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Hepatitis crónica viral B tratamiento

UGC. Medicina Interna y Especialidades Médicas Hospital Comarcal Axarquía 2007


HEPATITIS CRONICA VIRAL B objetivos del tratamiento

1. Impedir la transmisión Impedir el desarrolloDEL de laVHB cirrosis •2.ERRADICACION (utopía) 3. Impedir el desarrollo del hepatoCa


HEPATITIS CRONICA VIRAL B respuesta óptima • Respuesta óptima - combinación de la respuesta virológica, bioquímica e histológica •

Virológica: - supresión de la replicación viral: ADN-VHB < 400copias/ml por PCR - negativización del HBe-Ag y aparición del anti-HBe (seroconversión)

Bioquímica - normalización de las transaminasas

Histológica - disminución de 2 puntos en los índices de actividad necroinflamatoria sin modificarse la fibrosis.


HEPATITIS CRONICA VIRAL B tipos de respuesta • Respuesta combinada: respuesta bioquímica y virológica.

• Respuesta completa: Pérdida del HBsAg y aparición del Anti-HBs.(resolución de la infección)

• Respuesta fin de tratamiento: al terminar un tratamiento limitado en el tiempo.

• Respuesta sostenida: la que se mantiene 12 m después de la finalización del tratamiento.


HEPATITIS CRONICA VIRAL B fármacos actuales aprobados • INTERFERON ALFA - INF-alfa standart - PEG-INF alfa-2a • LAMIVUDINA • ADEFOVIR • ENTECAVIR (EEUU)


HEPATITIS CRONICA VIRAL B interferón alfa • INTERFERON ALFA (efecto inmunomodulador, antiviral, antiproliferativo y antifibrótico)

- INF-alfa standart (5 -10 mUI/d/ 3/ semana duarante 16-24s) Negat. DNA

Pérdida HBeAg

AntiHBe

Pérdida HBsAg

R. Sosten.

37% 23%

33% 25%

18%

7’8% 6%

80-90%

Wong DK Ann Intren Med1993 Craxi A J Hepatol Supl 2003

- Peg- INF alfa (180 microgrs/sem 48s) 35

37 29

Cooksley J.V Hepatol 2003 (asiáticos HBeAg+)

25


Hepatitis Cr贸nica Viral B

tasas de p茅rdida del HBeAg y DNA viral (HBeAg+)


Hepatitis Cr贸nica Viral B

eficacia PEG-INF alfa frente al PEG-INF alfa mas LMV (HBeAg+)

Lau GKK et al. N Engl J Med 2005


Hepatitis Cr贸nica Viral B

eficacia PEG-INF alfa frente PEG-INF alfa mas Lamivudina (HBeAg -)

<2.000 copias/ml de DNA-VHB a los 6m de finalizado el tto

P Marcellin et al N Eng J Med 2004


HEPATITIS CRONICA VIRAL B factores pronósticos de buena respuesta Condición

Respuesta

HBeAg+ y ALT alto

Respuesta sostenida 37% (seroconversión a anti-HBe y ADN indetectable)

HBeAg+ y ALT normal

Respuesta sostenida < 10%

HBeAg- y ALT alto

Respuesta del 24%

Cirrosis

Propensos a descompensación.20-40% aumentan el ALT

• Baja carga viral • Alta concentración de ALT (>x2) • No tratamientos previos con INF • Genotipos A y B

Pérdida de HBeAg en tto con PEG alfa-2b Lancet 2005;365:123-29


HEPATITIS CRONICA VIRAL B lamivudina (LAM) •

Análogo nucleósido (95). Via oral 100mg/dia

Inhibición de la replicación viral. No erradica el VHB (ttos a largo plazo)

Aparición de resistencias 14% primer año, 70% a 5 años. implica una pérdida de respuesta viral , bioqímica e histológica. (YMDD)

Util en pacientes con Ci hepática compensada

En pacientes portadores de HBsAg que vayan a recibir tto antitumoral o inmunosupresor.

Practicamente carece de efectos secundarios. Pancreatitis y acidosis láctica.


