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TRATAMIENTO HIPOGLUCEMIANTE EN EL PACIENTE DE ALTO RIESGO CARDIOVASCULAR. PAPEL DE LINAGLIPTINA Dr. Ricardo Gómez Huelgas UGC Medicina Interna Hospital Comarcal de la Axarquía AGS Este de Málaga-Axarquía 2/05/12


Agenda • ¿Existen pacientes con diabetes tipo 2 de bajo riesgo vascular? • Objetivos de control glucémico en el diabético tipo 2 de alto riesgo vascular • Fármacos antidiabéticos y riesgo vascular • Tratamiento antidiabético en insuficiencia renal crónica • Linagliptina: aportaciones diferenciales


Causas de muerte en población diabética % de fallecimientos

50 40 30 20 10 0

Cardiopatía Otras Diabetes coronaria enfermedades cardiacas

Cáncer

Ictus

Infección

Otras

Adaptado de Geiss LS et al. EnDiabetes in America . 2nd ed. Bethesda: National Institutes of Health; 1995.


Morbilidad cardiovascular en pacientes con diabetes Framingham Heart Study 12 10

Riego Relativo

8 6 4 2 0 ECV total

E. Coronaria

I. Cardiaca

Hombres

E.A. PerifĂŠrica

ACVA

Mujeres

Wilson, 1992


en no diabéticos (1373) y diabéticos (1059)

Incidencia de IAM mortal y no mortal en 7 años

Diabetes = Equivalente coronario Estudio Kuopio

45

(p < 0.001)

40 35 30 25

No DM DMT2

20 15 10 5 0

No IAM previo

IAM previo Haffner et al, NEJM 1998;339:229-234.


Mortalidad total y cardiovascular e ingresos por IAM en pacientes en prevención secundaria y con DM tipo 2 48,8

50

IAM

RR: 1,35

(n:7.414, ♀:46 %)

DM tipo 2 (n:3.477, ♀:49 %)

% de sujetos

40 30

RR: 2,93

20,4

20

RR: 3,1

14,5 6,4

10

8,8 4,1

0

Mortalidad total

Mortalidad cardiovascular

Ingresos por IAM

Seguimiento prospectivo durante 8 años de la población diagnosticada de IAM o de DM Evans JMM et al. BMJ 2002; 324:939-43


Episodios/

Episodios/

1.000 personas-año

1.000 personas-año

DM e IM previo IM previo DM Ni DM ni IM previo

Varones

Mujeres

DM (n=71.801) IM (-) 65.382

IM (+) 6.419

No DM (3.202.671) Número en riesgo

IM (-) 3.129.516

IM (+) 73.155

DM e IM previo IM previo DM Ni DM ni IM previo

Mortalidad cardiovascular ajustada por edad y sexo en relación con diabetes mellitus (DM) e infarto de miocardio (IM) previo en población danesa ≥30 años en tratamiento antidiabético Modificado de Schramm TK et al. Circulation 2008;117:1945-54.


2 cohortes prospectivas: 2.269 DMT2 sin CI clínica (GEDAPS) 2.150 IAM sin diabetes (REGICOR) Incidencia CI y mortalidad CV a 10 años

CORONARY HEART DISEASE

CARDIOVASCULAR MORTALITY

DIABETES DURATION

GLYCEMIC CONTROL

THERAPY


Diabetes y riesgo coronario ÂżExisten paĂ­ses de bajo riesgo?


Factores que modifican el riesgo vascular en el paciente diabético Factores comunes

Factores específicos

Edad

Tipo de diabetes

Sexo

Duración de la diabetes

Tabaco

Control glucémico

Lípidos (LDL, HDL, TG)

Tratamiento antidiabético

Presión arterial

Hipoglucemias

Obesidad – Síndrome metabólico Antecedentes familiares ECV precoz Enfermedad renal crónica


¿CÓMO IDENTIFICAR AL PACIENTE DIABÉTICO DE ALTO RIESGO?      

