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Linfomas. Linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin J. Sánchez de Toledo Codina Servicio de Oncología y Hematología Pediátrica. Hospital Universitario Materno Infantil Vall d´Hebron. Barcelona

Resumen

Palabras clave

Abstract

Key words

Si bien el cáncer infantil representa tan sólo el 2% de los procesos neoplásicos que afectan a la población en general es, a pesar de los notables avances conseguidos en cuanto a supervivencia, la segunda causa de mortalidad infantil en los países desarrollados. Según datos del Registro Nacional de Tumores Infantiles, la incidencia anual de cáncer infantil en España es de 142 nuevos casos por millón de niños en edades comprendidas entre los 0 y 15 años y los linfomas representan el 15%. Actualmente, la supervivencia global es superior al 90% para el linfoma de Hodgkin y del 80% para los linfomas no Hodgkin (LNH). Linfoma de Hodgkin; Linfoma no Hodgkin; Efectos secundarios.

LYMPHOMA. HODGKIN´S LYMPHOMA AND NON-HODGKIN´S LYMPHOMA While childhood cancer accounts for only 2% of neoplastic process affecting the general population is, despite the considerable progress made with regard to survival, the second leading cause of infant mortality in developed countries. According to data from the Spanish National Registry of Pediatric Tumours , the annual incidence of childhood cancer in Spain is 142 new cases per million children aged between 0 and 15 years and lymphomas account for 15%. Currently, overall survival was greater than 90% for Hodgkin's lymphoma and 80% for nonHodgkin's lymphomas (NHL). Hodgkin´s Lymphoma; non-Hodgkin´s Lymphoma; Late effects.

Pediatr Integral 2008;XII(6):563-572.

Los linfomas son un grupo heterogéneo de neoplasias que afectan a las células y órganos del sistema inmune, compuesto éste por una red celular cuya misión es reconocer células propias y extrañas. Los linfomas son la tercera neoplasia en orden de frecuencia en la edad pediátrica y adolescencia, tras la leucemia y los tumores del Sistema Nervioso Central. En España, según datos del Registro Nacional de Tumores Infantiles (RNTI-SEHOP), representan el 14% de todos los diagnósticos de cáncer en la infancia. La supervivencia global es superior al 90% para el linfoma de Hodgkin (Fig. 1) y del 80 % para los linfomas no Hodgkin (LNH). LINFOMA DE HODGKIN Introducción

Dado que hoy se sabe que, la enfermedad de Hodgkin es –en la mayoría

de los casos– una proliferación clonal de células B, se considera más adecuada la denominación de Linfoma de Hodgkin (LH). Los linfomas son neoplasias que se desarrollan en el sistema linfoide y dado que el mismo está presente prácticamente en todo el organismo, el LH puede desarrollarse en cualquier órgano o sistema. Thomas Hodgkin, en 1832, realizó la descripción anatómica de la enfermedad; Sternberg, en 1898 y de forma más precisa Reed en 1902, identificaron la célula gigante multinucleada característica de la enfermedad, conocida como célula de Reed-Sternberg (CRS). El carácter maligno de la enfermedad fue aceptado en 1967 cuando Seif y Spriggs confirmaron el origen clonal de las células malignas. A lo largo del siglo XX, los avances en el diagnóstico y tratamiento contribuyeron de forma decisiva en el manejo y pronóstico de esta enfermedad.

Patología

El linfoma de Hodgkin se caracteriza por la presencia de escasas células clonales tumorales en un ambiente de células inflamatorias. El linfoma de Hodgkin se caracteriza por la presencia de un infiltrado linfocítico pleomórfico con presencia de células multinucleadas de Reed-Sternberg (Fig. 2), la célula monoclonal característica de la enfermedad. De todas las células presentes en el tejido afecto de LH, sólo un 2% son células de Reed-Sternberg, el resto son linfocitos, macrófagos, granulocitos y eosinófilos. Trabajos recientes indican que las CRS son clonas de origen B, presentadoras de antígenos, que se originan en los centros germinales linfoides, las cuales secretan potentes citoquinas responsables de los denominados síntomas B de la enfermedad, a la vez que promueven el crecimiento y contribuyen a

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1,00 0,90 0,80 0,70 Supervivencia

FIGURA 1. Linfoma de Hodgkin. Supervivencia a 5 años por cohortes de fecha de diagnóstico en años. Período 1980-2000 (número de casos analizados = 487) RNTI-SEHOP

0,60 0,50

Cohortes 97-00 93-96 89-92 85-88 80-84

0,40 0,30 0,20 0,10 0,00

1

2

% supervivencia 91 (85-95) 93 (87/97) 95 (88/98) 97 (87/99) 83 (71/90)

3

4

5

Tiempo de supervivencia en años

TABLA I. Linfoma de Hodgkin

Clasificación WHO • Linfoma Hodgkin nodular de predominio linfocitario • Hodgkin clásico – Escleroso nodular – Celularidad mixta – Predominio linfocitario – Depleción linfocitaria

evadir la vigilancia inmunológica. La CRS produce al menos doce citoquinas, incluyendo: interleuquina-1, interleuquina-6 y factor de necrosis tumoral, cualquiera de las cuales podría ser responsable de los síntomas B del linfoma de Hodgkin. La World Health Organization Classification of Neoplastic Diseases of the Haematopoetic and Lymphoid Tissues (WHO Classification) contempla dos tipos de LH: a) linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocitario; y b) linfoma de Hodgkin clásico, el cual se divide en cuatro subtipos: predominio linfocitario, celularidad mixta, depleción linfocitaria y escleroso nodular (Tabla I). Dos tercios de los pacientes pediátricos afectos de LH presentan el subtipo escleroso nodular. Linfoma de Hodgkin y virus de Epstein-Barr (VEB)

El VEB probablemente sea un agente patogénico en un subgrupo del linfoma de Hodgkin, aunque no un factor necesario para el desarrollo del mismo.

