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PRÁTICA PEDIÁTRICA

Endocrinologia

Kappy | Prática Pediátrica - Endocrinologia. Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. Copyright © 2012 Editora Guanabara Koogan Ltda.

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O GEN | Grupo Editorial Nacional reúne as editoras Guanabara Koogan, Santos, Roca, AC Farmacêutica, Forense, Método, LTC, E.P.U. e Forense Universitária, que publicam nas áreas científica, técnica e profissional. Essas empresas, respeitadas no mercado editorial, construíram catálogos inigualáveis, com obras que têm sido decisivas na formação acadêmica e no aperfeiçoamento de várias gerações de profissionais e de estudantes de Administração, Direito, Enfermagem, Engenharia, Fisioterapia, Medicina, Odontologia, Educação Física e muitas outras ciências, tendo se tornado sinônimo de seriedade e respeito. Nossa missão é prover o melhor conteúdo científico e distribuí-lo de maneira flexível e conveniente, a preços justos, gerando benefícios e servindo a autores, docentes, livreiros, funcionários, colaboradores e acionistas.

Kappy | Prática Pediátrica - Endocrinologia. Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. Copyright © 2012 Editora Guanabara Koogan Ltda. Nosso comportamento ético incondicional e nossa responsabilidade social e ambiental são reforçados pela natureza educacional de nossa atividade, sem comprometer o crescimento contínuo e a rentabilidade do grupo.

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PRÁTICA PEDIÁTRICA

Endocrinologia

EDITORES Michael S. Kappy, MD, PhD Professor of Pediatrics Section Head, Endocrinology University of Colorado Health Sciences Center Division of Endocrinology The Children’s Hospital Denver, Colorado David B. Allen, MD Professor of Pediatrics University of Wisconsin School of Medicine and Public Health Head of Endocrinology Director of Endocrinology and Diabetes Fellowship Training Program UW American Family Children’s Hospital Madison, Wisconsin Mitchell E. Geffner, MD Professor of Pediatrics and Director of Fellowship Training Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism Keck School of Medicine University of Southern California Division of Endocrinology and Metabolism Children’s Hospital Los Angeles Los Angeles, California

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Os autores deste livro e a EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. empenharam seus melhores esforços para assegurar que as informações e os procedimentos apresentados no texto estejam em acordo com os padrões aceitos à época da publicação, e todos os dados foram atualizados pelos autores até a data da entrega dos originais à editora. Entretanto, tendo em conta a evolução das ciências da saúde, as mudanças regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informações sobre terapêutica medicamentosa e reações adversas a fármacos, recomendamos enfaticamente que os leitores consultem sempre outras fontes fidedignas, de modo a se certificarem de que as informações contidas neste livro estão corretas e de que não houve alterações nas dosagens recomendadas ou na legislação regulamentadora.

Os autores e a editora empenharam-se para citar adequadamente e dar o devido crédito a todos os detentores dos direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro, dispondo-se a possíveis acertos caso, inadvertidamente, a identificação de algum deles tenha sido omitida.

Traduzido de Translation of the First Edition in English of PEDIATRIC PRACTICE: ENDOCRINOLOGY Original edition copyright © 2010 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved. ISBN 978-0-07-160591-5

Portuguese edition copyright © 2012 by Editora Guanabara Koogan Ltda. All rights reserved.

Direitos exclusivos para a língua portuguesa Copyright © 2012 by EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA.

Uma editora integrante do GEN | Grupo Editorial Nacional Reservados todos os direitos. É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição na internet ou outros), sem permissão expressa da Editora.

Travessa do Ouvidor, 11 Rio de Janeiro, RJ — CEP 20040-040 Tels.: 21–3543-0770 / 11–5080-0770 Fax: 21–3543-0896 gbk@grupogen.com.br www.editoraguanabara.com.br

Editoração Eletrônica: Edel CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO NA FONTE SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ P925 Prática pediátrica: endocrinologia/editores Michael S. Kappy, David B. Allen, Mitchell E. Geffner; [revisão técnica Marcio Moacyr de Vasconcelos; tradução Marcio Moacyr de Vasconcelos e Cláudia Lúcia Caetano de Araújo]. – Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2012. il.; 21 × 28 cm Tradução de: Pediatric practice endocrinology, 1st ed. Inclui bibliografia e índice ISBN 978-85-277-1932-2 1. Endocrinologia pediátrica. 2. Sistema endócrino – Doenças – Diagnóstico. 3. Sistema endócrino – Doenças – Tratamento. I. Kappy, Michael S. (Michael Steven). II. Allen, David B. III. Geffner, Mitchell E. IV. Título: Endocrinologia

Kappy | Prática Pediátrica - Endocrinologia. Amostras de páginas CDD: 618.924 não11-6734. sequenciais e em baixa resolução. Copyright CDU: 616.4-053.2 © 2012 Editora Guanabara Koogan Ltda.

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Revisão Técnica

Marcio Moacyr de Vasconcelos Fellow em Neurologia Infantil pelo Children’s Hospital e George Washington University, Washington DC, EUA. Professor Adjunto de Pediatria da Universidade Federal Fluminense (UFF)

Tradução

Marcio Moacyr de Vasconcelos Caps. 1 a 6

Cláudia Lúcia Caetano de Araújo Caps. 7 a 11

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Conteúdo 1 Conceitos Gerais e Fisiologia . . . . . . . . . . . . . . . . .

1

Kathleen Bethin e John S. Fuqua

Peter A. Lee, Selma F. Witchel, Alan D. Rogol e Christopher P. Houk

2 Crescimento Normal e Distúrbios do Crescimento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

23

10 Diabetes Melito . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327

3 Neuro-hipófise e Distúrbios do Metabolismo

Parte A. Introdução ao Diabetes . . . . . . . . . . . . . 327 77

Abhinash Srivatsa, Joseph A. Majzoub e Michael S. Kappy

4 Tireoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 Stephen A. Huang

5 Distúrbios das Suprarrenais . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 Patricia A. Donohoue

6 Distúrbios dos Ossos e do Metabolismo Mineral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 Andrea Kelly e Michael A. Levine

7 Puberdade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245 Jon M. Nakamoto, Sherry L. Franklin e Mitchell E. Geffner

9 Obesidade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305 Lisa D. Madison e Bruce A. Boston

Lindsey E. Nicol, David B. Allen, Paul Czernichow e Philip Zeitler

da Água . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

8 Distúrbios do Desenvolvimento Sexual . . . . . . 285

David W. Cooke, Leslie Plotnick, Dana Dabelea, Georgeanna J. Klingensmith, Lisa Gallo, Janet H. Silverstein e William Winter

Parte B. Diabetes Melito Tipo 1 . . . . . . . . . . . . . . . 334 David W. Cooke e Leslie Plotnick

Parte C. Diabetes Melito Tipo 2 . . . . . . . . . . . . . . . 349 Dana Dabelea e Georgeanna J. Klingensmith

Parte D. Outros Tipos Específicos de Diabetes Melito e Causas de Hiperglicemia . . . . . . . . . . . . 362 Lisa Gallo, Janet H. Silverstein e William Winter

11 Hipoglicemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373 Robert J. Ferry, Jr. e David B. Allen

ÍNDICE ALFABÉTICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387

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Colaboradores David B. Allen, MD Professor of Pediatrics University of Wisconsin School of Medicine and Public Health Head of Endocrinology Director of Endocrinology and Diabetes Fellowship Training Program UW American Family Children’s Hospital Madison, Wisconsin Kathleen Bethin, MD, PhD Division of Endocrinology and Diabetes State University of New York at Buffalo Women & Children’s Hospital of Buffalo Buffalo, New York Bruce A. Boston, MD Children’s Diabetes Program Doernbecher Children’s Hospital Oregon Health & Science University Portland, Oregon David W. Cooke, MD Associate Professor of Pediatrics Johns Hopkins University School of Medicine Baltimore, Maryland Paul Czernichow, MD Head of Pediatric Endocrinology Robert Debré Hospital Paris, France

Robert J. Ferry, Jr., MD Chief, Division of Pediatric Endocrinology Department of Pediatrics LeBonheur Children’s Medical Center University of Tennessee Health Science Center St. Jude Children’s Research Hospital Memphis, Tennessee Sherry L. Franklin, MD Pediatric Endocrinology of San Diego Medical Group, Inc. Rady Children’s Hospital of San Diego Assistant Clinical Professor University of California San Diego, California John S. Fuqua, MD Section of Pediatric Endocrinology and Diabetology Indiana University School of Medicine Indianapolis, Indiana Lisa Gallo, MD Fellow in Pediatric Endocrinology University of Florida Gainesville, Florida

Dana Dabelea, MD, PhD Associate Professor Department of Epidemiology University of Colorado Denver School of Medicine Denver, Colorado

Mitchell E. Geffner, MD Professor of Pediatrics and Director of Fellowship Training Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism Keck School of Medicine University of Southern California Division of Endocrinology and Metabolism Children’s Hospital Los Angeles Los Angeles, California

Patricia A. Donohoue, MD Professor of Pediatrics Chief, Section of Endocrinology and Diabetes Medical College of Wisconsin Milwaukee, Wisconsin

Christopher P. Houk, MD Division Chief of Pediatric Endocrinology Associate Professor of Pediatrics Medical College of Georgia Augusta, Georgia

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䊏 Colaboradores

Stephen A. Huang, MD Department of Endocrinology Children’s Hospital Boston Boston, Massachusetts Michael S. Kappy, MD, PhD Professor of Pediatrics Section Head, Endocrinology University of Colorado Health Sciences Center Division of Endocrinology The Children’s Hospital Denver, Colorado Andrea Kelly, MD Attending Physician Division of Endocrinology and Diabetes Department of Pediatrics The Children’s Hospital of Philadelphia University of Pennsylvania School of Medicine Philadelphia, Pennsylvania Georgeanna J. Klingensmith, MD Professor Department of Pediatrics University of Colorado Denver School of Medicine Director of Pediatric Clinics Barbara Davis Center for Childhood Diabetes The Children’s Hospital Denver, Colorado Peter A. Lee, MD Division of Pediatric Endocrinology Pennsylvania State University College of Medicine Milton S. Hershey Medical Center Hershey, Pennsylvania Michael A. Levine, MD Division of Endocrinology and Diabetes Department of Pediatrics The Children’s Hospital of Philadelphia University of Pennsylvania School of Medicine Philadelphia, Pennsylvania Lisa D. Madison, MD Department of Pediatrics Doernbecher Children’s Hospital Oregon Health & Science University Portland, Oregon Joseph A. Majzoub, MD Chief, Division of Endocrinology Thomas Morgan Rotch Professor of Pediatrics Harvard Medical School Division of Endocrinology Children’s Hospital Boston Boston, Massachusetts

