâmetros farmacocinéticos como variáveis para orientar a síntese racional e o ensaio de novos agentes

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terapêuticos, o emprego de modelos para a caracterização e prognóstico de curso no tempo da intensidade dos efeitos farmacológicos, a predição da farmacocinética no homem, a partir de resultados obtidos em animais, utilizando modelos com base fisiológica e fatores de escalonamento, representam outros âmbitos de aplicação dessa disciplina que será, ainda, de grande importância para enfrentar os novos paradigmas da investigação e emprego de medicamentos propostos para uso no futuro. O estudo da Farmacocinética tem sido dificultado, muitas vezes, pela complexidade dos desenvolvimentos matemáticos que se incluem no tratamento dos aspectos básicos dessa disciplina. Por outro lado, quando estes são apresentados com uma orientação mais aplicada, debilita-se o tratamento de aspectos básicos indispensáveis para a compreensão e aplicação adequadas. Farmacocinética Básica e Aplicada é um livro de autoria múltipla, no qual um grupo de especialistas em diferentes âmbitos dessa disciplina, liderados pela professora Sílvia

Storpirtis, lograram um adequado equilíbrio entre os aspectos fundamentais que fazem compreensíveis a sustentação teórica da disciplina e a lógica de sua aplicação na ampla gama de situações nas quais essa disciplina resulta útil. Os autores dos diferentes capítulos têm ampla experiência e são especialistas nos temas tratados. É para celebrar o esforço realizado pelos autores que lograram dar forma a uma obra que vem para preencher uma necessidade nesse campo e que será de grande utilidade para estudantes e profissionais de Farmácia e Medicina, como também para pesquisadores e profissionais da área biomédica. Em resumo, essa obra facilitará o estudo dos profissionais que trabalham com medicamentos, assim como para aqueles que desejam introduzir-se neste interessante ramo da Farmacologia. Aquiles Arancibia Academia de Ciencias Farmacéuticas de Chile Santiago do Chile, outubro de 2010

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Sumário

PARTE 1 FARMACOCINÉTICA BÁSICA, 1 1 Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biofarmácia (Biofarmacotécnica), 3 Sílvia Storpirtis, María Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 3 Histórico e aplicações, 4 Objetivos da farmacocinética, 5 Cinética, 5 Processos farmacocinéticos (ADME), 7 Perfil de concentrações plasmáticas versus tempo, 13 Considerações finais, 13 Avalie seus conhecimentos, 14 Referências, 15 Bibliografia recomendada, 16

2 Modelos Farmacocinéticos, 17

4 Administração Intravascular de Medicamento em Dose Única, 34 Sílvia Storpirtis, María Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 34 Seleção do melhor modelo, 34 Administração de uma dose de medicamento por via intravascular | cálculo dos parâmetros farmacocinéticos empregando concentrações plasmáticas do fármaco segundo o modelo monocompartimental, 35 Administração de uma dose de medicamento por via intravascular | cálculo dos parâmetros farmacocinéticos empregando concentrações plasmáticas do fármaco segundo o modelo bicompartimental, 36 Considerações finais, 38 Avalie seus conhecimentos, 38 Referências, 39

Sílvia Storpirtis, María Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 17 Modelos compartimentais, 18 Modelos não compartimentais, 22 Considerações finais, 24 Avalie seus conhecimentos, 25 Referências, 25

3 Parâmetros Farmacocinéticos, 26 Sílvia Storpirtis, María Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 26 Disposição cinética do fármaco e sua relação com os parâmetros farmacocinéticos, 26 Meia-vida de eliminação, 27 Volume aparente de distribuição, 29 Clearance ou depuração, 30 Cálculo da área sob a curva de concentrações plasmáticas versus tempo, 31 Considerações finais, 32 Avalie seus conhecimentos, 32 Referências, 33

