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Dr. José Manuel Minguez Cortés UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas. Unidad Digestivo Hospital Comarcal de la Axarquía Área de Gestión Sanitaria Este de Málaga-Axarquía Abril 2010

Sesión Clínica

Efectos Adversos del Tratamiento Antiviral


josé manuel minguez cortes Hospital Axarquía Abril 2010.vélez málaga


 

El tratamiento antiviral de la Hepatitis C crónica se basa:  Interferón pegilado( PegIFN) ▪ Alfa-2ª 180 ugrs/semana ▪ Alfa- 2b 1,5 ugrs/semana  Ribavirina (RBV): Dosis según genotipo y ajustada según peso. La duración del tto varia entre las 24 semanas de los genotipos 2 y 3 y las 48 semanas de los genotipos 1 y 4. No obstante la duración del tratamiento puede variar ( acortar o alargar) en relación a la respuesta virológica intratratamiento.


Interferón: Proteína con actividad antivírica producidos por células animales en respuesta a la infección por virus. Los interferones se sintetizan como una respuesta mas rápida a la infección vírica que la formación de anticuerpos. Se utilizan de forma masiva como agentes terapéuticos contra enfermedades víricas y algunas formas de cáncer.

Ribavirina: Es un agente antivírico que actúa interfiriendo en la síntesis de ARN y ADN, y por lo tanto, inhibiendo la replicación del virus. Presenta un amplio espectro de actividad virostática, tanto sobre virus de ADN como virus de ARN y retrovirus.


   

La tasa de respuesta viral sostenida (RVS) alcaza mas del 50 % en el Genotipo 1 y alrededor del 80 % de los genotipos 2 y 4. Esta respuesta disminuye de forma importante en los pacientes con dosis total de Tto inferior al 80%. Los efectos adversos del tratamiento pueden ser muy importantes, siendo su frecuencia elevada. Alrededor del 90% de los pacientes presentan al menos un EA. Lo habitual es que los pacientes puedan presentar varios o inclusos muchos efectos adversos.


Estos E. Adversos van a provocar:  Disminución de la calidad de vida de los pacientes.  Principal causa de disminución de la adherencia.  Disminuyen la dosis de fármaco administrada ( 30-

40%)  Provocan la suspensión/abandono del tratamiento ( 10-15%) y secundariamente la eficacia del mismo.


CONTRAINDICACIONES AL TRATAMIENTO CON INTERFERÓN Y RIBAVIRINA EN LA HEPATITIS C Cirrosis descompensada Hemoglobinopatías Depresión grave Insuficiencia renal grave Citopenia importante Anemia Hepatitis autoinmune Embarazo Cardiopatía grave Cardiopatía grave Infección por el VIH con depleción de linfocitos Disfunción tiroidea


INTERFERON                

S. Pseudogripal Astenia Cefalea Mialgias Artralgias Gastrointestinales Anorexia Adelgazamiento Anemia Neutropenia Trombopenia Alt Psiquiatricas Alt Tiroideas Alt Cutáneas Alt metabólicas Autoinmunidad

RIBAVIRINA 90% 50-60% 50-60% 50-55% 27-40% 40% 15-30% 20-40% 15-25% 20-30% 10-50% 20-35% 2-40% 20-82%

     

A. HEMOLITICA TOS PRURITO RAS HIPERURICEMIA TERATOGENICIDAD

15-25% 20% 12% 20% 20%


Evoluci贸n en el tiempo de los Efectos Secundarios

Alteraciones hematol贸gicas Cansancio

Severidad

Sdre. pseudogripal

Depresi贸n / Ansiedad

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Tratamiento (semanas)

10

11

12


MEDIDAS GENERALES 1. Selección adecuada del paciente

Cifras de hemograma mínimas - Hb - Neutrófilos - Plaquetas

Valoración previa de enfermedades que puedan empeorar durante el tratamiento - Cardiovasculares - Psiquiatricas. - Autoinmunes


2

INFORMACION ADECUADA DEL PACIENTE DE: La mayoría de los efectos secundarios son leves y tratables. b) Es muy importante tolerarlos para aumentar la adherencia y eficacia del tratamiento. c) La teratogenicidad de la ribavirina, métodos anticonceptivos hasta 6 meses después del tratamiento. d) El sd pseudogripal puede mejorarse con: a)

a) b)

e)

Administración del interferón antes del descanso semanal. Premedicación con Paracetamol o AINEs previo a la administración del mismo

Adecuada hidratación y ejercicio físico moderado.


