Page 1

R&S in neurologia Sindrome X fragile Parkinson Deep Brain Stimulation

)

Recettori

Neuron fractal flame

(

Neuro imaging

Numero 1 • marzo-aprile 2012

Questo supplemento è stato realizzato da FONEMA Comunicazione srl. Le Scienze non ha partecipato alla sua realizzazione e non ha responsabilità per il suo contenuto. I.P.


(

(

2 ) Recettori • n. 1 - marzo-aprile 2012

Ricerca & recettori, LA CHIAVE GIUSTA PER AFFRONTARE MOLTE PATOLOGIE • Editoriale pag 2

P

roteine, enzimi, lipidi ed acidi nucleici sono strutture biologiche definite anche recettori perché possono essere bersaglio di farmaci studiati ad hoc. Il recettore riconosce una sostanza endogena o esogena, come un farmaco, e di conseguenza provoca una risposta biologica nella cellula. In natura i recettori sono già presenti nelle cellule dell’organismo e sono il target di molte sostanze endogene come fattori di crescita, ormoni o neurotrasmettitori. Quando la risposta biologica del recettore è anomala si parla di “patologia” ed è per questo

che molti farmaci vengono sviluppati proprio per interagire con i recettori e dare una risposta biologica limitando l'interazione tra il recettore e la sostanza endogena che causa la patologia. Il recettore è una proteina in grado di modulare l'attività del canale ionico (aprendo o chiudendo il passaggio ad alcune sostanze) o l'attività di un enzima, ma non è né un canale ionico né un enzima ed infatti per variare l'attività del canale ionico o di un particolare enzima di membrana, il recettore si deve necessariamente trovare in loro prossimità. Inoltre i recettori

sono determinati geneticamente perché ogni cellula possiede nel proprio corredo genetico le informazioni necessarie per sintetizzare determinati recettori di membrana. Ma come si ottiene una determinata risposta biologica? Deriva da 3 fattori principali: i legami chimici (come le forze di Van derwaals, i legami ionici o i ponti idrogeno) che devono essere in numero sufficientemente elevato; la durata dell’interazione (che deve essere adeguata per dare il cambiamento, attivando l'enzima o il canale ionico, e quindi producendo una risposta biologica); la complementarietà tra

recettore, agonista ed antagonista (i farmaci possono essere divisi in due categorie: gli agonisti, che attivano i recettori legandosi a loro e trasmettendo l’informazione, e gli antagonisti, che si legano al recettore con grande affinità, ma che sono tuttavia privi di efficacia intrinseca). Ligando e recettore devono essere complementari per garantire una risposta biologica. La struttura chimica dell'agonista deve essere tale da adagiarsi ed adattarsi alla struttura del recettore in maniera che ogni parte della molecola agonista sia in stretto contatto con la proteina recettoriale.

{

fatto che i recettori per il glutammato sono bersaglio di farmaci innovativi per le principali patologie del sistema nervoso centrale. Molti di questi farmaci sono in fase avanzata di sperimentazione clinica ed alcuni entreranno a breve in commercio. In alcuni casi questi farmaci rappresentano delle alternative alle terapie correnti e in altri casi sono farmaci nuovi: idonei per patologie che oggi si curano con difficoltà, come la sindrome del cromosoma X Fragile, una forma monogenica caratterizzata da autismo nel 35% dei casi. Nel panorama della ricerca vi sono situazioni promettenti per alcune patologie – continua il prof. Nicoletti – tra cui l’ansia generalizzata, la schizofrenia, le crisi di panico, il dolore cronico, l’emicrania, il dolore neuropatico e il Parkinson. Inoltre la ricerca è avanti anche per le malattie autoimmunitarie, prime fra tutte la sclerosi multipla, il melanoma e i glio-

pag 3

• Recettori del glutammato. Nuove molecole in arrivo pag 4

• Conoscere la schizofrenia pag 5

• Le prospettive aperte dagli mGlu2 pag 6

• Biologia, genetica ed imaging funzionale nuove armi contro il Parkinson pag 7

Neurologia, il ruolo dei recettori metabotropici del glutammato Nel caso di cellule nervose i recettori sono la chiave della trasmissione sinaptica, ovvero del trasferimento delle informazioni da cellula a cellula e rispondono all’acido glutammico, il mediatore chimico in grado di stimolare le più importanti cellule nervose nel nostro cervello: il recettore riconosce il glutammato e trasmette il messaggio. I recettori metabotropici del glutammato oggi sono al centro dello sviluppo di numerosi medicinali da parte dei principali gruppi farmaceutici, rappresentando il bersaglio principale di molte patologie neurologiche. “Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso – chiarisce Ferdinando Nicoletti, Responsabile dell’Unità di Neurofarmacologia presso il Parco Tecnologico dell’IRCCS Neuromed –, si trova nella metà delle cellule del nostro cervello ed il grande interesse a livello mondiale per questo tema deriva dal

• SM, evoluzioni della terapia orale

• Neurodegenerazione ed Imaging pag 8

• Epilessia, un male che oggi fa meno paura pag 9

• DBS, Deep Brain Stimulation pag 10-11

mi cerebrali, ma i recettori possono essere bersaglio anche per altre patologie, come il trattamento del reflusso gastroesofageo, che affligge il 25% della popolazione”. L’Italia dà un grande contributo alla ricerca in quest’ambito, sia in termini materiali che intellettuali, e i ricercatori dell’IRCCS Neuromed sono ai vertici nella classifica mondiale degli esperti nel campo della ricerca sui recettori metabotropici del glutammato. Pro-

prio per questo organizzano ogni tre anni, a Taormina, l’International Meeting on Metabotropic Glutamate Receptors: un simposio internazionale tenutosi lo scorso ottobre ed ormai alla sua VII edizione, che ha annoverato più di 350 partecipanti, di cui l’80% proveniente da Stati Uniti e Giappone, per un parterre formato dai principali nomi operanti nel settore delle neuroscienze. 

Ringraziamenti: Unità di Neurofarmacologia, Parco Tecnologico dell’IRCCS Neuromed Prof. Ferdinando Nicoletti Responsabile Prof. Giuseppe Battaglia Prof.ssa Valeria Bruno LIMPE Prof. Giovanni Abbruzzese Presidente

Vanessa Salzano

Una pubblicazione realizzata da Fonema Comunicazione srl • Contatti: www.fonemacomunicazione.com - info@fonemacomunicazione.com - Tel. +39 0692948749 - Fax +39 0692932720 Editorial manager: Giuseppe Burzo • Projet director: Ginevra De Fassi Negrelli • Redazione: Vanessa Salzano - redazione@fonemacomunicazione.com Progetto grafico e impaginazione: Massimiliano Riso,Alborada srl • Stampa: RDS webprinting Srl • Distribuzione: Le Scienze


(

3)

(

Recettori • n. 1 - marzo-aprile 2012

orizzonti

Fingolimod, terapia innovativa per la sclerosi multipla

D

opo l’approvazione delle Autorità Regolatorie americana ed europea (FDA a settembre 2010 ed EMA a marzo 2011), lo scorso novembre fingolimod è stato introdotto anche in Italia. Si tratta del primo trattamento orale per la sclerosi multipla (SM), prescrivibile a carico del Servizio Sanitario Nazionale per i pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente ad alta attività di malattia nonostante il trattamento con interferone beta, o in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente grave a rapida evoluzione. L’Autorità farmaco-regolatoria italiana (AIFA) ha inserito fingolimod nella lista dei farmaci innovativi.

