Page 1

transplantacja szpiku monika sankowska, leszek kauc


Wszelkie prawa zastrze¿one. Przedruk i reprodkcja w jakiejkolwiek postaci ca³oœci lub czêsci ksi¹zkibez pisemnej ksi¹¿ki bez pisemnej zgody wydawcy s¹ zabronione

redaktor: Medyk sp. z o.o. redakcja techniczna i sk³ad: Medyk sp. z o.o. Ilustracje artystyczne:Wies³aw Syku³a Ilustracje naukowe: Ma³gorzata Wójcicka Wydawnictwo Medigen sp. z o. o. © Copyright by Medigen® Warszawa, grudzieñ, 2003 ISBN 83-915129-1-6

2


Podziêkowania Pragniemy z³o¿yæ t¹ drog¹ serdeczne podziêkowania: dr Gra¿ynie Halamie, mgr Agnieszce Rzeszotarskiej, Pani Klarze i Panu Konradowi Kauc, Panu Rados³awowi Sankowskiemu oraz pozosta³ym cz³onkom NZOZ Medigen® za pomoc w zredagowaniu tekstu. Za wspó³autorstwo w przedsiêwziêciu specjalne podziêkowania nale¿¹ siê: prof. Alicji Chybickiej, doc. Lechos³awowi Putowskiemu, doc. Janowi Walewskiemu, dr Renacie Zaucha, dr. Rados³awowi Chaberowi, dr. Krzysztofowi Ka³wakowi, dr. Jackowi Nowakowi, dr. Jackowi Toporskiemu, dr. Markowi Ussowiczowi i dr. Maciejowi Zaucha. Za wszelkie niedoci¹gniêcia i braki odpowiedzialnoœæ jednak¿e ponoszê ja sam. LK


4


SPIS TREŒCI 1. Wprowadzenie .................................................................................................... 7 2. Wstêp ............................................................................................................... 11 3. Szpik kostny, krew i hematopoeza ........................................................................... 15 • system limfatyczny ....................................................................................... 16 • hematopoeza .............................................................................................. 18 • klasyfikacja antygenów (CD) ............................................................................ 22 4. Antygeny zgodnoœci tkankowej – HLA ....................................................................... 25 • struktura i funkcja ......................................................................................... 27 • polimorfizm ................................................................................................. 29 • komórki NK i ich receptory ............................................................................. 31 • nazewnictwo HLA ......................................................................................... 38 • problemy zwi¹zane z oznaczaniem antygenów HLA i doborem dawców ................... 38 5. Rodzaje transplantacji .......................................................................................... 43 6. Minitransplantacje (Jan Walewski)............................................................................. 49 7. Wskazania do transplantacji szpiku ......................................................................... 53 • CML .......................................................................................................... 58 • AML .......................................................................................................... 63 • ALL ........................................................................................................... 64 • CLL ........................................................................................................... 65 • Inne nowotwory ........................................................................................... 67 8. Bia³aczki u dzieci (Krzysztof Ka³wak) ............................................................................ 71 9. Glivec (Jan M. Zaucha, Renata Zaucha)......................................................................... 77 10. Poszukiwanie niespokrewnionego dawcy szpiku ......................................................... 87 • wybor dawcy szpiku ...................................................................................... 87 • kryteria wyboru optymalnego dawcy szpiku ....................................................... 90 11. Algorytm poszukiwania dawcy szpiku ....................................................................... 95 12. Ocena potencjalnego biorcy przeszczepu allogenicznego ............................................. 101 13. Strategia doboru dawcy szpiku ............................................................................... 105 14. Wybór oœrodka transplantacyjnego ......................................................................... 109 15. Pobieranie szpiku ................................................................................................ 113 16. Przygotowanie .................................................................................................... 115 17. Izolacja/odosobnienie .......................................................................................... 117 18. Transfuzja/podanie szpiku – dzieñ 0 ....................................................................... 119 19. Okres potransplantacyjny ...................................................................................... 121 20. Skutki uboczne leczenia i sposoby ich ³agodzenia ....................................................... 123 • toksycznoœæ ................................................................................................ 123 • œródmi¹¿szowe zapalenie p³uc ........................................................................ 123 • problemy w¹trobowe .................................................................................... 125 • wenookluzyjne uszkodzenie w¹troby (VOD) ......................................................... 125 • zespó³ nieszczelnoœci naczyñ .......................................................................... 125 • niepowodzenie przeszczepu (FTE) ..................................................................... 126 • infekcje ....................................................................................................... 127 i.bakteryjne ...................................................................................... 129 i.grzybicze ........................................................................................ 130 i.wirusowe ....................................................................................... 130 • mechanizm odpornoœci ................................................................................. 134 • rola limfocytów B ......................................................................................... 135 • rola limfocytów T .......................................................................................... 138 • reakcje na infekcje wirusowe .......................................................................... 139 • przewlek³e infekcje wirusowe .......................................................................... 139 • czynniki antywirusowe ................................................................................... 146 • ryzyko infekcji po transplantacji szpiku .............................................................. 147 • herpeswirusy (CMV, EBV, VZV, HSV) ................................................................. 149 • wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) .................................................................. 150 • GVHD ......................................................................................................... 151 • Od¿ywianie .................................................................................................. 160

5


• Problem bólu ............................................................................................. • Zmêczenie ................................................................................................. 21. Powrót do zdrowia .............................................................................................. 22. Ocena stanu zdrowia biorcy szpiku po BMT ............................................................. 23. Aspekty psychologiczne i socjologiczne ................................................................... 24. Problemy seksualne (Lechos³aw Putkowski) ................................................................. 25. Problemy d³ugoterminowe .................................................................................... • nowotwory wtórne ....................................................................................... 26. Aktualny stan wiedzy ........................................................................................... 27. Rejestry dawców szpiku ....................................................................................... 28. Dodatek ............................................................................................................ 28.1. prawid³owe wyniki testów krwi ............................................................... 28.2. diagnostyka molekularna ...................................................................... 28.3. translokacje chromosomalne ................................................................ 28.4. badania chimeryzmu ........................................................................... 28.5. oznaczanie antygenów HLA .................................................................. 28.6. quasigeny HLA ................................................................................... 28.7. czêstoœci antygenów w Polsce (Jacek Nowak) ............................................ 28.8. HLA a choroby autoimmunologiczne ....................................................... 28.9. udzia³ HLA w transplantacji narz¹dów ..................................................... 28.10. Terapia genowa w leczeniu schorzeñ onkologicznych i hematologicznych wieku rozwojowego ............................

165 169 171 175 179 185 193 195 199 201 205 205 207 211 217 221 227 233 241 249 251

(Alicja Chybicka, Rrados³aw Chaber, Marek Ussowicz, Jacek Toporski)

29. Dzienniczek pacjenta ........................................................................................... 255 30. Wersje pacjentów ............................................................................................... 261 31. S³ownik ............................................................................................................. 297

6


1. WPROWADZENIE Transplantacja szpiku kostnego jest ju¿ czêsto stosowan¹ metod¹ leczenia chorób, które do niedawna uwa¿ano za nieuleczalne, zw³aszcza chorób rozrostowych uk³adu krwiotwórczego. Transplantacja jest czêsto jedynym sposobem przed³u¿enia pacjentom ¿ycia i szans¹ na ca³kowite wyleczenie. Ten sposób postêpowania, który w pewnych przypadkach jest ju¿ standardem leczenia, dotyczy, oprócz przeszczepienia samego szpiku, tak¿e przeszczepiania macierzystych komórek krwiotwórczych izolowanych z krwi obwodowej i przeszczepiania komórek krwi ³o¿yskowej (pêpowinowej ). Od ponad wieku lekarze starali siê pomóc chorym na anemie i bia³aczki. Pocz¹tkowo karmiono ich lub wstrzykiwano wypreparowany szpik zdrowych ludzi lub nawet zwierz¹t. Z wyj¹tkiem tych nielicznych przypadków pacjentów z anemi¹ aplastyczn¹, którzy wyzdrowieli po podaniu (kroplówce) szpiku pobranego od identycznych bliŸniaków, wszystkie próby przeszczepów zakoñczy³y siê niepowodzeniem. Dopiero w latach 60-tych zrozumiano znaczenie doboru tkankowego i opracowano metody oznaczania antygenów zgodnoœci tkankowych. W 1968 r. po raz pierwszy z powodzeniem wykonano przeszczepienie szpiku, pobranego od dawcy rodzinnego (brata), dziecku z zespo³em ciê¿kiego niedoboru odpornoœciowego. Ten pierwszy sukces, jak równie¿ ogromne postêpy w leczeniu przygotowawczym i podtrzymuj¹cym pacjentów, stworzy³ realne mo¿liwoœci rozwoju transplantacji szpiku, jako w pe³ni uznanej metody leczenia. Chocia¿ przeszczepienie szpiku, jako metoda leczenia stosowana w przypadkach bia³aczek i ch³oniaków, w wielu krajach jest medyczn¹ rutyn¹, wci¹¿ jednak prowadzone s¹ intensywne badania naukowe. Szybki rozwój wiedzy i doœwiadczenia nabywane z ka¿dym kolejnym przeszczepem sprawiaj¹, ¿e praktycznie nie ma dwóch oœrodków stosuj¹cych dok³adnie tê sam¹ metodê i sposób leczenia. Nawet drobna modyfikacja stosowanej dot¹d procedury postêpowania, wykazuj¹ca przewagê nad innymi, szybko staje siê standardem leczenia. Zauwa¿alna poprawa statystyk wyleczeñ jest prost¹ pochodn¹ doskonalenia metod leczenia, dziêki którym zwiêksza siê liczba wyleczeñ, a zmniejsza liczba powik³añ i efektów ubocznych zwi¹zanych z sam¹ procedur¹ przeszczepiania.

A wiêc ca³oœæ procedury zwanej „transplantacja szpiku”, dziêki zastosowaniu nowoczesnej metody leczenia z u¿yciem komórek macierzystych, s³u¿y przed³u¿eniu i poprawie jakoœci ¿ycia, gdy¿: ¡ stwarza najwiêksz¹ szansê na wyleczenie wielu ró¿nych jednostek chorobowych, ¡ jest dostêpna dla wszystkich ludzi, ¡ jest ogólnie akceptowaln¹ metod¹ postêpowania ze wzglêdu na jej adekwatnoœæ i bezpieczeñstwo.

7


Niniejsze opracowanie ma prostym jêzykiem przybli¿yæ wiêkszoœæ procedur towarzysz¹cych przeszczepowi szpiku, wyjaœniæ przes³anki leczenia z uwzglêdnieniem procesów biologicznych i metod leczenia, a w szczególnoœci opisaæ to wszystko, czego pacjent powinien siê spodziewaæ ju¿ od pierwszego dnia, w którym mo¿liwoœæ przeszczepu by³a rozpatrywana, od terapii przygotowawczej, podania szpiku, okresu wszczepiania (implantacji), przeszczepu i rekonwalescencjê, a¿ do ponownego w³¹czenia siê pacjenta w normalne ¿ycie. Szereg stosowanych w leczeniu bia³aczek metod i problemów (np. infekcje, k³opoty z jedzeniem i inne) zosta³y przez nas opisane znacznie szerzej ze wzglêdu na ich znaczenie. Wiele objawów klinicznych i powik³añ towarzysz¹cych przeszczepowi szpiku jest ma³o przyjemnych i czêsto wywo³uje niepokój. Pomimo ogromnego postêpu, transplantacja jest wci¹¿ procedur¹ dosyæ drastyczn¹, któr¹ wielu pacjentów znosi ciê¿ko, i która, mimo wszystko, mo¿e zakoñczyæ siê niepowodzeniem. Transplantacja szpiku jest jednak procedur¹ bardzo wa¿n¹ w leczeniu nowotworów krwi. Tegoroczna publikacja Centrum Onkologii pt.:„Nowotwory z³oœliwe w Polsce w 2000 roku" (Warszawa 2003) wykazuje, i¿ œrednia prze¿ywalnoœæ osób dotkniêtych chorob¹ nowotworow¹ krwi, liczona stosunkiem % zgonów do zachorowalnoœci, wynosi niewiele ponad 16% (17% kobiet, 15% mê¿czyzn). Dotyczy to wszystkich chorych, a wiêc i tych po transplantacji szpiku stanowi¹cych w 2000 roku 11%. Bior¹c pod uwagê skutecznoœæ najdrastyczniejszej metody przeszczepienia szpiku, tj. od dawcy niespokrewnionego, wynosz¹ce w Klinice Transplantacji Szpiku w Katowicach i Dzieciêcym Szpitalu Klinicznym we Wroc³awiu, w oparciu o dobory dokonane przez NZOZ Medigen ≥ 50%, liczba wyleczonych innymi metodami jest znacz¹co ni¿sza. Dodaæ nale¿y, ¿e wcale niema³y odsetek chorych przed i po transplantacji szpiku zginê³a z powodu, nazwijmy to umownie, braku konsekwencji w leczeniu i postêpowaniu po-transplantacyjnym zarówno pacjentów, jaki i lekarzy.

Nale¿y zdawaæ sobie sprawê z tego, ¿e transplantacja szpiku ma unikalny i psychologicznie trudny do zaakceptowania aspekt: „wszystko albo nic”. Pacjentowi daje siê wybór: 1. Kontynuacjê chemioterapii, z du¿ym ryzykiem, chocia¿ aktualnie niekoniecznie bezpoœrednio gro¿¹cej œmierci. 2. Transplantacjê szpiku, stwarzaj¹c¹ realn¹ szansê na wyleczenie, chocia¿ przy wykorzystaniu drastycznej metody, czasami bolesnej i mog¹cej zakoñczyæ siê nieszczêœliwie.

W dodatku d³ugotrwa³e efekty procedur transplantacyjnych mog¹ mieæ powa¿ne konsekwencje, zw³aszcza dla dzieci. Nie zamierzamy niczego ukrywaæ. Uwa¿amy, ¿e pacjenci rozwa¿aj¹cy sposób leczenia swojej choroby za pomoc¹ transplantacji szpiku, lub rodzice dzieci, którym ta metoda zosta³a zaproponowana, powinni wiedzieæ jak najwiêcej, aby po przeanalizowaniu wszystkich za i przeciw, podj¹æ œwiadom¹ decyzjê. Uwa¿amy, ¿e wiadomoœci uzyskane w niniejszym opracowaniu przygotuj¹ pacjentów na czekaj¹ce ich niespodzianki i uspokoj¹ w tych krytycznych chwilach, gdy rzeczywistoœæ bêdzie pokrywa³a siê z opisami, których doœwiadczyli – z dobrymi rezultatami – inni.

8


Ksi¹¿ka jest wiêc w tym sensie podrêcznikiem dla chorych i lekarzy, zwracaj¹cym uwagê, czasem wiêksz¹, na niektóre aspekty procesu okreœlonego jako transplantacja szpiku. Mamy nadziejê, ¿e niektóre uwagi zamieszczone w niej, bêd¹ pomocne w przetrwaniu momentów trudnych i chwil zw¹tpienia. Niniejsze wydanie jest rozszerzon¹ wersj¹ poradnika naszego autorstwa wydanego w roku 2000. Zdajemy sobie sprawê, i¿ czêœæ tekstu, zw³aszcza zawieraj¹ca ma³o praktyczne z punktu widzenia opieki nad pacjentem dane, mo¿e byæ nieprzydatna dla pacjenta. Zestawiliœmy jednak partiê teoretyczn¹ z praktyczn¹, aby zawsze mo¿na by³o do niej, w razie potrzeby, wróciæ. Ksi¹¿ka nasza koncentruje siê g³ównie na transplantacji szpiku jako metody stosowanej w leczeniu bia³aczek i innych nowotworów krwi ( np. ch³oniaka z³oœliwego, szpiczaka i ziarnicy ). Wiêkszoœæ przeszczepieñ szpiku przeprowadzanych jest w przypadkach bia³aczek i ch³oniaków wysokiego ryzyka i dlatego najwiêksza wiedza w zakresie przeszczepiania dotyczy w³aœnie tych chorób. W rozdziale 7 przedstawione s¹ przyk³ady innych chorób, w leczeniu których transplantacja szpiku daje dobre rezultaty.

9


2. WSTÊP Choroby onkohematologiczne stanowi¹ szerok¹ gamê chorób nowotworowych, które nieraz – mimo bardzo podobnej nazwy – w znaczny sposób ró¿ni¹ siê pod wzglêdem objawów, leczenia i rokowania. Wspó³czesna hematologia rozwija siê bardzo szybko, z dnia na dzieñ przynosz¹c coraz wiêcej nowoœci w zrozumieniu istoty choroby oraz sposobie postêpowania terapeutycznego. W leczeniu choroby hematologicznej wa¿ne jest precyzyjne okreœlenie rozpoznania wraz ze szczegó³owym okreœleniem rodzaju komórek, z którego wywodzi siê nowotwór. Rozpoznanie choroby powinno wiêc byæ ustalone w specjalistycznym oœrodku dysponuj¹cym odpowiednim sprzêtem i doœwiadczeniem. Choroby nowotworowe krwi polegaj¹ – ogólnie rzecz bior¹c – na klonalnym ( czyli pochodz¹cym od pojedynczej komórki ) rozroœcie danej linii komórkowej, najczêœciej prekursorów prawid³owych komórek krwi. Ujmuj¹c sprawê w sposób schematyczny mo¿na powiedzieæ, ¿e dane komórki, pod wp³ywem czynników wewnêtrznych lub zewnêtrznych, zatrzyma³y siê w rozwoju na pewnym etapie i dalej nie dojrzewaj¹. Rozpoczyna siê wiêc ich niekontrolowane namna¿anie, a ponadto dochodzi do zaburzeñ w ich zamieraniu ( apoptozie ) – st¹d ich liczba w organizmie ci¹gle narasta. Chore komórki osiadaj¹ w narz¹dach ca³ego organizmu powoduj¹c ich powiêkszanie ( w¹troba, œledziona, wêz³y ch³onne ), a nastêpnie ich powolne uszkadzanie. W szpiku kostnym chore komórki wypieraj¹ komórki zdrowe, dlatego dochodzi do deficytów prawid³owych postaci, takich jak np. p³ytki krwi, erytrocyty, dojrza³e granulocyty. Bia³aczki s¹ chorobami nowotworowymi szpiku kostnego i krwi. Najpopularniejsze rodzaje bia³aczek, w zale¿noœci od komórek, których dotycz¹, podzieliæ mo¿na na cztery kategorie: szpikowe i limfatyczne, które mog¹ byæ ostre i przewlek³e. A wiêc cztery kategorie bia³aczek, to: ( i ) ostra i ( ii ) przewlek³a bia³aczka szpikowa, oraz ( iii ) ostra i ( iv ) przewlek³a bia³aczka limfatyczna. Ostre bia³aczki s¹ chorobami szybko rozwijaj¹cymi siê. W wyniku zahamowania dojrzewania komórek krwi na jednym z wczeœniejszych etapów rozwoju, we krwi i szpiku nastêpuje kumulacja niedojrza³ych, niefunkcjonalnych komórek. Szpik czêsto nie jest w stanie wyprodukowaæ wystarczaj¹c¹ liczbê normalnych krwinek czerwonych, krwinek bia³ych i p³ytek. Anemia, niedobór krwinek czerwonych, dotyka wszystkich pacjentów bia³aczkowych. Niedobór normalnych krwinek bia³ych pozbawia organizm zdolnoœci zwalczania infekcji. W rezultacie niedoboru p³ytek ³atwo powstaj¹ krwawienia i siniaki. Bia³aczki przewlek³e, powsta³e wskutek zaburzeñ rozwoju komórek krwi na wy¿szych stopniach ontogenezy, rozwijaj¹ siê wolniej ( wykrycie czêsto przypadkowe ), dziêki czemu produkowana jest wiêksza liczba dojrzalszych i funkcjonalnych komórek.

11


W leczeniu wy¿ej wymienionych chorób stosuje siê leki cytostatyczne ( chemioterapia ), intreferon α, kortykosterydy, przeciwcia³a monoklonalne, radioterapiê oraz w niektórych przypadkach leki, których skutecznoœæ jest dopiero testowana w ramach badañ kontrolowanych. Leki te stosuje siê w ró¿nych schematach, które s¹ ci¹gle uzupe³niane o najnowsze zdobycze nauki. Po leczeniu chemioterapeutycznym dochodzi do wiêkszych lub mniejszych spadków wartoœci hematologicznych ( m. in. w zale¿noœci od d³ugoœci i intensywnoœci leczenia, stadium choroby ). Jeœli pacjent przebywa w szpitalu, morfologiê krwi obwodowej kontroluje lekarz, który podejmuje te¿ decyzjê o substytucji p³ytek krwi ( masa p³ytkowa) czy erytrocytów ( masa erytrocytarna, potocznie okreœlana jako krew) oraz na podstawie leukocytozy ( tzn. liczby bia³ych cia³ek krwi, leukocytów) i granulocytozy ( liczby garnulocytów) okreœla mo¿liwoœæ wyst¹pienia groŸnych powik³añ infekcyjnych. W trakcie pobytu w domu, po leczeniu lub podczas za¿ywania leków w domu ( jako kontynuacja leczenia ), pacjent powinien przynajmniej raz w tygodniu, a w niektórych przypadkach dwa razy w tygodniu kontrolowaæ pe³n¹ ( tzn. z p³ytkami krwi) morfologiê krwi. Jej wyniki pacjent powinien konsultowaæ z lekarzem rodzinnym b¹dŸ prowadz¹cym. Normy hematologiczne podawane s¹ w odpowiednich przedzia³ach. Pacjent powinien chocia¿ orientacyjnie znaæ prawid³owe wartoœci leukocytów, erytrocytów i p³ytek krwi, aby – po otrzymaniu wyników – bezzw³ocznie skontaktowaæ siê z lekarzem w przypadku stwierdzenia „wartoœci niebezpiecznych”: 1. poziom p³ytek ( PLT) poni¿ej 20 G/l ( 20 000/mm3) nawet bez cech skazy ( punkcikowate wybroczyny na skórze, œluzówkach lub siniaki), a tak¿e nawet poni¿ej 50 G/l ( 50 000/mm3), lecz gdy pacjent zauwa¿a obecnoœæ skazy; 2. niski poziom leukocytozy ( WBC) oraz niski poziom granulocytów ( Gran., Neu), np. WBC = 1,5G/l ( 1500/mm3), z czego granulocyty stanowi¹ 30%, to bezwzglêdna liczba granulocytów wynosi 0,5 G/l ( 500/mm3), co jest wartoœci¹ bardzo niebezpieczn¹, sprzyjaj¹c¹ wyst¹pieniu groŸnych dla ¿ycia infekcji; 3. poziom erytrocytów i hemoglobiny cechuje siê wiêksz¹ dowolnoœci¹ je¿eli chodzi o niebezpieczeñstwo i zale¿y m. in. od zaadaptowania siê do ich niskich wartoœci, niemniej wartoœci erytrocytów poni¿ej 2,5 T/l ( 2 500 000/mm3) i hemoglobiny poni¿ej 7 g/dl ( 4,3 mmol/l) powinny byæ skonsultowane z lekarzem lub nawet przy wy¿szych wartoœciach wtedy, gdy pacjent czuje siê znacznie os³abiony, odczuwa bóle g³owy i ko³atanie serca;

Orientacyjne zakresy wartoœci prawid³owych: hemoglobina ( Hb, Hgb): 7,4 – 10,5 mmol/l ( 11,9 – 16,5 g/dl) erytrocyty ( RBC): 3,8 – 5,6 T/l ( 3 800 000 – 5 600 000/mm3) leukocyty ( WBC): 4 – 10 G/l ( 4000 -10 000/mm3) p³ytki krwi ( PLT): 150 – 300 G/l ( 150 000 – 300 000/mm3) W kontrolowaniu danych hematologicznych pomocny mo¿e byæ notatnik do wpisywania danych, którego wzór do ewentualnego wykorzystania zamieœciliœmy na koñcu ksi¹¿ki.

12


Nowe przypadki. Corocznie przybywa w Polsce ponad 5000 nowych przypadków bia³aczek – mniej wiêcej tyle samo bia³aczek ostrych co przewlek³ych i g³ównie u osób starszych. Spodziewaæ siê nale¿y prawie 10-krotnie wiêkszej liczby zachorowañ osób doros³ych ni¿ dzieci ( 4500 w porównaniu z 500 zachorowaniami wœród dzieci w wieku 0-14 lat). Ponad po³owê wszystkich chorych na bia³aczki stanowi¹ osoby powy¿ej 60 roku ¿ycia. Najpopularniejszym typem bia³aczki u doros³ych jest ostra bia³aczka szpikowa ( AML, oko³o 1600 zachorowañ rocznie), nastêpnie przewlek³a bia³aczka limfatyczna ( CLL, oko³o 1300 zachorowañ rocznie), przewlek³a bia³aczka szpikowa ( CML, oko³o 800 zachorowañ rocznie) i ostra bia³aczka limfatyczna ( ALL, oko³o 600 zachorowañ rocznie), która jest równie¿ najpopularniejsz¹ chorob¹ wœród dzieci ( >200 nowych zachorowañ rocznie). Generalnie – ka¿dego roku choruje 1/25000 dzieci. Œmieræ. W tym roku umrze w Polsce z powodu bia³aczek mniej wiêcej 3500 osób – oko³o 2000 mê¿czyzn i 1500 kobiet, a ze wzglêdu na rodzaj choroby – z powodu CLL oko³o 800, ALL > 200, CML oko³o 600, AML oko³o 1100, a z powodu innych nowotworów krwi 1100. U dzieci poni¿ej 15 roku ¿ycia bia³aczki stanowi¹ najczêstsz¹ przyczynê zgonów, oko³o 100/rok. Objawy choroby. Objawem ostrej bia³aczki mo¿e byæ: czêste krwawienia i ³atwoœæ powstawania siniaków ( jako wynik niedoboru p³ytek), bladoœæ i wieczne zmêczenie ( jako wynik anemii), czêste infekcje i trudnogoj¹ce siê najdrobniejsze skaleczenia ( jako wynik uszkodzenia funkcji krwinek bia³ych). Wszystkie te objawy nie s¹ charakterystyczne jedynie dla bia³aczek i mog¹ byæ spowodowane równie¿ innymi przyczynami, s¹ jednak wa¿nymi przes³ankami do powa¿nych i dok³adnych badañ lekarskich. Zdiagnozowanie bia³aczki wymaga specjalistycznych badañ krwi obejmuj¹cych badanie komórek krwi w szpiku i krwi obwodowej. U chorych na bia³aczki przewlek³e opisane objawy mog¹ nie wystêpowaæ, a diagnoza odbywa siê zwykle w czasie „rutynowych” badañ lekarskich. Mo¿liwe przyczyny choroby. Na bia³aczkê mo¿e zachorowaæ ka¿dy, w dowolnym wieku. Przyczyny chorób s¹ nieznane. Chocia¿ ci¹g³e nara¿anie siê na dzia³anie niektórych chemikaliów ( np. benzen) czy promieniowania oraz niektóre infekcje wirusowe ( EBV, HTLV) mog¹ powodowaæ chorobê, to jednak ¿adna z tych przyczyn nie t³umaczy wiêkszoœci przypadków zachorowañ. Leczenie. Celem leczenia jest uzyskanie remisji. Ca³kowita remisja oznacza brak œladów choroby. Wznowa oznacza powrót komórek bia³aczkowych i ponowne pojawienie siê objawów choroby. Remisja trwaj¹ca 5 lat uznawana jest za ca³kowite wyleczenie. Prze¿ycie. Odsetek pacjentów z 5-letnim prze¿yciem w ci¹gu ostatnich 40 lat wzrós³ ponad trzykrotnie i obecnie wynosi 42%. U dzieci wzrós³ z 4% do prawie 80%. Szacujemy, ¿e aktualnie w kraju jest ponad 20000 chorych na bia³aczki.

13


3. SZPIK KOSTNY, KREW I HEMATOPOEZA SZPIK KOSTNY G³ównym narz¹dem krwiotwórczym jest szpik kostny. Jest to g¹bczasta, siatkowata substancja wype³niaj¹ca przede wszystkim wnêtrza du¿ych koœci. Szpik czerwony jest miejscem tworzenia i wzrostu komórek krwi. W okresie ¿ycia p³odowego, i u niemowl¹t, szpik ten znajduje siê prawie we wszystkich koœciach. W miarê dojrzewania szpik czerwony ustêpuje i przekszta³ca siê w szpik ¿ó³ty sk³adaj¹cy siê g³ównie z komórek t³uszczowych i tkanki ³¹cznej. U zdrowych, doros³ych ludzi wystêpowanie szpiku czerwonego ograniczone jest do g³ówek koœci d³ugich, obrêczy koñczyn dolnych ( miednicy ) i górnych, mostka, zakoñczeñ ¿eber i p³askich koœci czaszki. SK£AD I FUNKCJE KRWI Krew mo¿na okreœliæ schematycznie jako system transportuj¹cy tlen, witaminy, sk³adniki od¿ywcze, hormony, czynniki krzepniêcia i inne niezbêdne do ¿ycia substancje do wszystkich komórek cia³a. Odprowadza równie¿ gromadz¹ce siê tam substancje odpadowe i trucizny ( produkty przemiany materii). Krew jest równie¿ niezbêdna do regulacji ciep³oty cia³a oraz stanowi niezbêdny element w barierze obronnej organizmu, zapobiegaj¹c infekcjom. W sk³ad krwi wchodzi wiele sk³adników, a ka¿dy z nich ma w³asn¹, specyficzn¹ funkcjê. Trzy g³ówne grupy komórek krwi: krwinki czerwone, krwinki bia³e i p³ytki krwi kr¹¿¹ w krwioobiegu zawieszone w ¿ó³tawym, przeŸroczystym p³ynie zwanym osoczem ( plazm¹). Krwinki czerwone ( erytrocyty) Erytrocyty nadaj¹ krwi jej kolor. W ich sk³ad wchodzi bia³ko zawieraj¹ce jony ¿elazowe ( hemoglobina ) wychwytuj¹ce w p³ucach tlen, który jest nastêpnie transportowany do wszystkich narz¹dów, tkanek i tam uwalniany. Anemia, choroba spowodowana obni¿on¹ liczb¹ erytrocytów, wywo³uje u ludzi os³abienie organizmu, brak energii, zawroty i bóle g³owy, sp³ycenie oddechu, potliwoœæ i nadmiern¹ pobudliwoœæ. „Normalna” liczba krwinek czerwonych ( liczona w mikrolitrze krwi ) waha siê w zale¿noœci od wieku i p³ci i wynosi: dla mê¿czyzn od 4.5 do 6.2 milionów, dla kobiet od 4.2 do 5.4 milionów, a dla dzieci od 4.6 do 4.8 milionów/µl. W prawid³owych warunkach powstaje oko³o 2.5 x 1011 krwinek czerwonych na dobê, a pula erytropoetyczna w szpiku wynosi 1010 komórek/kg masy cia³a. P³ytki krwi Pytki krwi ( trombocyty ) s¹ ma³ymi komórkami niezbêdnymi do zapewnienia krzepniêcia krwi, zapobiegaj¹cymi tym samym nadmiernemu krwawieniu w czasie uszkodzenia naczyñ krwionoœnych. Niedobór p³ytek ( trombocytopenia ) mo¿e powodowaæ spontaniczne krwawienie z dzi¹se³, z nosa i innych tkanek. Wybroczyny ( siniaki) pojawiaj¹ce siê na

15


ciele bez ¿adnej widocznej przyczyny s¹ równie¿ charakterystycznym objawem trombocytopenii. Liczba p³ytek wzrasta w czasie wysi³ku i w czasie niektórych zaburzeñ wywo³anych: infekcjami, zapaleniami, nowotworami i usuniêciem œledziony, a maleje na krótko przed miesi¹czkowaniem. Normalna liczba p³ytek waha siê od 150 000 do 400 000/µl krwi. Liczba poni¿ej 50 000 mo¿e powodowaæ spontaniczne krwawienia, a poni¿ej 5 000 groŸne krwawienia zagra¿aj¹ce ¿yciu. Krwinki bia³e ( Leukocyty ) Leukocyty broni¹ organizm przed bakteriami, wirusami, paso¿ytami i grzybami, przed wszelkimi obcymi substancjami oraz komórkami nowotworowymi. Wyró¿niamy trzy g³ówne typy leukocytów: ¡ monocyty i makrofagi chroni¹ce organizm przed infekcjami, a tak¿e wch³aniaj¹ce starzej¹ce siê i/lub degeneruj¹ce krwinki; ·¡granulocyty, które zwalczaj¹ infekcje w mechanizmie tzw. fagocytozy polegaj¹cej na gromadzeniu siê, w odpowiedzi na obecnoœæ bakterii lub innej obcej substancji, komórek granulocytów dooko³a czynnika inwazyjnego, poch³anianiu go i niszczeniu. Komórki te obumieraj¹ w nastêpstwie czego s¹ wch³aniane przez makrofagi. Gdy infekcja znajdzie siê ju¿ pod kontrol¹ i zostanie opanowana, liczba granulocytów powraca do normalnego poziomu. ·¡ limfocyty – wyspecjalizowane komórki uk³adu odpornoœciowego, rozpoznaj¹ce antygeny i reaguj¹ce z nimi. Znajduj¹ siê one w krwioobiegu, w limfie i narz¹dach limfatycznych ( œledziona, migda³ki i wêz³y ch³onne).

SYSTEM LIMFATYCZNY System limfatyczny jest systemem filtruj¹cym i drena¿owym po³¹czonym z krwiobiegiem. Sama limfa jest przeŸroczystym roztworem, jednak zawieszone w niej krwinki bia³e nadaj¹ jej kolor mleczny. Limfa kr¹¿y w sieci naczyñ i w wêz³ach ch³onnych, wychwytuj¹c w nich produkty przemiany materii, które transportuje do krwioobiegu. Skupiska wêz³ów ch³onnych wystêpuj¹ pod pachami, w pachwinach, w szyi, klatce piersiowej i brzuchu. Œledziona, grasica, migda³ki i szpik kostny równie¿ nale¿¹ do systemu limfatycznego, a ponadto tkanka limfatyczna znajdowana jest i w innych czêœciach cia³a ( m. in. w ¿o³¹dku, jelitach, skórze ). Dziêki doskona³emu uzupe³nianiu siê, dwa g³ówne typy limfocytów, typ B i typ T komórek limfocytarnych, tworz¹ si³ê reguluj¹c¹ odpowiedŸ immunologiczn¹. Limfocyty ( komórki) typu B s¹ odpowiedzialne za odpornoœæ humoraln¹. Ka¿da komórka B zaprogramowana jest do wytworzenia swoistego przeciwcia³a i kontrolowana jest przez limfocyty T – pobudzana przez Th, a hamowana przez Ts ( p. rozdzia³ 20). Antygeny s¹ substancjami maj¹cymi zdolnoœæ wywo³ywania odpowiedzi immunologicznej; mog¹ nimi byæ zwi¹zki chemiczne, obce bia³ka wystêpuj¹ce na powierzchni czynników infekcyjnych, komórek nowotworowych lub komórek obcych tkanek indukuj¹ce produkcjê przeciwcia³ ( immunoglobulin). Przeciwcia³o mo¿na wyobraziæ sobie jako lustrzane odbicie specyficznego antygenu. Silnymi antygenami s¹ komórki wprowadzane drog¹ transfuzji szpiku lub przeszczepu narz¹du. Limfocyty B reaguj¹ na obecnoœæ antygenów intensywnym dzieleniem siê i dojrzewaniem.

16


Limfocyty ( komórki) typu T s¹ odpowiedzialne za odpornoœæ komórkow¹. Atakuj¹ one i niszcz¹ komórki nowotworowe i komórki zainfekowane wirusami. Jest kilka ró¿nych typów komórek T, lecz wszystkie ze sob¹ wspó³pracuj¹ i wzajemnie siê reguluj¹. Reguluj¹ one równie¿ odpowiedŸ komórek typu B daj¹c im sygna³ do rozpoczêcia procesu dojrzewania w komórki plazmy i produkcji przeciwcia³ ( komórki pomocnicze, Th), jak i odwrotnie – do zaprzestania tych procesów ( komórki supresorowe, Ts ). Przeciwcia³a neutralizuj¹ lub znakuj¹ czynniki infekcyjne i obce substancje tak, aby mog³y byæ niszczone przez cytotoksyczne komórki T, komórki zabijaj¹ce, granulocyty lub monocyty w kombinacjach z innymi mechanizmami obronnymi organizmu. Limfocyty T integruj¹ dzia³ania ró¿nych komórek immunologicznych oraz niszcz¹ komórki, które uleg³y transformacji nowotworowej lub zosta³y zainfekowane. Wyró¿niæ wœród nich mo¿na: • Limfocyty pomocnicze ( Th = CD4) – aktywuj¹ limfocyty B do wytwarzania przeciwcia³, aktywuj¹ inne komórki T, uczestnicz¹ w zjawisku odpornoœci. • Limfocyty supresorowe ( Ts = CD8) – dzia³aj¹ antagonistycznie do Th. • Limfocyty cytotoksyczne ( Tc = CD8) – uczestnicz¹ w procesie zabijania komórek zainfekowanych wirusami i nowotworowych. Stosunek CD4/CD8 = 1/3. • Limfocyty NK ( naturalne limfocyty zabijaj¹ce) – uczestnicz¹ w procesie zabijania komórek zainfekowanych wirusami i komórek nowotworowych bez udzia³u przeciwcia³.

W

Normalna liczba krwinek bia³ych waha siê od 4 100 do 10 900/µl, lecz mo¿e byæ znacznie zmieniona przez takie czynniki jak æwiczenia, stres i choroby. Obni¿ona ich liczba mo¿e wskazywaæ na infekcjê wirusow¹ lub reakcjê toksyczn¹, a podwy¿szona na infekcjê, bia³aczkê lub zniszczenie tkanki. Zwiêkszone ryzyko infekcji pojawia siê gdy liczba bia³ych komórek krwi spada poni¿ej 1 000/µl.

Rysunek 1. Trzy gracje: (A) system wêz³ów ch³onnych i naczyñ limfatycznych; (B) schemat uk³adu kostnego; (C) schemat uk³adu krwionoœnego.

A

B

C

17


HEMATOPOEZA ( PROCES TWORZENIA SIÊ KRWINEK) Proces tworzenia i rozwoju komórek krwi nazywany jest hematopoez¹. W szpiku kostnym znajduj¹ siê komórki macierzyste ze zdolnoœci¹ wielokierunkowego ró¿nicowania siê, tzw. komórki multipotencjalne. System hematopoetyczny obejmuje hierarchie typów komórek o zmniejszaj¹cych siê mo¿liwoœciach do samoodnawiania, proliferacji ( podzia³ów) i dyferencjacji ( ró¿nicowania). Najprymitywniejsze komórki macierzyste identyfikowane s¹ na podstawie zdolnoœci do odtwarzania populacji wszystkich, limfocytowych ( limfocyty B, limfocyty T, NK), mieloidalnych ( granulocyty, monocyty), erytroidalnej i megakariocytowej, linii komórkowych po transplantacji do osobnika pozbawionego systemu immunologicznego. Wyra¿aj¹ jednoczeœnie zdolnoœæ do samoodnawiania, utrzymuj¹c tym samym sta³¹ pulê komórek macierzystych zdolnych do hematopoezy przez ca³e doros³e ¿ycie gospodarza. Wiêkszoœæ dojrza³ych komórek krwi ma wzglêdnie krótki ¿ywot, a wiêc ich niedobór musi byæ okresowo uzupe³niany komórkami z puli multipotencjalnych hematopoetycznych komórek macierzystych ( rys. 2). Zjawisko to jest œciœle regulowane przez kompleksow¹ sieæ czynników wzrostu w wiêkszoœci produkowanych przez zr¹b ( podœcielisko) szpiku kostnego. Z drugiej strony du¿e zdolnoœci multipotencjalnych hematopoetycznych komórek macierzystych do proliferacji mog¹ byæ przyczyn¹ transformacji nowotworowych uk³adu krwiotwórczego. Ogólnie rzecz ujmuj¹c, krwinki rozwijaj¹ siê w ten sam sposób co inne komórki cia³a. Wiêkszoœæ tkanek i narz¹dów zawiera pewn¹ pulê niedojrza³ych, niezró¿nicowanych komórek, czyli komórek macierzystych. W przypadku potrzeby, takiej jak np. koniecznoœæ zast¹pienia zu¿ytych lub uszkodzonych komórek nowymi, komórki macierzyste dziel¹ siê i ró¿nicuj¹, staj¹c siê komórkami w pe³ni rozwiniêtymi i funkcjonalnymi. Gdy taka potrzeba znika, produkcja nowych komórek ulega zahamowaniu i w koñcu ustaje. W zale¿noœci od tego, który typ komórek jest aktualnie potrzebny, np. do zast¹pienia starych komórek nowymi czy do odpowiedzi na nag³¹ potrzebê tak¹ jak np. infekcja, macierzyste komórki multipotencjalne zaczynaj¹ siê dzieliæ i ró¿nicowaæ w kierunku tej szczególnej linii komórkowej. Linia erytroidalna tworzy krwinki czerwone, mieloidalna – monocyty i granulocyty, linia limfoidalna daje wzrost limfocytom. Ta ostatnia linia szybko rozdziela siê na dwie oddzielne – liniê komórek T i liniê komórek B. Temat ten zosta³ równie¿ omówiony w rozdziale 20. Krwinki tak d³ugo nie s¹ uwalniane ze szpiku do krwioobiegu, jak d³ugo nie osi¹gn¹ pe³nej dojrza³oœci funkcjonalnej. Proces dojrzewania komórek zajmuje wiele cykli podzia³owych. W zdrowych organizmach komórki B nie wystêpuj¹ w krwiobiegu w du¿ej liczbie, gdy¿ wiêkszoœæ z nich pozostaje w szpiku. Przypuszcza siê, ¿e komórki T migruj¹ do grasicy i dopiero w niej „ucz¹ siê bycia” specyficznym typem komórki T, na któr¹ jest w³aœnie w organizmie zapotrzebowanie. W rozwoju zarodkowym hematopoeza pojawia siê najpierw w wysepkach krwiotwórczych œciany pêcherzyka ¿ó³tkowego, nastêpnie w p³odowej œledzionie, w¹trobie i szpiku kostnym. W okresie oko³oporodowym produkcja krwi jest prawie ca³kowicie ograniczona do szpiku. Jednak¿e w innych narz¹dach zachowana zostaje „pamiêæ” do produkcji krwi i w pewnych chorobach, wtedy gdy organizm znajduje siê pod presj¹ potrzeby wyprodukowania du¿ej iloœci krwi, w narz¹dach tych pojawiaj¹ siê tkanki produkuj¹ce krew. Dodatkowo, w warunkach stresu zwi¹zanego z niedoborem krwi, szpik ¿ó³ty mo¿e byæ zast¹piony przez szpik czerwony.

18


Rys. 2. Schematyczny diagram ilustruj¹cy zjawiska zachodz¹ce w czasie hamatopoezy.

Komórki macierzyste krwi obwodowej Pewna liczba komórek macierzystych krwi ( PBSC) dostaje siê jednak do krwiobiegu. S¹ to takie same komórki jak macierzyste komórki multipotencjalne znajduj¹ce siê w szpiku kostnym. Komórki te maj¹ bardzo wa¿n¹ zdolnoœæ ponownego zasiedlania uszkodzonego szpiku i odtworzenia hematopoezy. U noworodków liczba komórek PBSC jest prawie taka sama jak liczba komórek macierzystych szpiku.

19


Komórki blastyczne ( blasty) Krwinki bia³e, zanim zamieni¹ siê w dojrza³e komórki ( limfocyty, monocyty, neutro-, eozyno- i bazofile), przechodz¹ w swoim rozwoju ( dojrzewaniu) szereg etapów poœrednich. Bardzo niedojrza³e krwinki bia³e s¹ zwane blastami. Komórki blastyczne znajdowane s¹ zwykle w szpiku. Ma³a ich liczba, zwykle po chemioterapii lub infekcji, znajdowana jest czasem w krwiobiegu. U osób otrzymuj¹cych hormon wzrostu ( Neupogen), stymuluj¹cy podzia³y bia³ych krwinek, równie¿ w krwiobiegu pojawia siê zwiêkszona liczba komórek blastycznych. S¹ to zjawiska naturalne i nie œwiadcz¹ o chorobie. Du¿a jednak liczba blastów znajdowana w krwiobiegu nie jest zjawiskiem normalnym i wskazywaæ mo¿e na bia³aczkê. Zr¹b szpiku kostnego ( podœcielisko) Jest to szkielet tkanki podtrzymuj¹cej szpik. Tkanka ta sk³ada siê z kilku komórek ró¿nych typów, a jej funkcja polega nie tylko na fizycznym podtrzymywaniu szpiku, lecz równie¿ na wspó³dzia³aniu fizjologicznym i chemicznym. Dobry stan tej tkanki jest spraw¹ niezbêdn¹ dla zdrowego funkcjonowania komórek hematopoetycznych. Liczby krwinek w normalnej krwi Liczba krwinek bia³ych zwykle waha siê miêdzy 5000 a 10000 w mikrolitrze ( µl), a liczba p³ytek miêdzy 150 000 a 300 000/ml. Wartoœæ hematokrytowa krwi otrzymywana jest, po odwirowaniu próbki krwi, przez zmierzenie stosunku ( wyra¿onego w procentach) objêtoœci krwinek czerwonych do ca³kowitej objêtoœci badanej próbki. Normalna wartoœæ hematokrytowa wynosi 37- 47% dla kobiet, 40-54% dla mê¿czyzn, 35-49% dla dzieci i 45-70% dla noworodków urodzonych w terminie. Inne wartoœci zosta³y podane na koñcu ksi¹¿ki. Stosunek krwinek czerwonych do bia³ych we krwi wynosi mniej wiêcej 800:1, ró¿ny jest tak¿e czas ¿ycia krwinek wynosz¹cy, odpowiednio, 120 dni: kilku godzin, chocia¿ czas rozwoju krwinek bia³ych, od komórki macierzystej do osi¹gniêcia formy dojrza³ej, wynosi 10 – 14 dni. Tabela 1 podaje orientacyjne wartoœci krwinek bia³ych we krwi.

TABELA 1. Normalne wartoœci liczbowe leukocytów we krwi obwodowej Liczba komórek/ml Typ komórki

œrednia

zakres

Krwinki bia³e ogó³em ..............................

7 000

4 300 - 10 000

Granulocyty ogó³em ...............................

4 000

1 800 - 7 200

Neutrofile ( obojêtnoch³onne) ...........

3 500

1 000 - 6000

Pa³eczkowate ...............................

500

100 - 2 000

Kwasoch³onne ..............................

150

0 - 700

Zasadoch³onne ............................

20

302

0 - 150

Limfocyty .............................................

2 500

1 500 - 4 000

Monocyty .............................................

450

200 - 900


Termin granulocyt okreœla kr¹¿¹ce we krwi krwinki bia³e, których wnêtrze wype³nione jest ziarnistoœciami: komórki obojêtnoch³onne, kwasoch³onne i zasadoch³onne. W zwi¹zku z tym, ¿e znacz¹c¹ wiêkszoœæ stanowi¹ neutrofile ( granulocyty obojêtnoch³onne), terminy granulocyt i neutrofil zwykle u¿ywane s¹ wymiennie. Neutrofile i granulocyty pa³eczkowate spe³niaj¹ w organizmie bardzo wa¿n¹ rolê – bior¹ udzia³ w zabijaniu czynników infekcyjnych oraz niszczeniu i usuwaniu z organizmu innych niepo¿¹danych cz¹steczek. Granulocyty kwasoch³onne bior¹ udzia³ w reakcjach alergicznych ( na leki i ¿ywnoœæ) i w chronicznych stanach zapalnych ( gruŸlica, reumatoidalne zapalenie stawów, CML). Granulocyty zasadoch³onne bior¹ udzia³ w stanach zapalnych i alergicznych oraz w niszczeniu infekcji paso¿ytniczych. Monocyty maj¹ w³aœciwoœci ¿erne ( fagocytarne), w zwi¹zku z tym niszcz¹ drobnoustroje, wirusy, stare komórki w³asne i inne rozpoznawane jako „obce” dla organizmu. Maj¹ równie¿ zdolnoœæ wychwytywania i przetwarzania antygenów w celu umo¿liwienia limfocytom B i T do ich rozpoznawania. Wzrost liczby monocytów jest czêsto odpowiedzi¹ organizmu na infekcje ( gruŸlica, syfilis), zapalenia ( zapalenie wsierdzia, sarkoidoza) i nowotwory z³oœliwe ( ch³oniaki, ziarnica, CMML/JMML, AML). Rola limfocytów omówiona jest obszernie w innym miejscu ksi¹¿ki. Przyczyny neutrofilii Neutrofilia, czyli zwiêkszenie liczebnoœci neutrofili we krwi powy¿ej wartoœci 10 000 komórek/ml, mo¿e byæ wywo³ana wieloma przyczynami. Niektóre z nich wymienione s¹ w Tabeli 2.

TABELA 2. Niektóre przyczyny neutrofilii Ostra neutrofilia

Przewlek³a neutrofilia

BodŸce fizyczne: Zimno, ciep³o, ból, wysi³ek, wstrz¹s fizyczny, znieczulenie, zabieg chirurgiczny

Infekcje: Wiele infekcji przewlek³ych

BodŸce emocjonalne: Panika, z³oœæ, silny stres, depresja

Zapalenia: Kontynuacja wielu ostrych reakcji zapalnych

Infekcje: Wiele infekcji miejscowych i uogólnionych: bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych

Nowotwory: Wiele nowotworów ( piersi, nerek)

Stany zapalne i martwica tkanek: Oparzenia, wstrz¹s elektryczny, uraz, zawa³, dna, zapalenie naczyñ, kompleks antygen-przeciwcia³o

Leki, hormony, toksyny: Kontynuacja wielu ostrych reakcji na leki

Leki, hormony, toksyny: Jad wê¿a, szczepionki

Niektóre zaburzenia metaboliczne i hormonalne

Wady dziedziczne i wrodzone: Zespó³ Downa

Niektóre zaburzenia hematologiczne: Przewlek³a bia³aczka szpikowa ( CML)

21


Przyczyny neutropenii. Wiele chorób hematologicznych i z³oœliwych chorób nowotworowych charakteryzuje siê obni¿eniem liczby neutrofili jako odpowiedŸ organizmu na zaburzenia immunologiczne, czynniki zakaŸne i ró¿ne leki. Niektóre przyczyny wymienione s¹ w Tabeli 3.

TABELA 3. Niektóre przyczyny neutropenii Pierwotne zaburzenia hematologiczne: Wrodzone ( ciê¿ka wrodzona neutropenia /zespó³ Kostmanna/, wrodzony brak odpornoœci /dysgenezja siateczki/, cykliczna neutropenia) Nabyte zaburzenia metaboliczne ( AML, CLL, ziarnica z³oœliwa, MDS, ch³oniak, AA) Wtórne zaburzenia:

Infekcje wirusowe ( CMV, HIV, parvowirus), sepsa Leki [acetaminofen, cefalosporyny, chloramfenikol, gentamycyna, izoniazyd, PAS, penicyliny, rifampina, streptomycyna, sulfonamidy, tetracyliny, wankomycyna, biseptol, niektóre leki antydepresyjne, przeciwmalaryczne, przeciwtarczycowe, nasercowe, diuretyki, antyhistaminowe, œrodki uspokajaj¹ce, allopurinol ( millurit) i wiele innych Splenomegalia Zaburzenia autoimmunologiczne Zaburzenia odpornoœciowe

KLASYFIKACJA ANTYGENÓW ( CD )

System klasyfikacji CD pozwala na precyzyjne rozpoznawanie i klasyfikacjê bia³aczek, gdy¿ na ka¿dym etapie dojrzewania, wykrywanym charakterystycznym przeciwcia³em CD, limfocyty mog¹ ulec transformacji nowotworowej.

Dojrzewanie komórek krwi wywodz¹cych siê z komórki macierzystej charakteryzuje siê pojawianiem antygenów specyficznych dla ka¿dego etapu rozwoju linii komórkowej. A wiêc, oprócz antygenów wspólnych dla wszystkich komórek, na powierzchni komórek wystêpuj¹ z regu³y antygeny w³aœciwe i danej linii komórkowej, i danemu etapowi w rozwoju ontogenetycznym. Identyfikacja tych unikalnych antygenów mia³a ogromne znaczenie dla rozwoju immunologii i transplantologii. Antygeny wystêpuj¹ce na powierzchni leukocytów scharakteryzowano przy pomocy przeciwcia³ monoklonalnych. Ka¿demu przeciwcia³u, czyli de facto antygenowi, z którym to przeciwcia³o reaguje, nadano odpowiedni numer katalogowy w systemie oznaczonym jako CD. Nale¿y zaznaczyæ, i¿ numer CD nadaje siê wszystkim przeciwcia³om ( jest to tzw. grupa przeciwcia³ ) reaguj¹cym z tym samym lub bardzo podobnym antygenem. Ponie-

22


wa¿ przeciwcia³o jest produktem biologicznym, prawie zawsze wystêpuj¹ ró¿nice pomiêdzy przeciwcia³ami, nawet jeœli te ró¿nice s¹ bardzo subtelne – st¹d grupa przeciwcia³. Niektóre z najwa¿niejszych grup CD przeciwcia³ podane s¹ w Tabeli 4.

TABELA 4. Niektóre najwa¿niejsze grupy CD antygenów CD-2 2

wszystkie limfocyty T

CD-3 3

dojrza³e komórki T ( TCR receptor)

CD-4 4

receptor HLA klasy II

CD-8 8

receptor HLA klasy I

CD-1 10

limfocyty Pro-B, Pre-B

CD-1 14

marker dla monocytów

CD-1 16

marker dla komórek NK, monocytów, makrofagów, neutrofili

CD-1 19

marker dla wszystkich komórek B

CD-2 20

marker dla limfocytów B i pre-B

CD-2 22

marker dla komórek B i bia³aczki w³ochatokomórkowej

CD-3 33

marker dla wczesnych komórek linii mieloidalnej

CD-4 45

wspólny antygen leukocytów ( LCA )

CD-5 56

marker dla wszystkich komórek NK

CD-5 57

marker dla komórek NK

23


4. ANTYGENY ZGODNOŒCI TKANKOWEJ – HLA

Leczenie przeszczepem jest w pe³ni uznan¹ metod¹ kliniczn¹. Sta³o siê to mo¿liwe dziêki dok³adnemu poznaniu uk³adu zgodnoœci tkankowej, MHC ( ang. Major Histocompatibility Complex, antygeny zgodnoœci tkankowej), u ludzi nazwanego uk³adem HLA ( Human Leukocyte Antigens), jak równie¿ rozwojowi metod s³u¿¹cych do oznaczania tych antygenów. Ze wzglêdu na wa¿koœæ problemu, a zw³aszcza na wp³yw, jaki dobór tkankowy wywiera na ca³y przebieg leczenia i rekonwalescencjê pacjenta, zagadnienie uk³adu HLA potraktowaliœmy obszerniej. Wiêkszoœæ komórek organizmu, w tym krwinki bia³e, zawiera na swojej powierzchni bia³ka bêd¹ce produktami genów uk³adu MHC. Ich rola polega na prezentacji wszystkich antygenów, w tym i siebie samych, w³asnym limfocytom T, które mog¹ rozpoznaæ antygen po zwi¹zaniu go przez cz¹steczki kompleksu MHC. Prezentacja i rozpoznawanie antygenu jest podstawow¹ cech¹ uk³adu odpornoœciowego. Czynnik infekcyjny ( bia³ko, wirus, komórka nowotworowa) po wnikniêciu do organizmu, zostaje roz³o¿ony na zwi¹zki prostsze ( peptydy) przez komórki prezentuj¹ce antygen. Peptydy, w zale¿noœci od d³ugoœci, zostaj¹ zwi¹zane przez cz¹steczki HLA, klasy I i/lub II, i wraz z ni¹ zaprezentowane komórkom bior¹cym udzia³ w odpowiedzi immunologicznej. Jakakolwiek ró¿nica antygenowa miêdzy komórkami powoduje natychmiastowe alarmowanie limfocytów T o wnikniêciu obcego czynnika. Obszerniej temat ten omówiliœmy w rozdziale 28.8. W³aœnie antygeny HLA s¹ g³ównymi antygenami stymuluj¹cymi komórki immunologiczne do dzia³ania. Jeœli limfocyty T biorcy szpiku zostan¹ zaatakowane przez antygenowo inne komórki dawcy przeszczepu, mamy do czynienia z bardzo niebezpieczn¹ chorob¹ zwan¹ przeszczep-przeciwko-gospodarzowi ( ang., GVHD, graft versus host disease). Szczêœliwie jednak, w czasie oko³o 6 miesiêcy po przeszczepie, komórki T ucz¹ siê ¿yæ z komórkami biorcy i staj¹ siê dla nich tolerancyjne. W przypadku transplantacji narz¹dów, w przeciwieñstwie do transplantacji szpiku, limfocyty T gospodarza nigdy nie potrafi¹ nauczyæ siê tej tolerancji, a wiêc biorcy tych narz¹dów s¹ zmuszeni do brania przez resztê ¿ycia leków immunosupresyjnych, zapobiegaj¹cych odrzutowi przeszczepu. Metodami biologii molekularnej zlokalizowano geny HLA i zidentyfikowano cztery odrêbne g³ówne miejsca ( tzw. locus, liczba mnoga: loci) ich wystêpowania: A, B, C (klasa I antygenów HLA) i D/DR ( klasa II antygenów HLA) . Testy, podobne do tych u¿ywanych do oznaczania grup krwi AB0, definiuj¹ ka¿d¹ z grup. Za pomoc¹ przeciwcia³ zidentyfikowano ponad 90 antygenów kodowanych przez specyficzne miejsca

25


w loci A i B. Pe³n¹ listê antygenów i alleli zamieszczono w rozdziale 26.6. Locus C na chromosomie znajduje siê pomiêdzy A i B i st¹d mo¿na za³o¿yæ z du¿ym prawdopodobieñstwem, ¿e rodzeñstwo identyczne w HLA-A i HLA-B, bêdzie równie¿ identyczne pod wzglêdem HLA-C. Uk³ad zgodnoœci tkankowej jest najbardziej z³o¿onym uk³adem genetycznym cz³owieka ze wszystkich dotychczas poznanych, charakteryzuj¹cym siê ogromn¹ liczb¹ alleli i niespotykanym do tej pory polimorfizmem. Tak du¿a liczba alleli jest konieczna do rozpoznawania licznych i ró¿norodnych antygenów, z jakimi styka siê organizm. Przez tê ró¿norodnoœæ jednak¿e prawdopodobieñstwo znalezienia dwóch niespokrewnionych ze sob¹ osób, które mia³yby identyczne produkty genów uk³adu HLA, jest czêsto bardzo ma³e. Z tych równie¿ powodów uk³ad ten stanowi o niezgodnoœci tkankowej i jest odpowiedzialny za reakcje odrzucania przeszczepów. Jak wspomniano powy¿ej, równie¿ same cz¹steczki HLA zawarte w tkankach i narz¹dach dawcy, w przypadku niezgodnoœci, dzia³aj¹ jak antygeny transplantacyjne i pobudzaj¹ limfocyty biorcy do reakcji niszcz¹cych przeszczepiony narz¹d lub tkankê. Wyj¹tkowo, rzecz siê ma odwrotnie w przypadku przeszczepu szpiku, w którym to w³aœnie przeszczepiane limfocyty dawcy mog¹ niszczyæ organizm biorcy. System HLA opisano po raz pierwszy w roku 1956, a odkrycie to umo¿liwi³o zastosowanie allogenicznej transplantacji w praktyce leczniczej. Geny koduj¹ce antygeny HLA znajduj¹ siê na chromosomie szóstym. Poniewa¿ chromosomy wystêpuj¹ parami, ka¿de dziecko dziedziczy po³ówkê pary ( jeden haplotyp) od ka¿dego z rodziców. Oznacza to, ¿e ka¿dy pacjent ma jedn¹ na cztery szanse uzyskania dok³adnie takich samych antygenów HLA jak jego brat ( lub siostra), a tym samym bycia identycznym, pod wzglêdem antygenów HLA ( rys. 3). Zasady typowania zgodnych dawców i biorców oraz pojêcie zgodnoœci w zakresie antygenów HLA ulega³y zmianom w miarê postêpu badañ nad tym uk³adem. Pocz¹tkowo w zakresie HLA klasy I dobierano ich tylko na podstawie antygenów HLA-A i HLA-B i to w ograniczonym, ze wzglêdu na niepe³n¹ znajomoœæ loci tych genów, zakresie. Z czasem poznano nowe antygeny A i B oraz nowy locus HLA-C. Przez lata ten ostatni nie znajdowa³ zastosowania w typowaniu, poniewa¿ uwa¿ano, ¿e jego wp³yw na skutecznoœæ przeszczepu jest niewielki. Pojêcie ca³kowitej zgodnoœci równie¿ ewoluowa³o i zreszt¹ wci¹¿ siê zmienia; osoby zgodne w antygenach HLA klasy II oznaczanych metodami serologicznymi ( przy u¿yciu przeciwcia³), mog¹ siê ró¿niæ na poziomie alleli oznaczanych metodami analizy DNA. Antygeny HLA klasy I oznaczane s¹ najczêœciej metodami serologicznymi. Oznaczenie tymi samymi metodami antygenów HLA klasy II jest znacznie trudniejsze i technicznie zawodne, zw³aszcza u chorych, których komórki krwi s¹ zniszczone lub zmienione wskutek tocz¹cego siê procesu nowotworowego lub stosowanej terapii. Dlatego te¿, obecnie antygeny HLA klasy II, którym przypisuje siê g³ówn¹ rolê w doborze dawców i biorców przeszczepów, okreœla siê tylko za pomoc¹ metod analizy DNA.

26


Rys.3. Cztery mo¿liwe kombinacje antygenów HLA w pierwszym pokoleniu potomstwa.

Dobór antygenów pocz¹tkowo by³ oznaczany testem MLC ( hodowla mieszanych leukocytów, ang. mixed leukocyte culture). W teœcie tym leukocyty dawcy mieszane s¹ i hodowane z leukocytami biorcy, które, w celu odró¿nienia, zosta³y uprzednio wyznakowane radioaktywnoœci¹. Równolegle, znakowane radioaktywnoœci¹ leukocyty dawcy, inkubowane s¹ z niewyznakowanymi leukocytami biorcy. W obydwu hodowlach obserwuje siê reakcje, lub ich brak, miêdzy populacjami komórek: jeœli w obydwu kulturach jest brak reakcji, przyjmuje siê, ¿e loci D/DR s¹ identyczne, lub przynajmniej niereaktywne. Ostatnio, jak opisano powy¿ej, w u¿yciu s¹ specyficzniejsze testy molekularne do typowania regionu D ( DR, DQ i DP) .

STRUKTURA I FUNKCJA ANTYGENÓW ZGODNOŒCI TKANKOWEJ Specyficzna odpowiedŸ immunologiczna jest pierwszym krokiem w ka¿dej nabytej odpowiedzi immunologicznej bêd¹cej wynikiem nieprzerwanej ochrony naszych komórek i tkanek. Specyficzna ochrona pozakomórkowa zapewniana jest przez limfocyty B. Specyficzna ochrona wewn¹trzkomórkowa jest utrzymywana g³ównie przez limfocyty T. W zwi¹zku jednak z tym, ¿e wewn¹trzkomórkowe bia³ka nie s¹ dostêpne dla limfocytów T i ich receptorów ( TCR), limfocyty T wymagaj¹ specjalnego systemu informacyjnego. Tymi informatorami dla komórek T s¹ cz¹steczki HLA.

27


Rys.4. Schemat procesowania bia³ek wewnt¹trzkomórkowych i wi¹zanie peptydów przez cz¹steczki HLA klasy I i II

S¹ dwie klasy cz¹steczek HLA odgrywaj¹ce podstawow¹ rolê w rozpoznaniu immunologicznym. Cz¹steczki klasy I ( HLA-A, -B, -C ) wystêpuj¹ u wiêkszoœci komórek j¹drzastych, a syntetyzowane s¹ w retikulum endoplazmatycznym ( ER), w których wi¹¿¹ peptydy powsta³e w wyniku trawienia enzymami proteolitycznymi bia³ek wewn¹trzkomórkowych. Kompleksy zawieraj¹ce cz¹steczki HLA i zwi¹zane z nimi peptydy, wêdruj¹ nastêpnie do b³ony komórkowej, gdzie mog¹ byæ rozpoznawane i wi¹zane przez TCR limfocytów T CD8+ ( Rysunek 4). Do HLA klasy I zalicza siê równie¿ produkty innych genów bardzo zbli¿onych strukturalnie do genów HLA klasy I. S¹ to: HLA-E, HLA-F, HLA-G, które okreœla siê mianem nieklasycznych cz¹steczek HLA. Ma³o wiadomo na temat ich funkcji. Mimo podobnej budowy ró¿ni¹ siê od klasycznych cz¹steczek rozmieszczeniem w tkankach – nie wystêpuj¹ wszêdzie, a tylko w nielicznych miejscach ( np. HLA-G wystêpuje w cytotrofoblaœcie ³o¿y-

S³ownik/skróty: aa, reszty aminokwasowe; LMP (Large Multifunctional Protease) geny koduj¹ce podjednostki proteosomu; ER, reticulum endoplazmatyczne; MHC = HLA; proteosomy, zespó³ enzymów proteolitycznych, z których niektóre s¹ kodowane przez geny LMP le¿¹ce w kompleksie HLA; TAP (Transporter of Antigen Proteins), geny koduj¹ce bia³ka transportuj¹ce peptydy do ER; TCR, receptory komórek T;

28


ska i uwa¿a siê, ¿e mo¿e spe³niaæ rolê w immunologii ci¹¿y chroni¹c ³o¿ysko przed odrzuceniem p³odu). Antygeny te nie s¹ tak dok³adnie zbadane jak klasyczne. Cz¹steczki HLA klasy II maj¹ znacznie ograniczone wystêpowanie. Znajdowane s¹ zwykle tylko na monocytach, makrofagach, komórkach dendrytycznych i limfocytach B, które zwyczajowo nazywane s¹ komórkami prezentuj¹cymi antygen ( APC ). Cz¹steczki HLA klasy II równie¿ syntetyzowane s¹ w ER, jednak¿e miejsce wi¹¿¹ce peptyd jest tam dla peptydów niedostêpne. Spowodowane jest to obecnoœci¹ tzw. niezmiennego ³añcucha ( Ii) przy³¹czanego do miejsca wi¹¿¹cego peptyd ( PBS), który bierze jednoczeœnie udzia³ w kierowaniu cz¹steczki HLA do endosomu ( END) ( Rysunek 4). Tam nastêpuje wymiana Ii na peptydy pochodzenia egzogennego lub bia³ka zwi¹zane z b³on¹ komórkow¹ ( pobrane na drodze endocytozy). Utworzony kompleks ( peptyd/cz¹steczka HLA klasy II) przemieszcza siê do b³ony komórkowej APC, gdzie mo¿e byæ rozpoznany przez TCR limfocytów T CD4+. Cz¹steczki CD4 tych komórek T, dziêki oddzia³ywaniu z innymi fragmentami cz¹steczek HLA klasy II ni¿ miejsce wi¹¿¹ce peptydy, bior¹ udzia³ w wi¹zaniu kompleksu ( peptyd/HLA klasy II) z komórk¹ T. HLA klasy III. We fragmencie chromosomu zawieraj¹cym kompleks genów HLA znajduje siê region zawieraj¹cy geny koduj¹ce antygeny HLA klasy III. Zalicza siê do nich antygeny prawdopodobnie maj¹ce bardzo ma³o wspólnego z antygenami transplantacyjnymi. Region ten obejmuje kilkanaœcie polimorficznych genów koduj¹cych bia³ka o du¿ym znaczeniu immunologicznym, miêdzy innymi sk³adniki komplementu C2, C4A, C4B, sk³adnik martwicy nowotworów, properdynê, a tak¿e geny koduj¹ce enzymy uczestnicz¹ce w syntezie hormonów sterydowych. Funkcji niektórych bia³ek kodowanych przez ten region dotychczas nie poznano.

STRUKTURA I POLIMORFIZM CZ¥STECZEK HLA Cz¹steczki HLA klasy I s¹ heterodimerami z³o¿onymi z ³añcuchów polipeptydowych a i ß. £añcuch a w czêœci dystalnej w stosunku do domeny membranowej tworzy szczelinê wi¹¿¹c¹ peptyd, której podstawê tworzy ³añcuch ß, a œcianki boczne dwie helisy a. Cz¹steczki HLA klasy II s¹ równie¿ heterodimerami z³o¿onymi z ³añcuchów polipeptydowych a i ß. W tym przypadku oba polipeptydy wchodz¹ w sk³ad miejsca wi¹¿¹cego peptyd, które ma podobn¹ strukturê do cz¹steczki HLA klasy I. Cz¹steczki HLA klasy I i II kodowane s¹ na chromosomie 6, z wyj¹tkiem ³añcucha ß cz¹steczki HLA klasy I ( ß2-mikroglobulina, ß2-m) kodowanej na chromosomie 15, i w miejscach wi¹¿¹cych przy³¹czaj¹, odpowiednio, 8-9 i 10-25 reszt aminokwasowych. Cz¹steczki HLA, z wyj¹tkiem ß2-m, s¹ wysoce polimorficzne. Oznaczono kilkaset wariantów cz¹steczek HLA klasy I ró¿ni¹cych siê ³añcuchami a i kilkaset odmian cz¹steczek HLA klasy II maj¹cych ró¿ni¹ce je ³añcuchy ß ( cz¹steczki DR) oraz a i ß ( cz¹steczki DQ i DP). Polimorfizm cz¹steczek HLA ograniczony jest g³ównie do miejsca wi¹¿¹cego peptyd, a wiêc ró¿ne warianty cz¹steczek HLA ró¿ni¹ siê w tym miejscu resztami aminokwasowymi ( aa ). Miejsce wi¹¿¹ce peptyd sk³ada siê z kilku kieszonek o okreœlonej wielkoœci, formie i ³adunku, i tym samych determinuj¹cych rodzaj przy³¹czanych reszt aa wi¹zanego peptydu. Wynikiem tego jest wi¹zanie ró¿nych grup peptydów przez ró¿ne cz¹steczki HLA. Ka¿da cz¹steczka HLA mo¿e wi¹zaæ wiele ró¿nych peptydów ( Þpromiskuizm) jeœli tyl-

29


Rys.5. Ludzki chromosom 6. Kompleks HLA zawiera oko³o 128 funkcjonalnych genów, 40% przypisuje siê funkcje odpornoœciowe. Wszystkie z nich charakteryzuj¹ siê zjawiskiem silnego niezrównowa¿enia sprzê¿eñ.

ko niektóre reszty aa peptydu s¹ obecne w miejscu krytycznym, odpowiadaj¹cym kieszonkom danej cz¹steczki HLA ( Þ specyficznoœæ). A wiêc, skoro komórki T mog¹ rozpoznawaæ tylko te fragmenty peptydów danego antygenu, które zwi¹zane s¹ z cz¹steczkami HLA, to zbiór cz¹steczek HLA danego cz³owieka w du¿ym stopniu determinuje ca³oœæ repertuarow¹ odpowiedzi immunologicznej komórek T. Cz¹steczki HLA nie odró¿niaj¹ w³asnych peptydów od obcych. Z punktu widzenia gatunku ró¿norodnoœæ cz¹steczek HLA, a tym samym obecnoœæ w œrodowisku jak najwiêkszej liczby wariantów HLA jest cech¹ niew¹tpliwie korzystn¹. Problem ten jest omówiony równie¿ w rozdziale „Quasigeny HLA”. Dla indywidualnego osobnika rola cz¹steczek HLA w determinowaniu odpowiedzi immunologicznej zwi¹zana jest równie¿ z predyspozycj¹ do niektórych chorób. Stwierdzenie to jest warte podkreœlenia. Cz¹steczki HLA cz³owieka s¹ zdolne do wi¹zania wszystkich pasuj¹cych peptydów, niezale¿nie od Ÿród³a ich pochodzenia – obcych ( bakteryjnych, wirusowych) czy w³asnych. W nie zainfekowanych komórkach, w szczelinach HLA wi¹¿¹cych peptydy, odnajdywane s¹ jedynie w³asne peptydy. Stwarza to potencjalne zagro¿enie w sytuacji, gdy w pobli¿u znajd¹ siê limfocyty T zdolne

30


do rozpoznawania peptydów zwi¹zanych z HLA, które maj¹ zdolnoœæ aktywacji limfocytów. Normalnie, w organizmie, takie limfocyty T nie s¹ obecne, gdy¿ w czasie dojrzewania usuwane s¹ w procesie tzw. negatywnej selekcji. Dziêki temu limfocyty T rozpoznaj¹, i s¹ aktywowane, jedynie przez obce peptydy. Wyj¹tkiem s¹ choroby autoimmunologiczne. Komórki NK s¹ aktywowane przez komórki, które utraci³y w³asne cz¹steczki HLA klasy I. Poniewa¿ cz¹steczki HLA s¹ informatorami komórek T, u niektórych mikroorganizmów, a tak¿e wirusów, w celu unikniêcia rozpoznania, wykszta³ci³ siê mechanizm moduluj¹cy ekspresjê bia³ek HLA w komórce, któr¹ infekuj¹. Wirus cytomegalii ( CMV) rozregulowuje ekspresjê bia³ek HLA klasy I przez szybkie niszczenie nowo syntetyzowanych ³añcuchów a HLA w ER. Przeciwdzia³a temu mechanizm gwarantowany przez komórki NK ( Natural Killer = tzw. naturalni zabójcy). Komórki te s¹ szczególnymi limfocytami CD3-ujemnymi pozbawionymi Ig i TCR. Maj¹ one, oprócz innych funkcji, zdolnoœæ do lizy komórek pozbawionych ekspresji cz¹steczek HLA klasy I lub maj¹cych w znacznym stopniu tê ekspresjê ograniczon¹. Na komórkach NK obecne s¹ receptory rozpoznaj¹ce cz¹steczki HLAI, które stanowi¹ sygna³ inhibicji dzia³ania w przypadku, gdy receptory te rozpoznaj¹ cz¹steczki HLAI. Tym samym wiêc komórki NK wykonuj¹ istotn¹ funkcjê w wychwytywaniu komórek, których synteza bia³ek HLAI zosta³a zahamowana. Ma to miejsce w przypadku komórek zainfekowanych wirusami lub komórek nowotworowych. W sytuacji, gdy komórka pozbawiona jest naturalnie bia³ek HLAI ( np. w cytotrofoblaœcie), musi istnieæ inny mechanizm zapobiegania zniszczeniu ich przez komórki NK. Odbywa siê to na drodze ekspresji „nieklasycznych” cz¹steczek HLAI ( zwanych HLA-G), które funkcjonuj¹ na powierzchni komórek cytotrofoblastu jako inhibitory komórek NK.

KOMÓRKI NK I ICH RECEPTORY Leczenie bia³aczek polega na eradykacji z organizmu chorego komórek bia³aczkowych. Najskuteczniejszym sposobem do osi¹gniêcia tego celu jest u¿ycie samego uk³adu immunologicznego chorego wykorzystuj¹c po transplantacji szpiku efekt GVL ( korzystny efekt przeszczep-przeciwko-bia³aczce) i infuzji limfocytów dawcy ( DLI ) . G³ówn¹ przeszkod¹ skutecznego dzia³ania s¹ s³abo poznane antygeny specyficzne dla nowotworów. Jak wspomniano powy¿ej limfocyty NK maj¹ zdolnoœæ do lizy komórek nowotworowych bez rozpoznawania specyficznych antygenów. Cechê tê wykorzystuje siê do selektywnego niszczenia komórek nowotworowych i/lub zainfekowanych wirusami, oszczêdzaj¹c jednoczeœnie komórki zdrowe. Manipulacje te umo¿liwi³o scharakteryzowanie, miêdzy innymi, powierzchniowych receptorów komórkowych ( w tym receptorów immunoglobulinowych komórek zabójców, KIR ), które inhibuj¹ i pobudzaj¹ komórki NK do lizy komórek, przeciw którym s¹ skierowane, oraz ligand receptorów NK i ich ekspresjê na komórkach zdrowych i nowotworowych. Obserwacje kliniczne sugeruj¹, ¿e niezgodnoœci receptorów i ligand NK w czasie allogenicznej transplantacji szpiku mog¹ zapobiegaæ wznowie choroby.

31


TABELA 5. Niektóre interleukiny i inne cytokiny Cytokiny i komórki wytwarzaj¹ce

AktywnoϾ

IL-1 1 Limfocyty B, limfocyty T, komórki dendrytyczne

Proliferacja limfocytów B i T Dzia³a na wiele komórek

IL-2 2 Limfocyty B, limfocyty Th

Dzia³a na limfocyty B i T Indukcja produkcji przeciwcia³ przez limfocyty B

IL-3 3 Limfocyty Th

Wp³yw na komórki prekursorowe, tworzenie komórek krwi z prekursorowych komórek szpiku, udzia³w odpowiedzi immunologicznej

IL-4 4 Limfocyty Th

Indukcja ekspresji antygenów HLA-DR, wp³yw na rozwój IL-2, indukcja aktywnoœci limfocytów T

IL-5 5 Limfocyty Th

Hamowanie proliferacji komórek B, rozwój limfocytów T i B

IL-6 6 Limfocyty T, Limfocyty B

Wytwarzanie indukowane przez IL-1, wp³yw na proliferacjê komórek Tc, pobudzanie hematopoezy

IL-7 7 Komórki grasicy, szpiku, œledziony

Wp³yw na tworzenie niedojrza³ych limfocytów B i T

IL-9 9 Limfocyty T

Wzrost limfocytów T, wp³yw na erytropoezê

IL-1 10 Limfocyty T

Wzrost cytotoksycznych limfocytów T, hamowanie produkcji IFNg przez makrofagi

IL-1 11 Komórki podœcieliska szpiku

Pobudzenie rozwoju komórek B, wp³yw na hematopoezê

IL-1 12 Limfocyty B

Aktywacja wzrostu i ró¿nicowania komórek T i NK

IFN γ Limfocyty T

Aktywacja makrofagów, indukcja cz¹steczek HLA klasy II, aktywacja komórek NK, hamowanie efektów limfocytów Th

IFN α Limfocyty B, makrofagi

Hamowanie replikacji wirusów, dzia³anie antybakteryjne i przeciwgrzybicze, wp³yw na ekspresjê cz¹steczek HLA klasy I

IFN β Fibroblasty, inne

Wp³yw na: produkcjê przeciwcia³, limfocytów Tc i NK, ekspresjê antygenów HLA-DR

TNF α Makrofagi, inne

Indukcja: proliferacji limfocytów B, wytwarzanie IFNg,

czynniki wzrostowe czynniki stymuluj¹ce kolonie chemokiny

32


Komórki NK. Limfocyty te stanowi¹ 10% wszystkich limfocytów we krwi i spe³niaj¹ podstawowe czynnoœci obronne przeciwko infekuj¹cym czynnikom patogennym i komórkom nowotworowym dziêki wytwarzanym cytokinom i aktywnoœci cytolitycznej ( Tabela 5). Komórki NK do swojego powstania, rozwoju i dojrzewania wymagaj¹ mikroœrodowiska szpiku kostnego ze wzglêdu na krytyczny udzia³ w ich rozwoju cytokin wydzielanych przez komórki zrêbu ( podœcieliska) szpikowego. Wykszta³ci³y one unikalne receptory komórkowe ( NKR = Natural Killer Receptor) nadaj¹ce komórkom zdolnoœci do aktywacji lub inhibicji lizy. Jak wspomniano w innym miejscu, bia³ka HLA klasy I zapobiegaj¹ przed cytotoksyczn¹ aktywnoœci¹ komórek NK. Nie zawsze jednak tak siê dzieje i nie zawsze inhibicja cz¹steczek HLA jest wystarczaj¹ca. Oprócz bowiem lizy komórek pozbawionych powierzchniowych antygenów HLA klasy I ( komórki nowotworowe, komórki zainfekowane wirusem EBV), komórki NK s¹ niezdolne do lizy niektórych takich komórek ( np. skórne przeszczepy) oraz przeciwnie – w niektórych przypadkach maj¹ wci¹¿ zdolnoœæ do lizy komórek zawieraj¹cych te antygeny ( komórki zainfekowane niektórymi wirusami). Wykazano, ¿e za efekt zwiêkszonych w³aœciwoœci litycznych NK w stosunku do komórek, które w innych przypadkach s¹ na nie oporne, odpowiedzialna jest IL-2. Wynika z tego, ¿e komórki NK posiadaj¹ w³asny zestaw receptorów o w³aœciwoœciach inhibuj¹cych i aktywuj¹cych ( p. ni¿ej ), a cytotoksycznoœæ wynika z ostatecznego zbilansowania sygna³ów nadchodz¹cych z obu rodzajów receptorów bior¹cych udzia³ w reakcjach z HLA klasy I ( i podobnych) cz¹steczek obecnych na komórkach docelowych. Na rysunku nr 6 przedstawiono schematycznie przyk³ady udzia³u aktywacyjnych i inhibicyjnych NKR w regulacji odpowiedzi komórek NK. W przyk³adzie A, reakcja inhibuj¹cego receptora NKR ( KIR = Killer Inhibitory Receptor) z cz¹steczk¹ HLA na powierzchni komórki nowotworowej zapobiega jej lizie. Odwrotnie w przyk³adzie B – oddzia³ywanie aktywacyjnego NKR z ligand¹ komórki docelowej wyzwala mechanizm jej lizy. Podobne mechanizmy przedstawiaj¹ przyk³ady C i D, z t¹ ró¿nic¹, ¿e oba rodzaje reakcji aktywacji i inhibicji bior¹ udzia³ w generowaniu ostatecznego, wypadkowego sygna³u decyduj¹cego o lizie ( D) b¹dŸ braku lizy ( C) komórki nowotworowej. Charakterystyka KIR. Jak powiedziano powy¿ej receptory te rozpoznaj¹ specyficznie allele HLA klasy I ( A, B, C). Rodzina KIR mapuje siê na chromosomie 19. W zale¿noœci od funkcji wyró¿niono dwie grupy KIR, aktywuj¹ce i inhibuj¹ce, ka¿da z³o¿ona z 6 receptorów. Ka¿da grupa ma identyczn¹ strukturê ( domenê) pozakomórkow¹ i w zwi¹zku z tym przy³¹cza identyczne ligandy. W wyniku jednak ró¿nic w budowie czêœci membranowej i wewn¹trzkomórkowej, w nastêpstwie po³¹czenia z identycznym allelem HLA klasy I jedna grupa KIR generuje sygna³ inhibuj¹cy, a druga aktywuj¹cy komórkê NK.

TABELA 6. Niektóre receptory kir z niektórymi grupami izoformicznymi Receptor inhibuj¹cy

Receptor aktywuj¹cy

SpecyficznoϾ ligandy

KIR2DL1

KIR2DS1

Grupa 2 HLA-C Asn77Lys80 ( w2, w4, w5, w6 i pokrewne allele)

KIR2DL2

KIR2DS2

Grupa 1 HLA-C Ser77Asn80 ( w1, w3, w7, w8 i pokrewne allele)

KIR2DL3

Grupa 1 HLA-C Ser77Asn80 ( w1, w3, w7, w8 i pokrewne allele)

KIR3DL1

HLA-Bw4

KIR3DL2

HLA-A3, -11

33


Rys.6 Mechanizm dzia鲁ania kom贸rek NK

34


Oznaczenie receptorów KIR opiera siê o budowê i funkcjê KIR. Podzia³u dokonano na podstawie liczby domen immunoglobulinowych, których mo¿e byæ 2 lub 3 ( odpowiednio KIR2D, KIR3D) oraz czêœci cytoplazmatycznej receptora, która mo¿e byæ d³uga ( KIR2DL, KIR3DL) lub krótka ( KIR2DS, KIR3DS). Receptory zawieraj¹ce d³ug¹ czêœæ cytoplazmatyczn¹ ( KIR2DL i KIR3DL) s¹ receptorami inhibuj¹cymi, a receptory maj¹ce krótk¹ czêœæ cytoplazmatyczn¹ ( KIR2DS, KIR3DS) s¹ receptorami aktywuj¹cymi. Chocia¿ KIR s¹ specyficzne dla wielu cz¹steczek HLA klasy I wydaje siê, ¿e najwiêksz¹ rolê w procesie aktywacji/inhibicji funkcji komórek NK spe³niaj¹ cz¹steczki HLA-C. Pojedynczy receptor KIR rozpoznaje determinanty, które s¹ wspólne dla alleli HLA-C. Na podstawie rodzaju reszt aminokwasowych w pozycjach 77 i 80 helisy cz¹steczki HLA-C wyró¿niono dwie grupy allotypów HLA-C. Grupa 1 HLA-C ma w tych pozycjach Ser77 i Asn80 i sk³ada siê z HLA-Cw1, -Cw3, -Cw7, -Cw8 i jest rozpoznawana przez NKR KIR2DL2 i KIR2DL3 ( Tabela 6). Oczywiœcie grupa 1 HLA-C jest rozpoznawana równie¿ przez NKR KIR o antagonistycznym dzia³aniu ( KIR2DS2 i KIR2DS3). Podobnie jest z grup¹ 2 HLA-C, które to allele s¹ jednoczeœnie rozpoznawane przez inhibuj¹ce NKR KIR2DL1 i aktywuj¹ce KIR2DS1. Wydaje siê, ¿e inhibuj¹ce receptory KIR maj¹ wiêksze powinowactwo do odpowiednich alleli HLA-C ni¿ receptory aktywuj¹ce. W przypadku wiêc, gdy komórka NK ma dwa rodzaje KIR rozpoznaj¹ce pojedynczy allel, ostatecznym rezultatem bêdzie inhibicja. W rzeczywistoœci tylko niewielka liczba klonów komórek NK zawiera na swojej powierzchni inhibuj¹ce i aktywuj¹ce receptory izoformiczne ( rozpoznaj¹ce ten sam allotyp HLA). Wiêkszoœæ klonów NK maj¹cych aktywuj¹cy receptor, zawiera zazwyczaj przynajmniej jeden inhibuj¹cy receptor specyficzny dla innego allelu HLA klasy I. Równie¿ i w tym przypadku receptor ten jest dominuj¹cy. A wiêc sygna³ aktywuj¹cy jest wysy³any z receptora jedynie w tym wypadku, gdy komórka docelowa pozbawiona jest antygenu HLA klasy I rozpoznawanego przez receptor inhibuj¹cy obecny na tej samej komórce NK. Mechanizm taki pozostawia nienaruszone komórki normalne, a usuwa komórki, które utraci³y allele HLA klasy I. Receptory aktywuj¹ce mo¿na z grubsza podzieliæ na takie, które maj¹ swoje inhibuj¹ce odpowiedniki rozpoznaj¹ce allele HLA klasy I i na takie, które nie maj¹ odpowiedników w grupie receptorów inhibuj¹cych i rozpoznaj¹ indukuj¹ce cz¹steczki nie-HLA na komórkach docelowych ( Rysunek 6). Udzia³ KIR w transplantacji szpiku. Leczenie chorób nowotworowych krwi po transplantacji szpiku zwi¹zane jest g³ównie ze zdolnoœci¹ komórek immunologicznych dawcy obecnych w przeszczepie do rozpoznania i eliminowania komórek nowotworowych, które nie zosta³y zabite chemioterapi¹. Efekt GVL jest jedynym mechanizmem eliminowania komórek bia³aczkowych w przypadkach minitransplantacji i DLI, w których to procesach nasilenie reaktywnoœci komórek T uzale¿nione jest od stopnia niezgodnoœci g³ównych i mniejszych antygenów zgodnoœci tkankowej. Niezgodnoœæ jednego antygenu HLA klasy I lub II tego samego haplotypu dawcy i biorcy, wyra¿a siê ryzykiem wyst¹pienia reakcji GvH i HvG zale¿nych od limfocytów T. Oba efekty mog¹ byæ w du¿ym stopniu kontrolowane albo przez zmianê intensywnoœci immunosupresji re¿imu kondycjuj¹cego zapobiegaj¹c¹ odrzutowi przeszczepu, albo drog¹ deplecjonowania komórek T zapobiegaj¹c¹ GvHD ( Rysunek 7).

35


Rys.7 Wspó³zale¿noœæ efektów, przeszczep-przeciwko-gospodarzowi (GVH) i gospodarz przeciwko przeszczepowi (HVG), po transplantacji szpiku jako wynik niezgodnoœci antygenowej miedzy dawc¹ i biorc¹ szpiku.

Trzeci sposób sugerowany jest w³aœciwoœciami KIR ( Rysunek 8) – rozpoznawaniem rozmaitych alleli HLA klasy I nale¿¹cych do specyficznych grup nawet wtedy, gdy komórki NK nie wyra¿aj¹ tych alleli, oraz dominacj¹ KIR inhibuj¹cych nad aktywuj¹cymi. Wyjaœnienie jest stosunkowo proste. Osobnik, który jest homozygot¹ w grupie 2 alleli HLA-C, produkuje komórki NK z receptorami KIR ( np. KIR2DL1 i KIR2DS1) rozpoznaj¹cymi grupê 2 alleli HLA-C. Podobnie z homozygotami w grupie 1 HLAC: receptory KIR komórek NK ( np. KIR2DL3 i KIR2DS3) rozpoznaj¹ grupê 1 alleli HLA-C. Zaanga¿owanie obu rodzajów KIR, inhibuj¹cych i aktywuj¹cych, w reakcje z antygenami w³asnych tkanek nie powoduje autoimmunologicznych reakcji litycznych dziêki dominacji receptorów hamuj¹cych. Tym samym zachowana zostaje naturalna immunologiczna tolerancja dla w³asnych tkanek. Analogiczna sytuacja ma miejsce w przypadku przeszczepów szpiku, jeœli allele HLA-C na komórkach docelowych nala¿¹ do tej samej grupy allelicznej co receptory KIR komórek NK ( Rysunek 8B). Natomiast niezgodnoœæ grup, zaprezentowana na Rysunku 8A, poci¹ga za sob¹ aktywacjê komórek NK i lizê komórek docelowych. Wynika z tego, ¿e pomimo niezgodnoœci HLA-C w obu wypadkach, zdolnoœæ aktywacji komórek NK wystêpuje tylko w drugim przyk³adzie. Umiejêtne zbalansowanie efektów inhibicji i aktywacji pozwoli³o na wykorzystanie antyleukemicznych mo¿liwoœci komórek NK ( w oparciu o epitopowe niezgodnoœci receptorów KIR) w transplantacji komórek macierzystych, a zw³aszcza w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu i GVHD. Mo¿liwe jest równie¿ znaczne zredukowanie toksycznoœci re¿imu kondycjonowania, co umo¿liwia zastosowanie transplantacji szpiku u znacznie wiêkszej liczbie osób wra¿liwych i starszych.

36


Rys.8 Udzia³ KIr w transplantacji szpiku

Rola cz¹steczek HLA w przeszczepieniu szpiku ( allorozpoznaniu). Rozpoznawanie przeszczepianych komórek szpikowych dawcy przez limfocyty T mo¿e odbywaæ siê na drodze poœredniej i/lub bezpoœredniej. Droga poœrednia nie ró¿ni siê od opisanych powy¿ej mechanizmów rozpoznawania obcych czynników inwazyjnych. Bia³ka przeszczepianych komórek s¹ pobierane przez APC biorcy, a powsta³e fragmenty peptydowe s¹ przez cz¹steczki HLA klasy II prezentowane komórkom T CD4+ biorcy i tym samym s¹ rozpoznawane jako obce. Niektóre bia³ka mog¹ tak¿e przedostawaæ siê do cytosolu APC biorcy i tym samym s¹ prezentowane przez cz¹steczki HLA klasy I komórkom T CD8+. G³ównym Ÿród³em obcych bia³ek przeszczepu s¹ cz¹steczki HLA dawcy. W zwi¹zku z tym, w przypadku, gdy szpik dawcy i biorcy ró¿ni siê pod wzglêdem HLA, wiêcej komórek T bêdzie rozpoznawa³o go jako obcy ( ni¿ w przypadku identycznoœci HLA) , co prowadzi do silnej odpowiedzi immunologicznej. Bezpoœrednia kontrola jest bardziej skomplikowana. W tym przypadku kompleksy peptydów z cz¹steczkami HLA w b³onach komórkowych komórek dawcy s¹ bezpoœrednio rozpoznawane przez limfocyty T CD4+ lub CD8+ biorcy. Zjawisko rozpoznawania przez limfocyty T ( wyselekcjonowanych pozytywnie w czasie dojrzewania) cz¹steczek HLA przeszczepu jest najprawdopodobniej spowodowane reakcj¹ krzy¿ow¹ TCR ( zachodz¹ce na siebie: specyficznoœæ i reaktywnoœæ na szpik). Wynika z tego, ¿e im wiêcej obcych cz¹steczek HLA zawiera przeszczep, z tym wiêksz¹ liczb¹ obcych kompleksów ( peptydyHLA) bêd¹ konfrontowane limfocyty T biorcy i tym silniejsza bêdzie odpowiedŸ immunologiczna. W dodatku TCR niektórych limfocytów T mog¹ bezpoœrednio rozpoznawaæ obce cz¹steczki HLA w przeszczepie, niezale¿nie od zwi¹zanych peptydów, i odpowiednio reagowaæ.

37


NAZEWNICTWO GENÓW I ALLELI UK£ADU HLA Obowi¹zuj¹ce obecnie nazewnictwo antygenów HLA zosta³o oparte na uk³adzie liter i liczb. Litery opisuj¹ locus genu koduj¹cego dany antygen, a nastêpuj¹ce po nich liczby – kolejne antygeny. Przed numerami niektórych, niedostatecznie jeszcze poznanych antygenów, umieszcza siê czasowo literê „w”. Oznacza ona antygeny jeszcze nie zatwierdzone przez Miêdzynarodow¹ Uniê Towarzystw Immunologicznych, ale ju¿ opublikowane i prezentowane na miêdzynarodowych zjazdach. W nawiasach zapisuje siê nowe podswoistoœci ( ang. splits) antygenów, np. antygen B12 ma dwie podswoistoœci B44 i B45. Nowe swoistoœci i podswoistoœci wystêpuj¹ce w populacji z ma³¹ czêstoœci¹ poznaje siê dziêki szerokim badaniom ró¿nych surowic od osób zimmunizowanych. Antygeny o poznanych sekwencjach nukleotydów zapisuje siê podaj¹c najpierw nazwê genu np. HLA-A, -B, -C, a nastêpnie cztero- lub piêciocyfrow¹ liczbê oddzielon¹ od litery gwiazdk¹. I tak np. zapis HLA-B*2701, oznacza allel ze swoistoœci¹ serologiczn¹ B27. Liczba swoistoœci serologicznych jest wiêc odpowiednio mniejsza od liczby alleli zdefiniowanych przy pomocy metod opartych o analizê DNA. Lista wiêkszoœci alleli zosta³a zamieszczona w rozdziale pt.: „Quasigeny HLA”. Oznaczanie swoistoœci antygenów HLA na poziomie DNA pozwala na wyró¿nienie coraz to nowych alleli. Obowi¹zuj¹c¹ wersj¹ nomenklatury uk³adu HLA klasy II jest nomenklatura oparta na typowaniu genetycznym, czyli bezpoœredniej analizie polimorficznych odcinków genów koduj¹cych cz¹steczki HLA. W nomenklaturze genetycznej podajemy najpierw nazwê loci, np. DRB1 nastêpnie dodajemy * i cztery lub wiêcej cyfr. Pierwsze dwie z tych czterech cyfr generalnie odpowiadaj¹ swoistoœci serologicznej, np. DRB1*01 odpowiada serologicznemu DR1, DRB1*07 serologicznemu DR7. Wyj¹tkami s¹: DRB1*15 i DRB1*16 ( zarówno 15 jak i 16 odpowiadaj¹ serologicznemu DR2), podobnie DRB1*13 i DRB1*14 ( odpowiadaj¹ DR6), natomiast DRB1*11 i DRB1*12 – DR5. Nastêpnie dodaje siê dwie kolejne cyfry, które definiuj¹ allel. I tak np. w przypadku swoistoœci DR4 wyró¿niamy 22 allele, od 0401 do 0422. Liczba nowopoznanych i opisanych alleli genów koduj¹cych cz¹steczki HLA klasy I i II stale roœnie. Czasami dodana jest jeszcze pi¹ta cyfra – wtedy, gdy wystêpuj¹ warianty ró¿ni¹ce siê na poziomie DNA, a nie ró¿ni¹ce siê w sekwencjach aminokwasów ( np. w przypadku cichej mutacji, czyli takiej, która nie powoduje zmiany w aminokwasach, natomiast gen koduj¹cy dane bia³ko jest inny).

PROBLEMY ZWI¥ZANE Z OZNACZANIEM ANTYGENÓW HLA i DOBOREM DAWCÓW DO PRZESZCZEPIEÑ SZPIKU Dobór odpowiedniego dawcy jest wci¹¿ jednym z najwa¿niejszych etapów leczenia rozrostowych chorób hematologicznych metod¹ przeszczepienia szpiku. W rozdziale tym chcielibyœmy zwróciæ uwagê na problemy z jakimi spotykamy siê w codziennej praktyce typowania antygenów HLA i doboru dawcy. Mo¿e uwagi te oka¿¹ siê pomocne w wyborze odpowiedniego dawcy szpiku, a tym samym bêd¹ mia³y wp³yw na zmniejszenie wszystkich niepo¿¹danych efektów GvHD. Chcemy jednoczeœnie zwróciæ uwagê na b³êdy zarówno w typowaniu antygenów HLA, jak i b³êdy pope³niane, w sposób zamierzony czy nie, w stra-

38


tegii poszukiwania, czyli we w³aœciwym podejœciu do problemu szybkiego znalezienia odpowiedniego dawcy szpiku przy kosztach najni¿szych z mo¿liwych. Przyk³ady podane i omówione poni¿ej œwiadcz¹ o tej koniecznoœci a¿ nadto. Pierwszym podstawowym grzechem s¹ oczywiœcie b³êdy pope³niane podczas typowania antygenów HLA. To s¹ trudne i odpowiedzialne badania. Nie wszyscy o tym, niestety, wiedz¹. W pogoni za samofinansowaniem siê i w ramach Ÿle pojêtej konkurencji ju¿ chyba ka¿dy szpital, klinika, czy stacja krwiodawstwa ma ambicje posiadania laboratorium wykonuj¹ce wszystkie z mo¿liwych badañ. Jednak nie tyle chodzi o b³êdy, bo w przypadku trudnych badañ nie sposób ich unikn¹æ, ile o brak samokrytycyzmu w podejœciu do otrzymywanych rezultatów. Wcale nierzadko zdarzaj¹ siê wyniki obarczone tak ra¿¹cymi i tragicznymi w skutkach b³êdami, ¿e dziwimy siê, i¿ ludzie, którzy je pope³nili mog¹ – z najwyraŸniej spokojnym sumieniem – zabieraæ siê za nastêpne badania. Mo¿na to skwitowaæ krótko – przerost ambicji, zero odpowiedzialnoœci. Czasem a¿ chce siê krzyczeæ: „Ludzie! Uwa¿ajcie! To s¹ trudne badania!” Wiêc krzyczymy. A. Ilustracj¹ czêstego, w sumie ³atwego do wychwycenia b³êdu w typowaniu antygenów HLA, jest historia pacjenta WR. Laboratorium wykonuj¹ce badania HLA oznaczy³o mu rzadko spotykany w naszej populacji antygen A*04031. B³¹d kierownika tego laboratorium by³ oczywisty – zamiast powtórzyæ typowanie zaczêto od razu badaæ kilkunastu dawców krajowych i zagranicznych – ze skutkiem ³atwym do przewidzenia. W oparciu o z³y wynik wydano b³êdn¹ decyzjê, zmarnowano niepotrzebnie pieni¹dze i czas. Po powtórnym wykonaniu oznaczenia HLA okaza³o siê, ¿e chory mia³ najpospolitszy A*0404 i nawet dawcy byli ju¿ przebadani przez poprzednie laboratorium, tylko czasu zabrak³o. B. W odró¿nieniu od przeszczepieñ innych narz¹dów, gdzie rzadko dochodzi do przeszczepienia od w pe³ni zgodnego dawcy, udane przeszczepienia szpiku wymagaj¹, z dopuszczalnymi wyj¹tkami, od dawcy i biorcy niemal pe³nej zgodnoœci w g³ównych antygenach HLA. Powa¿ny b³¹d w typowaniu z regu³y poci¹ga za sob¹ niepowetowane dla chorego konsekwencje. Wszelkie odbiegaj¹ce od normalnych wyniki musz¹ uczulaæ prowadz¹cych badania na koniecznoœæ ich weryfikacji. Jeœli w laboratorium, w krótkim czasie, pojawia siê kilkakrotnie, wœród niespokrewnionych ze sob¹ osób, rzadki antygen np. A*75, to oczywiœcie mo¿e siê tak zdarzyæ, ale... U pacjenta DS potwierdzeniem tego antygenu mog³o byæ proste oznaczenie u jego rodziców tzw. splitów. Oœrodek transplantacyjny najwyraŸniej pok³ada³ bezgraniczn¹ wiarê w wyniki laboratorium szpitala prowadz¹cego chorego i zamiast wykonaæ szybkie typowanie potwierdzaj¹ce HLA pacjenta i jego brata ( ró¿ni¹cych siê tym jednym antygenem B*) we w³asnym laboratorium, przepisa³ – jak przypuszczamy – obce wyniki. Na tej podstawie uzasadnia³ je autorytatywn¹ decyzj¹ o „podwójnym crossing-over w DR na poziomie haplotypów matczynych”. A b³êdna decyzja nie by³a bez skutku na sposób leczenia chorego, który w rzeczywistoœci mia³ w pe³ni zgodnego brata. C. Staramy siê wykazaæ jak bardzo wa¿n¹ spraw¹ w badaniach zwi¹zanych z doborem dawcy szpiku jest wykonanie typowania, zarówno biorcy jak i dawcy szpiku, na poziomie wysokiej rozdzielczoœci ( high resolution = hr) równie¿ antygenów HLA klasy I.

39


Po pierwsze, jest to jednoczeœnie badanie weryfikuj¹ce dotychczasowe rezultaty. Po drugie, fa³szywie rzadkie antygeny, jak te w przyk³adach podanych powy¿ej, od razu s¹ demaskowane. To, ¿e wœród bli¿szej czy dalszej rodziny pl¹cze siê antygen B15 czy A10 nie musi wcale oznaczaæ B75 czy A24, ale mo¿e ( czêsty) B62 i ( rzadki) A34. Nie sposób takich w¹tpliwoœci wyjaœniæ za biurkiem nie wykonawszy badañ potwierdzaj¹cych do co najmniej czwartej cyfry po literze genu. Po trzecie, typowanie nawet jednego antygenu na poziomie niskiej czy œredniej rozdzielczoœci ( odpowiednio, low – lr i intermediate resolution) wyklucza zastosowanie programu doboru dawcy z niezgodnoœci¹ ( mismatch). Pozbawia to praktycznie pacjentów, dla których nie mo¿na dobraæ dawcy w pe³ni zgodnego, szansy na przeszczepienie szpiku od dawcy z jedn¹ czy nawet dwiema akceptowalnymi niezgodnoœciami. Wed³ug naszych obserwacji oko³o 30 % chorych musi korzystaæ z programu mismatch, a dla ponad po³owy z nich dawcê z jedn¹ niezgodnoœci¹ ( w locus A* lub B*) udaje nam siê znaleŸæ. Po czwarte, przyk³ad pacjentki KB ( poni¿ej) najdobitniej uzmys³owi jakich niespodzianek mo¿na unikn¹æ wykonuj¹c pe³ne badania hr w HLA klasy I. A.

Biorca lrr

A* 02

B* 35

A* 03

B* 51

Dawca lr

A* 02

B* 35

A* 03

B* 51

B. Biorca h r

A* 0201

B* 3501

A* 0301

B* 5101

Dawca hr

A* 0201

B* 3503

A* 0301

B* 5107

W przyk³adzie A ( typowanie na poziomie lr) wydaje siê byæ pe³na zgodnoœæ antygenowa miêdzy biorc¹ i jego dawc¹. Badania na poziomie wysokiej rozdzielczoœci ( B) ujawni³o jednak obecnoœæ dwóch niezgodnoœci w locus B*, dyskwalifikuj¹cych praktycznie tego dawcê z powodu ewentualnych komplikacji zwi¹zanych z GvHD. Opracowanie sensownie udokumentowanej strategii doboru dawcy szpiku, któr¹ omawiamy w innym miejscu, jest niemo¿liwe, jeœli ca³oœæ badañ typowania HLA ( -A, -B, -C, DR, -DQ) nie jest przeprowadzana przynajmniej na poziomie DNA high resolution. Do czego mo¿e doprowadziæ oznaczenie antygenów metod¹ serologiczn¹ lub nawet na poziomie niskiej rozdzielczoœci zosta³o przedstawione na przyk³adzie 1. A i B ( zak³adamy ca³kowit¹ zgodnoœæ w HLA klasy II). Nale¿y zwróciæ uwagê, ¿e liczba niezgodnoœci w tym przypadku, w HLA klasy I, mo¿e wynosiæ od 0 a¿ do 6. A wiêc w rzeczywistoœci, szczególnie w przypadku genów polimorficznych ( np. B*35, B*44, Cw*02), nigdy nie bêdziemy mieli pewnoœci na ile zgodny jest chory z odpowiadaj¹cym mu dawc¹ szpiku i jak silny mo¿e byæ w konsekwencji wp³yw ewentualnych niezgodnoœci antygenowych na chorobê GvHD. Dalej, zjawisko nierównowa¿enia sprzê¿eñ, czyli dane obrazuj¹ce, które allele jednych genów wystêpuj¹ najczêœciej z allelami innych ge-

40


nów, jest z koniecznoœci pomijane. Wiedz¹c, ¿e allele B*3501-Cw*05 pacjentki EK rzadko wystêpuj¹ razem, poszukiwania zakoñczyliœmy ju¿ na pierwszym dawcy, gdy okaza³o siê, ¿e ró¿ni siê on od chorej jedn¹ tylko ( dopuszczaln¹) niezgodnoœci¹ w³aœnie w Cw*. Wed³ug nas badania dalszych 50 dawców zakoñczy³yby siê w najlepszym wypadku tym samym rezultatem ( inny przyk³ad podany ni¿ej). Inny dobitny przyk³ad: B*4402 najczêœciej wystêpuje z Cw*0501, natomiast allel B*4403 z Cw*0701. Wynik typowania B*44 jest ma³o informatywny, gdy¿ nie sposób ustaliæ jakich sprzê¿eñ u ewentualnego dawcy szpiku mo¿na siê spodziewaæ. W przyk³adach takich jak ten nie mamy równie¿ podstawowej wiedzy o tym, czy dany allel np. B*35xx nale¿y do czêsto ( B*3501) czy rzadko ( B*3502) wystêpuj¹cych, a ma to przecie¿ niebagatelny wp³yw na kalkulacjê prawdopodobieñstwa udanego doboru. Podawana na wydrukach BMDW ocena prawdopodobieñstwa znalezienia zgodnego dawcy nie dotyczy alleli genów, nie uwzglêdnia te¿ zjawiska nierównowa¿enia sprzê¿eñ, wiêc do tych wyników nale¿y podchodziæ z rezerw¹, pamiêtaj¹c zw³aszcza, ¿e rzadkie allele wcale rzadko wœród chorych nie wystêpuj¹. Historia pacjenta MR jest typowym przyk³adem „doboru dawcy z wydruku” ( o której to metodzie „doboru” wzmiankowaliœmy na wstêpie). Oznaczone antygeny pacjenta nie zapowiada³y ¿adnych niespodzianek, a chocia¿ antygeny B14 i B38 nie nale¿¹ do najczêstszych, to jednak wydawa³o siê, ¿e jest realna szansa ( wg BMDW 40%) na znalezienie dawcy zgodnego w DRB1* wœród kilkumilionowej rzeszy wolontariuszy. Tak to oceni³ oœrodek poszukuj¹cy dawców szpiku, który nawet po kilku latach poszukiwañ i przebadaniu ( bez pozytywnego rezultatu ) kilkudziesiêciu potencjalnych dawców zgodnych z chorym w I klasie HLA wci¹¿ trwa³ w uporze przebadania kolejnych 40 dawców. Po wykonaniu typowania antygenów HLA-A, -B, -C na poziomie wysokiej rozdzielczoœci udowodniliœmy niezbicie, ¿e jest to niemo¿liwe, gdy¿ prawdopodobieñstwo doboru zgodnego w DRB1* dawcy kilkudziesiêciokrotnie przewy¿sza liczbê potencjalnie zgodnych oznaczonych w rejestrach œwiatowych. Po wykonaniu typowania HLA klasy I na wysokim stopniu rozdzielczoœci okaza³o siê ponadto, ¿e i w A* i w Cw* pacjent mia³ po jednym rzadkim allelu. Wykonane przez nas badania HLA klasy I na poziomie hr umo¿liwi³y zastosowanie programu poszukiwania dawcy nie w pe³ni zgodnego i szybk¹ identyfikacjê jedynego dawcy z akceptowaln¹ do przeszczepu niezgodnoœci¹. Przyk³ad ten ma wy³¹cznie na celu wykazanie zalet odmiennego podejœcia do problemu poszukiwania tzw. alternatywnych dawców szpiku – przeciwstawienie d³ugiej, rutynowej procedurze typowania kolejnych dawców szybkim doborem, chocia¿ z niezgodnoœci¹, dobrego dawcy, daj¹cym choremu wcale nie ma³e szanse na udany przeszczep, zw³aszcza w przypadku dzieci. Inn¹ stosowan¹ metod¹, bêd¹c¹ w sumie prymitywn¹ pochodn¹ poprzedniej, jest dobór dawcy spoœród potencjalnych wolontariuszy wytypowanych jedynie w HLA klasy I. W ogromnej wiêkszoœci przypadków jest to strata czasu i marnowanie pieniêdzy ( z regu³y chorego lub oœrodka zlecaj¹cego poszukiwania). Aktualnie w rejestrach œwiatowych zarejestrowanych jest ponad 8 milionów ochotników, z czego wytypowanych w HLA klasy II, i dostêpnych ad hoc do badañ, jest ponad 4 miliony. Rozpoczynanie badañ od oznaczania brakuj¹cej HLA II klasy, oprócz straty czasu i pieniêdzy, wcale nie gwarantuje trafienia antygenów DR-DQ ( czêstoœci!), a nawet jeœli, to i tak niesie ze sob¹ ten sam balast dotypowywania HLA-DR, -DQ metod¹ wysokiej rozdzielczoœci. 3. Na koniec zasygnalizujemy tylko inne, nagminnie pope³niane b³êdy wynikaj¹ce raczej z nieuwagi, nieporz¹dku czy niewiedzy o regu³ach postêpowania. Nie oznacza to wcale, ¿e b³êdy te s¹ mniej wa¿ne, jednak wed³ug nas, przy odrobinie dobrej woli i uwadze, mo¿na ich ³atwiej unikn¹æ.

41


Blokowanie poszukiwañ dawców przez inny oœrodek. Chodzi o œcis³e przestrzeganie zasady, i¿ dawców dla jednego pacjenta mo¿e poszukiwaæ tylko jeden oœrodek. To jest bardzo powa¿ne zastrze¿enie, z którego konsekwencji nie tylko nie zdaj¹ sobie sprawy chorzy, ich rodziny i bliscy, ale równie¿ i niektóre oœrodki medyczne. To, ¿e rodziny chorych udaj¹ siê do wszystkich znanych im oœrodków poszukuj¹cych dawców szpiku z nadziej¹ na sprawniejsze znalezienie dawcy ( na zasadzie podobnej do zajmowania miejsca w 10 kolejkach do kas jednoczeœnie), jest wyt³umaczalne. Jednak¿e obowi¹zkiem ju¿ pierwszego kontaktu jest zwrócenie uwagi chorym na fakt, ¿e ka¿dy oœrodek koordynuj¹cy poszukiwania korzysta z dok³adnie tych samych baz danych, a raz rozpoczêta procedura uniemo¿liwia, a¿ do odwo³ania, dzia³alnoœæ w tej samej sprawie innemu oœrodkowi. Nale¿y zdaæ sobie sprawê, ¿e nie tyle chodzi tu o niepotrzebnie wykonan¹ pracê przez rejestr, z którego pochodzi ewentualny dawca, ile w³aœnie o tego dawcê – o unikniêcie sytuacji, gdy potencjalny dawca-„szczêœciarz” proszony jest o kilkukrotne oddanie krwi do badañ przez kilka oœrodków dzia³aj¹cych na rzecz tego samego pacjenta.

42


5. RODZAJE TRANSPLANTACJI

To, co ogólnie nazywamy przeszczepieniem szpiku trudno zdefiniowaæ jednym zdaniem – jest to z³o¿ony proces, na który dziœ sk³adaj¹ siê procedury œciœle ze sob¹ powi¹zane i od siebie zale¿ne: ¡ chemioterapia i naœwietlenia do redukcji nowotworu i immunosupresji; ¡ odzyskanie w³aœciwej hematopoezy i wytworzenie trwa³ej tolerancji dla komórek dawcy; ¡ eradykacja resztek komórek nowotworowych przy pomocy komórek T dawcy.