Quest Diagnostics Nichols Institute San Juan Capistrano, California Lindsey E. Nicol, MD Fellow, Pediatric Endocrinology Department of Pediatrics University of Wisconsin School of Medicine and Public Health Madison, Wisconsin Leslie Plotnick, MD Professor Department of Pediatric Endocrinology Johns Hopkins University School of Medicine Baltimore, Maryland Alan D. Rogol, MD, PhD Professor Division of Pediatric Endocrinology and Diabetes Department of Pediatrics University of Virginia Health System Charlottesville, Virginia Janet H. Silverstein, MD Division of Endocrinology Department of Pediatrics University of Florida College of Medicine Children’s Medical Services Center Gainesville, Florida Abhinash Srivatsa, MD Division of Endocrinology Children’s Hospital Boston Instructor in Pediatrics Harvard Medical School Boston, Massachusetts William Winter, MD Professor Departments of Pathology and Pediatrics (Division of Endocrinology) University of Florida Gainesville, Florida Selma F. Witchel, MD Division of Endocrinology University of Pittsburgh Medical Center Director, Pediatric Endocrinology Fellowship Training Program Children’s Hospital of Pittsburgh Pittsburgh, Pennsylvania Philip Zeitler, MD, PhD Division of Pediatric Endocrinology University of Colorado Health Sciences Center The Children’s Hospital Denver, Colorado

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Prefácio Entre as muitas qualidades atraentes da endocrinologia pediátrica, duas em especial – a diversidade de distúrbios e o foco intrinsecamente pediátrico no crescimento e no desenvolvimento físico – realçam a importância do conhecimento prático dessa especialidade para o profissional de assistência primária. No passado, salvo o diabetes tipo 1, os problemas endócrinos na prática clínica eram relativamente raros; o pediatra precisava diferenciar suas características da grande quantidade de variantes normais muito mais para excluí-los que para incluí-los. Nos últimos 20 anos, porém, à medida que aumentou a incidência de diabetes melito tipo 1, outras doenças que praticamente não acometiam crianças – resistência à insulina associada à obesidade, diabetes melito tipo 2 e excesso de androgênios ovarianos – surgiram como ocorrências comuns na assistência pediátrica primária. Mudanças demográficas étnicas, aceleração do crescimento e da puberdade por excesso nutricional e outros fatores reduziram a idade média de surgimento dos primeiros sinais da puberdade, de modo que agora é mais frequente a necessidade de distinguir entre variações normais e causas patológicas de puberdade precoce. O aumento da oferta e da variedade de tratamentos (em sua maioria controversos) para promover o crescimento e alterar a puberdade criou opções terapêuticas para uma gama crescente de crianças, com necessidade de avaliação crítica do benefício, do custo e do risco. Além disso, na maioria dos estados norte-americanos, todos os recém-nascidos são submetidos à triagem de hiperplasia suprarrenal congênita e de hipotireoidismo congênito. Em vista dessas mudanças, entre outras, o pediatra da assistência primária avalia a possibilidade de diagnósticos ou tratamentos endócrinos quase todos os dias. Com essas ideias em mente, os editores resolveram criar um texto de endocrinologia pediátrica que, antes de tudo, seria um destacado recurso de análise clínica e tomada de decisões. Como a compreensão das manifestações clínicas e do tratamento de distúrbios endócrinos começa com o conhecimento de conceitos de ação hormonal e princípios de controle por feedback, o primeiro capítulo, “Conceitos Gerais e Fisiologia”, associa genética, biologia celular e fisiologia à fisiopatologia para oferecer uma visão geral clara e acessível dos sistemas endócrinos. Os capítulos subsequentes são tradicionais no que concerne aos títulos – distúrbios do crescimento, homeostase da água, tireoide

e glândulas suprarrenais, cálcio e metabolismo ósseo, puberdade, diferenciação sexual e metabolismo dos carboidratos –, mas inovadores na organização e na ênfase. Modelos orientados para o problema, e não para o diagnóstico, são enfatizados de modo a apresentar condutas conceituais e práticas para dilemas clínicos da prática geral atual. Destaca-se a integração da fisiopatologia à conduta clínica, com amplo uso de figuras para ilustrar princípios da fisiologia normal e anormal, bem como o fundamento e os efeitos do tratamento. Há atenção à orientação dos leitores em “como refletir” sobre a avaliação de problemas clínicos e “quando encaminhar” pacientes com condições complexas ou que inspiram maiores cuidados. Esperamos ainda que este texto seja um recurso igualmente valioso para o ensino da endocrinologia pediátrica. Educadores talentosos têm o dom de esclarecer os fenômenos complexos, dom esse que não é substituído pelo acesso ilimitado e imediato às informações ora ao alcance em revistas e bancos de dados na internet. A missão confiada a nosso grupo de autores experientes e reconhecidos internacionalmente era assustadora: analisar de forma concisa, porém abrangente, o conhecimento atual; associar esses conceitos à análise de situações clínicas sugestivas de problemas do sistema endócrino; e fazer recomendações práticas para a avaliação e o tratamento racionais e eficientes de crianças com distúrbios endócrinos. A competência com que levaram a término essa síntese comprova sua vasta experiência e análise criteriosa, além de fazer desses capítulos exemplos excepcionais para jovens subespecialistas preocupados em desenvolver suas próprias abordagens conceituais, bem como para todos os endocrinologistas pediátricos encarregados de ensinar a outros. Os editores esperam que capas gastas e muitas páginas marcadas signifiquem que este livro ocupou com eficiência um nicho importante. Os editores desejam agradecer a Alyssa Fried, da McGrawHill, pela hábil assistência e pelos estímulos firmes, mas sempre cordiais, para que persistissem na tarefa com a necessária pontualidade.

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Agradecimentos Mais uma vez, queremos agradecer aos parentes, amigos e colegas cuja influência em nossas vidas é inestimável. Gostaria de começar expressando minha gratidão pelo apoio recebido durante muitos anos de meus pais, Jack e Lil; minha esposa, Peggy; meus filhos, Doug e Greg; minhas netas, Samantha e Summer; meu irmão, David; e minha irmã, Ellen. Outros a quem sou grato são meus cunhados, Joe Suckiel e Jay Markson, e toda a família Markson. Estou profundamente entristecido pela perda recente de meu primo em segundo grau, Ralph Kaplowitz, que fez parte do time vencedor do primeiro Campeonato da NBA – o Philadelphia Warriors de 1946-47 – e era um bom amigo. Dos muitos colegas maravilhosos com os quais trabalhei durante 50 anos, agradeço em especial aos seguintes, pela orientação e pelo apoio em vários momentos de minha vida: Lennie Licara, Saul Chavkin, Yvonne Brackbill, Kenneth Monty, Harry Harlow, Harry Waisman, Robert Metzenberg, Willam Middleton, Henry Kempe, Henry Silver, Vince Fulginiti, Grant Morrow, Claude Migeon, Bob Blizzard, Harold and Helen Harrison e Elmer “Whitey” Lightner. Um agradecimento especial a Jules Amer, Irwin Redlener, Lew Barness e Enid Gilbert-Barness por sua orientação e amizade. Dispensável é mencionar que este livro e o anterior, Principles and Practice of Pediatric Endocrinology, não seriam possíveis sem a colaboração e o apoio voluntários, incríveis e inestimáveis de Dave Allen e Mitch Geffner. Há muitos outros colegas e amigos a quem gostaria de agradecer, mas o espaço é limitado. A todos, meu mais sincero obrigado.

palavra. Apesar de meus esforços para tomar outro caminho, seu exemplo ao cuidar de crianças trouxe-me de volta à medicina e à pediatria. Agradeço a minha mãe, Joyce, a pessoa mais sensata e amorosa que já conheci, por todos os atributos e modéstia de que me dotou. E por tudo mais, agradeço a minha esposa, Sally, que sempre me apoiou e incentivou com extremada dedicação ao longo de 35 anos; e a meus filhos, Brittany, Doug e Nick, que me enchem de amor e de alegria infinita, motivando-me para fazer sempre o melhor possível. No campo profissional, agradeço sobretudo ao Dr. Robert Blizzard, cuja generosidade, orientação e apoio foram inestimáveis no início de minha carreira. Também sou grato a Ann Johanson, Ron Rosenfeld, Ed Reiter, Alan Rogol, Barbara Lippe, Margaret MacGillivray e Ken Copeland, que me inspiraram e incentivaram a buscar desafios acadêmicos e de liderança. Agradeço a meus mentores e colegas da University of Wisconsin, Norm Fost e Aaron Friedman, que incutiram em mim o amor pelo raciocínio crítico e a importância de questionar o conhecimento tradicional. Quero agradecer também a meus colaboradores na UW Endocrine Division – Michael MacDonald, Ellen Connor, Aaron Carrel e Tracy Bekx –, que tornaram tão prazeroso o trabalho no mundo real e sem cuja paciência e apoio eu não teria conseguido me dedicar a tantas oportunidades. Há 25 anos, a especialidade da endocrinologia pediátrica desperta em mim grande interesse, em razão da elegância, da diversidade, do mistério e do foco pediátrico nas alterações da infância e da adolescência. Minha esperança é que este livro consiga captar e transmitir essas qualidades ao leitor.

