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PRINCÍPIOS DE

FARMACOLOGIA

GOLAN TASHJIAN JR. J. ARMSTRONG W. ARMSTRONG

A B A S E F I S I O P AT O L Ó G I C A D A F A R M A C O L O G I A T E R C E I R A

DAVID ARMEN H. EHRIN J. APRIL W.

E. GOLAN TASHJIAN JR. ARMSTRONG ARMSTRONG

E D I Ç Ã O

Sumário Parte 1 | Princípios Fundamentais de Farmacologia, 1 Parte 2 | Princípios de Neurofarmacologia, 81

Características desta edição • Casos clínicos e questões no início dos capítulos, que estabelecem um contexto para a discussão e as respostas subsequentes • Tabelas com resumo dos fármacos – atualizados e organizados segundo o mecanismo de ação – com informações sobre aplicações clínicas, efeitos adversos, contraindicações e considerações terapêuticas • Novas ilustrações coloridas, que incrementam o aprendizado visual e apresentam de modo mais efetivo os conceitos descritos no texto • Integração oportuna do conteúdo, inclusive substâncias aprovadas recentemente pela FDA, além da pesquisa recente sobre os mecanismos de ação • Conteúdo de excelência, fruto da colaboração bem orquestrada de estudantes, residentes e docentes

Seção 2B | Princípios de Farmacologia dos Sistemas Nervosos Autônomo e Periférico, 113 Seção 2C | Princípios de Farmacologia do Sistema Nervoso Central, 165

PRINCÍPIOS DE

A abordagem diferenciada da obra assegura o entendimento dos mecanismos de ação dos fármacos no corpo e no tratamento do paciente. É ideal, portanto, para os cursos de introdução à farmacologia que enfatizam o pensamento crítico, a compreensão molecular, a integração baseada em sistemas e a preparação clínica.

Seção 2A | Princípios Fundamentais de Neurofarmacologia, 83

FARMACOLOGIA

A terceira edição de Princípios de Farmacologia | A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia foi cuidadosamente elaborada com o objetivo de ajudar o leitor a compreender e reter o conteúdo estudado, evitando que apenas decore as informações. Além disso, abrange temas que vão “além da doença”, relacionados aos sistemas fisiológicos, bioquímicos e fisiopatológicos, bem como à ativação ou inibição desses sistemas pelos fármacos – os quais interagem com alvos moleculares e celulares.

TERCEIRA EDIÇÃO

Parte 3 | Princípios de Farmacologia Cardiovascular, 313 Parte 4 | Princípios de Farmacologia Endócrina, 469 Parte 5 | Princípios de Quimioterapia, 571 Parte 6 | Princípios de Inflamação e Farmacologia Imune, 733 Parte 7 | Fundamentos do Desenvolvimento e da Regulação de Fármacos, 851

PRINCÍPIOS DE

FARMACOLOGIA

Parte 9 | Fronteiras da Farmacologia, 903 Créditos, 931 Índice Alfabético, 935

A B A S E F I S I O P AT O L Ó G I C A D A FA R M A C O L O G I A T E R C E I R A

Golan - Principios da Farmacologia-corrigida.indd 1

Parte 8 | Toxicologia Ambiental, 887

E D I Ç Ã O

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1a prova

Autor: Golan

Edição: 3a

Revisor:

Revisão

Zero

Págs.: 20

Operador: Edel

Data: 27/11/2013

A Base Fisiopatológica da Farmacologia

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Princípios de Farmacologia


A Base Fisiopatológica da Farmacologia

David E. Golan, MD, PhD

Editor in Chief Armen H. Tashjian, Jr., MD

Deputy Editor Ehrin J. Armstrong, MD, MSc April W. Armstrong, MD, MPH

Associate Editors

Revisão Técnica

Lenita Wannmacher

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Princípios de Farmacologia

Médica pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Mestre em Medicina pela UFRGS. Professora Jubilada de Farmacologia Clínica da UFRGS e da Universidade de Passo Fundo (UPF). Autora de cinco livros de Farmacologia Clínica. Tradução

Maria de Fátima Azevedo (Capítulos 1 a 4, 6 a 8, 21, 23, 27, 29, 32, 33, 35, 36, 38 a 41, 44, 49, 50, 52 e 54) Patricia Lydie Voeux (Capítulos 5, 9 a 20, 22, 24 a 26, 28, 30, 33, 34, 37, 42, 43, 45 a 48, 51 e 53)

Terceira edição


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Os autores deste livro e a editora guanabara koogan ltda. empenharam seus melhores esforços para assegurar que as informações e os procedimentos apresentados no texto estejam em acordo com os padrões aceitos à época da publicação, e todos os dados foram atualizados pelos autores até a data da entrega dos originais à editora. Entretanto, tendo em conta a evolução das ciências da saúde, as mudanças regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informações sobre terapêutica medicamentosa e reações adversas a fármacos, recomendamos enfaticamente que os leitores consultem sempre outras fontes fidedignas, de modo a se certificarem de que as informações contidas neste livro estão corretas e de que não houve alterações nas dosagens recomendadas ou na legislação regulamentadora. Adicionalmente, os leitores podem buscar por possíveis atualizações da obra em http://gen-io.grupogen.com.br.

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Os autores e a editora envidaram todos os esforços no sentido de se certificarem de que a escolha e a posologia dos medi­camentos apresentados neste compêndio estivessem em conformidade com as recomendações atuais e com a prática em vigor na época da publicação. Entretanto, em vista da pesquisa constante, das modificações nas normas governamentais e do fluxo contínuo de informações em relação à terapia e às reações medicamentosas, o leitor é aconselhado a checar a bula de cada fármaco para qualquer alteração nas indicações e posologias, assim como para maiores cuidados e pre­cauções. Isso é particularmente importante quando o agente recomendado é novo ou utilizado com pouca frequência.

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Os autores e a editora se empenharam para citar adequadamente e dar o devido crédito a todos os detentores de direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro, dispondo-se a possíveis acertos posteriores caso, inadvertida e involuntariamente, a identificação de algum deles tenha sido omitida.

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Traduzido de: Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy, Third Edition Copyright © 2012 Lippincott Williams & Wilkins All rights reserved. 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 USA LWW.com Published by arrangement with Lippincott Williams & Wilkins, Inc., USA. Lippincott Williams & Wilkins/Wolters Kluwer Health did not participate in the translation of this title. ISBN: 978-1-4511-1805-6 Direitos exclusivos para a língua portuguesa Copyright © 2013 by EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. Uma editora integrante do GEN | Grupo Editorial Nacional

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Travessa do Ouvidor, 11 Rio de Janeiro – RJ – CEP 20040-040 Tels.: (21) 3543-0770/(11) 5080-0770 | Fax: (21) 3543-0896 www.editoraguanabara.com.br | www.grupogen.com.br | editorial.saude@grupogen.com.br

Reservados todos os direitos. É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, em quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição pela Internet ou outros), sem permissão, por escrito, da editora guanabara koogan ltda. „„

Capa: Bruno Sales

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Editoração eletrônica: Edel

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Ficha catalográfica


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A Armen H. Tashjian, Jr. (1932-2009) Amigo, mentor, colega. O farmacologista dos farmacologistas. Seu espírito vive em nós e nesta obra. Os autores


Gail K. Adler, MD, PhD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Associate Physician Division of Endocrinology, Diabetes and Hypertension Department of Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Ali Alikhan, MD Resident, Department of Dermatology Mayo Clinic Rochester, Minnesota Seth L. Alper, MD, PhD Professor of Medicine Harvard Medical School Renal Division and Molecular and Vascular Medicine Division Department of Medicine Beth Israel Deaconess Medical Center Boston, Massachusetts April W. Armstrong, MD, MPH Assistant Professor of Dermatology Director, Dermatology Clinical Research Unit Director, Teledermatology Program University of California Davis Health System Davis, California Ehrin J. Armstrong, MD, MSc Clinical Fellow in Cardiology University of California, San Francisco San Francisco, California Sarah R. Armstrong, MS, DABT Senior Scientist Cambridge Environmental, Inc. Cambridge, Massachusetts Ramy A. Arnaout, MD, DPhil Instructor in Pathology Harvard Medical School Associate Director, Clinical Microbiology Department of Pathology Beth Israel Deaconess Medical Center Boston, Massachusetts

