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UNIVERSIDAD POLITECNICA DE SINALOA

Ingeniería en Biotecnología.

Biotecnología Médica

Artículo de Revisión: “Uso de Células Madre en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares”

Asesor (a): Dr. Jhonatan Romo

Alumna: Conde Corral Mirna Oralia

Grupo: BT 8-2

Mazatlán, Sinaloa a viernes de abril de 2011 1


USO DE CÉLULAS MADRE EN EL TRATAMIENTO .

DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

Resumen Actualmente debido al estilo de vida que se lleva es más común encontrar pacientes con problemas cardiovasculares, mismos que la mayoría de las veces terminan en un infarto al miocardio, produciendo así la necrosis de células cardiacas, existen infinidad de tratamientos preventivos y correctivos que nos pueden ayudar contra todo tipo de enfermedades cardiovasculares, recientemente se han hecho investigaciones con el fin de regenerar células cardiacas necrosadas mediante el uso de células madre obteniéndose resultados espectaculares, sin embargo el uso de esta nueva tecnología no ha sido totalmente explorada, dejando mucho especio para la investigación e implementación de técnicas. Abstract Nowadays due the lifestyle that takes is common to find patients with cardiovascular problems, they most often end in a myocardial infarction, thus producing the necrosis of cardiac cells, there are plenty of preventive and remedial treatments can we help against all kinds of cardiovascular diseases, recently research has been done to regenerate necrotic cardiac cells using stem cells obtained spectacular results, however, the use of this new technology has not been fully explored, leaving many species to the research and implementation techniques. Palabras clave: Células Madre, Problemas Cardiacos, infarto al miocardio.

2


Sin embargo ninguno de los

INTRODUCCIÓN Cada

año

en

el

mundo

tratamientos

anteriormente

mueren más personas debido a una

mencionados logran una regeneración

enfermedad cardiovascular que a

del musculo cardiaco, por lo que hoy

cualquier otra enfermedad (1), en

en día se han buscado nuevas

México se calcula que un 40% de las

alternativas para el tratamiento a

muertes

son

enfermedades cardiacas; con el fin de

asociadas al corazón. (2) Para el 2030

recuperar la funcionalidad perdida ya

se pronostica que morirán cerca de

sea

23,6 millones de personas debido a

necesarios para “reparar” in vivo, y/o

cualquier

estimulando

por

enfermedades

tipo

de

cardiovascular

en

enfermedad el

mundo,

proporcionando

capacidad

de

regeneración intrínseca del propio organismo,

principalmente cardiopatías.

la

elementos

se

hace

uso

de

herramientas una combinación de Actualmente se tienen muchos tratamientos

para

el

control

de

varios aspectos tecnológicos, como el uso de células madre, moléculas

enfermedades cardiovasculares, tales

solubles

como una combinación de agentes

tecidual(4).

farmacológicos glicoproteína trombolíticos,

(inhibidores plaquetaria aspirina,

de

la

En

e

ingeniería el

genética

presente

y

artículo

IIb/IIIa,

hablaremos de las ventajas obtenidas

clopidogrel,

mediante el uso de la terapia con

estatinas, inhibidores de la enzima

células madre.

convertidora de angiotensina y los beta

bloqueadores),

coronaria combinación coronarios

angioplastía

percutánea, de

agentes

mediante

una injertos

RESULTADOS Las

principales

causas

de

cirugía,

cardiopatias son alteraciones que

transplantes cardiaco y la terapia

afectan los vasos sanguíneos y al

biomecánica

(marcapasos

corazón, reduciendo la cantidad de

biventriculares o los desfibriladores

oxígeno en la sangre, o entorpeciendo

internos). (3)

el flujo sanguíneo por el sistema 3


vascular, haciendo más difícil el

completa.

trabajo del corazón sin incrementar su

aterosclerosis comienza cuando la

eficiencia.

que

capa íntima de las arterias es dañada,

dificultan la irrigación de los tejidos.

ocasionando pérdidas de las células

Entre las principales enfermedades

de

cardiovasculares se encuentran la

exponiendo las células del músculo

Arterioscleriosis,

liso subyacente a los lípidos séricos y

infarto

del

(7).