La ricerca L’Italia ha contribuito e sta contribuendo significativamente allo sviluppo di questo farmaco: “Nelle ricerche di tipo registrativo abbiamo studiato 250 pazienti e poi circa 1000 negli studi successivi di fase 3b – afferma Renato Turrini, Responsabile delle Ricerche sulle Neuroscienze del Dipartimento Medico di Novartis Italia -; stiamo inoltre conducendo in Italia (e da poco anche in Germania) un importante studio sull’efficacia del farmaco nel rallentare il deterioramento cognitivo tipico della malattia, con metodiche di ricerca all’avanguardia. Lo studio dell’efficacia dei farmaci sui sintomi cognitivi della malattia è importante, in quanto si tratta di uno degli aspetti più gravidi di conseguenze sulla qualità di vita dei pazienti e sul loro stato occupazionale, mentre al contrario la ricerca tende spesso a focalizzarsi sugli aspetti motori. I risultati saranno però disponibili solo fra un paio d’anni, in quanto l’evoluzione del disturbo cognitivo avviene sul lungo periodo, e la sclerosi multipla di per sé ha un andamento cronico e ad evoluzione imprevedibile. Siamo orgogliosi dei risultati ottenuti finora dalle nostre ricerche su questo farmaco”.

I risultati L’esperienza clinica sull’efficacia e sul profilo di tollerabilità di fingolimod è sempre più ampia, con circa 30.000 pazienti trattati per un totale di “esposizione” al farmaco pari a 25.000 pazienti-anno. Quali sono i risultati raggiunti? “Per la prima volta per un dossier registrativo, il confronto non è avvenuto solo con placebo ma anche con un farmaco attivo, già disponibile in commercio e da molti anni ampiamente utilizzato per il trattamento della SM recidivante-remittente, l’interferone beta 1a – spiega Renato Turrini -; da tale confronto si è visto che il farmaco ha ridotto il tasso annualizzato di ricaduta del 52% rispetto al farmaco di confronto. Dai numeri dello studio, proiettandoli su un arco temporale adeguato a dare un’idea del vantaggio, si è visto che la frequenza di ricadute è scesa a una ogni cinque anni laddove con l’interferone era una ogni tre; quindi il tasso è quasi dimezzato dal nuovo farmaco”. Con fingolimod l’efficacia sulla progressione della disabilità raggiunge anch’essa valori (meno 37% rispetto a placebo) superiori rispetto a quanto riportato finora per interferone e copolimero, ma quello che è interessante è che anche farmaci con efficacia simile a fingolimod, non si sono finora dimostrati in grado di rallentare la riduzione del volume

cerebrale tipica della malattia, mentre fingolimod sì. Fingolimod è stato capace di ridurre la progressione della malattia vista come riduzione del volume cerebrale (fino al 44% rispetto a placebo): “è proprio questo il razionale scientifico dello studio italiano – afferma il Responsabile - il fatto che il farmaco abbia un effetto diretto sui recettori S1PR presenti nel sistema nervoso centrale potrebbe essere alla base sia di questo effetto antiatrofico che di quello sui sintomi cognitivi. Suddividendo la popolazione studiata in pazienti con e senza infiammazione abbiamo dimostrato che l’effetto di rallentamento della riduzione del volume cerebrale non è strettamente dipendente dall’effetto anti-infiammatorio del farmaco bensì da un effetto differente che questo farmaco ha in più rispetto agli altri”.

Il meccanismo d’azione Fingolimod è il capostipite di una nuova classe di farmaci chiamati modulatori dei recettori della sfingosina 1-fosfato (S1PR):“Interagisce con i recettori della sfingosina 1-fosfato che si trovano sui linfociti (un sottogruppo di globuli bianchi) e sulle cellule nel sistema nervoso centrale (SNC), sequestrando i linfociti nei linfonodi e riducendo così l’attacco da parte del proprio sistema immunitario al SNC che è alla base della malattia – continua Turrini –. Il sequestro dei globuli bianchi è reversibile alla sospensione del trattamento. Grazie a questo meccanismo d’azione fingolimod riduce l’attacco autoimmunitario preservando però al tempo stesso l’immunità, compresa l’attivazione dei linfociti nei linfonodi e nei tessuti, e la capacità di produrre anticorpi”. Studi preclinici e dati radiologici hanno evidenziato anche un’azione diretta di fingolimod sul sistema nervoso centrale: “Si, fingolimod può attraversare rapidamente la barriera emato-encefalica e penetrare nel SNC; legandosi ai recettori S1P presenti sulle cellule del SNC (neuroni, astrociti, oligodendrociti, microglia) potrebbe indurre effetti neuroprotettivi o riparativi. Così – afferma Renato Turrini – potrebbe esercitare effetti che favoriscono i meccanismi endogeni di riparazione e rimielinizzazione, tra cui il prolungamento della sopravvivenza degli oligodendrociti (le cellule che producono la mielina) e la riduzione della astrogliosi reattiva”. Attualmente è in corso un’altra importante sperimentazione, sulla forma primariamente progressiva di sclerosi multipla, che è a tutt’oggi priva di validi trattamenti ed in cui fin dall’esordio la componente degenerativa della malattia prevale sulla componente infiammatoria. Anche i dati che si otterranno da tale studio potranno dare una conferma clinica dell’effetto diretto di fingolimod sul sistema nervoso centrale.

Renato Turrini Responsabile Ricerche sulle Neuroscienze Dipartimento Medico di Novartis Italia


(

(

4 ) Recettori • n. 1 - marzo-aprile 2012

Nuovi farmaci in arrivo grazie alla ricerca sui recettori del glutammato

L

o scorso ottobre si è tenuto l’International Meeting on Metabotropic Glutamate Receptors, giunto alla sua VII edizione: diversi gruppi di ricerca hanno presentato importanti dati e presto saranno immessi sul mercato farmaci da utilizzare per il trattamento delle discinesie da levodopa nella malattia di Parkinson, per alcune sindromi schizofreniche e per la Sindrome X fragile. Malattia di Parkinson Dopo un periodo variabile di anni, la levodopa (farmaco di elezione per la terapia della malattia di Parkinson) dà origine a discinesie (movimenti in-

volontari): è emerso che esistono molecole che agiscono sui recettori metabotropici del glutammato sottotipo mGlu5 in grado di ridurre l’entità delle discinesia da levodopa. “Sono stati presentati dati molto incoraggianti che indicano non solo che queste molecole possono migliorare i sintomi parkinsoniani, ma – spiega Giuseppe Battaglia, Ricercatore – che possono avere anche effetti neuroprotettivi. Questi effetti sono stati dimostrati in modelli sperimentali di parkinsonismo sui primati, dove è stato evidenziato che queste molecole sono in grado di ridurre la degenerazione dei neuroni dopaminergici,