Hepatitis Cr贸nica Viral B

progesi贸n de la enfermedad en pacientes con fibrosis avanzada tratadados con LMV

Liaw YF et al N Eng J Med 2004


HEPATITIS CRONICA B

Respuesta virológica (HBV DNA < 105 copias/mL) trás 4 años de tratamiento: Aparición de resistencias. 100

Respuesta virológica 1

89%

Aparición de Breakthrough2

% pacientes

80

63%

61%

60

48% 37%

40 20

52% 39%

11%

0 1 año

2 años

3 años

4 años

1 HBV DNA < 105 copies/mL by Digene Hybrid Capture II or bDNA Bayer assay 2 Reappearance of HBV DNA by non PCR assay or > 10 5 copies/mL by PCR assay AISF Lamivudine Study Group Di Marco et al. Hepatology 2004; 40: 88391


HEPATITIS CRONICA VIRAL B adefovir dipivoxil (ADV) •

Análogo nucleótido. Via oral 10mg/dia. Perfil de tolerancia semejante a placebo.

Duración mínima en HBeAg+ es de 1 año. Para HBeAg- mas de 1 año.

La eficacia se mantiene e incluso aumenta durante 3años.

Es eficaz en las mutaciones resistentes a lamivudina.

También lo es en coinfectados por HIV

Es eficaz en transplantados por recurrencia o infección de novo. Es eficaz también para prevenir la recurrencia.

En casos de resistencia a lamivudina o cirrosis descompensada no está establecido si es mejor la monoterapia con adefovir o combinada con lamivudina.

Adefovir(%)

Placebo(%)

Astenia de creatinina.Ajuste 13 14 Toxicidad renal a los 3 años en un 5%. Aumento de dosis Cefalea sólo cuando aclaramiento de creatinina < 50 ml/m.

9

10

Dolor abdominal

9

11

Nauseas

5

8

Flatulencia

4

4

Diarrea

3

4

Dispepsia

3

2


Virological Response (HBV DNA < 1,000 copies/mL) to Adefovir dipivoxil Increases over 4 Years Virological response 1

Genotypic resistance 2

100

% patients

80

85%

79% 71%

68%

60 40 20 0

0% 1 Year

3% 2 Years

11% 3 Years

18%

4 Years

1 HBV DNA < 1000 copies/mL by Roche Amplicor Monitor PCR assay 2 Detection of ADV associated mutations

Full results be presented by S.Hadziyannis on April 15, Poster # 492


Hepatitis Crónica Viral B

comparación de los tratamientos autorizados INTERFERON

LAMIVUDINA

ADEFOVIR

Vias de administración

Subcutánea

Oral

Oral

Efectos secundarios

Frecuentes

Ninguno

Contraindicaciones

Frecuentes

Infrecuentes

Infrecuentes

Resistencias

Ninguna

Alta frecuencia

Baja frecuencia

Duración del tratamiento

Definida

No predecible

No predecible

Coste año

Alto

Bajo

Intermedio

Posibilidad de nefrotoxicidad


HEPATITIS CRONICA VIRAL B entecavir(ETV)

Análogo nucleósido (1997). Aprobado por FDA en 2005. Via oral 1mg/dia

Inhibe la DNA-Polimerasa de forma mas potente que la LAM. No es activo frente al HIV.

Es activo incluso contra los mutantes del VHB inducidos por LAM aunque con menor eficacia. Resistencia cruzada parcial. 10% de pacientes que fracasaron con LAM eran resistentes a ETV a los 2 años de tto.

No ocurre igual con los mutantes inducidos por ADV

No toxicidad mitocondrial ni renal.

El desarrollo de mutantes resistentes a ETV es hasta el momento muy rara, apareciendo sólo en aquellos que la han desarrollado a LAM. HBeAg positivo HBeAg negativo ETV

LAM

p

ETV

LAM

p

Mej. Histológica

72

62

0,009

70

61

0,01

DNA negt.

67

36

<0,001

90

72

<0,001

Norm Transas

68

60

0,02

78

71

0,045

Serconv. HBe

21

18

n.s.

n.a.

n.a.

n.a.

Neg. HBsAg

6

4

n.s.

1

1

n.s.

Chang TT. N Engl J Med. 2006;354:1001-10 Lai CL. N Engl J Med. 2006; 354:1011-20


HEPATITIS CRONICA VIRAL B nuevos fármacos

Agente

Caída media del DNA

Fase

6 log10

III

Valtorcitabina

3-4 log10

I/II

Clevudina

4,8 log10

II

Tenofovir

4,3 log10

III

3 log10

III

Telbivudina

Emtricitabina

Emtricitabina

Telbivudina

Dosis

200

400-600

Duración

48

48

Nº pacientes

157

44

Resistencia viral

si

si

Pérdida de HBeAg

-

33%

Seroconv. HBeAg

12%

31%

Normaliz. ALT

65%

86%

DNA indetectable

56%

61%

Shiffman. Hepatology 2004;40 Supp.172A Hans SH. Hepatology 2004;40 Supp.1:16

Van Bommel. Hepatology 2004;40:1421-5


Hepatitis Crónica Viral B guía terapéutica I

Hepatitis crónica B DNA-VHB

ALT

HBeAg+, moderada-grave

>2xVN

HBeAg-; moderada-grave

>105 copias/ml

>104 copias/ml

Cirrosis compensada Cirrosis descompensada

>105 copias/ml

Hepatitis B recurrente postransplante Coinfección con VIH

>2xVN

Tratamiento 1) 2)