Alireza Atri, MD, PhD Clinical Instructor in Neurology Harvard Medical School Assistant in Neurology Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts Deputy Director Geriatric Research, Education and Clinical Center Bedford, Massachusetts Jerry Avorn, MD Professor of Medicine Harvard Medical School Chief, Division of Pharmacoepidemiology Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Quentin J. Baca, PhD MD Candidate, Harvard-MIT MD-PhD Program Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology Harvard Medical School Boston, Massachusetts David A. Barbie, MD Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Associate Physician Department of Medical Oncology Dana-Farber Cancer Institute Boston, Massachusetts Robert L. Barbieri, MD Kate Macy Ladd Professor of ­Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology Harvard Medical School Chairman, Department of Obstetrics and Gynecology Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Miles Berger, MD, PhD Resident, Department of Anesthesiology Duke University Medical Center Durham, North Carolina

Mallar Bhattacharya, MD, MSc Clinical Instructor of Medicine University of California, San Francisco San Francisco, California Lauren K. Buhl, MB PhD Candidate Department of Brain and Cognitive Sciences Massachusetts Institute of Technology Cambridge, Massachusetts MD Candidate Division of Health Sciences and Technology Harvard Medical School Boston, Massachusetts Cindy Chambers, MAS, MPH MD Candidate University of California, Davis Sacramento, California Michael S. Chang, MD Fellowship Director Adult and Pediatric Spine Surgery Sonoran Spine Center Phoenix, Arizona

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Colaboradores

Lily Cheng, BS Co-author for Drug Summary Tables MD Candidate University of California, Davis Sacramento, California William W. Chin, MD

Bertarelli Professor in Translational Medical Science Executive Dean for Research Harvard Medical School Professor of Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Deborah Yeh Chong, MD Assistant Professor Department of Ophthalmology University of Texas Southwestern Medical School Dallas, Texas


8   Colaboradores

David E. Clapham, MD, PhD Aldo R. Castañeda Professor of Cardiovascular Research Professor of Neurobiology Harvard Medical School Chief, Basic Cardiovascular Research Department of Cardiology Children’s Hospital Boston Boston, Massachusetts Donald M. Coen, PhD Professor of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology Harvard Medical School Boston, Massachusetts David E. Cohen, MD, PhD Robert H. Ebert Associate Professor of Medicine and Health Sciences and Technology Director, Harvard-Massachusetts Institute of Technology Division of Health Sciences and Technology Harvard Medical School Director of Hepatology Division of Gastroenterology, Hepatology and Endoscopy Department of Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Michael W. Conner, DVM Vice President Safety Assessment Theravance, Inc. South San Francisco, California Susannah B. Cornes, MD Assistant Professor, Department of Neurology University of California, San Francisco Department of Neurology UCSF Medical Center San Francisco, California John P. Dekker, MD, PhD Resident, Department of Pathology Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts George D. Demetri, MD Associate Professor of Medicine Department of Medical Oncology Harvard Medical School

Director, Ludwig Center at DanaFarber/Harvard Cancer Center Department of Experimental Therapeutics and Medical Oncology Dana-Farber Cancer Institute Boston, Massachusetts Catherine Dorian-Conner, PharmD, PhD Consultant in Toxicology Half Moon Bay, California David M. Dudzinski, MD, JD Clinical Fellow in Medicine Harvard Medical School Fellow, Department of Cardiology Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts Stuart A. Forman, MD, PhD Associate Professor of Anaesthesia Harvard Medical School Boston, Massachusetts David A. Frank, MD, PhD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Associate Professor Departments of Medicine and Medical Oncology Dana-Farber Cancer Institute Boston, Massachusetts Joshua M. Galanter, MD Fellow, Department of Medicine University of California, San Francisco San Francisco, California Rajesh Garg, MD Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Associate Physician Division of Endocrinology, Diabetes and Hypertension Department of Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts David E. Golan, MD, PhD Professor of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology Professor of Medicine Dean for Graduate Education Special Advisor for Global Programs Harvard Medical School Scholar and Founding Member, The Academy at Harvard Medical School Physician, Hematology Division, Brigham and Women’s Hospital and Dana-Farber Cancer Institute Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology, Department of Medicine

Harvard Medical School Boston, Massachusetts Mark A. Goldberg, MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Boston, Massachusetts Senior Vice President Clinical Development Genzyme Corporation Cambridge, Massachusetts Laura C. Green, PhD, DABT Senior Scientist and President Cambridge Environmental, Inc. Cambridge, Massachusetts Edmund A. Griffin, Jr Resident Physician Department of Psychiatry Columbia University New York State Psychiatric Institute New York, New York 1Robert S. Griffin, MD Resident, Department of Anesthesia, Critical Care, and Pain Medicine Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts F. Peter Guengerich, PhD Professor, Department of Biochemistry Vanderbilt University School of Medicine Nashville, Tennessee Brian B. Hoffman, MD Professor of Medicine Harvard Medical School Physician, Department of Medicine VA Boston Healthcare System Boston, Massachusetts David C. Hooper, MD Professor of Medicine Harvard Medical School Chief, Infection Control Unit Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts

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Janet Chou, MD Instructor, Department of Pediatrics Harvard Medical School Assistant in Medicine Department of Immunology Children’s Hospital Boston Boston, Massachusetts

David L. Hutto, DVM, PhD, DACVP Senior Director, Drug Safety Eisai, Inc. Andover, Massachusetts

Louise C. Ivers, MD, MPH, DTM&H Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Associate Physician Department of Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts


Daniel Kahne, PhD Professor of Chemistry and Chemical Biology Harvard University Cambridge, Massachusetts Ursula B. Kaiser, MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Chief, Division of Endocrinology, Diabetes and Hypertension Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts

Director, Neuroprotection Research Laboratory Departments of Radiology and Neurology Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts Daniel H. Lowenstein, MD Professor, Department of Neurology University of California, San Francisco Director, UCSF Epilepsy Center UCSF Medical Center San Francisco, California

Lloyd B. Klickstein, MD, PhD Head of Translational Medicine New Indication Discovery Unit Novartis Institutes for Biomedical Research Cambridge, Massachusetts

Tania Lupoli, AM PhD Candidate Department of Chemistry and Chemical Biology Harvard University Cambridge, Massachusetts

Alexander E. Kuta, PhD Vice President, Regulatory Affairs AMAG Pharmaceuticals Lexington, Massachusetts

Peter R. Martin, MD Professor, Departments of Psychiatry and Pharmacology Vanderbilt University Director, Division of Addiction Psychiatry and Vanderbilt Addiction Center Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee

Joseph C. Kvedar, MD Associate Professor Department of Dermatology Harvard Medical School Dermatologist Department of Dermatology Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts Robert S. Langer, ScD David H. Koch Institute Professor Departments of Chemical Engineering and Bioengineering Massachusetts Institute of Technology Cambridge, Massachusetts Senior Research Associate Children’s Hospital Boston Boston, Massachusetts Stephen C. Lazarus, MD Professor of Medicine Division of Pulmonary and Critical Care Medicine Director, Training Program in Pulmonary and Critical Care Medicine University of California, San Francisco San Francisco, California Benjamin Leader, MD, PhD Chief Executive Officer ReproSource Woburn, Massachusetts Eng H. Lo, PhD Professor of Neuroscience Harvard Medical School

Thomas Michel, MD, PhD Professor of Medicine (Biochemistry) Harvard Medical School Senior Physician in Cardiovascular Medicine Department of Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Keith W. Miller, MA, DPhil Edward Mallinckrodt Professor of Pharmacology Department of Anaesthesia Harvard Medical School Pharmacologist, Department of Anesthesia, Critical Care and Pain Medicine Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts Zachary S. Morris, PhD MD Candidate, Harvard-MIT MD-PhD Program Department of Pathology Harvard Medical School Boston, Massachusetts Joshua D. Moss, MD Assistant Professor of Medicine Heart Rhythm Center University of Chicago Medical Center Chicago, Illinois

Dalia S. Nagel, MD Clinical Instructor, Department of Ophthalmology Mount Sinai School of Medicine Attending Physician Department of Ophthalmology Mount Sinai Hospital New York, New York Robert M. Neer, MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Endocrine Unit, Department of Medicine Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts

