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EPOC Anticolinérgicos Dr. Carlos Rueda Ruiz Unidad Neumología UGC Medicina Interna y Especialidades Médicas AGS Este de Málaga-Axarquía


Curso clínico de la EPOC EPOC Limitación al flujo espiratorio Atrapamiento aéreo Exacerbaciones Hiperinsuflación

Disnea Deterioro de la forma física

Calidad de Vida

Inactividad

Capacidad de ejercicio reducida Efecto a largo plazo Evolución de la enfermedad

Muerte


Progresi贸n FEV1


Objetivos del tratamiento •Aliviar síntomas. •Evitar exacerbaciones. •Frenar la progresión de la enfermedad. •Aumentar supervivencia


ÂżEs bromuro de tiotropio un medicamento eficaz y seguro? Carlos Rueda RĂ­os


La vía colinérgica


Papel del sistema nervioso aut贸nomo sobre la musculatura pulmonar.


La vía colinérgica •La EPOC provoca una mayor broncoconstricción ante un estímulo colinérgico. •La inhibición de la respuesta colinérgica provoca una broncodilatación. •Los receptores M1 y en mayor medida M3 aumentan el tono colinérgico


La vía colinérgica •La EPOC provoca una mayor broncoconstricción ante un estímulo colinérgico. •La inhibición de la respuesta colinérgica provoca una broncodilatación. •Los receptores M1 y en mayor medida M3 aumentan el tono colinérgico


La vía colinérgica •La EPOC provoca una mayor broncoconstricción ante un estímulo colinérgico. •La inhibición de la respuesta colinérgica provoca una broncodilatación. •Los receptores M1 y en mayor medida M3 aumentan el tono colinérgico


Subtipos de receptores muscarĂ­nicos


Vía colinérgica


Mejoras del tiotropio Tiotropio vs ipratropio Funci贸n pulmonar Mejora de 150 ml FEV1/a帽o Frecuencia de Disminuyen en un exacerbaciones 24% y un 38% hospitalizaciones Disnea Disminuye la disnea basal y de esfuerzo.


Mejoras del tiotropio

Medicación de rescate Calidad de vida St George´s Respiratory Q.

Tiotropio vs ipratropio Reduce su uso Mejoran las tres dimensiones: síntomas, actividad e impacto social


Mejoras del tiotropio

Medicación de rescate Calidad de vida St George´s Respiratory Q.

Tiotropio vs ipratropio Reduce su uso Mejoran las tres dimensiones: síntomas, actividad e impacto social


Seguridad y tolerabilidad Interacciones farmacol贸gicas

No se objetivaron

Abandonos

Similar a placebo

Reacciones adversas Sequedad de boca (14%) con 0.3% de abandono Estre帽imiento y faringitis


SPIRIVA


         •

Section of General Internal Medicine Wake Forest University, School of Medicine Medical Center Boulevard Winston-Salem, North Carolina 271571052


        


Metanálisis • Bases de búsqueda: Medline y Cochrane a fecha 19-3-2008. • Criterios de búsqueda: Ensayos randomizados controlados que incluyan tratamiento con anticolinergicos inhalados de más de 30 días y recojan los eventos cardiovasculares. • De 103 artículos, escogen a 17 con 14 783 pacientes, con un rango de 6 meses a 5 años de seguimiento. En 12 ensayos son de tiotropio y en 5 a ipratropio. Control placebo en 9 y en 8 salmeterol, fluticasona o salbutamol.


Metaanalisis (RR IC 95%) Muerte cardiovascular, 1,58 (1,21-2,06). ictus o IAM IAM

1,53 (1,05-2,23);

Muerte cardiovascular

1,8 (1,17-2.77)

ICTUS

1,46 (0,81-2,62)

Otras causas de muerte 1,26 (0,99-1,61)


• ¿Por qué? ¿Los anticolinérgicos inducen taquicardias supraventriculares?. • ¿No hay aumento de mortalidad global? Protección de muerte de origen respiratorio ó falta de poder estadístico. • ¿Podría ser peor?. Si en los ensayos de EPOC se descartan pacientes con cardiopatía isquémica.


