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Este livro reúne a experiência de conceituados especialistas em uma obra abrangente e atual.

PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS • Tópicos ampliados de biologia e genética molecular, tanto em seus aspectos básicos quanto aplicados. • Descrição detalhada de um grande número de doenças genéticas de importância na prática médica. • Anexo com problemas de cálculo de risco resolvidos passo a passo, por meio da aplicação de princípios básicos de cálculo de probabilidades e genética de populações. • Glossário dos principais termos técnicos, a maioria da área de clínica médica e especialidades clínicas.

PÚBLICO-ALVO A obra, além de poder ser usada por graduados nas áreas de ciências médicas, biomédicas e biológicas, destina-se principalmente a estudantes universitários em início de curso.

ISBN 978-85-4120-161-2

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Otto | Genética Médica. Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. Copyright © 2013 Editora Roca Ltda.


Essas empresas, respeitadas no mercado editorial, construíram catálogos inigualáveis, com obras que têm sido decisivas na formação acadêmica e no aperfeiçoamento de várias gerações de profissionais e de estudantes de Administração, Direito, Enfermagem, Engenharia, Fisioterapia, Medicina, Odontologia, Educação Física e muitas outras ciências, tendo se tornado sinônimo de seriedade e respeito. Nossa missão é prover o melhor conteúdo científico e distribuí-lo de maneira flexível e conveniente, a preços justos, gerando benefícios e servindo a autores, docentes, livreiros, funcionários, colaboradores e acionistas. Nosso comportamento ético incondicional e nossa responsabilidade social e ambiental são reforçados pela natureza educacional de nossa atividade, sem comprometer o crescimento contínuo e a rentabilidade do grupo.

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O GEN | Grupo Editorial Nacional reúne as editoras Guanabara Koogan, Santos, Roca, AC Farmacêutica, Forense, Método, LTC, E.P.U. e Forense Universitária, que publicam nas áreas científica, técnica e profissional.

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Paulo Alberto Otto Professor Titular Departamento de Genética e Biologia Evolutiva Instituto de Biociências Universidade de São Paulo

Regina Célia Mingroni Netto Professora Associada Livre-docente Departamento de Genética e Biologia Evolutiva Instituto de Biociências Universidade de São Paulo

Priscila Guimarães Otto Professora Doutora Aposentada Departamento de Genética e Biologia Evolutiva Instituto de Biociências Universidade de São Paulo

ROCA

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Manual destinado aos estudantes universitários das áreas de Ciências Médicas, Biomédicas e Biológicas

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Os autores e a editora empenharam-se para citar adequadamente e dar o devido crédito a todos os detentores dos direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro, dispondo-se a possíveis acertos caso, inadvertidamente, a identifica­ção de algum deles tenha sido omitida.

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Apesar dos melhores esforços dos autores, do editor e dos revisores, é inevitável que surjam erros no texto. Assim, são bem-vindas as comunicações de usuários sobre correções ou sugestões referentes ao conteúdo ou ao nível peda­gógico que auxiliem o aprimoramento de edições futuras. Os comentários dos leitores podem ser encaminhados à Editora Roca. Genética Médica – Manual destinado aos estudantes universitários das áreas de Ciências Médicas, Biomédicas e Biológicas ISBN 978-85-4120-161-2 Direitos exclusivos para a língua portuguesa Copyright © 2013 pela Editora Roca Ltda. Uma editora integrante do GEN | Grupo Editorial Nacional Rua Dona Brígida, 701 – CEP: 04111-081 – São Paulo – SP Tel.: 55(11) 5080-0770 www.grupogen.com.br Reservados todos os direitos. É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (ele­trônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição na internet ou outros), sem permissão expressa da editora. Assessora Editorial: Maria del Pilar Payá Piqueres Assistente Editorial: Lilian Sorbo Menilo Coordenador de Revisão: Queni Winters Revisão de Texto: Rafael Pereira Rodrigues, Vilma Baraldi Coordenador de Diagramação: Marcio S. Barreto Capa: Rosangela Bego Diagramação: Marcio S. Barreto, Denise Nogueira Moriama Ilustrações: Paulo A. Otto

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CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO-NA-FONTE SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ. MO97g Otto, Paulo Alberto, 1944– Genética médica / Paulo Alberto Otto, Regina Célia Mingroni Netto, Priscila Guimarães Otto. – São Paulo : Roca, 2013. Apêndice Inclui bibliografia ISBN 978-85-4120-161-2 1. Genética médica. 2. Genética humana. I. Mingroni-Netto, Regina Célia. II. Otto, Priscila Guimarães, 1948-. III. Título. 13-0302. CDD: 616.042 CDU: 616-056.7

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Não é responsabilidade da editora nem dos autores a ocorrência de eventuais perdas ou danos a pessoas ou bens que tenham origem no uso desta publicação.