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El VEB fue descubierto hace más de cuarenta años por microscopia electrónica en cultivos celulares de linfoma de Bur-

kitt por Epstein, Achong y Barr. En 1968, se demostró que era el agente etiológico de la mononucleosis infecciosa. En 1970, se detectó ADN del VEB en tejidos de pacientes afectos de carcinoma nasofaríngeo. En la década de los ochenta, el VEB se encontró asociado con linfoma no Hodgkin. Posteriormente, se ha detectado ADN del VEB en linfomas de células T y linfomas de Hodgkin. El VEB ha sido involucrado en la patogénesis del LH. De ello existen evidencias indirectas basadas en datos epidemiológicos relativos al patrón de presentación bimodal, el cual sugiere una exposición tardía a una infección común, o bien en los picos de incidencia con relación al nivel socioeconómico, en la presencia de datos serológicos como los valores elevados de anticuerpos específicos o en el riesgo tras mononucleosis infecciosa. No está definido si los datos serológicos son reflejo del papel patogénico del virus o consecuencia de un defecto inmunitario al que sigue la reactivación de la infección por el VEB. Con posterioridad, se han obtenido evidencias directas de la asociación de LH y VEB, tales como la presencia en tejido tumoral de ADN del VEB y de ARN mensajero (ARNm) en las CRS. En los casos con VEB positivo, la infección de las CRS ocurre antes de la expansión clonal y parece que el virus sería necesario para el mantenimiento y progresión de la enfermedad. La asociación de LH y VEB se da con mayor frecuencia en países subdesarrollados, en varones y pacientes pediátricos menores de

FIGURA 2. Célula de Reed-Sternberg: célula diagnóstica de linfoma de Hodgkin que muestra característicamente tamaño grande, citoplasma abundante, membrana nuclear intensamente pigmentada y núcleo bilobulado con dos nucléolos prominentes. H/E 1000X 10 años y en el subtipo histológico de celularidad mixta, el cual no es el más frecuente en nuestro medio, en donde predomina el tipo escleroso nodular. Otros estudios sugieren también la susceptibilidad genética del linfoma de Hodgkin. Frecuencia

Se trata de una enfermedad rara en la infancia, de ello la importancia de incluir al LH en el diagnóstico diferencial de las adenomegalias. La incidencia del LH es de 10 nuevos casos anuales por millón de niños de edad inferior a los 15 años. Es más frecuente en niños que en niñas en una proporción 3:1. El riesgo de desarrollar un LH se halla incrementado en 2-4 veces en pacientes con antecedente de mononucleosis infecciosa por VEB. En los países desarrollados existe una distribución bimodal en relación con la edad de presentación, un primer pico entre los 25 y 30 años de edad y un segundo constante a los 75 años de edad. Este patrón, que es similar al observado en la poliomielitis hace más de cincuenta años, ha sugerido la presencia de un agente infeccioso en su etiología. En los pacientes menores de 40 años, se ha descrito un patrón estacional de presentación de la enfermedad, con un pico máximo de incidencia en el mes de marzo. Clínica

La evaluación clínica precisa de una correcta anamnesis y examen físico con


especial atención del sistema linfoide. Adenomegalias laterocervicales bajas o supraclaviculares han de ser objeto de biopsia. El paciente puede hallarse asintomático o presentar fiebre inexplicada superior a los 38°, pérdida de peso superior al 10% en los últimos seis meses y sudoración nocturna, considerándose entonces como presencia de síntomas B. La presencia de síntomas B puede ocurrir en un 20-40% de los casos. Puede presentarse prurito; si bien, éste no se considera como síntoma B. Trastornos de la inmunidad pueden acompañar a la enfermedad. La forma de presentación más frecuente es la aparición de adenomegalias no dolorosas, de consistencia gomosa y habitualmente de crecimiento lento a nivel laterocervical bajo o supraclavicular. Cuando existe enfermedad mediastínica, puede existir tos persistente y, raramente, cuadro de dificultad respiratoria por compresión de la vía aérea o síndrome de vena cava superior. La enfermedad infradiafragmática no es frecuente en los niños. Puede existir esplenomegalia o hepatomegalia. Los hallazgos de laboratorio suelen ser inespecíficos. La velocidad de sedimentación globular aunque inespecífica puede hallarse elevada, al igual que los niveles séricos de cobre. El estudio de la médula ósea está indicado ante la presencia de síntomas sistémicos o en los estadios III y IV de la enfermedad. Diagnóstico diferencial El linfoma de Hodgkin debe diferenciarse de procesos que cursan con adenomegalias, tales como otros tipos de linfomas o enfermedades infecciosas, como infecciones por micobacterias, toxoplasmosis, enfermedad del arañazo de gato u otras. Diagnóstico

