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AÑO XVII - Nº 34 - MAYO 2009 - ISSN 0797-7271

Tendencias N° 34 - AÑO XVII - MAYO 2009

en Medicina 5. Manejo de la insuficiencia cardíaca aguda Dr. Ernesto Miguel Ylarri

17. Manejo de las cardiopatías durante el embarazo Dr. Pablo Asadurian Tchakirian

29. Unidad de Media Estancia y Convalescencia Hospital - Centro Geriátrico “Dr. Luis Piñeyro del Campo”

38. Alimentos funcionales G. Perdigón, A. de Moreno de LeBlanc, C. Maldonado Galdeano y col.

45. Enfermedad coronaria y Marcadores Genéticos Dr. Mario Stoll, Dra. Patricia Esperón, Dra. Mariana Lorenzo y col.

54. Psicofármacos en sujetos sanos Dr. Alvaro Lista Varela

65. Síndrome del túnel carpiano Dr. Carlos Carriquiry

73. Tromboprofilaxis de cirugía ortopédica mayor Dr. Marcelo Casey

Montevideo - Uruguay

77. Fenómeno de Raynaud Dr. Jorge Facal, Dr. Gabriel Maciel, Dra. Sandra Consani y col.

83. Antisépticos en Odontología Dra. Renée Romero

89. Alopecias cicatriciales Dra. Griselda de Anda

95. Usos potenciales del Escualeno Dr. Alvaro L. Ronco

101. Tratamiento de las espondiloartropatías Dra. Alicia Ramagli, Dra. Inés Corbacho

111. El médico, el paciente bipolar y la enfermedad Dr. Alvaro D’Ottone

119. Nuevas terapias oncológicas contra blancos moleculares Dr. Pedro M. Politi

127. Anticoncepción en la Adolescencia. El uso del D.I.U. Dra. Selva Lima

136. Exacerbaciones agudas de la E.P.O.C. Dr. Jorge Rodríguez-De Marco

156. Control del tabaquismo en Uruguay Dr. Eduardo Bianco, PhD. Marcelo Boado, Dr. Edgardo Sandoya y col.


Revista Científica - Año XVII - Nº 34 - Mayo de 2009

Comité Científico

Uruguay Prof. Dr. Gaspar Catalá Dr. José Bruno Dra. Liliana Calandria Dr. Carlos Carriquiry Dra. Griselda De Anda Dr. Alvaro D’Ottone Dra. Rosebel de Oliveira Dr. Jorge Facal Dr. Juan Pablo García Dra. Virginia García Dr. Luis González Machado Dr. Alvaro Lista Dra. Beatriz Mendoza

Profesor de Clínica Médica I. Hospital Maciel. Dermatólogo. Ex-Profesor Agregado de Dermatología. * Dermatóloga. Ex-Docente de Dermatología. * Cirujano Plástico. Ex-Profesor de Cirugía Plástica. * Dermatóloga. Profesora de la Cátedra de Dermatología.* Psiquiatra. Ex-Docente de Psiquiatría y Farmacología. * Pediatra Neonatóloga. Médico Internista. Profesor Agregado de Clínica Médica. * Especialista en Farmacología. Universidad de Montevideo. Médico Internista. Especialista en Medicina Familiar. Diabetóloga. Oncólogo Radioterapeuta. Ex-Docente de Oncología. * Director General de Hospital Evangélico. Psiquiatra. Psiconeurofarmacólogo. Endocrinóloga.Profesora Adjunta de Endocrinología y Metabolismo.

Dra. Ana Prodanov Dr. Julio Quintana Dr. Jorge Rodríguez De Marco Dra. Renée Romero Dr. Edgardo Sandoya

Reumatóloga. Ex-Profesora Adjunta de Reumatología. Ginecólogo. Ex-Docente de Ginecología y Farmacología. * Neumólogo. Comisión Honoraria para la Lucha Antituberculosa. Odontóloga. Profesora de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Odontología de Montevideo. Cardiólogo.Centro de Ciencias Biomédicas. Universidad de Montevideo. * Facultad de Medicina Universidad Mayor de la República Oriental del Uruguay.

Argentina Dr. Ernesto Miguel Ylarri Dr. Ricardo Ferrari Dr. Alejandro Serra Dr. Pedro Politi

Docente Adscripto y Jefe de Trabajos Prácticos. 1ª Cátedra de Farmacología. ** Jefe de Trabajos Prácticos. 1ª Cátedra de Farmacología. ** Jefe de Trabajos Prácticos. 1ª Cátedra de Farmacología. ** Profesor Adjunto. 2ª Cátedra de Farmacología. ** ** Facultad de Medicina Universidad Nacional de Buenos Aires.

Paraguay

Gastroenterólogo. Profesor de Gastroenterología. *** Jefe de Departamento de Cardiología. *** Médico Internista. Profesor de Farmacología. *** Alergista. Médico Internista. *** Nefróloga. Médico Internista. *** *** Facultad de Medicina de Asunción, Paraguay.

Prof. Dr. Guillermo Agüero Dr. Laurentino Barrios Dr. Adolfo H. Galeano Jiménez Dr. Silvio Espínola Dra. Carmen Skell de Duarte

Dirección Editorial Prof. Dr. Gaspar Catalá - Dr. Luis González Machado - Dr. Juan Pablo García - Dra. Djalma Oper. Edición y distribución: Informédica S.R.L. - Feliciano Rodríguez 2651 - Tel. 709 1533 - www.tendenciasenmedicina.com Montevideo - Uruguay - Impresa en Imprimex S.A. - Dep. Legal Nº 338.797 - Edición amparada Decreto 218/96

Nómina de Avisadores Abbott: Valcote, 113 Autonomía: Institucional, 33 Azul FM: Institucional, 76 Bayer: Diane 35, 88; Kogenate FS, 118; Mirena, 128; Natele, 21; Yaz, 126 Boehringer Ingelheim: Pradaxa, 72; Spiriva, 143 Celsius: Lamotrix, 114; Nebibloc, 14 CGMED: Institucional, 44 Cibeles: Gardasil, 134, 135 CLAEH: Institucional, 99 CME: Institucional, 16 Conaprole: Vital+, 26; Lowcol, 27 Danone: Actimel, 42, 43; Activia, 39 Dermur: Vitia, 75 El Observador: Institucional, 74 Evimed: Institucional, 59 Fanio: Omron, 7

Fármaco Uruguayo: Enoxaparina, 2; Institucional, Contratapa, Retiro Contratapa, Wosulin, 64 Gador: Damsel/Damsella, 129 Gautier: Argifen, 87 GlaxoSmithKline: Augmentin BID, Retiro de Contratapa; Lamictal, 110; Seretide, 139, Contratapa y Retiro Tapa Gramón Bagó: Aclasta, Contratapa; Condroxamin Forte, Retiro Contratapa; Darial, 28; Diapresan, 4; Exforge, Retiro Tapa; Gastrial, 80; Sulbamox Duo, 153 Haymann: Estraplus/Serflu, 149 Ivax: Línea Cardiología, 15 Limay: Duraznos en Almíbar, 41 Linde: Home Care, 154, 155 Los Nietitos: Mermeladas Dietéticas, 52

Natural Life: Abc Plus, 32; Adelgazantes, 109; Chia Caps, 11; Vitamin for de Hair, 90 Optica Ruglio: Institucional, 34, 35 Pfizer: Champix, 159 Química Ariston: Línea Diabetes, 53 Ser Libre: Institucional, 117 Servimedic: Arizol/Epram, 63 Spefar: Ailex, 9; Cortifar, 91; Demivis, 130; Feroglobin, 19; Lordex Kit, 93; Menopace, 123; Moxifar, Retiro Contratapa y Retiro Tapa; Moxifar Plus, Contratapa; Mulsi D3 800, 31; Perfectil, 92; Perifar con Codeína, 79; Perifar Fem, 131; Proderm, 30; Wellman, 71 Unilever: Ades, 22; Hellmann’s, 12 Vologne: Línea Semo, 94


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Editorial Editorial - El médico, el paciente y la enfermedad - Lo viejo, lo nuevo y lo que se espera Dr. Luis González Machado

Con estas dos frases los Dres. D´Ottone y el Dr Ylarri subtitulan sus artículos, uno refiriéndose al trastorno bipolar y el otro al manejo de la insuficiencia cardíaca aguda.

Esas mismas dos frases sintetizan el espíritu de Tendencias: articular lo conocido con la innovación, en el marco de la dimensión humana de la actividad médica; revisando los abordajes de patologías clásicas que ahora se tratan en forma diferente y también abriendo espacio a la interpretación de la fisiopatología e incluso la prevención a nivel genético y molecular. La prevención está muy presente en este volumen de Tendencias con aportes de gran valor: alimentos funcionales, marcadores genéticos predictores de riesgo cardíaco y de diabetes, tromboprofilaxis, uso del escualeno y la valiosísima descripción de la estrategia de control del tabaquismo llevada adelante por el CIET. Junto con esto, se actualizan temas clínicos clásicos revisados en profundidad, como las descompensaciones de la EPOC; síndrome de túnel carpiano y el tratamiento de las espondilo artropatías, aportando en la tarea de la actualización médica continua. Los temas de especialidad se desarrollan en su justa medida: la Geriatría a través de la presentación de la Unidad de Media Estancia y Convalecencia, , las alopecias cicatriciales y la salud de la mujer con la revisión del uso del DIU en la adolescente y el manejo de las cardiopatías en la mujer embarazada. El espacio para la innovación es siempre destacado: una puesta al día sobre los nuevos agentes oncológicos dirigidos contra blancos moleculares, desarrollado por el Oncólogo Politi de Argentina, con su impacto sobre los sistemas de salud y el removedor planteo de Alvaro Lista, proponiendo el uso de psicofármacos en sanos para mejorar la performance, son temas para la reflexión y seguramente la polémica. Al revisar el temario de las ediciones pasadas de Tendencias en Medicina, que está ya cumpliendo sus diecisiete años, encontramos reflejada la evolución del conocimiento y la práctica médica, con una visión adaptada a nuestra realidad por destacados colegas. Esta constatación renueva el estímulo para continuar sintonizando el devenir de lo nuevo y anticipar lo que se espera, sin desatender los clásicos temas de la Medicina, y sin perder de vista la relación médico-paciente. Esa es nuestra tarea.

Los Editores


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Manejo de la insuficiencia cardíaca aguda – lo viejo, lo nuevo, lo que se espera – Dr. Ernesto Miguel Ylarri • Los síndromes de insufi ciencia cardíaca aguda constituyen un problema médico mayor pues son la causa cardiovascular más frecuente de internación, y en los adultos de más de 65 años la primera entre todas las causas de admisión a los hospitales. • Se dispone actualmente de varias alternativas farmacológicas y no farmacológicas para su tratamiento, que implican en general altos costos. Muchas de ellas presentan resultados que aún no son concluyentes. Introducción Los síndromes de insuficiencia cardíaca aguda (SICA, o AHFS en inglés) presentan una alta incidencia en pacientes con enfermedad cardíaca de múltiples etiologías, poseen una elevada morbimortalidad inmediata y alejada, y consumen elevados recursos en internación. Los SICA tienen una mortalidad intrahospitalaria del 4-5%, al mes del 7-11% y al año del 33%, es decir una de las tasas de mortalidad más altas de toda la medicina. Además, cada episodio de SICA en un paciente con IC (insuficiencia cardíaca) crónica significa un deterioro adicional en su función sistólica, por mecanismos que se describirán más adelante (Ver Figura 1). Los pacientes con SICA se incluyen en dos escenarios: 1. pacientes con IC crónica de causa (a veces) conocida y que se encontraban previamente estables, 2. pacientes con nuevo comienzo de IC aguda, y que sufren su primera internación por esa causa. El 80-85% de los pacientes corresponden al primer grupo. Una de las causas más importantes de SICA es la cardiopatía isquémica. Esta puede ser crónica, conocida por los pacientes, causante de miocardiopatía dilatada, que produce ocasionalmente episodios agudos, o la cardiopatía isquémica en pacientes que pueden conocer o no que la padecen, y desarrollan IC en el contexto de infarto agudo de miocardio u Mayo 2009 •

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Médico Cardiólogo Prof. Adjunto del Dpto. de Ciencias Biomédicas. Escuela de Ciencias de la Salud. UNICEN. Docente Adscripto. Cátedra de Farmacología. Universidad de Buenos Aires

otro síndrome coronario agudo. En estos pacientes es esencial la evaluación de lesiones coronarias con angiografía en algún momento de la evolución, asociada en general a métodos no invasivos para detectar isquemia o viabilidad miocárdica.1 Cuando ingresa un paciente con SICA, se tiende a pensar en disfunción sistólica severa. Sin embargo es frecuente constatar (hasta en un 50% de los casos y aun más en algunas series) la presencia de función sistólica normal. La presencia de isquemia, diabetes, hipertensión y/o fibrilación auricular, son las causas más importantes de estos cuadros de IC “diastólica”, que tienen una mortalidad semejante a los que presentan disfunción sistólica.

Figura 1

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Sistemas neuroendócrinos activados en los SICA Se establece un balance entre mecanismos generalmente vasoconstrictores (a la izquierda) y otros vasodilatadores (a la derecha) que determinan los síntomas, el daño de órgano blanco y el pronóstico de estos pacientes. La acción de fármacos sobre estos sistemas constituyen el principal avance en la farmacología de la IC. La adenosina causa vasoconstricción de las arteriolas aferentes y eferentes aunque vasodilatación en el resto del sistema vascular. Figura 2

El objetivo de esta revisión es, desde la consideración de los aspectos epidemiológicos y fisiopatológicos más importantes, analizar el tratamiento actual de esta entidad, examinando la visión actual de la administración de los fármacos “clásicos”, las nuevas alternativas,4 y la mención de algunos cuyos resultados y aún su continuidad, no están definidos.5 Estas alternativas, dirigidas en muchos casos a mejorar la congestión o el volumen minuto permiten en muchos casos mejoras sintomáticas, pero sin cambios en la mortalidad, principal desafío de las nuevas intervenciones, debido a la falta de reducción de mayor daño miocárdico o de la insuficiencia renal.

Tratamiento de los SICA El objetivo terapéutico en los SICA es múltiple, destacando entre otros: • la estabilización del paciente, • la mejoría de los parámetros hemodinámicos • la mejoría de la disnea, • el edema pulmonar, • la corrección de la hipoxemia, • mantener o restablecer una adecuada perfusión de los órganos periféricos. Sin embargo, estos síndromes no deben considerarse solamente una “exacerbación aguda de la insuficiencia cardíaca crónica”, como si solamente se tratara de un juego de presiones intravasculares e intracardíacas que determinarán en mayor o menor medida síntomas de congestión o de bajo volumen minuto. 6

En realidad entran en juego múltiples factores estructurales, funcionales, celulares, genéticos, neuroendócrinos, e inflamatorios, que hacen compleja su fisiopatología. Estos factores explican complicados mecanismos de daño miocárdico o renal y determinan que medidas terapéuticas eficaces en un sentido, presenten efectos colaterales por afectar otros sistemas. Esta situación realza la dicotomía de beneficios en el corto plazo que no siempre se asocian con mejoría en la mortalidad en el largo plazo, sino que incluso pueden aumentarla. Estos mecanismos neuroendócrinos compensadores e inflamatorios, especialmente el sistema renina– angiotensina (SRAA), el sistema nervioso simpático y las citoquinas, se ponen en marcha sobre un daño miocárdico inicial de diversas etiologías que afecta la función ventricular, y contribuyen inicialmente a mantener el volumen minuto, a la vez que mantienen asintomáticos a los pacientes. Sin embargo, con el tiempo, estos sistemas provocan daño y remodelado ventricular y se genera la transición hacia la fase sintomática.2 Otras hormonas además de las mencionadas favorecen estos cambios, como la endotelina o vasopresina, mientras que otras presentan efecto vasodilatador y diurético, y tienden a restablecer el equilibrio como los péptidos natriuréticos, el ANP y BNP. Todos estos sistemas se han constituido recientemente en targets terapéuticos en los SICA. (Ver Figura 2). Desgraciadamente no disponemos de ensayos clínicos controlados en estos pacientes por la dificultad de realizarlos en pacientes de alto riesgo, y muchas de las decisiones tomadas no están basadas en ellos.3 Es por ello que muchas de las recomendaciones para el tratamiento de estos síndromes son de tipo C (opiniones de un experto).

Fármacos que actúan sobre la retención de sodio y agua Diuréticos de asa Todos los pacientes con SICA deben recibir diuréticos de asa con el fin de disminuir la sobrecarga hidrosalina, la presión pulmonar y los edemas, aunque potencialmente activan el SRAA y el simpático y pueden empeorar la función renal, y aún aumentar la mortalidad a largo plazo. Esto es especialmente cierto en presencia de hipotensión o de depleción hidrosalina marcada con activación de los sistemas neurohumorales, con la consecuente dilatación y remodelado ventricular izquierdo. Sin embargo es probable que el uso de diuréticos sea más un marcador de la severidad de la IC que la causa de la mala evolución de la misma. De hecho se ha demostrado que la administración de diuréticos por 6 meses luego del alta, especialmente con dietas con sodio normal o levemente bajo (120 Mayo 2009 •

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Manejo de la insuficiencia cardíaca aguda

mmol–2750 mg) disminuye las reinternaciones y aún la activación neurohormonal, como los niveles de BNP, aldosterona y actividad de renina plasmática.6 La IC grave altera en forma significativa la farmacocinética y la farmacodinamia de los diuréticos de asa, debido a un marcado retraso en la absorción, por edema de la pared intestinal, retraso en la motilidad o disminución del flujo sanguíneo esplácnico. Por tal motivo la administración de diuréticos es mucho más efectiva por vía I/V. Además, la disminución del flujo sanguíneo renal dificulta la llegada del furosemide a su sitio de acción por la secreción tubular. La IC severa también altera la farmacodinamia de los diuréticos, desplazando a la izquierda y disminuyendo el efecto máximo de las curvas dosis respuesta. Por ello se considera la adición de un segundo diurético, como la hidroclorotiazida (25-50 mg/día) y/o la espironolactona en ausencia de insuficiencia renal (25-100 mg/día) para evitar la resistencia a los diuréticos de asa por mayor reabsorción distal, y la administración de altas dosis de furosemide (5-40 mg/hora), especialmente en infusión continua en pacientes refractarios.7 La indicación de diuréticos en la insuficiencia cardíaca aguda es de tipo I B.

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Antagonistas de la vasopresina La liberación de vasopresina (hormona antidiurética) es un mecanismo de compensación importante en la IC, siendo liberada por estimulación de los barorreceptores carotídeos y aórticos en presencia de disminución del volumen efectivo y del llenado arterial. La vasopresina actúa a través de sus receptores V1a y V2, provocando vasoconstricción y retención de agua e hiponatremia respectivamente. Las acciones sobre el receptor V2 es una de las causas principales de la hiponatremia refractaria frecuente en la insuficiencia cardíaca y la que se trata inadecuadamente con diuréticos de asa y restricción de la ingesta de agua. El antagonismo de los efectos de la vasopresina puede provocar gran mejoría en los síntomas de sobrecarga hídrica e hiponatremia. Actualmente disponemos de inhibidores no selectivos de los receptores, fundamentalmente el tolvaptán y el conivaptán. El tolvaptán aumenta la excreción de agua, la concentración sérica de sodio, la osmolaridad plasmática y la diuresis. En pacientes con IC crónica aumenta la diuresis, disminuye el peso corporal, sin provocar hipokalemia ni insuficiencia renal. Usado en SICA, especialmente con síntomas congestivos, disminuye la hiponatremia y el peso y lo que es más importante la mortalidad a mediano plazo, aún en los pacientes con insuficiencia renal o severa congestión, sin efectos colaterales importantes.8 El conivaptán presenta efectos hemodinámicos semejantes.9 Otros miembros del grupo en fase experimental son el lelcovaptán y lisivaptán. Antagonistas de la adenosina La adenosina, producida por hidrólisis del ATP, es liberada por diversas células y tiene una función parácrina en diversos Mayo 2009 •

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natriuresis sin afectar la función renal ni la filtración glomerular. Un compuesto con estos efectos, el BG9719, se ha estudiado experimental y clínicamente en pacientes con SICA.11 Uno de sus efectos colaterales potenciales es que pueden potenciar el desarrollo de hipertrofia y remodelado del VI ya que la adenosina, dentro de sus efectos, puede impedirlo.

Fármacos que actúan sobre el tono vascular

El uso de nitroglicerina y nitroprusiato de sodio, extendido en la IC y crisis hipertensivas, no está exento de riesgos y limitaciones. Figura 3

órganos, fundamentalmente en vasos sanguíneos, actuando sobre receptores A1 y A2. Su acción sobre receptores A2 que predominan en la mayoría de los vasos sanguíneos, produce vasodilatación. Sin embargo en riñón, predominan los receptores A1 que inducen vasoconstricción, fundamentalmente en la arteriola aferente, provocando disminución de la filtración glomerular, siendo una de las causas de la producción de daño renal en la insuficiencia cardíaca congestiva (síndrome cardio–renal).10 Otra función de la adenosina, tal vez más importante aún, es ser la mediadora del balance túbulo– glomerular. Por el mismo, se produce una mayor llegada de solutos a la mácula densa, asociada con las arteriolas glomerulares del mismo nefrón, lo que produce liberación de adenosina que al vasocontraer la arteriola aferente, disminuye el filtrado glomerular, compensando el exceso de solutos (y flujo) en el túbulo distal. De esta forma, el bloqueo de sus receptores A1 produce vasodilatación aferente, aumenta el flujo sanguíneo renal, aumenta la filtración glomerular y afecta el balance glomérulo–tubular, causando Glosario ANP: BNP: ET-A: ET-B: IC: ON: PA: SERCA:

Péptido natriurético auricular Péptido natriurético cerebral Receptor tipo A de endotelina Receptor tipo B de endotelina Insuficiencia cardíaca Oxido Nítrico Presión arterial Canales de calcio del retículo sarcoplamático asociados al ATP SICA: Sindromes de insuficiencia cardíaca aguda SRAA: Sistema Renina, Angiotensina, Aldosterona VI: Ventrículo izquierdo

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Los vasodilatadores arteriales y venosos (nitroprusiato, nitroglicerina) mejoran los síntomas de los SICA reduciendo rápidamente la precarga y la presión arterial en pacientes con síntomas congestivos severos que no responden a medicación oral, en asociación con diuréticos.12 Actúan por una vía final común, donando óxido nítrico (ON) aunque por mecanismos diferentes. Estos fármacos están indicados en los SICA en presencia de presión arterial sistólica (PAS) mayor de 110 mmHg, pudiendo utilizárselos con precaución con presión arterial sistólica entre 90 y 110 mmHg. Sin embargo su utilización no está exenta de limitaciones y complicaciones (Ver Figura 3).