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Em fevereiro de 2010, poucos dias antes de completar 93 anos, faleceu o Professor Oswaldo Frota-Pessoa, coautor do livro “Genética Humana e Clínica”, considerado ancestral direto deste livro. De comum acordo com a viúva do Prof. Frota-Pessoa (Dra. Elizabeth Farrelly-Pessoa) e com a diretoria da Editora Roca (Sra. Maria del Pilar Payá), uma vez que uma nova edição da obra “Genética Humana e Clínica” necessitaria de extensas mudanças para acomodar de maneira adequada as novidades e atualizações trazidas em ritmo vertiginoso de 1998 para cá, resolvemos readaptá-lo e ampliá-lo na área de Genética Médica. O primeiro passo consistiu em convidar a Professora Regina Célia Mingroni Netto, especialista em genética humana molecular e médica do Departamento de Genética e Biologia Evolutiva do Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo (USP) para coautorar a obra, tendo a colaboração de Priscila G. Otto (já aposentada da USP) e de Paulo A. Otto. Ainda de comum acordo com a Editora Roca, aproveitamos de maneira quase inte­gral os textos que dois dos autores (Paulo A. Otto e Regina C. Mingroni Netto), escreveram para o “Tratado de Clínica Médica”. A parte de genética humana formal contida nas obras anteriores foi reduzida à parte essencial necessária à compreensão dos textos mais específicos sobre genética médica e clínica constantes desta obra. Também ampliamos a parte de biologia e genética molecular, tanto em seus aspectos básicos quanto aplicados. Toda a parte de genética de populações foi incluída em uma parte nova que trata do cálculo de riscos em genética médica e aconselhamento genético, a qual se encontra enriquecida por um anexo com problemas de cálculo de risco resolvidos passo a passo. Todas as figuras constantes dos livros anteriores, de autoria de Priscila G. Otto e Paulo A. Otto, foram refeitas ou atualizadas (todas agora da autoria de Paulo A. Otto) das obras ancestrais citadas no primeiro parágrafo e são apresentadas em cores. Incorporamos, também, um glossário dos principais termos técnicos (a maioria da área de clínica médica e especialidades clínicas), uma vez que a obra, além de poder ser usada por graduados nas áreas de ciências médicas, biomédicas e biológicas,

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Apresentação

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destina-se principalmente a estudantes universitários em início de curso, ainda sem o vocabulário clínico necessário. A presença transcendental do Prof. Frota-Pessoa é sentida de maneira expressiva neste livro, por meio da manutenção da estrutura de “apresentação de casos” que já constava em suas obras de 1975, das inúmeras contribuições feitas por ele, não só com suas publicações científicas originais, mas também nas partes referentes à herança multifatorial e às doenças psiquiátricas, e pela reprodução do capítulo sobre efeitos disgênicos da medicina. Se pelo menos parte da inspiração do grande cientista e do grande educador ainda permear os capítulos desta obra, nós, os autores, ficaremos enormemente satisfeitos. Paulo Alberto Otto Regina Célia Mingroni Netto Priscila Guimarães Otto

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VI – Apresentação

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Capítulo 1 Conceitos gerais de genética básica aplicáveis à genética humana e médica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1

Capítulo 2 Bases moleculares da genética humana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

9

Capítulo 3 Mutações e seus efeitos sobre o fenótipo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

23

Capítulo 4 Técnicas moleculares aplicadas ao diagnóstico de doenças genéticas . . . .

37

Capítulo 5 Divisão celular e cromossomos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

53

Capítulo 6 Estudo dos cromossomos e suas alterações . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

63

Capítulo 7 Doenças produzidas por defeitos cromossômicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

73

Capítulo 8 Doenças produzidas por defeitos dos autossomos. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

79

Capítulo 9 Abortamentos espontâneos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

107

Capítulo 10 Determinação do sexo e defeitos produzidos por alterações dos cromossomos sexuais. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

111

Capítulo 11 Dermatóglifos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

145

Capítulo 12 Principais características de doenças produzidas por mecanismo monogênico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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Índice

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VIII – Índice

Capítulo 13 Análise de heredogramas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

163

Doenças produzidas por mecanismo monogênico autossômico dominante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

175

Capítulo 15 Doenças autossômicas recessivas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

207

Capítulo 16 Farmacogenética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

245

Capítulo 17 Consanguinidade. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

251

Capítulo 18 Doenças monogênicas ligadas ao cromossomo X. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

263

Capítulo 19 Doenças monogênicas com alto grau de heterogeneidade. . . . . . . . . . . . .

289

Capítulo 20 Herança poligênica e mecanismo multifatorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

303

Capítulo 21 Herdabilidade. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

311

Capítulo 22 Doenças produzidas por mecanismo multifatorial. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

317

Capítulo 23 Diagnóstico pré-natal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

333

Capítulo 24 Aconselhamento genético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

341

Capítulo 25 Cálculo de riscos genéticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

353

Capítulo 26 A medicina é disgênica? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

395

Glossário. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399 Referências . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433 Índice remissivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 437

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Capítulo 14

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Doenças produzidas por defeitos dos autossomos

Síndrome de Down

Apresentação de um caso Menino (Figura 8.1), de três anos de idade, com deficiência mental, retardo do crescimento e do desenvolvimento neuromotor e hipotonia muscular. Sustentou a cabeça com um ano e sentou-se com dois anos. Ensaia os primeiros passos. Não fala, mas tem capacidade imitativa. Quando o paciente nasceu, sua mãe tinha 31 anos e o pai, 32. A gravidez e o parto foram normais. Não houve doenças infecciosas, não foram tomadas drogas. Na família, não há casos semelhantes. O paciente apresenta occipital achatado, fendas palpebrais oblíquas com os cantos externos elevados, pregas epicânticas internas, orelhas de implantação baixa, ponte

Figura 8.1 – Menino afetado pela síndrome de Down. Paciente do Laboratório de Genética Humana, Departamento de Genética e Biologia Evolutiva, Instituto de Biociências, Universidade de São Paulo. (Imagem gentilmente cedida pela Dra. Angela Maria ViannaMorgante).

