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ANTICOAGULANTES

Dr. José Miguel Laín UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas. Hospital Comarcal de la Axarquía. Octubre 2013


Nuevos anticoagulantes vs. warfarina en pacientes con FA.

RRR ictus ó fenómenos cardioembolicos Dabigatran 110 mg/12 horas

Dabigatran 150 mg/12 horas

Rivaroxaban 20 mg/dia

Apixaban 5 mg/12 horas

-9%* -21%* + -34%*Ç

*: p < 0.001 No inferioridad +: p= 0.01 superioridad Ç: p < 0.001 superioridad

RE-LY Study. ROCKET AF Study. ARISTOTLE Study.

N Engl J Med 2009;361:1139-51. N Engl J Med 2011;365:883-91. N Engl J Med 2011;365:981-92 .

-21%*+


Nuevos anticoagulantes vs. warfarina en pacientes con FA.

RRR ictus hemorrágicos Dabigatran 110 mg/12 horas

Dabigatran 150 mg/12 horas

Rivaroxaban 20 mg/dia

Apixaban 5 mg/12 horas

-33% Ç -49%* -69%*

-74%*

*: p < 0.001 Ç: p = 0.02

RE-LY Study. ROCKET AF Study. ARISTOTLE Study.

N Engl J Med 2009;361:1139-51. N Engl J Med 2011;365:883-91. N Engl J Med 2011;365:981-92 .


Nuevos anticoagulantes vs. warfarina en pacientes con FA.

RRR hemorragias mayores Dabigatran 110 mg/12 horas

Dabigatran 150 mg/12 horas

+ 16% NS

Rivaroxaban 20 mg/dia

Apixaban 5 mg/12 horas

+4% NS

-20%* -31%+

*: p = 0.003 +: p < 0.001

RE-LY Study. ROCKET AF Study. ARISTOTLE Study.

N Engl J Med 2009;361:1139-51. N Engl J Med 2011;365:883-91. N Engl J Med 2011;365:981-92 .


Nuevos anticoagulantes vs. warfarina en pacientes con FA.

RRR mortalidad Dabigatran 110 mg/12 horas

-9% NS

Dabigatran 150 mg/12 horas

- 12% NS

Rivaroxaban 20 mg/dia

-15% NS

* p = 0.047

RE-LY Study. ROCKET AF Study. ARISTOTLE Study.

N Engl J Med 2009;361:1139-51. N Engl J Med 2011;365:883-91. N Engl J Med 2011;365:981-92 .

Apixaban 5 mg/12 horas

-11%*


Efficacy and Safety of the Novel Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation: A Systematic Review and MetaAnalysis of the Literature Tasas brutas (%)

Reducci贸n riesgo relativo -11%

-11% -23%

*

-14% -54%

* *

Published online before print October 15, 2012, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.115410

*


Nuevos anticoagulantes vs. Warfarina en FA no valvular Conclusiones: 1.- eficacia: Superiores a warfarina con una reducci贸n promedio del 23% en el riesgo relativo de ictus 2.- seguridad: Una reducci贸n no significativa en el n煤mero de hemorragias mayores. Una reducci贸n muy significativa en el riesgo relativo de hemorragias intra cerebrales (RRR 54%).


Discov Med. 2009;8:196-203.


Discov Med. 2009;8:196-203.


Inhibidores de las proteasas Azoles Indusctores del P450

Discov Med. 2009;8:196-203.

Antiacidos Amiodarona Droneradona Verapamilo


Discov Med. 2009;8:196-203.


Contraindicado FG < 30 ml/m Vigilar en ancianos y FG < 50 ml/m Dosisi de 110 mg/12 horas en > 75 a単os o FG < 50 ml/h Vigilar en I. Hepatica

Discov Med. 2009;8:196-203.


Contraindicado FG < 15 ml/m Vigilar en ancianos y FG < 30 ml/m Valorar dosis reducida de 15 mg/24 horas Contraindicado en I. Hepatica

Discov Med. 2009;8:196-203.