5 Administração Extravascular de Medicamentos em Dose Única, 40 María Nella Gai, Sílvia Storpirtis, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 40 Administração extravascular: modelo monocompartimental, 40 Reconhecimento do modelo farmacocinético, 41 Como os parâmetros farmacocinéticos são obtidos, 41 Como obter o tempo de latência, 42 Cálculo da concentração máxima (Cmax) e do tempo máximo ou de pico (tmax), 42 Cálculo da área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (ASC), 43 Modelo flip-flop, 44 Administração extravascular: modelo de dois compartimentos, 44 Determinação de perfis de absorção, 45 Considerações finais, 47 Avalie seus conhecimentos, 47 Referências, 48

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6 Excreção Urinária de Fármacos, 50 Sílvia Storpirtis, Cristina Helena dos Reis Serra e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 50 Mecanismos de excreção renal, 50 Cálculo de parâmetros farmacocinéticos por meio de dados de excreção urinária segundo o modelo monocompartimental (administração intravascular), 50 Cálculo de parâmetros farmacocinéticos por meio de dados de excreção urinária segundo o modelo bicompartimental, 53 Aplicação de estudos de excreção urinária de fármacos à avaliação da biodisponibilidade e bioequivalência de medicamentos, 54 Considerações finais, 56 Avalie seus conhecimentos, 56 Referências, 57

7 Administração de Medicamentos em Doses Múltiplas, 58 Sílvia Storpirtis, María Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 58 Interpretação dos dados farmacocinéticos, 59 Relação entre a velocidade de introdução e a velocidade de eliminação, 59 Flutuação das concentrações plasmáticas, 61 Doses múltiplas em outros modos de administração, 61 Considerações finais, 62 Avalie seus conhecimentos, 62 Referências, 63

8 Acúmulo de Fármaco no Organismo após Administração de Doses Múltiplas, 64 Sílvia Storpirtis, María Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 64 Aspectos farmacocinéticos, 65 Fator de acúmulo, 65 Considerações finais, 66 Avalie seus conhecimentos, 66 Referências , 66

9 Administração de Medicamentos por Infusão Intravascular, 67 Sílvia Storpirtis, María Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 67 Interpretação dos dados farmacocinéticos, 67 Exemplos de fármacos administrados por infusão intravascular, 70 Considerações finais, 70 Avalie seus conhecimentos, 71 Referências, 71

10 Relação entre Dose de Ataque e Dose de Manutenção, 72 Sílvia Storpirtis, María Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 72 Considerações farmacocinéticas, 72 Considerações finais, 73 Avalie seus conhecimentos, 74 Referências, 74

11 Farmacocinética Não Linear, 75 María Nella Gai, Daniel Rossi de Campos, Sílvia Storpirtis e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 75 Análise das consequências da cinética não linear sobre os parâmetros farmacocinéticos, 75 Cinética de Michaelis-Menten, 77 Comportamento dos parâmetros farmacocinéticos quando há um processo de eliminação não linear, 78 Como calcular a individualização da dose para um paciente sob tratamento com um fármaco que apresenta cinética não linear?, 78 Outros cálculos de interesse, 80 Considerações finais, 80 Avalie seus conhecimentos, 80 Referências, 80

PARTE 2 FARMACOCINÉTICA APLICADA, 83 12 Farmacocinética Aplicada aos Ensaios Pré-clínicos, 85 Flávia De Toni Uchôa e Teresa Dalla Costa

Introdução, 85 Objetivos dos estudos farmacocinéticos pré-clínicos, 87 Tipos de estudos farmacocinéticos pré-clínicos, 87 Escolha do modelo animal para os estudos farmacocinéticos pré-clínicos, 90 Desenho experimental dos estudos farmacocinéticos pré-clínicos, 90 Abordagens para análise dos perfis farmacocinéticos pré-clínicos, 92 Conclusões, 93 Avalie seus conhecimentos, 93 Referências, 93

13 Farmacocinética Aplicada aos Ensaios Clínicos, 94 Daniel Rossi de Campos e Karina Santos Gomes

Introdução, 94 Estudos clínicos fase I, 94 Estudos de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência, 97

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Farmacocinética Básica e Aplicada

Considerações finais, 98 Avalie seus conhecimentos, 99 Referências bibliográficas, 99