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Colaboradores  9

Sachin Patel, MD, PhD Assistant Professor, Departments of Psychiatry and Molecular Physiology and Biophysics Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee Thomas P. Rocco, MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Cardiovascular Division, Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Cardiology Section, VA Boston Healthcare System West Roxbury, Massachusetts Bryan L. Roth, MD, PhD Michael Hooker Distinguished Professor Department of Pharmacology University of North Carolina Chapel Hill Medical School Chapel Hill, North Carolina

Edward T. Ryan, MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Associate Professor of Immunology and Infectious Diseases Harvard School of Public Health Director, Tropical Medicine Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts Marvin Ryou, MD Instructor in Medicine Harvard Medical School Advanced Endoscopy/Gastrointestinal Interventional Fellow Division of Gastroenterology Brigham and Women’s Hospital Gastrointestinal Unit Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts


Joshua M. Schulman, MD Resident, Department of Dermatology University of California, San Francisco San Francisco, California Daniel M. Scott, PhD Director of Chemistry Pharmaceutical CMC Management Biogen Idec, Inc. Cambridge, Massachusetts Charles N. Serhan, PhD Simon Gelman Professor of Anaesthesia (Biochemistry and Molecular Pharmacology) Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine Harvard Medical School Director, Center for Experimental Therapeutics and Reperfusion Injury Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Helen Marie Shields, MD Professor of Medicine Harvard Medical School Physician, Department of Medicine Beth Israel Deaconess Medical Center Boston, Massachusetts Steven E. Shoelson, MD, PhD Professor of Medicine Harvard Medical School Associate Director of Research, Section Head, Cellular and Molecular Physiology Joslin Diabetes Center Boston, Massachusetts Aimee Der-Huey Shu, MD Assistant Professor, Departments of Medicine and Obstetrics and Gynecology Division of Endocrinology Columbia University Medical Center New York, New York David G. Standaert, MD, PhD Professor, Department of Neurology University of Alabama at Birmingham Director, Division of Movement Disorders University Hospital Birmingham, Alabama Gary R. Strichartz, PhD Professor of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology Harvard Medical School Vice-Chairman for Research, Department of Anesthesiology

Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts

Dana-Farber Cancer Institute Boston, Massachusetts

Robert M. Swift, MD, PhD Professor of Psychiatry and Human Behavior Center for Alcohol and Addiction Studies Brown University Associate Chief of Staff for Research Providence Veterans Administration Medical Center Providence, Rhode Island

Suzanne Walker, PhD Professor of Microbiology and Molecular Genetics Harvard Medical School Boston, Massachusetts

Cullen Taniguchi, MD, PhD Resident, Department of Radiation Oncology Stanford University Stanford, California *Armen H. Tashjian, Jr., MD Professor of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology, emeritus Harvard Medical School Professor of Toxicology, emeritus Harvard School of Public Health Department of Genetics and Complex Diseases Harvard School of Public Health Boston, Massachusetts *deceased Charles Russell Taylor, MD Associate Professor of Dermatology Harvard Medical School Director of Phototherapy and Staff Dermatologist Department of Dermatology Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts John L. Vahle, DVM, PhD, DACVP Research Fellow, Department of Toxicology and Pathology Lilly Research Laboratories Indianapolis, Indiana Anand Vaidya, MD Research Fellow in Medicine (Endocrinology) Harvard Medical School Division of Endocrinology, Diabetes, and Hypertension Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Andrew J. Wagner, MD, PhD Instructor, Department of Medicine Harvard Medical School Medical Oncologist Center for Sarcoma and Bone Oncology

Ryan R. Walsh, MD, PhD Instructor, Department of Neurology University of Alabama at Birmingham University of Alabama at Birmingham Hospital Birmingham, Alabama Liewei Wang, MD, PhD Associate Professor, Department of Molecular Pharmacology and Experimental Therapeutics Mayo Clinic College of Medicine Rochester, Minnesota Richard M. Weinshilboum, MD Professor, Department of Molecular Pharmacology and Experimental Therapeutics Mayo Clinic College of Medicine Rochester, Minnesota Freddie M. Williams, MD Senior Cardiologist Wellmont CVA Heart Institute Kingsport, Tennessee Clifford J. Woolf, MD, BCh, PhD Professor of Neurology and Neurobiology Harvard Medical School Director, F.M. Kirby Neurobiology Center Children’s Hospital Boston Boston, Massachusetts Jacob Wouden, MD Radiologist, Washington Hospital Medical Staff Washington Hospital Healthcare Group Fremont, California Robert W. Yeh, MD, MSc Instructor in Medicine Harvard Medical School Interventional Cardiologist Department of Medicine Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts

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10   Colaboradores


“Numa noite tal como esta, Medeia as ervas mágicas apanhou porque o velho Tesão fizesse voltar a mocidade.” William Shakespeare O Mercador de Veneza (Ato 5, Cena 1) A demanda dos seres humanos por medicamentos para aliviar o sofrimento, para curar doenças e até para retardar o envelhecimento é muito antiga e pessoal. Na verdade, o objetivo decisivo da medicina personalizada é atender essa demanda individual. A identificação da substância certa para o paciente certo na dose e na frequência de administração corretas promete revolucionar o tratamento das doenças enquanto melhora a segurança da substância. A farmacologia – disciplina que procura descrever as ações das substâncias nos sistemas vivos – começa a fornecer algumas respostas para essas questões tão antigas. Minha carreira como pesquisador médico e professor na Harvard Medical School e como líder de um grupo de descoberta de substâncias em uma companhia farmacêutica tem sido focalizada na participação fundamental da farmacologia em todos os campos da medicina. O estudo da farmacologia é essencial para a compreensão dos mecanismos de ação de substâncias prescritas para o tratamento de doenças, assim como para o entendimento das variações das importantes propriedades das substâncias de um indivíduo para outro. Essas propriedades incluem variações na absorção das substâncias, distribuição tecidual, metabolismo e excreção, além das possíveis interações sinergísticas, antagonistas e de outra natureza das associações medicamentosas (como ocorre com uma frequência cada vez maior). Esta terceira edição de Princípios de Farmacologia | A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia faz uma atualização substancial das edições anteriores, e isso já recebeu a devida

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Apresentação

aprovação dos usuários. Essa obra é fruto da necessidade dos estudantes de medicina e de outras áreas da saúde e foi criada graças aos esforços e a inspiração dos estudantes e do corpo docente da Harvard Medical School. Essa busca por conhecimento é atendida com sucesso. Os capítulos são bem escritos e organizados, com muitas atualizações e revisões. Vale a pena mencionar que existem novas seções sobre farmacogenômica e terapia com proteínas nesta terceira edição. Trata-se de uma exposição clara e magistral dos princípios da farmacologia. A ênfase dada aos mecanismos farmacológicos, fisiológicos e fisiopatológicos torna essa obra indispensável para alunos, cientistas e profissionais de saúde. Ao material didático é acrescido um toque prático graças à apresentação de casos clínicos relevantes para o sistema fisiológico e fisiopatológico discutido. As ilustrações e as tabelas são exatas e bem desenhadas. É com considerável tristeza que menciono a recente morte do Dr. Armen H. Tashjian, um dos autores e editores originais de Princípios de Farmacologia | A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. O legado de cuidado, entusiasmo e pensamento crítico de Armen é evidente na obra e era direcionado para o atendimento das demandas de estudantes e profes­ sores. Esta contribuição do Dr. Golan e colaboradores proporcionará às futuras gerações de estudantes e professores uma base forte para a prática terapêutica da medicina e das outras profissões da saúde. Desse modo, Princípios de Farmacologia | A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia contribuirá para a assistência a incontáveis pacientes, hoje e no futuro. William W. Chin, MD Bertarelli Professor in Translational Medical Science Executive Dean for Research Harvard Medical School Professor of Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts


