Appendice B
LA GENETICA DELLE EPILESSIE
La genetica è ormai una disciplina integrante di tutte le scienze biomediche. Non si può prescindere dal DNA di ogni individuo per capire la patologia e conseguentemente sviluppare una potenziale terapia. È uno strumento fondamentale alla comprensione fisiopatologica di molte disfunzioni dell’organismo. A maggior ragione in ambito epilettologico dove ancora molto c’è da fare a chiarimento delle sindromi che sono ancora tali perché non se ne conosce la causa. Nel 95% dei casi si tratta di casi sporadici ad eredità complessa, solo un 5% è rappresentato da malattie monogeniche familiari. Molte manifestazioni epilettiche sono il risultato di disfunzioni di canale, pertanto dedicheremo un breve paragrafo per presentarle. Seguirà una breve trattazione di tre esempi di malattie geniche di interesse epilettologico: la sindrome di Rett, la sindrome dell’X fragile e la sindrome di Angelman e successivamente una serie di tabelle riassuntive relative ai vari geni implicati e alla loro funzione specifica. Infine un rapido escursus sulle cromosomopatie associate a crisi epilettiche. CANALOPATIE
Si tratta di patologie spesso epilettogene, non tanto rare come si riteneva in passato, monogeniche, a trasmissione autosomica dominante, con penetranza incompleta ed espressività variabile. Essendo epilessie idiopatiche perché geneticamente determinate non sono associate ad alterazioni strutturali dell’encefalo. Recentemente sono state identificate molte mutazioni di geni codificanti subunità di canali voltaggio o ligendo dipendenti. Conoscere la genetica di tutte le condizioni epilettiche idiopatiche consentirebbe un uso più razionale dei farmaci tutt’ora somministrati, il cui ruolo è spesso proprio quello di modulare la funzione dei canali di membrana. Si tratta di un’ampio calderone di condizioni epilettiche molto interessanti dal punto di vista fisiopatologico poiché i canali ionici sono la base elettrofisiologica dell’eccitabilità neuronale il cui incremento oltre soglia sarebbe uno dei possibili meccanismi ipotizzati come responsabili della crisi epilettica. Studi di genetica non solo dell’epilessia, ma anche di modelli di dolore cronico, di atassie episodiche ed emicrania hanno evidenziato un ruolo cruciale della patologia di canale nella patogenesi di molti di questi disturbi neurologici a carattere parossistico. I canali ionici sono proteine transmembrana che consentono il passaggio di diversi ioni carichi positivamente o negativamente: Na+, K+, Cl- o Ca++. Possono essere di tipo voltaggio-dipendenti e ligando-dipendenti. I canali cationici voltaggio-dipendenti consentono il passaggio di cariche positive. Hanno tre strutture conformazionali: chiuso attivabile, aperto e chiuso inattivo. Le correnti di sodio o potassio che ne risultano regolano i potenziali di riposo e di azione della cellula. Eventuali mutazioni possono favorire uno stato di iperpolarizzazione cellulare con conseguente ipereccitabilità neuronale ed eventualmente epilessia. Ci sono diversi geni che codificano per le subunità del canale del sodio (SCN1A-SCN12A) con caratteristiche di tessuto-specificità: SCN4A è espressa nel muscolo scheletrico, SCN5A nel muscolo cardiaco, SCN2A, SCN3A e SCN8A sono espressi a livello cerebrale. Mentre i canali ligando-dipendenti sono attivati dal legame del neurotrasmettitore specifico: Ach, GABA, Glicina, Glutammato o altri nucleotidi. Sono strutturati in tetrameri o pentameri permeabili a cationi in caso di recettori eccitatori o ad anioni in caso di recettori inibitori. Anche questi canali hanno 3 stati funzionali: di riposo, aperto e desensibilizzato. Di particolare importanza in ambito epilettologico sono i recettori nicotinici a struttura pentamerica di subunità α e β per il loro coinvolgimento nell’epilessia frontale notturna a trasmissione dominante. A livello cerebrale esistono 3 isoforme β (β2-4) e 9 α (α1-9). Anche il recettore GABA è costituito da diversi tipi di subunità che possono assemblarsi insieme in diverse isoforme: α1-6, β1-3,γ1-3, δ,ε,π,ρ1-3. A livello cerebrale l’isoforma più abbondante è la seguente: 2α12β21γ2. 193