Michael S. Kappy, MD, PhD David B. Allen, MD O trabalho neste livro estimulou intensa reflexão pessoal e profissional positiva – sobre a complexidade, o avanço e a expansão do campo da endocrinologia pediátrica; as descobertas de incontáveis colaboradores brilhantes para esse progresso; a alegria e o privilégio de cuidar de crianças; e a satisfação de colaborar com colegas maravilhosos e talentosos, como Michael Kappy, Mitch Geffner e nossos autores colaboradores. Pela inspiração, sou grato principalmente a meu pai, Rich Allen, pediatra dedicado no sentido mais verdadeiro e profundo da

Uma vez mais tive a emoção profissional de trabalhar com meus grandes amigos, Mike Kappy e Dave Allen, em nosso segundo empreendimento como autores de livros. O conhecimento infinito, a ética profissional e a sólida amizade dos dois são inigualáveis. Pela segunda vez, vejo que a edição e a linguagem são essenciais para a arte de elaborar um livro, e é oportuno aqui elogiar meu pai (professor de química do ensino médio e autor de li-

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䊏 Agradecimentos

vros de revisão) e minha mãe (professora de francês do ensino médio), por me garantirem o ímpeto (e a genética). No prefácio de nosso livro anterior, agradeci aos muitos mentores, colegas e estagiários que me inspiraram até então. Desejo estender meus agradecimentos a Alan Morris, antigo companheiro e amigo de longa data, e a meus companheiros de graduação mais recentes: Josh May, Lily Chao, Christine Burt Solorzano, Avni Shah e Nina Ma. Não encontro palavras para enaltecer a Rob Rapaport, esplêndido médico, cientista e, principalmente, amigo. Também registro aqui um agradecimento especial a três pessoas de meu convívio trágica e prematuramente desaparecidas,

o que motivou grande impacto em minha vida profissional: Dave Golde, João Antunes e Alan Herschenfeld. Mas, sem querer me estender no assunto, eu nunca teria a oportunidade de escrever este livro nem de alcançar algum sucesso profissional sem o apoio inabalável da minha família. Minha esposa, Andrea, foi meu baluarte, e meus filhos, Jenny e Eric, sempre me atenderam quando solicitados. Também gostaria de agradecer a Ashley King, minha futura nora. Sou muito feliz por contar com todos vocês em minha vida. Mitchell E. Geffner, MD

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Distúrbios das Suprarrenais 䊏

CAPÍTULO

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Distúrbios das Suprarrenais Patricia A. Donohoue

INTRODUÇÃO Os distúrbios da função das suprarrenais ocorrem em todas as idades. A disfunção das suprarrenais pode ser um problema isolado ou, em certas síndromes, acompanhar-se do envolvimento de múltiplos órgãos. Este capítulo descreve muitos aspectos da patogenia, do diagnóstico e do tratamento de diversas formas de doença suprarrenal. Os princípios que são úteis na avaliação das situações clínicas pediátricas mais comuns em que um distúrbio suprarrenal ocorre incluem: 1. Pacientes com desenvolvimento precoce dos pelos púbicos (pubarca prematura) terão, em ordem de frequência: a. Adrenarca prematura b. Puberdade precoce c. Hiperplasia suprarrenal congênita (HSC) de início tardio d. Tumor suprarrenal ou gonádico 2. Os pacientes com obesidade “simples” são distinguidos daqueles com síndrome de Cushing pelas seguintes manifestações clínicas: a. A síndrome de Cushing frequentemente desenvolve-se de maneira rápida b. Os pacientes com síndrome de Cushing não têm bom crescimento estatural, enquanto aqueles com obesidade costumam ter crescimento acelerado da estatura c. Os pacientes com síndrome de Cushing com frequência têm sinais de excesso de androgênio 3. Os pacientes com insuficiência adrenocortical apresentam uma das seguintes anormalidades: a. Insuficiência suprarrenal primária, geralmente com sintomas de deficiência de glicocorticoides ou mi-

neralocorticoides (i. e., perda de sal). Encontrada mais comumente em: i. Hiperplasia suprarrenal congênita (genitália ambígua em meninas) ii. Doença de Addison autoimune (muitas vezes associada a outras endocrinopatias) iii. Adrenoleucodistrofia b. Ausência de secreção de cortisol sob estimulação com hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), com sintomas de deficiência apenas de glicocorticoides. Encontrada mais comumente em: i. Deficiência de ACTH associada a deficiência de múltiplos hormônios hipofisários ii. Supressão do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenais em virtude de suspensão recente de tratamento com corticosteroides

PRINCÍPIOS GERAIS DA FUNÇÃO SUPRARRENAL O córtex suprarrenal secreta três classes de hormônios esteroides biologicamente ativos. Estes são os glicocorticoides (cortisol), que são controlados pelo eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenais; os mineralocorticoides (aldosterona), que são controlados através do sistema renina-angiotensina; e os androgênios (desidroepiandrosterona [DHEA] e androstenediona), que são controlados por um hormônio trópico ainda não caracterizado. Os efeitos metabólicos dos hormônios esteroides são mediados pela interação de cada classe de esteroides com um determinado receptor celular. O complexo esteroide-receptor ativado por ligante dimeriza-se, entra no núcleo das células-alvo e liga-se a diversos fatores de transcrição. Estes formam complexos estáveis no local de um determinado “elemento de resposta

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Distúrbios das Suprarrenais 䊏

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FIGURA 5.4 䊏 O eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenais. Os principais locais para controle por feedback do cortisol plasmático são a glândula hipófise (1) e o centro hipotalâmico para liberação de corticotropina (2). O controle por feedback do cortisol plasmático também ocorre no locus ceruleus/sistema simpático (3) e também pode envolver centros neurais superiores (4). Também pode haver uma alça curta de feedback envolvendo inibição do hormônio de liberação de corticotropina (CRH) pelo hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) (5). Os neurotransmissores hipotalâmicos influenciam a liberação de CRH; os sistemas serotoninérgico e colinérgico estimulam a secreção de CRH e ACTH; os agonistas α-adrenérgicos e o ácido γ-aminobutírico (GABA) provavelmente inibem a liberação de CRH. Os peptídios opioides β-endorfina e encefalina inibem a secreção de CRH e ACTH, enquanto a vasopressina e angiotensina II a promovem. β-LPT, lipotropina β; POMC, pró-opiomelanocortina; LC, locus ceruleus; NE, norepinefrina; SNS, sistema nervoso simpático. (De Williams GH, Dluhy RG. Disorders of the adrenal cortex. In: Jameson JL, ed. Harrison’s Endocrinology. New York, NY: McGraw-Hill; 2006:113-149.)

seo e perda de minerais ósseos, redução da absorção intestinal de cálcio mediada pela vitamina D, perturbações psiquiátricas como depressão e psicose e anormalidades hidreletrolíticas que podem ser mediadas pelo receptor de hormônios esteroides do tipo 2 ou de mineralocorticoides.

Fisiologia e Ação dos Mineralocorticoides Controle da secreção de aldosterona pelo sistema renina-angiotensina A renina é uma enzima proteolítica que no fígado converte angiotensinogênio em angiotensina I, a qual tem propriedades vasopressoras leves. A clivagem proteolítica da angiotensina I pela enzima conversora da angiotensina (ECA) nos pulmões produz o octapeptídio angiotensina II, que é um potente vasoconstritor (Figura 5.5). Também estimula a produção do principal esteroide suprarrenal que retém sal, a aldosterona. A secreção de renina é controlada indiretamente por feedback negativo da aldosterona. A secreção de renina pelas células justaglomerulares renais é controlada por um sistema de barorreceptores arteriolares localizados na sua proximidade. Um aumento da aldosterona intensifica a retenção de sódio e água, com aumento do volume intravascular. O resultante estiramento das arteríolas renais diminui a secreção de renina. Por outro lado, a diminuição do volume sanguíneo, como na

desidratação, na hemorragia ou com uma dieta pobre em sal, aumenta a secreção de renina. Embora a angiotensina II seja o principal estimulador da secreção de aldosterona, o ACTH também exerce um papel nítido porém temporário. Por contraste, a infusão intravenosa (IV) constante de ACTH por um período de tempo prolongado resulta em aumento persistente das concentrações plasmáticas de cortisol, mas queda progressiva das concentrações de aldosterona. O efeito temporário do ACTH na secreção de aldosterona advém da supressão subsequente do sistema renina-angiotensina após a liberação de aldosterona, bem como do efeito mineralocorticoide dos altos níveis de cortisol. O potássio pode aumentar diretamente a secreção de aldosterona pela zona glomerulosa, o que é evidenciado em pacientes anéfricos mantidos sob diálise. Eles mostram elevação progressiva da concentração sanguínea de potássio, que correlaciona-se diretamente com o aumento das concentrações de aldosterona. Embora o mineralocorticoide mais potente seja a aldosterona, alguma atividade de mineralocorticoide é encontrada na 11-desoxicorticosterona (DOC). A aldosterona circulante está ligada à transcortina, com 10% da afinidade do cortisol. A meiavida plasmática da aldosterona é de aproximadamente 45 min. O fígado cataboliza praticamente toda a aldosterona que entra na circulação hepática, e os dois metabólitos primários são te-

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䊏 CAPÍTULO 5

CH3 C=O OH

O

O

CYP17 HO

HO

O

17-OH-Pregnenolona

3b-HSD

DHEA-S

3b-HSD

CH3 C=O OH

CYP17

O

SO4

DHEA

17-OH-Progesterona

O

ARO

O

O

HO

Androstenediona

Estrona

17-RED

17-RED OH

5a-RED OH

ARO

O Testosterona

OH

HO Estradiol

O H Di-hidrotestosterona FIGURA 5.6 䊏 Metabolismo geral e distribuição dos esteroides suprarrenais. Os esteroides sexuais secretados incluem a desidroepiandrosterona (DHEA) e seu sulfato, androstenediona e estrona. A androstenediona é metabolizada perifericamente em testosterona e di-hidrotestosterona, enquanto a estrona é metabolizada em estradiol. Atividades enzimáticas: 3β-HSD = 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase; CYP17 = 17α-hidroxilase/17,20-liase; ARO = aromatase; 17RED = 17-cetorredutase; 5α-RED = 5α-redutase. (Donohoue PA. The Adrenal Gland and its Disorders. In Kappy MS, Allen DB, Geffner ME (ED). Principles and Practice of Pediatric Endocrinology. Springfield, IL: Charles C. Thomas Publishers Ltd.; 2005:357-485.)

