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Sumário Parte 1 | Virologia Geral, 1 1 | Introdução à Virologia, 3 2 | Origem, Evolução e Emergência dos Vírus, 11 3 | Propriedades Gerais dos Vírus, 27 4 | Estratégias de Replicação dos Vírus, 34 5 | Bases Físicas e Geométricas da Arquitetura do Capsídeo Viral, 53 6 | Patogênese das Infecções Virais, 61 7 | Resposta do Hospedeiro às Viroses, 78

Nas últimas décadas, a Virologia experimentou desenvolvimento excepcional devido, principalmente, aos avanços no conhecimento sobre a biologia molecular dos vírus, às técnicas moleculares de diagnóstico e à metagenômica. Por outro lado, a Virologia é uma das áreas das Ciências Biológicas que mais tem atraído novos profissionais e pesquisadores. Esse interesse deve-se à emergência de novas viroses, incluindo a síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS) e a febre chikungunya, além da reemergência de antigas viroses, como, por exemplo, a dengue e a febre hemorrágica ebola, considerando-se também o potencial surgimento da pandemia de gripe provocada por novas variantes do vírus da influenza.

8 | Diagnóstico Laboratorial das Viroses, 101 9 | Antivirais, 141 10 | Dinâmica das Infecções Virais, 182

Parte 2 | Virologia Clínica, 187 11 | Viroses Entéricas, 189 12 | Viroses Dermotrópicas, 232 13 | Viroses Congênitas, 270

Este livro visa atender às expectativas dos alunos dos mais diversos cursos de graduação que abrangem as Ciências Biológicas (Microbiologia, Biologia, Medicina, Farmácia, Enfermagem, Biomedicina e Nutrição) e, ainda, de profissionais da Virologia, servindo de consulta para pesquisadores e estudantes que se interessam por essa área, possibilitando a leitura de uma obra atualizada, escrita na língua portuguesa.

14 | Viroses Respiratórias, 302 15 | Viroses Multissistêmicas, 350 16 | Hepatites Virais, 398 17 | Viroses do Sistema Nervoso Central, 429 18 | Febre Amarela e Dengue, 488

Esta terceira edição foi atualizada, ampliada e ilustrada com novos desenhos, gráficos e fluxogramas coloridos. São 22 capítulos divididos em duas partes: a primeira aborda os principais assuntos da Virologia básica, tais como história da Virologia, origem, evolução e emergência de vírus, estrutura e propriedades dos vírus, estratégias de replicação viral, bases físicas e geométricas da arquitetura do capsídeo viral, patogênese das infecções virais, resposta do hospedeiro às viroses, diagnóstico laboratorial das viroses e antivirais. A segunda parte, Virologia Clínica, abrange os diversos aspectos das principais viroses que acometem os seres humanos, incluindo as causadas por vírus emergentes, como vírus chikungunya, vírus Hendra, vírus Nipah, coronavírus MERS, vírus da influenza H1N1 e H7N9, assim como por novos poliomavírus.

19 | Síndrome da Imunodeficiência Adquirida | AIDS, 498 20 | Viroses Oncogênicas, 534 21 | Febres Hemorrágicas Virais, 572 22 | Viroses Oculares, 590 Índice Alfabético, 599

3ª EDIÇÃO

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Essas empresas, respeitadas no mercado editorial, construíram catálogos inigualáveis, com obras que têm sido decisivas na formação acadêmica e no aperfeiçoamento de várias gerações de pro de estudantes de Administração, Direito, Enfermagem, Engenharia, Fisioterapia, Medicina, Odontologia, Educação Física e muitas outras ciências, tendo se tornado sinônimo de seriedade e respeito. conveniente, a preços justos, gerando benefícios e servindo a autores, docentes, livreiros, funcionários, colaboradores e acionistas. Nosso comportamento ético incondicional e nossa responsabilidade social e ambiental são reforçados pela natureza educacional de nossa atividade, sem comprometer o crescimento contínuo e a rentabilidade do grupo.

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O GEN | Grupo Editorial Nacional reúne as editoras Guanabara Koogan, Santos, Roca, AC Farmacêutica, Forense, Método, LTC, E.P.U. e Forense Universitária, que publicam nas

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Norma Suely de Oliveira Santos, D.Sc. Professora Associada Departamento de Virologia Universidade Federal do Rio de Janeiro

Maria Teresa Villela Romanos, D.Sc. Professora Associada Departamento de Virologia Universidade Federal do Rio de Janeiro

Marcia Dutra Wigg, D.Sc.

Professora Adjunta Departamento de Virologia Universidade Federal do Rio de Janeiro

Terceira edição

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As autoras deste livro e a editora guanabara koogan ltda. empenharam seus melhores esforços para assegurar que as informações e os procedimentos apresentados no texto estejam em acordo com os padrões aceitos à época da publicação, e todos os dados foram atualizados pelas autoras até a data da entrega dos originais à editora. Entretanto, tendo em conta a evolução das ciências da saúde, as mudanças regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informações sobre terapêutica medicamentosa e reações adversas a fármacos, recomendamos enfaticamente que os leitores consultem sempre outras fontes fidedignas, de modo a se certificarem de que as informações contidas neste livro estão corretas e de que não houve alterações nas dosagens recomendadas ou na legislação regulamentadora. Adicionalmente, os leitores podem buscar por possíveis atualizações da obra em http://gen-io.grupogen.com.br.

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As autoras e a editora se empenharam para citar adequadamente e dar o devido crédito a todos os detentores de direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro, dispondo-se a possíveis acertos posteriores caso, inadvertida e involuntariamente, a identificação de algum deles tenha sido omitida.

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As autoras preferiram grafar alguns termos técnicos segundo são comumente utilizados em trabalhos da área a adotar a grafia registrada formalmente no Vocabulário Ortográfico da Língua Portuguesa.

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Direitos exclusivos para a língua portuguesa Copyright © 2015 by EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. Uma editora integrante do GEN | Grupo Editorial Nacional Travessa do Ouvidor, 11 Rio de Janeiro – RJ – CEP 20040-040 Tels.: (21) 3543-0770/(11) 5080-0770 | Fax: (21) 3543-0896 www.editoraguanabara.com.br | www.grupogen.com.br | editorial.saude@grupogen.com.br Reservados todos os direitos. É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, em quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição pela Internet ou outros), sem permissão, por escrito, da editora guanabara koogan ltda.

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Capa: Bruno Sales Editoração eletrônica: Edel

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Ficha catalográfica S233v 3. ed. Santos, Norma Suely de O. (Norma Suely de Oliveira), 1964Virologia humana/Norma Suely de Oliveira Santos, Maria Teresa Villela Romanos, Marcia Dutra Wigg. – 3. ed. – Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2015. il. ISBN 978-85-277-2726-6 1. Virologia. I. Romanos, Maria Teresa V. (Maria Teresa Villela), 1959-. II. Wigg, Marcia Dutra. III. Título. 15-19781

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CDD: 616

CDU: 578.7

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Carolina Gonçalves de Oliveira Lucas, M.Sc.

José Nelson dos Santos Silva Couceiro, D.Sc.

Caroline Cordeiro Soares, D.Sc.

Luciana Barros de Arruda, D.Sc.

Mestre em Ciências Biológicas (Microbiologia) Departamento de Virologia Universidade Federal do Rio de Janeiro Assistente de Pesquisa Departamento de Virologia Fundação Oswaldo Cruz do Rio de Janeiro

Christian Maurice Gabriel Niel, D.Sc.

Pesquisador Titular Departamento de Virologia Fundação Oswaldo Cruz do Rio de Janeiro

Davis Fernandes Ferreira, D.Sc.

Professor Associado Departamento de Virologia Universidade Federal do Rio de Janeiro

Fernando Portela Câmara, D.Sc.

Professor Associado Departamento de Virologia Universidade Federal do Rio de Janeiro

Flávio Guimarães da Fonseca, D.Sc. Professor Adjunto Universidade Federal de Minas Gerais

Francisco Campello do Amaral Mello, D.Sc. Assistente de Pesquisa Departamento de Virologia Fundação Oswaldo Cruz do Rio de Janeiro

Gabriella da Silva Mendes, D.Sc.

Doutora em Ciências (Microbiologia) Departamento de Virologia Universidade Federal do Rio de Janeiro

Giselle Priscila dos Anjos Pena, M.Sc.

Mestre em Ciências Biológicas (Microbiologia) Departamento de Virologia Universidade Federal do Rio de Janeiro

Professor Associado Departamento de Virologia Universidade Federal do Rio de Janeiro Professora Adjunta Departamento de Virologia Universidade Federal do Rio de Janeiro

Luciana Jesus da Costa, D.Sc.

Professora Adjunta Departamento de Virologia Universidade Federal do Rio de Janeiro

Luz Alba Maria Garcete Fornells Arentz, D.Sc. Doutora em Química Biológica Departamento de Virologia Universidade Federal do Rio de Janeiro

Luiz Max Fagundes de Carvalho, B.Sc. Microbiologista Departamento de Virologia Universidade Federal do Rio de Janeiro

Luiza Montenegro Mendonça, M.Sc.

Mestre em Ciências Biológicas (Microbiologia) Departamento de Virologia Universidade Federal do Rio de Janeiro

Maria Genoveva von Hubinger, D.Sc. (in memoriam) Professora Adjunta Departamento de Virologia Universidade Federal do Rio de Janeiro

Raquel Cirlene da Silva, D.Sc.

Doutora em Ciências (Microbiologia) Departamento de Virologia Universidade Federal do Rio de Janeiro

Selma de Andrade Gomes, D.Sc.

Jéssica Figueiredo Cavalcanti, M.Sc.

Pesquisadora Titular Departamento de Virologia Fundação Oswaldo Cruz do Rio de Janeiro

Jorge Luiz dos Santos Gonçalves, D.Sc.

Tatiana Ferreira Robaina, D.Sc.

Mestre em Ciências Biológicas (Microbiologia) Departamento de Virologia Universidade Federal do Rio de Janeiro Doutor em Ciências (Microbiologia) Departamento de Imunologia Universidade Federal do Rio de Janeiro

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Pós-doutora Departamento de Virologia Fundação Oswaldo Cruz do Mato Grosso do Sul

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Colaboradores

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A ideia deste livro emergiu a partir de nossas longas conversas no Departamento de Virologia (DV) do Instituto de Microbiologia Paulo de Góes (IMPPG) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), onde constantemente discutíamos nossa frustração (compartilhada por nossos alunos) com relação à carência de material didático, em português, na área específica da Virologia. Decidimos então, que poderíamos tentar amenizar esse problema produzindo uma apostila para ser utilizada pelos estudantes de graduação do IMPPG. Não era nossa pretensão escrever um “livro”, mas somente um material de apoio para nossos alunos. Para nossa surpresa os alunos passaram a ver a apostila como uma ferramenta valiosa para seus estudos, a ponto da nossa modesta produção amadora não atender à demanda. Veio então a incrível sugestão de nosso caro amigo, o livreiro Nilson Sadek: por que não transformar a apostila em um livro? Daí nasceu a primeira edição da obra Introdução à Virologia Humana. O livro, lançado em 2002, contou com a colaboração de nossos colegas Professores e Pesquisadores do DV/IMPPG. Mais uma vez fomos surpreendidas pelo entusiasmo com que a obra foi recebida. Animou-nos particularmente a opinião unânime de Estudantes e Professores de que o material foi produzido de forma didática sendo assim de fácil assimilação. Para nós, isso é um ponto fundamental, afinal, somos Professoras e esta obra reflete também nossas experiências em sala de aula, além do conhecimento científico. Os comentários positivos e entusiásticos recebidos nos motivaram a continuar o trabalho. Uma segunda edição, revisada e ampliada, foi lançada em 2008, consolidando este trabalho como um instrumento didático profícuo. Agora, depois de mais de quatro mil exemplares vendidos ao longo destes treze anos desde a primeira edição, estamos lançando a terceira edição da obra. Muito tempo se passou, muita coisa mudou na ciência e na vida. Alguns partiram para sempre, outros partiram para uma nova carreira profissional, outros se juntaram a nós. Considerando a riqueza e o aprofundamento dos temas apresentados, atrevemo-nos a mudar o título da obra para Virologia Humana por entender que o termo “Introdução” já não fazia jus ao seu conteúdo. Esta nova edição traz não apenas revisão e atualização dos temas abordados nas versões anteriores, como também novos temas. Foi incluído um capítulo de “Introdução à Virologia” (Capítulo 1), no qual é apresentada uma revisão da história da criação da apaixonante ciência da Virologia. Novos vírus respiratórios emergentes como o coronavírus MERS, os vírus da influenza H1N1 e H7N9, e os poliomavírus KIPyV e WUPyV; vírus entéricos como salivírus, cosavírus e vírus Saffold foram incluídos nos respectivos capítulos. O Capítulo 14, “Viroses Respiratórias”, traz ainda uma abordagem sobre o papel dos vírus nos quadros de exacerbação da asma. Novas descobertas sobre os poliomavírus humanos foram apresentadas nos Capítulos 15 (“Viroses Multissistêmicas”), 17 (“Viroses do Sistema Nervoso Central”) e 20 (“Viroses Oncogênicas”). O papel da metagenômica na descoberta de novos vírus foi abordado no Capítulo 8 (“Diagnóstico Laboratorial das Viroses”). As novas teorias sobre origem e evolução dos vírus podem ser consultadas no Capítulo 2.