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Capítulo 8

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Na cabeça, encontram-se sinais típicos, principalmente por sua associação. É constante a microcefalia, acompanhada quase sempre de occipital e face achatados. O occipital achatado é uma deformidade postural, originando-se do fato de as crianças afetadas, extremamente hipotônicas nos primeiros meses de vida, ficarem deitadas (decúbito dorsal), sem muita mobilidade. Já o achatamento facial resulta de hipoplasia dos ossos do maciço médio da face. O nariz é pequeno, com ponte nasal baixa. Os olhos exibem pregas epicânticas internas e fendas palpebrais oblíquas, com os ângulos externos elevados. A mandíbula e a cavidade bucal são pequenas e, como a língua tem crescimento normal, geralmente protrui, quase sempre com fissuras grosseiras (língua escrotal). O palato é estreito e alto e os dentes têm erupção tardia e irregular. As orelhas são pequenas e de implantação baixa, com malformações da hélice. O pescoço é curto e largo. Várias dessas características podem ser observadas na Figura 8.3. A estatura é baixa e as mãos e os dedos são curtos. O 5o dedo é, com frequência, encurvado lateralmente (clinodactilia), por ser a falange média hipoplásica, às vezes ausente. Os ângulos acetabular e ilíaco apresentam-se diminuídos aos raios X. A musculatura é hipotônica e costuma haver diástase dos músculos retos abdominais. Os homens com síndrome de Down são estéreis e as mulheres manifestam, com frequência, hipogonadismo e amenorreia primária; algumas, porém, tornaram-se mães. Em teoria, espera-se que metade da prole seja afetada, dada a trissomia presente. No entanto, o que se observou na prática foi uma frequência inferior a essa. O fato é explicável se considerarmos que cerca de 75% das concepções com trissomia do 21 são espontaneamente abortadas. O comprometimento mental é grave, pois a maioria dos afetados tem QI entre 25 e 50. Todavia, são educáveis e podem se alfabetizar e executar tarefas manuais. Em geral, eles são imitativos, joviais, afetuosos e cooperativos. Os pacientes são suscetíveis a infecções das vias respiratórias. Cerca de 40% apresentam cardiopatia congênita (comunicação interauricular, comunicação interventricular, persistência de conduto arterial). São também relativamente comuns os

Figura 8.3 – Características clí­ nicas de um menino com sín­ drome de Down. Paciente da Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (imagem gentilmente cedida pelo Dr. Décio Brunoni).

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Quadro 8.1 – Achados mais frequentes em síndrome de Down Achados com frequência superior a 90%

Achados com frequência entre 80 e 90% • Fissuras palpebrais oblíquas • Reflexo de Moro ausente (em recém-natos) • Excesso de pele no pescoço (em recém-natos) Achados com frequência entre 70 e 80% • Occipital achatado • Braquicefalia • Membros curtos • Mãos curtas e largas, dedos curtos • Palato estreito e ogival Achados com frequência entre 60 e 70% • Falange média do quinto dedo curta • Ponte nasal baixa • Boca geralmente entreaberta • Anomalias de erupção e implantação dos dentes • Displasia pélvica aos raios X (em recém-natos) Achados com frequência entre 50 e 60% • Orelhas displásicas (pequenas, de implantação baixa e malformadas) • Clinodactilia do quinto dedo • Língua escrotal Achados com frequência entre 40 e 50% • Prega transversal palmar única • Espaço aumentado entre 1o e 2o artelhos • Pescoço curto e largo • Pregas epicânticas internas Ainda não determinada precisamente, em geral inferior a 40% • Hiperelasticidade articular • Hipotonia muscular • Defeitos cardíacos

Mello da Silva (1973) elaborou um método prático de diagnóstico em recém-natos, baseado na apresentação de cinco sinais clínicos com frequências contrastantes em pacientes com síndrome de Down e em indivíduos normais (Tabela 8.1). Somando-se os logaritmos referentes aos sinais da criança, obtém-se o índice de Mello da Silva, que, sendo maior que 5, indica o diagnóstico clínico de certeza em cerca de 75% dos casos. Nenhum dentre 374 recém-natos normais examinados por ele apresentou índice superior a 5. Os pacientes com síndrome de Down portam, além dos sinais clínicos citados, uma série de padrões raros ou anômalos nos dermatóglifos digitais, palmares e plantares. Eles são, em conjunto, tão típicos, que, na prática, é possível diagnosticar a síndrome pelo simples exame dos dermatóglifos em cerca de 80% dos casos.

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• Microcefalia • Face achatada • Retardo mental

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A causa da trissomia livre é a não disjunção do cromossomo 21, a qual pode se originar na gametogênese materna ou paterna, ou ainda na primeira clivagem de um zigoto normal (Figura 8.5). Dos conceptos com trissomia 21 livre, viáveis ou não, 10 a 20% se devem à não disjunção na meiose paterna (estimou-se que 12% na primeira e 9% na segunda divisão meiótica) e os restantes 80 a 90% originando-se na materna (62% na primeira e 17% na segunda divisão meiótica). Esses resultados resultaram da análise de polimorfismos de bandas cromossômicas e de marcadores bioquímicos e moleculares em afetados e em seus progenitores, o que permitiu, nas famílias informativas, se determinar não só a origem (materna ou paterna) como também a fase da meiose (primeira ou segunda divisão) em que houve a não disjunção. A incidência de trissomia simples está correlacionada diretamente à idade materna, mas não à paterna. Em 1% dos casos de síndrome de Down, a causa é uma translocação envolvendo o cromossomo 21 e um cromossomo do grupo G (21 ou 22). Em 2% dos pacientes, um cromossomo 21 está translocado em um cromossomo do grupo D (13, 14 ou 15). Em 80% dos casos de translocação 21/G, o outro cromossomo também é o 21. Quanto às

Figura 8.5 – Trissomia simples do cromossomo 21 como resultado de não disjunção ocorrendo na primeira divisão dos blastômeros. O asterisco indica a não disjunção, apresentada em detalhes na parte direita da figura.