ma attendiamo la sperimentazione sull’uomo. Quel che è certo è che presto verranno immessi sul mercato nuovi farmaci con l’indicazione del trattamento delle discinesie indotte da levodopa”. Sindromi Schizofreniche e malattie neurodegenerative I recettori metabotropici del glutammato sono considerati dei “bersagli innovativi” per farmaci di potenziale impiego nella terapia di patologie psichiatriche: ansia, schizofrenia e depressione. Molecole in grado di attivare i recettori metabotropici sottotipo mGlu2/3

hanno dimostrato effetti terapeutici nei confronti dei sintomi positivi e negativi della schizofrenia. “Alcune di queste molecole sono già in fase avanzata di sperimentazione e a breve – continua il dott. Battaglia – potrebbero essere immesse sul mercato per il trattamento delle sindromi schizofreniche. Inoltre, durante il congresso di Taormina, sono emersi dati a favore dell’ipotesi che l’attivazione dei recettori mGlu3, localizzati anche sulle cellule astrocitarie che si occupano del mantenimento dei neuroni, possono indurre la produzione di fattori neurotrofici (come NGF, GDNF, BDNF e TGF), re-

Giuseppe Battaglia

MD, PhD Laboratorio di Neurofarmacologia, Dipartimento di Neuroscienze, Istituto Neurologico Mediterraneo

sponsabili del trofismo e quindi delle condizioni ottimali di vita di un neurone. Questo effetto, dimostrato in modelli animali di malattie neurodegenerative, potrebbe essere sfruttato per attenuare la morte dei neuroni in queste malattie, ma deve essere confermato nell’uomo”. Sindrome X fragile e sindrome di Rett “La Sindrome X fragile è una malattia ereditaria genetica in cui sono presenti crisi epilettiche e sintomi autistici ed è causata dall’alterazione di un singolo gene localizzato nel cromosoma X, mentre la maggior parte delle forme di autismo è multigenica. Per questo motivo la sperimentazione è andata avanti ed ha individuato il recettore mGlu5, lo stesso recettore utile nella malattia di Parkinson, come bersaglio per la terapia di questa malattia, e – conclude il Ricercatore – anche in questo caso la sperimentazione nell’uomo ha dimostrato preliminari effetti positivi nei confronti di questa sindrome, che devono essere naturalmente confermati su un numero maggiore di pazienti. Questi risultati potrebbero essere estesi alla sindrome di Rett, un’altra malattia ereditaria genetica con autismo, dovuta alla mutazione di un solo gene, ma qui la sperimentazione è in corso e siamo in attesa dei risultati”.  Vanessa Salzano


(

5 ) Recettori • n. 1 - marzo-aprile 2012

Conoscere la schizofrenia

La schizofrenia non è una sindrome genetica perché non è stato identificato un gene responsabile, ma sicuramente una componente genetica c’è perchè presenta familiarità. Se i due genitori hanno la schizo-

I sintomi

frenia c’è infatti il 40% di probabilità che i figli sviluppino la malattia mentre se un solo genitore ha la schizofrenia c’è il 13% di probabilità; inoltre la concordanza tra gemelli monozigoti è di circa il 50% mentre tra gemelli dizigoti è del 9%. La schizofrenia viene oggi considerata una patologia del neurosviluppo, che ha comunque bisogno di una componente ambientale per potersi sviluppare; infatti stress o insulti ambientali subiti durante la gravidanza o nei primi periodi di vita postnatale, fasi in cui il sistema nervoso è in via di sviluppo, possono determinare l’insorgenza della malattia dopo la pubertà.

1) Delirio, definito come alterazione della logica non corretta dalla critica, cioè il soggetto perde la propria capacità interna di giudizio ed adotta una propria logica alla quale adegua la realtà esterna; 2) Disturbi della sfera percettiva, quali le illusioni che sono distorsioni della percezione di oggetti od eventi reali, e le allucinazioni che sono percezioni senza oggetto, per cui il soggetto vede o sente quello che non c’è; 3) Disorganizzazione del pensiero, che è simile al delirio e si esprime sia col linguaggio parlato che scritto, che viene completamente alterato;

Courtesy: Massimiliano Riso

O

ggi in Italia si contano circa 150.000 casi di schizofrenia. Non è facile accettare la diagnosi di questa malattia per lo stigma che accompagna sempre le malattie mentali in genere. Il vissuto già critico e sofferente della persona coinvolta e dei suoi familiari viene accentuato dal pregiudizio altrui. Conoscere la malattia è quindi un primo passo per raggiungere l’integrazione sociale.

4) Disturbi del comportamento, che sono di 2 tipi: eccessi comportamentali in cui il soggetto è aggressivo, invadente, particolarmente estroverso; e comportamenti di chiusura in cui il soggetto può essere catatonico ossia assumere una postura bizzarra e rimanere così per ore. Il delirio, le alterazioni della percezione ed i diversi disturbi comportamentali, soprattutto quelli di tipo espansivo, sono detti sintomi positivi ed è importante riconoscerli perché sono quelli che rispondono meglio al trattamento farmacologico. 5) Sintomi negativi, che ricordano quelli depressivi: alogia, il paziente non parla, si chiude in se stesso e si isola dal punto di vista sociale, e anedonia, cioè il soggetto è fondamentalmente infelice. I sintomi negativi possono essere presenti come tali sin dall’inizio della patologia, possono rappresentare uno sviluppo dei sintomi positivi o essere effetti avversi della terapia farmacologica. Molti di questi sintomi sono caratteristici di fasi critiche della vita, come l’adolescenza. Con l’aiuto del medico di famiglia occorre ricondurre questi sintomi alla giusta causa, considerando che la loro presenza non implica inevitabilmente lo sviluppo della malattia. Per ogni domanda o dubbio consulta il medico di famiglia!  Vanessa Salzano


(

(

6 ) Recettori • n. 1 - marzo-aprile 2012

Neuroimaging e recettori. Nel cervello di uno schizofrenico

P

er capire quello che accade veramente quando si è malati di schizofrenia si ricorre al neuroimaging (Risonanza Magnetica e TAC): “È così che si riesce a vedere che si assiste ad un’atrofia in alcune regioni cerebrali come il lobo temporale e la corteccia – spiega Valeria Bruno, Consulente del Laboratorio di Neurofarmacologia dell’IRCCS Neuromed -. Ciò non dipende da una perdita di neuroni, ma da una riduzione dei prolungamenti o arborizzazioni delle cellule nervose, che potrebbe aver avuto inizio già in epoca prenatale; di qui il pensiero che la schizofrenia sia una patologia che coinvolge le più alte funzioni integrative della corteccia e dell’ippocampo con conseguente disfunzione della sfera cognitiva. Ciò riguarda sia neuroni eccitatori, come le cellule piramidali che hanno come neurotrasmettitore il glutammato, sia neuroni inibitori come le cellule a candelabro che hanno come neurotrasmettitore il GABA. Le cellule a candelabro sono i principali protagonisti dell’assemblaggio delle percezioni provenienti dall’ambiente esterno, che vengono integrate con le esperienze passate e con la conoscenza innata. Nella corteccia dei soggetti schizofrenici queste cellule funzionano poco e si pensa che ci sia un fattore comune che determina sia l’ipofunzione delle cellule a candelabro che il distrofismo delle cellule piramidali. Queste ultime, anch’esse ipofunzionanti, hanno il compito di integrare la corteccia con i sistemi sottocorticali. Quindi accade qualcosa durante il neurosviluppo che determina col passare degli anni una compromissione dell’assemblaggio delle percezioni e della funzione esecutiva, cioè del comporta-

