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UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas Área Sanitaria Este de Málaga-Axarquía Hospital de la Axarquia Dr. Jose Manuel Mínguez Cortes 13 de Junio de 2013


El tratamiento de pacientes con triple terapia se debe realizar en unidades que cumplan una serie de requisitos mínimos para la óptima vigilancia de la seguridad de los pacientes.

Estos tratamientos exigen unas reglas de suspensión muy estrictas que están reguladas por la carga viral, que se debe realizar de manera muy frecuente.

Cualquier centro o unidad que utilice estos fármacos debe disponer de los resultados de la carga viral en menos de una semana (máximo 7 días).

Las recomendaciones estan basadas en el informe de utilidad terapeutica emitido por la agencia española del medicamento y productos sanitarios UT/V1/28022012 y en las instrucciones de la direccion general de asistencia sanitaria del Servicio Andaluz de Salud.


Determinación del genotipo del virus y carga viral para poder establecer la estrategia terapeutica mas adecuada.

Estimacion del grado de fibrosis a traves de los siguientes procedimientos: – BIOPSIA HEPATICA: Reciente, aplicando un sistema de puntuación de la fibrosis, como Metavir, criterios de scheever u otros. – FIBROSCAN: Considerando que hay una fibrosis significativa( equivalentea a F2 o mas ) a partir de un valor de 7,6 kilopascals.

Determinación del polimor fismo de la IL28B.

Clasificar a los enfermos en las siguientes categorias según de si habian Recibido tratamiento y en caso afirmativo el resultado del mismo: – Enfermos naive. – Recidivantes – No respondedores con respuesta parcial. – No respondedores por tratamiento inadecuado o se ignora como se comporto el enfermo durante el tratamiento. – No respondedores absolutos.

TODA LA INFORMACION DEBE RECOGERSE EN EL IMPRESO DE PÈTICION DE TRATAMIENTO CON TRIPLE TERAPIA ( ANEXO I), QUE DEBERA REMITERSE TAMBIEN A FARMACIA .


Enfermos con Fibrosis < F2 – –

El tratamiento con triple terapia no esta indicado. A la espera de nuevas terapias.

Fibrosis F2 en biopsia o fibroscan ( 7,6-9,5) kilopascales:

– –

Genotipo CC( IL28C)--------------------DOBLE TERAPÌA.* Genotipo TT o CT( IL28C)------------- TRIPLE TERAPÌA.

Fibrosis F3 o F4 en biopsia o fibroscan ( > 9,5 kilopascales) –

Independiente del genotipo ----------TRIPLE TERAPÌA.

*En condiciones favorables : IL28C ( CC) con baja carga viral ( <400.000 copias ) y RVR es posible disminuir a 24 semanas de tratamiento.


B1:Enfermos recidivantes( RELAPSERS) a Inteferon y Ribavirina. –

TRIPLE TERAPIA.

B2: No respondedores con respuesta parcial a un tratamiento previo con doble terapia: –

F0-F1: Esperar Nuevos tratamientos.

> _ F2: TRIPLE TERAPÌA.

  •

B3: Enfermos con Respuesta Nula a un tratamiento con biterapia previo o aquellos con Respuesta desconocida a tratamientos previos. –

F0-F1: Esperar nuevos tratamientos.

>_ F2: Realizar lead-in de 4 semanas con IFN-RBV

  •

Disminución de 1 log10 ( RNA-VHC) a la 4 ªsemana –

TRIPLE TERAPIA.

No disminución de 1 log10( RNA-VHC) a la 4ª semana –

SUSPENDO TODOS LOS TRATAMIENTO


Suspension si ARN- VHC>1000 UI/ml tras 4 semanas de tratamiento telaprevir debe ser suspendido.

Suspension de todo los tratamiento si VHC > 100 UI/ml a las 8 semanas del inicio del tratamiento con IP.

Si tasa de ARN VHC > 25 UI/ml en las semanas 24 o 36 todos los tratamientos deben ser suspendidos.


Interferon  Cuadro

pseudogripal  Plaquetopenia y Neutropenia. 