14 Farmacocinética Aplicada à Farmacoterapia, 101 Daniel Rossi de Campos e Karina Santos Gomes

Introdução, 101 Princípios de farmacocinética aplicados à farmacoterapia, 101 Farmacocinética em situações especiais, 104 Considerações finais, 110 Avalie seus conhecimentos, 110 Referências, 111

15 Controle Terapêutico de Fármacos e Ajuste de Dose, 113 María Nella Gai, Daniel Rossi de Campos, Sílvia Storpirtis e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 113 Fármacos submetidos ao controle terapêutico, 113 Fármacos não submetidos ao controle terapêutico, 114 Classificação dos fármacos que necessitam de controle terapêutico de acordo com o seguimento farmacoterapêutico, 114 Controle terapêutico, 115 Tratamento farmacocinético aplicado ao controle terapêutico, 116 Considerações finais, 117 Avalie seus conhecimentos, 117 Referências, 118

16 Cronofarmacocinética, 119 María Nella Gai, Daniel Rossi de Campos, José Eduardo Gonçalves e Sílvia Storpirtis

Introdução, 119 Absorção oral de fármacos e cronofarmacocinética, 120 Distribuição e cronofarmacocinética, 122 Eliminação e cronofarmacocinética, 122 Produtos de liberação controlada, 123 Considerações finais, 124 Avalie seus conhecimentos, 124 Referências bibliográficas, 124

17 Farmacogenética | Polimorfismo Genético e suas Implicações na Disposição de Fármacos, 126 José Eduardo Gonçalves e Sílvia Storpirtis

Introdução, 126 Polimorfismos genéticos, 127 Polimorfismos genéticos que afetam o metabolismo de fármacos, 127 Polimorfismos genéticos que afetam transportadores de fármacos, 130

Polimorfismos genéticos que afetam receptores, 130 Perspectivas futuras econsiderações finais, 131 Avalie seus conhecimentos, 132 Referências, 132

18 Influência da Exposição a Grandes Altitudes na Disposição Cinética de Fármacos, 133 María Nella Gai e Jorge Chávez Arrué

Introdução, 133 Antecedentes das alterações farmacocinéticas devido à exposição a grandes altitudes, 133 Adaptação fisiológica do ser humano à altitude, 134 Exposição do ser humano à altitude e as alterações farmacocinéticas, 134 Estudos farmacocinéticos em condições de grandes altitudes, 136 Considerações finais, 140 Avalie seus conhecimentos, 141 Referências, 141

19 Estudos in Silico Aplicados à Avaliação da Farmacocinética e Toxicidade, 143 Mariane Ballerini Fernandes, Marcus Tullius Scotti, Luciana Scotti e Leoberto Costa Tavares

Introdução, 143 Avaliação farmacocinética e de toxicidade in silico, 144 Considerações finais, 152 Avalie seus conhecimentos, 153 Referências, 153 Bibliografia recomendada, 154

20 Aplicação da Farmacocinética aos Estudos de Correlação de Dados in Vitro-in Vivo (CIVIV), 155 Daniel Rossi de Campos, Sílvia Storpirtis, María Nella Gai e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 155 Conceitos de correlação in vitro-in vivo, 155 Aplicações da correlação in vitro-in vivo, 156 Níveis de correlação in vitro-in vivo, 156 Como realizar uma correlação in vitro-in vivo, 158 Considerações finais, 159 Avalie seus conhecimentos, 160 Referências, 160

21 Técnicas Computacionais em Farmacocinética, 162 Chang Chiann, Elkiane Macedo Rama e Rodrigo Cristofoletti

Introdução, 162 Processo de modelagem, 164 Simulação Monte Carlo, 166 Aplicações, 168

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Farmacocinética Básica e Aplicada

Considerações finais, 172 Avalie seus conhecimentos, 172 Referências, 172

22 Relação entre Farmacocinética e Farmacodinâmica (PK/PD), 174 Rodrigo Cristofoletti, Elkiane Macedo Rama e Chang Chiann

Introdução, 174 Interação fármaco-receptor e teoria da ocupação do receptor, 175 Modelos farmacodinâmicos clássicos, 177 Modelagem PK/PD, 179 Aplicações, 185 Considerações finais, 187 Avalie seus conhecimentos, 188 Referências, 188