As preparações de cortisol administradas à mãe cruzam a placenta apenas minimamente no início da gestação porque somente o cortisol livre pode ser transferido ao feto. Ademais, a placenta e o feto possuem atividade de 11β-hidroxiesteroidedesidrogenase do tipo 2 (11β-HSD2), que forma cortisona inativa a partir do cortisol. Estimou-se que a mãe contribui com cerca de 20% do cortisol fetal total, sendo o restante secretado pela unidade fetoplacentária. Por contraste, a mãe contribui com cerca de 75% da cortisona fetal. Em consequência, quando se considera o tratamento do feto com glicocorticoides para a hiperplasia suprarrenal congênita, é necessário administrar um esteroide como a dexametasona, que não se liga à transcortina e não é metabolizada prontamente. No meio da gestação e a termo, os níveis plasmáticos fetais de cortisol, na faixa de 2 mcg/d, são bem inferiores aos da mãe. Por outro lado, as concentrações neonatais de aldosterona são o dobro das maternas.

A deficiência relativa de atividade de 3β-HSD nas suprarrenais fetais normais resulta na formação de grandes quantidades de DHEA-S e seu derivado 16-hidroxi. A 16-OH-DHEA é transferida para a placenta, onde a sulfatase e aromatase a transformam em estriol. Enquanto a estrona e o estradiol originam-se principalmente da síntese placentária, o estriol tem como principal fonte a suprarrenal fetal (Figura 5.7). Isso explica por que uma queda do estriol urinário na gravidez sugere função placentária anormal ou função precária das suprarrenais fetais.

Parto, Nascimento e Período Neonatal

O parto e o nascimento por via vaginal são eventos altamente Kappy | Prática Pediátrica - Endocrinologia. Amostras de páginas estressantes que produzem elevação das concentrações plasmaternas de cortisol. Assim como em todas as formas não sequenciais e em baixa resolução. Copyrightmáticas © 2012 Editora Guanabara Koogan Ltda. de estresse, a concentração de cortisol mais alta decorre de au-

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Distúrbios das Suprarrenais 䊏

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ng/d Androstenediona (Sexo feminino)

ng/d 250

Androstenediona (Sexo masculino)

300 250 FL

200 150

200 150

FF 100

100

50

50

0

0 0 3 5 7 10

Cordão

0 3 5 7 10

30 2 3 4 5 6 7 8 12 2 4 6 810

Dias

Meses

Anos Adultos

ng/d 1.000

Cordão ng/d 1.500

30 2 3 4 5 6 7 8 12 2 4 6 810

Dias

Meses

1.000

DHEA (Sexo feminino)

800

800

600

600

400

400

200

200

0

Anos Adultos

DHEA (Sexo masculino)

0 0

0

5 10 2030 2 3 4 5 6 7 8 12 2 4 6 810

Cordão

Dias

Meses

Anos Adultos

Cordão

Dias

Meses

Anos Adultos

µg/d 300

µg/d 250

250 DHEAS (Sexo feminino)

200

DHEAS (Sexo masculino)

200

150

150

100

100

50

50

0

0 0

Cordão

5 10 2030 2 3 4 5 6 7 8 12 2 4 6 810

5

1030 2 3 4 5 6 7 8 12 2 4 68 10

Dias

Meses

Anos

Adultos

0 Cordão

5

1030 2 3 4 5 6 7 8 12 2 4 6 8 10

Dias

Meses

Anos

Adultos

FIGURA 5.10 䊏 Concentrações plasmáticas de androstenediona, desidroepiandrosterona (DHEA) e sulfato de desidroepiandrosterona (DHEA-S) em indivíduos dos sexos feminino e masculino de várias idades. As áreas sombreadas são médias ± DP. (Redesenhada de: Forest MG, dePeretti E, Bertrand J. Testicular and adrenal androgens and their binding to plasma proteins in the perinatal period. J Steroid Biochem. 1980;12:25. Forest MG et al. Hypophysicogonadal function in human beings during the first year of life. J Clin Invest. 1974;53:819. DePeretti E, Forest MG. Unconjugated dehydroepiandrosterone plasma levels in normal subjects from birth to adolescence in humans: the use of a sensitive immunoassay. J Clin Endocrinol Metab. 1978;47:572.)

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Distúrbios das Suprarrenais 䊏

CONDIÇÕES QUE ALTERAM A FUNÇÃO ADRENOCORTICAL Obesidade A obesidade relacionada com alta ingestão calórica geralmente se acompanha de aumento da taxa de secreção de cortisol. Contudo, uma redução concomitante da meia-vida do cortisol resulta em concentrações plasmáticas normais. A maior secreção de cortisol se reflete em aumento dos 17-OHCS e cortisol livre urinários. Na maioria dos indivíduos obesos, a correção da secreção de cortisol ou dos 17-OHCS urinários para a área de superfície corporal ou creatinina normaliza os valores. Cerca de 20% dos indivíduos obesos possuem valores que permanecem elevados após a correção para o tamanho corporal, e podem ser necessários exames para excluir a síndrome de Cushing. A investigação do metabolismo do cortisol/cortisona na obesidade gerou novas descobertas. Conforme descrito anteriormente, a enzima 11β-HSD do tipo 2 converte o cortisol na cortisona inativa, principalmente no rim. A enzima 11β-HSD do tipo 1 catalisa a reativação da cortisona em cortisol, principalmente no fígado e tecido adiposo. Essas duas enzimas são funcionalmente similares, mas codificadas por dois genes distintos em cromossomos diferentes. Várias linhas de evidências sugerem um papel para a elevação da atividade de 11β-HSD do tipo 1 como fator etiológico na obesidade.9

Desnutrição/Anorexia Nervosa Baixa ingestão de calorias ou proteínas está associada a elevação dos níveis plasmáticos de cortisol. A resposta do cortisol à estimulação com ACTH é normal, porém a resposta ao CRH é atenuada. Existe provavelmente algum grau de resistência ao cortisol, pois esses pacientes não são cushingoides. Após a reabilitação, as concentrações plasmáticas de cortisol se normalizam.

Distúrbios da Tireoide Em geral, o hipotireoidismo resulta em metabolismo mais lento e o hipertireoidismo acelera o metabolismo, incluindo aquele do cortisol. Os pacientes com distúrbios tireóideos tendem a manter concentrações plasmáticas de cortisol normais através da redução da secreção de cortisol no hipotireoidismo ou aumento desta no hipertireoidismo. Deve-se salientar que a deficiência de cortisol pode ser ocultada pelo hipotireoidismo, e o restabelecimento do estado eutireóideo nesses pacientes pode precipitar sintomas de insuficiência suprarrenal.

Doenças Hepáticas O fígado extrai uma grande fração dos esteroides plasmáticos durante o metabolismo, em geral por redução e conjugação ao ácido glicurônico. A insuficiência hepática avançada resulta em menor depuração de cortisol e meia-vida prolongada, portanto o cortisol plasmático permanece normal. A excreção urinária de 17-OHCS geralmente é reduzida, pois o ensaio mede os metabólitos de glicuronídeo.

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Doenças Renais Como grandes parcelas dos metabólitos do cortisol e da aldosterona são excretadas na urina, a insuficiência renal diminui a excreção dos metabólitos dos esteroides. Porém, a secreção de cortisol e sua concentração plasmática geralmente permanecem normais. Conforme mencionado, a hiperpotassemia na insuficiência renal exerce um efeito direto no aumento da secreção de aldosterona.

Doenças Críticas Nos pacientes com responsividade suprarrenal normal ao estresse de uma infecção grave, os níveis plasmáticos de cortisol aumentam três a dez vezes, a menos que a sepse tenha causado hemorragia suprarrenal bilateral. Em adultos e crianças com choque séptico, um nível basal de cortisol inadequado e/ou resposta de cortisol inadequada ao ACTH IV correlacionamse fortemente com prognóstico reservado. Acredita-se que essa disfunção suprarrenal durante o estresse decorra de má adaptação, e leva a ações desimpedidas das citocinas (Figura 5.11). As lições aprendidas com o choque séptico foram expandidas para incluir outras formas de doença crítica. Foram estabelecidas diretrizes claras para o diagnóstico e tratamento da deficiência de cortisol nessas situações.10

Fármacos O diclorodifeniltricloroetano (DDT), seu derivado dicloroetano (DDD) e compostos relacionados como o,p’-DDD podem suprimir a função do córtex suprarrenal. A última substância é usada no tratamento do carcinoma de suprarrenal com algum sucesso, porém o fármaco muitas vezes é mal tolerado em decorrência de náuseas, anorexia e vômitos prolongados. Outra substância, 1,1-bis-(p-aminofenil)-1-metilpropanona, denominada Anfenona B, também suprime a função suprarrenal. Esse composto, bem como o,p’-DDD, tende a destruir as células do córtex suprarrenal em vez de inibir especificamente sua função. Relatou-se que a aminoglutetimida interfere na função tireóidea e suprarrenal. No córtex suprarrenal, parece bloquear a CYP11A, desse modo inibindo a transformação de colesterol em pregnenolona. A aminoglutetimida também tem algum efeito na CYP11B1. A metirapona, também chamada de SU-4885 ou metopirona, é um inibidor potente de CYP11B1 com efeito mais leve sobre CYP11A. É amplamente usada como um recurso para determinar a capacidade de ACTH da glândula hipófise (ver “Teste da reserva de ACTH na adeno-hipófise”). Também tem sido usada infrequentemente para tratar a síndrome de Cushing. Além dos compostos que têm efeito direto sobre as enzimas implicadas na biossíntese de esteroides suprarrenais, alguns compostos como a espironolactona são antagonistas da aldosterona ao nível das células-alvo. Seu efeito está relacionado com sua capacidade de competir pelo receptor de mineralocorticoides. A progesterona e 17-hidroxiprogesterona possuem propriedades similares e, portanto, são consideradas hormônios

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䊏 CAPÍTULO 5

Função normal sem estresse do eixo hipotálamohipófise-suprarrenais

Hipotálamo

Função normal do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenais durante uma enfermidade Feedback reduzido –