Wynika z tego, ¿e generalny cel transplantacji szpiku polega na zbalansowaniu dwóch efektów, w których maj¹ udzia³ limfocyty T dawcy – GvHD i GvL. Komórki T rozwijaj¹ce siê w organizmie dawcy nios¹ jego specyficznoœæ i w zwi¹zku z tym maj¹ zdolnoœæ rozpoznawania organizmu biorcy jako obcego, co manifestuje siê niszczeniem komórek i tkanek gospodarza ( GvHD, efekt niekorzystny), w tym komórek leukemicznych ( GvL, efekt korzystny). Efekt niekorzystny najczêœciej z czasem s³abnie dziêki nabywaniu przez organizm biorcy tolerancji dla komórek dawcy. Zapobieganie chorobie GvH ewentualnie drog¹ usuwania limfocytów T dawcy prowadzi do szybkiej wznowy choroby, gdy¿ nowotworzone komórki T, a wiêc ju¿, i jedynie, o specyficznoœci biorcy nie rozpoznaj¹ oczywiœcie ( w³asnych) komórek leukemicznych uznaj¹c je za swoje ( Rysunek 9).

Rys.9 Efekt GVHD versus FTE * Gdy w tekœcie jest mowa o przeszczepieniu szpiku nale¿y rozumieæ przeszczepienie komórek macierzystych krwi z dowolnego Ÿród³a, chyba, ¿e w tekœcie rodzaj komórek macierzystych zosta³ sprecyzowany.

43


Leczenie przeszczepieniem szpiku jest ju¿ rutynowym sposobem leczenia nowotworów krwi, czêsto jedynym sposobem na ca³kowite wyleczenie chorób do niedawna uwa¿anych za nieuleczalne. Ten sposób postêpowania dotyczy, oprócz przeszczepu samego szpiku, tak¿e transplantacji macierzystych komórek krwiotwórczych izolowanych z krwi obwodowej ( PBSCT) i transplantacji krwi pêpowinowej. Aktualnie, w Polsce, co roku jedna osoba na ka¿de dziesiêæ tysiêcy zapada na bia³aczkê lub inn¹ chorobê nowotworow¹ krwi. Nie ma mo¿liwoœci, niestety, wyprodukowania szpiku poza organizmem ludzkim – do tego potrzebny jest cz³owiek. Dziêki nowemu szpikowi nastêpuje odtworzenie w organizmie chorego zdrowej tkanki krwiotwórczej wed³ug wzoru dawcy.

RODZAJE PRZESZCZEPIEÑ SZPIKU Wyró¿niæ mo¿na trzy rodzaje przeszczepów: przeszczep autologiczny, syngeniczny i allogeniczny. Terminy te odnosz¹ siê do Ÿród³a ( dawcy), z którego szpik zosta³ uzyskany.

¡ W transplantacjach autologicznych do przeszczepienia stosuje siê odpowiednio przygotowany i oczyszczony szpik w³asny pacjenta.

¡ W przypadku przeszczepu syngenicznego ( izogenicznego) dawc¹ szpiku jest identyczny ( „jednojajowy”) bliŸniak. BliŸniacy tacy s¹, z definicji, perfekcyjnie zgodni w zakresie antygenów tkankowych. ¡ Do przeszczepienia allogenicznego wybiera siê osobê-dawcê, spokrewnion¹ lub niespokrewnion¹ z pacjentem, której szpik jest genetycznie najzgodniejszy ze szpikiem chorego ( dawca i biorca szpiku s¹ wtedy zgodni tkankowo). Wybór rodzaju transplantacji uzale¿niony jest od rodzaju ( rozpoznania) choroby, dostêpnoœci dawcy szpiku, od ogólnego stanu chorego, czasu trwania choroby, jej stanu klinicznego ( zaostrzenia, remisji, czasu od momentu rozpoznania), wspó³istniej¹cych infekcji, zw³aszcza wirusowych ( np. HCV, CMV), oraz wieku chorego. Kwalifikacji do przeszczepu dokonuje Oœrodek Transplantacyjny rozwa¿aj¹c równie¿ mo¿liwoœæ uzyskania dobrego efektu terapeutycznego innymi metodami leczenia. Kwalifikacja do przeszczepu od dawcy niespokrewnionego i decyzja o poszukiwaniu takiego dawcy powinna byæ podjêta jak najszybciej.

Nale¿y pamiêtaæ, ¿e magazyny szpiku s¹ magazynami ruchomymi, maj¹cymi swoje odrêbne i ca³kiem ró¿ne ¿ycia i plany na te ¿ycia, a zbie¿noœci celów dawców i biorców s¹ tylko chwilowe – kto inny tê chwilê wyznacza, nie pacjent. Ten jedynie musi siê do niej dopasowaæ i – dodatkowo – musi to byæ okienko remisyjne, w czasie którego przeszczepienie szpiku jest wykonalne.

Transplantacje allogeniczne. Zasadnicze znaczenie dla przyjêcia przeszczepu szpiku allogenicznego, a co za tym idzie, w wiêkszoœci przypadków – wyleczenia pacjenta, ma w³aœciwy dobór dawcy i biorcy w zakresie antygenów HLA. Najskuteczniejsze s¹ prze-

44


szczepy od rodzeñstwa, w pe³ni lub czêœciowo zgodnego w klasie I i II. Ca³kowita zgodnoœæ antygenowa HLA daje najlepsze wyniki przeszczepiania szpiku, gdy¿ minimalizuje zagro¿enie zwi¹zane z wyst¹pieniem reakcji przeszczep-przeciw-gospodarzowi. Ca³kowita zgodnoœæ antygenowa do przeszczepu jest mo¿liwa do uzyskania tylko przy wykorzystaniu metod analizuj¹cych DNA. Niestety, dawcê rodzinnego ca³kowicie lub czêœciowo zgodnego udaje siê dobraæ tylko dla 25% pacjentów. Dla pozosta³ych 75% przypadków, a wiêc dla chorych, dla których nie ma w najbli¿szej rodzinie w pe³ni zgodnego dawcy, brana jest pod uwagê mo¿liwoœæ przeszczepienia szpiku od krewnego ró¿ni¹cego siê od chorego jednym antygenem. Brak zgodnoœci w dwóch antygenach bywa w niektórych oœrodkach transplantacyjnych akceptowany, lecz – generalnie – im wiêksza niezgodnoœæ, tym czêstsze i ciê¿sze s¹ powik³ania wywo³ane chorob¹ GVHD. W przypadku braku dawcy szpiku wœród najbli¿szej rodziny pierwszym logicznym krokiem jest antygenowe typowanie dalszych jej cz³onków. Krewni z jednym identycznym haplotypem czasem siê znajduj¹. Prawdopodobieñstwo znalezienia w pe³ni zgodnego dawcy jest wiêksze wtedy, gdy rodzina przez d³ugi okres czasu zamieszkiwa³a dany rejon o w miarê ustabilizowanej populacji, i w której, w zwi¹zku z tym, grupy poszukiwanych genów s¹ tam czêstsze ni¿ gdzie indziej. Dla pacjentów, którzy nie maj¹ dawcy rodzinnego, mo¿liwe jest znalezienie dawcy niespokrewnionego, którego antygeny HLA s¹ takie same jak chorego. Szansa na to wynosi znacznie poni¿ej 1: 20 000. W du¿ym przybli¿eniu wartoœæ tê mo¿na nazwaæ median¹ i aby j¹ zilustrowaæ pos³u¿ymy siê przyk³adem z naszego doœwiadczenia. Otó¿ w ci¹gu ostatnich dwóch lat w rejestrze naszym ( ALF-MDR) licz¹cym <2500 potencjalnych dawców szpiku znaleŸliœmy dawców dla 20 chorych, tj. 1/125; z drugiej strony, dla kilkunastu chorych nie znaleŸliœmy ani jednego dawcy wœród ponad 8 milionów potencjalnych dawców szpiku zarejestrowanych we wszystkich rejestrach œwiatowych. S¹ to wartoœci skrajne – dla wiêkszoœci pacjentów szanse znalezienia dawców szpiku mieszcz¹ siê gdzieœ miêdzy nimi, bli¿ej jednej b¹dŸ drugiej wartoœci, w zale¿noœci od stopnia popularnoœci antygenów chorego ( zob. Rozdzia³: „Strategie doboru dawcy szpiku”). Transplantacja syngeniczna. Przeszczep szpiku od identycznego bliŸniaka wydaje siê byæ idealnym rozwi¹zaniem z powodu identycznoœci wszystkich genów, a wiêc pe³nej zgodnoœci tkankowej i brakiem ryzyka wyst¹pienia choroby GVHD. Tylko niewielki procent ludzi ma takie rodzeñstwo. Paradoksalnie jednak, perfekcyjna identycznoœæ stanowiæ mo¿e powa¿n¹ przeszkodê w leczeniu. Syngeniczne limfocyty T dawcy ca³kowicie akceptuj¹ równie¿ i antygeny nowotworowe obecne na resztkowych komórkach zachowanych w organizmie biorcy. Bez stymulacji ró¿nic w antygenach nie mo¿e dojœæ do korzystnego dla pacjenta efektu GVL ( przeszczep-przeciwko-bia³aczce), a w konsekwencji czêstoœæ nawrotu choroby jest wy¿sza u pacjentów po syngenicznej transplantacji ni¿ u pacjentów po transplantacji allogenicznej. Transplantacja autologiczna. W tym rodzaju transplantacji dawc¹ i biorc¹ szpiku jest ta sama osoba: pacjent. Przeszczep autologiczny ma tê sam¹ zaletê co transplantacja syngeniczna – brak ryzyka wyst¹pienia choroby GVHD, gdy¿ pacjent jest sam dla siebie jakby identycznym rodzeñstwem. Równie¿ ryzyko infekcji jest w tym przypadku znacznie

45


mniejsze, gdy¿ nie s¹ wymagane leki immunosupresyjne ( konieczne w allogenicznych transplantacjach szpiku, aby zapobiec chorobie GVHD), a system immunologiczny pacjenta sam z infekcj¹ sobie zwykle radzi. Tym samym okres dochodzenia do zdrowia jest krótszy. Czêsto niestety pacjenci ci nara¿eni s¹ na nawrót ( wznowê) choroby spowodowany zanieczyszczeniem szpiku komórkami nowotworowymi pacjenta i/lub niepe³nym jego oczyszczeniem przed przeszczepieniem. Z tych te¿ powodów przeszczep autologiczny jest wed³ug nas, ze wzglêdu na wyniki, procedur¹ o wysokim stopniu trudnoœci chocia¿ technicznie wykonywan¹ powszechnie. Dziêki swym zaletom transplantacja autologiczna znalaz³a zastosowanie w leczeniu bia³aczek u osób starszych, powy¿ej 60 roku ¿ycia. Ten rodzaj terapii stworzy³ równie¿ nadziejê dla pacjentów chorych na bia³aczki, którzy nie kwalifikowali siê do transplantacji z powodu braku odpowiedniego dawcy szpiku. Jednak¿e transplantacja autologiczna niesie ze sob¹ wszystkie wady transplantacji syngenicznej, a g³ównie braku efektu GVL. Dodatkowo, u niektórych pacjentów szpik i zr¹b szpiku ulegaj¹ zniszczeniu na skutek stosowanej agresywnej chemioterapii. Dlatego te¿ os³abiony szpik nie jest w stanie funkcjonowaæ prawid³owo, co czyni znacznie trudniejszym, i opóŸnionym, lub wrêcz niemo¿liwym proces uzyskania odpowiedniej liczby zdrowych komórek krwiotwórczych, od którego zale¿y tempo odnowy hematologicznej po przeszczepieniu. Szpik do transplantacji autologicznej pobiera siê w remisji, w okresie wolnym od choroby i przechowuje w temperaturze -195oC, a¿ do momentu zabiegu. W procesie zamra¿ania szpiku stosuje siê zwi¹zki chemiczne zapobiegaj¹ce krystalizacji wody w komórkach i tym samym niszczeniu ich. Ludzie czêsto nie rozumiej¹ istoty procesu autologicznej transplantacji w przypadku bia³aczek. Poniewa¿ wiadomym jest, ¿e komórki nowotworowe, nawet po uzyskaniu ca³kowitej remisji, w u³amku procenta mog¹ pozostaæ w szpiku, powstaje pytanie o sens kolekcjonowania takiego niedoskona³ego szpiku i implantowanie go, ponownie w to samo miejsce, drog¹ autologicznego przeszczepu szpiku. Na to pytanie nie ma ca³kowicie zadowalaj¹cej odpowiedzi. Liczba komórek nowotworowych wprowadzonych ponownie do organizmu jest tak niewielka, ¿e system obronny organizmu sam jest w stanie je zniszczyæ zanim zaczn¹ proliferowaæ. Niektóre oœrodki transplantacyjne usuwaj¹ z zebranego szpiku komórki nowotworowe, których nie uda³o siê zniszczyæ chemio- lub radioterapi¹, w procesie zwanym oczyszczaniem ( ang. purging; zob. ni¿ej). Nie ma jednomyœlnoœci co do tego, czy takie oczyszczanie szpiku do transplantacji autologicznej jest wskazane. Dodatkowe procesowanie szpiku mo¿e zmniejszyæ liczbê ¿ywych komórek i czas powrotu do zdrowia, je¿eli proces transplantacji ulegnie przed³u¿eniu. Uzyskano równie dobre wyniki w oœrodkach czyszcz¹cych szpik przed przeszczepem, jak i w nie czyszcz¹cych szpiku. Transplantacja komórek krwiotwórczych krwi obwodowej ( PBSC ) . Metoda ta stosowana jest zamiast lub równolegle z allogeniczn¹ lub autologiczn¹ transplantacj¹ szpiku. Komórki macierzyste, z których wywodz¹ siê wszystkie rodzaje komórek krwi, przypominaj¹ œredniej wielkoœci krwinki bia³e. Wyliczono, ¿e stanowi¹ one 0.01‰ szpiku ( jedna

46


komórka na ka¿de 100 000 ) i chocia¿ najwiêksze ich stê¿enie jest w³aœnie w szpiku, to równie¿ znaleŸæ je mo¿na we krwi obwodowej i tam znane s¹ pod nazw¹ komórek macierzystych krwi obwodowej. Czêstoœæ wyleczeñ, jak siê wydaje, nie zale¿y od tego, czy dany oœrodek stosuje do przeszczepów szpik, PBSC, czy obie metody jednoczeœnie. Metodê tê stosuje siê równie¿ w transplantacjach allogenicznych. Jej zalet¹ jest brak koniecznoœci stosowania znieczulenia ogólnego, niezbêdnego w czasie pobierania szpiku od dawcy, oraz znacznie szybsza odnowa hematologiczna u chorych po transplantacji PBSC. Komórki PBSC uzyskuje siê w czasie zabiegu zwanego aferez¹, czyli w procesie separacji ró¿nych sk³adników krwi. Krew pobierana z ¿y³y ramiennej przep³ywa przez separator, w którym nastêpuje oddzielenie komórek PBSC od reszty, która wraca do dawcy. Ca³y proces trwa od 2 do 4 godzin, a pobrañ takich mo¿na wykonaæ wiele w ci¹gu kilku dni. Oddaj¹cy PBSC otrzymuje przed zabiegiem i w jego trakcie lek zwany „czynnikiem wzrostu” ( Neupogen = Filgastrim = G-CSF) w celu zwiêkszenia liczby komórek PBSC we krwi. Po ka¿dym pobraniu komórki PBSC s¹ zamra¿ane i przechowywane w ten sam sposób co szpik. Oddawanie komórek macierzystych wystêpuj¹cych w krwi obwodowej jest dobrze tolerowane. Tylko niekiedy dawcy, w czasie aferezy, mog¹ czuæ lekkie oszo³omienie, czasem uczucie odrêtwienia wokó³ ust, inni kurcze w rêkach wywo³ane przez stosowane do aferezy leki powoduj¹ce obni¿enie poziomu wapnia i zwê¿enie naczyñ krwionoœnych. Kurcze te z regu³y szybko ustêpuj¹ po doustnym podaniu roztworu wapna. Inne krótkotrwa³e dolegliwoœci jakie mog¹ wyst¹piæ, to: bóle koœci, ból g³owy, uczucie zmêczenia i nudnoœci.

47


6. MINITRANSPLANTACJE (opracowa³ Jan Walewski, Instytut Onkologii, Warszawa)

Re¿imy mieloablacyjne versus niemieloablacyjne: minitransplantacje. Najwiêksz¹ korzyœæ w przeszczepie allogenicznym odnosi siê z efektu GVL ( przeszczep przeciwko bia³aczce) uzyskiwanego dziêki komórkom dawcy. Ten sam skutek obserwuje siê w przypadku infuzji limfocytów dawcy ( DLI), czêsto pozwalaj¹cej na wyjœcie ze wznowy choroby i uzyskanie wieloletniej remisji. Efekt przeciw komórkom bia³aczkowym wystêpuje w wyniku ró¿nic immunologicznych miêdzy dawc¹ i biorc¹ i niekoniecznie w jego uzyskaniu wymagane s¹ re¿imy ablacyjne. Dziêki unikniêciu drastycznych procedur ablacyjnych mo¿liwe by³o zastosowanie przeszczepieñ szpiku u tych pacjentów, którzy inaczej nie mogliby byæ przeszczepieni ze wzglêdu na wiek, zbyt cytotoksyczne efekty re¿imu ablacyjnego lub wspó³istnienie z bia³aczk¹ innej choroby.

Uzyskiwany w wyniku minitransplantacji mieszany chimeryzm, czyli wspó³istnienie w organizmie chorego hematopoetycznych komórek dawcy i biorcy, charakteryzuje siê kilkoma cechami:

¡ efekt ten uzyskuje siê zarówno po zastosowaniu pe³nej procedury przygotowawczej ( ablacyjnej), jak i w wyniku procedury ograniczonej, a¿ do procedury ca³kowicie pozbawionej toksycznoœci; ¡ u pacjentów, u których nie dochodzi do wszczepienia szpiku, dochodzi zwykle do odnowienia szpiku autologicznego biorcy; ¡ najsilniejsze odpowiedzi antynowotworowe uzyskuje siê w chorobach, w których wystêpuje efekt GVL ( ogólnie – GVT); ¡ u wielu chorych wystêpuje silny efekt ostrej lub przewlek³ej choroby GVHD ( odpowiedzialny za GVL).

Minitransplantacja ( zwana te¿ transplantacj¹: nie-mieloablacyjn¹, subablacyjn¹, obni¿onej/zredukowanej intensywnoœci, mieszanego chimeryzmu), a wiêc zabieg przeszczepienia szpiku, w którym procedury ablacyjne ( przygotowawcze) s¹ znacznie z³agodzone i praktycznie ograniczone jedynie do os³abienia uk³adu odpornoœciowego pacjenta bez drastycznych procedur atakuj¹cych jego szpik i zr¹b szpiku, nabieraj¹ coraz wiêkszego znaczenia. Niektóre choroby rozrostowe uk³adu krwiotwórczego ( np. ch³oniaki grudkowe, limfocytowe, limfoplazmocytowe, ch³oniaki z komórek p³aszcza, przewlek³a bia³aczka limfatyczna, szpiczak plazmocytowy, nawrotowa ziarnica z³oœliwa, a tak¿e inne) charakteryzuj¹ siê d³ugotrwa³ym przebiegiem, sk³onnoœci¹ do nawrotów i narastaj¹c¹ z czasem opornoœci¹

49


na chemioterapiê. Metodami konwencjonalnej chemioterapii nie udaje siê tych chorób trwale wyleczyæ, chocia¿ czêsto mo¿na osi¹gn¹æ remisjê, a przeciêtny czas prze¿ycia trwa od kilku do kilkunastu lat. Do bardziej obiecuj¹cych prób leczenia tych chorób, z nadziej¹ realnego i trwa³ego wyleczenia, nale¿¹ metody chemioterapii lub chemioterapii i radioterapii skojarzonych z przeszczepieniem autologicznych lub allogenicznych komórek krwiotwórczych ( szpiku lub krwi obwodowej). W przypadku zastosowania autoprzeszczepu osi¹ga siê, czêœciej ni¿ metod¹ konwencjonalnej chemioterapii, ca³kowite remisje choroby. Czêsto jednak dochodzi do nawrotów choroby, poniewa¿ chemioterapia lub radioterapia, nawet w wysokich ( mieloablacyjnych) dawkach, nie jest w stanie zniszczyæ wszystkich komórek nowotworowych. Ponadto, prawie zawsze w preparacie w³asnych komórek krwiotwórczych u¿ywanych do przeszczepu znajduje siê pewna liczba komórek nowotworowych, które tak¿e mog¹ przyczyniæ siê do póŸniejszych nawrotów choroby. Takiej domieszki komórek patologicznych nie ma w szpiku zdrowych dawców, dlatego wiêksze nadzieje na wyleczenie omawianych chorób wi¹¿e siê z alloprzeszczepem ( szpiku lub obwodowych komórek krwiotwórczych od dawców rodzinnych lub niespokrewnionych) wykonanym po przygotowaniu chorego chemioterapi¹ lub chemio- i radioterapi¹ mieloablacyjn¹. W przypadku allotransplantacji rzadziej dochodzi do nawrotów choroby podstawowej ni¿ po autotransplantacji, jednak znacznie czêœciej wystêpuj¹ groŸne powik³ania zwi¹zane z: ( i) chorob¹ „przeszczep-przeciwko-gospodarzowi”, ( ostra lub przewlek³a reakcja immunologiczna ze strony limfocytów dawcy przeciwko tkankom biorcy), ( ii) nieprzyjêciem lub ( iii) odrzuceniem przeszczepu ( natychmiastowa lub opóŸniona reakcja przetrwa³ych limfocytów biorcy przeciwko komórkom dawcy), ( iv) infekcjami wirusowymi, bakteryjnymi i/lub grzybiczymi czy ( v) uszkodzeniami narz¹dów wewnêtrznych. Na wyniki transplantacji du¿y wp³yw maj¹ inne czynniki ryzyka, takie jak: wiek, ogólny stan zdrowia, uprzednie leczenie. W drugiej po³owie lat 90-tych wykazano, ¿e procedura allotransplantacji mo¿e byæ wykonana z powodzeniem bez uprzedniego przygotowania mieloablacyjnego ( tj. bez chemiolub chemio- i radioterapii w wysokich dawkach, która jest g³ówn¹ przyczyn¹ groŸnych powik³añ). Pierwszym krokiem w kierunku przeprowadzenia tej procedury jest znalezienie odpowiedniego dawcy komórek krwiotwórczych, najlepiej rodzinnego, a je¿eli to nie jest mo¿liwe – niespokrewnionego, w obu przypadkach dawcy w pe³ni zgodnego. W dniu „0” nastêpuje napromienienie ca³ego cia³a ( TBI) oraz infuzja komórek krwiotwórczych. TBI, w tym przypadku, polega na zastosowaniu bardzo ma³ej dawki ( 200 cGy) w czasie ok. 30 min ( standardowa dawka mieloablacyjna wynosi 1200 -1400 cGy w 6 frakcjach, po 2 dziennie) . W dniach -4, -3, -2 podawany jest choremu do¿ylnie lek immunosupresyjny ( fludarabinê lub cladribinê). S¹ to leki od dawna stosowane w nieco wiêkszych dawkach w leczeniu przewlek³ej bia³aczki limfatycznej i niektórych ch³oniaków, a ich toksycznoœæ, poza immunosupresj¹, jest umiarkowana. Biorca otrzymuje leki immunosupresyjne, cyklosporynê A i mykofenolan mofetilu, w celu zahamowania ewentualnego odczynu immunologicznego komórek dawcy przeciwko biorcy ( co prowadzi³oby do choroby „przeszczep-przeciwko-gospodarzowi”) i odczynu dawcy przeciwko ko-

50


mórkom biorcy, co spowodowa³oby odrzucenie przeszczepu. Leczenie immunosupresyjne trwa od 2 do 6 miesiêcy i zale¿y od ryzyka wyst¹pienia odczynu GvH. Po up³ywie 4, 8 i 12 tygodni od dnia 0 wykonuje siê iloœciowe badania chimeryzmu krwiotwórczego w komórkach krwi obwodowej biorcy w celu stwierdzenia odsetka komórek dawcy kr¹¿¹cych w krwi biorcy ( chodzi g³ównie o limfocyty). Je¿eli w dniu +56 odsetek ten jest mniejszy lub równy 95%, wówczas w dniu 65 przetacza siê biorcy dodatkowo limfocyty dawcy ( z porcji zachowanej przy uprzednim pobraniu). Cel wywo³ania chimeryzmu krwiotwórczego polega na tym, aby zasiedlone trwale zdrowe limfocyty dawcy podjê³y sw¹ naturaln¹ biologiczn¹ funkcjê polegaj¹c¹ m. in. na eliminacji komórek patologicznych ( w tym tak¿e nowotworowych), ale jednoczeœnie naby³y tolerancjê wobec zdrowych tkanek biorcy. Je¿eli proces wszczepienia komórek dawcy przebiega optymalnie, wówczas w okresie od kilku tygodni do kilku miesiêcy stopniowo nastêpuje regresja zmian nowotworowych, która mo¿e doprowadziæ do remisji klinicznej, nastêpnie do remisji mikroskopowej, a w dalszej kolejnoœci nawet do remisji na poziomie genetycznym ( tzn. nastêpuje eliminacja patologicznego klonu komórek z w³aœciwym dla danej choroby zaburzeniem genetycznym). Przeprowadzenie tego programu leczenia nie wi¹¿e siê z du¿ymi objawami ubocznymi ze strony samego przygotowania i transplantacji jak to ma miejsce w przypadku metody konwencjonalnej. G³ówne zagro¿enia dla pacjenta zwi¹zane z t¹ metod¹ wynikaj¹ z ryzyka choroby przeszczep-przeciwko-gospodarzowi ( GvH) oraz utrzymuj¹cego siê przez okres kilkunastu miesiêcy upoœledzenia odpornoœci. Choroba GvH mo¿e prowadziæ do mniej lub bardziej burzliwej aktywacji uk³adu komórek odpornoœciowych wyra¿aj¹cej siê stanem zapalnym skóry, przewodu pokarmowego i/lub w¹troby. Ryzyko pojawienia siê tego powik³ania w ci¹gu 100 dni po zabiegu wynosi ok. 40%. Wg doœwiadczenia oœrodka w Seattle jest to powik³anie najczêœciej stosunkowo ³atwe do opanowania przez wznowienie leczenia immunosupresyjnego lub dodanie prednisonu. Zwiêkszone ryzyko infekcji, g³ównie przez drobnoustroje oportunistyczne, mo¿e byæ w sytuacji po allotransplantacji groŸna dla ¿ycia. Ryzyko to utrzymuje siê d³ugo i wymaga czujnego nadzoru lekarskiego oraz szybkiej i energicznej interwencji w przypadku podejrzenia lub rozpoznania infekcji. Natomiast ewentualne odrzucenie przeszczepu nie wi¹¿e siê dla chorego z dodatkowym ryzykiem ( w przypadku zwyk³ego przeszczepu po pe³nej mieloablacji jest to powik³anie zagra¿aj¹ce ¿yciu ), poza oczywistym niepowodzeniem planu leczenia choroby podstawowej. Nie dochodzi wówczas do aplazji szpiku, poniewa¿ szpik w³asny chorego powraca do stanu wyjœciowego. W przypadku tego niepowodzenia wci¹¿ pozostaje otwarta kwestia powtórnego przeszczepienia po pe³nej mieloablacji. Protokó³ leczenia metod¹ indukcji chimeryzmu krwiotwórczego jest z³o¿ony, wymaga pe³nego porozumienia i zrozumienia miêdzy chorym i jego bliskimi z jednej strony, a lekarzem prowadz¹cym i ca³ym zespo³em lecz¹cym z drugiej. Wskazania, szczegó³y dotycz¹ce poszczególnych elementów procedury oraz ryzyka zwi¹zanego z ka¿dym z tych elementów, a tak¿e spodziewane korzyœci lecznicze, wymagaj¹ pe³nego i indywidualnego omówienia w przypadku ka¿dego chorego. Nie mo¿na opisaæ z góry, i w oderwaniu od konkretnej osoby, wszystkich kwestii, których nie sposób przewidzieæ i omówiæ. Dlatego te¿ niezbêdna jest otwarta i wszechstronna rozmowa miêdzy chorym i lekarzem, a ka¿de pytanie, które siê nasuwa powinno byæ zadane, a odpowiedŸ udzielona.

51


7. WSKAZANIA DO TRANSPLANTACJI SZPIKU Chemio- i radioterapia s¹ efektywnymi metodami leczenia bia³aczek oraz wielu innych nowotworów. Na te metody terapeutyczne s¹ jednak równie¿ wra¿liwe zdrowe komórki szpikowe. Bez funkcjonalnego szpiku organizm nie ma systemu obronnego zwalczaj¹cego infekcje. Z tych wzglêdów chemio- czy radioterapeutyczne dawki lecznicze musz¹ byæ limitowane stopniem ich toksycznoœci dla szpiku. Zastosowana dawka nie mo¿e po prostu przekraczaæ pewnej wartoœci, po zastosowaniu której szpik ju¿ nie bêdzie siê w stanie zregenerowaæ. Czêsto jednak dawka niezbêdna do zniszczenia nacieków nowotworowych jest wiêksza ni¿ szpik jest w stanie tolerowaæ.

TABELA 7A. Lista chorób, które maj¹ wskazania do przeszczepienia szpiku ród³o komórek macierzystych krwi

Wskazanie

Allogeniczne Autologiczne Rodzinne

Niespokrewnione

Bia³aczki Ostra bia³aczka szpikowa

+++

++

+++

Ostra bia³aczka limfatyczna

+++

++

++

Przewlek³a bia³aczka szpikowa

+++

+++

Syndrom mielodysplastyczny

++

++

+

Przewlek³a bia³aczka limfatyczna

+

+

+

Szpiczak

++

++

+++

Ziarnica z³oœliwa

++

+

+++

Ch³oniak nieziarniczy

+++

++

+++

Ciê¿ka anemia aplastyczna

++

+

+

Choroby autoimmunologiczne

+

+

Zaburzenia immunoproliferacyjne

Guzy lite Nowotwory niez³oœliwe

53


TABELA 7B.Wskazania do przeszczepu szpiku u dzieci Rozpoznanie

Stadium choroby/rodzaj nowotworu

Allo-H HCT od zgodnego dawcy rodzinnego

Allo-H HCT od dawcy Auto-H HCT alternatywnego

CR I ( niskie ryzyko)

NR

NR

NR

CR I ( wysokie ryzyko)

R

NR

R

CR II

R

CRP/R

R

CR I ( niskie ryzyko)

NR

NR

NR

CR I ( wysokie ryzyko)

CRP/R

CRP

NR/D

CR II

R

R

CRP

> CR II

R

R

CRP

Faza przewlek³a

R

R

CRP

Faza akceleracji

R

CRP

NR

CR I ( niskie ryzyko)

NR

NR

NR

CR I ( wysokie ryzyko)

CRP

CRP

CRP

CR II

R

CRP

CRP

CR I

NR

NR

NR

I wznowa, CR II

CRP

D

R

MDS

R

CRP

NR

Niedobory immunologiczne

R

R

-

Talasemia

R

NR

-

Anemia sierpowatokrwinkowa

R

NR

-

SAA/SBD

R

CRP

Wrodzone wady metaboliczne

CRP

CRP

Guzy germinalne

NR

NR

CRP

Miêsak Ewinga

NR

NR

CRP

Miêsaki tkanek miêkkich

NR

NR

CRP

Neuroblastoma

NR

NR

CRP/R

Guz Wilmsa

NR

NR

CRP

Osteosarcoma

NR

NR

D

Guzy mózgu

NR

NR

CRP

NR

NR

D

AML

ALL

CML NHL

HD

Guzy lite

Choroby autoimmunolog R CRP D NR

54

– pe³na rekomendacja ( stosowanie rutynowe) – rekomendacja ( stosowanie tylko w ramach protoko³ów studyjnych) – stosowanie ograniczone do protoko³ów pilota¿owych w wybranych oœrodkach – brak rekomendacji ( procedura nie jest zalecana)


Wiek pacjenta pozostaje jednym z najwa¿niejszych czynników wp³ywaj¹cych na wyniki przeszczepieñ szpiku zarówno allo- jak i autologicznych. Orientacyjne górne limity wiekowe to: 65 lat, 60 lat i 45 lat dla, odpowiednio, przeszczepieñ: autologicznego, allogenicznego od rodzeñstwa i allogenicznego od dawcy niespokrewnionego. Nale¿y jednak pamiêtaæ, i¿ górne limity wiekowe zmieniaj¹ siê dziêki, miêdzy innymi, wprowadzeniu nowych leków i metod ( jak chocia¿by procedury nie-mieloablacyjnej). Pacjenci do 16 roku ¿ycia s¹ klasyfikowani jako dzieci. Tabela 7 nie obejmuje pacjentów, dla których mo¿liwy jest dawca syngeniczny ( bliŸniak jednojajowy). W przypadku terapii z zastosowaniem transplantacji szpiku, w celu ca³kowitego zniszczenia komórek nowotworowych, mo¿na zastosowaæ ponadkrytyczn¹ dawkê leku lub naœwietlania, gdy¿ pacjent ratowany jest podaniem w³aœnie zdrowego szpiku. Wprowadzone komórki szpikowe znajduj¹ drogê do jam szpikowych, wszczepiaj¹ siê ( czyli przy³¹czaj¹ siê i dziel¹) w zr¹b szpiku i rozpoczynaj¹ produkcjê nowej populacji krwinek. Dawka lecznicza musi byæ wystarczaj¹co wysoka, aby ca³kowicie zniszczyæ chory szpik pacjenta, w przeciwnym wypadku limfocyty T, które zabieg prze¿y³y, bêd¹ rozpoznawa³y nowy szpik jako tkankê obc¹ i niszczy³y j¹. Wyj¹tkowo ³agodn¹ procedurê ablacyjn¹ stosuje siê w przypadku minitransplantacji, o których wspomniano powy¿ej. Ponadto nowy szpik wymaga „przestrzeni wszczepiennej”. Fizycznie przestrzeñ taka jest bardzo wa¿na. Proces niszczenia chorego szpiku gospodarza ( biorcy szpiku) tworzy miejsce dla nowego szpiku, a jednoczeœnie wp³ywa na fizjologiê zrêbu, który staje siê wtedy gotowy do przyjêcia przeszczepu. Po przeszczepieniu allogenicznym limfocyty T dawcy mog¹ reagowaæ z antygenami nowotworowymi, obecnymi na resztkowych ( nieusuniêtych) komórkach nowotworowych i w ten sposób je eliminowaæ. Zjawisko to jest znane jako efekt przeszczepu-przeciwko-bia³aczce ( GVL, ogólnie GVT= przeszczep-przeciwko-nowotworowi). Komórki odpornoœciowe ( limfocyty) w podanym szpiku zabijaj¹ komórki nowotworowe, które prze¿y³y wysokie dawki leków, dziêki czemu s¹ dodatkowym orê¿em antybia³aczkowym. Efekt ten jest podstaw¹ minitransplantacji ( Rozdzia³ 6) oraz w procedurze tzw. infuzji limfocytów dawcy ( DLI) stosowanej z dobrym skutkiem w nawrotach choroby po transplantacji allogenicznej. Metoda ta jest mniej skuteczna w przypadku nawrotów ostrych bia³aczek, najprawdopodobniej z powodu szybkiego postêpu choroby i mniejszego efektu GVL. Zaburzenia limfoproliferatywne wywo³ane reaktywacj¹ wirusa EBV po transplantacji allogenicznej s¹ wra¿liwe na DLI. Z zastosowaniem DLI wi¹¿e siê z regu³y zwiêkszona toksycznoœæ, a zw³aszcza GVHD, ostra i chroniczna. Poniewa¿ transplantacja szpiku nara¿a organizm pacjenta na ogromny stres, metodê tê stosuje siê tylko do leczenia ludzi, którzy – abstrahuj¹c od choroby – znajduj¹ siê w dobrej kondycji zdrowotnej i psychicznej. Oœrodki transplantacyjne maj¹ z regu³y ustalone w³asne limity wiekowe oraz kryteria doboru pacjentów do przeszczepu. Statystyki wykazuj¹, ¿e terapia ta przynosi lepsze rezultaty, pod ka¿dym wzglêdem, u m³odszych pacjentów, gdy¿ szpik u nich implantuje siê lepiej, wystêpuje mniej toksycznych efektów zwi¹zanych z terapi¹ ablacyjn¹, mniej groŸnych powik³añ i mniej przypadków choroby GVHD.

55


W chorobie nowotworowej obowi¹zuje generalna zasada, ¿e im wczeœniej zastosuje siê przeszczep, tym skutecznoœæ leczenia jest lepsza.

Komórki nowotworowe, po intensywnych ekspozycjach, maj¹ tendencjê do nabywania z czasem opornoœci na chemioterapiê i radioterapiê. A wiêc w kolejnych cyklach leczniczych o wiele trudniej uzyskaæ remisjê, trudniej równie¿ o zniszczenie komórek nowotworowych, nawet po zastosowaniu pokaŸnych dawek leczniczych przed zabiegiem. W dodatku czêste zabiegi terapeutyczne wyniszczaj¹ organizm, w tym w¹trobê, nerki i serce. Uszkodzenie zrêbu szpiku zmniejsza szansê na skuteczn¹ implantacjê nowego szpiku. Kryteria doboru pacjentów do przeszczepu szpiku ró¿ni¹ siê w poszczególnych oœrodkach, we wszystkich jednak ka¿dy przypadek chorobowy rozpatrywany jest indywidualnie. Dok³adnie oceniane jest ryzyko i korzyœci maj¹cej nast¹piæ transplantacji szpiku. Brane s¹ pod uwagê wszystkie czynniki, a przede wszystkim wyniki i przes³anki wskazuj¹ce, b¹dŸ nie, na cofniêcie siê choroby w wypadku kontynuowania metody konwencjonalnej. Rozwa¿ana jest oczywiœcie dostêpnoœæ odpowiedniego dawcy szpiku, kondycja fizyczna pacjenta i prawdopodobieñstwo sukcesu transplantacji szpiku w rozpatrywanym przypadku.

NOWOTWORY Z£OŒLIWE Bia³aczki. Czêsto zadawane jest pytania: czy bia³aczki s¹ chorobami dziedzicznymi? Trudno na to pytanie daæ ca³kiem jednoznaczn¹ odpowiedŸ, gdy¿ mechanizmy powstawania tych chorób s¹ jeszcze nieznane. Z jednej strony wydaje siê, ¿e odpowiedŸ powinna byæ negatywna z tego powodu, i¿ wiêkszoœæ nowotworów dotyczy tzw. komórek somatycznych, które nie s¹ przekazywane potomstwu. Z drugiej strony wiadomo, ¿e przynajmniej czêœæ chorób zwi¹zana jest z dziedziczeniem krytycznej mutacji oraz z wystêpowaniem odpowiednich antygenów HLA, a wiêc w sensie dziedziczenia predyspozycji do zapadania na choroby nowotworowe odpowiedŸ powinna byæ pozytywna. Poznanie przyczyny choroby nowotworowej na obecnym etapie wiedzy jest w zdecydowanej wiêkszoœci przypadków niemo¿liwe. Zwi¹zane jest to z mnogoœci¹ czynników niezbêdnych do wyst¹pienia choroby, nak³adaj¹cymi siê symptomami wielu ró¿nych chorób, oraz niemo¿liwoœci¹ eksperymentowania na ludziach. Rysunek 10 przedstawia schematycznie zale¿noœæ dwóch hipotetycznych chorób od liczby czynników ( mutacji genowych) wp³ywaj¹cych na jej powstanie. W przyk³adzie A zale¿noœæ choroby od mutacji w jednym tylko genie, jak ma to miejsce w przypadku CML Ph+, jest stosunkowo ³atwa do zidentyfikowania – powstanie translokacji bcr/abl daje natychmiastowy, choæ z pocz¹tku trudny do zaobserwowania makroskopowo, efekt w postaci choroby. Du¿o trudniej jest o zidentyfikowanie takich zale¿noœci w przypadku, gdy powstanie choroby uzale¿nione jest od mutacji w wiêkszej liczbie genów ( przyk³ad B). Dodatkow¹ trudnoœæ sprawiaj¹ nak³adaj¹ce siê efekty produktów genów wp³ywaj¹cych na chorobê pog³êbiaj¹c j¹ lub os³abiaj¹c ( zaznaczone jako geny modyfikuj¹ce). To, co postrzegamy i odczuwamy jako chorobê, jest wypadkow¹ najczêœciej bardzo wielu genów wykazuj¹cych dzia³anie synergiczne i/lub antagonistyczne, które

56


Rys. 10 Jedno- i wielogennoϾ choroby nowotworowej.

w mniejszym lub wiêkszym stopniu maskuj¹ rezultaty dzia³ania genów bezpoœrednio odpowiedzialnych za chorobê. Nawet udzia³ elementów mobilnych i wirusów, które mo¿na uznaæ jako szczególny przypadek choroby jednogenowej, czêsto sprawia trudnoœci w okreœlaniu omawianych zale¿noœci, zw³aszcza wirusów kryptycznych, defektywnych i zawieraj¹cych genomowy RNA, sprawiaj¹cych k³opot z sam¹ ich identyfikacj¹ ( w konsekwencji ewentualn¹ przyczyn¹ choroby) . Badania molekularne DNA odgrywaj¹ coraz wiêksz¹ rolê w diagnostyce i prognozowaniu choroby nowotworowej oraz w monitorowaniu procesu leczenia. Przyk³adowo, stwierdzenie wystêpowania translokacji chromosomowej i okreœlenie jej rodzaju dostarcza informacje co do przebiegu choroby i wskazówek dotycz¹cych leczenia. W przypadku AML rokowania u chorych pogarszaj¹ siê w nastêpuj¹cym ci¹gu: brak translokacji Þ translokacja t ( 8; 21) Þ translokacja t ( 6; 9) Þ translokacja t ( 9; 22) Þ translokacja t ( 4; 11) Þ dodatkowe wtórne aberracje chromosomalne. Równie¿ w przypadku CML wystêpowanie lub brak translokacji t ( 9; 22), a w³aœciwie produktu genu fuzyjnego powstaj¹cego w wyniku tej translokacji, determinuje przebieg choroby. Ci¹g pogarszaj¹cego siê rokowania ustaliæ mo¿na nastêpuj¹co: translokacja t ( 9; 22) [obecnoœæ chromosomu Filadelfia ( Ph') i produktu genu bcr/abl] Þ translokacja ukryta [obecnoœæ produktu genu bcr/abl] Þ brak chromosomu Ph' ( brak produktu genu bcr/abl) Þ dodatkowe wtórne aberracje chromosomalne ( np. dodatkowy chromosom Ph') .

57


Bia³aczki mo¿na podzieliæ na dwie grupy, ostre i przewlek³e. Ostre postêpuj¹ szybciej i czêœciej wystêpuj¹ u dzieci. Przewlek³e stwierdzane s¹ z regu³y u doros³ych i maj¹ tendencjê do wolniejszego postêpu, a choroba czêsto trwa wiele lat. Bia³aczki, ze wzglêdu na rodzaj bia³ych krwinek, których dotycz¹, podzieliæ mo¿na na limfocytowe ( limfoblastyczne) i szpikowe. Rokowania w przypadku konwencjonalnej terapii, i ewentualna nad ni¹ przewaga transplantacji szpiku, zale¿¹ od rodzaju bia³aczki i stadium choroby. Przewlek³a bia³aczka szpikowa ( CML). Allogeniczny przeszczep szpiku nale¿y do standardowej terapii pacjentów z CML i aktualnie stanowi praktycznie jedyn¹ szansê ich wyleczenia. Jeœli znajdzie siê odpowiedni dawca rodzinny, szanse wyleczenia s¹ bardzo dobre w ustabilizowanym lub przewlek³ym stadium choroby ( ponad 60%). W przypadku dawcy niespokrewnionego, szanse prze¿ycia wynosz¹ 35-60% i s¹ wy¿sze, gdy przeszczepienie zostanie wykonane w ci¹gu pierwszego roku po zdiagnozowaniu choroby. W fazie akceleracji choroby szanse na sukces s¹ mniejsze, a w fazie blastycznej s³abe. Ostatnio coraz wiêksza liczba pacjentów z CML, dla których nie zosta³ znaleziony dawca szpiku lub gdy dobór dawcy przed³u¿a siê, poddawana jest kuracji lekiem o nazwie Glivec ( p. Rozdzia³ 9) lub – w celu zyskania cennego czasu – poddawana jest transplantacji autologicznej. Przewlek³a bia³aczka szpikowa spowodowana jest translokacj¹ wzajemn¹ pomiêdzy d³ugimi ramionami chromosomów 9 i 22 [t ( 9; 22), zwan¹ chromosomem Filadelfia]. Natura translokacji zosta³a omówiona w rozdziale 28.3. Rocznie na CML zapada od 1-2 osób na ka¿de 100 000 ludzi, z niewielk¹ przewag¹ mê¿czyzn i œredni¹ wieku pomiêdzy 50 a 60 lat. Wiêksz¹ zachorowalnoœæ obserwuje siê wœród osób nara¿onych na promieniowanie, w tym napromienienie stosowane w celach leczniczych. Chocia¿ na CML choruje rocznie stosunkowo niewiele osób, w kraju oko³o 800, to jednak choroba ta zostanie

TABELA 8. Niektóre cechy charakteryzuj¹ce CML Objawy

Obserwacje i wyniki laboratoryjne

Faza przewlek³a: Zmêczenie, utrata wagi, ból w lewej górnej æwiartce brzucha, nocne pocenie siê, palpitacje i/lub dusznoœci, wystêpowanie krwawieñ i siniaków, liczba krwinek bia³ych zwykle >100 000/ml,

Neutrofilia, blasty we krwi obwodowej i szpiku <10%, trombocytoza, bazofilia i/lub eozynofilia, anemia, rearan¿acja bcr/abl, translokacja t ( 9;22) i/lub inne zmiany chromosomalne

Faza akceleracji: Postêpuj¹ca splenomegalia, niedokrwienie miêœnia sercowego, postêpuj¹ca utraty masy cia³a, nadmierne pocenie, gor¹czka i bóle koœci bez ¿adnej przyczyny

Zmiany kariotypu, blasty we krwi i szpiku ł 10%, liczba leukocytów kwasoi zasadoch³onnych ł 20%, liczba p³ytek < 100 000/ml

Faza blastyczna: Krwawienia, siniaki, infekcje, masywna splenomegalia

blasty we krwi i szpiku ł 30%,

58


omówiona dok³adniej z trzech powodów: ( i) wydaje siê, ¿e jest stosunkowo najlepiej poznana ze wszystkich bia³aczek, w ka¿dym razie jeœli idzie o jej przyczynê, a tak¿e ( ii) skuteczne leczenie pojedynczym lekiem ( Glivec) znosz¹cym skutki choroby spowodowanej translokacj¹ chromosomaln¹, oraz ( iii) w chorobie tej transplantacja szpiku jest na pewno metod¹, która trwale pacjenta leczy. Wa¿n¹ cech¹ CML jest stosunkowo du¿a predyspozycja komórek bia³aczkowych do nabywania wtórnych mutacji onkogennych [utrata chromosomu 7, dodatkowe chromosomy: 8, 19 i Filadelfia, translokacja t ( 3; 21), dodatkowa translokacja t ( 9; 22), delecje w chromosomie Y, zmiany w chromosomie 17]. Klinicznie, te dodatkowe mutacje manifestuj¹ siê progresj¹ choroby w fazê akceleracji i/lub fazê blastyczn¹. Niektóre charakterystyczne cechy kliniczne i diagnostyczne CML podane s¹ w Tabeli 8. Po zdiagnozowaniu choroby, faza przewlek³a ( chroniczna) utrzymuje siê zwykle przez 3-4 lata zanim przejdzie w fazê akceleracji lub blastyczn¹. „Klasyczna”, nietransplantacyjna metoda leczenia CML, a wiêc bez u¿ycia Gliveku, pozwala³a na œrednie prze¿ycie 5-7 lat, wliczaj¹c w to 30% chorych z prze¿yciem > 10-letnim. W celu lepszego wyliczenia szansy chorego, na podstawie okreœlenia wystêpowania u chorego pewnych cech choroby, zosta³ stworzony model prognostyczny. W konsekwencji, pozwala on na ewentualne zastosowanie procedury agresywniejszej i/lub eksperymentalnej w przypadku wyliczenia choremu stanu zwiêkszonego ryzyka. Model ten przedstawiony jest w skrócie w Tabeli 9.

TABELA 9. Prognostyczny model w CML Cechy fazy przewlek³ej Wiek ł 60 lat Œledziona ł 10 cm poni¿ej lewego ¿ebra Liczba blastów ł 3% we krwi lub ł 5% w szpiku Liczba komórek bazofilnych ł 7% we krwi lub ł 3% w szpiku Liczba p³ytek ł 700 000/µl Cechy fazy akceleracji: Zmiany kariotypowe Liczba blastów we krwi ł 15% Liczba komórek bazofilnych we krwi ł 20% Liczba p³ytek < 100 000/µl Etap

Okreœlenie

1 2 3 4

0 albo 1 cecha charakterystyczna dla fazy przewlek³ej 2 cechy charakterystyczne dla fazy przewlek³ej ł 3 cechy charakterystyczne dla fazy przewlek³ej ł1 cechy charakterystyczne dla fazy akceleracji

Œredni czas prze¿ycia ( miesi¹ce) 56 45 30 30

59


Fazie akceleracji towarzysz¹ dodatkowe uszkodzenia na poziomie molekularnym oraz zaburzenia w rozwoju komórek linii mieloidalnej. Ta druga cecha prowadzi do akumulacji w szpiku, krwi i tkankach niedojrza³ych komórek prekursorowych i blastycznych. Objawy kliniczne zwi¹zane z t¹ faz¹ mog¹ byæ nawet ca³kiem niezauwa¿alne. Œrednia prze¿ycia, bez przeprowadzonego zabiegu przeszczepienia szpiku lub zastosowania nowej metody leczenia, wynosi od 12 do 18 miesiêcy. Progresja do ostrej bia³aczki, równoznacznej z faz¹ blastyczn¹ i kryz¹ blastyczn¹, obejmuje 75 do 85% pacjentów z CML. Faza blastyczna nastêpuje u chorych po fazie akceleracji, podczas gdy kryza blastyczna u chorych znajduj¹cych siê w fazie przewlek³ej pojawia siê nagle, z pominiêciem fazy akceleracji. Zdarzenia takie obejmuj¹ do 25% pacjentów znajduj¹cych siê w fazie przewlek³ej. Nieprawid³owoœci cytogenetyczne towarzysz¹ce translokacji t ( 9; 22) znajdowane s¹ w 65-80% przypadków, a œredni czas prze¿ycia wynosi 3-6 i 8 miesiêcy dla, odpowiednio, osób starszych i m³odszych.

TABELA 10. Wyniki konwencjonalnego zabiegu transplantacji szpiku u chorych z CML Faza choroby Przewlek³a

Zgodny dawca rodzinny

Zgodny dawca niespokrewniony

5-10 lat wolnych Odsetek wznowy 5-10 lat wolnych Odsetek wznowy od choroby ( %) od choroby ( %) choroby ( %) choroby ( %) 40 - 85

5 - 15

40 - 79

<36 lat

do 79

36-50 lat

47-60

>50 lat

do 35

Akceleracja Blastyczna

20 - 40 0 - 25

10 - 25

20 - 40

25 - 58

0-5

5 - 10

15 50

W przypadku œwie¿o zdiagnozowanej choroby decyzje co do sposobu leczenia uzale¿nione s¹ zawsze od mo¿liwoœci jej wyleczenia. Zabiegiem transplantacji szpiku mo¿na wyleczyæ znaczny odsetek pacjentów, szczególnie tych m³odych ( Ł 40 roku ¿ycia, a w niektórych oœrodkach i starszych, do 55 roku ¿ycia), w fazie przewlek³ej i w pierwszym roku choroby, którzy maj¹ w pe³ni zgodnego, rodzinnego lub niespokrewnionego dawcê szpiku. Piêcioletni okres wolny od choroby siêga nawet 85%, a wznowa choroby dotyczy 5 – 15% przypadków. W Tabeli 10 podane s¹ uœrednione rezultaty transplantacji wykonanych u chorych znajduj¹cych siê w ró¿nych stadiach choroby. Z Tabeli 10 wynika równie¿, ¿e transplantacja szpiku mo¿e byæ wykonana u chorych w fazie akceleracji i fazie blastycznej, jednak w obu tych przypadkach nale¿y siê liczyæ z du¿ymi czêstoœciami wznowy choroby i innymi komplikacjami zwi¹zanymi z zaawansowaniem choroby. Dodatkowo, niezale¿nie od wieku i oœrodka transplantacyjnego, pacjentowi grozi ostra ( stopnia II do IV) choroba GvH, dotycz¹ca 8-63% chorych, wœród których odsetek ciê¿kich ( stopnia III i IV) i fatalnych powik³añ wynosi, odpowiednio, 20 i 13%.

60


Dawcê rodzinnego do transplantacji szpiku znajduje siê dla 25% chorych. Dla pozosta³ych dawców szpiku znajduje siê w krajowych i miêdzynarodowych rejestrach dawców. Pomimo obecnoœci we wszystkich rejestrach potencjalnych dawców szpiku prawie 9 milionów wolontariuszy, dla 20-25% chorych ci¹gle nie mo¿na dopasowaæ zgodnego dawcy szpiku ( tematy te zosta³y omówione w innym miejscu). Wp³yw na prze¿ywalnoœæ chorych po transplantacji szpiku maj¹ g³ównie GVHD oporna na leczenie ( ostra stopnia III i IV i przewlek³a obejmuj¹ca kilka narz¹dów) oraz infekcje. Wiêksze ryzyko GVHD obserwuje siê w przypadku: ( i) dawcy niezgodnego w antygenach HLA klasy II, ( ii) u mê¿czyzn, dla których dawczyniami by³y kobiety oraz ( iii) po transplantacjach szpiku od dawczyñ, które urodzi³y dziecko.

TABELA 11. Czynniki wp³ywaj¹ce na wyst¹pienie wznowy choroby ( czynniki ryzyka ) po zabiegu transplantacji szpiku u chorych z CML

z zastosowaniem kondycjonowania mieloablacyjnego Czynniki zale¿ne od pacjenta/choroby Starszy wiek chorego Czas trwania choroby ( d³u¿ej ni¿ jeden rok) Faza akceleracji lub blastyczna Czynniki transplantacyjne Rodzaj/dawka chemioterapii i/lub radioterapii Rodzaj i Ÿród³o komórek macierzystych ( krew obwodowa, szpik, deplecja komórek T, spokrewniony zgodny dawca rodzinny) Brak choroby GvH Utrzymywanie siê translokacji i produktu bcr/abl po transplantacji

Re¿imy przygotowawcze ( ablacyjne) w transplantacji szpiku, w zale¿noœci od stanu i stopnia ryzyka zabiegu, mog¹ u chorych wygl¹daæ inaczej. Tabela 11 przedstawia kilka tzw. czynników ryzyka, z którymi nale¿y siê liczyæ w czasie zabiegu transplantacji szpiku u chorych z CML. Z powy¿szych tabeli wynika, ¿e komórki bia³aczkowe typu CML s¹ wra¿liwe na efekt GvL ( przeszczep przeciwko komórkom bia³aczkowym), gdy¿: ( i) mniejszy wspó³czynnik wznowy choroby po przeszczepie od dawcy niespokrewnionego sugeruje, ¿e niezgodnoœci tzw. mniejszych antygenów ( nieoznaczanych w laboratoriach i – z za³o¿enia – identycznych z antygenami chorego w przypadku dawcy spokrewnionego ) wzmacniaj¹ efekt GVL; ( ii) wy¿szy wspó³czynnik wznowy choroby po zastosowaniu do transplantacji komórek macierzystych po deplecji komórek T sugeruje pe³nienie przez przeszczep funkcji oczyszczaj¹cych organizm biorcy z choroby resztkowej; ( iii) infuzja samych limfocytów dawcy ( DLI), bez ¿adnego innego leczenia, jest w stanie przywróciæ remisjê u 55-90% pacjentów z wczesnym hematologicznym lub cytogenetycznym nawrotem choroby.

61


Rys. 11. Schemat postêpowania w przypadku fazy przewlek³ej bia³aczki szpikowej (CML).

Badania o wysokiej czu³oœci ( RT-PCR) do wykrywania chimerycznego genu lub transkryptu bcr/abl mog¹ wykryæ molekularny nawrót choroby na d³ugo przed pojawieniem siê objawów wznowy cytogenetycznej lub hematologicznej. Nawrót choroby mo¿e byæ leczony przy pomocy: ( i) DLI ( skuteczny sposób lecz z du¿ym ryzykiem GvHD), ( ii) IFNa, ( iii) kolejnym przeszczepem szpiku lub ( iv) Glivekiem. Du¿ego praktycznego znaczenia, szczególnie u osób starszych lub tych, dla których normalny re¿im przygotowawczy jest niewskazany, nabiera w œwiecie technika minitransplantacji, omówiona dok³adniej w Rozdziale 6. Polega ona, generalnie, na wykorzystaniu efektu GVL do zniszczenia CML. W metodzie tej stosowane jest naœwietlenie cia³a ( TBI) w niskich dawkach wraz z terapi¹ immunosupresyjn¹ w celu zapobiegniêciu odrzucenia przeszczepu i umo¿liwienia zast¹pienia systemu hematopoetycznego i immunologicznego biorcy przez systemy dawcy. Dawc¹ komórek macierzystych mo¿e byæ osoba spokrewniona lub niespokrewniona, a Ÿród³em krew obwodowa lub szpik. Patrz¹c realnie jedynie oko³o 25% pacjentów z CML ma szansê na transplantacjê szpiku. Reszta ( wiêkszoœæ) chorych, ze wzglêdu na wiek, brak dawcy, brak œrodków lub przeciwwskazania medyczne, uzale¿niona jest od znanych i eksperymentalnych procedur leczenia. Ogólny algorytm, prezentuj¹cy jedynie syntezê postêpowania w CML, podany jest na rysunku 11.

62


Ostra bia³aczka szpikowa ( AML). Faktycznie na chorobê zwan¹ ostr¹ bia³aczk¹ szpikow¹, czyli AML, sk³ada siê wiele chorób powoduj¹cych z³oœliwe nowotwory komórek krwiotwórczych. Wspó³czesna klasyfikacja dzieli AML na osiem podtypów oznaczonych od M0 do M7. Choroba spowodowana jest, generalnie, zarówno zablokowaniem rozwoju komórek hematopoetycznych wszystkich trzech szeregów rozwojowych krwi, jak równie¿ blokowaniem hematopoezy przez same komórki bia³aczkowe. AML zale¿na jest od wieku ( 20% pacjentów jest w wieku >70 lat) i wp³ywu czynników chemicznych ( silny wp³yw benzenu i chemioterapeutyków – tu równie¿ stosowanych w innych chorobach) w po³¹czeniu z genetyczn¹ predyspozycj¹ wra¿liwych osobników.

TABELA 12. Du¿¹ rolê w inicjacji i rozwoju bia³aczek przypisuje siê mikroœrodowisku, w którym odbywa siê hematopoeza, czyli ca³emu zespo³owi czynników ( komórki hematopoetyczne i niehematopoetyczne zrêbu/podœcieliska szpiku i ich produkty) reguluj¹cych ten proces na drodze z³o¿onych interakcji z komórkami rodzicielskimi krwi. Pojawienie siê komórek bia³aczkowych powoduje szereg zaburzeñ interakcji i zwi¹zanych z tym konsekwencji: promowanie wzrostu komórek bia³aczkowych przez: zniesienie apoptozy zablokowanie procesu dyferencjacji stymulowanie proliferacji stymulowanie wzrostu komórek leukemicznych inhibicjê wzrostu komórek podœcieliska szpiku

W AML stwierdza siê czêœciow¹ lub ca³kowit¹ utratê chromosomu ( 5 lub 7) oraz szereg translokacji chromosomalnych [t ( 6; 11), t ( 9; 11), t ( 11; 19), t ( 8; 21), t ( 15; 17), t ( 16; 16) i inne]. Problem ten zosta³ dok³adniej omówiony w Rozdziale 28.3. Po uzyskaniu remisji w chorobie potrzebna jest w dalszym ci¹gu intensywna terapia w celu zapobiegniêcia wznowienia choroby. Pacjenci poni¿ej 60 lat maj¹ trzy zasadnicze opcje leczenia: ( i) intensywna chemioterapia, ( ii) przeszczep autologiczny lub ( iii) przeszczep allogeniczny. Nie oznaczono optymalnego czasu do przeprowadzenia allogenicznej lub autologicznej transplantacji szpiku. Dla pacjentów z AML jedne oœrodki zalecaj¹ transplantacjê szpiku w czasie pierwszej remisji, a inne zalecaj¹ od³o¿enie jej do pierwszego nawrotu choroby lub drugiej remisji. W transplantacji tej efekt GVL nie jest na tyle silny by zwalczyæ chorobê. Nawrót choroby jest najczêstsz¹ przyczyn¹ niepowodzeñ transplantacji szpiku. Przeszczep allogeniczny stosowany jest u pacjentów znajduj¹cych siê w ca³kowitej remisji, we wznowie AML i chorobie opornej na leczenie. Ryzyko zwi¹zane z przeszczepieniem szpiku jest mniejsze, gdy wykonywany jest on w pierwszej remisji. Wiêksze, gdy w drugiej remisji lub w okresie nawrotu. Dla pacjentów po allogenicznych przeszczepach wykonanych w pierwszej remisji, czêstoœæ wyleczeñ waha siê miêdzy 40 a 70%, w drugiej remisji lub natychmiast na pocz¹tku nawrotu choroby 30%.

63


Chocia¿ wiêkszoœæ pacjentów z AML ma wykonywan¹ transplantacjê szpiku w czasie pierwszej lub drugiej remisji, procedura ta stosowana jest równie¿ z dobrymi rezultatami u pacjentów na pocz¹tku nawrotu choroby, jak i u tych, którzy nie osi¹gnêli ca³kowitej remisji, lub znajduj¹ siê w czasie nawrotu choroby, po up³ywie roku od pierwszego przeszczepu. Oko³o 20% pacjentów z ostatniej grupy mo¿e osi¹gn¹æ stan wieloletniego wyleczenia po zastosowaniu allogenicznego przeszczepu szpiku. Czêœæ oœrodków transplantacyjnych wykonuje przeszczepy autologiczne u chorych w pierwszej remisji. Czêstoœæ wyleczenia w takich wypadkach wynosi oko³o 50%, jednak¿e przynajmniej czêœæ wyleczonych, jak siê przypuszcza, mog³aby byæ z powodzeniem wyleczona przy zastosowaniu tylko metod standardowych. W oœrodkach pediatrycznych przeszczepia siê autologicznie wszystkie dzieci z AML wysokiego ryzyka w I remisji. Ostra bia³aczka limfoblastyczna ( ALL) . Ostra bia³aczka limfoblastyczna dotyczy przede wszystkim dzieci – doroœli stanowi¹ jedynie 20% pacjentów. Postêpy poczynione w leczeniu bia³aczek spowodowa³y, ¿e rokowania dla chorych, zw³aszcza dzieci, s¹ bardzo dobre ( wieloletnie prze¿ycie >75%). Aktualnie stosowane programy radioterapii daj¹ remisjê u prawie wszystkich dzieci z ALL. Generalnie, transplantacja szpiku jest metod¹ z wyboru w leczeniu doros³ych i dzieci z ALL w fazie nawrotu choroby. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka ( którzy maj¹ du¿e szanse na nawrót choroby po stosowaniu standardowej chemioterapii) czêsto poddawani s¹ transplantacji w czasie pierwszej remisji, gdy¿ zwiêksza ona odsetek wyleczeñ w stosunku do zastosowanej chemioterapii standardowej ( Tabela 13).

TABELA 13. Nowe metody leczenia chorych z ALL Leczenie molekularne Bezpoœrednie blokowanie molekularnych aberracji odpowiedzialnych za patogenezê ( Glivec = inhibitor kinazy tyrozynowej, w przypadku chorych ALL Ph+) Leczenie przeciwcia³ami Bezpoœrednie blokowanie bia³aczkowych komórek blastycznych wykorzystuj¹c antygeny powierzchniowe ( CD19, CD20, CD52) Leczenie minitransplantacj¹ Wykorzystanie efektu GVL ( przesuniêcie górnej granicy wieku chorych we wskazaniach do przeszczepu) Ocena choroby resztkowej Indywidualna ocena powodzenia terapii Analiza ekspresji genów Analiza profili i ujawnianie genów odbiegaj¹cych od normy ( identyfikacja czynników prognostycznych dla nowych leków Transplantacja szpiku jest tak¿e dobrym wyjœciem w leczeniu dzieci, które znajduj¹ siê w fazie nawrotu choroby po krótkim okresie remisji ( zwykle 18-36 miesiêcy po wstêpnym leczeniu) lub tych, które znajduj¹ siê w fazie nawrotu choroby w czasie chemioterapii. Transplantacje w tym okresie przynosz¹ 15% wieloletniego wyleczenia.

64


Dobre s¹ równie¿ rokowania dla dzieci z ALL, które otrzymuj¹ przeszczep od zgodnego dawcy niespokrewnionego w czasie nawrotu choroby. Pacjenci bez zgodnego dawcy i bêd¹cy w remisji mog¹ przejœæ autologiczn¹ transplantacjê szpiku z wyleczalnoœci¹ oznaczon¹ na 20-40%. Szereg niesprzyjaj¹cych czynników wystêpuj¹cych u pozosta³ej grupy chorych sk³ada siê jednak na rokowania z³e. Tabela 14 wymienia najwa¿niejsze z nich. Wspó³czesna klasyfikacja dzieli ALL na cztery typy z czterema podtypami wyró¿nianymi na podstawie obserwowanych translokacji chromosomalnych. Przeszczep allogeniczny stosowany jest u pacjentów znajduj¹cych siê w ca³kowitej remisji, we wznowie ALL i chorobie opornej na leczenie.

TABELA 14. Niektóre czynniki ryzyka w ALL Doroœli

Dzieci

Wiek > 60 lat

Wiek < 1 lub > 9 lat

Liczba krwinek bia³ych > 50 000µl

Liczba krwinek bia³ych > 50 000µl

D³ugi czas do osi¹gniêcia CR ( >4-6 tygodni)

Brak ca³kowitej remisji do dnia 28

Niesprzyjaj¹ca cytogenetyka:

Niesprzyjaj¹ca cytogenetyka:

Translokacja t ( 9;22)

Translokacja t ( 9;22)

Translokacja t ( 4;11)

Translokacja t ( 4;11) lub inna chromosomu 11

Dodatkowy ( trzeci) chromosom 8

Hypodiploidalnoœæ ( < ni¿ 45 chromosomów)

Hypodiploidalnoœæ ( mniej ni¿ 45 chromosomów)

Wysoki poziom choroby resztkowej na koñcu indukcji

PRZESZCZEPIANIE SZPIKU OD DAWCY NIESPOKREWNIONEGO U CHORYCH NA PRZEWLEK£¥ BIA£ACZKÊ LIMFOCYTARN¥ B-K KOMÓRKOW¥ ( CLL) Chocia¿ wiêkszoœæ pacjentów z CLL nie kwalifikuje siê do transplantacji szpiku ze wzglêdu na wiek, to jednak ostatnio, u pacjentów w wieku 50 lat i mniej, z zaawansowan¹ chorob¹, wykazano przydatnoœæ leczenia metod¹ przeszczepienia szpiku. G³ównie przeszczepiany jest oczyszczony szpik autologiczny ze wzglêdu na obecnoœæ komórek bia³aczkowych, które wystêpuj¹ w szpiku remisyjnym u wiêkszoœci pacjentów. Liczba nowych zachorowañ na przewlek³¹ bia³aczkê limfocytarn¹ ( CLL) w kraju rocznie nie jest znana. Bior¹c pod uwagê dane amerykañskie ( co roku 8000 nowych przypadków) liczbê tê, proporcjonalnie do liczebnoœci obu krajów, oszacowaæ mo¿na na oko³o 1500. Stanowi³oby to a¿ 30% wszystkich zachorowañ na choroby nowotworowe krwi jeœli ( i) oficjalnie podawana liczba 5000 jest prawdziwa i ( ii) œrednia wieku w obu krajach jest taka sama. W rzeczywistoœci, z powodu znacznej ró¿nicy w œrednich wieku, liczba 1500 jest na pewno zawy¿ona, gdy¿ CLL w zdecydowanej wiêkszoœci dotyka osób starszych.

65


Z powodu wieku, do ciê¿kiej chemioterapii i allotransplantacji szpiku kwalifikuje siê frakcja najm³odszych chorych na CLL ( tylko oko³o 20% poni¿ej 55 lat). Chocia¿ CLL jest czêsto chorob¹ o ³agodnym i d³ugotrwa³ym przebiegu, ponad 90% m³odszych pacjentów ostatecznie ginie z powodów zwi¹zanych z CLL, a œredni okres prze¿ycia od chwili rozpoczêcia kuracji wynosi oko³o 5 lat. Rokowania s¹ szczególnie z³e w przypadku choroby opornej na leczenie lub w przypadku chorych, którzy uprzednio przeszli 3 cykle chemioterapeutyczne. Œredni okres prze¿ycia w tych przypadkach wynosi oko³o 11 miesiêcy, a 2letni okres prze¿ywa oko³o 20% chorych. Pojawienie siê w ci¹gu ostatnich 10 lat nowych leków i ich kombinacji znacznie zwiêkszy³y liczbê remisji u pacjentów z CLL, jednak¿e wp³yw nowych strategii leczenia na prze¿ywalnoœæ jest wci¹¿ niejasny. CLL jest w dalszym ci¹gu nieuleczaln¹ chorob¹ i szczególnie pilne i niezbêdne jest opracowanie lepszych i skuteczniejszych metod jej leczenia, szczególnie u m³odszych pacjentów. Konwencjonalny przeszczep autologiczny u chorych z zaawansowan¹ chorob¹, wra¿liw¹ na chemioterapiê, charakteryzuje siê 50-60% wznów w ci¹gu 3 lat i nie wykazuje nadziei na wyleczenie. Allotransplantacja od dawcy rodzinnego zgodnego w antygenach HLA zwi¹zana jest z trzy letnim okresem wolnym od choroby wynosz¹cym 40-60%, przy 10-20% wznów choroby u pacjentów z chorob¹ oporn¹ na leczenie. Podejrzewa siê, ¿e efektywnoœæ i stosunkowo niski wskaŸnik wznów po przeszczepieniu szpiku od dawcy rodzinnego w CLL zwi¹zany jest z efektem GvL. Przeszczep allogeniczny od dawcy niespokrewnionego jest rzadko wykonywany w CLL z powodu obaw przed nadmiern¹ toksycznoœci¹ zwi¹zan¹ z transplantacj¹, zaawansowanym z regu³y wiekiem chorych oraz brakiem danych dotycz¹cych skutecznoœci tej metody w CLL. Wraz ze wzrostem liczby potencjalnych dawców szpiku, rozwojem technik oznaczania HLA i lepszymi sposobami leczenia, wzrasta prawdopodobieñstwo, ¿e przynajmniej u niektórych pacjentów z CLL, w przypadku braku dawcy rodzinnego, przeszczepy od dawcy niespokrewnionego mog¹ zakoñczyæ siê sukcesem. Zw³aszcza w przypadku CLL okienko czasowe jest wystarczaj¹co d³ugie na przeprowadzenie dok³adnych poszukiwañ zgodnego i dobrego dawcy szpiku zanim choroba wejdzie nieodwracalnie w fazê progresji. Ostatnie doniesienia s¹ raczej optymistyczne i wykazuj¹, ¿e u wielu wyselekcjonowanych pacjentów z CLL o z³ych rokowaniach mo¿na osi¹gn¹æ ca³kowite wyleczenie lub przynajmniej d³ugi okres wolny od choroby metod¹ przeszczepienia szpiku od dawcy niespokrewnionego. Nale¿y spodziewaæ siê wkrótce dalszej poprawy wyników przeszczepów od dawcy niespokrewnionego w CLL, przypuszczalnie dziêki kombinacji bezpieczniejszych technik transplantacyjnych z pojawiaj¹cymi siê nowymi lekami przeciw nowotworowymi.

TRANSPLANTACJE SZPIKU W INNYCH CHOROBACH Transplantacje autologiczne znalaz³y zastosowanie w leczeniu szeregu chorób autoimmunologicznych, zw³aszcza: stwardnienia rozsianego ( MS, multiple sclerosis), goœæca przewlek³ego postêpuj¹cego ( RA, rheumatoid arthritis), zapalenia stawów m³odzieñczego reumatoidalnego ( JA, juvenile arthritis), liszaja rumieniowatego ( systemic lupus) i innych.

66


U pacjentów z anemi¹ aplastyczn¹ transplantacje allogeniczne s¹ rutynow¹ metod¹ leczenia. Bardzo wa¿na jest diagnoza, ze wzglêdu na ewentualne zastosowanie, lub nie, odpowiedniej procedury ablacyjnej, oraz czas, który z regu³y wywiera bardzo silny wp³yw na wynik transplantacji. Transplantacja szpiku jest równie¿ zalecana w niektórych przypadkach ch³oniaków nieziarniczych, ziarnicy z³oœliwej ( choroba Hodgkina) i szpiczaka mnogiego. Guzy lite. Transplantacjê szpiku stosuje siê równie¿ w leczeniu niektórych nowotworów z³oœliwych takich jak: rak piersi, jajnika, j¹der, niektórych nowotworów dzieciêcych wliczaj¹c w to neuroblastomê, miêœniakomiêsaka pr¹¿kowanego ( rhabdomyosarcoma), miêsaka Ewinga i guz Wilmsa. Ocena skutecznoœci tej metody w nowotworach litych jest przedmiotem prowadzonych na œwiecie licznych badañ klinicznych.

INNE Z£OŒLIWE NOWOTWORY KRWI Ch³oniaki nieziarnicze ( NHL) . W przypadku tej choroby przeszczep allogeniczny lub autologiczny wykonuje siê równie¿ u pacjentów o œrednim lub wysokim zaawansowaniu choroby, jeœli tylko nowotwór reaguje na chemioterapiê. Szpiczak ( MM, multiple myeloma) . Szpiczak jest chorob¹, która nie jest wyleczalna standardowymi metodami chemioterapeutycznymi. Zastosowanie transplantacji allogenicznej jest aktualnie jedynym mo¿liwym sposobem wyleczenia, chocia¿ z du¿ym ryzykiem zwi¹zanym z toksycznoœci¹ re¿imów ablacyjnych. U pacjentów m³odszych ni¿ 50-55 lat mo¿liwy jest przeszczep allogeniczny, natomiast przeszczep autologiczny wykonywany jest nawet do 70 roku ¿ycia. Rezultaty s¹ zachêcaj¹ce, gdy¿ ponad 30% pacjentów po autologicznym przeszczepie ¿yje ju¿ kilkanaœcie lat bez objawów choroby, a procent prze¿ywalnoœci, dziêki lepszym technikom, ma zdecydowan¹ tendencjê zwy¿kow¹. Obserwuje siê du¿y, pozytywny wp³yw DLI u chorych ze wznow¹ po transplantacji allogenicznej i w zwi¹zku z tym zastosowanie transplantacji nie mieloablacyjnych. Ziarnica z³oœliwa ( HD, Choroba Hodgkina, Hodgkin disease). Wiêkszoœæ pacjentów z HD mo¿e byæ wyleczonych przy u¿yciu standardowej chemioterapii i/lub radioterapii. Przeszczep szpiku jest mo¿liwy u tych pacjentów, którzy weszli w fazê nawrotu choroby lub byli oporni na leczenie konwencjonalne. Zwykle wykonuje siê przeszczep autologiczny. Rokowania s¹ zdecydowanie lepsze, jeœli przeszczep wykonany jest we wczesnym stadium choroby, zanim komórki nowotworowe stan¹ siê oporne na chemioterapiê. Zespo³y mielodysplastyczne ( MDS). MDS jest ogóln¹ nazw¹ grupy zaburzeñ dziel¹cych siê na kilka typów, które mog¹ transformowaæ w ostr¹ bia³aczkê i anemie oporne na leczenie. Szpik, w przypadku MDS, nie produkuje wystarczaj¹cej liczby krwinek bia³ych, czerwonych oraz p³ytek krwi. Przyczyny chorób zwanych zespo³ami mielodysplastycznymi s¹ takie same jak w przypadku AML i równie¿ dotycz¹ g³ównie osób starszych ( œrednia wieku 64 lata). MDS s¹ czêsto nazywane chorobami przedbia³aczkowymi, które najczêœciej ( chocia¿ nie zawsze) koñcz¹ siê AML. Wspó³czesna klasyfikacja dzieli MDS na zespo³y mielodysplastyczne ( z piêcioma podtypami, w tym RAS i RAEB) i zaburzenia mielody-

67


splastyczne/mieloproliferatywne ( z trzema podtypami: CMML, atypowa CML i JMML). Najczêstszymi zaburzeniami cytogenetycznymi w MDS s¹: utrata czêœci lub ca³ego chromosomu 5, utrata czêœci lub ca³ego chromosomu 7, utrata chromosomu X lub Y, oraz wystêpowanie dodatkowego chromosomu 8. Aktualnie nie jest znana metoda skutecznego leczenia wiêkszoœci przypadków MDS, jednak¿e transplantacja szpiku stwarza niektórym pacjentom szanse wyleczenia. Ostatnie doniesienia wykazuj¹ 38-72% prze¿ywalnoœæ w przypadku przeszczepu szpikiem zgodnego rodzeñstwa. W wypadku innych cz³onków rodziny, lub dawcy niespokrewnionego, szanse s¹ niekiedy du¿e i dla pacjentów poni¿ej 40 roku ¿ycia wynosz¹ do 40%.

INNE CHOROBY Nabyte i wrodzone choroby hematologiczne. Szpik pacjentów z chorobami hematologicznymi jest zwykle uszkodzony, a wiêc w tych przypadkach mo¿liwa jest zwykle transplantacja typu allogenicznego. Do chorób, które leczy siê stosuj¹c przeszczep szpiku zaliczyæ mo¿na: anemiê aplastyczn¹, anemiê Fanconiego, anemiê sierpowat¹ i zespó³ Diamonda – Blackfana. Ciê¿ka anemia aplastyczna ( SAA). Dla pacjentów z SAA w wieku do 50 roku ¿ycia, przeszczepienie szpiku od HLA identycznego dawcy rodzinnego jest leczeniem z wyboru. Ryzyko niepowodzenia przeszczepu ( FTE) w tej chorobie jest niestety wysokie – limfocyty T biorcy, pozostaj¹ce w krwiobiegu po terapii transplantacyjnej, s¹ w pe³ni funkcjonalne i zdolne do odrzucenia nowego szpiku. Wielokrotne transfuzje wykonywane przed transplantacj¹ szpiku równie¿ nie s¹ korzystne, poniewa¿ z ka¿d¹ transfuzj¹ wprowadzane by³y obce antygeny uczulaj¹ce pacjenta i zwiêkszaj¹ce mo¿liwoœæ FTE. W przypadku braku zgodnego w HLA dawcy rodzinnego najlepsze rezultaty uzyskuje siê stosuj¹c leczenie immunoablacyjne z zastosowaniem cyklosporyny A i G-CSF ( tzw. protokó³ Bacigalupo) Farmakologiczne leczenie przygotowawcze jest czêsto mniej rygorystyczne ni¿ w przypadku nowotworów z³oœliwych. Sk³adaæ siê mo¿e jedynie z cyklofosfamidu, cyklofosfamidu z bia³kiem antytymocytarnym, lub TLI ( ang. Total Lymphoid Irradiation = proces, w którym naœwietlane s¹ g³ówne rejony limfoidalne cia³a). Oznacza to zmniejszenie toksycznych efektów leczenia. Naœwietlenia zmniejszaj¹ czêstoœæ FTE, lecz zwiêkszaj¹ jednoczeœnie czêstoœæ i nasilenie choroby GVHD. Z tego powodu, w ka¿dym przypadku, ocenia siê ryzyko TLI w stosunku do mniej rygorystycznego leczenia przygotowawczego. Immunologiczne niedobory uwarunkowane genetycznie. Wszystkie przypadki tych chorób dotycz¹ dzieci, gdy¿ – niestety – dzieci dotkniête chorob¹ z regu³y nie do¿ywaj¹ wieku doros³ego. W razie nie przeprowadzenia transplantacji, dzieci z ciê¿kim z³o¿onym niedoborem odpornoœci ( SCID) umieraj¹ w wieku 6-12 miesiêcy z powodu atypowych infekcji. Przeszczep szpiku obecnie jest jedyn¹ znan¹ metod¹ leczenia nastêpuj¹cych chorób: ciê¿kiego z³o¿onego niedoboru odpornoœci ( SCID, severe combined immunodeficiency disease) i innych niedoborów odpornoœci komórkowej, zespo³u Wiskotta – Aldricha, talasemii, anemii sierpowatokrwinkowej, chorób metabolicznych ( tj. choroba Hurlera, leukodystrofia metachromatyczna, adrenoleukodystrofia sprzê¿ona z chromosomem X) czy osteopetrozy ( zrzeszotnienia koœci).

68


SCID. Dzieci z tym zespo³em nie maj¹ funkcjonalnych komórek immunologicznych zdolnych do odrzucenia przeszczepu. Chocia¿ z powodzeniem wykonuje siê transplantacje szpiku, bez leczenia przygotowawczego maj¹cego na celu usuniêcie chorego szpiku pacjenta, to wiêkszoœæ oœrodków transplantacyjnych notuje wiêksze sukcesy po zastosowaniu, przed przeszczepem, cyklofosfamidu z busulfanem. Ze wzglêdu na brak zdrowego rodzeñstwa czêsto w SCID wykonuje siê przeszczepy komórek macierzystych od dawców haploidentycznych – czêœciowo zgodnych w uk³adzie HLA rodziców. W celu usuniêcia limfocytów T stosuje siê metodê immunomagnetyczn¹ ( CliniMACS). Wœród polskich pediatrycznych oœrodków transplantacyjnych koordynacj¹ leczenia niedoborów odpornoœci zajmuje siê Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dzieciêcej we Wroc³awiu ( dr n. med. Krzysztof Ka³wak – cz³onek EBMT Working Party for Inborn Errors, kier. Kliniki Prof. dr hab. Alicja Chybicka). Talasemia. Przeszczepienie szpiku powinno byæ zastosowany jak najszybciej, poniewa¿ – podobnie jak w przypadku anemii aplastycznej – wielokrotne transfuzje krwi przed przeszczepem mog¹ uczulaæ pacjenta i zwiêkszaæ mo¿liwoœæ FTE.

69


8. BIA£ACZKI U DZIECI (opracowa³ Krzysztof Ka³wak, Klinika Hematologii i Onkologii Dzieciêcej Akademii Medycznej we Wroc³awiu)

Wstêp. Bia³aczki dzielimy na dwie grupy: ostre i przewlek³e. U dzieci wystêpuj¹ prawie wy³¹cznie ostre bia³aczki. Liczba rocznych zachorowañ wynosi oko³o 5 na 100 000 dzieci. Szczyt zapadalnoœci na bia³aczki przypada na okres przedszkolny, ale nie mo¿na zapomnieæ o istnieniu trudnych do wyleczenia tzw. wrodzonych bia³aczek okresu niemowlêcego. Prawdopodobieñstwo wyst¹pienia bia³aczki u dzieci z zespo³em Downa jest du¿o wy¿sze ni¿ u dzieci zdrowych. Rozpoznanie choroby. Ostra bia³aczka rozpoczyna siê podstêpnie – objawia siê spadkiem witalnoœci i bladoœci¹ lub mo¿e przypominaæ podostr¹ chorobê infekcyjn¹. Niedokrwistoœæ ( anemia) jest typowym jej objawem. W przypadku stwierdzonej niedokrwistoœci u dzieci, powy¿ej drugiego roku ¿ycia, nale¿y obok anemii spowodowanej niedoborem ¿elaza, podejrzewaæ przede wszystkim bia³aczkê. Zw³aszcza, gdy bladoœci towarzysz¹ krwawe wybroczyny na skórze dziecka. Objawy. Bia³aczka mo¿e manifestowaæ siê na wiele sposobów. U niektórych dzieci wystêpuje zajêcie koœci ( bóle kostne, utykanie, czyli objawy typowe dla reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia koœci i szpiku). W takim przypadku istnieje niebezpieczeñstwo zbyt póŸnego zdiagnozowania choroby. Niedokrwistoœæ jest normochromiczna. Na pocz¹tku choroby p³ytki krwi pozostaj¹ w normie. W pe³noobjawowej chorobie ma³op³ytkowoœæ nale¿y jednak ju¿ do jej sta³ych elementów. Liczba leukocytów pozostaje w normie, jest podwy¿szona lub obni¿ona. Do najczêstszych objawów ostrych bia³aczek nale¿¹: Bladoœæ skóry – 70% Gor¹czka – 70% Krwawienia – 35% Powiêkszenie wêz³ów ch³onnych – 35% Bóle kostne – 30% £atwa mêczliwoœæ – 30% Brak apetytu – 30% Powiêkszenie œledziony – 25% Powiêkszenie w¹troby – 15% Bóle brzucha – 15% Krwawienie z nosa – 10% Decyduj¹cy dla rozpoznania jest rozmaz krwi obwodowej i badanie szpiku kostnego. Powiêkszenie w¹troby, œledziony i wêz³ów ch³onnych nie jest sta³ym objawem bia³aczki, ale wystêpuje prawie zawsze w zaawansowanych postaciach choroby.

71


Rodzaje ostrych bia³aczek. Postacie limfoblastyczne ( ALL) stanowi¹ 80 – 85% ostrych bia³aczek dzieciêcych. Oko³o 80% z nich nale¿y do podtypu c-ALL ( tzw. pre B-ALL, czyli wczesne B-ALL). Tylko 1-3% wykazuje ekspresje powierzchniowych immunoglobulin dojrza³ych komórek B ( B-ALL), podczas gdy 15-20% nale¿y do linii T ( T-ALL). Pozosta³e 15% ostrych bia³aczek nale¿y z powodu obecnoœci peroksydazododatnich ziarnistoœci i pa³eczek Auera w blastach do grupy ostrych bia³aczek szpikowych ( AML). Mo¿e towarzyszyæ im bardzo wysoka leukocytoza w krwi obwodowej. Istniej¹ tak¿e bia³aczki hybrydowe, w których to komórki wykazuj¹ ekspresjê antygenów zarówno limfatycznych jak i mieloidalnych. Czasami wystêpuje bia³aczka niezró¿nicowana ( AUL). Nie leczona bia³aczka postêpuje zwykle bez remisji przez kilka tygodni i towarzysz¹ jej objawy nasilaj¹cej siê anemizacji z napadami gor¹czki, krwawieniami, powiêkszeniem obwodu brzucha z powodu zajêcia w¹troby, œledziony i wêz³ów ch³onnych oraz nie goj¹cymi siê zmianami wrzodziej¹cymi w jamie ustnej. Gor¹czka jest spowodowana infekcjami i zwykle ustêpuje po zastosowaniu antybiotykoterapii. Nie leczone dzieci umieraj¹ najczêœciej z powodu krwotoku. Rozpoznanie ró¿nicowe. W diagnostyce ró¿nicowej nale¿y uwzglêdniæ niedokrwistoœæ aplastyczn¹, plamicê ma³op³ytkow¹ idiopatyczn¹, agranulocytozê, postaæ metastatyczn¹ nerwiaka zarodkowego, miêsaka pr¹¿kowanokomórkowego lub miêsaka Ewinga, a w mniejszym stopniu mononukleozê zakaŸn¹, krztusiec, toksoplazmozê, ró¿yczkê, zapalenie koœci i szpiku, a tak¿e reumatoidalne zapalenie stawów. Rokowanie. Rokowanie w ostrej bia³aczce u dzieci poprawi³o siê radykalnie w ostatnich latach. Szansa wyleczenia drog¹ konwencjonalnej chemioterapii, uwzglêdniaj¹c wszystkie postacie ostrej bia³aczki limfoblastycznej, wynosi obecnie oko³o 70%. W c- ALL i T-ALL – po 4 – 5 latach od postawienia rozpoznania – praktycznie nie wystêpuj¹ ju¿ wznowy. W przypadku B-ALL ju¿ po roku, bez wyst¹pienia wznowy, mo¿na mówiæ o pe³nym wyleczeniu. Szansa na wyleczenie ostrej bia³aczki szpikowej zale¿y od podtypu FAB i jest wyraŸnie gorsza: wynosi oko³o 40-50%. Leczenie bia³aczek wieku dzieciêcego przeprowadza siê tylko w ramach odpowiednich protoko³ów leczniczych ( BFM lub New York) w wyspecjalizowanych oœrodkach hematologicznych, nale¿¹cych do Polskiej Pediatrycznej Grupy do spraw Bia³aczek i Ch³oniaków Z³oœliwych. Wybór schematu terapii zale¿y od typu, wzglêdnie podtypu, bia³aczki. Leczenie dostosowuje siê równie¿ do stopnia ryzyka ( im wiêksza masa nowotworowa, tym wiêksze ryzyko). Leczenie bia³aczki sk³ada siê z ró¿nych faz: indukcji remisji, reindukcji/konsolidacji i terapii podtrzymuj¹cej i trwa w sumie 18-24 miesi¹ce. Wa¿nym elementem obu pierwszych faz jest profilaktyka zajêcia centralnego systemu nerwowego w formie napromieniania czaszki albo dokana³owych podañ cytostatyków. W razie wyst¹pienia wznowy powtórzenie leczenia jest w zasadzie mo¿liwe, ale szansa na powodzenie terapii s¹ zdecydowanie gorsze ni¿ w leczeniu pierwotnym. Od kilkunastu lat istniej¹ specjalne protoko³y lecznicze dla wznów. Rokowanie leczenia wznowy jest korzystniejsze, gdy po uzyskaniu remisji zostanie przeprowadzona transplantacja szpiku kostnego. W razie obecnoœci zgodnego w uk³adzie zgodnoœci tkankowej dawcy rodzinne-

72


go, allogeniczny przeszczep szpiku kostnego nale¿y przeprowadziæ w 1 remisji ostrej bia³aczki szpikowej ( AML) wysokiego ryzyka oraz w 1 remisji ostrej bia³aczki limfoblastycznej wysokiego ryzyka ( ALL z cechami s³abej odpowiedzi na leczenie sterydami i obecnoœci¹ chromosomu Filadelfia lub translokacji chromosomu ( 4; 11). W przypadku braku remisji przeszczep nale¿y wykonaæ w 33 dniu leczenia bia³aczki. W przypadku nawrotu choroby i uzyskania kolejnej remisji nale¿y d¹¿yæ do przeszczepu szpiku kostnego od dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego zgodnego w uk³adzie HLA. W ostrej bia³aczce szpikowej rozwi¹zaniem alternatywnym mo¿e byæ autologiczny przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych z krwi obwodowej, pobranych od pacjenta w okresie utrwalonej remisji choroby. Leczenie wspomagaj¹ce. Leczenie chemiczne bia³aczek jest zwi¹zane z wieloma dzia³aniami niepo¿¹danymi. Najwiêksze zagro¿enie stanowi obni¿enie odpornoœci ustroju. Obecne sukcesy w leczeniu bia³aczek nie by³yby mo¿liwe bez leczenia wspomagaj¹cego. Chodzi tu miêdzy innymi o nastêpuj¹ce dzia³ania:

¡podawanie biseptolu – 2x w tygodniu w profilaktyce zaka¿enia pierwotniakiem Pneumocystis carinii, które stosuje siê do zakoñczenia leczenia podtrzymuj¹cego,

¡dekontaminacja jelit kolistyn¹ lub neomycyn¹ w neutropenii ( aplazja szpiku po cyklu chemioterapii);

¡ · stosowanie amfoterycyny B ( Fungizone, Ampho-Moronal) w profilaktyce grzybicy przewodu pokarmowego; ¡utrzymywanie dok³adnej higieny jamy ustnej i zêbów poprzez stosowanie roztworów dezynfekuj¹cych i alkalizuj¹cych; ·¡dba³oœæ o profilaktykê zaparæ i niedro¿noœci jelit ( np. laktuloza), Ponadto nale¿y pamiêtaæ o:

¡nie przepisywaniu doustnych antybiotyków przy temperaturze cia³a > 38,50C w okresie aplazji po cyklu, a o natychmiastowym przekazaniu pacjenta do szpitala, w którym zostanie poddany szczegó³owej diagnostyce i antybiotykoterapii preparatami do¿ylnymi o szerokim spektrum dzia³ania; ¡nie spo¿ywaniu w okresie aplazji szpiku œwie¿ych warzyw i sa³atek oraz orzechów ( niebezpieczeñstwo zanieczyszczenia grzybami), a zamiast nich podawaæ potrawy gotowane; ·¡koniecznoœci natychmiastowego podania dzieciom, które nie przeby³y wietrznej ospy, swoistej immunoglobuliny ( np. Varitect) w przypadku kontaktu z t¹ chorob¹; ¡zastosowaniu preparatów krwi i p³ytek, gdy wartoœci hemoglobiny spadnê < 8 g/dl i liczba p³ytek < 20 x 109/l ( przy sk³onnoœci do krwawieñ); ¡koniecznoœci kontrolowania morfologii krwi ( raz w tygodniu) oraz regularnej kontroli w oœrodku onkologicznym w czasie leczenia podtrzymuj¹cego remisjê. ·¡koniecznoœci zwolnienia z zajêæ wychowania fizycznego oraz, je¿eli jest to mo¿liwe, kontynuowaniu nauki w domu, w ramach indywidualnego toku nauczania w czasie ca³ego okresu leczenia dzieci; ¡ · koniecznoœci zwrócenia szczególnej uwagi na prawid³owe od¿ywianie. Nie nale¿y stosowaæ specjalnych diet nowotworowych. Zasady prawid³owego od¿ywiania podane s¹ w poni¿szej tabeli.

73


TABELA 15. Schemat ¿ywienia dzieci w Klinice Hematologii i Onkologii Dzieciêcej AM we Wroc³awiu POKARM

DOZWOLONE

NIEDOZWOLONE

Produkty zbo¿owe

Bu³ki, chleb, kasze, makarony, ry¿

Bu³ki s³odkie z serem, d¿emem, makiem, lukrem

Nabia³

Mleko pasteryzowane UHT ( tylko w przypadku przeszczepów autologicznych)

Wszystkie sery, twarogi, kefiry, jogurty, jajka

Miêso, drób, ryby

Miêso wo³owe w kawa³ku, szynka, wieprzowe, kurczaka, indyka, gotowane lub pieczone w folii, naczyniach ¿aroodpornych

Konserwy miêsne i rybne, kie³basy, parówki, pasztety, miêso surowe, sma¿one, wêdzone i ciê¿kostrawne, sa³atki miêsne i rybne, podroby, sma¿one kotlety mielone i schabowe

Warzywa i owoce

Gotowane i puszkowane

Surowe, wzdymaj¹ce ( fasola, groch, kapusta)

Napoje

Herbata, mleko UHT, soki niskos³odzone w ma³ych kartonikach, kompoty, woda przegotowane

Napoje gazowane, butelkowane, kawa

S³odycze

Herbatniki, biszkopty, chrupki kukurydziane, suche wafle, paluszki, krakersy, p³atki kukurydziane, guma do ¿ucia „ORBIT” bezcukrowa, kisiel, owoce z puszki

Wszystkie inne ciastka, ciasta z kremem i polewami, p¹czki, czekolady, cukierki, chipsy

Inne ( g³ównie obiadowe)

Zupy ciep³e i œwie¿e, nie zabielane œmietan¹ tylko mlekiem UHT ( rosó³, jarzynowa, pomidorowa, ogórkowa); przetwory œwie¿o ugotowane; pierogi z miêsem, owocami, ruskie; kluski œl¹skie, pyzy ziemniaczane, kopytka, knedle z owocami, naleœniki ( tylko z gotowanym musem jab³kowym) , ry¿ z jab³kami.

Zupy zabielane œmietan¹, z zasma¿k¹, kapust¹; wszystkie przetwory kupowane w barach, garma¿eriach i sklepach ( gulasz, bigos, pizza, frytki, hot-dogi, hamburgery itp.)

74


Stosunki z chorym dzieckiem. Informacja o ostatecznym rozpoznaniu ( „Nasze dziecko ma nowotwór”) powoduje u rodziców g³êboki wstrz¹s. Trzeba jednak podkreœliæ, ¿e obecnie bia³aczka nale¿y do chorób dobrze reaguj¹cych na leczenie i charakteryzuje siê wysokim procentem wyleczalnoœci. Nie wolno jednak przemilczeæ koniecznoœci d³ugiego i uci¹¿liwego leczenia, które czeka dziecko. Nie nale¿y równie¿ ukrywaæ prawdy o chorobie przed dzieæmi. I tak siê dowiedz¹. Dzieci musz¹ wiedzieæ, ¿e w efekcie leczenia wypadn¹ im w³osy, ale mo¿na je zast¹piæ nosz¹c perukê. Dziecku nale¿y daæ mo¿liwie du¿o swobody i zabiegaæ aby czu³o, ¿e prowadzi ca³kiem normalny tryb ¿ycia. Otwarte rozmowy o uczuciach i obawach dziecka s¹ wa¿ne. Nie nale¿y unikaæ równie¿ dyskusji o œmierci. Bia³aczki przewlek³e. Przewlek³e bia³aczki szpikowe ( CML) wystêpuj¹ u dzieci bardzo rzadko. Wœród bia³aczek dzieciêcych ich odsetek wynosi 2-5%. Wyró¿nia siê m³odzieñcz¹ ( juweniln¹) postaæ CML ( która równie¿ opisywana jest jako przewlek³a bia³aczka mielomonocytowa i wystêpuje tylko u niemowl¹t i ma³ych dzieci przed drugim rokiem ¿ycia) oraz przewlek³¹ bia³aczkê szpikow¹ typu doros³ych. Rozpoznanie. Przewlek³a bia³aczka szpikowa – typu doros³ych – rozpoczyna siê podstêpnie: os³abieniem, spadkiem wydolnoœci fizycznej i gor¹czk¹. Najczêœciej wystêpuje znaczne powiêkszenie œledziony. Charakterystyczny jest obraz krwi obwodowej, najczêœciej du¿ego stopnia pomno¿enie wszystkich komórek linii szpikowej ( mieloidalnej) do 800 000 i wiêcej. Wœród nich licznie wystêpuj¹ mielocyty, eozynofile, bazofile z wszystkimi przejœciowymi formami rozwojowymi – bogaty rozmaz przypominaj¹cy mielogram. Zwykle dopiero w dalszym przebiegu choroby do³¹czaj¹ bóle kostne ( mostek, koœci d³ugie), pojawiaj¹ siê nacieki bia³aczkowe w narz¹dach wewnêtrznych, a rzadziej objawy skazy krwotocznej. Charakterystycznymi cechami juwenilnej postaci CML s¹ plamiste nacieki skórne, powiêkszenie wêz³ów ch³onnych, powiêkszenie w¹troby i œledziony, niedokrwistoœæ i ma³op³ytkowoœæ. Wystêpuje równie¿ wysoka leukocytoza ( do 100 000) z komórkami mieloidalnymi i monocytarnymi we wszystkich stadiach dojrzewania. Leczenie. Dla chorego z juweniln¹ postaci¹ bia³aczki jedynym ratunkiem jest allogeniczny przeszczep szpiku kostnego. Postaæ CML, typu doros³ych, jest chorob¹ stosunkowo ³agodn¹, doœæ ³atwo uzyskuje siê remisjê hematologiczn¹ przy pomocy doustnej terapii cytoredukcyjnej hydroksymocznikiem. Pewne nadzieje na skuteczniejsze leczenie konwencjonalne wi¹¿e siê obecnie z preparatem Glivec ( inhibitor kinazy tyrozynowej, zob. rozdzia³ 9). W dalszym ci¹gu skutecznym sposobem na ca³kowite wyleczenie jest allogeniczny przeszczep szpiku kostnego ( szansa na wyleczenie wynosi 40-50%). Bez przeszczepu, zwykle w przeci¹gu kilku lat od rozpoznania, dochodzi do zaostrzenia choroby, a dalej wyst¹pienia kryzy blastycznej, której leczenie jest bardzo trudne.

75


9. GLIVEC® NADZIEJ¥ W LECZENIU NOWOTWORÓW (opracowali Jan Maciej Zaucha i Renata Zaucha, Akademia Medyczna, Gdañsk)

Wstêp. Wieœci o „cudownym” nowym leku szybko obiegaj¹ chorych, u których dotychczasowe leczenie jest nieefektywne lub obarczone du¿¹ iloœci¹ dzia³añ ubocznych. Niedawno zarejestrowany Glivec jest jednym z najskuteczniejszych z dotychczas znanych leków przeciwnotworowych. Choæ niestety nie stanowi panaceum na wszystkie nowotwory, to zapowiada powstanie nowej grupy leków specyficznie hamuj¹cych w komórce ci¹g przemian prowadz¹cych do powstania choroby nowotworowej. Jest bardzo prawdopodobne, ¿e leki te – z racji specyficznoœci dzia³ania – bêd¹ cechowaæ siê jednoczenie du¿¹ skutecznoœci¹ i ma³¹ toksycznoœci¹. Niniejsze opracowanie pragnie przybli¿yæ historiê powstania Glivec'u i omówiæ wskazania do jego podawania. Powstanie Glivec'u. Nikt chyba nie przypuszcza³, ¿e prezentowane w 1997 roku podczas dorocznej konferencji Amerykañskiego Towarzystwa Hematologicznego przez dr Briana Drukera doniesienie dotycz¹ce hamowania wzrostu komórek bia³aczkowych przewlek³ej bia³aczki szpikowej przez inhibitor kinazy tyrozynowej o trudnej do zapamiêtania nazwie CGP 57148 rozpocznie zupe³nie now¹ erê leczenia chorób nowotworowych wykorzystuj¹c¹ inteligentnie zaprojektowane leki. Gdyby tak by³o, praca znalaz³aby siê w programie sesji plenarnej prezentuj¹cej najwybitniejsze doniesienia, a nie w poniedzia³kowe popo³udnie pod koniec konferencji, kiedy wiêkszoœæ jej uczestników zaczê³a myœleæ ju¿ o powrocie do domu. Kinazy tyrozynowe s¹ bia³kami odgrywaj¹cymi wa¿n¹ role w biologii ka¿dej komórki. Uczestnicz¹ one w transmisji sygna³ów biologicznych warunkuj¹cych wzrost, dojrzewanie i œmieræ komórki. Dokonuj¹ one tego poprzez aktywacjê szeregu innych bia³ek zawieraj¹cych aminokwas tyrozynê doczepiaj¹c do niego resztê fosforanow¹. Mówi¹c proœciej kinazy tyrozynowe dzia³aj¹ na inne bia³ka w komórce podobnie jak dzia³a rozrusznik samochodowy silnika. Interesuj¹ce jest to, ¿e kinazy tyrozynowe odgrywaj¹ równie¿ istotna rolê we wzroœcie komórek nowotworowych. Ponad po³owê spoœród 100 genów warunkuj¹cych wzrost nowotworu, czyli tzw. onkogenów stanowi¹ geny koduj¹ce kinazy tyrozynowe. Jedn¹ z lepiej poznanych kinaz tyrozynowych odpowiedzialnych z rozwój przewlek³ej bia³aczki szpikowej jest nieprawid³owe bia³ko powsta³e w wyniku mutacji opisanej po raz pierwszy w 1960 roku jako chromosom Filadelfia ( Ph). Na pocz¹tku s¹dzono, ¿e chromosom Filadelfia to po prostu skrócony chromosom 22. Wiele lat póŸniej okaza³o siê, ¿e chromosom Filadelfia powstaje wskutek wzajemnej wymiany materia³u genetycznego miêdzy chromosomem

77


9 i 22, czego efektem jest przeniesieni genu o nazwie ABL z chromosomu 9 na chromosom 22, w s¹siedztwo genu nazwanego BCR, doprowadzaj¹c do powstania nowego genu fuzyjnego BCR/ABL, którego produktem jest bia³ko maj¹ce w³aœciwoœci samoaktywuj¹cego siê enzymu. Gen ABL jest ludzkim odpowiednikiem wirusa wywo³uj¹cego mysi¹ bia³aczkê opisan¹ przez Abelsona. Gen ten koduje enzym o w³aœciwoœciach kinazy tyrozynowej. Produkt genu BCR nie jest znany. Ró¿ne miejsca z³amañ w obrêbie rejonu BCR powoduj¹ powstanie odmiennych wariantów chimerycznego bia³ka BCR/ABL o masie cz¹steczkowej p210 ( wystêpuje u 95% chorych z przewlek³¹ bia³aczk¹ szpikow¹ i u 20% chorych z ostr¹ bia³aczk¹ limfoblastyczn¹) lub p190 ( 10% doros³ych z ostr¹ bia³aczk¹ limfoblastyczn¹). Kiedy wiele lat póŸniej potwierdzono, ¿e bia³ko p210 ma zasadnicze znaczenie dla rozwoju przewlek³ej bia³aczki szpikowej rozpoczêto poszukiwanie zwi¹zków blokuj¹cych jego dzia³anie. Niestety pierwsze próby prowadzone ju¿ od pocz¹tku lat osiemdziesi¹tych zakoñczy³y siê niepowodzeniem. Wprawdzie wykryto naturalne zwi¹zki takie jak antybiotyk herbimicyna A lub izoflawonoid ( o obco brzmi¹cej nazwie genistein) hamuj¹ce aktywnoœæ kinaz tyrozynowych, ale by³y one ma³o specyficzne i cechowa³y siê du¿a toksycznoœci¹. Milowym krokiem w badaniach naukowych by³o opracowanie struktury krystalograficznej szeregu bia³kowych kinaz tyrozynowych. Pozwoli³o to na zaprojektowanie i zsyntetyzowanie, w pewnym sensie na zamówienie, œrodków mog¹cych blokowaæ aktywnoœæ tych bia³ek. Jednym z nich by³y zwi¹zki zaprojektowane przez naukowców z firmy farmaceutycznej Ciba-Geigy ( obecnie Novartis), pochodne 2-fenyloaminopirydyny, cechuj¹ce siê wysok¹ skutecznoœci¹ dzia³ania. Wœród nich najwiêksze zainteresowanie wzbudzi³ CGP 57148B cechuj¹cy siê wysok¹ aktywnoœci¹ wobec kinazy BCR/ABL, wyra¿aj¹c¹ siê hamowaniem wzrostu komórek przewlek³ej bia³aczki szpikowej ( o czym donosi³, jak wspomniano wczeœniej, dr Druker z Uniwersytet w Portland, Oregon). Trudna do zapamiêtania nazwa CGP 57148B zosta³a póŸniej zast¹piona krótsz¹ STI 571 ( STI-signal transduction inhibitor; bloker przenoszenia sygna³u), zwi¹zan¹ z mechanizmem dzia³ania preparatu. Szybko dowiedziono, ¿e STI 571 dzia³a nie tylko na komórki bia³aczkowe hodowane w laboratorium, ale równie¿ na komórki bia³aczkowe wszczepione myszom. U badanych zwierz¹t nie obserwowana ¿adnych istotnych dzia³añ ubocznych. St¹d by³o ju¿ zupe³nie blisko do rozpoczêcia podawania STI571 chorym na przewlek³¹ bia³aczkê szpikowa. Badania kliniczne rozpoczêto od chorych, którzy nie mogli byæ poddani allogenicznemu przeszczepowi szpiku ( jedyne postêpowanie pozwalaj¹ca na ca³kowite wyleczenie) i byli oporni na najlepsze dotychczas znane zachowawcze leczenie przy u¿yciu interferonu alfa. Po pomyœlnym zakoñczeniu badañ, STI 571, któremu nadano nazwê imatinib, zosta³ zarejestrowany w USA i Europie trafiaj¹c na ok³adkê poczytnego tygodnika TIMES jako wydarzenie roku. W Polsce, podobnie jak w wielu innych krajach, imatinib zosta³ zarejestrowany w listopadzie 2001 roku pod handlow¹ nazw¹ Glivec. Mechanizm dzia³ania imatinibu. Mechanizm dzia³ania polega na wi¹zaniu siê leku z bia³kiem BCR/ABL w miejscu, w którym normalnie przy³¹czeniu ulega ATP – cz¹steczka posiadaj¹ca trzy reszty fosforanowe, niezbêdna do aktywnoœci bia³ka BCR/ABL. Blokowanie po³¹czenia bia³ka BCR/ABL z ATP uniemo¿liwia przeniesienie jednej reszty fosforanowej na substrat, a przez to blokuje aktywacjê substratu i dalszy ci¹g przemian do-

78


prowadzaj¹cy do wzrostu komórek i ich podzia³ów ( Rysunek 12). Dzia³anie hamuj¹ce zale¿y od dawki. Lek hamuje wszystkie rodzaje znanych bia³ek BCR/ABL ( zarówno p210 jak i p190), hamuje równie¿ podzia³y prawid³owych komórek szpiku kostnego. Glivec w leczeniu przewlek³ej bia³aczki szpikowej. Przewlek³a bia³aczka szpikowa jest chorob¹ nowotworow¹ uk³adu krwiotwórczego opisan¹ po raz pierwszy w po³owie XIX wieku niezale¿nie przez Alfreda Donne z Francji, Johna Bennet'a z Anglii i Rudolfa Virchowa z Niemiec Choroba charakteryzuje siê niepohamowanym rozrostem bia³ych cia³ek krwi, g³ównie granulocytów. Powstaje wskutek mutacji komórki macierzystej szpiku. Komórki macierzyste szpiku kostnego, to komórki „matki” daj¹ce pocz¹tek wszystkim komórkom uk³adu krwiotwórczego. Powstanie zmutowanej komórki macierzystej szpiku powoduje zahamowanie prawid³owych komórek macierzystych w efekcie czego

Rys.12. Schematyczny mechanizm dzia³ania imatinibu

wszystkie komórki krwi s¹ pochodzenia nowotworowego, a wiêc nale¿¹ do jednego klonu komórkowego. Obecnoœæ tej mutacji najczêœciej mo¿na stwierdziæ przez badanie cytogenetyczne wykrywaj¹c istnienie nieprawid³owego chromosomu Filadelfia lub poprzez stwierdzenie nieprawid³owego bia³ka BCR/ABL we krwi maj¹cego, jak wspomniano wczeœniej, aktywnoœæ kinazy tyrozynowej. Choroba cechuje siê najczêœciej trójfazowym przebiegiem: ( i) faz¹ przewlek³¹, trwaj¹c¹ kilka ( oko³o 3-5) lat, ( ii) faz¹ przyspieszenia ( trwaj¹c¹ kilka miesiêcy) doprowadzaj¹c¹ do powstania ( iii) prze³omu blastycznego, który jest faz¹ terminaln¹ choroby. Jedyn¹ dotychczas form¹ leczenia pozwalaj¹ca na pe³ne i d³ugotrwa³e wyleczenie jest przeszczep szpiku kostnego od zdrowego ( zgodnego spokrewnionego lub niespokrewnionego) dawcy. Alternatywn¹ form¹ leczenia chorych, nie maj¹cych dawców lub nie chc¹cych siê poddaæ przeszczepowi, by³o dotychczas zastosowanie interferonu alfa, który w sposób istotny wyd³u¿a³ czas trwania fazy przewlek³ej i opóŸnia³ wyst¹pienie fazy transformacji blastycznej. Szczególnie dobre efekty leczenia interferonem alfa obserwowano u chorych,

79


którzy uzyskali tzw. du¿¹ odpowiedŸ cytogenetyczn¹. OdpowiedŸ cytogenetyczn¹ okreœlano na podstawie wyniku badania cytogenetycznego szpiku polegaj¹cego na ocenie liczby komórek posiadaj¹cych chromosom Filadelfia. Okaza³o siê bowiem, ¿e w czasie leczenie interferonem dochodzi do stopniowego znikania komórek nowotworowych i pojawiania siê prawid³owych komórek. Chorzy, u których dosz³o do spadku liczby komórek szpiku z chromosomem Filadelfia poni¿ej 35%, spe³niali kryteria tzw. du¿ej odpowiedzi cytogenetycznej. U bardzo niewielkiej czêœci chorych obserwowano nawet zupe³ne znikniêcie komórek nowotworowych w badaniu cytogenetycznym ( tzw. ca³kowita odpowiedŸ cytogenetyczna). Niestety, nie oznacza³o to, ¿e u chorych tych dosz³o do ca³kowitej eliminacji komórek nowotworowych. Przy u¿yciu bardzo czu³ych testów ( miêdzy innymi reakcji PCR), wykrywaj¹cych jedn¹ komórkê nowotworow¹ nawet wœród miliona prawid³owych, wykazano, ¿e komórki nowotworowe nadal by³y obecne w ustroju. Wiêkszoœæ chorych nie uzyskiwa³a jednak du¿ej odpowiedzi cytogenetycznej rozwijaj¹c po pewnym czasie opornoœæ na leczenie interferonem. Do dziœ nie wyjaœniono mechanizmu dzia³ania interferonu alfa, dlatego nie potrafiono wp³ywaæ na efekty leczenia. Nie mo¿na by³o równie¿ przewidzieæ, który z chorych odpowie na leczenie, lub kiedy, i dlaczego dojdzie do powstania opornoœci na leczenie. Nie do pominiêcia by³y równie¿ objawy uboczne leczenia interferonem przypominaj¹ce objawy przewlek³ej infekcji. U czêœci chorych leczenie przerywano w³aœnie ze wzglêdu na nasilenie objawów ubocznych. Pomimo tych wszystkich problemów zwi¹zanych z leczeniem, interferon by³ pierwszym lekiem zmieniaj¹cym historiê naturaln¹ przebiegu choroby i znacznie wyd³u¿aj¹cym prze¿ycie chorych w fazie przewlek³ej. Poprawa prze¿ycia by³a na tyle du¿a, ¿e u niektórych chorych posiadaj¹cych dawców i odpowiadaj¹cy na leczenie interferonem, rezygnowano z wykonania przeszczepu, szczególnie wtedy, kiedy ryzyko zabiegu by³o du¿e. Pierwsze próby leczenia przewlek³ej bia³aczki szpikowej preparatem Glivec dotyczy³a chorych w fazie przewlek³ej opornych na leczenie interferonem. Lek podawano w dawce 400 mg/dobê. Wyniki przedstawiono na rysunku 13. U prawie 90% chorych uzyskano normalizacjê morfologii krwi ( tzw. odpowiedŸ hematologiczna), u 50% chorych odnotowano nie tylko odpowiedŸ hematologiczna, ale równie¿ du¿¹ odpowiedŸ cytogenetyczn¹, w tym u 30% chorych uzyskano odpowiedŸ ca³kowit¹, czyli ca³kowit¹ eliminacje komórek nowotworowych w badaniu cytogenetycznym. Podjêto równie¿ próby leczenia chorych w póŸniejszych fazach choroby tj. w fazie przyœpieszenia i transformacji blastycznej. Dotychczasowe leczenie tych chorych w tym równie¿ leczenie interferonem alfa nie by³o skuteczne i nie wp³ywa³o na dalszy naturalny, niestety niekorzystny, przebieg choroby. Dlatego tym wiêksze zainteresowanie wzbudzi³y doniesienia o pozytywnych wynikach leczenia preparatem Glivec chorych w fazie przyœpieszenia i prze³omu blastycznego. Lek podawano w dawce 600 mg/dobê opieraj¹c siê na badaniach wczeœniejszych, w których wykazano lepsz¹ odpowiedŸ na leczenie w dawce 600mg u chorych w zaawansowanych fazach choroby. U prawie 30% chorych w fazie przyœpieszenia uzyskano ca³kowit¹ odpowiedŸ hematologiczn¹ z cofniêciem siê do fazy przewlek³ej a dodatkowo u 20% chorych stwierdzono du¿¹ odpowiedŸ cytogenetyczn¹, z czego u 14% odpowiedŸ ca³kowit¹. Odsetek czêœciowych odpowiedzi na leczenie by³ du-

80


¿o wiêkszy i wynosi³ 63%. Podobnie dobre wyniki uzyskano równie¿ u chorych w fazie prze³omu blastycznego. U 26% chorych uzyskano odpowiedŸ hematologiczn¹ trwaj¹ca, co najmniej 4 tygodnie z powrotem do fazy przewlek³ej u wiêkszoœci z nich. Co wa¿niejsze w tej grupie chorych równie¿ obserwowano odpowiedŸ cytogenetyczn¹: du¿¹ u 14% a ca³kowit¹ u 5% chorych.