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Prólogo

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Virologia Humana

Indiscutivelmente, nada disto seria possível sem o esforço e a dedicação dos nossos Colaboradores, que, durante meses, não pouparam esforços para que o resultado final desta obra pudesse atender às expectativas de todos. Àqueles que de alguma forma contribuíram para a realização deste empreendimento, os nossos mais sinceros agradecimentos. Destacamos ainda a contribuição da Profa Maria Evangelina Ferreira Fonseca e do técnico em microscopia Venício Feo pela cessão de algumas imagens de microscopia eletrônica. Desejamos expressar também nossos agradecimentos a todos os colegas do IMPPG/ UFRJ que sempre acreditaram nesta iniciativa, dando-nos seu apoio e incentivo. Finalmente, gostaríamos de dedicar esta obra aos nossos alunos, razão maior deste trabalho. Durante a fase de edição do livro, fomos surpreendidas pela triste notícia de que a Profa Maria Genoveva von Hubinger havia nos deixado (1935-2013). Nessa obra, prestamos nossa homenagem à incansável docente e pesquisadora, sempre empenhada em disseminar o conhecimento da Virologia. Era notável o seu entusiasmo, tanto nos cursos de graduação, quanto nos de pós-graduação, tendo sido coordenadora, por muitos anos, do Curso de Especialização em Virologia (CEV). A Profa Maria Genoveva fez parte da História da Virologia no país, participando ativamente da implantação de cursos e na formação acadêmica de muitos Virologistas brasileiros, e será sempre lembrada por sua dedicação ao ensino da Virologia. Também não será esquecida pelo legado deixado nas pesquisas com poliovírus e parvovírus. Norma Suely de Oliveira Santos Maria Teresa Villela Romanos Marcia Dutra Wigg

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A constante evolução das pesquisas na área da saúde, especialmente com a utilização de ferramentas modernas da biologia molecular e da microscopia, bem como os avanços nas técnicas de cultivo de células e técnicas de diagnóstico laboratorial refletem no desenvolvimento da Virologia como uma das áreas mais importantes da biologia e da saúde humana. Há mais de um século, os vírus têm despertado debates apaixonados com questões, muitas vezes quase filosóficas, sobre o que é vida. Além disso, os vírus são de grande importância para a saúde humana e, na verdade, pesquisas recentes apontam para o que pode ser considerado um paradoxo: eles podem causar doenças e até levar à morte, mas também podem ser fundamentais para o funcionamento das cadeias biológicas de nosso planeta, incluindo, em última análise, a própria sobrevivência do homem na Terra. Para fazer frente a todos esses avanços é necessário também não perder de vista a qualidade da formação do profissional das áreas Biomédicas e de Ciências Biológicas e, ainda, de profissionais envolvidos com a Virologia. Este livro, escrito por Professoras/Pesquisadoras com profundo conhecimento e reconhecida projeção nacional e internacional, mostra ao leitor os diversos aspectos da Virologia Humana. Na ocasião do lançamento dessa nova edição, a direção do Instituto de Microbiologia Paulo de Góes parabeniza as autoras dessa obra importante para alunos, Professores e Pesquisadores, reconhecendo-a como uma consequência do esforço e da dedicação ao longo de vários anos. Alexandre Soares Rosado, D.Sc.

Professor Associado e ex-Diretor Instituto de Microbiologia Paulo de Góes Universidade Federal do Rio de Janeiro

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Prefácio à Terceira Edição

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Prefaciar um livro é uma tarefa extremamente agradável para mim como Professora. Porém, no caso desta obra, em particular, meu prazer torna-se honra pelo fato de as Doutoras Norma Suely de Oliveira Santos e Maria Teresa Villela Romanos serem Professoras do Instituto de Microbiologia Paulo de Góes, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, do qual atualmente estou como Diretora. Do mesmo modo, a Doutora Marcia Dutra Wigg também pertenceu, durante anos, ao nosso corpo docente, com o qual continua ativamente colaborando por meio de projetos de pesquisa. Este trabalho generalista, visando atender às expectativas dos alunos dos mais diversos cursos das áreas Médicas e de Ciências Biológicas e, ainda, de profissionais da Virologia, é coroado pela vasta experiência e atuação dessas doutoras na área. Nas últimas décadas essa especialidade experimentou um desenvolvimento excepcional devido, principalmente, aos avanços nos conhecimentos e nas técnicas moleculares. Além disso, a Virologia é uma das áreas das Ciências Biológicas que mais tem atraído novos profissionais e pesquisadores. Este renovado interesse se deu pela emergência de novas viroses, incluindo o HIV/a AIDS, e ainda pela reemergência de outras antigas, haja vista a epidemia de Dengue no Brasil, inclusive em sua forma hemorrágica. Ao nos referirmos a essa especialidade tão diversa e extensa, não podemos deixar de destacar o papel do Instituto de Microbiologia Paulo de Góes no desenvolvimento da Virologia em nosso país, exercendo um efeito multiplicador por demais importante nesta área. Estas três Professoras/Pesquisadoras foram sensíveis às dificuldades de nossos Estudantes, pois apesar de existirem bons livros abordando importantes temas da Virologia, estes foram escritos em outras línguas e, desta forma, sob realidades epidemiológicas frequentemente diversas. Além disso, o custo elevado de tais publicações as torna inacessíveis a vários de nossos Estudantes. Esta segunda edição do livro Introdução à Virologia Humana foi atualizada, ampliada e totalmente ilustrada com figuras e gráficos coloridos. Uma análise mais atenta de seu conteúdo evidencia o cuidado, a competência e a dedicação com que gentilmente essas Professoras compartilham seus conhecimentos com os leitores. As autoras conseguiram reunir assuntos bastante atuais em seus 19 capítulos, os quais abrangem temas básicos como as estruturas e as propriedades virais, a patogênese das infecções virais, a resposta do hospedeiro às viroses e outros mais específicos, incluindo as viroses multissistêmicas, respiratórias e oncogênicas. Para mim é, portanto, uma grande satisfação estar assinando o prefácio de um livro que possibilitará aos alunos e profissionais da Virologia a leitura de uma obra repleta de informações, atualizada e escrita na língua portuguesa. Estão de parabéns as autoras por esta importante contribuição ao ensino da Virologia. Agnes Marie Sá Figueiredo, D.Sc.

Professora Titular e ex-Diretora Instituto de Microbiologia Paulo de Góes Universidade Federal do Rio de Janeiro

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Prefácio à Segunda Edição

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Em comparação com outras áreas da Microbiologia, o estudo dos vírus tem sido menos difundido nas Universidades Brasileiras, sendo poucas as instituições que possuem Professores com formação específica em Virologia. Com o recente avanço da Biologia Molecular, a estrutura e a propriedade dos vírus têm sido determinadas com maior precisão, levando, consequentemente, a um melhor conhecimento da patogenia e da epidemiologia das infecções virais. Além disso, nos últimos anos, a nomenclatura e a classificação dos vírus têm sofrido diversas modificações, difíceis de serem acompanhadas por profissionais não especialistas que atuam no ensino da Microbiologia. Esta obra, escrita por Professores que se dedicam ao ensino e à pesquisa em Virologia, aborda, de forma sucinta e objetiva, os diversos aspectos da estrutura e das propriedades virais, a patogenia, o diagnóstico, a epidemiologia e o tratamento das infecções provocadas pelos principais vírus humanos, incluindo tanto aqueles associados a patologias clássicas quanto alguns atualmente considerados como emergentes. Acreditamos que esta obra trará uma importante contribuição ao ensino da Virologia nas diversas carreiras da área da saúde, servindo como uma fonte de revisão e atualização para os profissionais que atuam nessa área. José Mauro Peralta, D.Sc.

Professor Titular e ex-Diretor Instituto de Microbiologia Paulo de Góes Universidade Federal do Rio de Janeiro

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Prefácio à Primeira Edição

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Parte 1 Virologia Geral, 1

  1 Introdução à Virologia, 3 História da Virologia, 3 Bibliografia, 10

  2 Origem, Evolução e Emergência dos Vírus, 11 Origem dos vírus, 11 Evolução das populações virais, 18 Emergência de vírus e viroses, 21 Bibliografia, 26

  3 Propriedades Gerais dos Vírus, 27

Fundamentos da Virologia, 27 Classificação internacional dos vírus, 31 Taxonomia dos vírus, 32 Infecções subvirais, 32 Bibliografia, 33

  4 Estratégias de Replicação dos Vírus, 34

Introdução, 34 Organização dos genomas virais, 35 Estratégias de replicação e expressão dos vírus contendo genoma de DNA, 37 Estratégias de replicação e expressão dos vírus contendo genoma de RNA, 40 Estratégias virais de interferência com a síntese proteica celular, 49 Bibliografia, 51

  5 Bases Físicas e Geométricas da Arquitetura

do Capsídeo Viral, 53 Conceito e propriedades elementares dos vírus, 53 Elementos da organização viral, 53 Arquitetura do capsídeo viral | Lei geral da organização ba­sea­da em proteí­nas, 54 Princípio da economia genética e correção automática de erros, 54 Princípio do arranjo por eixos de simetria rotacional, 54 Simetria helicoidal, 54 Simetria cúbica, 55 Bibliografia, 60

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  6 Patogênese das Infecções Virais, 61

Introdução, 61 Transmissão dos vírus na natureza, 61 Estabelecimento da infecção, 61 Rotas de entrada dos vírus no organismo, 62 Tropismo, 64 Mecanismos de disseminação dos vírus pelo organismo, 64 Danos te­ci­duais induzidos por vírus, 67 Determinantes genéticos de virulência viral, 68 Evasão das defesas do hospedeiro, 68 Padrões de infecção, 75 Perío­dos de infecção, 76 Excreção do vírus pelo organismo, 76 Bibliografia, 77

  7 Resposta do Hospedeiro às Viroses, 78

Introdução, 78 Mecanismos de resposta inespecífica, 78 Papel da imunidade inata no controle das infecções virais, 80 Papel da resposta imunológica humoral nas infecções virais, 86 Papel da resposta imunológica celular nas infecções virais, 88 Mecanismos de escape do sistema imunológico, 92 Vacinas antivirais, 95 Bibliografia, 99

  8 Diagnóstico Laboratorial das Viroses, 101

Introdução, 101 História do diagnóstico virológico, 101 Espécimes clínicos para o diagnóstico virológico, 102 Significado da detecção de vírus, 102 Métodos utilizados no diagnóstico virológico, 103 Isolamento e identificação de vírus, 103 Diagnóstico sorológico das infecções virais, 109 Diagnóstico molecular das infecções virais, 119 Metagenômica e descobrimento de novos vírus, 134 Bibliografia, 139

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Sumário

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Virologia Humana

  9 Antivirais, 141

Introdução, 141 Breve revisão sobre a síntese de ácidos nucleicos, 142 Sítios de atuação de um antiviral, 144 Etapas de desenvolvimento de um antiviral, 145 Drogas antivirais disponíveis para uso clínico, 145 Considerações sobre a terapia antirretroviral no Brasil, 175 Associação de drogas anti-HIV-1, 177 Perspectivas de novos antivirais, 178 Bibliografia, 179

10 Dinâmica das Infecções Virais, 182

Introdução, 182 Invasão e persistência de patógenos infecciosos | Teoria do Limiar Epidêmico, 182 Coevolução e virulência, 183 Dinâmica da diversidade genotípica, 184 Bibliografia, 185

Parte 2 Virologia Clínica, 187

11 Viroses Entéricas, 189

Introdução, 189 Diarreia infantil, 189 Rotavírus e Adenovírus, 190 Calicivírus e Astrovírus, 215 Vírus entéricos emergentes, 225 Bibliografia, 228

12 Viroses Dermotrópicas, 232

Introdução, 232 Herpesvírus de origem humana, 232 Vírus herpes simplex 1 e 2, 233 Vírus da varicela-zoster, 260 Molusco contagioso, 268 Bibliografia, 269

15 Viroses Multissistêmicas, 350

Vírus do sarampo e Vírus da caxumba, 350 Vírus chikungunya, 374 Poliomavírus humanos, 382 Herpesvírus humanos 6 e 7, 385 Bibliografia, 395

16 Hepatites Virais, 398

Introdução, 398 Vírus de hepatite de transmissão entérica, 399 Vírus de hepatite de transmissão sanguí­nea e sexual, 408 Bibliografia, 428

17 Viroses do Sistema Nervoso Central, 429 Introdução, 429 Vírus da raiva, 430 Enterovírus, 447 Henipavírus, 461 Vírus do Oeste do Nilo, 468 Vírus da encefalite japonesa, 472 Vírus Chandipura, 475 Poliomavírus, 476 Bibliografia, 484

18 Febre Amarela e Dengue, 488

Introdução, 488 Histórico, 488 Classificação e características, 488 Biossíntese viral, 489 Patogênese, 490 Manifestações clínicas, 491 Diagnóstico laboratorial, 492 Epidemiologia, 493 Prevenção, controle e tratamento, 495 Bibliografia, 496

13 Viroses Congênitas, 270

Introdução, 270 Vírus da rubéo­la, 270 Citomegalovírus humano, 284 Parvovírus B19, 294 Bibliografia, 300

14 Viroses Respiratórias, 302

Introdução, 302 Vírus da influenza, Vírus da parainfluenza, Rinovírus, Reovírus e Adenovírus, 303 Vírus respiratório sincicial humano, Metapneumovírus humano, Coronavírus humano, Bocavírus humano e poliomavírus humano, 324 O papel dos vírus na exacerbação da asma, 343 Bibliografia, 345