Nitroprusiato de sodio El ON es liberado de su molécula por una vía no enzimática. Luego es degradado en la circulación en cianatos, mientras que en el tejido vascular y en el hígado es degradado a tiocianato, que se elimina lentamente por vía renal, pudiendo acumularse y provocar toxicidad en los casos en que se administra en forma prolongada. Se trata de un potente vasodilatador de arterias y venas, favoreciendo el vaciamiento sistólico de ambos ventrículos y disminuyendo la resistencia periférica y pulmonar, los volúmenes sistólicos, diastólicos, las regurgitaciones valvulares, la presión de fin de diástole, la presión pulmonar y aumentando el volumen minuto y el flujo sanguíneo renal. Puede disminuir el consumo de oxígeno coronario al reducir el estrés parietal, aunque los cambios en la circulación coronaria son contradictorios pudiendo incluso provocar el fenómeno de robo coronario. En asociación con diuréticos pueden incrementar los niveles de renina y aldosterona y puede provocar aumento de los niveles de noradrenalina por estímulo reflejo. Pueden complicar su utilización la hipotensión, la taquicardia e isquemia, el robo coronario y el shunt intrapulmonar, así como la intoxicación por tiocianato con acidosis láctica, metahemoglobinemia, hipotiroidismo, náuseas, alteraciones neurológicas, hiperreflexia y convulsiones. El nitroprusiato es fotosensible por lo que las vías de infusión deben cubrirse y debe utilizarse una bomba de infusión, con monitoreo hemodinámico de preferencia por la difícil titulación de la dosis. La dosis inicial de nitroprusiato de sodio es de Mayo 2009 •

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Manejo de la insuficiencia cardíaca aguda

0.10 a 0.20 mcg/kg/min llegando en general hasta 3 mcg/kg/min.

Nitratos Son prodrogas que luego de un complejo metabolismo en el músculo liso producen óxido nítrico. Dilatan fundamentalmente las venas, aunque a dosis elevadas pueden hacerlo también en lechos arteriales. Su efecto adverso principal son las cefaleas, y su principal limitación es la tolerancia con su uso continuo durante más de 24-48 horas, lo que requiere incremento de la dosis.13 Los mecanismos de acción postulados son diversos, pero se mencionan la disminución de la conversión a ON, la depleción de grupos sulfhidrilos y adaptación neurohumoral, lo que incluye incremento de endotelina. La dosis inicial de nitroglicerina es de 10-20 mcg/min hasta 200 mcg/min. Nesiritide El nesiritide (péptido natriurético de tipo B–BNPrecombinante) es idéntico a la hormona endógena producida en aurículas y ventrículos. Por lo tanto presenta los mismos efectos fisiológicos que la activación neurohormonal en los SICA en respuesta a la sobrecarga de sodio y agua y consecuente estiramiento ventricular: vasodilatación de arterias sistémicas, pulmonares, coronarias y venas, natriuresis, inhibición de renina y aldosterona, y efectos antifibróticos y antiproliferativos. (Ver Figura 4) Nesitiride mejora los síntomas de disnea y fatigabilidad y disminuye la presión capilar pulmonar, la presión sistólica y las resistencias vasculares pulmonares y sistémicas, aumenta el volumen minuto, la diuresis y no produce cambios significativos en la frecuencia cardíaca ni arritmias. No se ha descrito taquifilaxia como con la nitroglicerina. Aumenta el flujo coronario y disminuye los niveles de catecolaminas, angiotensina II, aldosterona y endotelina I. Incrementa el GMPc luego de su unión a receptores de la guanilatociclasa. Su vida media es corta, de

Efectos fisiológicos del BNP El nesiritide es idéntico estructuralmente al BNP endógeno. Se comenzó a utilizar en los SICA con enorme expectativa que se ha mitigado al presentarse dudas respecto a su seguridad. Figura 4

18 minutos, aunque los efectos persisten durante un tiempo más prolongado. La cinética de distribución es bifásica y se elimina al sufrir proteólisis luego de la fijación a receptores específicos que se internalizan en la célula, al ser degradado por la endopeptidasa neutral de la superficie vascular y también por filtración renal.14 Ha sido estudiado en varios ensayos clínicos. A pesar de la importante mejoría de los parámetros hemodinámicos existe controversia respecto a su seguridad a largo plazo, en lo referente a empeoramiento de la función renal e incluso a un incremento de la mortalidad.15 Está contraindicado en condiciones donde lo están los vasodilatadores, como en la hipotensión severa, estenosis aórtica, miocardiopatía obstructiva, etc. Los efectos colaterales son cefaleas e hipertensión, que es dosis dependiente y es más frecuente cuando se a socia a otros vasodilatadores.16

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La dosis recomendada es un bolo de 2 mcg/kg seguido de una infusión a 0,01 – 0,03 mcg/kg/min Se está investigando actualmente con nuevos péptidos natriuréticos como el carperitide y la uralitida, análogos sintéticos del ANP y de la urodilatina, respectivamente. El carperitide tiene fundamentalmente efectos venodilatadores, provocando en consecuencia mayor disminución de las presiones de fin de diástole. La uralitida disminuye tanto la pre como la postcarga, con mecanismos de acción semejantes al nesiritide, con demostración en algunos estudios de importantes efectos sintomáticos y hemodinámicos. Sus efectos colaterales son mareos, sudoración, nauseas e hipotensión. No se demostró empeoramiento de la función renal los primeros días luego de su utilización. Todos los vasodilatadores (nitroprusiato, nitroglicerina y nesiritide) tienen una indicación de tipo IB.

Antagonistas de la endotelina La endotelina-1 es un péptido endógeno con potentes efectos vasoconstrictores arteriales y venosos, que actúa sobre receptores específicos denominados receptores ET-A y ET-B. Es uno de los mecanismos de compensación ante la disminución del volumen minuto, la volemia o la presión arterial que se encuentran elevados en síndromes congestivos, hipertensión pulmonar y sistémica y en síndromes coronarios agudos, pudiendo llevar a remodelación miocárdica y vascular en el largo plazo. Dos antagonistas de la endotelina se encuentran actualmente en experimentación y uso: el bosentán, por vía oral y utilizado en la hipertensión pulmonar y el tezosentán, para ser usado por vía I/V. Los efectos del bosentán en la IC crónica son claros: reduce la presión arterial, la presión pulmonar, la presión de fin de diástole de ventrículo izquierdo y las resistencias pulmonares y sistémicas, con aumento del volumen minuto y sin cambios en la frecuencia cardíaca. Paralelamente se ha utilizado el tezosentán en la insuficiencia cardíaca aguda con efectos farmacológicos semejantes.17 Varios estudios demostraron los efectos favorables de esta última droga, tanto en los parámetros hemodinámicos mencionados como la mejoría de los síntomas, en la saturación de oxígeno en pacientes con edema pulmonar agudo fulminante y su seguridad en pacientes coronarios, aunque sin diferencias significativas respecto a placebo.18 La dosis de tezosentán utilizada es de 5 mg/h por 30 minutos, seguida de 1 mg/h. En la Figura 5 se resumen los efectos hemodinámicos de diuréticos y vasodilatadores.

Fármacos que actúan sobre la contracción miocárdica Debido a la concepción puramente hemodinámica en la fisiopatología de los SICA que prevalecía en la dé10

cada de los 80, los inotrópicos se consideraban junto con los vasodilatadores como de primera línea en el manejo de aquellos. Sin embargo se fue evidenciando que las anormalidades neurohumorales provocadas por éstos resultaban finalmente perjudiciales en la evolución.19 Hay evidencias de que los inotrópicos pueden aumentar la mortalidad, pues existe el riesgo de isquemia miocárdica y arritmias. Los inotrópicos producen aumento de la fuerza de contracción miocárdica y aumento del volumen minuto. En general los inotrópicos se indican hoy en pacientes seleccionados con SICA en cuadros avanzados con disfunción sistólica severa, hipotensión y trastornos de perfusión, o en pacientes refractarios a vasodilatadores y diuréticos. Dependiendo de las series y de los centros de referencia, este grupo de pacientes varía entre el 10 y el 30% del total. Por lo tanto, en la mayoría de los pacientes que se presentan con síntomas fundamentalmente congestivos, sin shock ni hipoperfusión tisular, deberían manejarse sin fármacos inotrópicos. Aún en estos pacientes, sin embargo, el efecto vasodilatador de algunos inotrópicos dificultaría su uso, debiendo recurrirse a otro tipo de fármacos como la dopamina a dosis medias o altas. Aún en aquellos pacientes con indicaciones de inotrópicos, el tiempo de mantenimiento de los mismos debe ser el mínimo posible que permita la estabilidad hemodinámica lograda, a menos que sirvan como puentes a procedimientos más complejos como balón de contrapulsación, revascularización, transplante cardíacos o dispositivos mecánicos de asistencia ventricular.

Dobutamina La dobutamina es un estimulante de los receptores adrenérgicos beta-1 y en menor medida de los beta-2, por lo que tiene un importante efecto inotrópico y leve efecto vasodilatador. El mecanismo de acción es el aumento de los niveles de AMPc debido a la estimulación de la adenilciclasa por la activación de receptores beta adrenérgicos. El AMPc libera calcio del retículo sarcoplasmático, lo que aumenta la interacción actina-miosina. Este aumento de calcio citoplasmático es la causa del aumento de la contractibilidad y de los efectos arritmogénicos. La dobutamina aumenta el volumen minuto y disminuye la presión de llenado del ventrículo izquierdo, aunque en menor medida que la milrinona. Provoca taquicardia y arritmias ventriculares y los efectos vasodilatadores no son demasiado significativos. Aumenta el consumo de oxígeno miocárdico. Los estudios realizados en insuficiencia cardíaca demostraron al igual que con la milrinona el aumento de la mortalidad intrahospitalaria y mayor mortalidad a los 6 meses cuando se comparaba con levosimendán. El incremento del calcio intracelular se considera como cardiotóxico y la causa de la mayor mortalidad Mayo 2009 •

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Manejo de la insuficiencia cardíaca aguda

aún en el largo plazo. Este hecho junto con el aumento de la demanda de oxígeno provoca apoptosis miocítica, daño sobre el miocardio hibernado en los pacientes con cardiopatía isquémica crónica (causa frecuente de IC aguda), aumento de troponina y mayor necrosis miocárdica. La indicación de dobutamina es más clara en pacientes hipotensos y con insuficiencia renal u otro compromiso indicativo de hipoperfusión tisular. Fundamentalmente puede estar indicado en el sindrome cardio-renal, si consideramos a este fundamentalmente relacionado con los trastornos hemodinámicos y no a otros factores como el uso de diuréticos u otros fenómenos.20 La dopamina no ha sido estudiada suficientemente en estos síndromes para asegurar su seguridad, excepto en algunas condiciones en los que se requiera efecto inotrópico con vasoconstricción por severa hipotensión.

Milrinona La milrinona incrementa los niveles de AMPc al igual que la dobutamina, con consecuencias intracelulares semejantes, pero actúa inhibiendo su destrucción al bloquear la fosfodiesterasa. Sus efectos hemodinámicos son semejantes a los de la dobutamina, con aumento del volumen minuto, aunque con mayor disminución de la presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo y un efecto vasodilatador mucho más importante, por lo que es conocida como “inodilatador” con mayor reducción de las resistencias pulmonares, sistémicas y de la presión arterial. Provoca menos taquicardia y arritmogénesis, y menor tendencia al aumento del consumo de oxígeno que muestra la dobutamina.21 Hay estudios que demuestran una tendencia a mayor mortalidad, hipotensión y fibrilación auricular en pacientes que usaban milrinona comparada con placebo, a pesar de la mejoría de otros parámetros hemodinámicos. De esta forma este perfil hemodinámico aparentemente más favorable que el de la dobutamina, no se manifiesta en mejoría de la evolución intrahospitalaria o a largo plazo, y los costos de su utilización son significativamente mayores. Se prefiere su uso en pacientes con elevación significativa de la presión pulmonar y de fin de diástole del VI, y en aquellos pacientes que estén recibiendo beta bloqueantes en el momento de la internación por su mecanismo de acción diferente y no asociado al receptor adrenérgico. Por el contrario, no es conveniente en pacientes hipotensos ni en la insuficiencia renal debido a su vida media más prolongada (4-6 hs) y su eliminación renal. Levosimendán El mecanismo de acción de levosimendán es diferente al de las catecolaminas y los inhibidores de la fosfodiesterasa, los cuales incrementan los niveles citoplasmáticos de calcio, como se menMayo 2009 •

Efectos de diuréticos y vasodilatadores en insuficiencia cardíaca aguda. V: Venas; A: Arterias; VD: Efecto vasodilatador sobre V o A; PW: Presión Wedge; PAM: Presión arterial media; VM: Volumen minuto; RP: Resistencia periférica; -: disminuye; +: aumenta; *: efecto variable. Figura 5

cionó más arriba, con la consecuente toxicidad de este efecto. El levosimendán se fija a la troponina C y estabiliza el cambio provocado en la misma cuando se une al calcio, inhibiendo el efecto de la troponina I y por ello facilita la producción de puentes cruzados actina– miosina, aumentando la contractibilidad, sin aumento de las concentraciones del calcio intracelular. Presenta efectos vasodilatadores arteriales y venosos al despolarizar las células vasculares por activar canales de potasio sensibles al ATP (lo que puede aumentar el flujo coronario y presentar efecto antiisquémico) y a dosis elevadas inhibe la fosfodiesterasa al igual que la milrinona.22 Sus efectos hemodinámicos son el aumento del volumen minuto y una importante disminución de las presiones de fin de diástole, que son dosis dependientes. Por lo menos a dosis bajas no incrementan el consumo miocárdico de oxígeno. Un estudio demostró que los beta bloqueantes pueden aumentar su efecto, mientras que lógicamente disminuyen el de la dobutamina.23 Levosimendán tiene una vida media de 1 hora pero presenta un metabolito activo de vida media muy prolongada, que puede ser responsable de efectos prolongados. Se han publicado varios estudios comparando levosimendán con dobutamina y otros con placebo.24 Se demostró que levosimendán es superior a la dobutamina en mejorar el volumen minuto y en disminuir las presiones pulmonares, independientemente de que el paciente se encuentre beta-bloqueado. Estos efectos se ven también en los pacientes con insuficiencia cardíaca por infarto agudo de miocardio.

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CELSIUS NEBIBLOC CABEZAL

Algunos estudios experimentales demuestran como hecho interesante el aumento la duración de la contracción, y por lo tanto de eyección sistólica y del volumen minuto.26 Es decir que estos fármacos aumentan la eficiencia cardíaca, aumentando el trabajo sistólico sin aumento del calcio intracelular, sin utilización de mayor energía y por lo tanto sin aumentar el consumo de oxígeno. Solo recientemente se han hecho estudios clínicos con estos compuestos.

VC: Efecto vasoconstrictor; INO: Eficacia del efecto inotrópico; FC: Frecuencia cardíaca; -: disminuye; +: aumenta; *: efecto variable.. Figura 6

También mejora la situación clínica–hemodinámica de los pacientes luego de 5 días de administración. Respecto a la mortalidad existen controversias, pues si bien algunos demuestran mejoría de la mortalidad en la internación y a los 6 meses, otros encuentran un efecto nulo o incluso tendencia a empeorarla y a provocar hipotensión, taquicardia refleja y arritmias ventriculares.

Activadores de miosina Al igual que el levosimendán, los nuevos inotrópicos desarrollados tienden a actuar sobre el sistema actina–miosina de contracción sin incrementar las concentraciones de calcio, interactuar con el sistema nervioso simpático o la fosfodiesterasa. El mecanismo de contracción miocárdica incluye flexión de las cabezas de miosina ante la hidrólisis del ATP a ADP y fosfato, de modo que se deslicen las cadenas de actina unidas a las mismas. Los activadores de miosina son una familia de pequeñas moléculas que actúan sobre la adenosina trifosfatasa de miosina, aumentando la hidrólisis del ATP y mejorando la eficiencia de los puentes de actina–miosina de modo de poder aumentar la fuerza de contracción sin aumento del consumo de energía.25 14

Istaroxima El mecanismo de acción de los inotrópicos mencionados anteriormente incluye el incremento de la concentración de calcio por el aumento del AMPc, por estimulación de la adenil–ciclasa o por inhibición de la fosfodiesterasa, o el aumento de la sensibilidad al calcio por parte de las miofibrillas. Sin entrar en detalles que van más allá de los objetivos de esta revisión, en la insuficiencia cardíaca ocurre una disminución significativa de los depósitos de calcio del retículo sarcoplasmático, de modo que diminuye la cantidad de calcio liberado en cada sístole para provocar la contracción, además de un aumento de la expresión en la membrana del intercambiador de Na+/Ca++, de modo que más calcio es sacado del interior del miocito en cada ciclo cardíaco. Otros actores importantes en el proceso de contracción son • la bomba de Na+/K+ asociada al intercambiador Na+/Ca++ mencionado; • los canales tipo L de calcio de la membrana plasmática, • los canales de ryanodina que se localizan en el retículo sarcoplasmático rugoso, y cuya función es liberar calcio del mismo ante el estímulo del calcio que ingresa en cada sístole por los canales L (calcio liberador de calcio) y • la receptación del calcio desde el citosol al retículo sarcoplasmático, realizado por canales dependientes de ATP (SERCA) y que son inhibidos por el fosfolambam.27 Mayo 2009 •

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Manejo de la insuficiencia cardíaca aguda

La istaroxima actúa en forma dual. Por un lado, inhibe la bomba de Na+/K+ lo que hace incrementar las concentraciones de Ca++ intracelulares aumentando el inotropismo (efecto semejante a la digital) y por otro aumenta la actividad de la SERCA, lo que permite retirar rápidamente el calcio citosólico y así acelerar la relajación (efecto lusotrópico).28 La istaroxima es un fármaco inotrópico positivo, con muy baja tendencia a provocar arritmias o a prolongar el QTc, y que mejora la relajación en corazones normales pero también y fundamentalmente en corazones insuficientes, debido a su mayor acción con concentraciones intracelulares de calcio bajas. Experimentalmente se lo ha utilizado en disfunción sistólica y diastólica. Disminuye el volumen y la presión de fin de diástole, aumenta la fracción de eyección, modifica muy poco la frecuencia cardíaca y produce un leve descenso de la presión arterial. Por la disminución del estrés parietal, puede reducir el consumo de oxígeno a diferencia de los inotrópicos tradicionales.29 Actualmente se realizan estudios en fase II y los efectos colaterales son fundamentalmente gastrointestinales. Istaroxima tiene una vida media corta y se administra por infusión a una dosis de 5 mcg/kg/min. En la Figura 6 se describen los efectos hemodinámicos de los inotrópicos I/V más utilizados

IVAX LINEA CARDIO LIBRE

Conclusiones Los SICA son cuadros complejos de altísima mortalidad y su manejo se realiza en forma “artesanal, dependiendo fundamentalmente de las condiciones hemodinámicas de cada paciente, su mecanismo fisiopatológico y etiología. (Ver Figura 7) Los fármacos utilizados actualmente, especialmente los inotrópicos, a pesar de mejorar la hemodinamia y los síntomas pueden empeorar el pronóstico en el corto y largo plazo. Esto puede deberse al aumento del consumo de oxígeno y necrosis directa por los incrementos de los niveles intracelulares de calcio. En este sentido la liberación de troponina como

Evaluación clínica y tratamiento de los SICA. Los parámetros hemodinámicos guían el manejo farmacológico de los pacientes con SICA. Los síntomas congestivos favorecen obviamente el uso de diuréticos y vasodilatadores, mientras que se deben usar con cuidado o asociados a inotrópicos en pacientes hipotensos y con trastornos de la perfusión. Figura 7 Mayo 2009 •

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marcador de injuria miocárdica es frecuente en los SICA y relacionada con el mal pronóstico. En el futuro se espera el desarrollo de drogas más seguras capaces de disminuir los síntomas congestivos, de disminuir la presión arterial en los hipertensos y de aumentar la contractibilidad miocárdica así como la relajación activa. Por todo esto, una adecuada utilización de estrategias basadas en la evidencia para el manejo de la IC cró-

nica podrá mejorar el pronóstico, evitar internaciones y bajar los costos del manejo de los SICA. Sin duda, el pronóstico de la IC crónica ha cambiado radicalmente los últimos 20 años. En ello han colaborado las medidas tendientes a corregir factores de riesgo, la revascularización oportuna, los fármacos que regulan los sistemas neurohumorales, el uso de cardiodesfibriladores y la resincronización.