Ribavirina  Anemia

Inhibidores de la proteasas( telaprevir)  Anemia  Alteraciones

cutaneas


MEDIDAS GENERALES 1. Selección adecuada del paciente •

Cifras de hemograma minimas - Hb - Neutrofilos - Plaquetas

Valoracion previa de enfermedades que puedan empeorar durante el tratamiento - Cardiovasculares - Psiquiatricas. - Autoinmunes


2

INFORMACION ADECUADA DEL PACIENTE DE: a) b) c) d)

La mayoria de los efectos secundarios son leves y tratables. Es muy importante tolerarlos para aumentar la adherencia y eficacia del tratamiento. La teratogenicidad de la ribavirina, metodos anticonceptivos hasta 6 meses despues del tratamiento. El sd pseudogripal puede mejorarse con: a) b)

e)

Administracion del interferon antes del descanso semanal. Premedicacion con Paracetamol o AINEs previo a la administracion del mismo

Adecuada hidratacion y ejercicio fisico moderado.


3 MONITORIZACION DEL TRATAMIENTO  Monitorizacion

estrecha.  Programacion de visitas.  Facilitacion del acceso del pacientes al servicio medico para resolver sus dudas.


Recomendaciones generales. – Antihistaminicos y corticoides topicos podrian ser utiles para el alivio sintomatico del prurito. –

El tratamiento debe ajustarse a la practica clinica habitual.

Los antihistaminicos topicos y sistemicos recomendados son: • Difenhidramina. • Hidroxizina. • Levoceterizida. • Desloratadina.

Vigilancia ante un posible aumento y empeoramiento de los acontecimientos adversos.


Recomendaciones generales.

Limitar el uso de corticoesteroides sistemicos a cuando sea clinicamente necesario y tras haber utilizado otros tratamientos para evitar el aumento de RNA Viral debido a la inmunosupresion secundaria.

Limitar el uso de corticoesteroides topicos. • Maximo 2 semanas de uso continuo y regular. • Limutado al 50% de la superficie corporal como maximo. • Mejor crema o loccion que gel o pomada para disminuir su absorcion.

Si presentacion de exantema de cualquier grado con necesidad de cor ticoesteroides sistemicos interrupcion inmediata y definitiva del inhibidor de la proteasa.


Antihistamínicos** 

Hidroxicina 

ATARAX 

Levocetirizina 

XAZAL 

AERIUS 

BENADRYL 

crema o loción

**

5 mg/día

Difenhidramina 

* Se recomienda el uso de corticoides tópicos preferentemente de tipo

5 mg/día

Desloratadina 

25-100 mg/3-4 veces al día

25-50 mg/3 veces al día

Está contraindicado el uso de terfenadina (CYATER® y TERNADIN ®) y astemizol

Cacoub P et al. Dermatological side effects of hepatitis C and its treatment: Patient management in the era of direct acting antivirals. J Hepatol (2011).


TELAPREVIR no puede reintroducirse si ha sido retirado Leve

Moderada Reacción cutánea

Grave

SCAR

SCAR: Severe Cutaneous Adverse Reaction

Monitorizar por si hay progresión o aparición de síntomas sistémicos mientras la reacción cutánea se resuelve Monitorizar por si hay progresión o aparición de síntomas sistémicos mientras la reacción cutánea se resuelve. Considerar la posibilidad de consultar con el dermatólogo Para reacciones cutáneas que progresan, se debe considerar la discontinuación permanente de telaprevir. Si la reacción cutánea no mejora en los 7 días posteriores a la discontinuación de telaprevir (o antes si la reacción cutánea empeora), se debe interrumpir la ribavirina. El Peginterferon alfa puede ser mantenido a menos que la interrupción esté médicamente indicada. Discontinuar telaprevir inmediata y permanentemente . Se recomienda consultar a un dermatólogo. Monitorizar por si hay progresión o aparición de síntomas sistémicos mientras la reacción cutánea se resuelve. Si no hay mejora durante los 7 días posteriores a la interrupción de telaprevir (o antes si la reacción cutánea empeora), se debe considerar la interrupción o discontinuación secuencial o simultánea de ribavirin y/o peginterferon Discontinuación inmediata y permanente de telaprevir, peginterferon y ribavirina Consultar con un dermatólogo Telaprevir EU SmPC