Además

de

aterosclerosis,

miocardio,

cardiopatía

a

la

las

Se

cree

superficie

plaquetas,

que

endotelial

permitiendo

la

y

el

isquémica, estenosis valvular aórtica

depósito de lípidos, la proliferación

severa, entre otras.

celular del músculo liso y la formación

La

arteriosclerosis

angiosclerosis

es

una

o

artropatía

de estrías grasas. Esta proliferación celular,

proceso

clave

en

la

degenerativa en la que se produce

aterogénesis, es estimulada por las

una pérdida de elasticidad de las

lipoproteínas de baja densidad (LDL) y

arterias

los factores de crecimiento derivados

del

organismo,

con

engrosamiento e induración de las

de las plaquetas.

capas íntima y media. (5) Los efectos de la arteriosclerosis provoca la estenosis de las arterias coronarias. Mientras que la aterosclerosis es una enfermedad de evolución crónica, caracterizada por la formación de placas de tejido fibroso y elementos lipoídicos con el concurso de la

Por otro lado el infarto al miocardio es definido por la muerte celular de las miofibrillas causada por falta de aporte sanguíneo a una zona del corazón que es consecuencia de la oclusión aguda y total de la arteria que irriga dicho territorio. La

adherencia plaquetaria en el endotelio

causa

de

la

oclusión

de las arterias. La placa aterosclerosa

coronaria total, en la mayoría de los

va obstruyendo paulatinamente los

casos, es debida a la trombosis

vasos

consecutiva a la fractura de una placa

hasta

llegar

a

producir

insuficiencia del riego sanguíneo en el

de

ateroma

intracoronaria

territorio tributario de dichas arterias.

independientemente del grado de

Esta obstrucción puede ser parcial o

obstrucción que causaba antes de su 4


ruptura. En otras ocasiones es la

de problemas, entre ellas el uso de

resultante de un espasmo coronario

células madre.

intenso (angina de Prinzmetal) que se

Células Madre

prolonga en el tiempo, aun cuando no exista aterosclerosis coronaria. El

Las células madre o células

infarto del miocardio también puede

progenitoras (stem cells) son células

ocurrir cuando existe una obstrucción

pluripotenciales

significativa de una arteria coronaria

desarrollarse, diferenciarse de un

por una placa de ateroma y los

amplio espectro de tipos celulares,

cambios de tono normales de la

renovarse ellas mismas y reemplazar

arteria

ocluirla

a cualquier célula o tejido, sea

completamente, con o sin ruptura de

vascular, cerebral, óseo, intestinal,

la placa.

pancreático y cardiaco, entre otros.(6)

pueden

Los pacientes cardíacas

esfuerzos con avanzadas

para

tratar

enfermedades se

habían

centrado en el trasplante de corazón y más

recientemente,

en

los

dispositivos mecánicos ventriculares. El trasplante de corazón tiene como limitante la escasez de donantes, la elevada mortalidad por infecciones secundarias a la inmunosupresión que requieren estos pacientes y en el caso de los dispositivos mecánicos, el riesgo de complicaciones trombóticas. Por otra parte, en la mayor parte de estos pacientes, la calidad de vida es pobre y la mortalidad muy elevada. Es por ello que se han buscado nuevas técnicas como tratamiento de este tipo

que

pueden

Las células progenitoras o células madre se pueden dividir (y obtener): 1- Células madre embrionarias o totipontenciales; capaces de producir tejido embrionario y extraembrionario y en consecuencia un organismo completo a partir de un blastocisto y células. 2- Células madre pluripotenciales las cuales

tienen

la

habilidad

de

diferenciarse a tejidos procedentes de cualquiera

de

las

tres

capas

embrionarias. 3- Células madre multipotenciales, capaces de diferenciarse en distintos tipos celulares procedentes de la misma capa embrionaria. (Gráfico 1). Estas últimas se subdividen a su vez 5


en dos subgrupos; las derivadas de la

formar un organismo completo por si

médula ósea, del tejido muscular

solas y son obtenidas a partir de la

esquelético.

masa celular interna del blastocisto,

Las células madre se pueden

en estado pre-implantatorio. Células

diferenciar entre ellas por marcadores

Madre embrionarias de ratones, han

de superficie que cumplen distintas

sido utilizadas desde hace más de 20

funciones

años,

biológicas

en

el

y

solo

hasta

1998,

microambiente intra y extracelular.

investigadores

americanos

Las más importantes se resumen en el

consiguieron caracterizar, cultivar y

gráfico 1.

aislar

CÉLULAS

MADRE

embrionarias humanas capaces de originar

Células Madre Embrionarias Las

Células son

cualquier

tejido, inclusive células germinales Madre

embrionarias como ya se mencionó anteriormente

indefinidamente

capaces

de

(ovocitos y espermatozoides) (4). Las

Células

Madre

embrionarias son una perspectiva

6


terapéutica

de

enfermedades

introducidas

nuevamente

no

incurables como las enfermedades

experimentar

un

neurodegenerativas por lo que han

inmunológico.