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21 Felker GM, Benza RL, Chandler AB, et al: Heart failure etiology and response to milrinone in decompensated heart failure: Results from the OPTIME-CHF study. J Am Coll Cardiol 2003; 41:997–1003 22 Michaels AD, McKeown B, Kostal M, et al: Effects of intravenous levosimendan on human coronary vasomotor regulation, left ventricular wall stress, and myocardial oxygen uptake. Circulation 2005; 111:1504–1509 23 Follath F, Cleland JG, Just H, et al: Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): A randomised doubleblind trial. Lancet 2002; 360:196–202 24 Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N, et al: Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction: A randomised, placebocontrolled, double-blind study (RUSSLAN). Eur Heart J 2002; 23:1422–1432 25 Shen YT, Vatner SF, Morgans DJ, et al: Activating cardiac myosin, a novel inotropic mechanism to improve cardiac function in conscious dogs with congestive heart failure. J Card Fail 2006; 12:S87 26 Teerlink JR, Malik FI, Clarke CP, et al: The selective cardiac myosin activator, CK- 1827452, increases left ventricular systolic function by increasing ejection time: Results of a first-in-human study of a unique and novel mechanism. J Card Fail 2006; 12:763 27 Bers DM: Cardiac excitation-contraction coupling. Nature 2002; 415:198–205 28 Micheletti R, Palazzo F, Barassi P, et al: Istaroxime, a stimulator of sarcoplasmic reticulum calcium adenosine triphosphatase isoform 2a activity, as a novel therapeutic approach to heart failure. Am J Cardiol 2007; 99:S24–S32 29 Sabbah HN, Imai M, Cowart D, et al: Hemodynamic properties of a new-generation positive luso-inotropic agent for the acute treatment of advanced heart failure. Am J Cardiol 2007; 99:S41–S46

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Manejo de las cardiopatías durante el embarazo Dr. Pablo Asadurian Tchakirian

• La mujer gestante portadora de una cardiopatía congénita conlleva el riesgo de descompensación durante el embarazo, lo que constituye un reto para el clínico. • Los avances en la solución de cardiopatías congénitas durante la infancia, con sobrevidas a la edad adulta que supera el 85%, determinan que exista un número signifi cativo de mujeres cuya cardiopatía puede sufrir descompensación en el curso de un embarazo. Prof. Adjunto de la Clínica Médica “1” Hospital Maciel Ex Prof. Adjunto de Cardiología Hospital de Clínicas Médico Cardiólogo de Unidad de Cuidados Coronarios del Hospital Maciel Montevideo - Uruguay

Cambios hemodinámicos durante el embarazo Resulta fundamental conocer los cambios fisiológicos del embarazo para determinar los riesgos a los que estará sometida la mujer gestante en los diferentes trimestres del embarazo y en el puerperio. El embarazo determina una serie de cambios hemodinámicos vinculados a modificaciones hormonales, aumento del volumen plasmático y del gasto cardíaco de un 30–50%, reducción de las resistencias periféricas, compresión de vena cava inferior por el útero grávido, alteraciones de la coagulación con tendencia a hipercoagulabilidad, etc. Estos hechos imponen una sobrecarga de volumen para el corazón; con agravación de una variada gama de patologías que ponen en riesgo la vida del binomio materno fetal. El aumento del volumen sanguíneo se hace más evidente en el 2º trimestre, momento en el cual se produce por este hecho la descompensación de cardiopatías preexistentes. Se produce un aumento de la masa eritrocitaria pero en menor medida que el volumen sanguíneo, por lo cual es obligatorio encontrar anemia dilucional durante la gestación. (la ausencia de anemia dilucional puede ponernos en la pista de la existencia de una toxemia). Pese a que existe una activación del sistema reninaangiotensina-aldosterona, hay una reducción de las resistencias periféricas, secundario a un aumento Mayo 2009 •

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del tenor hormonal (progestágenos). Este es uno de los mecanismos que favorecen la hipotensión frecuente en la gestante, a lo que se suma la compresión de la vena cava inferior por el útero grávido y la complacencia venosa, favoreciendo la existencia de mareos y síncope. Durante la progresión del embarazo, haciéndose más evidente en el tercer trimestre, hay polipnea de reposo, (por elevación diafragmática), taquicardia de reposo (por estímulo del centro vasomotor), aumento del volumen sanguíneo y de la masa ventricular. Como vemos mucha de la sintomatología que acusa la paciente se superpone con la sintomatología característica de la insuficiencia cardíaca: disnea, edemas de MMII, taquicardia de reposo, palpitaciones, etc. Al final del embarazo, se produce la hemorragia asociada al parto vaginal que corresponde a unos 500 ml, siendo próxima a 1 litro la pérdida de sangre que ocurre vinculada a una cesárea. Es oportuno destacar que la hemorragia del parto a pesar de ser menor es más difícil de cohibir que la hemorragia de la cesárea (más controlable). Durante las 3 a 6 hs. posteriores al parto y el alumbramiento, se produce lo que se ha dado en llamar “transfusión interna”. Este concepto se refiere a la reabsorción de los edemas que comienza en ese momento, lo que coincide con la decomprensión de la vena cava inferior secundaria al útero grávido, y la contracción del útero. Todo ello produce un pasaje de sangre a la circulación 17


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de aproximadamente unos 2000 ml, lo que implica un aumento mayor del gasto cardíaco de un 60 a 80%. Es fácil comprender por qué este momento es de elevado riesgo para la descompensación de una cardiopatía. Durante el embarazo se produce además una modificación en la hemostasis, predisponiendo a un estado de hipercoagulabilidad, con un aumento de los factores de la coagulación, XII, X, IX, VIII, VII, V y fibrinógeno, una hipofunción del sistema fibrinolítico con PAI 2 aumentado y TPA disminuido. Hay además un descenso de los inhibidores fisiológicos como la proteína “S”. Evidentemente el organismo se prepara para cohibir más fácilmente el sangrado del parto, pero este estado de hipercoagulabilidad fisiológico puede tener connotaciones terapéuticas en algunas cardiopatías embolígenas u otros estados protrombóticos.

para el curso del embarazo, así como sus complicaciones más frecuentes. El riesgo de descompensación para una cardiopatía pre-existente depende de: - la clase funcional de la cardiopatía, - la naturaleza de la enfermedad, - la severidad de la misma, - si tuvo o no cirugía correctiva.

Hallazgos en el examen clínico Es importante conocer cuales son los hallazgos clínicos semiológicos desde el punto de vista cardiovascular, que se encuentran frecuentemente durante el examen físico de la mujer embarazada, sin que constituyan enfermedad: • Taquipnea (por estímulo del centro respiratorio) • Edemas de MMII (por vasodilatación periférica, compresión de vena cava) • Hipotensión (más destacable en la segunda mitad del embarazo) • Punta cardíaca elevada (por elevación diafragmática) • Erectismo cardíaco (por aumento del gasto) • Soplos: estenosis pulmonar relativa, insuficiencia tricuspídea, estenosis mitral relativa por hiperflujo (secundario al aumento de la volemia y gasto cardíaco), • Soplos continuos (en la región mamaria) que desaparecen con la compresión de la campana del estetoscopio. • HUM venoso en cuello (soplo continuo, diastólico-sistólico a nivel de las venas yugulares, cuya auscultación se modifica con la rotación de la cabeza).

Cardiopatías de Alto Riesgo Constituyen cardiopatías con alto riesgo de descompensación durante el embarazo, las que poseen alguna de las siguientes características: • Clase funcional III–IV • Hipertensión pulmonar severa • Obstrucción al TSVI severa y fija • Enfermedad cianótica La mortalidad materna en cardiopatías con oligohemia pulmonar depende directamente del grado de cianosis por lo tanto del nivel de hematocrito y hemoglobina. En las pacientes con hipertensión pulmonar severa, la mortalidad es más dependiente del grado de hipertensión pulmonar más que de la propia cianosis. Las siguientes cardiopatías pueden constituir indicación de aborto terapéutico cuando tenemos diagnóstico de la cardiopatía antes de las 12 semanas de gestación: • Clase funcional III–IV. • Hipertensión pulmonar severa primaria, secundaria o Eisenmenger. • Estenosis aórtica y mitral severa, sintomática, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) baja • Sindrome de Marfan con diámetro aórtico mayora a 45 mm o en aumento • Cardiopatías congénitas cianóticas • Cardiopatías periparto en la que persiste FEVI disminuida Para las cardiopatías pre-existentes a la gestación cabe recordar que el embarazo deteriora la clase funcional en por lo menos un grado. El estudio canadiense CARPEG examinó el riesgo materno derivado de las cardiopatías. Se estudiaron 617 embarazos en 562 pacientes, de las cuales 75% eran portadoras de cardiopatías congénitas. Las complicaciones cardiovasculares ocurrieron

Riesgo materno de las cardiopatías Los cambios hemodinámicas impuestos por el embarazo pueden exacerbar cardiopatías preexistentes en la mujer. Estas cardiopatías se pueden descompensar durante el segundo o tercer trimestre, en el parto o la cesárea. Para conocer la tolerancia de una cardiopatía durante la gestación es necesario comprender los cambios fisiológicos anteriormente citados. Analizaremos en este artículo algunas de las cardiopatías congénitas que más frecuentemente vemos en el desempeño de la actividad médica, destacando las que constituyen alto y bajo riesgo 18

Cardiopatías de Bajo Riesgo En las cardiopatías de bajo riesgo se requiere un ecocardiograma para diagnóstico y control clínico trimestral: • Shunts sin hipertensión pulmonar • Insuficiencias valvulares leves a moderadas • Obstrucción en el tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) leve moderadas o • Obstrucción en el tracto de salida del ventrículo derecho (TSVD) incluso severas • Válvulas biológicas.

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en un 13% de las pacientes, de las cuales el 50% aconteció en el período periparto. Las complicaciones más frecuentes fueron insuficiencia cardíaca y arritmias y se registraron 3 muertes maternas. Los autores consideran como factores de riesgo para complicaciones maternas: • la presencia de clase funcional mayor que II previo al embarazo, • FEVI menor de 40%, • lesiones obstructivas mitral, aórtica o del tracto de salida del ventrículo izquierdo, • antecedentes de arritmias, síncope o insuficiencia cardíaca.

Riesgo fetal de las cardiopatías Las cardiopatías cianóticas conllevan riesgo para el feto: • hipocrecimiento fetal, • aumento de la incidencia de cardiopatías congénitas, • prematurez, • mortalidad fetal. La mortalidad fetal es directamente proporcional al nivel de hemoglobina (Hb) materna. Cuando la Hb supera 20g/dl los nacidos vivos son el 8%, entre 17–19 g/dl los nacidos vivos oscilan en torno al 45%. Lo mismo ocurre con la saturación de oxígeno en sangre; si es menor de 85% la mortalidad fetal es de aproximadamente un 88%, cuando la saturación de O2 es mayor de 90% tenemos un 80–90% de nacidos vivos. Cardiopatías congénitas más frecuentes en la embarazada El Sindrome de Marfan y la cardiopatía hipertrófica obstructiva idiopática (CHOI), explican cerca del 50% de los casos de Cardiopatías Congénitas que se menifiestan en la mujer embarazada. Las Cardiopatías Congénitas con mayor riesgo materno son :

• Cardiopatías cianóticas, • Hipertensión pulmonar severa, • Enf. de Eisenmenger, • Enf. valvular obstructiva, • Sind. de Marfan.

Sindrome de Marfan El Sindrome de Marfan tiene una incidencia de 1 cada 5000 nacidos. En un 25% corresponde a mutaciones espontáneas y en un 75% se descubre historia familiar. Se caracteriza por: • Deficiencia en fibrilina 1. • Malformaciones oculares (luxación de cristalino). • Anomalías cardíacas: aneurisma de aorta, prolapso de válvula mitral, arritmias ventriculares. • Malformaciones del esqueleto: hiperlaxitud articular, aracnodactilia, espalda recta, pectum excavatum, etc. El paciente con Sindrome de Marfan se caracteriza además por: • curación lenta de heridas, • sangrado postoperatorio, • incidencia de prolapso viscero pélvico (este es un aspecto a tener en cuenta a la hora de vigilar la evolución post parto o post cesárea). El recién nacido con Sindrome de Marfan es de aspecto alargado, delgado, con paladar grande, dedos largos e hipotónico (dificultad en la alimentación). Debe ser visto por Oftalmólogo a poco de nacido. Cabe destacar que existen más de 200 mutaciones del gen de fibrilina. Cuando el padre o la madre es el afectado: debe realizarse amniocentesis antes de semana 13. Durante el parto debe tomarse sangre del cordón para estudio genético. Aneurisma de Aorta La rotura es más frecuente en el 3er trimestre. Si hay sospecha de Sind. de Marfan se debe evaluar antes del embarazo.

SPEFAR FEROGLOBIN LIBRE estaba en Desnutrición hospitalaria

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Siempre debe valorarse la aorta entera, pues en ocasiones se presentan dilataciones aneurismáticas en otros territorios de la aorta. Cuando la raíz de la aorta es menor de 40 mm y no hay insuficiencia aórtica ni mitral importante, el riesgo de disección, insuficiencia cardíaca o endocarditis infecciosa, es menor del 1%, (es decir que el riesgo es bajo). Cuando la raíz de aorta es mayor de 40 mm, hay un 10% de incidencia de disección. Cuando hay cirugía previa de raíz de aorta, incluso con diámetros de 47 mm, existe bajo riesgo de disección. El seguimiento y los controles por Ecocardiografías deben realizarse cada 6-8 semanas, y deben prolongarse hasta los 6 meses postparto; período de riesgo mayor de disección. Con respecto a la conducta en el Síndrome de Marfan siempre se debe intentar el parto por vía vaginal. Ante cualquier duda obstétrica, dilatación progresiva de la aorta o diámetro de la raíz de aorta mayor de 45 mm, debe realizarse cesárea. Es importante destacar que puede ocurrir disección en aorta con diámetros normales. La disección puede ocurrir hasta 6 meses en el post-parto. Siempre se debe realizar ecografía abdominal por el riesgo de disección más bajo. Cuando la disección afecta aorta ascendente, constituye una emergencia quirúrgica, pues la mortalidad materna es altísima. La preservación de válvula y la sustitución por Homograft no requiere anticoagulación oral. La disección distal a la subclavia izq. puede ser pasible de tratamiento médico y seguimiento por resonancia magnética. La dilatación progresiva a 50 mm o más, el dolor recurrente o la isquemia de un órgano o miembro, es indicación de cirugía. Se deberá evaluar la viabilidad fetal para cesárea de urgencia.

Hipertensión pulmonar La hipertensión pulmonar (HTP) severa conlleva una mortalidad materna de aproximadamente 30 a 50%. Ello ocurre por trombosis in situ y necrosis fibrinoide, incluso en pacientes oligosintomáticos. En los pacientes con HTP y shunt, el riesgo es la inversión del shunt de derecha a izquierda, con caída del flujo pulmonar y desaturación de sangre (cianosis). El máximo riesgo es en el parto y cesárea, por la tendencia a la hipovolemia que se produce por el sangrado. Enfermedad de Eisenmenger En la Enfermedad de Eisenmenger se verifica una mortalidad materna del 50%. Existe alto riesgo de complicaciones trombóticas, en el entorno del 30%. Dentro de las complicaciones fetales se incluyen la prematuridad, bajo peso, y muerte perinatal en 80%. 20

La etiología es en el 90% de los casos comunicación intraventricular, 3 a 5% comunicación interauricular, 5-7% ductus arteriosoo persistente. La conducta frente a estas pacientes es anticoagulación desde la internación hasta aproximadamente 4 semanas post-parto. La hospitalización debe ser precoz, desde el último trimestre, con reposo en decúbito lateral para evitar en lo posible la compresión de vena cava inferior. Es aconsejable suplementar con oxígeno para antagonizar aunque sea parcialmente la hipoxia crónica de éstas pacientes, con máscara de flujo libre o cánula nasal. La internación debe prolongarse por lo menos 2 semanas más, siempre que no ocurran complicaciones. En caso de requerir cesárea, es recomendable la anestesia general, con cuidado en el uso de halotanos, y preferiblemente proscribir el uso de anestesia peridural por el riesgo de vasoplejia e hipotensión grave que sería catastrófico en éstas pacientes. Aunque la elección de la técnica anestésica es patrimonio del anestesista, la vía peridural es excelente en manos experimentadas.

Comunicación interauricular CIA (shunt I-D) A. izquierda A. derecha

Figura 1

En un 50% se realiza el diagnóstico de comunicación interauricular (CIA) durante el embarazo. Habitualmente hay buena tolerancia del embarazo y parto. Es causa poco frecuente de HTP severa, que se ve en el 5-7% de las CIA por ostium secundum. El Prolapso de Válvula Mitral es una asociación lesional frecuente y obliga a diferenciar del ostium primum por válvula mitral hendida (plantea el diagnóstico diferencial por el soplo de insuficiencia mitral) pero en general éstos pacientes son menos frecuentes y más graves. No requiere profilaxis de endocarditis infecciosa (ostium secundum). En mayores de 35 años es frecuente presentar arritmias (taquicardia paroxística supraventricular, TPSV) en la cual se puede utilizar sin incovenientes la adenosina. En caso de Flutter auricular puede requerir cardioversión eléctrica (CVE) que no está contraindicada en el embarazo. Frente a una CIA grande, el riesgo de hipovolemia secundario al sangrado de la cesárea y menos marcado del parto, pueden determinar aumento de las resistencias periféricas, reducción del retorno venoso, hipotensión, mayor Mayo 2009 •

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UNILEVER ADES se repite aviso de T 33


Manejo de las cardiopatías durante el embarazo

shunt izquierda – derecha, caída del gasto del ventrículo izquierdo y riesgo de shock y muerte. Es por ello que debe evitarse el riesgo de hipovolemia y reponer las pérdidas de volumen por sangrado activamente. La CIA corregida adecuadamente no confiere riesgos para el embarazo, salvo un aumento en la incidencia de arritmias supraventriculares. Si no hay shunt residual no se esperan otras complicaciones.

Comunicación interventricular Arteria Pulmonar CIV V. izquierdo V. derecho Figura 2

La madre con comunicación interventricular (CIV) tiene una herencia de un 22%, es decir que aproximadamente 1 de cada cuatro hijos puede tener CIV. El clásico soplo de Roger es un soplo regurgitante paraesternal izquierdo bajo, que irradia al borde paraesternal derecho. A mayor soplo menor diámetro de la CIV. La CIV puede ser causa de hipertensión pulmonar, secundaria a hiperflujo, por lo que es un elemento pronóstico fundamental en la paciente gestante. Si tenemos una CIV pequeña, sin hipertensión pulmonar, no se modificará el curso del embarazo, solo se requerirá la profilaxis de la endocarditis infecciosa. Si la CIV es más grande, pero no tiene hipertensión pulmonar, el riesgo durante la gestación será el desarrollo de insuficiencia cardíaca y trastornos del ritmo. La insuficiencia ventricular izquierda tiene mayor incidencia en la CIV supracristal por la frecuente asociación de insuficiencia aórtica en este grupo de pacientes, lo que determina mayor sobrecarga diastólica para el ventrículo izquierdo que se incrementa aún más a partir del 2º trimestre del embarazo. La hipotensión debe prevenirse exhaustivamente, y sobre todo la vinculada a las hemorragias obstétricas, pues la hipotensión puede determinar inversión del flujo a través de la CIV, provocar hipoxia grave, cianosis y poner en riesgo la vida del binomio materno-fetal. La CIV grande o tardíamente corregida con hipertensión pulmonar moderada, implica un riesgo aumentado para la gestante, pudiendo aumentar la presión arterial pulmonar (PAP), hacerse sintomática e incluso invertir el shunt en las pacientes con CIV no resueltas. Estos casos requieren internaMayo 2009 •

ción precoz, desde el inicio del tercer trimestre y hasta las 4 semanas post-parto. Si la PAP es severamente aumentada, debe realizarse la proscripción del embarazo, siendo el manejo similar al referido cuando hablamos de hipertensión pulmonar y enfermedad de Eisenmenger. El manejo de la insuficiencia cardíaca se realiza en forma habitual con la salvedad de no utilizar inhibidores de la enzima convertidora o inhibidores de los receptores de la angiotensina pues constituyen contraindicación absoluta durante el embarazo. Los diuréticos de asa pueden y deben utilizarse en situación de insuficiencia cardíaca, con precaución dado que pueden comprometer el flujo útero-placentario.

Cardiopatía hipertrófica obstructiva idiopática Las pacientes con cardiopatía hipertrófica obstructiva idiopática (CHOI) en general tienen buena tolerancia. Es más, cuando refieren disnea antes de la gestación, es habitual que ésta mejore con el transcurso del embarazo, pues la volemia aumentada de la gestación mejora la CHOI y hace reducir los gradientes intraventriculares, mejorando así los síntomas y signos de insuficiencia cardíaca. Es de destacar que la reducción de los gradientes durante el embarazo no incide ni cambia el riesgo de muerte súbita arrítmica que la paciente pueda tener. La mortalidad está descrita pero es de baja frecuencia. Si no hay antecedentes familiares de muerte súbita el riesgo es bajo. La disfunción diastólica severa expone al riesgo de edema agudo de pulmón.(EAP) Son factores de mal pronóstico: • Antecedentes familiares de muerte súbita • Síncope • Arritmias ventriculares • Disnea con mala clase funcional • Fibrilación auricular • Espesor del septum > 30 mm. • Hipotensión intraesfuerzo • Alteraciones genéticas específicas. Fisiopatológicamente, el aumento progresivo de la volemia produce una reducción del gradiente intraventricular, por aumento del retorno venoso y mayor llenado del ventrículo izquierdo, mejora el volumen eyectado y el gasto cardíaco, reduciendo los síntomas de insuficiencia cardíaca, haciendo que el embarazo sea bien tolerado. La instalación de una fibrilación auricular aguda en este entorno, genera una pérdida de la patada auricular, que por hipodiastolía en un ventrículo rígido e hipertrófico, produce una caída del gasto cardíaco y un severo aumento de la presión de la aurícula izquierda y EAP. Restaurar el ritmo sinusal se hace obligado.

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Asadurian P

Tratamiento de la CHOI El uso de betabloqueantes es necesario en esta patología. Por un lado mejora la relajación del ventrículo izquierdo y genera efecto inotrópico negativo, produciendo una disminución del gradiente intraventricular. El control del betabloqueante en la gestante no solo debe realizarse con el control de la frecuencia cardiaca materna, logrando frecuencias de entre 50 y 60 pm, sino que además requiere el control de la frecuencia cardíaca fetal, no permitiendo descensos de la frecuencia fetal por debajo de 130 pm, pues ello es evidencia de sufrimiento fetal y obliga a disminuir las dosis. En caso de ocurrir una arritmia puede colaborar en el control de la frecuencia ventricular, mejorando en algo la tolerancia hemodinámica de ésta. Evidentemente está contraindicado el marcapaso para el control del gradiente y la cirugía (miectomía) durante el embarazo. Debe tenerse mucha cautela con el uso de anestesia peridural por el riesgo de hipotensión. Debe también evitarse la infusión de prostaglandinas, pues éstas pueden generar vasodilatación e hipotensión. Por otro lado debe prevenirse la hipovolemia por sangrado (en el parto aproximadamente 500 ml; en la cesárea aprox. 1000 ml), reponiendo con premura pero con cautela; pues la hiperhidratación también conlleva riesgo de edema pulmonar. Es de destacar que el otro momento de riesgo es en el postparto, unas 3 hs luego del alumbramiento, cuando se produce lo que se llama “transfusión interna” en donde por la reducción de la compresión de vena cava inferior por el útero grávido, más la contracción del útero, se produce un pasaje de sangre a la circulación, con un volumen que puede llegar a 1500 y 2000 ml con riesgo aumentado de edema pulmonar. En las pacientes con CHOI debe recomendarse la profilaxis de la endocarditis infecciosa. Coartación de aorta Subclavia izquierda Coartación Aorta ascendente Aorta descendente A. intercostales Figura 3

Es una malformación que afecta más al sexo masculino, en relación 3-1. Las dificultades que genera durante la gestación son riesgo de disección de aorta en la proximidad de la estrechez, riesgo de sangrado meníngeo por rotura de aneurismas del polígono de Willis (asociación frecuente), asociación con válvula aórtica bicúspide, dege24

neración mixomatosa de la válvula mitral, riesgo de endocarditis infecciosa. De todos modos, la mortalidad materna en mujeres con coartación no corregida es de un 3%. Siempre que se tiene el diagnóstico de coartación, éste debe resolverse antes de la gestación. El desarrollo de un embarazo en una paciente con esta cardiopatía, implica los riesgos ya analizados, en donde siempre que sea posible se evitará la dilatación con balón intraembarazo pues tiene alta incidencia de rotura y disección aórtica. Por otro lado la hipertensión arterial (HTA) que ella genera, obliga a un tratamiento intenso y a la vez cauteloso, pues en las áreas distales a la estrechez existe tendencia a la hipoperfusión, por lo que debe preveerse la hipotensión útero-placentaria, con las complicaciones que ello implica. Por el contrario, la HTA subtratada arriesga a disección de aorta y rotura de aneurismas del polígono de Willis, sobretodo en el periparto o pericesárea. Las drogas a utilizar para el manejo de la HTA en esta cardiopatía son alfametildopa, hidralazina y betabloqueantes (especialmente propanolol, metoprolol, sotalol). No debe utilizarse el atenolol que ha sido reclasificado por la FDA en el 2001 como clase D.