Os autores são muito gratos pelas muitas sugestões dos leitores da primeira e da segunda edição de Princípios de Farmacologia | A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. A terceira edição incorpora muitas alterações que refletem a evolução rápida da farmacologia e do desenvolvimento de substâncias medicinais. Acreditamos que essas atualizações continuarão a contribuir para o aprendizado e o ensino da farmacologia em todo o mundo: • Aproximadamente 450 figuras coloridas em todo o livro. Todas foram atualizadas e coloridas e mais de 50 figuras são novas ou foram modificadas substancialmente para realçar os avanços na compreensão dos mecanismos fisiológicos, fisiopatológicos e farmacológicos. Como nas duas primeiras edições, a colaboração de um único ilustrador garantiu a uniformidade que propicia a compreensão e ajuda o leitor a fazer a conexão entre as áreas da farmacologia • Acréscimo de novos elementos pedagógicos para incrementar o aprendizado, inclusive a inclusão de ícones no texto para indicar as respostas às questões do caso clínico apresentado no início de cada capítulo • Reorganização dos capítulos na Parte 1 | Princípios Fundamentais da Farmacologia. Além das interações entre substâncias e receptores, farmacodinâmica, farmacocinética, metabolismo das substâncias e toxicidade das substâncias, a farmacogenômica é agora comentada na primeira seção desta obra com o propósito de completar um arcabouço conceitual dos princípios básicos da farmacologia que formam a base dos capítulos subsequentes • Atualização abrangente das 37 tabelas de resumo farmacológico. Nessas tabelas, que sempre foram muito populares com os leitores, são apresentados grupos e classes de substâncias de acordo com o mecanismo de ação com suas aplicações clínicas, seus efeitos adversos graves e comuns, suas contraindicações e suas considerações terapêuticas • Atualização meticulosa de todos os capítulos, incluindo os novos fármacos aprovados pela FDA durante o ano de 2010. Demos ênfase especial aos mecanismos recém-descobertos e revisados que aprimoram nossa compreensão da fisiologia,

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Prefácio

da fisiopatologia e da farmacologia do sistema relevante. As partes contêm bastante material novo e atualizado, especialmente os capítulos sobre efeitos tóxicos das substâncias, farmacogenômica, farmacologia adrenérgica, farmacologia da analgesia, farmacologia da drogadição, farmacologia do pâncreas endócrino, farmacologia do metabolismo mineral dos ossos, farmacologia da síntese da parede celular de bactérias e micobactérias, farmacologia dos eicosanoides, farmacologia da imunossupressão, base do desenvolvimento e da regulação das substâncias e proteinoterapia. Como na segunda edição, recrutamos novos colaboradores que acrescentaram vigor e profundidade ao grupo preexistente e a equipe editorial revisou meticulosamente todos os capítulos com o propósito de uniformizar o estilo, a apresentação e a fluidez do texto. Com extremo pesar informamos o falecimento do Dr. Armen H. Tashjian Jr., o autor e editor mais antigo da primeira e da segunda edições desta obra. A carreira do Dr. Armen foi longa e notável, com grandes feitos em termos de pesquisa e ensino e reconhecimentos nos campos da farmacologia, da toxicologia, da endocrinologia e da biologia celular. Seu laboratório fez numerosas contribuições para a compreensão da regulação dos hormônios hipofisários e homeostase do cálcio. Igualmente extraordinários foram sua orientação e seu cuidado com duas gerações de cientistas e médicos. Dr. Armen trouxe para a nossa obra amor pela ciência e pela medicina, conhecimentos enciclopédicos, apetite voraz por livros, entusiasmo contagiante pela descoberta de substâncias, apreciação absurda pelo rigor analítico e calor e prazer genuíno pelo contato com as pessoas. Seu espírito vive nos corações e na memória de seus familiares, amigos, alunos e colegas nesta e nas edições vindouras desta obra. David E. Golan, MD Ehrin J. Armstrong, MD, MSc April W. Armstrong, MD, MPH


Este livro representa uma nova abordagem ao ensino do curso de farmacologia do primeiro ou do segundo ano em medicina. O livro, intitulado Princípios de Farmacologia | A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia, difere em vários aspectos dos livros convencionais sobre o assunto. O Princípios de Farmacologia fornece uma compreensão da ação dos fármacos na estrutura da fisiologia, bioquímica e fisiopatologia humanas. Cada seção do livro apresenta a farmacologia de determinado sistema fisiológico ou bioquímico, como o sistema cardiovascular ou a cascata da inflamação. Os capítulos em cada seção apresentam a farmacologia de um aspecto específico do sistema em questão, como tônus vascular ou eicosanoides. Cada capítulo oferece um caso clínico, ilustrando a relevância do sistema em estudo; a seguir, discute a bioquímica, a fisiologia e a fisiopatologia do sistema e, por fim, apresenta os fármacos e as classes de fármacos que ativam ou inibem o sistema através de sua interação com alvos moleculares e celulares específicos. Nesse esquema, as ações terapêuticas e adversas dos fármacos são consideradas na estrutura do mecanismo de ação do fármaco. A fisiologia, a bioquímica e a fisiopatologia são ilustradas por figuras claras e concisas, e a farmacologia é descrita mostrando os alvos no sistema sobre os quais atuam vários fármacos e classes de fármacos. O assunto referente ao caso clínico é discutido em pontos apropriados na descrição do sistema. As orientações atuais da farmacologia molecular e humana são introduzidas em capítulos sobre os modernos métodos de descoberta e de liberação de fármacos, bem como em um capítulo de farmacogenômica. Essa abordagem apresenta diversas vantagens. Acreditamos que os estudantes irão utilizar o texto não apenas para aprender sobre farmacologia, mas também para rever aspectos essenciais

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Prefácio à Primeira Edição

da fisiologia, da bioquímica e da fisiopatologia. Os estudantes irão aprender a farmacologia dentro de uma estrutura conceitual, que propicia o aprendizado com base nos mecanismos mais do que na memorização mecânica, e que também permite a rápida incorporação de novos fármacos e classes de fármacos em seus conhecimentos. Por fim, irão aprender farmacologia dentro de um formato que integra as ações dos fármacos desde o nível de um alvo molecular específico até o nível do paciente como ser humano. A redação e a edição deste livro dependeram da estreita colaboração entre estudantes e o corpo docente da Harvard Medical School em todos os aspectos da produção, desde a coautoria de capítulos individuais por professores e alunos até o processo de edição do manuscrito final, também efetuado por estudantes e professores. Ao todo, 43 alunos e 39 professores de Harvard colaboraram na redação dos 52 capítulos do livro. Esse plano de desenvolvimento uniu o entusiasmo e a perspectiva de alunos autores com a experiência e a competência dos professores autores, proporcionando uma apresentação abrangente e consistente da moderna farmacologia baseada nos mecanismos. David E. Golan, MD, PhD Armen H. Tashjian, Jr., MD Ehrin J. Armstrong, MD, MSc Joshua M. Galanter, MD April W. Armstrong, MD Ramy A. Arnaout, MD, DPhil Harris S. Rose, MD Founding Editors


Os autores são muito gratos ao apoio expressado pelos estudantes e pelo corpo docente de faculdades de todo o mundo pelo encorajamento e pelas valiosas sugestões. Stuart Fergusson continuou seu trabalho exemplar como assistente executivo, controlando todos os aspectos da coordenação do projeto, inclusive a apresentação dos manuscritos dos capítulos, múltiplas revisões editoriais, coordenação da criação e revisão das figuras e entrega do manuscrito final. Somos extremamente gratos por sua dedicação incansável a este projeto. Rob Duckwall foi simplesmente excelente na elaboração das figuras coloridas. A padronização e a coloração das imagens nesta obra refletem sua criatividade e experiência como ilustrador médico. Seu projeto gráfico é excelente e um acréscimo fantástico a nossa obra. Liz Allison proporcionou suporte e orientação constantes em todos os aspectos deste projeto. Seus conselhos oportunos e perspicazes foram essenciais para o término bem-sucedido desta edição. Quentin Baca e Sylvan Baca renderizaram eletronicamente as imagens da capa deste livro. Somos muito gratos por sua criatividade e habilidade. Desejamos expressar nosso reconhecimento à equipe de publicação, editoração e produção da editora LWW. Susan Rhyner liderou a elaboração e a execução desta nova edição. Keith Donnellan se mostrou um gestor de projeto muito efetivo, e com bom humor, atenção aos detalhes e organização fabulosa, ele conseguiu que o processo de produção fluísse tranquilamente. Stacey Sebring e Kelley Squazzo foram fa-