mento dell’individuo in base alle percezioni ricevute dall’esterno. Ciò si ripercuoterebbe sulle aree cerebrali sottostanti la corteccia dove, come conseguenza dell’ipofunzione del neurone piramidale glutamatergico, si assiste ad un’alterata funzione in particolare dei sistemi dopaminergici”. Infatti la schizofrenia è stata a lungo considerata una patologia del sistema dopaminergico e i farmaci che si usano nella terapia della schizofrenia sono tutti antagonisti dei recettori per la dopamina ed in particolare dei recettori D2 espressi sia nella corteccia cerebrale che nelle aree limbiche. Farmaci dopamino-bloccanti e farmaci intelligenti Si distinguono in antipsicotici tipici o classici (anche chiamati neurolettici) e antipsicotici atipici. Qual è il loro meccanismo d’azione? “I primi hanno la caratteristica comune di bloccare i recettori D2 per più del 90% e lo si vede con la PET, con cui – risponde la prof.ssa Bruno - si può stabilire con certezza quale sia la percentuale di spiazzamento di questi farmaci nei confronti di un tracciante radioattivo che lega i recettori D2. Questi farmaci sono particolarmente efficaci per la cura della schizofrenia che presenta i sintomi positivi in quanto bloccano i recettori D2 a livello del sistema meso-limbico in cui la dopamina è iperfunzionante, mentre non mostrano alcun effetto sui sintomi negativi, che anzi possono comparire in seguito a terapia prolungata, per il blocco dei recettori D2 a livello della corteccia cerebrale che sta già ricevendo un tono dopaminergico ridotto. Inoltre presentano molti effetti collaterali perchè bloccano i recet-

tori D2 per la dopamina anche a livello dei sistemi che controllano il movimento, inducendo il cosiddetto parkinsonismo farmacologico i cui sintomi sono indistinguibili da quelli della malattia di Parkinson. Invece gli antipsicotici atipici – prosegue Valeria Bruno – bloccano i recettori D2 dal 40 al 60%. Sono definiti atipici perché non inducono gli effetti collaterali dei neurolettici, in particolare il parkinsonismo farmacologico (anche se però inducono altri effetti collaterali tra cui l’incremento ponderale ed alterazioni metaboliche che possono predisporre al diabete). Oltre ad avere un buon effetto sui sintomi positivi, grazie al blocco parziale dei recettori D2 a livello corticale sono particolarmente efficaci nei confronti dei sintomi negativi, favoriscono la risocializzazione del soggetto schizofrenico ed esercitano un effetto ansiolitico ed antidepressivo. Questi farmaci presentano rispetto ai neurolettici un meccanismo d’azione aggiuntivo in quanto oltre ad essere antagonisti dei recettori D2 per la dopamina sono anche antagonisti dei recettori 5HT2A per la serotonina. Il recettore 5HT2A per la serotonina è fondamentale a livello della corteccia cerebrale per la discriminazione delle percezioni provenienti dall’esterno, processo che ci permette di focalizzare un oggetto trascurando le informazioni provenienti da ciò che lo circonda e quindi di discriminarlo. È stato osservato che i livelli di questo recettore sono aumentati nei soggetti schizofrenici; è molto probabile quindi che nella schizofrenia la discriminazione percettiva si perda in conseguenza dell’aumentata funzione dei recettori 5HT2A, contribuendo a generare i caratteristici disturbi del-

le percezioni, quali le allucinazioni e le illusioni”. I farmaci intelligenti invece non si comportano da antagonisti nei confronti del recettore D2 ma da agonisti parziali. Cosa significa? “Il farmaco attiva debolmente il recettore potenziando l’azione della dopamina dove ce n’è poca, quindi nel sistema meso-corticale, ma – chiarisce la docente - ne blocca gli effetti dove la dopamina è presente in grande quantità, come nel sistema meso-limbico. Inoltre il farmaco antagonizza anch’esso i recettori 5HT2A per la serotonina, come gli antipsicotici atipici, pertanto non provoca disturbi del movimento”.

Immagine PET con tracciante radioattivo [11C] raclopride selettivo per i recettori D2 (a) Soggetto schizofrenico non trattato; (b) soggetto schizofrenico trattato con un antipsicotico tipico – aloperidolo – che spiazza il tracciante per più del 90%; (c) soggetto schizofrenico trattato con un antipsicotico atipico – clozapina – che spiazza il tracciante per il 50%. Fonte: Farde et al. (1988) Central D2dopamine receptor occupancy in schizophrenic patients treated with antipsychotic drugs. Arch Gen Psychiatr 45, 71–76.

Valeria Bruno

MD, PhD Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia, Università di Roma La Sapienza

Nuove prospettive terapeutiche Recentemente è stata fatta una scoperta di grande interesse farmacologico: i recettori 5HT2A per la serotonina hanno un partner chiamato recettore mGlu2, un recettore metabotropico del glutammato accoppiato a proteine G inibitorie, che ha il compito di tenere a freno il recettore 5HT2A. Nella corteccia dello schizofrenico oltre all’aumento del recettore 5HT2A si è osservata anche una riduzione del recettore mGlu2, che contribuirebbe quindi all’aumentata funzione del recettore serotoninergico. Nel settembre 2007, sulla rivista “Nature Medicine”, è stato pubblicato un articolo che ha dimostrato gli effetti terapeutici di un farmaco che attiva i recettori mGlu2 nei confronti dei sintomi positivi e negativi della schizofrenia. L’efficacia del farmaco si è mostrata paragonabile a quella dell’olanzapina, uno degli antipsicotici atipici di più largo impiego nelle sindromi schizofreniche, con il vantaggio di un miglior profilo di tollerabilità in quanto non fa ingrossare e non altera il metabolismo. Sebbene la correzione dei sintomi positivi e negativi della schizofrenia avvenga efficacemente con le classi di farmaci disponibili, manca ancora il controllo della disfunzione cognitiva ed è su questo che verte l’attuale ricerca farmacologica.  Vanessa Salzano


(

(

7 ) Recettori • n. 1 - marzo-aprile 2012

Ecco gli obiettivi della ricerca sul Parkinson

D

iagnosi precoce e meccanismi di protezione dei neuroni. Sono questi i due capisaldi delle ricerche oggi in atto per curare la malattia di Parkinson, o meglio le malattie di Parkinson. Si, perché oggi si riconoscono i sintomi del Parkinson utili alla diagnosi ma la patologia può avere cause ed evoluzioni diverse, sovrapponibili ma comunque differenti.