PARTE 3 APÊNDICES, 191 A Siglas, Símbolos e Termos Relacionados com os Parâmetros mais Empregados em Farmacocinética, 193 José Eduardo Gonçalves e Sílvia Storpirtis

B Conceitos Matemáticos Necessários para o Desenvolvimento de Modelos Farmacocinéticos, 197 María Nella Gai, Edda Costa, Sílvia Storpirtis e José Eduardo Gonçalves

Introdução, 197 Método das transformadas de Laplace, 200 Aplicação das transformadas de Laplace na solução de algumas equações empregadas em Farmacocinética, 200 Considerações finais, 202 Referências, 203

C Respostas dos Exercícios, 204 Capítulo 1 | Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biofarmácia (Biofarmacotécnica), 204 Capítulo 2 | Modelos Farmacocinéticos, 205 Capítulo 3 | Parâmetros Farmacocinéticos, 205 Capítulo 4 | Administração Intravascular de Medicamento em Dose Única, 205 Capítulo 5 | Administração Extravascular de Medicamentos em Dose Única, 207 Capítulo 6 | Excreção Urinária de Fármacos, 210 Capítulo 7 | Administração de Medicamentos em Doses Múltiplas, 212 Capítulo 8 | Acúmulo de Fármaco no Organismo após Administração de Doses Múltiplas, 212 Capítulo 9 | Administração de Medicamento por Infusão Intravascular, 212 Capítulo 10 | Relação entre Dose de Ataque e Dose de Manutenção, 213 Capítulo 11 | Farmacocinética Não Linear, 213 Capítulo 12 | Farmacocinética Aplicada aos Ensaios Pré-clínicos, 213 Capítulo 13 | Farmacocinética Aplicada aos Ensaios Clínicos, 214 Capítulo 14 | Farmacocinética Aplicada à Farmacoterapia, 215 Capítulo 15 | Controle Terapêutico de Fármacos e Ajuste de Dose, 215 Capítulo 17 | Farmacogenética | Polimorfismo Genético e suas Implicações na Disposição de Fármacos, 215 Capítulo 19 | Estudos in Silico Aplicados à Avaliação Farmacocinética e Toxicidade, 216 Capítulo 20 | Aplicação da Farmacocinética aos Estudos de Correlação de Dados in Vitro-in Vivo (CIVIV), 217 Capítulo 21 | Técnicas Computacionais em Farmacocinética, 218 Capítulo 22 | Relação entre Farmacocinética e Farmacodinâmica, 218

Índice Alfabético, 219

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CAPÍTULO 4

Administração Intravascular de Medicamento em Dose Única Sílvia Storpirtis, María Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves

INTRODUÇÃO Após a administração intravascular (IV) de um medicamento, torna-se possível definir e calcular os principais parâmetros farmacocinéticos relacionados com a disposição cinética de um fármaco no organismo, conforme descrito no Capítulo 3. Além disso, a administração de uma única dose do medicamento por via intravascular evita o aparecimento de muitas variáveis, tais como a absorção incompleta, irregular ou retardada do fármaco liberado a partir de uma forma farmacêutica (SHARGEL et al., 2005). Desse modo, neste capítulo, será exemplificado o detalhamento farmacocinético relacionado com esse tipo de administração, em uma única dose, empregando-se os modelos compartimentais mais utilizados, ou seja, monocompartimental e bicompartimental. Cabe observar que os conceitos, o modo de cálculo e a origem das equações empregadas já foram abordados nos capítulos anteriores. Ressalta-se, também, que na terapêutica farmacológica geralmente se emprega a administração de medicamentos em doses múltiplas. Entretanto, é a administração do medicamento em uma única dose que permite o cálculo dos parâmetros de interesse para caracterização de sua farmacocinética em indivíduos saudáveis, com a posterior avaliação da influência das enfermidades sobre esses parâmetros, o que viabiliza, em muitos casos, o ajuste de doses visando à adequação da farmacoterapia dos pacientes.