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Agradecimentos

bulosos no controle de produção desta obra de acabamento primoroso. David Golan deseja agradecer os muitos docentes, estudantes e agentes administrativos cujo apoio e compreensão foram cruciais para o término deste projeto. Os profissionais do laboratório do Dr. Golan e os docentes do Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology da Harvard Medical School e da Hematology Division no Brigham and Women’s Hospital e do Dana-Forber Cancer Institute foram amáveis e muito colaborativos durante todo o projeto. Os reitores Jeffrey Flier e Richard Mills foram extremamente encorajadores e compreensivos. Laura, Liza e Sarah ajudaram muito em muitos estágios críticos deste projeto e foram fontes constantes de suporte e carinho. Ehrin Armstrong deseja expressar seu apreço por April por tornar a vida divertida e significativa. Ele também agradece as divisões de Cardiologia na University of California, San Francisco, e a Davis por oferecer seu tempo de pesquisa durante seu período como fellow. April Armstrong deseja agradecer a Ehrin por ser o melhor amigo dela e lhe proporcionar alegrias todos os dias. April também agradece o apoio e a orientação do Dr. Fu-Tong Liu, pois sua dedicação à pesquisa e sua ética ímpar foram inspiradoras. Ela também agradece o afeto e o suporte da irmã Amy, da mãe Susan e da avó Chen Xiao Chun. Os créditos que identificam a fonte original de figuras ou tabelas emprestadas ou adaptadas de material com direitos autorais e o reconhecimento do uso de material sem direitos autorais foram reunidos em uma lista ao final do livro. Agradecemos a todos pela permissão de uso desse material


Parte 1 Princípios Fundamentais de Farmacologia, 1

  1   2   3   4   5   6

Interações Fármaco-Receptor, 2 Farmacodinâmica, 17 Farmacocinética, 27 Metabolismo dos Fármacos, 44 Toxicidade dos Fármacos, 56 Farmacogenômica, 72

Parte 2 Princípios de Neurofarmacologia, 81

Seção 2A Princípios Fundamentais de Neurofarmacologia, 83

  7 Princípios de Excitabilidade Celular e Transmissão Eletroquí­mica, 84   8 Princípios de Fisiologia e Farmacologia do Sistema Nervoso, 96 Seção 2B Princípios de Farmacologia dos Sistemas Nervosos Autônomo e Periférico, 113

  9 Farmacologia Colinérgica, 114 10 Farmacologia Adrenérgica, 135 11 Farmacologia dos Anestésicos Locais, 150 Seção 2C Princípios de Farmacologia do Sistema Nervoso Central, 165

12 Farmacologia da Neurotransmissão GABAérgica e Glutamatérgica, 166 13 Farmacologia da Neurotransmissão Dopaminérgica, 188 14 Farmacologia da Neurotransmissão Serotoninérgica e Adrenérgica Central, 208 15 Farmacologia da Neurotransmissão Elétrica Anormal no Sistema Nervoso Central, 227

16 Farmacologia dos Anestésicos Gerais, 242 17 Farmacologia da Analgesia, 266 18 Farmacologia de Substâncias Psicoativas, 286 Parte 3 Princípios de Farmacologia Cardiovascular, 313

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Sumário

19 Farmacologia do Metabolismo do Colesterol e das Lipoproteí­nas, 315 20 Farmacologia da Regulação do Volume, 336 21 Farmacologia do Tônus Vascular, 357 22 Farmacologia da Hemostasia e Trombose, 376 23 Farmacologia do Ritmo Cardíaco, 404 24 Farmacologia da Contratilidade Cardía­ca, 425 25 Farmacologia Cardiovascular Integrativa | Hipertensão, Cardiopatia Is­quêmica e Insuficiên­cia Cardía­ca, 440 Parte 4 Princípios de Farmacologia Endócrina, 469

26 27 28 29 30

Farmacologia do Hipotálamo e da Hipófise, 470 Farmacologia da Glândula Tireoide, 485 Farmacologia do Córtex Suprarrenal, 495 Farmacologia da Reprodução, 512 Farmacologia do Pâncreas Endócrino e Homeostasia da Glicose, 532 31 Farmacologia da Homeostasia do Mineral Ósseo, 549 Parte 5 Princípios de Quimioterapia, 571

32 Princípios de Farmacologia Antimicrobiana e Antineoplásica, 572 33 Farmacologia das Infecções Bacterianas | Replicação, Transcrição e Translação do DNA, 590 34 Farmacologia das Infecções Bacterianas e Micobacterianas | Síntese da Parede Celular, 607


20   Sumário

Farmacologia das Infecções Fúngicas, 626 Farmacologia de Infecções Parasitárias, 636 Farmacologia de Infecções Virais, 655 Farmacologia do Câncer | Síntese, Estabilidade e Manutenção do Genoma, 680 39 Farmacologia do Câncer | Transdução de Sinais, 704 40 Princípios de Quimioterapia de Combinação, 721 Parte 6 Princípios de Inflamação e Farmacologia Imune, 733

41 42 43 44 45 46 47 48

Princípios de Inflamação e o Sistema Imune, 734 Farmacologia dos Eicosanoides, 745 Farmacologia da Histamina, 769 Farmacologia da Hematopoese e Imunomodulação, 780 Farmacologia da Imunossupressão, 793 Farmacologia Integrativa da Inflamação | Doença Ulcerosa Péptica, 811 Farmacologia Integrativa da Inflamação | Asma, 824 Farmacologia Integrativa da Inflamação | Gota, 842

Parte 7 Fundamentos do Desenvolvimento e da Regulamentação de Fármacos, 851

49 Descoberta e Desenvolvimento Pré-clínico de Fármacos, 852 50 Avaliação Clínica e Aprovação para Regulação de Fármacos, 865 51 Detecção Sistemática de Eventos Adversos Associados a Fármacos, 877 Parte 8 Toxicologia Ambienta, 887

52 Toxicologia Ambiental, 888 Parte 9 Fronteiras da Farmacologia, 903

53 Proteí­nas Terapêuticas, 904 54 Modalidades de Administração de Fármacos, 923 Créditos, 931 Índice Alfabético, 934

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Princípios Fundamentais de Farmacologia

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Parte 1

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1

Zachary S. Morris e David E. Golan

Introdução e Caso. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2-3 Conformação e quí­mica dos fármacos e dos receptores. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Impacto da ligação do fármaco ao receptor . . . . . . . 5 Efeitos das membranas sobre as interações fármaco-receptor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Determinantes moleculares e celulares da seletividade dos fármacos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Principais tipos de receptores de fármacos. . . . . . . 7 Canais iônicos transmembrana. . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Receptores transmembrana acoplados à proteína G. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Receptores transmembrana com domínios citosólicos enzimáticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Receptores com tirosina quinases. . . . . . . . . . . . . . . 11

CC Introdução Por que determinado fármaco afeta a função cardía­ca, enquanto outro altera o transporte de ío­ns específicos nos rins? Por que o ciprofloxacino mata efetivamente as bactérias, porém por vezes prejudica o paciente? Essas perguntas podem ser respondidas inicialmente examinando-se a interação entre determinado fármaco e seu alvo molecular específico, considerando-se, então, o papel dessa ação em um contexto fisiológico mais amplo. Este capítulo enfoca os detalhes moleculares das interações fármaco-receptor, enfatizando a variedade de receptores existentes e seus mecanismos moleculares. Essa discussão fornece base conceitual para a ação dos numerosos fármacos e classes de fármacos considerados neste livro. Serve também como base para o Capítulo 2, que analisa as relações quantitativas entre as interações fármaco-receptor e o efeito farmacológico. Embora os fármacos possam, teoricamente, ligar-se a quase qualquer tipo de alvo tridimensional, a maioria deles produz seus efeitos desejados (terapêuticos) pela interação seletiva com moléculas-alvo, que desempenham importantes papéi­s nas funções fisiológica e fisiopatológica. Em muitos casos, a seletividade da ligação do fármaco a receptores também estabelece os efeitos indesejáveis (adversos) da medicação. Em geral, os fármacos são moléculas que interagem com componentes mo-

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Receptores com tirosina fosfatases. . . . . . . . . . . . . . Receptores associados à tirosina quinase. . . . . . . . . Receptores com serina/treonina quinases. . . . . . . . . Receptores com guanililciclases . . . . . . . . . . . . . . . .

12 12 12 12

Receptores intracelulares. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Enzimas extracelulares. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Receptores de adesão da superfície celular . . . . . . Processamento de sinais decorrentes de interações fármaco-receptor . . . . . . . . . . . . . . . Regulação celular das interações fármaco-receptor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fármacos que não se enquadram no modelo de fármaco-receptor. . . . . . . . . . . . . . . . . . Conclusão e perspectivas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Leitura sugerida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

12 13 13 14 14 15 16 16

leculares específicos de um organismo, produzindo alterações bioquí­micas e fisiológicas dentro desse organismo. Os receptores são macromoléculas que, por sua ligação a determinado fármaco, medeiam essas alterações bioquí­micas e fisiológicas.