Rys. 13. Hematologiczne i cytogenetyczne wyniki leczenia preparatem Glivec u chorych z przewlek³¹ bia³aczk¹ szpikow¹ w ró¿nych fazach choroby. Chorzy w fazie przewlek³ej byli oporni na leczenie interferonem alfa.

Przedstawione powy¿ej wyniki stanowi³y podstawê do zarejestrowania imatinibu w USA i Europie do leczenia chorych z przewlek³¹ bia³aczk¹ szpikow¹ oporn¹ na interferon alfa oraz chorych w fazie prze³omu blastycznego. Jednoczeœnie ju¿ od 2000 roku na œwiecie rozpoczêto badanie u chorych ze œwie¿o rozpoznan¹ chorob¹ porównuj¹ce skutecznoœæ leczenia preparatem Glivec z interferonem alfa wraz z ma³ymi dawkami arabinozydu cytozyny bêd¹ce dotychczas najbardziej skuteczn¹ terapi¹ przewlek³ej bia³aczki szpikowej. Najwa¿niejszym celem tego badania by³o okreœlenie, u jakiej czêœci chorych w obu badanych grupach dojdzie do postêpu choroby. Równie istotnym by³a ocena u ilu chorych uda siê uzyskaæ du¿¹ odpowiedŸ cytogenetyczn¹, gdy¿ wczeœniejsze doœwiadczenia zdobyte w trakcie stosowania interferonu uczy³y, ¿e uzyskanie du¿ej odpowiedzi cytogenetycznej opóŸnia wyst¹pienie prze³omu blastycznego i wyd³u¿a prze¿ycie chorych. Lek stosowano w dawce 400mg/dobê. OdpowiedŸ cytogenetyczn¹ oceniano po 12 miesi¹cach leczenie. Wyniki tego badania opublikowano w marcu 2003 roku w presti¿owym piœmie New England Journal of Medicine. W grupie chorych leczonych imatinibem postêp choroby obserwowano tylko u 3% chorych natomiast w grupie leczonej interferonem u prawie 9% chorych. Ró¿nica ta jest statystycznie znamienna ( p<0.001). Zahamowanie postêpu choroby w grupie leczonej imatinibem wi¹za³o siê z lepsz¹ odpowiedzi¹ cytogenetyczn¹. Du¿¹ odpowiedŸ cytogenetyczn¹ po 18

81


miesi¹cach leczenia uzyskano a¿ u 85% chorych leczonych preparatem Glivec w porównaniu do 22% chorych leczonych interferonem ( Rysunek 14). Ca³kowit¹ odpowiedŸ cytogenetyczn¹ uzyskano odpowiednio u 74% i 9% chorych. Nale¿y podkreœliæ, ¿e nigdy dot¹d nie uzyskano tak dobrych wyników leczenia choroby nowotworowej przy u¿yciu pojedynczego leku.

Rys. 14. OdpowiedŸ cytogenetyczna na leczenia preparatem Glivec u chorych ze œwie¿o rozpoznan¹ przewlek³¹ bia³aczk¹ szpikow¹.

Doustne podanie leku. Glivec po podaniu doustnym jest szybko wch³aniany z przewodu pokarmowego, a maksymalne jego stê¿enie w osoczu wystêpuje po 2-4 godzinach. Du¿a zawartoœæ t³uszczu w posi³ku nie powoduje zaburzeñ wch³aniania. Lek wystarczy przyjmowaæ jeden raz na dobê i najlepiej popiæ szklank¹ wody niegazowanej. Nale¿y unikaæ kawy i soku grejpfrutowego. Czas pó³trwania wynosi 16 godzin, a jego g³ównego metabolitu oko³o 40 godzin, co pozwala na podawanie leku tylko jeden raz na dobê. Po wch³oniêciu lek jest g³ównie przetwarzany przez w¹trobê. Najwa¿niejszym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm imatinibu jest izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Lek wydala siê g³ównie z ka³em ( 80%) i moczem ( 13%). Nie jest potrzebna modyfikacja dawki w zale¿noœci od masy cia³a lub wieku, nale¿y jednak monitorowaæ dzia³ania toksyczne. Leki hamuj¹ce aktywnoœæ cytochrom P450 ( leki przeciw grzybicze: ketokonazol, flukonazol i itrakonazol oraz antybiotyk erytromycyna) zwiêkszaj¹ stê¿enie imatinibu ( np. pojedyncza a dawka ketokonazolu zwiêksza stê¿enie imatinibu o 26%). Leki zwiêkszaj¹ce aktywnoœæ cytochromu P450 ( deksametazon, leki przeciw-padaczkowe np. fenytoina lub karbamazepina leki nasenne-fenobarbital, antybiotyk rifampicyna lub ziele dziurawca) zmniejszaj¹ stê¿enie imatinibu. Nale¿y o tym pamiêtaæ, poniewa¿ chorzy jednoczeœnie przyjmuj¹cy inne leki mog¹ mieæ zbyt niskie stê¿enie imatinibu, aby uzyskaæ odpowiedŸ na leczenie.

82


Przyjmowanie imatinibu wp³ywa na metabolizm innych leków przetwarzanych przez cytochrom P450 takie jak cyklosporyna lub simwastatyna. Imanitib wp³ywa równie¿ na prace innych izoenzymów cytochromu P450 co powoduje zwiêkszenie stê¿enia tak¿e innych leków np. warfaryny ( czêsto stosowany lek przeciw zakrzepowy), co mo¿e zwiêkszyæ w sposób istotny ryzyko groŸnych krwawieñ. U chorych przyjmuj¹cych doustne leki przeciwkrzepliwe konieczne jest zwiêkszeni czêstoœci kontroli parametrów uk³adu krzepniêcia po w³¹czeniu imatinibu. Dzia³ania uboczne. Wysoka skutecznoœæ leczenia imatinibu nie wi¹¿e siê z toksycznoœci¹. Przeciwnie, lek jest dobrze tolerowany. Rysunek 15 podsumowuje czêstoœæ wystêpowania objawów ubocznych. Najczêœciej obserwowano nudnoœci, obrzêki i retencjê p³ynów, wymioty, kurcze miêœniowe i biegunkê. Nasilenie niepo¿¹danych objawów by³o jednak niewielkie. Tylko 1% chorych przerwa³o leczenie z powodu dzia³añ niepo¿¹danych. Nudnoœci zmniejszaj¹ siê o ile lek jest przyjmowany z posi³kiem. Kliniczne znaczenie mia³y przede wszystkim zatrzymanie p³ynów, wysypki i zmiany skórne, oraz toksycznoœæ w¹trobowa. Retencja p³ynów mia³a ró¿ne nasilenie, zwykle dochodzi³o do powstania jedynie obrzêków wokó³ oczu i obrzêków koñczyn dolnych.

Rys. 15. Najczêstsze dzia³ania uboczne imatinibu.

Zmiany te najczêœciej pojawia³y siê w pierwszym miesi¹cu terapii i zwykle samoistnie ustêpowa³y. U czêœci chorych w przypadku obrzêków uogólnionych konieczne by³o w³¹czenie leków moczopêdnych. Konieczne jest monitorowanie wagi cia³a w trakcie leczenia. Doœæ powszechnym objawem ubocznym s¹ zmiany skórne. U wiêkszoœci chorych ustêpuj¹ one w trakcie dalszego leczenia. U nielicznych chorych wymaga³y jednak przerwania leczenia. Nale¿y jednak podkreœliæ, ¿e u czêœci z nich ponowne w³¹czenie leczenia nie powodowa³o nawrotu zmian skórnych.

83


Na uwagê zas³uguje toksycznoœæ w¹trobowa. Obserwowano j¹ u niewielkiej liczby chorych ( 1-3,5%) pod postaci¹ wzrostu poziomu enzymów w¹trobowych ( tzw. transaminaz ALAT i ASPAT) oraz rozwoju ¿ó³taczki. Parametry w¹trobowe ulega³y normalizacji po zmniejszeniu dawki leku lub przerwania leczenia. U oko³o po³owy chorych ponowne w³¹czenie leczenia nie powodowa³a wzrostu parametrów w¹trobowych. Z praktycznego punktu widzenia nale¿y unikaæ jednoczesnego przyjmowania innych leków, dzia³aj¹cych toksycznie na w¹trobê, szczególnie dostêpnych bez recepty leków przeciwbólowych takich jak paracetamol ( acetaminophen). Ogólnie przyjmuj¹c strategia postêpowania przy wyst¹pienia objawów ubocznych sprowadza siê w przypadku s³abo nasilonych zmian do kontynuacji leczenia ( objawy samoistnie ustêpuj¹) lub przerwania leczenia, a nie zmniejszania dawki. U wielu chorych ponowne w³¹czenie leku nie powoduje nawrotu dzia³añ ubocznych. Nasilenie objawów toksycznych jest zale¿ne od dawki. Badania fazy pierwszej dowiod³y, ¿e tolerancja leczenia wyraŸnie siê zmniejsza przy przekroczeniu dawki 1000 mg na dobê. U chorych z przewlek³¹ bia³aczka szpikow¹ w trakcie leczenia obserwowano obni¿enie poziomu granulocytów i p³ytek krwi zwi¹zane z zahamowaniem ich produkcji ( mielosupresja). W czêœci przypadków konieczne jest zastosowanie czynników wzrostowych ( np. Neupogen) albo przerwanie leczenia. Obserwowana mielosupresja najprawdopodobniej w znacznej czêœci wi¹¿e siê z sam¹ chorob¹, gdy¿ objawów takich nie obserwowano z podobn¹ czêstoœci¹ w grupie chorych otrzymuj¹cych Glivec z innych wskazañ. Podsumowuj¹c – imatinib spe³nia niemal wszystkie kryteria modelowego leku przeciwnowotworowego. Cechujê siê, bowiem nie tyko du¿¹ skutecznoœci¹, ale jest równie¿ ma³o toksyczny i przyjazny w stosowaniu dla chorego ( jedna dawka na dobê). Imatinib a ci¹¿a. Brak odpowiednich danych dotycz¹cych stosowania imatinibu u kobiet ci¹¿y. W badaniach na szczurach stwierdzono dzia³anie uszkadzaj¹ce p³ód ( dzia³anie teratogenne). Nie obserwowano tego u królików. Producent, firma Novartis, rekomenduje, aby kobiety nie przyjmowa³y leku w ci¹¿y. Do chwili obecnej zg³oszono 15 kobiet ciê¿arnych bior¹ce Glivec po zajœciu w ci¹¿e. Dwoje z nich urodzi³y zupe³nie zdrowe dzieci, jedna dziecko ze spodziectwem. Pozosta³e kobiety zdecydowa³y siê na usuniêcie ci¹¿y. W jednym przypadku p³ód mia³ wady podobne do tych, jakie obserwowano u szczurów. W przeciwieñstwie do mo¿liwego teratogennego dzia³ania na p³ód nie wykazano, aby Glivec by³ mutagenny, co oznacza, ¿e nasienie od mê¿czyzny przyjmuj¹cego Glivec powinno byæ prawid³owe. Obserwowano jedynie zmniejszenie produkcji nasienia w trakcie otrzymywania imatinibu. Obecnie wiadomo o 13 ci¹¿ach od partnerów bior¹cych Glivec, z których urodzi³o siê troje zdrowych dzieci. Pozosta³e kobiety oczekuj¹ rozwi¹zania. U zwierz¹t imatinib i jego metabolity w znacznym stopniu przechodz¹ do mleka. Kobiety leczone preparatem Glivec nie mog¹ karmiæ piersi¹

84


Przysz³oœæ imatinibu u chorych z przewlek³¹ bia³aczk¹ szpikow¹. Podstawow¹ kwesti¹ w najbli¿szej przysz³oœci bêdzie ocena trwa³oœci odpowiedzi na leczenie. Gdyby siê okaza³o, ¿e czas trwania odpowiedzi jest d³ugi, porównywalny z czasem trwania odpowiedzi chorych leczonych interferonem, wówczas Glivec powinien byæ rekomendowany u wszystkich chorych nie kwalifikowanych do przeszczepu szpiku. Istotny wp³yw na czas trwania odpowiedzi bêdzie mia³ rozwój opornoœci. Komórka nowotworowa, której uda³o siê wyrwaæ spod kontroli mechanizmów reguluj¹cych organizmu, bêdzie siê równie¿ stara³a „poradziæ” sobie z obecnoœci¹ leku blokuj¹cego jej rozwój. Na szczêœcie dotychczasowe dane wskazuj¹, ¿e niemal wszyscy chorzy we wczesnej fazie przewlek³ej s¹ wra¿liwi na Glivec. Druga równie wa¿n¹ kwesti¹ bêdzie identyfikacja chorych, u których prawdopodobieñstwo trwa³ej odpowiedzi na Glivec bêdzie mniejsza ni¿ u innych. Temu celowi s³u¿y³y wskaŸniki prognostyczne opracowane przez Sokala ( dla leczenia busulfanem), a póŸniej Hasforda ( dla leczenia interferonem) kwalifikuj¹ce chorych w momencie rozpoznania do grup o prognozowanym krótszym i d³u¿szym prze¿yciu. Wstêpne dane sugeruj¹, ¿e prze¿ycie chorych rozwijaj¹cych neutropeniê ( spadek poziomu bia³ych cia³ek krwi) i/lub nie uzyskuj¹cy jakiejkolwiek odpowiedzi cytogenetycznej w ci¹gu pierwszych 3 miesiêcy leczenia jest krótsze ni¿ pozosta³ych chorych. Z czego wynikaj¹ ró¿nice w przebiegu choroby u ró¿nych chorych, do dziœ nie wiadomo, jednak wskaŸniki prognostyczne s¹ bardzo pomocne w decyzji o wyborze najlepszego postêpowania, indywidualnie dobranego do sytuacji chorego. Czy imatinib zast¹pi transplantacjê szpiku? Na to pytanie jest chyba najtrudniej udzieliæ odpowiedzi. Nadal przeszczep szpiku jest jedyn¹ formê leczenia pozwalaj¹c¹ na uzyskanie ca³kowitego wyleczenia. Czy za pomoc¹ imatinibu bêdzie mo¿na wyleczyæ chorych z przewlek³ej bia³aczki szpikowej? Tego na razie nie wiadomo, choæ wydaje siê to ma³o prawdopodobne. Tylko u nielicznych chorych ( 3-5%, badanie IRIS) udaje siê uzyskaæ ca³kowite znikniêcie transkryptu Bcr/Abl w trakcie leczenia imatinibem. Doœwiadczenia zdobyte w trakcie podawania interferonu ucz¹, ¿e odstawienie leczenia po uzyskaniu nawet bardzo dobrej odpowiedzi ocenianej niezwykle czu³ymi metodami molekularnymi ( PCR) powid³o siê tylko u bardzo nielicznych chorych. Co wiêcej, nie mo¿na mieæ pewnoœci czy doœwiadczenia z podawania interferonu mo¿na przenieœæ na chorych leczonych imatinibem, choæ ju¿ wiadomo, ¿e liczba komórek nowotworowych, okreœlanych mianem choroby resztkowej u chorych leczonych imatinibem z ca³kowit¹ odpowiedzi¹ cytogenetyczn¹, jest co najmniej 100-1000 razy ni¿szy ni¿ u chorych z ca³kowita odpowiedzi¹ cytogenetyczn¹ leczonych interferonem. Byæ mo¿e lek w po³¹czeniu z innymi œrodkami stosowanymi w leczeniu przewlek³ej bia³aczki szpikowej ( interferon alfa, arabinozyd cytozyny) mo¿e siê okazaæ jeszcze skuteczniejszy. Kilka lat mo¿e byæ potrzebnych na uzyskanie odpowiedzi na powy¿sze pytania. Indywidualne decyzje dotycz¹ce wyboru metody leczenia i czasu przeprowadzenia przeszczepu powinny siê opieraæ na takich czynnikach jak wiek chorego, dostêpnoœæ w pe³ni zgodnego dawcy, wskaŸniki prognostyczne, dostêpnoœæ leku, a tak¿e indywidualne preferencje chorego. Dlatego strategia leczenia chorego powinna byæ ustalana w oœrodkach o du¿ym doœwiadczeniu w leczeniu przewlek³ej bia³aczki szpikowej. Nale¿y dodaæ, ¿e obecnie wœród badaczy istnieje zgodnoœæ, ¿e przeszczep jest nadal leczeniem z wyboru u chorych, u których nie udaje siê uzyskaæ w ci¹gu 6 miesiêcy leczenia imatinibem jakiejkolwiek odpowiedzi cytogenetycznej ( liczba komórek Ph+ w szpiku >65%).

85


Glivec w leczeniu innych bia³aczek i innych nowotworów. Jak wspomniano wczeœniej chromosom Filadelfia wystêpuje równie¿ u czêœci chorych (przede wszystkim doros³ych) z ostr¹ bia³aczk¹ limfoblastyczn¹, ale w mechanizmie jej powstania bierze udzia³ nie tylko bia³ko BCR/ABL. Choroba ta charakteryzuje siê z³ym rokowaniem ze wzglêdu na trudnoœæ uzyskania remisji i krótki czas jej trwania. Podanie imatinibu pozwala jednak na uzyskanie odpowiedzi u chorych, u których wystêpowa³a opornoœæ na standardow¹ chemioterapiê, lub wyst¹pi³a oporna wznowa choroby po zakoñczonym leczeniu. OdpowiedŸ hematologiczn¹ uzyskuje siê wprawdzie u 60% – 70% chorych, ale trwa ona krótko, œrednio dwa miesi¹ce. Tylko u nielicznych chorych stwierdza siê ca³kowit¹ cytogenetyczn¹ odpowiedŸ na leczenie. Trwaj¹ obecnie badania kliniczne oceniaj¹ce efektywnoœæ chemioterapii skojarzonej z imatinibem. Imatinib jest swoistym inhibitorem kinaz tyrozynowych nie tylko kinazy BCR/ABL, ale równie¿ innych kinaz tyrozynowych odgrywaj¹cych rolê w transformacji nowotworowej. Do nich nale¿y kinaza receptora czynnika wzrostu pochodzenia p³ytkowego ( platelet-derived growth factor PDGF) oraz c-kit, która jest receptorem czynnika komórek macierzystych ( ang. stem cell factor SCF). Zwiêkszon¹ ekspresjê kinazy c-kit ( co mo¿na stwierdziæ badaniami immunohistochemicznymi jako obecnoœæ cz¹stki oznaczonej symbolem CD117) obserwuje siê na komórkach guzów wywodz¹cych siê z podœcieliska przewodu pokarmowego ( ang. gastro-intestinal stromal tumors-GIST). Zwiêkszona ekspresja c-kit jest spowodowana mutacj¹ w genie koduj¹cym czêœæ przyb³onow¹ receptora kinazy c-kit, co powoduje sta³¹ aktywacjê enzymu i niepohamowany wzrost komóki. Guzy GIST s¹ rzadkimi nowotworami przewodu pokarmowego – zachorowalnoœæ nie przekracza jednego chorego na milion mieszkañców. Rozpoznanie stawia siê na podstawia badania mikroskopowego usuniêtego guza. Wprawdzie radykalne leczenie operacyjne jest nadal najskuteczniejsz¹ metod¹ leczenia guzów GIST, to u du¿ej czêœci chorych dochodzi do nawrotu miejscowego z towarzysz¹cym rozsiewem opornym na leczenie chemioterapi¹. Imatinib po raz pierwszy zastosowano u 50 letniej kobiety w Finlandii, u której po 2 latach od usuniêcia guza GIST dosz³o do wznowy choroby z przerzutami do w¹troby opornymi na stosowan¹ chemioterapiê. Po 8 miesi¹cach leczenia imatinibem uzyskano zmniejszenie guza pierwotnego oraz wielkoœci i liczby guzów przerzutowych. Dotychczas nie ustalono najni¿szej skutecznej dawki preparatu Glivec u chorych na nowotwory GIST. Leczenie zwykle rozpoczyna siê od dawki 400mg. W przypadku progresji choroby dawkê nale¿y zwiêkszyæ do 600mg a nawet do 800mg. Dotychczas nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia. Wiadomo jedynie, ¿e po odstawieniu leku nastêpuje szybka progresja choroby. Podsumowanie. Wszyscy œwiadkowie znakomitych wyników leczenia imatinibem, zarówno chorzy jak i lekarze, maj¹ nadziejê, ¿e Glivec to forpoczta nowych, inteligentnie zaprojektowanych leków przeciwnowotworowych. Byæ mo¿e ju¿ w niedalekiej przysz³oœci kombinacje ma³o specyficznych i doœæ toksycznych cytostatyków odejd¹ do lamusa zast¹pione kombinacjami specyfików rzeczywiœcie specyficznie blokuj¹cymi przemiany nowotworowe w komórce. Obyœmy na to czekali jak najkrócej.

86


10. POSZUKIWANIE NIESPOKREWNIONEGO DAWCY SZPIKU Czêsto szybkie znalezienie perfekcyjnego dawcy jest niemo¿liwe. Poszukiwania mog¹ trwaæ trzy, szeœæ miesiêcy i d³u¿ej. Jeœli pacjent ma to szczêœcie, ¿e w rejestrach miêdzynarodowych dostêpnych jest dwóch lub wiêcej dawców, istnieje mo¿liwoœæ wybrania najlepszego z nich, po rozpatrzeniu kilku dodatkowych czynników: ( i) wieku dawcy – preferowany jest z regu³y m³odszy dawca; ( ii) statusu CMV – w przypadku, gdy pacjent nie jest zaka¿ony wirusem CMV, optymalni bêd¹ dawcy równie¿ wolni od CMV, natomiast dla pacjentów CMV dodatnich optymalnymi bêd¹ dawcy równie¿ seropozytywni; ( iii) p³eæ, w zwi¹zku z tym, ¿e mê¿czyŸni maj¹ zwiêkszone ryzyko rozwoju chronicznego GVHD po przeszczepieniu komórkami macierzystymi izolowanymi od kobiet. WYBÓR DAWCY SZPIKU Oddanie szpiku w zasadzie nie stanowi ¿adnego zagro¿enia dla dawcy. Nale¿y jednak pamiêtaæ, ¿e pobranie szpiku odbywa siê w ogólnym znieczuleniu, które samo w sobie niesie pewne ryzyko. Dawca jest o tym dok³adnie informowany, jak równie¿ o wszystkich stosowanych procedurach. Dawcy pozostawia siê zazwyczaj trochê czasu na podjêcie decyzji, a nastêpnie podpisanie ostatecznej zgody na pobranie szpiku. U dawcy przeprowadza siê dok³adne badania lekarskie, wliczaj¹c w to elektrokardiogram, przeœwietlenie klatki piersiowej, morfologiê, badania wirusologiczne ( CMV, HCV, HIV). Oznaczane s¹ tak¿e przeciwcia³a na obecnoœæ innych chorób przenoszonych drog¹ seksualn¹ ( STD, ang. sexually transmitted disease). Dawca mo¿e tak¿e skorzystaæ z porady psychologicznej, jeœli taka jest niezbêdna lub wskazana. W okresie rekonwalescencji biorcy, dawca zwykle proszony jest o kilkakrotne oddanie krwi i p³ytek. Regu³¹ jest kolekcjonowanie krwi dawcy na miesi¹c i tydzieñ-dwa przed pobraniem szpiku, która to krew w czasie zabiegu jest mu przetaczana z powrotem. Problemy zwi¹zane z doborem dawcy do transplantacji szpiku. Dobór dawcy szpiku jest kluczowym etapem w leczeniu wielu chorób nowotworowych krwi. Dobrze dobrany, i w dodatku w odpowiednim czasie, dawca szpiku to ogromny handicap dla chorego oczekuj¹cego na przeszczep. Do tych dwóch warunków, czyli profesjonalnie wykonanych badañ i wystarczaj¹cej do przeprowadzenia przeszczepu iloœci czasu, sprowadza siê praktycznie zagadnienie zwi¹zane z doborem dawcy szpiku. Idea jak najwczeœniejszego rozpoczynania poszukiwañ dawców szpiku zosta³a wzmiankowana w innym miejscu. Poszukiwania, które mamy tu na myœli nie oznaczaj¹ rozpoczy-

87


nania od razu doboru dawcy szpiku. Nie dla wszystkich przynajmniej. Chodzi o to, aby stosunkowo tanim kosztem przesiewowych badañ HLA szybko oceniæ szansê chorego na mo¿liwoœæ doboru zgodnego dawcy szpiku. Aby unaoczniæ prawdziwoœæ takiego postêpowania podajemy przyk³ady ilustruj¹ce ró¿ne stopnie trudnoœci doboru dawców ( Tabela 16).

TABELA 16. Wynik przeszukania rejestru BMDW

BMDW Match Programs Donor files updated: 28-Oct-2003

A. Number of donors per match-category: Patient ID: YY Patient HLA:

ABDR ABDR ABDR ABDR ABDR

split : broad : associated : split-mism.: X-antigen :

A 1,

B 7,

2

NA 9032 0 52 0

AB AB AB AB AB

8

DR 3,

15

split : 21448 broad : NA associated : 2 split-mism.: NA X-antigen : 2

Crossmatch ABDR-typed:

2537

NA = Not Applicable

IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII

B. Number of donors per match-category: Patient ID: XX Patient HLA:

ABDR ABDR ABDR ABDR ABDR

split : broad : associated : split-mism.: X-antigen :

NA = Not Applicable

88

A 3,

0 0 0 2 0

25

B 52,

AB AB AB AB AB

63

DR 13,

split : broad : associated : split-mism.: X-antigen :

15

1 14 NA 37 0

Crossmatch ABDR-typed:

194


Dobór dawcy dla chorego z przyk³adu nr A na pewno nie sprawi ¿adnych trudnoœci – wœród ponad 9000 woluntariuszy na pewno znajdzie siê przynajmniej jeden dawca maj¹cy – w razie takiej potrzeby – same rzadkie allele. Dobór dawcy dla chorego z przyk³adu nr B obarczony jest natomiast ogromnym stopniem trudnoœci doboru w pe³ni zgodnego dawcy szpiku, a nawet dawcy z dopuszczaln¹ do przeszczepu niezgodnoœci¹. Wyst¹pienia u chorego rzadkich ( lub czêstych) antygenów, alleli, czy uk³adu alleli ( fenotypów), nie mo¿na a priori za³o¿yæ. Tak siê niestety sk³ada, ¿e rzadkie antygeny wcale rzadko u chorych nie wystêpuj¹. Co wobec tego choremu z przyk³adu nr 2, po roku czy dwóch choroby, mo¿e lekarz zaproponowaæ, kiedy wreszcie zdecyduje siê na poszukiwanie dawcy szpiku i zbadanie HLA pacjenta? Zw³aszcza wtedy, gdy czasu jest ma³o, a okienko remisyjne ledwie kilkumiesiêczne? Pretensje skupiaj¹ siê zwykle na oœrodku poszukuj¹cym dawców szpiku. Uruchamiane s¹ wszelkie mechanizmy próœb, skarg i gróŸb. A przecie¿ b³¹d zosta³ pope³niony znacznie wczeœniej i zupe³nie gdzie indziej! Teraz zwykle za póŸno na ¿mudne badania bli¿szej i dalszej rodziny, czy spo³ecznoœci, z której pochodzi chory. Nie ma ju¿ po prostu na to czasu!

TABELA 17. Kryteria wyboru optymalnego dawcy do transplantacji szpiku 1. zgodnoœæ HLA jest istotna we wszystkich rodzajach przeszczepów 2. odrzucenie przeszczepu i GvHD zale¿y od stopnia niezgodnoœci HLA 3. najlepszym dawc¹ jest rodzeñstwo identyczne w HLA 4. alternatywnie: · haploidentyczny dawca rodzinny z jedn¹ niezgodnoœci¹ · zgodny dawca niespokrewniony · dawca niespokrewniony z jedn¹ niezgodnoœci¹ 5. niezgodnoœæ w HLA-A, HLA-B, HLA-DR jest jednakowo niekorzystna, lecz – gdy mo¿liwe - zalecane jest preferowanie niezgodnoœci HLA-A CREG*), podczas gdy niezgodnoœci w HLA-DR powinno siê unikaæ 6. niezgodnoœæ w HLA-DP mo¿na ignorowaæ 7. niezgodnoœæ w HLA-C jest przypuszczalnie istotniejsza ni¿ w HLA-DP 8. test MLC zast¹piony jest przez HR ABCDRDQ 9. testy CTLp i HTLp s¹ jednakowo informatywne w ocenie GvHD i prze¿ywalnoœci po przeszczepieniu szpiku od dawcy niespokrewnionego ( zast¹pione przez typowanie hr) 10. typowanie na wysokim stopniu rozdzielczoœci ( high resolution) zmniejsza szansê na znalezienie dobrze dobranego dawcy szpiku, ale zwiêksza prze¿ywalnoœæ po przeszczepie. *) antygeny reaguj¹ce krzy¿owo

Zw³oka w poszukiwaniach dawców szpiku stwarza niepotrzebne problemy równie¿ w przypadkach o œrednim stopniu trudnoœci doboru dawcy. Nale¿y pamiêtaæ, ¿e chocia¿ rejestry dawców szpiku pracuj¹ maksymalnie wydajnie, to jednak ca³y proces doboru zale¿y od dawcy, od jego/jej dobrej woli, planów ¿yciowych ( urlopy, ci¹¿e, zmiany miejsc zamieszkania, co jeszcze?), czasu oraz chêci, i wszyscy, ³¹cznie z chorym, tê wolê dawcy

89


musz¹ respektowaæ i siê jej podporz¹dkowaæ. Z tych te¿ powodów rejestr na sprowadzenie próbki krwi dawcy ma 6 miesiêcy czasu. Rzeczywiœcie, w wielu przypadkach ten czas jest zdecydowanie za d³ugi i dlatego zale¿y nam na tym, aby ( nie tylko dla obcych rejestrów) dobór dawcy oznacza³ z regu³y pocz¹tek choroby nie zaœ jej koniec. Szereg b³êdów zwi¹zanych z tematyk¹ doboru dawców szpiku opisujemy w innym rozdziale. U wiêkszoœci czytaj¹cych powinno nasun¹æ siê logiczne pytania: czy to, ¿e opisujemy pope³nione przez inne oœrodki b³êdy oznacza, i¿ sami ich nie pope³niamy? OdpowiedŸ jest zdecydowanie pozytywna: tak, w badaniach do doboru dawców szpiku b³êdów nie pope³niamy. Nie wyobra¿amy sobie, aby mog³o byæ inaczej. Kryteria wyboru optymalnego dawcy do przeszczepu szpiku. Idealny dobór dawcy i biorcy do przeszczepu jest mo¿liwy tylko przy wykorzystaniu metod opartych o analizê DNA. W przypadku braku dawcy szpiku wœród najbli¿szej rodziny pierwszym krokiem jest typowanie antygenów zgodnoœci tkankowej dalszych jej cz³onków, zw³aszcza w przypadku ma³ych dzieci, u których przeszczepy haploidentyczne ( np. od rodziców) wykonuje siê z dobrym skutkiem. Dobranie dawcy niespokrewnionego jest skomplikowane ze wzglêdu na niezwyk³e bogactwo antygenowe uk³adu HLA przez co bardzo trudno jest znaleŸæ dawcê o odpowiednim stopniu zgodnoœci. Zgodnoœæ miêdzy dawc¹ i biorc¹ szpiku w antygenach HLA jest istotna we wszystkich rodzajach przeszczepów. W przypadku braku zgodnego dawcy w terminie zabiegu, z regu³y istnieje mo¿liwoœæ doboru dla chorego najlepszego

TABELA 18. Ocena dawcy szpiku 1. Badanie dawcy przed przeszczepem: – Wa¿ne: PGrupa krwi i badania przeciwcia³ PTesty koagulacyjne PLiczebnoœæ krwinek PDNA RFLP/badanie minisatelitów PTesty w¹trobowe PMocznik i kreatynina PBadania serologiczne wirusów: CMV, EBV, HBV, HCV, HIV, HSV, VZV PPrzeœwietlenie klatki piersiowej PEKG PTest ci¹¿owy PVDRL – W wyj¹tkowych wypadkach: PTest limfocytotoksyczny PBadanie szpiku PMiano Toxoplazma PEchokardiogram PBadanie p³uc PWykluczenie sierpowatoœci PBadania cytogenetyczne

90


dawcy spoœród potencjalnych dawców nie w pe³ni zgodnych. Niektóre z wa¿niejszych czynników branych pod uwagê przy wyborze dawcy zamieszczone s¹ w Tabeli 17.

TABELA 19. Liczba dawców szpiku przypadaj¹ca na poszczególne grupy fenotypów HLA A]. 17% fenotypów wystêpowa³o u B]. 41% fenotypów wystêpowa³o u C]. 13% fenotypów wystêpowa³o u D]. 16% fenotypów wystêpowa³o u E]. 13% fenotypów wystêpowa³o u

ł 10 dawców, Ł 10 dawców Ł 5 dawców Ł 2 dawców Ł 1 dawcy ( unikalne fenotypy)

Wyniki przedstawione w Tabeli 19 wyjaœniaj¹ dlaczego dla 20% polskich pacjentów nie mo¿na znaleŸæ w pe³ni zgodnego dawcy w ¿adnym z rejestrów BMDW. Do tych pacjentów zaliczaj¹ siê oczywiœcie wszyscy zaklasyfikowani w grupie E tabeli, gdy¿ z za³o¿enia nie maj¹ w œwiecie swojego odpowiednika ( a przynajmniej nie zosta³ do tej pory zidentyfikowany), oraz du¿a czêœæ grupy D. Co w takim razie mo¿na dla tej grupy chorych zrobiæ? Szans¹ dla chorych, dla których dobór w pe³ni zgodnego dawcy jest niemo¿liwy, jest zabieg przeszczepienia szpiku od dawcy nie w pe³ni zgodnego. Teoretycznie szansa na udany tego rodzaju zabieg nie jest mniejsza ni¿ szansa zabiegu przeszczepienia szpiku od dawcy w pe³ni zgodnego. Ze wzglêdu jednak na towarzysz¹ce takim zabiegom komplikacje zwi¹zane z GVHD zabiegi takie wykonywane s¹ w doœwiadczonych oœrodkach transplantacyjnych. HLA. Aktualnie w bazie danych BMDW zadeklarowanych jest ponad 8 milionów dawców, ale w doborze dawcy tak naprawdê licz¹ siê tylko rejestry grupuj¹ce ochotników przebadanych w HLA klasy II ( aktualnie oko³o 4 milionów). Mimo i¿ w rejestrach zdeklarowanych jest a¿ tylu potencjalnych dawców, liczba fenotypów jest znacznie mniejsza – oznacza to, ¿e dla chorych o czêstych antygenach HLA i ich uk³adach znajdujemy bardzo wielu wolontariuszy zgodnych w HLA klasy I i II, natomiast dla chorych o rzadkich nie znajdujemy w ogóle. W grupie 2 466 155 dawców przebadanych na poziomie splitów HLA-A, -B, -DR wyró¿niono 588 813 fenotypów, w tym a¿ 312 298 unikalnych. W Tabeli 9 zestawiono liczby dawców przypadaj¹cych na wyszczególnione grupy fenotypów.

Znaleziony dawca rodzinny czêsto jest jednoczeœnie nie w pe³ni zgodnym z chorym. Jeszcze raz podkreœlamy, ¿e niezbêdnym warunkiem udanej transplantacji szpiku jest oznaczenie wszystkich antygenów pacjenta na poziomie przynajmniej wysokiej rozdzielczoœci. Kryteria niezgodnoœci, jakimi kieruj¹ siê oœrodki przeszczepowe, podane s¹ w Tabeli 20. Pomijaj¹c grupê identyczn¹ fenotypowo, których przedstawiciele s¹ genotypowo identyczni lub maj¹cy mikroniezgodnoœci, mo¿na przyj¹æ za pewnik, ¿e ryzyko GvHD wzrasta w kierunku zaznaczonym strza³k¹.

91


TABELA 20. Klasyfikacja niezgodnoœci HLA-D DR

HLA-A A/HLA-B B Identycznoœæ genotypowa ( okreœlona przy pomocy SSOP/SSP/SBT

B*0702 ver. B*0702

DRB1*0401 ver. DRB1*0401

Identycznoœæ fenotypowa ( okreœlona serologicznie lub MLC)

B7 ver. B7

DR4 ver. DR4

Mikroniezgodnoœæ ( micromismatch) ( okreœlona przy pomocy hr SSOP/SSP/SBT B*0702 ver. B*0705

DRB1*0401 ver. DRB1*0404

Ma³a niezgodnoœæ ( minor mismatch) ( okreœlona serologicznie lub MLC lub lr SSOP/SSP B7 ver. B27 ( CREG*)

DR4 ( Dw4) ver. DR4 ( Dw10)

Du¿a niezgodnoœæ ( major mismatch) ( okreœlona serologicznie lub lr SSOP/SSP B7 ver. B8

DR3 ver. DR4

*) reaguj¹ce krzy¿owo

Badania dawców nie koñcz¹ siê oczywiœcie na oznaczeniu stopnia zgodnoœci antygenów HLA. Ocenê dawcy przeprowadza siê zwykle na podstawie oceny odpowiedzi na pytania zawarte w Tabeli 18. Ze swej strony zarówno rejestr, z którego pochodzi dawca szpiku, jak i klinika transplantacyjna, zobowi¹zane s¹, w stosunku do ka¿dego dawcy szpiku i narz¹dów, do przestrzegania szeregu uwarunkowañ obowi¹zuj¹cych bezwzglêdnie wszystkie œwiatowe rejestry i oœrodki. Podstawowe zasady zosta³y równie¿ przedstawione w Tabeli 21. Rejestry. Celem rejestrów jest oczywiœcie zwiêkszanie puli potencjalnych dawców i skracanie czasu poszukiwañ oraz przestrzeganie opracowanych standardów dotycz¹cych dawstwa szpiku. Wraz z rekrutacj¹ ka¿dej nowej liczby dawców wzrasta mo¿liwoœæ zwiêkszenia liczby fenotypów, o czym by³a mowa powy¿ej. Liczba ta powoli wzrasta i tym samym wzrasta szansa dla wiêkszej liczby pacjentów, szczególnie tych maj¹cych unikalne fenotypy, na dobór zgodnego dawcy szpiku. Pacjenci zg³aszaj¹cy siê na pocz¹tku choroby poszukiwania dawców mog¹ rozpocz¹æ na tyle wczeœnie, ¿e w chwili koniecznoœci dokonania transplantacji ostateczny dobór dawcy zwykle bywa ju¿ zakoñczony. Ma to dla chorego, jak i wszystkich zaanga¿owanych w jego leczenie, fundamentalne znaczenie z bardzo wielu powodów. Przede wszystkim wczeœnie wykonany zabieg przeszczepienia szpiku zdecydowanie zwiêksza szanse na ca³kowite wyleczenia pacjenta, skraca czas i koszty pobytu w szpitalu.

92


TABELA 21. Informacje wa¿ne dla dawców szpiku 1. ca³kowita anonimowoœæ dawcy i biorcy 2. koniecznoœæ oddania krwi do badañ przed oddaniem szpiku 3. koniecznoœæ testów wirusologicznych ( zw³aszcza HIV, HCV i HBV) 4. ryzyko znieczulenia ogólnego i pobrania szpiku 5. strata czasu 6. miejsce oddania szpiku ( odleg³oœæ od miejsca zamieszkania dawcy) 7. koniecznoœæ oddania krwi do autotransfuzji przed oddaniem szpiku 8. prawo do wycofania siê i konsekwencje z tym zwi¹zane dla pacjenta, szczególnie po rozpoczêciu procedury przeszczepowej 9. koniecznoœæ zabiegu przeszczepienia szpiku dla pacjenta i szansa na sukces zabiegu 10. mo¿liwoœæ powtórnej donacji szpiku dla tego samego pacjenta ( bez ¿adnego zobowi¹zania) 11. sposób kompensacji utraty zarobków oraz szczegó³y ubezpieczenia dawcy

Proces ostatecznego doboru niespokrewnionego dawcy szpiku trwa w USA œrednio cztery do szeœciu tygodni od momentu zg³oszenia takiego zapotrzebowania w rejestrze. Tak krótki czas poszukiwañ zawdziêcza siê profesjonalnie zorganizowanemu Narodowemu Rejestrowi Dawców Szpiku ( NMDP) zrzeszaj¹cemu ponad 4 miliony dawców. W Europie czas ten wyd³u¿ony jest czêsto do pó³ roku. Nale¿y zdaæ sobie sprawê z tego, ¿e bardzo czêsto przeszczepienie szpiku wykonane zaraz po zdiagnozowaniu choroby daje nieporównywalnie wiêksz¹ szansê wyleczenia ni¿ ta sama procedura wykonana po kilku- lub kilkunastomiesiêcznym leczeniu innymi metodami lub nie leczona w ogóle. Sprawy zwi¹zane z funkcjonowaniem rejestrów opisane zosta³y w innym rozdziale.

93


11. ALGORYTM POSZUKIWANIA DAWCY SZPIKU

Proces poszukiwania dawcy szpiku podzieliæ mo¿na na kilka etapów. Poniewa¿ dobrze dobrany, zgodny dawca jest podstaw¹ sukcesu przeszczepu, a jego znalezienie zwykle czasoch³onne, dlatego tak wa¿ne jest dla lekarza prowadz¹cego i pacjenta zrozumienie istoty procesu poszukiwañ. Dawców dla danego pacjenta mo¿e poszukiwaæ tylko jeden oœrodek. Zwracanie siê z proœb¹ o dobór dawcy do dwóch czy kilku oœrodków nie tylko nie przyspieszy procedury, ale – z powodu wzajemnego blokowania siê – wrêcz j¹ utrudni i spowolni. Poszukiwanie i dobór dawcy musi byæ prowadzony w œcis³ej wspó³pracy z oœrodkiem transplantacyjnym. Oznaczanie antygenów HLA ( 1). Dawca i biorca szpiku dobierani s¹ na podstawie porównania antygenów zgodnoœci tkankowej. Wyró¿nia siê szeœæ antygenów wa¿nych i branych pod uwagê w procesie doboru szpiku w pierwszym rzêdzie: dwa antygeny A, dwa antygeny B i dwa antygeny DR. Z perfekcyjnym doborem ( oznaczanym tak¿e jako 6/6) mamy do czynienia wtedy, gdy dawca ma wszystkie antygeny takie same jak pacjent. Poniewa¿ oznaczanie antygenów HLA jest drogie, w rejestrach do niedawna oznaczane by³y zwykle tylko HLA antygeny A i B ( tzw. klasa I), a odpowiadaj¹ce im antygeny HLA-DR i ich podtypy ( tzw. klasa II HLA) dodawane by³y sukcesywnie, w miarê zapotrzebowania i/lub mo¿liwoœci finansowych rejestrów. Aktualnie, liczba zrekrutowanych potencjalnych dawców szpiku zmniejszy³a praktycznie do zera znaczenie rejestrów, w których gros dawców oznaczonych jest jedynie w HLA klasy I. Ze wzglêdu na czas i koszty dawców takich bada siê wyj¹tkowo i jedynie w uzasadnionych, zaakceptowanych przez oœrodek transplantacyj-

95


Rys. 16. Schemat postĂŞpowania w procesie doboru dawcy do transplantacji szpiku

96


ny sytuacjach. W przeciwnym wypadku dobór dawców spoœród tych zbadanych jedynie w HLA klasy I, w ramach standardu oœrodka poszukuj¹cego, mo¿e budziæ podejrzenie o nadu¿ycie. Raport z poszukiwañ ( przyk³ad zamieszczono na Rysunku 16) przedstawia dane o maksymalnej liczbie potencjalnych dawców szpiku dla danego pacjenta wytypowanych w ABDR i równie¿, nawet jeœli s¹ potencjalni dawcy wytypowani tylko w HLA klasy I. Raport ten zawiera równie¿ listê dawców nie w pe³ni zgodnych, z jednym innym antygenem w HLA-A, B, lub DR ( oznaczanych czêsto jako zgodnoœæ 5/6). Wstêpne przeszukanie ( 2). Wstêpne przeszukanie daje zestawienie wszystkich potencjalnych dawców obecnych w dniu przeszukiwania w rejestrach œwiatowych. Czynnoœci te nie zak³adaj¹ jakiegokolwiek kontaktu z którymkolwiek z dawców, a tym bardziej wykonywania dodatkowych testów. Polegaj¹ one na prostej identyfikacji ewentualnych zgodnoœci antygenowych i s³u¿¹ pomoc¹ w podejmowaniu decyzji o dalszym leczeniu. Wstêpne przeszukanie polega na automatycznym porównaniu z pacjentem ponad oœmiu milionów potencjalnych dawców z ca³ego œwiata zgrupowanych w ponad 50 rejestrach dawców szpiku i bankach krwi pêpowinowej. Formalne przeszukanie rejestrów ( 3). Formalne poszukiwanie dawcy szpiku ma miejsce wtedy, gdy dawcy szpiku proszeni s¹ o poddanie siê dodatkowym badaniom pod k¹tem wybranego pacjenta. Oœrodek transplantacyjny i pacjent na bie¿¹co s¹ informowaniy o postêpach w poszukiwaniach prowadzonych przez oœrodek koordynuj¹cy poszukiwania ( OK). Ca³a procedura trwa do momentu oficjalnej rezygnacji wyra¿onej przez OK. Poniewa¿ ka¿dy oœrodek transplantacyjny ma swoje w³asne preferencje i doœwiadczenia zwi¹zane z przeszczepami wa¿ne jest, aby to w³aœnie ten oœrodek wybra³ odpowiedniego kandydata na dawcê szpiku spoœród najlepszych wskazanych przez OK. Kryteria doboru najlepszego dawcy i biorcy mog¹ siê ró¿niæ w poszczególnych oœrodkach, zawsze jednak musz¹ byæ one znane klinice przeszczepiaj¹cej i pacjentowi. Niektóre kliniki wykonuj¹ przeszczep tylko w przypadku doboru dawcy w pe³ni zgodnego ( 6/6), inne, gdy jest równie¿ niepe³na zgodnoœæ ( 5/6). W przypadku, gdy dawca jest zgodny w niepe³nej liczbie antygenów, a wybrany przez chorego oœrodek transplantacyjny wykonuje jedynie przeszczepy od w pe³ni zgodnych dawców szpiku, pacjentowi powinno siê umo¿liwiæ zmianê oœrodka transplantacyjnego. Jeœli poszukiwania wyka¿¹ dawców szpiku zgodnych w antygenach HLA-A, -B, DR, etapem nastêpnym jest potwierdzaj¹ce typowanie antygenów HLA ( Confirmatory Typing, ni¿ej). Oœrodek transplantacyjny mo¿e równie¿ prosiæ o typowanie antygenów DR potencjalnych dawców, którym oznaczono tylko antygeny HLA-A i HLA-B. Proces oznaczania antygenów HLA mo¿e trwaæ d³ugo i byæ kosztowny, zale¿y to od liczby wykonanych badañ zanim odpowiedni dawca zostanie znaleziony. Wi¹¿e siê z tym problem, na który nale¿y zwróciæ szczególn¹ uwagê – mo¿liwoœæ wycofania siê zadeklarowanego dawcy szpiku praktycznie na ka¿dym etapie doboru. Powód wycofania siê nie jest istotny i nie musi byæ ujawniony – ka¿dy dawca ma do tego prawo, niezale¿nie czy nast¹pi³o to z powodu ci¹¿y, choroby, nag³ego wypadku, czy zmiany zdania. Tê wolê niedosz³ego dawcy nale¿y uszanowaæ i nie mo¿e byæ absolutnie ¿adnej mowy o jakichkolwiek naciskach czy zmuszaniu do dawstwa szpiku nawet jeœliby jakimœ cudem uda³o

97


Rys. 17. Schemat drzewa rodowego chorego (zaznaczonego na ró¿owo)

TABELA 22. Czêstoœci fenotypowe HLA wœród dawców szpiku Liczba dawców szpiku przypadaj¹ca na poszczególne grupy fenotypów HLA A]. 17% fenotypów wystêpowa³o u ł 10 dawców, B]. 41% fenotypów wystêpowa³o u Ł 10 dawców C]. 13% fenotypów wystêpowa³o u Ł 5 dawców D]. 16% fenotypów wystêpowa³o u Ł 2 dawców E]. 13% fenotypów wystêpowa³o u Ł 1 dawcy ( unikalne fenotypy) siê rozszyfrowaæ kod dawcy. Takie ewentualnoœci nale¿y mieæ na uwadze decyduj¹c siê na typowanie: jednego, czy mo¿e od pocz¹tku dwóch – trzech ewentualnych dawców, aby zabezpieczyæ pacjenta przed konsekwencjami. Statystyczne ryzyko utraty dawcy wynosi oko³o 30%, a decyzja o liczbie typowanych osób zale¿y od mo¿liwoœci finansowych oœrodka zlecaj¹cego. Sprawy finansowe wi¹¿¹ce siê ze strategi¹ typowania powinny byæ ustalane na samym pocz¹tku, aby unikn¹æ ewentualnych nieporozumieñ. Koszty typowania i doboru dawcy ( -ów) ponosi zlecaj¹cy, za wszystkich wytypowanych dawców niezale¿nie od wyników. Czêsto, niestety, zdarza siê, ¿e wszyscy wyselekcjonowani do badañ dawcy na poziomie alleli ( czyli wy¿szych stopniach rozdzielczoœci typowania, zwykle w HLA klasy II) okazuj¹ siê niezgodni z pacjentem. Wyników tych nie mo¿na przewidzieæ, a w rejestrach ich z regu³y nie ma, poniewa¿ dawcy typowani s¹ do rejestru na poziomie niskiej rozdzielczoœci.

98


Co w takim razie nale¿y robiæ, aby jednak dawcê dla chorego znaleŸæ; gdy nie ma ju¿ ¿adnego ratunku? Z naszych doœwiadczeñ wynika, i¿ ponad 20% polskich pacjentów nie mo¿e liczyæ na znalezienie w pe³ni zgodnego dawcy w ¿adnym z rejestrów BMDW. Do tych pacjentów zaliczaj¹ siê oczywiœcie wszyscy zaklasyfikowani w grupie E tabeli, gdy¿ z za³o¿enia nie maj¹ w œwiecie swojego odpowiednika ( a przynajmniej nie zosta³ zidentyfikowany), oraz du¿a czêœæ z grupy D, gdy ten jeden jedyny mo¿liwy dawca okazuje siê, z ró¿nych zreszt¹ wzglêdów, niedostêpny. Pomijaj¹c kwestiê przeszczepów haploidentycznych, ograniczonych w³aœciwie do dzieci, widzimy dwie drogi poszukiwania dawcy w tej desperackiej sytuacji. 1. Poszukiwania dawcy wœród bli¿szej i dalszej rodziny. W przypadku braku dawcy szpiku wœród najbli¿szej rodziny pierwszym krokiem jest typowanie antygenów zgodnoœci tkankowej dalszych jej cz³onków. Dawcy z dalszej rodziny z jedn¹ czy te¿ dwiema akceptowalnymi niezgodnoœciami czasem siê znajduj¹. Prawdopodobieñstwo znalezienia takiego dawcy jest wiêksze wtedy, gdy rodzina przez d³ugi okres czasu zamieszkiwa³a dany rejon o w miarê ustabilizowanej populacji, i w której, w zwi¹zku z tym, grupy poszukiwanych genów s¹ tam czêstsze ni¿ gdzie indziej. Drzewo rodowe pomocne mo¿e byæ w opracowaniu strategii poszukiwañ ( rys. 17). 2. Druga mo¿liwoœæ, to dobór dawcy nie w pe³ni zgodnego. Dok³adniejsze omówienie tego tematu opisane zosta³o w artykule pt: „Kryteria wyboru optymalnego dawcy do przeszczepu szpiku”. Oznaczanie antygenów HLA-D DR ( 4) . W przypadku, gdy potencjalni dawcy maj¹ oznaczone jedynie antygeny HLA klasy I, oœrodek koordynacyjny ocenia szansê znalezienia dawcy zgodnego w HLA klasy II. Jest to etap krytyczny w doborze dawców szpiku z dwóch podstawowych powodów, merytorycznego i finansowego. Ten aspekt poszukiwania dawcy zosta³ dok³adniej omówiony w rozdziale p. t.: „Strategia doboru dawcy szpiku”, jednak¿e nale¿y ju¿ tu z naciskiem podkreœliæ, i¿ od umiejêtnoœci szybkiego „trafienia” odpowiedniego dawcy do dalszego etapu badañ zale¿y nie tylko ( niema³y) koszt typowania, ale i ¿ycie chorego. Najczêœciej pope³nianym przez oœrodki poszukuj¹ce dawców szpiku b³êdem jest typowanie kolejnych osób z listy BMDW bez rozwa¿enia szansy osi¹gniêcia sukcesu w ograniczonym przecie¿ czasie. Typowanie potwierdzaj¹ce ( 5) . Dawcy, których antygeny HLA-A -B -DR s¹ zgodne z antygenami pacjenta, proszeni s¹ do wziêcia udzia³u w nastêpnym etapie poszukiwañ – w typowaniu potwierdzaj¹cym. Przede wszystkim, musz¹ oni po raz kolejny wyraziæ zgodê na udzia³ w przedsiêwziêciu. Nastêpnie próbka krwi dawcy wysy³ana jest do laboratorium oœrodka koordynuj¹cego, gdzie wykonywane s¹ wszystkie niezbêdne testy zgodnoœci. W przypadku, gdy dostêpnych jest kilku potencjalnych dawców szpiku, zwykle wykonuje siê takie badania u kilku z nich ( z powodów podanych powy¿ej ) . Na podstawie wyników badañ potwierdzaj¹cych oœrodek transplantacyjny, zgodnie ze swoimi metodami i preferencjami, wybiera najodpowiedniejszego dawcê szpiku. Proœba o pobranie szpiku ( 6/7) . Z chwil¹ wytypowania odpowiedniego dawcy szpiku,

99


osoba ta proszona jest o wziêcie udzia³u w programie, na który sk³ada siê: udzia³ w spotkaniu informacyjnym, dok³adne badania lekarskie oraz podpisanie specjalnej zgody na oddanie szpiku. Po spe³nieniu tych warunków ustala siê termin pobrania szpiku i transplantacji. Pobranie szpiku lub PBSC i transplantacja ( 8) . Szpik i/lub PBSC pobierane s¹ od dawcy w klinice o odpowiednich referencjach znajduj¹cej siê, o ile to mo¿liwe, w pobli¿u miejsca zamieszkania dawcy. Termin pobrania zsynchronizowany jest z odpowiednim przygotowywaniem pacjenta do transplantacji. Szpik lub PBSC dostarczany jest do kliniki transplantacyjnej przez specjalnego kuriera i podawany pacjentowi drog¹ kroplówki. Regeneracja dawcy i biorcy ( 9) . Ca³kowita regeneracja dawcy nastêpuje zwykle po 34 tygodniach. Po up³ywie 3, 6, 12, a nastêpnie raz w roku wykonuje siê kontrolne badania stanu zdrowia dawcy. Poufnoœæ. Problem ewentualnego spotkania biorcy szpiku z jego dawc¹ pozostawiony jest do decyzji zainteresowanym rejestrom. Autorzy ksi¹¿ki wypowiadaj¹ siê zdecydowanie przeciwko umo¿liwieniu takich spotkañ, w zwi¹zku z czym rejestr ALF-MDR, którym kieruj¹, wyklucza poznanie dawców szpiku z biorcami. Problem ten zosta³ obszerniej omówiony w rozdziale 27 poœwiêconym rejestrom dawców szpiku. Ramy czasowe. Poszukiwania potencjalnego dawcy szpiku mo¿e byæ procesem czasoch³onnym. Czas potrzebny jest do ponownego nawi¹zania kontaktu z dawcami i wyznaczenia im spotkañ w celu dalszego typowania antygenowego, wykonania tych¿e testów oraz oceny ich rezultatów. Jeœli pacjent znajdzie ca³kowicie zgodnego potencjalnego dawcê ju¿ na etapie wstêpnego przeszukiwania, ca³a procedura mo¿e trwaæ stosunkowo krótko. Jeœli jednak pacjent ma potencjalnych dawców oznaczonych jedynie w pierwszej klasie HLA, oœrodek koordynuj¹cy poszukiwania musi mieæ czas na oznaczenie im HLA klasy drugiej. Czynnoœci te znacznie wyd³u¿aj¹ procedurê, dlatego wa¿na jest szybka ocena rezultatów poszukiwañ i zgodnie z ni¹ staranne zaplanowanie strategii postêpowania.

100


12. OCENA POTENCJALNEGO BIORCY PRZESZCZEPU ALLOGENICZNEGO Kwalifikuj¹c potencjalnego biorcê do przeszczepu ocenia siê przede wszystkim szansê jego wyleczenia oraz stopieñ ryzyka procedury w sytuacji konkretnego pacjenta. Ocena taka przeprowadzana jest w klinikach lub przychodniach przy oœrodku transplantacyjnym. Aby zostaæ kandydatem do przeszczepienia szpiku chory musi mieæ odpowiedniego dawcê i byæ wystarczaj¹co zdrowy, aby znieœæ ciê¿ki re¿im procedury transplantacyjnej ( wyj¹tkowe procedury opisane zosta³y w rozdziale o minitransplantacjach). W czasie oceny kandydata do przeszczepienia szpiku s¹ brane pod uwagê: wiek, ogólny stan zdrowia ( zw³aszcza stan serca, p³uc, nerek, w¹troby i innych narz¹dów), diagnoza i stan zaawansowania choroby. Wiek chorego stanowi jeden z najwa¿niejszych czynników decyduj¹cych o wyniku transplantacji zarówno allogenicznej jak i autologicznej. Uogólniaj¹c, zak³ada siê górne limity wiekowe na: 65 lat dla transplantacji autologicznych, 60 lat dla allogenicznego przeszczepienia szpiku od zgodnego dawcy rodzinnego oraz 45 lat dla przeszczepienia szpiku od dawcy niespokrewnionego. Nale¿y zwróciæ uwagê, ¿e w zwi¹zku z pojawianiem siê nowych metod leczenia i procedur transplantacyjnych ( np. minitransplantacje), wiek chorego nie jest ju¿ jedynym czynnikiem decyduj¹cym o wykonaniu, lub nie, zabiegu przeszczepieniu szpiku. Pierwszym etapem jest zwykle oznaczenie antygenów zgodnoœci tkankowej. Okreœlane s¹ równie¿ antygeny rodzeñstwa i rodziców chorego. W przypadku braku identycznego, pod wzglêdem HLA, dawcy rodzinnego, poszukuje siê dla chorego alternatywnego dawcy lub rozwa¿a mo¿liwoœæ zastosowania przeszczepu autologicznego. Szereg kwestii i problemów, które musi rozwi¹zaæ oœrodek transplantacyjny przedstawionych zosta³o w Tabeli 23. Nie trzeba specjalnie udowadniaæ stwierdzenia, ¿e bardzo czêsto przeszczepienie szpiku wykonane zaraz po zdiagnozowaniu choroby daje nieporównywalnie wiêksz¹ szansê wyleczenia ni¿ ta sama procedura wykonana po kilkunastu czy nawet kilku miesi¹cach ( latach??). Nawet w przypadku leczenia innymi metodami dobrze jest mieæ w zanadrzu dobranego dawcê, a przynajmniej dobrze udokumentowan¹ wiedzê na temat stopnia trudnoœci doboru ewentualnego dawcy szpiku. Czasami, z koniecznoœci, z powodów o których pisano powy¿ej ( stan pacjenta, rodzaj choroby, brak zgodnego dawcy), transplantacja szpiku nie jest mo¿liwa. Nale¿y jednak ci¹gle pamiêtaæ o podstêpnoœci choroby i ró¿nych w niej rokowaniach, z drastycznie malej¹cymi w czasie szansami na wyleczenie, i nie zaniedbywaæ poszukiwañ dawców szpiku o ile tylko s¹ do tej procedury wskazania. I jeszcze jedna, podstawowa, choæ z pozoru brutalna regu³a bezwzglêdnie obowi¹zuj¹ca we wszystkich profesjonalnych rejestrach dawców szpiku:

101


TABELA 23. Kwalifikacja biorcy do transplantacji szpiku 1. Ogólne problemy zwi¹zane z kwalifikacj¹ chorego do transplantacji szpiku: – Czy w danym przypadku przeszczep jest najlepszym sposobem leczenia? – Czy s¹ jakieœ oczywiste przeciwwskazania do przeszczepu ( wiek, problemy medyczne itp.)? – Czy preferowany jest przeszczep autologiczny czy allogeniczny? – Jeœli allogeniczny, to czy jest dostêpny odpowiedni, zgodny w HLA dawca szpiku? – Jeœli nie ma ¿adnych wiadomoœci na temat dawcy szpiku: PCzy wykonano typowanie cz³onków rodziny chorego? PCzy rozpoczêto wstêpne przeszukanie rejestrów œwiatowych w celu znalezienia dawcy niespokrewnionego? PJeœli preferowany jest autologiczny przeszczep lub nie ma dawcy niespokrewnionego szpiku: PCzy pobrano ju¿ od chorego szpik? PJeœli nie - kiedy pobraæ szpik od chorego? PCzy zastosowaæ przeszczep szpiku czy komórek macierzystych z krwi obwodowej? PSposób mobilizacji komórek macierzystych krwi obwodowej? PKomórki macierzyste oczyszczone/selekcjonowane czy nie? – Jeœli preferowany jest allogeniczny przeszczep i jest dostêpny dawca niespokrewniony: PPrzeszczep szpiku czy komórek macierzystych z krwi obwodowej? PJak¹ profilaktykê przeciwko GvHD zastosowaæ? – Kiedy planowany jest zabieg przeszczepienia szpiku? – Jak¹ procedurê ablacyjn¹ zastosowaæ?

To przede wszystkim dawca szpiku, nie pacjent, jest pod szczególna ochron¹ i to g³ównie do niego dostosowywany jest ca³y proces zwi¹zany z przeszczepianiem szpiku. Rejestr g³ównie informuje i ( ewentualnie) jedynie sugeruje. Oznacza to te¿, ¿e szpik dawcy nie mo¿e ulec zmarnowaniu, ¿e w sytuacjach beznadziejnych, typu: „mo¿e zdarzy siê cud i wbrew wszelkim doœwiadczeniom zabieg przeszczepienia szpiku siê uda” rejestr dawców szpiku nie ma prawa nara¿aæ zdrowia dawcy. W zwi¹zku z tym systematyczne monitorowanie wyników zabiegów od w³asnych dawców jest koniecznym wymogiem stawianym rejestrom przez WMDA ( Œwiatowe Stowarzyszenie Dawców Szpiku) ze wszystkimi wynikaj¹cymi z tego konsekwencjami.

Wa¿ne jest, aby pacjenci, lub – w przypadku ma³ych dzieci – rodzice, zdawali sobie sprawê, czego mog¹ siê spodziewaæ po procedurze transplantacyjnej i sami byli aktywnie w³¹czani w podjêcie koñcowej decyzji. Na podstawie wszystkich dostêpnych informacji pacjent podpisuje wymagan¹ zgodê na leczenie. Zespó³ transplantacyjny musi wyjaœniæ i przedyskutowaæ z pacjentem i jego rodzin¹ uzasadnienie, ryzyko i korzyœci wyp³ywaj¹ce z przeszczepu szpiku, mo¿liwe skutki uboczne procedury oraz ryzyko i korzyœci leczenia alternatywnego.

102


Obecnoœæ lekarza lub odpowiednio przeszkolonego pracownika socjalnego wskazana jest do przeprowadzenia rozmów na temat choroby w wypadku, gdy pacjentem jest dziecko. Obojgu rodzicom, i dziecku równie¿, prostym jêzykiem wyjaœniana jest ca³a procedura transplantacyjna. Jeœli to mo¿liwe, wskazana jest ilustracja filmowa ( magnetowid). Czêsto umo¿liwiany jest kontakt z rodzicami dziecka, które przesz³o ju¿ transplantacjê szpiku. Do koñca wieku przedszkolnego dzieci zwykle nie maj¹ wp³ywu na wyra¿anie zgody na zabieg. Dzieciom starszym, na ich ¿yczenie, umo¿liwia siê rozmowê pod nieobecnoœæ rodziców, aby mog³y wyraziæ swoje w³asne obawy. Kwalifikuj¹c do przeszczepu szpiku bierze siê pod uwagê ca³¹ historiê choroby, wliczaj¹c w to potwierdzenie diagnozy i szczegó³owy opis poprzednio stosowanego leczenia wraz z opisami reakcji pacjenta. Brane s¹ równie¿ pod uwagê wszystkie daj¹ce siê przewidzieæ problemy medyczne, zw³aszcza alergie i choroby zakaŸne ( Tabela 24).

TABELA 24. Badanie biorcy przed przeszczepem: Wa¿ne: P Grupa krwi i badania przeciwcia³ P Badanie szpiku P Testy koagulacyjne PLiczebnoœæ krwinek P Klirens kreatyniny P DNA RFLP/badanie minisatelitów P Testy w¹trobowe P Miano Toxoplazmozy P Mocznik i kreatynina P Badania serologiczne wirusów: CMV, EBV, HBV, HCV, HIV, HSV, VZV P Przeœwietlenie klatki piersiowej P Echokardiogram P EKG P Badanie p³uc P Badanie dentystyczne W wyj¹tkowych wypadkach: PTomografia komputerowa zatok nosowych PTomografia komputerowa klatki piersiowej PTest ci¹¿owy PPunkcja lêdŸwiowa PLimfocytotoksyczna próba krzy¿owa

Do czasu transplantacji, odwlekanej zwykle z powodu stanu zdrowia pacjenta, kolejki do zabiegu lub braku odpowiedniego dawcy, pacjent przebywa w domu. W tym czasie zachêcany jest do nabierania si³ wszystkimi mo¿liwymi sposobami. Pacjenci powinni siê czuæ jak sportowcy trenuj¹cy przed zawodami, z tym jednak zastrze¿eniem, ¿e wszystkie æwiczenia musz¹ byæ konsultowane z lekarzami. Æwiczenia i dobre od¿ywianie przed przeszczepem szpiku nie tylko fizycznie przygotowuj¹ organizm do zabiegu, lecz tak¿e poprawiaj¹ samopoczucie i zwiêkszaj¹ nadzieje chorego. Podczas procedury transplantacyjnej nale¿y siê liczyæ z wahaniami masy cia³a, najczêœciej ze znacznym jej ubytkiem.

103


Pacjent, tu¿ przed przyjêciem na oddzia³ przeszczepiania szpiku, musi przejœæ wiele testów ( Tabela 24). Badana jest wydolnoœæ w¹troby, nerek, serca i p³uc oraz funkcjonowanie hormonów. Niezmiernie wa¿ne jest, aby chory nie mia³ ¿adnej, choæby najmniejszej, infekcji. Sprawdzana jest krew na obecnoœæ bakterii, grzybów i paso¿ytów. Badana jest jama ustna, zêby i odbyt. Ka¿da infekcja lub chocia¿by potencjalne jej Ÿród³o przed transplantacj¹ szpiku musz¹ koniecznie zostaæ zlikwidowane. Zêby musz¹ byæ wyleczone, a wszystkie martwe i plombowane usuniête. Du¿ym problemem s¹ infekcje wirusowe – krew chorego testowana jest na obecnoœæ przeciwcia³ przeciwko wirusom zapalenia w¹troby ( HBV, HCV), wirusowi cytomegalii ( CMV) i innym herpeswirusom ( HSV, EBV, HHV) oraz retrowirusom ( HIV). W koñcowym etapie badañ uwzglêdnia siê równie¿ czynniki psychologiczne, które mog¹ przekreœlaæ zdolnoœci pacjenta do zniesienia przeszczepu. Powinien on móc znieœæ wszelkie rygory i w niektórych przypadkach ca³kowite wielotygodniowe odosobnienie, które s¹ niezbêdnym rytua³em transplantacji szpiku. Powinno braæ siê tak¿e pod uwagê sytuacjê socjaln¹ pacjenta, pomoc rodziny i przyjació³ pod wzglêdem psychologicznym i emocjonalnym. Aby u³atwiæ pobieranie krwi od pacjenta, bez koniecznoœci czêstego wk³uwania, stosowany jest wieloprzewodowy do¿ylny cewnik centralny. W miejscowym lub ogólnym znieczuleniu wykonywane jest ma³e naciêcie na szyi lub górnej czêœci klatki piersiowej, przez które cewnik prowadzany jest podskórnie na odcinku kilku centymetrów, do jednej z g³ównych ¿y³. T¹ drog¹ cewnik dociera do prawego przedsionka serca. Przyczyn¹, dla której cewnik biegnie parê centymetrów pod skór¹, jest niebezpieczeñstwo wyst¹pienia infekcji bakteryjnych w miejscu wprowadzenia cewnika. Gdyby cewnik wnika³ do ¿y³y bezpoœrednio przez skórê, wtedy infekcja mog³aby szybko obj¹æ ca³y uk³ad krwionoœny. Stosowany sposób zostawia wystarczaj¹co du¿o czasu na opanowanie ewentualnego zaka¿enia. Cewnik centralny u¿ywany jest do pobierania krwi do testów, do podawania leków, od¿ywek, p³ynów, krwi i p³ytek krwi oraz samego szpiku. Dziêki zastosowaniu cewników wielokana³owych mo¿liwe jest wykonywanie wielu czynnoœci jednoczeœnie. Cewnik zostawia na skórze niewielk¹ bliznê; je¿eli stanowi ona problem, mo¿na naciêcie dla cewnika wykonaæ w miejscu ma³o widocznym. Okreœlana jest równie¿ grupa krwi AB0 u dawcy i biorcy szpiku. W przypadku niezgodnoœci, ze szpiku dawcy, przed transfuzj¹, usuwane s¹ krwinki czerwone i/lub osocze. W ten sposób mo¿na unikn¹æ niebezpieczeñstwa lizy erytrocytów spowodowanej przeciwcia³ami obecnymi we krwi biorcy, b¹dŸ nag³ego rozpadu erytrocytów biorcy spowodowanej przeciwcia³ami obecnymi w krwi dawcy. Po zabiegu grupa krwi biorcy szpiku jest taka sama jak dawcy, a wiêc czêsto ulega zmianie. Na koniec kilka praktycznych uwag dla chorych z kwalifikacj¹ do transplantacji, wybieraj¹cych siê na oddzia³. Wskazane jest zabranie ze sob¹ elektrycznej maszynki do golenia ( kobiety równie¿), klapek, pid¿amy, szczoteczki i antybakteryjnego myd³a w p³ynie. W³osy nale¿y ogoliæ przed wejœciem do izolatki. Mo¿e s¹ oœrodki transplantacyjne, które dbaj¹ o zapewnienie odpowiedniego rozmiaru odzie¿y szpitalnej, ale nie maj¹c pewnoœci lepiej byæ przygotowanym na jej brak.

104


13. STRATEGIA DOBORU DAWCY SZPIKU Choroby, o których mówimy w tej ksi¹¿ce, okreœliæ mo¿na jako choroby „leczone statystyk¹”, poniewa¿ sukces leczenia metod¹ przeszczepu szpiku zale¿y w du¿ej mierze od doboru dawcy, czyli od stopnia zgodnoœci antygenów HLA dawcy z antygenami HLA biorcy. A zatem to czêstoœci wystêpowania poszczególnych antygenów i/lub ich uk³adów s¹ czynnikiem decyduj¹cym o ¿yciu chorego.

RYS. 18. Zale¿noœæ czasu doboru dawcy szpiku od czêstoœci antygenów HLA.

W celu u³atwienia czytelnikowi zrozumienia strategii doboru dawcy szpiku podzieliliœmy wszystkich pacjentów na cztery grupy ( rysunek 18). ¡Do grupy A zaliczyliœmy chorych, których antygeny powtarzaj¹ siê czêsto w populacji. Dobór dawcy szpiku zwykle przebiega szybko i sprawnie. ·  Grupa B sk³ada siê z ludzi o antygenach w miarê popularnych, jednak¿e z ró¿nych ¡ powodów ( np. ubogiego rejestru krajowego) dobór dawcy szpiku wyd³u¿a siê. ·¡ Grupa C, to chorzy o rzadkich antygenach tkankowych lub ich uk³adach. Proces doboru dawcy szpiku jest wyd³u¿ony z powodu niewielkiej liczby dawców w rejestrach oznaczonych w HLA-ABDR, oznaczonych tylko w HLA-AB, i/lub z powodu podanego powy¿ej. ¡ · Do grupy D zaliczyliœmy chorych o bardzo rzadkich antygenach, lub takich ich uk³adach, dla których nie ma w rejestrach dawców oznaczonych w antygenach HLA-ABDR.

105


Problem jaki stoi przed oœrodkiem poszukuj¹cym dawców szpiku sprowadza siê w³aœciwie do odpowiedzi na dwa pytania: Jak zminimalizowaæ koszty poszukiwañ dawców szpiku dla pacjentów z grup B i ( zw³aszcza) C, oraz jak znaleŸæ dawców szpiku dla chorych z grupy D? Z doœwiadczenia wiemy, ¿e dla pewnej liczby pacjentów nie ma w œwiatowych rejestrach ¿adnego zgodnego dawcy. Wiêcej, wiemy równie¿, ¿e w okresie, w którym transplantacja szpiku jest mo¿liwa do wykonania, w pe³ni zgodny dawca na pewno nie zostanie znaleziony. W opracowaniu strategii poszukiwania dawcy podstawowe znaczenie ma odpowiednia analiza uk³adu allelicznego HLA biorcy. Zdarza siê bowiem, ¿e w rejestrach jest wielu dawców zgodnych z pacjentem na poziomie badañ serologicznych, jednak po dok³adniejszym typowaniu ( tzw. high resolution) na poziomie alleli ( a to prawdopodobieñstwo nie jest wyliczane w rejestrach) okazuje siê, ¿e dobór ca³kowicie zgodnego dawcy jest w rzeczywistoœci niemo¿liwy. W tym przypadku proces typowania jest dla pacjenta strat¹ pieniêdzy i czasu, czasu tak wa¿nego w leczeniu bia³aczki. Niektóre oœrodki koordynuj¹ce poszukiwania stosuj¹ prost¹ strategiê, a w³aœciwie nie stosuj¹ ¿adnej. Badaj¹ po prostu wszystkich dostêpnych w rejestrach dawców szpiku, nie okreœlaj¹c rzeczywistego prawdopodobieñstwa znalezienia zgodnych struktur genetycznych, ani nie licz¹ narastaj¹cych kosztów poszukiwañ. Prawdopodobieñstwo to mo¿e równaæ siê – w ograniczonym przecie¿ czasie – praktycznie zeru! Nale¿y przy tym pamiêtaæ, ¿e aby znaleŸæ w³aœciwego dawcê szpiku, liczbê dawców poddanych klasyfikuj¹cej analizie nale¿y przyj¹æ z 3-5 krotnym nadmiarem w stosunku do papierowych wyliczeñ. Niewiele osób staæ na poniesienie takich kosztów. Do zainteresowanych ta prawda rzadko dociera. To zrozumia³e. W sytuacji œmiertelnego zagro¿enia licz¹ na cud. Na to, ¿e wœród tej w³aœnie setki chêtnych do bycia dawc¹, których próbki krwi dostarcz¹ oœrodkowi typuj¹cemu antygeny HLA, znajdzie siê zgodny, dla ich bliskich, dawca. Zwykle w tej setce nie, ale w którejœ z kolejnych na pewno tak. I dlatego tak wa¿ne jest posiadanie bogatego rejestru potencjalnych dawców. Znaj¹c dok³adnie problemy chorych i czêstoœci antygenów dawców, solidnoœæ rejestrów i ceny za sprowadzenie szpiku do przeszczepu proponujemy strategiê poszukiwania dawcy szpiku dostosowan¹ do indywidualnego pacjenta. Strategiê opart¹ o wyliczenie szansy najszybszego znalezienia dawcy szpiku, na podstawie czêstoœci wystêpowania w populacjach alleli w³aœciwych danemu pacjentowi, oraz wyliczenie kosztów tego doboru ( minimalnych i maksymalnych). Ma to dla chorych ogromne znaczenie – pos³ugiwanie siê jedynie danymi ksi¹¿kowymi koñczy siê nara¿eniem chorego na niepotrzebne koszty, przy braku jakichkolwiek korzyœci. Pacjenta interesuje prawid³owy i szybki wynik. Nasza strategia obejmuje równie¿ poszukiwania i dobór dawców szpiku nie w pe³ni zgodnych z chorym. Umiejêtne wykorzystanie antygenów reaguj¹cych krzy¿owo umo¿liwia znalezienie takiego dawcy, który nie zmniejszy szansy chorego na udany przeszczep. W sytuacji, kiedy znalezienie zgodnego dawcy jest niewykonalne, lub brak jest czasu na jego poszukiwanie, rozwi¹zanie takie jest jedynym. Poni¿ej prezentujemy dwa przyk³ady takich analiz wraz z wyjaœnieniami, które kierujemy pod rozwagê zainteresowanych.

106


TABELA 25. Strategia poszukiwania dawcy szpiku – Numer: MDM /x1 Pacjent: XX Antygeny HLA pacjenta

A*

B*

C*

DRB1*

DQB1*

0301

0702

0702

0101

0501

2402

4001

0304

0701

0303

Liczba ABDR identycznych dawców: 8 Czêstoœci alleli DR (%): 0701 = 100 Liczba AB identycznych dawców: 1521 0101 > 90 Liczba identycznych DRB1*dawców: 2 Prawdopodobieñstwo DR (%): 6 KOMENTARZ: Niezale¿nie od ni¿szej czêstoœci uk³adu DRB1*0701-DQB1*0303 (czêstoœæ którego, miêdzy 0701, wynosi oko³o 25%; czêstsze jest sprzê¿enie DRB1*0701-DQB1*0202, a wiêc mo¿na spodziewaæ siê niezgodnoœci w DQ u czêœci dawców zgodnych w ABDR), allele DRB1* pacjentki s¹ korzystne (=czêste). Prawdopodobieñstwo znalezienia molekularnie identycznego dawcy miêdzy dawcami wytypowanymi w szerokim zakresie DR jest stosunkowo wysokie. W rejestrach BMDW nie ma niestety dawców wytypowanych w DQB1*. Nale¿y podj¹æ wiêc przedstawione ryzyko i zbadaæ CT dawców wytypowanych w DRB1*. Z drugiej strony mo¿na rozwa¿aæ BMT od dawcy nie w pe³ni zgodnego, z niezgodnoœci¹ w DQB1 (zale¿nie od diagnozy i stanu pacjentki). PROPOZYCJE: tak nie 1. Wytypowaæ dawcê zgodnego w DRB1* (zaznaczonego „x”) tak nie 2. Wytypowaæ tak¿e dawcê (zaznaczonego „o”) 3. Wytypowaæ innych ABDR zgodnych na poziomie broad dawców tak ilu: nie

TABELA 26. Strategia poszukiwania dawcy szpiku – Numer: MDMx2 Pacjent: XY Antygeny HLA pacjenta:

DRB1*

DQB1*

0702

0101

0501

4402

1103

0301

A*

B*

0201 0301

C*

Liczba ABDR identycznych dawców: 155 Czêstoœci alleli DR (%): 1103 " 5-10 Liczba AB identycznych dawców: 19563 0101 " 90 Liczba identycznych DRB1*dawców: 0 Prawdopodobieñstwo DR (%): 10 KOMENTARZ: Pomimo obecnoœci w rejestrach BMDW du¿ej liczby dawców zgodnych w ABDR, nie ma w nich ani jednego zgodnego w DRB1*. Spowodowane jest to stosunkowo rzadkim allelem DRB1*1103 pacjentki. Rozwi¹zanie: Typowaæ dawców zgodnych w ABDR (11, 01) kalkuluj¹c ryzyko allelicznej niezgodnoœci (DRB1*11). Rozwa¿yæ dobór dawcy nie w pe³ni zgodnego. PROPOZYCJE: 1. Wytypowaæ kilku dawców zgodnych w ABDR11xx tak nie 2. Rozwa¿yæ dobór dawcy nie w pe³ni zgodnego tak nie dobór tego dawcy rozpocz¹æ: równoczeœnie z propozycj¹ 1 po zakoñczeniu propozycji 1

107


14. WYBÓR OŒRODKA TRANSPLANTACYJNEGO Ka¿dy pacjent ma prawo wyboru oœrodka transplantacyjnego i oœrodka poszukuj¹cego dawców – jest to podstawowa zasada i prawo pacjenta obowi¹zuj¹ce w krajach hemisfery zachodniej i reszty krajów cywilizowanych. Trudno zreszt¹, aby by³o inaczej, skoro wybór oœrodka transplantacyjnego najczêœciej decyduje o ¿yciu chorego. Ma³o kto w kraju jednak z tego prawa korzysta – wiêkszoœæ chorych nie zdaje sobie sprawy ze swoich praw oraz z wp³ywu doœwiadczenia danego zespo³u transplantacyjnego na wyniki przeszczepieñ lub obawia siê retorsji ze strony instytucji, od których jest uzale¿niony. Warto uzmys³owiæ sobie, i¿ o tym czy chory ma szansê na ¿ycie i zdrowie, gdy¿ bêdzie przeszczepiony w dobrym oœrodku, czy nie ma ¿adnej szansy, gdy¿ trafi³ do oœrodka miernego, aktualnie w 50% decyduje przypadek. Nieprawd¹ jest, ¿e wszystkie oœrodki s¹ takie same, nawet jeœli stosuj¹ identyczne procedury. Nieprawd¹ jest, ¿e pacjent nie ma wyboru i musi z przypisanego mu prawem kaduka oœrodka skorzystaæ pod groŸb¹ utraty mo¿liwoœci leczenia. To jest ³amanie praw nie tylko pacjenta, ale i cz³owieka, gdy¿ prawo do decydowania o w³asnym losie mo¿e mieæ wy³¹cznie sam zainteresowany. Nale¿y czynnie zadbaæ o to, aby mierne kliniki transplantacyjne, które maj¹ niczym nieuzasadnione ambicje przeszczepiania szpiku, zosta³y z rynku medycznego wyeliminowane niezale¿nie od poparcia jakie im jest z niezrozumia³ych powodów udzielane. Niniejszy rozdzia³ ma za zadanie zarysowanie chorym podstawowych kryteriów, jakie nale¿y rozwa¿yæ po otrzymaniu diagnozy i/lub kwalifikacji do przeszczepienia szpiku. Nale¿y pamiêtaæ o tym, ¿e nie tylko odpowiedŸ na zadane pytanie musi zostaæ udzielona, ale ¿e musi byæ ona równie¿ poparta dowodami. I najwa¿niejsze – ostatecznego wyboru oœrodka transplantacyjnego dokonuje sam chory lub jego opiekun, a pierwotne skierowanie do kliniki jest tylko sugesti¹, któr¹ mo¿na zaakceptowaæ lub odrzuciæ. W dniu dzisiejszym, 22 czerwca 2003 roku, w kraju leczeniem i finansowaniem leczenia zajmuje siê ta sama instytucja – Ministerstwo Zdrowia ( MZ). Od razu uderzaj¹cy jest konflikt interesów miêdzy MZ, które leczy i nie lubi p³aciæ za leczenie lub p³aciæ jak najmniej, a pacjentem, który jest leczony i w dodatku chce ¿yæ w zdrowiu. Skoro za finansowanie badañ chorych i ich dawców ( w tym poszukiwañ dawców szpiku) oraz samych procedur transplantacyjnych nie jest odpowiedzialna ubezpieczalnia, tym samym obowi¹zek ten, z racji praw konstytucyjnych, spada na MZ. Dotyczy to literalnie wszystkich chorych na bia³aczki maj¹cych wskazania do przeszczepienia szpiku. Ze wszystkimi konsekwencjami. W aktualnej sytuacji w kraju wybór kliniki transplantacyjnej ( =CT, Centrum Transplantacyjne) nie powinien stanowiæ dla chorych problemu – jest ich naprawdê niewiele wœród oko³o 14 dzia³aj¹cych na terenie Polski. Na wybór CT ma na pewno wp³yw

109


choroba danego pacjenta, która z pewnoœci¹ wyeliminuje szereg CT. Lekarz prowadz¹cy mo¿e rekomendowaæ dany CT kieruj¹c siê w³asnym Ÿród³em informacji lub nabytym doœwiadczeniem. Na wybór ten ma niew¹tpliwie szereg innych czynników takich jak renoma CT i doœwiadczenie zespo³u lekarskiego. Nale¿y uzyskaæ informacjê, dlaczego ktoœ rekomenduje dany oœrodek a nie inny. W wyborze CT pomocnym mo¿e okazaæ siê ostro¿ne rozpatrzenie szeregu czynników, które zostan¹ omówione pokrótce poni¿ej. Zespó³ lekarski. Wybieraj¹c oœrodek transplantacyjny przede wszystkim zwróciæ nale¿y uwagê na zespó³ lekarski – lekarzy, pielêgniarki, radiologów, farmaceutów i ca³y pozosta³y zespó³ pomocniczy bior¹cy udzia³ w opiece nad pacjentem. Oczywiœcie, im wiêcej maj¹ doœwiadczenia i im wiêcej przeszli prób z pacjentami, tym lepiej – wiêksza jest szansa na pomyœlne rozwi¹zanie i tego kolejnego problemu. Oprócz informacji dotycz¹cych poszczególnych cz³onków zespo³u, warto zapytaæ te¿:

( I) jak d³ugo dany zespó³ pracuje razem, ( II) czy lekarz transplantolog, na wypadek pilnej potrzeby lub w celu odpowiedzi na

pytania, bêdzie dostêpny pod telefonem 24 godziny na dobê,

( III) czy ma doœwiadczenie w postêpowaniu z pacjentami maj¹cymi inne, dodatkowe

problemy ( gnêbi¹cymi pacjenta czekaj¹cego na BMT, np. z sercem, p³ucami), ( IV)czy zespó³ ma nieustanny dostêp do innych specjalistów, którzy mog¹ byæ potrzebni ( chirurg, pulmonolog, gastroenterolog, nefrolog, kardiolog, patolog, psychiatra, intensywnej opieki, onkologii radiacyjnej, chorób zakaŸnych).

Dobrze wyszkolony zespó³ pielêgniarski jest krytycznym sk³adnikiem dobrego programu transplantacyjnego. To w³aœnie pielêgniarki spêdzaj¹ najwiêcej czasu z pacjentami i dlatego musz¹ byæ w stanie szybko rozpoznaæ problem i w³aœciwie nañ zareagowaæ. Warto dowiedzieæ siê:

( I) ile pielêgniarek jest bezpoœrednio zaanga¿owanych w opiekê nad chorym, ( II) jakie maj¹ doœwiadczenie w dziedzinie hematologii/onkologii, ( III) jakie maj¹ doœwiadczenia w opiece nad pacjentami po przeszczepieniu szpiku, ( IV) jak wygl¹da opieka pielêgniarska w przychodni, ( V) jaka liczba pielêgniarek przypada na jednego chorego itp.

Miara sukcesu. Najwa¿niejsze pytanie nurtuj¹ce pacjenta brzmi: „Które z centrów transplantacyjnych odnosi najwiêksze sukcesy?” Deklarowane sukcesy przez poszczególne kliniki mog¹ byæ z³udne jeœli nie s¹ w³aœciwie zinterpretowane. „Sukces” CT mo¿e byæ przecie¿ definiowany na ró¿ne sposoby. Mo¿e on oznaczaæ wszczepienie szpiku i zachowanie pacjenta przy ¿yciu podczas pobytu w klinice. Albo: prze¿ycie po przeszczepieniu przez miesi¹c, rok, dwa bez nawrotu choroby. Nale¿y dobrze rozumieæ co dany oœrodek rozumie przez termin „sukces”.

110


Prze¿ycie wolne od zdarzeñ ( EFS) i Prze¿ycie wolne od choroby ( DFS). W CT u¿ywa siê terminów „prze¿ycie wolne od zdarzeñ” ( pwoz, ang. event-free survival, EFS) i „prze¿ycie wolne od choroby” ( pwoc, ang. disease-free survival, DFS). Chocia¿ brzmi¹ podobnie ich wymiary statystyczne sukcesu s¹ ca³kiem inne. Przyk³ad EFS: jeœli ze 100 przeszczepionych osób, po trzech latach wci¹¿ ¿yje 40 osób w stanie wolnym od choroby, to wtedy trzyletnie prze¿ycie wolne od choroby wynosi 40%. Pozosta³ych 60 pacjentów albo nie osi¹gnê³o remisji po BMT, albo mia³o nawrót choroby, albo zginê³o. Prze¿ycie wolne od zdarzeñ okreœla ilu pacjentów, spoœród wszystkich, którzy zostali przeszczepieni, prze¿y³o w stanie wolnym od choroby okreœlon¹ liczbê lat od przeszczepienia. Przyk³ad DFS: jeœli po transplantacji szpiku w remisji by³o 50 pacjentów, z których w ci¹gu trzech latod dziesiêæ zmar³o lub dotkn¹³ nawrót to wtedy trzyletnie siê wolne choroby koncentruje siêich jedynie nachoroby, pacjentach znajduj¹cych Prze¿ycie ( 40 z 50 ¿yje w stanie wolnym od choroby). prze¿ycie wolne od choroby wyniesie 80% w remisji po BMT. Okreœla odsetek zdrowyc( pacjentów w okreœlonej liczbie lat. Widaæ z tego, ¿e nie mo¿na porównywaæ EFS jednego oœrodka z DFS drugiego.

Wiele czynników wp³ywa na miarê sukcesu danego oœrodka. Przyk³adowo, szpital, który do transplantacji szpiku wybiera jedynie najlepszych kandydatów do przeszczepieñ ( osoby m³ode, w pocz¹tkowym stadium choroby, dobrze reaguj¹ce na uprzednie leczenie) mo¿e szczyciæ siê znacznie lepszym wspó³czynnikiem sukcesu ni¿ oœrodki nie przeprowadzaj¹ce tego rodzaju selekcji i przeszczepiaj¹ce z jednakow¹ ochot¹ osoby starsze i/lub znajduj¹ce siê w gorszym stanie zdrowia. Pytaj¹c o sukcesy transplantacyjne oœrodka nale¿y upewniæ siê, ¿e otrzymane dane dotycz¹ tego w³aœnie oœrodka stosuj¹cego dok³adnie ten sam protokó³, który bêdzie stosowany do leczenia choroby pacjenta. Sukcesy transplantacyjne uzyskane przy pomocy innych protoko³ów mog¹ nie byæ adekwatnym wskaŸnikiem w ocenie doœwiadczenia danego oœrodka w leczeniu innych jednostek chorobowych.

111


15. POBIERANIE SZPIKU I/LUB KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH Pobranie szpiku jest procedur¹ chirurgiczn¹ odbywaj¹c¹ siê w sali operacyjnej. Kilka tygodni przed pobraniem szpiku pobierana jest krew dawcy w iloœci oko³o 1 litra w celu zminimalizowania objawów niedokwistoœci spowodowanej ewentualn¹ utrat¹ du¿ej objêtoœci krwi w czasie zabiegu pobrania szpiku ( autotransfuzja krwi). W dniu pobrania szpiku, lub w dniu poprzedzaj¹cym, dawca przyjmowany jest do szpitala. Szpik pobierany jest z talerza biodrowego. Lekarz u¿ywa do tego zabiegu specjalne ig³y, którymi aspiruje szpik. Potrzebnych jest wiele wk³uæ, gdy¿ jednorazowo mo¿na uzyskaæ niewielk¹ objêtoœæ szpiku. Wymagana minimalna liczba macierzystych komórek szpiku zale¿y od postury biorcy. Ca³kowita objêtoœæ pobranego szpiku zale¿y równie¿ od „rozmiarów” dawcy; œrednio pobiera siê 15-20 ml na kilogram cia³a. Iloœciowo stanowi to miêdzy 5 a 10% ogólnej objêtoœci szpiku dawcy. Oddana objêtoœæ odtwarzana jest przez organizm w ci¹gu 2-3 tygodni. Przez dzieñ, dwa dawca przebywa w szpitalu na obserwacji. Szczególn¹ opiek¹ otacza siê bol¹ce biodro. Ból biodra jest zwykle jedynym efektem ubocznym, a wiêkszoœæ dawców wyra¿a wolê ponownego oddania szpiku w przysz³oœci. Dawcy zwykle s¹ zdolni do podjêcia normalnej aktywnoœci w ci¹gu kilku dni po zabiegu, chocia¿ niektóre czynnoœci, jak wchodzenie po schodach, mo¿e sprawiaæ lekk¹ trudnoœæ przez tydzieñ lub dwa. Czêsto zadawane jest pytanie o liczbê komórek macierzystych potrzebnych do skutecznego wszczepienia i o sposób oznaczania tej liczby. W praktyce oznacza siê liczbê komórek maj¹cych na swojej powierzchni antygen CD34+, czyli antygen charakterystyczny dla komórek oznaczonych GEMM. Komórki GEMM s¹ pierwszymi komórkami wywodz¹cymi siê z komórek macierzystych krwi ( rys. 1 hematopoeza) mog¹cymi daæ pocz¹tek granulocytom, erytrocytom, monocytom i megakariocytom. Skuteczne wszczepienie uzyskuje siê przy minimalnej dawce wynosz¹cej 2 x 106 komórek CD34+/kg cia³a biorcy, choæ bezpieczniejsze jest dysponowanie wiêksz¹ iloœci¹ komórek np. 6-8 x 106 CD34/kg, co w przypadku biorców pediatrycznych nie jest trudne do osiagniêcia. Pobrany szpik przewo¿ony jest przez specjalnego kuriera z oœrodka transplantacyjnego. Zwykle szpik transportowany jest w temperaturze pokojowej, natomiast komórki macierzyste krwi obwodowej, ze wzglêdu na mniejsz¹ objêtoœæ i st¹d gorsze natlenienie próbki, w temperaturze 4-8 oC. Pobrany szpik jest filtrowany w celu usuniêcia ma³ych fragmentów koœci oraz innych zanieczyszczeñ i natychmiast przenoszony do worków transfuzyjnych. Kroplówka wykony-

113


wana jest w ci¹gu 24 godzin lub szpik jest mro¿ony do póŸniejszego u¿ytku. Jeœli planowany jest przeszczep autologiczny, tryb postêpowania jest podobny, z t¹ tylko ró¿nic¹, ¿e szpik pobierany jest przynajmniej 7 do 10 dni przed transplantacj¹, traktowany jak poprzednio opisano i zamra¿any. W tym stanie mo¿e byæ przechowywany przez wiele lat. Komórki krwiotwórcze znajduj¹ siê równie¿ we krwi kr¹¿¹cej w organizmie cz³owieka chocia¿ ich liczebnoœæ jest tam du¿o ni¿sza ni¿ w szpiku. Obecnie na coraz wiêksz¹ skalê izoluje siê te komórki z krwi obwodowej zamiast ze szpiku. Po uprzednim podaniu dawcom czynników stymuluj¹cych podzia³y komórek krwiotwórczych zwiêksza siê znacz¹co ich liczba we krwi. Zabieg ten, zwany aferez¹, nie wymaga znieczulenia i polega na pobraniu krwi dawcy z ¿y³y ramiennej jednej rêki, odseparowaniu komórek krwiotwórczych i zwróceniu reszty krwi do ¿y³y ramiennej drugiej rêki. Trwa on kilka godzin i w miarê potrzeby mo¿e byæ powtarzany.

114


16. PRZYGOTOWANIE Terminem tym ( syn. ablacja, kondycjonowanie) okreœla siê stosowane procedury postêpowania prowadz¹ce do zniszczenia szpiku pacjenta i obecnych w nim komórek nowotworowych. Czynniki warunkuj¹ce ten efekt, to naœwietlenia ( TBI, ang. total body irradiation) i wysokie dawki cytostatyków [Cyklofosfamid, Arabinozyd cytozyny ( ARA-C), Vepesid i Busulfan ( Myleran) ]. Nie ma jednego, najlepszego i uniwersalnego sposobu postêpowania przygotowawczego, dlatego ka¿dy oœrodek stosuje swój w³asny wypróbowany protokó³. Wiadomo, ¿e wa¿ne i konieczne jest stosowanie wiêcej ni¿ jednego czynnika ablacyjnego, tj., przyk³adowo, TBI i przynajmniej jeden cytostatyk, lub wiêcej ni¿ jeden chemioterapeutyk. Dok³adny mechanizm nie jest poznany do koñca, jednak zaobserwowano, ¿e znacznie zwiêksza siê prawdopodobieñstwo nawrotu choroby, gdy stosowany jest tylko jeden œrodek. Ubocznym efektom dzia³ania cytostatyków zapobiega siê, a przynajmniej w znacznym stopniu ³agodzi je, podaj¹c ka¿dego dnia postêpowania przygotowawczego leki os³aniaj¹ce narz¹dy wewnêtrzne ( oprócz szpiku). Najczêœciej stosowanym lekiem z wyboru jest lek znany pod nazw¹ Etiol. Jedyn¹, nieprzyjemn¹ dla pacjenta stron¹ stosowania Etiolu, s¹ czêste md³oœci i towarzysz¹ce im wymioty, które trudne s¹ do opanowania przy pomocy typowych leków przeciwwymiotnych. Liczba dni spêdzonych przez pacjenta na oddziale przeszczepiania przed przeszczepem zale¿y w³aœnie od stosowanego re¿imu przygotowawczego. Dzieñ rozpoczêcia podawania szpiku w postaci kroplówki nazywany jest Dniem 0, a dni poprzedzaj¹ce go oznaczane s¹ liczbami ujemnymi ( jak przy odliczaniu). Przyk³adowo: jeœli stosowany jest Cytoxan plus TBI, lek prawdopodobnie podawany jest przez cztery dni ( od Dnia -8 do -5), a TBI przez nastêpne trzy ( od Dnia -4 do -2). Wybranie ARA-C, mo¿e wymagaæ szeœciu dni podawania leku, a wiêc odliczanie zacznie siê od Dnia -10. Dzieñ -1 prawie zawsze pozostawiany jest pacjentowi na odpoczynek. W przypadku TBI ogólna dawka waha siê pomiêdzy 1200 a 1350 radów. TBI mo¿e byæ frakcjonowane lub hiperfrakcjonowane, czyli stosowane czêsto, lecz w mniejszych dawkach naœwietlanie zamiast u¿ycie ca³ej dawki na raz, przyk³adowo: po 125 radów jednorazowo, trzy razy dziennie przez trzy dni. Im wiêcej takich frakcji tym mniejsze niebezpieczeñstwo rozwiniêcia siê ciê¿kiej choroby p³uc. Frakcjonowanie naœwietlania równie¿ nie powoduje zawrotów g³owy i wymiotów, które pojawiaj¹ siê po zastosowaniu jednorazowych dawek wy¿szych od 300-400 radów. TBI jest metod¹ stosowan¹ w niektórych oœrodkach, lecz ostatnio intensywnie bada siê d³ugoterminowy efekt i przydatnoœæ do tych celów busulfanu. Lek ma tê zaletê, ¿e jest mniej toksyczny ni¿ TBI i dlatego grupa odpowiednich kandydatów do przeszczepu mo¿e siê znacznie po-

115


wiêkszyæ, zw³aszcza o ludzi starszych i niemowlêta. Obecnie lek podawany jest w du¿ej liczbie tabletek doustnie. Czasem potrzebne s¹ antyemetyki ( leki zapobiegaj¹ce wymiotom) takie jak: Ativan, Navoban, Zofran lub Kytryl. Niemowlêtom lek podawany jest sond¹ ¿o³¹dkow¹. Reakcja pacjentów na terapiê przygotowawcz¹ jest ró¿na, jak ró¿na jest na chemioterapiê konwencjonaln¹. Wiêkszoœæ ludzi traci w³osy i zmys³ smaku, odczuwa zawroty g³owy i wymiotuje. Ostatnio pojawi³o siê jednak wiele leków, które zapobiegaj¹ tym nieprzyjemnym efektom ubocznym. Absolutnie niezbêdne jest dobre od¿ywianie pacjenta. Jeœli apetyt zostanie utracony i pobieranie pokarmu stanowi dla pacjenta problem, zwykle stosuje siê ca³kowite od¿ywianie pozajelitowe, w którym dok³adnie dobrane sk³adniki pokarmowe wraz z witaminami i zwi¹zkami mineralnymi podawane s¹ do¿ylnie przez wk³ucie centralne ( PICC). Ka¿dy lek wywo³uje specyficzne efekty uboczne. I tak, wysokie dawki ARA-C mog¹ powodowaæ pewien stopieñ ataksji ( zaburzenia w koordynacji ruchów), czasem bolesne zapalenie spojówek lub ciê¿kie zapalenie skóry. Jednak wszystkie te objawy pojawiaj¹ siê czasowo i s¹ odwracalne. Wysokie dawki cyklofosfamidu mog¹ powodowaæ krwotoki z pêcherza moczowego z powodu podra¿nienia œcianek pêcherza. Pacjentom bior¹cym Cyklofosfamid podaje siê do picia du¿o p³ynów oraz dodatkowy lek ( Mesna), który ³¹cz¹c siê z produktami przemiany materii czyni je wzglêdnie nieszkodliwymi. Czasem wprowadzany jest cewnik trójdro¿ny aby ci¹gle przep³ukiwaæ pêcherz moczowy i usuwaæ z moczu szkodliwe produkty, zanim siê zdo³aj¹ przy³¹czyæ do œcianek pêcherza. Niektóre oœrodki nie stosuj¹ cewnika w obawie przed infekcjami. Bezpoœrednie efekty przygotowania do przeszczepu mo¿e nie s¹ najprzyjemniejsze, lecz pozostaj¹ pod kontrol¹ lekarsk¹. Wystêpuj¹ przejœciowo lub s¹ w ogóle do unikniêcia. Proces naœwietlenia ( TBI) jest ró¿nie opisywany przez pacjentów: od „nieprzyjemnego uczucia” do „budz¹cego strach”. W zale¿noœci od dostêpnej w danym oœrodku aparatury, pacjent mo¿e byæ zmuszony do utrzymywania sta³ej, nieruchomej pozycji w okresie naœwietlania, znajduj¹c siê w czymœ w rodzaju pude³ka lub ramy, co mo¿e wywo³aæ klaustrofobiê. Do³¹czyæ siê mo¿e do tego odczuwanie nudnoœci spowodowane uprzednio stosowanymi lekami. Z tych powodów ma³ym dzieciom podawane s¹ œrodki uspokajaj¹ce lub stosuje siê lekkie znieczulenie, gdy¿ nie mo¿na oczekiwaæ, aby dzieci wytrzyma³y ca³y okres naœwietlania w kompletnym bezruchu. Zwykle bezpoœrednimi reakcjami na TBI jest uczucie ciep³a i mrowienie skóry. Komórki nowotworowe czasami przedostaj¹ siê do centralnego uk³adu nerwowego ( mózg i rdzeñ krêgowy), gdzie s¹ niedostêpne dla leków terapii przygotowawczej. W wie-

lu oœrodkach rutynowo stosowana jest chemioterapia dokana³owa, czyli wstrzykiwanie leku bezpoœrednio do rdzenia, sk¹d rozprowadzany jest do wszystkich oœrodków Centralnego Uk³adu Nerwowego. U mê¿czyzn z ALL komórki nowotworowe ukrywaj¹ siê czêsto w j¹drach i dlatego stosuje siê odrêbne naœwietlania j¹der – na dzieñ czy dwa przed TBI. W czasie naœwietlania mózgu pacjentom zak³ada siê specjalne os³ony na g³owy w celu unikniêcia zbyt du¿ej dawki promieniowania. Dawka naœwietlañ g³owy mo¿e zostaæ zmniejszona lub ca³kowicie wyeliminowana.

116


17. IZOLACJA/ODOSOBNIENIE W czasie zabiegów przygotowawczych naturalna obrona pacjenta przed wszelkimi mo¿liwymi infekcjami ulega ca³kowitemu zniszczeniu. Od chwili ich rozpoczêcia pacjent przebywa w odosobnieniu w celu zminimalizowania ryzyka infekcji i pozostaje tam do chwili przyjêcia siê przeszczepu i pojawienia siê pewnego stopnia odpornoœci. Sposób izolacji zale¿y od oœrodka. Wiêkszoœæ stosuje pomieszczenia, w których doprowadzane powietrze jest intensywnie filtrowane ( tzw. HEPA filtry), dziêki czemu nie dostaj¹ siê do œrodka ¿adne bakterie, grzyby czy wirusy. W niektórych oœrodkach wykorzystywane s¹ specjalne pokoje z przep³ywem laminarnym ( LAF), w których ³ó¿ko pacjenta i przestrzeñ bezpoœrednio je otaczaj¹ca jest oddzielona od reszty pomieszczenia rodzajem jednokierunkowo op³ywowej, powietrznej kurtyny. Jeszcze inne stosuj¹ izolatki z zachowaniem œcis³ych re¿imów izolacyjnych. Chocia¿ ostatnio re¿imy izolacyjne uleg³y znacznemu rozluŸnieniu i regu³a pe³nej izolacji pacjenta nie jest, ju¿ w wiêkszoœci oœrodków transplantacyjnych stosowana, to jednak wci¹¿ wskazane jest aby kontakty z pacjentem, do chwili wytworzenia siê u niego choæby pocz¹tkowego stadium nowej, w³asnej ju¿ odpornoœci immunologicznej, by³y ograniczone do niezbêdnego minimum. Rodzice ma³ych dzieci w wielu czynnoœciach mog¹ zast¹piæ personel pielêgniarski. W ten sposób dzieci nie s¹ pozbawione kontaktu z rodzicami, co ma dla nich ogromne znaczenie psychologiczne. Rygorystyczne przestrzeganie przez pacjenta czystoœci jest dla niego kwesti¹ ¿ycia. Jest on instruowany jak to osi¹gn¹æ w warunkach ograniczonych zwykle do niewielkiego pokoju i ma³ej ³azienki. Specjaln¹ uwagê poœwiêca siê zêbom i jamie ustnej oraz myciu obszarów oko³ogenitalnych i oko³oodbytowych. Bardzo wa¿n¹ spraw¹, na któr¹ zwracaj¹ uwagê prawie wszyscy pacjenci po przeszczepie, jest sprawa odpowiedniego wy¿ywienia. Poni¿sze uwagi oparte s¹ o doœwiadczenia pacjenta po przeszczepie od dawcy niespokrewnionego. Nale¿y byæ przygotowanym na to, ¿e jedzenie podawane pacjentom w izolatkach, które musi byæ sterylne ( pozbawione wszelkich mikroorganizmów i wirusów), jest najczêœciej niezbyt smaczne. Sterylizacja po¿ywienia jest atrybutem higieny przeszczepowej i musi byæ stosowana rygorystycznie ze wzglêdu na pewn¹ liczbê wirusów chorobotwórczych ( np. zapalenia w¹troby) bêd¹cych w stanie przetrwaæ d³ugotrwa³e gotowanie w wodzie. Niestety, stosowanie wysokiej temperatury zrównuje w smaku wszystkie potrawy. Dobrze

117


jest, gdy pacjent lubi rozgotowane i lekkostrawne jedzenie, gdy¿ nie przechodzi wtedy cierpieñ zmuszaj¹c siê do jedzenia rzeczy niesmacznych. Wa¿n¹ wiêc spraw¹ jest estetyka codziennych dañ i sposób ich podawania. Wydaje siê, ¿e lepiej jest zjeœæ poszczególne sk³adniki osobno ni¿ zmieszane razem – ³atwiej jest zjeœæ ry¿ popijaj¹c mlekiem ni¿ ry¿ankê. Warto równie¿ mieæ pod rêk¹ coœ do jedzenia, co mo¿e byæ spo¿yte niezale¿nie od pory dnia i nocy. Zwykle jedzenie trzeba raczej w siebie wmuszaæ. Jeœli dojdzie do sytuacji, ¿e – z powodu dolegliwoœci uk³adu pokarmowego – nie bêdzie mo¿na w ogóle jeœæ, lepiej jest odpocz¹æ i przejœæ na od¿ywianie pozajelitowe. Trzeba jednak wtedy jeœæ od¿ywki i staraæ siê jak najszybciej wróciæ do normalnego sposobu od¿ywiania.

118


18. TRANSFUZJA/PODANIE SZPIKU – DZIEÑ 0 Wielu pacjentów doznaje rozczarowania, ¿e zabieg, do którego byli przygotowywani przez d³ugi czas, wygl¹da tak banalnie. Sam proces trwa zwykle kilka godzin i nie jest bardziej skomplikowany ni¿ transfuzja krwi. Szpik skapuje powoli z worka, w którym by³ przechowywany, do krwioobiegu chorego przez tzw. wk³ucie centralne. Reakcji pacjentów nie da siê przewidzieæ. Czasami pojawia siê sp³ycenie oddechu, niedociœnienie, uczucie ch³odu, gor¹czka, ³agodna wysypka lub pokrzywka. Na ka¿d¹ z tych ewentualnoœci zawsze w zasiêgu rêki jest odpowiedni sprzêt i lekarstwa. W przypadku przeszczepienia wczeœniej zamro¿onego materia³u, komórki podaje siê szybko, tu¿ po rozmro¿eniu, w temp. ok. 0-40C. Pacjent mo¿e odczuwaæ wówczas uczucie zimna, nudnoœci, a tak¿e nieprzyjemny zapach zwi¹zany z usuwaniem przez p³uca konserwantu komórkowego – DMSO.

119


19. OKRES POTRANSPLANTACYJNY Po zabiegu transplantacji rozpoczyna siê okres wyczekiwania na implantacjê szpiku. Sygna³em rozpoczêcia siê tego procesu jest pojawienie siê we krwi obwodowej nowych krwinek bia³ych, co ma miejsce najczêœciej miedzy dniem 14 a 30.