Hormônio de liberação de corticotropina +

Hormônio de liberação de corticotropina ++

Insuficiência de corticosteroides durante uma enfermidade aguda

+ – Estresse, citocinas

Hormônio de liberação de corticotropina +

– Doença do sistema nervoso central, corticosteroides

– Hipófise

Corticotropina +

Corticotropina ++

Corticotropina +

Suprarrenais

Ligação do cortisol à globulina de ligação aos corticosteroides

Aumento do cortisol e redução da globulina de ligação aos corticosteroides

A

Ação aumentada nos tecidos B

Citocinas, anestésicos, agentes anti-infecciosos, corticosteroides, – hemorragia, infecção, incluindo HIV

Redução do cortisol e da globulina de ligação aos corticosteroides Citocinas, resistência aos glicocorticoides –

Citocinas, ativação local dos corticosteroides + Ação normal nos tecidos

Apoplexia hipofisária, corticosteroides

Ação reduzida nos tecidos C

FIGURA 5.11 䊏 Atividade do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenais sob condições normais (A), durante uma resposta apropriada ao estresse (B) e durante uma resposta inadequada a uma doença crítica (C). Um sinal + indica efeito estimulador e um sinal – indica efeito inibidor. (Redesenhada de Cooper MS, Stewart PM. Corticosteroid insufficiency in acutely ill patients. N Engl J Med. 2003;348(8):727-734. Copyright © 2003 Massachusetts Medical Society. Todos os direitos reservados.)

levemente perdedores de sal. Sabe-se que o agente antifúngico cetoconazol suprime a atividade enzimática do citocromo P450. Isso acarreta uma resposta atenuada do cortisol ao ACTH, e assim tem um risco de induzir insuficiência suprarrenal. Foi usado terapeuticamente para suprimir o excesso de androgênios suprarrenais em pacientes com HSC, o excesso de cortisol na síndrome de Cushing e a secreção de androgênios gonadais em meninos com puberdade precoce. O agente progestacional acetato de megestrol (Megace), um potente estimulante do apetite usado em pacientes com caquexia, pode suprimir a função suprarrenal através de sua ação no GR. Por meio desse mecanismo, pode ativar a alça de feedback negativo que inibe a secreção de ACTH e cortisol. Em alguns pacientes sob doses altas, sua interação com o GR causou a síndrome de Cushing.

AVALIAÇÕES DIAGNÓSTICAS Os distúrbios por deficiência ou excesso da função do córtex suprarrenal são identificados corretamente por meio da seleção de exames da função basal do hipotálamo-hipófise-suprarrenais (HHS) e testes dinâmicos da capacidade do eixo HHS.

Exames da Secreção de Glicocorticoides Cortisol plasmático As concentrações plasmáticas de cortisol total e livre, o principal glicocorticoide humano, são determinadas precisamente através de ensaios imunorradiométricos. Secreção pulsátil e variação diurna do cortisol: Como o cortisol é secretado de maneira pulsátil, pequenas variações são obser-

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䊏 CAPÍTULO 5

Quadro 5.3 Classificação das Síndromes de Hipoadrenocorticismo

Quadro 5.4 Sinais e Sintomas de Insuficiência Suprarrenal

Insuficiência Adrenocortical Primária Aplasia suprarrenal congênita Hipoplasia congênita das suprarrenais (HCS) ligada ao X devida a defeito de DAX-1 Hipoplasia suprarrenal devida a defeito de SF-1 Hiperplasia suprarrenal congênita devida à deficiência de CYP21 Hiperplasia suprarrenal congênita devida à deficiência de CYP11B1 Hiperplasia suprarrenal congênita devida à deficiência de CYP17 Hiperplasia suprarrenal congênita devida à deficiência de 3β-HSD 2 Hiperplasia suprarrenal congênita devida à deficiência de CYP11A ou StAR Hiperplasia suprarrenal congênita devida à deficiência de oxidorredutase do P450 (POR) Adrenoleucodistrofia/adrenomieloneuropatia Doença de Wolman (deficiência de lipase ácida) Deficiência de esteroide-sulfatase (ictiose ligada ao X) Síndrome de Smith-Lemli-Opitz Deficiência de mineralocorticoides devida a defeito de CMOI ou CMOII (CYP11B2) Hipoadrenocorticismo crônico (doença de Addison)

Deficiência de Glicocorticoides

Deficiência de Mineralocorticoides

Hipoglicemia em jejum

Perda ponderal

Aumento da sensibilidade à insulina

Náuseas, vômitos, anorexia

Redução da acidez gástrica Náuseas, vômitos Fadiga Fraqueza muscular

Fadiga

Deficiência de Androgênios Suprarrenais* Redução dos pelos púbicos e axilares Redução da libido

Avidez de sal Hipotensão Hiperpotassemia, hiponatremia, acidose metabólica com diferença de ânions normal

Elevação do Hormônio Estimulador dos Melanócitos Hiperpigmentação *Observados apenas em pacientes do sexo feminino na puberdade ou depois.

Secundário a Secreção Deficiente de ACTH Pan-hipopituitarismo ou deficiência de múltiplos hormônios da adeno-hipófise Deficiência isolada de ACTH (p. ex., devida a defeito de TPIT ou POMC) Interrupção do tratamento farmacológico com glicocorticoides Ressecção de tumor unilateral secretor de cortisol Recém-nascidos de mães tratadas com esteroides

Secundário a Irresponsividade do Órgão-alvo Pseudo-hipoaldosteronismo (resistência aos mineralocorticoides) Resistência ao ACTH Resistência ao cortisol

O tratamento da insuficiência suprarrenal consiste em reposição hormonal. Na insuficiência suprarrenal primária, a terapia com glicocorticoides e mineralocorticoides geralmente é necessária. Esse grupo de pacientes está sob risco de uma crise de perda de sal na época do diagnóstico ou durante épocas de estresse. Na deficiência isolada de cortisol (p. ex., devido à deficiência ou resistência ao ACTH), o tratamento apenas com glicocorticoides é necessário. Em todos os pacientes, a dose de glicocorticoide deve ser elevada durante épocas de estresse. Uma descrição detalhada dos protocolos de tratamento é fornecida adiante.

Hipoadrenocorticismo primário De acordo com a fisiologia e embriologia, essas anormalidades são classificadas da maneira a seguir (Quadro 5.3). Primeiro, a diferenciação do córtex suprarrenal pode não ocorrer, resultando em aplasia ou hipoplasia suprarrenal congênita. Um exemplo é a hipoplasia suprarrenal ligada ao X. Em seguida, as

anormalidades dos receptores da membrana para o ACTH ou a angiotensina II podem resultar na ausência de secreção adequada de cortisol (p. ex., irresponsividade congênita ao ACTH) ou aldosterona, respectivamente. O nível seguinte dos defeitos inclui anormalidades da esteroidogênese, como as que acometem a formação de cortisol (hiperplasia suprarrenal congênita) ou aldosterona (deficiências de CMOI e CMOII devidas a defeitos de aldosterona-sintase). Também podem ocorrer distúrbios que alteram a disponibilidade de colesterol para a esteroidogênese, como por exemplo a adrenoleucodistrofia, adrenomieloneuropatia (AMN), doença de Wolman e deficiência de esteroide-sulfatase ou ictiose ligada ao X. Por fim, as glândulas suprarrenais normais podem ser lesionadas ou destruídas por fatores extrínsecos, como é o caso da hemorragia suprarrenal bilateral do recém-nascido, hemorragia suprarrenal da infecção aguda e doença de Addison.

Aplasia ou hipoplasia congênita das glândulas suprarrenais. Esse distúrbio raro é considerado uma malformação congênita devida a uma falha do desenvolvimento do primórdio da suprarrenal. Clinicamente, manifesta-se muito cedo na vida por vômitos e diarreia com hiponatremia, hiperpotassemia e hipoglicemia. Pouco tempo depois, as crianças afetadas apresentam choque agudo com taquicardia, hiperpirexia, apneia, cianose e subsequentemente crises epilépticas, colapso vascular e coma. É difícil distinguir esse distúrbio de septicemia, hemorragia intracraniana ou outra doença grave. Por essa razão, muitas vezes é diagnosticada à necropsia. Estudos patológicos minuciosos frequentemente revelaram pequenas quantidades de tecido suprarrenal em sua localização habitual ou associa-

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Distúrbios das Suprarrenais 䊏

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perda expressiva de sódio e água. Muitos pacientes com HSC perdedora de sal toleram a suspensão da terapia com mineralocorticoides em uma época posterior da vida.20 Diagnóstico. Nas regiões em que a triagem neonatal pesquisa a HSC, o diagnóstico é definido antes do aparecimento de sintomas clínicos, especialmente nos meninos afetados. A triagem neonatal também acelera a avaliação diagnóstica das meninas com genitália ambígua. Nas regiões cuja triagem neonatal não inclui a HSC, em recém-nascidos do sexo feminino com genitália externa ambígua ou com genitália totalmente masculinizada sem gônadas palpáveis, o diagnóstico da forma perdedora de sal da deficiência de CYP21 é firmado com base no cariótipo feminino normal de 46,XX, no padrão típico dos eletrólitos séricos (hiponatremia, hipocloremia, hiperpotassemia, acidose) e elevação intensa das concentrações plasmáticas de 17-hidroxiprogesterona e androstenediona. Em razão da desidratação, geralmente há redução do volume plasmático, resultando em hemoconcentração. Baixa concentração plasmática de aldosterona com ARP elevada confirma a insuficiência suprarrenal primária. Em recém-nascidos do sexo masculino, a ausência de genitália ambígua dificulta o diagnóstico. Os sintomas clínicos podem se confundir com aqueles da estenose pilórica. O padrão típico de eletrólitos séricos da HSC constrastará com os achados da estenose pilórica (hiponatremia, hipocloremia, hipopotassemia, alcalose). O diagnóstico é confirmado pela demonstração de concentrações elevadas de 17-hidroxiprogesterona e androstenediona plasmáticas. O diagnóstico é fortalecido se houver história familiar de um irmão mais velho com HSC ou de um irmão que morreu no período neonatal por uma síndrome de desidratação sem diagnóstico específico.