El diagnóstico de linfoma de Hodgkin requiere de biopsia amplia que aporte material suficiente. La biopsia por aguja fina puede inducir a error. En el proceso diagnóstico del LH, existen dos objetivos fundamentales, el primero es el diagnóstico de certeza, para lo cual es necesaria la biopsia de la le-

sión, y el segundo el correcto estadiaje (conocer de forma precisa la extensión tumoral), lo cual nos llevará a definir el tratamiento más adecuado. La biopsia de la lesión ha de aportar tejido suficiente, que permita al anatomo-patólogo establecer el diagnóstico y el subgrupo histológico. Para conocer el estadio, son necesarias: la exploración física y diversos exámenes de imagen. Dado que dos tercios de los niños presentan enfermedad intratorácica, con afectación del mediastino anterosuperior y de los ganglios paratraqueales y traqueobronquiales, la radiografía simple (Fig. 3) y la TAC son de indudable valor. La afectación mediastínica se asocia con la forma escleroso nodular. La afectación pulmonar es rara al igual que los derrames pleurales. La resonancia magnética complementa la ecografía en la exploración abdominal. La gammagrafía con Galio-67 es útil en la localización de la enfermedad; si bien, puede presentar falsos positivos y negativos, siendo actualmente sustituida por el PET-TAC. La tomografía por emisión de positrones con 18F-FDG (PET) concomitante con la tomografía computarizada (PET-TAC) se ha incorporado al diagnóstico, estadiaje, valoración de la respuesta al tratamiento y seguimiento de los tumores malignos, especialmente linfomas y sarcomas. Se ha comprobado que la persistencia de captación de FDG después de 1 o varios ciclos de quimioterapia indica mal pronóstico, siendo además un factor predictivo de recidiva tumoral (Fig. 4). La PET/TAC sustituye la gammagrafía con Galio-67. Estadio. Clasificación de Ann Arbor (Tabla II) Tratamiento

Actualmente, el tratamiento comporta una supervivencia entre el 85 y el 95%, y una menor incidencia de efectos secundarios. En la actualidad, más del 90% de los niños diagnosticados de LH obtienen la remisión completa y una supervivencia prolongada. Durante años, el tratamiento del LH en el niño se basó en el concepto terapéutico del adulto, laparotomía para el estadiaje y eventual esplenectomía, lo cual condicionaba elevada morbilidad, y dosis

FIGURA 3. Radiografía de tórax que muestra masa mediastínica en un niño con linfoma de Hodgkin tipo escleroso nodular

estándar de radioterapia (3.600-4.000 cGy) con irradiación de campos tipo mantel o Y invertida, motivo de anomalías cosméticas y esqueléticas en los niños prepuberales y con el tiempo causa de la aparición de problemas orgánicos y riesgo de segundas neoplasias, en concreto de tiroides y mama. Las combinaciones poliquimioterápicas aparecidas en 1964, MOPP (mechloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona) y 1974, ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina), permitieron en el niño un enfoque terapéutico dirigido a conseguir una alta tasa de supervivencia y una disminución de la morbilidad. El estudio de Donaldsson en Stanford fue el primero en demostrar que el tratamiento combinado con MOPP y dosis bajas de irradiación en el campo afecto era eficaz y se asociaba a menor incidencia de efectos secundarios. La terapia combinada unida a la progresiva aparición de nuevos métodos diagnósticos (TAC, resonancia magnética, gammagrafía con Galio) permitió obviar los estadiajes quirúrgicos y la práctica de la esplenectomía. Actualmente, los niños reciben combinaciones de quimioterapia con irradiación a dosis baja (1.500-2.000 cGy) sólo de las zonas inicialmente afectadas. Se investiga la posibilidad de poder obviar la irradiación, sobre la base de la eficacia de los regímenes poliquimioterápicos. La recaída del LH en el niño es un grave problema, y su tratamiento se halla en función del tratamiento inicial efectuado. Se halla bajo investigación la eficacia del trasplante autólogo y alogénico de progenitores hematopoyéticos, siendo los resultados alentadores cuando el procedimiento se lleva a cabo en segunda remisión completa.

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FIGURA 4. 18F-FDG PET/TAC. Este equipo híbrido permite la interpretación conjunta de imágenes anatómicas y metabólicas. Muestra una sensibilidad del 92% y una especificidad del 78% en el diagnóstico de enfermedades malignas en el niño. Estudio de linfoma de Hodgkin que muestra enfermedad torácica, mediastínica y abdominal con afectación del bazo

TABLA II. Estadiaje. Ann Arbor

I. Una única región nodal o un único órgano extralinfático (IE) II. 2 o > regiones nodales en el mismo lado del diafragma o afectación localizada de un único órgano extralinfático y 2 o > ganglios en el mismo lado del diafragma (IIE) III. Ganglios en ambos lados del diafragma que pueden afectar también al bazo (IIIS) u otro órgano extralinfático (IIIE) o ambos (IIIES) IV. Afectación difusa o diseminada de distintos órganos extralinfáticos