Zdolnoœæ przeszczepionych komórek macierzystych dawcy do migracji i osiedlania siê w koœciach biorcy jest niezbêdnym krokiem w wytworzeniu d³ugoterminowej hematopoezy po zabiegu transplantacji. Komórki te znajdowane s¹ w szpiku po up³ywie trzech godzin. Nastêpuj¹ca dyferencjacja i proliferacja odbywa siê w œcis³ym zwi¹zku z komórkami zrêbu szpikowego.

Re¿im kondycjonowania niszczy komórki macierzyste krwi chorego, pozbawiaj¹c go tym samym systemu immunologicznego. Dopóki komórki macierzyste dawcy nie przemieszcz¹ siê do koœci, nie wszczepi¹ i nie zaczn¹ produkowaæ normalnych komórek krwi, pacjent bêdzie mia³ nisk¹ liczbê krwinek i bêdzie bardzo wra¿liwy na infekcje i nadmierne krwawienia. Jeœli pacjent przeszed³ miniprzeszczepienie, problemy powodowane nisk¹ liczb¹ krwinek s¹ z regu³y mniej groŸne, jeœli w ogóle. W miniprzeszczepach stosowane s¹ mniejsze dawki chemioterapeutyków i/lub naœwietlenia w czasie kondycjonowania i w rezultacie liczba krwinek pacjenta nie jest tak drastycznie obni¿ona. Mniej wiêcej w trzy tygodnie po przeszczepieniu szpiku liczba bia³ych krwinek zaczyna rosn¹æ. W miarê wzrostu ich liczby pacjent otrzymuje coraz mniejsze dawki antybiotyków, transfuzji krwi i p³ytek. Przeszczepienie szpiku jest procedur¹ wymagaj¹c¹ wielkiego wysi³ku fizycznego, emocjonalnego i psychologicznego zarówno ze strony pacjenta, jak i jego rodziny oraz bliskich. Pacjent potrzebuje, i powinien otrzymaæ, jak najwiêcej pomocy w celu przezwyciê¿enia nowego, drastycznego doœwiadczenia. Czas trwania i natura okresu odzyskiwania zdrowia u ka¿dego pacjenta s¹ inne. Najlepiej jest nie stawiaæ sobie nierzeczywistych czasami celów, nie porównywaæ te¿ postêpów w dochodzeniu do zdrowia u jednego pacjenta z drugim, i/lub sob¹. D³ugoœæ dochodzenia do zdrowia nie jest dobrym wskaŸnikiem wyzdrowienia. Czêsto po udanym przeszczepieniu szpiku pacjentom zdarzaj¹ siê infekcje lub inne komplikacje zdrowotne. Pa-

121


cjenci ci mog¹ wymagaæ hospitalizacji. Ponowny pobyt w szpitalu mo¿e powodowaæ depresjê, gdy¿ ka¿dy z nich chcia³by mieæ ju¿ doœwiadczenia szpitalne jak najszybciej za sob¹. W takich wypadkach pomaga œwiadomoœæ, ¿e przypadki takie jak te s¹ powszechne i przejœciowe. Przez pierwsze dwa dni po przeszczepieniu pacjenci przewa¿nie czuj¹ siê dobrze. Czêœæ z nich wci¹¿ ma apetyt, jednak¿e wkrótce daj¹ o sobie znaæ rezultaty leczenia przygotowawczego. W dodatku pacjent wci¹¿ nie ma skutecznej obrony przeciw zaka¿eniom. Ten w³aœnie okres jest najkrytyczniejszy i wymaga maksimum wiedzy, uwagi i chêci do wspó³pracy wszystkich osób zaanga¿owanych w proces rekonwalescencji – na czele z pacjentem. Opieka pielêgniarska w tym okresie jest nie do przecenienia. Personel pielêgniarski musi sk³adaæ siê ze znakomicie przeszkolonych i doœwiadczonych osób, umiej¹cych wychwytywaæ najdrobniejsze niuanse zwiastuj¹ce ewentualne k³opoty. Czêsto badana jest morfologia i obraz krwi. W celu zapobie¿enia anemii i unikniêcia problemów z krwawieniem przeprowadzane s¹ regularnie transfuzje krwinek czerwonych i p³ytek. Chodzi o utrzymywanie p³ytek na poziomie 20 000, a hematokrytu powy¿ej 25%. Dlatego w³aœnie p³ytki podawane s¹ zwykle codziennie, a krwinki czerwone raz lub dwa razy na tydzieñ lub tylko wtedy, gdy s¹ potrzebne. Ka¿dy produkt krwi przed transfuzj¹ zostaje naœwietlony, w celu zniszczenia ewentualnie funkcjonalnych limfocytów mog¹cych wywo³aæ lub pog³êbiæ chorobê GVHD. Przez ca³y czas sprawdzane s¹ czynnoœci nerek. Narz¹d ten ma za zadanie oczyszczanie krwi, a wiêc jego wydolnoœæ i wydajnoœæ jest spraw¹ absolutnie pierwszorzêdny, decyduj¹c¹ o ¿yciu. Zwi¹zki toksyczne zwi¹zane z u¿ytymi wczeœniej lekami, infekcje i problemy z kr¹¿eniem mog¹ nerki uszkadzaæ. Uszkodzenia te s¹ zwykle odwracalne, jednak do przywrócenia ich prawid³owego funkcjonowania mo¿e byæ niezbêdne u¿ycie leków. Wœród wielu funkcji w¹troby s¹ te odpowiedzialne za trawienie i przyswajanie ¿ywnoœci, krzepniêcie krwi, regulowanie gospodarki witaminowej i regulacjê objêtoœci krwi. Zmiany w poziomie bilirubiny i enzymów w¹trobowych mierzonych w surowicy krwi mog¹ sygnalizowaæ problemy z wydolnoœci¹ w¹troby. Inne badania znajduj¹ce siê pod ci¹g³¹ obserwacj¹ obejmuj¹: przeœwietlenia klatki piersiowej, od¿ywianie, poziom p³ynów i elektrolitów ( szczególnie wa¿ny u dzieci).

122


20. SKUTKI UBOCZNE LECZENIA I SPOSOBY ICH £AGODZENIA Niektóre komplikacje potransplantacyjne s¹ nastêpstwem procedury transplantacyjnej – GVHD, brak odpornoœci, infekcje czy zaburzenia na tle autoimmunologicznym. Inne: bezp³odnoœæ, utrata w³osów, zaburzenia hormonalne, niewydolnoœæ sercowo-oddechowa, upoœledzenie nerek, wzrostu i psychiki, zale¿¹ od re¿imu kondycjonowania lub uprzednio stosowanej terapii antynowotworowej. Jeszcze inne, jak wznowa choroby, maj¹ pod³o¿e w samej chorobie. Najczêœciej komplikacje spowodowane s¹ dwoma lub wiêksz¹ liczb¹ czynników jednoczeœnie. Przyk³adowo, niewydolnoœæ oddechowa mo¿e byæ rezultatem uszkodzenia p³uc spowodowanego terapi¹ przygotowawcz¹, zapaleniem oskrzelików z powodu GVHD i infekcj¹.

Toksycznoœæ. W celu usuniêcia szpiku, a z nim komórek nowotworowych, leczenie przygotowawcze musi byæ wysoce toksyczne, tak¿e dla pacjenta. Jeœli ablacja szpiku jest niewystarczaj¹ca, wtedy brak wszczepienia ( FTE ) lub nawrót choroby s¹ prawie pewne. I odwrotnie – wiêksze dawki chemioterapii zwiêkszaj¹ ryzyko œmiertelnoœci, ale znacznie zmniejszaj¹ liczbê wznów choroby. Wci¹¿ udoskonalane s¹ metody ca³kowitego niszczenia szpiku przy zmniejszonej toksycznoœci ogólnej (przyk³adowo: frakcjonowane TBI czy zast¹pienie TBI busulfanem). Jak na razie normalne komórki wci¹¿ nie mog¹ pozostaæ nienaruszone. Tak jak w przypadku konwencjonalnej chemioterapii, komórki znajduj¹ce siê w stadium podzia³ów ulegaj¹ zniszczeniu. Jest to przyczyn¹ utraty w³osów. Komórki wyœció³ki uk³adu pokarmowego s¹ równie¿ bardzo wra¿liwe i pacjent czêsto odczuwa ból w wielu rejonach cia³a, od ust do odbytu. Wa¿ne jest utrzymywanie w czystoœci jamy ustnej pacjenta, usuwanie miejsc objêtych martwic¹, które mog³y by staæ siê dobrym pod³o¿em do rozwoju bakterii i innych czynników chorobotwórczych. Czêsto wystêpuj¹ biegunki. Rejon odbytu musi byæ zatem utrzymywany w absolutnej czystoœci. Œródmi¹¿szowe zapalenie p³uc ( IP, Interstitial pneumonitis). Choroba ta mo¿e byæ spowodowana infekcj¹, jednak najczêœciej jest wynikiem toksycznoœci leków, zw³aszcza TBI. Æwiczenia, takie jak g³êbokie oddychanie i pokas³ywanie co 2-4 godziny, oklepywanie pleców pomagaj¹ w zapobieganiu wtórnym infekcjom p³uc. Generalnie, æwiczenia w ci¹-

123


124 Antybiotykoterapia, immunizacja, dobór lepszego dawcy, dzia³ania przeciwgrzybicze Optymizacja doboru dawcy, u¿ycie steroidów

GVHD, deplecja komórek T, infekcja HSV, Ÿród³o komórek macierzystych, zgodnoœæ HLA GVHD

Infekcje

Czynniki autoimmunologiczne

Szczepionki, interferon i inne leki przeciwwirusowe Implantacje soczewek, sztuczne ³zy i maœci

terapia kortykosteroidowa terapia immunosupresuj¹ca terapia hormonalna,

GVHD, chemioterapia GVHD, chemioterapia kondycjonuj¹ca Naœwietlenia, TBI, terapia kortykosteroidowa, niewydolnoœæ gruczo³ów p³ciowych, niedoczynnoœæ tarczycy cGVHD AdeV, CMV, BK wirus TBI

GVHD, HBV, HCV, zaburzenia gospodark¹ ¿elaza Zapalenie rogówki, zaæma Miopatia, zapalenie miêœni Leukodystrofia, neuropatia Zapalenie oskrzelików, zw³óknienie œródmi¹¿szowe Niski wzrost

próchnica Zapalenie pêcherza i bliznowacenie Zapalenie nerek

w¹troba

okulistyka

miêœnie (muskulatura)

System nerwowy

Drogi oddechowe

wzrost

uzêbienie

Pêcherz moczowy

nerki

cGVHD, kortykosteroidy

Kontrola nadciœnienia

Higiena, sztuczna œlina,

Zminimalizowanie dawek kortykosteroidów, æwiczenia

Badania gêstoœci koœci, æwiczenia, kuracja hormonalna, minimalizacja steroidów, operacje stawowe

TBI, chemioterapia, d³ugie u¿ywanie kortykosteroidów, bezczynnoœæ, niewydolnoœæ hormonalna

Osteopenia ( zanik koœci), martwica naczyñ (avascular necrosis)

Uk³ad kostny ( koœciec)

TBI, GVHD, leki

Frakcjonowane TBI, zast¹pienie leków i hormonów; bankowanie nasienia i oocytów

TBI, chemioterapia, d³ugie u¿ywanie kortykosteroidów

Niedoczynnoœæ hormonalna, niewydolnoœæ gruczo³ów p³ciowych

Gruczo³y wydzielania wewnêtrznego ( hormony)

OdpornoϾ

Zapobieganie/leczenie

Komplikacje

Tkanka/narz¹d

Czynnik ryzyka

TABELA 27. Rodzaje komplikacji zdrowotnych spowodowane zabiegiem transplantacji szpiku


gu pierwszych dwóch tygodni po przeszczepie mog¹ byæ dla pacjentów uci¹¿liwe, zw³aszcza w ciasnocie odosobnionych pomieszczeñ. Zwykle jednak w sali chorego znajduje siê doœæ miejsca, aby postawiæ rower do æwiczeñ lub przyrz¹d do wios³owania. Pacjenci s¹ zachêcani do regularnego wykonywania æwiczeñ. Problemy w¹trobowe. W¹troba z racji swoich funkcji ( degradowanie i usuwanie materia³ów toksycznych z krwiobiegu, w tym produktów degradacji krwi, magazynowanie energii, produkcja ¿ó³ci bior¹cej udzia³ w procesie trawienia i in.) nale¿y do jednych z najwa¿niejszych narz¹dów cz³owieka. Ogólnie zaburzenia w funkcjonowaniu w¹troby podzieliæ mo¿na na 3 kategorie: ( i) dotycz¹ce komórek w¹troby ( hepatocytów), ( ii) dotycz¹ce naczyñ transportuj¹cych krew przez w¹trobê i ( iii) dotycz¹ce przewodów ¿ó³ciowych transportuj¹cych ¿ó³æ do woreczka ¿ó³ciowego i jelit. Pacjenci po przeszczepieniu szpiku mog¹ doœwiadczyæ wiêcej ni¿ jednego z wymienionych zaburzeñ jednoczeœnie. Niektóre z nich s¹ bardzo powa¿ne, jednak¿e wiêkszoœæ charakteryzuje siê ³agodnymi i œredniej ciê¿koœci uszkodzeniami w¹troby, które wystêpuj¹ chwilowo i s¹ ca³kowicie odwracalne. W zwi¹zku z tym, ¿e pacjenci maj¹cy problemy z w¹trob¹ przed transplantacj¹, z regu³y maj¹ problemy i po zabiegu, chorzy poddawani s¹ wielu testom maj¹cym na celu oznaczenie stanu ich w¹troby przed przeszczepieniem szpiku i po ( obecnoœæ infekcji grzybiczych, wirusowych, poziom bilirubiny, stan woreczka ¿ó³ciowego i in ). Problemy z w¹trob¹ pojawiaj¹ siê z regu³y w ci¹gu pierwszych trzech miesiêcy po transplantacji. Nale¿¹ do nich przede wszystkim: VOD, uszkodzenia w¹troby spowodowane lekami, ostra GVHD obejmuj¹ca w¹trobê, zaka¿enia grzybicze w¹troby, wirusowe zapalenie w¹troby ( HCV, HBV, AdeV, HSV, VZV, CMV, EBV). Oczywiœcie problemy z infekcjami i przewlek³ym GVHD mog¹ ci¹gn¹æ siê znacznie d³u¿ej ni¿ 3 miesi¹ce po transplantacji. Wenookluzyjne uszkodzenie w¹troby ( VOD). Choroba ta wystêpuje u oko³o 20% pacjentów i mo¿e dotyczyæ ró¿nych narz¹dów wewnêtrznych. Najczêœciej obejmuje jednak w¹trobê. Komórki tego narz¹du wychwytuj¹ z organizmu toksyny i dlatego same ulegaj¹ zatruciu i nabrzmieniu. Opuchlizna zwê¿a fizycznie naczynia krwionoœne. Odk³adane s¹ w ¿y³ach w³ókna fibrynowe, które jeszcze bardziej zawê¿aj¹ przeœwit naczyñ, a¿ do ich ca³kowitego zablokowania. Powoduje to zatrzymywanie nadmiaru p³ynów, a pacjent cierpi i z powodu obrzêków ( spowodowanego nadmiarem p³ynów w tkankach) i puchliny brzusznej ( p³yn w otrzewnej). Pacjenci maj¹ równie¿ ¿ó³taczkê mechaniczn¹, gdy¿ przewody ¿ó³ciowe tak¿e ulegaj¹ zatkaniu. Zaburzenia w funkcjonowaniu w¹troby mog¹ doprowadziæ do uszkodzenia mózgu, co objawia siê letargiem i dezorientacj¹. Leczenie VOD polega na usuniêciu objawów choroby za pomoc¹ leków i utrzymywaniu p³ynów i elektrolitów na normalnym poziomie. Zespó³ nieszczelnoœci naczyñ. Ten zespó³ chorobowy równie¿ prowadzi do nadmiernej akumulacji p³ynów w organizmie. Pod wp³ywem pewnych cytokin ( substancje uwalniane przez limfocyty) œcianki naczyñ krwionoœnych trac¹ prê¿noœæ i elastycznoœæ i staj¹ siê przepuszczalne. Obrzêk p³uc u pacjentów po transplantacji szpiku spowodowany jest w³aœnie tym zespo³em chorobowym.

125


Niepowodzenie przeszczepu ( FTE ). Transfuzja/przeszczepienie szpiku zwykle koñczy siê szczêœliwie, gdy¿ proces ablacji i czynniki immunosupresyjne s¹ wystarczaj¹co skuteczne, aby zapobiec mechanizmom odrzucania przeszczepu. Jednak w przypadku przeszczepu allogenicznego, gdy proces ablacji prze¿yje pewna liczba limfocytów T pacjenta, zdarza siê, ¿e dochodzi do odrzucenia przeszczepu ( FTE). Zjawisko to wystêpuje najczêœciej u pacjentów nieca³kowicie zgodnych w antygenach HLA z dawc¹ szpiku ( transplantacja przy niepe³nej zgodnoœci) i u pacjentów, którym – w celu zapobie¿enia chorobie GHVD – po transplantacji zmniejszano liczbê komórek T ( tzw. deplecja limfocytów T).

TABELA 28. Zale¿noœæ wyników transplantacji z u¿yciem ( A) szpiku lub ( B) komórek macierzystych krwi obwodowej od liczby komórek macierzystych. A

B

Liczba komórek

( x 108/kg biorcy)

Prze¿ywalnoœæ ( %)

Liczba komórek

( x 108/kg biorcy)

2.3

35

< 8.9

2.3 - 5

50

8.9 - 14.6

>5

60

> 14.6

Prze¿ywalnoœæ ( %)

∼ ∼ 50 ∼ ∼ 50 ∼ ∼ 50

Na powodzenie lub niepowodzenie przeszczepu du¿y wp³yw ma liczba liczba komórek macierzystych u¿ytych do transplantacji i ich Ÿród³o ( Tabela 28). Silny efekt zale¿noœci od liczebnoœci komórek macierzystych obserwuje siê w przypadku u¿ycia szpiku do transplantacji, podczas gdy efekt ten praktycznie nie ma znaczenia w przypadku u¿ycia komórek macierzystych izolowanych z krwi obwodowej.

Rys. 18. Problem w³aœciwego zbalansowania immunosupresji po transplantacji szpiku.

126


Problem immunosupresji zaznaczony jest schematycznie na rysunku 18. Wspó³zale¿noœæ dwóch podstawowych zjawisk, opisanych skrótowo jako „infekcja” i „odrzucenie przeszczepu”, wynika z funkcji limfocytów T. Zwiêkszanie immunospresji zmniejsza ryzyko odrzucenia przeszczepu przez organizm dawcy, zwiêksza jednak ryzyko komplikacji zwi¹zanych z infekcjami, gdy¿ supresjonowane komórki T, obecne w przeszczepie, nie s¹ w stanie kontynuowaæ swoich normalnych funkcji immunologicznych. Odwrotnie – zmniejszanie immunosupresji eliminuje w znacznej mierze niebezpieczeñstwo infekcji, jednak¿e te same limfocyty mog¹ atakowaæ komórki i tkanki gospodarza zwiêkszaj¹c ryzyko nieudanego przeszczepu. Czasami FTE, lub opóŸnienie w przyjêciu siê szpiku, wystêpuje równie¿ u pacjentów po autologicznej transplantacji, gdy macierzystych komórek krwiotwórczych jest za ma³o lub s¹ one bardzo nadwyrê¿one stosowan¹ uprzednio chemioterapi¹. Objawy te wystêpuj¹ w przypadkach autologicznego i allogenicznego przeszczepu, gdy zr¹b szpiku pacjenta jest znacznie uszkodzony przez stosowan¹ terapiê i ablacjê. Aby móg³ on utrzymaæ nowy szpik musi zostaæ przed przeszczepem wyleczony. Przeszkod¹ w transplantacji s¹ równie¿ wszelkiego rodzaju infekcje i stosowanie Gancycloviru. Infekcje. Drobnoustroje chorobotwórcze maj¹ zdolnoœæ do wywo³ania zmian patologicznych lub okreœlonej choroby u zainfekowanej osoby. Nie zawsze jednak zaka¿enie ( termin odnosz¹cy siê g³ównie do bakterii, wirusów i grzybów) lub zara¿enie ( odnosz¹ce siê do paso¿ytów) musi zakoñczyæ siê chorob¹. Wrotami zaka¿enia, czyli miejscami wnikania mikroorganizmów do organizmu gospodarza, s¹: uk³ad oddechowy, pokarmowy, moczowop³ciowy, uszkodzenia skóry, uszkodzenia b³on œluzowych oraz – jako szczególny przypadek – infekcje wewnêtrzne. Te ostatnie wywo³ywane s¹ przez bakterie wspó³¿yj¹ce z gospodarzem jako tzw. mikroflora cz³owieka ( dok³adniej omówiona poni¿ej). Ze wzglêdu na rodzaj, mo¿emy wyró¿niæ zaka¿enia: ( i) ostre, ropne sk³adaj¹ce siê g³ównie z granulocytów, ( ii) przewlek³e, ( iii) objawowe lub ( iv) utajone, bez objawów chorobowych, ( v) pierwotne, w czasie pierwszego kontaktu z drobnoustrojem, ( vi) ponowne, czyli wtargniêcie du¿ej iloœci tego samego drobnoustroju po zakoñczeniu zaka¿enia pierwotnego, ( vii) wtórne, gdy nowy drobnoustrój do³¹cza siê do trwaj¹cej innej choroby podstawowej, ( vii) mieszane, gdy w infekcji bior¹ udzia³ dwa lub wiêcej gatunków drobnoustrojów, oraz ( viii) nadka¿enie, czyli ponowne wtargniêcie du¿ej iloœci tego samego drobnoustroju przy istniej¹cych jeszcze objawach zaka¿enia pierwotnego. Czynnikami decyduj¹cymi o chorobotwórczoœci danego drobnoustroju s¹: ( i) zjadliwoœæ, czyli minimalna ich liczba zdolna do wywo³ania objawów chorobowych lub œmierci gospodarza, ( ii) zakaŸnoœæ, czyli zdolnoœæ do wnikania w tkanki gospodarza i utrzymania siê w nich, ( iii) toksycznoœæ, czyli zdolnoœæ do produkcji toksyn, oraz ( iv) inwazyjnoœæ, czyli zdolnoœæ do przenikania przez bariery obronne gospodarza, rozprzestrzeniania siê i rozmna¿ania. Chocia¿ wydaje siê, ¿e niektóre terminy oznaczaj¹ to samo, to jednak nale¿y zdawaæ sobie sprawê z istniej¹cych miêdzy nimi czasami drastycznych ró¿nic. Przyk³adowo, laseczka tê¿ca ( Clostridium tetani) jest bakteri¹ o minimalnej inwazyjnoœci, gdy¿ wystêpuje wy³¹cznie w ranach i miejscach przyrannych, gdzie w warunkach beztlenowych produkuje zabójcz¹ toksynê. Bakteria ta charakteryzuje siê wiêc du¿¹ zjadliwoœci¹ i toksycznoœci¹. Podobnym skrajnym przyk³adem jest bakteria jadu kie³basianego, zupe³nie

127


nieinwazyjna i niezakaŸna, gdy¿ w organizmie cz³owieka nie wystêpuje, chocia¿ jest ogromnie toksyczna. Dla normalnego, zdrowego cz³owieka codzienny kontakt z potencjalnym Ÿród³em zaka¿enia ( wdychane powietrze, jedzenie, uœcisk rêki czy wszystko czego dotykamy) nie stanowi zagro¿enia. Nasz w³asny system immunologiczny ochrania nas przed rozwojem infekcji. W przypadku pacjentów transplantacyjnych sprawa wygl¹da inaczej. Wysokie dawki chemioterapeutyków czy radioterapii zastosowanej w czasie re¿imu przygotowawczego niszcz¹ nie tylko chore komórki, ale i ca³y system immunologiczny pacjenta, równie¿ skórê i œluzówkê ( wyœció³kê ust, nosa, jelit) stanowi¹cych pierwsz¹ liniê obrony organizmu przeciwko infekcjom, a tak¿e bia³e krwinki wchodz¹ce w sk³ad systemu obronnego i przeciwcia³a ( neutropenia). Dopóki komórki przeszczepu nie rozpoczn¹ normalnej dzia³alnoœci w organizmie chorego, jest on niezmiernie podatny na wszelkiego rodzaju infekcje. Pierwszym objawem jest gor¹czka. W wiêkszoœci oœrodków czeka siê do chwili wyst¹pienia infekcji i dopiero wtedy podaje antybiotyki. Inne centra zaczynaj¹ podawaæ antybiotyki ju¿ w Dniu 0, razem ze szpikiem. W ich sk³ad wchodz¹ leki antybakteryjne o szerokim spektrum dzia³ania, leki przeciwgrzybicze i leki o dzia³aniu antypaso¿ytniczym. Sk³ad leków musi byæ dobierany bardzo uwa¿nie. Zawarte w nich substancje toksyczne sumuj¹ siê przecie¿ z nagromadzon¹ ju¿ w organizmie chorego i mog¹ wywo³ywaæ zaburzenia w funkcjonowaniu nerek. S¹ oœrodki, które profilaktycznie podaj¹ leki przeciwko paso¿ytom ( Biseptol), zaczynaj¹c od Dnia -7, a¿ do Dnia 0, wznawiaj¹ ich podawanie po wszczepieniu siê szpiku. Podawanie antybiotyków jest kontynuowane nawet pomimo widocznych efektów ich dzia³ania i poprawy stanu chorego. Trwa to do chwili, gdy poziom krwinek bia³ych osi¹gnie wartoœæ 300-500. Po wyst¹pieniu gor¹czki, z krwi i innych podejrzanych o infekcjê tkanek, izoluje siê czynniki zakaŸne w celu ich identyfikacji. P³uca, uk³ad pokarmowy, nerki i pêcherz moczowy s¹ najczêstszymi miejscami ulegaj¹cymi infekcjom. Czasami zaatakowany bywa centralny uk³ad nerwowy. Miejsca infekcji u pacjentów po przeszczepie szpiku s¹ zaczerwienione i bol¹ce, lecz nie pojawiaj¹ siê u nich ropnie i wrzody, poniewa¿ pacjenci ci s¹ pozbawieni granulocytów odpowiedzialnych za ich tworzenie. Szczególn¹ trosk¹ nale¿y otoczyæ okolice wnikania do cia³a centralnego cewnika i uwa¿nie obserwowaæ wszelkiego rodzaju nietypowe zmiany, sugeruj¹ce mo¿liwe zaka¿enia. Wszystkie miejscowe infekcje zwalczane s¹ odpowiednimi antybiotykami. Jeœli pacjent jest zdolny do samodzielnego jedzenia wszelka ¿ywnoœæ ( do czasu, nim liczba krwinek nie podniesie siê do normalnego poziomu) musi byæ przygotowywana bardzo starannie, aby zawartoœæ grzybów i bakterii – czynników potencjalnie chorobotwórczych – ograniczyæ w niej do minimum. Wyklucza to z jad³ospisu, produkty surowe, œwie¿e owoce, warzywa i wszelkiego rodzaju sa³atki. Jedzenie musi byæ lekkostrawne, papkowate, aby unikn¹æ dodatkowych podra¿nieñ jamy ustnej i jelit oraz wystarczaj¹co miêkkie, by u³atwiæ pacjentowi po³ykanie.

128


TABELA 29. Najczêœciej izolowane patogeny Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae RSV (Respiratory syncytial virus) Staphylocossus aureus Streptococcus pneumoniae Mycoplasma hominis Parvovirus Rhinovirus Parainfluenzavirus Haemophilus influenzae CMV Influenza A virus Legionella pneumophila Escherichia coli EBV HSV Pseudomonas sp. Adenovirus Branhamella sp. Echovirus Streptococcus b hemolizuj¹cy Mycobacterium tuberculosis Enterobacter sp. Klebsiella pneumoniae Mycobacterium avium Salmonella sp. Serratia marcescens

Liczba Przypadków

Infekcje bakteryjne pojawiaj¹ siê najczêœciej w ci¹gu pierwszych czterech tygodni po transplantacji i wystêpuj¹ œrednio u 20% pacjentów. Atakuj¹ zwykle jelita, skórê ( czêsto w okolicy wk³ucia g³ównego) i usta, ale czasami pêcherz moczowy i p³uca ( Tabela. 29). Dobre rezultaty przynosi szybka reakcja antybiotykowa. Infekcje s¹ zwykle spowodowane przypadkowym czynnikiem, z regu³y niechorobotwórczym w normalnie funkcjonuj¹cym organizmie cz³owieka ( tzw. infekcje oportunistyczne). Mikroorganizmami tymi mog¹ byæ albo te wchodz¹ce w sk³ad naturalnej flory pacjenta, albo wystêpuj¹ce w danym oœrodku. Najczêstszymi s¹ bakterie Escherichia coli ( pa³eczka okrê¿nicy) i gatunki rodzaju Pseudomonas ( g³ównie P. aeruginosa, pa³eczka ropy b³êkitnej). Prawid³owa mikroflora cz³owieka Prawid³ow¹ mikroflorê cz³owieka tworz¹ drobnoustroje zasiedlaj¹ce wewnêtrzne i zewnêtrzne powierzchnie zdrowego organizmu. Mikroflora sta³a, w okreœlonym miejscu cz³owieka w³aœciwie niezmienna, zale¿y od temperatury, wilgotnoœci, stanu gospodarki

129


hormonalnej ( wiek!), ale równie¿ od nawyków ¿ywieniowych, ubraniowych i higienicznych. Dla cz³owieka obecnoœæ mikroflory jest wrêcz niezbêdna do prawid³owego funkcjonowania organizmu. Nie mniejsze znaczenie ma obecnoœæ mikroflory w ochronie cz³owieka przed zaka¿eniami i – w konsekwencji – kolonizacj¹ narz¹dów przez mikroorganizmy chorobotwórcze. Nale¿y mieæ na uwadze oportunistyczny charakter takiego wspó³istnienia, które w szczególnych warunkach, a takimi s¹ zaburzenia immunologiczne, stanowi dodatkowe, wewnêtrzne Ÿród³o groŸnych infekcji. Mikroflora przejœciowa bytuje w organizmie okresowo, nie zmieniaj¹c sk³adu flory sta³ej i tylko sporadycznie wywo³uj¹c zaka¿enia. Z oczywistych wzglêdów mikroflora przejœciowa najczêœciej pojawia siê na skórze. Tabela 30 podaje sk³ad mikroflory w poszczególnych czêœciach cia³a. Krótko tylko kilka s³ów komentarza. ( i) Prawid³owa mikroflora jamy ustnej i górnych dróg oddechowych noworodka, ¿ywi¹ce

go siê jedynie mlekiem matki, i cz³owieka doros³ego bêd¹ ca³kiem inne. ( ii) Nale¿y pamiêtaæ o dok³adnym zadbaniu o stan uzêbienia przed transplantacj¹ szpiku –

o usuniêciu zêbów chorych, a nawet wyleczonych ( plombowanych). ( iii) Prawid³owy sk³ad mikroflory przewodu pokarmowego zale¿y od wieku i rodzaju diety

oraz od odcinka przewodu pokarmowego ( w okrê¿nicy 30% masy stanowi¹ bakterie, wœród których 97% to bakterie beztlenowe). ( iv) Oprócz ochrony przed infekcj¹ mikroorganizmami bakterie w przewodzie pokarmowym syntetyzuj¹ niektóre witaminy ( K), bior¹ udzia³ w przemianach kwasów ¿ó³ciowych oraz pomagaj¹ w przyswajaniu sk³adników od¿ywczych. ( v) Mikroflora cewki moczowej jest raczej uboga i mo¿e zanieczyszczaæ mocz w czasie pobierania na posiew. ( vi) Mikroflora pochwy zwi¹zana jest z wiekiem – u noworodka pochwa jest ja³owa, u oseska wystêpuj¹ pa³eczki kwasu mlekowego, przed okresem dojrzewania – ziarniaki i pa³eczki, po okresie dojrzewania pa³eczki kwasu mlekowego, a po menopauzie znowu ziarniaki i pa³eczki. ( vii) Z mikroflor¹ pochwy wi¹¿¹ siê dwa zagro¿enia – dla uk³adu moczowego i dla noworodka w czasie porodu. Infekcje grzybicze wystêpuj¹ znacznie rzadziej ni¿ bakteryjne, ale s¹ te¿ znacznie trudniej wyleczalne. Tak siê nieszczêœliwie sk³ada, ¿e pozytywne dzia³anie antybiotyków na bakterie czêsto powoduje rozwój flory grzybiczej ( z regu³y opornej na antybiotyki), której rozwój w organizmie jest w znacznym stopniu t³umiony w³aœnie przez florê bakteryjn¹. Najpopularniejszymi grzybami infekuj¹cymi pacjentów po przeszczepach s¹ grzyby z rodzaju Aspergillus ( kropidlak) i Candida ( dro¿d¿ak). Te pierwsze zwykle atakuj¹ zatoki i p³uca, te drugie wiele czêœci cia³a. Infekcje Candida s¹ efektywnie niszczone flukonazolem stosowanym równie¿ do zapobiegania infekcjom. Du¿o groŸniejsze s¹ infekcje Aspergillus, które s¹ niebezpieczne dla ¿ycia. Wczeœnie wykryta infekcja aspergillozowa i zastosowanie amfoterycyny B znacznie zwiêksza szansê na eliminacjê patogenu. Ryzyko infekcji grzybiczej spada drastycznie, gdy liczba krwinek po przeszczepieniu szpiku wraca do normalnego poziomu. Infekcje wirusowe. Brak efektów dzia³ania antybiotyków sugeruje wyst¹pienie infekcji wirusowej. Normalnie, nawet zdrowy cz³owiek, jest nosicielem jednego lub kilku wirusów znajduj¹cych siê zwykle w tzw. stanie latentnym ( generalizuj¹c: utajonym, nieak-

130


TABELA 30. Normalna flora bakteryjna Jama ustna Czêsto wystêpuj¹ce: Streptokoki beztlenowe Streptokoki tlenowe Spirochety beztlenowe Staph. epidermidis Lactobacillus Pneumococcus Bramhamella catarrhalis Bacteroides, Veillonella Neisseria niepatog. Candida (grzyb) Rzadziej wystêpuj¹ce: Streptoc. pyogenes Neisseria meningitidis Staph. aureus Haemophilus influenzae Enterobacteriacae Actinomyces Gard³o Czêsto wystêpuj¹ce: Streptokoki (alfa i niehemolizuj¹ce) Staph. aureus Neisseria niepatog Dyfteroidy Haemophilus influenzae Pneumokoki Rzadziej wystêpuj¹ce: Streptoc pyogenes gr. A Neisseria meningitidis Bacteroides Enterobacteriacae Actinomyces Candida (grzyb) Nos Czêsto wystêpuj¹ce: (Dyfteroidy) Staph. epidermidis Streptokoki bez gr. A Staph. Aureus Haemophilus Rzadziej wystêpuj¹ce: Streptoc pyogenes gr. A Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae Pneumokoki Pochwa Czêsto wystêpuj¹ce: Streptokoki beztlenowe Streptokoki tlenowe Staph. epidermidis Lactobacillus Staph. aureus Dyfteroidy Corynebacterium vaginalis Bacteroides, Veillonella Candida (grzyb)

Skóra Czêsto wystêpuj¹ce: Staph. epidermidis Staph. aureus Dyfteroidy Pityrosporum (grzyb) Rzadziej wystêpuj¹ce: Streptokoki Bacillus Peptokoki beztlenowe Pr¹tki nie-gruŸlicze Candida (grzyb) Pseudomonas i Enterobakterie Oko Czêsto wystêpuj¹ce: Staph. epidermidis Dyfteroidy Haemophilus Rzadko wystêpuj¹ce: Streptoc pyogenes Neisseria Sarcina Enterobacteriacae Moraxella Pneumokoki Obszary sterylne Krtañ Tchawica Oskrzela P³yn mózgowo-rdzeniowy P³yn stawowy Krew Prze³yk, ¿o³¹dek, jelito cienkie: Plwocina Czêsto zanieczyszczana z górnych dróg oddechowych: Staph. aureus Dyfteroidy Haemophilus influenzae Enterobacteriacae Pneumokoki Candida (grzyb) Jelito czcze Lactobacillus Enterokoki: Okrê¿nica (95% beztlenowce) Czêsto wystêpuj¹ce: Cocci Gram+, beztlenowe Clostridium Bacteroides i fusobacterium Enterobacteriacae Lactobacillus Streptococcus faecalis Rzadziej wystêpuj¹ce: Pseudomonas Staph. epidermidis Staph. aureus

131


tywnym), bêd¹cym stanem równowagi miêdzy mechanizmami obronnymi organizmu cz³owieka ( z ca³ym jego systemem immunologicznym), a mechanizmami powielania wirusa. Poniewa¿ pacjenci po przeszczepieniu szpiku pozbawieni s¹ ochrony immunologicznej ( z powodu supresji lekowej tego uk³adu), wirusy mog¹ siê uzjadliwiaæ, stwarzaj¹c niebezpieczeñstwo wywo³ania choroby, a nawet zagra¿aj¹c ¿yciu pacjenta. Najczêœciej wykrywanymi wirusami s¹ wirusy rodzaju Herpes: H. simplex ( HSV, powoduj¹cy opryszczkê), Varicella zoster ( VZV, wirus odry-pó³paœca), Epstein-Barr ( EBV, wirus mononukleozy) i Cytomegalovirus ( CMV, powoduj¹cy cytomegaliê). Czynniki antywirusowe, takie jak acyklovir czy gancyklovir, s¹ skuteczne, jednak¿e skutecznoœæ ta dotyczy niewielkiej liczby wirusów. Najczêœciej infekuj¹cymi wirusami s¹ wirusy z rodzaju herpes: HSV, VZV i CMV. Infekcje wirusowe opisane te¿ zosta³y w rozdziale pt.: „Przewlek³e infekcje wirusowe”. HSV. Wirus opryszczki jest jednym z wirusów dobrze reaguj¹cych na czynniki antywirusowe i podawanie acykloviru jest stosowane rutynowo jako profilaktyka. Wirus ten jest wysoce zaraŸliwy – oko³o 70% populacji ludzkiej jest jego nosicielami. Zaka¿enie nastêpuje przez kontakt z osob¹ maj¹c¹ aktywne ogniska zapalne ( g³ównie HSV typu I) lub drog¹ p³ciow¹ od zainfekowanego partnera ( g³ównie HSV typu II). Po przeszczepieniu szpiku infekcje nastêpuj¹ zwykle w ci¹gu pierwszego miesi¹ca i z regu³y starym wirusem obecnym u pacjenta jeszcze przed przeszczepieniem. VZV. Wirus ten odpowiedzialny jest za pó³pasiec i wietrzn¹ ospê. U oko³o 20-50% pacjentów rozwija siê zaka¿enie VZV zwykle po up³ywie trzech miesiêcy po zabiegu. Atakowana jest skóra wzd³u¿ jednego z nerwów lub czo³o wzd³u¿ nerwu ocznego. Infekcje VZV s¹ bardzo bolesne i bardzo zaraŸliwe, czêsto wymagaj¹ce hospitalizacji. W leczeniu infekcji VZV stosuje siê famcyklovir lub valacyklovir. Acyklovir, stosowany w prewencji przeciwko infekcjom HSV i CMV, równie¿ przynosi dobre efekty zwalczaj¹ce infekcje VZV. CMV. Wiele osób jest nosicielami wirusa cytomegalii ( CMV). Mo¿e on powodowaæ bardzo powa¿ne infekcje w dowolnym miejscu organizmu. Œródmi¹¿szowe zapalenie p³uc spowodowane CMV z regu³y koñczy siê fatalnie. Jeœli i pacjent i dawca szpiku nie s¹ nosicielami wirusa CMV dba siê szczególnie o to, aby wszelkie produkty krwi u¿yte do transfuzji równie¿ nie zawiera³y CMV. Wiêkszoœæ pacjentów, a¿ do chwili nabycia w³asnej odpornoœci, otrzymuje profilaktycznie g-globuliny zawieraj¹ce przeciwcia³a antywirusowe. Jak dotychczas jedynymi lekami zwalczaj¹cym CMV s¹ Gancyclovir i Foscarnet. Gancyklowir jest podawany profilaktycznie, aby zapobiec lub – w kombinacji z g-globulinami – zwalczyæ aktualn¹ infekcjê. Gancyclovir ma tê wadê, ¿e wywo³uje spadek liczby krwinek bia³ych. Dodatkow¹ przeszkod¹ w zapobieganiu i zwalczaniu infekcji CMV jest podany poprzednio fakt, ¿e czynniki immunosupresyjne, u¿ywane do kontroli choroby GVHD, powoduj¹ wzrost infekcji wirusowych, szczególnie w³aœnie CMV. Przechorowanie CMV ( obecnoœæ CMV-IgG) u dawcy nie stanowi wykluczenia dawcy. W przypadku, gdy biorca szpiku równie¿ posiada przeciwcia³a CMV-IgG nie ma to ¿adnego znaczenia dla okresu potransplantacyjnego. Najmniej korzystna jest sytuacja, w której dawca jest CMV-IgG dodatni, a biorca ujemny. Istotne jets równie¿, aby biorca w momencie transplantacji nie posiada³ CMV-DNA ( PCR) b¹dŸ antygenu jadrowego pp65.

132


TABELA 31. Zapobieganie infekcjom Unikaæ zat³oczonych miejsc i ludzi przechodz¹cych jakiekolwiek infekcje Unikaæ osób, które przesz³y niedawno szczepienia ochronne ¿ywymi wirusami ( polio, wietrzna ospa) Nie zmieniaæ pieluch dzieciom, które by³y niedawno szczepione Myæ czêsto rêce, zw³aszcza przed jedzeniem Nie p³ywaæ w basenach publicznych i jeziorach przez co najmniej rok od przeszczepienia szpiku Unikaæ kontaktu ze zwierzêtami i uwa¿aæ na odchody zwierzêce Unikaæ budów i mieszkañ, w których odbywa siê przebudowa Nie piæ nie przebadanej wody ze studni Szczepienia ¿ywymi szczepionkami nie s¹ polecane w ci¹gu przynajmniej dwóch lat po przeszczepieniu szpiku Unikaæ jedzenia surowych warzyw i owoców przez pierwszy rok po przeszczepieniu szpiku

Inne wirusy. Takie wirusy jak: adenowirusy, papillomavirusy ( brodawczak) czy wirus mononukleozy ( EBV) mog¹ równie¿ stwarzaæ problemy zdrowotne u osób po przeszczepieniach szpiku, jednak na szczêœcie zaka¿enia takie zdarzaj¹ siê incydentalnie. Na szczególn¹ uwagê zas³uguj¹ zaka¿enia powodowane adenowirusami powoduj¹cymi zapalenie p³uc, krwotoczne zapalenie pêcherza, jelit i nerek. Cidofovir ( Vistide) jest skutecznym lekiem w zwalczaniu infekcji adenowirusowych i BJV ( Polyomavirus). Zapobieganie infekcjom. Polecany sposób postêpowania podany jest w tabelach 31 i 32.

TABELA 32. Dodatkowe œrodki ostro¿noœci ZnaleŸæ czasowe schronienie dla zwierz¹t i roœlin domowych Wymyæ dok³adnie pod³ogi i dywany Wyczyœciæ i wypraæ dok³adnie zas³ony, firanki, fotele, kanapy, krzes³a Wymieniæ filtry w klimatyzatorach i piecach ( jeœli s¹) Trzymaæ drzwi i okna zamkniête Wy³¹czyæ nawil¿acze powietrza

133


Przed wyjœciem pacjenta do domu jego mieszkanie powinno byæ nale¿ycie przygotowane. Niektóre z czynnoœci, jakie wykonaæ powinna rodzina, podane s¹ w poni¿szej tabelce. Nale¿y pamiêtaæ, ¿e zaraz po wyst¹pieniu pierwszych objawów chorobowych powinno zasiêgn¹æ siê konsultacji lekarskiej, gdy¿ wczesna reakcja na infekcjê jest zwykle bardzo skuteczne. I przeciwnie – zlekcewa¿enie b³ahej zdawa³oby siê infekcji, mo¿e stworzyæ powa¿ny problem zdrowotny. Szczepienia ochronne. Po przeszczepieniu szpiku przeciwcia³a wytworzone po uprzednich szczepieniach mog¹ zostaæ usuniête z organizmu pacjenta. Potrzebê ponownych szczepieñ nale¿y przedyskutowaæ z transplantologiem. Dotyczy to ponownych szczepieñ przeciwko: b³onicy, tê¿cowi, dwoince zapalenia p³uc, pa³eczce grypy typu B, odrze, œwince, ró¿yczce i polio. Szczepienia te powinno rozpocz¹æ siê robiæ przynajmniej 12-18 miesiêcy po zabiegu BMT. MECHANIZM ODPORNOŒCI Rozdzia³ ten potraktowany jest obszerniej z tego powodu, i¿ – w odró¿nieniu od infekcji bakteryjnych, grzybiczych i paso¿ytniczych – w zaka¿eniach wirusowych chemioterapia jest najczêœciej ma³o efektywna lub ca³kowicie nieznana. Ta u³omnoœæ antywirusowych czynników zewnêtrznych zwi¹zana jest œciœle z natur¹ i definicj¹ wirusa, który bêd¹c intruzem na poziomie molekularnym mo¿e i najczêœciej jest zwalczany jedynie przez uk³ad odpornoœciowy gospodarza.

Rys. 19. Wspó³zale¿noœæ rozwoju odpowiedzi humoralnej i komórkowej. Ag, antygen; APC, komórka prezentuj¹ca antygen; B, T, limfocyty, odpowiednio, B i T.

134


Generalnie wyró¿niæ mo¿emy odpornoœæ zwi¹zan¹ z przeciwcia³ami ( tzw. odpornoœæ humoralna) i odpornoœæ komórkow¹. Odpornoœæ humoralna spe³nia du¿¹ rolê w zapobieganiu zaka¿eniom wirusowym, a odpornoœæ komórkowa odgrywa znaczn¹ rolê w zdrowieniu, tj. eradykacji czynnika infekcyjnego. W infekcjach wirusowych ( i mikroorganizmowych tak¿e) oprócz zjawiska odpornoœci ( ang. immunity), polegaj¹cego na oddzia³ywaniach miêdzycz¹steczkowych ( molekularnych), wyró¿nia siê jeszcze zjawisko opornoœci i przeciwstawne zjawisko wra¿liwoœci ( ang. resistance/sensitivity) odnosz¹ce siê do barier receptorowych uniemo¿liwiaj¹cych penetracjê czynnika zakaŸnego do wnêtrza komórki potencjalnego gospodarza. Skrajnym przyk³adem opornoœci jest niewra¿liwoœæ cz³owieka na wirusy roœlinne. Dodaæ koniecznie nale¿y, i¿ trudno o tak¹ jednoznaczn¹ cezurê pomiêdzy wirusami zwierzêcymi a cz³owiekiem – jesteœmy przekonani, ¿e prze³amanie bariery gatunkowej przez wiêkszoœæ wirusów zwierzêcych jest tylko kwesti¹ czasu.

Efektywny system odpornoœciowy musi charakteryzowaæ siê dwoma podstawowymi cechami: 1. zdolnoœci¹ do rozró¿niania antygenów w³asnych od obcych, co gwarantuje swoistoœæ odpowiedzi immunologicznej i bezpieczeñstwo tkanek w³asnych, oraz 2. pamiêci¹, która pozwala na szybkie zniszczenie antygenu po jego powtórnym wtargniêciu do organizmu.

Za odpowiedŸ immunologiczn¹ odpowiedzialne s¹ limfocyty B i limfocyty T, które reaguj¹ z antygenami za poœrednictwem receptorów zlokalizowanych na powierzchni komórki. Ka¿dy limfocyt reaguje tylko z jednym antygenem swoistym dla danej komórki. Wynika z tego, ¿e w organizmie obecny jest ca³y wachlarz limfocytów mog¹cych reagowaæ z ka¿d¹ cz¹steczk¹ maj¹c¹ w³aœciwoœæ antygenow¹ ( tj. indukcji przeciwcia³). Wspó³zale¿noœæ obydwu mechanizmów obronnych prezentuje schematycznie Rysunek 19. ROLA LIMFOCYTÓW B W HUMORALNEJ ODPORNOŒCI PRZECIWWIRUSOWEJ Limfocyty B pochodz¹ od komórek macierzystych znajduj¹cych siê w szpiku kostnym ( rys. 20) sk¹d dostaj¹ siê do krwiobiegu, a dalej do w¹troby, œledziony i ch³onki, w których to narz¹dach dojrzewaj¹. Receptory komórkowe limfocytów B, bêd¹ce przeciwcia³ami, reaguj¹ z odpowiednio przetworzonymi antygenami ( rys. 21.1) znajduj¹cymi siê na powierzchni komórek dendrytycznych prezentuj¹cych antygen ( rys. 21.2). Reakcjê tê wspomagaj¹ limfocyty pomocnicze Th ( T helper; rys. 21.4) po ich bezpoœrednim kontakcie z tym samym prezentowanym przez komórkê dendrytyczn¹ antygenem i cz¹steczk¹ HLA klasy II. Reakcja limfocytu B z zaprezentowanym antygenem stymuluje intensywne podzia³y ( proliferacjê) komórek B ( rys. 21.3) w kierunku dwóch rodzajów komórek o tej samej specyficznoœci antygenowej – komórek pamiêci ( które odpowiadaj¹ natychmiastowym wytwarzaniem przeciwcia³ w przypadku powtórnej infekcji tym samym antygenem/wirusem; rys. 21.5) i komórek efektorowych ( plazmatycznych; rys. 21.6), które natychmiast wydzielaj¹ wiêcej przeciwcia³ reaguj¹cych jedynie z danym antygenem ( rys. 21.7). Nadprodukcja przeciwcia³ hamowana jest przez limfocyty Ts ( supresorowe; rys. 21. 8).

135


Rys. 20. Sekwencja dojrzewania normalnych krwinek (niektóre stany poœrednie zosta³y pominiête).

136


Rys. 21. Reakcja limfocytów B na infekcjê wirusow¹.

Wyró¿nia siê piêæ rodzajów przeciwcia³: IgA, IgG, IgM, IgD i IgE, z których trzy pierwsze odgrywaj¹ rolê w infekcjach wirusowych. Swoiste przeciwcia³o, ³¹cz¹c siê z cz¹steczk¹ wirusa, mo¿e przejawiaæ dzia³anie antywirusowe w nastêpuj¹cy sposób: ·

¡neutralizuj¹c wirusa przez hamowanie jego rozwoju ¡ ·  u³atwiaj¹c lizê wirusa ( wraz z dope³niaczem) ·¡ u³atwiaj¹c proces fagocytozy przez makrofagi ¡ ·  pobudzaj¹c makrofagi do niszczenia zaka¿onych komórek.

137


ROLA LIMFOCYTÓW T W KOMÓRKOWEJ ODPORNOŒCI PRZECIWWIRUSOWEJ Limfocyty T równie¿ pochodz¹ od komórek macierzystych znajduj¹cych siê w szpiku kostnym ( rys. 20) sk¹d dostaj¹ siê do grasicy gdzie dojrzewaj¹ i zyskuj¹ swoiste receptory antygenowe. Jest kilka klas limfocytów T, a najwa¿niejsze to: 1. Limfocyty regulacyjne [oznaczone Th i Ts], które stymuluj¹ ( limfocyty pomocnicze, Th = CD4) lub hamuj¹ ( limfocyty supresorowe, Ts=CD8) dzia³anie innych limfocytów T oraz wytwarzanie przeciwcia³ przez limfocyty B. Normalnie stosunek CD4 do CD8 wynosi 2:1. 2. Limfocyty cytotoksyczne [oznaczone Tc], które rozpoznaj¹ antygeny wirusowe obecne na powierzchni zaka¿onej komórki i dokonuj¹ lizy tych komórek. 3. Limfocyty regulacyjne typu opóŸnionego [oznaczone Tdh], które aktywuj¹ inne limfocyty.

Rys. 22. Reakcja limfocytów T na infekcjê wirusow¹.

138


Niektóre oddzia³ywania pomiêdzy limfocytami T przedstawia rysunek 22. W wyniku reakcji z antygenem wirusowym obecnym na powierzchni komórki prezentuj¹cej antygen ( rys. 22. 1) dochodzi do stymulacji i proliferacji limfocytów Tc. Liza komórki zaka¿onej wirusem zachodzi w wyniku reakcji limfocytów Tc z antygenami HLA klasy I i antygenami wirusowymi obecnymi na jej powierzchni ( rys. 22. 4). Wymienione procesy s¹ wspomagane przez limfocyty Th ( rys. 22. 2), a zbyt energiczna odpowiedŸ immunologiczna jest kontrolowana przez limfocyty Ts ( rys. 22. 3). W reakcjach antywirusowych udzia³ bior¹ równie¿: ( i) limfocyty NK, które s¹ pozbawione swoistoœci immunologicznej i zabijaj¹ wszystkie

komórki nios¹ce na swoich powierzchniach antygeny „obce”, oraz ( ii) interferony ( a, b, g), których aktywnoœæ przeciwwirusowa przejawia siê:

¡ ·  hamowaniem replikacji wirusa, ·¡ zwiêkszeniem ekspresji antygenów HLA na powierzchni komórek ( proces niezbêdny w aktywacji limfocytów T), ·¡ wp³ywem na dzia³anie limfocytów Tc i NK. ·¡Dodatkowa korzyœæ dzia³ania interferonu, to hamowanie podzia³ów komórkowych. Cecha ta jest wykorzystywana w leczeniu niektórych postaci raka.

REAKCJE NA INFEKCJE WIRUSOWE Jak powiedziano powy¿ej odpowiedŸ organizmu na infekcje wirusowe i ich zwalczanie zwi¹zana jest z aktywnoœci¹ limfocytów B oraz limfocytów T. Obydwa typy reakcji odgrywaj¹ inn¹ rolê w zaka¿eniach pierwotnych i przewlek³ych. Odpornoœæ humoralna charakteryzuje siê czynnym udzia³em w likwidacji infekcji pierwotnej i brakiem aktywnoœci w eliminacji infekcji przewlek³ej. Odwrotnie jest z reakcj¹ typu komórkowego sprowadzaj¹c¹ siê praktycznie do aktywnoœci w infekcjach przewlek³ych. Przebieg odpowiedzi humoralnej znalaz³ zastosowanie w okreœlanie rodzaju, czasu i przebiegu infekcji wirusowej. Metody diagnostyki serologicznej opieraj¹ siê na oznaczaniu mian ró¿nych przeciwcia³ i œledzeniu kinetyki odpowiedzi humoralnej organizmu ( oraz przebiegu samej infekcji; rys. 23).

Na rysunku 23, w przyk³adzie A, ze wzglêdu na wysokie miano wirusa, niskie miano przeciwcia³ typu IgM i brak przeciwcia³ typu IgG w badanej krwi, mamy do czynienia z infekcj¹ na jej wczesnym etapie. Przyk³ad B, to infekcja wirusowa w koñcowym etapie – spadek liczby cz¹steczek wirusowych, wysokie miano IgM i rosn¹ca liczba przeciwcia³ IgG. Wreszcie przyk³ad C œwiadczy o przebyciu infekcji wirusowej ( brak wirusa, brak IgM i obecnoœæ przeciwcia³ IgG). PRZEWLEK£E INFEKCJE WIRUSOWE Infekcje wirusowe odgrywaj¹ bardzo istotn¹ i – niestety – negatywn¹ rolê u wszystkich osób, zw³aszcza tych z obni¿on¹ barier¹ odpornoœciow¹. Dla celów niniejszej ksi¹¿ki infekcje wirusowe podzieliliœmy na ( i) infekcje doraŸne ( przejœciowe) i ( ii) infekcje

139


Rys. 23. Uproszczony przebieg infekcji wirusowej i odpowiedzi humoralnej.

przewlek³e. Z punktu widzenia transplantacji szpiku podzia³ ten jest o tyle istotny, ¿e grupa ( i) nie odgrywa w niej istotnej roli. Oczywiœcie infekcje tego rodzaju siê zdarzaj¹, z ró¿nymi skutkami zreszt¹, jednak – generalizuj¹c – wynikaj¹ one z braku higieny raczej ni¿ z nieuchronnoœci samego zjawiska, które przypisane jest do infekcji rodzaju ( ii). Tê wnosi na oddzia³ transplantologiczny, czy chce tego czy nie, sam pacjent. Nieznane s¹ jeszcze sposoby eradykacji choæ jednego gatunku wirusa i trudno przypuszczaæ, aby metody takie zosta³y w miarê szybko opracowane, szczególnie, ¿e jest raczej nieprawdopodobne, aby pomog³a w tym jakaœ pojedyncza strategia czy cudowny lek efektywny przeciwko wszystkim wirusom naraz. Do ca³kowitego zwalczenia rozmaitych wirusów powoduj¹cych infekcje przewlek³e, bêdzie potrzeba zastosowania wielu ró¿nych procedur, w tym z pewnikiem takich mechanizmów, które aktualnie jeszcze nie s¹ poznane. Infekcje przewlek³e, ze wzglêdu na swoj¹ nieuchronnoœæ towarzysz¹c¹ przeszczepom szpiku, omówimy nieco dok³adniej, równie¿ i z tego wzglêdu, ¿e liczba ludzi zaka¿onych wirusami powoduj¹cymi takie infekcje ci¹gle roœnie. Ilustracj¹ jest AIDS, czy liczba zainfekowanych wirusami zapalenia w¹troby typu B i C. Do wielu poznanych ju¿ chorób dochodz¹ równie¿ niew¹tpliwie chroniczne zaburzenia o nieznanej jak na razie etiologii, które mog¹ mieæ pod³o¿e wirusowe. Lista wirusów powoduj¹cych przewlek³e infekcje podana jest w Tabeli 33. Wynika z niej, ¿e zdolnoœæ do przetrwania nie jest ograniczona do jakiejœ specjalnej grupy wirusów. Zdolnoœæ do d³ugotrwa³ych infekcji maj¹ najrozmaitsze wirusy, zarówno zawieraj¹ce DNA jak

140


Rys. 24. Schemat cyklu rozwojowego wirusa Herpes.

i RNA. Infekcje przewlek³e podzieliæ mo¿na na dwie kategorie, ( i) infekcje chroniczne ( czyli produktywne, gdy kompletne cz¹stki wirusa s¹ w ci¹g³ej produkcji) oraz ( ii) infekcje utajone. W tym drugim przypadku genom wirusa jest ³atwo wykrywalny, jednak infekcyjne cz¹steczki wirusa generalnie, poza stanem reaktywacji, nie s¹ produkowane ( rys24). Klasycznymi przyk³adami obu rodzajów infekcji s¹ wirusy, odpowiednio, HBV i HSV. Podzia³ na infekcje produktywne i utajone nie jest oczywiœcie rygorystyczny. Przyk³adowo, HBV, który produktywnie infekuje komórki w¹trobowe, mo¿e powodowaæ utajone infekcje limfocytów. Tak¿e w przypadku raka w¹troby produktywnoœæ wirusa jest w znacznym stopniu ograniczona. Inny przyk³ad dotyczy wirusów powoduj¹cych typowe infekcje utajone, EBV i HIV. EBV powoduje utajone infekcje limfocytów B, jednak w komórkach nab³onkowych gard³a powoduje infekcje produktywne. Równie¿ infekcje HIV mog¹ byæ produktywne lub utajone w zale¿noœci od rodzaju zainfekowanych komórek. A wiêc przewlek³oœæ zak³ada oba etapy infekcji, produktywny i utajony. Konsekwencje infekcji przewlek³ych s¹ ró¿norodne, od ca³kowicie ³agodnych ( adenowirusy) do niemal zawsze koñcz¹cych siê fatalnie, jak w przypadku przewlek³ej infekcji HIV i jej progresji w kierunku AIDS. Nale¿y podkreœliæ, ¿e chyba z wyj¹tkiem HIV, infekcje przewlek³e nie zawsze wywo³uj¹ chorobê. Jaskrawym tego przyk³adem s¹ infekcje HBV. Chocia¿ rak w¹troby i marskoœæ w¹troby s¹ nastêpstwami infekcji przewlek³ych, u wiêkszoœci nosicieli tego wirusa infekcje te przez ca³e ¿ycie pozostaj¹ bezobjawowe. Powody tak ró¿-

141


nych przebiegów infekcji nie s¹ dok³adnie poznane – mog¹ byæ uzale¿nione od czynników genetycznych gospodarza ( cz³owieka), infekcji ró¿nych wariantów wirusowych lub czynników œrodowiskowych. Objawy chorobowe wywo³ane infekcjami przewlek³ymi czasami uwidaczniaj¹ siê jedynie u osób ze zmniejszon¹ odpornoœci¹ immunologiczn¹. Przyk³adem mo¿e byæ wirus CMV. U normalnych osób infekcje chroniczne CMV s¹ asymptomatyczne, jednak u osób o zmniejszonej odpornoœci ( po transplantacjach, chorych na AIDS) wirus pojawia siê w tkankach, w których normalnie nie wystêpuje – w p³ucach i oku – powoduj¹c zapalenie p³uc i siatkówki.

TABELA 33. Przewlek³e infekcje wirusowe u ludzi Wirus

Miejsca ukrycia wirusa

Konsekwencje

HIV

Limfocyty T, makrofagi

AIDS

HTLV

Limfocyty T

Bia³aczka

HBV/HDV

W¹troba, limfocyty

Rak, marskoœæ w¹troby

HCV

W¹troba

Rak, marskoœæ w¹troby

Polyoma JCV

Nerki, p³yn mózgowo-rdzeniowy

Postêpuj¹ca leukoencefalopatia

Polyoma BKV

Nerki

Krwotoczne zapalenie pêcherza

HPV

Skóra, komórki nab³onka

Brodawki, rak

Adenowirus

Limfocyty, migda³ki, wêz³y ch³onne

?

Parvovirus B19

Szpik kostny

Chroniczny niedobór szpiku

HSV-1, -2

Neurony

Opryszczka ustna i genitalna

VZV

Neurony

Pó³pasiec

CMV

Nerki, gruczo³y œlinowe, limfocyty, makrofagi

Zapalenie p³uc, zapalenie siatkówki

EBV

Limfocyty B, gard³o

EBV-LPD; ch³oniaki; Bia³aczka? Rak?

HHV-6

Limfocyty

Zapalenie mózgu

Wirus odry

Neurony

Zapalenie mózgu

Wirus ró¿yczki

P³yn mózgowo-rdzeniowy

Zapalenie mózgu, cukrzyca?

142


TABELA 34. OdpornoϾ antywirusowa System efektorowy

Rozpoznawana cz¹steczka

Mechanizm kontroli nad wirusem

Przeciwcia³o

Glikoproteiny powierzchniowe lub bi³ka kapsydowe cz¹stek wirusowych

Neutralizacja wirusa

Wirusowe glilkoproteiny wyra¿one na b³onie zainfekowanej komórki

Zabicie zainfekowanej wirusem komórki za poœrednictwem przeciwcia³

Limfocyty T CD4+

Peptydy wirusowe ( 10-20mery ) prezentowane przez cz¹steczki HLA II klasy.

Uwolnienie cytokin antywirusowych i aktywacja makrofagów. Zabicie zainfekowanej wirusem komórki.

Limfocyty T CD8+

Peptydy wirusowe ( 10-20mery ) prezentowane przez cz¹steczki HLA I klasy.

Uwolnienie cytokin antywirusowych i aktywacja makrofagów. Zabicie zainfekowanej wirusem komórki.

Komórki ? naturalnie zabijaj¹ce NK

Uwolnienie interferonu-g. Bezpoœrednia liza zainfekowanej wirusem komórki.

Innym przyk³adem jest postêpuj¹ca wieloogniskowa leukoencefalopatia [PML, ciê¿ka choroba powoduj¹ca demielinizacjê], spowodowana infekcj¹ oligodendrocytów przez wirus polioma JC. Chocia¿ >25% populacji ludzkiej jest zainfekowanych wirusem JC, choroba manifestuje siê jedynie u osób z os³abion¹ odpornoœci¹ i aktualnie jest przyczyn¹ 4% zgonów wœród chorych na AIDS. Podstawowym warunkiem infekcji przewlek³ych jest umiejêtnoœæ unikniêcia odpornoœci antywirusowej gospodarza. Bior¹c pod uwagê fakt, i¿ nawet HIV przebywa pocz¹tkowo ( do kilkunastu nawet lat) w osobnikach o normalnym i funkcjonalnym systemie immunologicznym, rodzi siê pytanie dlaczego w³aœciwie wirusy te nie s¹ eliminowane przez uk³ad immunologiczny cz³owieka? Trudno o precyzyjn¹ odpowiedŸ, jednak wiadomo, ¿e u wirusów wykszta³ci³o siê szereg specyficznych systemów pozwalaj¹cych na unikniêcie bariery immunologicznej i pozostawanie od niej zawsze o krok z przodu. Przeciwcia³a i limfocyty T ( CD4+ i CD8+) s¹ dwoma podstawowymi systemami efektorowymi o specyficznoœci antygenowej ( Tabela 34). Przeciwcia³a mog¹ rozpoznawaæ albo wolne cz¹stki wirusowe, które neutralizuj¹, albo komórki zainfekowane wirusem, które zabijaj¹. Najwa¿niejszymi bia³kami wirusowymi indukuj¹cymi te procesy s¹ glikoproteiny wyra¿ane na b³onach zainfekowanej komórki, lub bia³ka kapsydowe wirusa. W przeciwieñstwie do przeciwcia³, które bezpoœrednio rozpoznaj¹ bia³ka wirusowe, limfocyty T widz¹ jedynie antygeny wirusowe zwi¹zane z cz¹steczkami HLA. Wa¿n¹ tego

143


TABELA 35. Wirusowe strategie pozwalaj¹ce na obejœcie systemu immunologicznego Mechanizm

Przyk³ad

Ograniczona ekspresja genów; wirus pozostaje w komórce stanie utajonym; produkcja bia³ek wirusowych jest zahamowana lub minimalna

HSV w utajonych infekcjach neuronów; HIV (rys. 24)

Infekcja miejsc ( tkanek, rodzajów komórek) trudno dostêpnych dla systemu immunologicznego

HSV, VZV w neuronach - komórki te pozbawione s¹ cz¹steczek HLA klasy I i II i dlatego nie mog¹ byæ rozpoznawane przez limfocyty T. Obecnoœæ wyspecjalizowanych komórek, takich jak neurony, i bariera miêdzy krwiê a mózgiem czyni z p³ynu mózgowo-rdzeniowego uprzywilejowane miejsce/kryjówkê zapewniaj¹ce wirusom przetrwanie

Zmiennoœæ antygenowa; wirus gwa³townie ewoluuje i mutuje w miejscach krytycznych w rozpoznawaniu przez przeciwcia³a i limfocyty T

HIV

Supresja cz¹steczek HLA klasy I

Adenovirus, CMV, HSV

Cz¹steczki wirusowe interferuj¹ce z funkcj¹ antywirusowych cytokin

Adenowirus - bia³ka chroni¹ce przed liz¹ zainfekowanych komórek przez TNF, Adenowirus, EBV, HIV - cz¹steczki wirusowego RNA inhibuj¹ce czynnoœæ interferonu-a/b EBV - bia³ko, homolog IL-10, mo¿e blokowaæ syntezê niektórych cytokin ( IL-2, interferon-g)

konsekwencj¹ jest fakt, ¿e limfocyty T nie rozpoznaj¹ wolnych wirusów, a ich aktywnoœæ przeciwwirusowa obejmuje zainfekowane komórki. A wiêc limfocyty T sprawuj¹ nadzór nad komórkami zainfekowanymi przez wirusy, a przeciwcia³a funkcjonuj¹ g³ównie jako obrona przed wolnymi wirusami. Wirusowe fragmenty peptydowe wi¹zane przez cz¹steczki HLA I i II klasy mog¹ byæ pochodnymi wszystkich bia³ek wirusowych, strukturalnych i niestrukturalnych. Limfocyty T CD8+, rozpoznaj¹ce peptydy wirusowe skompleksowane z cz¹steczkami HLA I klasy, s¹ bardzo efektywne w zabijaniu zainfekowanych komórek i nie tylko indukuj¹ ich apoptetyczn¹ œmieræ, lecz równie¿ degraduj¹ wirusowe kwasy nukleinowe. Niszczona tym samym jest i fabryka i jej produkt gwarantuj¹c zarazem, ¿e ¿aden czynnik

144


infekcyjny nie bêdzie uwolniony w momencie lizy komórki ( a takim jest równie¿ wolny kwas nukleinowy Þ transfekcja). Dodatkowo, limfocyty T CD8+ zapobiegaj¹ rozwojowi wirusów przez produkcjê antywirusowych cytokin ( interferon-g i TNF). Pierwszorzêdowym zadaniem limfocytów T CD4+ w aktywnoœci antywirusowej jest produkcja cytokin, aktywacja makrofagów i pomoc w produkcji przeciwcia³. Oprócz tych dwóch opisanych systemów w dzia³alnoœci antywirusowej bior¹ równie¿ udzia³ komórki naturalnie zabijaj¹ce ( NK). Skutecznoœæ infekcji wirusowej zale¿y od krytycznego zbalansowania dwóch procesów, replikacji wirusa i odpowiedzi immunologicznej gospodarza. Rozmaitoœæ strategii, wyewoluowanych przez wirusy w celu unikniêcia eliminacji immunologicznej, przedstawia Tabela 35. Najprostszym, lecz z pewnoœci¹ najefektywniejszym mechanizmem ochrony przed systemem immunologicznym gospodarza i gwarantuj¹cym przewlek³oœæ infekcji jest ca³kowity brak, lub zminimalizowanie, ekspresji wirusowych bia³ek. Przyk³adem jest infekcja neuronów przez HSV, w czasie której bia³ka wirusowe nie s¹ syntetyzowane. W tych warunkach wirus jest niewidoczny dla systemu immunologicznego, gdy¿ jest on skierowany przeciwko bia³kom, nie jest natomiast zaprogramowany do odró¿nienia w³asnego od cudzego, czy rozpoznawania jakiegokolwiek DNA. Absolutne utajnienie jest wiêc najlepszym sposobem ukrycia siê wirusów. Jednak¿e, z punktu widzenia wirusa, nie zawsze jest to mo¿liwe. Przyk³adowo, w czasie chronicznej infekcji limfocytów B przez EBV niezbêdna jest synteza bia³ka replikacyjnego DNA wirusa, który wystêpuje w komórce w postaci episomalnej ( wolny kwas nukleinowy, rys. 24). Permanentny stan utajony nie sprzyja równie¿ transmisji wirusa, który bez produkcji cz¹stek infekcyjnych nie mia³by mo¿liwoœci rozprzestrzeniania. Nie jest wiêc niespodziank¹, ¿e wirusy, które s¹ wysoce efektywne w infekcjach chronicznych, musz¹ mieæ przejœciow¹ fazê infekcji produktywnej. Inn¹ strategi¹ wypracowan¹ przez wirusy jest infekcja tkanek i komórek, które nie s¹ ³atwo dostêpne dla systemu immunologicznego. Faworyzowanym miejscem przetrwania wielu wirusów jest – przynajmniej z dwóch powodów – centralny uk³ad nerwowy ( CNS). Po pierwsze, limfocyty maj¹ znacznie ograniczony dostêp do CNS. Po drugie, obecnoœæ neuronów pozbawionych ekspresji cz¹steczek HLA klasy I i II, co uniemo¿liwia bezpoœrednie rozpoznanie ich przez limfocyty T. Innym miejscem infekcji chronicznych s¹ nerki. Wirusy polyoma BK i JC oraz CMV rozwijaj¹ siê w nerkach prawie przez ca³e ¿ycie cz³owieka. Dlaczego system immunologiczny nie jest w nerkach efektywny w eliminowaniu wirusów nie jest jasne. Na pewno t¹ przyczyn¹ nie jest bariera krew: nerki, gdy¿ taka nie istnieje. Pojawianie siê nowych wariantów wirusowych jest zjawiskiem, z którym mamy do czynienia na co dzieñ ( grypa!). Dotyczy to równie¿ infekcji chronicznych, szczególnie wirusów o materiale genetycznym w postaci RNA, wœród których, pod wp³ywem odpowiedniego czynnika selekcyjnego, z wysok¹ czêstoœci¹ powstaj¹ nowe odmiany wirusowe. Wiele przyk³adów nowych wirusów opornych na przeciwcia³a, uzasadnia obserwacjê, ¿e mutacje w miejscach

145


krytycznych w rozpoznawaniu przez przeciwcia³a s¹ bardzo efektywnym sposobem unikania przez wirusy neutralizacji. Podobnie rzecz siê ma z peptydami wirusowymi rozpoznawanymi przez limfocyty T. Oba powy¿sze mechanizmy s¹ popularne u wirusa HIV. Wirusy unikn¹æ mog¹ rozpoznania przez limfocyty T nie tylko dziêki mutacjom w epitopach ( bia³kach) oddzia³ywuj¹cych z receptorami limfocytów T ( TCR), lecz tak¿e przez mo¿liwoœæ wp³yniêcia na ekspresjê ka¿dej z kilku cz¹steczek komórkowych bior¹cych w niej udzia³: cz¹steczek HLA klasy I ( dla komórek CD8+), HLA klasy II ( dla komórek CD4+) oraz kilku bia³ek adhezyjnych. Przyk³adowo: ( i) zmniejszenie ekspresji cz¹steczek HLA klasy I, zwi¹zanej z infekcj¹ wirusow¹, poznano

u szeregu wirusów, najlepiej u adenowirusów. Jedno z wczesnych bia³ek wirusowych wi¹¿¹c siê z antygenami HLA klasy I zapobiega prawid³owemu procesowaniu tych antygenów, a w konsekwencji – ekspresji antygenów HLA klasy I na powierzchni komórek i dalej – rozpoznawaniu przez limfocyty T CD8+. ( ii) Niektóre komórki nowotworowe powsta³e pod wp³ywem infekcji EBV nie s¹ zabijane przez specyficznie dla danego wirusa wyznakowane przy pomocy HLA limfocyty T; ich opornoœæ nie jest równie¿ zale¿na od zmienionej ekspresji genów HLA klasy I, czy w ogóle od braku ekspresji genów wirusowych, lecz koreluje ze zmniejszonym poziomem bia³ek adhezyjnych na powierzchni komórek nowotworowych. ( iii) Szereg bia³ek wirusowych ma zdolnoœæ do interferencji z funkcjami cytokin i ochrony komórek zainfekowanych wirusami przed liz¹ powodowan¹ przez TNF. iv ( ) Równie¿ wirusowy RNA ( HIV, EBV, adeno) o skomplikowanej strukturze drugorzêdowej, upodabniaj¹c¹ j¹ do dwuniciowego RNA, mo¿e blokowaæ dzia³anie interferonu. Zagadnienie przewlek³ych infekcji wirusowych wydaje nam siê ze wszechmiar wa¿ne i dlatego potraktowaliœmy nieco obszerniej przynajmniej te wirusy, które odgrywaj¹ pierwszorzêdow¹ rolê w transplantacjach szpiku [herpeswirusy, hepatowirusy, adenowirysy, retrowirusy]. Jak stwierdziliœmy powy¿ej, nie ma aktualnie ¿adnego sposobu na pozbycie siê tych intruzów z zainfekowanego organizmu i dlatego wisz¹ one wci¹¿ realn¹ groŸb¹ nad swoimi dobroczyñcami czyli – paradoksalnie – ewentualnymi ofiarami. Ewentualnymi, gdy¿ ( wa¿ne!) nawet sama wiedza na ten temat kandydata do transplantacji szpiku mo¿e mu w przysz³oœci uratowaæ ¿ycie. Z prostego powodu – chocia¿ infekcji takiej nie mo¿na ju¿ ani zapobiec ani usun¹æ, to w wiêkszoœci przypadków mo¿na zapobiec stanowi reaktywacji wirusa ( czyli przejœcia w fazê produktywn¹), lub – gdy to ju¿ nast¹pi – ca³kowicie rozwój wirusa zahamowaæ. I wci¹¿ mieæ na uwadze, ¿e on tam gdzieœ w nas jest. Czynniki antywirusowe. Jest to znacznie optymistyczniejsza kontynuacja rozdzia³u poprzedniego. Mo¿e dowodziæ, ¿e – szczêœliwie – wobec wiêkszoœci infekcji przewlek³ych nie jesteœmy ca³kowicie bezbronni. Zrozumienie strategii poszukiwañ czynników zwalczaj¹cych wirusy i mechanizmów ich dzia³ania wymaga krótkiego wprowadzenia. Wirusy, z definicji, s¹ obligatoryjnymi, wewn¹trzkomórkowymi paso¿ytami. W swojej najprostszej postaci jest to czysty kwas nukleinowy ca³kowicie wystarczaj¹cy do efektywnej, czyli daj¹cej kompletne cz¹steczki wirusowe, infekcji. Ca³y cykl repli-

146


kacyjny ( rozwoju) wirusów uzale¿niony jest od mechanizmów komórek gospodarza, które infekuj¹ – od zaczepienia siê na komórce gospodarza, przez penetracjê do jej wnêtrza, syntezê bia³ek wirusowych i syntezê wirusowego materia³u genetycznego, po sk³adanie i pakowanie wirusów i wreszcie uwolnienie dojrza³ych cz¹stek potomnych. Zale¿noœæ od mechanizmów gospodarza stwarza zasadnicz¹ trudnoœæ w zidentyfikowaniu cech typowych jedynie dla wirusa, a odró¿niaj¹cych je od gospodarza. Jest to zasadniczy warunek selektywnej interwencji przeciwwirusowej. Opracowane do tej pory leki antywirusowe wykorzystuj¹ w miarê dok³adnie poznan¹ strukturê bia³ek os³on wirusowych, interakcjê miêdzy wirusem a komórk¹ i unikalne cechy enzymów kodowanych przez wirusa ( Tabela 36). Vidarabina by³a pierwszym lekiem antyherpesvirusowym. Pomimo dobrego, selektywnego dzia³ania lek ten mia³ szereg szkodliwych skutków ubocznych. Acyclovir jest równie¿ lekiem dzia³aj¹cym selektywnie na HSV i VZV, nie wykazuje jednak ¿adnych efektów skierowanych przeciwko CMV i EBV. Gancyclovir by³ pocz¹tkowo zidentyfikowany jako kolejny lek przeciw HSV. Okaza³o siê, ¿e jego aktywnoœæ hamuje równie¿ replikacjê CMV. Pewne skutki uboczne gancycloviru limituj¹ u¿ycie tego leku do ciê¿kich infekcji CMV u osób z os³abion¹ odpornoœci¹ ( po przeszczepieniu szpiku, u chorych na AIDS). Inn¹ wad¹ tego leku jest znaczne ograniczenie w stosowaniu drog¹ doustn¹. Inny lek, HPMPC, dzia³a bardzo aktywnie przeciwko wirusom CMV, które s¹ oporne na gancyclovir. Pewne skutki uboczne tego leku rekompensowane s¹ d³ugoœci¹ jego dzia³ania pozwalaj¹c¹ na stosowanie mniejszych dawek. Foscarnet jest równie¿ stosowany u osób z os³abion¹ odpornoœci¹ zainfekowanych odmian¹ CMV oporn¹ na gancyclovir i HSV oporn¹ na acyclovir.

TABELA 36. Niektóre leki stosowane przeciw wirusom herpes Lek przeciwwirusowy

Sk³ad chemiczny

Mechanizm dzia³ania

Wirus

Vidarabine ( Vira-A)

Anolog adenozyny

Inhibitor syntezy DNA

HSV-1, -2, VZV

Acyclovir ( Zovirax)

Analog guanozyny

Inhibitor wirusowej polimerazy DNA

HSV-1, -2, VZV

Gancyclovir ( Cytovene)

Analog guanozyny

Inhibitor wirusowej polimerazy DNA

CMV

Foscarnet ( Foscovir)

Analog pirofosforanu

Inhibitor polimerazy DNA

HSV-1, -2, CMV

HPMPC

Analog kwasu cytydylowego

Inhibitor polimerazy DNA

HSV-1, -2, CMV

INFEKCJE PRZEWLEK£E A TRANSPLANTACJA Transplantacja s³u¿y do korekcji najwiêkszych nieprawid³owoœci medycznych. Zastosowanie tej techniki leczenia i jej sukcesy zwi¹zane s¹ z rozwojem metod immunosupresyjnych, które pozwalaj¹ biorcy na akceptacjê znacznie ró¿nego genetycznie

147


przeszczepu. Jest to szczególnie prawdziwe w przypadku przeszczepieñ szpiku, w których celem jest nie tylko zapobieganie odrzutowi przeszczepu, ale równie¿ i zapobieganie „odrzucaniu gospodarza” przez wprowadzony system immunologiczny ( choroba GVHD). Immunosupresja niesie z sob¹ jednak i powa¿ne negatywne konsekwencje. Jedn¹ z najwa¿niejszych jest niew¹tpliwie supresja odpowiedzi immunologicznej gospodarza, która u zdrowych osobników jest skierowana bezpoœrednio przeciwko infekcjom egzo- i endogennym. Zanik bariery immunologicznej stwarza ogromne ryzyko inwazji przez oportunistyczne grzyby i paso¿yty oraz pozwala na rozwój tych endogennych wirusów, które normalnie wystêpuj¹ w stanie utajonym. Immunosupresja mo¿e równie¿ zwiêkszaæ natê¿enie infekcji po zaka¿eniu wirusami egzogennymi. Nale¿y mieæ na uwadze, ¿e chocia¿ najciê¿sze infekcje wirusowe ( tu: reaktywacje) zachodz¹ w ci¹gu pierwszych szeœciu miesiêcy od transplantacji, to jednak komplikacje wirusologiczne, równie¿ te koñcz¹ce siê fatalnie, mog¹ wyst¹piæ i wiele lat póŸniej. Dlatego trzeba pamiêtaæ o ( i) sposobach unikania infekcji, ( ii) strategii zapobiegania infekcjom, ( iii) odpowiednich technikach diagnostycznych i ( iv) strategiach leczenia infekcji powodowanych przez najgroŸniejsze patogeny.

RYZYKO INFEKCJI PO TRANSPLANTACJI SZPIKU Ró¿nice miêdzu transplantacjami allogeniczn¹ i autologiczn¹ maj¹ równie¿ swoje odbicie w ró¿nych stopniach natê¿enia immunosupresji na ró¿nych etapach transplantacji i w ró¿nych stopniach ryzyka infekcji. Biorcy przeszczepu allogenicznego. U biorców przeszczepu allogenicznego okres transplantacji mo¿na podzieliæ na trzy fazy. Ka¿da z nich charakteryzuje siê typowymi infekcjami i rol¹ lekarza jest umiejêtnoœæ rozpoznania ró¿nic miêdzy nimi i adekwatnego postêpowania. W fazie pierwszej, okresie aplazji, ryzyko infekcji grozi g³ównie ze strony neutropenii ( braku bia³ych krwinek) i uszkodzeñ organizmu chorego powsta³ych w wyniku kondycjono-

wania. Inne czynniki, takie jak: zmniejszenie aktywnoœci makrofagów, limfocytów T czy komórek NK, przyczyniaj¹ siê równie¿ do zwiêkszonego ryzyka infekcji. W czasie fazy drugiej, okresie ostrego GVHD, decyduj¹ce jest os³abienie funkcji limfocytów T. Rany i wtórna neutropenia tak¿e sprzyjaj¹ infekcjom. Faza ta ma ró¿ny okres trwania, od zwykle kilku tygodni u pacjentów otrzymuj¹cych zgodny antygenowo szpik od zgodnego rodzeñstwa i rzadko doœwiadczaj¹cych skutków GVHD, do wielu miesiêcy u czêœci biorców, którzy otrzymali szpik od dawcy niespokrewnionego. Faza trzecia charakteryzuje siê zaburzeniami w funkcjonowaniu limfocytów B, którym czêsto towarzysz¹ zaburzenia w funkcjonowaniu limfocytów T. Dotyczy ona pacjentów z chronicznym GVHD i mo¿e albo w ogóle nie wystêpowaæ, albo objawiaæ siê przez dziesi¹tki lat u pacjentów z ciê¿kim chronicznym GVHD. Biorcy przeszczepu autologicznego. U tych pacjentów faza aplazji jest podobna jak w transplantacji allogenicznej z t¹ ró¿nic¹, ¿e znacznie lepiej funkcjonuj¹ limfocyty T. Po

148


wszczepieniu ryzyko infekcji u wiêkszoœci pacjentów jest niewielkie. W przypadku s³abego wszczepienia i przed³u¿aj¹cej siê neutropenii mog¹ reaktywowaæ siê infekcje wirusowe, takie jak VZV i CMV.

HERPESWIRUSY CMV, EBV, HSV i VZV stanowi¹ najpowa¿niejsze potencjalne zagro¿enie dla biorców przeszczepu. Wszystkie cztery wystêpuj¹ w stanie utajonym wœród du¿ego odsetka ludzi i wszystkie cztery mog¹ powodowaæ powa¿ne choroby u osób z os³abion¹ odpornoœci¹ immunologiczn¹. Cytomegalowirus ( CMV). Obrona przed wirusem cytomegalii u zdrowych osób zapewniana jest przez: ( i) specyficzne cytotoksyczne limfocyty T ( CTL), ( ii) produkcjê specyficznych przeciwcia³, oraz ( iii) mechanizm zwi¹zany z antygenami HLA. Oko³o 40 do 90% biorców przeszczepu jest nosicielami wirusa CMV i tym samym jest zagro¿onych reaktywacj¹ wirusa. Pozostali zakaziæ siê mog¹ wirusem CMV albo przez przeszczep albo przez produkty krwi otrzymywane w okresie potransplantacyjnym. U oko³o 60% biorców przeszczepu allogenicznego bêd¹cych nosicielami wirusa CMV i tych, którzy otrzymali szpik od dawcy-nosiciela CMV, rozwija siê aktywna infekcja wirusowa. Najkrytyczniejszy okres to czas po oko³o 3 miesi¹cach od transplantacji. Zapalenie p³uc spowodowane infekcj¹ CMV rozwija siê œrednio u 5% pacjentów/nosicieli CMV po zabiegu transplantacji autologicznej i 10-krotnie czêœciej u biorców przeszczepu allogenicznego. Znaczny odstetek tych chorób koñczy siê fatalnie. Ryzyko choroby, zw³aszcza zapalenia p³uc na tle infekcji/reaktywacji CMV, zwiêksza znacznie GVHD o przebiegu od umiarkowanego do ciê¿kiego. I przeciwnie – intensywna profilaktyka przeciwko GVHD znacznie to ryzyko zmniejsza. Faktem jest jednak i to, ¿e reaktywacja, czy infekcja CMV, nie zawsze musi u biorców przeszczepu prowadziæ do choroby. Epstein-B Barr wirus ( EBV ). Jak pokazuj¹ badania serologiczne, kontakt z wirusem Epstein-Barra ma oko³o 90% populacji ludzkiej. Pomimo to choroby wywo³ane reaktywacj¹ wirusa pojawia³y siê sporadycznie, zdecydowanie rzadziej ni¿ powodowane wirusem CMV. Ostatnio jednak rozwój agresywniejszych i skuteczniejszych technik immunosupresyjnych nie tylko wp³yn¹³ na poprawê wyników transplantacji, lecz tak¿e znacz¹co zwiêkszy³ liczbê przypadków chorób spowodowanych reaktywacj¹ wirusa EBV u pacjentów po allogenicznej transplantacji szpiku od dawcy niespokrewnionego i dawcy nie w pe³ni zgodnego ( mismatch). Mo¿e to byæ spowodowane zwiêkszon¹ immunosupresj¹ niezbêdn¹ przy transplantacjach szpiku od tego typu dawców, lub d³ugim okresem rekonstytucji immunologicznej u pacjentów otrzymuj¹cych znacznie zmieniony genetycznie system immunologiczny. Przykro to stwierdziæ, ale okazuje siê, ¿e w zwi¹zku ze zwiêkszeniem przeszczepieñ od niespokrewnionych dawców szpiku nie w pe³ni zgodnych, liczba zgonów spowodowanych chorobami indukowanymi przez wirusa EBV przewy¿sza liczbê powodowan¹ przez wirusa CMV. Pierwotny proces patologiczny obejmuje niekontrolowan¹ proliferacjê dojrza³ych limfocytów B, zawsze wywodz¹cych siê z komórek dawcy. Wewn¹trz komórek wirus mo¿e znajdowaæ siê w formie latentnej ( kolistej) lub liniowej ( produktywnej) [Rys. 24]. Forma wirusa mo¿e mieæ znaczenie w wyborze odpowiedniej terapii. Pocz¹tkowa reaktywacja wirusa i mono-

149


nukleoza mog¹ szybko ust¹piæ spontanicznie, jednak gdy pojawi siê zespó³ limfoproliferatywny choroba rozwija siê dalej gwa³townie. Jak dotychczas nie ma na to w pe³ni stysfakcjonuj¹cego leku. Samo odstawienie leków immunosupresyjnych rzadko przynosi efekty. Acyclovir mo¿e zahamowaæ cykl lityczny, interferon zapobiec infekcjom œwie¿ych limfocytów, jednak w chwili obecnej nie ma leku, który pozwoli³by na pozbycie siê wirusa znajduj¹cego siê w fazie utajonej. Du¿e nadzieje wi¹¿e siê z zastosowaniem rituximabu ( Mabthera) – przeciwcia³a anty-CD20, wi¹¿acego limfocyty B i zmniejszaj¹cego load wirusa. Wirus Varicella-Z Zoster ( VZV). Reaktywacja wirusa wietrznej ospy-pó³paœca pojawia siê u oko³o 50% pacjentów po transplantacji szpiku. Pierwotne infekcje pojawiaj¹ siê sporadycznie, zwykle u dzieci. Jak w przypadku innych wirusów tej rodziny prawdopodobieñstwo reaktywacji wzrasta u osób z os³abionym systemem immunologicznym. Reaktywacja wirusa mo¿e nast¹piæ w ci¹gu pierwszych tygodni po transplantacji, jednak najwiêcej tego rodzaju infekcji obserwuje siê po up³ywie 4-5 miesiêcy, g³ównie u pacjentów nie otrzymuj¹cych profilaktycznie acycloviru. GVHD zwiêksza ryzyko reaktywacji wirusa u pacjentów po przeszczepieniach allogenicznych. W przypadku transplantacji autologicznych najwiêksz¹ liczbê reaktywacji obserwuje siê u chorych na chorobê Hodgkina i ch³oniaka nie-Hodgkinowego. Infekcje manifestuj¹ siê typowo dla wirusa VZV w postaci pó³paœca lub wietrznej ospy oraz nietypowo w postaci zapalenia w¹troby, trzustki, mózgu i – najgroŸniejsze – p³uc. Herpes simplex wirus ( HSV ). Liczba doros³ych osób zainfekowanych wirusem opryszczki siêga prawie 100%. S¹ dwa Ÿród³a pierwotnego zaka¿enia – intymny kontakt z osob¹ siej¹c¹ wirusa i przeszczep ( szpik, nerka, serce, w¹troba, trzustka). Reaktywacja utajonego wirusa opryszczki po transplantacjach zachodzi u 30-90% serododatnich pacjentów ze szczególnym natê¿eniem w czasie pierwszych tygodni po zabiegu. Manifestuje siê ona miêdzy innymi zapaleniem prze³yku, p³uc w¹troby i mózgu.

WIRUS BRODAWCZAKA LUDZKIEGO ( HPV) W ci¹gu ostatnich 15 lat nast¹pi³a eksplozja zainteresowania wirusami papillomy, grup¹ ma³ych DNA wirusów najczêœciej powoduj¹cych pospolite brodawki/kurzajki u krêgowców ( w tym ludzi). Jest to typowy wirus powoduj¹cy infekcje utajone i znacznie komplikuj¹ce ¿ycie pacjentom po transplantacjach, g³ównie narz¹dowych ( nerki!) z powodu intensywnej reaktywacji po zastosowaniu immunosupresji. Wirusy brodawczaka ludzkiego stanowi¹ niejednorodn¹ grupê DNA wirusów powi¹zan¹ z ró¿norodnymi rozrostowymi uszkodzeniami nab³onka. Wiêkszoœæ z nich jest, jak siê przypuszcza, ³agodna, jednak¿e badania molekularne i epidemiologiczne kojarz¹ kilkanaœcie typów tzw. wysokiego ryzyka wirusa HPV infekuj¹cych uk³ad p³ciowy z dysplastycznymi zmianami szyjki macicy. Przenoszone drog¹ seksualn¹ typy genitalne wirusa HPV s¹ przypuszczalnie czynnikami odgrywaj¹cymi g³ówn¹ rolê w powstawaniu œródb³onkowego raka szyjki macicy. Grupa wirusów HPV zawiera ponad 80 ró¿nych typów wirusów skórnych i œluzówkowych. W niektórych przypadkach, dok³adna analiza, udowadniaj¹ca bez ¿adnych w¹tpliwoœci znaczenie kliniczne danych typów, nie zosta³a jeszcze przeprowadzo-

150


na. Z ponad 20 typów HPV infekuj¹cych œluzówkê genitaln¹ i odbytow¹ HPV typ 6 i 11 powoduj¹ ³agodne brodawki odbyto-p³ciowe, podczas gdy typy 16 i 18 znajdowane s¹ w wiêkszoœci przypadków raka. HPV typu 31, 33, 35, 39 i 45 s¹ równie¿ kojarzone z procesem transformacji nowotworowej i rakiem.

HPV A RAK Porównanie ró¿nych typów HPV kojarzonych z wysokim ryzykiem wywo³ywania z³oœliwych nowotworów ujawni³o szereg podobieñstw i ró¿nic. Ogólnie, przejœcie od pierwotnego stanu uszkodzeñ organu wywo³anego przez HPV do stanu z³oœliwego wydaje siê byæ bardzo z³o¿onym procesem, w którym uczestniczy szereg ró¿nych czynników zarówno wirusowych jak i komórkowych ( ludzkich). Wiêkszoœæ tych obra¿eñ, nawet powodowanych przez typy HPV wysokiego ryzyka, nie uz³oœliwia siê. Wirusy te nie bior¹ bezpoœredniego udzia³u w ostrej transformacji nowotworowej; raczej mamy do czynienia z d³ugim okresem miêdzy pierwotnymi symptomami infekcji, a rozwojem nowotworu ( infekcja utajona), ocenianym na 10-30 lat. Sugeruje to, obok niew¹tpliwego udzia³u wirusa w rozwoju raka, udzia³ szeregu zdarzeñ komórkowych. Z opisanych ponad 60 typów HPV wiêkszoœæ bierze udzia³ w rozwoju specyficznego raka. Generalnie- podstawowym czynnikiem transformacji nowotworowej s¹ zmiany w genomie komórkowym. Ka¿da komórka nowotworowa musi przejœæ odrêbne i specyficzne zmiany ( dodanie, zgubienie lub zmiana genu) odró¿niaj¹ce j¹ od normalnych komórek organizmu. Te geny, to tzw. komórkowe onkogeny, wprowadzane przez wirusy lub przez nie indukowane, i geny supresorowe, hamuj¹ce rozwój nowotworu, które mog¹ byæ inaktywowane przez wirusowy materia³ genetyczny. Zmiany onkogenów ( amplifikacja, chromosomalna translokacja i mutacje) mog¹ byæ dominuj¹cymi efektorami onkogenezy ( kancerogenezy). Wszystkie normalne funkcje, jakie pe³ni¹ w komórce ( potencjalne) onkogeny, zwi¹zane s¹ bezpoœrednio z kontrol¹ wzrostu komórki i jej ró¿nicowania. A wiêc zmiany tych elementów regulacyjnych poci¹gaj¹ za sob¹ ryzyko transformacji nowotworowej ( unieœmiertelnianie komórek, rozregulowanie podzia³ów i cykli komórkowych). Jednakowo¿, inne czynniki maj¹ czêsto dominuj¹c¹ rolê i zmieniaj¹ komórki nowotworowe w normalne. W stanach z³oœliwych wirusy znajduj¹ sie w postaci zintegrowanej, a wzór integracji jest najczêœciej monoklonalny w stosunku do rodzaju nowotworu. W stanach przedrakowych wirusy wystêpuj¹ ekstrachromosomalnie ( Rys. 24). W kilku badanych nowotworach wirusy nie s¹ jednak zintegrowane w specyficznych miejscach, w kilku innych przypadkach znajdowane sa w pobli¿u komórkowych onkogenów. Zdarzeniem niezbêdnym, ale nie jedynym w procesie nowotworowym, jest integracja HPV ( insercyjna inaktywacja wirusowego genu E2), która powoduje deregulacyjn¹ ekspresjê wirusowych genów onkogennych. Ze strony komórki gospodarza udzia³ w procesie powstawania raka szyjki macicy przypuszczalnie odgrywa chromosom 11 ( utrata lub inaktywacja genu supresuj¹cego nowotwów). GVHD: CHOROBA PRZESZCZEP PRZECIWKO GOSPODARZOWI GVHD jest czêstym powik³aniem towarzysz¹cym przeszczepieniom szpiku. Dwadzieœcia do 50% pacjentów po BMT od spokrewnionego dawcy przechodzi GVHD. Odsetek ten jest wy¿szy po przeszczepieniach szpiku osobom starszym i u przeszczepionych od zgodnego dawcy niespokrewnionego lub dawcy nie w pe³ni zgodnego. W przy-

151


padku braku zgodnoœci genetycznej pomiêdzy limfocytami dawcy i biorcy, mo¿e dojœæ do jednego z alternatywnych zdarzeñ: rozpoznawania przez limfocyty dawcy narz¹dów i tkanek biorcy jako obcych i w konsekwencji niszczenia ich ( choroba GVHD), lub odwrotnie – niszczenia przez system immunologiczny pacjenta komórek macierzystych dawcy ( odrzucenie przeszczepu, efekt HVG). Natê¿enie choroby GVHD zale¿y od ró¿nicy miêdzy antygenami HLA dawcy i biorcy szpiku oraz od zdolnoœci limfocytów T dawcy do rozpoznawania antygenów biorcy, innych ni¿ HLA. W tym drugim przypadku, wszystkie komórki biorcy, których antygeny powierzchniowe rozpoznawane s¹ przez limfocyty T jako obce, podlegaj¹ atakowi i zniszczeniu. Uwalniane z nich zwi¹zki wewn¹trzkomórkowe powoduj¹ w³¹czanie siê do akcji innych komórek systemu immunologicznego dawcy ( monocytów i granulocytów). To z kolei indukuje reakcje zwiêkszaj¹ce liczbê limfocytów T przez co choroba pog³êbia siê. Kilka czynników ryzyka podoano w Tabeli 37.

TABELA 37. Czynniki ryzyka rozwoju GVHD Stopieñ niezgodnoœci antygenów HLA miêdzy biorc¹ a dawc¹ szpiku Niezgodnoœæ p³ci ( dawczyni kobieta dla biorcy mê¿czyzny) Alloimmunizacja dawcy ( przez transfuzje, ci¹¿e) Alloimmunizacja biorcy ( przez transfuzje) Wzrastaj¹cy wiek dawcy Zwiêkszenie dawki leków kondycjonuj¹cych Przeszczep zawieraj¹cy limfocyty T Serododatnoœæ pod wzglêdem CMV ród³o komórek macierzystych ( szpik ver. krew obwodowa ver. krew pêpowinowa)

Wyró¿nia siê dwa rodzaje choroby GVHD, o przebiegu ostrym i przewlek³ym. Wystêpowanie i stopieñ zaawansowania choroby GVHD, zarówno ostrej jak i przewlek³ej, wzrasta wraz z wiekiem pacjenta. Tolerowanie komórek biorcy przez limfocyty T dawcy jest nabywane stopniowo dziêki obecnoœci supresorowych limfocytów T dawcy. Odbywa siê to w grasicy, w której komórki gruczo³u „ucz¹” tolerancji niedojrza³e limfocyty T. W zwi¹zku z tym, ¿e u ludzi starszych gruczo³ grasicy ulega stopniowej degeneracji, równie¿ jego funkcje ulegaj¹ znacznemu uwstecznieniu. To mo¿e t³umaczyæ opóŸnienie rozwoju tolerancji, zwiêkszaj¹ce siê wraz z wiekiem. Przypuszczenie to potwierdza obserwacja, ¿e u dzieci z przewlek³¹ chorob¹ GVHD grasica bywa zwykle uszkodzona.

152


Niektóre mikroorganizmy maj¹ powierzchniowe antygeny bardzo podobne do antygenów wystêpuj¹cych w œluzówce jelit i wtedy ich obecnoœæ mo¿e równie¿ wywo³aæ chorobê GVHD. Podobnie jest z komórkami zainfekowanymi wirusami w stanie latentnym – mog¹ one manifestowaæ na swojej powierzchni niektóre wirusowe antygeny, na które reaguj¹ limfocyty T dawcy, wywo³uj¹c chorobê GVHD.

Wystêpowanie GVHD u chorych, którzy mieli oznaczonego w pe³ni zgodnego w antygenach HLA dawcê mo¿e byæ spowodowane tym, i¿: ·¡ wa¿ne s¹ jeszcze inne loci HLA ni¿ ABDR; ¡ ·  wa¿ne s¹ jeszcze inne loci ni¿ tylko HLA; ¡ ·  zosta³ pope³niony b³¹d w typowaniu i dawca oznaczony jako zgodny mo¿e w istocie byæ niezgodny z chorym w antygenach HLA. Test MLC ( mieszanej hodowli limfocytów dawcy i biorcy) mo¿e byæ pomocnym w:

¡ ·  wykrywaniu ukrytych niezgodnoœci HLA-ABC; ¡ ·  ustalaniu i potwierdzaniu tzw. „permisywnych” niezgodnoœci; ¡ ·  wykrywaniu ewentualnego wp³ywu mniejszych antygenów HLA na transplantacjê szpiku.

Usuniêcie komórek T. W celu zmniejszenia ryzyka wyst¹pienia GVHD stosuje siê czasem technikê usuwania przed przeszczepieniem komórek macierzystych krwi limfocytów T z preparatu dawcy ( tzw. deplecja komórek T). Zabieg ten zmniejsza ryzyko choroby do nawet 5%. Mo¿e stworzyæ jednoczeœnie powa¿ny problem. Usuniêcie komórek T dawcy zwiêksza ryzyko odrzucenia i nie wszczepienia siê przeszczepu. Pacjenci tacy maj¹ równie¿ zwiêkszone ryzyko rozwoju nowotworu wêz³ów ch³onnych spowodowanego infekcj¹ wirusa EBV, a chorzy na przewlek³¹ bia³aczkê szpikow¹ zwiêkszone ryzyko wznowy choroby.

CHOROBA GVHD O PRZEBIEGU OSTRYM ( aGVHD ) Ostra GVHD rozwija siê zwykle w ci¹gu pierwszych trzech miesiêcy po przeszczepieniu szpiku. W celu zapobiegniêciu GVHD pacjentom podaje siê zwykle kombinacje cyklosporyny i metatrexatu, tacrolimusu i metatrexatu, lub cyklosporyny i mofetilu. Jeœli objawy ostrego GVHD pojawi¹ siê, do kombinacji tych leków dodaje siê zwykle prednison, zwiêksza dawki cyklosporyny lub tacrolimusa lub podaje inne leki. Choroba ta w pierwszym rzêdzie obejmuje skórê, w¹trobê i przewód pokarmowy. Pojawia siê w ci¹gu pierwszych trzech miesiêcy po transplantacji, œrednio po 25 dniach, a najwczeœniejszy przypadek zanotowano ju¿ w Dniu 9. Pierwszym objawem choroby jest z regu³y wysypka, pieczenie i zaczerwienienie d³oni r¹k i podeszwy stóp. Na tu³owiu, uszach, a potem na ca³ym ciele pojawiaj¹ siê charakterystyczne zmiany skórne w postaci drobnej wysypki przypominaj¹cej odrê. W ciê¿kich przypadkach choroby rozwijaj¹ siê pêcherze i wrzody przechodz¹ce stopniowo, gdy zamieraj¹ du¿e obszary skóry, w ogóln¹ ³uszczycê. Klasyfikacja stopnia ciê¿koœci GVHD podana zosta³a w Tabeli 38.

153


TABELA 38. Klasyfikacja stanu zaawansowania aGVHD Stopieñ 1 ( ³agodny): skórna wysypka obejmuj¹ca mniej ni¿ 25% powierzchni cia³a Stopieñ 2 ( œredni): skórna wysypka obejmuj¹ca wiêcej ni¿ 25% powierzchni cia³a, ³agodne zaburzenia jelitowe, ¿o³¹dkowe i w¹trobowe Stopieñ 3 ( powa¿ny): zaczerwienienie skóry podobne do opalenizny z towarzysz¹cymi problemami jelitowymi, ¿o³¹dkowymi i w¹trobowymi Stopieñ 4 ( zagra¿aj¹cy ¿yciu): pêcherze i ³uszcz¹ca siê skóra, powa¿ne problemy jelitowe, ¿o³¹dkowe i w¹trobowe

Niewydolnoœæ w¹troby sygnalizowana jest zwiêkszonym poziomem bilirubiny i enzymów w¹trobowych we krwi. Nastêpnym objawem jest ¿ó³taczka, której czêsto towarzyszy ból w okolicy górnej czêœci brzucha i powiêkszenie w¹troby. W rozró¿nieniu miêdzy chorobami GVHD, a VOD pomocna jest biopsja w¹troby. Choroba uk³adu pokarmowego spowodowana przez GVHD manifestuje siê nudnoœciami, wymiotami, bólami, utrat¹ apetytu i zdolnoœci do jedzenia. Biegunka wodnista i uszkodzenie œluzówki jelit powoduje odwodnienie organizmu i pozbawienie go elektrolitów. Gdy dodatkowo pojawi siê infekcja, wymioty i biegunka mog¹ wywo³aæ szczególnie niebezpieczne krwawienia, gdy liczba p³ytek we krwi pacjenta jest niska. Innym czynnikiem ryzyka ( pojawienia siê choroby GVHD) jest ró¿nica p³ci miêdzy dawc¹ a biorc¹, zw³aszcza gdy dawczyni¹ szpiku jest kobieta a biorc¹ mê¿czyzna. Limfocyty T obecne w szpiku dawczyni mog¹ reagowaæ z obecnymi na komórkach mêskich antygenami dawcy wyra¿anymi przez geny chromosomu Y ( obecnego tylko u mê¿czyzn). W przypadku ostrego przebiegu choroby GVHD prognozy zale¿¹ od stopnia ciê¿koœci choroby – s¹ dobre jeœli symptomy choroby s¹ ³agodne, a z³e, gdy objawy s¹ ciê¿kie. Niektóre kliniczne objawy choroby GVHD podane s¹ w Tabeli 39.

CHOROBA GVHD O PRZEBIEGU PRZEWLEK£YM ( cGVHD) Przewlek³a GVHD rozwija siê w ci¹gu lub po pierwszych trzech miesi¹cach po przeszczepieniu szpiku. Pocz¹tek choroby mo¿e byæ inny u pacjentów poddanych minitransplantacji. Pacjenci, których dotknê³a ostra GVHD maj¹ zwiêkszone ryzyko rozwoju chronicznej GVHD. Równie¿ starsze osoby, osoby po przeszczepieniu od dawcy niespokrewnionego lub od dawcy nie w pe³ni zgodnego pod wzglêdem antygenów HLA oraz te, u których zastosowano komórki macierzyste z krwi obwodowej zamiast szpiku, maj¹ wiêksz¹ szansê na cGVHD. Wa¿ne jest zwrócenie bacznej uwagi na pierwsze symptomy chorobowe i szybkie zastosowanie odpowiedniego leczenia na samym pocz¹tku choroby. Stoso-

154


155

Kliniczna lub biopsja do oceny GVHD Kliniczna

Regularne badania dentystyczne, ocena infekcji wirusowych i grzybiczych esty p³ucne, tomografia komputerowa

Endoskopia, badanie po³ykania, ocena potrzeb ¿ywnoœciowych

Testy wydolnoœci w¹troby, biopsja w¹troby

Objawy skórne £amliwoœæ Zniszczenie gro¿¹ce wzrostem ciep³oty cia³a W³osy kruche i ³atwo ³amliwe, mog¹ byæ tracone czêœciowo lub ca³kowicie Suchoœæ, fotofobia,pieczenie Prowadzi do zniszczenia rogówki Suchoœæ, wra¿liwoœæ, infekcje Zapalenie oskrzelików objawiaj¹ce siê dusznoœci¹, sapaniem i kaszlem; infekcje Zmniejszenie œwiat³a przewodu pokarmowego, utrata wagi cia³a Zastój ¿ó³ci

skóra

Paznokcie

Gruczo³y potne

w³osy

oczy

Jama ustna

Uk³ad oddechowy

Uk³ad pokarmowy

w¹troba

Nale¿y za³o¿yæ, ¿e wszyscy pacjenci s¹ powa¿nie os³abieni pod wzglêdem odpornoœci do 6 miesiêcy po ust¹pieniu GVHD Oznaczanie liczby krwinek; biopsja szpiku; zastosowanie przeciwcia³ anty-neutrofilnych

Uk³ad immunologiczny Znaczne os³abienie odpornoœci; wy³¹czenie funkcji œledziony; du¿e ryzyko sepsy pneumokokowej, PCP i grzybiczej

Uk³ad krwionoœny

PCP = Pneumocystis carinii;

Cytopenia, eozynofilia

Fizykoterapia, ocena gêstoœci koœci

Koœciec i muskulatura Zapalenie powiêzi, miêœni ( rzadko), osteoporoza ( jako efekt zaburzeñ hormonalnych, u¿ycia steroidów i braku ruchu)

Regularne badania okulistyczne

Kliniczna

Ocena

Objawy kliniczne

Narz¹d

TABELA 39. KLINICZNE OBJAWY GVHD


wanych jest wiele leków, mniej lub bardziej efektywnych w zwalczaniu choroby, oraz równie¿ techniki naœwietleñ promieniami UV w przypadku uszkodzeñ skóry. Pacjentom podaje siê jednoczeœnie antybiotyki w celu zapobiegniêciu infekcjom. Zaleca siê jednoczeœnie zmianê sposobu ¿ycia ( unikanie t³umów) i szczepieñ oraz powstrzymywanie siê od jedzenia œwie¿ych warzyw i owoców. cGVHD mo¿e rozwin¹æ siê w ka¿dej chwili po up³ywie oko³o trzech miesiêcy, a nawet dwóch lat od transplantacji. Czêstoœæ jej wystêpowania wynosi oko³o 27%, w tym u 1020% pacjentów poni¿ej 20 roku ¿ycia, i u ponad 50% pacjentów po 40-tce. Przebycie ostrego stanu GVHD zwiêksza prawdopodobieñstwo rozwiniêcia siê choroby przewlek³ej. Niektóre czynniki ryzyka cGVHD zosta³y wymienione w Tabeli 40.