FIGURA 5.13 䊏 (A) Recém-nascido com 2 semanas de vida; triagem neonatal positiva, genitália anormal não detectada; 17-OH-progesterona sérica = 30.690 ng/d; eletrólitos: Na = 133 mEq/, K = 7,1 mEq/. (B) “Menino com hipospadia perineal e criptorquidia” de 12 dias de vida; na triagem neonatal, a 17-OH-progesterona foi normal; parecer da urologia sugeriu avaliação endócrina; altas doses de esteroide para um problema respiratório no 1o-12o dias de vida; no 12o dia: 17-OH-progesterona = 169 ng/d, cariótipo = 46,XX; no 14o dia: 17-OH-progesterona = 37.400 ng/d. (C) Neonato de 3 semanas de vida; recebeu alta após circuncisão como menino com criptorquidia bilateral e consulta de acompanhamento marcada no ambulatório de urologia; retornou agônico com crise de perda de sal; cariótipo = 46,XX.

Em alguns casos, a perda de sal é descoberta não na lactância, mas no início da segunda infância, em geral durante uma infecção intensa. Tais casos provavelmente têm um grau de deficiência de CYP21 intermediário entre as formas virilizante simples e perdedora de sal. Na maioria dos pacientes, a tendência à perda de sal parece ser um pouco menos intensa após 4 ou 5 anos de idade e ainda menor no final da infância e na idade adulta. Apesar disso, mostrou-se que esses pacientes não conseguem receber uma dieta pobre em sódio por muito tempo sem sofrer

Forma atenuada da deficiência de CYP21. Esta forma de HSC tem o grau mais leve de deficiência de CYP21. Como os sintomas na menina aparecem na puberdade ou depois, antigamente essa forma era impropriamente chamada de “hiperplasia suprarrenal adquirida”. O termo “de início tardio” também já foi usado. No passado recente, propôs-se o termo “forma não clássica” em contraposição às “formas clássicas” (virilizante simples e perdedora de sal). Também existe uma forma assintomática ou críptica de deficiência de CYP21, que se manifesta pelo padrão de esteroides diagnóstico de HSC na ausência completa de sintomas do distúrbio. Patogenia. A patogenia é similar à das outras duas formas, exceto que a deficiência mínima de CYP21 causa menos alteração na esteroidogênese e, portanto, sintomas atenuados do distúrbio. A ausência de masculinização da genitália feminina durante a vida fetal reflete o baixo grau de secreção de androgênios suprarrenais. De modo semelhante, há poucos ou nenhum sinal de efeito androgênico durante a infância. O efeito da hipersecreção de androgênios suprarrenais é observado apenas nas meninas, em geral na época da adrenarca e puberdade.

Kappy | Prática Pediátrica - Endocrinologia. Amostras de páginas clínicas. Não há sintomas da forma atenuada não sequenciais e em baixa resolução. CopyrightManifestações © 2012 Editora Guanabara Koogan Ltda. ou não clássica de HSC nos meninos, uma vez que na puber-

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Distúrbios das Suprarrenais 䊏

CYP11B1

CYP11B1

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CYP11B2

CYP11B1/CYP11B2

CYP11B2

FIGURA 5.15 䊏 Organização dos genes CYP11B1 e CYP11B2. A organização normal dos genes CYP11B1 e CYP11B2 é mostrada acima. O painel inferior mostra o híbrido dos genes CYP11B1/CYP11B2 que resulta de erro do pareamento meiótico e crossing over desigual. Em todos os casos, o crossover localiza-se próximo da extremidade 5′ em relação ao íntron 4 dos genes CYP11B. (Donohoue PA. The Adrenal Gland and its Disorders. In Kappy MS, Allen DB, Geffner ME (ED). Principles and Practice of Pediatric Endocrinology. Springfield, IL: Charles C. Thomas Publishers Ltd.; 2005:357-485.)

hipertensão com renina baixa e altos níveis de mineralocorticoides. A hipertensão costuma ser moderada, mas às vezes é alta o bastante para causar cardiomegalia e subsequente insuficiência cardíaca.27 Diagnóstico. O diagnóstico baseia-se na detecção de níveis elevados de DOC e 11-desoxicortisol no sangue e/ou seus derivados tetraidro na urina. Esses níveis variam sobremodo até mesmo entre irmãos que teriam o mesmo genótipo. O diagnóstico pode ser retardado em lactentes do sexo masculino, pois sua genitália é normal. O diagnóstico pré-natal de deficiência de CY11B1 está disponível, baseado na medição do tetraidro11-desoxicortisol na urina materna. Esse exame de triagem oferece maior benefício nas populações de risco, como os judeus de origem marroquina. Genética. A deficiência de CY11B1 é um distúrbio autossômico recessivo. O gene que codifica CY11B1 foi clonado e localizase no cromossomo 8q21-q22, um achado compatível com a segregação funcional e anatômica das isozimas CY11B1 descritas adiante. Dois genes CY11B1 adjacentes homólogos, designados CYP11B1 e CYP11B2, codificam duas proteínas distintas (Figura 5.15). Embora possuam 93% de identidade nas suas sequências previstas de aminoácidos, os dois genes diferem quanto aos locais de expressão e à atividade enzimática dos seus produtos proteicos. O produto do gene CYP11B1, denominado “11β-hidroxilase”, é expresso em altos níveis nas zonas fasciculada/reticular, onde converte 11-desoxicortisol (composto S) em cortisol. Na zona glomerulosa, converte DOC em corticosterona, mas não em aldosterona. Assim, essa proteína medeia a 11β-hidroxilação, mas não realiza as reações terminais essenciais à biossíntese de aldosterona. O outro gene, CYP11B2, codifica uma proteína denominada aldosterona-sintase. É expresso apenas na zona glomerulosa, onde os mineralocorticoides são produzidos, e catalisa todas as reações necessárias à conversão de desoxicorticosterona em aldosterona (11β-hidroxilação, 18hidroxilação e 18-desidrogenação) (Figura 5.16). Nos pacientes com deficiência de CYP11B1, foram identificadas mutações sem sentido, mutações de sentido errôneo, pequenas inserções e deleções e uma duplicação de 5 pb. O arranjo duplicado dos genes CYP11B1/CYP11B2 confere predileção para crossing over

CH2OH C=O HO

O

Corticosterona

CMO I HO

CH2OH C C=O

H2 HO

O

18-Hidroxicorticosterona

CMO II

O H

CH2OH C C=O

HO

O

Aldosterona FIGURA 5.16 䊏 Biossíntese de aldosterona a partir da corticosterona. Essa requer duas atividades enzimáticas, corticosterona-metiloxidase do tipo I (CMO I) e corticosterona-metiloxidase do tipo II (CMO II). A CMO I possibilita a 18-hidroxilação da corticosterona; a CMO II efetua a 18-desidrogenação subsequente.

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䊏 CAPÍTULO 5

ticoide nos casos de estresse por até 6 meses após a interrupção do tratamento. Se houver necessidade de documentar a recuperação adrenocortical, exames específicos do eixo ACTH/cortisol serão necessários (Figura 5.17). Deve-se ter em mente que a supressão adrenocortical também pode ocorrer após interrupção do tratamento com esteroides tópicos, como spray nasal de corticosteroides inalantes, gotas oftálmicas ou cremes e loções dermatológicos.

Remoção de um tumor suprarrenal secretor de cortisol Nos casos de tumor adrenocortical unilateral produtor de cortisol, resultando na síndrome de Cushing, a alta concentração de cortisol circulante suprime a secreção endógena de CRH/ ACTH, levando a atrofia da suprarrenal contralateral. Após remoção do tumor, a situação é semelhante à interrupção da terapia com glicocorticoides. Portanto, é apropriado considerar a administração de hidrocortisona em momentos de estresse por até 6 meses.

Recém-nascidos de mães tratadas com esteroides Em geral, apenas uma fração do cortisol materno atravessa a placenta e alcança o feto, de modo que o cortisol materno con-

tribui com cerca de 10% das concentrações fetais. Contudo, com doses terapêuticas bem acima dos níveis fisiológicos, a transferência placentária significativa de esteroides pode resultar em supressão da suprarrenal fetal. A secreção de cortisol de 10 recém-nascidos de mães tratadas com esteroides foi avaliada e considerada normal nos casos em que a mãe era tratada com prednisona na dose de duas a cinco vezes as necessidades de reposição. No entanto, é apropriado monitorar cuidadosamente as concentrações de glicose dos recém-nascidos. Isso é especialmente verdade se a mãe for tratada com dexametasona antes do parto, pois esse esteroide atravessa a placenta livremente.

Hipoadrenocorticismo Relacionado com Irresponsividade do Órgão-alvo Irresponsividade do rim à aldosterona A irresponsividade à aldosterona é um distúrbio heterogêneo denominado pseudo-hipoaldosteronismo (PHA). O PHA do tipo 1 apresenta-se na lactância com desidratação, hiponatremia e hiperpotassemia, a despeito de elevações acentuadas das concentrações plasmáticas de aldosterona e renina. A terapia com mineralocorticoides é ineficaz; os pacientes respondem apenas à suplementação de cloreto de sódio. A PHA1 representa pelo menos duas entidades patológicas, pois se descreveram modos de herança autossômico dominan-

Paciente pediátrico suspeito de insuficiência suprarrenal

Lactente com hipoglicemia e/ou anomalia cerebral importante

Desidratação, hiponatremia e hiperpotassemia

Cortisol baixo, ACTH alto, renina ou ARP alta

Insuficiência suprarrenal primária

Cortisol normal, teste com ACTH rápido normal, função renal normal, renina ou ARP alta

Possível deficiência ou resistência isolada aos mineralocorticoides

Pesquisar etiologia subjacente

Lactentes: HSC, HCS, hidrocefalia suprarrenal bilateral

Crianças maiores: HCS, ALD/AMN, autoimune, tuberculose, hemorragia suprarrenal

Cortisol baixo quando hipoglicêmico

Resposta baixa do cortisol ao teste com ACTH rápido

Criança com malformação do SNC, tumor cerebral, displasia septo-óptica, defeito craniofacial na linha média

Criança em uso de corticosteroide há mais de 1 mês que está parando o tratamento farmacológico

Cortisol/ACTH baixos às 8:00 h ou resposta baixa do cortisol ao teste com ACTH rápido e/ou Hipoglicemia induzida por insulina, estimulação com glucagon ou teste com metirapona obtém resposta baixa do cortisol

Deficiência de ACTH

Kappy | Prática Pediátrica - Endocrinologia. Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. Copyright © 2012 Editora Guanabara Koogan Ltda. FIGURA 5.17 䊏 Algoritmo diagnóstico da insuficiência suprarrenal.