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frequente em pacientes com síndrome de Down do que na população geral). Cópia adicional do gene APP, que quando mutado leva à doença de Alzheimer, deve estar relacionada a sinais clínicos dessa doença em praticamente todos os pacientes a partir dos 40 anos de idade. O gene DYRK1A é considerado o principal para explicar o fenótipo do retardo mental. Da mesma maneira que já foram descritos casos de síndrome de Down típicos com trissomia apenas da banda 21q22, sabe-se que trissomias somente da região proximal do braço longo do cromossomo 21, as quais não incluem a banda 21q22, determinam, nos portadores, retardo mental, sem outras características fenotípicas da síndrome de Down.

Aconselhamento genético Desde longa data se sabe que a incidência da síndrome de Down aumenta com a idade materna, mas não com a paterna. A trissomia 21 resulta, na maioria das vezes, de uma não disjunção ocorrida durante a meiose, ao se formarem as células reprodutoras. O que aumenta com a idade materna, principalmente após os 35 anos, é a frequência das não disjunções e, portanto, das trissomias e monossomias de qualquer dos cromossomos. Uma das hipóteses para explicar isso é que, enquanto a espermatogênese se dá du­rante quase toda a vida e a formação de um espermatozoide, a partir da gônia, leva apenas uns dois meses, a meiose se inicia no embrião feminino e se detém na fase do dictióteno (prófase da meiose I) bem antes do nascimento, e só se completa no momento de uma ovulação, que pode ocorrer até mais de 40 anos depois. Os cromossomos da mulher estariam mais sujeitos à não disjunção porque a meiose fica paralisada por tanto tempo. Além disso, há evidência de que há menor frequência de quiasmas e de que a localização destes é diferente na meiose das mulheres mais velhas, o que poderia estar relacionado aos erros de disjunção de cromossomos. A Figura 8.7 e a Tabela 8.2 mostram as frequências, ao nascer, de crianças com síndrome de Down segundo a idade materna, obtidas em maternidades. O risco que corre qualquer casal tomado ao acaso de que uma criança nasça com defeito ou doença genética é avaliado em cerca de 3 a 4%. O filho de uma mulher com mais de 44 anos corre esse risco geral, como todos, acrescido do risco de 3,5%, específico à síndrome de Down (total 6,5 a 7,5%). A frequência de embriões e fetos com trissomia 21 (obtida em exames pré-natais) é bem maior (talvez o dobro) do que a de crianças com síndrome de Down, nascidas de mulheres da mesma faixa etária. Isto ocorre por ser alta a incidência de conceptos com trissomia 21 que abortam espontaneamente. O diagnóstico da síndrome de Down pode ser fixado, em geral, com segurança, apoiado apenas em sinais clínicos. Entretanto, para o aconselhamento genético, deve-se estudar o cariótipo, pois, se o caso for de trissomia por translocação, pode ser que a translocação tenha sido herdada de um dos progenitores, portador da translocação em estado equilibrado, o que se deve verificar, pois pode significar riscos de recorrência mais elevados. Se a trissomia for simples (sem translocação) ou se houver mosaicismo 46/47, o risco de recorrência é desprezível, pois ultrapassa apenas ligeiramente a frequência

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5 a 10%, provavelmente porque há seleção contra os espermatozoides que contêm o cromossomo com a translocação, além de um 21 livre. Teoricamente, esperar-se-ia um risco de recorrência de 1/3, como mostra a Figura 7.4 (ver Capítulo 7), qualquer que fosse o cônjuge portador da translocação. Como tal risco não foi confirmado na prá­tica, conclui-se que, talvez, os gametas normais tenham maior probabilidade de se formar que os portadores da translocação ou, então, que os portadores de aneuploidias sejam eliminados preferencialmente por abortamento. Se a translocação equilibrada pre­sente em um dos progenitores for 21/21, o risco de recorrência é de 100%. De fato, nessa situação o portador da translocação equilibrada produz gametas trissômicos e nulissômi­cos quanto ao cromossomo 21 em proporções iguais. Fecundações resultantes do gameta nulissômico redundarão em conceptos com monossomia total do 21, incompatível com o desenvolvimento embrionário. Toda vez que ocorrer gravidez, portanto, tratar-se-á com certeza de um bebê com trissomia do cromossomo 21. Em translocações esporádicas (presentes somente no paciente com síndrome de Down), o aconselhamento genético é semelhante ao do causado por trissomia simples, pois o risco de recorrência também é desprezível. Se uma mulher grávida (ou seu marido) for portadora de translocação D/21 ou 21/22, pode-se fazer o diagnóstico pré-natal, (estudado em outro capítulo) para se detectar conceptos portadores de alteração cromossômica. Um número grande de mulheres que tiveram criança anterior portadora de síndrome de Down com trissomia 21 livre também se submete a diagnóstico pré-natal, ainda que o risco de repetição seja muito baixo. Esse comportamento se explica pela tranquilidade que traz à gestante o resultado do exame de diagnóstico pré-natal, quase sempre normal. Além de analisar com os consulentes o risco de recorrência do defeito na família, o aconselhador genético tem a responsabilidade de facilitar a penosa evolução psicológica dos pais. Muitas vezes, estes partem da negação da existência da doença, mesmo contra a opinião do neonatologista, e passam pelo reconhecimento da realidade e por sua aceitação, para chegarem, por fim, ao empenho de fazer, com amor e desvelo, a criança feliz. Em geral, na primeira entrevista, os consulentes já têm alguma suspeita e estão inseguros e revoltados. Ainda que se firme o diagnóstico clínico, às vezes é conve­niente dizer que só o cariótipo decidirá de vez o diagnóstico da criança. Colhido o sangue, explicam-se os sinais da síndrome e ilustra-se sua causa, mostrando cariótipos normais dos dois sexos e de casos de trissomia 21 simples e por translocação em pessoas do sexo do paciente. Tratar tecnicamente do assunto, em tese, sem referência direta ao paciente, dentro do nível educacional dos consulentes, dimensiona objetivamente a situação e ajuda a atenuar-lhes a ansiedade. No retorno, mostra-se diretamente o cariótipo e, se a trissomia for simples (95% das situações), diz-se aos consulentes que, como eles veem, o diagnóstico fica confirmado, mas, felizmente, como não existe translocação, o risco de recorrência na família é desprezível (cerca de 1%). A comparação com o caso pior (de translocação) ameniza o fato inelutável. Pode-se ainda mencionar que várias doenças crônicas infantis, como a distrofia muscular progressiva, sacrificam a criança mais que a síndrome de Down.