INF LAM o ADF

1) 2)

INF LAM oADF

1) 2)

INF LAM o ADF

LAM o ADF LAM oADF

> 105 copias/ml

Consensus conference on hepatitis B:EASL. .J Hepatology:2003;39:Suppl. 1

LAM si HAART indicada Si no ADF


Hepatitis Crónica Viral B guía terapéutica II

HBeAg DNA-VHB

+ +

+ +

ALT

Estrategia terapéutica

<2xVN

Tratamientos actuales no eficientes

>2xVN

INFalfa(16sem.),LAM (mínimo 1 año y hasta 3-6m tras seroconversión o ADF (mínimo 1 año) Resist INF:pueden ser iniciales LAM/ADF. Objetivo: seroconversión a anti-HBe

-

+

>2xVN

INF(1a),LAM (>1a) o ADF(>1a) pueden ser tto inicial. Se prefiere el INF y ADF por la duración. Objetivo:Normalizar ALT y DNA indetectable por PCR

-

-

<2xVN

No necesitan tratamiento

cirrosis

Compensada: LAM/ADF+ Descompensada:LAM/ADF; transplante. INF:Contraindicado

cirrosis

Compensada: No tratamiento Descompensada: valorar transplante

+/+/-

+ -

Chronic hepatitis B:AASLD. Hepatology:2004;39:1-5


HEPATITIS CRONICA VIRAL B indicaciones del tratamiento


HEPATITIS CRONICA VIRAL B indicaciones del tratamiento


HEPATITIS CRONICA VIRAL B recomendaciones para la BHP •

Si existen dudas acerca del diagnóstico.

En presencia de elevaciones intermitentes de transaminasas y viremia en portadores pesuntamente inactivos.

Si en la evaluación los valores de transas y o DNA-VHB en suero no alcanzan los valores claros para el tratamiento.

No está indicada si las condiciones para tratar son claras.


HEPATITIS CRONICA VIRAL B

recomendaciones para el tto de la hepatitis crónica B 1.

2.

Se trataran los pacientes con niveles elevados de transaminasas y niveles de ADNVHB superiores a 104 log en al menos dos determinaciones, independientemente de que sean HBeAg positivo o negativo. En ausencia de alguno de estos criterios se tratarán aquellos en cuya biopsia existan cambios necroinflamatorios evidentes. Los tratamientos recomendados son interferón, lamivudina, adefovir y entecavir. a) La dosis de INF es de 5-10 millones 3 veces por semana/4-6m. b) El PEG-INF alfa 2a (Pegasys) 180µg/semana y alfa-2b (Intrón) 100µg/ 12m. c) La dosis de LAM 100mg/dia; ADF 10 mg/dia; ECV 0’5 mg/dia En los HBeAg+ la duración es de 1 año o hasta conseguir la seroconversión anti-HBe. Después se mantendrá 6m. mas. En los HBeAg- la duración es indefinida.

3.

4. 5.

En caso de resistencias (definida como aumento de 1 log en la carga de ADN-VHB tras respuesta inicial) debe cambiarse el antiviral o añadir uno sin resistencias cruzadas. En caso de resisitencia a LAM el fármaco de elección es el ADF. En caso de resisitencia a ADF cambiar a LAM o TNV En la CI compensada se puede uttilizar cualquier fármaco. En la ci descompensada no usar INF. Se prefiere utilizar LAM+ADF. Los coinfectados por HIV deben ser tratados con LAM (300 mg/dia) o entricitabina (300 mg/dia) y TNV (300 mg/dia) o ECV(0’5 mg/dia) para ambas infecciones. Si se trata sólo el VHB usar sólo INF en los HBeAg+ y ADF 10mg si HBeAg - .


Hepatitis crónica viral B. Tratamiento  

Sesión Clínica: Hepatitis crónica vrital B. Tratamiento UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas Hospital Comarcal de la Axarquia

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