Las limitaciones del metaanálisis de Singh 1-Combinan resúmenes de estudios, más que analizar datos de pacientes individuales, y no recoger las correcciones de pacientes que abandonan los ensayos antes de tiempo (eventos cardiacos en pacientes que abandonan tto)

Lanes S, Golisch W, Mikl J. Ipratropium and Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 2003:167:801.4Lanes S, Golisch W, Mikl J. Ipratropium and Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 2003:167:801.

2-Incapacidad de ajustar duración de tratamiento, abandonos de tto o poner en grupo control pacientes con placebos y principios activos.


Las limitaciones del metaanรกlisis de Singh 3-Long-term Risk of Cardiovascular Events With Rosiglitazone 4-Recurrent Acute Pancreatitis Possibly Induced by Atorvastatin and Rosuvastatin. Is Statin Induced Pancreatitis a Class Effect? 5-Wernicke encephalopathy after obesity surgeryA systematic review Sonal Singh, MD and Abhay Kumar, MD


UPLIFT 1. Estudio de 4 años de duración, multinacional, aleatorizado, de grupos paralelos y doble ciego, que comparaba la eficacia de Tiotropio vs placebo 2. sobre la tasa anual de caída del FEV1 a lo largo del tiempo , 3. permitiendo a los pacientes utilizar su medicación habitual, excepto anticolinérgicos inhalados


Objetivos Objetivos primarios: – Tasa anual de caída del FEV1valle(pre-broncodilatador) – Tasa anual de caída del FEV1 post-broncodilatador • 90 minutos después de la inhalación de la medicación Desde el día 30 (steady state) hasta el final del periodo de tratamiento


Objetivos secundarios • Función Pulmonar – Tasa de caída de FVC – FEV1, FVC en todas las visitas del estudio • Exacerbaciones: – Tiempo hasta la 1a exacerbación – Tiempo hasta la 1a hospitalización – Exacerbaciones y hospitalizaciones por exacerbación • Calidad de vida • Mortalidad (todas las causas, causa respiratoria)


Diseño del estudio Run in 2 semanas

Periodo de tratamiento 4 años

30 días seguimiento

Tiotropio 1v/d Permitidas todas las medicaciones respiratorias previamente prescritas (excepto anticolinérgicos inhalados)

Stop: Tiotropio 1v/d Start: Ipratropio 4v/d

Placebo 1v/d

Screening Espirometría

Día 1 Randomización Espirometría + SGRQ

Día 30 Espirometría

Cada 6 meses Espirometría + SGRQ

4 años Final del estudio Espirometría + SGRQ

Final del seguimiento Espirometría


Perdida de capacidad funcional respiratoria


FEV1 Pre- y Post-broncodilatador 1,50

FEV1 (L)

1,40

Valores medios en cualquier punto del estudio Tiotropium

*

*

*

*

*

*

1,30 1,20

*

*

*

*

Control

*

*

Post-Bronc FEV1

*

∆ = 47 – 65 mL

(n=2516) (n=2374)

*

*

*

1,10

*

* (n=2494)

Pre-Bronc FEV1

1,00

(n=2363)

∆ = 87 – 103 mL

0 01 Día 30 (steady state)

6

12

18

24

30

36

42

48

Meses *P<0.0001 vs. control.Pacientes con ≥3 PFTs aceptables después del día 30 fueron incluidos en el análisis.