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que possibilitaram aumentar a sua longevidade. Em menor escala, isso também é obser­ vado em relação à trissomia 13 (com menos eficiência do que na trissomia 18, pois se trata de defeito com prognóstico muito mais grave) e outras síndromes produzidas por defeitos cromossômicos. Isso tem provocado uma discussão aprofundada sobre a pertinência de se aplicar, ou não, essas medidas emergenciais de sobrevivência a pacientes com doenças genéticas muito graves acompanhadas de defeitos múltiplos, comprometimento do sistema nervoso central e retardo mental profundo. Cerca de 80% das ocorrências se devem a uma trissomia simples do cromossomo 18. As restantes compreendem translocações 18/D (13, 14 ou 15) e mosaicismo cromossômico 46/47,+18. A incidência da síndrome também está associada ao aumento da idade materna. Pelas mesmas razões indicadas à trissomia 13, o risco de recorrência é

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Figura 8.8 – Síndrome de Edwards. Paciente do Departamento de Genética do Instituto da Criança, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (gentileza das Dras. Claudette H. Gonzalez e Chong Ae Kim).

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Figura 8.10 – Defeitos do couro cabeludo em criança com síndrome de Patau. Paciente da Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (gentileza do Dr. Décio Brunoni).

Cerca de 80% dos casos da síndrome se devem a uma trissomia simples do cromossomo 13. Os restantes apresentam translocações, em geral do tipo 13/D (13, 14 ou 15), e, mais raramente, do cromossomo 13 para um cromossomo não acrocêntrico. O exame cromossômico é importante para confirmação do diagnóstico. Só muito raramente os genitores de pacientes com translocação também a apresentam (em estado equilibrado). Mesmo assim, o risco de recorrência é desprezível (muito menor que 1%), pois a maioria dos conceptos com esse defeito cromossômico é abortada espontaneamente, quase sempre no primeiro trimestre da gravidez. Observa-se na doença também uma correlação com a idade materna. O exame dermatoglífico costuma revelar distalização extrema do trirrádio axial t e uma alça tibial ou um arco peroneal em S na área halucal das plantas.

Síndrome do “miado de gato” (cri du chat) O choro das crianças com essa síndrome assemelha-se ao miado de um gato, em con­ sequência de alterações no desenvolvimento e na inervação da laringe. A causa da síndrome é uma deleção do braço curto de um dos cromossomos 5 (Figura 8.11). O quadro provavelmente resulta da deleção de vários genes importantes aí localizados, como o gene CTNND2 em 5p15.2 e o gene TERT, responsável pela síntese da enzima transcriptase reversa, componente da telomerase. Apesar de muito rara (incidência ao nascer da ordem de 1/20.000 a 1/50.000), é a síndrome atribuível à deleção cromossômica mais frequente na espécie humana. Sua frequência entre crianças institucionalizadas por retardo mental é da ordem de 1/500 (1/100 no subconjunto de crianças com retardo mental grave e QI inferior a 20). Os afetados (Figura 8.12) podem ser diagnosticados com segurança se apresentarem, além dos retardos neuromotor e mental graves e do choro característico, microcefalia, fendas palpebrais com obliquidade antimongoloide, pregas epicânticas internas, trirrádio axial t distalizado, prega palmar transversa completa ou transicional, orelhas malformadas ou