(

re i deficit di trasmissione dopaminergica utilizziamo la levodopa, una sostanza che – afferma Giovanni Abbruzzese, Presidente in carica della LIMPE, Lega Italiana per la lotta contro la Malattia di Parkinson le Sindromi Extrapiramidali e le Demenze – è il precursore della dopamina (quindi somministrazione esogena di levodopa) oppure i dopaminoagonisti e cioè delle molecole

problemi di stipsi”. Per questi stessi motivi esistono terapie diverse per la fase avanzata della malattia, terapie inerenti sia alla farmacologia (con infusione intraduodenale di levodopa) che alla chirurgia (stimolazione cerebrale profonda) ed alla fisioterapia con la riabilitazione motoria. Ma l’aumentare dei disturbi in fase avanzata della malattia, pur continuando la terapia far-

L’aumentare dei disturbi in fase avanzata della malattia, pur continuando la terapia farmacologica, è ciò che spinge la ricerca scientifica attuale a riconoscere il più presto possibile la patologia attraverso la ricerca di marcatori biologici ed agenti farmacologici in grado di proteggere i neuroni rallentando l’evoluzione della malattia.

Le terapie Da decenni il morbo di Parkinson viene trattato con farmaci che fanno aumentare la concentrazione di dopamina nel cervello, in modo da ridurre i maggiori sintomi della patologia come il tremore, la rigidità e la difficoltà di movimento in quanto questa malattia interessa le cellule nervose della sostanza nera del cervello, che si ammalano e muoiono; il minor numero di neuroni provoca di conseguenza una ridotta produzione di dopamina, un neurotrasmettitore indispensabile allo svolgimento delle funzioni motorie così come al controllo delle emozioni e degli impulsi. È per questo che oggi si utilizzano soprattutto farmaci dopamino-agonisti diretti ed inibitori degli enzimi COMT e MAO. “Per equilibra-

che vanno a stimolare direttamente i recettori della dopamina che si trovano nello striato. Infine, un’altra classe di farmaci utilizzati è quella degli inibitori enzimatici; in particolare gli inbitori delle monoaminossidasi di tipo B aumentano la concentrazione intracerebrale di dopamina. Questi farmaci sono molto efficaci soltanto nei primi anni della malattia e riescono a ridurre i sintomi in maniera intensa, ma non arrestano il decorso del Parkinson, che continua a progredire, e i farmaci nel tempo perdono in parte la loro efficacia e possono dar luogo ad effetti collaterali riguardanti sia l’aspetto motorio che nonmotorio, ovvero si verificano fenomeni allucinatori, turbe del sonno, alterata regolazione della pressione arteriosa o

macologica, è ciò che tra l’altro spinge la ricerca scientifica attuale a riconoscere il più presto possibile la patologia attraverso la ricerca di marcatori biologici ed agenti farmacologici in grado di proteggere i neuroni rallentando l’evoluzione della malattia. La ricerca L’importanza dell’individuazione precoce delle malattie di Parkinson attraverso l’identificazione di marcatori specifici ha un duplice scopo: “Da un lato è ovviamente vantaggiosa per i pazienti, in modo che si possano mettere in atto interventi di aiuto ma – spiega il prof. Abbruzzese – lo scopo principale è che nel frattempo la ricerca farmacologica in generale possa individuare sostanze in grado di proteggere i

neuroni; il concetto è che prima si utilizzano i neuroprotettori e meglio è perché col passare del tempo i neuroni sono destinati ad ammalarsi e morire in misura sempre maggiore”. Grazie alla Michael J. Fox Foundation è soprattutto negli Stati Uniti che si fa ricerca sul Parkinson, una ricerca sicuramente all’avanguardia e che coinvolge anche paesi europei come l’Italia con obiettivi ben precisi; uno dei più recenti è stato quello dell’individuazione di questi marcatori biologici che consentono di identificare la malattia. Ma a che punto è la ricerca? “In quest’ambito gli studi sono in fase relativamente iniziale: da un lato – risponde Giovanni Abbruzzese – si cerca di combinare algoritmi per gli indicatori clinici iniziali (che sono definiti in modo oramai consolidato) e dall’altro si analizzano gli aspetti biologici della patologia, ovvero si studiano le sostanze presenti nel sangue e nel liquor. Su quest’ultimo aspetto però la ricerca è in fase avanzata solo per le forme genetiche del morbo di Parkinson, che rappresentano circa il 10% dei casi. Una delle proteine primariamente riscontrata affetta è la alfa-sinucleina e gli studi sono volti a individuare se essa è un indicatore di malattia anche nelle forme sporadiche. Infine si studiano le metodiche di radiologia funzionale per capire se ci sono pattern di alterazione nel cervello che possono essere individuati con queste metodiche ed essere specifici della malattia”. Sono quindi biologia, genetica ed imaging funzionale i tre settori coinvolti nelle ricerche sulle malattie di Parkinson.  Vanessa Salzano

Giovanni Abbruzzese

Professore di Neurologia, Dipartimento di Neuroscienze, Università di Genova


(

8 ) Recettori • n. 1 - marzo-aprile 2012

Neurodegenerazione ed Imaging GRAZIE ALLE NUOVE TECNICHE DI IMAGING E DI FUNZIONE IL SISTEMA NERVOSO NON È PIÙ UNA SCATOLA NERA.

G

ià da qualche anno sono disponibili strumentazioni in grado di identificare e differenziare le malattie neurodegenerative e la ricerca oggi punta all’individuazione di nuovi traccianti per diagnosi sempre più precoci. La diagnostica per immagini è oggi un tassello fondamentale per diagnosticare con precisione alcune patologie neurologiche, come la schizofrenia, e neurodegenerative, come l’Alzheimer e la Demenza a Corpi di Lewy (altrimenti facilmente confondibili). La riduzione dei tempi di acquisizione delle immagini, la sempre migliore risoluzione spaziale delle rappresentazioni acquisite, la diminuzione della dose di radioattività assorbita dal paziente e la riduzione dei costi degli esami stessi sono tutti fattori che hanno contribuito enormemente a far sì che l’imaging molecolare venga sempre più utilizzato per comprendere i processi neurochimici che caratterizzano le malattie neurodegenerative. Fra le tecniche oggi più utiliz-

zate vi è il tomografo SPECT con il tracciante ioflupane (DaTSCAN). È dal 2006 che questo tracciante viene indicato per la diagnosi differenziale delle demenze, in particolare delle due forme di demenza più frequente e cioè la Malattia di Alzheimer e la Demenza a Corpi di Lewy. La diagnosi differenziale delle demenze Nell’ambito delle patologie neurodegenerative vi sono alcune malattie che presentano sintomi molto simili fra loro e spesso non è facile riuscire ad individuare con certezza la malattia. Basti pensare che il clinico deve valutare manifestazioni come l’incapacità di ricordare eventi recenti, i cambiamenti di umore o la confusione, che sono solo alcuni dei sintomi più comuni dell’Alzheimer e si presentano normalmente in persone al di sopra dei 65 anni, o la presenza di decadimento cognitivo con disturbi visuospaziali ed associazione a disturbi comportamentali dispercettivi o parkin-