Edad avanzada (>50 H, >60 M) Sexo masculino Diabetes de larga evolución (>8 / >16 años) Múltiples FR tradicionales y emergentes ECV aterosclerótica clínica o subclínica Microangiopatía: nefropatía, neuropatía (autonómica), retinopatía


Diabetes de bajo riesgo vascular Joven (<40H, <50M) Corta evoluci贸n Sin otros FRCV


Características poblaciones de los grandes ensayos clínicos en diabetes tipo 2 Características

ACCORD

ADVANCE

VADT

UKPDS

Edad

62

66

60

53

Duración DM 2

10

8

11,2

0

Duración Tto

3

5

6

11

Mujeres %

61

58

3

46

Enfermedad CV %

35

32

40

SD

Hb A1c media

8,1

7,2

9,4

SD

HbA1c Objetivo

<6%

6,5%

<6%

SD

Criterio Médico

Gliclazida vs. habitual

16, 2 5,12

2,7 1,5

Tratamiento HIPOGLUCEMIA Tratº Intensivo Tratº No Intensivo

Rosi+Met o Dieta vs Insulina Glimepririda o sulfonilurea 21,2 9,9

Circulation 2009;119;351-357. Ann Intern Med. 2009;151:394-403.

SD SD


Impacto del control de los factores de riesgo en la prevenci贸n de eventos coronarios en pacientes con diabetes tipo 2

L铆pidos

HTA

Tabaco

HbA1c


Necesidad de individualizar objetivos de control glucémico:  Evidencias de beneficio microvascular con HbA1c ≤6.5% (DCCT, UKPDS, ADVANCE).  Objetivo HbA1c ≤6.5% (sin hipoglucemia ni efectos 2º) en pacientes seleccionados (C-IIa):  Diabetes de corta evolución  Expectativa de vida larga  No ECV

 Objetivos menos estrictos (HbA1c >7%) en pacientes con (C-IIa):     

Diabetes de larga evolución y/o difícil control Hipoglucemia grave Expectativa de vida corta Comorbilidad importante Enfermedad micro-macrovascular evolucionada

Skyler JS. Diabetes Care 2009;32:187.


El control glucĂŠmico intensivo incrementa el riesgo de hipoglucemia grave

NNH: 15-52 / 5 aĂąos Boussageon R et al. BMJ 2011;343: bmj.d4169


Riesgo de muerte en pacientes con hipoglucemia HR ajustada 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5

ns

0 Hipoglucemias totales Intensivo

Hipoglucemias graves Control


VADT

PREDICTORES DE MUERTE CV 5

HR 4

3

2

1

0 Hipoglucemia grave

ECV previa

Edad/10 a単os

HbA1c basal/1%

HDL/10 mg


Fármacos antidiabéticos NO asociados a hipoglucemia Medicación

Vía

Riesgo de hipoglucemia %

Metformina

Oral

0.3% Similar a placebo

Glitazonas

Oral

< 3% Similar a placebo

Inhibidores α-glucosidasa

Oral

< 3% Similar a placebo

Inhibidores DPP-IV

Oral

< 3% Similar a placebo

Análogos GLP-1

SC

< 3% Similar a placebo

Inhibidores SGLT-2

Oral

< 3% Similar a placebo

Dixon et al. Diabetic Med 25:245-254, 2008


Circulation 2009


GLITAZONAS y RIESGO VASCULAR

PROactive Tiempo hasta fallecimiento, IM (excluyendo silente) o ictus Tasa de episodios (Kaplan-Meier) 0.15

N潞 episodios:

0.10

placebo

358 / 2633

pioglitazona

301 / 2605

estimaci贸n a 3-a帽os : 14.4% 12.3%

NNT: 48 0.05 HR pioglitazona vs placebo 0.0 N en riesgo:5238 0

95% CI

0.841 0.722, 0.981

5102

4991

4877

4752

4651

6

12

18

24

30

Tiempo desde la aleatorizaci贸n (meses)

p valor 0.0273 786 (256) 36


REACH

9.8% Adjusted HR (age, sex): 0.76 P<0.001 6.3%


REACH


2007;335:497


Acciones del GLP-1 a nivel pancreรกtico y extrapancreรกtico


Terapias basadas en el efecto incretina GLP-1 como diana terapĂŠutica DPP-4 Ala GLP-1 La vida media de GLP-1:

1-2 minutos

He YL et al. Clin Pharmacokinet 2007: 46(7):577-588 He YL et al. Clin Pharmacokinet 2007; 46(9): 787-802 Sunkara G et al. J Clin Pharmacol 2007; 47:1152-1158


Hasta ahora, los datos de seguridad son prometedores, por tanto todos los inhibidores de DPP-4 están en la actualidad incluidos Inhibidores DPP-4 y eventos cardiovasculares en estudios de resultados Metanálisis

Inhibidor de DPP-4 mejor

Linagliptina1

0,15

0,34

Sitagliptina2 Vildagliptina

3

Saxagliptina

4

Comparador mejor

N.º total de pacientes en análisis

1,12

0,41 0,68

0,62 0,84 1,14

Alogliptina5

0,21

1/8

1/2

10.246

Términos Med-DRA para MACE

Sin adjudicación formal; análisis post-hoc

10.988

Síndrome coronario agudo, ataque isquémico transitorio, ictus, muerte cardiovascular