TABELA 40. Czynniki ryzyka rozwoju cGVHD Stopieñ niezgodnoœci antygenów HLA miêdzy biorc¹ a dawc¹ szpiku Ostra GVHD Infuzja limfocytów dawcy Wzrastaj¹cy wiek dawcy i chorego U¿ycie komórek macierzystych krwi obwodowej Przeszczep od dawcy niespokrewnionego Serododatnoœæ pod wzglêdem CMV

Objawy tej choroby ( Tabela 41) przypominaj¹ choroby autoimmunologiczne ( autoagresywne) takie jak: twardzina skóry, liszaj rumieniowaty czy reumatoidalne zapalenie stawów. Zapalenie w przypadku chronicznego GVHD trwa d³u¿ej ni¿ w przypadku stanu ostrego, jest znacznie wyraŸniejsze i mo¿e koñczyæ siê zw³óknieniem tkanek, g³ównie na skórze i w stawach, które staj¹ siê nieelastyczne i twarde jak blizna. Najczêœciej atakowanym miejscem jest skóra. Pierwszym objawem jest swêdzenie, nastêpnie wysypka, czêsto ³uszcz¹ca siê i przypominaj¹ca liszaj. W ciê¿szych przypadkach choroby niszczona jest podstawowa czêœæ naskórka ( wewnêtrzna warstwa skóry), powoduj¹c martwicê du¿ych powierzchni skóry w nastêpstwie czego nastêpuje zw³óknienie tkanki i jej bliznowacenie, któremu towarzyszy utrata pigmentu skóry. Torebki w³osów równie¿ ulegaj¹ zniszczeniu powoduj¹c wypadanie w³osów. Czasami, przynajmniej czêœciowo, zanika zdolnoœæ do pocenia siê. W przypadku, gdy choroba trwa miesi¹cami, skóra ulega przebarwieniu, staje siê twarda i jakby ciasna ( nie ma zdolnoœci poruszania siê niezale¿nego od tkanki podskórnej). Podczas chodzenia pacjent mo¿e utykaæ z powodu zw³óknienia tkanek otaczaj¹cych stawy, co utrudnia miêœniom w³aœciw¹ pracê. U wiêkszoœci pacjentów w jamie ustnej i gardle pojawiaj¹ siê zmiany w postaci bia³ych nalotów przypominaj¹cych grzybicze afty ( grzybica, Candidoza). Jama ustna i œlu-

156


TABELA 41. Objawy cGVHD Czêsto wystêpuj¹ce

Rzadziej wystêpuj¹ce

Wysypka, swêdzenie, zaczerwienienie skóry

Bliznowacenie skóry

Ciemne plamy, sztywnoœæ skóry

Czêœciowa utrata w³osów lub przedwczesna siwizna

Za¿ó³cenie skóry i oczu

Powa¿ne problemy w¹trobowe

Ciemne plamy, sztywnoœæ skóry

Upoœledzenie wzroku

Odbiegaj¹ce od normy wyniki testów w¹trobowych

Zgaga, bóle brzucha

Suche oczy, pieczenie

Trudnoœci w prze³ykaniu

SuchoϾ, owrzodzenie ust

Utrata wagi

Zgaga

Kurcze

Infekcje bakteryjne

Trudnoœci w oddychaniu Zapalenie oskrzeli, p³uc

zówka prze³yku ulegaj¹ wtedy zniszczeniu i wysuszeniu, co sprawia znaczne trudnoœci przy jedzeniu i prze³ykaniu. Wysuszenie jamy ustnej predysponuje pacjentów do chorób zêbów i dzi¹se³. Wiêkszoœæ z nich ma k³opoty ze ³zawieniem – oczy staj¹ siê suche, bol¹ce, nadwra¿liwe na œwiat³o i oczywiœcie podatne na infekcje. Niewydolnoœæ w¹troby pojawia siê u prawie wszystkich pacjentów i tak jak w przypadku ostrej odmiany choroby, objawia siê podwy¿szonym poziomem bilirubiny i enzymów w¹trobowych we krwi. Stan ten mo¿e przejœæ w chroniczne zapalenie w¹troby ( hepatitis) i pêcherzyka ¿ó³ciowego ( cholestasis). W niektórych przypadkach choroba atakuje p³uca. Tworz¹ca siê tkanka w³óknista powoduje zanik oskrzelików i ci¹g³e, narastaj¹ce k³opoty z oddychaniem. U kobiet mo¿e dojœæ do zapalenia, suchoœci, lub zwê¿enia pochwy, spowodowanego chronicznym przebiegiem choroby GVHD. Tak jak w przypadku ostrego przebiegu choroby GVHD, prognozowanie zale¿y od stopnia rozwoju ( ciê¿koœci) choroby. Jeœli zaatakowane s¹ tylko skóra i w¹troba, prognozy s¹ pomyœlne. Jednak¿e w przypadkach, gdy choroba rozszerza siê i obejmuje wiele narz¹dów, rokowania s¹ z³e. Szansa zmniejsza siê jeszcze bardziej, gdy pacjent bezpoœrednio przed chronicznym GVHD, przeszed³ ostry stan choroby. Statystycznie jednak, najmniejsz¹ liczbê nawrotów bia³aczki notuje siê wœród pacjentów, którzy przeszli chroniczny GVHD. Komórki systemu immunologicznego dawcy szpiku, znajduj¹c siê w organizmie biorcy, kierowane s¹ zarówno przeciwko wszystkim tkankom gospodarza, jak i komórkom

157


bia³aczkowym. Stwarzaj¹ korzystny efekt „przeszczep-przeciwko-bia³aczce” ( GVL), który znacznie zmniejsza ryzyko nawrotu choroby. Zapobieganie chorobie GVHD ( Tabela 42). Chorobie zapobiega siê farmakologicznie lub immunologicznie. Trik polega na umiejêtnym zbalansowaniu rozmiarów, lub nawet zapobie¿eniu chorobie GVHD, przy zachowaniu korzystnego w koñcowym rezultacie dla pacjenta efektu GVL. Dla osi¹gniêcia tego celu stosowana jest cyklosporyna, substancja produkowana przez jeden z grzybów ni¿szych, która na pocz¹tku lat 80-tych zrewolucjonizowa³a transplantologiê. Dziêki w³aœciwoœciom supresji komórek cytotoksycznych gospodarza, cyklosporyna zapobiega odrzutom narz¹dów. Stosunkowo niedawno pojawi³ siê nowy lek, Tacrolimus ( FK506), o podobnych w³aœciwoœciach. Zwi¹zek ten, stosowany u pacjentów po transplantacji szpiku, indukuje tolerancjê komórek biorcy przez komórki dawcy dziêki hamowaniu rozwoju cytotoksycznych limfocytów T, przy jednoczesnym oszczêdzaniu supresorowych limfocytów T. S¹ dowody na to, ¿e profilaktyczne podawanie cyklosporyny lub FK506 zmniejsza ryzyko wyst¹pienia ciê¿kich postaci choroby GVHD. Wiele oœrodków transplantacyjnych stosuje wiêc tê metodê, czasem w kombinacji z Methotrexatem i/lub sterydami. Je¿eli przed transplantacj¹ szpik pozbawiony jest komórek T, choroba GVHD wystêpuje znacznie rzadziej. Sposób usuwania limfocytów T podobny jest do metody oczyszczania szpiku z komórek nowotworowych – wykorzystuje siê ró¿nice strukturalne, biologiczne i antygenowe miêdzy komórkami T, a innymi komórkami szpiku. Jednak¿e ca³kowite usu-

TABELA 42. Skutecznoœæ terapii immunosupresyjnej w zapobieganiu i leczeniu ostrej i przewlek³ej choroby GVH Leczenie

Zapobieganie GVHD

Leczenie aGVHD

Leczenie cGVHD

Deplecja komórek T

+

Metotrexat

+

Cyklosporyna

+

+

+

Kortykosteroidy

+

+

+

ATG ( bia³ko antytymocytarne)

+

+

Przeciwcia³a monoklonalne

+

+ +

Talidomid Takrolimus ( FK506)

+

+

+

Mykofenolan mofetilu

+

+

+

Fotochemioterapia

+

Puvaterapia

+

Naœwietlenia ( TLI = total limphoid irradiation)

+

158


niêcie ze szpiku limfocytów T, mo¿e znacznie utrudniæ jego implantacjê, a w dodatku – z powodu braku efektu GVL – znacznie zwiêksza siê prawdopodobieñstwo nawrotu choroby. W rezultacie ca³kowita prze¿ywalnoœæ pacjentów po transplantacji z wykorzystaniem szpiku pozbawionego limfocytów T, nie ró¿ni siê od prze¿ywalnoœci pacjentów po transplantacji szpikiem nie pozbawionym komórek T. Mniejsza liczba pacjentów dotkniêtych chorob¹ GVHD jest równowa¿ona wiêksz¹ liczb¹ nawrotów choroby. Wykorzystuj¹c metody biologii molekularnej mo¿liwe jest odró¿nienie specyficznych limfocytów T odpowiedzialnych za efekt antynowotworowy. Oznaczone s¹ one jako komórki „CD4” z powodu specyficznego markera antygenowego ( p. Rozdzia³ 3). Limfocyty T oznaczone „CD8” odpowiedzialne s¹ za rozwój choroby GVHD. Teoretycznie wiêc, szpik pozbawiony komórek CD8, a zawieraj¹cy CD4, powinien byæ idealnym do przeszczepu. Wydaje siê, ¿e tak jest w rzeczywistoœci – selektywne usuniêcie ze szpiku dawcy komórek CD8 zmniejsza ryzyko choroby GVHD, lub chocia¿ redukuje stopieñ jej ciê¿koœci, bez os³abiania samej implantacji szpiku. Równie¿ liczba nawrotów choroby nie przekracza tego obserwowanego dla przypadków szpiku nieczyszczonego. Œwiadczy to o utrzymaniu korzystnego, satysfakcjonuj¹cego efektu GVL. Leczenie. Leczenie jest trudne, gdy¿ stosowane œrodki znacznie os³abiaj¹ i tak kruch¹ odpornoœæ immunologiczn¹, któr¹ pacjent zd¹¿y³ nabyæ do tej chwili. Podawane leki s¹ tak¿e lekami immunosupresyjnymi ( wp³ywaj¹cymi na uk³ad immunologiczny), a wiêc czêsto wystêpuj¹ ró¿nego rodzaju infekcje, które nierzadko Ÿle siê koñcz¹. Kortykosteroidy ( prednison = encorton) s¹ lekami pierwszego rzutu w przypadku wyst¹pienia choroby GVHD. Pocz¹tkowo stosowana jest du¿a dawka, która zmniejszana jest w miarê ustêpowania objawów. Wiêkszoœæ oœrodków rozpoczyna leczenie od stosowania tylko encortonu i ewentualnie dodaje nastêpne leki, gdy pacjent nie reaguje nañ odpowiednio. Pozosta³e oœrodki transplantacyjne rozpoczynaj¹ leczenie od podawania dwóch lub trzech leków jednoczeœnie. Jeœli choroba nie ustêpuje wprowadza siê globuliny antylimfocytowe lub inne leki. Uszkodzenia skóry, wystêpuj¹ce w przypadkach przewlek³ego stanu choroby GVHD, czêsto s¹ leczone efektywnie przy wykorzystaniu metody PUVA ( Psoralen-Ultrafiolet A), pierwszy raz zastosowanej w przypadku ³uszczycy. Psoralen izolowany jest z roœlin i w organizmie ludzkim zwiêksza wra¿liwoœæ komórek na ultrafiolet. Lek podaje siê choremu doustnie, a nastêpnie pacjent poddawany jest naœwietlaniom promieniami UV-A w specjalnych komorach do opalania. Nie jest tajemnic¹, ¿e GVHD jest, obok infekcji, g³ównym powodem niepowodzeñ transplantacyjnych. Tabela 43 podaje procentowy udzia³ najwa¿niejszych czynników. Chocia¿ liczby w tej Tabeli w poszczególnych oœrodkach mog¹ byæ inne, to jednak pozycje jakie zajmuj¹ jej sk³adowe s¹ wszêdzie takie same. Efekt GVL po przeszczepach autologicznych i syngenicznych. W obu omawianych rodzajach transplantacji liczba nawrotów choroby jest wy¿sza, ni¿ w przypadku przeszczepów allogenicznych poniewa¿ nie dochodzi do reakcji GVL. Z tego powodu, zaraz po transplantacji podaje siê pacjentowi niskie dawki cyklosporyny, aby wywo³aæ efekt cytotoksyczny.

159


Dziêki temu komórki limfocytowe T zaczynaj¹ atakowaæ komórki nios¹ce w³asne antygeny. Zwykle procedura ta wystarcza do wywo³ania u pacjentów efektu antybia³aczkowego. Bardzo rzadko, u pacjentów po przeszczepach autologicznych i syngenicznych, spontanicznie pojawiaj¹ siê symptomy przypominaj¹ce chroniczny GVHD. Objawy te, mog¹ce byæ wynikiem GVL, najprawdopodobniej spowodowane s¹ atakiem limfocytów T skierowanym przeciwko komórkom zawieraj¹cym wirusy w stanie utajenia ( latencji).

TABELA 43. Pierwotne i wtórne przyczyny zgonów po przeszczepach szpiku ( %) Infekcje

32

GvHD ( ostra lub przewlek³a)

28

MOF ( niewydolnoœæ narz¹dowa):

16

Zapalenie p³uc spowodowane CMV

( 6)

Œródmi¹¿szowe zapalenie p³uc

( 6)

Wenookluzywne zapalenie w¹troby

( 4)

Nawrót choroby

10

Odrzucenie przeszczepu

6

Inne

8

OD¯YWIANIE Pacjenci po transplantacji szpiku maj¹ wyj¹tkowe wymagania od¿ywcze. Przed samym zabiegiem, w celu zniszczenia choroby, pacjenci ci otrzymuj¹ wysokie dawki chemioterapeutyków razem z naœwietleniem cia³a ( lub bez). Ten ogromny dla organizmu stres powoduje, ¿e w celu naprawy uszkodzonych tkanek i narz¹dów, organizm chorego wymaga w codziennej diecie bia³ka dwukrotnie, a kalorii o po³owê wiêcej ni¿ zdrowa osoba w podobnym wieku. Ten stan utrzymuje siê jeszcze do 30 – 50 dnia po transplantacji szpiku. Nale¿y o tym pamiêtaæ i staraæ siê nie wprowadzaæ na w³asn¹ rêkê ¿adnych zmian bez konsultacji z lekarzem transplantologiem. Odpowiednie od¿ywianie i picie mo¿e byæ trudne w czasie pierwszych kilku tygodni po zabiegu. Owrzodzenia ust, nudnoœci, wymioty, suchoœæ w ustach, biegunki, zatwardzenia, depresje, zniechêcenie i ogólne zmêczenie, które zawsze mog¹ siê przydarzyæ, nie sprzyjaj¹ apetytowi, a wrêcz zniechêcaj¹ do jedzenia. Czêsto z problemami jedzeniowymi mo¿na poradziæ sobie bez uciekania siê do od¿ywiania pozajelitowego. Podstawowe problemy staraliœmy siê podaæ poni¿ej wraz z sugestiami dotycz¹cymi radzenia sobie w razie wyst¹pienia k³opotów i dolegliwoœci. Owrzodzenia ust i gard³a ( Tabela 44.1). S¹ to czêste dolegliwoœci po transplantacji szpiku spowodowane zastosowaniem chemioterapii, naœwietleñ, infekcji lub kombinacj¹ tych czynników. Jedzenie w tym stanie jest znacznie utrudnione. Chorzy powinni unikaæ cierpkich i kwaœnych potraw i napojów. Równie¿ pokarm s³ony ( rosó³ te¿), ostry ( przypra-

160


TABELA 44.1. Sugestie dotycz¹ce od¿ywiania ( 1)

Jeœæ raczej po¿ywienie letnie lub zimne ni¿ gor¹ce. Gotowaæ po¿ywienie dopóki nie stanie siê miêkkie i delikatne. Piæ przez s³omkê aby jak najmniej podra¿niaæ rany w ustach. Stosowaæ po¿ywienie bogate w bia³ko i wysokokaloryczne aby przyspieszyæ gojenie ran Próbowaæ stosowaæ pokarm w p³ynie lub przetarty, lub gotowe od¿ywki Jeœæ po¿ywienie miêkkie, takie jak: zupy, ser bia³y, pure ziemniaczane, jogurt, gotowane jajka, pasty, gotowane p³atki œniadaniowe, lody Jeœæ potrawy zimne, takie jak: koktaile mleczne, twaro¿ki, jogurt, arbuz, galaretki, owoce z puszek ( przetarte jeœli trzeba) Jeœæ miêkkie, nie dra¿ni¹ce ust mro¿onki: lody, mro¿ony jogurt Piæ nektary owocowe zamiast kwaœnych soków Dbaæ szczególnie dok³adnie o jamê ustn¹ Prosiæ o leki przeciwbólowe jeœli ból uniemo¿liwia jedzenie

wy), szorstki ( tosty, p³atki œniadaniowe, surowe owoce i warzywa), napoje alkoholowe, potrawy i napoje gor¹ce mog¹ rany w ustach znacznie podra¿niaæ. Suchoœæ w ustach ( Tabela 44.2). Jest to popularny efekt uboczny zastosowanego naœwietlenia cia³a, stosowania leków zapobiegaj¹cych md³oœciom i leków antyhistaminowych. Pacjenci powinni unikaæ jedzenia miêsa, chleba, krakersów lub suchych ciast, oraz potraw i napojów gor¹cych i alkoholowych.

TABELA 44.2. Sugestie dotycz¹ce od¿ywiania Dodawaæ do posi³ków: wszelkiego rodzaju sosy i bulion Ssaæ lody, bezcukrowe s³odycze, gumê do ¿ucia aby utrzymywaæ w ustach wilgotnoœæ Jeœli nie ma w ustach i gardle bolesnych ran próbowaæ stosowaæ w diecie kwas cytrynowy ( pomarañcze i sok, cytryna i sok) aby stymulowaæ produkcjê œliny Piæ w czasie jedzenia Dbaæ szczególnie dok³adnie o jamê ustn¹ W ostatecznoœci stosowaæ preparaty „sztucznej œliny”

Zmiana odczuwania smaku ( Tabela 44.3). Zmiany smaku spowodowane s¹ równie¿ przez niektóre leki, naœwietlenia i antybiotyki. Pomóc mo¿e:

161


TABELA 44.3. Sugestie dotycz¹ce od¿ywiania Jeœæ i piæ jedzenie i napoje zimne lub o temperaturze pokojowej Jeœæ po¿ywienie o silnym smaku - czekolada, lazania, spagetti, potrawy z grila Stosowaæ potrawy pikantne lub cierpkie. Wybieraæ jedzenie najapetyczniejsze Piæ w czasie jedzenia aby wyp³ukaæ ewentualny z³y smak Jeœæ potrawy bia³kowe pozbawione silnego zapachu - drób, jajka, nabia³ raczej ni¿ potrawy o silnym zapachu ( ryby, wo³owina) U¿ywaæ plastikowych sztuæców zamiast metalowych jeœli w ustach czuæ metal U¿ywaæ sosy Próbowaæ dodawaæ do potraw coœ s³odkiego ( ¿urawiny, galaretki, mus jab³kowy) Próbowaæ eksperymentowania z kombinacjami przypraw, dodawaæ cukier, sól lub inne przyprawy

Generalna uwaga – podane rady nale¿y stosowaæ z rozwag¹. Nale¿y pamiêtaæ, ¿e u chorego mo¿e wyst¹piæ kilka objawów na raz, w przypadku których polecane przez nas potrawy lub napoje wzajemnie siê wykluczaj¹. K³opoty ze œlin¹ ( Tabela 44.4). Gêsta œlina mo¿e byæ ubocznym efektem naœwietlenia i/lub odwodnienia organizmu. Problemy mo¿na z³agodziæ stosuj¹c zalecenia podane w Tabeli 44.4.

T A B E L A 4 4 . 4 . S u g e s t i e d o t y c z ¹ c e o d ¿ y w i a n i a ( 4) Piæ wodê sodow¹ lub gor¹c¹ herbatê z cytryn¹ Ssaæ bezcukrow¹ kwaœn¹ gumê do ¿ucia Jeœæ lekkie œniadania a wiêksze posi³ki po po³udniu i wieczorem P³ukaæ czêsto usta roztworem soli ( 1 ³y¿eczka soli i 1-2 ³y¿eczki sody na litr wody) Du¿o piæ, zw³aszcza rozcieñczone soki, zupy na bazie bulionu Jeœæ miêkkie, delikatne potrawy, takie jak: ryby, kurczaki, jajka, makaron, bardzo rozcieñczone przeciery owocowe i warzywne Jeœæ ma³o lecz czêsto Przestawiæ siê na dietê p³ynn¹ jeœli problem jest bardzo dokuczliwy Spróbowaæ zastosowaæ preparat sztucznej œliny Unikaæ: Miês wymagaj¹cych ¿ucia, pieczywa, galaretek, t³ustych potraw, gêstych zup i nektarów

162


Nudnoœci i wymioty ( Tabela 44.5). Zastosowanie naœwietlenia cia³a i/lub wysokich dawek chemioterapii powoduje czêsto napady nudnoœci i wymiotów. Wiele innych czynników przyczynia siê do tego równie¿: infekcje, leki stosowane przeciw infekcjom, œrodki uœmierzaj¹ce ból, interferon i inne. Jeœli md³oœci i wymioty uniemo¿liwiaj¹ jedzenie warto spróbowaæ sposobów podanych w Tabeli 44.5.

TABELA 4 4 . 5 . S u g e s t i e d o t y c z ¹ c e o d ¿ y w i a n i a Jeœæ ma³o lecz czêsto. Jeœæ suche krakersy lub tosty, zw³aszcza przed poruszaniem siê, jak wstaniem z ³ó¿ka Jeœæ zimne potrawy raczej ni¿ ciep³e, gdy¿ mniej pachn¹ Jeœæ potrawy o niskiej zawartoœci t³uszczu: gotowane warzywa, puszkowane owoce, pieczone kurczaki ( bez skóry), galaretki, precle, tosty, krakersy, wafle Piæ klarowane gazowane napoje bezalkoholowe, galaretki ¿elatynowe, kostki lodowe o ulubionym smaku Napoje piæ wolno przez s³omkê Piæ lub s¹czyæ ma³e iloœci, ale czêsto Spróbowaæ zastosowaæ leki zapobiegaj¹ce md³oœciom Gdy pacjenci maj¹ k³opoty z nudnoœciami powinni unikaæ: Przebywania w miejscach gdzie przygotowuje siê posi³ki, jedzenia pokarmów pikantnych, przes³odzonych, t³ustych, silnie pachn¹cych posi³ków, picia gor¹cych napojów i obfitego picia w czasie jedzenia Gdy pacjenci maj¹ k³opoty z wymiotami powinni unikaæ: Le¿enia na plecach po jedzeniu, zapachu perfum i innych silnie pachn¹cych kosmetyków

Brak apetytu i utrata wagi ( Tabela 44.6). Mo¿liwymi przyczynami utraty wagi mog¹ byæ: naœwietlenia cia³a, chemioterapia, infekcje, ale równie¿ du¿y stres, depresja i zmêczenie. W przypadku braku apetytu mo¿na spróbowaæ poni¿szych sposobów ( Tabela 44.6). Problemy ¿o³¹dkowe ( Tabela 44.7). Zastosowanie naœwietlenia cia³a i/lub wysokich dawek chemioterapii powoduje czêsto równie¿ biegunki. Wiele innych czynników oczywiœcie tak¿e przyczynia siê do tego: infekcje, niektóre leki, antybiotyki lub brak przyswajania laktozy. W przypadku biegunki warto spróbowaæ metod zaprezentowanych w Tabeli 44.7.

163


TABELA 4 4 . 6 . S u g e s t i e d o t y c z ¹ c e o d ¿ y w i a n i a Jeœæ ma³o, lecz czêsto posi³ki wysokokaloryczne Piæ od¿ywki takie jak: mleko, soki, kawê, herbatêJeœæ wysokood¿ywcze, wysokokaloryczne posi³ki, takie jak: sery, pe³not³uste mleko, œmietanê, bit¹ œmietanê, twarogi, lody, mas³o, mleko w proszku, jajka, olej, majonez, orzechy, owoce Stwarzaæ mi³¹ atmosferê w czasie jedzenia Æwiczyæ w celu stymulacji apetytu Staraæ siê jeœæ, pamiêtaj¹c, ¿e jedzenie - wa¿ny œrodek prowadz¹cy do zdrowia – jest teraz ciê¿k¹ harówk¹, a nie przyjemnoœci¹ jak¹ by³o przed przeszczepieniem szpiku Spróbowaæ zaanga¿owaæ w sprawê psychologa Spróbowaæ zastosowaæ leki przywracaj¹ce apetyt

TABELA 44.7. S u g e s t i e d o t y c z ¹ c e o d ¿ y w i a n i a ( 7) W przypadku biegunki: Jeœæ mniejsze iloœci podczas kolejnych posi³ków Piæ du¿o w celu unikniêcia odwodnienia Piæ miêdzy posi³kami raczej ni¿ w czasie jedzenia Jeœæ i piæ ¿ywnoœæ i napoje bogate w potas ( dojrza³e banany, kartofle, sok pomidorowy, pomarañczowy, nektary z gruszek i brzoskwiñ, pieczone ryby i kurczaki, wo³owinê mielon¹, jajka, jarzyny ( oprócz fasoli, broku³, kalafiora i kapusty), puszkowane owoce, ry¿ i bia³e pieczywo Unikaæ: Pe³noziarnistego pieczywa, warzyw, owoców ze skór¹ i nasionami, kukurydzy, orzechów i nasion, mleka, serów i jogurtu, leków bez konsultacji z lekarzem Jedzenia i picia: gazowanych napojów, fasoli, kalafiora, broku³, kapusty, gumy do ¿ucia, pikantnych potraw, sosów Potraw zawieraj¹cych kofeinê: kawy, herbaty, czekolady, koli i innych napojów zaostrzaj¹cych problem W przypadku zatwardzenia: Du¿o piæ, równie¿ w czasie posi³ków Piæ ciep³e napojeJeœæ surowe owoce i warzywa, pe³noziarniste pieczywo, suszone owoce Æwiczyæ Spytaæ lekarza o odpowiednie leki

164


PROBLEM BÓLU Dla wielu ludzi znajduj¹cych siê przed zabiegiem przeszczepienia szpiku problem bólu mo¿e byæ w ogóle nieznany, dla innych z kolei perspektywa bólu mo¿e wywo³ywaæ du¿y niepokój. Na odczuwanie bólu wp³yw maj¹ zarówno czynniki fizyczne ( rany = uszkodzenie tkanki) jak i psychologiczne, socjalne i œrodowiskowe. Dwie osoby, które doœwiadczy³y bardzo podobnych uszkodzeñ mog¹ odczuwaæ ból o ró¿nym natê¿eniu. Wiêcej, ich cia³a wch³aniaj¹ œrodki przeciwbólowe i reaguj¹ na nie przewa¿nie inaczej, a wiêc dawki uœmierzaj¹ce ból dla ró¿nych osób najczêœciej s¹ ró¿ne. Wynika z tego, ¿e ból jest bardzo osobistym doœwiadczeniem wymagaj¹cym ze strony zespo³u medycznego jak najbardziej indywidualnego potraktowania. Ból mo¿na podzieliæ na przewlek³y ( chroniczny) i ostry, z tym, ¿e termin ostry odnosi siê do d³ugoœci trwania bólu raczej ni¿ jego intensywnoœci. Ból ostry, zwykle spowodowany uszkodzeniami tkanek, trwa krócej, dni – tygodnie, i koñczy siê z chwil¹ wyleczenia. Ból przewlek³y utrzymuje siê przez miesi¹ce lub lata i spowodowany jest nieodwracalnymi uszkodzeniami tkanek, nerwów lub nieznanymi przyczynami. Bardzo czêsto ból taki mo¿na opanowaæ nie poznaj¹c nawet jego przyczyny. Odczuwanie bólu. Ból, który odczuwaj¹ pacjenci po przeszczepieniu szpiku, spowodowany jest zwykle przez chwilowy stan zapalny tkanek lub nerwów. Mo¿e on wynikaæ ze stosowanej chemioterapii, naœwietleñ, infekcji, VOD i branych przez pacjenta lekarstw. Cierpienie jest odpowiedzi¹ na sygna³y bólu odbierane przez mózg. Jego natê¿enie jest w du¿ym stopniu pochodn¹ stanu emocjonalnego i fizycznego pacjenta w danej chwili. Zmêczenie, depresja, niepewnoœæ i os³abienie oraz obawy co do przyczyn bólu mog¹ zwiêkszyæ cierpienie zwi¹zane z samym bólem. Neutralizacja bólu. Odczuwanie bólu mo¿na z³agodziæ przez zablokowanie sygna³ów bólu przekazywanych od miejsca uszkodzenia cia³a do mózgu. Osi¹gn¹æ to mo¿a stosuj¹c leki lub kombinacje leków z terapi¹ bezlekow¹. Dla pacjentów po przeszczepieniu szpiku najpospolitszymi lekami przeciwbólowymi s¹ leki zawieraj¹ce narkotyki ( tzw. opioidy, np. pochodne morfiny). Leki nie-opioidowe, takie jak aspiryna czy acetaminofen, mog¹ nie byæ wystarczaj¹co silne do zneutralizowania bólu, a dodatkowo mog¹ mieæ dla pacjentów po przeszczepieniu szpiku niekorzystne efekty uboczne. Czasem znakomite efekty mo¿e przynieœæ kombinacja terapii lekowej i terapii nielekowej. Zastosowanie masa¿u, ciep³ych lub zimnych ok³adów w chorym miejscu, æwiczenia sprawnoœciowe i relaksacyjne, hipnoza czy przekierunkowanie uwagi jest w stanie przynieœæ cierpi¹cemu pacjentowi znaczn¹ ulgê. Czynnikiem odgrywaj¹cym bardzo istotn¹ rolê w zwalczaniu bólu jest œwiadomoœæ o mo¿liwoœciach jego pojawienia siê. Pomimo tego, ¿e rodzaj i nasilenie bólu w czasie ca³ego procesu transplantacji i rekonwalescencji, w odpowiedzi na ten sam czynnik, znacznie siê waha miêdzy pacjentami, to jednak bardzo pomocn¹ dla wszystkich jest wiedza na temat mo¿liwoœci wyst¹pienia bólu, jego przyczyn i d³ugoœci trwania oraz zastosowania

165


ewentualnej terapii przeciwbólowej. Badania wykazuj¹, ¿e znacznie ³atwiej jest tolerowaæ ból maj¹c wyobra¿enie o chocia¿ przybli¿onym terminie jego ust¹pienia ni¿ wtedy, gdy wydaje siê, i¿ trwaæ on mo¿e wiecznie. W przypadku dzieci pomocne mo¿e byæ stopniowe oswajanie ich z bólem, albo na drodze uprzedniej symulacji bolesnych procedur, albo przedstawiania tych procedur najpierw na doros³ych lub lalkach. Dobrze jest te¿ podzieliæ ca³oœæ procedury na kilka etapów przechodz¹c od jednego etapu do nastêpnego po ust¹pieniu u dziecka obaw zwi¹zanych z pierwszym z nich. Po³¹czenie prób z odpoczynkiem i rozrywk¹ oraz wyobraŸni¹ mo¿e odczuliæ dzieci od czekaj¹cych je bolesnych doœwiadczeñ. Identyfikacja przyczyny bólu. W zastosowaniu odpowiedniej terapii przeciwbólowej pomocne jest poznanie przyczyny pojawienia siê bólu. Wiêkszoœæ tych przyczyn bierze siê z uszkodzeñ cia³a, które mo¿na albo zobaczyæ albo wydedukowaæ z objawów lub opisów chorego. Czasem jednak przyczyna nie jest taka oczywista, co wcale nie znaczy, ¿e ból jest mniej rzeczywisty czy wart zlekcewa¿enia. Im dok³adniejszy jego opis, tym ³atwiej i trafniej mo¿e byæ oceniona przyczyna jego powstania. Wa¿ne jest jak najwczeœniejsze poinformowanie lekarzy o wyst¹pieniu bólu, gdy¿ ³atwiej jest o zapewnienie ulgi w pocz¹tkowym etapie ni¿ wtedy, gdy ból jest ju¿ silny. Nie nale¿y równie¿ znosiæ bólu w samotnoœci, z zaciœniêtymi zêbami, gdy¿ ten dyskomfort mo¿e mieæ bezpoœrednio negatywny wp³yw na rzeczy niezbêdne w dochodzeniu do zdrowia ( jedzenie, æwiczenia czy branie leków). Wybór leku i jego dawki. Wybór leku uœmierzaj¹cego ból zale¿y w znacznym stopniu od fizycznej przyczyny wywo³uj¹cej ból. Przyk³adowo – opioidy s¹ skutecznymi lekami w opanowaniu bólu zwi¹zanego z uszkodzeniami tkanek ( owrzodzenia jamy ustnej czy skóry), a mniej efektywne w przypadku podra¿nieñ nerwów ( infekcje VZV). Z drugiej strony leki przeciwdrgawkowe i przeciwdepresyjne mog¹ byæ skuteczne w opanowaniu bólu zwi¹zanego z uszkodzeniami nerwów. Dawki leków stosowane w celu opanowania bólu o tym samym pod³o¿u znacznie siê miêdzy chorymi ró¿ni¹. Ludzie reaguj¹ odmiennie na leki przeciwbólowe i do sprawy dawkowania nale¿y zawsze podchodziæ bardzo indywidualnie, zawsze bior¹c pod uwagê ró¿nice w reakcjach. Nie ma nic z³ego w tym, ¿e ktoœ bierze wiêksze dawki leków do uœmierzenia bólu o podobnym pod³o¿u. Niektóre leki dzia³aj¹ bardzo wolno lecz przynosz¹ d³ugoterminow¹ ulgê. Inne szybko przynosz¹ ulgê, lecz s¹ skuteczne przez jedynie krótki okres czasu. Gdy ból nasila siê dawka leku mo¿e zostaæ zwiêkszona. Niektóre leki ( np. opioidy) s¹ skuteczniejsze wraz ze wzrostem dawki, niektóre nie. Zwiêkszenie dawki leku mo¿e zwiêkszyæ ryzyko wyst¹pienia niepo¿¹danych efektów ubocznych zwi¹zanych z zastosowaniem danego leku. Efekty te s¹ z regu³y chwilowe i przemijaj¹ce, lecz nale¿y pamiêtaæ o tym, aby nie zwiêkszaæ dawek leków bez konsultacji z lekarzem. W czasie pobytu w szpitalu pacjenci z regu³y otrzymuj¹ leki odpowiednio do swoich potrzeb, doustnie albo do¿ylnie, przy u¿yciu odpowiednich dyspenserów leków. Innym sposobem jest stosowanie plastrów naklejanych na skórê, które uwalniaj¹ leki przez d³ugi

166


okres czasu. Po opuszczeniu szpitala, ju¿ w warunkach domowych, niezbêdne jest opracowanie przez ka¿dego pacjenta odpowiedniego sposobu przypominania o terminie brania leków i regularnego odnotowywania wszelkich informacji w dzienniczku brania leków ( Rozdzia³ 30). Typowe bóle wystêpuj¹ce u pacjentów po przeszczepieniu szpiku. Tu doœwiadczenia pacjentów s¹ ca³kiem ró¿ne. Niektórzy odczuwaj¹ jedynie drobne dolegliwoœci nie wymagaj¹ce du¿ych dawek leków przeciwbólowych. Inni doœwiadczaj¹ bardzo silnych bólów i potrzebê stosowania du¿o wiêkszych dawek leków. Niektórzy pacjenci odczuwaj¹ bóle kostne. Jest kilka mo¿liwych przyczyn, lecz w ¿adnym wypadku nie nale¿y ich lekcewa¿yæ. Osteoporoza wywo³ana przez steroidy, brak wapna w diecie i/lub przedwczesn¹ menopauzê, czêsto wystêpuje u osób starszych i chorych na szpiczaka. Czêsto atakowany jest krêgos³up, co objawia siê silnym bólem pleców przemieszczaj¹cym siê w dó³ cia³a. Najlepszym lekarstwem na osteoporozê jest zapobieganie jej przez stosowanie innej terapii, odpowiednich od¿ywek mineralnych i kuracji hormonalnej. Martwica z braku unaczynienia ( avascular necrosis) mo¿e równie¿ spowodowaæ bóle bioder, kolan i ramion, szczególnie wtedy, gdy pacjent jest przez d³u¿szy okres czasu unieruchomiony. Wystêpuje najczêœciej u osób m³odych przyjmuj¹cych kortykosteroidy ( prednison). Bol¹ce owrzodzenia jamy ustnej s¹ czêstym efektem ubocznym przeszczepienia szpiku. Wysokie dawki chemioterapeutyków i/lub naœwietlenia stosowane w czasie re¿imu przygotowawczego zwykle niszcz¹ delikatn¹ wyœció³kê jamy ustnej i gard³a powoduj¹c wystêpowanie bólu, zw³aszcza w chwili prze³ykania. W celu zmniejszenia bólu stosuje siê p³ukania lekami przeciwbólowymi, a w wielu wypadkach morfinê podawan¹ przez cewnik centralny. Rany na skórze s¹ tego samego pochodzenia. Stosowane leki zmniejszaj¹ce ból, to leki z rodziny opioidów oraz maœcie ( nie na bazie alkoholu) aplikowane bezpoœrednio na chore miejsca. W czasie niektórych zabiegów wyst¹pienie bólu jest nieuniknione, na przyk³ad podczas aspiracji szpiku kostnego powierzchniê cia³a mo¿na miejscowo znieczuliæ, nie da siê jednak tego zrobiæ z sam¹ koœci¹. W tym przypadku zreszt¹, chocia¿ ca³a procedura trwa 20-30 minut, odczuwany dyskomfort nie trwa d³u¿ej ni¿ 2-3 minuty lub mniej. Podczas tego zabiegu, jak równie¿ podczas punkcji lêdŸwiowej, zak³adania g³ównego cewnika, czy ( rzadko) biopsji p³ucnej du¿¹ ulgê mog¹ przynieœæ opioidy. U chorych z GVHD czêsto wystêpuje bol¹ca wysypka skórna, u niektórych chorych zgaga, bóle brzucha i/lub odczucie palenia po zjedzeniu kwaœnej ¿ywnoœci. Do zmniejszenia bólu stosowane s¹ opioidy, maœæ na skórê ( np. benadryl lub hydrokortyzon) stosowane miejscowo i leki ³agodz¹ce bóle brzucha. Ból o ró¿nym natê¿eniu powodowany jest tak¿e przez infekcje. Opioidy nie s¹ skutecznymi lekami eliminuj¹cymi przyczynê tego rodzaju boleœci, jednak podaje siê je, gdy anty-

167


biotyki, czy leki przeciwwirusowe lub przeciwgrzybicze, zaczynaj¹ dzia³aæ. Pacjent wypisany po przeszczepieniu szpiku do domu powinien pamiêtaæ, ¿e – w przypadku nieprzyjemnej infekcji – najlepsz¹ z mo¿liwych opiek uzyska w klinice transplantacyjnej, a w ¿adnym wypadku nie powinien wahaæ siê nad mo¿liwoœci¹ hospitalizacji. Obawy przed wpadniêciem w na³óg. To b³êdne przekonanie nurtuje nie tylko pacjentów, którzy raczej – z obawy przed na³ogiem – wol¹ cierpieæ ni¿ stosowaæ opioidy, ale i niektórych lekarzy, którzy z tych samych powodów przepisuj¹ chorym zbyt niskie dawki leków. Jest ró¿nica miêdzy na³ogiem, a fizyczn¹ zale¿noœci¹ od leku. Na³óg ma pod³o¿e psychologiczne – narkoman musi otrzymaæ lek nie z fizycznej jego potrzeby, lecz dla uzyskiwanych dziêki niemu sensacyjnych efektów takich jak pobudzenie nastroju czy halucynacje. W przypadku d³u¿szego stosowania osoba staje siê i fizycznie i psychicznie zale¿na od narkotyku. Wyeliminowanie zale¿noœci fizycznej od leku nie usunie problemu psychologicznego czy na³ogu. W przypadku pacjentów po przeszczepieniu szpiku z regu³y nie ma historii motywuj¹cych ich do popadniêcia w na³óg. Czasowe, fizyczne uzale¿nienie od leku nie prowadzi do narkomanii. Zale¿noœæ fizyczna oznacza po prostu, ¿e pacjent bêdzie doœwiadcza³ przez kilka dni ró¿nych skutków ubocznych ( nudnoœci, skurcze, niepokój), gdy lek ten zostanie mu nagle odstawiony. Pacjent mo¿e chwilowo uzale¿niæ siê od opioidu, zw³aszcza po d³u¿szym jego stosowaniu, jednak¿e uzale¿nienie to, bez wystêpowania skutków ubocznych, eliminowane jest umiejêtnym, stopniowym usuwaniem leku. Inne sposoby opanowania bólu. Jak stwierdzono powy¿ej, lek i jego dawkowanie, s¹ cechami indywidualnymi ka¿dego pacjenta. Ich ustalenie czêsto wymaga czasu i w tym bezpoœredni kontakt chorego z lekarzem jest absolutnie niezbêdny. Jest jednak wiele sposobów kontrolowania bólu bez potrzeby uciekania siê do œrodków farmakologicznych. Ka¿dy z nas ma swoje domowe sposoby na uœmierzanie drobnych czy powa¿niejszych dolegliwoœci, od odwrócenia uwagi dziecka od skaleczenia, przez techniki oddychania u³atwiaj¹ce poród, zimne/ciep³e ok³ady, po hipnozê, akupunkturê i fizykoterapiê. Chocia¿ to leki s¹ g³ównym sposobem zwalczania Ÿród³a bólu, to w przypadku pacjentów po przeszczepieniu szpiku stosowanie terapii bezlekowej mo¿e byæ niezbêdnym jej uzupe³nieniem. Jednym ze sposobów daj¹cych najlepsze efekty w uœmierzaniu bólu jest proste odwrócenie uwagi – ogl¹danie filmów, s³uchanie ulubionej muzyki lub konwersacja przekierunkowuje uwagê chorego z cierpienia na przyjemniejsze odczucia. Przed przeszczepieniem szpiku warto zastanowiæ siê nad tym rodzajem aktywnoœci, który najlepiej zbija czas i odci¹gnie uwagê od obaw i bólu. Nale¿y przy tym pamiêtaæ, ¿e pacjent czêsto bêdzie oszo³omiony, zdolnoœæ koncentracji bêdzie ograniczona, a zdolnoœæ koordynacji znacznie przez leki zmniejszona

168


TABELA 45. S ugestie dotycz¹ce usuniêcia przewlek³ego zmêczenia Dobrze wypoczywaæ. Ustanowiæ regularne godziny snu i staraæ siê przewidzieæ, i z góry zapobiec, wszelkim przyczynom zaburzaj¹cym sen. Umieæ odmawiaæ.Byæ aktywnym. Odpowiednia iloœæ snu jest niezbêdna, jednak za du¿o snu mo¿e mieæ niekorzystny efekt na iloœæ produkowanej energii i w rezultacie zwiêkszyæ zmêczenie. Poznaæ przebieg zmêczenia. Pomo¿e to w wykonywaniu ulubionych æwiczeñ w czasie, gdy poziom energii jest najwiêkszy. Planowaæ z wyprzedzeniem w celu zbalansowania niecodziennych zdarzeñ takich jak wizyta u lekarza czy dni œwi¹teczne. Trudne, lub niesatysfakcjonuj¹ce czynnoœci zastêpowaæ innymi, jeœli to mo¿liwe. Oszczêdnie gospodarowaæ energi¹. Przyk³adowo: siedzieæ zamiast staæ, gdy mo¿na; trzymaæ czêsto u¿ywane przedmioty w zasiêgu rêki; przed wykonaniem zadania zgrupowaæ wszystkie potrzebne rzeczy razem. Przed³u¿aæ czas relaksu, gdy sprawia przyjemnoœæ ( muzyka, spacer, gry i zabawy). Odnotowywaæ ka¿de dodatkowe zmêczenie, aby zidentyfikowaæ przyczynê i j¹ usun¹æ.

Techniki relaksacyjne i wyobra¿enia s¹ szeroko stosowane w celu usuwania obaw i bólu. Relaksacja wymaga wykonania serii æwiczeñ naprê¿aj¹co-rozprê¿aj¹cych, które wraz z umiejêtnie stosowanym oddychaniem maj¹ cia³u przynieœæ ulgê. Techniki te s¹ najefektywniejsze w po³¹czeniu z imaginacjami, polegaj¹cymi na myœleniu o rzeczach przyjemnych, bezpiecznych, odprê¿aj¹cych lub miejscach i zdarzeniach przynosz¹cymi mi³e wspomnienia. Mimo, i¿ techniki te nie s¹ specjalnie trudne do opanowania, to jednak osoby niedoœwiadczone, przed przeszczepieniem szpiku powinny poœwiêciæ trochê czasu ( 1-2 tygodnie) na zaznajomienie siê z nimi, najlepiej pod okiem specjalisty. Dobre efekty daje po³¹czenie technik relaksacyjnych z hipnoz¹. Nauczenie siê technik panowania nad bólem zanim ból stanie siê nie do zniesienia mo¿e byæ kluczem do sukcesu w leczeniu. Niektóre szpitale prowadz¹ kursy, na których chorzy zapoznaj¹ siê z tymi technikami. Nale¿y pamiêtaæ, ¿e chocia¿ nielekowe techniki panowania nad bólem nie lecz¹ choroby i nawet nie zastêpuj¹ leków, to niew¹tpliwie daj¹ pacjentowi znacznie wiêkszy udzia³ w procesie leczenia. Zmêczenie. Pospolitym efektem ubocznym przeszczepienia szpiku jest syndrom wiecznego zmêczenia. Mo¿e byæ on spowodowany anemi¹, odwodnieniem, skutkami naœwietleñ ( zaburzenia w dzia³aniu tarczycy), zaburzeniami hormonalnymi lub innymi skutkami leków i leczenia. Infekcje, znacznie zmniejszona aktywnoœæ, braki ¿ywieniowe, ból, stres i zaburzenia snu równie¿ prowadz¹ do odczuwania zmêczenia.

169


Pierwszym krokiem do usuniêcia zmêczenie jest identyfikacja wszystkich przyczyn medycznych maj¹cych udzia³ w jego powstaniu. Wiele przyczyn, jak: infekcje, anemia czy odwodnienie jest stosunkowo ³atwo usuwalnych. Kilka praktycznych uwag mo¿e byæ pomocnych w usuniêciu zmêczenia ( Tabela 45). Drêtwienie i mrowienie. Niektórzy pacjenci po przeszczepieniu szpiku skar¿¹ siê na drêtwienie lub mrowienie odczuwane w rêkach i stopach, inni wrêcz odwrotnie – na utratê czucia. Te pierwsze objawy z czasem ³agodniej¹, samoistnie lub po podawaniu odpowiednich œrodków. W przypadku drugich nale¿y zwróciæ szczególn¹ uwagê na to, aby z powodu zaniku czucia unikn¹æ przypadkowego zranienia.

170


21. POWRÓT DO ZDROWIA Je¿eli nie wystêpuj¹ ¿adne komplikacje potransplantacyjne, szpik przyjmuje siê szybko i ju¿ po oko³o 14 dniach mog¹ siê pojawiæ pierwsze krwinki bia³e. Bywa tak¿e, ¿e na bia³e krwinki trzeba poczekaæ nawet ponad miesi¹c. W okresie implantacji szpiku u pacjentów mog¹ wystêpowaæ bóle koœci i stawów, ale generalnie, w miarê poprawy morfologii, czuj¹ siê oni coraz lepiej. Rany w jamie ustnej i przewodzie pokarmowym zaczynaj¹ siê goiæ i wkrótce mo¿liwe staje siê jedzenie, a nawet – gdy pojawi siê zmys³ smaku – powraca apetyt. Choroba GVHD mo¿e jednak opóŸniæ proces implantacji szpiku. £agodny przebieg tej choroby nie wp³ywa znacz¹co na czas pobytu pacjenta w szpitalu. Jednak¿e umiarkowany i ciê¿ki przebieg choroby mo¿e zadecydowaæ o jego znacznym przed³u¿eniu. Kryteria zdrowotne, na podstawie których pacjenci s¹ wypisywani ze szpitala, ró¿ni¹ siê w oœrodkach transplantacyjnych. Powinny one obejmowaæ wiele czynników zarówno socjalnych jak i stricte medycznych, miêdzy innymi:

¡ ·  odpowiednia opieka ze strony rodziny i/lub bliskich osób; ¡ ·  odpowiednie warunki mieszkaniowe w pobli¿u oœrodka transplantacyjnego ( wynajêcie mieszkania); ·¡ odpowiednia liczba krwinek bia³ych, nie ni¿sza ni¿ 500-1000. ¡ ·  brak gor¹czki, przynajmniej przez dwa dni od chwili odstawienia antybiotyków; ¡ ·  brak nudnoœci, wymiotów i biegunki, lub mo¿liwoœci ich kontrolowania za pomoc¹ leków doustnych; ¡ ·  jeœli jest to mo¿liwe, pacjenci powinni byæ uniezale¿nieni od transfuzji krwi i p³ytek; liczba p³ytek powinna byæ ustabilizowana na poziomie przynajmniej 30 000, a hematokryt ponad 30% w przypadku doros³ych i 25% u dzieci.

Wypisywanie pacjentów ze szpitala najczêœciej opóŸnia niezdolnoœæ do jedzenia. W szpitalu podejmowane s¹ próby przyzwyczajania pacjentów do jedzenia, jednak – niezale¿nie od mniejszej lub wiêkszej chêci, czy te¿ niechêci do jedzenia – gdy inne kryteria s¹ zadowalaj¹ce wypisywani s¹ oni ze szpitala. Zak³ada siê, ¿e normalne od¿ywianie najprawdopodobniej jest mo¿liwe tylko w warunkach pozaszpitalnych. Jeœli jednak i w warunkach domowych chory nie od¿ywia siê samodzielnie, musi wróciæ do szpitala, aby uzupe³niæ p³yny i siê od¿ywiæ. Ambulatoria kliniczne istniej¹ce przy oœrodkach przeszczepiania szpiku umo¿liwiaj¹ wczeœniejsze wypisanie pacjenta ze szpitala nie tylko z powodu znacznego obni¿enia kosztów leczenia, ale g³ównie ze wzglêdu na ich dobro. W warunkach domowych stan zdro-

171


wia poprawia siê znacznie szybciej. Oczywiœcie ka¿dy pacjent przed opuszczeniem kliniki jest dok³adnie instruowany, jak zachowywaæ œcis³¹ higienê i jak odró¿niaæ symptomy choroby wymagaj¹ce natychmiastowego zg³oszenia siê na ostry dy¿ur w szpitalu, aby uzyskaæ pomoc lekarsk¹, od tych, z którymi mo¿na zaczekaæ do rana. Pacjent po przeszczepie powinien pozostawaæ pod œcis³¹ kontrol¹ lekarsk¹ przynajmniej do Dnia 100. Krew, p³yny i stan hematologiczny badane s¹ u niego bardzo czêsto. Regularnie wykonywane s¹ równie¿ punkcje rdzeniowe dla sprawdzenia komórek w p³ynie rdzeniowym, biopsje szpikowe i przeœwietlenia klatki piersiowej. Przychodnie poprzeszczepowe powinny byæ wyposa¿one w odpowiednie pomieszczenia, starannie odseparowane od innych, aby pacjenci, w czasie ewentualnego kontaktu z t³umem, nie byli nara¿ani na przypadkowe infekcje. Tu tak¿e przechowywane s¹ karty chorobowe pacjentów. Pocz¹tkowo, wiêkszoœæ czasu ka¿dego dnia pacjenci œwie¿o wypisani ze szpitala spêdzaj¹ w tych przychodniach. Jednak¿e przed up³ywem trzech miesiêcy czêstotliwoœæ wizyt stopniowo maleje i ogranicza siê do jednej w tygodniu. Wk³ucie centralne usuwane jest najczêœciej w 3-4 miesi¹cu od przeszczepu. Jeœli wszystko przebiega prawid³owo, oko³o Dnia 100 po transplantacji pacjent mo¿e na dobre wróciæ do domu, pozostaj¹c jednak pod opiek¹ poradni poprzeszczepowej. Bardzo wa¿ne jest zrozumienie, dlaczego odpornoœæ immunologiczna jest wci¹¿ obni¿ona. Czas powrotu do pe³nej wydolnoœci immunologicznej uzale¿niony jest od wieku pacjenta, zastosowanej metody ablacji oraz obecnoœci i stopnia ciê¿koœci choroby GVHD. Liczby podane poni¿ej odnosz¹ siê do optymalnego przebiegu przeszczepu i powrotu do zdrowia i nie powinny byæ traktowane jako absolutny wymóg: ·¡ Liczba limfocytów osi¹ga stan normalny po oko³o trzech miesi¹cach, lecz funkcje dojrza³ych limfocytów jeszcze przez ponad rok s¹ znacznie os³abione. Dodatkowo, usuniêcie komórek T ze szpiku dawcy jeszcze bardziej ten proces opóŸnia. Normalna produkcja przeciwcia³ przez limfocyty B osi¹gana jest po oko³o roku. Granulocyty pojawiaj¹ siê ju¿ po 15-45 dniach od przeszczepu, jednak ich funkcje s¹ os³abione jeszcze przez co najmniej nastêpne trzy miesi¹ce. ¡ · Stosunkowo niedawno zosta³y wyizolowane nowe czynniki wzrostowe komórek krwi ( GCSF i GM-CFF). S¹ to bia³ka normalnie obecne w organizmie, maj¹ce w³aœciwoœci pobudzania wzrostu i aktywacji bia³ych komórek krwi, które zwalczaj¹ infekcje. Leki te s¹ obecnie podawane z dobrymi rezultatami niektórym pacjentom po przeszczepie w celu przyspieszenia procesu implantacji szpiku. ·¡Liczba p³ytek wraca do normalnego poziomu zwykle po 1-3 miesi¹cach. Pierwsze erytrocyty pojawiaj¹ siê po 2-3 tygodniach, jednak pacjenci powinni spodziewaæ siê anemii jeszcze w ci¹gu nastêpnych kilku miesiêcy. ·¡Pacjenci po przeszczepie szpiku powinni unikaæ du¿ych skupisk ludzi i zwierz¹t przez ponad pó³ roku ze wzglêdu na znaczne os³abienie uk³adu immunologicznego i ³atwoœæ zaka¿enia. A wiêc, przez ten okres pacjenci pozbawieni s¹ przyjemnoœci robienia zakupów, chodzenia do kina, teatrów, koœcio³ów, na stadiony i wszêdzie tam, gdzie jest du¿a liczba ludzi. Dzieciom w wieku szkolnym kontakt z rówieœnikami i szko³¹ musi w tym okresie zapewniæ telefon. Odwiedziny trzeba ograniczyæ do obecnoœci jednorazowo 1-2 osób.

172


·¡Po up³ywie szeœciu miesiêcy ograniczenia te ulegaj¹ stopniowemu rozluŸnieniu. Praca i szko³a, chocia¿ w ograniczonym zakresie, jest mo¿liwa dla wiêkszoœci pacjentów, a na pe³ny powrót do pracy i szko³y oraz na prowadzenie normalnego trybu ¿ycia trzeba z regu³y poczekaæ przynajmniej rok. ·¡ Odpornoœæ na choroby wieku dzieciêcego nie jest z regu³y przekazywana przez przeszczepiony szpik nawet jeœli dawca by³ uprzednio immunizowany. Z tego powodu zalecane s¹ szczepienia pacjentów po transplantacji szpiku przeciwko tê¿cowi, dyfterytowi i poliowirusowi. ¡ · Przynajmniej przez rok pacjenci po przeszczepie szpiku powinni unikaæ kontaktu z ludŸmi, którzy otrzymali szczepionkê sk³adaj¹c¹ siê z ¿ywych wirusów, a przez jeszcze d³u¿szy okres czasu ci z nich, którzy cierpi¹ na przewlek³¹ chorobê GVHD. Potrzeba transfuzji. U wiêkszoœci pacjentów po przeszczepieniu szpiku liczebnoœæ krwinek osi¹ga normalny poziom w ci¹gu najbli¿szego roku. Niektórzy jednak, aby utrzymywaæ normalny poziom krwinek, wymagaj¹ transfuzji przez jeszcze kilka lat od zabiegu. Problem tkwi albo w niedostatecznej produkcji komórek krwi, albo w szybkim usuwaniu krwinek z krwiobiegu. Jeœli zbyt du¿a liczba krwinek nie wszczepi³a siê prawid³owo, to w efekcie produkowana bêdzie zbyt ma³a liczba krwinek. Inni pacjenci przez d³ugi jeszcze czas wymagaj¹ transfuzji p³ytek. Na liczebnoœæ krwinek maj¹ równie¿ negatywny wp³yw infekcje, zw³aszcza wirusowe ( CMV, HHV6 i Parvowirus B19). Paradoksalnie, taki wp³yw maj¹ te¿ ró¿ne leki przeciwwi-

rusowe ( gancyklovir, acyklovir).

173


21. OCENA STANU ZDROWIA BIORCY SZPIKU PO UBMT Jak wspomniano, leczenie przeszczepieniem szpiku nale¿y do najdrastyczniejszych metod terapeutycznych. Na jej sukces lub pora¿kê wp³yw ma w du¿ej mierze doœwiadczenie i umiejêtnoœci oœrodka transplantacyjnego, od którego uzale¿niony jest los i ¿ycie chorego. Z drugiej strony mamy do czynienia z dawc¹, czêsto niezas³u¿enie w kraju traktowanym ca³kiem drugoplanowo. Wszystkie rejestry zachodnie do sprawy dawcy szpiku podchodz¹ jak najbardziej serio i profesjonalnie. Dawca szpiku jest doceniany i zabezpieczany przed wszelkimi mog¹cymi zdarzyæ siê niekorzystnymi mo¿liwoœciami. Oznacza to równie¿ i to, ¿e szpik dawcy nie mo¿e siê zmarnowaæ. Zdarzaj¹ siê oczywiœcie i takie sytuacje, gdy ju¿ po pobraniu szpiku nie ma go komu wszczepiæ, jednak pomijaj¹c te naprawdê rzadkie wypadki szpik dawcy traktowany jest szczególnie. Zrozumia³e jest, ¿e w tej sytuacji szpik bêdzie niedostêpny dla chorego, który znajduje siê w stanie nie daj¹cym ¿adnej gwarancji na udany przeszczep. Oddanie szpiku choremu nie oznacza jeszcze zakoñczenia procedury transplantacyjnej i zainteresowania losami szpiku. Oœrodki transplantacyjne zobowi¹zane s¹ do sk³adania sprawozdañ o stanie chorego w odpowiednich odcinkach czasu po transplantacji. Ewaluacja taka s³u¿yæ mo¿e do eliminowania z rynku transplantacyjnego oœrodków nie spe³niaj¹cych podstawowych norm miêdzynarodowych ( Tabele 46 – 48). W Tabeli 46 przedstawiono sposób oceny stanu zdrowia pacjenta wg Karnofsky'ego wyra¿ony w procentach. Poni¿sze kwestionariusze s¹ przyk³adem sprawozdania jakie sk³adaj¹ oœrodki transplantacyjne na proœbê rejestru, z którego pochodzi³ dawca szpiku.

175


TABELA 47. Stan funkcjonowania pacjenta wg Karnofsky'ego Opis stanu chorego 1. Normalny; bez dolegliwoœci; brak oznak choroby

Punktacja 100%

2. Zdolnoœæ do normalnej aktywnoœci; drobne oznaki lub symptomy choroby

90%

3. Normalna aktywnoœæ wymagaj¹ca wysi³ku; oznaki lub symptomy choroby

80%

4. Zdolnoœæ do opieki nad sob¹; niezdolnoœæ do prowadzenia normalnej aktywnoœci lub aktywnej pracy

70%

5. Wymaga okazjonalnej pomocy lecz jest zdolny do zaspokajania wiêkszoœci swoich potrzeb

60%

6. Wymaga bezpoœredniej opieki i znacznej opieki lekarskiej

50%

7. Niezdolny do samodzielnego ¿ycia; wymaga specjalnej opieki

40%

8. Ciê¿ko upoœledzony; wskazana hospitalizacja chocia¿ nie ma zagro¿enia dla ¿ycia

30%

9. Stan bardzo ciê¿ki; hospitalizacja niezbêdna; niezbêdne intensywne leczenie

20%

10.Umieraj¹cy; szybka progresja

10%

11.Œmieræ

176


TABELA 47. Stan zdrowia pacjenta – raport Against Leukemia Foundation Marrow Donor Registry WARSAW, POLAND e-mail: alf@mdr.org.pl STAN ZDROWIA PACJENTA 1/2 ROKU PO TRANSPLANTACJI SZPIKU Data Tx:

Miasto Tx:

Dane Pacjenta

Nazwisko pacjenta:

Data ur.:

Diagnoza:

Data pobrania szpiku: ID pacjenta

Grupa krwi AB0 ( Rh):

CMV w dniu Tx: A A

B B

C C

DR DR

DRB1 DRB1

DQB1 DQB1

DRB3 DRB3

DRB4 DRB4

DRB5 DRB5

DPA1 DPA1

DPB1 DPB1

DQA1 DQA1

Dane Dawcy szpiku Numer dawcy: Grupa krwi AB0 ( Rh):

CMV w dniu Tx: A A

B B

C C

DR DR

DRB1 DRB1

DQB1 DQB1

DRB3 DRB3

DRB4 DRB4

DRB5 DRB5

DPA1 DPA1

DPB1 DPB1

DQA1 DQA1

177


TABELA 48. Stan zdrowia pacjenta – raport 2 Against Leukemia Foundation Marrow Donor Registry WARSAW, POLAND e-mail: alf@mdr.org.pl Adres oœrodka dobieraj¹cego dawcê szpiku:

1.

Manipulacje szpikiem PreTx: Deplecja limfocytów T

Tak

Nie

Izolacja komórek CD34+

Tak

Nie

Inne ( wymieniæ): 2. Liczba dni do uzyskania 500 granulocytów/ml krwi: 3. Odrzucenie lub nieprzyjêcie szpiku

Tak

Nie

4. Dzieñ zaprzestania transfuzji p³ytek 5. Data powtórnej transplantacji ( jeœli siê odby³a) 6. aGVHD

Tak

Nie

( stopieñ)

7. cGVHD

Tak

Nie

Tak

Nie

8. Punktacja wg Karnofsky'ego 9. Czy nast¹pi³a wznowa choroby Jeœli tak, data diagnozy wznowy choroby 10. Jeœli pacjent nie ¿yje, data zgonu 11. Przyczyna œmierci

178


23. ASPEKTY PSYCHOLOGICZNE I SOCJOLOGICZNE „Wci¹¿ nie mogê siê pogodziæ z faktem, ¿e to w³aœnie mnie przytrafi³o siê to nieszczêœcie. By³em zawsze cz³owiekiem wysportowanym, prowadz¹cym aktywne ¿ycie – przeje¿d¿a³em na rowerze rocznie kilka tysiêcy kilometrów, przep³ywa³em kilkaset. Rak trafia siê osobom, o których czyta siê w gazetach z okazji zbiórek pieniê¿nych na leczenie. To nie mo¿e przytrafiæ siê super-zdrowemu, szczêœliwemu i aktywnemu ¿yciowo 32-letniemu mê¿czyŸnie.” By³y pacjent

Zabieg przeszczepienia szpiku jest bardzo ciê¿kim prze¿yciem nie tylko dla chorego, ale i dla opiekuj¹cych siê nim cz³onków rodziny czy przyjació³, których rola czêsto jest zupe³nie niedoceniana. Wiêkszoœæ z tych ludzi, poœwiêcaj¹cych znaczn¹ czêœæ swojego czasu i si³, jest zgodna co do jednego: aby dobrze dbaæ o chorego nale¿y równie¿ zadbaæ o siebie samego. Tylko wtedy mo¿na byæ zdrowym, czujnym i chêtnym do pomocy. A pomoc ta wcale nie koñczy siê wraz z przyjœciem pacjenta do domu. Wrêcz przeciwnie – czêsto dochodz¹ obowi¹zki, które w szpitalu spe³nia³y pielêgniarki. Nale¿y byæ przygotowanym na chwile zniechêcenia, które z regu³y s¹ bardzo krytyczne i groŸne w opiece nad chorym. Tym bardziej, ¿e nie ma absolutnie co liczyæ na zrozumienie ze strony samego chorego. Opiekuj¹cy siê chorym sam czasami potrzebuje kogoœ, komu mo¿e siê wy¿aliæ, kto ze zrozumieniem wys³ucha i pomo¿e. Czêsto takie przyjaŸnie i znajomoœci zawi¹zuj¹ siê miêdzy ludŸmi znajduj¹cymi siê w klinice w tym samym czasie i opiekuj¹cymi siê chorymi le¿¹cymi po s¹siedzku. Bardzo czêsto cz³onkowie bli¿szej i dalszej rodziny oraz znajomi chorego bardzo chc¹ pomóc, ale nie wiedz¹ w jaki sposób to zrobiæ, czy nawet w jaki sposób tê chêæ zadeklarowaæ. Warto zawczasu zrobiæ przegl¹d cz³onków rodziny, przyjació³, s¹siadów i znajomych pod k¹tem ich ewentualnej chêci, mo¿liwoœci i zakresu pomocy. Warto, aby ka¿dy z ochotników robi³ tylko to, co umie i lubi najbardziej, lub pomaga³ niejako „po drodze”. Wtedy zapa³ nie ostygnie szybko, a osoba bezpoœrednio opiekuj¹ca siê chorym – zwolniona z wiêkszoœci czasoch³onnych obowi¹zków – bêdzie mog³a skoncentrowaæ siê wy³¹cznie na nim. Chcielibyœmy zwróciæ uwagê, ¿e osoba z poczuciem humoru, maj¹ca zdolnoœæ zara¿enia chorego dobrym samopoczuciem bêdzie w tej pomocy nie mniej warta i po¿¹dana ni¿ osoba potrafi¹ca choremu np. œwietnie gotowaæ.

179


Jak z wiêkszoœci¹ rzeczy w ¿yciu, konsekwencje zabiegu przeszczepienia szpiku przebiegaj¹ wed³ug w³asnego, unikalnego schematu – nie ma mo¿liwoœci przewidzenia wed³ug jakiego schematu proces powrotu do zdrowia bêdzie siê rozwija³. Nale¿y byæ przygotowanym na chwile zw¹tpienia i za³amania chorego, mo¿liwoœci wyst¹pienia niespodziewanych komplikacji, czêœciej infekcji. Ka¿dy z tych czynników przed³u¿a proces dochodzenia do zdrowia, a wcale nierzadko wymaga dodatkowej hospitalizacji. Dodatkowo, pacjent i jego opiekun mog¹ mieæ, i zwykle maj¹, ró¿ne wyobra¿enia o roli opiekuna. Opiekun mo¿e odczuwaæ presjê, i¿ – w celu zapewnienia choremu odpowiedniej opieki – wymaga siê od niego roli medycznego eksperta, podczas gdy w rzeczywistoœci oczekiwania s¹ znacznie prostsze i sprowadzaj¹ siê do zapewnienia choremu ulgi emocjonalnej. Problemy pacjentów. Zabieg przeszczepienia szpiku jest dla chorego ogromnym wysi³kiem nie tylko fizycznym, ale i emocjonalnym. Dla niektórych pacjentów przezwyciê¿enie urazu emocjonalnego jest o wiele ciê¿sze do zniesienia ni¿ fizyczny dyskomfort. Czêsto ludzie, którzy do tej pory nigdy nie korzystali z ¿adnej porady psychiatrycznej, mog¹ poczuæ potrzebê psychiatry, psychologa czy ksiêdza do przezwyciê¿enia swoich transplantacyjnych doœwiadczeñ i obaw. Problemy emocjonalne i psychologiczne. Wiadomoœæ o koniecznoœci przeszczepienia szpiku mo¿e za³amaæ najmocniejszych ludzi. Wielu z nich czêsto nie mo¿e pogodziæ siê z faktem, ¿e dotknê³a ich choroba zagra¿aj¹ca ¿yciu. Decyzja o zabiegu przeszczepienia szpiku ten stres jeszcze dodatkowo pog³êbia, szczególnie, gdy decyzja musi byæ podjêta szybko, aby zapewniæ jak najwiêksz¹ szansê na sukces. Liczba informacji o zabiegu mo¿e byæ przyt³aczaj¹ca i czasami przez d³ugi okres czasu trudna do zrozumienia. Niewiele z tych informacji zabrzmi jak dobra wiadomoœæ. To, co pacjent chce us³yszeæ to to, ¿e przeszczepienie odbêdzie siê szybko, bezboleœnie i bez ¿adnego ryzyka. Wiêcej, pragn¹ pewnoœci, ¿e zabieg ten wyleczy ich ca³kowicie i tym samym zapewni im d³ugie ¿ycie. Niestety, takich zapewnieñ nikt nie jest w stanie daæ – jedynie przyrzeczenie szansy na dalsz¹ przysz³oœæ. Obawa, ¿e wiêcej informacji pog³êbi jedynie niepewnoœæ pozbawia pacjentów œmia³oœci zadawania pytañ – wielu chc¹c nawet znaæ odpowiedzi na gnêbi¹ce ich pytania woli pozostawaæ w niepewnoœci raczej ni¿ ryzykowaæ us³yszenie wiêkszej liczby niekorzystnych informacji. Lekarze staraj¹ siê udzielaæ pacjentom wszelkich i uczciwych informacji na temat choroby, jej leczenia i oczekuj¹cego ich zabiegu. Pacjenci, zanim wyra¿¹ zgodê na zabieg, musz¹ byæ w pe³ni poinformowani o ryzyku zwi¹zanym z przeszczepieniem szpiku. Musz¹ znaæ odpowiedzi na wszystkie pytania jakie ich nurtuj¹ i w tym du¿¹ rolê mo¿e odegraæ rodzina i bliscy chorego. Dla wielu chorych lista mo¿liwych komplikacji i efektów ubocznych terapii jest za d³uga. Warto jest wiêc podzieliæ j¹ na takie, które na pewno siê pojawi¹, które czêsto siê pojawiaj¹, i które pojawiaj¹ siê rzadko. Czas spêdzony przed, w czasie i po przeszczepieniu szpiku d³u¿y siê niemi³osiernie. Postêpy w dochodzeniu do zdrowia s¹ powolne – ka¿dy dzieñ mo¿e oznaczaæ ma³y kroczek do przodu, czasem zdarzy siê lekkie cofniêcie, czasem dreptanie w miejscu. To bardzo de-

180


prymuje chorych i ich bliskich, którzy z niecierpliwoœci¹ oczekuj¹ na wyleczenie i mo¿liwoœæ jak najszybszego zapomnienia o tych najœwie¿szych i nieprzyjemnych doœwiadczeniach. Pacjenci s¹ przybici niepomyœlnymi wiadomoœciami. Najdrobniejszy postêp, dobra wiadomoœæ, nawet najdrobniejsza, na pewno poprawi choremu i jego bliskim samopoczucie. Przeszczepienie szpiku znacznie os³abia psychikê chorego. To naturalne. W stanie zdrowotnej niepewnoœci bêdzie siê on znajdowa³ jeszcze przez kilkanaœcie tygodni po przeszczepieniu, w czasie których pacjent bêdzie mia³ prawo czuæ siê bardzo os³abionym i bezbronnym. Ta utrata kontroli nad w³asnym cia³em mo¿e chorego przestraszyæ i/lub wyzwoliæ agresjê skierowan¹ g³ównie przeciw lekarzom, personelowi medycznemu czy bliskim. Du¿¹ pomoc w rozwi¹zywaniu tych spraw konfliktowych mo¿na znaleŸæ ze strony bliskich chorego. Na pewno œwiadomoœæ, ¿e jest osoba, której mo¿na we wszystkim bez wyj¹tku zaufaæ, ¿e za³atwi wszelkie sprawy, mo¿e choremu przynieœæ du¿¹ ulgê. Reakcji pacjenta na przeszczep szpiku nie mo¿na przewidzieæ. Wielu z nich znosi przeszczep wspaniale. Spytani o to jak by³o, pacjenci odpowiadaj¹, ¿e ciê¿ko, ¿e czuli siê strasznie, ¿e byli w innym œwiecie, odciêci od rzeczywistoœci, lecz zaraz dodaj¹, ¿e z³e chwile szybko minê³y. Wielu pacjentów wyra¿a wdziêcznoœæ nadzwyczajnemu podtrzymywaniu ich na duchu jakie otrzymali w oœrodku transplantacyjnym ze strony personelu lekarskiego i pielêgniarskiego. Wszyscy ciesz¹ siê niezmiernie z ofiarowanej im ponownie przysz³oœci. Ka¿dy pacjent znosi przeszczep szpiku inaczej. Wielu przyznaje, ¿e wiedza zdobyta przed przeszczepem o tym, co bêdzie siê dzia³o bardzo pomaga. Rozpoznawanie objawów, znajomoœæ ich przyczyn i skutków pozwala³a pacjentom na ograniczanie z³ych wp³ywów i lepsze przystosowywanie organizmu do sytuacji, w której brak wiedzy wywo³a³by uczucie bezbronnoœci i zagubienia. Pacjenci z chorob¹ nowotworow¹ i oczekuj¹cy na przeszczep mog¹ doœwiadczaæ wielu przykrych chwil. Rozbicie ¿ycia rodzinnego, rezygnacja z planów i marzeñ, czasem rodziny, przerwanie pracy i szko³y, to typowe przyk³ady. Opuszczenie przez przyjació³, partnerów i znajomych, ich niezrêczne reakcje i unikanie spotkañ poniewa¿ „nie wiedz¹, co w tym czasie choremu powiedzieæ i jak im pomóc” – wszystkie te zachowania podyktowane s¹ irracjonalnym strachem przed rakiem. Choroba nowotworowa jest tematem tabu, a œwiadomoœæ ryzyka œmierci powoduje, ¿e ludzie unikaj¹ kontaktu z chorym i pozostawiaj¹ go samego z jego nieszczêœciem. Do ka¿dej decyzji, podejmowanej najczêœciej pod presj¹ stresu, potrzebna jest ogromna odwaga. Czas gra rolê kluczow¹ i decyzja nie powinna byæ odwlekana. Dlatego w³aœnie Nale¿y zdaæ sobie sprawê z tego, ¿e przeszczep szpiku ma unikalny i psychologicznie trudny do zaakceptowania aspekt: „wszystko albo nic”. Pacjentowi daje siê wybór: ·¡ Kontynuacjê chemioterapii, z ryzykiem nieuchronnej, chocia¿ aktualnie niekoniecznie bezpoœrednio gro¿¹cej, œmierci. ¡ ·  Transplantacjê szpiku, stwarzaj¹c¹ realn¹ szansê na wyleczenie, chocia¿ przy wykorzystaniu drastycznej metody, czasami bolesnej i mog¹cej zakoñczyæ siê nieszczêœliwie.

181


niezbêdna jest czêsto pomoc ze strony psychologów, psychiatrów, doradców prawnych i pracowników œrodowiskowych gotowych nieœæ wszelak¹ pomoc pacjentowi, jego rodzinie lub osobom bliskim, w podjêciu tej naprawdê ¿yciowej decyzji. W przypadku wybrania transplantacji szpiku, pacjenci mog¹ dysponowaæ odpowiednimi œrodkami praktycznymi i psychologicznymi, by w miarê mo¿liwoœci z³agodziæ stres i rozwi¹zaæ wszelkie problemy towarzysz¹ce procedurze przeszczepu. Je¿eli oœrodek transplantacyjny jest znacznie oddalony od miejsca zamieszkania, pacjent i przynajmniej jedna osoba zapewniaj¹ca mu psychiczny komfort, powinni zamieszkaæ w pobli¿u oœrodka przez okres wyznaczony przez oœrodek. Przebywanie z dala od domu i dodatkowe wydatki nak³adaj¹ siê na i tak bardzo stresuj¹c¹ sytuacjê, w której znajduje siê pacjent. W szpitalu oprócz zmagania siê z nieprzyjemnymi objawami choroby i z d³ugotrwa³ym pobytem w nim pacjent nara¿ony jest czêsto na jeszcze jedn¹ ciê¿k¹ próbê. Jest ni¹ izolacja. Odrywa ona cz³owieka od wielu metod i œrodków u³atwiaj¹cych przetrwanie trudnych sytuacji. Brak tu przyjació³ i kolegów z pracy, z którymi rozwi¹zywa³o siê wiêkszoœæ problemów. Chocia¿ odciêci od œwiata zewnêtrznego, chorzy znajduj¹ zwykle nieocenion¹ pomoc i oparcie w pozostaj¹cych z nimi najbli¿szych osobach. Wielu pacjentów stwierdza, ¿e obecnoœæ takiej osoby by³a ich ko³em ratunkowym. Pacjenci, zw³aszcza starsze dzieci i doroœli, mog¹ byæ za³amani fizycznymi zmianami jakie w nich zachodz¹: utrat¹ w³osów, utrat¹ lub wzrostem masy cia³a, d³ugotrwa³¹ obecnoœci¹ centralnych cewników i pozosta³oœci po nich w postaci wyraŸnej blizny. Wa¿ne jest wiêc wyt³umaczenie im, ¿e wiêkszoœæ z tych zmian jest chwilowa, a w miarê zdrowienia wszystko powróci do normy. Ci¹g³y niepokój pacjenta pog³êbiaj¹ nudnoœci i wymioty. W wiêkszoœci oœrodków stosowane s¹ w takich przypadkach techniki relaksacyjne. W niektórych do zwalczania bólu wykorzystywana jest równie¿ hipnoza. Oczywiœcie, w chwilach najwiêkszego niepokoju i za³amania, pacjenci maja do dyspozycji leki. Poniewa¿ jednak bior¹ oni wiele innych lekarstw, podawanie dodatkowej porcji odbywa siê szczególnie ostro¿nie i tylko wtedy, gdy jest to absolutnie konieczne. Samotnoœæ w izolatce, to odrêbny problem, do którego trzeba siê zawczasu przygotowaæ. Wolnego czasu bêdzie du¿o, czêœciowo tylko wype³ni¹ go wizyty lekarzy, pielêgniarek i rodziny. Chocia¿ w pocz¹tkowym okresie brak si³ na jak¹kolwiek dzia³alnoœæ [spowodowany wycieñczeniem oraz telewizj¹] nie zachêca do jakiejkolwiek aktywnoœci, to jednak w póŸniejszym okresie, w miarê powracania do zdrowia, wracaj¹ równie¿ chêci do pracy. Warto mieæ wtedy ze sob¹ parê ciekawych ksi¹¿ek i/lub hobby mo¿liwe do uprawiania w izolatce. Zabiciu czasu i poprawie samopoczucia pomaga, o ile jest to mo¿liwe, nawi¹zanie kontaktu telefonicznego z s¹siadem obok. Wymiana spostrze¿eñ, uwag i doœwiadczeñ pozwoli na uspokojenie obaw i ³atwiejsz¹ akceptacjê tego wszystkiego, co aktualnie dzieje siê z organizmem pacjenta. Problemy rodzin pacjentów lub bliskich im osób. Ludzie najbli¿si chorej osobie s¹ tak¿e w ci¹g³ym i ogromnym stresie: dramatem jest patrzeæ na ukochan¹ osobê, której nie mo¿na pomóc; trudno byæ optymist¹; trudno ukryæ strach i obawy; jeszcze trudniej wytrzymaæ niemo¿liwoœæ wykonywania naturalnych gestów, takich choæby, jak dotkniêcie czy przytulenie pacjenta. Czasem

182


ciê¿ko znieœæ sytuacje odwrotne – opuszczenie dzieci i domu aby towarzyszyæ choremu partnerowi. Poczucie winy i niepokój z powodu takich problemów mo¿e byæ ogromne. Osoby nara¿one na taki stres, nie powinny wahaæ siê przed skorzystaniem z pomocy i porady osób trzecich. Mo¿liwe jest przecie¿ utworzenie grupy sk³adaj¹cej siê z osób maj¹cych takie same doœwiadczenia. Podzielenie siê osobistymi problemami z innymi mo¿e znacznie zmniejszyæ napiêcie; œwiadomoœæ, ¿e podobne problemy maj¹ inne osoby ( w domyœle: jest to sprawa naturalna, a wiêc przejœciowa) przynosi ulgê i uspakaja. Problemy dzieci. Dziecko nie jest po prostu ma³ym doros³ym. Rosn¹ce cia³o dziecka mo¿e na leki reagowaæ inaczej. Tak¿e inne s¹ potrzeby emocjonalne dziecka. Wszystkie te czynniki powoduj¹, ¿e zespó³ lekarski musi mieæ doœwiadczenie w opiece pediatrycznej. Warto zaznajomiæ siê te¿ z warunkami pobytu dziecka na oddziale. Dzieci znosz¹ transplantacjê szpiku lepiej a i ich rokowania s¹ lepsze. Efekty uboczne ablacji s¹ z regu³y znacznie l¿ejsze, a przypadki choroby GVHD rzadsze ni¿ u doros³ych. Jednak¿e trzeba liczyæ siê z tym, ¿e – niezale¿nie od wszelkich nadziei na prze¿ycie, jakie niesie dzieciom przeszczep szpiku, dla których na pewno nie ma innego ratunku – patrzenie na cierpienia, jakie musz¹ znosiæ, jest dla rodziców bardzo ciê¿kim wyzwaniem. M³odsze dzieci na pewno odczuwaj¹ ból i wszystkie niewygody leczenia, jednak¿e, z drugiej strony, oszczêdzone s¹ im cierpienia zwi¹zane ze strachem i obawami o przysz³oœæ, które nieod³¹cznie towarzysz¹, i z którymi musz¹ sobie radziæ, starsze dzieci i doroœli. Jak d³ugo rodzice s¹ blisko i opiekuj¹ siê nimi, dzieci dobrze znosz¹ leczenie. Oczywiœcie, do szpitala mo¿na zabraæ ulubione zabawki, kocyk „bezpieczeñstwa”, chroni¹cy przed wszelkim z³em. Zadziwiaj¹ce jest, ¿e ma³e dzieci, jak siê okazuje, rozumiej¹ koncepcjê œmierci i zdaj¹ sobie sprawê z ryzyka na jakie s¹ nara¿one. Czêsto wrêcz staraj¹ siê ochroniæ rodziców przed uœwiadomieniem im takiej ewentualnoœci. Dzieci musz¹ mieæ mo¿liwoœæ zwrócenia siê w ka¿dej chwili do opiekuj¹cej siê nimi osoby ( z oœrodka transplantacyjnego), której ufaj¹, aby porozmawiaæ, pobawiæ siê, podzieliæ siê swoimi myœlami, czy po prostu uspokoiæ siê. To bardzo wa¿ne. Podobnie jak szczeroœæ w stosunku do dzieci – jeœli dziecko pyta wprost, nale¿y udzieliæ mu prostej odpowiedzi. W póŸniejszych etapach leczenia odwiedziny przyjació³ i rodzeñstwa, jeœli s¹ oczywiœcie mo¿liwe, odgrywaj¹ bardzo wa¿n¹ rolê. Jednak nie wszystkie oœrodki transplantacyjne pozwalaj¹ na odwiedziny dzieciom poni¿ej 12 lat. Problemy dawców. Dla wiêkszoœci z nich mo¿liwoœæ dania komuœ drugiej szansy ¿ycia jest bardzo ekscytuj¹ca. Gdy, z ró¿nych przecie¿ powodów, przeszczep siê nie uda, dawcy, oprócz rzeczywistego smutku, czuj¹ siê za to osobiœcie odpowiedzialni i winni. Postawa taka jest charakterystyczna w przypadkach przeszczepu rodzinnego. Dlatego dawcy musz¹ wiedzieæ, ¿e niestety – nie ka¿dy przeszczep koñczy siê sukcesem. Wyjaœnienie przyczyn niepowodzenia i uspokojenie takiego dawcy nale¿y do zadañ zespo³u oœrodka transplantacyjnego.

183


24. PROBLEMY SEKSUALNE Stosowane re¿imy ablacyjne bardzo czêsto powoduj¹ niep³odnoœæ, która – w zale¿noœci od wieku pacjenta, rodzaju i natê¿enia u¿ytej dawki – mo¿e byæ nieodwracalna. Dzieci przed osi¹gniêciem dojrza³oœci p³ciowej, zarówno ch³opcy jak i dziewczêta, leczone chemioterapeutykami w wysokich dawkach, rozwijaj¹ siê normalnie. M³ode kobiety, poni¿ej 26 lat, powracaj¹ do zdrowia na tyle, ¿e przynajmniej miesi¹czkuj¹, a pewna ich liczba nawet zachodzi w ci¹¿ê i rodzi dzieci. U starszych kobiet wczeœniej rozpoczyna siê okres przekwitania. Mê¿czyŸni z regu³y zachowuj¹ pe³ne zdolnoœci p³ciowe, chocia¿ maj¹ znacznie obni¿on¹ liczbê plemników w spermie. Pe³n¹ wydolnoœæ seksualn¹ osi¹gaj¹ po oko³o dwóch latach od ostatniej chemioterapii. Smutn¹ konsekwencj¹ zastosowania TBI jest ca³kowita bezp³odnoœæ notowana w³aœciwie u wszystkich pacjentów; komórki jajowe zamieraj¹, a plemniki przestaj¹ byæ produkowane. Wiêkszoœæ dziewcz¹t przed osi¹gniêciem dojrza³oœci p³ciowej, po naœwietlaniach TBI, nigdy nie miesi¹czkuje i nie dochodzi u nich do rozwoju drugorzêdowych cech p³ciowych. Tylko u niewielu ch³opców, w tym samym wieku rozwijaj¹ siê, chocia¿ póŸno, drugorzêdowe cechy p³ciowe. Szczególnie nara¿eni s¹ ch³opcy przed osi¹gniêciem dojrza³oœci p³ciowej, którym naœwietlono j¹dra. Chocia¿ istnieje niebezpieczeñstwo bezp³odnoœci, to jednak doroœli mog¹ spodziewaæ siê zachowania pe³nej fizycznej sprawnoœci seksualnej. Pojawiaj¹ce siê problemy, raczej natury psychologicznej, s¹ rozwi¹zywalne. U kobiet bêd¹cych we wczesnym etapie okresu przekwitania stosowana jest specjalna terapia hormonalna. M³odzie¿ i dzieci przed osi¹gniêciem dojrza³oœci, po TBI mog¹ równie¿ wymagaæ zastosowania leczenia hormonalnego, aby rozwinê³y siê u nich drugorzêdowe cechy p³ciowe. Problemy zwi¹zane z p³odnoœci¹ i reprodukcj¹ w przypadku osób z chorob¹ nowotworow¹ schodz¹ na dalszy plan. Nawet nie na drugi – na daleki. Z jednej strony przyt³aczaj¹ca diagnoza parali¿uje zwykle jakiekolwiek myœli inne ni¿ sama choroba, z drugiej zaœ, rzeczywiœcie, osi¹gniêcia medycyny w leczeniu niektórych nowotworów s¹ wci¹¿ zdecydowanie niewystarczaj¹ce. Tok rozumowania, a w³aœciwie instynkt chorego, odrzuca jakiekolwiek myœli o normalnej przysz³oœci, gdy organizm ca³kowicie sparali¿owany jest walk¹ z nowotworem, o przetrwanie. W wielu przypadkach nie musi tak byæ. Procent wyleczalnoœci w niektórych chorobach nowotworowych jest na tyle wysoki, ¿e mo¿na mówiæ o rutynowej terapii. Sama mo¿liwoœæ

185


wyleczenia nie jest wystarczaj¹cym czynnikiem warunkuj¹cym choremu powrót do ¿yciowej normalnoœci. Jest czynnikiem niezbêdnym, to oczywiste, jednak¿e umiejêtne podejœcie do pacjenta i rozumne kierowanie nim od momentu postawienia diagnozy a¿ po d³ugie lata po wyleczeniu jest nie mniej istotne. Uzasadnienie, mo¿na powiedzieæ: imperatywnoœci obu czynników jest zbêdne, chocia¿... czy w naszych warunkach aktualnie mo¿liwe? Wraz ze wzmacnianiem efektów terapii anty-nowotworowej prawdziw¹ opiek¹ ( nie tylko lekarsk¹) na pewno wzroœnie zainteresowanie chorych widocznymi skutkami leczenia ( nie tylko wypadaniem w³osów) na du¿o wczeœniejszym etapie choroby ni¿ ma to miejsce obecnie. Byæ mo¿e dojdzie i do tego, ¿e ju¿ w czasie stawiania diagnozy pacjent dowie siê, ¿e bezlitosne kastrowanie chemioterapi¹ nie oznacza jeszcze koñca jego rodu. Jednak musz¹ byæ po temu stworzone warunki, ktoœ musi mu o tym powiedzieæ, a chory musi mieæ jedynie psychiczny komfort wyboru. Poni¿szy tekst przedstawia jedynie suche fakty. Jest to sfera tak intymna i tak politycznie delikatna, ¿e trudno by³oby w inny sposób zawarte w nim fakty przedstawiæ bezstronnie. Zadaniem artyku³u jest uzmys³owienie zainteresowanym, ¿e nie wszystko jest stracone jeœli siê w porê pomyœli. Ale ¿eby pomyœleæ trzeba wiedzieæ, a potem wyci¹gaæ wnioski.

OKRES PRZEDTRANSPLANTACYJNY – CHOROBY NOWOTWOROWE A P£ODNOŒÆ (opracowa³ Lechos³aw Putowski, Akademia Medyczna, LUBLIN)

¯ycie po chorobie nowotworowej Coraz czêœciej walka z nowotworem koñczy siê zwyciêstwem pacjenta i nowoczesnej medycyny. Jednak leczenie pozostawia trwa³e œlady – jednym z nich jest bezp³odnoœæ wywo³ana np. agresywn¹ chemioterapi¹. Czy mo¿na jej zapobiec i po nowotworze normalnie ¿yæ w normalnej rodzinie? Tak, jeœli odpowiednio szybko chory pomyœli o przysz³oœci i trafi do odpowiednich specjalistów. Gdy m³ody cz³owiek dowiaduje siê, ¿e jest chory na nowotwór, prze¿ywa szok. Mimo, ¿e coraz czêœciej choroby nowotworowe udaje siê wyleczyæ, w œwiadomoœci spo³ecznej rak i œmieræ nadal funkcjonuj¹ jako synonimy. Trudno zatem dziwiæ siê, ¿e pacjent, który dowiedzia³ siê o chorobie nowotworowej, jest przera¿ony i myœli tylko o tym, czy uda mu siê prze¿yæ. Nie zastanawia siê nad przysz³oœci¹ i zak³adaniem rodziny. Refleksja przychodzi kilka lat póŸniej, kiedy g³owy nie zaprz¹ta ju¿ strach przed œmierci¹, a walka z rakiem nale¿y do przesz³oœci. M³ody cz³owiek spotyka swoj¹ drug¹ po³owê, zak³adaj¹ rodzinê i okazuje siê, ¿e ta nowa rodzina nigdy nie bêdzie pe³na. Takim sytuacjom mo¿na by zapobiec, gdyby pacjent chory na nowotwór przed rozpoczêciem agresywnego leczenia zabezpieczy³ swoj¹ p³odnoœæ. Do tego potrzeba jednak opanowania strachu i dostêpu do informacji. – Moja córka wyzdrowia³a, ale nigdy nie bêdzie mog³a mieæ dzieci. To m³oda kobieta. Czy pani wie, co to dla niej oznacza? – powiedzia³ mi kiedyœ ojciec pacjentki, któr¹ wyleczono z ch³oniaka. – Najgorsze, ¿e w szpitalu nie powiedzieli jej, ¿e po chemii nie mo¿na mieæ dzieci. Osi¹gniêcia nowoczesnej medycyny pozwalaj¹ na zabezpieczenie p³odnoœci i posiadanie potomstwa. Trzeba tylko trafiæ do odpowiednich specjalistów i odpowiednio szybko

186


zdecydowaæ siê na dzia³anie. Lekarze onkolodzy skupiaj¹ siê na osi¹gniêciu efektu leczniczego, jednak czêsto zapominaj¹ uœwiadomiæ pacjentom, ¿e leczenie anty-nowotworowe pozbawiaj¹c p³odnoœci na zawsze zmieni ich ¿ycie. Tymczasem przy wspó³pracy ze specjalistami w zakresie wspomaganego rozrodu mo¿na by osi¹gn¹æ nie tylko szybki efekt leczniczy, ale równie¿ perspektywê normalnego ¿ycia po nowotworze. Ogromnym problemem jest sama rozmowa o p³odnoœci i posiadaniu potomstwa. Czêsto pacjent w momencie choroby nie jest z nikim zwi¹zany i trudno uœwiadomiæ mu, ¿e kiedyœ zechce mieæ dzieci. Co zrobiæ, jeœli na nowotwór zachoruje kilkunastoletni ch³opiec? Jak wyt³umaczyæ mu, ¿e za kilka lat bêdzie mê¿czyzn¹ i prawdopodobnie bêdzie chcia³ zostaæ ojcem? Tylko œcis³a wspó³praca lekarzy ró¿nych specjalnoœci i rodziny chorego mo¿e przynieœæ efekty i doprowadziæ do zabezpieczenia przysz³oœci pacjenta. Osi¹gniêcia medycyny ostatnich lat umo¿liwi³y leczenie chorób, które jeszcze niedawno uznawano za œmiertelne. Nale¿¹ do nich miêdzy innymi choroby nowotworowe. Za zwyciêstwo w walce z rakiem pacjent p³aci jednak wysok¹ cenê. Konsekwencj¹ skutecznego wyleczenia nowotworu jest bowiem utrata komórek rozrodczych, prowadz¹ca w konsekwencji do trwa³ej niep³odnoœci. Wraz z postêpem w leczeniu chorób nowotworowych dokonywa³ siê rozwój terapii stosowanych w leczeniu niep³odnoœci. Milowym krokiem by³o m. in. rozpowszechnienie metod wspomaganego rozrodu. Pierwsze próby ich zastosowania podjêto ju¿ w XVII wieku, kiedy po raz pierwszy dosz³o do skutecznej inseminacji kobiety nasieniem mê¿a. Pierwsze dziecko poczête w drodze zap³odnienia pozaustrojowego urodzi³o siê w 1978 r. Zastosowanie technik wspomaganego rozrodu umo¿liwia zajœcie w ci¹¿ê nawet przy znacznie gorszej jakoœci gamet ( szczególnie gamet mêskich), znacznie zwiêksza skutecznoœæ postêpowania leczniczego i pozwala na zabezpieczenie p³odnoœci. Nowe rodzaje terapii nowotworów j¹der takie jak zaotrzewnowe wyciêcie wêz³ów ch³onnych, chemioterapia czy radioterapia w przynajmniej 90% wyd³u¿aj¹ czas prze¿ycia chorych na z³oœliwe zmiany j¹der. Jednak najczêœciej wystêpuj¹cym powik³aniem u tych osób jest ca³kowita niep³odnoœæ. Radioterapia wi¹¿e siê z g³ównie z uszkodzeniem gonad, natomiast zalecane w niektórych przypadkach wyciêcie wêz³ów ch³onnych mo¿e doprowadziæ do zaburzeñ wytrysku w postaci wstecznej ejakulacji. Nale¿y pamiêtaæ, ¿e ostatnie doœwiadczenia po zabiegu nerve-sparing ( RNDP) pozwala na zachowanie ejakulacji u ponad 90% operowanych pacjentów. W innych chorobach nowotworowych, pomimo czêœciowo zachowanej p³odnoœci, po leczeniu nie udaje siê uzyskaæ ci¹¿y w sposób naturalny – u 25% mê¿czyzn notuje siê nawet kompletny brak plemników. W takich przypadkach jedn¹ z zalecanych metod umo¿liwiaj¹cych posiadanie dzieci po wyleczeniu z nowotworu jest przechowanie zamro¿onych gamet mêskich, czyli zamro¿enie plemników. Nale¿y podkreœliæ, ¿e problem z uzyskaniem ci¹¿y mo¿e wystêpowaæ jeszcze przed leczeniem nowotworów j¹dra. Jest to zwi¹zane z potencjalnie wczeœniej wystêpuj¹cym defektem

187


spermatogenezy, niezst¹pieniem j¹der, obecnoœci¹ hormonów produkowanymi przez guz, przeciwcia³ami przeciw plemnikom, mo¿liwym wystêpowaniem nowotworów z pierwotnych komórek rozrodczych w drugim j¹drze, a tak¿e ogólnym stresem wywo³anym chorob¹. Metody postêpowania z nasieniem Nawet gorsza jakoœæ nasienia nie wyklucza mo¿liwoœci uzyskania ci¹¿y przy zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu. Zamra¿anie plemników w po³¹czeniu z now¹ technik¹, jak¹ jest podanie plemnika bezpoœrednio do cytoplazmy oocytu ( ICSI), stanowi bardzo istotny postêp w zachowaniu p³odnoœci pacjentów leczonych z powodu chorób nowotworowych. Samo zamra¿anie nie jest jeszcze leczeniem, ale stanowi sposób na zachowanie p³odnoœci nawet wówczas, gdy w wyniku leczenia przeciwnowotworowego dojdzie do trwa³ego uszkodzenia i niemo¿noœci wytwarzania gamet. Pod pojêciem gamet rozumie siê komórki rozrodcze – u kobiety oocyt, u mê¿czyzny plemnik, które posiadaj¹ pojedynczy garnitur chromosomowy i s¹ zdolne do po³¹czenia ( zap³odnienia) z innymi komórkami przeciwnej p³ci, w wyniku czego tworzy siê zygota. Zamro¿enie jest pierwsz¹ czêœci¹ procesu, który przygotowuje gamety mêskie do ich u¿ycia w technikach wspomaganego rozrodu. Trzeba jednak pamiêtaæ, ¿e w chwili zamra¿ania nasienia wyniki ca³ego postêpowania leczniczego s¹ trudne do przewidzenia. Na koñcowy rezultat postêpowania terapeutycznego sk³adaj¹ siê bowiem takie czynniki jak jakoœæ nasienia w chwili jego pozyskania, jakoœæ nasienia po odmro¿eniu oraz wiek przysz³ej partnerki i jej przygotowanie na bardziej zaawansowane techniki wspomaganego rozrodu. W wiêkszoœci przypadków nie ma koniecznoœci interwencji chirurgicznej przy pozyskaniu i zamra¿aniu gamet. Pomoc chirurga jest niezbêdna tylko, kiedy pacjent nie jest w stanie oddaæ nasienia przez masturbacjê, na przyk³ad z powodu m³odego wieku. Wówczas zachodzi koniecznoœæ zamro¿enia tkanki j¹dra. Pozyskanie plemników od osób po okresie pokwitania nie nastrêcza wielu k³opotów. Problemem jest jednak pozyskanie gamet od m³odszych pacjentów. Konwencja praw dziecka sygnowana przez ONZ podkreœla prawo m³odego pacjenta do najlepiej pojêtego dobra i zdrowia oraz zwraca uwagê na koniecznoœæ respektowania pogl¹dów dzieci w sprawach ich dotycz¹cych ( UN, 1989 Art. 12). Przejœcie przez okres pokwitania zwi¹zane jest z silnymi zmianami biologicznymi, emocjonalnymi i poznawczymi. Jeœli w tym samym czasie m³ody cz³owiek zachoruje na nowotwór, jego sytuacja staje siê szczególnie trudna tak pod wzglêdem biologicznym jak i psychicznym. Pacjenci, nawet ci najm³odsi, musz¹ zdawaæ sobie sprawê, ¿e zamro¿enie nasienia stanowi zabezpieczenie przed niepo¿¹danymi efektami zasadniczej terapii antynowotworowej. Obowi¹zuj¹cy model postêpowania musi byæ zatem zgodny z rodzinnymi regu³ami, które nakazuj¹ uzyskanie zgody od m³odego pacjenta. Uzyskuje siê j¹ w wyniku negocjacji pomiêdzy rodzicami i dzieckiem. Rola rodziców jest tu niezwykle wa¿na i polega na mo¿liwie prostym i przystêpnym wyjaœnieniu celu planowanego zabiegu. W wielu przypadkach przeniesienie dyskusji do domu pozwala nadaæ rozmowie bardziej rodzinn¹ atmosferê. W wielu krajach wymagana jest zgoda rodziców na planowane zabiegi u dzieci.

188


Jednym z efektów ubocznych terapii przeciwnowotworowej u ch³opców jest zanik zdolnoœci formowania plemników po okresie dojrzewania p³ciowego spowodowany destrukcj¹ komórek prekursorowych w j¹drze. Powszechnie uwa¿a siê, ¿e ch³opcy s¹ zbyt m³odzi by samodzielnie podj¹æ w³aœciw¹ decyzjê o przysz³oœci. Ponadto nie jest mo¿liwe pozyskanie nasienia metod¹ masturbacji. Podejmuj¹c decyzjê o biopsji nale¿y jednak dodatkowo rozwa¿yæ koniecznoœæ poddania chorego dziecka dodatkowemu urazowi w postaci punkcji gonady. Nie mo¿na równie¿ pomin¹æ zwiêkszonego ryzyka wyst¹pienia nowotworów j¹dra, zw³aszcza je¿eli punkcja wykonywana jest u ch³opców z niezst¹pionymi j¹drami. Gdy brak jest plemników Ch³opcy przed okresem pokwitania nie mog¹ skorzystaæ z opcji zamro¿enia nasienia z powodu braku haploidalnych gamet ( spermatozoa i spermatydy) w j¹drach. Jednak zastosowanie izolowanych dojrza³ych i niedojrza³ych spermatyd z j¹der oraz ich póŸniejsze dojrzewanie pozwala mieæ nadziejê na przed³u¿enie p³odnoœci. Izolowane komórki mog¹ byæ przechowywane przez wiele lat. Kiedy ch³opiec jest wyleczony, zamro¿one komórki prekursorowe mog¹ byæ u¿yte do transplantacji do j¹der ( przeszczep ipsigeniczny). Komórki mog¹ byæ te¿ poddane dojrzewaniu in vitro lub in vivo w organizmie innego gospodarza ( przeszczep xenogeniczny). W nastêpnym etapie mog¹ byæ zastosowane do zap³odnienia w procedurze ICSI. Obecnie prowadzone s¹ badania nad metodami rozpoznawania mêskich macierzystych komórek rozrodczych. Komórki te mo¿na ponownie wszczepiæ do j¹dra. Komórki macierzyste dziel¹ siê w czasie ¿ycia cz³owieka, przez co ich populacja ci¹gle siê odnawia. Te w³aœciwoœci powoduj¹, ¿e komórki macierzyste jak ¿adne inne nadaj¹ siê do przeszczepu. S¹ one obecne siê w j¹drach przed okresem pokwitania, mog¹ byæ wiêc izolowane, zamra¿ane i z powodzeniem powtórnie wszczepiane do organizmu. Niezwykle korzystn¹ w³aœciwoœci¹ komórek macierzystych jest ich wyj¹tkowa odpornoœæ na czynniki niszcz¹ce. Czêsto prze¿ywaj¹ one w takich warunkach, w których inne komórki rozrodcze z ró¿nych etapów rozwoju plemników ulegaj¹ zniszczeniu. Badania prowadzone na modelu zwierzêcym wykazuj¹, ¿e heterogeniczne przeszczepy komórek macierzystych prze¿ywaj¹ w oko³o 70%. Powik³ania Stosuj¹c opisane wy¿ej procedury nale¿y jednak liczyæ siê z mo¿liwoœci¹ wyst¹pienia powik³añ. Jednym z nich jest ryzyko kontaminacji komórek nowotworowych z zamra¿anymi plemnikami czy komórkami macierzystymi. Poniewa¿ istnieje ryzyko nawrotu choroby, nale¿y rozwa¿yæ korzyœci wynikaj¹ce z zastosowania zabiegu. Obecnie prowadzone s¹ badania naukowe nad mo¿liwoœci¹ selekcji pobieranych komórek, która umo¿liwi³aby wykluczenie elementów wadliwych. Dotyczy to przede wszystkim pacjentów cierpi¹cych na choroby, które mog¹ byæ przenoszone drog¹ krwionoœn¹, m. in. miêsaki i bia³aczki limfatyczne. D³ugoœæ przechowywania nasienia Odrêbnym problemem pozostaje okres, przez który mo¿na przechowywaæ zamro¿one gamety. W wielu krajach dopuszcza siê czas 10 lat a w Wielkiej Brytanii okres prze-

189


chowywania nasienie mo¿e byæ przed³u¿ony z powodów medycznych do 55 roku ¿ycia pacjenta. Oferta dotycz¹ca opieki nad nasieniem i dalszych kroków powinna obejmowaæ ca³y ten okres. Zgodnie z UK National Health Service Banking przechowywanie nasienia powinno odbywaæ siê bez pocz¹tkowej op³aty i rocznych op³at za jego przechowywanie. Aspekty prawne W wielu pañstwach, m. in. w Wielkiej Brytanii, istnieje prawo dotycz¹ce zgody na pobieranie i przechowywanie gamet cz³owieka. Pacjent musi otrzymaæ informacjê ustn¹ i pisemn¹ o planowanym zabiegu oraz zapewnienie mo¿liwoœci bezstronnej konsultacji. Pacjenci pozostawiaj¹cy swój materia³ genetyczny maj¹ prawo do jego kontroli. Musz¹ te¿ mieæ wp³yw na jego losy. ¯adne gamety lub embriony nie mog¹ byæ zatem pobierane lub zamra¿ane, je¿eli pacjent nie zosta³ dok³adnie poinformowany o planowanej procedurze. Warunki przechowywania nasienia musz¹ zapewniæ pacjentowi autonomiê i mo¿liwoœæ decydowania o tym, czy chce pozostaæ bezp³odny czy w przysz³oœci pragnie mieæ potomstwo. Zachowania p³odnoœci kobiet leczonych z powodu nowotworów. Problemem, który pojawia siê u kobiet leczonych z powodu nowotworów, jest nie tylko bezp³odnoœæ. W wyniku stosowania u kobiet preparatów anty-nowotworowych wystêpuj¹ dolegliwoœci typowe dla okresu przekwitania, wynikaj¹ce z gwa³townego obni¿enia stê¿enia hormonów p³ciowych z kr¹¿enia. Wyrównanie niedoboru hormonalnego w wiêkszoœci przypadków nie przedstawia wiêkszego problemu klinicznego, jednak zachowanie p³odnoœci po terapii przeciwnowotworowej ci¹gle pozostaje w sferze badañ klinicystów. Najprostsz¹ technika stosowan¹ od lat, a zmniejszaj¹c¹ szkodliwe dzia³anie radioterapii, jest os³oniêcie jajników przed promieniowaniem. Ze wzglêdów oczywistych, metoda ta nie zabezpiecza przed szkodliwym dzia³aniem chemioterapii. Ponadto napromieniowanie narz¹dów znajduj¹cych siê w bezpoœredniej bliskoœci jajników, jak ma to miejsce na przyk³ad w leczeniu raka szyjki macicy, musi wi¹zaæ siê z uszkodzeniem gonad. W takich przypadkach mo¿na zastosowaæ transpozycjê jajników, która polega na operacyjnym przeniesieniu gonad z zachowaniem pierwotnego ich ukrwienia w miejsce, które bêdzie mniej nara¿one na szkodliwe dzia³anie promieniowania. W przypadku chorób nowotworowych leczonych operacyjnie, proponuje siê kobietom ograniczenie pola operacyjnego. Najwa¿niejsze jest jednak dostosowanie zabiegu do rozleg³oœci i typu zmiany nowotworowej. Typowym przyk³adem jest postêpowanie w raku szyjki macicy. We wczesnych stadiach choroby proponuje siê jedynie usuniêcie chorej czêœci macicy z pozostawieniem trzonu, dziêki czemu zachowana zostanie g³ówna funkcja macicy, czyli utrzymanie ci¹¿y. Obecnie opracowywane s¹ nowe rodzaje operacji, które umo¿liwi¹ przeprowadzenie bardziej radykalnego zabiegu operacyjnego, a wiêc mog¹ byæ stosowane w wy¿szych stadiach rozwoju nowotworu przy zachowanej podstawowej funkcji macicy. Zabezpieczenie komórek rozrodczych jajnika Procedury, które ograniczaj¹ zastosowane leczenie mog¹ wi¹zaæ ze zwiêkszeniem ryzyka nawrotu choroby. Konieczne sta³o siê zatem opracowanie metod, które zachowaj¹

190


p³odnoœæ nie ograniczaj¹c jednoczeœnie pola dzia³ania onkologów. Na szczególn¹ uwagê zas³uguj¹ prace badawcze, których celem jest przywrócenie p³odnoœci kobietom dziêki ca³kowitemu zabezpieczeniu ich komórek rozrodczych przed szkodliwym dzia³aniem terapii przeciwnowotworowej. Du¿e nadzieje wi¹zane s¹ z badaniami prowadzonymi przez lekarzy z Reproductive Medicine and Infertility w Weill College of Medicine, Cornell University Medical Center, w Nowym Jorku. W wyniku postêpowania leczniczego uda³o im siê przywróciæ prawid³ow¹ funkcjê zamro¿onych jajników po ponownym ich wszczepieniu kobietom leczonym z powodu raka. Niestety, podobnie jak przy zamra¿aniu gonad mêskich, i w tym przypadku nale¿y liczyæ siê z problemem wtórnego wszczepiania komórek nowotworowych obecnych w gonadach. Du¿e nadzieje wi¹¿e siê z mo¿liwoœci¹ przechowywania izolowanych komórek jajowych poprzez ich wczeœniejsze zamra¿anie. Tak przygotowane komórki mog³yby byæ po zakoñczeniu terapii przeciwnowotworowej zap³odnione metod¹ ICSI i ju¿ w postaci embrionów przeniesione do macicy. Powodzenie zamra¿ania ludzkich oocytów zale¿y od morfologicznych i biofizycznych czynników, które mog¹ wp³yn¹æ na prze¿ycie po rozmro¿eniu. G³ównym problemem do pokonania jest unikniêcie tworzenia siê w procesie zamra¿ania mikrokryszta³ków lodu, które uszkadzaj¹ b³onê komórkow¹ oocytu. Przedmiotem intensywnych badañ jest równie¿ wp³yw takich czynników jak obecnoœæ lub brak komórek wzgórka promienistego, stê¿enie w p³ynie do zamra¿ania i czas nara¿enia na krioprotektanty oraz sposób, w jaki prowadzi siê zamra¿anie oocytów. Zabiegi takie ju¿ w latach szeœædziesi¹tych wykonywane by³y z powodzeniem na zwierzêtach. Obecnie napotykamy na pojedyncze doniesienia naukowe podaj¹ce przyk³ady skutecznego zamra¿ania oocytów cz³owieka. Inne metody Inn¹ mo¿liwoœci¹ zabezpieczenia czynnoœci jajników jest zahamowanie ich funkcji na okres leczenia przeciwnowotworowego. Mo¿na w tym celu zastosowaæ doustne œrodki antykoncepcyjne. Takie postêpowanie pozwala na uchronienie niewielkiej liczby pêcherzyków primordialnych w jajniku przed szkodliwym wp³ywem terapii u pacjentek leczonych na przyk³ad z powodu choroby Hodgkina. Podawanie analogów hormonów uwalniaj¹cych podwzgórza ( aGnRH) w czasie chemioterapii zabezpiecza przynajmniej przed wyst¹pieniem wtórnego braku krwawieñ miesiêcznych. Innym rozwi¹zaniem, budz¹cym jednak wiele kontrowersji, jest wykorzystanie dawczyñ oocytów. Takie rozwi¹zanie jest w wielu krajach niedopuszczalne z powodu braku regulacji prawnych. Zamra¿anie embrionów Metod¹, która pozwala na zachowanie mo¿liwoœci posiadania potomstwa zarówno u mê¿czyzn jak i u kobiet jest zamra¿anie embrionów. Technika ta jest od wielu lat z powodzeniem stosowana w celu zmniejszenia ryzyka wyst¹pienia ci¹¿y mnogiej w oœrodkach lecz¹cych bezp³odnoœæ technikami wspomaganego rozrodu. Istotnym problemem jest jednak koniecznoœæ odsuniêcia terapii przeciwnowotworowej na okres niezbêdny do uzyskania embrionów. Zastosowanie tej techniki nie jest mo¿liwe u dziewcz¹t przed okresem pokwitania oraz samotnych kobiet, które nie maj¹ sta³ego partnera.

191


Podejmuj¹c siê prowadzenia leczenia, którego celem ma byc przywrócenie p³odnoœci, nale¿y pamiêtaæ o mo¿liwoœci nawrotu choroby, jak równie¿ o indukowaniu progresji choroby nowotworowej przez przemiany hormonalne, jakie dokonuj¹ siê w czasie ci¹¿y. Zosta³a te¿ dowiedziona gorsza jakoœæ oocytów pochodz¹cych od osób chorych. Przysz³oœæ Zabezpieczenie p³odnoœci u osób leczonych z powodu chorób nowotworowych wymaga wspó³dzia³ania lekarzy i badaczy wielu specjalnoœci. Postêp w tej dziedzinie pozwala mieæ nadziejê, ¿e w najbli¿szej przysz³oœci problem ten zostanie rozwi¹zany. Dostêpne w chwili obecnej techniki mog¹ i s¹ stosowane równie¿ w naszym kraju. Bardzo istotnym problemem jest jednak dotarcie z tymi jak¿e istotnymi informacjami do osób najbardziej zainteresowanych, czyli do pacjentów. Ogromn¹ rol¹ do odegrania w tym procesie maj¹ lekarze zajmuj¹cy siê ich leczeniem oraz œrodki masowego przekazu. Istotnym jest równie¿ rozwi¹zanie problemu finansowania uznanych metod zabezpieczenia p³odnoœci, poprzez traktowanie walki z tym problemem jako integralnej czêœci leczenia chorób nowotworowych.