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19 Síndrome da Imunodeficiência Adquirida/AIDS, 498 Histórico, 498 Classificação e variabilidade genética, 500 Morfologia e características, 500 Organização genômica do HIV e SIV, 503 Biossíntese viral, 503 Patogênese da infecção pelo HIV, 516 História natural da infecção pelo HIV, 518 Resposta imunológica, 521 Diagnóstico laboratorial, 523 Epidemiologia das infecções por HIV e da AIDS, 524 Prevenção e controle, 527 Tratamento da infecção por HIV-1, 528 Bibliografia, 531

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20 Viroses Oncogênicas, 534

Introdução, 534 Vírus oncogênicos, 534 Vírus linfotrópicos para células T de humanos, 535 Vírus do papiloma humano, 541 Herpesvírus humano 8, 548 Vírus Epstein-Barr, 556 Poliomavírus de células de Merkel, 567 Bibliografia, 569

21 Febres Hemorrágicas Virais, 572

Introdução, 572 Classificação e características, 573 Características clínicas, 574 Tratamento, 575 Febres hemorrágicas por hantavírus, 575 Febres hemorrágicas causadas por outros membros da família Bunyaviridae, 578 Febres hemorrágicas causadas por flavivírus, 579 Febres hemorrágicas por arenavírus, 579

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Febres hemorrágicas causadas pelos Ebolavírus e Marburgvírus, 582 Bibliografia, 589

22 Viroses Oculares, 590

Introdução, 590 Conjuntivite, 590 Ceratite, 594 Esclerite e epiesclerite, 596 Uveí­te, 596 Retinite, 596 Síndrome da necrose aguda da retina, 597 Doença adnexal, 597 Vírus associados a doen­ça ­ocular congênita, 597 HIV e doen­ças ­oculares, 597 Doenças ­oculares associadas a viroses sistêmicas, 598 Bibliografia, 598

Índice Alfabético, 599

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Virologia Humana 

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Antivirais Marcia Dutra Wigg

CC

Introdução

Todos os anos, milhões de pessoas morrem no mundo por infecções causadas por vírus apesar do grande avanço da medicina moderna e da disponibilidade de algumas vacinas. De fato, a vacinação é possível para a prevenção de doen­ças causadas por alguns vírus, como o da hepatite B (HBV), da varicela-zoster (VZV), da influenza A (FLUVA) e B (FLUVB), da febre amarela (YFV) e poliovírus (PV); mas não para outros vírus, como o da hepatite C (HCV), vírus da imunodeficiên­cia humana (HIV), e para a maioria dos vírus que causam febres hemorrágicas. O campo da terapia antiviral é relativamente novo. Enquanto alguns anti­bió­ticos já estavam disponíveis para uso clínico no início da década de 1940, o primeiro antiviral só foi licenciado na década de 1960. Conceitualmente, é muito mais fácil desenvolver um agente antibacteriano do que um antiviral, porque as bactérias se multiplicam independentemente do hospedeiro, enquanto os vírus são patógenos intracelulares que dependem da célula viva para rea­li­zarem o processo de biossíntese das partículas virais. A busca por drogas com propriedades antivirais teve início em 1955, quando Hamre e colaboradores demonstraram que algumas tiossemicarbazonas inibiam o vírus vaccínia (VV) cultivado em camundongos e ovos embrionados, com base nos estudos de Dormagk e colaboradores, que mostraram a atividade dessa classe de substâncias quí­micas sobre o bacilo da tuberculose, uma bactéria de multiplicação intracelular. Posteriormente, em 1963, Bauer sintetizou uma nova substância, N-metilisatin-b-tiossemicarbazona, também chamada metisazona ou Marboran (Figura 9.1), que foi eficaz na prevenção e no tratamento da varío­la, tendo sido usada com êxito em epidemias do passado, na Índia, apesar de seus efeitos colaterais. Com o sucesso da vacina e a consequente erradicação da varío­la no mundo, o uso da metisazona foi interrompido. No entanto, a Organização Mundial da Saú­de (OMS) tem enfatizado o desenvolvimento de novos fármacos para prevenção e/ou tratamento da varío­la devido ao risco de o vírus ser reintroduzido por atos de bioterrorismo. No início da era da terapia antiviral, devido ao pouco conhecimento sobre a biologia molecular dos vírus e à toxicidade dos primeiros antivirais como a metisazona e análogos nucleo­

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sídicos como a iododesoxiuridina e a vidarabina, pensou-se que seria impossível obter um agente antiviral sem interferir no metabolismo celular. Os análogos nucleosídicos surgiram de extensos programas para a seleção de substâncias anticancerígenas por sua capacidade de interferir na síntese do DNA celular. Assim, as primeiras drogas antivirais ba­sea­das nessa classe de substâncias eram capazes de atuar no DNA viral, mas também na síntese do DNA celular, com consequentes efeitos tóxicos para as células dos pacientes. Por esse motivo, o surgimento de novos agentes antivirais esbarrava na dificuldade em obter substâncias com baixa toxicidade. No entanto, com a constatação de que o aciclovir é praticamente desprovido de toxicidade, aliado ao maior conhecimento sobre as diferenças existentes entre o metabolismo celular e o ciclo de replicação de muitos vírus, finalmente passou-se a acreditar que seria possível a obtenção de um antiviral seletivo. A toxicidade das drogas antivirais provém do fato de que os vírus, embora possuam toda a informação para a construção de novas partículas virais contida em seu genoma, quer seja ele de DNA ou de RNA, não apresentam a capacidade de

S NH2

N

NH

O N CH3 N-metil-isatin-β-tiossemicarbazona

Figura 9.1 Estrutura quí­mica do Marboran.

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CC

Parte 1 | Virologia Geral

Sítios de atuação de um antiviral

Quadro 9.1 Exemplos de alvos para os agentes antivirais. 

Alvo Adsorção

Antiviral* Sulfato de dextrana, heparina Análogos peptídicos Anticorpos neutralizantes Penetração e desnudamento Amantadina e rimantadina Disoxaril Transcrição Transcriptase Zidovudina (AZT) reversa Lamivudina DNA polimerase Aciclovir Iododesoxiuridina (IDU) Trifluridina Ganciclovir CMX-001 Helicase-primase AIC-316 Complexo terminase AIC-246 Síntese de RNA e RNAm virais Ribavirina Integração do genoma viral no Raltegravir e elvitegravir genoma da célula Síntese de proteínas virais não Fomivirsen estruturais Síntese de proteínas virais e Interferon liberação de vírus Processamento de proteínas virais Saquinavir e ritonavir Boceprevir e telaprevir Liberação das partículas virais Oseltamivir, zanamivir, peramivir e laninamivir Inativação da partícula viral Nonoxinol-9 Enviroxima

Os pesquisadores rea­li­zam estudos para encontrar moléculas que possam inibir eventos específicos dos vírus, sem interferir no metabolismo normal da célula. Essa tarefa não tem sido fácil, mas existem etapas no ciclo replicativo dos vírus que podem ser utilizadas como potenciais alvos dos agentes antivirais, tais como: • Interferência na adsorção dos vírus, bloqueio de receptores celulares e fusão do envelope viral com membranas celulares • Inibição do desnudamento e consequente impedimento da liberação do ácido nucleico viral no interior da célula • Inibição da transcrição inicial, tendo como alvo algumas enzimas virais, como as DNA e RNA polimerases, além de transcriptase reversa • Interferência na tradução e no processamento de proteí­nas virais que regulam o ciclo replicativo • Replicação (síntese de novos ácidos nucleicos virais) • Inibição da transcrição tardia de ácidos nucleicos virais e integração do genoma do vírus ao genoma da célula • Interferência na tradução e no processamento de proteí­nas virais estruturais, agindo no processo de clivagem ou glicosilação • Interferência no processo de montagem e maturação das proteí­nas virais • Inibição do brotamento. Na Figura 9.3 podem ser ­visua­lizadas as etapas da biossíntese de um vírus hipotético e os sítios passíveis de sofrerem a atuação dos antivirais. Exemplos de alvos para os agentes antivirais são encontrados no Quadro 9.1. A terapia combinada emprega drogas que possam atuar em dois ou mais estágios da replicação viral e, atualmente, tem sido um recurso muito utilizado, principalmente no tratamento da infecção pelo HIV, visando diminuir a toxicidade e reduzir a chance de seleção de mutantes resistentes.

Vírus HIV-1, HSV Maioria dos vírus Maioria dos vírus FLUV Picornavírus HIV-1 HIV-1 e HBV HSV e VZV HSV HSV HCMV VV HSV HCMV HRSV HIV-1 HCMV HBV, HCV e HPV HIV-1 HCV FLUV HIV-1 HRV

HIV-1 = vírus da imunodeficiência humana tipo 1; HSV = vírus herpes simplex; HBV = vírus da hepatite B; VZV = vírus da varicela-zoster; HCMV = citomegalovírus humano; VV = vírus vaccínia; HRSV = vírus respiratório sincicial humano; HCV = vírus da hepatite C; HPV = vírus do papiloma humano; FLUV = vírus da influenza; HRV = rinovírus humano; RNAm = RNA mensageiro. *Algumas drogas podem não ter sido ainda licenciadas para uso em seres humanos.

1. Adsorção/Penetração 1 2. Desnudamento 2 3. Transcrição inicial

9 3

8

4. Tradução inicial 5. Replicação do ácido nucleico viral

7

4 5

6. Transcrição tardia 7. Tradução tardia

6

8. Montagem e maturação 9. Liberação das partículas (brotamento) Núcleo

Figura 9.3 Interferência dos antivirais nas etapas do ciclo de biossíntese de um vírus. Os potenciais alvos dos agentes antivirais podem ser: (1) interferência na adsorção dos vírus, bloqueio de receptores celulares e fusão do envelope viral com a membrana da célula; (2) inibição do desnudamento dos vírus; (3) inibição da transcrição inicial, tendo como alvo algumas enzimas virais; (4) interferência na tradução e processamento de proteí­nas virais; (5) inibição da replicação de novos ácidos nucleicos virais; (6) inibição da transcrição tardia de ácidos nucleicos virais e integração do genoma do vírus no genoma da célula; (7) interferência na tradução e no processamento de proteí­nas virais estruturais, agindo no processo de clivagem ou na glicosilação; (8) interferência na montagem e maturação das proteí­nas virais; (9) inibição do brotamento.

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O N

HO

O

OH

NH

N

NH2

N

Guanosina O

O N

N

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Aciclovir

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Ganciclovir

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N

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CH3

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NH2

N

HN N

NH

N N

N

HO OH Entecavir

OH

OH Ribavirina

Figura 9.7 Análogos do nucleosídeo guanosina.

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OH Abacavir

NH2

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Capítulo 9 | Antivirais 

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Parte 1 | Virologia Geral Agregação das partículas virais Zanamivir, Oseltamivir, Peramivir e Laninamivir inibem a liberação do virus e promovem a agregação das partículas

Vírus da influenza

Brotamento Adsorção

Internalização e desnudamento Síntese de proteínas virais

Amantadina e Rimantadina bloqueiam M2 impedindo o desnudamento do vírus

Replicação do RNA viral

Hemaglutinina (HA)

Neuraminidase (NA)

Amantadina e Rimantadina

Receptor para HA

Proteína M2

Zanamivir, Oseltamivir, Peramivir e Laninamivir

Figura 9.9 Mecanismo de ação das drogas anti-influenza. Amantadina e rimantadina ligam-se diretamente ao canal de prótons formado pela proteí­na M2 do vírus da influenza A, bloqueando sua função, ou provocando uma inibição alostérica. Por outro lado, elevam o pH endossomal e, sem a concentração ­ideal de ío­ns H+ no interior do vírus, indiretamente, inibem a fusão entre o envelope viral e a membrana do endossoma, pois o peptídeo fusogênico do vírus não é ativado. Além disso, a proteí­na M1 não se dissocia do nucleocapsídeo, impedindo que ele migre para o núcleo da célula, havendo bloqueio da transcrição e replicação viral. Oseltamivir, zanamivir, peramivir e octanoato de laninamivir inibem a neuraminidase viral, deixando re­sí­duos de ácido siá­lico não clivados na superfície das células e no envelope do vírus. Isso faz com que a hemaglutinina viral se ligue a esses re­sí­duos, resultando em agregação na superfície das células e consequente inibição da liberação de novas partículas virais.

o Ministério da Saú­de (MS) do Brasil divulgou um protocolo com “indicações da quimioprofilaxia para influenza”, relacionando: • Pessoas com risco elevado de complicações, não vacinadas ou vacinadas há menos de 2 semanas, após exposição a caso suspeito ou confirmado de influenza • Crianças com menos de 9 anos de idade, primovacinadas, que ainda não tomaram segunda dose de vacina com intervalo de 1 mês para serem consideradas vacinadas • Pessoas com graves deficiên­cias; profissionais de laboratório, não vacinados ou vacinados há menos de 15 dias, e que tenham manipulado amostras clínicas de origem respiratória que contenham o FLUV sem uso adequado de equipamentos de proteção in­di­vi­dual (EPI) • Trabalhadores de saú­de, não vacinados ou vacinados há menos de 15 dias, e que estiveram envolvidos na rea­li­zação de

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procedimentos invasivos geradores de aerossói­s, ou na manipulação de secreções de caso suspeito ou confirmado de influenza, sem o uso adequado de EPI • Residentes de alto risco em instituições fechadas e hospitais de longa permanência, durante surtos na instituição. O MS disponibiliza os dois medicamentos no Sistema Único de Saú­de (SUS) e deve ser utilizado o receituá­rio simples para a prescrição do medicamento. A dose de fosfato de oseltamivir para adultos é de 75 mg, 2 vezes ao dia, por 5 dias e, até o momento, não há evidência científica consistente para indicar o aumento da dose ou do tempo de utilização do antiviral. A indicação de zanamivir somente está autorizada em casos de impossibilidade do uso do fosfato de oseltamivir. Gestantes estão no grupo de pacientes com risco para complicações por influenza, tendo em vista a maior mortalidade registrada nesse segmento populacional, especialmente durante a

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Mecanismo de ação

Os antivirais IDU e trifluridina são análogos da timidina e seu mecanismo de ação ocorre pela incorporação da forma trifosfatada no DNA viral, com consequente inibição da replicação viral pela incorporação do análogo, que não é o substrato natural para a incorporação no ácido nucleico que está sendo sintetizado. Não sendo seletivos, por serem fosforilados por enzimas celulares, comprometem também o DNA celular, sendo muito tóxicos para serem administrados por outra via que não seja a tópica.