Cuentan

despertado un gran interés, tanto en la

ventajea de poder ser usadas paras la

comunidad científica como en la

obtención de cualquier tipo de tejido,

población en general.

sin embargo no se encuentran en

Sin Madre

embargo,

con

la

Células

abundancia en el organismo, dentro

presentan

del mismo se encuentran con la

las

embrionarias

rechazo

grandes limitaciones biológicas que

finalidad

deben ser superadas antes de ser

diferenciadas nuevas, y de reparar las

consideradas como una terapia, entre

que se encuentran con algún tipo del

ellas, el desarrollo de teratomas y

daño.

teratocarcinomas

en

se

produciría

individuos

entre

inmunológicamente

diferentes,

teniendo

consecuencia

el

uso

como de

terapia

inmunosupresora y las implicancias éticas, legales y morales que significa el

uso

de

embriones

producir

células

ensayos Células Madre de la Médula

preclínicos, el hecho de que su transplante

de

humanos

congelados.

Osea La médula ósea se compone de varios tipos celulares con funciones y fenotipos diferentes. Las Células Madre de la medula ósea incluyen: Células Madre hematopoyéticas y Células Madre mesenquimales. Las Células Madre hematopoyéticas dan origen a las células sanguíneas y

Células Madre Sómaticas o Adultas

pueden ser aisladas e identificadas por la presencia de marcadores

Las células madre adultas son

celulares, como CD34 y CD133 (12);

encuentran

mientras que las Células madre

totalmente especializadas, además de

mesenquimales son precursoras de

ser inmunológicamente resistentes lo

células de tejidos mesenquimales no

que les da la capacidad de unas vez

hematopoyéticos, como condrócitos,

células

que

no

se

7


Debido a su fácil obtención y

miocitos, adipocitos y fibroblastos; éstas

pueden

ser

aisladas

y

por constituirse en una posibilidad de

expandidas en medios de cultivo

transplante

gracias a su propiedad de adhesión y

problemas de rechazo) la medula

proliferación clonal in vitro (13).

ósea ha ganado atención como una

La

transdiferenciación

definida

puede

ser

como

la

simplemente,

autólogo

(evitando

fuente de células para transplante. Estas

pueden

ser

adquisición de un inesperado fenotipo

transplantadas en su totalidad (como

de un linaje celular. Mientras que

médula ósea no fraccionada) o como

cuando

madre

una subpoblación de células bien

a

definidas por marcadores celulares

una

célula

hematopoyética

da

origen

un

eritrocito o granulocito, lo cual es esperado,

se

denomina Células madre de origen muscular

diferenciación. (14) Dentro de este contexto, en algunos

casos

la

llamada

transdiferenciación de las Células madre adultas ha sido otorgada un proceso de fusión celular; pero las proteínas manifiestan plasmática

y

marcadores en se

(solo células CD34 por ejemplo).(15).

la

que

se

membrana han

dado

esquelético Estas

células

se

conocen

como

mioblastos esqueléticos; a través de manipulación genética se convierten en células progenitoras con el aspecto pluripotencial de las células madre embriónicas.

paulatinamente y por otro lado, este

Se obtienen a través de una biopsia

proceso se ha podido confirmar en

de

muy pocos casos, por lo que ambas

esquelético. El espécimen obtenido se

situaciones, se oponen a que tal

cultiva en medios especiales para

mecanismo (la fusión celular), sea el

obtener células madre que se utilizan

encargado de la regeneración de

para

miocitos en la mayoría de los casos,

esquelético y óseo. Usando técnicas

como se había propuesto inicialmente.