Estenosis pulmonar La estenosis pulmonar congénita puede ser valvular o infundibular. Estas últimas asocian con frecuencia defectos septales ventriculares. La presencia de un soplo sistólico en el tracto de salida del ventrículo derecho plantea rápidamente 3 diagnósticos diferenciales que pueden estar presentes en la mujer gestante y muchas veces son los caracteres del segundo ruido los que definen la cardiopatía. Es así que una hipertensión pulmonar asociará un componente pulmonar del R2 claramente aumentado, una CIA provocará un desdoblamiento fijo del segundo ruido, con tonalidad normal del mismo, y la estenosis pulmonar provocará un apagamiento del componente pulmonar del segundo ruido según el grado de severidad de la misma. La estenosis pulmonar corregida, o leve a moderada es bien tolerada durante toda la gestación. Las formas severas, con gradientes elevados, y presiones sistólicas del VD elevadas, pueden llevar a claudicación del ventrículo derecho con la progresión del embarazo y la sobrecarga de volumen a la que son sometidas. Esta situación debe ser tratada y preferiblemente debe plantearse como solución la valvuloplastia con balón, de ser posible en el segundo trimestre del embarazo, con buena tolerancia al procedimiento y en general con excelentes resultados para la tolerabilidad del embarazo a posteriori. Mayo 2009 •

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Manejo de las cardiopatías durante el embarazo

Esta valvulopatía requiere también profilaxis de la endocarditis infecciosa. En general el parto vaginal es siempre bien tolerado.

Tetralogía de Fallot Aorta

Estenosis del infundíbulo Pulmonar

CIV

Figura 4

Es la cardiopatía congénita cianótica más frecuente, lo que la hace pasible de ser objetivada en una mujer gestante, corregida en forma completa o parcial y aún hoy día sin corrección. La tetralogía de Fallot se caracteriza por la asociación de una serie de malformaciones de grados diferentes, lo que hace que sea más o menos sintomática. Se caracteriza por la presencia de una CIV con cabalgamiento de la aorta sobre ella, una estenosis pulmonar que puede ser infundibular, valvular o de las ramas de la arteria pulmonar, generando hipoflujo pulmonar, hipertrofia ventricular derecha y shunt de derecha a izquierda, lo que explica la cianosis habitual de estos pacientes. Clínicamente puede presentarse por insuficiencia cardíaca, arritmias, hipoxia crónica o endocarditis infecciosa.

Si se trata de un Fallot corregido quirúrgicamente en la infancia en forma completa, es probable que la tolerancia al embarazo sea buena, no requiriendo más que profilaxis de endocarditis infecciosa. En las formas no corregidas, cianóticas, o parcialmente corregidas con Blalock (fístula subclaviopulmonar), la caída de las resistencias periféricas durante la gestación, así como las hemorragias obstétricas, pueden agravar la hipotensión y exagerar la hipoxia y cianosis. Por otro lado el aumento de la volemia del 2º y 3º trimestre facilitan la aparición de insuficiencia cardíaca. Además no debemos olvidar que la hipoxia crónica que produce poliglobulia e hiperviscosidad, más la hipertrombicidad fisiólógica del embarazo, predisponen a complicaciones tromboembólicas. Si hay hemoconcentración con Hb mayores a 16 gr/dl, la mortalidad fetal es elevada, para algunos autores próxima al 50%. Estas pacientes deben internarse precozmente, con una vigilancia cercana, oxigenar a las pacientes, reposo absoluto, y estar atentos a prevenir y tratar las complicaciones referidas.

Conclusiones Debe prodigarse el parto vaginal como vía final del embarazo siempre que ello sea posible. La indicación de cesárea, surgirá del obstetra y en pocas situaciones del cardiólogo, en particular: • Clase funcional III - IV de la insuficiencia cardíaca, • hipertensión pulmonar severa, • riesgo de rotura aórtica en paciente Marfan o con coartación de aorta. No debe olvidarse la indicación de profilaxis de endocarditis infecciosa en las Cardiopatías Congénitas, lo que será motivo de otra presentación. Bibliografía

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Mayo 2009 •

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CONAPROLE VITAL + PAR ENFRENTADAS ESTAS PAGINAS HABRIA QUE COLOCARLAS AL FINAL DEL PRIMER ARTICULO (piden 1eras hojas), Y ANTES QUE DANONE


CONAPROLE LOW COL IMPAR ENFRENTADA A VITAL +


GRAMON BAGO DARIAL LIBRE


Unidad de Media Estancia y Convalescencia

Hospital - Centro Geriátrico “Dr. Luis Piñeyro del Campo” Geriatría: Coordinadora Dra. A. Ferrari, Dra. D. Sappia, Fisiatría: Dr. F. Limeres, Psiquiatría: Dra. R. Lucero, Fisioterapia: Lic. M. N. Souteras, A. Porras, Trabajo Social: Lic. P. Brit, Psicología: Lic. A. Parma, Terapia Ocupacional: E. Nelli, Fonoaudiología: Dra. B. Aguiar, Lic. C. Hannay, Enfermería: Lic. S. Delgaudio, P. Montaldo, Podología: Lic. M. Mujico, Nutrición: Lic. N. Arrivillaga, Atención al Usuario: Lic. Psicología G. Ferraro, Subdirectora Hospital Piñeyro del Campo: Dra. A. Talice, Director Hospital Piñeyro del Campo: Dr. I. Savio.

Introducción La Unidad de Media Estancia de Rehabilitación y Convalescencia (UME) es un recurso de salud de nivel asistencial geriátrico destinado a restablecer aquellas funciones, actividades o secuelas, alteradas como resultado de diferentes procesos. Está dirigida a pacientes geriátricos con diferentes enfermedades de base, que requieren una recuperación funcional luego del impacto de procesos médicos, quirúrgicos o traumatológicos, y que tienen posibilidades de retorno al domicilio. Ejemplos frecuentes de estos procesos son los accidentes cerebro-vasculares (ACV), las fracturas y el desacondicionamiento físico por reposo prolongado, entre otros. Ellos determinan dependencia para las actividades de la vida diaria como desplazarse, bañarse, vestirse, comer solo, comunicarse, que afectan la calidad de vida de la persona adulta mayor y su familia. Durante la internación se intenta que el paciente mejore al máximo su desempeño funcional, se apoya y capacita a los familiares que deben asumir los cuidados necesarios, todo ello con el fin de reincorporar al adulto mayor a la comunidad. Asimismo se asegura la continuidad de la atención cuando retorna a su domicilio coordinando el alta con los recursos comunitarios de la red de servicios de salud. En este trabajo se describen las características de los primeros 25 usuarios del servicio del Hospital – Centro Geriátrico “Dr. Luis Piñeyro del Campo”. Se analizan las causas de ingreso a la unidad, los resultados funcionales obtenidos, el destino al alta y el resultado de la encuesta de satisfacción al usuario y familiar. Se comparan los resultados con los descriptos por otras unidades de nivel internacional. El Servicio, creado en 2007, es la primer experiencia en Uruguay de complementación sistémica entre los distintos efectores de la Administración de Servicios de Salud del Estado en torno a un programa específico, que articula Mayo 2009 •

los tres niveles asistenciales para el cambio del modelo de atención de la salud de los adultos mayores.

Material y métodos Para el presente trabajo, se analizaron las historias clínicas de los primeros 25 pacientes ingresados a la UME en el año 2007. Se analizaron variables demográficas (edad y sexo), procedencia (centro que realiza la derivación), causa de ingreso a la unidad, fechas de ingreso y de alta, valoración del estado mental, valoración funcional al ingreso (Índice de Barthel al ingreso: IBI) y al alta (Índice de Barthel al alta: IBA) y destino al alta. La valoración funcional se realizó a través del Indice de Barthel modificado por Shah7 en 1989. Se trata de una escala que mide el desempeño funcional en movilidad y actividades de cuidado personal evaluando 10 ítems (baño, vestido, aseo, ir al retrete, deambulación, traslado sillón – cama, subir y bajar escalera, micción, deposición, alimentación). Esta escala permite la clasificación del nivel de dependencia, donde cero es el máximo de dependencia y 100 es independencia total para la realización de las actividades evaluadas. Posteriormente se determinó la ganancia funcional y el índice de Heinemann (IBA-IBI) x100/100 – IBI). Los resultados de la encuesta de satisfacción al usuario y al familiar se analizaron de manera independiente a los previamente mencionados. Resultados Los resultados obtenidos en estos primeros 25 usuarios de la UME del Hospital Piñeyro del Campo se resumen en la tabla 1. La procedencia de los pacientes fue en 19 (76%) casos desde el Hospital Pasteur, 4 (16%) de la Red de Atención Primaria (RAP de ASSE), 1 (4%) desde el Hospital Maciel y 1 (4%) desde el Instituto Nacional de Ortopedia y Traumatología (INOT) (ver Tabla 2).

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Ferrari a, Sappia d, Talice a, Savio i,

y col.

SPEFAR PRODERM LIBRE

Población y Resultados Sexo Edad media (años) Estancia media (días) Barthel al ingreso Barthel al alta

Estado mental

Hombres

Mujeres

Total

16 (64%)

9 (36%)

25

70.75 ± 5.7

75.7± 6.7

72.5 ± 6.4

Retardo mental

2 (8%)

49.9 ± 21.9

Estrés postraumático

1 (4%)

56.9 ± 19.1

37.4 ± 22

33.5 ± 28

27.4 ± 20

31.3 ± 25.2

68.2 ± 30.6

64.8 ± 33.8

67 ± 31.1

Depresión

10 (40%)

Deterioro cognitivo

6 (24%)

Tabla 4

Destino al Alta

Ganancia funcional

34.7 ± 21.3

37.3 ± 30.8

35.6 ± 24.5

Domicilio de origen

Indice de Heinemann Tabla 1

59.2 ± 31.2

54.9 ± 39.2

57.6 ± 33.6

Domicilio de familiar

4 (16%)

Residencia

3 (12%)

Hospital de agudos

1 (4%)

Los diagnósticos principales al ingreso fueron accidente cerebro vascular en 17 pacientes (68%), amputación infrapatelar de un miembro inferior en dos pacientes (8%), mielitis transversa en dos pacientes (8%), un paciente con artroplastia de cadera (4%), un paciente politraumatizado (4%), un paciente con traumatismo raquimedular (4%) y un paciente con compresión medular (4%). En la valoración mental 10 pacientes (40%) cursaban un episodio depresivo mayor de intensidad leve a moderada, 6 (24%) presentaron deterioro Procedencia Hospital Pasteur

19 (76%)

Red de Atención Primaria

4 (16%)

Hospital Maciel

1 (4%)

Instituto de Traumatología

1 (4%)

Tabla 2

Diagnóstico principal al ingreso ACV

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17 (68%)

Amputación infrapatelar

2 (8%)

Mielitis transversa

2 (8%)

Artroplastia cadera

1 (4%)

Politraumatizado

1 (4%)

Traumatismo raquimedular

1 (4%)

Compresión medular Tabla 3

1 (4%)

Exitus Tabla 5

17 (68%)

-

cognitivo, 2 (8%) presentaban retardo mental, 1 (4%) duelo normal y 1 (4%) Trastorno por estrés postraumático. La estancia media fue de 49.9±21.9 días. El índice de Barthel promedio al ingreso fue de 31.3+/-25.2 y el índice de Barthel promedio al alta fue de 67+/-31.1. La ganancia funcional promedio fue de 35.6+/-24.5 y el índice de Heinemann fue de 57.6±33.6. En el momento del alta 17 (68%) usuarios retornaron a su domicilio, 4 (16%) fueron al domicilio de un familiar, 3 (12%) fueron institucionalizados y 1 (4%) reingresó al hospital de agudos. No hubo fallecimientos. No se registraron reingresos de los casos estudiados a la UME. De la encuesta de satisfacción realizada a 24 (96%) usuarios luego del alta se destaca que la “Percepción de su estado de salud antes y después de estar en la UME” fue considerada como “mucho mejor” en 16 (67%) de los casos, “mejor” en 8 (33%) y que en la “Percepción del impacto del tratamiento en sus capacidades”, 7 (29%) consideraron que tuvieron una “recuperación total”, 12 (50%) que “mejoró mucho sus capacidades” y 5 (21%) que “mejoró algo”. En ningún caso se plantearon evaluaciones negativas ni por los pacientes ni por los familiares. Mayo 2009 •

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Unidad de Media Estancia UME en Geriatría

Discusión y conclusiones La internación en la UME representó un importante impacto en la calidad de vida de los pacientes y de su núcleo familiar a través de: • la mejoría de la capacidad funcional del usuario, que le permite una mayor independencia y disminuye la necesidad de cuidados a su retorno al domicilio con una mayor adaptación a su nueva situación funcional, • el asesoramiento en la corrección de barreras arquitectónicas del domicilio y el uso de auxiliares de la marcha adecuados que le proporciona un entorno más seguro y posibilita su desplazamiento, • la capacitación del familiar para brindar cuidados adecuados a las necesidades del paciente, haciendo hincapié en no sustituirlo en aquellas actividades que puede realizar por sí mismo, es decir promoción de la autonomía, lo que disminuye la carga de cuidados, mejora la calidad de los mismos y otorga seguridad al familiar, • la coordinación con recursos comunitarios que le asegura la continuidad de la atención. Sumado a ello, la disminución de la dependencia, la rehabilitación de los trastornos de la deglución, el retiro de sondas vesicales con reentrenamiento vesical y el tratamiento de los síndromes depresivos, disminuyen el riesgo de complicaciones

y mejora el pronóstico vital y funcional de los pacientes. Los resultados obtenidos, teniendo en cuenta que se trata de una unidad nueva y que el número de pacientes es pequeño, son similares a los presentados en la bibliografía por centros internacionales de características similares a la UME, tanto en el perfil médico y demográfico de los usuarios como en los resultados funcionales alcanzados, lo que supone una adecuada eficacia del centro. Entre las dificultades señalamos las comunes a la introducción de modelos de experimentación de cambio o unidades que suponen una innovación, en particular las referidas a la selección de pacientes candidatos a ingresar a rehabilitación, en un medio y sistema de salud que se caracterizó por una ausencia de cultura rehabilitadora. Consideramos que se trata de una dificultad que se supera con razonable expectativa a medida que los equipos de salud hacen experiencia en la gestión de casos y aprecian los beneficios de la unidad. Desde una perspectiva general, entendemos que la replicación de unidades de rehabilitación geriátrica de estas características puede contribuir a lograr altas de mayor calidad de los pacientes adultos mayores especialmente frágiles y a lograr una mejor utilización de los servicios y recursos ya existentes.

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D, Riverón M, Rohrer C, Regina R, Quierolo C. Protocolos para el manejo en el Primer Nivel de Atención de los Principales Síndromes Geriátricos. Montevideo: Ministerio de Salud Pública, DIGESA, PRONAM; 2007.p.69-76. 7. Shah S, Vanclay F, Cooper B. Improving the sensitivity of the Barthel Index for stroke rehabilitation. J Clin Epidemiol 1989; 42(8):703–709. 8. Solano Jaurrieta JJ, Baztán Cortés JJ, Hornillos Calvo M, Carbonell Collar A, Tardón García A. Grupos de utilización de recursos en unidades de agudos y media estancia de servicios de geriatría. Rev. Esp. Salud Publica 2001; 75(3):249-262. 9. Valderrama Gama E, Baztán Cortés JJ, Molpeceres García del Pozo J, Pérez Muñoz J, Fernández Adarve M, Isach Comallonga M. Evaluación de la mejoría funcional y la estancia en una unidad de rehabilitación geriátrica. Rev Esp Geriatr Gerontol 1997; 32(4):200-206. 10. Valderrama Gama E, Baztán Cortés JJ, Pérez del Molino Martín J. Eficiencia de la mejoría funcional obtenida en una unidad de media estancia o convalecencia. Rev Esp Geriatr Gerontol 1997; 32(3):139-143.

AUTONOMIA INSTITUCIONAL LIBRE

Mayo 2009 •

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Contactología

Por Optico Técnica Ma. Fernanda Otero

Las necesidades actuales en cuanto a una óptima visión hacen que cada día más personas opten por el uso de lentes de contacto. Existen numerosas ventajas de los lentes de contacto en comparación con los lentes aéreos, entre otras es de destacar que en muchos casos es posible corregir en mucha mejor forma el defecto visual específico. A esto es necesario sumarle factores como la comodidad, la adaptación y el aspecto estético. En óptica Ruglio hace más de 15 años que adaptamos lentes de contacto. Es impresionante ver su constante evolución. Hoy en día tenemos la posibilidad de corregir todos los defectos visuales. Estamos especialmente impresionados con el alto nivel de adaptación que están registrando las lentes de contacto Multifocales descartables. Esta lente da al usuario gran comodidad de visión y amplia versatilidad, siendo un lente para todo el día y toda ocasión. En la lente de contacto Multifocal el usuario no debe preocuparse por los canales de visión o la deficiencia de visión lateral, el campo es total y la comodidad es plena. Más allá de las lentes de contacto Multifocales descartables, existen variadas ofertas en lentes de contacto monofocales y bifocales. Indudablemente, la lente de contacto con menor tiempo de adaptación y mayor versatilidad son las

monofocales y existen diversas marcas y especificaciones. No dude en consultarnos por las diferentes opciones, ya sea en lentes descartables o de uso prolongado; con gusto lo asesoraremos. Óptica Ruglio recomienda la línea de lentes de contacto O2 Optix, esta lente de la empresa CIBA Vision int. permite un altísimo pasaje de oxígeno, lo cual mejora el uso diario de la lente y posibilita dormir con ésta sin ningún problema. Con la mención de la revista Tendencias Ud. obtendrá un descuento especial en sus lentes O2 Optix además de un líquido multiacción para el cuidado de sus lentes de obsequio. Cada caso es particular, cada persona es única y merece una dedicación personalizada para poder satisfacer las exigencias visuales que presente. El uso de las lentes de contacto está muchas veces acompañada de temores y nerviosismos sobre su postura, uso y limitaciones; es importante erradicar esos miedos desde la raíz. Es por esto que en Óptica Ruglio brindamos la posibilidad de realizar pruebas, las cuales son completamente gratuitas y no existe compromiso alguno. No dude entonces en pasar por nuestro único local en 18 de Julio 2184, a solo 4 cuadras del Obelisco, para realizar su primera prueba de lentes de Contacto, le aseguramos que no será una experiencia a descartar.


Multifocales

Por Optico Técnico Juan Ignacio Ruglio.

El continuo avance en la tecnología aplicada a la elaboración de las lentes progresivas Multifocales ha brindado a sus usuarios una solución para todos los requerimientos visuales que la vida diaria exige. En Óptica Ruglio nos hemos especializado en brindar asesoramiento integral a la hora de la elección del Multifocal más indicado para cada persona, actividad y/o estilo de vida. Es de vital importancia un correcto asesoramiento al momento de elegir su Multifocal, ya que existen diversos Multifocales orientados a distintas necesidades de los usuarios; por ejemplo, no deben usar el mismo Multifocal aquellas personas que realizan tareas de oficina y que por ende su requerimiento de la distancia intermedia (aquella por la cual vemos la computadora) es muy alto, y la persona que maneja y que por ende sus requerimientos de óptima visión de lejos es imperante. Cada progresivo tiene sus ventajas para cada caso y conocer esas ventajas es parte de especializarnos en brindarle el mejor asesoramiento. No olvide que no siempre el hecho de elegir un Multifocales de precio superior le asegurará un mejor resultado; un resultado óptimo es el conjunto de muchas variables que deben aplicarse a cada caso en particular. Por otra parte, es importante recalcar el gran avance que han mostrado los Multifocales con canal reducido, haciendo innecesario tener que elegir armazones grandes para el armado de los cristales y potenciando el componente estético para aquellos que optan por armazones más pequeños pero no desean ver limitada su visión. Aquí también hay diversas opciones y no necesariamente tendrá que invertir dinero en exceso para hacerlo, ya que éstos se encuentran hoy en día al mismo precio que los Multifocales de canal estándar. La aplicación del tratamiento antireflejo a los diferentes cristales brinda al paciente un descanso visual y una protección fundamental para el uso extenso del lente. No dude en invertir en salud visual y comodidad. Muchas veces nos hemos topado con casos en el que el tratamiento antireflejo falla; ha sido de nuestra satisfacción ver cómo año tras año la tecnología de éste tratamiento ha ido en franco ascenso y cómo por ende cada vez se registran menos fallas. Es importante asegurarse al momento de elegir su tratamiento antireflejo que éste venga acompañado de la garantía pertinente para que, en el caso de falla, Ud. no tenga problemas al momento de rehacer el tratamiento de sus cristales. Recuerde, el tratamiento antireflejo es un conjunto de capas que se adhieren a cada cara del cristal, no un material, como pueden ser el orgánico

(CR39) o el policarbonato, en los que en ambos casos se ofrecen Multifocales. Tenga en cuenta además que si Ud. experimenta molestias en su vida al aire libre producto del sol, los cristales fotocromáticos son su mejor opción. También en este sentido se han visto últimamente avances increíbles basados en dos puntos: 1: Los fotocromáticos actuales oscurecen más y aclaran más, asemejándose a un lente de sol y a un lente transparente, respectivamente2: Los fotocromáticos actuales oscurecen más rápidamente y se aclaran más rápidamente, minimizando las molestias a la hora de cambiar de espacios, desde un lugar soleado a un lugar sombreado. En Optica Ruglio estamos siempre dispuestos a asesorar a aquellos que se acercan a nuestra casa; nos caracterizamos por tener un trato amable y humano y esperamos poder convertirnos en lo que ya somos para muchas personas: su óptica de confianza. No olvide que también puede adquirir nuestros productos en nuestra página web: www.opticaruglio.com.uy Allí también encontrará información relevante y promociones especiales cada mes.