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Boxe 5.2 Quando encaminhar: Insuficiência suprarrenal 1. Crianças que se apresentam com desidratação, hiponatremia e hiperpotassemia. 2. Crianças sob risco de deficiência de ACTH que manifestam hipoglicemia ou instabilidade vascular. 3. Crianças com insuficiência suprarrenal que necessitam de recomendações para cobertura do estresse durante procedimentos eletivos.

Dose de cortisol (mg/m2/24 h)

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da com ARP elevada, a terapia com mineralocorticoides pode ser benéfica e evita os efeitos deletérios de doses mais altas de reposição de cortisol. O mecanismo desse efeito benéfico não está bem claro. Talvez, o efeito mineralocorticoide do volume intravascular aumentado suprima a secreção de vasopressina e sua estimulação à produção de ACTH. Outra possibilidade é que o discreto efeito glicocorticoide da fludrocortisona aumente o efeito da terapia com cortisol. O uso de antagonistas dos androgênios e da aromatase foi relatado, mas ainda é considerado experimental. Durante o período de crescimento da criança, é importante aumentar a dose de glicocorticoide em relação ao tamanho corporal crescente, conforme descrito para a forma virilizante simples. Também é importante ajustar a dose às necessidades individuais. É interessante que mesmo quando a dose é ajustada ao tamanho corporal, parece haver uma variação temporal da necessidade (Figura 5.18); na lactância, a dose necessária média é bem maior do que na infância; depois, há outro aumento na época da puberdade.

Cirurgia da genitália externa em meninas com HSC. A cirurgia para mudar o aspecto da genitália externa em meninas com a forma perdedora de sal está disponível, assim como para as meninas com a forma virilizante simples. Em geral, as meninas com a forma perdedora de sal sofrem masculinização mais completa da genitália externa e, em muitas delas, não há conexão entre o terço superior da vagina e o exterior do períneo. Nesses pacientes, a vagina se abre por uma passagem estreita na parte posterior da uretra, às vezes no colo da bexiga. Nesses casos, frequentemente se recomenda um reparo cirúrgico em duas etapas, sendo a primeira etapa no primeiro ano de vida e a segunda na época da puberdade.

Alternativas do tratamento. Em algumas meninas com HSC perdedora de sal, os resultados do tratamento deixam a desejar, e o excesso de androgênios é problemático e refratário à supressão com doses fisiológicas de reposição de cortisol. Por essa razão, a suprarrenalectomia foi proposta para alguns pacientes. Por isso, e porque em geral os resultados a longo prazo da terapia de reposição não são perfeitos, propôs-se a suprarrenalectomia bilateral como um meio possível de melhorar esses resultados. Outras abordagens terapêuticas incluem o bloqueio periférico da ação dos androgênios e da produção de estrogênios com testolactona e flutamida. É importante enfatizar que essas alternativas são experimentais e serão necessários muitos anos de acompanhamento para se analisar sua validade.18

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8 10 12 Idade em anos

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FIGURA 5.18 Variação na dose de cortisol na hiperplasia suprarrenal congênita. As colunas sombreadas representam a dose média e cada barra é o erro padrão da média (EPM). A dose, que foi máxima no início da vida, caiu rapidamente ao 1 ano de idade e permaneceu mínima entre 6 e 8 anos, antes de retornar a um nível mais alto no adulto. (Redesenhada de Sandrini R, Jospe N, Migeon CJ. Temporal and individual variations in the dose of glucocorticoid used for the treatment of salt-losing congenital virilizing adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Acta Paediatr Suppl. 1993;388:56.)

Terapia psicológica. Em todos os pacientes com HSC, há risco de problemas psicológicos relacionados com a presença de uma doença crônica. Nas meninas, a evolução é complicada pela história de genitália ambígua e cirurgia genital. A adaptação costuma ser melhor quando o paciente e os pais compreendem a patogenia do distúrbio. O tratamento adequado com glicocorticoides remedia excesso crônico de androgênios, portanto a adesão às recomendações terapêuticas deve prevenir o excesso de androgênios na puberdade. Existem evidências de que a exposição pré-natal a androgênios influencia o comportamento pós-natal em algumas meninas com HSC, mas isso é altamente variável.40

HSC atenuada Há um certo grau de superposição entre a SOPC e a HSC atenuada, assim algumas pacientes com HSC podem ter secreção ovariana suficiente de androgênios para exigir o acréscimo de terapia supressora ovariana (contraceptivos orais) a fim de reduzir os sintomas de virilização.

Tratamento da deficiência de ACTH. Conforme mencionado, os pacientes necessitam de reposição apropriada de cortisol, além de quaisquer outros hormônios deficientes. Quando a secreção basal de cortisol é anormalmente baixa, a terapia de manutenção e o aumento durante o estresse são essenciais. Quando as concentrações basais são normais mas o teste rápido com ACTH IV ou o teste com metirapona oral é anormal, apenas a reposição durante o estresse é necessária. Nos pacientes com deficiência de TSH e ACTH, a reposição de cortisol deve ser instituída antes da reposição de tiroxina. A razão é que a reposição de hormônio tireóideo na ausência de glicocorticoide pode gerar sintomas de insuficiência suprarrenal aguda. Às vezes, a deficiência de ADH é revelada pouco tempo após o início da terapia de reposição de cortisol. Como o cortisol é necessário para excretar uma carga hídrica, a deficiência de cortisol corrige parcialmente a diurese do diabetes insípido.

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Quadro 5.11 Efeitos do Hipercortisolismo Efeito Tecidual

Achados Laboratoriais

Sinais/Sintomas

Aminoácidos séricos elevados, balanço nitrogenado negativo

Emaciação muscular

Hiperlipidemia, hipercolesterolemia

Obesidade axial

Hiperglicemia, glicosúria

Diabetes

Hipocalcemia possível

Osteoporose

Nas células musculares Catabolismo de proteínas Redução da captação de glicose e do armazenamento de glicogênio No tecido adiposo Aumento da lipólise No metabolismo hepático de carboidratos Aumento da gliconeogênese Nos ossos Aumento da reabsorção da matriz proteica Inibição da absorção intestinal de cálcio mediada pela vitamina D

Retardo do crescimento

No balanço de água e eletrólitos Aumento da retenção de sódio e perda de potássio

Hipopotassemia

Emaciação muscular

Retenção hídrica

Hipernatremia leve

Hipertensão

Kappy | Prática Pediátrica - Endocrinologia. Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. Copyright © 2012 Editora Guanabara Koogan Ltda. FIGURA 5.19 Menina com síndrome de Cushing. As fotografias mostram a paciente nas idades de 6 anos e 10 meses (A); 7 anos e 10 meses (B); 9 anos e 10 meses (C); 10 anos e 10 meses, 6 semanas antes do diagnóstico de doença de Cushing (D); 11 anos e 10 meses, após ressecção cirúrgica do adenoma hipofisário (E); e 16 anos (F).

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Anamnese e exame físico sugerem síndrome de Cushing Cortisol/ACTH plasmáticos altos às 16:00 h Perda do padrão diurno do cortisol

17-OHCS na urina de 24 h Cortisol livre na urina de 24 h Cortisol salivar à meia-noite

> 5,5 ≤ 9 mg/m2 > 70 µg/m2 > 0,35 < 5,5 µg/d

≤ 5,5 mg/m2 ≤ 70 µg/m2 < 0,35 µg/d

> 9 mg/m2 > 70 µg/m2 > 0,55 µg/d

Teste de supressão com dexametasona em dose baixa ou noturno

Supressão do cortisol sérico às 8:00 h

Nenhuma supressão

Síndrome de pseudo-Cushing por obesidade

Hipercortisolismo

Estimulação com CRH

Teste de supressão com dexametasona em dose alta

Resposta acentuada

Supressão

Doença de Cushing (dependente da hipófise) Nenhuma resposta

Nenhuma supressão

ACTH “ectópico” em tumor suprarrenal FIGURA 5.20 Algoritmo para a investigação de pacientes suspeitos de hipercortisolismo versus obesidade. Os pacientes devem ser inicialmente avaliados conforme indicado no painel superior. Eles podem ser estratificados como sendo de risco baixo (à esquerda), moderado (meio) ou alto (à direita). Deve-se ressaltar que nem todos os pacientes seguirão um desses caminhos logicamente, e exames adicionais podem ser necessários.

ressecção cirúrgica. A sensibilidade desse exame é aumentada pela medição do ACTH antes e 15 e 30 min após a administração de CRH IV.

Tratamento Doença de Cushing dependente de ACTH Adenoma hipofisário – O tratamento de escolha é a ressecção do tumor hipofisário, a qual, se completa, é curativa. A cirurgia é realizada mais frequentemente pela via transesfenoidal. Se for malsucedida, a radio-

terapia da hipófise geralmente é um tratamento de segunda linha eficaz. O efeito colateral mais comum da radioterapia é deficiência de hormônio do crescimento, que ocorre em mais de 80% dos pacientes. A maioria dos pacientes apresenta supressão transitória do eixo do ACTH normal após a cirurgia, exigindo terapia de reposição de corticosteroides por vários meses.43 Tumor ectópico secretor de ACTH – Conforme mencionado, é bastante raro na infância. A localização da

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drogênios plasmáticos elevados. Na maioria dos casos, mais de 50% dos 17-KS fracionados são DHEA. Teste de supressão com dexametasona – Ao contrário do hiperandrogenismo da HSC, a secreção de androgênios por tumores suprarrenais não é suprimível. Se a administração de dexametasona, 1,25 mg/m2/dia VO dividida 8/8 h durante 5 a 7 dias, induzir pouca ou nenhuma alteração na excreção urinária de 17cetoesteroides ou níveis sanguíneos de androgênios, suspeita-se de tumor adrenocortical. Exames de imagem – A TC de abdome geralmente é o método preferível para detectar os tumores, mas também pode-se recorrer à RM. Diagnóstico diferencial. No diagnóstico diferencial de virilização, deve-se determinar se os androgênios são de origem suprarrenal, gonádica ou exógena. Em meninas, as possibilidades incluem tumores ovarianos, adrenarca prematura, puberdade precoce, síndrome do ovário policístico ou HSC. Em meninos, as possibilidades compreendem adrenarca prematura, puberdade precoce dependente ou independente de gonadotropinas, tumor de células de Leydig dos testículos ou secreção ectópica de hCG por tumores como hepatoma ou disgerminoma. Tratamento. O tratamento principal é ressecção cirúrgica do tumor, após ser localizado. Na maioria dos casos, se o tumor também não produzir a síndrome de Cushing, a lesão é razoavelmente pequena e pode ser ressecada totalmente, levando à cura. Nos raros tumores metastáticos, o tumor primário é ressecado o mais completamente possível, bem como os tumores metastáticos. Quando as metástases são difusas e irressecáveis, em geral oferecem-se rádio e quimioterapia. Após a cirurgia, o paciente deve ser acompanhado cuidadosamente à procura de recorrência com medições seriadas de androgênios suprarrenais e monitoramento dos sinais clínicos de excesso de androgênios.