Caídas Caídas del del FEV FEV11 inferiores inferiores aa otros otros estudios estudios Estudio (Duración)

Caída Anual del FEV 1 (mL/año)

Fumado r activo

FEV 1 % teórico basal

Medicación de estudio

100%

~ 79%

ISOLDE (3 años)

36 – 39%

LHS II (3.3 años)

Medicació n estudio

Sólo Placeb o

Placebo* +

Budesonide

57

69

-

~ 50%

Fluticasone

50

59

-

90%

~ 68%

Triamcinolone

44

47

-

BRONCUS (3 años)

41- 51%

~ 57%

NAC

54

47

-

TORCH (3 años) post hoc analisis UPLIFT (3 años)

43% 30%

~ 48% ~ 47%

S / F / SFC Tiotropio

42 / 42 / 39 37

55 -

42

UPLIFT (4 años)

30%

~ 47%

Tiotropio

40

-

42

(orden: año de publicación)

EUROSCOP (3 años)

* All respiratory medications permitted throughout the trial, other than inhaled anticholinergics


Calidad de Vida Relacionada con la Salud Cuestionario Respiratorio de St. George


Puntuación Total SGRQ SGRQ Total Score (Units)

Mejoría

50

Tiotropio (n = 2478)

Control (n = 2337)

Punt. Total SGRQ

45

∆ = 2.3 units

40

*

*

6

12

*

*

*

*

30

36

*

*

35 0 0

18

*P<0.0001 vs. control.. Baseline SGRQ Total Score (observed mean) = 45.035. Patients with ≥2 acceptable SGRQ Total Scores after month 6 were included in the analysis.

24

42

48

Meses


Porcentaje de Pacientes Con Mejoría ≥4 U

Mayor Mayor porcentaje porcentaje de de pacientes pacientes con con una una mejoría mejoría de de 44 unidades unidades (P<0,001) (P<0,001) 50

49,1 47,5

48

46,1

Pa cien tes (% )

46

44,9

44 42

41,2 Tiotropio Control

39,1

40 38

36,5

36,2

3 años

4 años

36 34 32 30 1 año

2 años


Exacerbaciones


Riesgo de exacerbaciones Probability of exacerbation (%)

Reducci贸n Reducci贸n significativa significativa del del riesgo riesgo de de sufrir sufrir una una exacerbaci贸n exacerbaci贸n del del 14% 14% 80 60

Hazard ratio = 0.86, (95% CI, 0.81, 0.91)

40

p < 0.0001 (log-rank test)

20

Month

0 0

6

12

18

24

Tiotropium

30

36 Control

42

48


Tiempo hasta la 1ª exacerbación Retrasa Retrasa significativamente significativamente el el tiempo tiempo hasta hasta la la primera primera exacerbación exacerbación en en un un 33%(4.2 33%(4.2 meses) meses)

Tiempo medio hasta la 1ª exacerbación (meses)

Tiotropio (N = 2986)

Control (N = 3006)

Media (95% CI)

Media (95% CI)

16.7 (14.9, 17.9)

12.5 (11.5, 13.8)

∆ Control – Tiotropio (meses)

- 4.2


Hospitalizaciones Reducción Reducción No No significativa significativa del del nº nº de de hospitalizaciones hospitalizaciones por por exacerbación exacerbación Tiotropium Mean (SE)

Control Mean (SE)

Risk Ratio

95% CI

Pvalue

# exacerbation hospitalizations per patientyear

0.15 (0.01)

0.16 (0.01)

0.94

0.82, 1.07

0.34

# exacerbation hospitalization days per patient- year

3.17 (0.17)

3.13 (0.17)

1.01

0.87, 1.18

0.87


Spiriva Spiriva confirma confirma su su eficacia eficacia en en estadĂ­os estadĂ­os tempranos tempranos de de la la EPOC EPOC


Tiotropio: Tiotropio: Eficaz Eficaz en en estadĂ­os estadĂ­os tempranos tempranos de de la la EPOC EPOC

46% pacientes en Estadio II de GOLD > 2.700 pacientes


Estadio II de GOLD Función Pulmonar

1,80

Tiotropium

*

*

*

*

FEV1 (L)