Domingo Amigo de la Fundación Peluffo-Giguens – Apoyo al niño con Cáncer – • Hace 40 años la Leucemia era incurable y solo un 10% de los niños con tumores sólidos lograban curarse. Hoy en día el porcentaje de curación alcanza un 70% de los pacientes, lo que ubica a Uruguay en una situación muy similar a la que se registra en los países desarrollados. • Si bien el apoyo al tratamiento del cáncer infantil es una causa que nos atañe a todos, la Fundación Peluffo-Giguens desarrolla en Uruguay un rol destacado en esta tarea. • El próximo domingo 26 de julio, en el Cine Teatro Plaza, se realizará una nueva edición del DOMINGO AMIGO, una excelente oportunidad para colaborar con la Fundación. En el evento, con transmisión televisiva continua en directo, se desarrollan espectáculos artísticos y participan figuras de los medios de comunicación, artistas y deportistas, entre los que se destaca la “Madrina” del Domingo Amigo, la actriz Natalia Oreiro. • La jornada cuenta con el patrocinio y apoyo de importantes empresas que reciben un destacado retorno publicitario durante el desarrollo del evento. La Fundación Peluffo-Giguens La Fundación desarrolla su trascendente labor de apoyo al niño con cáncder desde el Centro Hospitalario Pereira Rosell, donde reciben atención alrededor del 70% de los enfermos de Uruguay. La Fundación cuenta con Comisiones de apoyo integradas por voluntarios, en casi todas las ciudades de Uruguay. Estas se ocupan directamente de los pacientes de cada zona y colaboran en la recaudación de fondos. EL 28 de Diciembre del año 2000 se firmó un convenio con el Ministerio de Salud Pública, a través del cual, y en reconocimiento a la labor realizada, se encomendó a ésta la gestión operativa del Servicio de Hemato-Oncología Pediátrica del Hospital Pereyra Rosell. Con el apoyo de todos los uruguayos, se ha logrado la creación y optimización de las áreas de internación y Hospital de Día, permitiendo el desarrollo de un Servicio de excelencia con moderna infraestructura, recursos humanos especializados y tecnología de avanzada. Bulevar Artigas 1556 Tel: 7075327-7099993 e-mail: fpg@fpg.com.uy - www.fpg.com.uy 36

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Fundación Peluffo Giguens

El Hogar La Campana es otro importante servicio desarrollado por la Fundación, que brinda alojamiento a pacientes provenientes del interior del país.

Internación El renovado sector de internación del Servicio fue inaugurado el 24 de abril de 2002. Esta área tiene capacidad para 19 camas, 8 de ellas ubicadas en cabinas estériles, con filtrado absoluto de aire importadas de Alemania, equipadas con los servicios necesarios de acuerdo a los requerimientos hospitalarios y tecnología de última generación. Hospital de Día Esta importante construcción Hospitalaria, está destinada a Consultas externas, laboratorio, atención psico-social y sede administrativa de la Fundación. Allí se realizan los tratamientos ambulatorios y se atienden mas de 8500 consultas de policlínica al año. En 1996 fue inaugurado el Centro HematoOncológico Pediátrico Dr. Alberto Perez Scremini, y en 2007 se inauguró la ampliación del mismo. Hogar “LA CAMPANA” En diciembre de 1993 se creó el primer Hogar La Campana, destinado a alojar a los pacientes del interior del país, mientras deben permanecer en Montevideo por controles o tratamientos ambulatorios. En mayo de 2005, se inauguró el nuevo Hogar La Campana, en un predio cedido por la Intendencia Municipal de Montevideo, ubicado en 18 de Julio y Bv. Artigas. Este moderno edificio de 7 plantas cuenta con 21 dormitorios, amplia sala de juegos, comedor, cocina, lavadero y demás espacios necesarios para la atención de los niños, incluyendo salas de internación domiciliaria. En los pisos superiores se desarrollan programas de promoción para los pacientes adolescentes y de capacitación y organización del voluntariado. Importancia de los Eventos El sustento económico de la Fundación Peluffo Giguens está basado en donaciones, tanto de particulares como de empresas. También dentro de su estrategia de recaudación de fondos, la Fundación cuenta con 3 importantes eventos Mayo 2009 •

anuales: el “Domingo Amigo”, el Mc Día Felíz y la Lotería Nacional Especial.

DOMINGO AMIGO Es una excelente oportunidad para colaborar con la Fundación. Se trata de un evento de 6 horas de duración, con transmisión televisiva continua en directo, en el que se desarrollan diversos espectáculos artísticos. Participan importantes figuras de los medios de comunicación, artistas y deportistas uruguayos, entre los que se destaca la actuación de la “Madrina” del Domingo Amigo, la actriz Natalia Oreiro. También han participado figuras como Osvaldo Laport, China Zorrilla y Facundo Arana. La jornada cuenta con el patrocinio de importantes empresas las cuales comprometen previamente su apoyo y reciben un destacado retorno publicitario durante el desarrollo del evento. En el año 2009, el evento se realizará el domingo 26 de julio, nuevamente en el Complejo Cine Teatro Plaza.

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Alimentos funcionales – Su relación con la Inmunonutrición – Gabriela Perdigón1, Alejandra de Moreno de LeBlanc1, Carolina Maldonado Galdeano1, Silvina Chaves1, Esteban Carmuega2 y Ricardo Weill3 • En base al concepto de que un estilo de vida y dieta saludables contribuyen al bienestar general de las personas, es que surgen los llamados alimentos funcionales. Estos son considerados como alimentos o componentes de la dieta, que se consumen como parte de una dieta normal y que más allá de la nutrición básica aportan componentes biológicamente activos, que ofrecen beneficios para la salud y reducen el riesgo de sufrir enfermedades. • Puede tratarse de un alimento natural, un alimento al que se ha añadido, eliminado o modificado un componente por medios biotecnológicos, un alimento en el que se ha modificado la biodisponibilidad de uno o más de sus componentes o una combinación de las anteriores. Dieta y alimentos funcionales La principal función de la dieta es aportar los nutrientes necesarios para satisfacer las necesidades nutricionales de las personas. Desde el punto de vista general el alimento se relaciona con la salud a través de los siguientes eventos: disponibilidad de alimentos, ingesta de nutrientes, estado nutricional, vulnerabilidad a las enfermedades, expresión clínica de las enfermedades y sus consecuencias. Entre los alimentos funcionales, se destacan aquellos que contienen determinados minerales, vitaminas, ácidos grasos o fibra alimenticia, los alimentos que han sido adicionados de sustancias biológicamente activas como los fitoquímicos u otros antioxidantes, y los probióticos que tienen cultivos vivos de microorganismos beneficiosos. Existen muchos componentes de alimentos para los que se ha demostrado su efecto benéfico sobre determinadas funciones del organismo. De este modo la importancia de la industria alimentaria en la salud pública ha crecido con el fin de proporcionar una alimentación equilibrada (a través de la adición de ingredientes como fibra, calcio, bacterias, oligosacáridos y ácidos grasos insaturados). Se podría entonces definir al alimento funcional como “todo aquel alimento semejante en apariencia física al alimento convencional, consumido como parte de la dieta diaria, pero capaz de producir demostrados efectos metabólicos o fisiológicos, útiles en el mantenimiento de una buena salud física reduciendo el riesgo de enfermedades además de mantener sus funciones nutricionales básicas”. No existe en la actualidad consenso a 38

nivel mundial para definir a los alimentos funcionales.(1,2) La definición de alimento funcional como aquel alimento que mejora el estado de salud mediante un beneficio funcional adicional específico, puede llevarnos a cometer el error de incluir en esta definición también a otros alimentos como los dietéticos o los enriquecidos. El término alimento dietético se refiere a “alimentos envasados preparados especialmente y que están modificados en su composición original y/o en sus características físicas, químicas, biológicas o de otra índole, resultantes de un proceso de fabricación o de la adición, sustracción o sustitución de determinadas substancias componentes”. Estos alimentos están destinados a satisfacer necesidades particulares de nutrición y alimentación de determinados grupos poblacionales (Ej. lactantes y niños de corta edad, celíacos, hipertensos, deportistas que requieren suplementos dietarios especiales).(3) En cuanto a los alimentos enriquecidos son “alimentos a los que se han adicionado nutrientes esenciales con el objeto de resolver deficiencias de la alimentación que se traducen en fenómenos de carencia colectiva”. Ejemplo de estos alimentos son la sal de mesa enriquecida con yodo, las harinas enriquecidas con hierro y ácido fólico, entre otros.(4) Los alimentos funcionales en cambio, se hallan dirigidos a la población en general. - Centro de Referencias para Lactobacilos UNT Chacabuco 145 4000 Tucumán Argentina - Nutritia Argentina 3 - Danone-Argentina perdigon@cerela.org.ar 1 2

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Alimentos funcionales

Prebióticos y probióticos Entre la gran variedad de alimentos funcionales se destacan no solamente los que contienen minerales, vitaminas, ácidos grasos o fitonutrientes sino también los prebióticos y probióticos. El hombre desde siempre ha consumido productos fermentados para transformar materias primas perecederas en alimentos con un gusto satisfactorio, microbiológicamente estables, y con un elevado valor nutricional (vino, cerveza, quesos, yogur). Todo este proceso de fermentación es llevado a cabo por bacterias en general productoras de ácido láctico, muchas de las cuales tienen la capacidad de sobrevivir a través del tracto gastrointestinal logrando así ejercer su efecto benéfico a ese nivel. Así se puede definir a los probióticos como “microorganismos vivos que en concentraciones óptimas, ejercen un efecto benéfico en la salud del huésped”. La mayoría de los probióticos se hallan dentro del grupo de los microorganismos conocidos como bacterias lácticas y se consumen normalmente en forma de yogur y leches fermentadas. Por otro lado, el término prebiótico hace referencia a un ingrediente alimentario que no se digiere y afecta benéficamente al huésped promoviendo de forma selectiva el crecimiento y/o actividad de una o un número limitado de microorganismos en el colon, es decir, se trata de influir positivamente en la microbiota intestinal mediante la dieta, mejorando la salud del huésped.(5) El efecto principal de los prébióticos es el de estimular el desarrollo de la microbiota benéfica como la flora bífida; lo que va a permitir una mejor absorción de los oligoelementos y de las vitaminas, cumpliendo un papel esencial en la defensa del huésped, favoreciendo el efecto barrera y con ello la prevención contra las enfermedades intestinales. Inmunonutrición Dentro de este contexto debe entenderse a la Inmunonutrición como un área actual de estudio con importancia en salud pública debido a que los alimentos contribuyen a mejorar el ecosistema intestinal

influenciando tanto la microbiota como el sistema inmune asociado a mucosa intestinal. En relación al Sistema Inmune Mucoso, un alimento funcional podría funcionar como paliativo o preventivo de algunas enfermedades de variadas etiologías como el cáncer, las enfermedades inflamatorias intestinales y las infecciones, en las que la dieta puede estar implicada en su desarrollo. En este sentido, la inclusión en la dieta diaria de los alimentos funcionales, puede tener un efecto importante reforzando el Sistema Inmune Mucoso intestinal y de ese modo prevenir enfermedades como las mencionadas, en las que la participación del Sistema Inmune es innegable. Dentro del grupo de alimentos funcionales, como se expresó anteriormente, se encuentran las leches fermentadas y se destaca de manera especial el yogur. Este producto, se obtiene al fermentar la leche por acción de bacterias: Streptococcus thermophilus y Lactobacillus delbrueckii sbsp. bulgaricus, pudiendo además estar adicionado o no de otras bacterias reconocidas como probióticas. Estas bacterias probióticas, ingeridas con los productos fermentados han alcanzado gran importancia por sus efectos benéficos ya que se mantienen activas en el intestino aún cuando no lo colonizan y pueden ejercer importantes efectos fisiológicos, entre los que se destaca: la atenuación de la intolerancia a la lactosa, efectos preventivos y terapéuticos contra la diarrea, estreñimiento y tiempo de tránsito intestinal, efecto sobre el sistema inmune,(6,7) reducción del colesterol plasmático,(8) prevención o tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales y mediante su efecto sobre la microbiota intestinal podrían evitar la mutagénesis y carcinogénesis, (9) reduciendo el nivel de enzimas procarcinogénicas lo que se traduce en prevención de cáncer intestinal.(10) Un alimento funcional probiótico para ejercer su efecto benéfico debe poseer microorganismos viables con las siguientes características: • ser capaces de resistir a la acidez del estómago, • estar presentes en dicho alimento en cantidad alta para evitar ser eliminadas por el peristaltismo intestinal,

DANONE ACTIVIA LIBRE

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Perdigon G, Moreno

de

LeBlanc A

• ser capaces de permanecer viables durante el periodo de estante del producto. Está comprobado científicamente que la ingesta de alimentos funcionales probióticos puede tener efecto en los tres niveles de defensa intestinal: microbiota intestinal, epitelio intestinal y células productoras de mucus, y células inmunes asociadas a la mucosa. Por lo cual, los microorganismos presentes en el alimento funcional deben además de mantenerse viables: • adherirse al epitelio intestinal, • contactar y enviar señales a las células inmunes asociadas. Los estudios previos hacen que el área del conocimiento sobre Inmunonutrición se encuentre en un desarrollo destacable, incluyendo tópicos que van más allá de la Nutrición y activación inmune, como lo es el estudio de la compleja red de señales que los alimentos inducen para activar genes, que le permiten a las células tanto procariotas (bacterias de la microbiota) como eucariotas (células que conforman el tejido) sintetizar aquello que resulta benéfico. Estos conceptos han abierto un extenso campo de estudio como es la Nutrigenómica y que aportará las bases científicas para el desarrollo de nuevos alimentos funcionales.

Bacterias probióticas L. casei DN 114-001 y L. casei CRL 431 El ecosistema intestinal es una compleja red de señales entre células eucariotas (célula epitelial intestinal) y procariotas (bacterias de la microbiota intestinal). La microbiota es responsable de mantener las señales indispensables que llevan a la maduración y activación de las células inmunes asociadas a intestino manteniendo la homeostasis intestinal. También la microbiota intestinal es importante para mantener la tolerancia oral a antígenos alimentarios. Ambos procesos: activación inmune y tolerancia son ejercidos fundamentalmente por bacterias benéficas como lactobacilos y bifidobacterias involucradas en la inducción de respuesta y las enterobacterias con el proceso de tolerancia oral. Si bien los lactobacilos de la microbiota pueden mantener una activación inmune fisiológica, existen lactobacilos probióticos como el L. casei DN 114001y L casei CRL 431 con capacidad de interaccionar con la célula epitelial intestinal y enviar señales de mayor intensidad, dada su capacidad de adherirse al epitelio. La célula epitelial activada como consecuencia de esta interacción produce moléculas biológicamente activas (citoquinas) que son los verdaderos mensajeros biológicos de la inmunidad que a su vez activan a las células inmunes asociadas a intestino ya sea para inducir la expansión clonal de los linfocitos B (LB) o para producir un mayor número de citoquinas por otras células inmunes, (linfocitos T, macrófagos y células dendríticas) sin alterar la homeostasis intestinal. Es decir que no afecta la 40

y

Cols.

microbiota normal y no induce modificaciones estructurales en las vellosidades intestinales. El efecto probiótico característico de algunos lactobacilos como L. casei DN114-001 y L casei CRL 431 no requiere una microbiota intacta para influenciar la inmunidad de mucosa intestinal, ya que hemos demostrado su efectividad en un modelo experimental de sub-nutrición, donde como se sabe, existe una gran alteración de la microbiota intestinal. La capacidad inmune de las bacterias probióticas, está íntimamente relacionada con la posibilidad de estas bacterias exógenas, de interaccionar con las células epiteliales e inmunes del intestino delgado, en el sitio efector e inductor de la respuesta inmune de mucosas. La activación inmune en mucosa intestinal inducida por L. casei CRL 431 y una leche fermentada probiótica conteniendo L casei DN114-001 y los mecanismos por los cuales ejerce su efecto, ha sido medida empleando ratones BALB/c convencionales que albergan en el intestino una microbiota completa, sin interferir con los microorganismos de la microbiota normal. Estudios sobre la actividad inmune realizados con las bacterias L casei CRL 431 y L. casei DN114-001 en intestino delgado, por ser ese sitio del intestino, el de mayor importancia para estudiar el Sistema Inmune de Mucosas (SIM) asociado a intestino, mostraron que la inmunidad innata mediada por macrófagos y células dendríticas, como así también la expansión clonal de LB IgA + es la mayor respuesta inducida. La inmunidad adaptativa mediada por LT es ligeramente estimulada mediante el aumento de células productoras de citoquinas activadoras y reguladoras El aumento de las barreras inespecíficas (aumento de células caliciformes productoras de mucus) también ha sido demostrado para la leche fermentada probiótica conteniendo Lcasei DN114-001. La interacción e internalización de L. casei DN114001 y L. casei CRL 431 a placa de Peyer y nódulo de intestino grueso (región altamente colonizada) y el tiempo de permanencia de dicha bacteria (72 hs similar a cualquier antígeno particulado) también fue determinada. Las bacterias probióticas capaces de influenciar el comportamiento del SIM, también tienen un efecto sobre la respuesta inmune sistémica, ya que al inducir la producción de citoquinas en las células inmunes asociadas a intestino, estas citoquinas, verdaderos mensajeros biológicos, pueden activar células inmunes a distancia como células de bazo o macrófagos peritoneales. Hemos demostrado que una leche fermentada conteniendo L. casei DN114-001 y L casei CRL 431 influencia al SIM e induce un aumento de células IgA+ en sitios distantes de intestino como bronquios y glándula mamaria y activa los macrófagos peritoneales aumentando su capacidad fagocítica.(11) Otros estudios realizados en ratones BALB/c utilizando la leche fermentada que contiene L. casei Mayo 2009 •

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Alimentos funcionales

DN114-001 mostraron los efectos beneficiosos de su administración a las madres durante el periodo de lactancia así como a sus hijos después del destete y hasta llegar a la adultez. Este efecto estuvo relacionado con cambios beneficiosos en la microbiota intestinal de los hijos (incrementos de bifidobacterias y lactobacilos), lo que a su vez se relacionó con una modulación de la respuesta inmune intestinal, con estimulación de células IgA+, macrófagos y células

dendrítica. El aumento de las barreras inespecíficas (células caliciformes productoras de mucus) también ha sido demostrado.(12) Evidencias científicas para esta y otras bacterias probióticas y su efecto sobre el SIM están ampliamente documentadas y son motivo de constante investigación para el empleo como terapia alternativa en diferentes patologías.

Bibliografía 1- Ashwell, M. (2001). Functional Foods: a simple scheme for establishing the scientific basis for all claims. Public Health Nutrition, 4:859-863. 2- ILSI-Europe. (1995). “Concepts of Functional Foods.” 3- Código Alimentario Argentino. Capítulo XVIII. Alimentos de Régimen o Dietéticos. Art. 2 Resolución Conjunta SPRI Nº 94/2008 y SAGPA Nº 357/2008. Sustitución el artículo 1339 del Capítulo XVII del Código Alimentario Argentino. “Alimentos dietéticos” o “Alimentos para regímenes especiales” 4- Código Alimentario Argentino. Capítulo XVIII. Alimentos de Régimen o Dietéticos Artículo 1369 (Res 1505, 10.08.88) 5- Gibson, G.R. and Roberfroid, M.B. 1995 Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr 125, 1401-1412 6- Maldonado Galdeano, C.M., de Moreno de LeBlanc, A., Vinderola, G., Bonet, M.E. and Perdigon, G. 2007 Proposed model: mechanisms of immunomodulation induced by probiotic bacteria. Clin Vaccine Immunol 14, 485-492. 7- Maldonado Galdeano, C.M. and Perdigon, G. 2006 The probiotic bacterium Lactobacillus casei induces activation of the gut mucosal

immune system through innate immunity. Clin Vaccine Immunol 13, 219-226. 8- Taranto, M.P., Medici, M., Perdigon, G., Ruiz Holgado, A.P. and Valdez, G.F. 2000 Effect of Lactobacillus reuteri on the prevention of hypercholesterolemia in mice. J Dairy Sci 83, 401-403. 9- de Moreno de LeBlanc, A., Matar, C. and Perdigon, G. 2007 The application of probiotics in cancer. Br J Nutr 98 Suppl 1, S105-110. 10- de Moreno de LeBlanc, A. and Perdigon, G. 2005 Reduction of betaglucuronidase and nitroreductase activity by yoghurt in a murine colon cancer model. Biocell 29, 15-24 11- de Moreno de Leblanc, A., Chaves, S., Carmuega, E., Weill, R., Antoine, J. and Perdigon, G. 2008. Effect of long-term continuous consumption of fermented milk containing probiotic bacteria on mucosal immunity and the activity of peritoneal macrophages. Immunobiology 213, 97-108 12- de Moreno de LeBlanc, A., Dogi, C.A., Galdeano, C.M., Carmuega, E., Weill, R. and Perdigon, G. 2008. Effect of the administration of a fermented milk containing Lactobacillus casei DN-114001 on intestinal microbiota and gut associated immune cells of nursing mice and after weaning until immune maturity. BMC Immunol 9, 27.

