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MICOBACTERIAS ATIPICAS: DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO

REUNION PEDIATRAS INFECTOLOGOS ANDALUCES Almería, 4 de Marzo del 2009


CUADROS CLINICOS CAUSADOS POR ESPECIES DE MICOBACTERIAS ATIPICAS Enfermedad Clínica

Especies causantes

Especies menos frecuentes

Linfadenitis

MAC

M. kansasii, M. fortuitum M. malmoense, M. haemophilum

Infección cutánea

M. chelonae M. fortuitum M. abscessus M. marinun

Infección ótica y otomastoiditis

M. abscessus

M. ulcerans

M. fortuitum


CUADROS CLINICOS CAUSADOS POR ESPECIES DE MICOBACTERIAS ATIPICAS Enfermedad Clínica

Especies causantes

Especies menos frecuentes

Infecciones causadas M. mucogenicum por el catéter M. chelonae M. fortuitum

M. abscessus

Infecciones esqueléticas

MAC M. kansasii M.fortuitum

M. chelonae M. marinum M. abscessus M.ulcerans

Infección pulmonar

MAC, M. kansasii, M. abscessus

M. xenopi, M. szulgai M.malmoense*, fortuitum, M. simiae

Infección Diseminada MAC

* Países nórdicos

M.kansasii, M.genavense M.haemophilum, M.chelonae


LINFADENITIS POR MYCOBACTERIAS ATIPICAS ●Representan un 10-20% de todas las Linfadenitis en la infancia Mycobacterias Etiología: ●MAC ●M. scrofulaceum ●M. kansasii

Porcentaje (%) 70-80% 10-20% 5%

Albright JT, Pransky SM . Non tuberculous mycobacterial infections of the head and neck. Pediatr Clin North Am 2003; 50: 503-14


MICOBACTERIAS ATIPICAS EN PEDIATRIA


MANAGEMENT OF NON TUBERCULOUS MYCOBACTERIA INDUCED CERVICAL LYMPHADENITIS WITH OBSERVATION ALONE •92 niños (49% Hombres y 51% Mujeres) •< de 4a: 80% •Adenopatía unilateral : 90% •Diametro máximo >3 cm: 80% <3 cm:20% •Coloración violácea en 1ª consulta: 25% •Lugares de aparición: Submandibular: 50% Cervical: 25% Preauricular: 15% Otros: 10% •Comienzo de los síntomas: 1 mes: 50% 2 meses: 25% > 2 meses: 25% •PPD: Negativo 15% Positivo 85% Pediatr Infect Dis J. 2008; 27: 920-922


EcografĂ­a Ganglionar


Mycobacterium Avium Intracelularis:Tinci贸n Z-N


Mycobacterium Avium Complex: ZN


ANATOMIA PATOLOGICA Células epiteliales gigantes multinucleadas tipo Langhans Zona central de necrosis caseosa Tinción Zielh: BAAR


MICOBACTERIAS ATIPICAS EN PEDIATRIA Lindeboom J, Kuijper Ed J, Bruijnesteijn van Coppenraet ES, et al. Surgical Excision versus Antibiotic Treatment for Nontuberculous Mycobacterial Cervicofacial Lynphadenitis in Children: A Multicenter, Randomized, Controllet Trial.

Clin Infect Dis 2007; 44: 1057-64.


Surgical Excision versus Antibiotic Treatment for Nontuberculous Mycobacterial Cervicofacial Lynphadenitis in Children: A Multicenter, Randomized, Controllet Trial.

Perfil del Ensayo

210 pacientes evaluados

75 pacientes con otros diagnósticos: 28 Bartonella Henselae 14 Estreptococo β hemolítico 11 Estafilococo aureus 10 Quistes, 6 Linfomas…etc

135 con diagnóstico de LNT

100 pacientes randomizados

50 Excisión Cirugía

35 No aceptaron la randomización

50 en tratamiento con Rifabutina y Claritromicina

Clin Infect Dis 2007; 44: 1057-64.