Vidarabina

O antiviral vidarabina (9-b-D-arabinofuranosiladenina), ou Ara-A, é um análogo da adenosina em que a ribose é subs­ti­tuí­da pela arabinose (Figura 9.4). Surgiu em 1977, por meio de síntese quí­mica, mas posteriormente verificou-se que é naturalmente obtido de culturas de Streptomyces antibioticus. Foi o primeiro antiviral licenciado para ser administrado por via endovenosa em casos de encefalite herpética, embora, inicialmente, sua indicação tenha sido para tratamento de ceratite herpética. Antes do aparecimento do aciclovir, a vidarabina foi responsável pelo vertiginoso decréscimo de casos fatais de encefalite produzidos pelo HSV em neonatos. A vidarabina também não apresenta toxicidade seletiva, uma vez que as células não infectadas também metabolizam a vidarabina. Além da toxicidade, sua baixa solubilidade em soluções fisiológicas obriga à administração por infusão lenta com grandes volumes de líquido. Além disso, é rapidamente convertida a um metabólito inativo por enzimas celulares. Como a vidarabina não necessita da timidino-cinase para ser fosforilada, isso a torna eficaz em casos de resistência aos demais antivirais, como o aciclovir. Esse antiviral tem sido um dos medicamentos mais usados por via endovenosa, de maneira semelhante ao foscarnet, para tratamento de infecções produzidas pelos HSV e VZV resistentes ao aciclovir em pacientes imunodeficientes. Na formulação farmacêutica de pomada oftálmica, que não está disponível no Brasil, é recomendado o uso 5 vezes/dia, durante 14 a 21 dias.

Mecanismo de ação

A vidarabina, por ser um análogo do nucleosídeo adenosina, assim como o IDU, passa à forma trifosfato por meio de enzimas celulares e, por esse motivo, também não apresenta toxicidade seletiva. Dessa maneira, ­atua como um substrato para a polimerase viral, competindo com a desoxiadenosina trifosfato (dATP), que é o substrato natural para ser incorporado na fita que está sendo sintetizada. Isso gera um DNA “defeituoso”, que fica desestabilizado, resultando na inibição da síntese do DNA viral (e celular).

Brivudina

Quimicamente, o antiviral brivudina é [(E)-5-(2-bromovi­ nil)-2′-desoxiuridina], um análogo da timidina (Figura 9.6). Também pode ser encontrado com a denominação de bromovinildesoxiuridina, BVDU, Zostex, Brivirac ou Zerpex. Foi sintetizado em 1970, na Universidade de Birmingham, Inglaterra, tendo sido demonstrado seu efeito inibidor sobre o HSV tipo 1 (HSV-1) e VZV pelo grupo belga liderado por Erik De Clerck, em 1979. É também um potente inibidor do vírus Epstein-Barr (EBV) in vitro. Sua atividade deve-se ao grupamento (E)-bromovinil na configuração trans, que é crucial para a seletividade desse antiviral. A brivudina é considerada um potente e seletivo antiviral, mas não está licenciada no Brasil nem nos EUA, sendo encontrada na Alemanha e em outros paí­ses da Europa para tratamento do herpes-zoster. A vantagem da bri-

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Capítulo 9 | Antivirais 

vudina sobre o aciclovir, em relação ao VZV, é que esse antiviral age em concentrações nanomolares. Seu efeito adverso principal é o aparecimento de náu­sea durante o tratamento. Recomenda-se a administração de 125 mg 1 vez/dia, durante 7 dias, de preferência iniciando até 3 dias seguintes ao aparecimento das manifestações cutâ­neas ou 2 dias após o aparecimento das ve­sículas do zoster. O análogo brivudina não inibe o HSV-2, porque a timidinocinase desse vírus não é capaz de converter eficientemente a brivudina monofosfato para a forma difosfato, resultando em uma redução substancial da forma ativa, brivudina trifosfato, em células infectadas. No entanto, esse antiviral pode ser usado como marcador para a diferenciação entre as 2 espécies de HSV

Mecanismo de ação

O antiviral brivudina é fosforilado pela timidino-cinase viral, passando à forma monofosfato e difosfato. Em seguida, é transformado na forma trifosfato por enzimas celulares, agindo como inibidor competitivo em relação ao substrato natural desoxitimidina trifosfato (dTTP), sendo incorporado ao DNA viral por meio da DNA polimerase. Essa incorporação afeta a estabilidade e a função do DNA viral, havendo em conse­quência a inibição da replicação viral.

Aciclovir

O trabalho pioneiro de Gertrude Ellion e colaboradores levou à síntese do aciclovir (9-[2-hidroxietoximetil] guanina), Zovirax, que foi descoberto em 1970, mas somente foi introduzido como antiviral em 1979, para o tratamento de infecções produzidas pelos HSV e VZV. O aciclovir é um análogo da guanosina, que apresenta uma cadeia acíclica em lugar da desoxirribose (Figura 9.7). A forma trifosfato ativa encontra-se em concentrações 40 a 100 vezes maiores nas células infectadas em comparação com as células sadias, inibindo a replicação do DNA viral e produzindo poucos efeitos colaterais. Apresenta o melhor índice terapêutico (dose tóxica/dose efetiva) de todos os antivirais, sendo praticamente desprovido de toxicidade, pois sua atuação se dá quase que exclusivamente nas células infectadas, já que precisa ser ativado pela timidino-cinase viral para exercer seu efeito. O aciclovir pode ser usado por via oral, endovenosa ou tópica. A apresentação oral pode ser na forma de comprimidos, cápsulas ou suspensão. Esse antiviral deve ser administrado 2 a 5 vezes/dia, durante 5 a 10 dias, dependendo da concentração usada, começando o mais cedo possível, no tratamento e profilaxia dos episódios de HSV mucocutâ­neo, diminuindo a dor, o tempo de permanência do vírus na lesão e o tempo de cicatrização. No caso do “tratamento supressivo” da recorrência do herpes genital, devem-se administrar 400 mg, 2 vezes/dia, durante 12 meses (Quadro 9.6). Na formulação como pomada, o aciclovir a 5% em propilenoglicol é aplicado 4  vezes/dia, durante 5  dias, nas lesões mucocutâ­neas localizadas. Observou-se cicatrização mais rápida e diminuição dos sintomas locais (dor, prurido, ardência), e os efeitos foram melhores nos casos em que se iniciou precocemente o tratamento. O aciclovir tópico é recomendado para o herpes orofacial e genital, tanto na primoinfecção quanto nas recorrências, a fim de abreviar o tempo de cicatrização das lesões e diminuir os sintomas locais (Quadro 9.6). Os melhores resultados são com a aplicação precoce (até 8 h do início dos primeiros sintomas). Nos casos relatados como insucessos, questiona-se o tempo de início do tratamento (início após a instalação franca das lesões) ou seleção de mutantes resistentes.

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Parte 1 | Virologia Geral

mento de ve­sículas e úlceras em 1/3 a mais de pacientes quando comparado ao placebo, além de reduzir a transmissão do vírus a contatos suscetíveis. O valaciclovir pode ser usado como “tratamento supressivo” visto que ensaios clínicos comprovaram que esse fármaco previne ou retarda as recorrências de herpes. No “tratamento supressivo”, é necessário tomar 500 mg ou 1.000 mg do valaciclovir, dependendo da fre­quência dos episódios de recorrência (Quadro  9.6). Os efeitos colaterais do valaciclovir, em geral, são leves e podem incluir cefaleia ou náu­sea. Um estudo mostrou que o uso do valaciclovir em concentração de 500 mg em dose única diá­ria usada no “tratamento supressivo” foi capaz de controlar o aparecimento de recorrência em 69% dos pacientes contra apenas 9,5% dos pacientes em uso de placebo. Em pacientes imunocomprometidos, o tratamento do herpes simplex orofacial com valaciclovir na concentração de 1.000 mg, 2 vezes/dia, se mostrou tão eficaz quanto com aciclovir 200 mg, 5 vezes/dia; porém o valaciclovir apresenta melhor posologia. Com relação ao tratamento de herpes-zoster, o valaciclovir mostrou eficácia superior na recupe­ração do paciente em comparação com o aciclovir: resolução mais rápida da dor aguda associada; menor tempo de duração das lesões; menor incidência de pacientes com dor pós-herpética e menor incidência de dor persistente por mais de 6 meses após o episódio.

Mecanismo de ação

O valaciclovir apresenta o mesmo mecanismo de ação do aciclovir (Figura 9.11).

Fanciclovir

O fanciclovir (Famvir, Penvir) é um derivado acíclico da guanosina (Figura 9.7). Esse antiviral é uma pró-droga que é metabolizada no fígado e intestinos e se transforma na forma ativa penciclovir (2-amino-9-[4-hidroxi-3-(hidroximetil) butil]-6,9-di-hidro-3H-purin-6-ona), molécula semelhante ao aciclovir. O fanciclovir é bem absorvido por via oral e apresenta biodisponibilidade melhor que a do aciclovir. É indicado para o tratamento de infecções agudas por VZV; tratamento ou supressão de herpes genital recorrente em pacientes imunocompetentes e tratamento de infecções mucocutâ­neas orofaciais recorrentes, em pacientes imunocompetentes. É encontrado em comprimidos na concentração de 125 mg, 250 mg e 500 mg. No tratamento do herpes-zoster, a posologia é de 500 mg, 3 vezes/ dia, por 7 dias (Quadro 9.6). O tratamento deve ser iniciado o mais cedo possível no curso da doen­ça, imediatamente após o diagnóstico. No caso de herpes genital, no primeiro episódio de infecção, a posologia é 250 mg, 3 vezes/dia, durante 5 dias. Para tratamento de infecções genitais recorrentes, administrar 125 mg, 2 vezes/dia, durante 5 dias. Recomenda-se iniciar o tratamento durante o perío­do prodrômico ou o mais cedo possível após o início das lesões. Em pacientes imunodeficientes, para o tratamento de infecção herpética recorrente orofacial ou genital, a dose recomendada é de 500 mg, 2 vezes/dia, durante 7 dias. O fanciclovir é capaz de reduzir o tempo de duração das lesões herpéticas, além de diminuir a dor. De modo semelhante ao valaciclovir e aciclovir, o fanciclovir também encurta o perío­do durante o qual o vírus é detectado na mucosa genital; em alguns paí­ses, é aprovado para uso diá­rio como “tratamento supressivo” no herpes genital, com administração de 250 mg, 2 vezes/dia, durante 12 meses. Em caso de ceratite herpética, pode ser administrado na dose de 125 mg, 2 vezes/dia, durante 7 a 14 dias (Quadro 9.6). Os efeitos colaterais do fanciclovir são leves, sendo os mais comuns, cefaleia e náu­sea.

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A indicação do uso de antivirais (aciclovir, valaciclovir ou fanciclovir) orais em algumas manifestações da doen­ça ­ocular herpética ainda é controversa. Parece existir uma concordância em se prescrever o antiviral oral nos casos de infecção primária extensa e grave, em casos selecionados de ceratouveí­te, endotelite, iridociclite e trabeculite, pacientes imunocomprometidos, nas profilaxias de pacientes com doen­ça ­ocular herpética com alta fre­quência de recorrência e nos pacientes submetidos a transplante de córnea. A dose recomendada é de 400 mg, 5 vezes/dia, durante 7 a 14 dias, para o aciclovir; 500 mg, 2 vezes/dia, durante 7 a 14 dias, para o valaciclovir; e 125 mg, 2 vezes/dia, durante 7 a 14 dias, para o fanciclovir (Quadro 9.6). O MS do Brasil, por intermédio do SUS, oferece apenas o medicamento aciclovir por meio do Componente Básico da Assistência Farmacêutica, e não disponibiliza o valaciclovir e o fanciclovir, por considerar o aciclovir e o aciclovir sódico (injetável) medicamentos de primeira escolha em infecções causadas pelo HSV-1, HSV-2 e VZV, em pacientes imunocompetentes e imunocomprometidos.

Mecanismo de ação

O fanciclovir apresenta o mesmo mecanismo de ação do aciclovir (Figura 9.11).