192


25. PROBLEMY D£UGOTERMINOWE Po opuszczeniu oœrodka przeszczepowego dalsz¹ opiek¹ nad by³ym chorym zajmuj¹ siê oœrodki lokalne. Dobrze bêdzie jeœli opiekê przejmie specjalista onkolog lub hematolog. Trzeba wci¹¿ pamiêtaæ, ¿e z regu³y wiêkszoœæ specjalistów nie odby³a przeszkolenia w opiece nad pacjentami po przeszczepieniu szpiku. St¹d niezbêdna jest mo¿liwoœæ ci¹g³ego odbywania konsultacji z cz³onkami zespo³u transplantacyjnego. Równie¿ badania medyczne powinny byæ wykonywane w oœrodku, który przeprowadza³ przeszczepienie szpiku. Jakoœæ ¿ycia. 75% pacjentów deklaruje swoj¹ jakoœæ ¿ycia po przeszczepieniu szpiku jako przynajmniej tak samo dobr¹ jak przed zabiegiem. Zdrowie. Oko³o 75% pacjentów po przeszczepieniu szpiku uwa¿a swój stan zdrowia jako przynajmniej dobry. Chocia¿ czêœæ z nich odczuwa niektóre dolegliwoœci – najczêœciej: problemy emocjonalne, zmêczenie, problemy z oczami, zaburzenia snu, ból i trudnoœci z pamiêci¹ i koncentracj¹ – to okreœlaj¹ je jako ³agodne do œrednio powa¿nych. U ludzi, którzy szczêœliwie przeszli przeszczep szpiku i powrócili do „normalnego” œwiata pojawiaj¹ siê problemy nieprzewidywalne, a opieka i pomoc, które otrzymywali przez d³ugie miesi¹ce choroby, nagle okazuj¹ siê czêsto trudno dostêpne. Pacjenci po przeszczepie szpiku nie powracaj¹ do dok³adnie takiego samego ¿ycia jakie prowadzili zanim dotknê³a ich choroba. Powody s¹ ró¿ne: fizyczne, psychologiczne i socjalne. Pacjenci poni¿ej 30 roku ¿ycia ³atwiej adaptuj¹ siê do nowego ¿ycia ni¿ starsi od nich. Jednak¿e i oni maj¹ tremê przed powrotem do domu. U wszystkich, i ich opiekunów równie¿, obawy i brak pewnoœci budziæ mo¿e nag³e odciêcie od ca³ego systemu monitoruj¹cego stan zdrowia. Oczywistym jest, ¿e pacjentowi, oddanemu pod opiekê zespo³u transplantacyjnego i tu powracaj¹cemu do zdrowia, trudno jest nagle tê wiêŸ zerwaæ. Konsekwencj¹ tego mo¿e byæ znaczne stemperowanie poczucia wielkiej radoœci z powodu bycia w domu. Pacjentom ca³y œwiat wydaje siê pe³en zarazków. Wiêkszoœæ z nich bardzo obawia siê infekcji. Obawy dotycz¹ce nawrotu choroby mog¹ nigdy pacjentów nie opuœciæ. Statystycznie, oko³o 30% pacjentów ma nawrót choroby w ci¹gu pierwszych dwóch lat, pod koniec drugiego roku krzywa zachorowañ sp³aszcza siê, by pod jego koniec spaœæ tylko do 10%, a w pi¹tym roku do mniej ni¿ 2%. Prawie ka¿dy, kto znalaz³ siê w sytuacji zagra¿aj¹cej ¿yciu, patrzy potem na œwiat innymi oczami. Mo¿e to czêsto prowadziæ do osobistych problemów z rodzin¹, bliskimi i przy-

193


jació³mi, którzy przecie¿ s¹ zwykle wci¹¿ tacy sami, niezmienni i psychicznie nie s¹ w stanie „nad¹¿yæ za pacjentem”. Dla rekonwalescentów oznacza to z regu³y zawód z powodu braku spodziewanego wsparcia emocjonalnego. Niektóre fizyczne skutki przeszczepu szpiku mog¹ towarzyszyæ pacjentom do koñca ¿ycia. Stan przewlek³ego GVHD cofa siê zwykle przed koñcem drugiego-trzeciego roku, jednak¿e, w rzadkich przypadkach, ci¹gn¹æ siê on mo¿e nawet i przez piêæ lat. Si³y fizyczne i wytrzyma³oœæ mog¹ byæ obni¿one. Niektórzy pacjenci miewaj¹ k³opoty z oddychaniem z powodu uszkodzenia p³uc w czasie leczenia. Naœwietlania mog¹ spowodowaæ problemy ze wzrokiem, w okresie trzech do szeœciu lat po przeszczepie szpiku, chocia¿ po zastosowaniu frakcjonowanego TBI komplikacje tego rodzaju s¹ rzadsze. Z wy¿ej wymienionych powodów ludzie, którzy przeszli transplantacjê, mog¹ fizycznie nie byæ zdolni do wykonywania swojej starej pracy i powinni zastanowiæ siê nad zmian¹ zatrudnienia. Nale¿y jednak braæ pod uwagê, ¿e w czasie poszukiwania pracy pacjenci po przeszczepie szpiku s¹ nierzadko dyskryminowani z powodu swoich problemów zdrowotnych. W dodatku otrzymanie ubezpieczenia na ¿ycie lub ubezpieczenia zdrowotnego mo¿e byæ trudne lub w ogóle niemo¿liwe. Jak ju¿ powiedziano wczeœniej zabieg transplantacji szpiku nie sprowadza siê jedynie do doprowadzenia pacjenta do stanu umo¿liwiaj¹cego transfuzjê szpiku. Na udany zabieg sk³adaj¹ siê trzy równocenne sk³adowe: postêpowanie przed zabiegiem, w czasie zabiegu i po opuszczeniu oœrodka transplantacyjnego. Najkrytyczniejszy jest etap trzeci. Komplikacje czyhaj¹ce na pacjenta mog¹ byæ pochodnymi samej choroby, b³êdnej oceny lekarskiej i w konsekwencji postêpowania, oraz lekcewa¿eniem podstawowych zasad postêpowania przez osoby z zaburzeniami immunologicznymi lub oœrodki prowadz¹ce chorych po transplantacji szpiku. Stwierdzenie to nie ogranicza siê jedynie do terenowych oœrodków medycznych, ale i do oœrodków transplantologicznych – trudno czasami o sensowne wyt³umaczenie powodów niew³aœciwego postêpowania. Szczególna troska ze strony wszystkich osób, œcis³y kontakt z macierzystym oœrodkiem transplantologicznym, oraz samokontrola i czujnoœæ ze strony samego pacjenta na wszelkie odbiegaj¹ce od normy objawy musz¹ byæ zachowane jeszcze przez wiele lat po transplantacji szpiku. Schemat postêpowania podany jest w Tabeli 49. Problemy, na jakie napotykaj¹ dzieci w ci¹gu paru lat po przeszczepie szpiku, mog¹ byæ jeszcze wiêksze. Zalicza siê do nich niewydolnoœæ grasicy i zahamowanie wzrostu. Stosowanie tyroksyny zwykle pomaga, jednak¿e podanie hormonów wzrostu przynosi ograniczony efekt. Niski wzrost mo¿e stanowiæ w dalszym ¿yciu powa¿ny problem zarówno w poszukiwaniu pracy, jak i w akceptacji przez grupy rówieœników. Naœwietlanie g³owy i terapia rdzeniowa mog¹ powodowaæ zmiany neurologiczne w m³odych mózgach, tym wiêksze im m³odsze jest dziecko. Dlatego te¿ niektóre dzieci po przeszczepieniu szpiku mog¹ wymagaæ specjalnej troski i specjalistycznego trybu edukacji. Szczególnie powa¿ne s¹ problemy zwi¹zane z seksualnoœci¹ i bezp³odnoœci¹ u dzieci po przeszczepieniu szpiku, zw³aszcza, gdy wchodz¹ one w wiek m³odzieñczy i doros³y. Ze wzglêdu na sw¹ wra¿liwoœæ problemy te wymagaj¹ specjalnie troskliwego i m¹drego potraktowania.

194


TABELA 49. BMT Ocena stanu zdrowia pacjenta po transplantacji szpiku Rodzaj badania

W czasie pierwszego roku

Lata nastêpne

Kontrola choroby zasadniczej

W zale¿noœci od choroby

kontynuacja

wszczepienie

Liczba krwinek

Liczba krwinek

GVHD

badania

kontynuacja

infekcje

Profilaktyka w przypadku GVHD, profilaktyka Pneumocystis carinii przez 6 miesiêcy, uodparnianie w 12 miesi¹cu

profilaktyka Pneumocystis carinii

tarczyca

Badanie poziomu hormonów tarczycy

kontynuacja

Wzrost u dzieci

Regularne pomiary

kontynuacja

psychosocjologiczne

Badanie depresji

kontynuacja

Ogólny stan zdrowia

Zdrowy tryb ¿ycia

kontynuacja

Nowotwór wtórny

Badania i testy

kontynuacja

Funcjonowanie jajników

Badani poziomu gonadotropiny

kontynuacj

Nowotwory wtórne po transplantacji szpiku. Przeszczepienie szpiku jest skutecznym sposobem leczenia zaburzeñ hematopoetycznych, immunologicznych, metabolicznych i innych. Rocznie wykonuje siê oko³o 30 000 transplantacji szpiku i wiêkszoœæ pacjentów, u których nie obserwuje siê wznowy w ci¹gu roku lub dwóch uwa¿a siê za ca³kowicie wyleczonych. Niestety, u niektórych pojawiaj¹ siê powa¿ne komplikacje, wœród nich nowotwory, bêd¹ce bezpoœrednio lub poœrednio pochodnymi choroby zasadniczej ( wtórne). Dotyczy to szczególnie chorych na chorobê Hodgkina i ch³oniaki nie-Hodgkinowe ( NHL), którzy byli leczenie chemio- i radiochemioterapi¹, oraz biorców narz¹dów, u których stosowano leczenie immunosupresyjne. W dodatku pacjenci po transplantacji szpiku mog¹ mieæ genetyczny defekt zwi¹zany z chorob¹ zasadnicz¹ predysponuj¹cy ich do rozwoju nowego nowotworu. Równie¿ wirusy ( EBV ) mog¹ byæ przyczyn¹ procesu nowotworowego. Nowotwory wtórne wystêpuj¹ u œrednio 2.5% wszystkich pacjentów po transplantacji szpiku. Najczêœciej wystêpuj¹ce nowotwory, to: rak p³askokomórkowy, podstawnokomórkowy, gruczo³owy, brodawczakowaty, naskórka, nerek, w¹troby, uk³adu nerwowego, PTLD, ziarnica, czerniak z³oœliwy, glejak, miêsak, MDS, AML, ALL. Dane na ten temat zebrane s¹ w Tabele 50 – 52.

195


TABELA 50. Czynniki powoduj¹ce nowotwory potransplantacyjne

ŒRODOWISKOWE - Preegzystuj¹ce Genetyczna predyspozycja Niestabilnoœæ chromosomów Mutacje - Zale¿ne od transplantacji Chemioterapia Naœwietlenia Przeciwcia³a RÓD£O PRZESZCZEPU - Syngeniczny - Autologiczny - Allogeniczny ZABURZENIA ODPORNOŒCI - Wolna odnowa uk³adu immunologicznego - GVHD Profilaktyka Leczenie

INFEKCJE - Wirusowe EBV HPV Inne - Bakteryjne

PRZEWLEK£A CHOROBA - cGVHD Zapalenie Immunosupresja

- Z³a poprawa - Zaburzenia hormonalne - Niedobory ¿ywieniowe Psychosocjologiczne - Palenie - Innne

TABELA 51. Nowe nowotwory pochodne transplantacji szpiku NOWOTWORY UK£ADU LIMFATYCZNEGO - Zaburzenia limfoproliferatywne B-kkomórkowe [PTLD] - Ch³oniak T-kkomórkowy - Ziarnica z³oœliwa ( Hodgkina) i inne ch³oniaki NOWOTWORY HEMATOLOGICZNE - Nawrót bia³aczki w komórkach dawcy - Nowa bia³aczka w komórkach biorcy - MDS/AML NOWOTWORY ( GUZY) LITE - Rak - Miêsak - Nowotwory centralnego uk³adu nerwowego

196


TABELA 52. Czynniki ryzyka powstawania wtórnych nowotworów PRZESZCZEP ALLOGENICZNY - PTLD Dawca EBV ( +) Pacjent EBV ( -) Nieidentycznoœæ HLA Deplecja komórek TGVHD-ostra Przewlek³a Choroba zasadnicza - Zaburzenia hematologiczne - Guzy lite Naœwietlenia CGVHD P³eæ mêska M³odszy wiek pacjenta Deplecja komórek T

PRZESZCZEP AUTOLOGICZNY - Guzy lite Naœwietlenia Wirusy - Zaburzenia hematologiczne Natê¿enie i d³ugoœæ terapii przedtransplantacyjnej Re¿im kondycjonowania ród³o przeszczepu Starszy wiek pacjenta

197


26. AKTUALNY STAN WIEDZY I BADANIA KLINICZNE Pacjenci zakwalifikowani do przeszczepu szpiku czêsto s¹ odpowiednimi kandydatami do podejmowania klinicznych prób z nowymi metodami leczenia. Próby te s¹ w³aœciwie jedynym praktycznym sposobem, umo¿liwiaj¹cym rozró¿nienie efektywniejszych sposobów leczenia od tych mniej skutecznych. Po ¿mudnych badaniach laboratoryjnych przychodzi wreszcie czas, aby lekarze wraz z naukowcami przetestowali nowe re¿imy i procedury lecznicze na setkach pacjentów-ochotników. W czasie badañ klinicznych procedur leczniczych pacjenci znajduj¹ siê pod szczególn¹ obserwacj¹; niemniej wa¿ne s¹ badania nad efektami leczenia w aspekcie wieloletnim. Przed rozpoczêciem nowej terapii pacjenci s¹ informowani o jej rodzaju i uzasadnieniu dla niej. Oczywiœcie maj¹ prawo wyraziæ sprzeciw wobec nowej metody leczenia. Pocz¹tkow¹ zgodê pacjenci maj¹ prawo wycofaæ w ka¿dej chwili, o ile oczywiœcie jest to mo¿liwe. Z drugiej strony, z pewnych powodów nie wszyscy pacjenci s¹ kwalifikowani do wziêcia udzia³u w takiej terapii. Niektórzy nie zgadzaj¹ siê na udzia³, gdy¿ nie chc¹ byæ „królikami doœwiadczalnymi”. Ci jednak, którzy wezm¹ udzia³ w leczeniu eksperymentalnym zakoñczonym pe³nym sukcesem, bêd¹ pierwszymi, którzy doœwiadcz¹ dobrodziejstw wynikaj¹cych z leczenia dla nich samych i innych chorych. Próby kliniczne i programy badawcze obejmuj¹ wszystkie aspekty transplantacji szpiku. Przysz³oœæ biorców szpiku wygl¹da coraz lepiej poniewa¿ s¹ coraz skuteczniejsze sposoby zapobiegania komplikacjom zwi¹zanym z przeszczepem. Wynaleziono ju¿ nowe leki zmniejszaj¹ce ryzyko odrzucenia obcego szpiku. Wiele farmaceutyków skutecznie zapobiega infekcjom, wliczaj¹c w to zapalenie p³uc. Poniewa¿ po transplantacji nawet niewielka liczba komórek nowotworowych mo¿e spowodowaæ nawrót choroby, prowadzone s¹ intensywne badania w kierunku jak najdok³adniejszego wykrywania najmniejszej nawet liczby ocala³ych komórek nowotworowych u pacjentów wysokiego ryzyka. Du¿e niebezpieczeñstwo pozostawania tych komórek w szpiku u¿ywanym do przeszczepów autologicznych wymusza poszukiwanie nowych sposobów oczyszczania szpiku. W przypadku nawrotów choroby, po transplantacji allogenicznej, stosowane s¹ równie¿ transfuzje krwinkami bia³ymi dawcy, w celu zablokowania wzrostu komórek nowotworowych. Wykorzystywanie krwi ³o¿yskowej ( pêpowinowej) do transplantacji allogenicznych byæ mo¿e bêdzie mia³o w przysz³oœci wiêksze znaczenie ze wzglêdu na du¿¹ zawartoœæ macierzystych komórek krwi. Dlatego w³aœnie tworzy siê banki krwi pêpowinowej. Rozwój medycyny pozwala na transplantacjê takiej krwi w przypadkach niepe³nej zgodnoœci antygenowej z biorc¹.

199


Wszystkie badania nad przeszczepami szpiku zmierzaj¹ do wypracowywanie coraz pewniejszych i bezpieczniejszych procedur. Coraz wiêcej pacjentów bêdzie odpowiada³o wymogom transplantacyjnym, jak równie¿ znacznemu rozszerzeniu ulegnie lista chorób, w których przeszczep szpiku bêdzie leczniczym standardem. Medycyna rozwija siê bardzo szybko, a wraz z ni¹, jeszcze szybciej rosn¹ obietnice i nadzieje ludzi cierpi¹cych na ró¿norodne choroby nowotworowe.

200


27. REJESTRY POTENCJALNYCH DAWCÓW SZPIKU Dawstwo szpiku. Na podstawie doœwiadczeñ ostatnich lat widaæ, ¿e skuteczne s¹ przeszczepy od ca³kowicie zgodnych pod wzglêdem HLA klasy I i II dawców niespokrewnionych, jak równie¿ od dawców nie w pe³ni zgodnych jakkolwiek ryzyko wyst¹pienia GVHD jest znacznie wiêksze ni¿ w poprzedniej grupie. Dobranie dawcy niespokrewnionego jest skomplikowane ze wzglêdu na niezwyk³e bogactwo antygenowe uk³adu HLA przez co bardzo trudno jest znaleŸæ dawcê o odpowiednim stopniu zgodnoœci. Dawcy poszukuje siê w krajowych i miêdzynarodowych rejestrach dawców szpiku.

Prawdopodobieñstwo perfekcyjnego doboru dawcy niespokrewnionego, bior¹c pod uwagê liczbê wszystkich mo¿liwych opisanych antygenów HLA oraz ich dowolne kombinacje, wydaje siê byæ niezmiernie ma³e. Dla wiêkszoœci chorych, okazuje siê to jednak mo¿liwe dziêki: 1. bogatym rejestrom grupuj¹cym chêtnych do oddania szpiku oznaczonych w HLA klasy I i II ( rejestry posiadaj¹ce dawców wytypowanych tylko w zakresie HLA klasy I w praktyce s¹ martwe). 2. czêstszej, ni¿ gdzie indziej, powtarzalnoœci niektórych uk³adów antygenowych w poszczególnych populacjach, oraz 3. wiêkszej czêstoœci wystêpowania takich, a nie innych, antygenów, czy uk³adów antygenowych.

Pierwsze próby grupowania osób chêtnych do bezinteresownego oddania chorym swojego szpiku podjête zosta³y pod koniec lat 70-tych w Wielkiej Brytanii, a pierwszy profesjonalny rejestr powsta³ w 1986 roku w USA. Listy potencjalnych dawców zawiera³y pocz¹tkowo cz³onków rodzin pacjentów po przeszczepie szpiku, którym oznaczano antygeny HLA w czasie poszukiwañ dla nich odpowiednich dawców. Liczba potencjalnych dawców roœnie z ka¿dym dniem. Jednak¿e najbogatsze nawet rejestry potencjalnych dawców szpiku s¹ rejestrami martwymi i niewiele znacz¹cymi, gdy nie maj¹ powi¹zania z sieci¹ rejestrów miêdzynarodowych z jednej strony i oœrodkami zajmuj¹cymi siê doborem dawców z drugiej. £atwoœæ i szybkoœæ podró¿owania oraz wyj¹tkowa migracja ludnoœci, przy nawet niezmienionej zapadalnoœci na nowotwory krwi, wymusza wrêcz koniecznoœæ istnienia takich powi¹zañ. Rejestry niespokrewnionych dawców szpiku zgrupowane s¹ w WMDA ( World Marrow Donors Association), a dostêp do dawców mo¿liwy dziêki BMDW ( Bone Marrow Donors Worldwide).

201


Aktualnie w bazie danych BMDW zdeklarowanych jest ponad 8 miliona dawców, ale przy doborze dawcy tak naprawdê licz¹ siê tylko rejestry dawców grupuj¹ce dawców przebadanych w HLA klasy II ( aktualnie ponad 4,5 miliona). Proces ostatecznego doboru niespokrewnionego dawcy szpiku trwa w USA œrednio cztery do szeœciu tygodni od momentu zg³oszenia takiej potrzeby. Tak krótki czas poszukiwañ zawdziêcza siê profesjonalnie zorganizowanemu Narodowemu Rejestrowi Dawców Szpiku ( NMDP) zrzeszaj¹cemu ponad 4 miliony dawców. W Europie czas ten wyd³u¿ony jest czêsto do pó³ roku. Celem rejestrów jest zwiêkszanie puli potencjalnych dawców i skracanie czasu poszukiwañ. Jeœli pacjenci zg³aszaj¹ siê zaraz na pocz¹tku choroby, poszukiwania dawców mog¹ rozpocz¹æ siê na tyle wczeœnie, ¿e w chwili koniecznoœci dokonania transplantacji ostateczny dobór dawcy jest ju¿ zakoñczony. Ma to fundamentalne znaczenie szczególnie w przypadku zastosowania metody leczenia transplantacyjnego, gdy¿ wczeœnie wykonany przeszczep szpiku znacznie zwiêksza szanse na ca³kowite wyleczenia pacjenta. Nale¿y zdaæ sobie sprawê z tego, ¿e bardzo czêsto przeszczepienie szpiku wykonane zaraz po zdiagnozowaniu choroby daje nieporównywalnie wiêksze szanse wyleczenia ni¿ ta sama procedura wykonana po kilkumiesiêcznym zaniechaniu lub zlekcewa¿eniu leczenia metod¹ przeszczepienia szpiku. Czasami, z koniecznoœci, z powodów o których pisano powy¿ej ( stan pacjenta, rodzaj choroby, brak zgodnego dawcy) przeszczep szpiku nie jest mo¿liwy. Nale¿y jednak ci¹gle pamiêtaæ o podstêpnoœci choroby i ró¿nych w niej rokowaniach, z drastycznie malej¹cymi w czasie szansami na wyleczenie, i nie zaniedbywaæ poszukiwañ dawców szpiku o ile tylko s¹ do tej procedury wskazania. Populacje ¿yj¹ce na pewnym, mniej lub bardziej zamkniêtym obszarze geograficznym, maj¹ swój charakterystyczny ( czyli czêstszy ni¿ gdzie indziej) wzór antygenowy. A wiêc maj¹c bogat¹ kolekcjê dawców szpiku w swoim kraju mo¿na znaleŸæ dawcê dla wiêkszoœci chorych. Jest du¿a szansa, i¿ w rejestrze tym znajd¹ siê wszystkie uk³ady antygenowe z danego obszaru, zarówno te wa¿niejsze jak i te mniej wa¿ne. Wynika z tego jasno, ¿e dla Polaka, teoretycznie przynajmniej, naj³atwiej jest znaleŸæ dawcê w Polsce, trudniej w Europie, jeszcze trudniej w Ameryce, a wrêcz niemo¿liwe wœród Pigmejów. Dobrym przyk³adem potwierdzaj¹cym owe zale¿noœci jest sytuacja w Japonii, kraju o œredniej wielkoœci rejestrze ( >100 000 osób) w stosunku do liczby ludnoœci ( ok. 100 mln). Dziêki stosunkowo hermetycznym do niedawna granicom, aktualnie ponad 90% Japoñczyków mo¿e znaleŸæ dawcê we w³asnym rejestrze. Szpik oddany przez dawcê-ochotnika mo¿e byæ wykorzystany w dowolnym kraju œwiata. Pobrany szpik nie podlega ograniczeniom wojewódzkim, krajowym, czy pañstwowym. W poszukiwaniach odpowiedniego dawcy ró¿nice kulturowe i polityczne nie maj¹ znaczenia. Jedyne co siê liczy, to zgodnoœæ antygenów HLA i dobra wola wszystkich ludzi zaanga¿owanych w kolejny, konkretny przeszczep. Krew lub szpik mo¿na oddaæ osobie chorej bez szkody dla zdrowia. Niezbêdne do tego s¹ pozytywne wyniki badañ klasyfikacyjnych i testów medycznych. Poufnoœæ. Dawstwo szpiku, tak jak dawstwo narz¹dów, jest honorowe. Oznacza to, ¿e za narz¹d lub tkankê pobran¹ do przeszczepienia dawca nie dostanie zap³aty. Wiêcej,

202


handel nimi jest prawem zabroniony. Oczywiœcie rejestry dawców szpiku mog¹ uzyskaæ rekompensatê za wk³ad pracy w³o¿ony w tzw. aktywacjê dawcy i szereg czynnoœci prowadz¹cych do pobrania od niego szpiku, w tym za ewentualn¹ utratê zarobków dawcy w czasie jego pobytu w oœrodku pobieraj¹cym szpik. Zalecenia WMDA, organizacji koordynuj¹cej pracê rejestrów na œwiecie, nie precyzuj¹ wysokoœci rekompensaty jakiej mog¹ domagaæ siê rejestry; trudno o jednakow¹ stawkê w krajach o ró¿nych standardach i poziomie ¿ycia czy opieki zdrowotnej. W regulacjach WMDA mowa jest o narzucie racjonalnym i sensownym dla danego kraju, aby pobierany narzut nie by³ faktycznie ukryt¹ cen¹ za sprzeda¿ szpiku. Porównanie kosztów sprowadzenia szpiku od dawców z ró¿nych rejestrów œwiatowych wskazuje, ¿e narzuty s¹ podobnej wysokoœci i stanowi¹ 3, do maksymalnie 5% kosztów transplantacji szpiku ( w danym kraju*). Poufnoœæ dawstwa szpiku zwi¹zana jest równie¿ z ochron¹ danych osobowych, przede wszystkim dawców szpiku. Wszystkie rejestry œwiatowe zobligowane s¹ do przestrzegania tej kardynalnej zasady maj¹cej na celu ochronê dawcy szpiku przed ewentualnymi ró¿nego rodzaju naciskami. Ochrona dawcy szpiku w wiêkszoœci rejestrów posuniêta jest tak daleko, ¿e rejestry te wykluczaj¹ ca³kowicie mo¿liwoœæ odtajnienie kiedykolwiek w przysz³oœci danych dawcy i uniemo¿liwiaj¹ zarazem spotkanie biorcy szpiku z jego dawc¹. Dzieje siê tak w interesie samego wolontariusza, a przyk³ady z ¿ycia wziête wskazuj¹, jak bardzo sensowna jest ta zasada i jak niebezpieczne mog¹ byæ stosowane od niej odstêpstwa. Nie mo¿na braæ za dobr¹ monetê t³umaczeñ i wymówek w³aœcicieli rejestrów, ¿e odtajnienie i ca³y przy tej okazji zwykle organizowany „show” zwi¹zany ze spotkaniem dawcy i biorcy ma na celu propagowanie idei dawstwa szpiku i zwiêkszanie bud¿etów rejestrowych z przeznaczeniem na dalsz¹ rekrutacjê wolontariuszy. Cel w ¿aden sposób nie mo¿e uœwiêcaæ œrodków, a pozyskiwanie i funduszy i dawców powinno siê odbywaæ innymi sposobami.

*) Wyj¹tkiem jest jeden z rejestrów krajowych, oznaczony PL-4 nale¿¹cy do tzw. Fundacji Urszuli Jaworskiej, który dobór jednego dawcy szpiku dla chorego wraz z zabiegiem pobrania szpiku okreœli³ na zupe³nie absurdaln¹ kwotê stanowi¹c¹ 180% [s³ownie: sto osiemdziesi¹t procent] ceny ca³ego zabiegu transplantacji szpiku!

203


28. DODATEK 28.1. PRAWID£OWE WYNIKI TESTÓW KRWI Wyniki dotycz¹ce ca³kowitej liczby krwinek ( CBC) obejmuj¹: Liczba krwinek czerwonych ( RBC) w mikrolitrze ( 10-6 litra) krwi. Normalna liczba waha siê w zale¿noœci od p³ci i wieku i wynosi: Mê¿czyzna 4.5 do 6.2 mln Kobieta 4.2 do 5.4 mln Dzieci 4.6 do 4.8 mln Niskie wartoœci RBC mog¹ wskazywaæ na anemiê, nadmiar p³ynów lub krwotok. Zbyt wysokie wartoœci RBC mog¹ wskazywaæ na czerwienicê ( policytemia, spowodowana zbyt du¿¹ liczb¹ erytrocytów w krwi) lub odwodnieniem. Ca³kowite stê¿enie hemoglobiny. Hemoglobina, czerwony barwnik nadaj¹cy krwi jej kolor, odpowiedzialna jest za dostarczanie tlenu pobranego z p³uc do wszystkich komórek cia³a. Test ten okreœla stan zaawansowania anemii i czerwienicy i podaje liczbê gramów hemoglobiny w 100 ml krwi. Normalne wartoœci s¹: Mê¿czyzna 14 do 18 g/100 ml Kobieta 12 do 16 g/100 ml Dzieci 11 do 13 g/100 ml Anemiê mo¿na podejrzewaæ, gdy wartoœæ spadnie poni¿ej 10 g/100 ml. Hematokryt. Hematokryt mierzy procentow¹ zawartoœæ krwinek czerwonych w próbce. Normalne wartoœci mog¹ siê znacznie ró¿niæ: Mê¿czyzna 45 do 57% Kobieta 37 do 47% Dzieci 36 do 40% WskaŸniki czerwonokrwinkowe. Wartoœci te podaj¹ rozmiary erytrocytów i zawartoœæ hemoglobiny w ka¿dym z nich. Normalna wartoœæ MCV ( œrednia objêtoœæ krwinki) wynosi 84 do 99 fl ( femtolitra, tj. 10-15 litra). Normalna wartoœæ MCH ( œrednia zawartoœæ hemoglobiny w krwince) wynosi 26 do 32 pg ( pikogramów, tj. 10-12 gramów). Normalna wartoœæ MCHC ( œrednia % zawartoœæ hemoglobiny w krwince) wynosi 30 do 36%. Ca³kowita liczba krwinek bia³ych ( WBC) w mikrolitrze ( 10-6 litra) krwi. Normalna liczba waha siê, w zale¿noœci od szeregu czynników takich jak: wysi³ek fizyczny, stres czy choroba, i wynosi od 4 100 do 10 900. Niskie wartoœci WBC mog¹ sugerowaæ zatrucie lub

205


infekcjê wirusow¹. Wysokie wartoœci wskazywaæ mog¹ na infekcjê, bia³aczkê lub zranienie. Du¿e ryzyko infekcji pojawia siê, gdy wartoœæ WBC spada poni¿ej 1 000/mikrolitr, a szczególne niebezpieczeñstwo grozi, gdy wartoœæ ta spadnie poni¿ej 500/mikrolitr. Wzór odsetkowy krwinek bia³ych ( WBC Diff.) okreœla procentowy udzia³ ka¿dego typu bia³ych komórek w próbce. Mno¿¹c tê wartoœæ przez WBC otrzymuje siê ca³kowit¹ liczbê danego typu komórek bia³ych w mikrolitrze próbki. Normalne wartoœci wynosz¹:

TABELA 53. Liczebnoœæ krwinek TYP KOMÓRKI

PROCENT

LICZBA

neutrofile

50 - 60%

3000 - 7000

eozynofile

1 - 4%

50 - 400

bazofile

05 - 2%

25 - 100

limfocyty

20 - 40%

1000 - 4000

monocyty

2 - 9%

100 - 600

Liczba p³ytek krwi ( Pla) podaje liczbê p³ytek w jednym mikrolitrze krwi. Wartoœæ ta wzrasta w czasie intensywnego wysi³ku i niektórych chorobach. Tak¿e infekcje, zapalenia, nowotwory czy usuniêcie œledziony mog¹ powodowaæ wzrost liczby p³ytek. Normalna liczba p³ytek waha siê miêdzy 150 000 a 400 000/mikrolitr. Gdy wartoœæ ta spadnie poni¿ej 50 000 mog¹ pojawiaæ siê spontaniczne wylewy, a poni¿ej 10 000 chory nara¿ony jest na bardzo powa¿ne ryzyko krwawienia zagra¿aj¹ce ¿yciu. Liczba p³ytek maleje przed miesi¹czkowaniem.

206


28. 2. DIAGNOSTYKA MOLEKULARNA Aktualnie, wyizolowanie bakterii chorobotwórczych, zidentyfikowanie gatunku i oznaczenie antybiotykoopornoœci/wra¿liwoœci z dowolnego materia³u mo¿liwe jest w stosunkowo krótkim czasie. Jeszcze stosunkowo niedawno szybkie postêpowanie diagnostyczne identyfikuj¹ce wirusy by³o niemo¿liwe. Stosowanie metod komórkowych i – jeœli by³o to mo¿liwe – metod bezpoœrednich umo¿liwia³o identyfikacjê wirusa w ci¹gu kilku dni. Metody oparte o analizê cz¹steczkow¹ pozwalaj¹ na skrócenie diagnostyki wirusologicznej do kilku zaledwie godzin. Porównanie czasu trwania poszczególnych procedur procesu identyfikacyjnego prezentuje Tabela 54. Zamieszczone s¹ w niej wszystkie metody, zarówno szybkiej identyfikacji, jak i „klasyczne” s³u¿¹ce g³ównie do

TABELA 54. Niezbêdnoœæ szybkiej i dok³adnej identyfikacji czynnika infekcyjnego w medycznym rozpoznaniu choroby wirusowej. Etap postêpowania Czas trwania ( zw³oka) 1. Pocz¹tek choroby ( przed wyst¹pieniem pierwszych objawów) ..................... dni 2. Przyjêcie pacjenta w szpitalu i badania lekarskie. Próbki kliniczne posy³ane do laboratorium diagnostycznego w celu rozpoznania mikrobiologicznego .................................................................... godziny 3. Diagnoza a] Rozpoznanie bezpoœrednie w mikroskopie elektronowym ( jeœli dostêpny) ..godziny b] Izolacja wirusa w kulturach komórkowych ........................................... 1-7 dni c] wykrycie wirusowych kwasów nukleinowych......................................... 1-2 dni

i) Ekstrakcja kwasów nukleinowych ii) Hybrydyzacja z sondami wirusowymi ( biotynylowanymi nieradioaktywnymi, b¹dŸ znakowanymi radioaktywnoœci¹) iii) detekcja wirusów przy pomocy PCR, wewnêtrznego ( nested)-PCR/ radioktywnym PCR, elektroforeza zamplifikowanego DNA, opracowanie strategii leczenia .................................................... godziny d] Testy serologiczne ( Western blot, ELISA, wi¹zanie dope³niacza) ............. godziny e] Oznaczanie wzrostu miana specyficznych przeciwcia³ antywirusowych....... 2 tygodnie 4. Decyzja kliniczna .................................................................... natychmiast 5. Pocz¹tek leczenia pacjenta czynnikami przeciwwirusowymi ( po uzyskaniu wyników testów laboratoryjnych: chemioterapia, immunoterapia, inne) ....... natychmiast

207


TABELA 55. Diagnozowanie wirusów w materia³ach klinicznych metod¹ PCR. 1. Wychwytywanie pozakomórkowych cz¹stek wirusowych a] Wi¹zanie wirusów przez przeciwcia³a specyficzne dla strukturalnych antygenów wirusowych obecnych na powierzchni wirionów b] Wi¹zanie wirionów przez lektyny c] Wi¹zanie wirionów przez specyficzne przeciwcia³a antywirusowe skoniugowane z py³em magnesowym 2. Ekstrakcja/uwolnienie wirusowych kwasów nukleinowych: z wirionów, z zainfekowanych komórek, z zainfekowanych tkanek po biopsji a] ekstrakcja przy u¿yciu fenolu b] ekstrakcja przy u¿yciu NaCl c] izolacja wirusowego poli-A RNA przy u¿yciu oligo-dT skoniugowanego z py³em magnesowym d] denaturacja cieplna 3. Ekstrakcja wirusowych kwasów nukleinowych: a] limfocyty krwi b] biopsja tkanek c] preparaty patologiczne 4. PCR a] eliminacja drugorzêdowej struktury wirusowego RNA b] eliminacja dwuniciowoœci w wirusowych kwasach nukleinowych c] wewnêtrzny ( nested) PCR d] PCR z u¿yciem znakowanych dNTP 5. Analiza produktów PCR a] ¿ele agarozowe i PAGE b] Hybrydyzacja z sondami DNA/RNA

TABELA 56. Wykrywanie wirusów w organach dawców przed ich transplantacj¹ 1. Wirusy wykrywane w okresie inkubacji ( utajenia, latencji) obecne we krwi, plaŸmie, limfocytach T i B, prekursorach komórek dendrytycznych, makrofagach: Hepatitis B, C, D wirusy; HIV-1, HIV-2, HTLV-I, HTLV-II, EBV, HHV-6, HHV-7 2. Wykrywanie wirusów w narz¹dach przed transplantacj¹: Rogówka oczna: Nerki: W¹troba: P³uca: Serce: Szpik kostny: Skóra:

HSV-1 BK-JC wirus, HSV-1, EBV, CMV Hepatitis CMV HSV-1, CMV parvowirus B19, HIV-1, EBV, EBV, VZV, CMV, Hepatitis HIV-1, papillomawirus

3. Wirusy obecne w ludzkim nasieniu do zap³odnienia in vitro: HIV-1 1, HIV-2 2, HTLV

208


TABELA 57. Diagnozowanie wirusów w nowotworach u ludzi Nowotwory/choroby

Wirus

1. Brodawczak krtaniowy ³uskowaty, rak p³askokomórkowy,brodawkowaty rak gard³a, brodawczak nosa.................................................................................HPV 2. Choroba Hodgkina ( HD), nowotwory wêz³ów ch³onnych ( AILD), limfocytarny nowotwór grasicy, reaktywny przerost wêz³ów ch³onnych ( HP) .... EBV 3. Bia³aczki, kurczowy niedow³ad koñczyn dolnych, choroby szpiku ................HTLV-1 4. Bia³aczka kosmatokomórkowa, syndrom chronicznego zmêczenia ........... HTLV-2 5. Syndrom Sjõrgena, zapalenie wielomiêœniowe, chroniczne zapalenie stawów ... HTLV-1 6. Rak w¹troby ...................................................................... HBV, HCV, HDV

potwierdzenia diagnozy. Listê niektórych metod diagnostycznych prezentuje Tabela 55. Metody diagnostyczne nie ograniczaj¹ siê oczywiœcie jedynie do wirusów powoduj¹cych infekcje przewlek³e, które czêsto kojarzone s¹ z procesem kancerogenezy ( Tabele 56 i 57). Dotycz¹ one praktycznie wszystkich rodzajów wirusów, a wymienienie tych nielicznych zwi¹zane jest z tematyk¹ ksi¹¿ki.

209


28.3. TRANSLOKACJE CHROMOSOMALNE W BIA£ACZKACH Przyczyny powstawania nowotworów w wiêkszoœci przypadków nie s¹ dotychczas poznane. W procesach nowotworzenia niew¹tpliwy jest jedynie udzia³ szeroko pojêtego œrodowiska, zarówno zewnêtrznego, jak i zewn¹trz i wewn¹trzkomórkowego. Czynnikami kancerogennymi, zdolnymi do indukowania nowotworów, mog¹ byæ czynniki fizyczne ( promieniowoanie ultrafioletowe, rentgenowskie), chemiczne ( ró¿nego rodzaju zwi¹zki, przyk³adowo benzen, azbest) i biologiczne ( DNA i RNA wirusy, przyk³adowo retrowirusy, herpeswirusy, HBV, HCV). Wszystkie wy¿ej wymienione czynniki cechuje zdolnoœæ do oddzia³ywania i swoistego modyfikowania, na drodze mutacji, materia³u genetycznego komórki. Na modyfikowanie materia³u genetycznego komórki, które odbywaj¹ siê z doœæ du¿¹ zreszt¹ czêstoœci¹, maj¹ oczywiœcie wp³yw czynniki stricte wewn¹trzkomórkowe. Wiêkszoœæ samych mutacji, jak i komórek bêd¹cych nosicielami tych¿e, bywa eliminowana przy pomocy mechanizmów naprawczych i/lub immunologicznych. Wynika z tego, ¿e warunkiem kontynuowania procesu nowotworzenia jest prze³amanie bariery immunologicznej osobnika umo¿liwiaj¹cy niekontrolowany rozrost komórek-mutantów. Molekularnym pod³o¿em procesu nowotworowego s¹ mutacje w pewnych grupach genów tzw. protoonkogenach. Bia³ka przez nie kodowane spe³niaj¹ kluczowe funkcje biologiczne w komórce. Aktywacja protoonkogenu wi¹¿e siê niekiedy z procesem polegaj¹cym na przeniesieniu fragmentu jednego chromosomu na drugi, co nierozerwalnie wi¹¿e siê zaburzeniem prawid³owej funkcji komórki – transformacj¹ nowotworow¹. U 95% chorych na przewlek³¹ bia³aczkê szpikow¹ ( CML) i u oko³o 10-20% doros³ych chorych z ostr¹ bia³aczk¹ limfoblastyczn¹ ( ALL) stwierdza siê specyficzne zaburzenie chromosomalne w postaci translokacji fragmentu d³ugiego ramienia jednego z chromosomów 22 pary na d³ugie ramiê chromosomu pary 9, t ( 9; 22). W nastêpstwie tej translokacji powstaje krótki chromosom 22 – tzw. chromosom Philadelphia ( Ph) oraz wyd³u¿ony chromosom 9. Efektem translokacji jest przeniesienie onkogenu abl ( zlokalizowanego w chromosomie 9) w œciœle okreœlone miejsce z³amañ ( breakpoint cluster region – bcr) na chromosomie 22 i powstanie fuzyjnego genu bcr-abl. Uwa¿a siê, ¿e gen ten pe³ni kluczow¹ rolê w transformacji bia³aczkowej ( rysunek 25). Gen abl nie ma sta³ego miejsca z³amañ ( breakpoint region) i mo¿e siê ono pojawiæ na obszarze obejmuj¹cym ponad 300 000 par zasad ( kb). Miejsca z³amañ genu bcr natomiast s¹ œciœle okreœlone. U wiêkszoœci chorych na CML i oko³o 30% chorych na ALL miejsce z³amania genu bcr znajduje siê w obszarze obejmuj¹cym 5.8-kb znanym jako M-bcr ( major bre-

211


Rys. 25. Schemat prawid³owych genów abl i bcr oraz transkryptów bcr – abl powsta³ych w wyniku translokacji. Pionowe strza³ki na górnym rysunku wskazuj¹ miejsca z³amañ genu abl. Poni¿ej zaznaczono miejsca z³amañ genu bcr: – m-bcr (typowe dla ostrej bia³aczki limfoblastycznej, bardzo rzadko w CML, wówczas obraz mielomonocytarny) – transkrypt -e1a2; – M-bcr (najczêstsze, typowe dla CML) – transkrypty – b2a2 i b3a2; – µ-bcr (bardzo rzadkie, obraz przewlek³ej bia³aczki neutrofilowej) -transkrypt-e19a2.

akpoint cluster region). W nastêpstwie z³amania genu w tym regionie powstaj¹ 2 rodzaje transkryptów, b3a2 i/lub b2a2 odpowiedzialne za kodowanie bia³ka p210. U 70% chorych na ALL i bardzo rzadko u chorych na CML do z³amania genu bcr dochodzi w obrêbie d³ugiego ( 54.4-kb) intronu, w tak zwanym m-bcr ( minor breakpoint cluster region). W nastêpstwie tego z³amania powstaje transkrypt e1a2 koduj¹cy bia³ko p190. Stwierdzono, ¿e u chorych na CML, u których wystêpuje bia³ko p230 bcr -abl, obserwuje siê znacznie mniejsze zaburzenia dojrzewania granulocytów. Choroba ma stosunkowo ³agodny przebieg i opisywana jest jako tzw. przewlek³a bia³aczka neutrofilowa ( CNL-chronic neutrophilic leukaemia). Podobne mutacje zosta³y zidentyfikowane u pacjentów z AML, CLL, pre-B-ALL ( Tabela 58). Minimalna choroba resztkowa ( MRD, Minimal Residual Disease) definiwana jest jako najmniejszy poziom komórek linii nowotworowej mo¿liwy do wykrycia u pacjenta podczas remisji. Ocena poziomu choroby resztkowej sta³a siê mo¿liwa dziêki zastosowaniu nowoczesnych metod immunologicznych i genetycznych, które pozwoli³y zarówno zdefiniowaæ spe-

212


Rys. 26. Schemat badania/wykrywania choroby resztkowej

213


Rys. 27. Schemat badania/wykrywania translokacji bcr-abl po transplantacji szpiku

214


TABELA 58. Przyk³ady translokacji chromosomalnych. Rozpoznanie % pacjentów z opisan¹ mutacj¹

Translokacja

Gen fuzyjny

5-10%

Pre-B-ALL

t ( 1:19)

pxl -cechy czynnika transkrypcyjnego

5-10%

AML typ M3

t ( 15:17)

PML/RAR?

8-12%

AML typ M2, M1,M4 t ( 8:21)

AML/ETO

AML typ M4,M2,M5 inwersja ( odwrócenie) CBF-MYH11 fragmentu chromosomu 16 CML,CLL

t ( 11:14)

nadekspresja bia³ka- cykliny D-1

cyficzne markery bia³aczkowe, takie jak ró¿nego rodzaju translokacje, inwersje czy mutacje punktowe, jak równie¿ wykrywaæ je w sposób czu³y i specyficzny ( rysunki 26 i 27). Fenotyp komórek linii bia³aczkowej mo¿e byæ rozpoznawany z wykorzystaniem morfologii, cytochemii, immunocytochemii, mikroskopii fluorescencyjnej i cytofluorymetrii przep³ywowej. Ich genotypy natomiast przy zastosowaniu technik cytogenetychnych i molekularnych, takich jak hybrydyzacja fluorescencyjna in situ ( FISH) oraz metody wykorzystuj¹ce reakcjê ³añcuchow¹ polimerazy [RT-PCR ( reverse transcription PCR) i RQ-PCR ( real-time quantitative PCR) ].

215


28.4. BADANIA MOLEKULARNE CHIMERYZMU KOMÓRKOWEGO U CHORYCH PO PRZESZCZEPIENIU SZPIKU KOSTNEGO

Dziêki wykorzystaniu uk³adów opartych na identyfikacji osobniczych ró¿nic w budowie DNA mo¿na udzieliæ szybkiej i dok³adnej odpowiedzi na pytanie czy przeszczepiony szpik funkcjonuje prawid³owo. Ró¿nice w budowie DNA dawcy i biorcy szpiku s¹ na tyle du¿e, ¿e pozwalaj¹ na ³atw¹ identyfikacjê, przed i po przeszczepieniu, wzoru nowotworzonego w organizmie chorego szpiku, tj. dokonania oceny czy wywodzi siê on z klonu dawcy, lub – alternatywnie – czy i kiedy nastêpuje jednak regeneracja szpiku chorego. Badanie chimeryzmu po przeszczepieniu jest o tyle istotne, ¿e zmiany molekularne, które s¹ monitorowane, z regu³y znacznie wyprzedzaj¹ ewentualne objawy chorobowe. Pojawiaj¹ce siê komórki biorcy w krwi obwodowej chorego po przeszczepie, mog¹ byæ pierwszym sygna³em wznowy choroby przed wyst¹pieniem objawów klinicznych. Dziêki badaniu chimeryzmu komórkowego mo¿liwe jest monitorowanie funkcji szpiku. Badanie to jest równie¿ pomocne przy podejmowaniu decyzji dotycz¹cych dalszego leczenia.

Sekwencje mikrosatelitarne charakteryzuj¹ce siê znacznym polimorfizmem s¹ u¿ytecznymi markerami genetycznymi w wykrywaniu pe³nego lub mieszanego chimeryzmu komórkowego u pacjentów po transplantacji szpiku kostnego. Chimeryzm jest monitorowany dziêki zastosowaniu ³añcuchowej reakcji polimeryzacji ( PCR). Pary dawców i biorców badane s¹ przed zabiegiem pod k¹tem wystêpuj¹cych u nich alleli polimorficznych, miêdzy innymi takiche jak: TH01, VWA, D1S80, ApoB, MCT, YNZ22. Dziêki tym badaniom ustalane s¹ ró¿nice alleliczne miêdzy chorymi i ich dawcami szpiku, które pozwalaj¹ na identyfikacjê komórek szpikowych po przeszczepieniu. Po zabiegu we krwi obwodowej biorcy pojawiaj¹ siê komórki o innym genotypie ( komórki dawcy). Wykazanie ich istnienia pozwala na okreœlenie stopnia chimeryzmu komórkowego, czyli procentowego udzia³u komórek biorcy i dawcy we krwi obwodowej lub szpiku pacjenta – od czêœciowego ( MC) do pe³nego chimeryzmu dawcy ( CC-100% dawcy) lub biorcy ( 0% chimeryzmu) ( rys. 28A i 28B). Po zabiegu badania ró¿nicuj¹ce ( z krwi lub szpiku chorego) wykonywane s¹ w +30, +60, +90 dobie i dalej co 4-6 tyg., w przypadku chimeryzmu mieszanego, lub co 3-4 miesi¹ce w przypadku chimeryzmu ca³kowitego ( wg podanego poni¿ej schematu, rys. 29) . Podane na rysunku interwa³y czasowe s¹ orientacyjne i w ka¿dym przypadku nale¿y oczywiœcie postêpowaæ indywidualnie, potwierdzaj¹c – w miarê mo¿liwoœci – wyniki badañ chimeryzmu innymi badaniami.

217


A. Przyk³ad chimeryzmu mieszanego ( MC) Wynik amplifikacji:

Tor 1: Tor 2: Tor 3:

1

2

3

DNA wyizolowany ze szpiku kostnego chorego pobranego 30 dni po zabiegu, DNA wyizolowany z próbki krwi chorego pobranej przed BMT, DNA wyizolowany z próbki krwi dawcy

Wniosek: Amplifikacja polimorficznego regionu MCT 118 œwiadczy o mieszanym chimeryŸmie ( 50% dawcy, 50% biorcy)

B. Przyk³ad chimeryzmu ca³kowitego ( CC) Wynik amplifikacji:

Tor 1: Tor 2: Tor 3:

1

2

DNA wyizolowany ze szpiku kostnego chorego pobranego dnia 30 dni po zabiegu DNA wyizolowany z próbki krwi dawcy DNA wyizolowany z próbki krwi chorego pobranej przed BMT

3 Wniosek: Amplifikacja polimorficznego regionu MCT 118 œwiadczy o ca³kowitym chimeryŸmie

Rys. 28. Wynik badania chimeryzmu potransplantacyjne

218


Rys. 29. Schemat badania/wykrywania chimeryzmu po transplantacji szpiku

219


28.5. METODY OZNACZANIA ANTYGENÓW HLA

Oznaczanie antygenów HLA klasy I u chorych i ich rodzin do badañ przesiewowych wykonuje siê aktualnie g³ównie przy pomocy technik serologicznych. Natomiast oznaczanie HLA klasy I do doboru dawców niespokrewnionych do przeszczepu szpiku wykonuje siê przy u¿yciu technik opartych o analizê DNA. Oznaczanie antygenów HLA klasy II stosowanymi jeszcze do tej pory technikami serologicznymi okaza³o siê zawodne i niewystarczaj¹ce. Obecnie antygeny klasy II okreœla siê z regu³y przy pomocy technik analizy DNA. Metody te s³u¿¹ do bezpoœredniej identyfikacji genów HLA, a nie – jak w przypadku metod serologicznych – ich produktu bia³kowego. Schematyczny przegl¹d stosowanych technik przedstawia Rysunek 30.

Rys 30. Metody badañ antygenów HLA

221


Ze wzglêdu na ogromny polimorfizm antygenów HLA dok³adne oznaczenie koduj¹cych je alleli wymaga zastosowania wielu metod badania, np.: hybrydyzacji z sondami swoistymi dla poszczególnych alleli lub grup alleli, analizy restrykcyjnej, czy analizy sekwencji DNA koduj¹cych poszczególne bia³ka. Rutynowo HLA klasy II do przeszczepów narz¹dowych ocenia siê technikami o tzw. niskim stopniu rozdzielczoœci ( low resolution typing) pozwalaj¹cymi na okreœlenie przynale¿noœci do grup alleli, które fenotypowo przejawiaj¹ siê jako poszczególne antygeny. Oczywiœcie najskuteczniejsze s¹ przeszczepy od ca³kowicie zgodnego dawcy „co do allela”, ale w przypadku przeszczepów nerek, czynnikiem limituj¹cym wykonanie badania jest czas analizy oraz ograniczone prawdopodobieñstwo znalezienia idealnie zgodnego dawcy. Dlatego w tym przypadku oznacza siê grupy alleli, w sk³ad których wchodz¹ antygeny dawcy i biorcy. Ka¿da z metod s³u¿¹cych do oznaczenia HLA, zarówno klasy I jak i II, charakteryzuje siê ró¿nym stopniem rozdzielczoœci: ma³ym, œrednim i wysokim. W przypadku dobierania dawców do transplantacji szpiku, a w szczególnoœci dawców niespokrewnionych, konieczne jest badanie na poziomie wysokiej rozdzielczoœci ( high resolution typing). Interpretacja tych badañ wymaga komputerowej analizy otrzymanych wyników. Do analizy HLA na poziomie molekularnym najprzydatniejsze s¹ metody wykorzystuj¹ce reakcjê ³añcuchow¹ polimerazy DNA ( PCR). Reakcja ta s³u¿y do namna¿ania fragmentów DNA koduj¹cych polimorficzne regiony bia³ek. Zastosowanie dalszej analizy produktu amplifikacji pozwala na identyfikacjê poszczególnych alleli HLA ( np: metoda alleloswoistej hybrydyzacji – SSO) lub ocenê zgodnoœci pomiêdzy dawc¹ a biorc¹ na podstawie analizy wzoru homo- i heterodupleksów DNA powsta³ych w wyniku reakcji lañcuchowej polimerazy ( PCR fingerprinting, FP). Pierwsz¹ i historyczn¹ metod¹ analizy DNA, która znalaz³a zastosowanie w badaniu antygenów HLA, by³a metoda RFLP ( analiza polimorfizmu d³ugoœci fragmentów restrykcyjnych), wykorzystuj¹ca pojedyncze zmiany w sekwencji nukleotydów. Zmiany te wykrywa siê stosuj¹c enzymy restrykcyjne do trawienia genomowego DNA, które nastêpnie rozdziela siê elektroforetycznie, przenosi na b³ony ( nitrocelulozowe lub nylonowe) i hybrydyzuje z sondami swoistymi dla HLA-DRB, -DPB, -DQA lub DQB. Analiza rozk³adu pr¹¿ków ( fragmentów DNA zhybrydyzowanych z odpowiednimi sondami, które w zale¿noœci od sposobu znakowania wykrywa siê autoradiografi¹, fluorescencj¹ lub metodami enzymatycznymi) pozwala na ustalenie alleli badanego genu. Metoda jest czasoch³onna ( czas analizy do 7 dni), wymagaj¹ca du¿ej iloœci bardzo czystego DNA. W dodatku wyniki s¹ czêsto trudne do interpretacji i identyfikuj¹ce ma³¹ liczbê alleli. Prze³omem w badaniach DNA, a co za tym idzie uk³adu HLA na poziomie DNA, by³o odkrycie, a nastêpnie wprowadzenie do rutynowej diagnostyki, reakcji ³añcuchowej polimerazy DNA ( PCR). Pozwala ona na namno¿enie dowolnego odcinka DNA do iloœci wystarczaj¹cej do dalszej analizy. W ci¹gu 2-3 godzin ulega on zamplifikowaniu oko³o miliona razy. Metoda ta jest niezwykle czu³a, umo¿liwia powielenie DNA pochodz¹cego z jednej lub dwóch komórek – z jednej torebki w³osa, z jednego limfocytu, lub z jednej komórki plemnika. Równie¿ ogromn¹ zalet¹ tej metody jest swoistoœæ – przy odpowiednio dobranych starterach reakcji, odpowiedniej temperaturze i czasie ich

222


Rysunek 31. Schemat reakcji PCR.

przy³¹czania oraz syntezy komplementarnej nici, mo¿na wykryæ jedn¹ kopiê genu w DNA izolowanym z 1.5 miliona komórek ( rys. 31). W reakcji PCR wykorzystuje siê enzym, ciep³ostabiln¹ polimerazê DNA, powielaj¹c¹ dwuniciow¹ cz¹steczkê DNA, przy czym matrycami s¹ obie komplementarne nici. Reakcja przebiega w trzech, powtarzaj¹cych siê cyklicznie etapach. Materia³em wyjœciowym jest jedna cz¹steczka dwuniciowego DNA. W pierwszym etapie nastêpuje rozdzielenie nici – denaturacja DNA przez podgrzanie go do temperatury 90°C – 95°C. Celem denaturacji jest udostêpnienie starterom reakcji obu nici. Od nich rozpoczyna siê synteza nowego kawa³ka DNA. Startery s¹ krótkimi, jednoniciowymi fragmentami DNA, które musz¹ byæ na pewnej d³ugoœci komplementarne sekwencjom le-

223


¿¹cym po obu koñcach powielanego fragmentu genu. Komplementarnoœæ gwarantuje rozpoczêcie syntezy we w³aœciwym miejscu w drugim etapie reakcji, przebiegaj¹cej w ni¿szej temperaturze ( od 35°C do 60°C). W tych warunkach dochodzi do przy³¹czania starterów. Poniewa¿ DNA, przy obni¿aniu temperatury, ma tendencje do odtwarzania pierwotnej struktury dwuniciowej, sch³adzanie reakcji musi trwaæ na tyle krótko, aby dosz³o jedynie do przy³¹czenia starterów, a nie do ponownego po³¹czenia siê nici matrycowych. W kolejnym etapie temperaturê podwy¿sza siê do 72°C. W tych warunkach polimeraza DNA, wykorzystuj¹c wolne nukleotydy obecne w mieszaninie reakcyjnej, syntetyzuje obie nici DNA. Te trzy etapy stanowi¹ jeden cykl, w którym polimeraza podwaja materia³ wyjœciowy. Z regu³y reakcjê prowadzi siê przez 30 – 35 cykli, co pozwala na otrzymanie ok. 106 kopii. Reakcja PCR mo¿e byæ punktem wyjœcia do badañ wykonywanych innymi technikami molekularnymi, w których potrzebna jest du¿a iloœæ materia³u – do analizy DNA ( A) lub bezpoœredniej identyfikacji alleli ( B). A. Przy pomocy reakcji PCR, stosuj¹c startery komplementarne do regionów konserwatywnych, namna¿a siê regiony DNA warunkuj¹ce polimorfizm uk³adu HLA – koduj¹cych ³añcuchy glikoprotein A, B, C, DRB, DQA, DQB, DPA i DPB i ograniczaj¹cych polimorficzne sekwencje badanego genu. Po namno¿eniu fragmentów DNA analiza alleli badanych genów jest wykonywana kilkoma lub jedn¹ z opisanych poni¿ej metod. 1. Hybrydyzacja z alleloswoistymi sondami ( SSO – sequence specific oligonucleotides) 2. Analiza homo- i heterodupleksów ( PCR FP – fingerprinting) 3. Analiza restrykcyjna produktu PCR ( PCR-RFLP, PCR restriction fragments lenght polymorphism) 4. Sekwencjonowanie produktu PCR ( PCR sequencing) ( 1). Hybrydyzacja z alleloswoistymi sondami ( SSO) ma na celu potwierdzenie pochodzenie produktu amplifikacji od interesuj¹cego nas fragmentu DNA. Tym samym okreœlana jest przynale¿noœæ do poszczególnych alleli danych genów. Badanie wykonuje siê technikami zwanymi dot blot lub odwrotny dot blot.

a. Dot blot. Produkt amplifikacji zawieraj¹cy fragment DNA badanego genu denaturuje siê, nak³ada na nitrocelulozowe lub nylonowe membrany i wi¹¿e z nimi albo przez inkubacjê w 80°C albo dzia³anie promieniami UV. Membrany s¹ nastêpnie inkubowane ze znakowanymi ( najczêœciej biotyn¹ lub digoksygenin¹) sondami komplementarnymi do sekwencji poszczególnych alleli. Liczba membran z na³o¿onym na nie DNA jest równa liczbie allelospecyficznych sond. Ka¿da membrana jest hybrydyzowana w roztworze o innym stê¿eniu i w innej temperaturze. Po zakoñczeniu hybrydyzacji wyp³ukuje siê sondy przy³¹czone nieswoiœcie. Swoistoœæ hybrydyzacji sond z badanym DNA warunkuj¹ odpowiednio dobrane warunki reakcji, takie jak: temperatura, stê¿enie soli, obecnoœci lub braku detergentów w roztworach hybrydyzacyjnych i p³ucz¹cych. Warunki te s¹ dla ró¿nych genów i ich alleli ró¿ne i musz¹ byæ doœwiadczalnie dobrane dla ka¿dej sondy. Je¿eli badany DNA znalaz³ w roztworze hybrydyzacyjnym komplementarne sondy, to wykrywane s¹ one dziêki zastosowaniu odpowiednio wyznakowanych sond. b. Odwrotny dot blot. W metodzie tej na paskach nitrocelulozowych umieszczone s¹ sondy swoiste dla grup alleli i dla poszczególnych alleli. Na jednym pasku umieszczone s¹

224


sondy wymagaj¹ce tej samej temperatury hybrydyzacji, stê¿enia roztworu hybrydyzacyjnego i roztworu p³ucz¹cego. Do roztworu p³ucz¹cego dodawany jest zdenaturowany produkt PCR znakowany biotyn¹ ( dziêki u¿yciu w reakcji PCR wyznakowanych starterów reakcji). Metoda ta jest metod¹ o wiele mniej czaso- i pracoch³onn¹ ni¿ dot blot. Pozwala na uzyskanie wyników na œrednim poziomie rozdzielczoœci i rutynowo u¿ywana jest do typowania biorców oczekuj¹cych na przeszczep nerki. ( 2). Analiza wzoru homo- i heterodupleksów ( PCR FP, Fingerprinting). Jest to metod¹ pozwalaj¹ca na wykonanie próby zgodnoœci pomiêdzy biorc¹ i dawc¹. Nie pozwala na okreœlenie alleli ( genotypu), a jedynie na okreœlenie fenotypu dwóch osób i wykazanie ich zgodnoœci lub niezgodnoœci w zakresie genów uk³ad HLA-DRB, -DQA, -DQB, -DPB i -DPA. Podobnie jak w wy¿ej opisanych metodach i tu pierwszym etapem jest namno¿enie DNA koduj¹cego polimorficzny fragment genu. Produkty reakcji s¹ pod koniec namna¿ania poddawane denaturacji i renaturacji.

Produkty amplifikacji ocenia siê najpierw w ¿elu agarozowym. Uzyskuje siê w obrazie jeden pr¹¿ek zawieraj¹cy DNA o œciœle okreœlonej d³ugoœci ³añcucha, która zale¿y od miejsca przy³¹czenia starterów do matrycowego DNA. Kolejnym etapem jest ocena produktów reakcji w niedenaturuj¹cym ¿elu poliakrylamidowym. Uzyskuje siê charakterystyczne dla ka¿dej badanej osoby wzory rozk³adu pr¹¿ków, nazywane przez analogiê do stosowanego w kryminalistyce wzoru odcisków palców ( PCR fingerprinting czyli „odcisk palca produktu PCR”). Metoda jest metod¹ czu³¹, pozwalaj¹c¹ na wykrywanie ró¿nic nie wykrywanych innymi metodami ( np. SSO) i szczególnie przydatn¹ przy wyborze najlepszego dawcy do przeszczepu szpiku. ( 3). Analiza restrykcyjna produktu PCR ( PCR-RFLP) jest obecnie rzadko stosowana. W metodzie tej produkt PCR analizowany jest w ¿elu po trawieniu enzymami restrykcyjnymi tak dobranymi, aby pociête fragmenty DNA mia³y odpowiednie wielkoœci charakterystyczne dla alleli. Metod¹ t¹ mo¿na oznaczaæ allele genów HLA-DRB, -DQA, -DQB, DPB i -DPA, nie zawsze jednak wyniki tych oznaczeñ s¹ jednoznaczne, najczêœciej z powodu niekompletnego trawienia enzymami restrykcyjnymi. ( 4). Sekwencjonowanie produktu PCR jest bez w¹tpienia najdok³adniejsz¹ metod¹ ty-

powania antygenów HLA stosowan¹ do doboru niespokrewnionych dawców szpiku, w dodatku z najwiêksz¹ przysz³oœci¹ dziêki postêpuj¹cej automatyzacji tej trudnej i czasoch³onnej techniki. Polega ona na analizie sekwencji badanego fragmentu DNA i porównaniu jej ze znanymi sekwencjami poszczególnych alleli. B. Amplifikacja ze starterami swoistymi dla alleli ( SSP-sequence specific primers) jest metod¹a, w której namno¿enie materia³u genetycznego nie jest jedynie punktem wyjœcia do dalszej analizy, a ma równie¿ bezpoœrednie znaczenie informatywne. W reakcji PCR stosuje siê startery o sekwencjach komplementarnych do sekwencji poszczególnych alleli lub grup alleli. Je¿eli w odpowiednio dobranych warunkach reakcji startery rozpoznaj¹ce miejsca polimorficzne na ³añcuchu DNA znajd¹ na matrycowym DNA komplementarn¹ sekwencjê, to reakcja zajdzie tylko w materiale zawieraj¹cym dane allele genów HLA. Do oznaczenia alleli genów DRB nale¿y wykonaæ kilkanaœcie, lub kilkadziesi¹t

225


niezale¿nych reakcji PCR, ka¿d¹ z inn¹ par¹ starterów. Wynik ocenia siê w ¿elu agarozowym, a dla ka¿dego allelu otrzymuje siê produkt reakcji o œciœle okreœlonej wielkoœci. Stosuj¹c tê metodê mo¿na równie¿ wykonaæ analizê alleli dwustopniowo – najpierw prowadz¹c amplifikacjê dla grup alleli, a nastêpnie drug¹ reakcjê, tzw. wewnêtrzny ( nested) PCR dla poszczególnych alleli. Metoda ta jest szybka i stosowana na niskim stopniu rozdzielczoœci do typowania dawców nerek na dy¿urach. Natomiast na wysokim stopniu rozdzielczoœci, przy pomocy wewnêtrznych starterów, u¿ywana jest do typowania dawców i biorców szpiku.

226


28.6. QUASIGENY HLA

Aktualnie w bazie danych BMDW zadeklarowanych jest ponad 8.5 milionów dawców. Mimo, i¿ rejestry zrekrutowa³y ich a¿ tylu, liczba fenotypów jest znacznie mniejsza. Oznacza to, ¿e dla chorych o czêstych antygenach HLA i/lub ich uk³adach, znajdujemy bardzo wielu wolontariuszy zgodnych w HLA klasy I i II, natomiast dla chorych o rzadkich nie znajdujemy ich w ogóle. W grupie ponad 2.5 mln dawców przebadanych na poziomie splitów HLA-A, -B, -DR wyró¿niono prawie 600 000 fenotypów, w tym ponad po³owê unikalnych ( Tabela 59).

TABELA 59. Liczba dawców szpiku przypadaj¹ca na poszczególne grupy fenotypów HLA A]. 17% fenotypów wystêpowa³o u B]. 41% fenotypów wystêpowa³o u C]. 13% fenotypów wystêpowa³o u D]. 16% fenotypów wystêpowa³o u E]. 13% fenotypów wystêpowa³o u

ł 100 dawców, Ł 10 dawców Ł 5 dawców Ł 2 dawców Ł 1 dawcy ( unikalne fenotypy)

Statystyczne obliczenia trafnoœci poszukiwañ dawców mo¿na dokonaæ jedynie przez oznaczenie czêstoœci wystêpowania ( liczebnoœci) poszczególnych fenotypów – dla chorego w grupie E ( Tabela 59) nie ma odpowiadaj¹cego mu allelicznie dawcy. Trudnoœci w znalezieniu dwóch identycznych osobników bior¹ siê z ogromnej polimorficznoœci genów HLA ( omówionej w jednym z poprzednich rozdzia³ów). Wyliczona liczba wszystkich teoretycznie mo¿liwoœci wyst¹pienia ka¿dego fenotypu, bior¹c pod uwagê jedynie niezale¿ne dziedziczenie siê alleli, zilustruje celowoœæ rozbudowywania rejestrów dawców szpiku oraz nierzadko zdarzaj¹c¹ siê czasoch³onnoœæ poszukiwañ dawców. W przypadku jedynie trzech genów HLA, oznaczonych A, B i D: Ka¿dy z tych genów wystêpuje w pewnej liczbie swoich wariantów, alleli, determinuj¹cych cechê nieco zmienion¹ w stosunku do reszty ( jak np. kolor oczu u ludzi: ró¿ne warianty genu odpowiedzialnego za kolor oczu realizuj¹ siê kolorem zielonym, albo br¹zowym, albo niebieskim itp). Metodami genetycznymi oznaczono odpowiedniki alleli HLA-A, HLA-B i HLA-D, liczbowo odpowiednio: 266, 511 i 403 ( co stanowi tylko oko³o 70% wszystkich do tej pory zidentyfikowanych alleli tych trzech genów); ( poza tym: C = 128, DQ = 53) Normalna komórka ludzka ma po dwa chromosomy #6, z których ka¿dy mo¿e mieæ ( i najczêœciej ma) inny uk³ad alleli naszych trzech genów HLA-A, B i D.

227


£atwo obliczyæ, ¿e liczba wszystkich mo¿liwych kombinacji wszystkich alleli trzech genów na jednym chromosomie #6, w dniu dzisiejszym, wynosi oko³o 22 mln ( 266 x 511 x 403). Na drugim chromosomie #6 liczba ta jest przecie¿ identyczna. A wiêc, rozpatruj¹c teraz dwa chromosomy #6 obecne w komórkach, liczba wszystkich mo¿liwych w nich kombinacji bêdzie równa 1/2 iloczynu kombinacji na pojedynczych chromosomach #6, czyli ponad 1 500 000 000 000 000 ( ponad 1,5 tryliona, czyli 1.5 x 1015 wariantów). Wniosek z tych obliczeñ mo¿naby wysnuæ taki, ¿e niemo¿liwoœci¹ jest znalezienie choæby jednego dawcy, gdy¿ liczba ponad 1,5 tryliona kilkaset ( tysi¹c?) krotnie przewy¿sza liczbê wszystkich ludzi urodzonych na Ziemi do dnia dzisiejszego, wliczaj¹c w to Adama i Ewê. Dziêki sprzê¿eniom, strukturze i organizacji DNA w komórkach, oraz mechanizmom naprawczym liczba nowych alleli, a tym samym fenotypów HLA, wzrasta bardzo wolno. Aktualnie wci¹¿ odkrywane s¹ nowe allele genów HLA. Przy obecnym stanie wiedzy niemo¿liwoœci¹ jest odró¿nienie alleli nowopowsta³ych od „starych”, unikalnych i nowoodkrytych. Stanie siê to mo¿liwe dopiero po oznaczeniu alleli wszystkich ludzi, co dzisiaj byæ mo¿e wydaje siê nieprawdopodobne, lecz wkrótce, w niedalekiej przysz³oœci, wykonalne. Teoretyczn¹ liczbê alleli poszczególnych genów mo¿na obliczyæ z oznaczonej niedawno sekwencji ludzkiego DNA, co jest przedsiêwziêciem stosunkowo prostym. Wiadomo ile mo¿liwoœci niesie, przyk³adowo, sekwencja 1000 nukleotydowa, w sk³ad której mog¹ wchodziæ cztery ró¿ne nukleotydy ( 41000). Wiadomo, które sekwencje nic nie koduj¹ ( np. A (1000) ). Wiadomo, które sekwencje s¹ koduj¹ce. Nie wiadomo natomiast, które sekwencje s¹ letalne, które fenotypy s¹ letalne, oraz które s¹ eliminowane w rozwoju zarodkowym. Nowe allele i ich uk³ady wci¹¿ s¹ tworzone, a problem czêstoœci wystêpowania poszczególnych fenotypów mo¿na wyjaœniæ wprowadzaj¹c koncepcjê „quasigenu”. Quasigeny HLA. Quasigeny zgodnoœci tkankowej obejmowa³yby komórkowe kompleksy zgodnoœci tkankowej ( HLA-A, B, C, DR, DQ) obecne w komórkach rozrodczych poszczególnych osobników ( ludzi, zwierz¹t) i by³yby blisko spokrewnionymi, chocia¿ nie identycznymi mutantami i/lub rekombinantami podlegaj¹cymi ci¹g³ej genetycznej zmiennoœci, wspó³zawodnictwu i selekcji. Raczej intuicyjnie wyczuwamy ni¿ wiemy, ¿e struktura quasigenów i dynamika ich zmian musi mieæ swoje konsekwencje w odpowiedzi organizmu na ( szeroko pojête) œrodowisko. Badania nad udzia³em poszczególnych alleli poszczególnych genów, czy w kombinacjach/uk³adach z innymi, mo¿e poza nielicznymi (HLA-B27, patrz rozdzia³ nastêpny), w predyspozycjach komórek/organizmów do chorób nowotworowych, infekcji bakteryjnych, wirusowych i innych, procesu starzenia itd., nie by³y prowadzone na du¿¹ skalê. Nb., tego rodzaju badania, statystyczne w³aœciwie, naj³atwiej i najtaniej mo¿na by³oby wykonaæ rejestrom dawców szpiku, gdy¿ wystarcza do tego wszechstronne monitorowanie wszystkich dawców lub grupy dawców. Quasigeny MHC s¹ blisko spokrewnionymi, mutuj¹cymi i rekombinuj¹cymi genami MHC poddawanymi ci¹g³ej genetycznej zmiennoœci, kompetycji i selekcji. Struktura i dynamika umo¿liwia populacji qasigenu przezwyciê¿anie infekcji i powodowanych przez nie chorób. G³ówn¹ si³¹ odpowiedzialn¹ za adaptacje organizmów do tak szeroko rozumiane-

228


go œrodowiska jest sam bezpoœredni wp³yw œrodowiska. Pojawianie siê i zanik niektórych chorób jest wynikiem genetyki zarówno czynników infekcyjnych jak i organizmu infekowanego ( i/lub potencjalnego nowego gospodarza) oraz w znacznym stopniu czynników œrodowiskowych. Czynnikami wp³ywaj¹cymi na adaptacyjnoœæ do zmian œrodowiskowych s¹:

Rys. 32. Etapy wysycania allelicznego populacji. Maksymalna liczba wszystkich mo¿liwych alleli danego genu reprezentuje szeœcian, aktualn¹ liczebnoœæ - kolorowa figura wewn¹trz szeœcianu, a allele niemo¿liwe do realizacji bia³e dziury wewn¹trz kolorowej bry³y.

mutacje, rekombinacje oraz wymiany genomów. Z drugiej strony niektóre typy adaptacyjne poci¹gaj¹ za sob¹ zmiany w specyficznoœci komórkowej. Przyk³adowo – w odpowiedzi na nie, zmiany genetyczne wirusów lub samego organizmu mog¹ byæ odpowiedzialne za, odpowiednio, pojawienie siê wirusa patogennego z niepatogennego przodka lub choroby autoimmunologicznej. Wart rozwa¿enia jest rozmiar, w czasie i przestrzeni, zmiennoœci genetycznej HLA, bêd¹cej potencjalnym Ÿród³em ich wariantów o zmienionych cechach biologicznych. Geny MHC mo¿na zdefiniowaæ pod wzglêdem statycznym i dynamicznym. W czêœci statycznej mo¿na wyró¿niæ ca³kowit¹ liczbê genów oraz liczbê i typy wariantów obecnych w tej ca³oœci. Populacja genów MHC nie jest homogenna, ale jest z³o¿onym kompleksem mutantów, a czasem rekombinantów genowych w rodzaju populacji zwanej quasigenem. Zak³adaj¹c przypadkowy rozk³ad mutacji w danym genie, liczba wariantów genowych w quasigenie MHC wzrasta wraz ze wzrostem populacji, a¿ do uzyskania wysycenia.

229


TABELA 60. Lista alleli Na koniec stycznia 2003 liczby alleli HLA wybranych antygenów ( w nawiasie) wynosi³y: HLA-A* 266 ( 24); HLA-B* 511 ( 50); HLA-C* 128 ( 9); HLA-DRB1* 403 ( 10); HLADQB1* 53 ( 9) A wiêc w HLA klasy I oznaczono w sumie 905 alleli, a w HLA klasy II - 603 aAllele

Spe

Allele

A*0101 A*0102 A*0103 A*0104 A*0105 A*0106 A*0107 A*0108 A*0201 A*0202 A*0203 A*0204 A*0205 A*0206 A*0207 A*0208 A*0209 A*0210 A*0211 A*0212 A*0213 A*0214 A*0215 A*0216 A*0217 A*0218 A*0219 A*0220 A*0221 A*0222 A*0223 A*0224 A*0225 A*0226 A*0227 A*0228

A1

A*0248 A*0249 A*0301 A*0302 A*0303 A*0304 A*0305 A*0306 A*0307 A*0308 A*1101 A*1102 A*1103 A*1104 A*1105 A*1106 A*1107 A*1108 A*1109 A*2301 A*2302 A*2303 A*2304 A*2305 A*2306 A*2402 A*2403 A*2404 A*2405 A*2406 A*2407 A*2408 A*2409 A*2410 A*2411 A*2412

230

A2

Spe

A3

A11

A23( 9)

A24( 9)

Allele

Spe

Allele

A*2501 A*2502 A*2503 A*2601 A*2602 A*2603 A*2604 A*2605 A*2606 A*2607 A*2608 A*2609 A*2610 A*2611 A*2612 A*2613 A*2614 A*2615 A*2616 A*2617 A*2901 A*2902 A*2903 A*2904 A*3001 A*3002 A*3003 A*3004 A*3005 A*3006 A*3007 A*3008 A*3009 A*3101 A*3102 A*3103

A25( 10)

A*3602 A*4301 A*6601 A*6602 A*6603 A*6604 A*6801 A*6802 A*6803 A*6804 A*6805 A*6806 A*6807 A*6808 A*6809 A*6810 A*6811 A*6812 A*6813 A*6814 A*6815 A*6816 A*6817 A*6818 A*6819 A*6901 A*7401 A*7402 A*7403 A*7404 A*7405 A*8001

A26( 10)

A29( 19)

A30( 19)

A31( 19)

Spe

A43 A66( 10)

A68( 28)

A69( 28) A74( 19)

A80


aAllele

Spe

A*0229 A*0230 A*0231 A*0232 A*0233 A*0234 A*0235 A*0236 A*0237 A*0238 A*0239 A*0240 A*0241 A*0242 A*0243 A*0244 A*0245 A*0246 A*0247

DRB1*1437 DRB1*1438 DRB1*1439

Allele

Spe

A*2413 A*2414 A*2415 A*2416 A*2417 A*2418 A*2419 A*2420 A*2421 A*2422 A*2423 A*2424 A*2425 A*2426 A*2427 A*2428 A*2429 A*2430 A*2431

DRB1*1504 DRB1*1505 DRB1*1506

Allele A*3104 A*3105 A*3201 A*3202 A*3203 A*3204 A*3205 A*3206 A*3301 A*3302 A*3303 A*3304 A*3305 A*3306 A*3401 A*3402 A*3403 A*3404 A*3601

Spe

Allele

Spe

A32( 19)

A33( 19)

A34( 10)

A36

DRB1*1511 DRB1*1601 DR16( 2) DRB1*1602

DRB1*1607 DRB1*1608

Koncepcjê quasigenu reprezentuje rysunek 32. Hipotetyczny gen-matka ( A) drog¹ zmian genetycznych ( A Þ F Þ max) d¹¿y do wysycenia, które osi¹gniête zostanie, gdy liczebnoœæ populacji przekroczy liczebnoœæ mo¿liwoœci allelicznych danego genu. Skoro w œrodowisku znajduje siê ogromna liczba wariantów danego genu-matki, nie jest mo¿liwe zdefiniowanie genu jako takiego. Quasigen, to aktualna liczba wszystkich wariantów wyobra¿ona w postaci chmury/zbioru wszystkich wariantów genu ( Rysunek 32F). Informacje zawarte w rozdziale nastêpnym pt.: „HLA a choroby autoimmunologiczne” s¹ praktyczn¹ ilustracj¹ koncepcji quasigenu.

231


28.7 CZÊSTOŒCI ANTYGENÓW HLA W POLSKIEJ POPULACJI (opracowa³ Jacek Nowak, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa)

Czêstoœci antygenów HLA zale¿¹ w bardzo istotny sposób od reprezentatywnoœci badanej grupy osób dla ca³ej populacji. Obserwuje siê zarówno wp³yw etnicznego pochodzenia i lokalizacji geograficznej, jak równie¿ chorób doœwiadczanych przez badane populacje na ich sk³ad antygenowy. Dlatego opis czêstoœci genowej HLA powinien zawsze byæ uzupe³niony o okreœlenie sk³adu etnicznego i pochodzenia geograficznego. Jednoczeœnie grupa badana powinna byæ wyselekcjonowana tak, aby wykluczyæ oddzia³ywanie silnych sprzê¿eñ HLA z chorobami. Dotyczy to w szczególnoœci najwiêkszych baz danych, jakimi s¹ rejestry dawców szpiku, gdy¿ znaczna czêœæ dawców jest badana pod k¹tem zgodnoœci z osobami chorymi na choroby hematoonkologiczne. Uk³ad HLA charakteryzuje siê silnym tzw. niezrównowa¿eniem sprzê¿eñ genów. Inna jest czêstoœæ wspólnego wystêpowania genów HLA ró¿nych loci ni¿ ich czêstoœæ spodziewana na podstawie czêstoœci indywidualnych. Si³a sprzê¿eñ alleli wewn¹trz haplotypów HLA mo¿e byæ ró¿na w obrêbie ró¿nych populacji, a czêsto wykazuje wyj¹tkowe wartoœci, charakterystyczne tylko dla jednej z nich. Okreœlenie czêstoœci i si³y sprzê¿eñ HLA w prawid³owo wyselekcjonowanej polskiej populacji mo¿e byæ pomocne podczas wyliczania prawdopodobieñstwa znalezienia zgodnego niespokrewnionego dawcy szpiku. Znajomoœæ segregacji haplotypów HLA chorego w po³¹czeniu z danymi populacyjnymi na temat czêstoœci poszukiwanych haplotypów w populacji potencjalnych dawców mo¿e racjonalnie ukierunkowaæ poszukiwania dawcy szpiku. Z kolei brak danych populacyjnych zmusza do przyjmowania w poszukiwaniach intuicyjnej strategii, która nie zawsze jest skuteczna. Innym wa¿nym zastosowaniem populacyjnych badañ HLA jest poszukiwanie dawcy szpiku w tzw. rozszerzonej rodzinie chorego. Znajomoœæ populacyjnej czêstoœci poszukiwanego haplotypu i stopnia pokrewieñstwa potencjalnych dawców z szerszej rodziny chorego pozwala na precyzyjn¹ ocenê szansy na zgodnoœæ jeszcze przed wykonaniem badañ u czêsto znacznej liczby krewnych. W zwi¹zku z pojawieniem siê aktualnych opracowañ dotycz¹cych populacyjnych czêstoœci genów i haplotypów HLA metoda ta znajduje coraz szersze wykorzystanie w Polsce. Dzieje siê to z korzyœci¹ dla krajowych chorych, gdy¿ szpik od krewnego jest lepiej tolerowany przez chorego ni¿ szpik od dawcy niespokrewnionego o tym samym stopniu zgodnoœci HLA. Ponadto dawca rodzinny mo¿e siê okazaæ jedynym dostêpnym dawc¹. Stwierdzenie braku realnej szansy na zgodnoœæ umo¿liwia zaoszczêdzenie tak cennego czasu i œrodków.

233


Tabele referencyjne czêstoœci HLA s¹ wykorzystywane w codziennej pracy ka¿dego laboratorium wykonuj¹cego badania HLA, poniewa¿ oznaczenia fenotypowe pozostaj¹ w œcis³ej zale¿noœci od genetycznych w³aœciwoœci populacji, z której pochodzi osoba badana. W tym aspekcie wykorzystanie przedstawionych czêstoœci genowych alleli i haplotypów oraz sprzê¿eñ alleli wewn¹trz haplotypów HLA w polskiej populacji mog¹ dostarczyæ niezbêdnych informacji do prawid³owej interpretacji wyników typowania HLA w krajowych laboratoriach i do oceny ich wiarygodnoœci przez lekarza.

METODY GENETYKI POPULACYJNEJ Czêstoœci fenotypowe HLA okreœla siê najczêœciej wyznaczaj¹c odsetek osób, u których wykryto dany antygen HLA. Ta prosta metoda oparta na liczebnoœciach nie jest jednak wystarczaj¹ca do wyznaczenia czêstoœci genowych. Czêstoœci genowe alleli i haplotypów HLA obejmuj¹cych kombinacje kilku loci wyznaczane s¹ na podstawie indywidualnych fenotypów HLA niespokrewnionych osób metod¹ maksymalnego prawdopodobieñstwa ( algorytm ML – maximum likelihood) wyst¹pienia zliczanych genów wg Cepellini i wsp. Metoda okreœlania czêstoœci genowej zosta³a wspó³czeœnie uzupe³niona o algorytm EM ( expectation maximization) uwzglêdniaj¹cy prawo Hardy-Weinberga. Szczegó³owe omówienie algorytmu ML-EM przekracza ramy niniejszego opracowania. Warto jednak wspomnieæ o istotnej niedomodze testów HLA. Ujawnia siê ona w przypadku wykrycia tylko jednego allelu w danym locus. Niewiadom¹ pozostaje wówczas, czy mamy do czynienia z homozygotyzmem, czy te¿ posiadane testy nie s¹ w stanie wykryæ drugiego, nieznanego allelu. Dla rozwi¹zania tego problemu wykorzystywane jest prawo Hardy-Weinberga okreœlaj¹ce proporcje homo i heterozygot w populacji, przybieraj¹ce dla uk³adu dwuallelicznego postaæ: p2 + 2pq + q2 = p + q = 1 gdzie: p – czêstoœæ allelu P; q – czêstoœæ allelu Q

Procedura iteracyjna, czyli wielokrotne sekwencyjne powtarzanie przeliczeñ ML i EM, jest kontynuowana do momentu uzyskania ostatecznych czêstoœci genowych o maksymalnym prawdopodobieñstwie. Dziêki znanej proporcji homo i heterozygot zró¿nicowaniu ulegaj¹ rzeczywiste homozygoty od heterozygot z drugim nieznanym allelem. Allele nieznane zostaj¹ spulowane ³¹cznie jako tzw. grupa blank. Nowoczesne, iteracyjne metody okreœlania populacyjnej czêstoœci wieloallelicznych haplotypów pozwalaj¹ jednoczeœnie na ocenê czêstoœci i nierównowagi sprzê¿eñ genów wewn¹trz haplotypu ( tzw. delty) oraz na wiarygodne okreœlenie, czy nierównowaga sprzê¿enia jest statystycznie istotna. Wartoœci delty wyliczane s¹ jako ró¿nice pomiêdzy czêstoœciami genowymi haplotypów, a ich wartoœciami spodziewanymi na podstawie czêstoœci indywidualnych genów HLA. Powy¿szych wyliczeñ mo¿na dokonaæ przy u¿yciu specjalnie stworzonego w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii programu komputerowego ML-EM-HW v. 5.2.

234


¯adne, nawet wyspecjalizowane metody statystyczne nie s¹ odporne na b³êdy techniczne i trywialne pomy³ki w typowaniu HLA. Z tego powodu badania populacyjne i interpretacja wyników typowania powinny byæ wykonane z maksymaln¹ starannoœci¹. Dla potwierdzenia prawid³owoœci wyliczeñ czêstoœci genowych wskazane jest wyliczenie estymowanych czêstoœci fenotypowych ( ECF), które powinny byæ jak najbli¿sze wartoœciom obserwowanych czêstoœci fenotypowych. ECF mog¹ byæ wyliczone zgodnie z wzorem: ECF = ( 2-pi) pi, gdzie pi oznacza czêstoœæ genow¹ wyliczon¹ zgodnie z algorytmem ML-EM-HW. Dla czêœci szerszych swoistoœci HLA ( broad antigens) mo¿e nie udaæ siê okreœliæ ich wê¿szych swoistoœci serologicznych ( split antigens). Z tego powodu liczebnoœci wê¿szych swoistoœci HLA ( split antigens) powinny zostaæ przedstawione oddzielnie, a tak¿e zsumowane i dodane do szerszych swoistoœci HLA ( broad antigens) w celu wyznaczenia ca³kowitych czêstoœci genowych szerszego antygenu. Tabela referencyjna obejmuje czêstoœci genowe haplotypów HLA: A-B-DRB1 i B-DRB1-DQB1 oraz wartoœci delty tylko dla tych haplotypów, które pojawi³y siê w badanej populacji z czêstoœci¹ równ¹ lub wy¿sz¹ ni¿ 2%.

OKREŒLENIE BADANEJ POPULACJI W poni¿szym opracowaniu badaniami objêto 2580 dawców szpiku, wolontariuszy Rejestru Niespokrewnionych Dawców Szpiku IHiT narodowoœci polskiej i porcji krwi pêpowinowej zgromadzonych w Banku Krwi Pêpowinowej IHiT. Sk³ad populacji badanej by³ nastêpuj¹cy: 1219 ( 47%) osób badanych pochodzi³o z terenów Polski Centralnej ( okolice Warszawy, £odzi i Radomia); 488 ( 19%) z terenów Wielkopolski ( Poznañ, Kalisz, Zielona Góra); 409 ( 16%) z terenów Polski Pó³nocnej ( okolice Gdañska, Bia³egostoku, Olsztyna i Bydgoszczy); oraz 464 osoby ( 18%) z terenów Polski Po³udniowej ( okolice Rzeszowa, Lublina, Kielc, Katowic i Wa³brzycha). Wszyscy dawcy zostali wyselekcjonowani niezale¿nie od potrzeb ew. chorych.

CZÊSTOŒCI GENOWE Czêstoœci genowe i fenotypowe alleli HLA-A, B, Cw, DRB1 i DQB1 przedstawiono w tabeli 1. Rozdzielczoœæ zastosowanych metod pozwoli³a na wykrycie w polskiej populacji 24 swoistoœci w locus A, 46 swoistoœci B, 11 swoistoœci Cw, 17 swoistoœci DRB1 oraz 6 swoistoœci DQB1. W ka¿dym locus pozostawa³ pewien odsetek alleli o nie okreœlonej swoistoœci zebranych w grupie blank. Obserwowane i estymowane czêstoœci fenotypowe ( Tabela 1) wykazywa³y wysoce zbli¿one wartoœci. Porównanie obu czêstoœci fenotypowych przy u¿yciu testu? 2 potwierdzi³o zgodnoœæ z prawem Hardy-Weinberga dla wszystkich badanych loci HLA ( locus A:c2 = 3,05, d. f. =23, p=1,00; locus B:c2=12,21, d. f.=45, p=1,00; locus Cw:c2=0,19, d. f. =10, p=1,00; locus DRB1:c2=0,76, d. f.=16, p=1,00; locus DQB1:c2 =0,02, d. f. =5, p=0,99). Zgodnoœæ ta mo¿e s³u¿yæ jako wewnêtrzna kontrola dokonywanych wyliczeñ populacyjnych i jest potwierdzeniem prawid³owoœci dzia³ania algorytmu zastosowanego w programie ML-EM-HW v. 5,2.

235


TABELA 1. Czêstoœci genowe i fenotypowe grup alleli HLA-A A, B, Cw, DRB1 i DQB1 w populacji polskiej populacji ( dla A, B i Cw n=2680, dla DRB1 n=286, dla DQB1 n=69 ) Allel

Czêstoœæ genowa

Czêstoœæ fenotypowa Estymo-w wana 0bserwo-w wana

A*01 A*02 A*03 A9 A 10 A*11 A 19 A*23 A*24 A*25 A*26 A 28 A*29 A*30 A*31 A*32 A*33 A*34 A*36 A*43 A*66 A*68 A*69 A*74 A blank

0,13052 0,29991 0,14218 0,11082 0,11340 0,05599 0,09534 0,02335 0,07844 0,05688 0,03670 0,03424 0,01419 0,01984 0,01878 0,02767 0,00756 0,00194 0,00116 0,00136 0,00368 0,01492 0,00368 0,00019 0,02695

0,24401 0,50987 0,26414 0,20935 0,21394 0,10885 0,18159 0,04615 0,15073 0,11053 0,07205 0,06731 0,02817 0,03928 0,03722 0,05458 0,01506 0,00387 0,00232 0,00271 0,00735 0,02962 0,00735 0,00039 0,05317

0,23527 0,51512 0,26473 0,21473 0,21938 0,10930 0,18721 0,04651 0,15271 0,11124 0,07248 0,06744 0,02829 0,03798 0,03721 0,05426 0,01512 0,00388 0,00233 0,00271 0,00736 0,02984 0,00736 0,00039

B5 B*07 B*08 ] B 12 B*13 B*14 B*15 B 16 B 17 B*18 B 21 B 22 B*27

0,06507 0,11967 0,09664 0,12143 0,05496 0,01628 0,05652 0,05162 0,03556 0,08028 0,02441 0,02167 0,06660

0,12590 0,22501 0,18395 0,22811 0,10690 0,03229 0,10984 0,10057 0,06986 0,15412 0,04822 0,04286 0,12876

0,12713 0,22326 0,17597 0,22829 0,10736 0,03256 0,11008 0,10233 0,06977 0,15271 0,04845 0,04341 0,13101

236


CD TABELA 1. Czêstoœci genowe i fenotypowe grup alleli HLA-A A, B, Cw, DRB1 i DQB1 w populacji polskiej populacji ( dla A, B i Cw n=2680, dla DRB1 n=286, dla DQB1 n=69 ) Allel

Czêstoœæ genowa

Czêstoœæ fenotypowa Estymo-w wana 0bserwo-w wana

B*35 B*37 B*38 B*39 B*40 B*41 B*42 B*44 B*45 B*46 B*47 B*48 B*49 B*50 B*51 B*52 B*53 B*54 B*55 B*56 B*57 B*58 B 60 B 61 B 62 B 63 B 64 B 65 B 70 B 71 B*73 B 75 B*78 B blank

0,10033 0,01085 0,03015 0,01771 0,04910 0,01591 0,00019 0,11262 0,00194 0,00039 0,00213 0,00039 0,01337 0,00847 0,04491 0,01422 0,00116 0,00078 0,00659 0,01202 0,02573 0,00233 0,03235 0,00872 0,04439 0,00174 0,00329 0,00349 0,00097 0,00019 0,00058 0,00097 0,00019 0,01803

0,19059 0,02159 0,05939 0,03511 0,09580 0,03158 0,00039 0,21255 0,00387 0,00078 0,00426 0,00078 0,02657 0,01688 0,08780 0,02823 0,00232 0,00155 0,01313 0,02389 0,05079 0,00465 0,06366 0,01737 0,08680 0,00349 0,00658 0,00696 0,00194 0,00039 0,00116 0,00194 0,00039 0,03574

0,19147 0,02171 0,06008 0,03527 0,09729 0,03178 0,00039 0,21202 0,00388 0,00078 0,00426 0,00078 0,02674 0,01667 0,08798 0,02829 0,00233 0,00155 0,01318 0,02403 0,05078 0,00465 0,06434 0,01744 0,08643 0,00349 0,00659 0,00698 0,00194 0,00039 0,00116 0,00194 0,00039

Cw*01 Cw*02 Cw*03 Cw*04

0,03215 0,05589 0,07854 0,10653

0,06327 0,10865 0,15092 0,20171

0,06357 0,11008 0,15388 0,20078

237


CD TABELA 1. Czêstoœci genowe i fenotypowe grup alleli HLA-A A, B, Cw, DRB1 i DQB1 w populacji polskiej populacji ( dla A, B i Cw n=2680, dla DRB1 n=286, dla DQB1 n=69 ) Allel

Czêstoœæ genowa

Czêstoœæ fenotypowa Estymo-w wana 0bserwo-w wana

Cw*05 Cw*06 Cw*07 Cw*08 Cw*9 Cw*10 Cw*17 Cw blank

0,03016 0,08009 0,20668 0,00816 0,00388 0,00291 0,00349 0,40686

0,05941 0,15377 0,37064 0,01625 0,00774 0,00582 0,00696 0,64819

0,05891 0,15504 0,37326 0,01628 0,00775 0,00543 0,00698

DRB1*01 DR 2 DRB1*03 DRB1*04 DR 5 DR 6 DRB1*07 DRB1*08 DRB1*09 DRB1*10 DRB1*11 DRB1*12 DRB1*13 DRB1*14 DRB1*15 DRB1*16 DRB1*01 DR blank

0,13344 0,19595 0,11498 0,10805 0,12931 0,10460 0,14851 0,04021 0,00699 0,00175 0,09700 0,01923 0,08232 0,01748 0,13864 0,05347 0,00175 0,03777

0,24908 0,35351 0,21674 0,20443 0,24190 0,19826 0,27496 0,07880 0,01394 0,00349 0,18458 0,03809 0,15787 0,03466 0,25806 0,10409 0,00349 0,07412

0,25175 0,34965 0,20280 0,20629 0,23077 0,20979 0,27972 0,08042 0,01399 0,00350 0,18531 0,03846 0,16434 0,03497 0,24476 0,10490 0,00350

DQ 1 DQB1*03 DQB1*06 DQB1*02 DQB1*05 DQB1*04 DQ blank

0,46007 0,26812 0,26614 0,22994 0,19393 0,03623 0,00564

0,70847 0,46435 0,46145 0,40701 0,35025 0,07115 0,01125

0,73913 0,52174 0,49275 0,44928 0,37681 0,07246

238


Przedstawione czêstoœci genowe HLA dla polskiej populacji s¹ porównywalne z czêstoœciami genowymi innych populacji Europy Œrodkowowschodniej, jak równie¿ z innymi opracowaniami dotycz¹cymi subpopulacji Polski. Interesuj¹c¹ obserwacj¹ jest stwierdzenie w badanej populacji wystêpowania antygenu HLA-B46 u 2 osób oraz antygenu B54 u 4 osób. Antygeny te niemal zupe³nie nie wystêpuj¹ w populacjach Europy Zachodniej, lecz s¹ czêste w populacjach dalekowschodnich. Mo¿e to œwiadczyæ o pewnej domieszce genetycznej z terenów Azji, potwierdzonej wczeœniej w polskiej populacji dla genów z ekspresj¹ na krwinkach czerwonych i p³ytkach krwi. Bardzo wysok¹ zgodnoœæ czêstoœci genowych w porównaniu z wynikami dla populacji Dolnego Œl¹ska, przedstawionymi przez Mateja i wsp., stwierdzono dla tych HLA, które by³y dobrze zdefiniowane na prze³omie lat 1980/90. Odkrycie nowych swoistoœci zmniejszy³o czêstoœæ genow¹ antygenów oznaczanych jako blank, zw³aszcza w locus Cw. Zjawisko to wyst¹pi³o szczególnie silnie dla locus Cw ( spadek z 52,0% do 40,1%) na skutek zastosowania surowic przeciwko stosunkowo najpóŸniej odkrytym swoistoœciom Cw7, 8 i 17 o wysokiej, ³¹cznej czêstoœci populacyjnej. Nadal jednak pozosta³ wysoki odsetek haplotypów zawieraj¹cych niewykrywalne serologicznie allele Cw. Ze wzglêdu na znacznie wiêksz¹ wagê przyk³adan¹ ostatnio do zgodnoœci w zakresie Cw w transplantacjach szpiku nale¿y zdecydowanie zaleciæ typowanie locus Cw na poziomie molekularnym, co mog³oby radykalnie zmniejszyæ zarówno czêstoœæ Cw blank jak i mo¿liwoœæ ukrytych niezgodnoœci pomiêdzy dawc¹ a biorc¹ przeszczepu. Tabela 2 przedstawia genowe czêstoœci i wartoœci delty dla haplotypów obejmuj¹cych 3 loci ( A-B-DRB1 oraz B-DRB1-DQB1). Wysokie czêstoœci haplotypów by³y w du¿ej mierze wynikiem silnych wewnêtrznych sprzê¿eñ genowych. Œwiadcz¹ o tym wysokie wartoœci delty – bliskie czêstoœciom haplotypowym, zw³aszcza dla haplotypów A-B-DRB1. Podobnie jak dla wielu innych populacji europejskich – dwa haplotypy o najwy¿szej czêstoœci to A*01-B*08-DRB1*03 ( 7,5%) oraz A*03-B*07-DRB1*15 ( 3,4%). Analiza sk³adowych delty wykaza³a, ¿e w pierwszym z tych haplotypów najsilniejsze sprzê¿enie dotyczy jednoczeœnie wszystkich trzech alleli ( 65,9% sprzê¿enia), natomiast w przypadku drugiego z nich zasadniczymi sk³adowymi delty s¹ silne sprzê¿enia pomiêdzy parami alleli A*03-B*07 i B*07-DRB1*15 ( 63,8% sprzê¿enia). Porównanie z czêstoœciami haplotypów B-DRB1-DQB1 wskazuje, ¿e najczêstszymi, szerokimi haplotypami w polskiej populacji s¹: A*01-Cw*07-B*08-DRB1*03DQB1*02 i A*03-Cw*07-B*07-DRB1*15-DQB1*06. Znajomoœæ czêstoœci alleli i haplotypów HLA mo¿e pos³u¿yæ do porównañ pomiêdzy populacjami i na tej podstawie do okreœlenia rejestru daj¹cego najwy¿sz¹ szansê dobrania niespokrewnionego dawcy szpiku. Porównanie czêstoœci trzech najczêstszych potrójnych haplotypów A-B-DRB1 w 10 wybranych populacjach z populacj¹ polsk¹ wykaza³o, ¿e populacje s¹siedzkie wzglêdem Polski ( czeska, rosyjska i niemiecka), a tak¿e populacja fiñska s¹ najbardziej genetycznie podobne do naszej populacji pod wzglêdem czêstoœci trzech najczêstszych haplotypów

239


HLA. Pozosta³e porównywane populacje ( austriacka, hiszpañska szwajcarska, wêgierska, w³oska i japoñska) wykazuj¹ wysoce znamienn¹ ró¿nicê czêstoœci najczêstszych haplotypów w stosunku do populacji polskiej. Obserwacja ta pozostaje w zgodzie z sugerowan¹ w piœmiennictwie siln¹ wspó³zale¿noœci¹ pomiêdzy sk³adem genetycznym a po³o¿eniem geograficznym populacji.

Tabela 2. Czêstoœci genowe haplotypów HLA A-B B-D DRB1 i B-D DRB1-D DQB1 w p o l s k i e j p o p u l a c j i ( n = 2 8 6 ). P r z e d s t a w i o n o t y l k o h a p l o t y p y o c z ê s t o œ c i powy¿ej 2%. Haplotyp HLA A* B* 01 08 03 07 03 07 02 27 02 07 02 13

DRB1* 03 15 16 04 15 07

Haplotyp HLA B* DRB1* 07 15 08 03 13 07 44 07 35 01 51 01 27 11 38 13 35 11 27 16 18 11 07 03 44 11

DQB1* 06 02 02 02 05 05 03 06 03 05 03 02 03

Czêstoœæ haplotypowa

Delta

0,074913 0,033846 0,005245 0,023502 0,022734 0,022638

0,073306 0,030396 0,003914 0,020592 0,016232 0,019578

Czêstoœæ haplotypowa

Delta

0,09985 0,07232 0,05797 0,03622 0,03480 0,02899 0,02777 0,02743 0,02295 0,02174 0,02174 0,02033 0,02001

0,04487 0,04072 0,03308 0,01910 0,02002 0,01772 0,01124 0,01525 0,00746 0,01324 0,00375 0,00303 0,00473

W podsumowaniu nale¿y stwierdziæ, ¿e polska populacja wykazuje siln¹ genetyczn¹ jednorodnoœæ z mo¿liwoœci¹ wystêpowania unikalnych uk³adów genetycznych w niektórych enklawach etnicznych. Podobieñstwo naszej populacji do innych zw³aszcza s¹siedzkich narodowoœci wskazuje na istnienie tzw. panmiksji genetycznej ( stosunkowo równomiernego wystêpowania wersji genetycznych) w obszarze Europy Œrodkowej. W praktyce mo¿e to oznaczaæ, ¿e im dalszy geograficznie rejestr dawców szpiku, tym mniejsza szansa na znalezienie w nim zgodnego dawcy szpiku dla polskiego chorego.

240


28.8. HLA A CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE Normalnie funkcjonuj¹cy system immunologiczny polega na dynamicznym, œciœle regulowanym wspó³dzia³aniu ró¿nych typów komórek odpowiedzialnych za szybk¹ odpowiedŸ i eliminacjê infekuj¹cego czynnika patogennego, przy zachowaniu stanu pe³nej tolerancji dla w³asnych cz¹steczek. Zaburzenia autoimmunologiczne s¹ odzwierciedleniem za³amania siê tych mechanizmów regulatorowych, które normalnie rz¹dz¹ odpowiedzi¹ humoraln¹ i komórkow¹. Generalizuj¹c – zaburzenia te polegaj¹ na rozpoznawaniu w³asnych moleku³ jako obcych, co w konsekwencji uruchamia atak immunologiczny skierowany przeciwko w³asnemu organizmowi. Przyk³adowymi celami takich ataków s¹: ( i) komórki ß produkuj¹ce insulinê ( co prowadzi do cukrzycy typu 1, T1D), ( ii) komórki znajduj¹ce siê w stawach ( co prowadzi do reumatoidalnego zapalenia stawów = goœciec przewlek³y postêpuj¹cy = rheumatoid arthritis; RA. lub zesztywniaj¹ce zapalenie stawów krêgos³upa = ankylosing spondylitis = AS), ( iii) pewne komórki uk³adu nerwowego ( co prowadzi do stwardnienia rozsianego, SM). Atak autoimmunologiczny mo¿e byæ tak¿e uogólniony, jak w liszaju rumieniowatym ( lupus erythematosus = SLE). Œrednia czêstoœæ wszystkich chorób autoimmunologicznych w hemisferze zachodniej wynosi oko³o 5% i wydaje siê wzrastaæ. Wiele chorób autoimmunologicznych mo¿e powodowaæ powa¿ne komplikacje, jak w T1D, lub postêpuj¹ce, wzmagaj¹ce siê kalectwo, jak w SM lub SLE. Dostêpne sposoby leczenia s¹ ró¿ne, lecz wci¹¿ brak skutecznych ( ej) metod ( y) leczenia i/lub zapobiegania tym chorobom. Bezpoœrednia przyczyna chorób autoimmunologicznych nie jest znana, jednak¿e jest ni¹ niew¹tpliwie wspó³dzia³anie czynników genetycznych ( predyspozycji organizmu do choroby) z czynnikami œrodowiskowymi. Niewiele wiadomo o czynnikach œrodowiskowych – Tabela 62. Niezrównowa¿enie sprzê¿eñ ( LD, linkage disequilibrium) Nieprzypadkowe powi¹zania miêdzy allelami w ró¿nych sprzê¿onych loci. Dziêki LD obecnoœæ allelu w jednym locus kompleksu HLA informuje nas, które allele s¹ najczêœciej odnajdywane w przyleg³ych loci. Przyk³ady alleli HLA, które najczêœciej wystêpuj¹ razem w poszczególnych haplotypach: W Europie pó³nocnej: A1 – B8 – Cw7 – DR3 – DQ2 W Chinach: A33 – B58 – Cw10 – DR3 – DQ2

( 4%) ( 4%)

241


znacznie wiêcej o genach odpowiedzialnych za choroby. Chocia¿ wiele genów sk³ada siê na to, co okreœlono genetyczn¹ predyspozycj¹, niew¹tpliwie najwa¿niejsze s¹ geny kompleksu HLA. W wielu chorobach autoimmunologicznych ich udzia³ w genetycznej predyspozycji mo¿na obrazowo okreœliæ na 50%. Kompleks HLA zawiera jednak¿e ponad 128 funkcjonalnych genów, z których 40%, lub wiêcej, spe³nia funkcje immunologiczne ( por. rysunek 5). OdpowiedŸ na pytanie, który z tych 128 genów odpowiada za genetyczn¹ predyspozycjê do choroby autoimmunologicznej jest znacznie utrudniona przez zjawisko tzw. nierównowa¿enia sprzê¿eñ ( LD) genów kompleksu HLA ( Tabela 63). Z powodu zjawiska LD niektóre allele z loci HLA wystêpuj¹ razem w danej populacji znacznie czêœciej ni¿ mo¿na by siê spodziewaæ z wyliczeñ statystycznych. Dlatego te¿ w przypadku okreœlania zwi¹zku genu z kompleksu HLA z dan¹ chorob¹, czyli w przypadku oznaczenia wystêpowania genu ze znacznie zwiêkszon¹ czêstoœci¹ wœród pacjentów w porównaniu do zdrowej grupy kontrolnej ( Tabela 64), nale¿y przede wszystkim stwierdziæ, i¿ jest to zwi¹zek pierwszorzêdowy, a nie spowodowany LD, a wiêc wtórny w stosunku do innego genu kompleksu HLA. Wa¿n¹ rolê antygenów HLA klasy I i II w procesach autoimmunologicznych wyczuwa siê intuicyjnie, g³ównie z powodu funkcji immunoregulacyjnych warunkuj¹cych predyspozycje genetyczne jakie s¹ im przypisane. System HLA obejmuje szereg blisko spokrewnionych genów, których produkty kontroluj¹ wiele funkcji wchodz¹cych przede wszystkim w sk³ad maszynerii reguluj¹cej odpowiedŸ immunologiczn¹ organizmu. Kompleks ten sk³ada siê z trzech regionów ( oznaczonych jako klasa I, II i III) znajduj¹cych siê na krótszym ramieniu chromosomu 6. System HLA zosta³ dok³adnie omówiony w innym miejscu.

TABELA 64. Niektóre choroby autoimmunologiczne zwi¹zane z HLA

Choroba WR*

Kojarzona cz¹steczka HLA

AS B27 Zespó³ Reitera B27 Ostre zap. b³. nacz. oka B27 Podostre zap. tarczycy B35 £uszczyca pospolita Cw6 Narkolepsja DQ26 Chor. Gravesa-Basedowa DR3 Miastenia DR3 Choroba Addisona DR3 Goœciec przew. Postêp. DR4 M³. reum. zap. stawów DR8 Celiakia DQ2 (+DQ8) Stwardnienie rozsiane DQ6 Cukrzyca typu 1 DQ8, DQ2 Cukrzyca typu 1 DQ6

>95 >80 68 70 87 >95 65 50 69 81 38 99 86 81 < 1

9 9 9 14 33 33 27 27 27 33 7 28 33 23 33

Czêstoœci w % Chorzy Zdrow >150 > 40 > 20 14 7 > 38 4 2 5 9 8 >250 12 14 0.02

*) Wzglêdne ryzyko: ryzyko rozwoju choroby u osób, u których wystêpuje kojarzona cz¹steczka HLA w porównaniu do osób bez.

242


Geny kompleksu HLA klasy I i II koduj¹ cz¹steczki HLA prezentuj¹ce peptydy umo¿liwiaj¹ce informowanie limfocytów T, odpowiednio CD8+ i CD4+, o tym, które bia³ka s¹ w danej komórce obecne. Przez ustawiczne wychwytywanie fragmentów peptydów bia³ek wewn¹trzkomórkowych i prezentowanie ich receptorom komórek T ( TCR) informuj¹ one limfocyty T o ka¿dym wnikaj¹cym do wnêtrza komórki intruzie ( bakterie, wirusy; rys. 33).

Rys. 33. Udzia³ antygenów HLA w odpowiedzi immunologicznej.

Jeœli tak siê dzieje w rzeczywistoœci, cz¹steczki HLA bêd¹ prezentowa³y fragmenty peptydowe obcych bia³ek, a wtedy zainfekowane komórki powinny byæ przez komórki T zabijane. Czasami komórki T mog¹ równie¿ atakowaæ komórki, w których nie dosz³o do obcej infekcji. W tych przypadkach atak limfocytów T skierowany jest przeciwko komórkom prezentuj¹cym fragmenty peptydowe otrzymane z w³asnych bia³ek ( tzw. autoantygeny). Zjawisko to jest przyczyn¹ wielu chorób autoimmunologicznych. Wszystkie warianty cz¹steczek HLA prezentuj¹cych antygeny ró¿ni¹ siê miêdzy sob¹ g³ównie odmiennymi motywami w miejscach wi¹¿¹cych peptydy. Dlatego te¿ ró¿ne cz¹steczki HLA bêd¹ wi¹za³y i prezentowa³y komórkom T inne zestawy peptydów. Zestaw peptydów prezentowanych przez HLA-A2 jest inny od zestawu peptydów specyficznych dla HLA-B27 itd. Ca³kiem prawdopodobny mechanizm wyjaœniaj¹cy udzia³ antygenów HLA w chorobach autoagresywnych zak³ada, ¿e niektóre cz¹steczki HLA mog¹ lepiej ni¿ inne wi¹zaæ i prezentowaæ komórkom T niektóre fragmenty peptydowe potencjalnych autoantygenów, które mog¹ aktywowaæ komórki T i inicjowaæ odpowiedŸ autoimmunologiczn¹.