SELEÇÃO DO MELHOR MODELO Considerando-se que o modelo farmacocinético é uma hipótese de trabalho empregada para interpretar a disposição ciné-

tica de um fármaco no organismo e que o número de compartimentos utilizado para representar o organismo é determinado empiricamente, os pesquisadores na área de Farmacocinética assumem a premissa de que o tratamento matemático mais simples é geralmente o melhor (BOURNE, 2002). Portanto, o modelo monocompartimental será utilizado a menos que os dados demonstrem que uma abordagem mais complexa é necessária, ou seja, o modelo bicompartimental. Na prática, há critérios para a seleção do melhor modelo como, por exemplo, a comparação entre os dados observados e os dados calculados, com ênfase nos desvios residuais e na variabilidade. Desvios sistemáticos podem indicar que outro modelo deve ser testado. Programas de regressão não linear fornecem estimativas da incerteza dos parâmetros em análise, tais como desvio-padrão, coeficiente de variação e intervalo de confiança (BOURNE, 2002). Quando a incerteza torna-se muito grande, o analista deve considerar a “redução” do modelo. A matriz de correlação dos dados pode ser útil na seleção dos parâmetros que podem ser removidos da análise, o que torna o modelo mais simplificado. Há critérios estatísticos que podem ser usados como o teste F (F-test) e o Akaike Information Criterion (AIC). O valor AIC é calculado usando-se a soma dos quadrados dos resíduos, o número dos parâmetros do modelo e o número de pontos utilizados. O modelo que apresentar o menor valor AIC é geralmente selecionado como o melhor modelo. No caso do teste F, calcula-se o valor F a partir da soma dos quadrados dos resíduos e dos graus de liberdade obtidos por meio de duas análises. O valor F calculado é comparado com o valor tabelado, decidindo-se, por exemplo, por um modelo mais complexo quando este fornece uma melhoria significativa em relação ao ajuste dos dados (BOURNE, 2002; CHIANN, 2009a; CHIANN, 2009b).

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Administração Intravascular de Medicamento em Dose Única

• Utilizando-se o método dos trapézios para calcular ASC0-t (ver Cálculo da área sob a curva de concentrações plasmáticas versus tempo no Capítulo 3) e somando este valor àquele obtido pelo cálculo da área correspondente à última porção da curva, ou seja, ASCt-⬁ (calculado dividindo-se o valor da última concentração plasmática obtida experimentalmente pelo valor de K, que, neste exemplo, corresponde a C6/K, ou seja: ASC0-⬁ = ASC0-t + ASCt-⬁ ASC0-t (calculada pelo método dos trapézios) = ASC (1+ ... +6), como descrito a seguir: 1. (20,0 + 17,5)/2 ⫻ 1,0 = 18,75 2. (17,5 + 15,0)/2 ⫻ 1,0 = 16,25 3. (15,0 + 11,5)/2 ⫻ 2,0 = 26,50 4. (11,5 + 8,7)/2 ⫻ 2,0 = 20,20 5. (8,7 + 6,6)/2 ⫻ 2,0 = 15,30 6. (6,6 + 4,9)/2 ⫻ 2,0 = 11,50 ASC (1+ ... +6) = 108,50 ASCt-⬁ = C6/K = 4,9/0,1414 = 34,65 ASC0-⬁ = 108,50 + 34,65 = 143,15 ␮g/mL ⴛ h (observar que esse resultado é muito próximo ao obtido empregando-se a primeira abordagem citada neste item).

ETAPA 6 Calcular o valor da depuração total do fármaco (clearance), o que pode ser efetuado por dois tipos de cálculo descritos a seguir: • Empregando-se a expressão ClT = X0/ASC0-⬁ que permite o cálculo de clearance para qualquer tipo de administração e qualquer modelo tem-se: ClT = 100.000/141,44 = 707,01 mL/h = 0,70701 L/h (observação: a dose administrada foi igual a 100 mg (X0), que corresponde a 100.000 ␮g) • Empregando-se a expressão ClT = K . Vda, válida para administração intravascular, modelo monocompartimental, lembrando-se que Vda é igual a X0/C0 tem-se: ClT = 0,1414 . (100.000/20) = 0,1414 . 5.000 = 707 mL/h = 0,707 L/h Esse valor obtido para o clearance significa que, a cada hora, 0,707 L de plasma é completamente depurado do fármaco por meio dos processos envolvidos em sua eliminação do organismo.