TABLA III. Complicaciones del tratamiento del linfoma de Hodgkin

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Moderadas • Hipotiroidismo • Alteración de la función inmune Graves • Miocardiopatía • Esterilidad • Alteraciones óseas y de partes blandas • Infecciones virales • Problemas psicosociales Muy graves • Segundas neoplasias • Sepsis/meningitis

Efectos tardíos

El control de los supervivientes debe basarse en la esfera hormonal, la función cardiaca, la esterilidad y la aparición de segundas neoplasias (Tabla III). La calidad de vida durante y después del tratamiento es un aspecto importante. Uno de los efectos tardíos del tratamiento del LH, fundamentalmente en el varón, es la esterilidad, condicionada por la toxicidad testicular de algunos de los fármacos utilizados en su tratamiento. Los niños deben ser estudiados en su desarrollo sexual para valorar la criopreservación de semen previa al inicio del tratamiento. En niñas y adolescentes afectas de LH, las opciones actuales de preservar la fertilidad son la criopreservación de tejido ovárico y la ovariopexia cuando es necesaria la irradiación pélvica. Otras opciones experimentales son la aspiración de ovocitos, su maduración in vitro y su posterior criopreservación. Otra aproximación en estudio es la utilización de análogos de las gonadotropinas (GnRHa) durante el tratamiento, para prevenir el daño ovárico. Es importante, en varones, el

estudio del espermiograma y la determinación de gonadotropinas, FSH y LH, y testosterona para el diagnóstico de insuficiencia testicular; y en mujeres jóvenes, la determinación de FSH, LH y estradiol junto con ecografía ovárica para el diagnóstico del fallo ovárico. La prevención del desarrollo de miocardiopatía se basa en la utilización de regímenes combinados de quimioterapia con dosis reducidas de radioterapia sobre mediastino o que incluso permitan obviar la misma y en el desarrollo de regímenes sin la utilización de antraciclínicos o con dosis acumulativas reducidas de los mismos. Segundas neoplasias, como la leucemia aguda no linfoblástica o linfoma no Hodgkin, se han asociado a la utilización de agentes quimioterápicos alquilantes, y tumores sólidos, como los sarcomas o carcinomas de mama, se han relacionado con la irradiación. El carcinoma de mama es la segunda neoplasia sólida más frecuente en niñas irradiadas y el riesgo se relaciona con la edad superior a 10 años en el momento de la irradiación y con la dosis de radioterapia administrada. Las mujeres que recibieron radioterapia tipo mantel deben ser controladas con mamografías de forma temprana o estudios de RM. Es de destacar que, si bien el riesgo de aparición de neoplasias epiteliales, como el cáncer de mama, se mantiene más allá de veinticinco años después del tratamiento, el tiempo medio de desarrollo de síndromes mielodisplásicos y leucemia se sitúa alrededor de los cuatro años y ningún caso se ha descrito más allá de los 14 años de seguimiento, sugiriendo una limitación biológica en el riesgo. Se han desarrollado regímenes de quimioterapia, los cuales limitan los agentes alquilantes, las mostazas nitrogenadas y las antraciclinas, con la finalidad de disminuir el riesgo de efectos secundarios. En el desarrollo de futuros tratamientos para el LH, debe conseguirse el objetivo de obtener la curación con la mínima morbilidad y procurar por la calidad de vida del niño.

Los niños sometidos a esplenectomía o a irradiación terapéutica del bazo se hallan en riesgo de desarrollar sepsis o meningitis por gérmenes encapsulados, entre los que se incluye el neumococo. Son necesarias la vacunación antineumocócica, antihaemofillus y anti-


meningococo y el tratamiento profiláctico con penicilina. Los niños con antecedente de linfoma de Hodgkin presentan mayor incidencia de herpes zoster. LINFOMA NO HODGKIN Introducción

El linfoma no Hodgkin (LNH) en el niño engloba un grupo heterogéneo de neoplasias linfoides; todos los linfomas malignos no clasificados como linfoma de Hodgkin, con características específicas a nivel molecular, celular y clínico con relación al adulto. Es el resultado de una proliferación clonal incontrolada de precursores linfoides inmaduros. Población de riesgo

Los niños afectos de síndromes de inmunodeficiencia congénita, adquirida o en tratamiento inmunosupresor, tienen mayor riesgo de desarrollar LNH. Existe población pediátrica de riesgo en cuanto a desarrollar LNH, la cual incluye a pacientes con: síndromes de inmunodeficiencia congénita (ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich y síndrome linfoproliferativo ligado a cromosoma X), síndromes de inmunodeficiencia adquirida y aquellos que se hallan bajo tratamiento inmunosupresor en razón de ser receptores de órganos o haber sido sometidos a trasplante de progenitores hematopoyéticos. Posiblemente, el riesgo incrementado se encuentra relacionado con una deficiente función de las células T. Los casos de LNH con relación a estas poblaciones de riesgo explican sólo una pequeña proporción del total de LNH. El linfoma de Burkitt que ocurre en África ecuatorial se asocia a Plasmodium falciparum y en el 90% de los casos al VEB. Se cree que la malaria es responsable de la disfunción de las células T en el control de la proliferación de las células B estimuladas por el VEB y, basándose en esto, se ha sugerido el posible papel del VEB en la patogénesis. En los países desarrollados, tan sólo un 20% de los linfomas de Burkitt presentan asociación con VEB. El virus de Epstein-Barr parece estar implicado en algunos casos de LNH, aunque por sí mismo no parece ser la causa de la

enfermedad. La etiología de la mayoría de LNH en la infancia es desconocida. Clasificación