Adjudicación predefinida / independiente

Infarto de miocardio, ictus, muerte cardiovascular

Adjudicación predefinida / independiente

Infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal, muerte cardiovascular

Adjudicación predefinida / independiente

3.489

1,19

0,63

1/4

Adjudicación predefinida / independiente

4.607

0,80

0,23 0,42

1

2

4

Comentarios

Muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, hospitalización por angina de pecho

5.239

0,74

Criterio de valoración principal

8

RR de ECV mayores1-5 1. Johansen OE, et al. ADA 2011 Late breaker 30-LB. 2. Williams-Herman D, et al. BMC Endocr Disord 2010;10:7. 3. Schweizer A, et al. Diabetes Obes Metab 2010;12(6):485-94. 4. Frederich R, et al. Postgrad Med 2010;122(3):16-27. 5. White, et al. 2010, ADA Scientific Sessions. Abstract 391-PP.


Mecanismos potenciales de cardioprotecci贸n de los inhibidores de la DPP-4

Fadini GP, 2011


Marso SP. Diab Vasc Dis Res 2011;8:237-40.


TERAPIAS INCRETÍNICAS – ENSAYOS CLÍNICOS DE SEGURIDAD CARDIOVASCULAR Fármaco

Acrónimo

Fecha inicio / finalización

Sitagliptina

TECOS

dic. 2008 / dic. 2014

Alogliptina

EXAMINE

sept. 2009 / dic. 2014

Saxagliptina

SAVOR-TIMI53

may. 2010 / abr. 2014

Linagliptina

CAROLINA

oct. 2010 / sept. 2018

Exenatida

EXSCEL

jun. 2010 / mar. 2017

Liraglutida

LEADER

ag. 2010 / en. 2016


Incidence of end-stage renal disease (ESRD) and cardiovascular disease (CVD) events according to baseline chronic kidney disease (CKD) stage. PREVEND Study

De Jong PE. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:616-23.


La mayorĂ­a de los adultos con IRC moderada presentan enfermedad coronaria o equivalentes de riesgo coronario NHANES III

FG: 30-59 mL/min

Hyre AD. Am J Kidney Dis 2007;49:37-45.


2011 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias CATEGORÍA DE RIESGO

Pacientes incluidos - Enfermedad cardiovascular - DM2 o DM1 con MAU

MUY ALTO

- FG < 60 ml/min/1.73 m2 - SCORE > 10%

- Elevación marcada de un FR: - Hiperlipemias familiares ALTO

- HTA severa - SCORE ≥ 5% y < 10%

MODERADO

- SCORE ≥ 1% y < 5%

BAJO

- SCORE < 1%


Fármaco METFORMINA

IR moderada

(FG 30-60 mL/min)

IR grave

(FG < 30 mL/min)

IR terminal

Comentarios

(FG < 15 mL/min)

Monitorizar FG Reducir dosis si FG 30-45

NO

NO

Ficha técnica: contraindicada si FG < 60 mL/min

Sólo GLIQUIDONA

NO

NO

Riesgo de hipoglucemia

SÍ NO

SÍ NO

SÍ NO

INH. α GLUCOSIDASA

NO

NO

GLITAZONAS

SÍ (precaución)

SÍ (precaución)

INH. DPP-4 Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina

Reducir dosis (50 mg/d) Reducir dosis (50 mg/d) Reducir dosis (2.5 mg/d) Sí (5 mg(d)

Reducir dosis (25 mg/d) Reducir dosis (50 mg/d) Reducir dosis (2.5 mg/d) Sí (5 mg/d)

Reducir dosis (25 mg/d) Reducir dosis (50 mg/d) NO USAR Sí (5 mg/d)

Precaución NO

NO NO

NO NO

Mayor intol. digestiva en IR leve Monitorizar FG si vómitos Casos de IR con exenatida

Reducir dosis en IRC avanzada

SULFONILUREAS GLINIDAS Repaglinida Nateglinida

ANÁLOGOS GLP-1 Exenatida Liraglutida INSULINA

Riesgo de hipoglucemia Interacción fármacos: gemfibrozilo

Retención hidrosalina Riesgo de I. cardiaca congestiva


Linagliptina – un inhibidor de DPP-4 con una estructura basada en la xantina Inhibidores de DPP-4 similares a dipéptidos F F

Inhibidores de DPP-4 que se unen directamente al sitio activo de la enzima

NH2 O

O

N

N F

F F

Sitagliptina

N

N

N

N

N F

N

N

O

N O HO

N

N

NH2

Linagliptina

N

Estructura basada en xantina

NH2

Saxagliptina OH

O N

Vildagliptina

46

N H

N O

O

N N N

N

Alogliptina N

Inhibidores de DPP-4 peptidomiméticos Adaptado de: Deacon CF. Diabetes Obes Metab 2011;13:7-18.