de manipulación genética se pueden

la

periferia

desarrollar

convertir

en

de

y

un

músculo

reparar

células

tejido

madre 8


pluripotenciales con capacidad de

investigaciones

actuales

diferenciarse a cualquier otro tipo de

campo,

enfocadas

tejido. Sin embargo, este proceso

transplante de nuevas células con la

conlleva al uso de genes cancerosos y

esperanza

las células madre pluripotenciales que

elementos

se

perdida. Desde el punto de vista

obtienen

pueden

desarrollar

están de y

en en

reponer

mejorar varios

la

este el

estos función

lesiones tumorales al usarse en forma

experimental,

estudios

ya

terapéutica.

testaron el uso de diversos tipos de células madre en diferentes modelos de lesión miocárdica. Entre los tipos

Células Madre como tratamiento en

de células utilizados se encuentran

tejido cardiaco.

mioblastos esqueléticos, células no

Aunque grandes avances terapéuticos han sido alcanzados en los últimos 30 años,

la

insuficiencia

cardíaca

continúa siendo una de las principales causas

de

hecho se debe principalmente a que las estrategias de tratamiento son predominantemente

de

carácter

paliativo, muchas veces neutralizando apenas las consecuencias tardías donde el transplante de corazón es la única opción terapéutica efectiva para con

enfermedades

cardíacas severas. existe

la

medula

ósea,

mesenquimales

y

células

pluripotentes embrionarias (17). El

objetivo

principal

de

cualquier modo de administrar células madre

va

concentración

dirigido ideal

a

lograr de

la

células

necesitadas, para reparar el tejido miocárdico dañado con el menor riesgo para los pacientes. Debido a que la movilización de células madre provenientes de la médula ósea es un fenómeno natural, parece razonable que ante un infarto

En el caso de la insuficiencia cardíaca

de

cardiomiocitos fetales, células madre

morbi-mortalidad

cardiovascular en el mundo (16). Este

pacientes

purificadas

una

pérdida

de

elementos críticos para el miocardio, como células endoteliales, células

cardiaco se administren factores que promuevan dicho proceso; tales como la eritropoyetina o el factor estimulante de colonias granulocíticas.(18) Sin

musculares lisas y cardiomiocitos. Las 9


embargo, este mecanismo no ha

hígado, y tejidos linfoides, lo cual

demostrado los resultados esperados,

provocaría que las células que llegan

ya que al parecer también promueven

al

un estado pro-inflamatorio, el cual no

insuficientes

es ventajoso para la extensión y

regeneración.(18).

consecuencias

remodelado

células por el seno coronario supone

cardiaco. Por otro lado, existe el

la entrega de gran cantidad de células

riesgo de tumorogénesis y en un

madre y una distribución uniforme de

estudio,

estas.

este

del

método

produjo

la

miocardio

lesionado,

sean

para La

la

infusión

de

reestenosis de arterias coronarias, por

También existe el método de

lo cual se ha dejado para casos como

inyección transcoronaria, en el cual se

insuficiencias

con

inyectan las células de forma paralela

fracciones de eyección bajas, hasta

y no perpendicular, (como en el

que

los

método transendocárdico), lo cual

estudios

supone una mayor retención de estas

multicéntricos. La infusión intravenosa

células en el miocardio. Sin embargo,

de células madre, como es realizada

dentro de las limitaciones de la

en los transplantes de médula ósea,

infusión por el seno coronario, se

podría ser una técnica conveniente.

encuentra la pérdida de una región

Sin embargo, no se podría utilizar en

específica del miocardio (cuando esto

pacientes con isquemia crónica, pues

es lo buscado) y la variabilidad y

las

tortuosidad

no

cardiacas se

esclarezcan

mecanismos

señales

en

que

promueven

la

del

sistema

venoso

movilización y el anidamiento de

coronario, toman dicha administración

dichas células, quizás no sean lo

muy difícil de realizar o incluso

suficientemente enérgicas como para

algunas veces imposible.(18)

producir tales fenómenos.