En la infancia, predominan el linfoma de Burkitt (LB) , el linfoma linfoblástico de precursores B o células T (LL) y el linfoma anaplásico de células grandes (ALCL); mientras que, el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) incrementa su incidencia con la edad (Tabla IV). Tras las clasificaciones de Rappaport y de Lukes-Collins, basadas en la citomorfología y confusas para los clínicos, en 1982, el National Cancer Institute auspició una clasificación de los linfomas no Hodgkin (Working Formulation) que permitiera estudios comparativos entre grupos; en el niño, los LNH correspondían a formas difusas de alto grado y se dividían en tres subgrupos principales: linfoblásticos, de células pequeñas no hendidas y linfomas de células grandes. La clasificación de Kiel complementó la Working Formulation, identificando subgrupos de linfomas de células grandes (Ki-1). Actualmente, los diferentes subtipos histológicos se basan en la World Health Organization Classification of Neoplastic Diseases of the Haematopoetic and Lymphoid Tissues (WHO Classification). En la infancia, predominan el linfoma de Burkitt (LB) (Fig. 5), el linfoma linfoblástico de precursores B o de células T (LL) (Fig. 6) y el linfoma anaplásico de células grandes (ALCL); mientras que, el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) incrementa su incidencia con la edad. Los subtipos histológicos en el niño muestran especificidades biológicas y clínicas que condicionan su tratamiento. Posiblemente, las mayores diferencias estén en su diferente cinética celular y su predisposición a la invasión de la médula ósea y el SNC, más frecuente en LL y LB. Clínica

Los niños habitualmente presentan afectación extranodal, afectando abdomen, mediastino o la región de cabeza y cuello.

• Linfoma de Burkitt • Linfoma linfoblástico • Linfoma anaplásico de células grandes • Linfoma difuso de células B grandes

TABLA IV. Linfoma no Hodgkin en la infancia. WHO 1997

primaria. Los síntomas iniciales pueden ser tos, dolor abdominal, vómitos y adenomegalias. El LL suele ocasionar masa mediastínica y derrame pleural que puede condicionar dificultad respiratoria. Los niños con tumor mediastínico anterior presentan linfoma linfoblástico de células T; se caracterizan por diseminación temprana a la médula ósea con posibilidad de leucemización, lo cual los hace indistinguibles de la leucemia linfoblástica aguda de células T, así como diseminación a meninges y testes. La presentación abdominal se corresponde con el linfoma de Burkitt, linfoma de células B. Los linfomas anaplásicos de células grandes (ALCL) puede afectar a piel y cursar con síntomas sistémicos –pérdida de peso y fiebre– al igual que el linfoma de Hodgkin. Como consecuencia del alto índice de proliferación celular, la mayoría de los niños presentan al diagnóstico enfermedad localizada avanzada y metastásica. La presencia de parálisis de pares craneales o pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo sugiere diseminación al sistema nervioso central. La presencia de pancitopenia sugiere la afectación de la médula ósea. El linfoma de Burkitt (LB) endémico afecta predominantemente a la mandíbula en niños pequeños y también a la órbita, región paraespinal y abdomen; en cambio, el LB esporádico afecta al abdomen o a la región de cabeza y cuello y su diagnóstico va precedido de dolor abdominal secundario a crisis suboclusivas motivadas por la invaginación provocada por la masa tumoral, pudiendo presentar también hemorragia intestinal. La afectación de la médula ósea es más frecuente en las formas esporádicas y en cambio la del sistema nervioso central en las endémicas. Los linfomas anaplásicos de células grandes puede afectar a mediastino, abdomen y también hueso, piel y partes blandas. Diagnóstico

La presentación clínica viene condicionada por el subtipo histológico, el estadio de la enfermedad y la localización

Cualquier procedimiento diagnóstico invasivo debe ser pospuesto en pa-

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FIGURA 5. Linfoma de Burkitt: proliferación de células linfoides de tamaño intermedio que dejan entre ellas espacios claros ocupados por macrófagos fagocitando detritus celulares (patrón morfológico en cielo estrellado). H/E 100X

TABLA V. Caracteristicas inmunofenotípicas y citogenéticas de los linfomas no Hodgkin

Clasificación WHO

Immunofenotipo

Citogenética

Linfoma de Burkitt

Célula B madura CD19, CD20, CD22

Linfoma B difuso de células grandes Linfoma linfoblástico, de célula T o pre-B

Célula B

t(8;14) (q24;q32) t(2;8) (p11;q24) t(8;22) (q24;q11) bcl-2 i bcl-6 en el adulto

Linfoma anaplásico de células grandes

TABLA VI. Grupos FAB/LMB 96. Clasificación por grupos de riesgo de los linfomas no Hodgkin

Célula pre-T, CD7 Célula pre-B, CD10, CD19, CD22, HLA-DR C30+ (Ki-1+) Célula T o nula Célula T

Grupo Definición A

Estadio I resecado Estadio II abdominal

B

Estadio I no resecado Estadio II no abdominal, III y IV ≤ 25% blastos en médula ósea SNC negativo

C

> 25% blastos en médula ósea y/o SNC+

cientes con síndrome de cava superior o distrés respiratorio secundario a masa mediastínica.