Resultados del estudio de acuerdo con el tratamiento

Excisi贸n quir煤rgica

Tratamiento Antibi贸tico

Diferencia IC

48 [96%] de 50 pacientes

33 [66%] 30% De 50 pacientes 95% (16-44%)


Resultados: Fallo de tratamiento Mycobacterium Avium

Mycobacterium Haemophilum

Fallo de 13 (18%) de 71 5 (22%) de 22 pacientes Tratamiento pacientes


MANAGEMENT OF NON TUBERCULOUS MYCOBACTERIA INDUCED CERVICAL LYMPHADENITIS WITH OBSERVATION ALONE •92 niños (49% Hombres y 51% Mujeres) •< de 4a: 80% •Adenopatía unilateral : 90% •Diametro máximo >3 cm: 80% <3 cm:20% •Coloración violácea en 1ª consulta: 25% •Lugares de aparición: Submandibular: 50% Cervical: 25% Preauricular: 15% Otros: 10% •Comienzo de los síntomas: 1 mes: 50% 2 meses: 25% > 2 meses: 25% •PPD: Negativo 15% Positivo 85% Pediatr Infect Dis J. 2008; 27: 920-922


MANAGEMENT OF NON TUBERCULOUS MYCOBACTERIA INDUCED CERVICAL LYMPHADENITIS WITH OBSERVATION ALONE

TOTAL RESOLUCION 3-6 MESES

65 (71%)

DURANTE 9 MESES

25 (27%)

Durante 12 meses

2 (2%)

Pediatr Infect Dis 2008; 27: 920-922


MANAGEMENT OF NON TUBERCULOUS MYCOBACTERIA INDUCED CERVICAL LYMPHADENITIS WITH OBSERVATION ALONE

Conclusiones: Sugieren los autores que la observaci贸n sola puede ser efectiva para el tratamiento de la linfadenitis no tuberculosa (LNT) en ni帽os inmunocompetentes

Pediatr Infect Dis 2008; 27: 920-922


ENFOQUE TERAPEUTICO: MICOBACTERIAS ATIPICAS 1. 2.

3. 4. 5.

Aislamiento de la micobacteria Resultados de la sensibilidad a los distintos f谩rmacos Localizaci贸n/es de la infecci贸n Enfermedad base del paciente Necesidad de tratamiento del paciente frente a M. tuberculosis mientras se esperan los resultados de los cultivos


TRATAMIENTO DE LAS LINFADENITIS POR MICOBACTERIAS ATIPICAS Fármacos* •Claritromicina: 15-20 mg x kg x día O •Azitromicina: 10 mg x Kg x día + • Rifabutina (ANSATIPIN®): 5 mg x kg x día (?) (Dosis máxima 300) y • Etambutol: 15 mgr/kg x día (?)

Cirugía

Duración

Excisión quirúrgica 4-6 meses >90% de curación. (no estándar) Recurrencias y 2º procedimiento quirúrgico, al igual que en el caso de MAC y Linfadenitis de gran extensión(**): Macrólido+Régimen con 2 fármacos mas

*Normalmente se utiliza un régimen combinado de dos fármacos, si bien no hay ninguno estandarizado. (**)ATS e IDSA. Am J Resp Crit Care Med 2007; 175:367-16. DOI :10.1164/rccm.200604-571ST


FIBROSIS QUISTICA: MYCOBACTERIAS ATIPICAS ETIOLOGIA

MYCOBACTERIAS •MAC (76%) •M. abscessus (18%) •Ambas especies (4%) •Otras(2%): M. chelonae, M. xenopi y M. fortuitum

Aislamientos en muestras de esputo

4-20% de la población con FQ

Aislamientos en España* 4.4% *Serie española del Hospital Valle de Hebrón. Barcelona


CRITERIOS DIAGNOSTICOS PARA LA INFECCION PULMONAR POR MYCOBACTERIAS NO TUBERCULOSAS 1. 2. 3.

Compatible con síntomas clínicos Y Anormalidades radiográficas consistentes con enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas Y Uno de los siguientes hallazgos microbiológicos: = o > de 2 cultivos positivos en esputo de diferentes muestras

O

= o > de 1 cultivo positivo del lavado bronquial O Biopsia pulmonar: con inflamación granulomatosa/y bacilos alcohol-ácido resistentes+ Cultivo positivo de la biopsia, esputo o muestra bronquial. American Thoracic Society/Infectious Diseases Society America Guidelines. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 367-416.