Tumores feminizantes Tais tumores são muito raros na infância, e na maioria dos pacientes, há aumento concomitante dos androgênios e estrogênios.45

Exames diagnósticos. As concentrações sanguíneas e urinárias de estrogênios em geral estão elevadas para a idade, mas podem estar na faixa vista em mulheres adultas. Em alguns pacientes, a excreção urinária de 17-cetoesteroides está elevada em virtude da secreção concomitante de androgênios suprarrenais. De novo, isso decorre principalmente da excreção de DHEA. Nesses pacientes, o padrão de androgênios sanguíneos pode ser semelhante àquele visto nos tumores virilizantes. A exemplo dos tumores virilizantes, alguns pacientes com tumores feminizantes também podem apresentar secreção de cortisol aumentada e manifestações da síndrome de Cushing. Supressão com dexametasona – Não há redução da secreção de estrogênios sob supressão com dexametasona, pois a secreção não depende de ACTH. Exames de imagem – Assim como os tumores virilizantes, a TC de abdome é o exame de escolha.

Patologia. O aspecto geral e a histologia dos tumores feminizantes são similares aos dos tumores virilizantes. Em muitos pacientes, é difícil determinar se o tumor é benigno. A observação de que muitos pacientes sobreviveram muitos anos após a cirurgia sugere que tais tumores têm baixo grau de malignidade.

Diagnóstico diferencial. Em pacientes de ambos os sexos, deve-se excluir uma fonte exógena de estrogênios. Estes incluem contraceptivos orais ou Premarin. Certos cosméticos e produtos para tratamento capilar também contêm estrogênios, como aqueles derivados de extratos placentários. Em meninos, devem-se considerar outras causas de ginecomastia. Estas abrangem a ginecomastia puberal benigna, que é acompanhada de aumento testicular, uma manifestação geralmente ausente nos pacientes com tumores feminizantes. Algumas drogas causam ginecomastia, como reserpina, digoxina e maconha. A síndrome de Klinefelter e a insensibilidade parcial aos androgênios são outras causas de ginecomastia. Em meninas pré-púberes, é preciso excluir a telarca prematura e puberdade precoce. A elevação dos estrogênios por um cisto ou tumor ovariano pode ser diagnosticada com base em ultrassonografia dos ovários. Em meninas púberes ou póspúberes, o diagnóstico é mais difícil e, conforme mencionado, tardio em muitos casos.

Tratamento. Os tumores feminizantes devem ser ressecados Manifestações clínicas. Em crianças pré-púberes de ambos os sexos, o tumor costuma ser pequeno na época do diagnóstico, portanto é impalpável ao exame do abdome. Há crescimento rápido com avanço da idade óssea. Em meninos, o sinal de apresentação geralmente é ginecomastia. A genitália exibe tamanho normal, e os pelos púbicos e axilares em geral estão ausentes se não houver hipersecreção de androgênios. Em meninas pré-púberes, há desenvolvimento mamário prematuro com estrogenização da mucosa vaginal. Pode haver episódios de eliminação vaginal de sangue. Na ausência de hiperandrogenismo, não há desenvolvimento de pelos púbicos ou axilares. Em meninas púberes, o diagnóstico é mais difícil e, em muitos casos, definido em estágios mais avançados do tumor.

tão logo o diagnóstico seja definido. Em geral, esses tumores não produzem cortisol em excesso, portanto supressão das suprarrenais é improvável. A maioria dos pacientes é curada cirurgicamente. Se a idade óssea tiver avançado significativamente antes da ressecção do tumor, o paciente está sob risco de puberdade precoce após a cirurgia.

Hiperaldosteronismo As síndromes de excesso de mineralocorticoides são raras na infância (Quadro 5.13) e dividem-se entre aquelas com níveis de aldosterona elevados (excesso verdadeiro de aldosterona) e aquelas com manifestações de hiperaldosteronismo mas sem elevação dos níveis de aldosterona (EAM). As manifestações incluem hipopotassemia e hipertensão.

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䊏 CAPÍTULO 5

to do fundador. O tratamento consiste em dieta pobre em sal, suplementação de potássio e espironolactona. O EAM pode ser adquirido por intoxicação por alcaçuz. Os pacientes que ingerem quantidades excessivas de alcaçuz podem ter hipertensão, hipopotassemia e retenção hídrica com baixos níveis plasmáticos de aldosterona e renina. Os componentes ativos do alcaçuz são ácido glicirrízico e seu metabólito ácido glicirretínico, ambos os quais inibem a atividade de 11β-HSD do tipo 2. Os sinais e sintomas de excesso de mineralocorticoides remitem dentro de várias semanas após a exclusão de alcaçuz, porém a reversão completa da supressão do sistema reninaangiotensina pode demorar vários meses.49

Distúrbios da Medula Suprarrenal Fisiologia hormonal normal A medula suprarrenal compõe-se de tecido cromafim, inervado por nervos simpáticos que se originam no sistema esplâncnico. Esse sistema simpatoadrenal é controlado por um conjunto complexo de conexões neurais centrais que estão implicadas na produção, no armazenamento e na secreção de catecolaminas. Ademais, a medula suprarrenal é exposta a concentrações relativamente altas de glicocorticoides presentes na drenagem venosa do córtex suprarrenal, e essa exposição é necessária à resposta normal de epinefrina ao estresse. Nos pacientes com deficiência de glicocorticoides devida a irresponsividade ao ACTH, há perda acentuada da secreção basal de epinefrina, bem como da resposta de epinefrina à postura ereta, ao teste “cold pressor” e aos exercícios. Esses indivíduos sofrem um pequeno aumento compensatório da norepinefrina. Nos pacientes com HSC causada por deficiência de CYP21, a supressão do ACTH por meio da terapia de manutenção com glicocorticoides reduz o débito hormonal da medula suprarrenal.

As principais catecolaminas em seres humanos são a dopamina, a norepinefrina e a epinefrina, todas as quais são sintetizadas principalmente nas terminações nervosas. A dopamina é produzida principalmente no cérebro, a norepinefrina nas terminações nervosas simpáticas (e em grau limitado na medula suprarrenal) e a epinefrina, na medula suprarrenal, onde é o principal produto. Metabólitos o’-metilados das catecolaminas são excretados na urina como metanefrinas fracionadas. Também são mensuráveis como metanefrinas livres no plasma. A Figura 5.21 ilustra a biossíntese de catecolaminas. A tirosina é hidroxilada formando DOPA, que é então convertida em dopamina, neurotransmissor do SNC. A dopamina também atua como precursor para a síntese de norepinefrina, o principal neurotransmissor do sistema nervoso simpático. A norepinefrina é assim convertida em epinefrina em uma etapa enzimática controlada por glicocorticoides. A epinefrina exerce seus efeitos fisiológicos por interação com receptores adrenérgicos alfa (α1 e α2) e beta (β1 e β2). Os efeitos fisiológicos da epinefrina são difusos, e distinguidos por efeitos alfa e beta diferentes (Quadro 5.14).

Exames da função da medula suprarrenal A medição aleatória das concentrações sanguíneas de catecolaminas, isto é, norepinefrina e epinefrina, raramente é útil, porque os pacientes com produção excessiva podem ter períodos de baixas concentrações sanguíneas, e aqueles com produção normal terão concentrações adequadamente elevadas em resposta ao estresse. Além disso, há uma tendência maturacional nas concentrações plasmáticas de epinefrina e metanefrina que depende do sexo e do estágio puberal. Em crianças e adolescentes normais, a epinefrina e metanefrina plasmáticas diminuem com o avanço do estágio puberal, e costumam ser mais altas em meninos que em meninas. Os níveis desses hormônios correla-

OH OH OH OH COOH COOH OH OH H H I H H H I H I I H 1 2 3 4 C–C–NH2 HO C–C–NH2 HO C–C–NH2 HO C–C–NH2 HO C–C–N–CH3 HO H H H H H H H H H H Tirosina DOPA Dopamina Norepinefrina Epinefrina

Catecol-O-metiltransferase

3-Metoxidopamina

Normetanefrina

Metanefrina

Monoamina-oxidase

Ácido homovanílico (HVA)

Ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico (VMA)

Kappy | Prática Pediátrica - Endocrinologia. Amostras de páginas não sequenciais e em baixa resolução. Copyright © 2012 Editora Guanabara Koogan Ltda. FIGURA 5.21 Biossíntese e metabolismo das catecolaminas. A parte superior da figura mostra a via biossintética da tirosina até a epinefrina. Sob os efeitos de duas enzimas (catecol-o-metiltransferase e monoamina oxidase), a dopamina e norepinefrina/epinefrina são metabolizadas em ácido homovanílico (HVA) e ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico (VMA), respectivamente. (1) Tirosina-hidroxilase; (2) descarboxilase de L-aminoácidos aromáticos; (3) dopamina-β-hidroxilase; e (4) feniletanolamina-N-metiltransferase.

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