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aparência de elmo de guerreiro grego), com um número muito grande de defeitos craniofaciais, que abrangem microcefalia com assimetria de crânio, hipertelorismo ocular, estrabismo divergente, ptose palpebral, fissuras palpebrais com inclinação antimongoloide, coloboma de íris, implantação baixa das orelhas, nariz com a base alargada, filtro curto, lábio leporino, palato fendido e micrognatia. Algumas dessas dismorfias são claramente secundárias a um defeito de fechamento da linha média do crânio. Apresentam também criptorquidismo, hipospadia nos afetados de sexo masculino e defeitos cardíacos congênitos. A sobrevida está significativamente reduzida e cerca de 1/3 dos pacientes morre antes do segundo ano de vida. Em aproximadamente 85 a 90% das ocorrências, o defeito cromossômico é encontrado apenas nos afetados, constituindo, portanto, casos esporádicos originados por mutação cromossômica nova, sem aumento significativo de risco de repetição na prole de parentes. Nessas situações, verificou-se que o cromossomo com o defeito tem origem paterna em 80% das vezes. Nas restantes (10 a 15%), existe uma translocação recíproca envolvendo o cromossomo 4 em um dos progenitores, portadores do defeito em estado equilibrado, mas com maior risco de prole afetada pela síndrome ou outras doenças decorrentes de rearranjos cromossômicos desequilibrados (riscos da ordem de 25%). Em cerca de 2/3 desses pacientes, a mãe é a portadora da translocação em estado equilibrado, tal qual acontece em outras doenças produzidas por alterações estruturais dos cromossomos.

Síndromes de Angelman e de Prader-Willi Estas duas síndromes constituem entidades clínicas totalmente distintas, mas são descritas em conjunto nos parágrafos seguintes porque resultam de alterações genéticas, cromossômicas ou moleculares, localizadas em uma mesma região cromossômica, o segmento q11-q13 do cromossomo 15. Também são apresentadas em conjunto, pois ilustram de forma notável o papel do fenômeno chamado de imprinting genômico na origem de doenças genéticas humanas.

Síndrome de Angelman O quadro clínico da síndrome de Angelman (Figura 8.14) inclui as seguintes manifestações consideradas importantes: retardos mental e motor graves, acompanhados de ausência virtual ou completa de fonação/fala, crises incontidas de riso e choro, disposição feliz imotivada (fácies de “marionete feliz” ou happy puppet, como descrito originalmente), irritabilidade e hiperatividade, movimentos e trejeitos de marionete, marcha atáxica com base de sustentação aumentada e convulsões epiléticas mioclônicas. Costumam chamar a atenção, do ponto de vista físico, os seguintes sinais: cútis marmórea, depressão esternal, peso e altura abaixo dos padrões normais e dismorfismos craniofaciais, com braquimicrocefalia, face alongada, fissuras palpebrais com inclinação antimongoloide, sinófre, estrabismo, macrostomia e língua protruída. Cerca de 70% dos afetados apresentam deleções na região cromossômica 15q11.2-q13, resultantes de mutações novas de origem materna. Cerca de 2% são portadores de dissomia uniparental de origem paterna (os dois cromossomos 15 são de origem paterna; o defeito pode se originar de não disjunção paterna, causando trissomia,

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Figura 8.14 – Síndrome de Angelman (gentileza da Dra. Célia P. Koiffmann, Departamento de Genética e Biologia Evolutiva, Instituto de Biociências, Universidade de São Paulo).

seguida de perda do cromossomo materno). Aproximadamente 25% dos pacientes não manifestam defeitos cromossômicos detectáveis ao exame citogenético-molecular, sendo resultantes de mutação de ponto patogênicas no gene UBE3A em 15q11.2-q13, responsável pela codificação da enzima ligase E3A da ubiquitina. Alguns com fenó­ tipo muito parecido ao da síndrome de Angelman apresentam mutações patogênicas no gene MECP2 da síndrome de Rett localizado no cromossomo X. Um outro paciente era portador de mutação no gene CDKL5 da encefalopatia epilética infantil ligada ao X.

Síndrome de Prader-Willi Os pacientes com síndrome de Prader-Willi (Figura 8.15) apresentam hipotonia grave nos primeiros meses de vida, com dificuldades de alimentação (os reflexos de sucção e deglutição estão muito comprometidos, praticamente ausentes). Já durante o período pré-natal, notam-se atraso e diminuição significativos do nível de atividade fetal. Com o passar do tempo, a hipotonia melhora e, entre as idades de 1 ano e 1 ano e meio, em média, as dificuldades de alimentação são substituídas por hiperfagia incontrolável, devida à ausência da sensação de saciedade, o que provoca obesidade. Os pacientes evoluem com retardo mental. São sinais físicos importantes para o diagnóstico da condição: estrabismo, olhos amendoados, diâmetro biparietal pequeno, bochechas bem desenvolvidas, hipomimia, acromicria (mãos e pés pequenos) e hipogonadismo (pênis hipoplásico e criptorquidia, nos de sexo masculino, e grandes lábios hipoplásicos e pequenos lábios ausentes, nos de sexo feminino), decorrente de redução da secreção de hormônios gonadotróficos. No fim da infância e no início da adolescência, que cursa com puberdade atrasada, a obesidade é descrita como pletórica, surgindo alterações

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Figura 8.16 – Esquema da região cromossômica 15q11-q13 mostrando que, no cromossomo materno, somente o gene correspondente à síndrome de Angelman é expresso, e no cromosso­ mo paterno, somente se expressa o conjunto de genes que determina a síndrome de Prader-Willi.