    

Varon. 58 años de edad. Colelitiais a sintomatica. Realizo tratamiento en el año 2004 (Biterapia) con respuesta tardia(24 semanas) y posterior recidiva.** Actualmente:   

Hemograma normal. GOT:124 GPT:148 GGT: 80 CARGA VIRAL: 1.325.000 ( MEDIA-ALTA).

Inciamos triple terapia 29/05/13 Primera revision ( 15 dias) 19/06/13

** no necesidad de grado de fibrosis para iniciar el tratamiento.


      

Varon. 61 años de edad Genootipo Ib. HTP. Varices esofagicas Grado I-II/IV. Gastropatia de HTP. Realizo tto con interferon en 2 ocasiones y otro con Peginterferon y Ribavirina en el año 2008 unicamente con Respuesta parcial. Actualmente:    

  

Hemograma: Normal. GOT:297 GPT:179 GGT:155. Elevacion de alfafetoproteina con P.Radiologicas normales. CARGA VIRAL: 2.744.000.

Fibroscan ( 10/06/13): F4 ( 53,4 kilopascales). Inicio de tratamiento: 17/06/13. Primera revision ( 15 dias): 03/07/13


MUY FRECUENTES • Sindrome pseudogripal. • Astenia • Alteraciones hematologicas. FRECUENCIA INTERMEDIA • Transtornos psiquiatricos. • Molestias gastrointestinales. POCO FRECUENTES • Alteraciones tiroideas y cutaneas.


Calidad de Vida  Potencial efecto de la hipoxia en órganos  Evolución de VHC: reducción de dosis 

• OBJETIVO: Mantener Hb ≥ 10 g/dl (umbral) • Individualizar umbral: riesgo cardiovascular


1. 2. 3. 4.

Reducci贸n de dosis Discontinuaci贸n del tratamiento Transfusi贸n rHuEPO


1. 2. 3.

Reducci贸n de dosis Discontinuaci贸n del tratamiento GC-SF


• VENTAJAS: – Permitiría mantener tratamiento – Revertiría neutropenia y reduciría riesgo de infecciones

• INCONVENIENTES: – Efecto positivo sobre RVS no demostrado en EC randomizados y controlados – No descartable efecto estimulante de la replicación del VHC, como ha sido comprobado en VIH – Potencial toxicidad


EC randomizado no controladocon IFN-2b no peg abierto N= 30 cirroticos RVS mayor pero no significativa

Van Thiel DH. Hepatogastroenterology 1995;42: 907-12


Acontecimientos adversos frecuentes con Peg-IFN/RBV:   

Alteraciones psiquiátricas y del Sistema Nervioso Central (depresión, ansiedad e insomnio) Alteraciones hematológicas (anemia ,plaquetopenia, neutropenia) Sd gripal.( mas frecuente).

La adición de un Agente Antiviral Directo, puede potenciar algunas de las reacciones adversas típicas del estándar de tratamiento actual con PegIFN/RBV, siendo el reacción cutánea, la anemia y neutropenia, las reacciones adversas de mayor interés   

La incidencia de reacción cutánea es mayor con Telaprevir (55%) que con Boceprevir (16%) La incidencia de anemia es menor con Telaprevir (32%) que con Boceprevir (49%) La incidencia de neutropenia es menor con Telaprevir (4%) que con Boceprevir (29%)

1

Fichas Técnicas de Telaprevir y Boceprevir; 2 CHMP Assessment Report EMA/CHMP/475470/2011 & EMA/CHMP/314280/2011


MUY FRECUENTES • Sindrome pseudogripal. • Astenia • Alteraciones hematologicas. FRECUENCIA INTERMEDIA • Transtornos psiquiatricos. • Molestias gastrointestinales. POCO FRECUENTES • Alteraciones tiroideas y cutaneas.