Ganciclovir

O ganciclovir (9-[1-3-desidroxi-2-propoxi]metilguanina), DHPG, Cymevene, Cytovene, é um análogo da guanosina, semelhante ao aciclovir e ao fanciclovir (Figura 9.7). É ativo contra todos os herpesvírus, mas é cerca de 100 vezes mais ativo contra o citomegalovírus humano (HCMV). A infecção pelo HCMV é a causa mais frequente de cegueira em pacientes imunodeficientes, principalmente aqueles com AIDS (para mais informações, ver Capítulos 13 e 19). O principal efeito adverso do ganciclovir é a toxicidade para a medula óssea, com neutropenia, anemia e diminuição de plaquetas, além de sintomas gastrointestinais, como diarreia, náu­ sea, vômito e dor abdominal. Pode ocorrer também descolamento de retina, febre, cefaleia, insônia, parestesia e neuropatia periférica. Usado por via sistêmica, induz neutropenia de leve a moderada em 54% dos pacientes. Devido à sua elevada toxicidade, o ganciclovir foi licenciado apenas para o tratamento de retinite causada por HCMV em pacientes aidéticos, como profilaxia em pacientes submetidos a transplantes de órgãos ou medula, ou como tratamento se for verificada a ativação do HCMV nesses in­di­ví­duos. Atualmente, já estão disponíveis implantes ­oculares de ganciclovir (Vitravene) para tratamento da retinite, que liberam o ganciclovir gradativamente e evitam a toxicidade sistêmica. A resistência viral ao ganciclovir pode aparecer por diferentes mecanismos, entre os quais mutação no gene da fosfotransferase UL97 ou mutação no gene da DNA polimerase viral.

Mecanismo de ação

O HCMV não apresenta timidino-cinase, portanto o ganciclovir é monofosforilado por uma fosfotransferase codificada pelo gene UL97 presente no genoma do vírus, com posterior fosforilação por enzimas celulares. Na forma trifosfato, o ganciclovir é incorporado ao DNA que está sendo sintetizado, sendo um inibidor competitivo da incorporação da desoxiguanosina trifosfato (DGTP) pela DNA polimerase viral. O ganciclovir não se liga irreversivelmente à DNA polimerase como o aciclovir, mas também interrompe a síntese do DNA por não possuir a

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Parte 1 | Virologia Geral

< @ :

NH2 N

O

O OH P

N O

O −

O

P O−

O −

O

< @ :

3 Na+

Fosfonoformato sódico

Figura 9.14 Análogo do pirofosfato.

HO HO Cidofovir

A se­quência nucleotídica do fomivirsen é complementar à se­quência do RNAm referente ao gene imediatamente inicial 2 (IE2) do HCMV. Essa região do genoma codifica várias proteí­ nas responsáveis pela regulação da expressão gênica essencial para a síntese do HCMV infeccioso. O fomivirsen se liga ao RNAm e inibe a síntese de IE2 com consequente inibição da replicação viral.

A doxorrubicina é também usada em leucemias agudas linfoblásticas e mieloblásticas; tumor de Wilms; neuroblastoma; mieloma múltiplo; sarcomas de tecido mole; osteo­ssarcomas; carcinomas de bexiga, mama, ovário, tireoide, estômago e pulmão; linfomas de Hodgkin e não Hodgkin; e sarcoma de Ewing. Existem 3 apresentações da doxorrubicina: convencional, lipossomal e associada ao polietilenoglicol (PEG). Lipossomas são ve­sículas microscópicas compostas de uma bicamada fosfolipídica, que são capazes de encapsular drogas ativas. A associação da doxorrubicina com PEG (Doxopeg) somente deve ser utilizada caso o paciente não responda ao tratamento com a doxorrubicina tradicional ou a outros quimioterápicos como interferon. Caelyx é o cloridrato de doxorrubicina encapsulado em lipossomas com metoxipolietilenoglicol (MPEG) conjugado na superfície. Esse processo é conhecido como peguilação e protege os lipossomas da detecção pelo sistema fagocítico mononu­clear, o que prolonga o tempo de circulação sanguí­nea do medicamento.

Fosfonoformato

Mecanismo de ação

Figura 9.13 Análogo nucleotídico anti-HCMV.

poníveis, apresenta uma dosagem mais conveniente e efetiva, é mais seletivo e apresenta baixa incidência de efeitos colaterais, mesmo quando administrado sistemicamente. Na forma de implante, o fomivirsen é superior ao ganciclovir. Além disso, potencializa o efeito do ganciclovir ou foscarnet quando usado em associação.

Mecanismo de ação

(Foscarnet)

O fosfonoformato é o sal sódico do ácido fosfonofórmico e é um análogo do pirofosfato (Figura 9.14). É utilizado no tratamento da retinite por HCMV, em pacientes imunodeficientes. A vantagem é ser menos tóxico para a medula óssea do que o ganciclovir, e poder ser usado concomitantemente com a zidovudina (AZT). Esse antiviral também é prescrito para pacientes que sofrem de lesões invasivas e graves causadas por HSV e VZV resistentes ao aciclovir. Devido à sua baixa biodisponibilidade, a administração do fosfonoformato torna-se difícil, requerendo administração endovenosa, por meio de bomba de infusão. Seu principal efeito colateral é a lesão renal.

Mecanismo de ação

Diferentemente dos análogos nucleosídicos, o fosfonoformato não precisa ser fosforilado ou ativado por enzimas celulares ou virais. Ele se liga à DNA polimerase do HCMV, no sítio de ligação do pirofosfato, inibindo, de maneira não competitiva, a ligação dos nucleotídeos. Uma hipótese para esse mecanismo de inibição seria a de que o fosfonoformato formaria um in­ter­ me­diá­rio instável com os nucleotídeos, resultando na degradação do ácido nucleico.

Doxorrubicina

A doxorrubicina é a hidroxidaunomicina, uma antraciclina isolada de Streptomyces peucetius var. caesius. É uma droga citostática, utilizada em várias patologias por sua ação antineo­ plásica. A doxorrubicina lipossomal é um sistema alternativo de liberação da doxorrubicina, administrada por infusão endovenosa, no tratamento de pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado com a AIDS (para mais informações, ver Capítulo 19).

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A doxorrubicina se liga ao DNA, inibindo a síntese de ácido nucleico viral e da célula. Estudos sobre o mecanismo de atuação em estruturas celulares têm mostrado rápida penetração celular e ligação à cromatina perinu­clear, com rápida inibição da atividade mitótica, com indução de mutagênese e aberração cromossomial. O mecanismo antineoplásico é explicado pela intercalação na dupla-hélice do DNA, formando um complexo ternário com a topoisomerase II e com o DNA. A estabilização do complexo de clivagem inibe novas ligações do DNA e provoca quebras na dupla-hélice. Também inibe diretamente a topoisomerase II, interage com as membranas celulares e mitocondriais, perturba a transmissão de sinais intracelulares e forma radicais livres. Finalmente, desencadeia o processo de morte celular por apoptose. JJ

Drogas anti-HPV e anti-HHV-8

Interferon-a convencional e interferon-a peguilado

Interferons (IFN) apresentam natureza quí­mica glicoproteica. São descritos 3 diferentes tipos de IFN: tipo I (α e β), tipo II (γ) e tipo III (λ), com base nas características estruturais, tipo de receptores requeridos e atividades biológicas. Embora todos os tipos de IFN estimulem a resposta imunológica, contribuindo para a eliminação dos vírus, somente os IFN tipos I e III são diretamente produzidos em resposta a uma infecção viral. Até recentemente, foi aceito que o IFN tipo I era o único mediador precoce da resposta inata aos vírus, assim como regulador da subsequente resposta do sistema imunológico adaptativo. Mais tarde, verificou-se que havia um grupo de proteí­nas funcionalmente similares ao IFN tipo I, as quais foram denominadas IFN tipo III (IFN-λ ou IL-28/29). Consequentemente, tanto o IFN

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Parte 1 | Virologia Geral Resposta unicelular IFN

IFN

IFN

IFN

Proteíno-cinase PKR Inativa

Oligoadenilato sintetase OAS Inativa

Adenosina desaminase ADARI (Múltiplas formas: nuclear e citoplasmática)

Outras proteínas incluindo Proteína GTPase Mx (Múltiplas formas: nuclear e citoplasmática)

Oligoadenilato sintetase OAS Ativa

RNAfd

RNAfd

A

I

RNAfd RNAfs Proteíno-cinase PKR Ativa Associada a ribossomas

Fator de iniciação eIF-2a

(Múltiplas formas: nuclear e citoplasmática)

Fator de iniciação fosforilado eIF-2a

Edição de RNA ATP P

Pi

2’,5’-ácido oligoadenílico (2, 5 A)

AMP

RNase L Inativa

Inibição da tradução de RNAm

GDP

Óxido nítrico sintetase NOS

Arginina

Citrulina + NO

Fosfodiesterase

Fosfatase (Solúvel)

GTP

RNase L Ativa

Degradação do RNA

Figura 9.15 Mecanismo de ação do interferon (para detalhes ver texto).

Os pacientes com hepatite B crônica candidatos ao tratamento com IFN e outras drogas antivirais são divididos em 3 categorias de acordo com o “Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para o tratamento da hepatite viral crônica B e coinfecções”, do MS (2011): in­di­ví­duos virgens de tratamento, não cirróticos, com HBeAg reagente; in­di­ví­duos virgens de tratamento, não cirróticos, com HBe não reagente; e in­di­ví­duos virgens de tratamento cirróticos, com HBeAg reagente ou não reagente. Em pacientes que apresentem o HBeAg reagente, a carga viral (HBV-DNA) não é critério de definição para o início do tratamento, pois há alta probabilidade de o resultado do exame ser superior a 105 cópias/m ou > 20.000 UI/m, sendo desnecessário, portanto, realizá-lo nesse momento. Os in­di­ví­duos virgens de tratamento, não cirróticos, com HBeAg reagente são considerados respondedores se apresentarem a negativação do HBeAg e a soroconversão anti-HBe. Após o término do tratamento, devem ser monitorados com exames de ALT/AST a cada 6 meses e carga viral ­anual. Por sua vez, aqueles que negativarem o HBeAg, mas não apresentarem soroconversão anti-HBe, são considerados respondedores parciais. A persistência do HBeAg até o final do tratamento define o paciente não respondedor. Nesses casos, recomenda-se repetir as sorologias HBeAg e anti-HBe após 3 meses do término do tratamento; caso tenha ocorrido a soroconversão, o paciente é considerado respondedor sorológico. Na ocorrência de anti-

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HBe não reagente, independentemente da presença do HBeAg, é indicada a rea­li­zação do HBV-DNA. Caso o HBV-DNA seja < 104 cópias/m ou < 2.000 UI/m, o paciente deverá ser monitorado com o mesmo exame, a cada 6 meses; se HBV-DNA for > 104 cópias/m ou > 2.000 UI/m, indica-se retratamento com fumarato de tenofovir disoproxil (TDF). Caso exista contraindicação ao uso de TDF (como presença de insuficiên­cia renal ou comorbidades associadas ao risco de perda da função renal), o uso de entecavir deve ser considerado. Nos in­di­ví­duos virgens de tratamento, não cirróticos, com HBeAg não reagente, recomenda-se primeiramente a dosagem de ALT/AST. Se as transaminases se apresentarem normais, recomenda-se monitoramento e teste para HBV-DNA a cada 6 meses. Se o HBV-DNA for < 104 cópias/m ou < 2.000 UI/m, o tratamento não está indicado. O paciente deve ser monitorado com as transaminases e HBV-DNA, a cada 6 meses. Se o HBVDNA for ≥ 104 cópias/m ou ≥ 2.000 UI/m, está indicado o tratamento independentemente da rea­li­zação da bió­psia hepática. Se as transaminases se alterarem durante o seguimento, deve-se solicitar HBV-DNA. Nesse caso, podem ocorrer 3 situações: (1) HBV-DNA < 103 cópias/m ou < 200 UI/m: não há indicação de tratamento. O paciente deve ser monitorado com transaminases e HBV-DNA, a cada 6  meses; (2) HBV-DNA ≥ 103 ou ≥ 200 UI/m e < 104 cópias/m ou < 2.000 UI/m, considerar a rea­li­zação da bió­psia. Caso o resultado demonstre atividade in-

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Entecavir

(Baraclude)

O entecavir é a 2-amino-9-[(1S,3R,4S)-4hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilidenociclopentil]-3H-purin6-ona, um análogo do nucleosídeo guanosina (Figura 9.7). Apresenta uma redução de até 7 log10 nos níveis de DNA do vírus da hepatite B (HBV) em 48 semanas de tratamento. Tem ação também nas estirpes resistentes à lamivudina, com padrão de segurança semelhante, tendo se mostrado superior (Quadro 9.7). O entecavir apresenta diminuição mais acen­tuada da carga viral, melhor perfil de normalização das transaminases e recupe­ração mais rápida do fígado quando comparado com a lamivudina, mas a taxa de soroconversão do HBeAg não apresenta muita diferença. Em um estudo, não foi observada nenhuma resistência em 48 semanas de tratamento. Os ensaios clínicos que compararam o entecavir com a lamivudina demonstraram que o entecavir é superior em relação à redução do HBV-DNA e à normalização das ALT/AST, tanto em pacientes HBeAg reagentes quanto em não reagentes, além de uma tendência de resposta histológica, embora sem diferenças estatisticamente significativas em ambos os grupos. Entretanto, entre os pacientes HBeAg reagentes, não houve diferença de desempenho com relação à perda do HBeAg e à soroconversão para o anti-HBe. O entecavir está indicado para pacientes cirróticos virgens de tratamento, pois seu benefício é mais limitado em pacientes experimentados com análogos de nucleosídeos, como a lamivudina ou a telbivudina. Apresenta-se em comprimidos de 0,5 e 1,0 mg e, em pacientes virgens de tratamento, a dose diá­ria deve ser de 0,5 mg. Em pacientes cirróticos virgens de tratamento HBeAg reagentes, o tempo de tratamento geralmente é de 12 meses e estará definido no paciente respondedor sorológico mediante soroconversão para anti-HBe. Para a suspensão do tratamento, é necessário que se tenha alcançado a indetectabilidade do HBV-DNA durante 6 meses após a soroconversão. A partir da suspensão do tratamento, é preciso monitorar as transaminases trimestralmente e o HBeAg, semestralmente. Após 12 meses de tratamento, deverá ser rea­li­zada a pesquisa do HBV-DNA e a sorologia para os pacientes HBeAg reagentes, visando avaliar a resposta ao tratamento e a soroconversão. Após o tratamento, podem ocorrer as seguintes situações: (1) respondedores sorológicos (HBeAg não reagente, anti-HBe reagente e HBV-DNA indetectável), que serão monitorados com ALT/AST a cada 3 meses e carga viral a cada 6 meses. O tratamento deverá ser interrompido após 6 meses de negativação da carga viral; (2) respondedores parciais (HBeAg não reagente, anti-HBe não reagente); (3) não respondedores após 12 meses de tratamento (HBeAg reagente, anti-HBe não reagente); neste caso, a terapia será mantida, com rea­li­zação de HBV-DNA a cada 6 meses. Se HBV-DNA for ≥ 103 cópias/m (≥ 200 UI/m), a conduta deve ser in­di­vi­dualizada. Ao ser constatada resistência viral, os protocolos recomendam o resgate com a utilização de análogos nucleotídicos (como o TDF). Todavia, considerando a complexidade do resgate, a avaliação deve ser preferencialmente rea­li­zada por especialistas no tratamento da hepatite B crônica. Se o HBV-DNA for < 103 cópias/m (< 200 UI/m), o esquema terapêutico será mantido até a soroconversão, devendo o paciente ser monitorado com rea­li­zação de HBV-DNA e sorologias a cada 6 meses. Em pacientes cirróticos HBeAg não reagentes, o tempo de tratamento, geralmente, é de 12  meses e estará definido no paciente respondedor sorológico com soroconversão HBsAg/ anti-HBs. Para a suspensão do tratamento, é necessário que se