sonismo, sintomi tipici della Demenza a Corpi di Lewy, malattia meno conosciuta ma che rappresenta la seconda causa più comune di demenza dopo l’Alzheimer. E non dimentichiamo che stiamo parlando di patologie degenerative incurabili che colpiscono attualmente circa 30 milioni di persone in tutto il mondo e le cui manifestazioni sono spesso confusi con semplici cambiamenti legati all’età. Sono questi i motivi per cui la diagnostica per immagini, e in particolare il DaTSCAN, costituisce un valido supporto per la conferma diagnostica. DaTSCAN e PET Flutometamolo È oggi dimostrato che il DaTSCAN può essere utilizzato non solo nei casi in cui ci si trova di fronte ad una diagnosi incerta fra Demenza a Corpi di Lewy e Malattia di Alzheimer ma anche per differenziare le patologie nelle quali è presente una degenerazione dei neuroni nigrostriatali come il Parkinson e i parkinsonismi atipici

ed in particolare quando il paziente si trova alle fasi iniziali di queste malattie, periodo in cui la sintomatologia può non essere ancora dirimente. Nel dubbio fra Alzheimer e Lewy si ha il 97% di accuratezza perché dal punto di vista neurologico l’Alzheimer interessa la corteccia cerebrale e non ha il coinvolgimento delle strutture extrapiramidali e questa differenza neuropatologica è presente anche prima che le malattie si manifestino. Ma ancora più rilevante è la constatazione che i malati di Demenza a Corpi di Lewy richiedono cure particolari perché spesso presentano instabilità dei valori di pressione arteriosa e comparsa di allucinazioni visive, oltre a disturbi del pensiero. In questi pazienti è poi presente un’ipersensibilità ai farmaci neurolettici, tale da determinare effetti collaterali gravi, potenzialmente fatali. Proprio per queste ragioni l’accuratezza della diagnostica per immagini è davvero di grande aiuto per impostare le terapie più idonee.

Al congresso mondiale ICAD 2010 invece è stato presentato uno studio clinico, condotto utilizzando il tracciante diagnostico PET Flutometamolo marcato con F-18, che ha evidenziato la capacità del tracciante di individuare la formazione di placche amiloidi nel cervello, placche presenti in alcune patologie neurodegenerative come l’Alzheimer. Si presentano nuovi quesiti L’imaging molecolare sta facendo passi da gigante negli ultimi anni grazie all’acquisizione di strumentazioni tecniche sempre più sofisticate combinate all’avanzamento della ricerca medico-scientifica e sarà sicuramente la tecnica vincente per diagnosticare precocemente le malattie neurodegenerative che coinvolgeranno un numero sempre maggiore di persone. Non bisogna però dimenticare che quando i nuovi traccianti saranno disponibili commercialmente, porranno rilevanti problematiche dal punto di vista etico, scientifico, economico e normativo per le quali vanno ideate giuste soluzioni con lo scopo di limitare usi impropri e diagnosi affrettate. Una delle problematiche che già si sta facendo strada è relativa all’individuazione di placche amiloidi che potrebbero indicare la presenza di un precoce sviluppo di Alzheimer: ebbene, bisogna evidenziare che esistono 95enni in perfette condizioni di lucidità pur presentando placche amiloidi, per cui l’assunto presenza di placche uguale malattia non può ad oggi essere ritenuto assoluto e poi attualmente non ci sono farmaci con i quali si può prevenire l’Alzheimer anche se ci sono delle proposte.  Vanessa Salzano


(

9 ) Recettori • n. 1 - marzo-aprile 2012

L’epilessia, un male che oggi fa meno paura

I

l termine epilessia, dal tema greco epilambànein (composto da epi- “in su”, “sopra”, “di nuovo” e lambàneim – “attaccare”, sorprendere”) nei millenni è stato fonte di confusione semantica e di paura nei confronti di chi era affetto dal male. Nell’antica Grecia chi soffriva di epilessia era considerato posseduto dagli dei; nel medioevo invece le crisi epilettiche erano ritenute segno di possessione satanica. A tutt’oggi le persone affette da epilessia continuano a essere vittime di pregiudizi e di discriminazione. L’epilessia non lede le capacità intellettive nè altera la vita di relazione dei pazienti: esempi illustri sono, tra l’altro, Giulio Cesare, Giovanna D’Arco, Haendel, Flaubert, van Gogh, Dostoevskij. L’epilessia è una sindrome caratterizzata dal ripetersi di crisi epilettiche. La crisi epilettica è l’espressione di una iperattività di una popolazione di cellule nervose cerebrali dovuta ad una abnorme eccitabilità. Tale iperattività rimanendo circoscritta ad una ristretta area della corteccia cerebrale di un emisfero dà luogo a una crisi parziale, se invece si diffonde anche all’altro emisfero produce una crisi generalizzata. La manifestazione più rilevante e frequente è l’improvviso disturbo della coscienza che si manifesta come “distacco” dall’ambiente circostante, o come perdita totale della coscienza, tipica questa della crisi di “grande male” che è la manifestazione più importante ed impegnativa per i rischi di traumi ad essa legati. La caratteristica peculiare delle crisi epilettiche è l’imprevedibilità dell’attacco a cui va aggiunta la breve durata.

Cause d’epilessia sono o lesioni cerebrali organiche (traumi, infezioni, tumori, lesioni vascolari) e in tal caso si parla di epilessia sintomatica, o una predisposizione costituzionale: la cosiddetta epilessia idiopatica. La diagnosi clinica si fonda su di un’accurata anamnesi, sulla descrizione quanto più precisa delle crisi e sulla ricerca di segni clinici di lesione cerebrale. Quella strumentale invece si avvale dell’Elettroencefalogramma (EEG) eseguito in veglia e durante sonno (EEG delle 24 ore) in alcuni casi associato a una simultanea videoregistrazione per correlarlo alle manifestazioni cliniche. La Risonanza magnetica è in grado di evidenziare lesioni cerebrali anche piccole e clinicamente mute. SPECT, RMfunzionale sono test “ancillari” utili, in determinate situazioni, per meglio definire la “zona epilettogena”. È possibile guarire dall’epilessia? L’epilessia si può sempre curare ma solo nel 60-70% dei

(

“... improvvisamente gli si spalancò davanti come un abisso: una straordinaria luce interiore gli illuminò l’anima. Quella sensazione durò forse un mezzo secondo; nondimeno egli si ricordò in seguito con chiara consapevolezza il principio, la prima nota dell’urlo terribile che gli sfuggì dal petto... Poi la sua coscienza, in un attimo, si spense e subentrò una tenebra fitta. Era stato colto da un attacco di epilessia.” (F. Dostoevskij, L’idiota 1869, tr. Ita. Newton & Compton, 1995).

casi si riesce ad ottenere la sospensione o una riduzione soddisfacente delle crisi. Il 3040% dei pazienti non risponde al trattamento farmacologico. In questi casi si parla di pazienti “farmacoresistenti”. Alcuni di tali pazienti, come quelli con epilessia temporale, possono giovarsi di un trattamento chirurgico di asportazione della “zona epilettogena” o della sti-

molazione vagale. La terapia farmacologia, per decenni limitata a pochi farmaci, negli anni si è andata arricchendo e ad oggi sono disponibili una rosa di molecole che consentono di diversificare in modo articolato le cure. Per il neurologo curare l’epilessia non vuol dire solo intervenire sulle crisi bensì considerare il comportamento del

paziente di fronte alla malattia, caratterizzato spesso da timori, incertezze, così da fondare un rapporto di “alleanza” imperniato sulla fiducia, su un’informazione precisa e sulla condivisione delle responsabilità nel costante rispetto dell’autonomia del paziente stesso.  F. L.