La

infusión

intracoronaria

es

el

Además, existiría el riesgo,

método más popular en la práctica

tanto en eventos isquémicos agudos

clínica; especialmente después de un

como crónicos, que las células madre

infarto agudo del miocardio. Las

administradas se queden atrapadas

células

en

cuatro a nueve días después del

la

microvasculatura

pulmonar,

madre

administradas

de

10


infarto, se han asociado con una

ventricular.(18).

mejoría en la hemodinamia cardiaca.

transendocárdica es llevada a cabo

Sin embargo, las células no llegarían a

por la canulación de la arteria femoral

zonas de isquemia en pacientes

y se introduce un catéter que llegue a

quienes presenten múltiples trombos

la cavidad ventricular izquierda. Hasta

o ateromas en sus arterias coronarias,

la fecha, dos tipos de catéteres son

y los cuales no se puedan remover por

utilizados para este procedimiento: el

angioplastía.(18). La administración

StilettoTM y el MyostarTM . El primero

transepicárdica de células madre es la

es

más

de

usualmente en dos planos y por lo

regeneración miocárdica. Esta se ha

tanto, pierde la precisión asociada con

realizado durante procedimientos de

la

revascularización quirúrgica, en la

adecuadamente la zona deseada del

cual las células son inyectadas en los

miocardio. Por otro lado, el Myostar

bordes

representa

usada

de

en

la

zonas

terapia

de

infartos

o

La

guiado

inyección

fluoroscópicamente,

fluoroscopia,

y

no

un

muestra

estudio

visualización

electromecánico, el cual es guiado por

directa. Esta vía requiere de una

campos magnéticos y se puede

esternotomía y, como es altamente

valorar tanto la actividad mecánica del

invasiva

una

miocardio por un índice denominado

significativa morbilidad quirúrgica. Sin

acortamiento linear local y también

embargo, en una cirugía planeada de

valora el voltaje unipolar preservado

“corazón

del miocardio. Por lo cual, otorga una

cicatrizadas

bajo

es

la

asociada

abierto,

la

con

terapéutica de

ubicación muy aproximada de las

fácilmente

zonas de isquemia o infarto, en donde

justificada. Una importante ventaja de

deben de administrarse las células

esta

madre de acuerdo con los valores de

alternativa células

de

madre técnica,

administración sería es

que

permite

administrar gran cantidad de células

los

madre por unidad de área inyectada.

voltaje.(18). De las técnicas antes

De cualquier modo, no todas las áreas

citadas, pareciera que la mejor hasta

de tejido miocárdico son accesibles;

la

como

transepicárdica, dentro del contexto

por

ejemplo,

el

septum

índices

fecha

de

es

acortamiento

la

y

inyección

11


de una cirugía coronaria; ya que no

También se han realizado estudios

solo se está mejorando la irrigación

con la movilización previa de Células

tisular mediante el puente coronación

madre con citoquinas. Por ejemplo, Kocher et al , estimularon 30 días antes de provocar infartos en ratas

Regeneración Cardiaca Existen una serie de trabajos

mediante la administración de G-CSF

científicos que se han publicado

y VEGF; luego, tras la oclusión de la

recientemente y que apoyarían la

arteria coronaria inyectaron las células

capacidad

de

las células

madre

madre, dos días después se detectó el

(CMH)

de

anidamiento de dichas células en el

hematopoyéticas

diferenciarse en células de músculo

tejido

cardíaco. El grupo de Orlic38 ha

después

demostrado, en un modelo de infarto

vasos,

de

apoptóticas,

miocardio

murino,

que

una

miocárdico, se

15

semanas

encontraron

disminución el

nuevos

de

tejido

células infartado

inyección de células de médula ósea

disminuyó de 36 al 12%,y el gasto

Lin- y c-kit+ (fenotipo de marcadores

cardiaco mejoró de 26% al 48% con

de superficie típico de CMH) en el

respecto a los controles.(52). Mientras

corazón

tanto,

dañado,

resulta

de

la

Orlic

et

al(38),

colonización de estas células en más

trabajaron

con

de la mitad del área infartada. Estas

pre-infarto.

Tomaron

posibles CMH adquirieron un fenotipo

administraron

característico de células de miocardio

pre-infarto y 3 días post-infarto.

y

y

A los 21 días, la mortalidad disminuyó

supervivencia de los animales al

el 68%, la zona de infarto 40%, la

disminuir

remodelado

presión telediastólica a 26%. La

ventricular.(19,20) . A los nueve días

fracción de eyección mejoró en forma

la presión telediastólica disminuyó

progresiva, es decir, a los 9 días un

36% y disminuyó el remodelado

48%, a los 16 días un 62% y a los 26

ventricular, aunque también hubieron

días un 114%. El incremento de

células madre que manifestaron el

nuevos miocitos fue de 5 x 106.

fenotipo fibrótico.