INTERFERON                

S.Pseudogripal 90% Astenia 50-60% Cefalea 50-60% Mialgias 50-55% Artralgias 27-40% Gastrointestinales 40% Anorexia 15-30% Adelgazamiento 20-40% Anemia 15-25% Neutropenia 20-30% Trombopenia 10-50% Alt Psiquiatricas 20-35% Alt Tiroideas 2-40% Alt Cutaneas 20-82% Alt metabolicas Autoinmuinidad

RIBAVIRINA 

    

A. HEMOLITICA 25% TOS PRURITO RAS HIPERURICEMIA TERATOGENICIDAD

1520% 12% 20% 20%


Evoluci贸n en el tiempo de los Efectos Secundarios

Alteraciones hematol贸gicas cansancio

Severidad

Sdre. pseudogripal

Depresi贸n / Ansiedad

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Tratamiento (semanas)

10

11

12


Evoluci贸n en el tiempo de los Efectos Secundarios

Alteraciones hematol贸gicas cansancio

Severidad

Sdre. pseudogripal

Depresi贸n / Ansiedad

0

1

2

3

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5

6

7

8

9

Tratamiento (semanas)

10

11

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GRADO I,leve •

• •

Erupcion cutanea localizada o distribucion limitada( varias localizaciones aisladas en el cuerpo) Acompañadas o no de prurito. No apareceran lesiones en escarapela, signos sistemicos ,afectacion mucosa ni desprendimiento epidermico.

Caracterizada por una zona central purpúrica violácea, halo eritemato-edematoso y que, a su vez, se ve rodeado por varios anillos de distintas tonalidades .


GRADO 2, MODERADO .        

Erupcion cutanea difusa. Afectacion maxima 50 % de la superficie corporal. Puede acopañarse de prurito. +/- separacion de piel superficial. Puede existir inflamacion de mucosas sin ulceras. No desprendimiento epidermico. No lesiones en escarapela. Podran existir signos y sintomas moderados( fiebre artralgia , eosinofilia).


Seguimiento bajo criterio del medico responsable.

Estrategias para disminuir al minimo la intensidad o progresion de los sintomas: – – – – – – – –

Limitar la exposicion al sol y el calor. Baños con bicarbonato sodico o avena. Prendas poco ajustadas. Seguimiento hasta la resolucion completa del exantema. En general no necesaria interrupcion en caso de del grado I. Valorar la interrupcion en casos de Grado II que progrese o no mejore. En caso de interrupcion primero el Inhibidor de la protesa y en caso de mejoria en 7 dias la Ribavirina. No se podra reanudar la administracion del IP.


Grado 3, intenso 

Exantema generalizado que afecta a mas del 50% de la super ficie corporal o que presenta alguna de las lesiones siguientes:   

     

Exantema con vesiculas o ampollas. Ulceras superficiales en las mucosas. Desperdiemiento epidermico. 

Necrosis de todo el espesor epidermico.

Separacion de la epidermis de la dermis subyacente .

Lesiones en escarapela atipica o tipicas. Purpura parpable o eritema que no blanque la lesion. Diagnostico de esosinofilia farmacologica con sintomas sistemicos(DRESS). Eritema multiforme( EM). Pustulosis exantematica generalizada aguda( PEGA). Aparicion de sintomas o signos sistemicos importantes :  

Deben ser nuevos. Relacionados con el inicio o la progresion del mismo.


Mismas recomendaciones generales para los grados I y II.

Interrupcion inmediata y definitiva de los inhibidores de la proteasa.

Si no mejoria en el plazo de 7 dias interrupcion tambien da la ribavirina) incluso antes si el exantema empeora.

Podra mantenerse el interferon a menos que tambien este indicada su interrupcion.

Posibilidad de interrupcion de los 3 farmacos a la vez si clinicamente indicado. •

Interrupcion de todo el tratamiento si Dx o sospecha de: – – –

DRESS. EM. PEGA

.


No se podra reanudar la utilizacion de inhibidores de la proteasa.