CC Conformação e quí­mica dos fármacos e dos receptores Por que o imatinibe ­atua especificamente sobre a tirosina quinase do receptor BCR-Abl, e não sobre outras moléculas? A resposta a essa pergunta e a compreensão da razão pela qual determinado fármaco liga-se a um receptor específico podem ser encontradas na estrutura e nas propriedades quí­micas das duas moléculas. Na presente seção são discutidos os determinantes básicos da estrutura dos receptores e a quí­mica da ligação fármaco-receptor. A discussão prioriza as interações dos fármacos, pequenas moléculas orgânicas, com receptores-alvo, que consistem principalmente em macromoléculas (especialmente proteí­nas); entretanto, muitos desses princípios também se aplicam às interações de produtos terapêuticos à base de proteí­na com seus alvos moleculares (ver Capítulo 53). Como muitos receptores de fármacos humanos e microbianos consistem em proteí­nas, é conveniente proceder a uma revisão dos quatro principais níveis de estrutura das proteí-

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Interações Fármaco-Receptor

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Primária

Aminoácidos Secundária

Lâmina β pregueada

Hélice α

Terciária

Lâmina β

Hélice α

que as ligações covalentes, as quais resultam do compartilhamento de um par de elétrons entre dois átomos em diferentes moléculas. As interações covalentes são tão fortes que, na maioria dos casos, apresentam-se essencialmente irreversíveis. A Tabela 1.1 indica o mecanismo de interação e a força relativa de cada um desses tipos de ligação. Conforme assinalado, o ambiente onde ocorre a interação entre fármacos e receptores também afeta a favorabilidade da ligação. O efeito hidrofóbico refere-se ao mecanismo pelo qual as propriedades singulares do solvente universal, a água, intensificam a interação de uma molécula hidrofóbica com um sítio de ligação hidrofóbico. A ligação fármaco-receptor raramente é produzida por um único tipo de interação; na verdade, é uma combinação dessas interações que proporciona ao fármaco e a seu receptor as forças necessárias para formar um complexo fármaco-receptor estável. Em geral, a maioria das interações fármaco-recep1 tor é constituí­da por múltiplas forças fracas. Por exemplo, o imatinibe estabelece numerosas interações por meio de forças de van der Waals e pontes de hidrogênio com o sítio de ligação do ATP na BCR-Abl tirosina quinase. A soma dessas forças relativamente fracas cria uma forte interação (alta afinidade) entre esse fármaco e seu receptor (Figura 1.2). As interações iônicas e hidrofóbicas exercem força a maior distância que as interações de van der Waals e as pontes de hidrogênio, por isso são frequentemente críticas para iniciar a associação entre um fármaco e seu receptor. Embora relativamente raras, as interações covalentes entre um fármaco e seu receptor representam um caso especial. Com fre­quência, a formação de uma ligação covalente é essencialmente irreversível, e nesses casos o fármaco e o receptor formam um complexo inativo. Para readquirir sua atividade, a

Quaternária

Tabela 1.1 Força relativa das ligações entre receptores e fármacos. Tipo de ligação

Mecanismo

Força da ligação

van der Waals

A mudança de densidade de elétrons em á­ reas de uma molécula, ou em uma molécula como um todo, resulta na geração de cargas positivas ou negativas transitórias. Essas ­áreas interagem com á­ reas transitórias de carga oposta em outra molécula

+

Hidrogênio

Os átomos de hidrogênio ligados a nitrogênio ou oxigênio tornam-se mais positivamente polarizados, possibilitando sua ligação a átomos de polarização mais negativa, como oxigênio, nitrogênio ou enxofre

++

Iônica

Os átomos com excesso de elétrons (ou seja, com carga negativa global) são atraí­dos por átomos com deficiên­cia de elétrons (ou seja, com carga positiva global)

+++

Covalente

Dois átomos em ligação compartilham elétrons

++++

Figura 1.1  Níveis de estrutura das proteí­nas. A estrutura de uma proteí­na pode ser dividida em quatro níveis de complexidade, conhecidos como estruturas primária, secundária, terciá­ria e quaternária. A estrutura primária é determinada pela se­quência de aminoá­cidos que compõem a cadeia polipeptídica. A estrutura secundária é determinada pela interação de átomos de hidrogênio de carga positiva com átomos de oxigênio de carga negativa em carbonos da mesma cadeia polipeptídica. Essas interações resultam em diversos padrões secundários característicos de conformação da proteí­na, incluindo a hélice α e a lâmina β pregueada. A estrutura terciá­ ria é determinada por interações de aminoá­cidos que estão relativamente distantes no arcabouço da proteí­na. Essas interações, que incluem ligações iônicas e ligações de dissulfeto covalentes (entre outras), conferem às proteí­nas a sua estrutura tridimensional característica. A estrutura quaternária é determinada pelas interações de ligação entre duas ou mais subuni­dades proteicas independentes.

hidrogênio, que é covalentemente fixado a mais átomos eletronegativos, por exemplo, nitrogênio ou oxigênio) e átomos de polarização negativa (como oxigênio, nitrogênio ou enxofre, que é ligado de modo covalente a átomos menos eletronegativos, por exemplo, carbono e hidrogênio). As interações iônicas, que ocorrem entre átomos de cargas opostas, são mais fortes do que as pontes de hidrogênio, porém menos fortes do

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4   Princípios Fundamentais de Farmacologia

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CC Principais tipos de receptores de fármacos Tendo em vista a grande diversidade de moléculas de fármacos, seria, aparentemente, muito provável que as interações entre fármacos e seus alvos moleculares fossem igualmente diversas. Isso, em parte, é verdade. Com efeito, a maioria das interações fármaco-receptor atualmente elucidadas podem ser classificadas em seis grandes grupos. Estes compreendem as interações entre fármacos e canais iônicos transmembrana, receptores transmembrana acoplados a proteí­nas G intracelulares, receptores transmembrana com domínios citosólicos enzimáticos, receptores intracelulares, incluindo enzimas, reguladores da transcrição e proteí­nas estruturais, enzimas extracelulares e receptores de adesão de superfície celular (Figura 1.3). A Tabela 1.2 fornece um resumo de cada tipo principal de interação. Saber se determinado fármaco ativa ou inibe seu alvo e com que intensidade ele o faz fornecem valiosas informações sobre a interação. Embora a farmacodinâmica (estudo dos efeitos dos fármacos sobre o corpo humano) seja considerada em detalhes no próximo capítulo, é conveniente citar de modo sucinto as principais relações farmacodinâmicas entre fármacos e seus

A

B

alvos antes de examinar os mecanismos moleculares das interações fármaco-receptor. Os agonistas são moléculas que, pela ligação a seus alvos, produzem uma alteração na atividade destes. Os agonistas plenos ligam-se a seus alvos, ativando-os até o grau máximo possível. Por exemplo, a acetilcolina ligase ao receptor nicotínico de acetilcolina e induz uma alteração de conformação no canal iônico associado ao receptor, de um estado não condutor para um estado totalmente condutor. Os agonistas parciais produzem uma resposta submáxima por meio da ligação a seus alvos. Os agonistas inversos causam inativação de alvos constitutivamente ativos. Os antagonistas inibem a capacidade de ativação (ou inativação) de seus alvos por agonistas fisiológicos ou farmacológicos. Os fármacos que bloqueiam diretamente o sítio de ligação de um agonista fisiológico são denominados antagonistas competitivos; os que se ligam a outros sítios na molécula do alvo e que, portanto, impedem a alteração de conformação necessária para a ativação (ou inativação) do receptor podem ser antagonistas não competitivos (ver Capítulo 2). Visto que o mecanismo de cada interação fármaco-receptor é delineado nas várias seções que se seguem, convém considerar, em nível estrutural, como podem ser produzidos esses diferentes efeitos farmacodinâmicos.