(

10 ) Recettori • n. 1 - marzo-aprile 2012

DBS Deep Brain Stimulation

I

n questi ultimi anni si va facendo luce su una quantità di sintomi, i cosiddetti sintomi non motori su cui la terapia dopaminergica incide relativamente poco, ciò nonostante la Malattia di Parkinson rimane basilarmente un disturbo del movimento per il quale esistono oggi terapie non risolutive ma comunque efficaci. I farmaci disponibili consentono, infatti, di contrastare efficacemente e per lunghi periodi i sintomi motori, migliorando notevolmente la qualità della vita delle persone. Il trattamento sostitutivo dopaminergico permette quindi un buon controllo clinico e la levodopa, introdotta nel 1961 da Hornykiewicz e Birkmayer, rimane ancora oggi il farmaco principale. Altri due capisaldi della terapia antiparkinsoniana sono stati i farmaci dopaminoagonisti e la stimolazione elettrica cerebrale profonda tramite chirurgia stereotassica. Le prime esperienze di chirurgia stereotassica nel Parkinson sono databili alla fine degli anni Trenta del Novecento e si fondavano su interventi di tipo lesionale. In parole povere il beneficio clinico si otteneva inducendo un danno biologico nel “bersaglio” anatomico, lesionato tramite calore o elettricità. Il senso era quello di interrompere i circuiti neurali malfunzionanti alla base dei sintomi motori parkinsoniani: tremore, rigidità e ipocinesia. Le strutture bersaglio individuate tradizionalmente erano il talamo e la porzione interna del globo pallido (e più recentemente il subtalamo), che in questi circuiti complessi rappresentano due “stazioni centrali”. Per sua natura questo tipo di chirurgia può esitare in molteplici e permanenti effetti collaterali neurologici come

ad esempio paresi di parti del corpo. D’altro canto, la procedura non è per nulla abbandonata, tanto che “pro e contro” tornano ciclicamente ad animare il dibattito scientifico, in particolare per i suoi minori costi complessivi. L’era della “stimolazione cerebrale profonda”, iniziata oltre 15 anni fa è oggi completamente affermata. L’introduzione di questa tecnica anche detta DBS Deep Brain Stimulation ha cambiato la vita di molti pazienti di fase avanzata, offrendo l’importante vantaggio della reversibilità. Nel corso del tempo il miglioramento della tecnologia applicata in sala operatoria relativa alla navigazione (calcolo delle coordinate stereotassiche) e al monitoraggio neurofisiologico intraoperatorio ha permesso di abbreviare fino a 4-5 ore la durata massima dell’ intervento con enorme beneficio per i pazienti, obbligati agli inizi a sopportare fino a 12 ore e più di immobilità. Il primo step da effettuare prima di un intervento di stimolazione cerebrale profonda è quello relativo all’analisi e selezione del paziente. Non è detto che alla fine del percorso tutti i candidati risultino idonei alla procedura. Le variabili esaminate sono: • ETÀ: il limite massimo di età si colloca attorno ai 70 anni anche se è più l’età biologica di quella anagrafica a contare; occorre ricordare che il beneficio maggiore si ottiene nei pazienti più giovani • STATO PSICHIATRICO: obbligatoria l’assenza di fenomeni allucinatori permanenti o di eventi psicotici pregressi • CONTROINDICAZIONI INTERNISTICHE: ad es. una patologia oncologica attiva o

della coagulazione escluderebbero il paziente • TEST ALLA LEVODOPA: al paziente, in OFF terapia dalla sera precedente, viene somministrata una dose di levodopa più alta del solito (dose sopramassimale) e si valuta la risposta motoria ON che deve essere ottimale • TEST VALUTAZIONE DELL’UMORE E DEI DISTURBI COMPORTAMENTALI: sono valutate le funzioni cognitive, il grado di apatia, la presenza di depressione e la sua severità, la presenza di un disturbo da discontrollo degli impulsi. Essenziale per la candidabilità sono l’ integrità delle funzioni cognitive e l’assenza di una severa depressione. • RMN ENCEFALO CON CONTRASTO: deve comprovare la normalità del cervello e deve essere visionata dal neurochirurgo per il “nulla osta” definitivo. Se la selezione è effettuata rispettando i criteri con rigore i risultati sono in genere ottimali. Numerosi studi attestano come questa procedura sia in grado di migliorare le condizioni motorie di tutti quei pazienti che presentano una fase complicata di malattia con importanti fluttuazioni ON-OFF e discinesie disabilitanti in presenza di una buona risposta alla levodopa, anche a distanza di un decennio dall’ intervento. L’intervento di stimolazione cerebrale profonda è quindi in grado di migliorare significativamente e a lungo termine la sintomatologia motoria del paziente, permettendo di ridurre la terapia farmacologica e di conseguenza gli effetti collaterali. La DBS permette quindi un marcato migliora-

mento dei sintomi motori della fase OFF prima “responsivi” alla terapia con levodopa, con una riduzione sostanziale e duratura dei punteggi ottenuti alla scala UPDRS (unità di misura del grado di malattia in relazione all’ autonomia del paziente nell’espletare le attività quotidiane); la rigidità ed il tremore possono migliorare fino al 75% e l’acinesia del 50%; in seguito all’intervento si riducono inoltre la severità e la durata dei periodi OFF e, dove presenti, le distonie OFF. Tutto questo ha riverberi positivi anche sulla stabilità posturale e della marcia. In questo caso però i miglioramenti sono variabili a seconda della situazione e spesso meno duraturi. Si rilevano miglioramenti anche nella qualità e durata del sonno, come risultato di un miglioramento dell’acinesia notturna e delle possibili distonie mattutine; senza contare che in alcuni casi sono stati segnalati effetti positivi anche sul controllo vescicale, per riduzione dell’iperattività del muscolo detrusore della vescica. In linea generale si ottiene un miglioramento sostanziale della sintomatologia della fase OFF rispetto a quella pre-intervento e anche un incremento del tempo in ON dopo l’intervento, mentre a dispetto di tutto questo non ci sono differenze significative tra le caratteristiche della fase di ON terapia prima e dopo l’intervento. C’è da rilevare che il paziente deve essere messo a conoscenza di alcune criticità prima di affrontare l’ intervento: • I) il tono vocale può affievolirsi, in modo sensibile in chi ha già una marcata ipofonia; • II) l’ articolazione della parola e quindi le possibilità di comunicare possono essere