LIMAY DURAZNOS EN ALMIBAR LIBRE

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DANONE ACTIMEL NOTA PAR ENFRENTADAS


DANONE ACTIMEL NOTA IMPAR ENFRENTADAS


CGMed INSTITUCIONAL PRESENTACION DE ARTICULO


Enfermedad coronaria y Marcadores Genéticos

– El locus 9p21 y su utilidad clínica – Dr. Mario Stoll1. Dra. Bioquímica Clínica Patricia Esperón2, Dra. Mariana Lorenzo3, Dr. Andrés Marino4, Dra. Virginia Collazi5, Prof. Dra. Adriana Belloso6 Centro de Genómica Médica, CGMed - Montevideo - Uruguay Los nuevos marcadores genéticos ilustran el uso de la genómica en diagnóstico y prevención y nos permiten analizar mejor el gran hiato existente entre el conocimiento generado y su incorporación práctica a la clínica, como una oportunidad para médicos y pacientes. A mediados del 2007 la revista Science publicó los primeros artículos que referían a una variante común en el cromosoma 9 que afectaba el riesgo de infarto y enfermedad coronaria.(1,2) Estos trabajos identificaron variantes genéticas en la región llamada 9p21 que fueron rápidamente replicados en estudios de asociación independientes y que pronto llegaron a las más importantes revistas médicas.(3,4) Una profusión de estudios en diferentes poblaciones confirmaron que entre cientos de miles de variantes comparadas en estudios caso-control para infarto agudo de miocardio (IAM) y Enfermedad Coronaria (EC) surgían marcadores en la región 9p21 (alelos con frecuencias altas en la población) que se asociaban sistemáticamente a un incremento de entre 20 y 30% por copia del alelo de riesgo. Introducción Estamos comprendiendo que la EC no solo es multifactorial y poligénica en la mayoría de sus presentaciones, sino que es una enfermedad crónica con múltiples estadíos de desarrollo, con componentes inflamatorios, ateroscleróticos, protrombóticos, endoteliales y neurohumorales en los que el IAM es una expresión aguda. Muchos genes han participado para llegar al infarto o para evitarlo, y como se conocen más sus diferencias y sus productos proteicos, de hecho podemos buscar marcadores que estén presentes con más frecuencia en aquellos que presentaron IAM que en aquellos que no lo presentaron. La búsqueda de indicadores de predictividad combinando factores tradicionales y nuevos factores de riesgo genético es ahora común.(9) La estrategia de buscar variabilidad en genes “candidatos” de reconocida participación en los procesos fisiopatológicos que generan componentes de la enfermedad coronaria, determinó la participación esperada de genes como ApoE (una apolipoproteina constituyente de las partículas de VLDL y HDL). Así, un individuo con un genotipo de riesgo en estas variantes tiene un riesgo aumentado de sufrir patología coronaria, riesgo Mayo 2009 •

que se modifica significativamente en presencia de un medio ambiente adverso como el tabaquismo y positivamente frente a la respuesta de disminución del LDLc a las estatinas (ver Figura 1).

Evidencia Experimental Resultados en el mismo sentido fueron presentados en el pasado Congreso Mundial de Cardiología, evaluando la combinación de polimorfismos genéticos y el estatus de fumador en familias selecionadas por una historia familiar positiva en 173 pacientes de la Policlínica de Genética Cardiovascular (un emprendimiento conjunto entre el Departamento de Cardiología del Hospital de Clínicas y la Comisión Honoraria para la Salud Cardiovascular). El alelo E4 de ApoE se asoció con un mayor riesgo de EC, IAM y revascularización en no fumadores y estos riesgos aumentaban en los fumadores como era esperable (ver Figura 2). La presencia del alelo E4 en no fumadores sin embargo, arrojó un riesgo 1. Director de CGMed Centro de Genómica Médica. Montevideo, Uruguay 2. Química Farmecéutica, Bioquímica Clínica. Directora Técnica de CGMed; Prof. Adjunta Biología Molecular. Facultad de Química. UdelaR. 3. CGMed; Residente de Hematología, MSP. 4. CGMed; Residente de Cardiología, MSP. 5. CGMed; Cardióloga. 6. CGMed; Ex Profesora de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR.

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Stoll M

Marcadores genéticos de Asociación

Los estudios “GWAS” de asociación en todo el genoma GWAS (del inglés Genome Wide Association Studies y que algunos llamamos “GUAS” directamente de la sigla inglesa), son una poderosa herramienta de análisis genético muy innovadora que se desarrolló hace ya unos 15 años. Son los estudios de asociación a lo largo de todo el genoma. Esta tecnología permite analizar todo el genoma usando marcadores o “banderas” cada determinado número de nucleótidos, y analizar aquellos más frecuentes en las personas enfermas. Estos marcadores son variaciones en el genoma que se encuentran de manera frecuente en la población, y son denominados polimorfismos o sea variantes de un mismo lugar (locus) en el ADN sea este lugar un gene o no. Los más utilizados tiene una frecuencia de por lo menos un 5% en la población. Actualmente podemos detectar más de un millón de estas variaciones entre genomas de diferentes individuos y podemos agrupar esas diferencias por cromosoma. Si agrupamos individuos por una patología como IAM temprano y comparamos estas diferencias genómicas con controles adecuados no IAM, eventualmente encontraremos regiones del genoma que muestren diferencias significativas entre pacientes y controles. O sea marcadores que se encuentren con frecuencia significativa en los pacientes con IAM. Si demostramos la independencia de otros factores de riesgo podemos transformar esas variaciones genéticas en marcadores de asociación, o marcadores genéticos de susceptibilidad al IAM que en principio deben servir para estratificar el riesgo e intervenir más activamente en la prevención. Si además esos marcadores coinciden con genes que pueden tener una acción etiopatogénica o modificadora de la enfermedad en cuestión se puede construir hipótesis que sirvan tanto para la investigación fisiopatológica, clínica como la farmacológica. A grandes rasgos esto es lo que está sucediendo con 9p21.

Genotipos de ApoE y reducción de LDLc. Muestra el % de individuos que respondieron a una reducción > o = a 70 mg/dl en relación a los diferentes genotipos de ApoE, después de la administración intensiva a dosis de 80 mg de atorvastatina. Modificado de Mega J. et al, AHA 2008 Figura 1

Se observa un aumento de la mortalidad en portadores del alelo E4 que fuman (modificado de Humpries et al.: Apolipoprotein E4 and coronary heart disease in middleaged men who smoke, Lancet 2001;358: 115-19): Figura 2

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equivalente a los fumadores no portadores de ese alelo de riesgo. La combinación de información de los factores clásicos y estos marcadores de riesgo genómico aportaron mayor predictividad a los eventos coronarios, lo que se planteó como una confirmación del aporte de estos marcadores a una intervención médica más personalizada, especialmente en adultos jóvenes que caen en bajo riesgo con estimaciones tipo Framingham. La variación en la región 9p21.3 fue rápidamente validada en una serie de estudios GWAS que incluyeron el Cardiogenics Consortium, el Ottawa, Dallas, and Framingham Heart Studies y el programa de DeCode Genetics en Islandia.

Importancia de la historia familiar como primer indicador de riesgo CV Si bien la cohorte del estudio Framingham contribuyó al conocimiento de las causas de las enfermedades isquémicas del corazón y otras ECV y estableció la valoración, de los que conocemos como factores de riesgo “tradicionales” para cuantificar el riesgo individual de presentar un acontecimiento coronario en los próximos 10 años, (edad, tabaquismo, hipertensión, colesterol y la diabetes), la historia familiar en familiares de primer grado constituyó un factor importante a agregar en población joven ya que, entre el 20 y 50% de pacientes con enfermedad coronaria tiene una falta de factores de riesgo convencionales que expliquen efectivamente su evolución a la enfermedad. Esto significa que muchos eventos no son prevenidos precozmente generando impacto en la calidad de vida, altos costos familiares y sociales, y en ocasiones causando muerte súbita a edades tempranas.(7) Mayo 2009 •

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Enfermedades coronarias Marcadores Genéticos

Cuando la historia parental de infarto de miocardio antes de los 60 años (como representación del riesgo genético) y la proteína C reactiva de alta sensibilidad (como riesgo inflamatorio) se sumaron a los determinantes tradicionales de Framingham se obtuvo la reclasificación de entre 40 y 50% de aquellos en riesgo intermedio a categorías más altas o bajas de riesgo, un efecto con importante implicancia clínica de terapias preventivas como lo plantea el Reynolds Risk Score. Esto sugirió un fuerte componente genético en la base de esta enfermedad compleja. También la contribución genética al desarrollo de la enfermedad coronaria había sido previamente bien validada por estudios en gemelos que son los estudios clásicos que la genética utiliza para discriminar entre el componente genético y el componente ambiental. Estudios caso-control demostraron que la prevalencia de enfermedad coronaria se multiplicaba entre 2 y 5 veces aproximadamente entre familiares de sujetos con enfermedad coronaria. La agregación familiar de componentes de riesgo de la EC como hipertensión, elementos del S. metabólico, diabetes mellitus tipo 2 (DM2), hiperuricemia, hiperhomocistinemia moderada, obesidad, así como eventos cerebro vasculares o enfermedad tromboembólica se sumaron a los elementos a evaluar como eventuales indicadores de riesgo cardiovascular familiar, por ejemplo en una hermandad. Muchos de estos elementos comparten genes que intervienen en su etiopatogenia o modifican el curso de la enfermedad coronaria, ya que intervienen en componentes comunes de diversos metabolismos. Variantes génicas compartidas por individuos emparentados aún sin mostrar patrones mendelianos clásicos

Muestra el resultado de la frecuencia de asociación de marcadores en todos los cromosomas con IAM. Sobresale con una p: 0.00003 un marcador como rs10757274 en la a región 9p21.3 (brazo corto del cromosoma 9, región 21,3 por criterios de bandeo). La asociación fue luego extendida a aneurisma de aorta abdominal (AAA) y accidente de aneurisma intracraneal. Modificado de Samani et al N Engl J Med 2007; 357:443-53(4). Figura 3

de herencia, muestran una simple “agregación familiar”.

Genes que subyacen a una historia familiar Existen datos muy importantes que sugieren ahora que una significativa proporción de los polimorfismos genéticos están involucrados en algunos de los elementos más característicos determinantes de la enfermedad cardiovascular, especialmente la función endotelial, la inflamación, el metabolismo lipídico, la trombosis, presentes en pacientes con los sindromes coronarios agudos y crónicos. Los polimorfismos de ECA (enzima convertidora de angiotensina), ApoE y MTHFR son buenos ejemplos de genes modificadores que considerados aislados aportan poco riesgo, pero cuya sumatoria

Variaciones simples del ADN: “SNPs” Existen variantes simples en el ADN (cambios de base Adenina (A) por Timina (T) o Citosina (C) por Guanina (G) que llamamos SNPs (se pronuncia “SNIPS” del inglés Simple Nucleotide Polymorfisms). Para determinada enfermedad un polimorfismo puede tener variantes protectoras (alelos protectores o normales) o tener variantes adversas, deletéreas, (alelos de riesgo). Cada polimorfismo tiene varias formas de presentación; cada individuo puede tener dos de ellas, una de cada progenitor. El genotipo de un individuo está representado por dos letras que representan sus estados de homocigosis o heterocigosis. En el caso del locus 9p21, por ejemplo el polimorfismo denominado rs 10757274, el genotipo del paciente puede ser A/A, A/G o G/G, siendo G el alelo de riesgo, es decir el que se asoció en forma estadísticamente significativa con la enfermedad coronaria. Los homocigotos G/G tiene un OR de 1,6 , o sea un 60% más de riesgo de EC en relación a los A/A.(8) Los SNPs son entonces variaciones simples que aparecen, en promedio, uno cada 500 a 1,000 nucleótidos cuando comparamos ADN de diferentes individuos en una población. Estas pequeñas diferencias se ubican tanto en regiones codificantes como reguladoras o no codificantes. En los hechos son una de las bases de la individualidad genética que además de definir los diferencias físicas y fisiológicas, confieren susceptibilidad o resistencia a enfermedades multifactoriales como: diabetes mellitus, hipertensión arterial, asma, cáncer y enfermedad coronaria, entre otras. Existen miles de SNPs que no tienen significación en relación a enfermedades, ya sea porque caen en regiones no funcionales o porque su influencia es tan pequeña que es despreciable como componente de significación. Existen grupos de SNPs que se han relacionado a la EC y al IAM como a muchas otras enfermedades.

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de efectos de alelos es deletérea. Los alelos D de ECA, *2 o *4 de ApoE y el alelo T de MTHFR, existen entre nosotros en frecuencias superiores al 15 %. Es decir que como factores de riesgo tienen una alta frecuencia poblacional aún con bajo efecto. Estas representan formas genéticas menos adaptadas a las condiciones modernas de alimentación y modos de vida, y su sumatoria de efectos primarios es más sensible a los efectos fisiológicos epidémicos a los que ahora estamos expuestos. Dicho de otro modo, son “viejos genes en nuevos ambientes”, provocando una inadaptación de algunas variantes genéticas a la velocidad de los cambios de nuestro ambiente alimentario y especialmente de actividad física. Es así como variantes genéticas comunes se transforman en factores de riesgo en determinados escenarios vitales y epidémicos (inadecuada alimentación, sedentarismo, estrés, exacerbación de la reactividad inmunitaria, inflamación etc. como agentes crónicos). La hipótesis de “variantes genéticas comunes generan enfermedades comunes”: sustituye al viejo paradigma de “variantes raras que generan enfermedades raras”. En este modelo de la genética de variantes comunes, la susceptibilidad a la enfermedad coronaria resulta de la interacción de múltiples variantes comunes en la población con frecuencia alélica relativamente alta (mayor al 5%), o sea mutaciones frecuentes. Todos somos mutantes y la sumatoria e interacción compleja nos define perfiles genómicos protectores o de riesgo, que exponemos a nuestros sucesivos ambientes con resultados variados de salud y enfermedad.

La relevancia de estos resultados está en que se dispone de un marcador genómico, un marcador para múltiples fenotipos vasculares (Miembros inferiores,aneurisma de aorta, aneurisma intracraneal), y que el vínculo se extiende más allá del proceso de la aterosclerosis. Figura 4

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Otra hipótesis que manejamos es que el locus 9p21 contiene variantes genéticas que son fuertes marcadores de EC.

El locus 9p21 A comienzos del año 2006 se identificaron unas variantes comunes en la región 9p21 del cromosoma 9, que fue caracterizada como una región genómica marcadora para infarto de miocardio, en la que existen varios SNP´s ligados que aportan riesgo para la enfermedad. La variación en el cromosoma 9p21se reconoce actualmente como el más fuerte predictor genético de IAM descubierto hasta la fecha. Ser portador de una copia de la variante 9p21 aumenta alrededor de un 20% el riesgo de infarto prematuro en comparación con aquellos que no tienen la variante. La variación en 9p21 también se asocia con mayor riesgo de aneurisma aórtico abdominal y aneurisma intracraneal (ver Figura 3). En el locus 9p21, el polimorfismo denominado rs10757274, el genotipo del paciente puede ser A/A, A/G o G/G, siendo G el alelo de riesgo es decir el que se asoció en forma estadísticamente significativa con la enfermedad coronaria. Los homocigotos G/G tienen un OR de 1,6, o sea un 60% más de riesgo de EC en relación a los A/A.(8) En un estudio prospectivo realizado en pacientes que sufrieron un infarto agudo de miocardio antes de los 45 años (recientemente presentado por el Dr. Ardissimo y cols. en la sesión 2009 del American College of Cardiology), se sostiene que los portadores del genotipo adverso tienen peor pronóstico a largo plazo, con una tasa de progresión angiográfica de enfermedad coronaria más alta (hasta 2 veces más severa), y mayor ocurrencia de muerte de causa cardiovascular, re-infarto o necesidad de revascularización (hasta 40% mayor tasa de eventos). En la figura 4 se observa la necesidad de revascularización a 20 años del primer evento coronario. Como actúa la variante en 9p21 Una de las conclusiones más aceptadas por la evidencia experimental (Horne et al) sugiere que el locus 9p21 actúa en un estadio temprano, como un iniciador de la aterosclerosis coronaria, o sea que afecta el riesgo de CAD influyendo procesos en la pared de los vasos más que afectando la ruptura de placa o la trombosis (Samani y Schunkert 2008). Los estudios GWAS iniciales ya habían mostrado una fuerte asociación tanto con el fenotipo enfermedad coronaria como infarto de miocardio y estudios posteriores contribuyeron con evidencia adicional del involucramiento de la estructura vascular, como los trabajos que lo asociaron a la Mayo 2009 •

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Enfermedades coronarias Marcadores Genéticos

Esquema mostrando alguno de los elementos principales del locus 9p2.3 asociado con enfermedad coronaria. El eje x muestra cerca de 400kb (kilobases) de ADN del locus en el cromosoma 9. El eje Y muestra la señal de asociación (como – log 10 de P). Está señalado con una flecha uno de los polimorfismos de nucleótido simple de más alta asociación (rs1333049). Se muestran los polimorfismos asociados a EC en una región de unos 100kb, alejados de los genes más cercanos: CDKN2A y 2B (el INK4/ARF locus supresor de tumores) que codifica p15, p16, ARF y ANRIL un ARN no codificante antisense, Los marcadores de este locus influyen en la expresión de transcriptos de estos genes antiproliferación de conocida importancia en el control del ciclo celular, supresión de tumores y envejecimiento celular. El sentido de las flechas sobre los genes marca el sentido de la transcripción y los rectángulos vacios señalan sitios de alta recombinación. (Extraído de Samani y Schunkert 2008 con modificaciones). Esquema 1

presencia de aneurisma de aorta abdominal y aneurismas intracraneanos ( Helgadottir et al y Bown et al , 2008). Este efecto primario en la patología vinculada a pared arterial reafirma a estos marcadores como reguladores de los genes asociados: CDKN2A que codifica p16INK4a y CDKN2B que codifica p15INK4b y juegan un importante rol en el ciclo celular a través de la inhibición del crecimiento del músculo liso y otros tipos celulares por el factor de transformación beta (TGFbeta). Todas estas proteínas son inhibidores de quinasas ciclina-dependientes que controlan la proliferación celular, el envejecimiento celular y la apoptosis. Un descubrimiento reciente es el de un ARN no codificante (ANRIL), que es capaz de regular el nivel de transcripción de estos genes y se extiende por toda la región de los marcadores. Este se expresa en tejidos provenientes de aneurisma de aorta y endarderectomía carotídea y células endoteliales.

El locus 9p21 en los diabéticos es un fuerte predictor de IAM El incremento de riesgo de enfermedad coronaria observado en la diabetes, puede ser mediado en parte por la interacción con genes identificados como generadores de riesgo en la enfermedad coronaria (como el 9p21). Mayo 2009 •

El trabajo de Alejandro Doria publicado recientemente en la Revista JAMA en noviembre de 2008 muestra claramente este aspecto. Cuando se evaluó uno de los alelos comunes del locus 9p21 ya asociado con el incremento de riesgo de enfermedad coronaria en la población general en relación al efecto en una población con diabetes, quedó muy claro que efectivamente existe una potenciación de ambos factores de riesgo. El trabajo examinó la asociación entre variantes del 9p21 y la enfermedad coronaria, en pacientes con DM2 evaluando también la calidad del control glicémico. En un diseño caso-control se estudiaron 734 individuos con diabetes tipo2, de los cuales 322 con una enfermedad coronaria angiográficamente demostrada y 412 sin evidencia de enfermedad coronaria que se reclutaron a partir del año 2001. Los resultados mostraron que los individuos homocigotas para el alelo de riesgo eran significativamente más frecuentes entre los casos que entre los controles: 42.3 vs 28.9 con un (p= 0.0002). Esta asociación no es afectada por ajustes de otros factores de riesgo cardiovascular pero su riesgo era magnificado en la presencia de pobre control glicémico, en aquellos individuos especialmente con el peor nivel de hemoglobina glicosilada.

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El perfil genómico Una colección de alelos de riesgo constituye un “perfil genómico” que define mejor la porción del riesgo que confiere el componente genético individual. Indudablemente los antecedentes del entorno familiar pueden reflejar esta “agregación” de alelos como una “agregación” de fenotipos: enfermedades, marcadores biológicos o síntomas y ambiente compartido. La combinación de antecedentes familiares y marcadores genómicos define cada vez mejor, categorías de riesgo (muy alto, alto, medio, bajo o protectivo), referidas a la población general.

En relación a los pacientes que no tenían el alelo 9p21 y un control glicémico adecuado, los odd ratio para enfermedad coronaria en los pacientes que tenían 2 alelos de riesgo y control adecuado glicémico era de 1.99 con un intervalo de confidencia 1.17, 3.41 mientras que los odd ratio para enfermedad coronaria en los pacientes con el mismo genotipo pero pobre control glicémico se incrementaba cuatro veces con un odd ratio de 4.27. La interacción fue más fuerte cuando la medida se hacía en el largo plazo del control glicémico considerando el promedio de los últimos 7 años de hemoglobina glicosilada. Cuando esto fue usado, los odd ratio fueron a 7.83 para los participantes que tenían 2 alelos de riesgo y una historia de pobre control glicémico, contra 1.54 para los participantes con el mismo genotipo pero sin esta exposición. La conclusión del trabajo es que en ésta población la asociación del riesgo de enfermedad coronaria asociado a la variante 9p21 se incrementaba francamente en presencia de pobre control glicémico en diabetes tipo II, lo que explicaría el porqué en algunos ensayos clínicos importantes solo

se observaba un limitado beneficio del control glicémico para los eventos cardiovasculares. Un 30% de los homocigotas con diabetes tienen un impacto significativo que puede no ser compartido por pacientes sin este factor de riesgo.

Conclusiones Las variaciones del locus 9p21 son un fuerte marcador del componente genético que el clínico puede sospechar en pacientes jóvenes y de mediana edad en los que aparecen dudas de su adecuada categorización para el tratamiento oportuno. Está fuertemente asociado al riesgo de enfermedad coronaria y su magnitud se debe pensar también en términos de frecuencia poblacional. La fracción atribuible a la población (el PAF) se ha estimado en un 26%. Un alto componente poblacional inmodificable (es un gene), pero si regulable por factores modificables. Cualquier tipo de tamizaje es impensable y no recomendado, sin embargo utilizarlo con criterio de estratificación e individualización, puede indicar el riesgo de desarrollar condiciones vasculares críticas que no se pueden predecir de otra manera. La enfermedad coronaria sigue siendo la causa más común de muerte en el mundo y es el producto de una suma de interacciones de factores de riesgo ambientales y biológicos (algunos en aumento epidémico) y genéticos, ahora cada vez mejor identificados. Por otro lado, cada vez encontramos mejores estrategias en la prevención de la enfermedad coronaria y el infarto de miocardio, y contamos con nuevos instrumentos en la prevención de la diabetes mellitus tipo2. Es por esto que ha aumentado el interés en la identificación de aquellos individuos de alto riesgo que pueden tener más beneficios de la intervención médica temprana y los marcadores de riesgo genómicos pueden ser una herramienta muy útil en esta categorización.