Inhibidores de DPP-4 no peptidomiméticos


Inhibidores de DPP-4: Selectividad para DPP-4 comparada con QPP*/DPP-2, DPP-8 y DPP-9 Selectividad para DPP-4 comparada con la familia gĂŠnica DPP (QPP/DPP-2, DPP-8 y DPP-9)

QPP*/DPP-2

DPP-8

DPP-9

Linagliptina

> 100.000

40.000

> 10.000

Sitagliptina

> 5.500

> 2.660

> 5.500

Vildagliptina

> 100.000

270

32

Saxagliptina

> 50.000

390

77

Alogliptina

> 14.000

> 14.000

> 14.000

* Prolina dipeptidasa inactiva. Deacon CF. Diabetes, Obes Metab 2011;13(1):7-18.

47


Linagliptina es el único inhibidor de DPP-4 que se excreta principalmente por la bilis y el intestino* Proporción de excreción renal Linagliptina

1

Sitagliptina2

No se necesita ajuste de dosis ni monitorización adicional1

5%

87%

Todos los demás inhibidores de la DPP-4 se excretan

Vildagliptina3

85%

principalmente por vía renal. Todos requieren ajuste de dosis

Saxagliptina4

75%

o no están recomendados en pacientes con insuficiencia renal o requieren monitorización de la

Alogliptina5

60-71%

función renal cuando se administran

* De los inhibidores de DPP-4 aprobados actualmente a nivel mundial. Datos de múltiples estudios; incluye metabolitos y fármacos sin alterar: excreción tras administrar una sola dosis del fármaco marcado [14C]. 1. Ficha Técnica de EE.UU. de linagliptina. 2. Vincent SH, Reed JR, Bergman AJ, Elmore CS, Zhu B, Xu S, et al. Metabolism and excretion of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor [14C]sitagliptin in humans. Drug Metab Dispos 2007;35(4):533-8. 3. He H, Tran P, Yin H, Smith H, Flood D, Kramp R, et al. Disposition of vildagliptin, a novel dipeptidyl peptidase 4 inhibitor, in rats and dogs. Drug Metab Dispos 2009;37(3):545-54. 4. Ficha Técnica de EE.UU. de la saxagliptina. 5. Christopher R, Covington P, Davenport M, Fleck P, Mekki QA, Wann ER, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and tolerability of single increasing doses of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in healthy male subjects. Clin Ther 2008;30(3):513-27.


Aumento en la exposición relativa a la función renal normal

Eliminación de creatinina* (ml/min)

Eliminación de creatinina* (ml/min)

Normal (n = 6) > 80

Leve

Moderada

(n = 6) (n = 6) > 50 a ≤ 80> 30 a ≤ 50

Grave

ERT

(n = 6) (n = 6) ≤ 30 < 30 en HD

Estado de insuficiencia renal

Saxagliptina (Metabolito 5-hidroxi saxagliptina)

Normal (n = 8) > 80

Leve

Moderada

Grave

ERT

(n = 8) (n = 8) (n = 7) (n = 8) ≤ 30 < 30 en HD > 50 a ≤ 80 > 30 a ≤ 50 Estado de insuficiencia renal

Aumento en la exposición relativa a la función renal normal

Linagliptina

49

Sitagliptina

Normal

(n = 6) Eliminación > 80 de creatinina* (ml/min)

Aumento en la exposición relativa a la función renal normal

Aumento en la exposición relativa a la función renal normal

Sin ajuste de dosis: linagliptina es el único inhibidor de DPP-4 que se puede administrar en dosis completa incluso en pacientes con insuficiencia renal

Leve

Moderada

Grave

ERT

(n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) ≤ 30 en HD > 50 a ≤ 80 > 30 a ≤ 50 Estado de insuficiencia renal

Vildagliptina (Metabolito LAY151)

Normal

(n = 8) Eliminación de creatinina* (ml/min) > 80

Leve

Moderada

(n = 8) (n = 8) > 50 a ≤ 80 > 30 a ≤ 50

Grave

ERT

(n = 7) (n = 8) ≤ 30 < 30 en HD

Estado de insuficiencia renal

ERT: enfermedad renal terminal; HD: hemodiálisis. * Los valores estimados de eliminación de creatinina se calcularon usando la fórmula de Cockcroft-Gault. Fuente: Graefe-Mody U. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin. Diabetes, Obesity and Metabolism 2011;13:939-46.