1,60

*

*

*

1,40

*

*

*

*

*

Control

*

*

Peak FEV 1

*

*

*

*

∆ Tio vs. control = 52 – 82 mL

Trough FEV 1

∆ Tio vs. control = 100 – 119 mL

1,20 0 01 Day 30 (steady state)

6

12

18

24

30

36

42

48

Month

*P<0.0001 vs. control. Repeated measure ANOVA was used to estimate means. Estimated means are adjusted for baseline measurements. Month 0 values are observed means. Patients with ≥3 acceptable PFTs after day 30 were included in the analysis. Tiotropium: Month 0 n = 1196, Month 48 n = 923; Control: Month 0 n = 1140, Month 48 n = 853


Estadío II de GOLD : Calidad de Vida SGRQ Total Score (Units)

Improvement

50

Tiotropium

45

Control

Diferencia: 2.9 – 3.9 units (p<0.001 at all time points)

40

35

*

*

*

*

*

*

24

30

36

*

*

0 0

6

12

18

42

48

Month *P<0.0001 vs. control. Repeated measure ANOVA was used to estimate means. Estimated means are adjusted for baseline measurements. Month 0 values are observed means. Patients with ≥2 acceptable SGRQ Total Scores after Month 6 were included in the analysis. Tiotropium: Month 0 n = 1179, Month 48 n = 906; Control: Month 0 n = 1117, Month 48 n = 833


Exacerbaciones: Estadío II de GOLD

Tiempo hasta 1ª exacerbación # exacerbaciones/pt yr mean (95% CI)

Tiotropium

Control

n = 1384

n = 1355

23.1 (21.0, 26.3)

0.56 (0.52, 0.60)

17.5 (15.9, 19.7)

0.70 (0.65, 0.75)

Ratio (95% CI)

P-value

0.82 (0.75, 0.90)*

<0.0001*

0.80 (0.72, 0.88)†

<0.0001†

*Hazard ratio (control vs. tiotropium) and p-value were estimated using Cox regression with treatment, GOLD stage, and treatment by GOLD stage interaction as covariates. † Ratio (tiotropium/control) and p-value were estimated using the Poisson with Pearson overdispersion model adjusting for treatment exposure. Randomized patients taking ≥1 dose of study medication were included in the analysis.


Mortalidad


Mortalidad : Tipos de análisis On-treatment – Muertes ocurridas durante el periodo de tratamiento en pacientes que recibían la medicación (incluyendo el último día de la medicación más 30 días)

Análisis ITT: – Muertes on-treatment + “Vital status” • Muertes ocurridas en pacientes que abandonaron prematuramente el estudio

4 años de estudio (día 1440) – 4 años + 30 días seguimiento (día 1470) –


Probabilidad Muerte por cualquier causa On-Treatment

Probabilidad muerte cualq. causa [%]

Reducci贸n Reducci贸n significativa significativa de de la la mortalidad mortalidad de de un un 16% 16% 20 15

10 Hazard ratio = 0.84 95% CI: (0.73, 0.97) 5

P = 0.016 (log-rank test) Tiotropio Control

0 0

6

12

18

24 Meses

30

36

42

48


Probabilidad Muerte por cualquier Causa On-Treatment + Vital Status – Día 1440

Probabilidad muerte por cualq. causa [%]

Reducción Reducción significativa significativa de de la la mortalidad mortalidad de de un un 13% 13% 20 15

10 Hazard ratio = 0.87 95% CI: (0.76, 0.99) 5

P = 0.034 (log-rank test) Tiotropio Control

0 0

6

12

18

24 Meses

30

36

42

48


Probabilidad Muerte por cualquier Causa On-Treatment + Vital Status – Día 1470

Probabilidad de muerte por cualq. causa [%]

Reducción Reducción No No significativa significativa de de la la mortalidad mortalidad de de un un 11% 11% 20 15