Bibliografía 1. Wellcome Trust Case-Control Consortium (WTCCC) es una asociación de 50 laboratorios en UK para el conocimiento de los patrones de variación del genoma humano y su impacto en las enfermedades humanas más comunes. http:// www.wtccc.org.uk/ 2. McPherson R, Pertsemlidis A, Kavaslar N, Stewart A, Roberts R, Cox DR, et al. A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease. Science (Wash DC) 2007;316:1488-91. 3. Helgadottir A, Thorleifsson G, Manolescu A, Gretarsdottir S, Blondal T, Jonasdottir A, et al. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction. Science 2007;316:1491-

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4. Samani NJ, Erdmann J, Hall AS, Hengstenberg C, Mangino M, Mayer B, et al. Genomewide association analysis of coronary artery disease. N Engl J Med 2007;357:443-53. 5. Schunkert H, et al Cardiogenics Consortium. Repeated replication and a prospective metaanalysis of the association between chromosome 9p21.3 and coronary artery disease. Circulation. 2008;117: 1675–1684. 6. Larson MG, Atwood LD, Benjamin EJ, Cupples LA, D’Agostino RB, Fox CS, et al. Framingham Heart Study 100K project: genome-wide associations for cardiovascular disease outcomes. BMC Med Genet 2007;8 Suppl 1:S5. 7. Cooper, J. A., Miller, G. J. & Humphries, S. E. (2005) A comparison of the PROCAM and

Framingham pointscoring systems for estimation of individual risk of coronary heart disease in the Second Northwick Park Heart Study. Atherosclerosis 181, 93–100 8. Philippa J. Talmud, Jackie A. Cooper, Jutta Palmen, Ruth Lovering, Fotios Drenos, Aroon D. Hingorani, and Steve E. Humphries Chromosome 9p21.3 Coronary Heart Disease Locus Genotype and Prospective Risk of CHD in Healthy Middle-Aged Men Clin. Chem., Mar 2008; 54: 467 - 474. 9. Steve E. Humphries, Jackie A. Cooper, Philippa J. Talmud, and George J. Miller Candidate Gene Genotypes, Along with Conventional Risk Factor Assessment, Improve Estimation of Coronary Heart Disease Risk in Healthy UK Men Clin. Chem., Jan 2007; 53: 8 - 16.

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Alimentación y Diabetes Producción Periodística Lic. Ana Mieres

– Niños y adolescentes aprenden a alimentarse con GLUCO y sus amigos –

La Asociación de Diabéticos del Uruguay (ADU) convocó en oportunidad de la celebración del Día Mundial de la Diabetes, establecido por la Organización Mundial de la Salud en el mes de noviembre de cada año, a una conferencia de prensa en el Palacio Legislativo para conmemorarlo y presentar el primer libro educativo gratuito sobre Nutrición para niños y adolescentes. Este valioso aporte a la salud, se titula “Alimentación y Diabetes Tipo 1” y fue realizado por la Lic. en Nutrición Beatriz Babic, Lic. en Nutrición Mariela Nicoletta y la Dra. Lilia Martin. En el libro, un personaje llamado Gluco se encarga de explicar de qué manera se puede convivir con la enfermedad y alcanzar una mejor calidad de vida. Dicho material fue declarado de interés nacional y ministerial por el Ministerio de Salud Pública y el Ministerio de Educación y Cultura. En el salón de fiestas del Palacio Legislativo se reunieron autoridades del Ministerio de Salud Pública, del Ministerio de Educación y Cultura, de ANEP, del Poder Legislativo, representantes de las empresas Bayer, ColgatePalmolive, Roemmers, Unilever, así como medios de prensa, funcionarios y técnicos

Lic. en Nutrición Mariela Nicoletta y Beatriz Babic, Dra. Lilia Martin.

de ADU, y niños y adolescentes diabéticos. Diego Paseyro, presidente de ADU, agradeció el apoyo y solidaridad incondicional de todos ellos, trazando en el editorial de este libro un gran objetivo, “Que la Diabetes no sea nunca un impedimento para el desarrollo, progreso y felicidad personal”. Horacio Yanes, presidente de la Comisión Especial de Población y Desarrollo del Palacio Legislativo, prometió: “existe un compromiso para diciembre; antes de fin de año va a estar

Ministra de Salud Pública, Dra. Mª Julia Muñoz y Presidente de ADU, Diego Paseyro, junto a los disertantes. Mayo 2009 •

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Asociación de Diabéticos del Uruguay

han sufrido situaciones y consecuencias por falta de una legislación moderna”. “Que todos aquellos que tienen ese tema como centro de su preocupación, sepan que la Cámara de Diputados cumplió y que el Poder Legislativo así como hoy los recibe, el año que viene va a estar consagrando una ley que tanto necesita nuestra población”.

Participación de niños y adolescentes

aprobada no sólo por la Comisión sino también por el Plenario de la Cámara, la ley de diabéticos y le pasaremos a los colegas Senadores que para el inicio del año que viene tomen este proyecto de ley hecho por la ADU, con sus técnicos, con sus profesionales, con la acumulación de tantos años de trabajo, y de dolor también de familias de diabéticos que

La Sra. Ministra de Salud Pública, Dra. María Julia Muñoz expuso: “realmente para nosotros es muy grato que en distintos ámbitos del quehacer nacional, las autoridades públicas acompañen el Día Mundial de la Diabetes como una jornada de reflexión colectiva sobre cómo ir haciendo mejor las cosas para una enfermedad que, como siempre decimos, bien tratada y bien controlada tiene una calidad de vida absolutamente normal. Queremos involucrar a todos y a todas las uruguayas cualquiera sea el lugar donde les toque trabajar, a estar insertos en el combate no sólo a la enfermedad sino también a sus factores de riesgo. La progresión geométrica de la enfermedad puede y debe disminuirse si somos capaces

LOS NIETITOS MERMELADAS LIBRE

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Alimentación y Diabetes

Sres. Jorge Tomasi y Alvaro Mezzetta, Gerente Gral. y de Marketing de Laboratorios Roemmers, junto a la Lic. Mariana Sanguinetti de Farmanuario.

de trabajar sobre esos factores de riesgo, sobre los que tanto se ha insistido y sobre los que nunca es demasiado insistir porque algunas personas serán más permeables a la información que salga del MSP, los niños lo serán a lo que aprendan en la escuela, otras personas se acercarán a la ADU para obtener la información, otras la obtendrán de sus médicos tratantes, pero sí es bueno repetir hasta el cansancio que hay factores de riesgo como la obesidad y el sedentarismo que ayudan a que una persona sea diabética. Fundamentalmente los problemas en los que se ve inmerso un niño, más allá de su carga genética, que la tiene, y que con los avances de la ciencia ya lo pueden empezar a tratar más precozmente, también hay factores de estrés y de disfuncionalidad familiar que afectan y que hacen que la Diabetes aparezca a edades más tempranas y quizás también con mayor virulencia. La adhesión al tratamiento lleva un contrato social de partes, y un compromiso del diabético en las medidas higiénico-dietéticas. Este contrato social es entre 2 o no es. Hay que poner al alcance todas las medidas que científicamente

Q.F. Sandra dos Santos, Representante de Ventas Div. Diabetes Care, Sra. Bettina Cetrato Diabetes Care BHC.

existen y que el país pueda solventar. Por eso hemos puesto a las insulinas de mayor costo en el Fondo Nacional De Recursos, para que tengan un protocolo claro y para que tengan también un claro contralor de que se cumple con todas las otras medidas coadyuvantes al tratamiento con la insulina, es decir, las medidas higiénico-dietéticas”. Al finalizar la conferencia la Ministra cerró el evento; “felicitaciones y la verdad que, como siempre, ha sido un placer compartir jornadas con ustedes en las que tratemos de minimizar las complicaciones de una enfermedad que puede y debe tratarse bien en el Uruguay de hoy”.

QUIMICA ARISTON LINEA DIABETES LIBRE

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Uso de psicofármacos para mejorar funciones cerebrales en sujetos sanos Dr. Alvaro Lista Varela Médico Psiquiatra y Psiconeurofarmacólogo Postgrado de Psiconeurofarmacología y Doctorado en Neurociencias, Profesor Invitado, Facultad de Medicina, Universidad de Chile

• Desde hace muchos años el hombre ha intentado cambiar su destino biológico experimentando sobre sí mismo, introduciendo en su organismo información y modificando su biología, las vacunas son ejemplos recientes. • Ya desde hace muchos años propongo el uso de psiconeurofármacos en personas que no tienen una patología evidente, con el objetivo de mejorar funciones, en forma preventiva primaria o secundaria, o simplemente para aumentar la resiliencia. El futuro ya está aquí Estamos viviendo un cambio de paradigmas en medicina, y en la psiconeurofarmacología particularmente. Los avances de las última década, fundamentalmente en lo molecular, de genómicos a la aplicación del PET scan, han producido una comprensión profunda del funcionamiento del cerebro normal y en situaciones patológicas. La aplicación del método científico a las patologías del cerebro ha permitido tener un panorama integral, pero al mismo tiempo celular y molecular, de las alteraciones particulares en los trastornos neuropsiquiátricos frecuentes. Esto promete en un futuro nuevas aproximaciones diagnósticas y terapéuticas. Los cambios que ya estamos viviendo se expresan en nuevos conceptos que tienen aplicación práctica. 1. El uso de psiconeurofármacos en personas que no tienen patología clínica, con el objetivo de aumentar funciones cerebrales para lograr un mejor desempeño o para prevenir trastornos en individuos con alto riesgo. Para el primer objetivo se destaca el uso de fármacos para el aumento de la working memory, con la correspondiente potenciación de las funciones ejecutivas. Y en la segunda aproximación, el uso de fármacos para el aumento de la capacidad adaptativa (resiliencia) frente al estrés de la vida cotidiana. 2. El uso de marcadores genómicos (estudio de polimorfismos) para determinar riesgo, pronóstico y respuesta al tratamiento.

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3. El desarrollo de nuevos tratamientos basados en una aproximación que se denomina PAT drugs, Pathological Activated Therapeutics drugs. Son fármacos que harán su efecto terapéutico solo si el blanco molecular es “expuesto o activado” por la patología. 4. El desarrollo de nuevas moléculas de aplicación clínica con múltiples sitios de acción biológica, estrategia que se denomina multitarget drugs.

Desde hace muchos años propongo el uso de psiconeurofármacos en personas que no tienen una patología evidente, para mejorar funciones, o para aumentar la resiliencia. He sido criticado por colegas y público en general por esta postura, que esta fuertemente documentada en la literatura neurocientífica, pero no clínica aun. Sin embargo, la visión esta cambiando, y con sorpresa y alegría leo en Nature (Greely H et al. Towards responsable use of cognitive-enhancing drugs by the healthy. Nature diciembre 2008:702-705) un comentario de prestigiosos neurocientíficos fundamentando el uso de psiconeurofármacos para la potenciación de las funciones cognitivas en sujetos sanos.

El hombre y su cerebro Desde tiempos inmemoriales, también el hombre ha intentado modificar la información de su cerebro, ya sea para estar más cerca de los dioses o para calmar el dolor. Esta estrategia es evidente desde la primera fermentación primitiva que produjo sustancias neuroactivas como el Mayo 2009 •

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Psicofármacos en individuos sanos

alcohol. Pero además, el hombre ha intentado e intenta cambiar el funcionamiento cerebral a través de moléculas (pócimas mágicas) o en rituales místicos y transformadores, no importa como, pero el objetivo era (y es) lograr cometidos deseados: rejuvenecer o no envejecer, aumentar el deseo sexual, aumentar la potencia sexual, ver el futuro, ser feliz, etc. La mayoría de estos intentos, que conviven con nosotros en el mundo mágico y absurdo que nos rodea, parten de creencias, bien o mal intencionadas, que comparten el “poseedor del conocimiento transformador”; brujo, chamán o como quieran llamarle, y el que esta dispuesto a pasar por la experiencia propuesta (pócimas y/o ritos) para obtener los beneficios maravillosos prometidos. Esto lo seguimos viviendo hoy en día, se explota la ignorancia de la gente y el deseo de controlar la incertidumbre y los miedos. Vivimos en un mundo saturado de información, pero casi carente de conocimiento. La gran mayoría de las personas desconocen hasta lo más mínimo como funcionan “las cosas del mundo” que consumen o los deslumbran. Por supuesto que la ignorancia, como carencia de conocimiento, es total si hablamos de temas relacionados a lo que nos sucede como personas, y las explicaciones están llenas de mitos y fantasías. Un prejuicio extendido, incluso en los médicos es que lo natural es preferible a lo artificial. No todo lo natural es sano e inocuo, y no todo lo “químico” es peligroso, “artificial” o estigmatizante. En realidad cuando recetamos un fármaco, o decidimos consumir nosotros mismos un medicamento, estamos consumiendo un producto que ha pasado por múltiples pruebas biológicas, farmacológicas y clínicas. La industria farmacéutica actual es de las industrias más pujantes en investigación y cada año mejora en los estándares de calidad en el desarrollo de medicamentos. Por supuesto que cuando un medicamento llega al mercado no se han podido hacer o experimentar todos los ensayos en las variaciones genéticas diversas que tenemos los humanos. Por cierto aún no son ensayados de acuerdo a los mosaicos mas frecuentes de los polimorfismos de nucleótido único (SNPs en inglés), es aquí dónde la diversidad de nuestra biología nos hace singulares y por ende podemos responder en forma diferente frente al mismo paquete de información que significa la molécula del medicamento, tanto en los efectos deseados (terapéuticos o funcionales positivos) como en los no deseados (efectos adversos o negativos). Por esta diversidad y por otro tipo de efectos de interacción del medicamento con actividades biológicas de nuestro organismo (y fundamentalmente a largo plazo), pueden surgir efectos no deseados molestos o peligrosos, que pueden producir la pérdida de la vida o secuelas funcionales irreversibles.

Avances en Psiconeurofarmacología El avance ha sido espectacular en los medicamentos para el cerebro, la psiconeurofarmacología ha dado pasos Mayo 2009 •

gigantes y es toda una rama fascinante de la medicina moderna. Pero debe ser la rama más llena de prejuicios y de desconocimiento, incluso por los propios médicos. Esta especialidad tiene muy pocos años, su historia moderna, su nacimiento como área especializada lo sitúo en febrero de 1952 cuando dos médicos franceses (Delay y Deniker) publican el primer trabajo científico sobre el uso de un medicamento para tratar la locura (la esquizofrenia). Durante muchos años, hasta la década del 80, sabíamos poco o nada de la complejidad molecular y celular del cerebro y por supuesto del efecto de los medicamentos. Luego hubo una explosión que no para de barrer con la ignorancia sobre como funcionan los fármacos en el cerebro. Nuevos blancos moleculares y mecanismos psicobiológicos asociados a las funciones cerebrales normales y a la enfermedad, abren nuevas avenidas de investigación y oportunidades para el diagnóstico y tratamiento. Pero en el imaginario colectivo sigue prevaleciendo la imagen horrorosa del enfermo mental grave, del sufrimiento que se vive en los hospitales psiquiátricos y del efecto terrible de los medicamentos para el cerebro, que transforma en zombis a sus usuarios. De ahí el temor, los prejuicios, el estigma sobre el uso de psiconeurofármacos. Pero esta ya no es la realidad. Lo que no quiere decir que no se siga viendo enfermos psiquiátricos que se cronifican, que viven en hospitales o asilos psiquiátricos. Aquí hay que considerar que, como en otras áreas de la medicina o patología humana, hay enfermedades que no son curables, que aun no tenemos soluciones que devuelvan al individuo a un funcionamiento y vida normal, es decir, no podemos aún rescatar fenotipos que producen cambios permanentes en redes neurales estables. Por eso se siguen muriendo pacientes de cáncer, del corazón, o de un accidente cerebro vascular y seguirá sucediendo. En el caso de la patología cerebral la situación tiene otras dimensiones, nosotros somos nuestro cerebro, no nuestro corazón, riñón o pierna, éstos pueden estar deteriorados, incluso ser cambiados (transplante) y seguimos siendo nosotros. Sin embargo, una patología cerebral produce alteraciones en la maquinaria celular y molecular que genera aberraciones funcionales que cambian por completo a la persona (pensemos en la esquizofrenia, en la demencia, pero también en la depresión y la ansiedad). El impacto sobre su vida, la familia, la sociedad, será enorme, y a su vez, el contexto social, económico y cultural tendrá también un impacto enorme sobre el sujeto con una enfermedad cerebral. Todo esto hace que la enfermedad neuropsiquiátrica tenga particularidades que producen temor, estigma y rechazo por el resto de la sociedad. Por supuesto que todo lo que se asocia a ella, desde los psiquiatras (que somos para los locos), hasta los medicamentos para el cerebro, están influenciados por los mismos estigmas, prejuicios, temores o rechazo. Nuevamente, los medicamentos para el cerebro modernos han ganado en seguridad y en tolerabilidad, usados adecuadamente son una solución, a veces espectacular, para múltiples situaciones clínicas graves y frecuentes. El uso prolongado de estos medicamentos en seres humanos, así como los avances en la experimentación

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Lista Varela A

animal y humana, nos permite hoy pensar en su uso en personas que no tienen una patología neuropsiquiátrica de acuerdo a los criterios diagnósticos actuales. Pero, sin embargo, presentan o expresan cambios en su desempeño emocional-afectivo, relacional o intelectual, o presentan polimorfismos genéticos (por ejemplo son homocigotos 5HTT c/c) que aumentan su vulnerabilidad al estrés y al desarrollo de patologías, o que luego de estudiada su carga alostática, presentan modificaciones fisiológicas que sabemos que conducirán a enfermedad o que producen una disminución en el desempeño. Algunos llaman al uso de medicamentos con este fin “Lyfe style drugs”, “medicamentos para el estilo de vida”, yo le llamo a esta aproximación médica, medicina del desempeño (A. Lista Varela, 2003). Es decir, aplicar los conocimientos médicos para proteger (y prevenir patologías) a la persona, para aumentar el bienestar físico y psicológico y por ende para hacerla más feliz. ¿Porqué no usar la neurotecnología para mejorar funciones y prevenir enfermedades? Y de esto se trata lo que sigue, la aplicación de una rama de la neurotecnología, la psiconeurofarmacología, para diminuir la carga alostática de una persona, para reducir riesgos de acuerdo a su perfil genético o psicográfico, para mejorar sus funciones ejecutivas, etc. Voy a ilustrar el uso de psiconeurofármacos y otras sustancias neuroactivas en personas sanas con el objetivo de aumentar la resiliencia. Otro uso cada vez más extendido es la potenciación de la memoria y de las funciones ejecutivas. Los invito a leer el trabajo en Nature citado en la introducción.

Resiliencia: cómo potenciarla La resiliencia es un fenómeno de los seres vivos, hace referencia a las capacidades adaptativas de éstos frente a la adversidad, superándola, aprendiendo de ella, y a veces hasta mejorando funciones y desempeño. En el hombre la resiliencia depende de factores biológicos (genes, sus redes regulatorias, su regulación epigenética, etc.), psicológicos (personalidad, historia personal, etc.) y sociales (familia, cultura, nivel socio-económico, educación, etc.). Los sujetos que han vivido situaciones traumáticas en períodos de sensibilidad o vulnerabilidad especial (como la infancia) o ya como adultos, pueden superarlas y salir “indemnes”; sin embargo, no significa que sus mecanismos resilientes producen una “reparación” sin secuelas. Estas se producen, pero el individuo puede encontrar nuevos equilibrios biológicos, psicológicos y sociales. Todos conocemos historias que nos llevan a preguntarnos como es posible que estas personas se sobrepusieran a lo que les pasó. Esta capacidad de adaptarnos exitosamente frente a la adversidad la ponemos en práctica todos los días en todo momento. Los individuos se distribuyen en un espectro que va de baja resiliencia (o alta vulnerabilidad) a alta resiliencia. En este espectro juegan un rol fundamental características globales que depende del funcionamiento de nuestros sistemas de alarma-estrés y recompensa. 56

Sujetos con una hiper-respuesta del sistema de alarmaestrés, y/o una hipo-respuesta del sistema de recompensa serán sujetos vulnerables a las adversidades de la vida cotidiana, y estarán en riesgo múltiple, desde una disminución de sus capacidades cognitivas al desarrollo de patologías, que van de la depresión al cáncer. Veamos los pilares de la resiliencia, primero desde una perspectiva psicológica y social, luego desde una perspectiva cerebral. Desde lo psico-social hay ciertas características que aumentan la resiliencia y disminuyen la vulnerabilidad a situaciones adversas, como: • Buena autoestima • Pensamiento crítico • Independencia / autonomía • Moralidad / honestidad • Capacidad empática • Creatividad • Sentido del humor • Buen nivel intelectual • Auto regulación de las emociones • Optimismo • Altruismo • Un estilo de afrontamiento confrontando los estresores • Capacidad para convertir la desesperanza en un aprendizaje esperanzador • Desde lo social-cultural: • Identidad colectiva o comunitaria fuerte • Solidaridad • Identificación cultural • Fe religiosa

Perspectiva psiconeurobiológica de la resiliencia Es evidente que los mecanismos psiconeurobiológicos de resiliencia han venido probándose a lo largo de la evolución humana, seleccionándose aquellos que primariamente sirvieron para adaptarse a las situaciones más comunes en el escenario primitivo de los primeros homo sapiens (hace unos 120.000 años). Durante cientos de miles de años (dos millones para los homínidos, 120.000 para el homo sapiens, unos 50.000 para el homo sapiens sapiens), la meta principal era sobrevivir para poder pasar los genes a la próxima generación (en esto no hemos cambiado). La expectativa de vida de los primeros homínidos en la Tierra era de apenas dos o tres décadas (al comienzo del siglo XX era apenas de 40 años en los que hoy son los países desarrollados). Por lo que los mecanismos que se fueron desarrollando para permitirles a aquellos hombres ancestrales adaptarse para cumplir su rol biológico, fueron desarrollados en cerebros jóvenes, plásticos y orientados a un repertorio de conductas estrecho y simple. A medida que el hombre se fue desarrollando como especie y los núcleos humanos se hicieron más complejos, así como el repertorio de conductas aumentaba, también lo hacían los nuevos desafíos, que se sumaban a los anteriores, para los que el hombre Mayo 2009 •

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tuvo que ensayar nuevos mecanismos adaptativos. Y todo esto lo hizo con el mismo patrimonio genético y estructural cerebral. Lo que cambió es la información, en cantidad y calidad, que nuestro cerebro debió incorporar para seguir adelante. Durante todo este proceso evolutivo, el surgimiento de nuevos desafíos adaptativos fue lento, y hasta cierto punto predecible para la mayoría de la sociedad. La gran mayoría de los seres humanos recientes no sabían leer ni escribir. Los conocimientos escasos de la época, para la media de la población, se transmitían de boca a boca, de ahí la importancia de los ancianos, que eran los cerebros que contenían más información y la sabiduría de la experiencia, es decir de la capacidad predictiva (de anticipación), además de ser los cerebros emocionalmente más estables. Por esos siglos de evolución humana habían pocas transformaciones disruptivas, lo fueron la invención de la rueda, el dominio del fuego o la imprenta. Los mecanismos biológicos básicos de resiliencia que vamos a revisar son ancestrales, están en nuestro cerebro con muy pocas modificaciones fundamentales desde el advenimiento del homo sapiens. Sin embargo, hoy tenemos que hacer frente a desafíos adaptativos nuevos y que se producen a una velocidad enorme, lo que aumenta la posibilidad de que fallen, y por ende, que aumenten las dificultades para ser felices, o nos enfermemos. Además, la expectativa de vida ha aumentado, y lo seguirá haciendo, lo que lleva a nuevos desafíos adaptativos al cerebro humano para los cuales no esta preparado genéticamente. La neurobiología y la genética molecular nos ayudaran a sortear los abismos de la vida moderna modificando directamente nuestro patrimonio genómico, cosa que la evolución no podrá hacer en su paso parsimonioso, aunque seguro, frente a lo abrumador de los cambios a los que estamos sometidos, y estarán aun mas las generaciones futuras. Hoy ya lo podemos hacer en nosotros y en nuestros pacientes usando los recursos farmacológicos disponibles, como revisaremos sucintamente en este trabajo. Los pilares biológicos para la resiliencia están en el cerebro emocional y en los sistemas neurales más primitivos.