C

α β

D

γ

GDP

Figura 1.3  Quatro principais tipos de interações entre fármacos e receptores. As interações fármaco-receptor podem ser divididas, em sua maioria, em quatro grupos. A. O fármaco pode ligar-se a canais iônicos que se estendem pela membrana plasmática, produzindo uma alteração na condutância do canal. B. Os receptores hepta-helicoidais que se estendem pela membrana plasmática estão acoplados funcionalmente a proteí­nas G intracelulares. Os fármacos podem influenciar as ações desses receptores mediante sua ligação à superfície extracelular ou à região transmembrana do receptor. C. Os fármacos podem ligar-se ao domínio extracelular de um receptor transmembrana e causar uma alteração de sinalização no interior da célula, por meio de ativação ou inibição de um domínio intracelular enzimático (boxe retangular) da molécula do receptor. D. Os fármacos podem espalhar-se pela membrana plasmática e ligar-se a receptores citoplasmáticos ou nu­cleares. Trata-se frequentemente da via utilizada por fármacos lipofílicos (p. ex., que se ligam a receptores de hormônios esteroides). Alternativamente, os fármacos podem inibir enzimas no espaço extracelular, sem a necessidade de atravessar a membrana plasmática (não ilustrado).

Tabela 1.2 Seis principais tipos de interações fármaco-receptor. Tipo de receptor

Local de interação fármaco-receptor

Local da ação resultante

Canal iônico transmembrana

Extracelular, intracanal ou intracelular

Citoplasma

Transmembrana ligado à proteí­na G intracelular

Extracelular ou intramembrana

Citoplasma

Transmembrana com domínio citosólico enzimático

Extracelular

Citoplasma

Intracelular

Citoplasma ou núcleo

Citoplasma ou núcleo

Enzima extracelular

Extracelular

Extracelular

Adesão

Extracelular

Extracelular

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CAPÍTULO 1 | Interações Fármaco-Receptor  7

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10   Princípios Fundamentais de Farmacologia Agonista

β

Tabela 1.4 Principais proteí­nas G e exemplos de suas ações.

Adenilciclase

Receptor

αs

γ

GTP ATP

AMPc

Proteí­na G

Ações

G estimuladora (Gs)

Ativa os canais de Ca2+ e a adenilciclase

G inibitória (Gi)

Ativa os canais de K+; inibe a adenilciclase

Go

Inibe os canais de Ca2+

Gq

Ativa a fosfolipase C

G12/13

Diversas interações com transportadores de ío­ns

PKA Fosforilação de proteínas

B PLC

PIP2

DAG PKC

β

γ

(ativa)

αq GTP

PKC IP3 Ca2+

Ca2+

Fosforilação de proteínas

Figura 1.6 Ativação de adenilciclase (AC) e fosfolipase C (PLC) por proteí­ nas G. As proteí­nas G podem interagir com vários tipos diferentes de moléculas efetoras. O subtipo de proteí­na Gα que é ativado frequentemente determina o efetor a ser ativado pela proteí­na G. Duas das subuni­dades mais comuns de Gα são Gαs e Gαq, que estimulam a adenilciclase e a fosfolipase C, respectivamente. A. Quando estimulada pela Gαs, a adenilciclase converte o ATP em AMP cíclico (AMPc). A seguir, o AMPc ativa a proteinoquinase A (PKA), que fosforila diversas proteí­nas citosólicas específicas. B. Quando estimulada pela Gαq, a fosfolipase C (PLC) cliva o fosfolipídio de membrana fosfatidilinositol-4,5-difosfato (PIP2) em diacilglicerol (DAG) e inositol1,4,5-trifosfato (IP3). O DAG difunde-se na membrana para ativar a proteinoquinase C (PKC), que, a seguir, fosforila proteí­nas celulares específicas. O IP3 estimula a liberação de Ca2+ do retículo endoplasmático para o citosol. A liberação de cálcio também estimula eventos de fosforilação de proteí­nas, que levam a alterações na ativação das mesmas. Apesar de não estarem ilustradas aqui, as subuni­dades βγ das proteí­nas G também podem afetar determinadas cascatas de transdução de sinais celulares. de guanosina cíclico (GMPc). De maneira adicional, as proteí­ nas G podem ativar a enzima fosfolipase C (PLC), que, entre outras funções, desempenha um papel essencial no processo de regulação da concentração de cálcio intracelular. Após ativação por uma proteí­na G, a PLC cliva o fosfolipídio de membrana, o fosfatidilinositol-4,5-difosfato (PIP2), produzindo os segundos mensageiros diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5trifosfato (IP3). O IP3 deflagra a liberação de Ca2+ das reservas intracelulares, aumentando acen­tuadamente a concentração citosólica de Ca2+ e ativando eventos moleculares e celulares distais. O DAG ativa a proteinoquinase C, que, a seguir, medeia outros eventos moleculares e celulares, entre eles a contração do ­músculo liso e o transporte iônico transmembrana. Todos esses eventos são dinamicamente regulados, de modo que as diferentes etapas nas vias envolvidas são ativadas e inativadas com características cinéticas.

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Já foi identificado um grande número de isoformas da proteí­ na Gα, exibindo, cada uma, efeitos singulares sobre seus alvos. Algumas incluem a proteí­na G estimuladora (Gs), a inibitória (Gi), a Gq, a Go e a G12/13. A Tabela 1.4 fornece exemplos de efeitos dessas isoformas. O funcionamento diferencial dessas proteí­nas G, algumas das quais podem acoplar-se de diferentes maneiras ao mesmo receptor em tipos celulares distintos, é provavelmente importante na seletividade potencial de fármacos futuros. As subuni­dades βγ das proteí­nas G também podem atuar como moléculas de segundos mensageiros, embora suas ações não estejam totalmente caracterizadas. O grupo dos receptores β-adrenérgicos constitui uma importante classe da família dos receptores acoplados à proteí­na G. Entre estes, os mais extensamente estudados foram de­signados como β1, β2 e β3. Conforme será discutido de modo mais pormenorizado no Capítulo 10, os receptores β1 ­atuam no controle da fre­quência cardía­ca; os β2, no relaxamento do ­músculo liso; e os β3, na mobilização da energia das células adiposas. Cada um desses receptores é estimulado pela ligação de catecolaminas endógenas, como a epinefrina e a norepinefrina, ao domínio extracelular do receptor. A ligação da epinefrina  induz uma alteração na conformação do receptor, ativando proteí­nas G associadas ao domínio citoplasmático dele. A forma ativada da proteí­na G (i.  e., ligada ao GTP) aciona a adenilciclase, resultando em aumento dos níveis intracelulares de AMPc e em efeitos celulares distais. A Tabela 1.5 fornece algumas das várias localizações te­ci­duais e ações dos receptores β-adrenérgicos.

Tabela 1.5 Localização te­ci­dual e ação dos receptores -adrenérgicos. Receptor

Localização te­ci­dual

Ação

b1

Nódulo SA do coração Músculo cardía­co Tecido adiposo

Aumenta a fre­quência cardía­ca Aumenta a contratilidade Aumenta a lipólise

b2

Músculo liso brônquico Músculo liso gastrintestinal

Pâncreas

Dilata os bronquí­olos Provoca constrição dos esfíncteres e relaxa a parede intestinal Relaxa a parede uterina Relaxa a bexiga Aumenta a gliconeogênese e a glicólise Aumenta a liberação de insulina

Tecido adiposo

Aumenta a lipólise

Útero Bexiga Fígado

b3

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A

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léculas de transdução de sinais citosólicas estão em fase de desenvolvimento, incluindo fármacos cujos alvos consistem em mediadores da apoptose (morte celular programada) ou da inflamação. Os fatores reguladores da transcrição são receptores citosólicos importantes, que ­atuam como alvos para fármacos lipofílicos. Todas as proteí­nas no organismo são codificadas pelo DNA. A transcrição deste em RNA e a translação do RNA em proteí­nas são controladas por um conjunto distinto de moléculas. A transcrição de muitos genes é regulada, em parte, pela interação entre moléculas de sinalização lipossolúveis e fatores reguladores da transcrição. Devido ao papel fundamental desempenhado pelo controle da transcrição em muitos processos biológicos, os reguladores da transcrição (também denominados fatores de transcrição) constituem os alvos de alguns fármacos importantes. Os hormônios esteroides formam uma classe de fármacos lipofílicos que têm a capacidade de sofrer rápida difusão através da membrana plasmática e exercer suas ações mediante ligação a fatores da transcrição em citoplasma ou núcleo (Figura 1.8). Assim como a forma de um fator de transcrição determina a quais fármacos ele se ligará, ela também estabelece o local onde o fator de transcrição se fixará no genoma e quais moléculas coativadoras ou correpressoras se ligarão ao fator. Por meio de ativação ou inibição da transcrição, alterando, dessa maneira, as concentrações intracelulares ou extracelulares de