REGIMEN DE TRATAMIENTO PARA EL “MYCOBACTERIUM AVIUM COMPLEX” EN FQ Y ENFERMEDAD PULMONAR Enfermedad Enfemedad nodular Cavitaria (AII) /Bronquiectasias(B,II) •Claritromicina O Azitromicina (3 veces x semana) •Etambutol + •Rifampicina (3 veces x semana) o alternativa: •Ciprofloxacina (c/12 h) 20 mg/kg/día

E. avanzada y tratada previamente (B,II)

• Claritromicina (500 mg/día) O • Azitromicina (250 mg/día)+ •Rifampicina+ •Etambutol 15 mg/kg/día

• Claritromicina: (500 mg/día) O • Azitromicina: (250 mg/día) •Etambutol: 15 mg/kg/día •Rifampicina: 10 mg x kg x día O • Rifabutina: 5 mg x kg •Amicacina 1520 mgr x kg x día x día IV/IM • Amicacina: 15 mg x kg x día

Duración del tratamiento hasta 10-12 meses y conseguir negativizar la baciloscopia. Etambutol: 2 meses a dosis mas elevadas y después a 15 mg


OPCION DE TRATAMIENTO ANTIBIOTICO PARA EL M. ABSCESSUS EN LA F. Q. A) •Cefoxitina: 100 mg x kg x día, O Imipemen 60-100 mg x kg x día+ •Amicacina a dosis moderadas (mínimo 2-4 semanas)+ Claritromicina Duración total de tratamiento puede llegar a ser de 2-4 meses, hasta esterilización del cultivo. B) Después seguir con Amicacina inhalada 100 mg/12h+ Claritromicina (VO) con una duración no inferior al año. C) Valorar el tratamiento quirúrgico en pacientes con infección focal, (Lobectomia) si el estado general lo permite y el FEV1 >30. D) Otras drogas: Oxazolidonas (Linezolid: 30 mg x kg xdía), Glicylcyclinas (Tigecycline), Ketolides (Telithromicina) Diagnosis and treatment of infections caused by rapidly growing mycobacteria. Semin Respir Crit Care Med 2008; 29 : 577-588


REGIMEN DE TRATAMIENTO PARA EL “MYCOBACTERIUM ABSCESSUS” EN F.Q. CON E. PULMONAR En el momento actual no existe un régimen antibiótico uniforme y fiable basado en las sensibilidades antibióticas “in vitro” incluyendo fármacos que produzcan la curación del M. abscessus en la enfermedad pulmonar causada por este agente.

Recomendaciones: 1. La curación es previsible en aquellos casos de infección focal limitada al pulmón y que implique una resección quirúrgica de un lóbulo, combinada con una quimioterapia multidrogas. (A,II) 2. La administración periódica de una terapia multidroga que incluya mácrolidos y uno o mas antibióticos parenterales (amicacina, cefoxitina o imipemen) o una combinación de agentes parenterales durante varios meses, puede ayudar al control de los síntomas y no progresión del Mycobacterium abscessus pulmonar(C,III) American Thoracic Society/Infectious Diseases Society America Guidelines. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 367-416.


ETIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD DISEMINADA POR M. ATIPICAS EN ENFERMOS CON SIDA Y OTRAS INMUNODEFICIENCIAS

1.SIDA: •MAC (90%) (Mycobacterium avium subespecie Hominissuis), •M.kansasii, • M.scrofulaceum, • M.gordonae, • M.hemophilum, • M.genavense, • M.celatum, •M.cospicuum, • M.xenopi, • M.fortuitum, • M.marinum, • M.malmoense, • M.simiae

2. Otras inmunosupresiones/deficiencias: •M.chelonae •M.abscessus


ENFERMEDAD DISEMINADA POR M. ATIPICAS CON HIV AVANZADA

─ Presentación Clínica: •Fiebre >38ºC (>80%) •Sudoración nocturna (>35%) •Pérdida de peso (>25%) •Diarrea y dolor abdominal

─ Examen Físico: Inespecífico •Dolor abdominal a la palpación •Hepatoesplenomegalia •Adenopatías (poco comunes)

─ Laboratorio: •Anemia Hto<25% •Fosfatasa alcalina elevada •LDH aumentada •Hemocultivo + en el 90% de los casos


ENFERMEDAD DISEMINADA POR MICOBACTERIAS ATIPICAS Manifestaciones Clínicas: 1. Enfermos no SIDA y MAC: •Fiebre de origen desconocido 2.