(19,20). Con respecto a estudios en

contribuyen

a el

la

mejora

la

también

G-CSF

estimulación ratas 5

y

le días

12


humanos, la mayoría no han sido

aspiración, separación y cultivación de

randomizados, lo que supone una

las

desventaja. No obstante, 6 pacientes

médula ósea.(20). Las células fueron

a los cuales se les realizó un bypass

administradas mediante infusiones de

coronario, Stamm et al, inyectaron 1,5

alta presión 2 a 3 ml de una

x

autólogas

suspensión celular directamente en el

mononucleares AC133+ tomadas de

sitio de del infarto. A los 3 meses, los

la médula ósea del paciente en la

pacientes controles no mostraron

zona peri-infarto.

diferencias estadísticamente en la

106

células

células

madre

autólogas

de

A los 9-16 meses después de la

función cardiaca o la perfusión. El

cirugía, ninguno de los pacientes

grupo tratado tuvo una reducción en

había

arritmias

dimensiones del infarto, como una

ventriculares. Todos los 6 pacientes

mejoría en el movimiento de la pared

mostraron notable mejoría en la

ventricular del 30 al 12% y una

capacidad de ejercicio y mejoraron en

reducción en la región del infarto como

la clasificación de la New York Heart

métodos

de

Association, además de mejorar la

Aunque

el

fracción de eyección de un 37% a un

incrementó

48%.

perfusión

fracción de eyección permaneció sin

miocárdica también mostraron mejoría

mayores cambios. No se reportaron

en 5 de 6 pacientes.(20). Strauer et

efectos adversos.(20)

al.,

experimentado

Las

pruebas

realizaron

un

de

estudio

perfusión volumen

con

talio.

sistólico

significativamente,

la

no

randomizado, en el cual tomaron 10

Estudios Clínicos en la Reparación

pacientes y les administraron células

Cardiaca:

madre y fueron comparados con 10 pacientes control.(21). Células madre

Después

de

10

años

de

autólogas extraídas de la médula ósea

estudios preclínicos en animales, los

fueron

inyectadas

estudios sobre la reparación cardiaca

intracoronariamente de 5 a 9 después

basados en la terapia celular han

de sufrir un IAM. El retraso en parte

comenzado. El primer ensayo clínico

refleja el tiempo requerido para la

fue realizado con la administración de 13


mioblastos autólogos; en los cuales se

corazón

infartado

podría

ser

necesitaron varias semanas, para

reconstruido a partir de sus diferentes

realizar la expansión de los cultivos

partes, es decir, células endoteliales,

celulares, y luego se administraron a

cardiocitos y células de músculo liso.

pacientes con enfermedad isquémica

Lo que era una noción radical

crónica. Los estudios con células

hace 10 años atrás, ahora es una

derivadas de la médula ósea iniciaron

verdad

varios años después, e involucran

estudios

tanto

actualmente a través del mundo

condiciones

de

isquemia

experimental, se

y

están

múltiples realizando

La

entero. Gran parte de la comunidad

mayoría de estos han sido seguros y

científica y social, se encuentran

fácilmente realizables, y además, han

extremadamente entusiastas sobre

demostrado

función

los resultados y mejoras que la terapia

estos

celular podría brindar a millones de

estudios se han llevado a cabo en

enfermos. No obstante, es necesario

Europa,

tener presente que este entusiasmo

miocárdica

aguda

cardiaca.(22).

y

crónica.

mejorar

la

Muchos

debido

en

de

parte

a

las

menores restricciones que existen con respecto de los Estados Unidos de

no debe ser suficiente. Por

el

contrario,

debemos

mantenernos rigurosos, escépticos y

Norteamérica.

analizar

los

futuros

trabajos

al

respecto, para así poder ofrecer en

CONCLUSIONES

algún momento esta nueva terapia a

Las células madre nos ofrecen

los pacientes, a sabiendas que la

la oportunidad de “reconstruir órganos

balanza final estará inclinada hacia el

dañados”; ya sea por la formación de

beneficio más que al perjucio e

nuevo tejido o por la mejoría del

ilusiones de los enfermos.

sobreviviente.

Por

ejemplo,

un

14


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