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FIGURA 6. Linfoma linfoblástico células T: población celular de estirpe linfoide de pequeño tamaño con núcleos picnóticos o algo más claros e irregulares de aspecto blástico con presencia de algún nucléolo prominente. H/E 250X

La presentación clínica sugiere la mayoría de las veces el diagnóstico de LNH. El correcto diagnóstico es fundamental para establecer el adecuado tratamiento adaptado al subtipo histológico. Dado el rápido crecimiento del LNH, el diagnóstico debe hacerse con prontitud y sin poner en riesgo al niño. Cualquier procedimiento diagnóstico invasivo debe ser pospuesto en pacientes con síndrome de cava superior o distrés respiratorio secun-

t(1;14) (p34;q11) t(11;14) (p13;q11) t(2;5) (p23;q35) → NPM-ALK

dario a masa mediastínica. Si el niño está inestable, el diagnóstico puede llevarse a cabo por punción biopsia con aguja fina o estudio de efusiones pleurales, peritoneales o de la médula ósea. La confirmación histológica es imprescindible, salvo en circunstancias excepcionales, y debe obtenerse tejido mediante biopsia, aspiración con aguja fina o examen citológico de fluidos corporales (derrame pleural, líquido ascítico). El tejido obtenido en la biopsia ha de permitir los estudios morfológicos, inmunofenotípicos, citogéneticos y moleculares (Tabla V).

Existen tres subgrupos principales de LNH en el niño, son: el linfoma linfoblástico de precursores B (preB-LL) y de células T (T-LL), el linfoma de células B (B-LNH) y el linfoma anaplásico de células grandes (ALCL).

Estadio y factores pronósticos El correcto estadiaje de la enfermedad es fundamental para definir el tratamiento, su intensidad y duración, y también el pro-

nostico. Los estudios de laboratorio han de incluir: hemograma, serologías, electrolitos, ác. úrico, calcio, fósforo y LDH, funcionalismo renal y hepático. Examen de LCR y de médula ósea. Definir el estadio de la enfermedad comporta poder estratificar la intensidad y duración del tratamiento en función del riesgo. En Estados Unidos, tradicionalmente se ha utilizado la clasificación de St. Jude. En Europa, los estudios franceses (LMB) y los Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) han clasificado en grupos teniendo en cuenta la resectabilidad del tumor, la masa tumoral y la afectación del sistema nervioso central (Tabla VI). Tratamiento El incremento en las tasas de supervivencia en los LNH ha sido consecuencia del desarrollo de regímenes de poliquimioterapia (LSA2-L2 modificado y Berlin-FranKfurt-Münster (BFM) para linfomas linfoblásticos, y SFOP/LMB 89, FAB/LMB96, BFM-NHL y POG total para linfomas B) y su valoración a través de grupos cooperativos. Actualmente, el tratamiento de los LNH toma en consideración el subtipo histológico y el estadio o grupo de la enfermedad. El tratamiento sistémico es fundamental, dado el rápido crecimiento y la pronta diseminación metastásica de los LNH. El papel de la cirugía ha quedado limitado a situaciones muy específicas, en las cuales es posible la resección completa tumoral, caso por ejemplo de presentaciones intestinales localizadas. Los regímenes de poliquimioterapia son diseñados en función de la actividad antitumoral de los fármacos, procurando un efecto sinérgico y no sumando toxicidades. Un aspecto importante es la prevención de la diseminación tumoral al sistema nervioso central (SNC) mediante el tratamiento profiláctico intratecal y la utilización de altas dosis de quimioterapia sistémica. Si al diagnóstico existe afectación del SNC, el tratamiento intratecal más agresivo se complementa con radioterapia craneoespinal. Los estadios iniciales son curables con tratamientos prácticamente exentos de toxicidad y los futuros esfuerzos deben dirigirse hacia los pacientes con enfermedad avanzada al diagnóstico y, en especial, a los afectados de LNH linfoblásticos. Los niños con linfomas linfoblásticos, localizados habitualmente en mediastino


y con marcadores T, deben ser tratados con regímenes similares a los diseñados para la leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo de células T. Dado que en este grupo el riesgo de recidiva se extiende mas allá de los dos años, la duración del tratamiento debe ser de dieciocho a veinticuatro meses. Los niños afectos de linfoma de Burkitt en estadios avanzados se benefician de regímenes intensivos de poliquimioterapia de corta duración. Éstos incorporan altas dosis de ciclofosfamida y metotrexate, junto a antraciclinas y arabinósido de citosina. Dado que el riesgo de recidiva en SNC es elevado, es necesaria la profilaxis intratecal. La duración del tratamiento es de seis meses, dado que las recidivas más alla del año son raras y el tratamiento de mantenimiento no se ha demostrado necesario. La quimioterapia intensiva con trasplante autólogo de progenitores hemopoyéticos o alogénico, si existe donante compatible, son opciones terapéuticas que deben considerarse en caso de recaída. Actualmente, está por definir el papel que anticuerpos monoclonales especificos anti-células B tienen en los pacientes que recaen. A pesar de los avances en el tratamiento de los LNH, con supervivencias libres de enfermedad que alcanzan el 91% en los linfomas de Burkitt y más del 80% en los linfoblásticos, el tratamiento condiciona efectos secundarios, entre los que se incluyen toxicidades diversas y segundas neoplasias, como la leucemia aguda no linfoblástica relacionada con el uso de epipodofilotoxinas. El desarrollo de tratamientos efectivos pero menos tóxicos es un notable reto. Es importante profundizar en el conocimiento de los factores clínicos o biológicos que predigan los fallos terapéuticos y, por lo tanto, definir los subgrupos de pacientes que requieren tratamientos más agresivos o nuevas aproximaciones terapéuticas. Los pacientes pediátricos afectados de cáncer deben ser tratados en Unidades de Oncología y Hematología Pediátricas, basándose en protocolos cooperativos tanto de ámbito nacional como internacional. En España, la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátrica (SEHOP) ha consolidado grupos de trabajo con amplia experiencia en el tratamiento de los procesos linfoproliferativos.