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Capítulo 9 | Antivirais 

tenha alcançado a indetectabilidade do HBV-DNA durante os 6 meses após a soroconversão. A partir da suspensão do tratamento, é preciso monitorar trimestralmente as transaminases e, semestralmente, o HBsAg. Após 12 meses de tratamento, deverá ser rea­li­zada a pesquisa do HBV-DNA e, como o HBeAg é não reagente, indica-se a avaliação da soroconversão HBsAg para anti-HBs, a fim de avaliar a resposta ao tratamento. Podem ocorrer os seguintes desfechos ao tratamento: (1) respondedores sorológicos (HBsAg não reagente, anti-HBs reagente e HBV-DNA indetectável), pacientes que, após 1 ano de tratamento com entecavir, apresentarem soroconversão do HBsAg para anti-HBs e HBV-DNA indetectável. Para suspensão do tratamento, é necessário que se tenha alcançado a soroconversão e a indetectabilidade do HBV-DNA durante 6 meses após a soroconversão. Após a suspensão do tratamento, deve-se monitorar trimestralmente as transaminases e, semestralmente, o HBsAg; (2) respondedores parciais (HBsAg não reagente, anti-HBs não reagente); (3) não respondedores após 12 meses de tratamento (HBsAg reagente, anti-HBs não reagente); neste caso, a terapia será mantida, com rea­li­zação de HBV-DNA a cada 6 meses. Se o HBV-DNA for ≥ 103 cópias/m (≥ 200 UI/m), a conduta deve ser in­di­vi­dualizada. Se o HBV-DNA for < 103 cópias/m (< 200 UI/m), o esquema terapêutico será mantido até a soroconversão, devendo o paciente ser monitorado com rea­li­zação de HBV-DNA e sorologias a cada 6 meses. Ao ser constatada resistência viral, os protocolos recomendam o resgate com a utilização de análogos nucleotídicos (como o TDF). Não havia dados publicados de resistência ao entecavir em 4 anos de uso. Todavia, o resgate de pacientes experimentados com entecavir deve ser realizado com a associação do TDF ao esquema de tratamento.

Telbivudina

O antiviral telbivudina (L-desoxitimidina, LdT, Tyseka, Sebivo), é a 1-[(2S,4R,5S)-4-hidroxi-5-(hidroximetil)oxolan2-il]-5-metil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-2,4-diona, um análogo nucleosídico L-isômero da timidina (Figura 9.6), inibibe a transcriptase reversa do vírus da hepatite B (HBV), e foi liberado pela FDA em 2006 para o tratamento da hepatite B crônica. Alguns estudos sugerem que a telbivudina é ligeiramente mais eficiente do que a lamivudina na inibição da replicação do DNA viral em pacientes HBeAg-positivos. Esse inibidor não está disponível para uso no Brasil.

Mecanismo de ação das drogas anti-HBV

O vírus da hepatite B (HBV) apresenta um genoma constituí­ do de DNA circular de fita parcialmente dupla e a replicação ocorre de 2 maneiras: inicialmente, a DNA polimerase II celular, a partir do DNA viral, sintetiza o DNAccc totalmente fechado, que é transcrito em RNA pré-genômico pela mesma enzima celular. Em seguida, o RNA é convertido em DNA de fita dupla pela DNA polimerase viral (transcriptase reversa), que dá origem ao genoma dos novos vírus (para mais informações, ver os Capítulos 4 e 16). Esse mecanismo de transcrição da polimerase do HBV é complicado e compreende uma troca de molde para que ocorra a síntese do DNA de fita dupla. Os inibidores lamivudina, entecavir e telbivudina são análogos dos nucleosí­deos citidina, guanosina e timidina, respectivamente, que competem com os desoxinucleotídeos naturais, após passarem à forma ativa trifosfato, no sítio ativo da DNA polimerase, impedindo a transcrição reversa (TR) do RNA pré-genômico para formar o DNA viral. Esses antivirais também inibem a síntese do DNA viral ao serem adicionados à fita do DNA que está sendo

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é uma maneira mais eficiente de conseguir a negativação do vírus. Os maiores benefícios aparecem em pacientes com o genótipo 1; os genótipos 2 e 3 apresentam boa resposta com o IFN convencional, o qual deverá con­ti­nuar como a primeira opção de tratamento. Os efeitos colaterais são similares, porém como a aplicação é semanal, somente no primeiro ou segundo dia os mesmos são sentidos com maior intensidade, possibilitando ao paciente um melhor estado físico nos dias seguintes. Isso resulta em melhor disposição para con­ti­nuar o tratamento até o final do prazo, o que foi comprovado durante estudos. Cabe ressaltar que o índice daqueles que abandonam o tratamento por graves efeitos secundários é igual àqueles com IFN convencional, ou seja, 12% dos tratados. Recomenda-se a terapia combinada na seguinte dosagem: IFN-α, 3 milhões de UI por via subcutâ­nea, 3  vezes/semana; IFN-α 2a peguilado, 180 mcg ou IFN-α 2b peguilado, 1,5 mcg/ kg, por via subcutânea, 1 vez/semana, associados à ribavirina, 1.000 mg/dia, por via oral, em pacientes com menos de 75 kg, e 1.200 mg em pacientes com mais de 75 kg. Infelizmente, até o momento, os melhores resultados do tratamento são naqueles pacientes com a forma da doen­ça que naturalmente seria mais benigna.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação do IFN-α encontra-se descrito no tópico “Drogas anti-HPV e anti-HHV-8”, e o da ribavirina encontra-se no tópico “Droga anti-HRSV” deste capítulo.

Boceprevir, telaprevir e simeprevir

Desde a descoberta do HCV, a falta de modelos para estudar sua patogênese e ciclo replicativo in vitro ou em animais prejudicou a pesquisa de quimioterápicos para esse vírus. Entretanto, mesmo com o pouco conhecimento sobre o vírus, o interferon (IFN) convencional foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), nos EUA, para o tratamento da hepatite C, em 1991. Em seguida, a otimização da molécula do IFN forneceu o interferon peguilado (IFN-PEG) que, associado à ribavirina (R), tem sido de grande valia no tratamento dessa patologia.

H N N

O

H N

H N

H

No entanto, somente 50% dos pacientes desenvolvem resposta virológica sustentada (RVS) quando tratados com a associação dessas drogas. Com a introdução de sistemas celulares para o cultivo do HCV, novos antivirais puderam ser desenvolvidos. Assim, em 2011, o boceprevir (Victrelis) e o telaprevir (VX950, Incivek) foram licenciados pela FDA e pela EMA. Em 2012, eles foram liberados pela Anvisa para uso no Brasil. O boceprevir, quimicamente: (1R,2S,5S)-N-[(2≡)-4-ami­no-1ciclobutil-3,4-dioxobutan-2-il]-3-{(2S)-2-[(tert-butilcarbamoil) amino]-3,3-dimetilbutanoil}-6,6-dime­til-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida; e o telaprevir, quimicamente: (1S,3aR,6aS)-2[(2S)-2-[[(2S)-2-ciclo-hexil-2-(pirazina-2-carbonilamino)acetil] amino]-3,3-dimetilbutanoil]-N-[(3S)-1-(ciclopropilamino)1,2-dioxo-hexan-3-il]-3,3a,4,5,6,6a-hexa-hidro-1Hciclopenta[c]pirrol-1-carboxamida, foram os primeiros inibidores da protease para tratamento do HCV. Esses 2 antivirais apresentam molé­culas diferentes (Figura 9.17) e ­atuam inibindo a enzima serino-protease NS3/4A do HCV, agindo diretamente no ciclo replicativo do vírus. Devido à seleção de mutantes resistentes, um ou outro é utilizado em associação ao IFN-PEG+R, constituindo assim uma terapia tripla. Com a introdução dos inibidores da protease associados ao IFNPEG+ribavirina, a taxa de pacientes com RVS aumentou para 70%. A aprovação desses inibidores da protease para o tratamento da infecção pelo HCV foi concedida exclusivamente para pacientes monoinfectados pelo genótipo 1 e com fibrose avançada (Metavir F3 e F4) ou cirrose hepática compensada (Child-Pugh ≤ 6), de acordo com o Suplemento 1 do “Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite Viral C e Coinfecções – Manejo do paciente infectado cronicamente pelo genótipo do HCV e fibrose avançada”, do Ministério da Saúde (MS) do Brasil, em 2013. Esse Suplemento foi elaborado com base nas ações do MS e na bibliografia internacional (principalmente do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine), a partir do “relatório de recomendação da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias (CONITEC-01)”, de julho de 2012, sobre os “inibidores de protease (boceprevir e telaprevir) para o tratamento da

O

N

NH2

N

O

O

NH

H N

O

O N

N

Boceprevir

O H3C

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N O

NH N

CH3 H CH3 Telaprevir

O O O

O O O S N H

Simeprevir

Figura 9.17 Inibidores da protease do HCV.

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O

H3C

O

O

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Capítulo 9 | Antivirais 

NH NH H

O

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O N N

O NH

O O P O H 3C O H 3C

O H3C

NH O

NH

O

N H

O

N

O

OH F

H N

O

O

HN

N

N

O Daclatasvir

Figura 9.18 Inibidores da RNA polimerase do HCV.

na associação sofosbuvir + ribavirina é fadiga e cefaleia. A associação das 3 drogas causa fadiga, cefaleia, náusea, insônia e anemia. O sofosbuvir ainda não está disponível no Brasil. Apesar de licenciado pela FDA, esse antiviral ainda se encontra em fase de testes clínicos.

Mecanismo de ação

O sofosbuvir é uma pró-droga que é metabolizada e passa à forma ativa 2’-desoxi-2’-α-flúor-β-C-metiluridina-5’-trifosfato que inibe a RNA polimerase viral. O trifosfato dessa molécula serve como um substrato defectivo para a proteína NS5B (polimerase viral) e, assim, age como inibidor da síntese do RNA viral. Alguns análogos nucleosídicos já haviam sido testados contra o HCV anteriormente, mas apresentaram baixa eficácia, pois a primeira fosforilação não é eficiente. O sofosbuvir foi desenhado de maneira a evitar essa primeira etapa, uma vez que a molécula já é adicionada de um grupamento fosfato durante sua síntese. Grupamentos adicionais são ligados ao radical fosfato para mascarar, temporariamente, as duas cargas negativas e facilitar a entrada do inibidor na célula infectada.

Daclatasvir

Em 2014, o inibidor daclatasvir (Daklinza) foi licenciado na Europa e no Japão, em associação a outras drogas para o tratamento de adultos com hepatite crônica provocada pelo HCV, genótipos 1, 2, 3 e 4, que apresentem doença hepática compensada. Quimicamente, é o carbamato de metil N-[(2S)-1-[(2S)-2-[5-[4[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil] pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il]fenil]fenil]-1H-imidazol-2-il] pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il]. O daclatasvir (Figura 9.18) é administrado com o sofosbuvir, e não precisa ser associado ao interferon (IFN), reduzindo os efeitos colaterais. Além disso, é administrado por via oral, o tempo de administração é mais curto quando comparado com esquemas que utilizam IFN + ribavirina e apresenta atividade para pacientes que não respondem ao tratamento com inibidores de protease. Estudos clínicos mostraram que o inibidor é bem tolerado, com baixas taxas de abandono do tratamento (<1%) devido aos efeitos colaterais e baixa percentagem de efeitos adversos graves (4,7%).

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Um estudo clínico realizado com 211 homens e mulheres infectados com o HCV revelou que a associação daclatasvir + sofosbuvir foi eficaz mesmo em pacientes de difícil tratamento, para os quais a tripla terapia convencional (telaprevir ou boceprevir, além de IFN peguilado + ribavirina) fracassou. A dose recomendada é de 60 mg de daclatasvir e 400 mg de sofosbuvir, com ou sem ribavirina, durante um período de 3 a 6 meses. Os eventos adversos mais comuns foram fadiga, dor de cabeça e náusea. Até setembro de 2014, o daclatasvir ainda não havia sido liberado pela FDA e pela Anvisa.