3 MONITORIZACION DEL TRATAMIENTO  Monitorización estrecha.  Programación de visitas.  Facilitación del acceso del pacientes al servicio

medico para resolver sus dudas.


MUY FRECUENTES  Síndrome pseudogripal.  Astenia  Alteraciones hematológicas. FRECUENCIA INTERMEDIA  Trastornos psiquiátricos.  Molestias gastrointestinales. POCO FRECUENTES  Alteraciones tiroideas y cutáneas.


Es el EA más frecuente  Pico de intensidad a las 48 h del IFN  En el 90% decrece al 3º mes de tto. 

▪ ▪ ▪ ▪

Reposo Ingesta adecuada de líquidos AINEs Paracetamol

Como Tx o profilaxis


  

Es uno de los ef secundarios mas frecuente y avanza a medida que avanza el tratamiento. Impacto importante en la calidad de vida del paciente y en su vida laboral. Si la fatiga se hace intensa en necesario descartar otras causas que la aumenten como la anemia, alt tiroideas y la depresión. No mejora con la de la dosis


Distribuir la tareas a lo largo del día Periodos de descanso Ejercicio moderado desde el principio del tratamiento ( 30 min 3 veces por semana)  Se han utilizado muchos medicamentos con resultados muy variables:   

▪ Provigil: Modafenil. Tratamiento de la somnolencia diurna excesiva asociada con la narcolepsia, ▪ Ritalin: Derivado de las anfetaminas, el metilfenidato, medicamento principal o de apoyo, en el tratamiento de la narcolepsia, la depresión en los ancianos, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, la fibromialgia, el síndrome de fatiga crónica. ▪ Testosterona


LOCALES Eritema e induración  Nódulo doloroso con vesiculación central  Ulceración y necrosis  Alergia de contacto 

A DISTANCIA Psoriasis  Liquen plano  Vitíligo  Sarcoidosis  Vasculitis  Pémfigo bulloso  Raynaud 

Kelleher TB, Afdhal NZ. Up to date, 2006


 

Aparece de forma reversible en el 20% de los casos Se recupera en 3-6 meses Incremento de la fase telogen 1

Evitar almohadas de seda Evitar duchas a presión Cabello corto Pomada de minoxidil Tosti a et al. Telogen effluvium due to recombinant interferón α-2b. Dermatology 1992;184:124-5


Muy frecuentes  Es de esperar una pérdida de 5-10% de peso  Son dosis-dependientes 

Comidas frecuentes y ligeras Dieta baja en grasa Antieméticos, antidiarreicos Acetato de megestrol


josé manuel mínguez cortes Hospital Axarquia Abril 2010.vélez málaga


Alteraciones psiquiátricas.  Depresión.  Insomnio

Alteraciones hematológicas  Anemia  Neutropenia.  Trombocitopenia.


El tratamiento con IFN puede provocar diversas alteraciones como:       

Labilidad emocional. Irritabilidad. Alteración de la concentración. Insomnio. Ansiedad Psicosis. Depresión, la mas importante.

Aproximadamente un 33% ( 16-82%) podrían desarrollar depresión a lo largo del tratamiento.

Afectación sobre el SNC con alteración de la transmisión serotoninergica.


Debe tenerse en cuenta el abuso de drogas y alcohol antes del inicio del tratamiento.  Estos pacientes suelen presentar mayor tasa de efectos

psiquiátricos.

La disminución del tratamiento con IFN disminuye la eficacia del mismo, el tto de la depresión permite mantenerlo.  Salvo en los casos de riesgo de suicidio debe evitarse la

suspensión del tratamiento antiviral tratando al enfermo con antidepresivos.