in parte compromesse dalla stimolazione elettrica; • III) la risposta alla levodopa non sarà più quella di prima poiché sia fisicamente che mentalmente non si percepirà più il dirompente benessere annesso al “superstimolo” della fase ON indotto dalla levodopa; questa potrebbe essere la ragione del così detto “satisfaction gap”, per cui a fronte di un evidente e importante miglioramento clinico post-DBS il paziente continua a manifestare insoddisfazione per il risultato. Questa condizione mentale potrebbe peraltro essere collegata alla generale riduzione dei farmaci dopaminergici tra cui i dopaminoagonisti. Il “satisfaction gap” potrebbe essere sostenuto da un calo dell’umore e dalla presenza di apatia. L’apatia fa parte della sintomatologia non motoria della Malattia di Parkinson e può essere definita come perdita di motivazione, di iniziativa e di interessi. La riduzione della terapia dopaminergica può accentuare o rendere evidente una deflessione del tono dell’umore fino ad arrivare ad un possibile quadro depressivo vero e proprio, in precedenza compensato; • IV) un altro aspetto da tenere a mente riguarda la possibile insorgenza nel post-intervento di disturbi della marcia soggettivi, descritti come “impaccio nella marcia”, senso di “gambe legate” o “gambe pesanti” e di “rigidità” del passo, che non sono accompagnati da un’obiettività neurologica definibile in termini sindromici. Nelle analisi di “follow-up” a lungo termine sulla DBS il controllo duraturo di molti sintomi della Malattia di Parkinson


(

11 ) Recettori • n. 1 - marzo-aprile 2012

contrasta con questo progressivo aumento dei disturbi della marcia (e con eventuale comparsa di episodi di freezing), presente in una percentuale variabile dal 5 al 20% dei pazienti. Questo aspetto è in grado di diventare una delle principali cause di disabilità e dipendenza post-DBS. Il deterioraemto della marcia successivo alla DBS rimane spesso sotto traccia nella pratica clinica, a dispetto di un miglioramento nell’outcome motorio globale, ma a questo proposito è interessante rilevare in alcuni casi il beneficio ottenuto dall’utilizzo di una bassa frequenza di stimolazione. Infatti mentre da una parte la bassa frequenza di stimolazione potrebbe risultare meno efficace su alcuni aspetti globali di malattia (in particolare sul tremore), dall’altra parte è capace di influire positivamente sul disturbo della marcia appena descritto, con una conseguente “maggiore scioltezza del passo” riferita dalla quasi totalità dei pazienti nell’immediato e capace di mantenersi in buona parte dei casi anche nel lungo termine; • V) l’intervento di posizionamento degli elettrodi è un intervento di neurochirurgia e come tale presenta possibili rischi e complicazioni sia intra sia post-operatorie. Il problema più importante è l’emorragia, che può manifestarsi nel punto di ingresso degli elettrodi o in sede sottocorticale, raramente a livello del target operatorio, ne sono maggiormente a rischio i soggetti ipertesi. • VI) all’incirca nel 10% dei casi, a seconda delle casistiche, si può verificare, seppur transitoriamente, un quadro

di confusione mentale postoperatoria abbinato o meno a disturbi psichiatrici (dal disorientamento spazio-temporale alla psicosi maniacale) possibilmente correlata alla commozione cerebrale o a un minimo sanguinamento, sebbene possano essere implicati anche altri fattori aspecifici, come ad esempio la lunga durata dell’intervento, la quantità di elettrodi inseriti e la sospensione della terapia dopaminergica. • VII) tra le complicanze legate all’hardware (cavi, batterie, elettrodi) si ravvisano infezioni, con tassi che variano ampiamente da meno dell’1% a più del 15%, che riguardano nella maggior parte dei casi sedi superficiali dell’intervento. Tipicamente si presentano entro 3 mesi dall’intervento e sovente si verificano nel sito di impianto della batteria. Altre problematiche come rottura degli elettrodi, danneggiamento del cavo di estensione, erosioni cutanee, prematuro consumo della batteria e malfun-

zionamento del generatore di impulsi sono più comuni e possono essere trattate senza danno permanente, anche se in caso di infezione l’impianto deve quasi sempre essere rimosso. Altri effetti collaterali riguardano la sensazione di fastidio che si può avvertire lungo il cavo di estensione, che può tirare nella regione laterale del collo, oppure nell’area di impianto della batteria. La cicatrice può essere spiacevole da vedere, e le protuberanze dovute allo spessore del connettore possono essere evidenti in regione parietale nei pazienti calvi con cuoio capelluto sottile. È possibile ovviare a questi tratti antiestetici praticando una particolare craniotomia. • VIII) la batteria dello stimolatore ha una durata variabile dai 3 ai 5 anni, a seconda dei parametri utilizzati, dopodiché va sostituita con un intervento. • IX) quando la DBS mostra scarsa efficacia e la stimolazione elettrica si associa ad

effetti collaterali “capsulari” come spasmi muscolari del volto o delle mani, causati da dispersione di corrente a strutture neurali vicine al target, occorre dire che il posizionamento degli elettrodi non è ottimale e vi è indicazione a riposizionare l’astina. Questi problemi hanno trovato parziale soluzione con l’uso di una TAC intraoperatoria, che individua in tempo reale un eventuale posizionamento errato degli elettrodi. • X) va detto che la DBS non porta alla guarigione o all’arresto della progressione di malattia e questo deve essere ben chiaro perché è importante una stretta collaborazione medico-paziente nell’affrontare una decisione del genere. In relazione ai follow-up invece è importante tenere a mente la necessità di periodici controlli svolti da un team di specialisti, in modo da ottenere il migliore beneficio possibile dall’utilizzo dello stimolatore,

grazie alla corretta regolazione dei parametri di stimolazione. I target anatomici della procedura stereotassica sono basilarmente due: il nucleo subtalamico (STN) ed il globo pallido interno (GPi). In generale gli interventi sul STN sono molto più numerosi. In ogni caso, come sempre in medicina, vantaggi e svantaggi clinici dell’uno e dell’altro target sono ancora oggetto di dibattito. Assodato che entrambe sono di elevata efficacia, si può dire che mentre la stimolazione del nucleo subtalamico porta ad un miglioramento dell’acinesia, della rigidità e del tremore consentendo la riduzione del dosaggio giornaliero di farmaci antiparkinsoniani (questo favorisce il controllo delle discinesie correlate alla terapia); la stimolazione del globo pallido riduce in modo considerevole e diretto tutti i tipi di discinesie, agendo poi anche sul tremore e sulla rigidità della fase OFF. È possibile affermare in conclusione che l’intervento di stimolazione cerebrale profonda è un approccio che rende possibile un miglioramento nella qualità della vita del paziente parkinsoniano. L’implementata autonomia motoria perdura a lungo termine e sebbene non ci siano evidenze di un arresto della progressione della malattia, i pazienti con DBS presentano una composizione dei sintomi motori, che è possibile definire “migliore”. È importante perciò che il paziente parkinsoniano sia ben consapevole dei benefici ma anche dei limiti insiti in un intervento chirurgico che come tutti gli interventi presenta dei rischi, ma che è capace di modificare la storia di malattia.  F. L.


Recettori  

Recettori distribuito con Le Scienze, Neuro imaging, R&S in neurologia, Sindrome X fragile, Parkinson, Deep Brain Stimulation.

Advertisement