Mecanismo de ação

CH3 Sofosbuvir

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Capítulo 9 | Antivirais 

O daclatasvir age, principalmente, na etapa de hiperfosforilação da porção NS5A da proteí­na NS5 inibindo a replicação viral. A NS5 tem função de RNA polimerase-RNA dependente, essencial para a síntese de novos genomas virais. Essa enzima catalisa a síntese de uma fita de RNA de polaridade negativa complementar usando o genoma como molde e subsequente síntese da fita positiva de RNA a partir da fita de RNA negativa intermediária. Devido aos múltiplos papéis desempenhados pela NS5, foi sugerido, por meio de um estudo de modelagem molecular, que esse inibidor também possa interferir na etapa de montagem dos novos vírus. No Quadro 9.8 estão relacionados os antivirais licenciados para tratamento das hepatites B e C.

Quadro 9.8 Drogas antivirais licenciadas para tratamento das hepatites B e C. 

Vírus

Nome genérico

Nome comercial licenciado®

Tipo de inibidor

HBV

Interferon-α 2a

Roferon-A

Imunomodulador

Interferon-α 2b

Intron-A

Interferon-α 2a peguilado

Pegasys

Interferon-α 2b peguilado

PegIntron

Fumarato de tenofovir disoproxil

Viread

Adefovir

Hepsera

Lamivudina

Zeffix, Heptovir

Entecavir

Baraclude

Telbivudina

Tyseka, Sebivo

Interferon-α 2a

Roferon-A

HCV

Interferon α 2b

Intron-A

Interferon-α 2a peguilado

Pegasys

Interferon-α 2b peguilado

PegIntron

Interferon-α 2a peguilado + Pegasys/Copegus ribavirina Interferon-α 2b peguilado + PegIntron/Rebetol ribavirina Boceprevir

Incivek

Telaprevir

Victrelis

Simeprevir

Olysio

Sofosbuvir

Sovaldi

Daclatasvir

Daklinza

Imunomodulador Análogo nucleotídico inibidor da TR Análogo nucleosídico inibidor da TR

Imunomodulador

Imunomodulador + análogo nucleosídico Inibidor da protease viral

Inibidor da RNA polimerase

HBV = vírus da hepatite B; HCV = vírus da hepatite C; TR = transcriptase reversa.

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apresentam a hidroxila na posição 3′, impedindo a adição de novos nucleotídeos à cadeia de DNA que está sendo sintetizada. Zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina e abacavir não apresentam o grupo 3′-hidroxila, enquanto a lamivudina e entricitabina, além disso, possuem um açúcar modificado.

Entricitabina

O antiviral entricitabina (Emtriva, FTC) é o enantiômero (–) de um tio-análogo da citidina, que tem um átomo de flúo­r na posição 5 (Figura 9.5), diferindo da lamivudina apenas pela adição do flúo­r na molécula. Os efeitos colaterais mais frequentes são cefaleia, diarreia, náu­sea, exantema e despigmentação da pele. Já foram relatados efeitos graves como acidose láctica e hepatotoxicidade (hepatomegalia e esteatose). É administrado em cápsulas, na dosagem de 200 mg, 1 vez/dia, ou solução oral, 240  mg (24  m), 1  vez/dia, podendo ser utilizado em crianças. O inibidor entricitabina é um dos componentes do Truvada (combinado com o TDF) e Atripla (combinado com o efavirenz e o TDF). Também está presente no medicamento Complera/Eviplera em associação a TDF e rilpivirina, além de fazer parte do medicamento Stribild, uma associação de entricitabina + TDF + elvitegravir + cobicistato. Essa associação é chamada de quad (“quadripílula”), o que favorece a posologia da medicação, diminuindo a quantidade de comprimidos que o paciente precisa ingerir, melhorando a adesão ao tratamento. O cobicistato não apresenta atividade antiviral, mas age como um fármaco potencializador para os antivirais.

Inibidores análogos não nucleosídicos

Existem 5 INNTR do HIV-1 (Figura 9.19), que serão apresentados a seguir.

Nevirapina

O antiviral nevirapina (Viramune), 11-ciclopropil-4-metil-5,11 -di-hidro-6H-dipirido[3,2-b:2′,3′-e][1,4]diazepin-6-ona (Figura 9.19), foi o primeiro INNTR a ser licenciado para a terapia do HIV-1. Administrado com AZT+ddI é, provavelmente, a combinação antirretroviral mais antiga. Tem sido investigado desde 1993, e provou ser superior em doentes gravemente imunocomprometidos. A atividade inibitória da nevirapina não é por competição com os nucleosídeos trifosfatos naturais. A transcriptase reversa do HIV-2 e as DNA-polimerases celulares não são inibidas pela nevirapina. Esse análogo é mais eficiente na prevenção da transmissão do HIV da mãe para o filho em relação ao tratamento com AZT, sendo mais barato. Nesse caso, a mãe recebe uma dose antes do parto e o filho recebe uma dose logo depois de nascer. O tratamento durante a gestação só pode ser feito com AZT, e a administração concomitante com a nevirapina torna-o mais eficiente. No caso de conciliar as duas drogas, a gestante toma o AZT durante a gestação e, na hora do parto, uma dose de nevirapina, a mesma que o bebê recebe ao nascer. A posologia do inibidor nevirapina é de 200 mg, 2  vezes/ dia. Os efeitos colaterais mais evidentes são exantema do tipo eritema multiforme, hepatite, elevação de transaminases, febre, náu­sea e cefaleia.

Mecanismo de ação dos INTR

O genoma do HIV é constituí­do de um RNA de fita simples e por meio da enzima transcriptase reversa (TR), codificada pelo vírus, esse RNA é convertido em um DNA de duplo filamento, que é integrado ao genoma da célula infectada (para mais informações, ver Capítulo 19). Os análogos nucleosídicos são convertidos a análogos nucleotídicos por enzimas celulares que os convertem na forma ativa 5′-trifosfato, para atuarem como um inibidor competitivo ou um substrato alternativo para a polimerase. São chamados “terminadores de cadeia”, assim como o aciclovir, pois a síntese do DNA cessa quando eles são adicionados porque não

NH2 H N

H 3C

N

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Cl N

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N

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Nevirapina

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Efavirenz

Etravirina N

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HN

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SO2 HN

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CH3

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N

N

CH3 O

Delavirdina

Rilpivirina

Figura 9.19 Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa do HIV-1.

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hexan-2-il]carbamato (Figura 9.21), parece ser o mais potente inibidor da protease viral in vivo, mas raramente é administrado sozinho. Apresenta boa biodisponibilidade e é quase sempre utilizado em associação a outros antirretrovirais como adjuvante farmacológico. Quando associado a AZT ou 3TC, apresenta boa diminuição da carga viral.

dando lugar ao fosamprenavir (Lexiva, Telzir), {[(2R,3S)-1[N-(2-metilpropil)(4-aminobenzeno)sulfonamida]-3-({[(3S)oxolan-3-iloxi]carbonil}amino)-4-fenilbutan-2-il]oxi}ácido fosfônico (Figura 9.21) que é a pró-droga do amprenavir. Recomendam-se 700 mg, 2 vezes/dia, em associação a 200 mg de ritonavir.

Indinavir

Mecanismo de ação dos inibidores peptideomiméticos

O antiviral indinavir (Crixivan), (2S)-1-[(2S,4R)-4-benzil2-hidroxi-4-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il] carbamoil}butil]-N-tert-butil-4-(piridin-3-ilmetil)piperazinocarboxamida (Figura 9.21) reduz acen­tuadamente a carga viral no paciente, quando usado em combinação com os inibidores nucleosídicos. No entanto, pode causar nefrolitía­se, dor abdominal, náu­sea e vômito. É administrado na forma de comprimidos contendo 800 mg, 3 vezes/dia, ou em associação a ritonavir, bastando 100 a 200 mg, 2 vezes/dia.

Nelfinavir

O nelfinavir (Viracept), (3S,4aS,8aS)-N-tert-butil-2-[(2R,3R)2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilfenil)formamido]-4-(fe­ nilsulfanil)butil]-deca-hidroisoquinolina-3-carboxamida (Figura 9.21) é um inibidor que pode ser utilizado em adultos e crianças. Pelo fato de apresentar menor efeito colateral, principalmente no que se refere ao aumento das taxas de triglicerídeos no sangue, é recomendado pelo MS do Brasil como primeira opção para tratamento, em associação a inibidores nucleosídicos. Sua posologia é de 1.250 mg, 2 vezes/dia, ou 750 mg, 3 vezes/dia.

O HIV-1 é liberado da célula infectada na forma imatura, ou seja, com os precursores das proteí­nas, que formam o capsídeo e enzimas, ainda não clivados (para mais informações, ver Capítulo 19). Somente no meio extracelular é que a protease viral, que faz parte da poliproteí­na pr160, sofre autoativação e inicia o processo de clivagem das outras proteí­nas que constituem a própria poliproteí­na pr160 (Gag-Pol) e a poliproteí­na pr55 (Gag), para, então, o vírus se tornar infeccioso. Os inibidores que mimetizam a protease do HIV-1 são desenvolvidos de modo que sua estrutura quí­mica seja muito semelhante à região do substrato natural que é clivado pela enzima. Desse modo, a protease viral não cliva o substrato natural e o vírus não é capaz de causar infecção. O substrato natural para a protease do HIV contém uma ligação fenil-alanina/prolina, que as enzimas de mamíferos raramente clivam e essa característica foi explorada no desenho dos inibidores peptídicos.

Inibidores não peptideomiméticos Tipranavir

O lopinavir (Aluviran), (2S)-N-[(2S,4S,5S)-5-[2-(2,6-dimetilfenoxi)acetamida]-4-hidroxi-1,6-difenil-hexan-2-il]-3metil-2-(2-oxo-1,3-diazinan-1-il)butanamida (Figura 9.21) é mais comumente utilizado em associação ao ritonavir, recebendo o nome comercial de Kaletra, liberado para uso em adultos e crianças acima de 6  meses de idade. Cada comprimido é constituí­do por 400  mg de lopinavir e 100  mg de ritonavir, para ser ingerido 2 vezes/dia. Essa associação faz com que sejam utilizadas pequenas concentrações do ritonavir, que inibe o metabolismo do lopinavir, promovendo maior concentração dessa droga no sangue e maior eficácia na inibição do HIV-1. Os efeitos colaterais do Kaletra são diarreia, fadiga, cefaleia, náu­sea e, em alguns casos, aumento de lipídios no sangue.

O tipranavir (Aptivus), N-{3-[(1R)-1-[(2R)-6-hidroxi-4oxo-2-(2-feniletil)-2-propil-3,4-di-hidro-2H-piran-5-il]propil] fenil}-5-(trifluorometil)piridina-2-sulfonamida (Figura 9.22) é um inibidor da protease do HIV que não mimetiza a se­quência peptídica a ser clivada pela protease viral, pertencendo à classe das sulfonamidas. Essa droga é indicada quando há resistência a vários inibidores da protease, sendo capaz de reduzir drasticamente a carga viral. Somente deve ser prescrita a pacientes que já experimentaram outras medicações antirretrovirais sem sucesso. A dose recomendada é de uma cápsula contendo 250 mg, 2 vezes/dia, coadministrada com 200 mg de ritonavir. Deve ser ingerida juntamente com uma alimentação rica em gorduras. O tipranavir associado ao ritonavir tem sido relacionado com hemorragia intracraniana não fatal e hepatotoxicidade. Os efeitos colaterais mais comuns são diarreia, náu­sea, vômito, cefaleia, fadiga, exantema e lipodistrofia.

Atazanavir

Etanolato de darunavir

Lopinavir

O atazanavir (Reyataz), metil N-[(1S)-1-{[(2S,3S)-3-hidroxi-4-[(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3,3-dimetil-N’-{[4(piridin-2-il)fenil]metil}butano-hidrazida]-1-fenilbutan-2-il] carbamoil}-2,2-dimetilpropil]carbamato (Figura 9.21) foi o primeiro fármaco aprovado para dose única por dia (300 mg) em associação ao ritonavir (100 mg). A ocorrência de lipodistrofia e hipercolesterolemia é muito menor com esse medicamento, mas pode causar icterícia, devido ao aumento da bilirrubina total.

Amprenavir/fosamprenavir

O amprenavir (Agenerase) pode reduzir a carga viral para níveis significativamente baixos quando administrado com outros antirretrovirais. Seus efeitos colaterais são náu­sea, diarreia, vômito, erupção cutâ­nea e dor abdominal. No entanto, parece não provocar lipodistrofia (acúmu­lo de gordura), causada pelos outros inibidores de protease. Sua fabricação foi descon­ti­nuada,

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O etanolato de darunavir (Prezista), carbamato de [(1R,5S,6R)-2,8-dioxabiciclo[3.3.0]oct-6-il]-N-[(2S,3R)-4-[(4aminofenil)sulfonil-(2-metilpropil)amino]-3-hidroxi-1-fenilbutan-2-il] com etanol 1:1 (Figura 9.22), também não é um inibidor peptideomimético da protease do HIV-1. Foi aprovado em 2006 pela FDA e, em 2007, pela EMA, para adultos com tratamentos prévios que não responderam aos regimes terapêuticos antirretrovirais e, posteriormente, para in­di­ví­duos virgens de tratamento. Para alcançar concentrações adequadas no organismo, o etanolato de darunavir deve ser administrado simultaneamente com o ritonavir. A dose recomendada é de 600 mg de darunavir (2 comprimidos de 300 mg) com 100 mg de ritonavir, 2  vezes/dia com a refeição, geralmente em associação a outras drogas. Estudos mostraram que esse antiviral é bastante ativo quando combinado ao inibidor da fusão enfuvirtida. Acredita-se que o darunavir confira uma barreira à resistência viral muito maior que outros inibidores da protease.