243


W przypadku wykrycia najwa¿niejszego genu predysponuj¹cego, ludzie podwy¿szonego ryzyka mog¹ byæ stosunkowo ³atwo zidentyfikowani. Wiadomoœæ ta mo¿e niestety niewiele chorym pomóc, a nawet wrêcz mo¿e byæ uznana za nieetyczn¹, gdy¿ nie jesteœmy jeszcze na takim etapie wiedzy, aby móc j¹ wykorzystywaæ w zapobieganiu u osób podwy¿szonego ryzyka rozwoju chorób autoimmunologicznych. Wydaje siê, ¿e jednak przynajmniej w niektórych chorobach zapobieganie ju¿ wkrótce oka¿e siê mo¿liwe. Zwi¹zki pomiêdzy antygenami klasy I/II a zaburzeniami autoimmunologicznymi. Aktualnie lista chorób o mniejszym lub wiêkszym zwi¹zku z genami kompleksu HLA przekracza liczbê 500. W literaturze opisanych jest wiele chorób o nieznanej etiologii i patogenezie, które wykazuj¹ wyraŸn¹ zale¿noœæ od specyficznych alleli HLA. Oznacza to, ¿e czêstoœæ pewnych antygenów HLA klasy I i II jest znacz¹co wiêksza ( lub mniejsza) wœród pacjentów z dan¹ chorob¹ autoimmunologiczn¹ w porównaniu z populacj¹ kontroln¹. Zwi¹zek ten sugeruje, i¿ wra¿liwoœæ ( lub opornoœæ) uwarunkowana genetycznie mapuje siê, przynajmniej czêœciowo, w kompleksie HLA. Nale¿y z naciskiem podkreœliæ, ¿e u znakomitej wiêkszoœci ludzi maj¹cych te w³aœnie kojarzone z chorobami antygeny, zaburzenia autoimmunologiczne nie rozwijaj¹ siê. Œwiadczy to o tym, ¿e w procesie chorobowym du¿¹ rolê odgrywaj¹ dodatkowe czynniki. O udziale innych, jednego lub wiêcej, niesprzê¿onych genów we wra¿liwoœci na chorobê œwiadczy mniejsza zgodnoœæ w zapadalnoœci na chorobê u HLA-identycznych bliŸniaków ( 10%) w stosunku do bliŸniaków monozygotycznych ( 35%). Niew¹tpliwy, chocia¿ s³abo udokumentowany, jest udzia³ czynników œrodowiskowych – bakterii, wirusów lub toksyn – w rozwoju chorób autoagresywnych. Z badañ nad chorobami wymienionymi w tabeli ( serologia, RFLP, sekwencje DNA) wynika, ¿e antygeny HLA klasy II s¹ jednym z krytyczniejszych elementów w patogenezie chorób autoimmunologicznych. Choroby zwi¹zane z antygenami HLA klasy I. Choroby te mo¿na podzieliæ na dwie grupy: ( i) zapalenia stawów krêgos³upa zale¿ne od HLA-B27 ( w tym: AS, syndrom Reitera, reaktywna artropatia) i ( ii) ³uszczyca zwi¹zana z antygenami HLA-B13, -B16, -B17 i najsilniej z HLA-Cw6. Zesztywniaj¹ce zapalenie stawów krêgos³upa ( AS). Choroba atakuje krêgos³up m³odych ludzi, lecz etiologia i jej mechanizm s¹ nieznane. AS jest œciœle zwi¹zana z HLA-B27, gdy¿ 95% pacjentów jest nosicielami tego antygenu. Pomimo tak wyraŸnej zale¿noœci, HLA-B27 nie jest dobrym markerem diagnostycznym choroby, gdy¿ tylko 1% HLA-B27-pozytywnych osób zapada na AS. W wywo³ywaniu odpowiedzi autoimmunologicznych u genetycznie wra¿liwych osób postuluje siê istotny udzia³ czynników œrodowiskowych, zw³aszcza infekcji bakteryjnych ( Chlamydia trachomatis).

MECHANIZM AUTOAGRESJI I ROLA ANTYGENÓW HLA KLASY I I II Autoagresja jest wynikiem oddzia³ywania wielu czynników, zarówno genetycznych jak i œrodowiskowych, które ostatecznie prowadz¹ do za³amania siê bariery immunologicznej. W³asna tolerancja jest gwarantowana regulacj¹ aktywnoœci anty-w³asnych limfocytów T i B normalnie wystêpuj¹cych w organizmie. Warunkiem koniecznym jest brak reaktywnoœci i zniszczenie populacji anty-w³asnych supresorowych limfocytów T, limfocytów B, oraz pomocniczych i cytotoksycznych limfocytów T. Potencjalny udzia³ antygenów HLA kla-

244


sy I i II, jako genetycznych determinant w patogenezie choroby, jest zaznaczony przez fakt, ¿e cz¹steczki te odgrywaj¹ g³ówn¹ rolê w niezbêdnych przecie¿ oddzia³ywaniach miêdzykomórkowych, które tworz¹ i podtrzymuj¹ stan tolerancji w³asnej. Z drugiej strony czynniki œrodowiskowe spe³niaj¹ kluczow¹ rolê w procesie chorobowym. Patogeny i/lub toksyny drog¹ ró¿norakich mechanizmów mog¹ dawaæ pocz¹tek wielu chorobom. Najprawdopodobniej zapocz¹tkowanie choroby autoimmunologicznej polega na umo¿liwieniu systemowi immunologicznemu dostêpu do antygenów w³asnych i, w przypadku obecnoœci odpowiednich elementów genetycznych ( np. wra¿liwych na chorobê antygenów HLA klasy I i/lub II), zapocz¹tkowanie ataku autoimmunologicznego i jego dalsz¹ kontynuacjê. Za³amanie bariery tolerancji w³asnych antygenów. Bior¹c pod uwagê zdolnoœci cz¹steczek HLA do prezentacji w³asnych antygenów powstaje pytanie: jak to siê dzieje, ¿e nie wszystkie s¹ autoimmunologiczne? Jak siê przypuszcza zale¿y to albo od mechanizmu indukcji tolerancji albo od niedostêpnoœci w³asnych peptydów dla cz¹steczek HLA. Znane s¹ trzy podstawowe mechanizmy, dziêki którym komórki T mog¹ staæ siê tolerancyjne: ( i) klonalna delecja, ( ii) klonalna anergia* i ( iii) immunosupresja specyficzna antygenowo. Wszystkie trzy mechanizmy zale¿¹ w du¿ym stopniu od natury cz¹steczek HLA, z którymi reaguj¹ komórki T, mog¹ byæ zatem odpowiedzialne za zwi¹zki miêdzy genami HLA a chorobami. Delecja klonów autoreaktywnych komórek T w czasie ich rozwoju w grasicy jest dobrze udokumentowana w kilku modelach tolerancji immunologicznej. W wiêkszoœci chorób autoimmunologicznych obecnoœæ jednego wra¿liwego allelu wi¹¿e siê z takim samym ryzykiem jak posiadanie dwóch. Wra¿liwy allel dzia³a jak element restrykcyjny dla autoantygenowych peptydów. Czasami jednak¿e do wywo³ania choroby konieczna jest obecnoœæ dwóch wra¿liwych alleli. W tym przypadku allele ochronne s¹ dominuj¹ce, a wra¿liwe recesywne. W jeszcze innych chorobach wymagana jest obecnoœæ dwóch ró¿nych wra¿liwych alleli. Przemawia to za epistatycznym oddzia³ywaniem miêdzy ró¿nymi loci na dwóch haplotypach. Najprostszym tego przyk³adem jest heterodimer, dla którego ³añcuch A wnoszony jest przez jeden haplotyp, a ³añcuch B przez drugi. Taki mieszany heterodimer mo¿e byæ bezpoœrednio zaanga¿owany we wra¿liwoœæ na chorobê. Przyk³adem takiej choroby jest IDDM. W chorobie tej wzglêdne ryzyko ( WR) zwi¹zane z obecnoœci¹ albo HLA-DR3 albo HLA-DR4 wynosi 5, jednak¿e w przypadku obecnoœci w heterozygocie obu – ju¿ 14. Mechanizm rozpoznawania antygenów w³asnych. Postulowane s¹ trzy g³ówne mechanizmy. W pierwszym, uszkodzenie tkanki, jako wynik infekcji bakteryjnej lub wirusowej albo efekt dzia³ania toksyny, powoduje uwolnienie zasekwestrowanych ( zamaskowanych) antygenów z miejsc „uprzywilejowanych immunologicznie” czyni¹c je tym samym dostêpnymi dla otaczaj¹cych komórek wyra¿aj¹cych antygeny HLA klasy II. Podejrzewa siê udzia³ szeregu wirusów w MS oraz wirusa ró¿yczki w IDDM u ludzi maj¹cych DR3.

* Anergia, potencjalnie odwracalny, swoisty brak odpowiedzi immunologicznej mimo zdolnoœci limfocytów do rozpoznawania antygenu; epistaza, forma interakcji genów, w których jeden gen tak interferuje z fenotypow¹ ekspresj¹ innego, nieallelicznego genu, ¿e fenotyp jest efektywnie determinowany przez pierwszy a nie drugi z genów, w przypadku, gdy obydwa geny wystêpuj¹ razem w genotypie.

245


System immunologiczny mo¿e równie¿ uzyskaæ dostêp do zasekwestrowanych antygenów dziêki mechanizmowi przemieszczaj¹cej siê ekspresji antygenów klasy II na komórki normalnie nie bêd¹ce immunokompetentnymi. Nabycie zdolnoœci ekspresji antygenów klasy II przez te komórki mo¿e u³atwiaæ prezentacjê antygenów w³asnych zwykle nie ujawnianych systemowi immunologicznemu. Jest wiele przyk³adów wystêpowania cz¹steczek klasy II na komórkach tkanek, które normalnie s¹ ujemne pod wzglêdem tych antygenów. Trzeci mechanizm nazwaæ mo¿na hipotez¹ mimikry autoimmunologicznej ( Tabela 65). Zak³ada ona, ¿e determinanty antygenowe, wspólne zarówno dla patogena i gospodarza, mog¹ w rezultacie skierowywaæ odpowiedŸ immunologiczn¹ ( wyra¿an¹ pocz¹tkowo przeciwko patogenowi) równie¿ przeciwko antygenom w³asnym. Przyk³adowo, przeciwcia³a CMV-specyficzne reaguj¹ równie¿ z frakcjami membranowymi ludzkiej trzustki. Trudno jednak mieæ pewnoœæ, czy auto-przeciwcia³a s¹ zwi¹zane z pocz¹tkow¹ ( indukcyjn¹) faz¹ czy s¹ raczej konsekwencj¹ dalszych zjawisk zwi¹zanych z procesem chorobowym. Mechanizm ( -y), dziêki którym mimikra molekularna powoduje z³amanie tolerancji dla w³asnych cz¹steczek nie jest jasny. Przyjmuje siê, ¿e zjawisko to pojawia siê, gdy determinanty patogenu i gospodarza s¹ wystarczaj¹co podobne, aby zaindukowaæ reakcje krzy¿owe, a na tyle jednak ró¿ne, aby z³amaæ tolerancjê immunologiczn¹ limfocytów T i B. Czy dany peptyd spe³nia te kryteria zale¿y w du¿ym stopniu od cz¹steczek HLA klasy I lub II, z którymi jest zwi¹zany. Mo¿na wyobraziæ sobie, ¿e allele klasy I/II, zwi¹zane z wra¿liwoœci¹ na chorobê, wi¹¿¹ antygenowy peptyd tworz¹c w rezultacie epitop reaguj¹cy silnie krzy¿owo z w³asnymi cz¹steczkami. W przeciwieñstwie do nich, allele obojêtne lub ochronne mog¹ albo nie wi¹zaæ tego podobnego peptydu albo mog¹ go wi¹zaæ w taki sposób, ¿e powsta³a struktura nie ma, lub ma niewielkie mo¿liwoœci reakcji krzy¿owej. Alternatywnie, patogen mo¿e zawieraæ bia³ko zawieraj¹ce sekwencje aminokwasowe podobne do kryptycznych peptydów w³asnych gospodarza, czyli takich peptydów, które s¹ bardzo rzadko, jeœli w ogóle, prezentowane i w zwi¹zku z tym mog¹ byæ znajdowane na powierzchni APC w iloœciach zbyt ma³ych dla zdolnoœci rozpoznawania przez limfocyty T, aby zapocz¹tkowaæ indukcjê tolerancji lub zainicjowanie odpowiedzi immunologicznej. W nastêpstwie infekcji komórki T mog¹ jednak zostaæ na tyle uczulone przez patogenny i krzy¿owo reaguj¹cy antygen, ¿e mog¹ ju¿ wykrywaæ peptydy kryptyczne i zapocz¹tkowywaæ odpowiedŸ autoagresywn¹. Znaleziono silny zwi¹zek miêdzy AS a HLA-B27 i stworzono model molekularnej mimikry w autoimmunologii. Nitrogenaza, enzym Klebsiella pneumoniae, zawiera sekwencjê sk³adaj¹c¹ siê z 6 reszt aminokwasowych identycznych z tak¹ sam¹ obecn¹ w cz¹steczkce HLA-B27. Trudno jednak znaleŸæ jednoznaczne wyt³umaczenie dlaczego AS ograniczone jest w zasadzie tylko do stawów krêgos³upa skoro HLA-B27, typowe cz¹steczki klasy I, wyra¿ane s¹ na wiêkszoœci komórek somatycznych. Alternatywne wyt³umaczenie zak³ada, ¿e Klebsiella pneumoniae wydziela nie scharakteryzowany dot¹d „czynnik modyfikuj¹cy”, który preferencyjnie wi¹¿e siê z cz¹steczk¹ HLA-B27 i zmienia j¹ na tyle, ¿e rozpoznawana jest jako obca. Inna mo¿liwoœæ, to preferencyjne wi¹zanie siê „artrogennego peptydu” znajdowanego jedynie w stawach z cz¹steczk¹ HLA-B27.

246


TABELA 65. Molekularna mimikra Choroba

Bia³ko zawieraj¹ce homologiczn¹ sekwencjê

Infekuj¹cy organizm

Choroba serca na tle reumatycznym

Miozyna sercowa/bia³ko M œciany komórkowej

Streptokoki grupy A

MS

Bia³ko mielinowe/DNA Polimeraza

EBV

RA

Bia³ko rdzeniowe chrz¹stki/ proteoglikan œciany komórkowej

Mykobakterie

Miastenia

Receptor acetylocholinowy/bia³ko kapsydowe VP2

Poliovirusy

Celiakia ( choroba trzewna)

Bia³ko glutenowe/bia³ko E1b

Adenowirus typu 12

W normalnych warunkach peptyd ten mo¿e byæ kryptyczny, jednak¿e bakteryjna infekcja uczula odpowiednie komórki T, które w rezultacie reaguj¹ na artrogenny peptyd. Dodatkowe produkty genów kodowanych w obrêbie systemu HLA i ich przypuszczalna rola w chorobach. Przypuszcza siê, ¿e oprócz genów HLA klasy I i II inne blisko po³o¿one geny równie¿ odgrywaj¹ rolê w autoimmunologii. Jeden zestaw takich genów po³o¿ony jest w obrêbie regionu HLA klasy III i koduje czynniki dope³niacza. Niedobór C2 lub C4 powoduje predyspozycje do syndromu podobnego do SLE. Choroby zwi¹zane z antygenami HLA klasy II. Pierwsze obserwacje o genetycznym zwi¹zku chorób z poszczególnymi allelami genów HLA poczyniono ponad 30 lat temu. Z powodu silnego efektu nierównowa¿enia sprzê¿eñ miêdzy ró¿nymi genami w regionie HLA czêsto trudno jest zidentyfikowaæ gen pierwotnie odpowiedzialny za dan¹ genetyczn¹ relacjê ( por. rysunek 10). Przewa¿aj¹ca wiêkszoœæ chorób zale¿nych od antygenów HLA klasy II zwi¹zanych jest z antygenami HLA-DR i HLA-DQ, a tylko nieliczne z HLA-DP. Identyfikacja alleli predysponuj¹cych i ochronnych mo¿e byæ dokonana wiarygodnie jedynie w przypadku zanalizowania du¿ej liczby pacjentów i osób kontrolnych, wliczaj¹c w to wystarczaj¹co du¿¹ liczbê prób i kontroli z ró¿nych grup etnicznych. Alternatywnie, w przypadku rzadkich chorób, uwa¿ne dobranie zestawów pacjentów mo¿e u³atwiæ identyfikacjê genów wra¿liwoœci na chorobê. Przyk³adem jest narkolepsja ( sennoœæ napadowa), dla której DQB1*0602 zidentyfikowano jako allel patogenny.

Stwardnienie rozsiane ( SM). MS jest chorob¹ o nieznanej etiologii i niedok³adnie rozumianej patogenezie, polegaj¹c¹ na demielinizacji centralnego uk³adu nerwowego. Wydaje siê, ¿e s¹ dwie podstawowe odmiany MS: ( i) wznowy/remisji MS ( R/R; relapsing/remitting MS) charakteryzuj¹ca siê nastêpuj¹cymi po sobie okresami wznowy i remisji choroby, oraz ( ii) odmiana chroniczna progresywna ( PCP MS) o ci¹g³ej progresji choroby. Ju¿ wczesne obserwacje sugerowa³y udzia³ systemu HLA we wra¿liwoœci na MS. Badania naukowe potwier-

247


dzi³y zwi¹zek z chorob¹ antygenów HLA-DR2 i HLA-DP4 u osobników rasy bia³ej. O zwi¹zek z chorob¹ R/R MS podejrzewane s¹ allele z locus HLA-DQB1. Ten ostatni wynik sugeruje, ¿e obie odmiany choroby MS ró¿ni¹ siê pod wzglêdem immunogenetycznym.

Goœciec postêpuj¹cy ( RA). RA jest chorob¹ wywo³an¹ ogólnym zapaleniem organizmu, która obejmuje g³ównie stawy z wieloma objawami autoagresji ( wliczaj¹c w to obecnoœæ ró¿nych autoprzeciwcia³ i aktywowanych limfocytów T w rejonach objêtych chorob¹). Etiologia RA jest zapewne wieloczynnikowa, lecz g³ówna uwaga skupiona jest na czynnikach reumatoidalnych i systemie HLA. RA jest kojarzona z obecnoœci¹ alleli HLA-DR4 i HLA-DR1, a nie z HLA-DP i HLA-DQ. Allele HLA-DR4 podzielone s¹ na 4 podtypy ( Dw4, 10, 13, 14), z których tylko dwa ( Dw 4 i Dw14) odpowiedzialne s¹ za wra¿liwoœæ na chorobê. M³odzieñcze reumatoidalne zapalenie stawów ( JRA). JRA jest chorob¹ atakuj¹c¹ osoby do 16 roku ¿ycia. Chocia¿ etiologia choroby jest nieznana, stwierdzono udzia³ w niej antygenów HLA-DR5, -DR8 i DP2. Obserwacja ta jest interesuj¹ca z dwóch powodów. Po pierwsze, jednoczesna obecnoœæ przynajmniej dwóch antygenów ( DP2 oraz DR5 i/lub DR8) znacznie zwiêksza ryzyko JRA ni¿ ka¿dy z antygenów pojedynczo. Wskazuje to na mo¿liwoœæ wspó³dzia³ania produktów genów DR i DP. Po drugie, JRA jest jedyn¹ chorob¹, w której stwierdzono zwi¹zek z HLA-DP. Cukrzyca zale¿na od insuliny ( IDDM). Badania nad t¹ chorob¹ maj¹ du¿e znaczenie ze wzglêdu na udzia³ czynników genetycznych w predyspozycji do zapadalnoœci na IDDM. Charakteryzuje siê ona niszczeniem, niew¹tpliwie na tle immunologicznym z powodu silnego zwi¹zku z systemem HLA, komórek ß trzustki wydzielaj¹cych insulinê. Wyniki badañ serologicznych wykazuj¹ pozytywny zwi¹zek IDDM z HLA-DR3 i HLA-DR4, a negatywny z HLA-DR2. Badania ostatnich lat prowadzone metodami RFLP i PCR sugeruj¹ znacznie wiêkszy, ni¿ HLA-DR, udzia³ antygenów HLA-DQ w rozwoju choroby. U osobników rasy czarnej i japoñskiej wzrost wra¿liwoœci na IDDM zwi¹zany jest z allelem A3 kodowanym przez locus DQA1, a zw³aszcza z kombinacj¹ specyficznych alleli DQA i DQB. W oparciu o analizê du¿ej grupy ludzi o ró¿nym pochodzeniu etnicznym, dok³adnie okreœlono allele predyspozycyjne i protekcyjne. W przypadku wra¿liwoœci na IDDM poznano udzia³ alleli ( lub ich kombinacje) DR i DQ, a tak¿e rolê istotnych miejsc aminokwasowych w bia³kach. Generalnie, w grupie kaukaskiej, wra¿liwoœæ jest zwi¹zana z haplotypami: DRB1*03-D DQA1*0501-D DQB1*0201 i DRB1*04-D DQA1*0301-D DQB1*0302, podczas gdy haplotyp: DRB1*1501-D DQA1*0102-D DQB1*0602 ma dzia³anie silnie ochronne. Wykazano synergistyczny efekt heterozygotycznoœci DR3/DR4, chocia¿ czasami ryzyko homozygotycznoœci jest takie samo lub nawet silniejsze. Inne haplotypy modyfikuj¹ ryzyko choroby w rasach czarnej i orientalnej. Wydaje siê, ¿e ¿adna pojedyncza lub kilku miejscowa reszta aminokwasowa, ani nawet ca³e bia³ka DQ, sama nie wp³ywa na chorobê, która jest z³o¿ona i wymaga kombinacji alleli ró¿nych loci klasy II. DRB1*0401, 0402 i 0405 predysponuj¹ do choroby, a DRB1*0403, 0404 i 0407 s¹ protekcyjne nawet w przypadku wystêpowania z allelem wra¿liwoœci DQB1*0302. A wiêc protekcja przez DR4 jest dominuj¹ca nad wra¿liwoœci¹. Dominuj¹ca jest protekcja haplotypu DRB1*15 DQB1*0602.

248


28.9. UDZIA£ ANTYGENÓW HLA W TRANSPLANTACJI NARZ¥DÓW: STRATEGIE I PRZYSZ£OŒÆ Zgodnoœæ antygenów tkankowych ma du¿y wp³yw na wyniki przeszczepieñ nerki i serca pobranych ze zw³ok. Ze wzglêdu jednak na zwykle znaczne ograniczenia czasowe trudno w praktyce tê wiedzê wykorzystaæ. Do zgodnoœci HLA w transplantacji nerek du¿¹ wagê przywi¹zuje siê w krajach zgrupowanych w Eurotransplancie, ma³¹ w Skandynawii i Europie po³udniowej. W USA, ze wzglêdu na listê ogólnokrajow¹, zgodnoœæ ogranicza siê do 6 antygenów. Zw³aszcza w przypadku serca trudno jest o dok³adne badania ze wzglêdu na 4-5 godzinny limit czasowy przechowywania serca. Od roku 1982 do 1996 wykonano: ponad 150 000 przeszczepieñ nerek, 20 000 serca lub p³uc, 9 000 w¹troby i 2 000 trzustki. Zgodnoœæ HLA w transplantacjach nerek. Wp³yw 6 loci HLA na wynik Tx jest addytywny; wp³yw ten zmniejsza siê od HLA-DR do HLA-B do HLA-A. Prze¿ywalnoœæ po 5 latach: Pe³na zgodnoœæ ( 0 niezgodnoœci) – 75%; 1 niezgodnoœæ – 67%; 2 niezgodnoœci – 65%; 3 niezgodnoœci – 63%; 4 niezgodnoœci – 60%; 5 niezgodnoœci – 55%; 6 niezgodnoœci – 53%. Wybór biorcy nerki i dobór HLA. Zgodnoœæ antygenów HLA chorego i dawcy nie mo¿e byæ jedynym kryterium decyduj¹cym o kolejnoœci transplantacji. Wybór pacjenta do przeszczepienia nerki dokonany jedynie na podstawie zgodnoœci HLA dyskryminowa³by pacjentów o rzadkich fenotypach HLA i w sumie na liœcie biorców akumulowani byliby, i d³ugo czekali, chorzy o rzadkich antygenach HLA. W zwi¹zku z tym opracowano algorytm wyboru biorcy uwzglêdniaj¹cy fenotypy HLA ( tj. prawdopodobieñstwo otrzymania zgodnej nerki ) i czas oczekiwania. Procedura ta eliminuje akumulacjê pacjentów o rzadkich antygenach HLA ( wa¿ne dla mniejszoœci rasowych), a jednoczeœnie poprawia wyniki Tx. HLA i Tx serca. Chocia¿ zgodnoœæ HLA ma wp³yw na Tx serca, sam przeszczep limitowany jest czasem ( 4-5 godzin ). Prze¿ywalnoœæ po 4 latach, w zale¿noœci od stopnia zgodnoœci antygenów HLA, wygl¹da nastêpuj¹co: 0 i 1 niezgodnoœæ – 85%; 2 niezgodnoœci – 80%; 3 i 4 niezgodnoœci 73%; 5 niezgodnoœci – 71%; 6 niezgodnoœci – 69%. Ró¿nica miêdzy 3-6 niezgodnoœciami jest stosunkowo niewielka, gdy¿ biorcy serca otrzymuj¹ wiêksze dawki immunosupresji ni¿ biorcy nerek, co znosi efekt HLA. Stosowanie jednak du¿ych dawek immunosupresji ( IMS ) mo¿e powodowaæ powstawanie ch³oniaków oraz znacznie wiêcej innych nowotworów ( po 5 latach ch³oniaki stwierdza siê u 5% pacjentów po Tx serca i u 1% osób po Tx nerek ).

249


Zgodnoœæ HLA w przeszczepieniach trzustki. Dane s¹ niepewne i zmienne, gdy¿ przeszczepiona by³a niewielka liczba pacjentów. Wyniki prze¿ywalnoœci po 4 latach: 0-2 niezgodnoœci – 73%; 3-4 niezgodnoœci – 67%; 5-6 niezgodnoœci – 58%. Zgodnoœæ HLA w przeszczepach w¹troby. Sytuacja podobna do trzustki. Wyniki wskazuj¹ na niewielk¹ rolê HLA – po 4 latach wszystkie 3 kategorie w okolicy 65-70%.

250


28.10. TERAPIA GENOWA W LECZENIU SCHORZEÑ ONKOLOGICZNYCH I HEMATOLOGICZNYCH WIEKU ROZWOJOWEGO Alicja Chybicka, Rados³aw Chaber, Marek Ussowicz, Jacek Toporski (A Katedra i Klinika Onkologii i Hematologii Dzieciêcej Akademii Medycznej we Wroc³wiu)

Terapia genowa jest now¹, eksperymentaln¹ metod¹ leczenia wykorzystuj¹c¹ modyfikacjê genomu dziecka w celach leczniczych. Hipotetycznie 50 000 genów mo¿e staæ siê jej celem. Strategie terapii genowej. W obrêbie terapii genowej mo¿na wyodrêbniæ 4 g³ówne strategie postêpowania: Naprawa genetyczna – obejmuje szeroki wachlarz metod, które maj¹ spowodowaæ jakoœciow¹ lub iloœciow¹ korekcjê nieprawid³owych genów. Do kategorii tej nale¿y terapia genowa sensu stricte polegaj¹ca na naprawie wadliwego genu. Cbemioterapia molekularna – d¹¿y do wybiórczego zadzia³ania chemioterapeutykami na komórki nowotworowe. Immunomodulacja – dzia³a przez wzmacnianie przeciwnowotworowej odpowiedzi uk³adu odpornoœciowego. Warto wspomnieæ jeszcze o znakowaniu komórek przez wprowadzanie genów, co ma znaczenie badawcze. Dziêki tej technice ustalono, ¿e Ÿród³em wznowy ostrej bia³aczki szpikowej po przeszczepach autologicznych mog¹ byæ komórki pobrane ze szpiku w okresie obserwowanej remisji. Terapia genowa obejmuje obecnie techniki polegaj¹ce na w³¹czaniu lub wy³¹czaniu dzia³ania poszczególnych genów. G³ówn¹ metod¹ wy³¹czania ekspresji genów stanowi stosowanie oligonukleotydów antysensowych. Wprowadzanie genów. Istnieje aktualnie wiele technik wprowadzania nowej informacji genetycznej, Wyniki z zastosowaniem ludzkich komórek s¹ jednak¿e znacznie gorsze ni¿ na modelach zwierzêcych. Transferu genu leczniczego do komórki mo¿na dokonaæ przy pomocy jednej z metod: biologicznej, chemicznej i fizycznej. Metodê fizyczn¹ stanowi¹ celowane mikroinjekcje bezpoœrednio do komórki nowotworowej. W metodzie chemicznej wykorzystuje siê miêdzy innymi liposomy. W metodzie biologicznej wykorzystuje siê wektory wirusowe, którymi mog¹ byæ: retrowirusy, adenowirusy i wirusy zwi¹zane z t¹ grup¹ wirusów, wirusy episomalne, poxwirusy i herpeswirusy. Najwiêksze oczekiwania wi¹¿e siê z zastosowaniem wektorów wirusowych jako noœników nowej informacji genetycznej. W celu zminimalizowania ryzyka wywo³ania infekcji przez stosowane wirusy wykorzystuje siê sztucznie skonstruowane wirusy defektywne ( tzn. pozbawione genów strukturalnych). Produkcja cz¹stek wirusowych zachodzi w eu-

251


kariotycznych liniach opakowuj¹cych ( „packaging cell lines”), które wytwarzaj¹ bia³ka niezbêdne do rozwoju wirusa. W celu powstania wektora wirusowego, do linii opakowuj¹cej wprowadzane s¹ lecznicze geny oflankowane sekwencjami odpowiadaj¹cymi za po³¹czenie siê z bia³kami strukturalnymi wirusa. Znany jest fakt, ¿e niektóre wirusy s¹ skuteczne tylko wtedy, gdy komórka docelowa ulega podzia³om, czego przyczyn¹ jest brak zdolnoœci wirusa do pokonania bariery b³ony j¹drowej. Wprowadzony materia³ genetyczny ulega trwa³ej ekspresji tylko wtedy, gdy zostanie wbudowany w chromosom gospodarza. W leczeniu chorób nowotworowych przejœciowa ekspresja produktu genu nie jest przeszkod¹, gdy¿ celem jest uœmiercenie nieprawid³owych komórek. Do wprowadzenia komórki nowotworowej na drogê œmierci, np. poprzez apoptozê, wymagana jest tylko chwilowa korekcja nieprawid³owych procesów komórkowych ( niczym zepchniêcie akrobaty balansuj¹cego na linie). Znacznie trudniejsz¹ spraw¹ jest leczenie defektów monogenowych, gdzie przeszkod¹ jest niestabilna i zmniejszaj¹ca siê w czasie produkcja wprowadzonego bia³ka. Przeszkod¹ dla efektywnej transfekcji jest te¿ powszechna odpornoœæ przeciwko ró¿nym typom wirusów ( np. przewa¿aj¹ca wiêkszoœæ ludzi ma przeciwcia³a przeciwko adenowirusom). Wykorzystanie wirusów do przenoszenia genów niesie potencjalne zagro¿enia ( i) rekombinacji in vivo, umo¿liwiaj¹cej powstanie w organizmie funkcjonalnych cz¹stek wirusa, oraz ( ii) mutagenezy insercyjnej, dziêki której mo¿e dojœæ do uaktywnienia ( b¹dŸ wy³¹czenia) istotnych genów komórkowych na skutek losowego wbudowania siê wirusowego DNA. Terapia antysensowa. Inna metoda wp³ywu na geny wykorzystuje syntetyczne oligonukleotydy, tzw. antysensy. Przy ich pomocy mo¿na dokonaæ hamowania genu. Oligonukleotydy antysensowne ( AS) stanowi¹ komplementarne do sekwencji genów fragmenty DNA. S¹ one krótkimi odcinkami kwasów nukleinowych maj¹cymi zdolnoœæ do wybiórczego ³¹czenia siê in vivo oraz in vitro z komplementarnymi sekwencjami DNA lub RNA. Pierwsze AS zosta³ zsyntetyzowane na pocz¹tku lat 70 ubieg³ego wieku przez odkrywcê funkcji rybosomu P. Zamecnika. Ze wzglêdu na szybki rozk³ad naturalnych kwasów nukleinowych przez nukleazy obecne we krwi, w syntezie znalaz³y szerokie zastosowanie techniki z u¿yciem zmodyfikowanych nukleotydów. Najwiêksze znaczenie ma obecnie synteza oligonukleotydów tiofosforanowych, w których szkielecie grupa fosforanowa zosta³a zast¹piona reszt¹ kwasu tiofosforowego ( nb. wspó³twórc¹ metody jest prof. Wojciech Stec). Mo¿liwe s¹ dalsze udoskonalenia konstrukcji AS, np. z zastosowaniem struktury MBO. G³ówn¹ rol¹ AS w zastosowaniach klinicznych jest modyfikowanie ekspresji genów przez wywieranie wp³ywu na procesy transkrypcji i translacji. AS maj¹ zdolnoœæ do tworzenia w po³¹czeniu z DNA potrójnej helisy, która jest struktur¹ transkrypcyjnie nieaktywn¹. Blok translacji mRNA jest kolejnym etapem, gdzie AS przerywaj¹ szlak przekazywania informacji od DNA do bia³ek. AS po po³¹czeniu siê z mRNA tworz¹ nie podlegaj¹c¹ translacji dwuniciow¹ strukturê tzw. heterodupleksu, który aktywuje RN-azê H ( rozpoznaj¹c¹ w³aœnie te heterodupleksy) i ulega przez ni¹ zniszczeniu. W ostatnim okresie opisano korelacje pomiêdzy obecnoœci¹ sekwencji CpG a w³aœciwoœciami immunostymuluj¹cymi AS, zwi¹zane z wydzielaniem cytokin Il-6, Il-12, IFN?, TNF?. Kolejnym nowo opisanym efektem jest zdolnoœæ pewnych AS do wi¹zania siê ze specyficznymi sekwencjami bia³kowymi ( np. inhibitorami trombiny, inhibitorami integrazy HIV-1). Tê klasê AS okreœla siê nazw¹ aptamery. Szczególn¹ odmian¹ AS s¹ rybozymy, które posiadaj¹ w³asnoœci enzymatyczne endonukleaz i maj¹ zdolnoœæ ciêcia RNA. Charakterystyczn¹ cech¹ rybozymów jest struktura „ham-

252


merhead” – konserwatywna sekwencja 24 zasad o zdolnoœciach katalitycznych, oflankowana sekwencjami komplementarnymi do fragmentu RNA bêd¹cego celem terapii. Terapia nowotworów z zastosowaniem AS opiera siê na „wy³¹czeniu” genów odpowiadaj¹cych za podwy¿szon¹ ¿ywotnoœæ komórek nowotworowych i nastêpczym leczeniu konwencjonalnym ( np. chemioterapi¹). W badaniach zmierzaj¹cych do wprowadzenia AS do praktyki klinicznej, bierze siê pod uwagê geny, których produkty odgrywaj¹ wa¿n¹ rolê w proliferacji komórek. W przypadku nowotworów uk³adu krwiotwórczego, prowadzone ostatnio próby dotyczy³y AS dla takich genów jak bcl-2, c-myb, bcr-abl, p53exon. Zakoñczone ju¿ badania I fazy wykaza³y, i¿ w³aœciwoœci farmakokinetyczne, farmakodynamiczne oraz toksyczne preparatów AS nie s¹ uwarunkowane ich sekwencj¹, ale raczej zdolnoœci¹ do niespecyficznego ³¹czenia siê z wieloma bia³kami. AS dobrze penetruj¹ takie narz¹dy jak: w¹troba, nerki, œledziona, wêz³y ch³onne, a gorzej: serce, szpik kostny, trzustkê i p³uca. Zdolnoœæ do przenikania do OUN jest znikoma. AS lepiej przechodz¹ przez b³onê komórkow¹ do wnêtrza, je¿eli komórka jest zaktywowana ( np. znajduje siê w fazie aktywacji podczas proliferacji, po podaniu czynników wzrostu). Czas pó³trwania w osoczu wynosi 24 - 72 godzin, w tkankach mo¿e byæ 2-3 razy d³u¿szy. Szybkie tempo rozk³adu AS przez endo- i egzonukleazy wymusza koniecznoœæ ci¹g³ego podawania ich na drodze do¿ylnej lub podskórnej. Ocena toksycznoœci AS ze wzglêdu na charakter choroby i koniecznoœæ równoleg³ego stosowania farmakoterapii jest trudna. Dotychczasowe doœwiadczenia w ich stosowaniu wskazuj¹, ¿e preparaty te s¹ stosunkowo bezpieczne i rzadko powoduj¹ objawy niepo¿¹dane nie maj¹ce du¿ego znaczenia klinicznego. Eskalacja dawek AS do ok. 15 mg/kg nie wp³ynê³a na czêstoœæ ich wystêpowania oraz na ich nasilenie. Dawkowanie AS zale¿y od ich indywidualnych w³aœciwoœci, ale generalnie mo¿na przyj¹æ, ¿e dawki do 200 mg/m2/dobê s¹ tolerowane. Przy stosowaniu AS mog¹ wyst¹piæ nastêpuj¹ce efekty uboczne: ¡ zale¿ne od dawki nadciœnienie; ¡ hipoglikemia i hamowanie hematopoezy – silniejsze w przypadku AS tiolowych; ¡ efekt polianionowy - wyd³u¿enie czasu krzepniêcia APTT i aktywacjê uk³adu dope³niacza; ¡ nudnoœci, wymioty, metaliczny smak w ustach; ¡ ból i stan zapalny w miejscu wk³ucia. W 1984 roku przeszczepiono po raz pierwszy gen ADA u 4-letniej dziewczynki chorej na zespó³ wrodzonego niedoboru odpornoœci uzyskuj¹c ust¹pienie cech tego zespo³u. Podjêto te¿ próby u chorych na hemofiliê i wrodzone zespo³y niedoborów odpornoœciowych. W ostatnich latach wykazano, ¿e u pod³o¿a nowotworów zarówno u doros³ych jak i dzieci najczêœciej le¿y z³o¿ony defekt genetyczny, który mo¿e byæ nabyty lub wrodzony. Terapia genowa chorób nowotworowych polega na skutecznej ingerencji w spaczony genom komórki nowotworowej, co pozwala odwróciæ powsta³e zmiany genetyczne nie dopuszczaj¹c do rozwoju nowotworu lub zahamowuj¹c tocz¹cy siê proces nowotworowy. Defekt genetyczny w schorzeniach nowotworowych jest z³o¿ony i najczêœciej dotyczy wielu genów. Podjêto próby ingerencji genetycznej u chorych na przewlek³¹ bia³aczkê szpikow¹, u których obserwuje siê defekt chromosomalny ( translokacja bcr/abl pomiêdzy chromosomem 9 i 21), u chorych na czerniaka z³oœliwego, raka jelita grubego, raka nerki, raka pêcherza moczowego. Istnieje nadzieja, ¿e dalsze doskonalenie technik terapii genowej pozwoli na poprawê wyników leczenia nowotworów u dzieci.

253


29. DZIENNICZEK PACJENTA

1. KALENDARZ: wizyty lekarskie – luty 2003 rok Data

Dzieñ tygodnia

Godzina

Lekarz/gabinet

Co z sob¹ zabraæ lub problemy do przedyskutowania

255


2. WYNIKI BADAÑ: zanotowaæ wyniki lub do³¹czyæ aktualne wydruki BADANIA KRWI Data

256

Hemoglobina

Hematokryt

P³ytki

Bia³e krwinki

Neutrofile

% Blastów

Inne


3. LECZENIE Leki stosowane w MDS Data rozpoczêcia

Data zakoñczenia

Nazwa

Dawka

Stosowanie

257


4. NOTATKI NA TEMAT ZDROWIA Wyniki badañ rutynowych Data

258

Waga

Ciœnienie krwi

Stopieñ zmêczenia

Data

Waga

Ciœnienie krwi

Stopieñ zmêczenia


5. SPIS KONTAKTÓW MEDYCZNYCH I PRYWATNYCH Spis telefonów prywatnych i s³u¿bowych S£U¯BOWE

PRYWATNE

Nazwisko:.................................................... Adres:........................................................ ................................................................. .................................................................

Nazwisko: .................................................. Adres:....................................................... ................................................................ ................................................................

Telefon/Fax:................................................ Telefon/Fax:................................................ Telefon/Fax:............................................... Tel. Kom.:................................................... Telefon/Fax:............................................... e-mail:........................................................ Tel.Kom.:................................................... S£U¯BOWE

PRYWATNE

Nazwisko: ................................................... Adres:........................................................ ................................................................. .................................................................

Nazwisko:.................................................. Adres:....................................................... ................................................................ ................................................................

Telefon/Fax:................................................ Telefon/Fax:................................................ Tel. Kom.:................................................... e-mail:........................................................

Telefon/Fax:............................................... Telefon/Fax:............................................... Tel.Kom.:................................................... e-mail:.......................................................

S£U¯BOWE

PRYWATNE

Nazwisko:.................................................... Adres:........................................................ ................................................................. .................................................................

Nazwisko: .................................................. Adres:....................................................... ................................................................ ................................................................

Telefon/Fax:................................................ Telefon/Fax:................................................ Tel. Kom.:................................................... e-mail:........................................................

Telefon/Fax:............................................... Telefon/Fax:............................................... Tel.Kom.:................................................... e-mail:.......................................................

S£U¯BOWE

PRYWATNE

Nazwisko:.................................................... Adres:........................................................ ................................................................. .................................................................

Nazwisko:................................................... Adres: ....................................................... ................................................................ ................................................................

Telefon/Fax:................................................ Telefon/Fax:................................................ Tel. Kom.:................................................... e-mail:........................................................

Telefon/Fax:............................................... Telefon/Fax:............................................... Tel.Kom.:................................................... e-mail:.......................................................

259


30. WERSJE PACJENTÓW

OCZEKIWANIE ( Pacjent 1. po drugim przeszczepieniu szpiku od dawcy niespokrewnionego)

Dla mnie GVHD jest nadziej¹ na pokonanie uci¹¿liwej choroby nowotworowej. W grudniu 2002 roku podda³em siê drugiemu przeszczepowi od dawcy niespokrewnionego wierz¹c, ¿e to ju¿ ostatnie leczenie jakie przechodzê w walce z moja chorob¹. Pierwszy przeszczep prze¿y³em w dobrej formie dziêki brakowi komplikacji oko³ozabiegowych i braku objawów GVHD po wyjœciu ze szpitala. Mój dawca, dwa lata m³odszy ode mnie Amerykanin, jest jak mój bliŸniak – idealnie zgodny genetycznie. Po 2 latach i 7 miesi¹cach bardzo szczêœliwego ¿ycia i powrotu do pracy, ponownym szokiem by³a dla mnie diagnoza nawrotu choroby pierwotnej, ostrej bia³aczki szpikowej. Nie odczuwa³em ¿adnych symptomów degeneracji szpiku. Nawrót odkryto podczas rutynowej kontroli szpiku w czasie co pó³rocznej mojej wizyty w Poradni Hematologicznej w Katowicach. Potem zadecydowano o leczeniu, lecz powtórne wejœcie w remisjê nie by³o ju¿ takie ³atwe jak za pierwszym razem. Klon choroby okaza³ siê odporny na ró¿ne rodzaje chemioterapii. Tylko dziêki fachowoœci lekarzy i szybkiemu, zdecydowanemu ich dzia³aniu uda³o siê zmniejszyæ naciek nowotworu w szpiku do 10%. Wtedy zdecydowano siê na drugi przeszczep, licz¹c na to, ¿e tym razem komórki macierzyste pobrane z obwodu dawcy spowoduj¹ upragnione dzia³anie lecz¹ce – miêdzy innymi przez efekt GVHD. Po drugim przeszczepie wykonanym na nowym, wspaniale wyposa¿onym drugim odcinku przeszczepowym katowickiej kliniki, czekam z niecierpliwoœci¹ na pieczenie skóry, jej zaczerwienienie, suchoœæ oczu lub brak œliny. Mo¿e wydaje siê to dziwne, ale gdy wyst¹pi³a wysypka na skórze twarzy w 30 dniu po przeszczepie by³em szczêœliwy, ¿e to mo¿e byæ GVHD. Ostatnio gdy okulista stwierdzi³, ¿e mam ubytki w nab³onku rogówki, które mog¹ œwiadczyæ o GVHD, bardzo siê ucieszy³em. Normalny cz³owiek przerazi³by siê gdy¿, to uszkodzenie mo¿e postêpowaæ i doprowadziæ do choroby samej rogówki. Jednak ja jestem gotowy na wiele poœwiêceñ, aby tylko pozbyæ siê nowotworu. Zdajê sobie sprawê, ¿e dla innych GVHD jest trudne do zniesienia i czasem staje siê przekleñstwem, bo jest powodem cierpienia. Ja uwa¿am, ¿e œwiadczy to o udanym przeszczepie szpiku, który leczy ze œmiertelnej choroby nowotworowej. Je¿eli reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi nie ma, to realna staje siê mo¿liwoœæ nawrotu choroby. Powraca koszmar chemioterapii i ponownego prze¿ycia przeszczepu, co zawsze jest niewiadom¹, a jednoczeœnie jedyn¹ szans¹ na wygranie walki z chorob¹. Nawrót choroby to równie¿ strata poprzedniej szansy na wyzdrowienie i bolesne uœwiadomienie sobie, z jak silnym przeciwnikiem przysz³o nam siê zmierzyæ. Wierzê, ¿e szpik mojego dawcy rozprawi siê raz na zawsze z chorob¹.

261


MOJE DOŒWIADCZENIA Z GVHD ( Pacjent 2. po transplantacji szpiku od siostry) Mam na imiê Ula, 30 lat, 31-letniego mê¿a, Grzegorza i 4-letni¹ Oleñkê, a wiêc ogromn¹ motywacjê, ¿eby ¿yæ. Na przeszczep szpiku zdecydowa³am siê jak tylko dowiedzia³am siê, ¿e moja siostra, Ania, mo¿e byæ moim dawc¹. W sumie pomiêdzy zdiagnozowaniem choroby ( ostra bia³aczka szpikowa M2) a samym przeszczepem minê³o pó³ roku. Pierwszy przeszczep siê nie powiód³. Znalaz³am siê wœród 5% ludzi, którym szpik siê nie wszczepia. Zabieg powtarzano jeszcze dwa razy. Nie muszê chyba pisaæ, co prze¿ywa³am, kiedy w koñcu, po trzecim przeszczepie, szpik podj¹³ swoj¹ pracê. Do pe³nego szczêœcia brakowa³o mi GVHD, ale i ta choroba doœæ szybko da³a znaæ o swym istnieniu. W chwili obecnej mam za sob¹ pó³ roku borykania siê z t¹ reakcj¹. Jest to postaæ przewlek³a. Tak naprawdê lekarze nigdy nie dopuœcili do eksplozji choroby, gdy¿ stosowano immunosupresjê. W³aœciwie to skutki uboczne d³ugotrwa³ego leczenia sterydami stanowi¹ dla mnie problem. Pierwsze objawy GVHD pojawi³y siê mniej wiêcej 1,5 miesi¹ca po ostatnim przeszczepie i by³y dosyæ nietypowe: gor¹czka, bóle stawów i koœci oraz skóry – odnoszê czasem wra¿enie jakbym siê poparzy³a na s³oñcu. Czasami pojawiaj¹ siê drobne pêcherzyki na skórze oraz trudny do zniesienia œwi¹d. W pocz¹tkowej fazie choroby do st³umienia reakcji stosowano wlewy z Solumedrolu, a po jakimœ czasie mo¿na by³o przejœæ na formê doustn¹, czyli Metypred. Kilka razy próbowa³am zredukowaæ dawkê do mo¿liwie najmniejszej, a nawet raz ca³kowicie odstawiæ. Bezskutecznie. Jestem skazana na sterydy. Przyjmujê je ju¿ kilka miesiêcy, wiêc zd¹¿y³y wyst¹piæ skutki uboczne sterydoterapii. Najbardziej doskwiera mi polekowy zespó³ Cushing'a, czyli nadczynnoœæ kory nadnerczy, gruczo³u wytwarzaj¹cego kortyzol, zwany hormonem stresu. Charakterystyczna jest tu deformacja sylwetki: szybko narastaj¹ca oty³oœæ, w moim przypadku 30kg, przy czym koñczyny pozosta³y szczup³e, twarz jest zaokr¹glona i czerwona, kark nalany, a brzuch wielki jak balon. Tak szybki przyrost wagi i oszala³y metabolizm spowodowa³ u mnie purpurowe bolesne rozstêpy na brzuchu, biodrach i pod pachami. Ma siê wra¿enie jakby w tych miejscach pêk³a skóra. Poza tym rozwinê³a siê u mnie cukrzyca posterydowa oporna na insulinoterapiê oraz odwapni³y siê koœci. Wymieni³am tu kilka uci¹¿liwych dolegliwoœci, ale najtrudniejsze do zniesienia s¹ dla mnie huœtawki nastroju. Poniewa¿ kortyzol jest hormonem stresu cz³owiek chodzi jak nakrêcony, jakby go pod³¹czono do gniazdka. Nagromadzony nadmiar energii po³¹czony z niesprawnoœci¹ fizyczn¹, spowodowan¹ d³ugotrwa³ym le¿eniem w szpitalu, a nastêpnie znaczn¹ nadwag¹ obci¹¿aj¹c¹ stawy sprawia, ¿e czasami mam ochotê kogoœ zabiæ. Czasami znowu wpadam w tak¹ depresje, ¿e nikt i nic nie jest w stanie pobudziæ mnie do ¿ycia. Wci¹¿ zastanawiam siê jak moi bliscy znosz¹ moje humory. Staram siê nad tym panowaæ, ale nie zawsze jest to mo¿liwe. Oczywiœcie nadal przyjmujê leki immunosupresyjne i jak dot¹d nie bardzo mogê sobie pozwoliæ na manipulacjê dawkami, poniewa¿ ka¿de ujêcie danego leku zaostrza objawy GVHD. Niemniej cieszê siê, ¿e ¿yjê. Zwa¿ywszy fakt, ¿e dziêki GVHD wiem, ¿e szpik jest na swoim miejscu, a choroba podstawowa jest pod kontrol¹, nie mog³am sobie wymarzyæ lepszej sytuacji, szczególnie, ¿e ominê³y mnie problemy z uk³adem pokarmowym. Ogólnie leczê siê ju¿ dwa lata i ka¿da nowa dolegliwoœæ wywo³uje u mnie szeroki uœmiech,

262


¿eby nie powiedzieæ histeryczny œmiech. Jednak podkreœlam, ¿e to wszystko to nic w obliczu darowanego mi ¿ycia, którego jakoœæ w du¿ej mierze zale¿y ode mnie. Ka¿dy z nas musi znaleŸæ swój sposób na radzenie sobie ze skutkami GVHD, bowiem ka¿dy z nas jest inny i inaczej choruje. Z doœwiadczenia jednak wiem, ¿e ogromn¹, je¿eli nie najwiêksz¹ rolê odgrywa tu psychika i wsparcie najbli¿szych osób oraz w³aœciwa dieta i unikanie osób ewidentnie chorych. W miarê up³ywu czasu przyzwyczai³am siê do wszelkich rygorów i siê na nie godzê, mimo ¿e zawsze uchodzi³am za osobê zbuntowan¹. Kochani! Nie poddawajcie siê chorobie! ¯ycie jest zbyt piêkne, ¿eby z niego rezygnowaæ. Zawsze warto podj¹æ ryzyko, bo je¿eli tego nie zrobimy i coœ nam siê nie powiedzie nigdy nie bêdziemy wiedzieli, czy to nie by³a stracona okazja. Przeszczep niesie ze sob¹ ogromne ryzyko, chocia¿by wyst¹pienia GVHD, ale czy nie warto go podj¹æ w nadziei na normalne ¿ycie?

BRAT ( Pacjent 3. po transplantacji szpiku od brata) Wakacje 1997 r. spêdzi³em z Ani¹ i by³ to najszczêœliwszy okres w moim ¿yciu. JeŸdziliœmy na ogniska, odwiedzaliœmy stadninê koni i cieszyliœmy siê sob¹. Wprawdzie od czasu do czasu czu³em siê bardzo Ÿle, ale nie zwraca³em na to uwagi. – To pewnie wynik przemêczenia studiami i ciê¿k¹ sesj¹ – myœla³em i szybko zapomina³em o ca³ej sprawie; pierwszy rok studiów na Politechnice niejednemu da³ w koœæ. Sytuacja skomplikowa³a siê w paŸdzierniku, kiedy za wszelk¹ cenê próbowa³em, kolejny raz, zaliczyæ æwiczenia i egzamin poprawkowy z matematyki. Mimo wielu godzin spêdzonych nad ca³kami, macierzami, liczbami zespolonymi i analiz¹ matematyczn¹, nie uda³o siê. Poniewa¿ ca³y mój œwiat sprowadza³ siê wówczas do oblanej matematyki, nie zauwa¿a³em nawet, ¿e bóle g³owy i gard³a zdarzaj¹ siê coraz czêœciej, a kark staje siê czasem tak sztywny, ¿e nie jestem w stanie krêciæ g³ow¹. Zawsze po szkole spotyka³em siê z Ani¹, która jesieni¹ zamieszka³a na stancji. Pewnego razu wybraliœmy siê nawet na ca³onocn¹ imprezê. Cieszy³em siê, ¿e moja dziewczyna wyrwa³a siê ze wsi i przeprowadzi³a do miasta. Mogliœmy teraz spotykaæ siê niemal codziennie, spêdzaæ ze sob¹ du¿o czasu i do woli korzystaæ z uroków studenckiego ¿ycia. Pod koniec paŸdziernika rodzice pojechali na wycieczkê autokarow¹ do Francji. Podczas ich nieobecnoœci czu³em siê ju¿ tak kiepsko, ¿e lekarz przepisa³ mi zastrzyki. Mimo to zdecydowa³em siê wyjechaæ po rodziców i przywieŸæ ich z Warszawy do domu. Szybko okaza³o siê jednak, ¿e nie jestem w stanie prowadziæ samochodu. Nie mog³em poruszaæ g³ow¹. Przez ca³¹ drogê do domu Ania i mama na zmianê masowa³y mi kark a ja i tak wy³em z bólu. Kiedy dojechaliœmy na miejsce, nawet nie zamkn¹³em samochodu. Chocia¿ od razu po³o¿y³em siê do ³ó¿ka, ból nie ustêpowa³. Rodzice smarowali mnie ró¿nymi mazid³ami, jednak ich wysi³ki nie przynosi³y ¿adnych rezultatów. Rano by³o trochê lepiej. Mimo to poszed³em do cioci Krystyny, która pracuje w szpitalu i zrobi³em jakieœ badania. Znajoma lekarka przepisa³a mi kolejny rewelacyjny i potwornie drogi antybiotyk, który mia³ mnie wyleczyæ. Dostawa³em zastrzyki, mój ty³ek wygl¹da³

263


jak pok³uty worek i nic. W koñcu rodzice zdecydowali, ¿e trzeba po³o¿yæ mnie do szpitala i postawiæ jak¹œ diagnozê. Poszliœmy do szpitala. Tego dnia dy¿ur mia³a znajoma lekarka, która dok³adnie mnie obejrza³a, poczym zleci³a badania okulistyczne i morfologiê krwi. Lekarze podejrzewali, ¿e sztywnienie karku i gor¹czka to objawy wczesnego stadium zapalenia opon mózgowych. Wtedy w³aœnie po raz pierwszy pomyœla³em, ¿e moja choroba to coœ powa¿niejszego ni¿ grypa czy z³e samopoczucie spowodowane stresem. Pobyt w szpitalu wzbudzi³ we mnie paniczny strach. Wydawa³o mi siê, ¿e nie wytrzymam tygodnia bez domu i Ani. Nastêpny tydzieñ mia³em spêdziæ na oddziale zakaŸnym Wojewódzkiego Szpitala Zespolonego. Le¿a³em sam w trzyosobowej pustej sali i jedyne, co mog³em zrobiæ, to wybraæ sobie ³ó¿ko. W moim nowym lokum nie by³o nic oprócz obskurnej ubikacji i dziurawych okien. Po pierwszych paŸdziernikowych przymrozkach w sali panowa³ zi¹b, a firanki dos³ownie tañczy³y z wiatrem. Rodzice przywieŸli mi ciep³e ubrania oraz inne akcesoria niezbêdne do funkcjonowania w tutejszym szpitalu takie jak termometr, komplet sztuæców i naczynia. Najgorszy by³ pierwszy wenflon. Nie potrafi³em nawet poprawnie wymówiæ nazwy niewielkiego urz¹dzenia, które pielêgniarka w³o¿y³a mi w ¿y³ê, ¿eby podawaæ kroplówki bez ci¹g³ego kaleczenia ig³ami. Rodzice starali siê mnie przekonaæ, ¿e wszystko bêdzie dobrze i muszê przyznaæ, ¿e nawet im wtedy uwierzy³em. Dopiero kiedy zosta³em zupe³nie sam, powróci³ strach. Pielêgniarki wpada³y tylko na chwilê, ¿eby zmieniæ kroplówkê, a ja nie mog³em spaæ. Mimo ¿e w sali by³o bardzo zimno, pod wp³ywem leków pot la³ siê ze mnie strumieniami. Jedyn¹ rozrywk¹ by³o obserwowanie p³ynu sp³ywaj¹cego przez wenflon do mojej ¿y³y. Rano czu³em siê ju¿ du¿o lepiej. – Gor¹czka spad³a, wiêc pewnie wszystko wróci do normy – myœla³em czekaj¹c na rozwój wydarzeñ. O dziewi¹tej przyszed³ lekarz. Popuka³ m³oteczkiem w kolano, nagi¹³ mi kark do klatki piersiowej, po czym stwierdzi³, nie widzi ¿adnego zapalenia opon mózgowych. By³em szczêœliwy. Przez kolejne dni w szpitalu coraz bardziej têskni³em za domem. Oprócz cierpienia na bezczynnoœæ bola³y mnie ¿y³y podziurawione wenflonami. W koñcu w mojej sali pojawi³ siê wspó³lokator, który zatru³ siê tatarem. Myœla³em, ¿e bêdê mia³ w koñcu z kim pogadaæ, jednak ch³opak by³ tak wykoñczony biegunk¹, ¿e nie mia³ si³y na nawi¹zywanie kontaktów towarzyskich. Jedyn¹ rozrywk¹ by³y wiêc wizyty u babci, która le¿a³a na urologii w tym samym szpitalu co ja i wycieczki do sklepiku po gazety i chipsy. W czwartek dowiedzia³em siê, ¿e bêdê pisa³ egzamin drugi poprawkowy z matematyki. Mama i Ania przynios³y mi notatki, z których mia³em siê pouczyæ. Lekarka da³a mi przepustkê ze szpitala i pozwoli³a spêdziæ noc w domu. W pi¹tek przed sal¹, w której mieliœmy pisaæ egzamin, k³êbi³ siê spory t³umek. Wszyscy mieliœmy nadziejê, ¿e tym razem siê uda i matematyka przestanie spêdzaæ nam sen z powiek. Kiedy wyk³adowca podyktowa³ zadania, zw¹tpi³em. Wychodz¹c z sali mia³em jednak nadziejê, ¿e tym razem jednak siê uda.

264


Zaraz po egzaminie spotka³em siê z Ani¹. Nie mieliœmy dla siebie du¿o czasu, poniewa¿ musia³em szybko wracaæ do szpitala. Do domu lekarze wypuœcili mnie dopiero po weekendzie we wtorek. By³em tak spragniony normalnego ¿ycia i towarzystwa, ¿e ju¿ nastêpnego dnia pojecha³em na uczelniê. Wprawdzie mama odradza³a mi wychodzenie z domu zaraz po wyjœciu ze szpitala, ja jednak nie s³ucha³em dobrych rad o czapce i szaliku. Cieszy³em siê, ¿e mogê wychodziæ na dwór, kiedy tylko mam na to ochotê. Jednak kilka dni póŸniej w drodze na uczelniê poczu³em swêdzenie w gardle i os³abienie, jakie zwykle towarzyszy przeziêbieniu. Nic nikomu nie mówi¹c ³ykn¹³em wieczorem dwie tabletki i nastêpnego dnia pojecha³em na zajêcia. Pod koniec zajêæ zacz¹³ mnie boleæ brzuch. Mimo ¿e czu³em siê coraz gorzej, bagatelizowa³em ból. – Pewnie coœ przyklei³o siê do œciany ¿o³¹dka – myœla³em licz¹c na szybk¹ poprawê. Po zajêciach przysz³a Ania i oznajmi³a, ¿e zda³em egzamin z matematyki i jestem ju¿ pe³noprawnym studentem II roku. Mimo wielkiej radoœci i ogromnej ulgi moje samopoczucie by³o coraz gorsze. Noc by³a koszmarna, a rano bola³y mnie koœci, miêœnie nóg, brzucha i r¹k. Nie chcia³em jednak martwiæ rodziców i nikomu nic nie mówi³em. Moja choroba wysz³a na jaw dopiero w niedzielê, kiedy przyjecha³ ojciec. – Nie uwa¿a³eœ na siebie i teraz znowu wydamy masê pieniêdzy na twoje leczenie – us³ysza³em. Po rodzinnej debacie ustalono, ¿e konieczna jest wizyta u lekarki, która prywatnie prowadzi³a mnie na oddziale zakaŸnym. Wizyta ograniczy³a siê do wypisania kolejnych recept. Tata pojecha³ do apteki, wyda³ dwie bañki na lekarstwa, a potem zrobi³ mi wyk³ad na temat odpowiedzialnoœci. Ciocia Krysia robi³a mi zastrzyki, od których pêka³ mi ty³ek, a mama serwowa³a dietê dla wrzodowców. Wszystko na nic. Ból nie ustêpowa³, a gor¹czka ros³a. Wszystko wskazywa³o na to, ¿e znowu wyl¹dujê w szpitalu. Tym razem trafi³em na oddzia³ wewnêtrzny usytuowany w g³ównym budynku szpitala. W porównaniu do oddzia³u zakaŸnego, wewnêtrzny wyposa¿ony by³ luksusowo – mia³ nowsze okna, które nie przepuszcza³y zimnych podmuchów wiatru. Nie by³ te¿ zamkniêty dla odwiedzaj¹cych i Ania mog³a tu przychodziæ codziennie. Wszystko by³oby dobrze, gdyby nie utrzymuj¹ca siê wysoka gor¹czka, bóle brzucha i kiepskie wyniki badañ krwi. Potem zaczê³y mnie boleæ nogi – najpierw jedna, potem druga. Dolegliwoœci by³y tak du¿e, ¿e Ania musia³a mnie woziæ na wózku do toalety, bo sam nie by³em w stanie iœæ za potrzeb¹. W pi¹tek sta³em siê atrakcj¹ oddzia³u – pó³ oddzia³u mówi³o tylko o tym, ¿e lekarze pobrali mi szpik kostny z mostka. Ba³em siê tak bardzo, ¿e nie czu³em bólu. Lekarki te¿ mia³y pietra, bo w tutejszym szpitalu ani w mieœcie nie robi siê takich badañ zbyt czêsto. Kolega z s¹siedniego ³ó¿ka stwierdzi³ potem, ¿e skoro pobieraj¹ mi szpik, to ma to coœ wspólnego z krwi¹. Wtedy w³aœnie pierwszy raz pomyœla³em, ¿e moja choroba mo¿e byæ œmiertelna i zacz¹³em siê baæ. Niepokój udzieli³ siê te¿ rodzicom, bo kiedy do nich zadzwoni³em, zaczêli mnie pocieszaæ – To na pewno nie to najgorsze – us³ysza³em. – Nie wolno ci nawet o tym myœleæ. Nastêpnego dnia odwiedzi³a mnie Ania. Nie zd¹¿yliœmy nawet pogadaæ, gdy przyszli lekarze i kazali jej natychmiast wyjœæ. Okaza³o siê, ¿e w³aœnie przefaksowano im wyniki badañ mojego szpiku i wynika z nich, ¿e mam bia³aczkê. Rak krwi. No to super. Jestem ju¿ trupem – pomyœla³em. – Pozostaje mi tylko czekaæ na œmieræ. Trudno opisaæ stan, w jakim siê znalaz³em – by³em zdruzgotany, za³amany, rozbity. Nie wiedzia³em, gdzie schowaæ

265


ból. Gdyby jeszcze wyrok og³oszony zosta³ w sposób humanitarny, ale lekarka, która oznajmi³a mi rych³¹ œmieræ, nie mia³a wyczucia. £zy ciurkiem polecia³y z oczu. Kiedy zapyta³em j¹, czy mam jakieœ szanse i czy bia³aczkê da siê wyleczyæ, zaczê³a krêciæ. Szanse owszem s¹, ale leczenie jest d³ugie i ciê¿kie. Mog¹ mi wprawdzie zrobiæ przeszczep szpiku kostnego, ale to nie byle co tylko bardzo skomplikowany zabieg operacyjny. Z jej przemówienia, niewiele do mnie dotar³o. Patrzy³em siê na ni¹ jak ciele na malowane wrota i by³em œwiêcie przekonany, ¿e ów przeszczep to wyjêcie piszczela z nogi i wstawienie tam nowego. Lekarka poradzi³a, ¿ebym by³ cierpliwy i zapowiedzia³a wiele bólu i nieprzyjemnoœci. Jedn¹ z nich mia³o byæ wypadanie w³osów. Kiedy do sali wesz³a Ania, ubrana w bia³y fartuch lekarski, mój kolega z s¹siedniego ³ó¿ka wyszed³. Wiedzia³, ¿e czeka nas przykra rozmowa. Nie wiedzia³em, jak mam jej powiedzieæ, ¿e to bia³aczka. Ona pyta³a, a ja mówi³em, ¿e musi byæ cierpliwa. Mia³em miliony w¹tpliwoœci. Powiedzia³em jej tylko, ¿e jestem ciê¿ko chory i zapyta³em, czy mnie nie opuœci. Ona kiwa³a tylko g³ow¹ i zapewnia³a mnie o swojej lojalnoœci. Teraz wiem, ¿e nie mia³bym do niej ¿alu, gdyby wtedy da³a sobie ze mn¹ spokój. W koñcu nie dawa³em jej ¿adnych szans na normalne ¿ycie. Joanna podjê³a jednak ryzyko i zosta³a. Kocham j¹ za tê jej odwagê i poœwiêcenie. Nigdy te¿ nie zapomnê, ile dla mnie zrobi³a, ile kosztowa³a j¹ walka z moj¹ chorob¹. Kiedy Ania wysz³a, zosta³em tylko z mam¹. Ona te¿ ju¿ wiedzia³a o bia³aczce i bardzo ba³a siê, ¿e Ania zostawi mnie, a ja tego nie prze¿yjê. Tata w mgnieniu oka poruszy³ znajomoœci i za³atwi³ przeniesienie do Szpitala w Warszawie. Ciocia Krysia za³atwi³a karetkê i natychmiast postanowiono przenieœæ mnie do Warszawy. By³em przera¿ony przebiegiem wypadków – przecie¿ o szesnastej mia³a przyjœæ z p¹czkami moja Ania, a mnie wysy³aj¹ do Warszawy. Czy jeszcze kiedyœ siê zobaczymy? Dlaczego wszystko dzieje siê tak szybko? Podró¿ do Warszawy odby³em dziêki cioci Krysi, która z niema³ym trudem za³atwi³a karetkê. U nas nic nie mo¿na przecie¿ zrobiæ bez znajomoœci lub karczemnej awantury. Ciotka wyposa¿y³a mnie te¿ w pud³o wenflonów, opatrunki, jakieœ plastry i inne rzeczy, których pacjent potrzebuje w szpitalu. Jestem jej za to ogromnie wdziêczny. Potem przyszli panowie z pogotowia ratunkowego, owinêli mnie w koce i po³o¿yli na nosze, bo sam nie mia³em ju¿ si³y wejœæ do karetki. Podró¿ do Warszawy by³a koszmarna. Ca³y czas pada³ œnieg, a syrena w karetce wy³a tak, ¿e nie mo¿na by³o wytrzymywaæ. Najgorszy by³ jednak przejazd przez Warszawê – lawirowanie miêdzy samochodami, gwa³towne skrêty i hamowania. Nie wiem, jak uda³o mi siê powstrzymaæ wymioty. Do szpitala dojechaliœmy póŸnym popo³udniem. Klinika wydawa³a mi siê ogromna i o niebo lepiej wyposa¿ona. Kiedy karetka podjecha³a pod budynek oddzia³u wewnêtrznego z Klinik¹ Hematologii i Oœrodkiem Transplantacji Szpiku Kostnego i otworzy³y siê drzwi, lekarz z kierowcê wyci¹gnêli mnie z karetki razem z noszami i po³o¿yli na ziemi. Poczu³em przenikaj¹cy ch³ód i parali¿uj¹cy strach. W koñcu ktoœ z oddzia³u wyszed³ i kaza³ wnieœæ mnie do budynku. Chwilê póŸniej le¿a³em na pod³odze pod dy¿urk¹ pielêgniarek. W koñcu trafi³em na szpitalne ³ó¿ko w szeœcioosobowej sali. Warunki by³y du¿o lepsze ni¿ w moim mieœcie, by³em jednak tak przestraszony, ¿e szpitalny luksus nie zrobi³ na mnie wiêksze-

266


go wra¿enia. Chwilê póŸniej przysz³a pielêgniarka i za³o¿y³a mi wenflon. Pamiêtam, ¿e zrobi³a to bardzo delikatnie – tak, ¿e prawie nie poczu³em. Kiedy jej podziêkowa³em, tylko siê uœmiechnê³a. Potem przysz³a mama i lekarka dy¿uruj¹ca na oddziale. Zbada³a mnie i wysz³a z mam¹ na korytarz. Chwilê póŸniej lekarka jeszcze raz zbada³a mnie i zaczêliœmy rozmawiaæ o chorobie. Wtedy w³aœnie po raz pierwszy lekarz ludzkim jêzykiem wyjaœni³ mi, co to jest bia³aczka i jak mo¿na j¹ leczyæ. Potem przyszli rodzice. Pamiêtam, ¿e tata powiedzia³ mi wtedy, ¿e rodzina zrobi wszystko, ¿eby mnie uratowaæ. – Nie wolno ci pod ¿adnym pozorem myœleæ, ¿e umrzesz – zastrzega³. Nastêpnego dnia pozna³em Doktora Krzysztofa – lekarza, któremu zawdziêczam ¿ycie. Pacjenci, z którymi le¿a³em na sali opowiadali mi, ¿e to bardzo dobry lekarz, taki z powo³ania. Pamiêtam, ¿e wyda³ mi siê wtedy bardzo m³ody i sympatyczny. On pierwszy obejrza³ moje nogi i stwierdzi³ zapalenie ¿y³. Zleci³ zrobienie kolejnych badañ i powtórne pobranie szpiku. Kiedy po kilku godzinach wróci³em z badañ, rodzice ju¿ na mnie czekali. Kupili mi telewizor i telefon komórkowy. Resztê dnia zajê³o mi rozszyfrowanie wszystkich tajemnic aparatu. Potem by³o ju¿ znacznie gorzej. Kolejne badanie wykaza³o, ¿e w moim szpiku kostnym znajduj¹ siê komórki rakowe i jest ich coraz wiêcej. Doktor wezwa³ na rozmowê mnie i mamê. £zy same p³ynê³y mi z oczu, a Doktor Krzysztof mówi³, ¿e trzeba walczyæ, ¿e jest szansa, ¿e bêdê ¿y³, je¿eli wszystko potoczy siê prawid³owo. Mama za³ama³a siê i p³aka³a na korytarzu. Po tej rozmowie nie mog³em siê pozbieraæ przez tydzieñ. Kiedy trochê och³on¹³em, chodzi³em do pokoju doktora, a on opowiada³ mi o remisji, chemioterapiach i przeszczepie szpiku kostnego. – Czy bêdê gor¹czkowa³, czy wypadn¹ mi w³osy, jak bêdê siê czu³? Muszê przyznaæ, ¿e lekarz zawsze by³ bardzo szczery – niczego nie ukrywa³, niczego nie by³ te¿ w stanie zagwarantowaæ. – W medycynie ju¿ tak jest, ¿e nikt niczego do koñca nie jest pewien – mówi³. – Najwa¿niejsze jest pozytywne myœlenie i chêæ powrotu do zdrowia. Bez tego nie uda siê nawet najlepsza kuracja. Czêsto zadawa³em sobie pytanie, dlaczego choroba dotknê³a w³aœnie mnie. – Co ja takiego zrobi³em, ¿e muszê tak cierpieæ? – myœla³em. Mia³em wielki ¿al do Boga i czasami w niego w¹tpi³em. Potem stara³em siê modliæ, ale nie wychodzi³o. Doktor Krzysztof ostrzega³, ¿e nie powinienem nawi¹zywaæ znajomoœci w szpitalu i zakaza³ rozmawiaæ z innymi pacjentami o chorobie. Po kilku dniach pobytu w klinice czu³em siê znacznie lepiej. Spad³a mi gor¹czka i mog³em chodziæ o w³asnych si³ach. Wtedy lekarze przenieœli mnie do dwuosobowej sali. Doktor stwierdzi³, ¿e mniejsze pomieszczenie bêdzie dla mnie bezpieczniejsze. Po chemioterapiach mia³em byæ s³abszy i bardziej nara¿ony na infekcje. Sala by³a bardzo ma³a. Mieœci³y siê w niej dwa ³ó¿ka ustawione blisko siebie i stolik. Z trudem znalaz³o siê miejsce na telewizor. Szpitalna rzeczywistoœæ by³a nu¿¹ca i bolesna. Codziennie rano pobranie krwi, k³ucie wenflonami, które powodowa³y zapalenie ¿y³ i pobieranie szpiku z mostka, które znosi³em tylko w wykonaniu Doktora Krzysztofa. Doktor bardzo siê przy tym pobieraniu mêczy³. Mówi³, ¿e mam bardzo tward¹ koœæ i trudno siê przez ni¹ przebiæ. Kiedyœ wpad³ na pomys³, ¿e moje ¿y³y mo¿na odci¹¿yæ przez za³o¿enie portu. Port okaza³ siê niewielkim urz¹dzeniem wszczepionym pod skórê w okolicy piersi, zbudowanym od spodu z tytanu a od góry z silikonu, po-

267


³¹czonym z ¿y³¹ g³ówn¹ za pomoc¹ specjalnej rurki. Przez port podaje siê leki i nie trzeba ju¿ k³uæ pacjenta po rêkach. By³o to bardzo wygodne i najlepsze do podawania chemioterapii, która przy podawaniu przez wenflon potrafi³a popaliæ ¿y³y. Za³o¿enie portu musia³o siê jednak odbyæ w sali operacyjnej pod znieczuleniem. Bardzo siê tego ba³em, chocia¿ mia³em ju¿ doœæ wenflonów i obola³ych r¹k. Doktor za³atwi³ salê operacyjn¹ ju¿ na nastêpny dzieñ i przygotowa³ mnie do zabiegu. Lekarze, którzy mnie operowali, byli bardzo dowcipni i ka¿d¹ czynnoœæ komentowali w sposób bardzo zabawny. Czu³em jak mnie znieczulali, rozcinali, a potem zak³adali rurkê do ¿y³y. Po wszystkim by³em tak sko³owany, ¿e pielêgniarka odwioz³a mnie na oddzia³ wózkiem. Nastêpnego dnia mia³em dostaæ pierwsz¹ chemiê. Chemia to by³a jedna czerwona i dwie bia³e kroplówki. Podawanie znios³em ca³kiem nieŸle, chocia¿ uprzedzano mnie, ¿e mogê wymiotowaæ i mieæ zawroty g³owy. Najgorsze by³o dopiero przede mn¹. Pojawi³y siê depresje. Kiedy pielêgniarka pod³¹cza³a mi chemiê, robi³em siê czerwony, ciœnienie skaka³o w górê, i poci³em siê. Œmierdzia³em tym œwiñstwem i czu³em siê okropnie. By³o mi na przemian bardzo gor¹co i zimno. Oprócz nudnoœci i braku apetytu dopad³a mnie gor¹czka, która dochodzi³a nawet do 40 stopni. Po tygodniu chemii by³em ju¿ tak s³aby, ¿e tata musia³ mi oddawaæ p³ytki krwi. K³ad³ siê na sali, w której by³a maszynka oddzielaj¹ca poszczególne sk³adniki krwi, do obu r¹k pod³¹czano mu dwa grube wenflony i krew mog³a kr¹¿yæ. Podczas ca³ej choroby tata oddawa³ mi p³ytki kilka razy. By³y mi potrzebne – bez nich krew nie krzep³a i od byle uderzenia pod skór¹ tworzy³y siê wylewy i siniaki. Tata by³ dumny z tego, ¿e móg³ mi ofiarowaæ swoje p³ytki krwi. Zbli¿a³y siê Œwiêta Bo¿ego Narodzenia a ja mia³em nadziejê, ¿e spêdzê je w domu z rodzin¹. Tymczasem gor¹czka nie ustêpowa³a, a wyniki badania krwi by³y bardzo kiepskie. Powiedziano mi, ¿e wrócê do domu, jeœli bêdê mia³ ok. 700 granulocytów. Ogl¹da³em gazety ze œwi¹tecznym programem telewizyjnym i myœla³em o choince, rodzicach i Ani. Chcia³em zjeœæ zupê grzybow¹, po³amaæ siê op³atkiem i delektowaæ pierogami zrobionymi przez mamê. Nasze œwiêta by³y zawsze piêkne i bardzo rodzinne. Tym razem jednak mia³y siê odbyæ beze mnie. Wigilia w tym roku przypada³a w œrodê. Jeszcze w niedzielê doktor powiedzia³, ¿e mam 300 granulocytów. W poniedzia³ek by³o ich 500, we wtorek 700, ale nadal dokucza³a mi gor¹czka, o powrocie do domu nie by³o wiêc mowy. To by³y najgorsze œwiêta w moim ¿yciu. Rodzina przyjecha³a do mnie w wigiliê i przywioz³a imitacjê zupy grzybowej, bo pacjent po chemioterapii mo¿e jeœæ tylko lekkostrawne œwiñstwa. W szpitalu pojawi³a siê te¿ Ania. Wszyscy weszli do sali ubrani w zielone kitle, maski i czapeczki. Dziwna by³a wigilia w szpitalu z zielonymi rodzicami, zielonym bratem i zielon¹ dziewczyn¹. Kiedy ju¿ zjedliœmy kolacjê i podzieliliœmy siê op³atkiem, rodzice pojechali do domu. Zosta³em tylko z Ani¹. Doktor za³atwi³ jej specjaln¹ przepustkê, dziêki której mog³a swobodnie wchodziæ i wychodziæ ze szpitala, a portierzy nie pytali po co i dlaczego to robi. Na oddziale zapanowa³a œwi¹teczna pustka – zostali tylko najciê¿ej chorzy. Wpad³em wiêc na pomys³, ¿e skoro w mojej sali stoi puste ³ó¿ko, to Ania mog³aby na nim spaæ i spêdziæ ze mn¹ œwiêta. Oficjalnie nie mo¿na by³o tego za³atwiæ, jednak udobruchaliœmy pielêgniarki czekoladami i zgodzi³y siê nas kryæ. Przez trzy dni Ania spa³a obok mnie i mogliœmy w koñcu spêdziæ ze sob¹ wiêcej czasu. Jak na œwiêta w szpitalu by³o ca³kiem nieŸle. Dopiero w pi¹tek wieczorem przyjechali rodzice z bratem i zabrali Aniê.

268


Znowu zosta³em sam na sam z szar¹ szpitaln¹ rzeczywistoœci¹. Nagle wróci³a wysoka gor¹czka, bóle brzucha i biegunki, które zabra³y mi resztki si³. Praktycznie nie wstawa³em z ³ó¿ka. Profesor kaza³ mi chodziæ po sali, ale ja nie mia³em si³y. Myœlê, ¿e w tym czasie wszyscy liczyli siê z tym, ¿e w ka¿dej chwili mogê umrzeæ. Jak by tego by³o ma³o przypl¹ta³o siê jeszcze zapalenie p³uc. Od œrodka przeciwgrzybiczego dosta³em obrzydliwej wysypki. Najgorszy by³ jednak œmierdz¹cy chemi¹ pot, przez który pielêgniarki musia³y mi zmieniaæ poœciel nawet trzy razy dziennie. Mama nie nad¹¿a³a z praniem moich przepoconych rzeczy i wo¿eniem czystych koszul. Za ka¿dym razem, gdy przyje¿d¿a³a do kliniki, dostarcza³a mi komplet nowych ubrañ, które zu¿ywa³em w ci¹gu kilku dni. Wszystko wskazywa³o na to, ¿e sylwestrow¹ noc spêdzê w szpitalu i tak te¿ siê sta³o. Jedynym pocieszeniem by³a Ania, która postanowi³a witaæ ze mn¹ Nowy Rok. Na szczêœcie lekarz, który by³ wtedy na dy¿urze, zgodzi³ siê, ¿eby zosta³a na ca³¹ noc. Przed pó³noc¹ przyszed³ nawet z szampanem w plastikowych kubkach i by³o naprawdê mi³o. O pó³nocy patrzyliœmy z Ani¹ przez szpitalne okno na fajerwerki i sztuczne ognie i zastanawialiœmy siê, co przyniesie kolejny rok. W tym samym czasie Doktor Krzysztof nabawi³ siê jakiejœ infekcji na oddziale zakaŸnym i dosta³ wysokiej gor¹czki. Czu³ siê tak Ÿle, ¿e koledzy po³o¿yli do na oddziale zakaŸnym. Potem w ramach rekonwalescencji dosta³ miesi¹c urlopu, a opiekê nade mn¹ przejê³a Pani Doktor. Poniewa¿ nadal kontaktowa³em siê z Doktorem Krzysztofem, zaczê³y siê niez³e hece. Lekarka wœciek³a siê, kiedy jej powiedzia³em, ¿e nadal konsultujê siê z Doktorem. Okaza³o siê, ¿e pacjent w ¿adnym razie nie mo¿e poddawaæ w w¹tpliwoœæ decyzji lekarzy. Do g³owy mi nie przysz³o, ¿e telefon do lekarza, któremu ufam, mo¿e komuœ sprawiæ przykroœæ. Ca³a historia skoñczy³a siê nieprzyjemnie zarówno dla mnie jak i dla mojego lekarza. Zupe³nie nieœwiadomie popsu³em uk³ad miêdzy lekarzami obowi¹zuj¹cy na oddziale. Zapalenie p³uc i gor¹czka opóŸnia³y drugi kurs chemioterapii. Po pierwszym kursie chemii mia³em ogromn¹ nadziejê, ¿e osi¹gnê remisjê, a w moich ¿y³ach nie bêdzie ju¿ komórek rakotwórczych. Kiedy po kolejnym badaniu mojego szpiku, dowiedzia³em siê, ¿e nast¹pi³a remisja, moja radoœæ nie mia³a granic. W koñcu osi¹gn¹æ remisjê po pierwszej chemii to nie byle co. Niektórzy osi¹gali j¹ nawet po kilkunastu kursach, a niektórzy nigdy. Wtedy te¿ okaza³o siê, ¿e mój brat prawdopodobnie ma takie same antygeny zgodnoœci tkankowej jak ja i mo¿e zostaæ dla mnie dawc¹ szpiku. Moje szanse na pokonanie choroby ros³y i to bardzo podnios³o mnie na duchu – nabra³em si³ i wróci³ mi apetyt. Poprawia³y siê te¿ wyniki badania krwi, wiêc Pani Doktor postanowi³a wypuœciæ mnie na kilka dni do domu. Kiedy wyszed³em z kliniki, pierwszy raz od dziewiêciu tygodni poczu³em siê wolny. Z okna samochodu ogl¹da³em œwi¹tecznie ubran¹ Warszawê, b³yszcz¹ce neony i kolorowe napisy i mimo, ¿e musia³em mieæ na twarzy maskê chroni¹c¹ przed infekcjami, by³em bardzo zadowolony. Kiedy przyjecha³em do domu i wszed³em do œrodka, poczu³em siê naprawdê szczêœliwy. Biega³em jak dziecko po mieszkaniu, wszystko sprawdza³em, wszystkiego dotyka³em. Do kliniki wróci³em z myœl¹, ¿e wszystko bêdzie dobrze. Liczy³em, ¿e po drugim kursie chemioterapii, uda siê na kilka dni wróciæ do domu. Po badaniu krwi Pani Doktor zdecydowa³a, ¿e poda mi drug¹ chemiê ju¿ nastêpnego dnia. Koszmarna historia powtórzy³a siê – znowu siê poci³em, znowu wychodzi³y mi ¿y³y na czo³o, znowu wymiotowa³em, jednak zmieni³o siê moje nastawienie do chemii.

269


Uwierzy³em, ¿e to potworne lekarstwo zniszczy ostatnie niedobitki komórek rakowych w mojej krwi. ¯eby zabiæ nudê od rana s³ucha³em radia. Wczesnym popo³udniem przerzuca³em siê na telewizjê. Pamiêtam dok³adnie, ¿e ogl¹da³em najpierw „Szko³ê z³amanych serc”, potem „Startreka”, jakieœ teleturnieje, „Teleexpress”, „Klan”, a nawet „Beverly Hills 90210”. Przed wieczorem dostawa³em chemiê. W tajemnicy przed Pani¹ Doktor spotyka³em siê z Doktorem Krzysztofem. Przychodzi³ do mnie, gdy Pani Doktor by³a zajêta lub wychodzi³a do domu. Oprócz Doktora Krzysztofa czasami przychodzi³a do mnie Anita, asystentka Pani Doktor. Anita w³aœnie ukoñczy³a medycynê i by³a na sta¿u. Opowiada³a mi o studiowaniu medycyny i pensji m³odej lekarki. Od niej dowiedzia³em siê, ¿e bez znajomoœci trudno jest zrobiæ karierê w zawodzie lekarza i zarabiaæ uczciwe pieni¹dze. Anita wyci¹ga³a w klinice 700 z³. Po drugim kursie by³em w ca³kiem dobrej formie i lekarze postanowili wypuœciæ mnie z kliniki na dwa tygodnie pod warunkiem, ¿e przez ca³y czas bêdê kontrolowaæ krew. Znów nie mog³em siê nacieszyæ domem. Codziennie rano ciocia Krysia przychodzi³a pobraæ mi krew. Wyniki by³y gotowe w po³udnie. Nie mog³em siê nadziwiæ, bo stan mojej krwi zmienia³ siê z dnia na dzieñ. Wyniki by³y tak nieprawdopodobne, ¿e Doktor Krzysztof poradzi³ skorzystaæ z innego laboratorium i skonfrontowaæ wyniki. Kolejne badanie potwierdzi³o jednak wahania wyników i Pani Doktor zdecydowa³a, ¿e najlepiej bêdzie jeœli wrócê do kliniki. Pojechaliœmy do Warszawy i pierwszy raz od paru miesiêcy mog³em poprowadziæ samochód. Po kolejnych badaniach lekarze postanowili, ¿e dostanê jeszcze jeden kurs chemioterapii. Okaza³o siê te¿, ¿e brat na pewno mo¿e oddaæ mi swój szpik, bo jesteœmy zgodni genetycznie. Droga do przeszczepu wydawa³a siê coraz krótsza. Pod koniec kolejnego kursu chemioterapii wróci³em do domu. Znów ka¿dego ranka przychodzi³a ciocia Krysia i pobiera³a mi krew. Musia³em te¿ w domu przyj¹æ ostatni¹ kroplówkê z chemi¹. Znów musia³em siê wiêc pojawiæ w tutejszym szpitalu, który budzi³ we mnie z³e wspomnienia. Kiedy pojawi³em siê na oddziale w masce na twarzy, ludzie gapili siê na mnie jak na Michaela Jacksona. Na szczêœcie kroplówka szybko zlecia³a i mog³em wróciæ do domu. Mimo, ¿e by³em wœród najbli¿szych, czu³em siê Ÿle. Denerwowa³o mnie to, ¿e ka¿dy ma jakieœ swoje zajêcia, pracê, szko³ê i mo¿e wyjœæ na zewn¹trz a ja siedzê tylko w czterech œcianach i czekam, a¿ ktoœ ze mn¹ pogada. Coœ siê we mnie wtedy pêk³o – nie mog³em przestaæ myœleæ o wyjeŸdzie do kliniki i strasznie ba³em siê kolejnej chemii. Kiedy brat wraca³ ze szko³y, rzuca³em siê na niego z p³aczem. Mówi³em, ¿e bardzo go kocham i b³aga³em, ¿eby ju¿ nigdzie dzisiaj nie wychodzi³, bo nie chcê zostawaæ sam. Uspokaja³em siê dopiero, kiedy ktoœ przy mnie by³. Kolejny kurs chemii przechodzi³em bardzo Ÿle. Nie potrafi³em znaleŸæ sobie miejsca w klinice i bardzo têskni³em za rodzicami i Ani¹. Dzwoni³em do Ani i p³aka³em, ¿e nie wytrzymam w klinice ani chwili d³u¿ej. Nastêpnego dnia pobrano mi szpik kostny. Kiedy przysz³y wyniki, przyszed³ profesor, stan¹³ nad moim ³ó¿kiem i zacz¹³ ogl¹daæ wyniki. Nie bardzo mu siê podoba³y, bo w moim szpiku ros³a liczba z³ych rakowych komórek. Doktor Krzysztof powiedzia³, ¿e profesor waha siê i nie wiadomo, czy zdecyduje siê na mój przeszczep czy nie. Pojawi³a siê te¿ kwestia pieniêdzy – okaza³o siê, ¿e przeszczep szpiku jest bardzo kosztowny i potrzebujemy pieniêdzy. Dziêki firmie, w której pracowa³ tata, zgromadzili-

270


œmy jednak trochê pieniêdzy i profesor da³ siê przekonaæ. Do dziœ nie wiem, jak tata za³atwi³ formalnie mój przeszczep. Kiedy decyzja jednak zapad³a, natychmiast pojecha³em do Warszawy. Kolejne badanie szpiku mia³o zdecydowaæ, czy nadajê siê transplantacji czy nie. Wiadomoœci by³y pomyœlne – przeszczep mia³ siê odbyæ jak najszybciej. Wczeœniej mia³em jednak dostaæ ostatni¹ chemiê, która mia³a zniszczyæ mój chory szpik. Przed transplantacj¹ musia³em te¿ przejœæ wszczepienie specjalnego cewnika, przez który mia³em dostaæ szpik brata. Cewnik by³ trójdro¿ny i mo¿na by³o puœciæ przez niego trzy kroplówki jednoczeœnie. Przez ca³y czas wspiera³ mnie Doktor Krzysztof, który mia³ mnie prowadziæ podczas przeszczepu i dalszego leczenia. Kiedyœ nawet pojechaliœmy do niego do domu i zamówiliœmy pizzê. Cieszy³em siê, ¿e lekarz, któremu bezgranicznie ufa³em, traktuje mnie jak m³odszego brata. Zbli¿a³a siê Wielkanoc, wiêc na kilka dni wróci³em do domu. Ania przywioz³a mi koszyk z ciasta i zrobi³o siê naprawdê œwi¹tecznie. Na komputerze wydrukowa³em specjalny kalendarz, w którym mia³em zaznaczaæ ka¿dy prze¿yty dzieñ po przeszczepie. Ania da³a mi swoje zdjêcie na którym napisa³a – „Kocham Ciê – pamiêtaj, musisz ¿yæ dla mnie”. Przed przeszczepem brat z mam¹ musia³ przekonaæ s¹d, ¿e chce oddaæ mi szpik i nikt go do tego nie zmusza. Zgoda s¹du by³a niezbêdna do pobrania szpiku, bo brat nie mia³ jeszcze osiemnastu lat. Pamiêtam, ¿e w drodze powrotnej zatrzymaliœmy siê w jakimœ lasku. W³aœnie zaczyna³a siê wiosna i wszystko pachnia³o œwie¿oœci¹. Patrzy³em na drzewka i stara³em siê nacieszyæ nimi oczy. Ten widok mia³ mi starczyæ na najbli¿sze miesi¹ce. W œrodê rano zjedliœmy œniadanie sk³adaj¹ce siê z suchej bu³ki i gorzkiej herbaty. W szpitalu byliœmy ju¿ o ósmej rano. Badania krwi wykaza³y, ¿e razem z ojcem przeszliœmy kiedyœ wirusowe zapalenie w¹troby typu A. Potem brat pojecha³ z rodzicami do g³ównego budynku szpitala. Musia³ oddaæ krew dla samego siebie, ¿eby dostaæ j¹ z powrotem ju¿ po oddaniu szpiku. Wróci³ zadowolony, tylko z obola³ymi rêkami w zgiêciach. Dosta³ znaczek i legitymacjê Honorowego Dawcy Krwi. Znowu zosta³em sam, ale postanowi³em byæ twardy i nie rozczulaæ siê nad sob¹. W koñcu przeszczep to nie przelewki. Pude³ z rzeczami, które mia³y byæ pomocne podczas przeszczepu nawet nie rozpakowa³em. Pomyœla³em, ¿e zrobiê to dopiero, kiedy zamieszkam w sali transplantacyjnej. Nastêpnego dnia czeka³a mnie operacja zak³adania cewnika podobojczykowego. Ko³o po³udnia pojecha³em na Oddzia³ Anestezjologii i Intensywnej Terapii. Pamiêtam, ¿e po kwadransie czekania przyszli lekarze i kazali mi siê po³o¿yæ na stole. Pod koniec zabiegu cewnik siê z³ama³ i wszystko trzeba by³o powtórzyæ. Czu³em, jak mnie szyli, bo znieczulenie puszcza³o, a anestezjolog stwierdzi³, ¿e ponowne znieczulenie jest niepotrzebne. Potem obejrza³ mnie jeszcze okulista, laryngolog i dentysta, którzy stwierdzili, ¿e nie ma przeciwwskazañ do przeprowadzenia przeszczepu szpiku. W pi¹tek przyjecha³ rodzice z bratem. Tego samego dnia wchodzi³em na salê transplantacyjn¹. Wszystkie moje rzeczy zosta³y naœwietlone promieniami ultrafioletowymi, które mia³y zabiæ niebezpieczne bakterie. Dosta³em chemiê, która mia³a zniszczyæ mój szpik kostny. Przeszczep mia³ siê odbyæ za siedem dni.

271


Chemia w postaci tabletek – co 6 godzin musia³em ³ykaæ 40 sztuk. Dziœ nie wyobra¿am sobie bym móg³ dokonaæ tego jeszcze raz. 40 tabletek na pó³ godziny i tak przez 4 dni. Potem chemia do¿ylna, dwa razy po godzinnym wlewie. W czwartek dzieñ wolny, a w pi¹tek fina³. Sala transplantacyjna by³a du¿a. Po³owê jej powierzchni zajmowa³ foliowy namiot, w którym mia³em ¿yæ przez nastêpne tygodnie. Namiot mia³ chroniæ mnie przed infekcjami, bo chemia niszcz¹c mój szpik, pozbawi³a mnie odpornoœci. Resztê sali zajmowa³y szafki z lekami i sprzêtem medycznym. By³ tam nawet zestaw reanimacyjny, kuchenka mikrofalowa, przez któr¹ przechodzi³y wszystkie moje posi³ki, rowerek treningowy i prysznic. W namiocie mia³em filtry powietrza, które pracowa³y przez ca³¹ dobê i strasznie ha³asowa³y. By³ te¿ przenoœny kibel, który doceni³em kilka dni póŸniej i miski na wymioty po chemii. Po ka¿dej k¹pieli odbywa³a siê d³ugotrwa³a ceremonia – kropelki do nosa, uszu i oczu, zmiany opatrunku na cewnik, atomizery przeciwgrzybicze do ust itp. Zamykaj¹c siê w tym dziwnym œwiecie, ¿y³em nadziej¹, ¿e brat da mi nowe, lepsze ¿ycie. Trzy dni przed przeszczepem Doktor Krzysztof musia³ za³o¿yæ mi cewnik. Bra³em taki rodzaj chemii, który móg³ powodowaæ zapalenie krwotoczne pêcherza i dlatego doktor musia³ to zrobiæ. Mêczy³em siê, wy³em z bólu, ale nikt siê tym nie przejmowa³. Ciê¿ko mi by³o chodziæ z tym workiem pod prysznic, nie mówi¹c ju¿ o poruszaniu siê po namiocie. Trzy koszmarne dni. Na szczêœcie przez ca³y czas przychodzi³ do mnie brat. Siada³ za namiotem i gadaliœmy. Przez foliê. W pi¹tek rano brata zabrali do budynku g³ównego na salê operacyjn¹ na pobranie szpiku. Operacjê przeprowadza³ najbardziej doœwiadczony w temacie lekarz. Ba³em siê, ¿e brat nie wybudzi siê z narkozy. Zabieg trwa³ i trwa³, bo brat mia³ tak twarde koœci, ¿e doktor wyprawia³ cuda, ¿eby siê wwierciæ w jego klatkê piersiow¹. By³a ona jednak tak twarda, ¿e wiêkszoœæ otworów przewidzianych do pobrania szpiku nawiercono w biodrach. Nie wiem, ile tego by³o, ale widok by³ okropny. Potem brat dosta³ swoj¹ krew. Ko³o czternastej przysz³a pielêgniarka z Doktorem Krzysztofem. Oznajmili, ¿e zabieg siê uda³ – brat siê wybudzi³ i wszystko jest w porz¹dku. Teraz przysz³a kolej na mnie. Od razu pod³¹czyli mi dwa woreczki ze szpikiem, który powolutku sobie kapa³. Nie mog³em uwierzyæ, ¿e to takie proste – szpik przep³ywa³ sobie przez rurki cewnika i znika³ mi gdzieœ pod opatrunkiem w ¿yle g³ównej. Podobno szpik sam odnajduje drogê do koœci, zagnie¿d¿a siê i po jakimœ czasie zaczyna pracowaæ. Ciemnoczerwona ciecz kapa³a przez dwie godziny, a ja rodzi³em siê na nowo. Po wszystkim zapyta³em Doktora Krzysztofa, co dalej. – Chemia i wlew szpiku to 20% ca³ego zabiegu, potem 40% – oczekiwanie na uruchomienie produkcji przez nowy szpik, a kolejne 40% to dochodzenie do siebie i powik³ania, które najtrudniej prze¿yæ – us³ysza³em. Batalia dopiero siê zaczyna³a. Brat zosta³ w Warszawie i cieszy³em siê, ¿e przez kilka dni mogliœmy byæ razem. Wprawdzie przez foliê widzia³em go niewyraŸnie, jednak jego g³os dodawa³ mi otuchy. Siadaliœmy naprzeciw siebie, œmialiœmy siê i wyg³upialiœmy. Kiedy wyjecha³ przeszczepowe ¿ycie sta³o siê potwornie monotonne.

272


Pobudka o szóstej rano. Pielêgniarka sprz¹ta³a namiot, a ja siê ubiera³em. Potem powrót do namiotu, kropelki do oczu, uszu i nosa i mierzenie temperatury. Nie raz zdarzy³o mi siê rozbiæ termometr, a pielêgniarce na czworakach szukaæ rtêci w namiocie. Najgorsze by³o odrywanie plastrów przyklejonych ci¹gle w tych samych miejscach. Po kilku tygodniach sprawia³o to ogromny ból. Po k¹pieli kroplówki i sen. Oko³o jedenastej œniadanie sk³adaj¹ce siê g³ównie z mleka. Jedzenie po przeszczepie to makabra – nic nie smakuje, a cz³owiek przez ca³y czas gada o jedzeniu. Czêsto dzwoni³em do domu i opowiada³em mamie co bym zjad³, a ona cieszy³a siê, ¿e mam apetyt. W ci¹gu dnia s³ucha³em radia, rozwi¹zywa³em krzy¿ówki, rysowa³em i stara³em siê jakoœ organizowaæ ¿ycie w namiocie. Ko³o czternastej obiad, a potem znowu kroplówki, gazety i telewizja, któr¹ potrafi³em ogl¹daæ nawet do pierwszej w nocy. Ko³o siedemnastej druga k¹piel i mycie g³owy. Po dwóch tygodniach wypad³y mi wszystkie w³osy i ju¿ nie by³o czego myæ. Najtrudniejsze by³o czekanie, a¿ szpik od brata zacznie pracowaæ dla mnie. Dla cz³owieka bez odpornoœci wszystko wokó³ jest œmiertelnym zagro¿eniem. Zawroty g³owy, bóle brzucha i zagrzybiona jama ustna. Jedzenie tylko do¿ylne. Spa³em wtedy tylko po to, ¿eby nie czuæ bólu. Po dwóch tygodniach pojawi³y siê pierwsze retikulocyty, m³odziutkie krwinki czerwone których obecnoœæ œwiadczy³a o pracy mojego szpiku. 3 maja w urodziny taty okaza³o siê, ¿e szpik od brata pracuje i wszystko wskazuje na to, ¿e BÊDÊ ¯Y£!!!! Kiedy pojawi³y siê pierwsze granulocyty, mog³em w koñcu coœ zjeœæ. Rodzice przyje¿d¿ali w niedziele razem z Ani¹ i bratem. Wchodzili do sali po kolei, tak jakby ka¿dy mia³ wydzielony swój czas. Wygl¹da³o to dziwnie. Czêsto dotyka³em Ani przez foliê i by³o mi bardzo przykro, ¿e nie mogê tego zrobiæ normalnie. Do namiotu przychodzi³ codziennie Doktor Krzysztof i bada³ mnie. Zawsze dok³adnie sprawdza³ i ogl¹da³ gard³o i ca³e cia³o. Baliœmy siê wtedy odrzucenia przeszczepu. Wiedzia³em, ¿e mój doktor nad wszystkim czuwa³. Pamiêtam, ¿e któregoœ weekendu mia³em bardzo niski poziom p³ytek. Czeka³em na nie ca³¹ noc. Mia³em wtedy krwotoki z nosa i gard³a, ba³em siê te¿, ¿eby nie popêka³y mi naczynia w oczach. P³ytek jednak nie by³o, a ojciec nie móg³ ich oddaæ, bo by³ w Po³añcu. P³ytki odda³ mi w koñcu Doktor Krzysztof, który mia³ grupê krwi 0 Rh-, czyli tak¹ jak brat i ja 90 dni po przeszczepie. Nie wiem, czy inny lekarz zrobi³by to samo dla swojego pacjenta. Na dworze zaczyna³a siê prawdziwa wiosna, a ja mog³em tylko opuszczaæ namiot i wychodziæ na salê transplantacyjn¹. JeŸdzi³em na rowerku treningowym, siada³em przy oknie i czyta³em. Kiedyœ nawet jedna z pielêgniarek przynios³a mi puzzle do uk³adania. W koñcu by³em ju¿ na tyle silny, ¿e mog³em wyjœæ z namiotu i spotkaæ siê z rodzicami. Có¿ to by³a za radoœæ, kiedy mog³a mnie dotkn¹æ mama. Nie mog³em siê doczekaæ powrotu do domu. Po dwóch miesi¹cach opuœci³em w koñcu salê transplantacyjn¹. Widok zielonych drzew sprawia³ mi ogromn¹ frajdê. Delektowa³em siê normalnym ¿yciem. Spragniony œwiata ROZPOCZYNA£EM NOWE ¯YCIE. Potem by³ „przeszczep przeciwko gospodarzowi”, który uziemi³ mnie w klinice na d³ugie dwa miesi¹ce i za³amanie psychiczne. Przetrwa³em tylko dziêki mamie, która ze mn¹ wtedy by³a, oraz Ani. Dlatego z ca³ego serca dziêkujê im za odwagê i wytrwa³oœæ. Bratu nie potrafiê dziêkowaæ, bo to, co dla mnie zrobi³, jest bezcenne. Bêdê jego d³u¿nikiem do koñca ¿ycia.

273


UK£ADANKA ( pacjent 4.) Lipiec 1999. Wiadomo jak to jest przed wakacyjnym wyjazdem - plany, mapy, rozmowy d³ugo w noc o czekaj¹cych nas atrakcjach, planowanie jak najciekawszej trasy dojazdu... A tak naprawdê najwiêcej czasu zajmuj¹ przygotowania . Przede wszystkim: Jasio. Chêæ, ¿eby od niego odpocz¹æ i z³oœæ, ¿e odnosi siê do naszych planów z tak¹ odraz¹, walczy³a we mnie z poczuciem przyzwoitoœci i zwyk³ym wspó³czuciem. W koñcu on ma prawie 90 lat i po prostu nie lubi byæ sam. Przyzwyczai³ siê, ¿e mimo, i¿ ca³e dnie nas nie ma, bo praca, zakupy, to jednak jesteœmy na wyci¹gniêcie rêki. Boi siê, ¿e bêdzie mia³ k³opoty ze zdrowiem. Ju¿ raz podczas naszego wyjazdu wzywano do niego pogotowie i teraz te¿ tak siê zdarzy, na pewno, bo przecie¿ ju¿ raz... I tak dalej. Poza tym przed wojn¹ ludzie jeŸdzili najwy¿ej do P³ocka na wycieczkê. I nie idzie wyt³umaczyæ, ¿e to by³o jakieœ siedemdziesi¹t lat temu, a my nie robimy za parobków u grafa Kronenberga, czy jak mu tam by³o. Popl¹tane deja vu. Po drugie: pies. Braliœmy pod uwagê hotel dla zwierz¹t, ale ten jedyny w okolicy nie ma najlepszej renomy, wiêc zrezygnowaliœmy. Nie bêdziemy psa stresowaæ, w koñcu jest ogródek, mo¿na go wypuœciæ nawet na ca³y dzieñ. Po powrocie posprz¹tamy. Dodatkowo Jasio bêdzie mia³ jakie takie towarzystwo. Zorganizowaliœmy te¿ wyprowadzaj¹cego. Nie, nie Babciê. Jak zwykle podczas naszej nieobecnoœci ma nie cierpi¹ce zw³oki sprawy w drugim koñcu Polski. Byle nie musieæ przychodziæ do Jasia. No, ja te¿ za moim teœciem nie przepadam, ale w koñcu nie musi tu siedzieæ godzinami - wystarczy wpaœæ na kwadrans dziennie, zobaczyæ czy i jak ¿yje. I wszystko. A jednak za du¿o. Sprz¹tanie i mycie okien zaplanowa³yœmy z pani¹ El¹ tak, ¿eby przyjecha³a tu przynajmniej trzy razy. Porz¹dna dziewczyna. Wiem, ¿e przy okazji podgrzeje Jasiowi obiad i wyprowadzi dodatkowo psa. O ile ten nie zdechnie z têsknoty. Po trzecie: robota. Zawsze przed wyjazdem mam wra¿enie, ¿e beze mnie po prostu nie mo¿na nic za³atwiæ porz¹dnie i do koñca, ¿e jestem osob¹ nies³ychanie niezbêdn¹, wrêcz jedynym specjalist¹ wysokiej klasy w swoim fachu ( Jezu, ¿eby to jeszcze mia³o odbicie w kasie!). No to siedzê jak ten ko³ek pisz¹c instrukcje do spraw, które mog¹ wynikn¹æ w czasie mojej nieobecnoœci i mam wra¿enie, ¿e ludzie na si³ê robi¹ z siebie g³upszych ni¿ s¹. To s¹ przecie¿ standardowe procedury, ale widaæ nie do ogarniêcia. Henia turla siê ze œmiechu widz¹c moje notatki, ale na szczêœcie nie nale¿y do tej licznej grupy w firmie, która instrukcje obs³ugi bankowych komputerów zapisuje w stylu : „1. wpisujê mój login [to taki numer od Irka ( informatyk)]; 2. naciskam enter; 3. wchodzê w menu; 4. wybieram strza³k¹ z myszy operacje l¹dowe; 5. naciskam enter” itd. Widz¹c to po raz pierwszy - os³upia³am. Na krótko. Od tej pory z du¿¹ uciech¹ objaœniam tym sposobem mniej kumate kole¿anki. Inaczej nie ³api¹, wiêc jest to chyba dobra metoda.... Przewali³am wreszcie sterty papierów, wypisa³am wszystkie „entery” na wielkiej kartce, w ostatniej chwili da³am wniosek o urlop do podpisu szefowej i zanios³am do kadr. Zanios³am sama, bo zdarzy³o mi siê kiedyœ, na pocz¹tku pracy, przez zwyk³e gapiostwo nie oddaæ wniosku urlopowanej kole¿anki przez ca³y miesi¹c i podobno zastanawiali siê, czy jej nie wywaliæ za niesubordynacjê. Tak wiêc swój wniosek zanios³am w zêbach i osobi-

274


œcie. Dopiero wtedy zyska³am granitow¹ pewnoœæ, ¿e przede mn¹ dwa tygodnie w œwiecie wolnym od transferów i akredytyw. A w domu niedu¿e pandemonium przedwyjazdowe. Na biurku wo³ami ( Jasio ma coraz s³abszy wzrok) wypisane wa¿ne numery telefonów: do nas, do Babci, do Sylwka i wszystkich znajomych lekarzy. W lodówce dwa dzbanki z esencj¹ herbacian¹ i zapas chleba krojonego na dziesiêæ dni. W koszyczku krojona wêdlina na dziesiêæ dni, w s³oiczkach gulasz i zupki wyliczone starannie z superat¹ na nieprzewidziane poœlizgi - na dwanaœcie dni ( ta lodówka chyba z gumy!), na bufecie woda mineralna na dziesiêæ dni, w szafce ¿arcie dla psa na dziesiêæ dni. Ufff! Ciuchy, rêczniki k¹pielowe, klapki na basen, karimaty, koszyk z ¿arciem, olejki do opalania. W ostatnim momencie wywali³am z torby trzeci¹ i czwart¹ lalkê Kaœki, jednoczeœnie t³umacz¹c dziecku ( oczywiœcie spokojnie, choæ przez zaciœniête zêby), ¿e zabawek do wody nie trzeba koniecznie nadmuchiwaæ przed dotarciem na miejsce. Po szeœciokrotnym sprawdzeniu, czy ju¿ na pewno wszystko zabraliœmy, torby i reszta zosta³y wreszcie umieszczone w baga¿niku, a my do ³ó¿eczek, bo pobudka jak do krów - o trzeciej rano. £eb mam jak ceber, to przez ten stres, jeszcze dwa prochy od bólu g³owy i lulu. Jezu, jak ja lubiê podró¿owaæ... Dwa tygodnie póŸniej... Zawsze lubi³am wyjazdy dok¹dkolwiek, byle z Krzysiem. Jedziemy sobie i jedziemy, spod kó³ uciekaj¹ kilometry, nasza Octavia resoruje ³agodnie, dziecko uzbrojone w walkmana nie zak³óca, tylko przez szyberdach s³oñce wali jak w Afryce. Kto wymyœli³ te dziury w dachu, nie podró¿owa³ w upale. Ale niech i tak bêdzie. Przespa³abym siê... Na granicy rz¹d samochodów znika³ w mgnieniu oka. Podturla³a siê do nas czeska celniczka, na pierwszy rzut oka - Helenka Fibingerova ( czeska kulomiotka?), na drugi - sumoka na emeryturze. Przegl¹daj¹c dokumenty opar³a siê na otwartym oknie od strony kierowcy. Polecia³am nieco na Krzyœka, ten zgrzytn¹³ delikatnie zêbami, jednoczeœnie nie trac¹c z twarzy uprzejmego uœmiechu, atmosfera nieco zgêstnia³a. Helenka obrzuci³a nas uwa¿nym spojrzeniem znad t³uœciutkich policzków i zada³a tylko jedno pytanie: „Co je dobre?”. Zg³upieliœmy. Niby zero kontrabandy, a mrowi pod podeszwami... Rêk¹ jak bochen chleba walnê³a znienacka w maskê: „Auto je dobre!”. I posz³a. Matko boska! Patriotka gospodarcza! Och³onêliœmy dopiero w Austrii, po paru kilometrach. Sprawdziliœmy. Maska OK., nie trzeba klepaæ. Reszta podró¿y przebieg³a bez specjalnych sensacji. Do Poreca jechaliœmy po raz drugi, szlak przetarty, mapa u¿ywana sporadycznie, widoki za oknem przepiêkne. W gasthausie przy autostradzie, gdzie nocowaliœmy, nie daliœmy siê ju¿ wrobiæ kelnerce w danie dnia. W zesz³ym roku, poganiaj¹c nas kompletnie niezrozumia³ym bulgotem alpejskich gór i dolin, wrzuci³a nam na stó³ trzy porcje miêcha, parówek i frytek pod tytu³em „cordon bleu”, z których ka¿da mog³a zadowoliæ zmêczonego ¿niwiarza. Ju¿ nie wspomnê za jak¹ kasê, bo mnie otrz¹sa. Nie daliœmy rady, wiêkszoœæ zosta³a na talerzach. Teraz, bywalcy, zamówiliœmy pó³porcyjki za pó³ ceny, a starczy³o do œniadania. Gigantycznego.