Enfermos con Micobacterias: M. kansasii, M.chelonae, M. abscessus, M. haemophilum, presentan múltiples nódulos subcutáneos o abscesos que pueden drenar espontaneamente.

3. Enfermos con SIDA no avanzado y MAC: •Fiebre, pero sin los síntomas encontrados con SIDA avanzado. •Adenopatía supurativas aumentadas de tamaño con dolor axilares,inguinales, abdominales y torácicas. • Infiltrados pulmonares, abscesos en tejidos blandos,lesiones de la piel


TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES POR “MYCOBACTERIUM AVIUM COMPLEX” Especie de Micobacteria ambiental

Forma Clínica

Tratamiento

Tiempo de

Profilaxis

MAC M. Avium complex

Diseminada

Claritromicina o Azitromicina+ Etambutol +/- con o sin Ribabutina

Resolución de los síntomas y reconstitución de la inmunidad. Los antimicrobianos se suspederán: 1)>o= 12 meses de tratamiento. 2) Permanecer asintomático. 3)CD4 >de 6 meses y 100 células/μL

CD<50μl Azitromicina (semanal) o Claritromicina /diaria o

de 1ª elección

Tratamiento

Rifabutina

Kasperbauer SH, Daly Ch L. Diagnosis and treatment of infection due to Mycobacterium avium complex. Semin Respir Crit Care Med 2008; 29: 569-576


TRATAMIENTO Y PROFILAXIS DE LA INFECCION DISEMINADA POR MYCOBACTERIUM AVIUM EN PACIENTES INFECTADOS CON HIV

Preferente (A,I)

Alternativo (B,I)

Claritromicina (VO) Tratamiento Etambutol (VO) Rifabutina (VO)

Azitromicina Etambutol (VO) Rifabutina(VO)

Prevenci贸n Azitromicina semanal (VO)

Claritromicina o Rifabutina

Considerar : Aminoglicosidos, Amicacina y una quinolona, Moxifloxicina ATSD: An official ATS/IDSA Statement: Diagnosis and treatment, and prevention of nontuberculous Mycobacterial Disease. Am J Respr Crit Care Med 2007; 175:367-416.


ENFERMEDAD DISEMINADA POR MYCOBACTERIUM KANSASII Especie de Micobacteria Ambiental

Forma clínica Tratamiento Tiempo de de 1ª Tratamiento elección(AII) (AII)

Otras terapéuticas (AII)

M. kansasii

Enfermedad Diseminada

En pacientes con resistencias a la Rifampicina: Claritromicina o Azitromicina, Moxifloxacino, Etambutol, Sulfametoxazol o Estreptomicina

Isoniazida Rifampicina Etambutol (2 meses a 25 y despué1s a 15 mg x kg x día) Piridoxina: 50 mg x kg xdía

Hasta la negativización de los cultivos (Aproximada mente 1 año)


INTERACCIONES ENTRE LOS FARMACOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LAS MICOBACTERIAS ATIPICAS EN PACIENTES CON VIH +

Fármacos

Niveles

Síntomas Clínicos

Actuación

Rifabutina+ Claritromicina

Aumento de los niveles de Rifabutina

Uveítis, artralgias, neutropénia y alteración de la F. Hepática

Bajar dosis de Rifabutina o retirar la medicación

Claritromicina+ Rifabutina

Reducción niveles de Claritromicina

Disminución de la efectividad el fármaco

Ribabutina+Fluco nazol

Reducción importante de los niveles de fluconazol

Nota: Las dosis altas de Claritromicina se han asociado con incremento de la mortalidad en el MAC/SIDA

Rifabutina* o Rifampicina +ITINN e IP (*)Inductor del citocromo P-450

Reducción de los niveles de IP e ITINN y aumento de los niveles de Rifampicina y Ribabutina

Disminución de la efectividad de los IP

Reconsiderar el tratamiento

www.hiv-druginteractions.org

o

www.cdc.gov/nchstp/tb/TB_HIV_Drugs/TOC.htm


PROFILAXIS DE LA ENFERMEDAD DISEMINADA POR MAC EN NIÑOS CON VIH Edad

Recuento de CD4

Profilaxis 1ª

= o > 6 años

<50 células/μl

Claritromicina: 7,5 mg/kg/día o Azitromicina:

2-6 años

<75 células/ μl

20 mg x kg /semanal

1-2 años

<500 células/ μl

< 12 meses

<750 células/ μl

Guidalines for Preventing Opportunistic Infections Among HIV-Infected Persons -2002. Recommendations of the U.S. Public Health Service and the Infectious diseases Society of America. MMRW 2002; 51(RR-8):51.