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CCR5, altera os domínios loop extracelulares, impedindo que a alça V3 de gp120  se ligue ao receptor. Portanto, essa droga impede a entrada do HIV-1 nas células, bloqueando a rota mais importante para a infecção viral, que é a ligação do vírus ao correceptor. Dessa maneira, o HIV-1 não consegue penetrar nas células suscetíveis; no entanto, a seleção de mutantes resistentes ocorre rapidamente. Na Figura  9.25  pode-se observar o ciclo de biossíntese do HIV e as etapas em que os antirretrovirais ­atuam.

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NH

CC

N CH3 N H 3C

N H

CH3 NH

Maraviroc

Figura 9.24 Inibidor da adsorção do HIV-1 ao correceptor CCR-5.

Seus efeitos colaterais potenciais mais graves são a hepatotoxicidade e o risco de eventos cardiovasculares, mas a curto prazo, estes não foram verificados. Os efeitos mais comuns são tosse, febre, problemas respiratórios, exantema, dor abdominal e tonteira. A dose recomendada para adultos é de 150, 300 ou 600 mg, 2 vezes/dia, dependendo da terapêutica antirretroviral administrada concomitantemente.

Mecanismo de ação

O maraviroc é um antagonista do correceptor CCR5 que a­ tua bloqueando a interação dessa molécula com a glicoproteí­ na gp120 do envelope do HIV. Ao se ligar especificamente em

Considerações sobre a terapia antirretroviral no Brasil

A terapia antirretroviral (TARV) não consegue eliminar o vírus do organismo. Ela tem como objetivo diminuir a morbidade e a mortalidade das pessoas vivendo com HIV/AIDS (PVHA), melhorando sua qualidade e aumentando a expectativa de vida. Não se utiliza a monoterapia no tratamento de in­di­ví­duos HIV-positivos devido ao rápido aparecimento de mutantes resistentes; preconiza-se a TARV combinada, utilizando classes distintas de inibidores na tentativa de burlar o fenômeno da resistência viral. Para iniciar o tratamento com os antirretrovirais (ARV), não existia um consenso até recentemente. Evidências de benefícios clínicos e de prevenção da transmissão do HIV, somadas à disponibilidade de opções terapêuticas mais cômodas e bem toleradas, estabeleceram novos critérios para o início da TARV. Alguns estudos têm respaldado o início mais precoce da TARV. Essas evidências resultaram de programas (ART-CC, NA-ACCORD, CASUAL, CASCADE) que avaliaram a evolução para AIDS e mortalidade em grandes coortes de in­di­ví­duos virgens de tratamento, que iniciaram a TARV com vários níveis de linfócitos TCD4+. Além disso, foram divulgados os resulta-

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3

RNA

RNA

DNA

DNA

Proteínas virais RNAm Nú

cle

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RNA viral

RNA genômico

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Figura 9.25 Sítios de atuação das drogas anti-HIV-1. 1. Inibidor da adsorção do HIV ao correceptor CCR5. 2. Inibidor da fusão. 3. Inibidores da trancriptase reversa. 4. Inibidores da integrase. 5. Inibidores da protease.

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Com a introdução de novos medicamentos, essa combinação pode ser modificada. No entanto, existem combinações mais eficientes e outras que não podem ser efetuadas (p. ex., AZT + d4T; ddI + ddC; d4T + ddC; indinavir + saquinavir; indinavir + nelfinavir). A associação de drogas é base para a terapia antirretroviral altamente eficiente (HAART, highly active antiretroviral therapy), que é usada no mundo todo para o tratamento da infecção pelo HIV-1. O emprego da HAART não é capaz de erradicar a infecção pelo HIV, mas diminui sua morbidade e mortalidade, melhorando a qualidade e a expectativa de vida das pessoas que vivem com HIV/AIDS. Definir o melhor momento para o início do tratamento é uma das decisões mais importantes no acompanhamento clínico, devendo ser considerados os riscos associados à infecção não tratada frente aos da exposição prolongada aos medicamentos. A combinação da lamivudina com o fumarato de tenofovir disoproxil (3TC/TDF) apresenta a vantagem de ser menos tóxica em relação à lipodistrofia e ao comprometimento hematológico quando comparado a AZT, e possibilita dose única diária. Porém o TDF causa diminuição da densidade óssea e sua pior desvantagem é a nefrotoxicidade, par­ticular­mente em diabéticos, hipertensos, negros, idosos e no uso concomitante de outros medicamentos nefrotóxicos. Pacientes com doen­ça renal preexistente devem usar preferencialmente outra associação de INTR. A associação zidovudina (AZT)/lamidudina (3TC) é um esquema alternativo quando há contraindicação ao uso do tenofovir. Está disponível em coformulação nos serviços de saúde e o paciente ingere um comprimido 2 vezes/dia. Por ser produzida no Brasil, apresenta menor custo comparativo dentro da classe, o que favorece a distribuição a todos os que precisam de terapia. A combinação da lamivudina com abacavir (3TC/ABC) é uma alternativa para os pacientes com intolerância ou contraindicação aos esquemas com 3TC/TDF ou 3TC/AZT. Os esquemas que incluem os INNTR, par­ticular­mente com efavirenz, possuem melhor perfil de toxicidade, maior comodidade posológica, maiores taxas de adesão ao tratamento a longo prazo, elevada potência de inibição da replicação viral, maior eficácia e maior durabilidade da supressão viral, quando comparados a esquemas que utilizam inibidores da protease. Por outro lado, os inibidores da protease do HIV potencializados com ritonavir (IP/r) oferecem maior barreira à resistência que os INTR, INtTR ou INNTR, porque a resistência a qualquer PI/r resulta do acúmu­lo de mutações, enquanto apenas uma mutação de INNTR confere resistência completa ao efavirenz e ao nevirapina. O INNTR recomendado para compor o esquema de terapia inicial é o efavirenz, exceto em gestantes. Quando houver contraindicação ou ocorrência de evento adverso com esse ARV, a opção preferencial é o inibidor nevirapina. Quando não for possível o uso deste, opta-se pelo lopinavir associado ao ritonavir (lopinavir/r), que pode ser subs­ti­tuí­do pelo atazanavir/r devido ao seu perfil de toxicidade favorável e eficácia na supressão viral. As desvantagens relacionadas com o emprego do atazanavir são o seu elevado custo e o fato de não ser coformulado com o ritonavir. Embora as taxas de sucesso da TARV sejam elevadas, com 80% dos pacientes tratados apresentando carga viral plasmática inferior a 50 cópias/m, durante o tratamento, pode ocorrer falha terapêutica com a não obtenção ou não manutenção da carga viral em níveis indetectáveis. Esses pacientes, normalmente, necessitam de alterações em seus esquemas ARV, sendo o novo

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Capítulo 9 | Antivirais 

tratamento denominado “terapia de resgate”. Nesse caso, recomenda-se o acompanhamento do paciente utilizando o teste de genotipagem, o qual otimiza a terapia de resgate; sua rea­li­zação logo após a falha terapêutica orienta a mudança precoce do esquema antirretroviral, reduzindo a chance de acúmu­lo progressivo de mutações e de ampla resistência aos medicamentos. No caso em que o paciente ainda não iniciou o tratamento, faltam evidências que apontem que exista benefício na implantação rotineira da genotipagem no Brasil. O MS, no “Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para manejo da infecção pelo HIV em adultos” (2013), recomenda a rea­li­zação da genotipagem pré-tratamento apenas para pessoas que tenham se infectado com um parceiro em uso atual ou prévio de TARV, uma vez que a possibilidade de transmissão de mutações de resistência é mais provável nessa situação. A genotipagem pré-tratamento também está indicada para gestantes infectadas pelo HIV. Os dados do Brasil sobre o padrão de resistência viral são discordantes devido às diferentes metodologias ou a possíveis diferenças de prevalência regional. Em dois estudos, a prevalência nacional de mutações de resistência primária para qualquer classe de ARV foi de 8,1 e 12,3%. No entanto, são necessárias mais pesquisas para determinar a rea­li­zação rotineira da genotipagem pré-tratamento. A falha terapêutica é conse­quência da falha virológica, imunológica e clínica, e pode ser decorrência de baixa adesão ao tratamento, inadequação do esquema terapêutico, fatores farmacológicos ou resistência viral. Na falha virológica, o paciente con­ti­nua com carga viral detectável por 6 meses após o início do tratamento ou volta a ter a carga viral detectável depois de se tornar indetectável. A falha virológica é o principal parâmetro para a alteração do esquema terapêutico. Ela reduz os benefícios em relação à recupe­ração imunológica, aumenta o risco de progressão da doen­ça e leva à emergência de resistência aos ARV. Na falha imunológica, 15 a 30% dos pacientes que iniciam a TARV podem apresentar deficiên­cia na recupe­ração dos níveis de linfócitos TCD4+ (mesmo com supressão da replicação viral). Nesse caso, não se recomenda a alteração na TARV quando há supressão da carga viral. A falha clínica pode ser decorrente da recupe­ração imunológica insuficiente, falha de quimioprofilaxia para infecções oportunistas ou síndrome inflamatória de reconstituição imune. A ocorrência de doen­ças oportunistas na ausência de falha virológica não indica falha da TARV. Quando a resistência viral é detectada, recomenda-se o teste de genotipagem para iniciar a terapia de resgate. A genotipagem apresenta as seguintes vantagens: possibilita a escolha de esquemas antirretrovirais com maior chance de supressão viral após a identificação das mutações que levaram à resistência; propicia o uso de medicamentos ativos por perío­dos mais prolongados; evita trocas desnecessárias de antirretrovirais; evita a toxicidade adicional por medicamentos que não são efetivos; e melhora a relação custo-benefício. CC

Associação de drogas anti-HIV-1

Para que a terapia antirretroviral tenha sucesso, é necessário que o paciente tome mais de 95% das doses prescritas. Devido à elevada toxicidade dos ARV e ao complicado esquema de administração da medicação, muitos pacientes abandonam o tratamento ou o fazem de maneira incorreta. Por esse motivo, atualmente, as indústrias farmacêuticas têm concentrado esforços no sentido de associar 2 ou mais drogas em um mesmo comprimido ou cápsula, com o objetivo de aumentar a

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Sumário Parte 1 | Virologia Geral, 1 1 | Introdução à Virologia, 3 2 | Origem, Evolução e Emergência dos Vírus, 11 3 | Propriedades Gerais dos Vírus, 27 4 | Estratégias de Replicação dos Vírus, 34 5 | Bases Físicas e Geométricas da Arquitetura do Capsídeo Viral, 53 6 | Patogênese das Infecções Virais, 61 7 | Resposta do Hospedeiro às Viroses, 78

Nas últimas décadas, a Virologia experimentou desenvolvimento excepcional devido, principalmente, aos avanços no conhecimento sobre a biologia molecular dos vírus, às técnicas moleculares de diagnóstico e à metagenômica. Por outro lado, a Virologia é uma das áreas das Ciências Biológicas que mais tem atraído novos profissionais e pesquisadores. Esse interesse deve-se à emergência de novas viroses, incluindo a síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS) e a febre chikungunya, além da reemergência de antigas viroses, como, por exemplo, a dengue e a febre hemorrágica ebola, considerando-se também o potencial surgimento da pandemia de gripe provocada por novas variantes do vírus da influenza.

8 | Diagnóstico Laboratorial das Viroses, 101 9 | Antivirais, 141 10 | Dinâmica das Infecções Virais, 182

Parte 2 | Virologia Clínica, 187 11 | Viroses Entéricas, 189 12 | Viroses Dermotrópicas, 232 13 | Viroses Congênitas, 270

Este livro visa atender às expectativas dos alunos dos mais diversos cursos de graduação que abrangem as Ciências Biológicas (Microbiologia, Biologia, Medicina, Farmácia, Enfermagem, Biomedicina e Nutrição) e, ainda, de profissionais da Virologia, servindo de consulta para pesquisadores e estudantes que se interessam por essa área, possibilitando a leitura de uma obra atualizada, escrita na língua portuguesa.

14 | Viroses Respiratórias, 302 15 | Viroses Multissistêmicas, 350 16 | Hepatites Virais, 398 17 | Viroses do Sistema Nervoso Central, 429 18 | Febre Amarela e Dengue, 488

Esta terceira edição foi atualizada, ampliada e ilustrada com novos desenhos, gráficos e fluxogramas coloridos. São 22 capítulos divididos em duas partes: a primeira aborda os principais assuntos da Virologia básica, tais como história da Virologia, origem, evolução e emergência de vírus, estrutura e propriedades dos vírus, estratégias de replicação viral, bases físicas e geométricas da arquitetura do capsídeo viral, patogênese das infecções virais, resposta do hospedeiro às viroses, diagnóstico laboratorial das viroses e antivirais. A segunda parte, Virologia Clínica, abrange os diversos aspectos das principais viroses que acometem os seres humanos, incluindo as causadas por vírus emergentes, como vírus chikungunya, vírus Hendra, vírus Nipah, coronavírus MERS, vírus da influenza H1N1 e H7N9, assim como por novos poliomavírus.

19 | Síndrome da Imunodeficiência Adquirida | AIDS, 498 20 | Viroses Oncogênicas, 534 21 | Febres Hemorrágicas Virais, 572 22 | Viroses Oculares, 590 Índice Alfabético, 599

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