Fen贸menos embolicos

Hemorragias


Incidencia1

0,7 – 1,13/1.000 habitantes/año

1: Datos obtenidos de estudios poblacionales de la década de los 90 Arch Intern Med. 1991; 151: 933–938 Arch Intern Med. 1998; 158: 585–593 Arch Intern Med. 1994; 154: 861–866. Arch Intern Med. 1997; 157: 1665–1670.

White RH. Circulation. 2003;107:I-4 –I-8.

Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study NÆSS IA et al. 0,93/1.000 habitantes/año Incidencia TVP J Thromb Haemost 2007; 5: 692–9. 95% IC (0.85n = 740 Edad media: 73,4 años Suecia, distrito de Nord-Trøndelag; población: 94.194; periodo: 1995-2001


Incidencia anual de fenomenos tromboembolicos en el condado de Worcester (1986) en funciĂłn de la edad y sexo

Anderson FA, et al. Arch Intern Med. 1991;151:933â&#x20AC;&#x201C;938


Distribución porcentual de los casos de TVP/TEP

J Thromb Haemost 2007; 5: 692–9.


Distribución porcentual de TVP/TEP en función de la etiología

J Thromb Haemost 2007; 5: 692–9.


Incidencia acumulada de recurrencias de TVP/TEP

40% 29% 20%

11%


Incidencia acumuladas de recurrencias en pacientes inicialmente hospitalizados por TVP o TEP Tasa de recurrencia global a los 6 meses alrededor del 7% con mayor recurrencia en los pacientes con cáncer Ann Intern Med. 1996;125:1–7. Thromb Haemost. 2001;86(suppl 1):OC2349. Abstract Arch Intern Med. 2000;160:769–774. Arch Intern Med. 2000;160:761–768.

White R. Circulation 2003;107:I-4-I-8


Ensayos que comparan nuevos anticoagulantes con warfarina: Criterios de inclusión/exclusion RE-COVER 1 ( n = 2.539)

EISTEIN-DVT 2 ( n = 3.449)

Einstein-PE 3 ( n = 4.832)

AMPLIFY 4 ( n = 5.395)

Hokusai-VTE 5 ( n = 8.240)

Fármaco

Dabigatran

Ribaroxaban

Ribaroxaban

Apixaban

Edoxaban

Duración

6 meses

3-12 meses

3-12 meses

6 meses

3-12 meses

TEP grave/inestable

si

fibrinólisis

fibrinólisis

Riesgo hemorrágico

si

si

si

si

si

Cardiopatía

inestable

endocarditis

endocarditis

si

si

Hepatopatía

GOT x 2

GOT x 3

GOT x 3

si

si

FG < 30 ml/m

FG < 30 ml/m

FG < 30 ml/m

FG < 30 ml/m

FG < 30 ml/m

Se permite AAS < 100 mg/día

Se permite AAS < 100 mg/día, clopidogrel 75 mg/día o ambos

Se permite AAS < 100 mg/día, clopidogrel 75 mg/día o ambos

AAS > 125 mg AAS + clopidogrel

AAS > 100 mg AAS + clopidogrel

si

si

si

si

si

si

Criterios de exclusión:

Insuficiencia renal Antiagregación

Inductores/inhibidores P450 Embarazo

Cáncer

si Esperanza vida < 6 meses

1: N Engl J Med 2009;361:2342-52. 2: N Engl J Med 2010;363:2499-510. 3: N Engl J Med 2012;366:1287-97. 4: N Engl J Med 2013;369:799-808. 5: N Engl J Med 2013;369:1406-15.

Esperanza vida < 3 meses

Esperanza vida < 3 meses

Solo si hay indicación de heparina a largo plazo

si Solo si hay indicación de heparina a largo plazo


Probabilidad de recurrencia de TVP/TEP en pacientes con c谩ncer en funci贸n del tratamiento recibido

CLOT Trial. N Engl J Med 2003;349:146-53.