1.

Profilaxis con antidepresivos.

2.

Monitorizar signos de depresi贸n y tratarlos.

3.

Reducci贸n de dosis de interfer贸n.


Profilaxis con antidepresivos

• VENTAJAS: – Potencialmente reduciría la incidencia de depresión

• INCONVENIENTES: – La mayoría de pacientes tratados con PEG-INF no desarrollan depresión: exposición a una medicación no requerida. – Reduce el riesgo pero no evita la depresión – Potencial efectos adversos


Tratamiento Depresión Colaboración con Psiquiatra Tener en cuenta potencial de interacciones y EA SSRI: Fluxetina*, paroxetina*, citalopram**  

 Disfunción sexual  Síntomas gastrointestinales  Ansiedad

Mirtazapina**

 No Disfunción sexual  Somnolencia---------------------(PEG/R: insomnio)  Ganancia ponderal------------- (PEG/R: pérdida de peso) * Potente inhibición de CYP; **Poco efecto en CYP


Empeora otros efectos adversos como la astenia.  A veces es el primer sintoma de depresión.  Se recomienda. 

 Evitar la cafeina.  Fomentar el ejercicio físico.  Utilizar BZD o hipnoticos durante un tiempo

limitado, evitando el desarrollo de dependencia.


ANEMIA

NEUTROPENIA.

TROMBOCITOPENIA.


La aparicion de anemia es practicamente universal durante el tratamiento con Ribavirina.

La anemia significativa se presenta en el 15-25% de los pacientes tratados.

Su mecanismo de acción es doble : ▪ Toxicidad medular del interferón. ▪ Hemolisis de la ribavirina dada la acumulación de metabolitos en los eritrocitos.

La anemia es dosis dependiente y es mas frecuente: ▪ Mujeres. ▪ Personas delgadas. ▪ Coinfección por VIH. ▪ Alteraciones renales. ▪ Situaciones con disminución intrínseca de EPO ▪ Cirrosis.


De forma habitual la Hb desciende entre 2 y 3 gr/l durante las primeras 4 semanas de tratamiento.

Es necesario modificar la dosis cuando desciende de 10 gr/l.

La presencia y severidad de la anemia constituye el motivo mas frecuente de la disminución de dosis de ribavirina.

Rara vez determina su suspensión.

Además la anemia es una de las causas de deterioro de calidad de vida en estos pacientes.


ANEMIA RIBAVIRINA:  Hemólisis intravascular dosis dependiente

- ANEMIA: Grado variable 25%

22%

19%

20% 15% 10%

4%

5% 0% Modificación de dosis por anemia McHutchinson JG. Liver Intern 2006;26:389-398

Peg-2a/R Peg-2b/R Peg-2a/placebo


Calidad de Vida  Potencial efecto de la hipoxia en órganos  Evolución de VHC: reducción de dosis 

• OBJETIVO: Mantener Hb ≥ 10 g/dl (umbral) • Individualizar umbral: riesgo cardiovascular


Reducci贸n de dosis 2. Discontinuaci贸n del tratamiento 3. Transfusi贸n 4. rHuEPO 1.


Hb < 10: Reducción de dosis de RBV

a)De 1000-1200mg a 800 mg/dia b) De 800 mg a 600 mg/dia si recibía 800 mg.  Importante Ajustar la dosis en funcion del aclaramiento de

cretinina ( disminución de incidencia de dosis inadecuada/anemia) Individualizar la terapia en pacientes con cardiopatia significativa.( consulta Cardiologia) www.advocate.org May 2006


Suspender al menos de forma temporal si Hb inferior a 8,5 g/dl.

Pacientes sin enfermedad cardiovascular  Interrupción del tratamiento si Hb ≤ 8,5 g/dl.

Pacientes con enfermedad cardiovascular  Interrupción del tratamiento si Hb ≤ 9,5 g/dl (mujer) ó 10

g/dl (hombre) a pesar de reducción de ribavirina durante 4 semanas.

www.advocate.org May 2006


Muy infrecuentes  Considerar en pacientes con un rápido descenso de Hb ≤ 10 g/dl y síntomas  Indicado en anemia inducida por Peg/R con signos/síntomas de isquemia cerebral ó coronaria. 