275


Festiwal wêdlin i jajek na bekonie z palet¹ chrupi¹cych bu³eczek. Matko, czy tu naprawdê a¿ tak siê od¿ywiaj¹? Jeszcze kawusia i w drogê... Do celu dotarliœmy bez niespodzianek, wszystko zgodnie z planem. Tylko ta migrena po podró¿y, ale d³ugi mocny sen zazwyczaj stawia cz³owieka, czyli mnie, na nogi. Przez tydzieñ Chorwacja, s³oñce, byczenie siê, pizza, s³oñce, Porec, cola, zabytki, wielojêzyczni ( !) kelnerzy w kafejkach, s³oñce, basen, pami¹tki i s³oñce, s³oñce... Trochê za du¿o, przefajnowa³am chyba z opalaniem, bo przedostatniego dnia po prostu pad³am, a g³owa nadawa³a siê wy³¹cznie do amputacji. Tym razem dochodzenie do pionu zajê³o mi o wiele wiêcej czasu ni¿ zazwyczaj, ale te¿ i tyle s³oñca na co dzieñ nie widujê, to siê nachapa³am... Wakacje, jak z³oto, choæ krótkie. Tyle urlopujemy, na ile nas staæ. By³o piêknie. Ale, prawdê mówi¹c, wcale nie czujê siê wypoczêta, raczej wrêcz przeciwnie. Nie opuszcza mnie uczucie podmêczenia, jakbym co godzina robi³a przebie¿kê po ¿wirku ( bez Wigury!). To chyba syndrom powrotu do pracy. Podobno najwiêcej zawa³ów zdarza siê w poweekendowe poranki, to co tu mówiæ o powrocie z urlopu... Ju¿ w dwie godziny po wejœciu do banku czu³am siê, jakbym z niego w ogóle nie wychodzi³a. Dobrze, ¿e zrobiliœmy du¿o zdjêæ. Wrzesieñ 1999. Przeszkolili nas wczoraj w temacie napadu. Na bank. Podobno bardzo popularny sposób zdobywania gotówki. Niestety, na ogó³ ze szkod¹ dla ca³ej reszty. Trzy czwarte niedzieli ( !) zesz³o nam na pogadankach o brutalnej sile podziemia, wybuchach, strzelaniu i byciu zak³adnikiem. Bardzo interesuj¹ce uœwiadomiæ sobie, ¿e jest siê potencjaln¹ ofiar¹. Gorzej ni¹ byæ. Ukoronowaniem dnia by³a symulacja napadu na bank. Na pocz¹tku œmichom i chichom nie by³o koñca, bo nareszcie mo¿na by³o przeczo³gaæ graj¹c¹ rolê klientki g³ówn¹ ksiêgow¹ od lady do kasy i z powrotem. Wszystkiemu z wysokoœci schodów przygl¹da³ siê dyro i grupa potencjalnych zawa³owców, którym odmówiono udzia³u w przedstawieniu. I tyle weso³ego. Gdy wpad³o dwóch zamaskowanych z broni¹ w rêku, rozpoczê³a siê strzelanina i krzyki - nie wiem kiedy znalaz³am siê ( zgodnie z instrukcj¹) pod lad¹. Le¿¹c na wyk³adzinie pod os³on¹ biurka cichutko wyciera³am zasmarkany nos i ³zy strachu i modli³am siê, ¿eby ju¿ by³ koniec. Symulacja by³a TAM, ja ba³am siê naprawdê. I niech mi nikt nie mówi o racjonalnym dzia³aniu w takiej sytuacji. Bzdury. Tylko instynkt przetrwania. Parê dni póŸniej... Za szaf¹, w miejscu niewidocznym dla klientów, wywiesi³yœmy sobie na œcianie dwie mordy. Ksero. Tu¿ obok kó³ka antystresowego ( „w sytuacjach bez wyjœcia waliæ g³ow¹ do uzyskania stanu pe³nego zrelaksowania”). Wed³ug opisu bardzo groŸni, uzbrojeni, gotowi na wszystko bandyci. Rozmazane, niewyraŸne gêby z w¹sami tchnê³y groz¹. Nie mam pamiêci do przestêpców, kazali utrwaliæ, to powiesi³yœmy sobie, ¿eby jak w „Samych swoich”, „jeszcze bardziej nienawidziæ”. Czujnoœæ z godnie z regulaminem. Magda, wolna chwilowo od przeliczania gotówki, przysiad³a z kaw¹ na goœciowym krzese³ku. „Kto to?”. Zgodnym chórem odpowiedzia³yœmy, ¿e bandyci. I okaza³o siê, ¿e szkolenie zrobi³o swoje. „O matko boska! a ja im dziesiêæ minut temu wyp³aca³am czek!”. Co by³o potem? Totalny

276


kocio³. Telefony, policja, szum w ca³ym banku, wreszcie poœcig i... przeprosiny. Podobni, ale nie ci. Na szczêœcie. Zosta³a nam psychoza. I poczucie spe³nionego obywatelskiego obowi¹zku. Wed³ug instrukcji. Listopad 1999. Sajgon. Totalny Sajgon i kaszana. Heniuchna nie do¿yje tej swojej wymarzonej emerytury. Kilka dni mojej nieobecnoœci, a tak nawywija³a, ¿e nie wiem od czego zacz¹æ odkrêcanie. Nie zada³a sobie trudu ze sprawdzaniem drogi miêdzybankowej, choæ mo¿liwoœci ma teraz mnóstwo, ³¹cznie z podpowiedzi¹ w komputerze i telefonami do Centrali. A po co! Rypnê³a niema³¹ kwotê w zielonych, przeznaczon¹ dla klienta w egzotycznym, afrykañskim kraju, do pierwszego z brzegu amerykañskiego banku, „bo myœla³am, ¿e ONI sobie jakoœ poradz¹”. Klêkajcie narody! Tak powstaj¹ anegdoty, ale mnie nie jest w tej chwili do œmiechu. Zabijê j¹ wiêc w jakiœ wymyœlny sposób. PóŸniej. Teraz muszê szybko wymyœliæ sposób na docelowe przes³anie tej kasy, bo to, co zrobi nam klient, bêdzie ma³o bolesne w porównaniu z dzia³aniem szefostwa. Muszê siê szybko zastanowiæ, muszê szybko... ¯eby mnie jeszcze tak nie rypa³y plecki! Dlatego mnie nie by³o. Posz³am na spacer z pieskiem, schyli³am siê po patyczek i ... tak ju¿ zosta³am. Do domu wraca³y dwa czworonogi, a przy korzystaniu z toalety Krzyœ pyta³ czy chcê siusiaæ, czy piæ z sedesu. Bardzo œmieszne! Potem by³o jeszcze zabawniej. Rysio, nasz przydomowy lekarz ( chirurg-onkolog, ale nie zawsze nim by³ i zna siê na wszystkim), poleci³ spanie na desce, bo zdrowo, i przytarga³ w tym celu z w³asnego strychu kawa³ dykty. Wsadziliœmy to pod przeœcierad³o. O drugiej w nocy z wielkim rykiem kaza³am to spod siebie wyci¹gaæ i ¿eby nigdy wiêcej. Przez nastêpne dwa tygodnie na desce spa³ Krzyœ, a krzy¿ bola³ mnie. Do pracy siê ju¿ przywlok³am, ale od czasu do czasu dajê jeszcze solowe wystêpy przy np. siêganiu po segregator z ergonomicznego krzese³ka. Walê siê wtedy na wyk³adzinê obok biurka bez tchu i oddechu, a wstajê po szafie. Przy wstawaniu ryczymy obie ze œmiechu, bo sama z siebie takich figur bym nie wymyœli³a. Na dodatek drzwi do naszej kanciapy, te na salê, s¹ szklano-przezroczyste i klienci mog¹ podziwiaæ moje poœwiêcenie dla firmy stereo i w kolorze. Oprócz tego pracujemy, a co jakiœ czas walczymy. Ostatnio o s³u¿bowe okulary. Wszystkim nam od œlipienia w ekrany dioptrie rosn¹ w obie strony bez opamiêtania, od marca ustawa przewiduje refundowanie przez firmê patrza³ek ( choæ, przyznam, pokrêtaœnie napisana ta ustawa, pe³no w niej „jeœli”, „mo¿e”, „œrednio”), a u nas? Administracja wyda³a rozporz¹dzenie wewnêtrzne w stylu Monty Pythona: owszem, zwróc¹, nie wiadomo ile, ale nie wszystko, nie wiadomo kiedy i pod warunkiem, ¿e okulary bêd¹ u¿ywane tylko s³u¿bowo i tylko w miejscu pracy. Serio. Gra¿yna z kasy dosz³a do wniosku, ¿e chyba wrócimy do systemu worków na kapcie i ona chce mieæ z biedronk¹. Popar³am. Dla niej to nie pierwsza przygoda z tymi betonami. Po tym, jak szklane drzwi w kasie zwali³y siê jej na plecy kalecz¹c dotkliwie, a ona nie przerwa³a pracy, bacz¹c tylko na to by nie zakrwawiæ wydawanych klientowi banknotów, przyby³ego na miejsce szefa administracji najbardziej ciekawi³o „o której godzinie mia³o miejsce to wydarzenie”, po czym Gra¿yna otrzyma³a okólnik/instrukcjê „u¿ytkowania szklanych drzwi”. O tym, ¿e j¹ dosta³a dowiedzia³am siê

277


lec¹c jej na pomoc, bo strasznie kwicza³a i jêcza³a w kasowym boksie. Okaza³o siê, ¿e tym razem nie od drzwi, nie z duchoty, a z radoœci i uciechy. Tak to by³o napisane. Klimatyzacja to te¿ temat rzeka. Latem zawsze tak samo – klienci w szortach, klapkach [to chyba doœæ powszechny rodzaj letniej elegancji rekinów œredniego biznesu], my w rajstopkach i sweterkach. Zwyk³o siê mówiæ: „Jak któraœ w lipcu biega po banku w krótkim rêkawku, to ma okres przejœciowy”. Zim¹ bywa ró¿nie, ale na ogó³ za ciep³o. ¯aden z betonów nie jest w stanie wyregulowaæ porz¹dnie temperatury nawiewu na obu salach, górnej i dolnej. Nie dalej jak wczoraj prosi³yœmy o jej obni¿enie, bo bi³y na nas siódme poty. Po podpis przybieg³a Ma³gosia z dolnej sali, przy okazji marudz¹c, ¿e zimno, bo klienci wchodz¹c wnosz¹ ze sob¹ mnóstwo powietrza z -4oC i ¿e przyda³o by siê podgrzaæ. Próbowa³am wyt³umaczyæ sytuacjê, co skwitowa³a „To to nie dzia³a tak ... góra-dó³?” Potem wyciera³yœmy na zmianê nosy, za³zawione ze œmiechu oczy i dokumenty. I wszystko na temat klimatyzacji w naszym banku. Po prostu kabaret. To pewnie przegrzana atmosferka sprawia, ¿e czasem kserokopiarka tañczy, gdy do niej idê. Wtedy pomagaj¹ mi œciany. Te zawsze s¹ na swoim miejscu. Styczeñ 2000. Œwiêta i po œwiêtach, a nawet po Nowym Roku, bardzo fajerwerkowym. I co? Niech szlag trafi wszystkie millenijne przepowiednie zdrowia, szczêœcia i wszelkiej pomyœlnoœci. To ma byæ ten wspania³y, prze³omowy rok? Zacz¹³ siê, ¿e mucha nie siada. Trzynastego i od pralki. W³¹czy³am do pr¹du, zgodnie z instrukcj¹ otworzy³am zawór i zzzz, chrrrrrr, wysiad³a. Ta cholera po prostu przesta³a dzia³aæ. Nie pierwszy raz, ale tym razem chyba na amen. Jeszcze jedna naprawa i trzeba bêdzie ja ubezpieczyæ, jak zabytek klasy zero. Ona JEST zero! Mam ciemno w oczach, bo najbli¿sza przysz³oœæ to pranie w rêku zimowych swetrów, spodni, o zwyk³ych majtkach nie wspominam. Krzyœ pojecha³ na rekonesans do sklepów AGD. Na szczêœcie jest trochê kasy na czarn¹ godzinê, bo nadesz³a... Nazajutrz... Tego nie przewidywaliœmy w najczarniejszych scenariuszach. W sklepie, w sztucznym t³oku przy kasie, wyci¹gnêli Krzyœkowi kluczyki z kieszeni i na zewn¹trz móg³ ogl¹daæ ju¿ tylko miejsce po parkowaniu naszej Octavii. Mówi, ¿e nigdy przedtem nie mia³ takich nóg z o³owiu. To pierwszy raz. Na dodatek jad¹c na ten zwiad postanowi³ przewietrzyæ Jasia ( zim¹ prawie nie wychodzi na zewn¹trz) i zabra³ go ze sob¹. Tym sposobem pod centrum handlowym by³ nie jeden, a dwóch delikwentów bliskich zawa³u. Jak ju¿ nieco doszli do siebie, zaczê³a siê ca³a ko³omyja z policj¹, taœmami ochrony sklepu ( st¹d wiadomo, jak to siê odby³o) i zg³aszaniem zaginiêcia w PZU. Bêdzie pewnie jeszcze d³ugo trwa³a. Efekt koñcowy nieprzewidywalny. Samochód niby rzecz nabyta, ale to by³o spe³nienie Krzysiowych marzeñ, prywatny szpan bez granic, pieœcide³ko. By³o. Teraz wa¿ne, ¿eby odzyskaæ chocia¿ czêœæ kasy, a by³a, jak dla nas, niema³a. Poza tym Krzyœ bez czterech kó³ek nie obs³u¿y jak trzeba tych wszystkich swoich nadzorów i projektów, musimy coœ kupiæ. Koniecznie. A musi byæ za co. Có¿, teraz zêby w œcianê i do przodu.

278


Luty 2000. Do trzech razy sztuka. „Boh trojcu lubit”. Raz, dwa trzy, wychodŸ ty. No i wychodzê, wychodzê. Ze szpitala wychodzê. I to nie epilog, a dopiero pocz¹tek. Chryste, chyba limit na ten rok pe³en, co? Jeszcze styczeñ 2000 £eb bola³ coraz czêœciej, kserokopiarka tañczy³a czaczê i twista, w stresie rzyga³am jak kot, no to zrobi³am sobie badanko. Od czegoœ trzeba zacz¹æ, byle nie zajê³o zbyt du¿o czasu, bo inkasa wal¹ drzwiami i oknami, a akredytywy same siê nie otworz¹. Zadzwoni³am wiêc do Basi, ma w koñcu laboratorium u siebie w przychodni, niech mi krew pobierze bez specjalnych ceregieli, skierowañ i kolejek. Zrobi³am siê wygodna, fanaberie pracoholika? Wszystko jedno. Tylko trochê siê omsknê do banku. Uprzedzi³am szefow¹, ¿e bêdê trochê póŸniej - bez problemu. To siê nazywa mieæ dobr¹ opiniê! Albo szefow¹. Potem Basia tylko spojrzy lekarskim oczkiem, wypisze receptê, ³yknê czy wstrzyknê jakieœ ¿elazo czy inny magnez i stanê na nogi, bo coraz wiêkszy mam z tym k³opot. 26 stycznia 2000. Basia pobra³a, zanalizowa³a i kaza³a badanie powtórzyæ. No tak, na¿ar³am siê przed badaniem bu³eczki z mielonk¹ i teraz mam krew z wyraŸn¹ przewag¹ mielonki. Polecia³am zbadaæ siê drugi raz, tzn. Basia mnie zawioz³a, bo szybciej, a ja nie za bardzo na chodzie. Odwioz³a mnie potem do pracy. Bardzo wygodne, zw³aszcza, ¿e nasz samochód ogl¹da ju¿ pewnie krajobrazy za wschodni¹ granic¹. Potem biegiem prosto z roboty na wywiadówkê. Ca³e szczêœcie, ¿e dziecko wykonaliœmy koncertowo, uczy siê jak szatan, zero problemów wychowawczych, sam miód. Przynajmniej tu idzie jak po maœle. Do domu dowlok³am siê na ostatnich nogach. £ó¿eczko zregeneruje, prochy usun¹ te dwa pi³uj¹ce krasnoludki w mojej g³owie, dobra kolacja poprawi humor i spaæ, spaæ, bo jutro i przekazy, i akredytywa, i trzy inkasa do za³atwienia, jeszcze trzeba sk³oniæ pó³-Duñczyka do zap³aty za dokumenty, które czekaj¹ na to od miesi¹ca i poszukaæ forsy z Ukrainy, bo TIR stoi pod bram¹ firmy, a zimno.... Krzyœ czeka³ ju¿ na mnie w drzwiach. Nic z tego. Wszystko muszê odkrêcaæ, zawiadamiaæ, przekazywaæ. Nie idê jutro do banku. Na jutro Basia umówi³a mnie do przychodni hematologicznej na pobranie szpiku. Hematologicznej. Na pobranie szpiku. 27 stycznia 2000. Na korytarzu potworny t³ok. Nie lubiê protekcyjnych wejœæ poza kolejk¹, wiêc przytomnie wlaz³am najpierw do rejestracji machaj¹c zreformowan¹ dopiero co ksi¹¿eczk¹ zdrowia, jak chor¹gwi¹. Formalnoœci nie by³y nawet tak bardzo skomplikowane, kazano czekaæ na sygna³ do zabiegu. Na szczêœcie szpikowania s¹ wykonywane przed przyjêciami

279


pacjentów. Nie musia³am wiêc baæ siê zbyt d³ugo. W gabinecie nie by³am sama. By³a jeszcze pielêgniarka, laborantka i pani doktor. Kazano po³o¿yæ siê na wznak. Jak to? Szpik to chyba z ty³u?! ¯adne takie. Mówi¹c coœ uspakajaj¹cego pani doktor znieczuli³a okolicê mostka i zbli¿y³a siê do mnie z wielk¹ ig³¹. Potem by³o prawdziwe „Pulp Fiction”! £up! £zy polecia³y mi same, zd¹¿y³am tylko wyj¹kaæ, ¿e w razie czego moja obstawa ( Krzyœ na korytarzu) stanie za mn¹ murem i ju¿ by³o po wszystkim. To nawet nie takie straszne, ale robi wra¿enie. Nieco roztrzêsion¹ wypchniêto mnie na korytarz, w miêdzyczasie pojawi³a siê Basia z wynikami i razem z Krzysiem weszli do œrodka. Kwadrans póŸniej pani doktor patrz¹c mi prosto w oczy powiedzia³a "Nie muszê czekaæ na wynik badania szpiku. To JEST przewlek³a bia³aczka szpikowa. Bardzo zaawansowana, ale jeszcze nie zaostrzona. Muszê zaraz po³o¿yæ pani¹ na oddzia³." Moje myœli wcale nie galopowa³y. One cwa³owa³y! Szpital! A bank? Nie mogê! „Musi pani, nie ma innego wyjœcia”. Ale tyle spraw, Henia tego nie przerobi! Musi! Zrobiê listê i przedzwoniê. Da radê. Krzyœ, o rany, co my powiemy Mamie? Chyba na razie nic. Œciemnimy, ¿e kontrolne badania, ¿e musz¹ w szpitalnych warunkach, bo kompleksowo i po znajomoœci. To powinno brzmieæ wiarygodnie. Kaœka?! Od poniedzia³ku ferie. Hurra! Ze œpiewem na ustach pójdzie do Babci, tam ma „Cartoon Network” po polsku. Przede wszystkim nie straszyæ! Nikogo. Ja sama jestem wystarczaj¹co przera¿ona. Bia³aczka. Matko boska, bia³aczka! Uda³o mi siê wyb³agaæ czas do wieczora. Na uporz¹dkowanie œwiata. Na razie tyle musi wystarczyæ. Znów luty 2000. Czy ja naprawdê marzy³am kiedyœ, ¿e jak Ali McGraw le¿ê na bia³ym szpitalnym ³ó¿ku, a ukochany trzyma mnie za rêkê i zamglonym wzrokiem wyra¿a gigantyczne uczucie? Marzy³am. Teraz mam. Z przyleg³oœciami, których na filmie nie pokazano, a które stanowi¹ clou pobytu tutaj. W czwartek wieczorem dotar³am na szpitalny oddzia³. Trzyosobowy pokoik z ³azienk¹ I dwie starsze panie. Lekarka przeprasza³a, ¿e mo¿e towarzystwo nie za bardzo, bo jedna babcia z Alzheimerem... K³ótliwa nie by³a, ca³y czas spa³a, wiêc do wytrzymania. Ja zreszt¹ nie by³am w nastroju do pogaduszek. Le¿a³am jak k³oda z gigantycznym bólem g³owy i stara³am siê myœleæ rozs¹dnie. Niewiele z tego wychodzi³o, wreszcie zmêczenie i prze¿ycia da³y o sobie znaæ - zasnê³am jak kamieñ. Nastêpnego dnia podró¿ do stacji krwiodawstwa na zabieg oczyszczania krwi. Pod³¹czono mnie do maszynki podobnej jak przy dializach i przez nastêpne trzy godziny pobiera³o, czyœci³o i wlewa³o z powrotem w ¿y³y. Siedz¹cy obok lekarz, m³ody sta¿ysta wys³any dla opieki nade mn¹, ca³y ten czas zagadywa³ mnie, opowiada³ jakieœ duperele i nie pozwala³ mi zasn¹æ. Z powodzeniem i mimo moich wysi³ków. Czu³am siê strasznie zmêczona i tym, co mi robili i wszystkim poza tym.

280


Wieczorem w szpitalu pod³¹czono mnie do jakiejœ kroplówki i tak ju¿ zosta³o przez parê nastêpnych dni. Nauczy³am siê nawet ganiaæ z tym stojakiem i ig³¹ w ¿yle do ³azienki, albo karmiæ babciê Jadziê ( tê z Alzheimerem). Ona strasznie siê cieszy³a na mój widok, potem pyta³a, gdzie ten z ³ó¿ka obok. Jak mówi³am, ¿e to ja - znów siê cieszy³a. I tak w ko³o Macieju z przerwami na straszne awantury, bo zrywa³a siê znienacka nie rozumiej¹c, ¿e cewnik, ig³a, usi³owa³a wyrwaæ to wszystko z siebie, niemal¿e bi³a siê z pielêgniarkami. Dziewczyny mia³y do niej du¿o cierpliwoœci przewijaj¹c j¹ i myj¹c kilka razy dziennie. Ich przekleñstwa dotyczy³y raczej wyfiokowanej córeczki babci Jadzi w wieku mocno œrednim, która podczas prawie codziennych wizyt pas³a babciê cytrusami, sprz¹tanie efektów zostawiaj¹c pigu³om. Czyszczenie krwi da³o niez³y wynik. Liczba bia³ych cia³ek ( leukocytów), z jak¹ przyjêto mnie do szpitala, czyli ponad 400 tys. ( czterdziestokrotna norma!), spad³a o kilkadziesi¹t tysiêcy w ci¹gu jednej doby. Wreszcie dowiedzia³am siê, ¿e wszystkie te infekcje i ca³e to moje wczeœniejsze fatalne samopoczucie, a w szczególnoœci okropne bóle g³owy, by³y wynikiem utraty odpornoœci i prosto mówi¹c zapchania naczyñ krwionoœnych tymi bia³ymi cia³kami. Jeszcze trochê i wybuch³abym, jak bombka atomowa, widowiskowo i na amen. Nie tylko g³ówka zosta³a zaczopowana. Z tego samego powodu niektóre narz¹dy wewnêtrzne znacznie powiêkszy³y swoje objêtoœci, po prostu spuch³y jak banie! Œledziona nawet do tego stopnia, ¿e przesunê³a jedn¹ z nerek! Matko boska, a to przecie¿ ca³y czas JA! Zapyta³am, oczywiœcie, ¿e zapyta³am - co dalej? Us³ysza³am tyle nowych s³ów. Remisja. Teraz wiem - to cofniêcie objawów choroby, przynajmniej to kosmetyczne, zewnêtrzne czyli hematologiczne. Bo bia³aczka nie grypa i nie z wirusa siê rodzi. Na skutek bli¿ej nie poznanych przyczyn nastêpuje jakieœ kopsniêcie w uk³adzie chromosomów i gotowe! Pojawia siê zmutowany chromosom o wdziêcznej nazwie „Filadelfia” i szpik przestaje funkcjonowaæ normalnie. Wariuje. Ja tej Filadelfii mam ponad 90 procent, to chyba nie najlepiej? Potem us³ysza³am „przeszczep”. To te¿ rozumiem. Wywalaj¹ ten zgni³y, zrakowacia³y szpik i wsadzaj¹ na to miejsce nowy, prosto od dawcy. W jaki sposób, lepiej mo¿e nie wiedzieæ? Pestka? No, nie za bardzo. Jest do tego jakaœ straszna chemia ( znów nowe s³owo - aplazja szpiku!) i miesi¹ce w pojedynczej, ja³owej celi. Nieweso³o. A ile mo¿na prze¿yæ bez przeszczepu? Us³ysza³am, ¿e rekordzista z listy pani doktor wycygani³ od losu 11 lat, a przeciêtnie - 5 do 7 w porywach i w nienajlepszej kondycji. A po przeszczepie? „Po przeszczepie bêdzie pani ¿y³a do samej œmierci.” Jeszcze luty 2000 W domu. Nareszcie. Dosta³am na drogê chemiê w tabletkach oraz jeszcze coœ na zapalenie ¿y³, bo dziewczyny przesadzi³y z lekcewa¿eniem mojego „oj, boli!”, co spowodowa³o, ¿e rêka po kroplówkach ( jedyna z ¿y³ami jak baty) zrobi³a siê jak bania i nawet machn¹æ ni¹ nie mog³am na po¿egnanie. Zgodnie z obietnic¹ lekarka puœci³a mnie do domu, gdy leukocyty zjecha³y poni¿ej 100 tys. Teraz niech jad¹ dalej, a ja co tydzieñ na kontrolê do przyszpitalnej przychodni.

281


Mimo starannego wychowania i wy¿szego wykszta³cenia jestem jednak prosty cz³owiek ruskiej konstrukcji. Jak tylko ust¹pi³y te najprzykrzejsze dolegliwoœci, zdecydowanie od¿y³am. Momentem prze³omowym by³y naleœniczki. Krzyœ gania³ codziennie przez pó³ miasta z domow¹ herbatk¹ w termosie ( tej lury z dzbanka na korytarzu nie mog³am prze³kn¹æ), ale dotychczas odmawia³am dodatkowych posi³ków z zupe³nego braku apetytu. Doœæ, ¿e w szpitalu do poprzedniej utraty wagi ( 8 kg) do³o¿y³am jeszcze 5kg. Figura - marzenie! A¿ któregoœ dnia od rana zaczê³a mnie mêczyæ wizja. Oczami duszy widzia³am rz¹d równiuteñko zawiniêtych w ruloniki naleœniczków. Ze s³odkim nadzieniem z serka i rodzynek. Gor¹cych, jak Afryka. Oko³o 10.00 rano telefonicznie zamówi³am u mamuni potrawê i przez ca³y dzieñ warowa³am przy oknie. Mo¿e ju¿? Mo¿e za chwilê? Ile jeszcze?! Parê minut po szóstej wieczorem wpadli w trójkê: mamunia, Krzysio i Kasia z termosem pe³nym gor¹cutkich, paruj¹cych naleœniczków! Z¿ar³am cztery. Wiêcej nie wesz³o. Wpycha³am je w siebie, po³yka³am niemal ca³ymi kawa³kami, a rodzina patrzy³a na mnie z nabo¿eñstwem. Chyba wtedy uwierzy³am, ¿e siê mo¿e udaæ. No bo jak inaczej? Jak jest apetyt na naleœniczki, to i na ¿ycie wróci... Jeszcze w szpitalu dostaliœmy od naszej lekarki trochê niejasne wskazówki co do dalszego postêpowania i b³ogos³awieñstwo na drogê. Tu¿ potem Krzysiowi wesz³a w rêce jakaœ gazeta dla blondynek inteligentnych inaczej z hase³kiem fundacji i opisaniem problemu dawców szpiku. Natychmiast zadzwoni³ pod podany warszawski numer telefonu. Dziœ jesteœmy ju¿ nie tylko po badaniach w jakichœ klasach pierwszej i drugiej ( jak w podstawówce), ale wiemy te¿, ¿e, niestety, bêdzie okropny k³opot ze znalezieniem dla mnie dawcy. Nie mam rodzeñstwa do zbadania. Tylko obcy wolontariusze. Znów nowe s³owo: fenotyp. Mam inny ni¿ wszyscy. Taka nietypowa jestem. ¯eby to jeszcze jaka b³êkitna krew i dobra rodowe w perspektywie! Przyda³yby siê, a jak¿e! Rozmowy na temat samego przeszczepu z pani¹ dobieraj¹c¹ dawców i znaj¹c¹ temat od podszewki skoñczy³y siê potê¿nym zawrotem g³owy. Finansowym. Chryste! Potrzeba nam najmarniej 300 tysiêcy! Biedni nie jesteœmy, ale to ca³y maj¹tek! Wczoraj pó³ dnia przesiedzieliœmy wymyœlaj¹c sposoby zdobycia takiej potê¿nej kasy ( przez moment w grê wchodzi³ nawet s³ynny oscylator Bagsika!) i na razie mamy tylko mgliste koncepcje. Ale chocia¿ tyle. Bez œmichów-chichów - potrzebna jest czysta, ¿ywa gotówka. Nagle zacz¹³ do nas docieraæ sens pojawiaj¹cych siê w ró¿nej prasie anonsów z proœb¹ o pomoc finansow¹. Trudno, przysz³a kolej na nas. Dawca mo¿e siê znaleŸæ w ka¿dej chwili, w koñcu ludzie na ca³ym œwiecie wci¹¿ siê zg³aszaj¹. On siê pojawi, a my z czym do przeszczepu? Trzeba siê spieszyæ... Marzec 2000. Jestem w dole. Skoñczy³ mi siê optymizm i tylko jeszcze obecnoœæ najbli¿szych zmusza mnie do trzymania jakiego takiego fasonu. W œrodku mam niebywa³¹ ciemnoœæ. Czu-

282


jê siê tak¹ drobink¹ zagubion¹ w nieskoñczonym Kosmosie, jak pierwsi radzieccy kosmonauci. Ci, którzy nie wrócili. Zagraliœmy na ca³ego. Najlepsza klinika w kraju ( dok³adniej: w drugim koñcu kraju!). Przed trzema laty pierwszy w Polsce udany przeszczep od dawcy niespokrewnionego, a potem wiele nastêpnych. Konsultacja u profesora. I twarda rzeczywistoœæ. Kolejka do takiego, jak mój przeszczepu to kilkadziesi¹t osób. Klinika ma roczny limit piêtnastu zabiegów. Cholera jasna, tylko piêtnastu! „Jest pani stabilna ( znów nowe okreœlenie, to znaczy, ¿e nie umrê ju¿ za chwileczkê), ma pani czas, trzeba szukaæ dawcy.” No i co z tego, ¿e go znajdê, jak jestem piêædziesi¹ta szósta?! I ani s³owa o tej niebotycznej kasie. O co tu chodzi?! Czeski film, ale czy to ja powinnam rozwi¹zywaæ takie ³amig³ówki? Od miesi¹ca mamy ju¿ czym jeŸdziæ! No i uda³o siê zaoszczêdziæ czêœæ odszkodowania. Bêdzie co do³o¿yæ do przeszczepu. U¿ywana Skoda Felicia. Krzyœ pozosta³ wierny marce, a samochodzik niebrzydki i dzia³a. Przy perspektywie czêstych podró¿y do kliniki a` 400 km w jedn¹ stronê cecha niezwykle wa¿na. Kwiecieñ 2000. Money, money...Dziewczyny wymyœli³y specjalne konto, na uczciwych warunkach, do gromadzenia ewentualnych kwot przeznaczonych na przeszczep. Obwarowane tak, aby nie powsta³ cieñ w¹tpliwoœci co do korzystania z gromadzonych na nim œrodków. Tylko koszty zwi¹zane z leczeniem, a nie nowa kiecka czy skórzany komplet wypoczynkowy. Pozosta³a jeszcze kwestia SK¥D? Na ch³opski rozum wysz³o mi, ¿e bez sensu jest dawanie og³oszenia do prasy, bo kto mnie skojarzy? Postanowiliœmy przede wszystkim zwróciæ siê do najbli¿szego krêgu i zobaczyæ jak dzia³a zawodowa solidarnoœæ. Napisa³am list do bankowców. W koñcu na szkoleniach pozna³am wiele osób z ca³ej Polski, z wieloma siê nawet zaprzyjaŸni³am. To jest konkretny adresat mojej ¿ebraniny. Napisa³am. I to, co siê zaczê³o dziaæ, przechodzi nasze najœmielsze oczekiwania. Szefostwo banku, do którego wystosowa³am osobne pismo, oprócz ¿yczeñ powrotu do zdrowia przela³o na to super konto kilkadziesi¹t tysiêcy! A z centrali, oddzia³ów terenowych i nawet ma³ych filii wci¹¿ sp³ywaj¹ pieni¹dze zebrane przez kole¿anki i kolegów, znanych i nieznanych. Domyœlam siê te¿, ¿e przekazuj¹ ten mój list dalej, bo œl¹ mi pieni¹¿ki ludzie z miejsc, w których nigdy w ¿yciu nie by³am. Jestem zszokowana i wzruszona. Dziœ porycza³am siê jak bóbr nad dziesiêcioz³otowym przekazem z jakiegoœ Zak³adu Karnego. Dziêki ci losie, s¹ jeszcze dobrzy ludzie na œwiecie. Chocia¿ niektórzy siedz¹.... Te wszystkie wydarzenia odsuwaj¹ nieco na bok sam¹ chorobê, ale to silna sztuka i nie daje tak ³atwo o sobie zapomnieæ. Po prawdzie ( jaki ³adny rusycyzm!) wcale nie daje. Stanowiê dla niej ³atwy cel. W ka¿dym momencie. Kiedy rêce mi puchn¹ przy obieraniu ziemniaczków na obiad, kiedy kotlety muszê panierowaæ w trzech ods³onach, w antraktach le¿¹c jak neptek na kanapie, kiedy rozwieszanie prania na suszarce trwa pó³torej godziny, kiedy przypomnienie sobie nazwiska autora „Zemsty" muszê od³o¿yæ do jutra, kiedy ukochanego „Misia” ogl¹dam bez cienia uœmiechu, kiedy ulubione danie staje koœci¹ w gardle po dwóch kêsach, kiedy leukocytoza skacze z 17 do 40 tysiêcy, a lekarka zwiêksza dzienn¹ dawkê chemii, kiedy garœciami wychodz¹ mi w³osy...

283


Pamiêæ o niej dopada mnie wieczorami w ³ó¿ku, gdy co pó³ godziny muszê zmieniaæ mokr¹ od potu poszewkê na jaœku, gdy po zaœniêciu odwiedzaj¹ mnie ci, co odeszli i przygl¹daj¹ mi siê w milczeniu, gdy budzê siê gwa³townie w œrodku nocy, a w brzuchu mam rój motyli... Mia³am ró¿ne marzenia, teraz mam tylko jedno. Móc przestaæ o niej myœleæ, pozbyæ siê jej nieustaj¹cej obecnoœci, ¿eby by³o tak, jak kiedyœ, ¿eby najwiêkszym zmartwieniem by³o terminowe wys³anie klientowskich zleceñ czy nieudany rodzinny obiad. W¹tpiê, czy kiedyœ siê spe³ni. W¹tpiê, czy zd¹¿y. W¹tpiæ mogê sobie intymnie. Wersja oficjalna to entuzjastyczny, szalej¹cy optymizm. Bez urazy, Krzysiu. Bez Ciebie nie by³oby nic. Maj 2000. Wreszcie trochê siê wyjaœni³o w sprawie strasznych pieniêdzy. Te wielkie kwoty dotycz¹ transplantacji wykonywanych za granic¹, np. w Czechach ( tam najtaniej - 300 tys., o Jezu !!!), w Polsce przeszczepy finansuje Ministerstwo Zdrowia. Ale ile rocznie - wiadomo. Wiêcej chorych te kretyñskie urzêdasy nie przewidzia³y!? Z Warszawki dalej, jak do Grójca nie widaæ, takie maj¹ horyzonty. No to zbieraj, cz³owieku, ¿ebrz¹c, bo sk¹d masz wzi¹æ te setki tysiêcy, gdy bêdziesz znienacka mia³ dawcê, a jesteœ piêædziesi¹ty szósty!? Jakie to upokarzaj¹ce! Gdzie w tym wszystkim jest cierpi¹cy cz³owiek? Po prostu Rumunia Caucescu, k... maæ! Bo brak kulturalnych s³ów. Czerwiec 2000. No, Kaœka jest ju¿ w trzeciej klasie, a ja mam oficjaln¹ kwalifikacjê do przeszczepu. To w³aœciwie nic nie zmienia, dawca nadal jest tajemnicz¹ postaci¹ w czarnej pelerynie, a ja która w kolejce, wiadomo. Ale jakby co, to mam potwierdzenie na papierze, ¿e jest to zabieg konieczny do uratowania mojego ¿ycia. Ale brzmi! Trzeba by³o do tego zebraæ trochê dokumentacji - ginekolog, wypis szpitalny, oczywiœcie skierowanie od mojego hematologa, ale najpiêkniejsze ( choæ, jak siê potem okaza³o, na razie niepotrzebne) by³o zrobienie panoramicznego rentgenowskiego zdjêcia stomatologicznego. Pyszna sprawa. Sta³am jak ko³ek w zaznaczonym punkcie, a wokó³ mojej g³owy wirowa³o coœ podobnego do he³mu Lorda Vadera z „Gwiezdnych Wojen”. Wynikiem na kliszy by³ uœmiech koœciotrupa. Z¹bki jak pere³ki - w ka¿dym dziurka, a dziurce plombka. Kliszê zachowam i nigdy nie wyrzucê. Taki souvenir. Podczas kwalifikacji profesor wspomnia³ o intereferonie. Cudny œrodek, co ju¿ niejednemu przed³u¿y³ ¿ycie. Jeœli s¹ trudnoœci z dawc¹, trzeba spróbowaæ powalczyæ w ten sposób. W³¹czenie siê w program leczenia intereferonem bêdzie siê wi¹za³o z pobytem w klinice, bo pocz¹tek trzeba uwa¿nie obserwowaæ. OK., trzeba le¿eæ, to siê po³o¿ymy. Ile razy ju¿ u¿y³am s³owa „trzeba”? Nie jest teraz wa¿ne to, co chcê, czy mogê, czy co jest mo¿liwe. Najwa¿niejsze jest to co "trzeba". Tego nie mogê zmieniæ, nie mam na to wp³ywu.

284


Naleœniczki i ich dalszy ci¹g zrobi³y swoje. Na wadze osi¹gnê³am ju¿ górn¹ strefê stanów œrednich, a wskazówka wci¹¿ w prawo.... W nic nie wchodzê, wszystko na gumki. Po u¿yciu pudru twarz mi puchnie, to nie u¿ywam, a i tak wygl¹dam, jak Ksiê¿yc w pe³ni. Jak Krzyœ mo¿e na mnie patrzeæ, skoro sama na siebie nie mogê? I nie tylko patrzeæ? Mam jednak kupê szczêœcia w ¿yciu. Lipiec 2000. Mam kuzynów. Beatê i Artura. Mia³am ich ca³y czas, ale z ró¿nych wzglêdów przez wiele, wiele lat nie mieliœmy ze sob¹ kontaktu. Mieszkaj¹ w drugim koñcu Polski. Teraz ich odnalaz³am i zgodzili siê na przebadanie, jako potencjalni dawcy. Fajni s¹! Tak po prostu! Olaliœmy rodzinne waœnie poprzednich pokoleñ. Jesteœmy w sta³ym kontakcie, a w sierpniu Beatka z mê¿em odwiedz¹ nas w drodze powrotnej z wakacji! Monika dobieraj¹ca dawców, zaprosi³a nas do siebie ( do firmy), do Warszawy, na konsultacjê z profesorem hematologii z pilzneñskiej kliniki. Pojechaliœmy z nadziej¹, ¿e coœ siê rozjaœni. Niby nic wielkiego. Bardzo przystojny i mi³y pan obejrza³ moj¹ dokumentacjê, pomilcza³ chwilê i zaczêliœmy rozmowê. Po angielsku, nie wszystko jeszcze zapomnia³am. Okaza³o siê, ¿e stres nie robi ze mnie idiotki i radzê sobie, jak za dawnych dobrych lat, Monika i Leszek, jej wspó³pracownik ( mikrobiolog) pomagali mi tylko przy trudniejszych terminach medycznych. Nie dowiedzia³am siê nic specjalnie nowego, ale ktoœ kompetentny rozmawia³ ze mn¹ przez przesz³o godzinê o mnie, o mojej chorobie, wyjaœnia³, przedstawia³ mo¿liwe scenariusze, rozprasza³ lêki. Jeœli by³by dawca, miejsce u niego w klinice mam zapewnione. Oczywiœcie trzeba by za to zap³aciæ te 300 tysiêcy, bo nie ma jakichœ tam umów miêdzypañstwowych, ale to by³yby koszty sprowadzenia szpiku, przeszczepu i kilkumiesiêcznej opieki! Nagle te pieni¹dze przesta³y wydawaæ siê ogromne. Kwestia perspektywy. Bo ten cz³owiek, z pewnoœci¹ wielka szycha w swojej dziedzinie, poœwiêci³ mi swój prywatny czas i nie chcia³ za to ani grosza. Nie do wiary.. Wyszliœmy w lekkim szoku, zbudowani tym spotkaniem i wyœciskani serdecznie na drogê. Mamy nowych przyjació³, poznanych w biedzie. Przys³owia m¹droœci¹ narodów. 11 wrzeœnia 2000. W³aœnie usi³owa³am zrealizowaæ czêœæ misternego planu zdobywania œrodków finansowych na przeszczep. W³aœnie wyszliœmy ze studia wroc³awskiej telewizji. W³aœnie nie wygra³am pieniêdzy w teleturnieju „¯yciowa szansa". Wszystko przez wybuch bêd¹cy przyczyn¹ powstania Kosmosu. Cholerna astronomia. Poza tym w³aœnie dzwonili z kliniki. Za tydzieñ zaczynam kuracjê interferonem. Tydzieñ póŸniej... O matko, co to za miejsce?! Czemu nikt mnie nie uprzedzi³?! Ja nie chcê tu byæ! Najpierw na wejœcie na oddzia³ musieliœmy czekaæ oko³o dwóch godzin, bo ob³o¿enie maj¹ jak

285


hotele w Rio w karnawale. Potem wszystkie moje rzeczy zosta³y wywalone na pod³ogê w œluzie i przecedzone przez sito. Du¿a czêœæ, zw³aszcza osobiste drobiazgi i kosmetyki zosta³y negatywnie skomentowane i odrzucone. Salowa zwioz³a mnie wind¹ dwa piêtra w dó³ do k¹pieli dezynfekuj¹cej. Wróci³am ju¿ „czysta", ubrana w czapkê, maskê, fartuch, nawet nie mog³am siê przytuliæ do Krzysia na po¿egnanie. Nie powiem, ¿eby nastroi³o mnie to przyjaŸnie. Do sali sz³am, jak na skazanie. Korytarzem, na który wolno wejœæ ju¿ tylko tym kosmitom w zielonych fartuchach i maskach. ...................... Sala dwuosobowa. W naszym korytarzyku jeszcze tylko izolatka i ³azienka. Dalej ani kroku. Kafle i lampy antybakteryjne. Myd³o tylko w p³ynie ( jak siê tym porz¹dnie umyæ?), w³asny termometr, termos na filtrowany wrz¹tek, ciuchy po sterylizacji ( ka¿da rzecz osobno w pró¿niowej torbie). Le¿y ze mn¹ pani z ostr¹ bia³aczk¹. Bardzo mi³a i przyjacielska, mimo wyczerpania choroba i chemioterapi¹. Gadamy, ogl¹damy telewizjê, du¿o œpimy. Zaczyna byæ do wytrzymania. Pielêgniarki i salowe s¹ bez pud³a. Traktuj¹ nas trochê jak dzieci. K³uj¹, oklepuj¹, przybiegaj¹ na ka¿dy dzwonek bez skrzywienia. Przy pierwszych moich torsjach po chemii jeszcze nie zd¹¿y³am wyjœæ z ³azienki, a w ju¿ sali czeka³a na mnie siostra Ilonka z ³agodz¹c¹ te atrakcje kroplówk¹. Dbaj¹ bez proszenia, a¿ dziw. Podczas wizyty profesor obada³ mnie i naciskaj¹c brzuch rzuci³ od niechcenia: „Masa guza bez zmian”. Zdrêtwia³am, ale zanim zd¹¿y³am siê odezwaæ ca³a ekipa posz³a dalej. Chryste, co ja tam jeszcze mam w œrodku?! Jaki guz?! Czy coœ przede mn¹ ukrywano do tej pory? Zaczynam byæ przera¿ona. 22 wrzeœnia 2000. Telepie mn¹ ju¿ trzeci dzieñ. To takie efekty specjalne interferonu i chemii, gor¹czka i dreszcze. Ale rzyga³am na szczêœcie tylko raz. Tu wszystko jest inne. Ja³owe jedzenie bez smaku, filtrowane powietrze, woda te¿ jakby z lepszej rury, okna nie mo¿na otworzyæ. Sterylnoœæ i ju¿. I w dodatku nie wiem, kiedy wyjdê. Tyle, ¿e personel na pi¹tkê z du¿ym plusem. Strasznie têskniê. Zahaczy³am wreszcie lekarza o ten nieszczêsny guz. I co!? Oni tak okreœlaj¹ poziom Filadelfii!! ¯eby szlag to trafi³. Nikt nie pomyœla³, ¿e pacjent nie jest g³uchy, ale mo¿e byæ niedoinformowany?! Po co. A ja mam za sob¹ pó³torej doby niepewnoœci i podejrzeñ, tych najgorszego typu. Krzysiu, gdzie jesteœ?! Zmiana wspó³lokatorki. Mam teraz Kasiê, dziewiêtnastolatkê z ostr¹ bia³aczk¹. Chuda jak paj¹czek, ³ysiutka jak Kojak ( sama przygotowa³a siê tak do chemioterapii) i z energi¹ wulkanu. Komórka przyroœniêta do ucha, w przerwach walkman ( te¿ muszê sobie kupiæ, koniecznie z radiem!), furda ró¿nica wieku, co to ma za znaczenie, razem drzemy siê na ca³e gard³o „Winiaaary! Dobre pomys³y, dobry smaaak!”. Czy ktoœ tu ma raka? Tak, my. I co z tego? ...................... Dom. Noc. Cisza i spokój. Nareszcie. U siebie. Codziennie zastrzyk z koñsk¹ dawk¹ interferonu. Co miesi¹c kilkudniowy areszt w klinice. Do odwo³ania.

286


PaŸdziernik 2000. Wiele kole¿anek z banku pyta³o mnie o mo¿liwoœæ zostania dawc¹. Przede wszystkim z mojego powodu. Zadzwoni³am do Warszawy. Monika i Leszek bardzo siê ucieszyli i parê dni póŸniej Leszek z laborantk¹, probówkami i reszt¹ sprzêtu zakotwiczyli w przychodni u Basi, ja koordynowa³am ruch w banku ( ¿eby klienci nie patrzyli na puste stanowiska), a Krzyœ kr¹¿y³ miêdzy jednym a drugim, przewo¿¹c chêtnych. Po pierwszej turze dyrektorka dorzuci³a jeszcze jeden samochód z kierowc¹ i wszystko za³atwione zosta³o w dwie godzinki! Krew do badania odda³o 35 osób! Wyniki : dla mnie nic, ale mo¿e ktoœ inny znajdzie tê swoj¹ zgodn¹ po³ówkê? Listopad 2000. Znów zaryzykowaliœmy. Trema, nerwy, stres eliminacji. I uda³o siê! Jestem wielka! Hubert Urbañski uroczy! Krzyœ kibicowa³ jak szatan! Mamy gwarantowane 32 tysi¹ce! Jeszcze nigdy nie zarobi³am tyle kasy w ci¹gu godziny! Nie bêdê marudziæ, ¿e mog³o byæ cztery razy wiêcej. To jest gra. Przy 125 tysi¹cach zaryzykowa³am i ... poleg³am. Jak Ulryk von Jungingen. Przez W³adys³awa Jagie³³ê, niech mu ziemia lekk¹ bêdzie. Hurrra! Maskotk¹ nagrania by³ starszy pan o nieco rozwichrzonej osobowoœci i skarpetkach na³o¿onych systemem ty³-na-przód, zainteresowany g³ównie tym, czy telewizja wyp³aci mu odszkodowanie w wypadku pora¿enia pr¹dem przy awarii komputera. Ten cudny goœæ swoimi pytaniami i gadulstwem z³agodzi³ by³ napiêcie pozosta³ych zawodników, a mnie wrêcz rozbawi³ do ³ez. Potem nagle zobaczy³am siebie na telebimie i nie umia³am ju¿ myœleæ o niczym innym, tylko o tym, ¿e zawsze uwa¿a³am siê za bardziej urodziw¹... Bezlitosna ta telewizja. A po nagraniu dy¿uruj¹ca pielêgniarka walnê³a mi w garderobie codzienn¹ dawkê, bo nie wiem, o której bêdziemy w domu. Wci¹¿ listopad 2000. „Cogito ergo...” Jak s¹dzisz, czemu tyle nie przeczytanych ksi¹¿ek odk³adam na potem? Sama niedawno zaczê³am siê nad tym zastanawiaæ. Czêsto robimy pewne rzeczy bez logicznego uzasadnienia, aby póŸniej stwierdziæ, ¿e ... No w³aœnie. Co? Czy jest coœ podœwiadomego, znaj¹cego nasze losy, co kieruje naszymi poczynaniami? Wiêkszoœæ rzeczy da siê wyt³umaczyæ logicznie i zawsze szukam takiego wyjaœnienia. W tym wypadku - nie mam ochoty na czytanie. A mo¿e to nie jest jeszcze ten moment? Mo¿e szykujê sobie zapas rozrywek na czas pobytu w szpitalu, na d³ugi czas? Mo¿e nied³ugo otrzymam wiadomoœæ - jest dawca, bêdzie przeszczep. Czy ja chcê podj¹æ to ryzyko? Wiem, ¿e dla Krzysia jest to oczywiste. Dla mnie ju¿ nie. Mam pe³ne prawo obawiaæ siê komplikacji z przyjêciem przeszczepu, d³ugiego dochodzenia do normalnoœci, a mo¿e nawet odrzucenia, czyli ostatecznego rozwi¹zania swojej kwestii. Muszê wreszcie g³oœno wyraziæ moje w¹tpliwoœci, bo mnie rozerwie. Krzyœ nie chce tego nawet s³uchaæ, wszystkie próby rozmowy na ten temat ucina krótko „Bêdzie dobrze i trzeba w to wierzyæ”. Robi to, bo nie chce dopuœciæ do nas myœli o negatywnym wydŸwiêku. Dla œwiêtego spokoju przyznajê

287


mu racjê, choæ coraz czêœciej podejmujê próbê buntu. Nie chcê jednak burzyæ jego zapa³u, mo¿e byæ nam jeszcze potrzebny. Ja mam jednak prawo do uwzglêdnienia wszystkich aspektów. To moje ¿ycie i to ja bêdê umieraæ. Mam tylko nadziejê, ¿e gdy do tego dojdzie – bêdê tego naprawdê chcia³a. W œmierci najbardziej przera¿aj¹ca jest sprzecznoœæ i walka miêdzy nieuniknionym niebytem, a chêci¹ pozostania tutaj i istnienia w dotychczasowej formie. To rodzi strach. Jeszcze nie teraz. Gdzie bêdê, gdy mnie nie bêdzie? W ziemi jest zimno. Bojê siê kremacji. Czy odp³ynê w jasny tunel? A mo¿e k³ami¹, ¿e potem jest coœ. Mo¿e potem nie ma nic? Jak ja sobie z tym poradzê? Nie mogê pogodziæ siê z tym, ¿e ja odejdê. a wszystko zostanie. Nie chcê cmentarza. Chcê byæ popio³em w naszym ogrodzie. Starsi ludzie maj¹ czas na przyzwyczajenie siê do myœli o przemijaniu. Ja przechodzê kurs przyspieszony. Nie jest przy tym ³atwo nie popaœæ w zgorzknienie. Nie zwracaæ uwagi na to, ¿e ludzie rozmawiaj¹ z Tob¹, jakbyœ ju¿ le¿a³a w kwiatach i bia³ych koronkach. Dziwi¹ siê, ¿e jeszcze jesteœ i starasz siê ¿yæ normalnie, a to przecie¿ rak. Nie wierzê. Chyba nie ma takiej teorii zaœwiatów, której odda³abym siê bez reszty. Nigdy nie poci¹ga³a mnie ¿adna religia, nie by³a mi potrzebna, zawsze wystarcza³o mi to, co mog³am dotkn¹æ, zobaczyæ, posmakowaæ.. Wizyta w koœciele to dla mnie rodzaj wyciszaj¹cej psychoterapii, bo monumentalnoœæ budowli, pomieszany zapach œwiec i kadzid³a i cisza z filharmonicznym pog³osem kroków na posadzce pozwala w skupieniu choæ trochê i na chwilê uporz¹dkowaæ pogmatwan¹ codziennoœæ. Ale bywam tam tylko z koniecznoœci. Wolê wyobra¿aæ sobie, ¿e tam jestem, bo wtedy jest szansa na prawdziw¹ ciszê, bez mamrotania dewotek i ich taksuj¹cych spojrzeñ. Nie lubiê uczestnictwa w mszy. To pewnie kwestia formy, ale wydajê mi siê ¿enuj¹cym, gdy facet przebrany za szamana przemawia do doros³ych ludzi jak do dzieci i to w dodatku g³upawych.. Niedobrych masz urzêdników. Nie ma z kogo wybieraæ? Powinieneœ w to powa¿nie zaingerowaæ. Bo mo¿e jednak jesteœ? Skoro piszê do Ciebie... Luty 2001. Zastrzyki, zastrzyki... W³asne strzykawki, w³asne ig³y. Czasem przyje¿d¿a Basia. Jako dermatolog czêsto odczula pacjentów-alergików, wiêc fachowo ³apie fa³d skóry na ramieniu i prawie bezboleœnie ³aduje mi te 9 mln jednostek. Czêœciej jednak korzystamy z pomocy Rysia, bo mieszka tylko dwa domki dalej. To dopiero jest zabawa. Wpada, jak po ogieñ, opsikuje œrodkiem dezynfekcyjnym w spray`u miejsce k³ucia i atakuje moj¹ rêkê jak d`Artagnan, z lekkim wyrzutem cia³a w przód. Ja zaciskam zêby i syczê „nie, nie boli, wcale a wcale”, a ³zy zwalam na spray. On przecie¿ nie musi tego robiæ, a przed podziêkowaniami ogania siê, jak przed stadem komarów. Przed Sylwestrem przyszed³ nawet w muszce i smokingu, ca³y wypachniony. I kto ma tak¹ eleganck¹ pielêgniarkê?! W prasie pojawi³y siê artyku³y o jakimœ nowym, rewelacyjnym leku na bia³aczkê. Krzyœ przy ostatniej wizycie w klinice polecia³ z tym do profesora i dowiedzia³ siê ¿e.... bêd¹ prowadziæ program badawczy z udzia³em próbnej grupy pacjentów! Lek jest jeszcze u nas nie zarejestrowany, do koñca nie wiadomo jeszcze, jakie s¹ po nim perspektywy, ale zrobiê

288


wszystko, ¿eby siê w to wklepaæ. Podobno s¹ ju¿ osoby wyleczone, na razie w Stanach, ale co szkodzi, ¿ebym by³a pierwsza w Polsce? Ma siê bia³aczkê, nie ma siê dawcy, to czemu nie zostaæ pionierem przemys³u farmaceutycznego? Zw³aszcza, ¿e podobno skutki uboczne s¹ minimalne. Nie tak, jak po tym cholernym intereferonie. Ten nie doœæ, ¿e nie dzia³a ( bo nie dzia³a!), to samopoczucie po nim... Schud³am, jak mops, bo nic mi nie smakuje, po dwóch kêsach roœnie wszystko w gêbie i koniec, wiêcej nie wejdzie, bo zaraz wyjdzie. Z w³osów zrezygnowa³am. Posz³am œci¹æ i resztkê ufarbowaæ na bia³o, ¿eby nie by³o widaæ tych tragicznych ³ysin i przeœwitów. Fryzjerka obejrza³a to moje nieszczêœcie spod czapki i przytomnie zauwa¿y³a „Ja bym drugiej chemii od góry nie dawa³a.” I dobrze! Zaordynowa³am wiêc poborowego kota, trzy lata bez zawieszenia, skinheadzi w ataku, ³yse jest piêkne, i teraz w domu tylko Kaœka ma w³osy. Totalna integracja z mêsk¹ czêœci¹ rodziny. Poza tym wszystkie stawy powykrêcane, objawy grypowe jak ta lala i, co najgorsze, depresja, depresja jak jasny gwint. Nie mog³am sobie daæ rady, pojawia³y mi siê ju¿ nawet klimaty samobójcze, polecia³am po pomoc do mojej pani doktor. Objaœni³a mi, kochana kobieta, ¿e to norma, ale od tego, ¿e wiem co mi jest, wcale nie jest mi lepiej. Nic nie cieszy, nic nie œmieszy i nie ma komu w mordê daæ. Bo wina niczyja. Nie chcê czytaæ, nie chcê ogl¹daæ, nie chcê rozmawiaæ, nie chcê niczego. Wszystko jest do chrzanu. I niech to siê ju¿ jakoœ skoñczy, bo co to za ¿ycie? Maj 2001. Ja jestem pacjent nr 1. Dorota jest pacjent nr 2. Nie znam innych, ale ma byæ nas docelowo trzydziestka. Pozna³yœmy siê prawie dwa miesi¹ce temu. Po raz kolejny pobrano nam szpik, ka¿da zrobi³a próbê ci¹¿ow¹, dosta³yœmy specjalne legitymacje i pierwsze 120 kapsu³ek z lekiem w ewidencjonowanych opakowaniach. Wiœta wio! Jedziemy! Ta próba ci¹¿owa to wymóg badania. Heca! Robi³am pierwszy raz w ¿yciu, w szpitalnej toalecie. W momencie krytycznym kubek z zawartoœci¹ wylecia³ mi z rêki i potem pru³am przez poczekalniê bokiem, ¿eby nie by³o widaæ plam na spodniach. Za¿enowana wyjaœniam Krzysiowi to ministerstwo niem¹drych kroków, a on na to: "Kochanie, ty masz tak siln¹ osobowoœæ, ¿e na spodnie nikt nie zwróci³ uwagi!" Przez ca³y kwiecieñ spotyka³yœmy siê z Dorot¹ i jej mam¹ co tydzieñ, teraz ju¿ tylko raz w miesi¹cu. Dziœ mamy obie stabilne wyniki, œwietne samopoczucie i trasê przez pól Polski w jednym paluszku. Wszystko za spraw¹ czterech ma³ych pastylek dziennie, po œniadaniu. Kolorowy ten œwiat... Przegl¹dam teraz moje notatki i zauwa¿am, ¿e prawie wcale nie wspominam o domu, Kasi, Mamie. Tak, jakbym chcia³a odci¹æ tê sferê od tego, co ze mn¹ siê dzieje. Mo¿e dlatego, ¿e funkcjonuje prawid³owo i nie chcê zak³ócaæ tej harmonii. To jest coœ niezmiennego, sta³ego, opoka, bez wzglêdu na to, co siê wydarza. Choroba zdominowa³a moje ¿ycie, ale to JA jestem trybikiem do naprawy, a rodzinny zegarek ma wskazywaæ prawid³owy czas i chodziæ bez zgrzytów.

289


Oswoiliœmy jakoœ tê trudn¹ sytuacjê, bo we wszystkim szukamy pozytywnych aspektów. Przesta³am pracowaæ, przesz³am na rentê i okaza³o siê, ¿e bank siê nie zawali³, a ja znakomicie odnajdujê siê w roli mamci czekaj¹cej z obiadem. Kasia jest zachwycona. To nic, ¿e kasa dostarczana przeze mnie to po³owa tego co dawniej. Baba w domu - tañsze ¿ycie. Ja ju¿ nie chcê pêdziæ przed siebie. Ja chcê spacerowaæ po swoim ¿yciu. To dopiero ma smak. ............................ Jesteœ, Krzysiu, moj¹ religi¹. W nic nie wierzê, w siebie sam¹ nie wierzê, tylko w Ciebie. Kocham Ciebie od zawsze i na wiecznoœæ. To Ty dodajesz mi otuchy, gdy wszystko jest Ÿle i na opak. To dla Ciebie wy³a¿ê z ciemnej nory depresji i zniechêcenia, ¿eby nie wzbudziæ w Twoich oczach nawet cienia niepokoju. Jesteœ dla mnie cenniejszy od wszystkich klejnotów œwiata. Jesteœ moim Humphrey`em Bogartem i Gregorym Peckiem. Ucieleœnieniem marzeñ o wielkiej i wiecznej mi³oœci, stuprocentowym poczuciu bezpieczeñstwa i bezgranicznym zaufaniu. Przez przesz³o dziesiêæ lat naszego ma³¿eñstwa ani razu nie nudzi³am siê z Tob¹. Nie przeszkadzaj¹ mi Twoje drzemki przy telewizji, ani nocne pochrapywanie, ani obje¿d¿anie z Rysiem salonów samochodowych „¿eby popatrzeæ”, ani wieczny ba³agan na biurku, ani niechêæ do gotowanych kalafiorów. Ty tolerujesz mój choleryczny charakter i wiesz, w którym momencie zaproponowaæ herbatkê albo paln¹æ coœ, co mnie rozœmieszy. Nie protestujesz podczas gotowania brukselki, choæ ca³y dom wonieje, a Kaœka chodzi z ostentacyjnie zatkanym nosem. Nie przeszkadzasz mi, gdy kolejny raz wywracam do góry nogami u³o¿enie talerzy w kuchennych szafkach, podsumowuj¹c nowe porz¹dki krótkim "gdzie teraz bêd¹ no¿e?". Uwielbiam wspólne z Tob¹ ogl¹danie telewizji i nabijanie siê z pokazywanych tam bufonów, zwanych prezenterami czy politykami, poranne picie kawki i czytanie gazet, rzucanie w przedni¹ szybê epitetów pod adresem kierowców z syndromem WX ( tych szczyli, którzy prosto z maluchów przesiedli siê w leasingowane firmowe Toyoty i migaj¹c œwiat³ami pruj¹ ile fabryka da³a, wyprzedzaj¹c na podwójnej ci¹g³ej, æmochy jedne!). Kocham wspólne, perfekcyjnie dopracowane w szczegó³ach wbijanie gwoŸdzi pod nowe obrazy, gdy Ty z linijk¹, po in¿yniersku, wymierzasz kropkê na œcianie, a ja, zwyk³y majtek, z rur¹ od odkurzacza zbieram wywiercany ceglany py³, kocham natychmiastowe realizowanie nowej koncepcji ustawienia mebli, bo stara w³aœnie nam siê opatrzy³a, uwielbiam ceremonialne próbowanie sosiku do zrazów i wieczne „dodaj jeszcze trochê vegety”. Wszystko to jest czêœci¹ mnie. Kocham Ciê. Lubiê Ciê. To chyba ca³a tajemnica. I sama sobie zazdroszczê. Czerwiec 2001. Odwiedzili nas Monika z Leszkiem. Przyjechali na jakieœ sympozjum, czy coœ ko³o tego. Monika a¿ krzyknê³a na mój widok. „Nie ta sama kobieta!” To akurat wiem. Widzia³yœmy siê ostatnio moje 7 kilo temu i na pó³-³yso. Zmiany go³ym okiem widaæ. A co tam! Teraz chodzi siê we wszystkim, wiêc mogê du¿e, luŸne i na gumki, byle wygodnie! Jestem m³oda, piêkna i bogata. Tak o sobie teraz myœlê mimo czterdziestki na karku, zbyt wielu kilogramów, podupad³ego zdrówka i lekkiego debetu na koncie.

290


Ale by³a kolacja! Zrobi³am indyka w warzywach, pieczarki z broku³ami, a na deser sa³atkê owocow¹. Mmmm, pycha! Goœcie opowiadali o za³o¿eniu nowej fundacji, g³ównie z myœl¹ o utworzeniu polskiego rejestru dawców z prawdziwego zdarzenia. Mieli te¿ ze sob¹ swoj¹ ksi¹¿kê nt. transplantacji szpiku ( poradnik dla pacjentów, nareszcie!] oraz pierwsze numery biuletynu stowarzyszenia pacjentów po przeszczepach. Niez³y, bo oprócz historii typu „Zachorowa³em przed trzema laty...” zawiera konkrety, np. rady jak siê od¿ywiaæ w trakcie chemioterapii, czy tekst psychologa o mentalnej walce z chorob¹ itp. Leszek zaproponowa³ mi napisanie czegoœ o leku, który za¿ywam. O rany, co mo¿na na ten temat napisaæ? „£ykam co rano. Jest OK.”? Pulitzer gwarantowany! Telefon z Warszawy. Andrzej, mój przyrodni brat, przeszed³ zawa³. Jest ju¿ w domu, ciê¿ko wystraszony i zdezorientowany. Ch³op w armii od przesz³o dwudziestu lat, przywyk³y do wydawania i egzekwowania rozkazów, nagle bezbronny wobec niepos³uszeñstwa ma³ej pompki. Nie ból go zgi¹³, ale w³asna niemoc. Wiecznie zajêty wszystkim co TU, przez moment zajrza³ na drug¹ stronê i nie mo¿e siê z tego otrz¹sn¹æ. Wspó³czujê mu, ale z czasem przywyknie. Oswoi tê nowo nabyt¹ wiedzê o kruchoœci egzystencji w ogóle, a w³asnej w szczególnoœci. Wiem o tym.

Wrzesieñ 2001. Napisa³am wreszcie ten artyku³, o który prosi³ Leszek. Nawet nieŸle wysz³o. Bêdzie opublikowany w najbli¿szym numerze. Dzwoni³a do mnie w tej sprawie Dagmara, naczelna redaktorka biuletynu ( ho, ho!), prawie rok po przeszczepie. Jak pogada³yœmy okaza³o siê, ¿e mieszka³yœmy w £odzi niedaleko siebie, co wiêcej – chodzi³yœmy do tego samego liceum, tyle ¿e w odstêpie 12 lat! Przeznaczenie, nic innego. Kismet. Stowarzyszenie zajmuje siê m.in. wspieraniem chorych na nowotwory krwi, którzy takiej pomocy potrzebuj¹. Pad³o pytanie, czy do³¹czê do nich. O rany, chyba tak! Nie bardzo jeszcze wiem, jak mog³abym pomóc, czy sama mam dostatecznie du¿o si³y na s³uchanie innych sierotek i doradzanie im, ale spróbujê. Pierwszy krok mam ju¿ chyba za sob¹. Jeszcze przed t¹ propozycj¹ spotkaliœmy w Klinice rodziców dziewczyny le¿¹cej w³aœnie po przeszczepie, którzy pamiêtali nas z kwalifikacji, a potem ogl¹dali w „Milionerach”. Mama p³acz¹c opowiada³a o bardzo z³ej kondycji psychicznej Magdy, o jej niecierpliwoœci i czêstych za³amaniach, o wizytach psychologa. Poprosi³a mnie o skontaktowanie siê z córk¹ „bo pani jest taka silna i pe³na optymizmu, pani jest wzorem dla Madzi”. Rany boskie, tak mnie widz¹? Ale po³echta³o mnie mile. Zadzwoni³am, pogada³am. Mama oddzwoni³a, ¿e jest lepiej. Nie wiem, czy to akurat moja zas³uga. Raczej szpik zacz¹³ wreszcie prawid³owe dzia³anie. Jak zwa³, tak zwa³ - Madzia zaczê³a wychodziæ na prost¹. To chyba dobry pocz¹tek? Mo¿e przydam siê ludziom, choæ mam w¹tpliwoœæ, czy jestem legalna w stowarzyszeniu „po przeszczepach” bez przeszczepu?

291


Mam teraz taki power, ¿e zapominam o swojej chorobie, myœlê o sobie „zdrowa” i chyba najwiêkszym nieszczêœciem by³by powrót do martwienia siê o poziom leukocytów i p³ytek. Badanie szpiku po pó³rocznym za¿ywaniu Glivecu nie wykaza³o, niestety, ¿adnego ruchu. Ten walniêty chromosom Filadelfia jest jak ska³a, nie schodzi poni¿ej 95 procent. Czekamy dalej. Ale choæ w œrodku nic siê nie dzieje, to przynajmniej zewnêtrzne objawy choroby nie daj¹ o sobie znaæ. Bez dodatkowych atrakcji. I to ju¿ jest mistrzostwo œwiata. A moja kochana i zdumiona tym wszystkim pani doktor z przychodni ma – czujê – chêæ wystawiæ mnie gdzieœ w gablotce, jak wzór metra... Listopad 2001 Tak jak dawniej czekam z utêsknieniem na weekendy. Niby dla mnie winno byæ ganzegal ( mieszka siê na Pomorzu, no nie?), bo jak siê siedzi w domu, to codziennie jest niedziela. Ale g... prawda. Jakie s¹ realia? Wstajê rano wyprawiæ pierwszy turnus do roboty i szko³y ( œniadanko - tylko mamusia!), potem wstawiam pralkê, ¿eby z go³ymi ty³kami nie latali ( a by³o ju¿ tak, ¿e In¿ynier do biura gna³ w moich desoussach, bo mêskich zbrak³o], wymyœliæ obiadek ( ka¿dy co innego - czemu nie chc¹ ¿reæ broku³ów i wsadzanego jaja - nie wiem, to¿ to prawie schabowe!), w lodówce Antarktyda - bieg do sklepu, non-ironów nie znosimy wszyscy, wiêc ¿elazko w dziurkê i szu-szu-szu po desce, Jezus Maria! trzecia! wstawiæ ziemniaczki itd.,itd. Jak to na rencie. Jak ja to wszystko zgrywa³am za bankowych czasów, cholera wie. Teraz ju¿ nie jestem takie turbo.... A w weekend? Luzik! Hipermarket obskoczony w pi¹tek, Kaœka z kole¿ank¹ na górze, Krzysiek do miasta w celu tajemniczym ( pewnie do dealera pojeŸdziæ now¹ Skod¹ na próbnej, nieszkodliwe, niech jedzie) Jasiowi puœci³am obrazki, ¿eby siê rozerwa³, zacz¹³ ryczeæ ( bo g³uchy) i zasn¹³, zabra³am pilota, na podwórku szczeka co chwila taka jedna w bia³ym futrze ( czyli owczarka górska od s¹siadów), nasz chce jej odpyskn¹æ i domaga siê wyjœæ do ogrodu, otwieram balkonowe, zamykam balkonowe, nasz ju¿ odpyskn¹³ i w drapie w szybê, otwieram balkonowe, zamykam balkonowe, dziecko chce cukierka, coli i chipsów, pyta czy mo¿e ( ma szlaban na s³odkie, bo grube), wydzielam, obiad z mro¿onek - piero¿ki, wszyscy zachwyceni ( ja nie, niech KTOŒ MI UGOTUJE dwudaniowy, mo¿e byæ ogórkowa, kluseczki i miêsko na gor¹co z bigosikiem!), za oknem znów szczeka ta w bia³ym, otwieram balkonowe.... Przerysowa³am oczywiœcie, ale w tym kotle czasem mam zwidy bia³ego dworku w bluszczach i jaœminach, kury dziobi¹, a niech!, zaryczy krowa, ja w hamaku pod jab³oni¹... Tu omam zaczyna realnieæ. Ta jab³oñ musi byæ potê¿na, albo lepiej d¹b, stary, ale nie bardzo, ¿eby wytrzyma³ i hamak i mnie.... Romantyczka, nie ma co! ......................... Kolejna akcja „Zostañ dawc¹”. Tym razem w naszej Akademii Medycznej. Monika przyjecha³a z siln¹ ekip¹, stuprocentowo damsk¹. Spêdziliœmy z dziewczynami prawie pó³tora dnia, bo nie tylko goœciliœmy je z du¿¹ przyjemnoœci¹ ( towarzystwo lubi kuchniê dobr¹, czyli moj¹ i ju¿ samo to œwiadczy o ich wysokiej kulturze osobistej i wdziêku!), ale razem z nimi siedzieliœmy przez kilka godzin wœród t³umu ( tak, t³umu!) chêtnych do pomocy

292


innemu cz³owiekowi. Przysz³o nadspodziewanie du¿o osób, prawie dwukrotnie wiêcej, ni¿ mo¿na by³o w danym dniu obs³u¿yæ pobieraj¹c krew do badania. Patrzy³am w twarze tych ludzi, a w g³owie mia³am tylko jedno: „ jesteœcie wspaniali”..... Grudzieñ 2001. Nie dam siê! Nie dam siê sko³owaæ! Zawsze, co roku, w pewnym momencie by³o "halt logika" i koñczy³o siê ¿ywio³em nie do opanowania. Nie tym razem! Œwi¹teczne przygotowania mam tym razem rozpisane na kartkach w najdrobniejszych szczegó³ach, ³¹cznie z kolorem serwetek na stó³! Babci zaordynowa³am pieczenie ciast, Ciotka - bigos ( ale ja awaryjnie „swoj¹” kapustkê z grzybami te¿), reszta - ryby, zupa grzybowa, kapusta z grochem i inne - mój k³opot. Takie przygotowania rozpoczête z du¿ym wyprzedzeniem ( niech ¿yj¹ zamra¿arki!) to czysta frajda! Choinkê w tym roku osobiœcie i samodzielnie stroi³a Kasia i zrobi³a to przecudnie, z wielkim smakiem i elegancj¹. Wspania³e mamy dziecko, a¿ czasem ¿al, ¿e to pojedynczy egzemplarz. Œwiêta! A ja od paru tygodni jestem zakochana. Jak na XXI wiek przysta³o - w maszynie! Wy¿y³owaliœmy siê i w gabinecie stoi teraz spe³nienie naszych kilkuletnich marzeñ: stacja dysków mruczy monotonnie, na ekraniku kolorowo, pamiêæ od œciany do œciany, w tajemnicy przed dzieckiem rozgryzamy wieczorami zagadki „G³upków z Kosmosu” i „Ró¿owej Pantery” i, co chyba najwa¿niejsze - mamy pocztê elektroniczn¹! Dziêki niemu odnalaz³am drogê do niewidzianej od kilkunastu lat przyjació³ki jeszcze z liceum, co wiêcej dosta³am noworoczn¹ emaliê od mojego „herbatnika” z tamtych czasów! Ale heca! Wielki jest nasz komputer i mo¿liwoœci jego! Ale nie tylko dlatego ten grudzieñ jest wyj¹tkowy. Po co mi futro z norek? Po co mi mercedes, nawet benz ( czy bêc?)? Po co mi brylanty, kiedy wa¿niejsze jest nie to co przyby³o, a to co znik³o. Najpiêkniejszy na œwiecie prezent dostaliœmy SMS-em od lekarza z kliniki ( po ostatnim pobraniu szpiku w po³owie grudnia): „Ma³o mitoz. Tylko 9 nadawa³o siê do badania, ale tylko 2 nieprawid³owe, co oznacza, ¿e chromosom Ph jest dodatni tylko w 22%! Gratulujê!”. Ruszy³a! Ta piekielna Filadelfia wreszcie ruszy³a! Ja jestem statystyk z wykszta³cenia i wiem, ¿e ka¿da próba poni¿ej 30 jest obarczona coraz wiêkszym b³êdem, ale ta wiadomoœæ pokazuje tendencjê! Idzie w dó³. O mamuniu, a¿ siê bojê uwierzyæ.... Moje „bojê siê” dotyczy tak¿e s³uchów, ¿e mój lek nied³ugo bêdzie, a mo¿e ju¿ jest zarejestrowany w Polsce. To oznacza³oby koniec próby i dostêpu do leku bez kosztów. Sporych kosztów. Miesiêczna kuracja to ca DWA I PÓ£ TYSI¥CA DOLARÓW! Sk¹d ja na to wezmê?! Nie mia³a baba problemu, zaczê³a ³ykaæ... Styczeñ 2002. Do wrzeœnia jestem jeszcze na rencie, ale widoki optymistyczne, wiêc postanowi³am pogadaæ w banku o moim powrocie. No i teraz ju¿ wiem, ¿e to raczej utopijna sprawa. Kube³ zimnej wody. We wstêpnej rozmowie w kadrach dowiedzia³am siê, ¿e JESTEM ZA

293


DROGA! Niewa¿ne, ¿e pracowa³am tam dziesiêæ lat, ¿e mam odpowiednie wykszta³cenie, jêzyk obcy na dobrym poziomie i œwietnie znam swoj¹ robotê. „Cz³owiekowi z ulicy zap³acimy po³owê tego, co tobie.„No to ¿yczê „cz³owieka z ulicy”, który ca³y ten bajzel opanuje w dwa dni i nie bêdzie robi³ ¿adnych fuzli! Wszystkiego najlepszego! Mimo to ( jak siê bawiæ, to na ca³ego!) z³o¿y³am w sekretariacie podanko oraz przecudne, prosto z komputera, profesjonalne cv. Gdy zwierzy³am siê kole¿ankom z podjêtych kroków zaczê³y patrzeæ na mnie: a/ jak na szaleñca, b/ jak na potencjalne zagro¿enie. I szybciutko wróci³y do obowi¹zków s³u¿bowych. Fajnie, nie? W³aœciwie nie ma siê co dziwiæ i wybrzydzaæ, one same nie maj¹ pewnoœci, czy za miesi¹c ich te¿ nie wymieni¹ na „ludzi z ulicy”. Takie czasy przysz³y, ¿e nie ¿al umieraæ.... ¯ycie pró¿ni nie lubi, wiêc pewnie znajdê sobie „jakieœ ciche dozorcostwo” i bêdê d³ubaæ, jeszcze nie wiem co. Mam jeszcze trochê czasu. Sprawa refundacji leku niestety - w naszych rêkach. Znów musimy przecieraæ szlak ( jako pierwsi w Polsce!), pisaæ, wyjaœniaæ... A nie idzie jak po maœle, o nie. Doœæ, ¿e tele-

fon z Kasy Chorych potrafi³ wytr¹ciæ mnie na dwa dni z równowagi ³¹cznie z histerycznym ³kaniem. Niby wszystko w porz¹siu, tenedencje pozytywne, ale kiedy s³yszê, ¿e teraz jest trudniej z podjêciem decyzji przez Zarz¹d ( a maj¹ siê zastanawiaæ przez DWA miechy!!!), bo lek jest ju¿ zarejestrowany w Polsce i KA¯DY!!! MO¯E!!! go sobie KUPIÆ!!! w aptece, to mam – o tak¹ – kluchê w gardle. Luty 2002. Mój numer telefonu zosta³ umieszczony w biuletynie Stowarzyszenia i na naszej ( !) stronie internetowej. Nie mam zbyt wielu „klientów”, ale od czasu do czasu dzwoni ktoœ z mojego regionu z proœb¹ o informacjê, wyjaœnienie czy pomoc. Czasem koñczy siê na rozmowie, a czasem.... Ostatniego dnia stycznia zg³osi³a siê do mnie dziewczyna zdiagnozowana w listopadzie. Zdiagnozowana, podleczona i wypuszczona ze szpitala z recept¹ oraz uwag¹ „mo¿e pani zg³osiæ siê do naszej przychodni, ale tu jest moja wizytówka”. Do przychodni przyszpitalnej oczywiœcie ju¿ nie posz³a. Gna³a co jakiœ czas do tego prywatnego gabinetu z wynikami morfologii po kolejn¹ receptê i na tym koniec. Zosta³a pozostawiona sama sobie na paru pastylkach, bez podstawowych informacji odnoœnie „co dalej” i jakichkolwiek perspektyw. S³ucha³am tej opowieœci, patrzy³am na jej ³zy i nó¿ mi siê w kieszeni otwiera³! Wychodzi³a ode mnie po ponad trzech godzinach oszo³omiona iloœci¹ nowych informacji, telefonów i zadañ . Dziœ, po czterech tygodniach od naszego pierwszego spotkania ma wykonane badania, znalezionego 100%-owego dawcê szpiku ( /siostra) i za kilka tygodni przeszczep. Z cichej myszki, co zdech³ej ¿abie z drogi zejdzie, zmieni³a siê w tak krótkim czasie w œwiadomego swoich praw do leczenia i prze¿ycia pacjenta. Wierzy, ¿e MO¯NA! Nie za³amuje r¹k, tylko szuka odpowiedzi na drêcz¹ce j¹ pytania. Wie, ¿e nie jest sama. A ja cieszê siê, bo w tym, ¿e bêdzie kiedyœ mog³a ( g³êboko w to wierzê!) denerwowaæ siê matur¹ kilkuletniej dziœ córeczki, bêdê mia³a swoj¹ malutk¹ cegie³kê. ................................

294


Nasza heroiczna walka ze z³oœliwymi trollami chyba wreszcie dobiega koñca! Jesteœmy skuteczni i mamy wielu porz¹dnych przyjació³. Ju¿ w ubieg³y pi¹tek przy pomocy tych¿e, a tak¿e ¿yczliwemu podejœciu ( tak, tak!) naszej Kasy, mieliœmy klepniêtego œwiadczeniodawcê ( czyli placówkê, która nie tylko dostarczy nam lek w ramach refundacji, ale te¿ wykonywaæ bêdzie na bie¿¹co wszystkie niezbêdne badania). Przyjaciele doradzili, dali kontakty, Krzyœ podzwoni³ i tak zostaliœmy przyjêci w poczet pacjentów warszawskiej Kliniki Hematologii z konkretnym terminem pierwszej wizyty do konkretnego lekarza. Oczywiœcie znów jako pierwsi w kraju, bo – i tu g³êbokie uk³ony w stronê naszej Kasy Chorych – tylko ta jedna stanê³a na wysokoœci zadania i wszystkie formalnoœci dopiê³a na ostatni guzik. Jako JEDYNA w Polsce, przynajmniej do tej pory. A czas przecie¿ nie pyta o urzêdnicze ³amañce, wielu pacjentów na koñcz¹cych siê pastylkach czeka na jak¹kolwiek decyzjê w swoich Kasach i... nic. Nie s¹ chêtne do podejmowania decyzji nawet tymczasowych ( jak nasza), na okres kilku miesiêcy ( my mamy placet do koñca roku – potem chyba wrzuc¹ w to granat, jak zapowiada Pan Minister!). Tak wiêc nerwowoœæ wœród narodu ogromna. I co ci ludzie maj¹ zrobiæ? Nie wiem... Warszawa, której doœwiadczyliœmy póŸniej, nie ma nic wspólnego ze „stolycom”. ¯yczliwoœæ, kompetencja, zrozumienie... Dziœ mam zapewniony lek i opiekê na d³u¿szy okres czasu. Przykro tylko, ¿e inni siedz¹ na beczce prochu i nie wiadomo kto trzyma zapalony lont! To siê musi jakoœ wyjaœniæ, bo w koñcu dla wielu osób to kwestia ¿ycia i œmierci. Wcale nie literacka. Odczu³am to na w³asnej skórze. A ja na przekór wszystkiemu bêdê ¿yæ. Tak postanowi³am. I ju¿. Koniec. Kropka. BIORÊ OD PÓ£ ROKU... Biorê od pó³ roku. Czujê siê z tym dobrze.Œwiat sta³ siê ³adniejszy. To nie wyznanie pocz¹tkuj¹cej narkomanki, tylko refleksja uczestniczki programu badawczego leku STI-571 ( Glivec). Zdiagnozowano mnie, jak to zwykle bywa, przy innej okazji, w styczniu 2000 r tak dokona³am skoku w XXI wiek z przewlek³¹ bia³aczk¹ szpikow¹. W chorobê wesz³am „forte”, to znaczy z bardzo wysok¹ leukocytoz¹ ( 417 tys.), powiêkszon¹ œledzion¹ i w¹trob¹ ( odpowiednio 22 i 17 cm poni¿ej linii ¿eber) oraz samopoczuciem zdychaj¹cej foki. Intensywne leczenie pozwoli³o wyjœæ na prost¹ i zacz¹æ funkcjonowaæ w miarê normalnie. Otwarta pozosta³a kwestia – co dalej? Pocz¹tkowy optymizm – przeszczep i po k³opocie zmieni³ siê w lekk¹ panikê, gdy okaza³o siê, ¿e znalezienie dawcy jest piekielnie trudne i nawet „nasza” Monika Sankowska krêci³a z pow¹tpiewaniem g³ow¹. Mój Krzyœ nie zdawa³ sobie sprawy jak wyj¹tkowy fenotyp poœlubi³ 10 lat wczeœniej. Zaczêliœmy szukaæ alternatywnego wyjœcia. Profesor Jerzy Ho³owiecki, pod opiek¹ którego znajdujê siê od marca 2000 r. zdecydowa³ o terapii interferonem z comiesiêczn¹ dawk¹ lekkiej chemii. Ró¿ne s¹ reakcje na 9 mln jednostek codziennie, a mój organizm nie lubi³ tego i dawa³ temu wyraz: obola³e cia³o, stawy jak u Quasimodo, brak apetytu i psy-

295


chiczna depresja. Skacz¹ca, mimo wysokiej dawki, leukocytoza stabilizowa³a siê dopiero po wzmocnieniu leczenia dawkami Hydroxycarbamidu. Wiem, jak wa¿ne jest pozytywne podejœcie pacjenta do stosowanej terapii i jak bardzo mo¿e wp³yn¹æ na jej efekty. Zabrak³o tego w moim przypadku i jest to pewnie jedna z przyczyn braku sukcesu w leczeniu roferonem. Jedynym plusem by³a utrata wagi. Zawsze by³am zbyt puszysta jak na mój gust. Paradoksalnie, brak efektów predestynowa³ mnie do wejœcia w Glivek. Wystartowa³am w kwietniu 2001 r. w swojej katwgorii wraz z grup¹ oko³o 30 osób. Sprawa jest prosta – raz dziennie ³ykam kilka ma³ych pastylek i to wszystko! Raz w miesi¹cu meldujê siê w klinice katowickiej na kontrolnych badaniach. Spotykam wtedy niektórych wspó³towarzyszy i mamy wtedy okazjê do wymiany spostrze¿eñ. Ró¿ne s¹ dawki, ale jak do tej pory wszyscy czujemy siê nieŸle i u wszystkich nast¹pi³a stabilizacja wartoœci w granicach norm. Moja Pani Doktor z bydgoskiej przychodni ma – czujê – wystawiæ mnie w jakiejœ gablocie, jak wzór metra. Jest dobrze, mam jednak przez ca³y czas œwiadomoœæ, ¿e to nie jest stan constans. Wyniki dotychczasowych badañ leku s¹ optymistyczno- sotro¿ne i choæ s¹ przypadki wyjœcia z choroby, statystyki mówi¹ te¿ o chorych nadal zmagaj¹cych siê z bia³aczkow¹ Paskud¹. Uwa¿am jednak, ¿e jeœli nawet za jakiœ czas wskoczê do tej drugiej grupy, to warto by³o spróbowaæ. Dosta³am od losu w prezencie czas wolny od myœlenia o chorobie. Taka soczysta jest zieleñ trawy i czerwieñ truskawek ( za³o¿y³am w tym roku prawdziw¹ plantacjê, 20 krzaczków), mogê jeŸdziæ z moj¹ Kasi¹ na rowerze i uczyæ siê rozbicia dzielnicowego Polski. Chcê ponownie wystartowaæ w „Milionerach”, w których poprzednio wywali³am siê na W³adys³awie Jagie³³o! Zdajê sobie sprawê z tego, ¿e za parê miesiêcy lek mo¿e przestaæ dawaæ u mnie dotychczasowe efekty, ale do tego czasu moja w¹troba i œledziona pracuj¹ bez obci¹¿eñ ( poza kapuœniaczkiem i pieczonym miêsem) i bêdê mia³a si³ê na podjêcie nastêpnej walki. Najwa¿niejsze, ¿e mój Krzyœ, ukochany m¹¿, Kasia ( przewodnicz¹ca Ivb), reszta Rodziny i Przyjaciele daj¹ mi tak¹ si³ê, ¿e MOGÊ WSZYSTKO. Z ich mi³oœci¹ i wsparciem to s¹ i bêd¹ najlepsze moje lata. Serdecznie pozdrawiam wszystkich ³ysych i kud³atych. Iwona.

296


31. S£OWNIK

A AA, anemia aplastyczna; Aberracja chromosomalna, nieprawid³owoœæ chromosomalna dotycz¹ca ich liczby lub struktury; ABL, gen na chromosomie #9 bior¹cy udzia³ w normalnej replikacji krwinek bia³ych. Przemieszczenie genu ABL na chromosom #22 tworzy gen BCR-ABL odpowiedzialny za przewlek³¹ bia³aczkê szpikow¹ ( CML); Ablacja, ( leczenie przygotowawcze) leczenie maj¹ce na celu ca³kowite zniszczenie szpiku pacjenta przed transplantacj¹; ACV, acyklovir; Afereza, technika otrzymywania poszczególnych sk³adników krwi ( krwinki bia³e, p³ytki) w celu ich usuniêcia lub kolekcjonowania. Zwana tak¿e „leukaferez¹” lub „ferez¹”. Reszta krwi ( minus wydzielony sk³adnik) jest zwracany dawcy; ALL, ostra bia³aczka limfatyczna; Allel, jedna z alternatywnych form genu; Allogeniczny, termin odnosz¹cy siê do szpiku lub innej tkanki pochodz¹cej od innej osoby; Allograft, szpik, komórki krwiotwórcze krwi obwodowej lub krwi pêpowinowej dawcy u¿yte do przeszczepienia AML, ostra bia³aczka szpikowa; Anemia, stan bêd¹cy efektem zbyt ma³ej liczby krwinek czerwonych we krwi lub ma³ej zawartoœci hemoglobiny w erytrocytach; Anemia aplastyczna, defekt szpiku kostnego objawiaj¹cy siê znacznym zmniejszeniem

297


produkcji krwinek bia³ych, czerwonych oraz p³ytek zwiêkszaj¹c ryzyko infekcji i krwawieñ; Anemia Diamonda-B Blackfana, obejmuje erytropoezê i charakteryzuje siê redukcj¹ prekursorów krwinek czerwonych ( erytrocytów) w szpiku; Anemia Fanconiego, rzadka, dziedziczna forma anemii aplastycznej charakteryzuj¹ca siê wieloma nieprawid³oœciami i predyspozycj¹ do nowotworów; liczba zachorowañ ok. 1/100 000 urodzeñ; Angiogeneza, wzrost nowych naczyñ krwionoœnych. W zdrowym organizmie proces ten towarzyszy leczeniom ran przywracaj¹c dop³yw krwi do tkanek po zranieniu. W chorobach nowotworowych organizm traci kontrolê nad zbalansowanie procesu angiogenezy. Nowe naczynia od¿ywiaj¹ chore tkanki, niszcz¹ tkanki zdrowe, a w przypadku pewnych nowotworów umo¿liwiaj¹ komórkom nowotworowym wysiew do krwiobiegu i zasiedlanie innych tkanek ( metastaza); ANLL, ( acute non-lymphocytic leukemia) ostra bia³aczka nie limfocytowa; Anoreksja, utrata apetytu; Antyemetyk, lek zapobiegaj¹cy md³oœciom i wymiotom; Antygeny, substancja obca w organizmie maj¹ca zdolnoœæ stymulowania produkcji przeciwcia³; Antygeny zgodnoœci tkankowej, zob. HLA; APL, ( acute promyelocytic leukemia) ostra bia³aczka promielocytowa; Aplazja, niemo¿liwoœæ rozwoju lub utworzenia czegoœ; Apoptoza, zaprogramowana przez organizm œmieræ komórki nastêpuj¹ca po up³ywie pewnego czasu lub pewnej liczby podzia³ów komórkowych. Komórki rakowe trac¹ tê zdolnoœæ i nabywaj¹ cechy „nieœmiertelnoœci”, czyli zdolnoœci do ¿ycia i podzia³ów tak d³ugo, jak d³ugo dostêpne s¹ w pod³o¿u materia³y od¿ywcze i brak w nim leków ograniczaj¹cych ich rozwój; ARA-C C, arabinozyd cytozyny; Aspiracja szpiku, pobieranie szpiku przy pomocy strzykawki; Autologiczny, termin odnosz¹cy siê do szpiku lub innej tkanki pochodz¹cej z organizmu w³asnego; A •••

298


B Badanie kliniczne, przeprowadzenie eksperymentalnego leczenia na ludziach w celu zbadania nowego leku lub metody leczniczej; Badanie serologiczne, badanie przy u¿yciu surowicy zawieraj¹cej przeciwcia³a wykrywaj¹ce wyra¿ane antygeny. W przypadku typowania HLA, do wykrywania antygenów HLA obecnych na powierzchni komórek stosowana jest surowica zawieraj¹ca przeciwcia³a HLA; BCR-A ABL, nienormalny gen, powsta³y z po³¹czenia czêœci chromosomu #9 i #22, charakteryzuj¹cy bia³aczkowe komórki macierzyste u wiêkszoœci chorych na przewlek³¹ bia³aczkê szpikow¹ oraz pacjentów z innymi typami bia³aczek ( zob. ABL); Biopsja, pobieranie wycinka tkanki do badañ, w tym szpiku; BMT, ( bone marrow transplantation) transplantacja szpiku kostnego; Brak równowagi sprzê¿eñ ( nierównowaga sprzê¿eñ, linkage disequilibrium), stan, w którym geny spotyka siê razem w populacji czêœciej ni¿ wynika³oby to z iloczynu czêstoœci poszczególnych genów;

C Ca³kowita odpowiedŸ cytogenetyczna ( complete cytogenetic response, CCR), jeden z rodzajów pozytywnej odpowiedzi na leczenie bia³aczek. W tym przypadku oznacza to ca³kowity brak komórek bia³aczkowych Ph+ ( Filadelfia) w szpiku pacjentów z CML okreœlany metod¹ FISH lub badaniem cytogenetycznym; Ca³kowite od¿ywianie pozajelitowe, dostarczanie wszystkich niezbêdnych produktów od¿ywczych drog¹ do¿yln¹; CD ( cluster of differentiation = kompleks ró¿nicowania), sposób oznaczenia struktur powierzchniowych komórek ( g³ównie leukocytów); Chemioterapia, metoda leczenia przy pomocy substancji chemicznych, w tym leków przeciwnowotworowych; Chimeryzm, termin oznaczaj¹cy kombinacjê ( np. jednoczesna obecnoœæ w organizmie pa-

299


cjenta komórek szpikowych dawcy i w³asnych) lub hybrydê ( np. gen BCR-ABL, jako szczególny przypadek kombinacji dwóch genów); Ch³oniak ( lymphoma), z³oœliwa proliferacja limfocytów, zwykle w wêz³ach ch³onnych, lecz czasem te¿ w innych tkankach ( w¹troba, œledziona); Chromosom Filadelfia ( Ph ), znak firmowy CML. Termin u¿ywany do opisania nienormalnego genu na chromosomie #22, który znajdowany jest u 95% chorych na CML. Osoby maj¹ce gen BCR-ABL oznaczane s¹ jako Ph+, lub Ph-dodatnie, a osoby bez genu BCR-ABL jako Ph-, lub Ph-ujemne. Stosunek komórek Ph+ do Ph- okreœla stan progresji choroby i leczenia CML. Spadek liczby komórek z chromosomem Ph+ w czasie leczenia oznacza osi¹gniêcie odpowiedzi cytogenetycznej ( CR ), procentowy spadek komórek Ph+ poni¿ej 35% okreœlany jest jako g³ówna odpowiedŸ cytogenetyczna ( MCR ), a 0% Ph+ odnosi siê do ca³kowitej odpowiedzi cytogenetycznej ( CCR ); CLL, przewlek³a bia³aczka limfatyczna; CML, przewlek³a bia³aczka szpikowa; CMV, cytomegalovirus; CNS, ( central nervous system) centralny uk³ad nerwowy; Crossing-o over, wymiana materia³u genetycznego pomiêdzy homologicznymi chromosomami; CsA, cyklosporyna; Cytogenetyka, ocena materia³u genetycznego pacjenta z bia³aczk¹ wykonywana metod¹ klasyczn¹ lub FISH. W tej pierwszej metodzie ocenia siê mikroskopowo komórki szpikowe znajduj¹ce siê w fazie podzia³u komórkowego, gdy chromosomy s¹ wyraŸnie widoczne; Cytokiny, rozpuszczalne cz¹steczki przekazuj¹ce sygna³y miêdzy komórkami – reguluj¹ odpowiedŸ organizmu na zaka¿enia, bior¹ udzia³ w procesach naprawczych w tkankach i gojeniu ran; Cytotoksyczne komórki T, limfocyty T, które niszcz¹: komórki nowotworowe, komórki inwazyjne lub wszelkie inne rozpoznawane jako obce; Cytotoksycznoœæ, sposób niszczenia komórek przy pomocy toksyn ( trucizn); Czynnik wzrostu, substancja wystêpuj¹ce naturalnie w organizmie, stymuluj¹ce podzia³y i wzrost komórek; równie¿ lek; •••

300


D Dope³niacz, system substancji bia³kowych obecnych we krwi niszcz¹cy komórki lub bakterie uczulone swoistymi przeciwcia³ami; Dx, skrót oznaczaj¹cy diagnozê;

E EBV, wirus Epstein-Barra; ELISA, test immunoenzymatyczny; Engraftment, zob. wszczepienie szpiku; Epitop ( determinanta antygenowa), czêœæ antygenu reaguj¹ca z przeciwcia³em; Eradykacja, ca³kowite pozbycie siê jakiegoœ czynnika ( wirusów, komórek nowotworowych);

F Fagocytoza, niszczenie czynnika infekcyjnego, komórek nowotworowych lub obcego materia³u przez wch³oniêcie i strawienie; Faza akceleracji, druga œrodkowa faza CML; Faza blastyczna, trzecia faza CML; FISH ( Fluorescence in situ hybridization), technika cytogenetyczne wykorzystuj¹ca DNA znakowany fluorescencyjnie jako sondy do wykrywania obecnoœci lub braku badanego segmentu DNA ( np. BCR-ABL); FTE, ( failure to engraft), niepowodzenie wszczepienia; Frakcjonowanie naœwietlenia, naœwietlanie pacjenta wyznaczon¹ dawk¹ promieniowania podzielon¹ na kilka porcji; •••

301


G Glivec ( STI-571, imatinib mesylate), nowy lek u¿ywany do leczenia CML i innych nowotworów. Mechanizm dzia³ania leku polega na blokowaniu enzymu ( kinaza tyrozynowa) powoduj¹cego nowotwór. Lek blokuje proliferacjê i powoduje apoptozê komórek BCR-ABL; GVHD ( graft versus host disease), stan, gdy limfocyty T dawcy ( przeszczep) atakuj¹ komórki pacjenta ( biorcy); GVL ( graft versus leukemia), efekt niszczenia nowotworowych komórek biorcy przez limfocyty T dawcy zapobiegaj¹cy nawrotowi choroby;

H Haplotyp, po³owa garnituru ( zestawu) chromosomów komórkowych, dostarczana potomstwu przez jednego rodzica, albo w plemniku ( od ojca), albo w jaju ( od matki). Obie te po³ówki odpowiadaj¹cych sobie chromosomów ³¹cz¹ siê w procesie zap³odnienia daj¹c w rezultacie pe³en garnitur chromosomów; Hematokryt, objêtoœæ czerwonych krwinek w danej objêtoœci krwi mierzona po jej odwirowaniu w standardowych warunkach; Hematopoeza, proces produkcji i ró¿nicowania komórek krwi; Histiocytoza, rzadka i czêsto fatalnie prognozuj¹ca choroba krwi obejmuj¹ca system immunologiczny, w której histiocyty ( rodzaj krwinek bia³ych) dziel¹ siê intensywnie i atakuj¹ inne narz¹dy. Choroba o nieznanej przyczynie i nieprzewidywalnej progresji; HLA ( Human Leukocyte Antigens), antygeny wystêpuj¹ce na powierzchni leukocytów i wiêkszoœci komórek organizmu, u¿ywane do typowania tkankowego dawcy i biorcy przeszczepu; odpowiedzialne s¹ miêdzy innymi za przyjêcie b¹dŸ odrzucenie przeszczepu; Hodgkina choroba, ch³oniak najczêœciej wystêpuj¹cy u m³odzie¿y; Ht, hematokryt; Humoralny, odnosz¹cy siê do p³ynów pozakomórkowych ³¹cznie z surowic¹ i limf¹ ( ch³onk¹); Hx, Skrót oznaczaj¹cy historiê choroby; •••

302


I IFN, interferon; Immunosupresja, supresja ( zablokowanie) odpowiedzi immunologicznej. Implantacja szpiku ( wszczepienie, engraftment), proces, w którym komórki obecne w szpiku dawcy osiedlaj¹ siê w przestrzeniach szpikowych biorcy, zaczynaj¹ dzieliæ siê i funkcjonowaæ. Proces ten charakteryzuje siê wzrostem liczby krwinek bia³ych i p³ytek w krwi obwodowej oraz obecnoœci¹ w szpiku komórek dawcy; Infekcje oportunistyczne, infekcje bakterii normalnie nieszkodliwych dla organizmu; w organizmach z os³abionym systemem immunologicznym, lub ich pozbawionym, bakterie te wykorzystuj¹ okazje do swobodnego namna¿ania siê, co z regu³y wywo³uje choroby; Infuzja, ( zob. kroplówka); Interferon ( IFN), bia³ko produkowane w komórkach w celu zwalczenia infekcji i komórek nowotworowych. Produkowane równie¿ przy pomocy metody rekombinacji DNA i u¿ywane do leczenia nowotworów. Znane tak¿e jako Intron-A; Infuzja limfocytów dawcy ( DLI), sposób leczenia wznowy po transplantacji szpiku polegaj¹cy na podaniu pacjentowi komórek systemu immunologicznego dawcy szpiku;

K Kariotyp, zestaw chromosomów w komórce; Klon komórkowy, komórki pochodz¹ce z jednej komórki macierzystej; Komórki blastyczne, komórki krwi znajduj¹ce siê na wczesnym etapie rozwoju ( przed osi¹gniêciem dojrza³oœci komórkowej); Komórki dendrytyczne, komórki prezentuj¹ce antygen wystêpuj¹ce w wêz³ach ch³onnych, œledzionie i krwi; Komórki efektorowe, komórki wytwarzaj¹ce przeciwcia³a lub wykazuj¹ce w³aœciwoœci supresorowe, pomocniczelub cytotoksyczne;

303


Komórki macierzyste, niedojrza³e komórki, z których rozwijaj¹ siê wszystkie typy komórek; Komórki macierzyste krwi obwodowej ( PBSC), komórki pnia krwiotwórczego cyrkuluj¹ce w krwiobiegu; Komórki zabijaj¹ce, limfocyty maj¹ce zdolnoœæ niszczenia komórek docelowych w wyniku reakcji cytotoksycznej zwi¹zanej z obecnoœci¹ przeciwcia³, które op³aszczaj¹ komórkê zabijan¹; Kontrakt ( zgoda) na operacjê, formularz, który pacjent zobowi¹zany jest podpisaæ przed zabiegiem medycznym i chirurgicznym, takim jak BMT; Krew pêpowinowa ( ³o¿yskowa), krew noworodka obecna w ³o¿ysku i pêpowinie. Zawiera du¿¹ liczbê komórek macierzystych znajduj¹cych wykorzystanie w transplantacji; Kroplówka, wprowadzenie p³ynu do cia³a drog¹ do¿yln¹; Kryza blastyczna, faza CML, w której szpik chorego produkuje du¿¹ liczbê niedojrza³ych komórek krwi; mniej wra¿liwa na leczenie ni¿ faza przewlek³a;

L Latencja, rodzaj wirusowej infekcji przewlek³ej, w której dochodzi do stanu równowagi miêdzy wirusem a jego gospodarzem, i w którym ujawniane s¹ tylko nieliczne geny wirusa; LD ( linkage disequilibrium), zob. brak równowagi sprzê¿eñ; Leukemia, rak krwi, dawna nazwa bia³aczki; Leukocyt, inna nazwa krwinki bia³ej; Limfocyt, rodzaj krwinek bia³ych dziel¹cych siê na komótki T i komórki B. Komórki T odpowiedzialne s¹ za odpornoœæ komórkow¹ i GVHD. Komórki typu B produkuj¹ przeciwcia³a; Lymphoma, zob. ch³oniak; Liza, uwolnienie zawartoœci komórki przez zniszczenie otaczaj¹cych j¹ b³on; Locus ( liczba mnoga: loci), dok³adna lokalizacja genu na chromosomie;

•••

304


M Martwica naczyñ ( avascular necrosis), zamieranie koœci. Rzadki efekt uboczny stosowania niektórych leków ( w tym interferonu) wystêpuj¹cy u pacjentów, u których obserwuje siê nienormalnie wysoki poziom p³ytek pomimo stosowanego leczenia; Mielofibroza, proces w³óknienia szpiku i wyparcie z niego komórek macierzystych krwi. Komplikacja CML i jej leczenia, zw³aszcza interferonem; Mielodysplastyczny, zwany tak¿e pre-leukemi¹, czasem prekursor AML, syndrom niedoboru p³ytek, krwinek bia³ych i czerwonych; Mieloproliferatywny, grupa zaburzeñ charakteryzuj¹ca siê nienormaln¹ proliferacj¹ jednego lub kilku typów komórek szpikowych. Najczêœciej wystêpuje u osób po 50 roku ¿ycia;. MM, zob. szpiczak; MLC ( Mixed Leukocyte Culture), mieszana hodowla leukocytów, hodowla zmieszanych leukocytów dawcy i biorcy celem stwierdzenia jakichkolwiek oznak reakcji, która mo¿e œwiadczyæ o ich niezgodnoœci; MRD, choroba resztkowa; Multipotencjalne komórki ( wielopotencjalne k.), krwiotwórcze komórki macierzyste, z których powstaj¹ wszystkie komórki krwi; s¹ niezró¿nicowane i zdolne do przekszta³cenie w ka¿dy typ komórki krwi; Mutacje, zmiany w kodzie genetycznym ( DNA) wyra¿aj¹ce siê najczêœciej zmian¹ struktury bia³ka kodowanego przez zmutowany gen b¹dŸ brakiem jego produkcji;.

N Nie-m mieloablatywne, rodzaj transplantacji szpiku, w której szpik biorcy nie jest ca³kowicie niszczony przez podaniem szpiku dawcy ( mielo oznacza szpik; ablatywny/ablacyjny oznacza zniszczenie); Nie-H Hodgkinowa choroba, ch³oniak charakteryzuj¹cy siê wieloma wzorami wzrostu i objawami; •••

305


O Oczyszczanie ( purging), sposób postêpowania ze szpikiem w celu usuniêcia z niego i zniszczenia komórek nowotworowych. Odpornoœæ humoralna, odpornoœæ organizmu za poœrednictwem przeciwcia³ wystêpuj¹cych w p³ynach organizmu. Odpornoœæ komórkowa, odpornoœæ organizmu za poœrednictwem komórek, zw³aszcza krwinek bia³ych. OdpowiedŸ cytogenetyczna ( CR), odpowiedŸ na leczenie CML wystêpuj¹ca raczej w szpiku ni¿ we krwi. S¹ trzy poziomy odpowiedzi cytogenetycznej: 1) zwyk³a ( CR); 2) g³ówna odpowiedŸ cytogenetyczna ( MCR); i 3) ca³kowita odpowiedŸ cytogenetyczna ( CCR). Spadek liczby komórek z chromosomem Ph+ w czasie leczenia oznacza osi¹gniêcie odpowiedzi cytogenetycznej ( CR), procentowy spadek komórek Ph+ poni¿ej 35% okreœlany jest jako g³ówna odpowiedŸ cytogenetyczna ( MCR), a 0% Ph+ odnosi siê do ca³kowitej odpowiedzi cytogenetycznej ( CCR); OdpowiedŸ hematologiczna, normalizowanie liczebnoœci krwinek bia³ych we krwi, niekoniecznie w szpiku. OdpowiedŸ mo¿e byæ czêœciowa ( redukcja liczebnoœci) lub ca³kowita ( normalna liczebnoœæ); Osteopetroza, rodzaj zaburzenia polegaj¹cy na zarastaniu koœci i zamykaniu w nich szpiku, co prowadzi do niewydolnoœci szpiku i w konsekwencji wczesnej œmierci; Ostra anemia aplastyczna ( SAA, Severe aplastic anemia), zob. anemia aplastyczna;

P PBSC ( peripheral blood stem cell), macierzyste komórki krwiotwórcze w krwi obwodowej; PCR, reakcja ³añcuchowa polimerazy; PICC ( peripheral intravenous central catheter), cewnik do¿ylny g³ówny; Polimorfizm, naturalna zmiennoœæ DNA; Proliferacja, proces intensywnego dzielenia siê komórek nowotworowych; Przeciwcia³o ( antycia³o), substancja produkowana w odpowiedzi na obecnoœæ antygenu;

306


Przeszczep allogeniczny ( a. transplantacja), rodzaj przeszczepu, w którym dawca i biorca nale¿¹ do tego samego gatunku, jednak nie s¹ antygenowo identyczni; Przeszczep autologiczny ( a. transplantacja), rodzaj przeszczepu, w którym przeszczepiana tkanka uzyskiwana jest od osobnika otrzymuj¹cego j¹; Przeszczep-p przeciwko-b bia³aczce zob. GVL; Przeszczep-p przeciwko-g gospodarzowi zob. GVHD; Przeszczep syngeniczny, rodzaj przeszczepu, w którym przeszczepiana tkanka uzyskiwana jest od identycznego bliŸniaka;

R Remisja, ca³kowity lub czêœciowy zanik objawów choroby i nienormalnoœci stwierdzanych laboratoryjnie w odpowiedzi na stosowane leczenie; Ró¿nicowanie, proces, w którym multipotencjalne komórki macierzyste, drog¹ wielu podzia³ów, nabieraj¹ stopniowo cech charakterystycznych dla dojrza³ych komórek danego typu;

S Sarcoma, rodzaj z³oœliwego nowotworu znajdowanego najczêœciej w miêœniach i koœciach; STD, ( sexually transmitted disease) choroba przenoszona drog¹ weneryczn¹; Steroidy, hormony produkowane naturalnie w organizmie lub laboratorium, które wp³ywaj¹ na funkcjonowanie organizmu, odpowiedzialne za t³umienie odpowiedzi limfocytów T w GVHD; STI ( Signal transduction inhibitor), zob. Glivec; Szpiczak ( MM, Multiple myeloma), z³oœliwa choroba atakuj¹ca osocze, charakteryzuje siê czêstymi bólami koœci i wra¿liwoœci¹ na infekcje; •••

307


Œ Œluzówka, b³ony œluzowe; wyœció³ka niektórych czêœci cia³a ( np. jama ustna, jelita, pochwa);

T TBI, ( total body irradiation) naœwietlenie ca³ego cia³a; Terapia przygotowawcza ( re¿im p.), zob. ablacja; TLI, ( total lymphoid irradiation), naœwietlanie gruczo³ów limfatycznych; Translokacja, proces, w którym fragment materia³u genetycznego jednego chromosomu zamienia siê miejscami z fragmentem innego chromosomu. Przyk³ad CML: fragment abl ulokowany na chromosomie 9 jest translokowany na segment bcr znajduj¹cy siê na chromosomie 22 tworz¹c onkogen bcr-abl; Trombocytopenia, zbyt ma³o p³ytek we krwi; Trombocyty ( p³ytki), komórki odpowiedzialne za proces krzepniêcia krwi; Typowanie potwierdzaj¹ce ( CT, Confirmatory typing), powtórzenie testu typowania tkankowego w celu potwierdzenia zgodnoœci dawcy z pacjentem. Jeden z ostatnich testów przed transplantacj¹; Typowanie molekularne, typowanie na poziomie cz¹steczkowym. Termin u¿ywany wymiennie z typowaniem antygenów HLA w oparciu o analizê DNA;

V VOD ( veno-occlusive disease), wenookluzywne zapalenie w¹troby;

•••

308


Wielkoœci liczbowe, prefiksy: Giga[G] 1 000 000 000 Mega- [K] 1 000 000 kilo[k] 1 000 hekto- [h] 100 deka[d] 10 mili[m] 0.001 mikro- [m] 0.000 001 nano- [n] 0.000 000 001 piko[p] 0.000 000 000 001 femto- [f] 0.000 000 000 000 001

[109] [106] [103] [102] [101] [10-3] [10-6] [10-9] [10-12] [10-15]

Wielogenowy, okreœlony przez wiele genów z ró¿nych loci, z których wszystkie maj¹ sumuj¹cy siê efekt; Wiskott-A Aldrich Syndrome, dziedziczna choroba systemu immunologicznego. Charakterystyczne cechy choroby obejmuj¹ chroniczne problemy skórne i czêste infekcje; Wszczepienie zob. implantacja; Wznowa ( relapse), nawrót choroby po okresie remisji; Zgoda na operacjê zob. kontrakt na operacjê; Zgodnoœæ antygenowa/alleliczna, w transplantacji szpiku termin ten wskazuje na stopieñ podobieñstwa typowania HLA dawcy i biorcy. Najlepszym stopniem zgodnoœci jest „identycznoœæ”, która oznacza, ¿e wszystkie 10 antygenów ( po 2 antygeny A, B, C, DR, DQ) s¹ takie same u dawcy i biorcy szpiku. Ten typ zgodnoœci oznaczany jest jako zgodnoœæ 10/10. W przypadku niezgodnoœci w jednym antygenie ( ang. mismatch) stopieñ zgodnoœci wynosi 9/10 i zwykle dawca taki jest akceptowalny do transplantacji; Zgodnoœæ tkankowa, wzajemna tolerancja tkanek dwóch osobników, Z³oœliwy ( malignant), progresywny wzrost komórek rakowych, które mog¹ byæ siane do miejsc odleg³ych od miejsca pocz¹tkowego;

309


310


311

"Transplantacja szpiku". Monika Sankowska, Leszek Kauc  

Pierwszy polski poradnik dla chorych na białaczki i inne nowotwory układu krwiotwórczego. Kilkaset stron wiedzy medycznej podanej w sposób d...

"Transplantacja szpiku". Monika Sankowska, Leszek Kauc  

Pierwszy polski poradnik dla chorych na białaczki i inne nowotwory układu krwiotwórczego. Kilkaset stron wiedzy medycznej podanej w sposób d...

Advertisement