Posibilidad de reanudar RBV o IFN alfa si mejoria en los siguientes 14 dias a la interrupcion del medicamento respectivo.

Derivación a dermatologia SIEMPRE.

Seguimiento clinico estrecho – – –

Controles analiticos.seguimiento diario. Vigilancia de la progresion. Vigilancia hasta resolucion completa.


Grado 4, potencialmente mor tal : • • •

Erupcion ampollosa generalizada. Sd de Steven-Johnson. Necrolisis epidermica toxica.

TRATAMIENTO. 1. Mismas medidas generales que para los grados I, II, III. 2. Interrupcion de manera inmediata y definitiva TODOS los tratamiento. 3. Vigilancia estrecha hasta resolucion conpleta del cuadro.


Gradación de las reacciones dermatológicas según gravedad.RESUMEN  Grado 1 (Leve): erupción cutánea localizada o erupción cutánea con distribución limitada (hasta varios lugares aislados en el cuerpo)  Grado 2 (Moderada): erupción difusa que abarca ≤50% de la superficie corporal  Grado 3 (Grave): erupción extendida a >50% de la superficie corporal o asociada con síntomas sistémicos significativos, ulceración de las membranas mucosas, lesiones en escarapela, desprendiento epidérmico  Grado 4 (SCAR)*: término general para cuadros dermatológicos graves relacionados con exposición a fármacos, que pueden estar asociados a una significativa morbilidad

*SCAR: Severe Cutaneous Adverse Reaction

Telaprevir EU SmPC


TELAPREVIR no puede reintroducirse si ha sido retirado Leve

Moderada Reacción cutánea

Grave

SCAR

SCAR: Severe Cutaneous Adverse Reaction

Monitorizar por si hay progresión o aparición de síntomas sistémicos mientras la reacción cutánea se resuelve Monitorizar por si hay progresión o aparición de síntomas sistémicos mientras la reacción cutánea se resuelve. Considerar la posibilidad de consultar con el dermatólogo Para reacciones cutáneas que progresan, se debe considerar la discontinuación permanente de telaprevir. Si la reacción cutánea no mejora en los 7 días posteriores a la discontinuación de telaprevir (o antes si la reacción cutánea empeora), se debe interrumpir la ribavirina. El Peginterferon alfa puede ser mantenido a menos que la interrupción esté médicamente indicada. Discontinuar telaprevir inmediata y permanentemente . Se recomienda consultar a un dermatólogo. Monitorizar por si hay progresión o aparición de síntomas sistémicos mientras la reacción cutánea se resuelve. Si no hay mejora durante los 7 días posteriores a la interrupción de telaprevir (o antes si la reacción cutánea empeora), se debe considerar la interrupción o discontinuación secuencial o simultánea de ribavirin y/o peginterferon Discontinuación inmediata y permanente de telaprevir, peginterferon y ribavirina Consultar con un dermatólogo Telaprevir EU SmPC


El tratamiento debe realizarse según la practica clinica habitual.

El cambio de dosis de ribavirina debe realizarse según las recomendaciones de la ficha tecnica del producto.

Si determinamos suspension permanente de la ribavirina los haremos igualmente con los IP.

El uso de agentes estimulantes puede ser un arma muy util aunque no debemos olvidar la posibilidad de : • • •

Aplasia eritrocitica ( acs anti eritropoyetina) Eventos tromboticos Proliferacion tumoral.


La anemia significativa se presenta en el 15-25% de los pacientes tratados.

Su mecanismo de accion es triple : ▪ ▪ ▪

Toxicidad medular del interferon. Hemolisis de la ribavirina dada la acumulacion de metabolitos en los eritrocitos. Accion de los inhibidores de la proteasa.

La anemia es dosis dependiente y es mas frecuente: ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪

Mujeres. Personas delgadas. Coinfeccion por VIH. Alteraciones renales. Situaciones con disminucion intrinseca de EPO Cirrosis.

Nuevos Tratamientos VHC  

Sesión Clínica: Nuevos Tratamientos VHC Dr.José Manuel Mínguez Cortés UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas AGS Este de Málaga-Axar...

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