Aplicação Clínica Pode-se empregar a equação relativa ao modelo descrito no item Conceito, no Capítulo 3, (C = C0 . e–k . t) para calcular a constante de velocidade (K) e a meia-vida de eliminação t(½) de um fármaco que foi administrado a um paciente por via IV, realizando apenas duas coletas de sangue para quantificar o fármaco, empregando-se o seguinte raciocínio (SHARGEL et al., 2005): • Considera-se que as amostras foram coletadas nos tempos t1 e t2 e que as concentrações plasmáticas correspondentes a estes tempos são C1 e C2

• O valor de C1 será alterado em função do processo de eliminação, o que é determinado pelo fator cinético e–k . t que, neste caso, será igual a e–k (t2 – t1), uma vez que t pode ser considerado como a diferença entre os tempos correspondentes às coletas efetuadas • Portanto, sendo C2 = C1 . e–k (t2 – t1), pode-se aplicar logaritmos a ambos os membros dessa equação, obtendo-se: lnC2 = lnC1 – K (t2 – t1) • Rearranjando os termos, tem-se: lnC2 – lnC1 = – K (t2 – t1) • Multiplicando-se ambos os membros da relação anterior por –1 tem-se: lnC1 – lnC2 = K (t2 –t1) • Rearranjando novamente obtém-se: K = lnC1 – lnC2/ (t2 – t1) • Sabendo-se que K = 0,693/t(½), pode-se também calcular a meia-vida de eliminação do fármaco • Portanto, desde que se disponha do método para a quantificação do fármaco é possível realizar os procedimentos e cálculos anteriormente descritos para adequar a farmacoterapia de um paciente em particular empregando-se apenas duas coletas de amostra.

ADMINISTRAÇÃO DE UMA DOSE DE MEDICAMENTO POR VIA INTRAVASCULAR | CÁLCULO DOS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS EMPREGANDO CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DO FÁRMACO SEGUNDO O MODELO BICOMPARTIMENTAL De modo análogo ao anteriormente apresentado para o modelo monocompartimental, após a administração intravascular de um fármaco e obtenção dos dados de concentrações plasmáticas (Cpl) versus tempo (t), o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos, de acordo com o modelo bicompartimental, pode ser realizado mediante uma sequência de operações matemáticas derivadas da curva Cpl ⫻ t construída em papel semilogarítmico (GUITART e CODINA, 2001). Entretanto, os parâmetros farmacocinéticos podem ser calculados empregando-se programas computacionais adequados, geralmente ajustando-se a função biexponencial representada por C = A . e–␣ . t + B . e–␤ . t aos níveis plasmáticos do fármaco por meio de uma regressão não linear, pelo método dos mínimos quadrados (GUITART e CODINA, 2001). No entanto, uma estimativa bastante próxima dos dados reais pode ser obtida empregando-se o método dos resíduos como será descrito no exemplo a seguir: J. S. é um indivíduo adulto que recebeu uma dose de100 mg de um fármaco por via IV, tendo sido efetuadas coletas de sangue em vários tempos após a administração para a realização da quantificação do fármaco, o que forneceu as concentrações plasmáticas apresentadas no Quadro 4.2.

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Administração Intravascular de Medicamento em Dose Única

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C.; GAI, M.N. Biofarmacotécnica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, cap. 9, p. 117-123, 2009. GUITART, C.P.; CODINA, H.C. Cinética de las dosis únicas. Bolus intravenoso. Modelo monocompartimental. In: BERROZPE, J.D.; LANAO, J.M.; PLÁ DELFINA, J.M. Biofarmacia y Farmacocinética. Volumen I: Farmacocinética. Madrid: Síntesis, cap. 5, p. 53-85, 2001. MANFIO, J.L. Etapa Clínica dos Estudos de Biodisponibilidade e Bioequivalência de Medicamentos. In: STORPIRTIS, S.; GONÇALVES, J.E.; CHIANN, C.; GAI, M.N. Biofarmacotécnica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, cap. 11, p. 135-142, 2009. SHARGEL, L.; WU-PONG, S.; YU, A.B.C. Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics. 5.a ed., New Baskerville: McGraw Hill, 2005. SOMOZA, M.C Administración intravenosa rápida: datos plasmáticos. In: ROS et al. Biofarmacia y Farmacocinética. Ejercicios y problemas resueltos. Barcelona: Elsevier, cap. 6, p. 77-86, 2008.