Síndrome de lisis tumoral

El síndrome de lisis tumoral es una emergencia médica y puede poner en peligro la vida del paciente. El síndrome de lisis tumoral es una urgencia metabólica definida por la presencia de alteraciones electrolíticas acompañadas o no de insuficiencia renal aguda. El síndrome puede estar presente al diagnóstico de procesos neoplásicos con alta tasa de crecimiento, como son los linfomas no Hodgkin o la leucemia linfoblástica aguda, o instaurarse con el inicio del tratamiento. La destrucción tumoral conlleva la liberación de productos que superan la capacidad de excreción renal de los mismos. El tratamiento se basa en dos premisas fundamentales, la prevención de la nefropatía úrica y la corrección de la acidosis metabólica y de las alteraciones electrolíticas. Annemans define el síndrome como al menos dos de las siguientes alteraciones: incremento de la creatinina sérica en dos veces el valor normal, ácido úrico sérico > 7 mg/dl, fósforo sérico > 3 mmol/L, potasio sérico > 6 mmol/L, calcio sérico < 2 mmol/L o producto calcio fósforo > 5. El manejo actual incluye la hiperhidratación, la corrección de las alteraciones metabólicas y el incremento en la eliminación del ác. úrico. La enzima uratooxidasa convierte el ácido úrico en alantoína, la cual es más soluble, disminuyendo por tanto los niveles séricos. Una forma recombinante de la uratooxidasa, la rasburicasa, es muy efectiva como uricolítico. La rasburicasa, a dosis de 0,20 mg/kg/día por cinco días, produce un descenso espectacular de las concentraciones de ácido úrico. TRASTORNOS LINFOPROLIFERATIVOS POSTRASPLANTE (PTLD)

PTLD es una complicación grave de la inmunosupresión en los receptores de trasplante de órganos sólidos. La prevención del rechazo de órganos requiere de inmunosupresión a largo plazo, que condiciona depleción de células T y, por tanto, un aumento del riesgo tanto de infecciones como de enfermedades neoplásicas. Se asocian con infección por el virus de Epstein-Barr (VEB). La incidencia de PTLD es significativa-

mente mayor en niños que en adultos receptores de trasplantes; ya que, los niños son a menudo VEB-seronegativos y pueden desarrollar infección primaria por VEB después del trasplante. Se cree que es el resultado de la deficiencia de células T citotóxicas, que permiten el desarrollo de células B transformadas por el EBV. Los PTLD difieren notablemente del linfoma no Hodgkin (LNH) en inmunocompetentes, en términos de evolución clínica, hallazgos patológicos y tratamiento. Se puede observar todo el espectro morfológico de la diferenciación de células B, desde la hiperplasia reactiva inespecífica a linfoma de células grandes. No hay un tratamiento estándar para PTLD. El primer paso es la reducción en la inmunosupresión e iniciar tratamiento antiviral. Recientemente, otros tratamientos, como los anticuerpos monoclonales anti-CD20, han sido propuestos. La quimioterapia sigue siendo un valioso tratamiento para pacientes que no responden a la reducción de la inmunosupresión. Perspectivas futuras Las clasificaciones actuales, las cuales toman en consideración aspectos morfológicos, histología, inmunofenotipo, citogenética, reordenamientos moleculares y otros aspectos biológicos, permitirán un tratamiento más racional. Los niños afectos de linfomas localizados pueden ser curados con mínima yatrogenia. El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos se ha mostrado eficaz tanto en el linfoma anaplásico de células grandes refractario como en el linfoma linfoblástico de células T en recaída. Los anticuerpos monoclonales son una nueva opción terapéutica, el rituximab (anti-CD20) concomitante con quimioterapia tipo CHOP se ha mostrado eficaz en LNH del adulto, bcl-6 negativo; sin embargo, la mayoría de los linfomas B en el niño son bcl positivos. Los efectos de rituximab en la infancia son objeto de investigación. El antígeno CD30 expresado por los linfomas anaplásicos de células grandes puede ser una nueva diana para la inmunoterapia. Una nueva generación de análogos de los nucleósidos de purina y purina inhibidores de la nucleósido fosforilasa ampliarán el espectro de la quimioterapia, especialmente para los tumores de células T.