Iceberg erosionado en el Canal de Lemaire Antรกrtida


TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR MICOBACTERIAS ATIPICAS Especie MA

Forma clínica

Tratamiento de elección

Tratamiento alternativo

M. Fortuitum

Infecciones cutáneas Forunculosis

Amicacina, Quinolonas, Sulfonamidas. Quirúrgico

Imipenem Claritromicina(?)

M.Chelonae

Heridas quirúrgicas, Hueso, catéter(**) Diseminada

Tobramicina+ Claritromicina o Cirugía.

Linezolid(*) Imipemen Amicacina

Queratitis

Amicacina, Fluorquinolonas, Claritromicina Azitromicina y transplante

(*) Linezolid 20-30 mg x kg x día. (**) M. mucogenicum

Diagnosis and treatment of infections caused by rapidly growing mycobacteria. Semin Respir Crit Care Med 2008; 29 : 577-588.


TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR MICOBACTERIAS ATIPICAS Especie MA Forma clínica Tratamiento de Tratamiento elección alternativo M. Abscessus Cutáneas

Amicacina+ Óseas y Tejidos Cefoxitina blandos

Imipemen Tobramicina

Macrolido

M. mucogenicum Catéteres vasculares Peritonitis x catéter

Amicacina+Cefoxitin Claritromicina, Minociclina, Quinolonas TM-SX, Imipenem

M.Marinun(*) (*)No crecimiento rápido.

Hueso

Claritromicina+ Etambutol(**) +Rifampicina Quirúrgico

Cutánea

Claritromicina(sola) O Rifampicina+Etambutol

Azitromicina TM+ STX Tetraciclinas: Minocyclina O Doxyciclina

(**) La mejor opción : Claritromicina+Etambutol y Rifampicina en caso de osteomielitis


PREGUNTAS Y RESPUESTAS

MUCHAS GRACIAS

FIN DE LA PRESENTACION


Evoluci贸n de M.gordonae, M.xenopi y MAC(%) Estudio espa帽ol 1976-1996. 60

50

40

30

1976-89 1981-84 1985-88 1989-92 1993-96

20

10

0

M.gordonae

M.xenopi

MAC

1976-89

51,5

0,2

2,4

1981-84

41,5

2,4

3,9

1985-88

34,2

6,8

12,7

1989-92

17,5

19,1

21,1

1993-96

15,3

24,5

21,9


TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDADES POR MICOBACTERIAS ATIPICAS Especie de MA Forma clínica

Tratamiento de elección

Duración del tratamiento

M. szulgai

Quinolonas Nuevos mácrolidos Tto estandar de la TBC

12 meses hasta negativización de los cultivos

F. Pulmonar (indistiguible de la TBC) Tenosinovitis

M. malmoense F.Pulmonar Linfadenitis Tenosinovitis

Resistente a INH(?), Negativización de los Rifampicina,(?) cultivos Estreptomicina(?) (9-12 meses) Sí: Etambutol, Etionamida,Cicloserina, Kanamicina. Otros: Quinolonas y mácrolidos combinados con el anterior, incluso con Rifampicina e INH


TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDADES POR MICOBACTERIAS ATIPICAS Especie de MA

Forma cl铆nica

Tratamiento de elecci贸n

M. simiae

F. Pulmonar Infecciones abdominales y E. Diseminada

Claritromicina + 4-6 meses Fluorquinolonas o o mas Moxifloxacina+Tri metropin-Sulfa

M. scrofulaceum

Linfadenitis E. Pulmonar E. Diseminada Infecciones de la piel

No hay tratamiento estandarizado. Se debe realizar sensibilidad a f谩rmacos. Claritromicina (piel)*

(*)Ho-Sun J, et al. Pediatric Dermatology 2005;22:476-479

Duraci贸n del tratamiento

4-6 meses


Micobacterias atipicas