Hormônio esteroide

Enzimas extracelulares Receptor de hormônio Chaperona

A

Núcleo

B

DNA

C

Figura 1.8  Ligação de molécula lipofílica a fator de transcrição intracelular. A. As pequenas moléculas lipofílicas podem difundir-se através da membrana plasmática e ligar-se a fatores de transcrição intracelulares. Este exemplo mostra a ligação de um hormônio esteroide a um receptor de hormônio citosólico, embora alguns receptores pertencentes a essa classe possam localizar-se no núcleo antes da ligação do ligante. B. A ligação do ligante desencadeia uma mudança na conformação do receptor (e, frequentemente, a dissociação de uma proteí­na repressora chaperona), que determina o transporte do complexo ligante-receptor para o núcleo. No interior do núcleo, esse complexo sofre tipicamente dimerização. Na figura, a forma ativa do receptor é um homodímero (dois receptores idênticos ligados entre si); todavia, pode haver também a formação de heterodímeros (como o receptor de hormônio tireoidiano e o retinoide X). C. O complexo ligante-receptor dimerizado conecta-se ao DNA e, a seguir, pode recrutar coativadores e correpressores (não ilustrados aqui). Esses complexos alteram a taxa de transcrição gênica, resultando em alteração (para cima ou para baixo) na expressão das proteí­nas celulares.

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produtos gênicos específicos, os fármacos dirigidos para os fatores de transcrição podem causar profundo efeito sobre a função celular. As respostas celulares a esses fármacos e os efeitos que decorrem delas nos tecidos e sistemas orgânicos estabelecem ligações entre a interação molecular fármaco-receptor e os efeitos do fármaco sobre o organismo como um todo. Como a transcrição gênica é um processo relativamente lento (pode levar minutos ou horas) e duradouro, os fármacos cujos alvos consistem em fatores de transcrição necessitam, com fre­ quência, de maior perío­do de tempo para o início de sua ação; além disso, surtem efeitos mais prolongados que os fármacos que alteram processos transitórios, como a condução de ío­ns (segundos a minutos). As proteí­nas estruturais são outra classe importante de alvos citosólicos de fármacos. Por exemplo, os alcaloides da vinca (antimitóticos) ligam-se a monômeros de tubulina e evitam a polimerização dessa molécula em microtúbulos. Tal inibição impede a divisão celular na metáfase, tornando os alcaloides da vinca agentes antineoplásicos valiosos. Outras substâncias ligam-se ao RNA ou aos ribossomos e são relevantes para a quimioterapia antineoplásica e antimicrobiana. Graças ao avanço con­ti­nuado da terapêutica de interferência no RNA (RNAi), esses alvos estão adquirindo cada vez mais importância. No futuro, talvez a tecnologia RNAi possibilite aos médicos modificarem com facilidade os níveis de expressão de transcritos gênicos específicos. Todavia, desafios técnicos de formulação de veí­culos para esses agentes atingirem seus alvos limitam atualmente sua utilidade em aplicações especializadas.

Muitos receptores importantes de fármacos são enzimas cujos sítios ativos estão localizados fora da membrana plasmática. O ambiente extracelular é constituí­do por um meio de proteí­ nas e moléculas de sinalização. Enquanto muitas dessas proteí­ nas desempenham um papel estrutural, outras são utilizadas na comunicação da informação entre células. Por conseguinte, as enzimas que modificam as moléculas que medeiam esses sinais importantes podem influenciar processos fisiológicos, como vasoconstrição e neurotransmissão. Um exemplo dessa classe de receptores é a enzima conversora de angiotensina (ECA), que converte a angiotensina I no poderoso vasoconstritor angiotensina II. Os inibidores da ECA são fármacos que impedem essa conversão enzimática e que, portanto, reduzem a pressão arterial, entre outros efeitos (ver Capítulo 20). Outro exemplo é a acetilcolinesterase, que degrada a acetilcolina após liberação desse neurotransmissor dos neurônios colinérgicos. Os inibidores da acetilcolinesterase aumentam de modo significativo a neurotransmissão nas sinapses colinérgicas ao impedir a degradação do neurotransmissor nesses locais (ver Capítulo 9).

Receptores de adesão da superfície celular Com fre­quência, as células precisam interagir diretamente com outras células para o desempenho de funções específicas ou a comunicação de informações. Algumas dessas funções incluem a formação dos tecidos e a migração das células imunes para um local de inflamação. A região de contato entre duas células é denominada adesão, e as interações de adesão entre células são mediadas por pares de receptores de adesão sobre as superfícies de cada célula. Em muitos casos, vários desses pares receptor–contrarreceptor combinam-se para assegurar uma adesão firme, e os reguladores intracelulares controlam

Golan | Princípios de Farmacologia. Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. Copyright © 2013 Editora Guanabara Koogan Ltda.

CAPÍTULO 1 | Interações Fármaco-Receptor  13

7/12/2013 20:05:04


PRINCÍPIOS DE

FARMACOLOGIA

GOLAN TASHJIAN JR. J. ARMSTRONG W. ARMSTRONG

A B A S E F I S I O P AT O L Ó G I C A D A F A R M A C O L O G I A T E R C E I R A

DAVID ARMEN H. EHRIN J. APRIL W.

E. GOLAN TASHJIAN JR. ARMSTRONG ARMSTRONG

E D I Ç Ã O

Sumário Parte 1 | Princípios Fundamentais de Farmacologia, 1 Parte 2 | Princípios de Neurofarmacologia, 81

Características desta edição • Casos clínicos e questões no início dos capítulos, que estabelecem um contexto para a discussão e as respostas subsequentes • Tabelas com resumo dos fármacos – atualizados e organizados segundo o mecanismo de ação – com informações sobre aplicações clínicas, efeitos adversos, contraindicações e considerações terapêuticas • Novas ilustrações coloridas, que incrementam o aprendizado visual e apresentam de modo mais efetivo os conceitos descritos no texto • Integração oportuna do conteúdo, inclusive substâncias aprovadas recentemente pela FDA, além da pesquisa recente sobre os mecanismos de ação • Conteúdo de excelência, fruto da colaboração bem orquestrada de estudantes, residentes e docentes

Seção 2B | Princípios de Farmacologia dos Sistemas Nervosos Autônomo e Periférico, 113 Seção 2C | Princípios de Farmacologia do Sistema Nervoso Central, 165

PRINCÍPIOS DE

A abordagem diferenciada da obra assegura o entendimento dos mecanismos de ação dos fármacos no corpo e no tratamento do paciente. É ideal, portanto, para os cursos de introdução à farmacologia que enfatizam o pensamento crítico, a compreensão molecular, a integração baseada em sistemas e a preparação clínica.

Seção 2A | Princípios Fundamentais de Neurofarmacologia, 83

FARMACOLOGIA

A terceira edição de Princípios de Farmacologia | A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia foi cuidadosamente elaborada com o objetivo de ajudar o leitor a compreender e reter o conteúdo estudado, evitando que apenas decore as informações. Além disso, abrange temas que vão “além da doença”, relacionados aos sistemas fisiológicos, bioquímicos e fisiopatológicos, bem como à ativação ou inibição desses sistemas pelos fármacos – os quais interagem com alvos moleculares e celulares.

TERCEIRA EDIÇÃO

Parte 3 | Princípios de Farmacologia Cardiovascular, 313 Parte 4 | Princípios de Farmacologia Endócrina, 469 Parte 5 | Princípios de Quimioterapia, 571 Parte 6 | Princípios de Inflamação e Farmacologia Imune, 733 Parte 7 | Fundamentos do Desenvolvimento e da Regulação de Fármacos, 851

PRINCÍPIOS DE

FARMACOLOGIA

Parte 9 | Fronteiras da Farmacologia, 903 Créditos, 931 Índice Alfabético, 935

A B A S E F I S I O P AT O L Ó G I C A D A FA R M A C O L O G I A T E R C E I R A

Golan - Principios da Farmacologia-corrigida.indd 1

Parte 8 | Toxicologia Ambiental, 887

E D I Ç Ã O

09/01/2014 09:23:16

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