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BIBLIOGRAFÍA Los asteriscos reflejan el interés del artículo a juicio del autor. 1.***

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Caso clínico Niña de 12 años de edad, que acude a Urgencias por presentar la aparición de una tumoración en el tercio medio del borde posterior del esternocleidomastoideo izquierdo. En el último mes, ha perdido 3 kg de peso y presenta una tos no productiva que le molesta especialmente por las noches. Desde hace dos días ha notado que las venas de la parte derecha del cuello y tórax están muy ingurgitadas. Se le practicó una analítica sanguínea con hemograma y bioquímica, que fueron normales con excepción de valor elevado de lactodeshidrogenasa y de ác. urico. La radio570

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grafía de tórax muestra un ensanchamiento mediastínico y discreto derrame pleural derecho. La niña ingresa en la sala de oncohematología, donde se lleva a cabo todo el proceso de acogida de ella y su familia. Se instaura profilaxis de síndrome de lisis tumoral con hidratación y administración de rasburicasa. Se realiza una punción con aguja fina, que permite obtener un citocentrifugado que nos informa como LL de progenitores T. Para completar el estudio de extensión, se realiza un aspirado de médula ósea y una punción lumbar, que son normales. El PET/TC muestra áreas de aumento del metabolismo en la zona cervical izquierda, en el mediastino y en el derrame pleural.

12.*** Pizzo PA, Poplack DG. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 5ª edición. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2005. Libro de referencia mundial en Oncología Pediátrica. Realizado por autores prestigiosos. 13.*** Reiter A. Diagnosis and treatment of childhood non-Hodgkin lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007; 2007: 285-96. Excelente revisión actualizada del tratamiento del Linfoma no Hodgkin en el niño. 14.*** Roca I, Simó M, Sabado C, Sánchez de Toledo J. PET/CT in paediatrics: it is time to increase its use! Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007; 34: 628-9. Editorial que pone de manifiesto la importancia actual del PET/TAC en las neoplasias infantiles. 15.*** Thorley-Lawson DA, Gross A. Persistence of the Epstein-Barr virus and the origins of associated lymphomas. N Engl J Med 2004; 350: 1328-37. Rol del virus de Epstein-Barr en la génesis de los linfomas.

Se trata de una niña de 12 años de edad afecta de linfoma linfoblástico de precursores T, estadio II. Tras colocarse un acceso venoso subcutáneo permanente, se inicia rápidamente el tratamiento. Recibe tratamiento con quimioterapia según protocolo de LL, quimioterapia endovenosa y profilaxis intratecal, alcanzando la remisión completa. Tras haber completado el tratamiento, se halla en remisión completa. Es importante el seguimiento posterior durante un período de tiempo prolongado no inferior a los 5 años. Aunque el mayor riesgo de recidiva se da en los primeros dos años, se han descrito recidivas tardías. Diagnóstico: linfoma no Hodgkin linfoblástico de celulas T.


ALGORITMO DIAGNÓSTICO EN EL LINFOMA DE HODGKIN

DIAGNÓSTICO

• Biopsia incisional • Tinción de hematoxilina eosina (HE) • Inmunohistoquimia : CD20, CD3, CD15, CD30, CD45 y EMA

Linfoma de Hodgkin

Linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular

Linfoma de Hodgkin clásico

Estadio

Estudios esenciales para estadio • Anamnesis y exploración física: síntomas B, ganglios, bazo, hígado • Rx tórax • TAC torácica o PET-TAC • Ecografía abdominal Complementan el PET-TAC • RM abdominopélvica • Biopsia médula ósea en estadios avanzados • Gammagrafía con Ga-67 si no es posible PET-TAC • PET-TAC

}

Otros estudios previos al tratamiento • Hemograma, VSG, función hepática y renal, LDH, inmunidad • Vacunación antineumococo, Haemophylus, meningococo si hay esplenectomía o RT bazo • Criopreservación de semen en función de la edad • Ooforopexia en caso de radioterapia pélvica • Valorar criopreservación de tejido ovárico • Estudio hormonal con función tiroidea • HIV, hepatitis B y C • Ecocardiograma • Valoración del desarrollo sexual

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ALGORITMO: SEGUIMIENTO POSTRATAMIENTO DEL LINFOMA DE HODGKIN

SEGUIMIENTO

Clínico • Anamnesis y examen clínico cada 3 meses durante 2 años, cada 6 meses durante 2 años y después revisión anual Pruebas • Hemograma completo, VSG, LDH, función renal y hepática, coincidiendo con los controles clínicos Otros • Rx tórax cada 3 meses durante dos años, cada 6 meses durante dos años más y luego anualmente • TAC torácica cada 6 meses durante 2 años, anualmente dos años más y luego según criterio clínico “La TAC torácica sustituye a la Rx de tórax cuando coinciden” • Ecografía abdominal cada 3 meses durante dos años, cada 6 meses durante dos años más y luego anualmente • PET/TAC si se considera necesario para el seguimiento • Ecocardiograma anual • Mamografía o RM anual en los casos en que se hayan incluido las mamas en el campo de radioterapia, a partir de 8-10 años después del tratamiento • T4, T4 libre y TSH anual • Vacunación frente a neumococo, Haemophylus y meningococo en caso de esplenectomía o radioterapia esplénica. Profilaxis con penicilina • Estudio función gonadal • Información sobre efectos secundarios y su prevención

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Linfoma hodgkin no hodgkin  
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