Ensayos que comparan nuevos anticoagulantes con warfarina: Criterios de inclusión/exclusion RE-COVER 1 ( n = 2.539)

EISTEIN-DVT 2

Einstein-PE 3 ( n = 4.832)

AMPLIFY 4 ( n = 5.395)

Hokusai-VTE 5 ( n = 8.240)

( n = 3.449) Fármaco

Dabigatran

Ribaroxaban

Ribaroxaban

Apixaban

Edoxaban

55(16)

56(16)

58(7)

57(16)

56(16)

TVP

69%

100%

65%

55%

TEP

21%

80%

25%

21%

TVP+TEP

10%

20%

10%

24%

61%

65%

89%

66%

26%

20%

20%

17%

18%

5%

7%

5%

3%

10%

7%

8%

6%

7%

Edad Criterio de inclusión

% TVP/TEP Idiopáticos % TVP/TEP previos % Cáncer % FG 30 – 50 ml/m

1: N Engl J Med 2009;361:2342-52. 2: N Engl J Med 2010;363:2499-510. 3: N Engl J Med 2012;366:1287-97. 4: N Engl J Med 2013;369:799-808. 5: N Engl J Med 2013;369:1406-15.


Ensayos que comparan nuevos anticoagulantes vs warfarina en TVP/TEP: Tiempo en Rango TerapĂŠutico promedio de los pacientes en la rama warfarina

Re-cover: N Engl J Med 2009;361:2342-52. Einstein-TVP: N Engl J Med 2010;363:2499-510. Einstein-PE: N Engl J Med 2012;366:1287-97. Amplify: N Engl J Med 2013;369:799-808. Hokusai-TVE : N Engl J Med 2013;369:1406-15.


Ensayos con nuevos anticoagulantes en TVP/TP: Objetivo primario: recurrencia de TVP/TEP

HR(95%IC Fรกrmaco Warfarin ) activo a p 1,10 Re-cover (0.651 1.84) 2,4% 2,1% Dabigatra P < 0.001 n NI 0.68 Einstein(0.441: N Engl J Med 2009;361:2342-52. 2: N Engl J Med 2010;363:2499-510. 3: N Engl J Med 2012;366:1287-97. 4: N Engl J Med 2013;369:799-808. 5: N Engl J Med 2013;369:1406-15.


Ensayos con nuevos anticoagulantes en TVP/TP: Objetivo primario: Hemorragias mayores y clĂ­nicamente significativas

HR(95%IC FĂĄrmaco Warfarin ) activo a p Re-cover 0.63 1 (0.475,6% 8,8% 0.84) Dabigatra n P < 0.05 Einstein0.97 DVT 2 (0.768,1% 8,1% 1.22) 1: N Engl J Med 2009;361:2342-52. 2: N Engl J Med 2010;363:2499-510. 3: N Engl J Med 2012;366:1287-97. 4: N Engl J Med 2013;369:799-808. 5: N Engl J Med 2013;369:1406-15.


Ensayos con nuevos anticoagulantes en TVP/TP: Efectos adversos Re-cover 1

Einstein-TVP 2

Einstein-TEP 3

Amplify 4

Hokusai-VTE 5

Dabigatran

Warfa

Ribaroxaban

Warfa

Ribaroxaban

Warfa

Apixaban

Warfa

Edoxaban

Warfa

Cualquiera

66%

68%

63%

63%

80%

80%

67%

72%

69%

71%

Grave

13%

12%

12%

14%

20%

20%

15%

15%

12%

13%

Provoca abandono

9%

7%

5%

5%

5%

4%

6%

7%

1%

1%

1: N Engl J Med 2009;361:2342-52. 2: N Engl J Med 2010;363:2499-510. 3: N Engl J Med 2012;366:1287-97. 4: N Engl J Med 2013;369:799-808. 5: N Engl J Med 2013;369:1406-15.


Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation

RE-LY Trial. N Engl J Med 2009;361:1139-51.


3,0%

1,7%

2,1% 1,2%

OR 0.68; 95% IC (0.44 – 1.04)


Nuevos anticoagulantes vs. Warfarina en TVP/TEP Conclusiones: 1.- eficacia: No inferiores a warfarina 2.- seguridad: Una reducci贸n no significativa en el n煤mero de hemorragias mayores o cl铆nicamente significativas, salvo que se asocien a doble anti agregaci贸n o altas dosis de aspirina Un numero de efectos adversos similares a warfarina


Ensayos de extensi贸n de nuevos anticoagulantes en TVP/TEP vs. placebo EINSTEIN-Extension 1 Rivaroxaba n 20 mg/dia n = 602

Placebo n = 594

6 - 12 meses Recurrencia TVP/TEP

1,3%

7,1%

HR 0,18 (0.09-0.39) P < 0.001 Hemorragias mayores y/o clinicamente significativas

6,0%

1,2%

HR 5.19 (2.3-11.7) P < 0.001 1: N Engl J Med 2010;363:2499-510. 2: N Engl J Med 2013;368:709-18. 3: N Engl J Med 2013;368:699-708.