10 Hazard ratio = 0.89 95% CI: (0.79, 1.02) 5

P = 0.086 (log-rank test) Tiotropio Control

0 0

6

12

18

24 Meses

30

36

42

48


Mortalidad Tiotrop Control â&#x2C6;&#x2020;Tasa io N (%)

N (%)

On-Treatment (all)

381 (12.8)

411 (13.7)

Vital Status (day 1440)

430 (14.4)

Vital Status (day 1470)

446 (14.9)

Hazard Ratio Tiotropio vs. Control HR

95% CI

Pvalu e

0.9%

0.84

0.73, 0.97

0.016

491 (16.3)

1.9%

0.87

0.76, 0.99

0.034

495 (16.5)

1.6%

0.89

0.79, 1.02

0.086


Morbilidad Morbilidad Cardíaca Cardíaca yy Respiratoria Respiratoria Tiotropio n=2986

Control n=3006

RR (Tio/Con)

95% CI

3.56

4.21

0.84

0.73, 0.98*

Angina

0.51

0.36

1.44

0.91, 2.26

Fibrilación auricular

0.74

0.77

0.95

0.68, 1.33

Insuficiencia cardiaca

0.61

0.48

1.25

0.84, 1.87

ICC

0.29

0.48

0.59

0.37, 0.96*

Enf. Arterial coronaria

0.21

0.37

0.58

0.33, 1.01

Infarto de miocardio

0.69

0.97

0.71

0.52, 0.99*

11.32

13.47

0.84

0.77, 0.92*

Bronquiitis

0.37

0.31

1.20

0.73, 1.98

Exacerbación EPOC

8.19

9.70

0.84

0.76, 0.94*

Disnea

0.38

0.62

0.61

0.40, 0.94*

Neumonía

3.28

3.46

0.95

0.81, 1.11

Insuficiencia Respiratorias

0.90

1.31

0.69

0.52, 0.92*

Eventos Cardiacos

Eventos Respirat. (t. inf)

*p<0.05; **excluding lung cancer (multiple different terms)


Ictus & Infarto de Miocardio


Reducción Reducción significativa significativa del del riesgo riesgo de de Infarto Infarto de de miocardio miocardio Tiotropio (n = 2986) Tasa / N con 100 Event pt-año

Control (n = 3006) N con event

Tasa / 100 ptaños

RR Tio/C on

95% CI

Evento Adverso

67

0.71

85

0.98

0.73

0.53, 1.00

Evento Adverso Grave

65

0.69

84

0.97

0.71

0.52, 0.99

Fatal (en tratamiento)

14

0.5

22

0.25

0.59

0.30, 1.15

Fatal (en-tratamiento, adjudicado)

9

0.10

8

0.09

1.04

0.40, 2.69

Fatal (vital status, día 1470, adjudicado)

11

0.4

11

0.4

1.00

0.43, 2.30


NO NO incremento incremento en en el el riesgo riesgo de de Ictus Ictus con con Tiotropio Tiotropio Tiotropio (n = 2986)

Control (n = 3006)

RR Tio/Co n

95% CI

0.93

0.95

0.70, 1.29

63

0.73

0.97

0.70, 1.37

0.13

12

0.14

0.92

0.41, 2.05

12

0.13

13

0.15

0.85

0.39, 1.87

14

0.13

17

0.15

0.82

0.40, 1.66

N con Event

Tasa / 100 pt-año

N con event

Tasa / 100 pt-año

Evento Adverso

82

0.88

80

Evento adverso Grave

66

0.70

Fatal (durante tto.)

12

Fatal (durante tto, adjudicado) Fatal (vital status, día 1470)


Objetivos del tratamiento •Aliviar síntomas. •Evitar exacerbaciones. •Frenar la progresión de la enfermedad. •¿Aumentar supervivencia?


Spiriva Sigue Sigue siendo siendo elecci贸n elecci贸n en en el el tratamiento tratamiento de de mantenimiento mantenimiento de de la la EPOC EPOC



EPOC. Anticolinérgicos