Nessas situações, em que a manifestação fenotípica depende da origem parental de um cromossomo, uma região cromossômica ou um gene, diz-se haver imprinting genômico. Define-se como imprinting genômico a expressão diferencial dos alelos em um loco gênico em função de sua origem parental. Hoje compreendemos que a síndrome de Angelman resulta basicamente da ausência da função do produto do gene UBE3A, que se expressa somente no cromossomo 15 de origem materna e que a síndrome de Prader-Willi decorre da falta de expressão de um conjunto de genes localizados em 15q11.2-q13, que são ativos somente no cromossomo 15 de origem paterna (Figura 8.16). Cerca de 2 a 3% dos casos de síndrome de Angelman decorrem de outros defeitos na regulação do fenômeno do imprinting nessa região cromossômica, ou seja, de defei­ tos no processo de marcação da origem dos cromossomos 15 que também resultam na falta do produto do gene UB3A. Por mecanismo análogo, cerca de 5% dos casos da síndrome de Prader-Willi resultam de mutações nesse centro que regula o fenô­meno de imprinting.

Síndrome de Warkany (trissomia do cromossomo 8) Os casos sem mosaicismo em geral são letais, com frequência de quase 1% em abortos espontâneos. Todos os casos descritos na literatura são esporádicos (isolados, resultantes de eventos pré ou pós-zigóticos) e a descrição que se segue corresponde a casos de mosaicismo, em que ao lado da linhagem trissômica existe outra de células cromossomicamente normais. Os afetados mostram quadros variáveis (dependentes da taxa de células trissômicas), mas quase sempre graves. Os pacientes com quadro completo têm constituição longilínea e delicada e retardo de crescimento, geralmente não muito pronunciado. Os sinais craniofaciais são frontal proeminente, hipertelorismo ocular, ponte nasal alargada, narinas antevertidas, palato alto, lábios proeminentes e micrognatia. O pescoço é curto e as extremidades alongadas, com clinodactilia, braquidactilia ou aracnodactilia e unhas anormais. Os defeitos osteoarticulares incluem diminuição da mobilidade articular (limitação da supinação da articulação do cotovelo, camptodactilia das extremidades), agenesia de rótula (patela),

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Em aproximadamente 2/3 dos afetados, a deleção está presente apenas neles, sendo, portanto, de natureza esporádica, sem maior risco de repetição nas famílias. Nos casos restantes, um dos genitores é portador de rearranjo cromossômico equilibrado, geralmente representado por uma translocação. Esse fato indica o estudo citogenético de rotina dos genitores de crianças diagnosticadas com a síndrome da monossomia 18p. Para genitores portadores de rearranjos equilibrados, o risco de nova criança afetada por qualquer problema cromossômico em sua prole é estimado em cerca de 1/4.

Monossomia do braço longo do cromossomo 18 (monossomia 18q) A deleção do segmento distal do braço longo do cromossomo 18, 18q21→18qter é responsável pelo fenótipo dos quadros mais típicos, completos e graves. Deleções proximais correspondem a quadros em geral bem mais leves. Os pacientes com deleção de segmento distal e quadro mais completo apresentam retardo mental com atraso significativo na aquisição da fonação, hipotonia na infância e quadro convulsivo. Ocorrem vários defeitos craniofaciais (braquicefalia, microcefalia, hipoplasia do maciço médio da face), glaucoma, estrabismo, nistagmo, coloboma de íris, alterações degenerativas da retina, atrofia do nervo óptico, ponte nasal achatada, nariz curto e largo, comissuras labiais voltadas para baixo (“boca de carpa”), lábio leporino com ou sem palato fendido, canais auditivos estenosados ou atrésicos com infecções de repetição e hipoacusia, malformações cardíacas, defeitos genitais (hipoplasia genital, criptorquidia e hipospádias, em meninos) e gastrointestinais (refluxo gastroesofágico, hérnias). O quadro clínico é variável, mas a sobrevida é significativamente menor nos fenótipos mais completos e graves. A maioria dos casos resulta de defeitos esporádicos apenas nos afetados, sem maior risco de repetição na família. Alguns dos casos, no entanto, são consequência de rearranjos equilibrados presentes nos genitores e com risco de ocorrência de defeitos cromossômicos na prole de outras pessoas da família. Por isso, é obrigatório, nos casos da doença, o estudo do cariótipo dos genitores, prática recomendada a todas as ocorrências de defeitos cromossômicos estruturais.

Monossomia do cromossomo 21 Atualmente, admite-se não existir a monossomia 21 completa (do cromossomo inteiro) sem mosaicismo em indivíduos nascidos vivos. Os sinais descritos a seguir estavam presentes em quatro crianças nascidas vivas com quadro resultante de aparente monossomia 21 (sem evidência de translocações ou de mosaicismo por meio das técnicas disponíveis em meados da década de 1970, quando foram publicados). Todas apresentavam retardo de crescimento de instalação pré-natal, dismorfismos faciais (microcefalia, fissuras palpebrais com inclinação antimongoloide, ponte nasal alar­gada, palato alto e estreito ou fendido, orelhas grandes e de implantação baixa) e deformidades de flexão e implantação dos dedos e artelhos.

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Figura 8.18 – As setas indicam cromossomos alocíclicos detectados em uma metáfase de paciente com síndrome de Bloom (Laboratório de Genética, University of Wisconsin, Madison).

muito cedo, assim que as células são expostas a lesões deletérias ao DNA. Ela se acumula em locais de lesão do DNA e parece atuar como “sensora”, transmissora e efetora em diferentes etapas de uma cascata de eventos que sinalizam danos ao DNA e coordenam seu reparo, ou seja, em mecanismos de “salvaguarda” do material genético. O fato de os pacientes serem predispostos a vários tipos de câncer sugere que processos relacionados à transformação neoplásica são regulados pela helicase “Bloom”. Como consequência, supõe-se que o papel principal da helicase na recombinação homóloga e no reparo não seja a única e simples explicação para a relação dessa doen­ ça com o câncer, mas ela parece atuar em muitas etapas distintas de processos de proteção e reparo do material genético.