La mayor parte de linagliptina se excreta sin alterar a través de la bilis y el intestino

50

Absorción

Metabolismo

Ingesta de comprimidos: 5 mg una vez al día, independiente del alimento Biodisponibilidad absoluta: ~30%, con o sin alimento ~95% unido a proteínas del plasma (básicamente DPP4)

Excreción1:

~10% metabolito (inactivo)

~90% transferido sin alterar

~ 95% de linagliptina administrada ~ 5% de linagliptina por vía oral se excreta a través de la administrada por vía oral se bilis y el intestino excreta a través de los riñones

1. En equilibrio estacionario. Trajenta®: Ficha Técnica agosto 2011.


Tasa de eventos cardiovasculares en pacientes tratados con Linagliptina frente a otros antidiabéticos Metanálisis prospectivo

Razón de riesgo: 0.34 IC 95% (0.15/0.74) p<0.05

N=1,920 ECV = 1.2%

N=3,319 ECV = 0.3%

Años de exposición

Linagliptin

Comparator2

2,060

1,372

Johansen O-E., et al. ADA 2011 Late breaker 30-LB

Glimepririda: 781 Voglibosa: 162


CAROLINA evaluará la seguridad cardiovascular de linagliptina en pacientes con DM2 y elevado riesgo cardiovascular Inclusión si se cumple al menos uno de los siguientes 1. Complicaciones vasculares previas 2. Evidencias de daño de órgano como, por ejemplo, albuminuria 3. Edad > 70 años 4. Dos o más factores tradicionales de riesgo CV especificados Con o sin tratamiento de base con metformina (incluidos los pacientes con contraindicación al uso de metformina en insuficiencia renal) Linagliptina 5 mg

frente a

Glimepirida 1-4 mg1

n = 6.000; aprox. 6-7 años de seguimiento Criterio de valoración principal: tiempo hasta la primera ocurrencia de un criterio de valoración: 1. Muerte CV (incluidos apoplejía o IM mortales) 2. IM no mortal 1. Fase de ajuste de dosis de 16 semanas de glimepirida hasta 4 mg/día. Rosenstock J, et al. Póster 1103-P. ADA 2011. Clinicaltrial.gov NCT01243424.

3. Ictus no fatal 4. Hospitalización por angor inestable

52


Perfil clínico de linagliptina 53

Seguridad y tolerabilidad

Eficacia Eficacia significativa y fiable en el rango completo de tratamientos orales para la diabetes

Perfil de seguridad global similar a placebo: • No aumento de peso clínicamente relevante • Riesgo muy bajo de hipoglucemia

Reacción adversa más común1: nasofaringitis

Eficacia duradera en tratamientos a largo plazo de hasta 2 años

Una dosis única para todos*

Una vez al día Con o sin comida

Comodidad

Linagliptina

No se asocia a un aumento del riesgo CV Excretada principalmente por vía biliar e intestino Excreción renal = 5%

No es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal o hepática

Consulte la información sobre la prescripción antes de prescribirlo. 1. Reacciones adversas ocurridas en el ≥ 5% de los pacientes a los que se administró linagliptina en ensayos clínicos controlados con placebo. *

Información sobre la prescripción en EE. UU.


Características clínicas de linagliptina en comparación con otros inhibidores de DPP-4

Características

54

Linagliptina Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin a a a

* Sin limitaciones en insuficiencia hepática o renal: consultar la Ficha Técnica antes de su prescripción. - Trajenta®: Ficha Técnica agosto 2011. - Ristaben®: Ficha Técnica febrero 2011. - Onglyza®: Ficha Técnica octubre 2009. - Galvus®: Ficha Técnica agosto 2009.


Conclusiones • La diabetes tipo 2 debe considerarse un proceso de alto o muy alto riesgo vascular • Objetivos de control glucémico en el diabético tipo 2 de muy alto riesgo vascular: • HbA1c 7-8% • ¡Evitar hipoglucemias!

• Posible cardioprotección con metformina y fármacos incretínicos • Insuficiencia renal crónica avanzada:

• Insulina • ADO: inhibidores DPP-4, (repaglinida, glitazonas)

Tratamiento Hipoglucemiante en el paciente de Alto riesgo Cardiovascular. Papel de Linagliptina  

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