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CAPÍTULO 11

Farmacocinética Não Linear María Nella Gai, Daniel Rossi de Campos, Sílvia Storpirtis e José Eduardo Gonçalves

INTRODUÇÃO A maioria dos fármacos empregados na Farmacoterapia apresenta farmacocinética linear, visto que há uma correlação entre as doses utilizadas e as concentrações plasmáticas obtidas. Uma maneira de se comprovar que a disposição cinética é linear corresponde à aplicação do que em farmacocinética denomina-se de princípio da sobreposição, isto é, a verificação de que alterações nas doses administradas determinam modificações proporcionais em alguns parâmetros farmacocinéticos. Assim, quando se divide o parâmetro pela dose administrada, os valores obtidos se sobrepõem em todos os tempos. Por exemplo, o aumento da dose em regime de dose única ou doses múltiplas produz um aumento proporcional nos valores dos parâmetros ASC, Cmax e quantidade excretada do fármaco ou metabólito na urina (Xu) (Figura 11.1). No caso de uma

infusão intravascular, alterações na velocidade de administração produzem uma alteração proporcional na concentração no estado de equilíbrio ou steady-state (CSS). Considerando-se os processos farmacocinéticos que ocorrem no organismo, há alguns que podem sofrer saturação, principalmente, aqueles que apresentam capacidade limitada, como o metabolismo hepático e os processos que requerem transportadores (p. ex., absorção por transporte ativo). O comportamento cinético de muitos fármacos pode ser descrito por meio de modelos de primeira ordem ou lineares, visto que as concentrações terapêuticas se apresentam distanciadas da capacidade máxima do sistema (Vmax) (como demonstrado na Figura 11.6). Desta maneira, a participação de um sistema enzimático na biotransformação de um determinado fármaco pode ser caracterizada por uma cinética linear, em concentrações terapêuticas, e não linear (cinética de MichaelisMenten), no caso de uma intoxicação devido à característica de saturação desse processo.

ANÁLISE DAS CONSEQUÊNCIAS DA CINÉTICA NÃO LINEAR SOBRE OS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS

ASC Cmax Css

Em primeiro lugar cabe uma pergunta: quais processos farmacocinéticos são passíveis de saturação? A resposta é: todos os processos farmacocinéticos são passíveis de saturação. No Quadro 11.1 apresentam-se as possibilidades de saturação do sistema ADME (GARCIA, 2001).

Xu

Cinética Não Linear na Etapa de Absorção Dose

Figura 11.1 Comportamento dos parâmetros farmacocinéticos quando há cinética linear.

Quando o processo de absorção ocorre por difusão passiva, a cinética de absorção é de primeira ordem em qualquer dose do fármaco e o fator limitante do processo é a solubilidade. Entretanto, se existem transportadores envolvidos no processo

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Farmacocinética Não Linear

Sabendo-se que: C SS =

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14

Velocidade de introdução R = Cl Cl

(11.16)

12 Taxa de eliminação R, Vm (mg/kg/dia) 10

Então: C SS 1 =

R1 Cl 1

V ⋅ C SS 1 R1 = m Km + C SS 1

C SS 2 =

R2 Cl 2

V ⋅ C SS 2 R2 = m Km + C SS 2

(11.17)

8

(11.18)

.

.5 .75 .9 .95 .975

6

Isolando-se os valores de R da Equação 11.18, obtém-se: RKm = RCSS = VmCSS

4

(11.19)

Passando-se CSS para o primeiro membro da Equação 11.19, tem-se: RKm/CSS + R = Vm

(11.20)

Considerando-se que R/CSS = Cl = velocidade de introdução/ CSS (Equação 11.16), ou seja: R/CSS – Cl = Vintrodução/CSS

(11.21)

A

B

24

20

16

12

8

Css(mg/L)

2

4

0

4

8

12

16

Km(mg/L)

Figura 11.7 Nomograma orbital para o ajuste de dose de fenitoína (adaptado de VOZER et al., 1981).