RE-NOVATE 2 Dabigatran 150 mg/12 h n = 681

Placebo n = 662

AMPLIFY-EXT 3 Apixaban 2,5 mg/12 n = 840

6 meses O,4%

Placebo n = 829

12 meses 5,6%

HR 0.08 (0.02-0.25) P < 0.001

5,3%

Apixaban 5 mg/12 hh n = 813

1,8%

HR 2.92 (1.52-5.60) P = 0.001

1,7%

1,7%

8,8%

HR 2,5 vs placebo: 0.19 (0.11-0.33); p < 0.001 HR 5 vs placebo: 0.20 (0.11-0.34); p < 0.001

3,2%

4,3%

2,3%

HR 2,5 vs placebo: 1.29 (0.72-2.33) HR 5 vs placebo: 1.62 (0.96-2.73)


Ensayos de extensi贸n de nuevos anticoagulantes en TVP/TEP vs. placebo EINSTEIN-Extension 1 Rivaroxaba n 20 mg/dia n = 602

Placebo n = 594

6 - 12 meses Recurrencia TVP/TEP

1,3%

7,1%

HR 0,18 (0.09-0.39) P < 0.001 Hemorragias mayores y/o clinicamente significativas

6,0%

1,2%

HR 5.19 (2.3-11.7) P < 0.001 1: N Engl J Med 2010;363:2499-510. 2: N Engl J Med 2013;368:709-18. 3: N Engl J Med 2013;368:699-708.

RE-NOVATE 2 Dabigatran 150 mg/12 h n = 681

Placebo n = 662

AMPLIFY-EXT 3 Apixaban 2,5 mg/12 n = 840

6 meses O,4%

Placebo n = 829

12 meses 5,6%

HR 0.08 (0.02-0.25) P < 0.001

5,3%

Apixaban 5 mg/12 hh n = 813

1,8%

HR 2.92 (1.52-5.60) P = 0.001

1,7%

1,7%

8,8%

HR 2,5 vs placebo: 0.19 (0.11-0.33); p < 0.001 HR 5 vs placebo: 0.20 (0.11-0.34); p < 0.001

3,2%

4,3%

2,3%

HR 2,5 vs placebo: 1.29 (0.72-2.33) HR 5 vs placebo: 1.62 (0.96-2.73)


RE-MEDY Trial: Dabigatran vs warfarina en pacientes con TVP/TE/ ya tratados durante un mínimo de 3 meses

Dabigatran 150 mg/12 hh.

Warfarina INR: 2- 3

n

1.430

1.426

Recurrencia TVP/TEP

1,8%

Hemorragias mayores y/o clínicamente significativas Efectos adversos

HR (95%IC)

P

1,6%

1.44 (0.78-2.64)

P <0.001 NI

5,6%

10,2%

0.54% (0.40-0.71)

< 0.001

72%

70%

0.53

Efectos adversos graves

10,1%

8,8%

0.26

Efectos adversos que provocan ´abandono

15,9%

15,7%

0,26

0.9%

0,2%

0.02

SCA

N Engl J Med 2013;368:709-18.


RE-LY Trial. N Engl J Med 2009;361:1139-51.


Riesgo de SCA con dabigatran vs control


Apixaban 2,5 mg/12 x 30 días

Enoxiparina 40 mg/día x 10 días

HR (95% IC); p

Muerte por TVP/TEP o TVP/TEP sintomáticos a los 30 días

2,71%

3,06%

0.84(0.62-1.23); p= 0.44

Hemorragias mayores o clínicamente significativas a los 30 días

2,67%

2,08%

1.28(0.93-1.76); p = 0.12


Anticoagulantes  

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