En los últimos años planteamiento mas agresivo en el tratamiento de la anemia aunque su uso no se ha generalizado. Derivados de la EPO. 

VENTAJAS:  Eficacia demostrada para mantener dosis de ribavirina en EC.  Mejoría de la calidad de vida del paciente durante el tratamiento.

INCONVENIENTES:  Efecto sobre RVS no demostrado en EC randomizados y controlados  Tiempo requerido para maduración de progenitores eritroides:

incremento Hb entre 2-6 semanas  No descartable efecto positivo sobre replicación VHC  Potencial aunque infrecuente toxicidad ▪ Aplasia medular--------- acs antiEPO. ▪ Trombosis ▪ Hipertensión


1.- Estrategia mas apropiada: desconocida 2.- Parece razonable considerar el uso de rHuEPO si disminución importante de Hb en las primeras semanas del tratamiento 3.- Estrategia conservadora: inicio de rHuEPO si Hb ≤ 10 g/dl 4.- Estrategia mas agresiva: inicio de rHuEPO si Hb ≤ 12 g/dl (retraso en obtener la respuesta). 5.- ¿Considerar uso profiláctico de rHuEPO en pacientes con elevados factores de riesgo vascular?


Mecanismo: INTERFERON  Supresión de médula ósea  Disminución reversible de la liberación de N y L a sangre

periférica

 

Peg-INF > grado de neutropenia que INF Secuencia similar a HB:  Descenso rápido en primeras 2 semanas  Mantenimiento durante el tratamiento  Reversión tras finalizar el tratamiento.


Reducci贸n de dosis 2. Discontinuaci贸n del tratamiento 3. GC-SF 1.


Reducción de PEG en pacientes con neutrófilos < 750 cels/mm3  Discontinuación del tratamiento en pacientes con neutrófilos < 500 cels/mm3 

PegIntron, Package insert. Pegasys, Package insert.


• VENTAJAS: – Permitiría mantener tratamiento – Revertiría neutropenia y reduciría riesgo de infecciones

• INCONVENIENTES: – Efecto positivo sobre RVS no demostrado en EC randomizados y controlados – No descartable efecto estimulante de la replicación del VHC, como ha sido comprobado en VIH – Potencial toxicidad


EC randomizado no controlado con IFN-2b no peg abierto N= 30 cirr贸ticos RVS mayor pero no significativa

Van Thiel DH. Hepatogastroenterology 1995;42: 907-12


Neutrófilos/mm3

Ajuste descendente de dosis

>750

No

500-750

Disminuir 2a a 135µg/sem Disminuir 2b a 1 mcg/kg/sem Iniciar uso de GC_SF?????

<500

Suspender medicación ó Considerar disminución de dosis y asociar GC-SF (filgastrim 300 mg/ 1-2 semanales


Se observa en el 2-5 % de los pacientes tratados.  En muy rara ocasión determina la suspensión del tratamiento.  Esta posibilidad de suspensión Aumenta en casos de enfermedad hepática e hiperesplenismo. 


Puede ser necesaria reducir la dosis de interferón si las plaquetas descienden por debajo de 50000/mm3.  Los pacientes deben de tener una concentración minima al inicio del tto de al menos 70000/mm3.  Es probable que el: Trombopag /Romiplostin. desempeñe algún papel en el tto. 


Sirve para incrementar la cantidad de plaquetas en la sangre.  El medicamento se une a receptor de la trombopoyetina y hace que la médula ósea elabore más plaquetas.  Asimismo, el romiplostim está en estudio para el tratamiento de los síndromes mielodisplásicos.También se llama AMG 531 y Nplate. 

Proteína de fusión Fc-péptido que señala activa las rutas de transcripción intracelular a través del receptor de la trombopoyetina (TPO) para aumentar la producción de plaquetas.


Efectos adversos del tratamiento antiviral  

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