Substituindo-se na Equação 11.20, tem-se: Cl Km + R = Vm

(11.22)

R = Vm ⭈ Cl Km

(11.23)

Portanto, obtendo-se R1 e CSS1 calcula-se Cl1, enquanto com os valores R2 e CSS2 calcula-se Cl2, ou seja: R1 = Vm – Cl1 Km R2 = Vm – Cl2 Km Obtém-se, desse modo, um sistema de duas equações e duas incógnitas. Resolve-se o sistema com o objetivo de obter Vm (quantidade/tempo) e Km (concentração). Calcula-se o valor de R3, que é a dose diária que o paciente necessita, substituindo os valores obtidos de Km e Vm na seguinte equação: Vm ⋅ C SS (11.24) K m + C SS A dose diária calculada pode ser dividida em duas ou três administrações ao longo do dia. O ajuste de dose com base em duas concentrações em estado estacionário apresenta maiores probabilidades de proporcionar dados mais exatos e específicos para o paciente. Entretanto, há outra alternativa que pode ajudar na decisão de ajuste de dose, ou seja, o emprego de nomogramas. Velocidade de eliminação =

Procedimento para Ajustar Doses com Dados Populacionais (Nomogramas) O emprego de nomogramas apresenta a vantagem de utilizar apenas um dado de concentração plasmática (CSS) obtido em estado de equilíbrio. Um dos nomogramas mais empregados é o nomograma orbital para o ajuste de dose de fenitoína, apresentado na Figura 11.7 (VOSEH et al., 1981; TOZER e EWINTER, 1994). No nomograma apresentado pela Figura 11.7, as órbitas representam a fração da amostra de pacientes que apresentam valores de Km e Vm que estão dentro de cada órbita. O valor de

Vm está no eixo das ordenadas e o valor de Km na parte direita do eixo das abscissas. A parte esquerda do eixo das abscissas representa os valores de concentração no estado de equilíbrio. Assim, para a órbita que representa 50% das amostras (.5), os valores de Km estão entre 2,5 e 7, bem como os valores de Vm entre 5 e 8,5, aproximadamente. O eixo das ordenadas também representa a velocidade de eliminação, que no caso do estado equilíbrio é igual à velocidade de administração, isto é, a dose diária em mg/kg/dia.

Como Usar o Nomograma? Deve-se considerar uma dose diária (no exemplo apresentado na Figura 11.7 = 4 mg/kg/dia), a qual será administrada ao paciente até que o estado de equilíbrio seja alcançado. Nesse momento, obtém-se uma amostra de sangue e a concentração de fenitoína é quantificada (na Figura 11.7 = 8 mg/L). Os valores de dose diária (4 mg/kg/dia) assinalados no eixo das ordenadas e de concentração plasmática assinalados no eixo das abscissas (parte esquerda), permitem que seja traçada uma reta (A), unindo-se tais pontos, a qual atravessará o sistema de orbitais. A órbita mais interna que contenha a reta é a que determina as características do paciente (no exemplo da Figura 11.7 = órbita .5). Entretanto, se for necessário o ajuste da dose para que se obtenha uma concentração no estado de equilíbrio, por exemplo, de 15 mg/L, deve-se localizar o ponto médio da reta A na órbita .5 e traçar uma reta unindo tal ponto à concentração de 15 mg/L, localizada no eixo das abscissas (parte esquerda). A reta obtida está nomeada como B na Figura 11.7. O ponto em que a reta B atravessa o eixo das ordenadas determina a velocidade de administração do medicamento (5 mg/kg/dia, no caso do exemplo da Figura 11.7). Além disso, a projeção do ponto central da órbita para os eixos da ordenada e abscissas permite a obtenção de estimativas dos valores dos parâmetros, respectivamente, Vm e Km para tal paciente.

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Farmacocinética Não Linear

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