Síndrome de Werner A síndrome de Werner ou progeria do adulto é uma condição autossômica recessiva determinada pela homozigose ou heterozigose composta de mutações patogênicas ocorrendo no gene RECQL2 em 8p12, responsável pela codificação de uma enzima homóloga à RecQDNA helicase de E. coli. Esse gene também é chamado de WRN. A doença é extremamente rara (menos que 1/1.000.000), com prevalência maior (mas ainda baixa) no Japão (a maioria dos relatos publicados é de pacientes japoneses). O quadro clínico de envelhecimento precoce instala-se após a puberdade, na adolescência, inclui fácies senil e enrugada, baixa estatura, membros delicados e tronco robusto. A pele apresenta lesões do tipo esclerodermia com predomínio nas extre­ midades, calcificações subcutâneas. Os afetados prematuramente desenvolvem cataratas, doença vascular arteriosclerótica e diabetes. Por isso, a longevidade média dos afetados se reduz. Tanto as quebras e os rearranjos cromossômicos como o risco de câncer (osteossarcomas, mielodisplasias) estão aumentados. Existem algumas condições genéticas entre as quais deve ser feito o diagnóstico diferencial. A mais

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importante delas é a síndrome de Hutchinson-Gilford, de herança autossômica dominante e devida sempre a mutações patogênicas novas em heterozigose no gene HGPS em 1q22. Trata-se de uma variante letal de progeria, mais comum que a síndrome de Werner, afetando crianças e determinando quadro de envelhecimento precoce de instalação e progressão muito cedo e aceleradas, com prognóstico muito reservado e óbito geralmente antes da adolescência, devido a acidentes vasculares decorrentes de uma vasculopatia arteriosclerótica muito grave. É curioso observar que o gene RECQL2 ou WRN, responsável pela síndrome de Werner, pertence à mesma família do gene RECQL3 (ou BLM) que, quando mutado, leva à síndrome de Bloom. Ambos codificam helicases envolvidas em processos de replicação, recombinação e reparo do DNA, principalmente quando agentes diversos provocam danos na molécula de DNA. De fato, há muitas manifestações semelhantes entre as síndrome de Werner e a síndrome de Bloom. As mais notáveis, sem dúvida, são a instabilidade cromossômica e o maior risco de câncer, decorrentes talvez do envolvimento dessas helicases em processos de reparo de danos ao DNA provocado por agentes genotóxicos externos ou em processos de resolução de complicações moleculares originárias de mecanismos endógenos de replicação e recombinação que ocorrem na célula.

Anemia de Fanconi A anemia de Fanconi é uma doença com extraordinário grau de heterogeneidade clínica e genética que causa instabilidade genômica e confere aos afetados predisposição elevada ao câncer. O quadro completo inclui atraso de crescimento de origem pré-natal, associado a anomalias esqueléticas (especialmente do lado radial de antebraço e mão), hiperpigmentação da pele, fácies típica com microcefalia e estrabismo, perda auditiva, hipogonadismo, alterações renais e cardíacas e retardo mental (geralmente leve). Os pacientes desenvolvem uma pancitopenia que costuma evoluir para quadro grave de insuficiência da medula óssea, letal na infância ou adolescência (a sobrevida média é de 20 anos). Já foram descritas mutações patogênicas em mais de 20 locos distintos (a maioria em homozigose ou em heterozigose composta, portanto, com padrão de herança autossômico recessivo, como, por exemplo, a variante A, deter­ minada por mutações no gene FANCA em 16q24.3). A maior parte dos locos está nos autossomos, mas existe uma variante ligada ao X (variante B devida a mutações patogênicas em hemizigose no gene FANCB em Xp22). Todas essas mutações interferem drasticamente no mecanismo de reparo do DNA. Mais especificamente, em todas as formas da anemia de Fanconi existe excesso de sensibilidade do DNA a agentes que provocam “ligações cruzadas”, crosslinkings, entre nucleotídeos da mesma cadeia ou de cadeias complementares do DNA. Aparentemente, esse tipo de lesão não é devidamente reparada nas células dos indivíduos com a doença. Em decorrência, os afetados costumam apresentar defeitos estruturais dos cromossomos, oriundos de um quadro de instabilidade cromossômica. Em células do sangue, observam-se translocações entre cromossomos não homólogos, mas não existe aumento na frequência de trocas entre cromátides irmãs (TCI). Veem-se também quebras cromatídicas e cromossômicas (mais numerosas, por célula, que na síndrome de Bloom).

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Este livro reúne a experiência de conceituados especialistas em uma obra abrangente e atual.

PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS • Tópicos ampliados de biologia e genética molecular, tanto em seus aspectos básicos quanto aplicados. • Descrição detalhada de um grande número de doenças genéticas de importância na prática médica. • Anexo com problemas de cálculo de risco resolvidos passo a passo, por meio da aplicação de princípios básicos de cálculo de probabilidades e genética de populações. • Glossário dos principais termos técnicos, a maioria da área de clínica médica e especialidades clínicas.

PÚBLICO-ALVO A obra, além de poder ser usada por graduados nas áreas de ciências médicas, biomédicas e biológicas, destina-se principalmente a estudantes universitários em início de curso.

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