La psicobiología de la resiliencia El sistema serotoninérgico participa activamente en el funcionamiento cerebral global y en el mantenimiento de la estructura neuronal por sus funciones tróficas. Desde hace muchos años conocemos la participación de las neuronas serotoninérgicas en la neurobiología del estrés y la resiliencia. En resumen, las evidencias señalan que una disminución de la actividad serotoninérgica reduce las capacidades adaptativas de nuestro cerebro, volviéndonos más vulnerables al estrés y menos resilentes. Por ejemplo los sujetos homocigotos para la variante corta (c/c) del polimorfismo del promotor del transportador de serotonina tienen un aumento de vulnerabilidad al estrés y menor resiliencia. Mayo 2009 •

El receptor serotoninérgico clave en estos procesos es el 5HT1A. El gen para este receptor contiene un sitio de regulación en su promotor para cortisol, el aumento de esta hormona ligado al estrés activa dos tipos de receptores para cortisol, el receptor mineralcorticoide, y el glucocorticoide. La unión del cortisol al receptor glucocorticoideo produce un factor de transcripción, que entra al núcleo en las neuronas que expresan el R5HT1A y disminuye la expresión de su gen, reduciendo el número de estos receptores y su función. Y esto se asocia a una importante reducción en las capacidades de resiliencia. Los R5HT1A implicados en estos fenómenos son post sinápticos y se encuentran en el hipocampo, la amígdala y la corteza prefrontal. Este mecanismo sostenido en el tiempo, lleva a uno de los trastornos clínicos donde se pierde por completo la resiliencia: la depresión. Otro de los sistemas de neurotransmisión-neuromodulación fundamental en nuestro cerebro son los sistema neuronales que usan como molécula informativa principal la dopamina. La reducción de la actividad dopaminérgica a nivel del núcleo accumbens y de la corteza prefrontal produce una disminución de las capacidades hedónicas y ejecutivas de nuestro cerebro, esto se correlaciona con las vivencias de anhedonia (incapacidad para experimentar placer), y desesperanza. Los sistemas dopaminérgicos son también fundamentales en la regulación de las memorias de extinción de las respuestas de miedo, al disminuir la actividad dopaminérgica la corteza prefrontal no puede hacer su tarea y esto lleva a una facilitación de las conductas producidas por miedos condicionados y por ende a una disminución de la capacidad adaptativa. La anhedonia, la desesperanza y la facilitación de las conductas de miedo condicionadas asociadas a la disminución de la actividad dopaminérgica producen una disminución de la resiliencia. Otra pieza clave en el puzzle es la dehidroepiandrosterona (DHEA), una hormona importante y misteriosa. Es producida por la glándula suprarrenal y regulada, como el cortisol, por la ACTH hipofisaria. Sin embargo, la producción de DHEA tiene una variación marcada con la edad. Su producción y secreción aumenta en la niñez hasta la adolescencia, llegando a su pico máximo al final de esta etapa, luego comienza a descender y a partir de los 20 años, los niveles de DHEA disminuyen entre 10–20 % por década. Esta hormona tiene múltiples acciones complejas. Es fundamentalmente una hormona trófica, es decir estimula el metabolismo. En el cerebro tiene importantes acciones y es considerada también un neuroesteroide, ya que el cerebro tiene enzimas capaces de sintetizarla localmente a partir de precursores como el colesterol. Entre los mecanismos de acción conocidos de DHEA, el más importante de todos ellos, para el tema que nos ocupa, es que DHEA es el antagonista fisiológico del cortisol. Es decir, que DHEA puede contrabalancear los excesos de cortisol y como vimos esto es de fundamental importancia en los mecanismos adaptativos al estrés y en la resiliencia. Pero DHEA también produce efectos de importancia para la resiliencia: es un precursor de la testosterona y de IGF-1, uno de los efectores de la hormona de crecimiento.

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Pero también aumenta la serotonina y beta-endorfinas cerebrales. DHEA puede aumentar la producción de neurotrofinas, como BDNF. Puede antagonizar la actividad glutamatérgica en exceso, condición que se da en el estrés, en envejecimiento cerebral, y en la depresión. La participación de DHEA en la resiliencia en humanos ha sido demostrada experimentalmente. Por ejemplo, en soldados de elite, especialmente entrenados a soportar condiciones de estrés extremo, aquellos con mayor desempeño y mayor grado de recuperación tienen niveles elevados de DHEA. Otro ejemplo de relevancia es la asociación de los niveles plasmáticos de DHEA y la producción de depresión. Los pacientes depresivos tienen niveles disminuidos de la hormona, y el tratamiento con DHEA tiene efectos antidepresivos y/o potenciador del efecto de medicamentos con acción antidepresiva. Yo creo que la relación cortisol – DHEA juega un papel central en nuestra capacidad adaptativa al estrés (resiliencia) y en la producción de la depresión. Quiero que recuerden que esta hormona, DHEA, disminuye en su producción 10-20% por década desde los 20 años, es decir, que vamos perdiendo uno de los protectores fisiológicos al exceso de cortisol, que se produce siempre que nos estresamos, desde la discusión acalorada con nuestro cónyuge, hasta la bronca porque mi club de fútbol favorito perdió con su clásico rival. A medida que envejecemos la caída de DHEA hace que vivamos con un aumento progresivo de la actividad del cortisol, esto “fisiológicamente” pasa en todos nosotros. Ahora imaginemos a un sujeto que funciona con una hiperactividad CRH y una hipoactividad 5HT y DA, esta persona tendrá su cerebro bañado por oleadas de cortisol durante toda la vida, a medida que las concentraciones de DHEA caen con la edad, la concentración de cortisol activa (absoluta o relativa) aumenta, y con esto se incrementan todos los efectos deletéreos de la hiperactividad del cortisol, no sólo en el cerebro (disminución de la resiliencia, disminución de la memoria, etc.) sino también a nivel general de nuestro organismo.

BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) Otra de las moléculas informativas centrales en este tema es BDNF, un péptido que cumple roles de neurotrofina (al ligarse a su receptor específico, TrkB, estimula el mantenimiento de la estructura y función de las neuronas, estimula también la producción de nuevas neuronas y sinapsis) y tiene efecto neuromodulador (interactuando con su receptor produce la regulación de la producción y liberación de neurotransmisores, como la dopamina en las neuronas nigro estriatales). El estrés prolongado produce una disminución en la expresión del gen de BDNF y su proteína. Este efecto es mediado por el aumento de la activación de receptores glucocorticoideos en el hipocampo y en la corteza prefrontal. La disminución de BDNF tiene importantes consecuencias en la neurotransmisión, en la sobrevida neuronal, en la sinaptogénesis y neurogénesis. La caída de BDNF favorece la muerte neuronal, la desconexión sináptica y la disminución de la producción de nuevas neuronas. Produciendo, entre otras cosas, una disminu58

ción dramática de la conectividad (circuitos neurales) y de la capacidad de procesar información. Esto tiene como consecuencia alteraciones cognitivas y afectivas que disminuyen la capacidad adaptativa y la resiliencia. La disminución de BDNF participa en la neurobiología de la depresión y los trastornos de ansiedad. Múltiples estrategias biológicas con efectos antidepresivos y/o estabilizadores del estado anímico, o el electroshock, aumentan la expresión del gen y la producción de BDNF en las zonas cerebrales comprometidas. Se ha demostrado que su aumento se correlaciona con la restitución estructural de los circuitos neurales y con los efectos conductuales (antidepresivos) de estas técnicas terapéuticas.

Eje hipotálamo - hipófiso - adrenal (HHA) Todos sabemos la importancia del eje neuroendócrino del estrés en la salud y en la enfermedad. Este eje neuroendócrino es central en los fenómenos psicobiológicos de resiliencia. El cortisol es una hormona esencial en múltiples funciones para la sobrevida del organismo, como: en el balance energético, activación de los mecanismos cerebrales de la atención, vigilancia, memorización, y en la regulación de la reproducción y del sistema inmune. Hoy sabemos que los niveles de cortisol deben permanecer en cierto rango de concentraciones; por debajo o por encima del mismo, se producirán consecuencias negativas para el organismo. El estrés produce un aumento de las concentraciones de cortisol, éstas son reguladas por un sutil mecanismo de retroalimentación negativa donde intervienen los receptores para cortisol en el cerebro; los mineralocorticoides, (MC) y los glucocorticoides, (CG). En condiciones normales las concentraciones de cortisol activan principalmente los receptores de mineralocorticoides (RMC), que tienen una mayor afinidad por la hormona. Cuando el cortisol aumenta por el estrés los receptores de glucocorticoides (RGC) son activados y estos también colaboran para frenar la respuesta del eje HHA. En condiciones donde la hiperactividad corticoidea es prolongada, o existe una disminución de la capacidad de freno del eje, o existe una hiperactividad intrínseca del eje (como la hiperactividad CRH constitutiva) o una disminución de DHEA, o todo esto junto, como se ve en la depresión, el organismo sufrirá una agresión tóxica por cortisol. Y estos efectos endotóxicos, no solamente producirán síntomas psicológicos y físicos, como en la depresión, y una profunda disminución en la resiliencia, sino que también producirán hipertensión arterial, osteoporosis, resistencia a la insulina, dislipemias, inmunosupresión, discoagulación (aumento de la coagulación) y finalmente enfermedad cardíaca y ateroesclerosis. En suma, uno de los factores centrales en la disminución de resiliencia y en la producción de enfermedades, es la hiperactividad absoluta o relativa (por una disminución de DHEA) del eje HHA con una hiperproducción y liberación aumentada de CRH y cortisol. La hiperactividad HHA con el aumento de la secreción de cortisol Mayo 2009 •

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es central en las alteraciones biológicas de la depresión, antagonistas de la producción de cortisol (metirapona, ketoconazol) o de sus acciones (mifepristone, RU-486, en altas dosis bloquea la acción de la progesterona y del cortisol) producen efectos antidepresivos, incluso en pacientes resistentes a los tratamientos habituales.

Ecuación vulnerabilidad-resiliencia Por lo que acabamos de revisar, vemos que existen una serie de complejos mecanismos sociopsicoinmunoendocrinoneurobiológicos (SPIEN), que participan en regular nuestras capacidades de adaptación a la adversidad. De acuerdo a variables genéticas, epigenéticas, psicológicas, socio-culturales, los seres humanos nos distribuimos en un amplio espectro, desde un polo de máxima vulnerabilidad a uno de máxima de resiliencia. El perfil SPIEN ideal sería: individuos con las características psicosociales que destacamos y con concentraciones de DHEA, 5HT-5HT1A, BDNF en los niveles superiores de la distribución normal, y con los niveles en el extremo inferior normal de la actividad CRH, noradrenérgica y de cortisol. Estos individuos serían desde el punto de vista SPIEN los más resilientes. Por suerte hoy podemos determinar estos perfiles y ayudar a las personas que logren un perfil psicobiológico que favorezca la resiliencia, pilar fundamental para una vida sana y feliz

Como veremos, hoy podemos hacer que una persona que ve el vaso lleno por la mitad, medio vacío (pesimista), lo comience a ver medio lleno (optimista). Podemos mejorar las capacidades cognitivas de un individuo para que aumente su autoestima y para que sea menos vulnerable al estrés de la vida cotidiana. Podemos, farmacológicamente, cambiar el “set point” biológico de su organismo y sacarlo de un estado de alta carga alostática y estabilizarlo en un estado de alostasis (homeostasis y psicostasis) óptimo. Y todo esto se correlaciona con un estado psicológico y social de bienestar, pero también con un estado biológico general mas sano, disminuyendo las probabilidades de enfermar y retardando el envejecimiento.

Medidas para aumentar la resiliencia Uso de un inhibidor de la recaptación de serotonina y dopamina, y otras sustancias neuroactivas, en sujetos sanos con el objetivo de aumentar la resiliencia. Conceptualmente lo primero que nos planteamos es potenciar la capacidad adaptativa del sistema neuroendocrino del estrés. Para este primer objetivo tenemos que hacer tres cosas, la primera es aumentar la actividad serotoninérgica y dopaminérgica cerebral, la segunda disminuir la actividad del eje HHA, y la tercera disminuir la reactividad del sistema noradrenérgico central y periférico.

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Para el aumento de la actividad serotoninérgica cerebral, independientemente del polimorfismo 5HTT, usamos un fármaco que logra el objetivo con el menor riesgo biológico (o nulo) y sin interacciones medicamentosas con otros fármacos que ya recibe la persona o que nosotros le vamos a suministrar. El fármaco que usamos es la sertralina, este es un fármaco con un perfil bioquímico y farmacológico excepcional. En lo farmacodinámico cerebral interactúa con el transportador de serotonina (5HTT, afinidad 0.2 nM) y de dopamina (DAT, afinidad 22 nM), por ahora es el único con este perfil, en un futuro tendremos dos fármacos con esta acción que están actualmente en desarrollo. Lo primero nos va a ayudar, luego de 4 a 8 semanas de uso, a aumentar la actividad serotoninérgica cerebral (usando la dosis adecuada para cada persona). Y el segundo mecanismo nos permitirá hacer lo primero sin disminuir las capacidades cognitivas de la persona. Estudios recientes muestran que el aumento “puro” de la actividad serotoninérgica en voluntarios sanos disminuye las capacidades cognitivas (estudios doble-ciego donde se comparó placebo, paroxetina, citalopram-escitalopram y sertralina). Sertralina no solo no disminuyó estas capacidades, como lo hicieron paroxetina y citalopram (escitalopram), sino que en dos de los estudios las mejoró con respecto al placebo. Por otro lado, el aumento de la actividad dopaminérgica por la acción de sertralina sobre el DAT, tiene efectos muy positivos, mejorando o potenciando la actividad de la dopamina en el estriado ventral (núcleo accumbens, NAc) y en la corteza prefrontal, aumentando la capacidad para focalizar la atención, para el desarrollo de representaciones mentales fuertes (mejora la working memory, es decir, las funciones ejecutivas del lóbulo frontal) y por supuesto la iniciativa motora y motivacional. Pero al mismo tiempo, el aumento de la función de la corteza prefrontal es la forma mas eficaz de controlar las estructuras subcorticales hiperactivas en el estrés, como la amigdala y el sistema noradrenérgico del LC. Esto a su vez disminuirá la actividad del eje neuroendócrino del estrés, desactivándolo, y reduciendo la actividad CRH y la concentración de cortisol, con los consiguientes beneficios psicosociales, cognitivos y biológicos generales. El aumento de la actividad serotoninérgica y dopaminérgica hace al cerebro más performante frente a la adversidad, nos vuelve menos temerosos, más asertivos, menos impulsivos y más optimistas. Aumenta la performance cerebral para generar representaciones mentales focalizadas, menos estereotipadas. Todo esto tiene un impacto positivo sobre ideas fijas, obsesivas, o comportamientos compulsivos y negativos, como los celos. Pero también, disminuye los comportamientos fóbicos (miedos) e impulsivos. Todo esto aumenta dramáticamente el desempeño conductual, aumentando la autoestima y la capacidad de interacción social. Las acciones psicobiológicas de sertralina producen entonces, como vimos, una disminución de la actividad 60

cerebral de CRH, que entre otros efectos positivos, produce una mejor regulación del eje HHA, disminuyendo el cortisol y la respuesta de éste al estrés. Sertralina aumenta la producción de receptores glucocorticoideos en el hipocampo y la CPF, todo esto hace más sensibles estas estructuras al cortisol pudiendo ahora el cerebro frenar más rápido la respuesta del eje HHA al estrés. Es decir, aumenta la capacidad adptativa. Sertralina produce un aumento de la producción de BDNF y GDNF, siendo una potente señal trófica que aumenta la neurogénesis y la sinaptogénesis. Tiene entonces un efecto neuroprotector. A nivel periférico, estos cambios cerebrales, y por efectos propios del fármaco, la sertralina produce una disminución del fibrinógeno y de la trombicidad plaquetaria, esto diminuye la posibilidad de obstrucciones arteriales y de hacer un infarto de miocardio o cerebral, por ejemplo. Pero también disminuye la producción de citoquinas proinflamatorias, protegiendo el endotelio vascular, disminuyendo la aterogénesis. Sertralina tiene también un perfil farmacodinámico excepcional en el hígado, no inhibiendo significativamente las enzimas hepáticas de la citocromo P450 (2D6, 1A2, 3A4, etc), esto es importante, ya que este efecto lo producen otros fármacos y explican la mayoría de las interacciones farmacológicas peligrosas. Es decir, sertralina se puede administrar en forma segura en pacientes que están recibiendo otros medicamentos o que están en situaciones críticas (en el CTI por un infarto de miocardio, por ejemplo). Existen los estudios publicados que demuestran lo que estoy diciendo. Además, sertralina no tiene metabolitos activos y a las dosis habituales produce bajas concentraciones plasmáticas (50 mg día producen 20 ng/ml). Esto es importante en pacientes polimedicados y en mujeres embarazadas o lactando. Ya que las concentraciones plasmáticas se correlacionan directamente con interacciones farmacológicas con otros fármacos en sangre, con el pasaje por la placenta al feto o a la lecha materna. ¿Sertralina es la panacea? No, es el mejor fármaco que tenemos hoy para aumentar la actividad serotoninérgica y dopaminérgica en el cerebro. Con más de 20 años en el mercado, con innumerables estudios publicados y es el líder mundial de ventas en su categoría. Es decir, nos da la mayor seguridad en su uso.

Costo personal del uso de sertralina Como todo medicamento, sertralina puede producir efectos adversos, estos son menores y sin significación clínica en la gran mayoría de las personas. Si se comienza con las dosis adecuadas los efectos adversos agudos son nulos o mínimos. Pudiendo producir durante los primeros 10 a 15 días de tratamiento síntomas digestivos, como sensación de malestar gástrico, náuseas y materias fecales blandas. Siempre esto es menor, no produce discapacidad y es bien tolerado. Esto se debe al aumento de la neurotransmisión serotoninérgica en Mayo 2009 •

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el tubo digestivo, luego del uso prolongado, en cuestión de días, se produce la desensibilización del receptor serotoninérgico (5HT3) que produce estos síntomas y la persona no siente más los mismos. De los síntomas adversos que pueden tener un impacto sobre la calidad de vida de la persona, solo se destacan los que pueden observarse en la sexualidad. Se ha descrito disminución del deseo sexual y retardo en el orgasmo. Estos efectos son dosis dependiente y de intensidad variable. El primero es poco frecuente y muy dependiente de la sexualidad previa de la persona y de la relación sexual con su compañero sexual. El retardo en el orgasmo puede ser algo bienvenido en el hombre, pero un gran problema en la mujer. En mi experiencia clínica de más 18 años y miles de pacientes, esto no ha sido un problema que nos llevara a discontinuar el tratamiento o usar otros medicamentos para controlar el efecto adverso en la gran mayoría. En suma, sertralina es un fármaco muy eficaz, seguro y bien tolerado. Es el fármaco de primera elección para el aumento de la actividad serotoninérgica y dopaminérgica cerebral.

Otros aportes farmacológicos Para cumplir con el primer objetivo de aumentar la capacidad adaptativa, prescribimos una sustancia natural en dosis farmacológicas. Es el ácido fólico, esta vitamina (B9) es el co-factor de las enzimas triptofano hidroxilasa y tirosina hidroxilasa (síntesis de 5HT y DA, respectivamente). Al administrar ácido fólico vamos a estimular la síntesis de estos neurotransmisores. Pero además, la vitamina B9 tiene otros efectos fundamentales en el cerebro y nuestro

organismo todo. Primero, es el restituyente biológico de una sustancia endógena llamada s-adenosilmetionina (SAMe), esta es el dador de grupos metilo (CH3) por excelencia en múltiples reacciones químicas esenciales, como la síntesis de ADN, ARN y proteínas. El cerebro es el órgano con mayor actividad biosintética. Segundo, el ácido fólico interviene en el metabolismo de un aminoácido que es neurotóxico y endotelio tóxico, la homocisteína. Por estas tres razones indicamos siempre ácido fólico, que debe ir acompañado de las dosis adecuadas de vitamina B6 y B12. Para las personas jóvenes (20-45 años) esta estrategia farmacológica puede ser ya suficiente para cumplir con el segundo y tercer objetivo que nos planteamos: disminuir la actividad del eje HHA (disminuir el cortisol) y del sistema noradrenérgico. Igualmente es necesario medir DHEA, si está disminuida suplementamos con dosis adecuadas de esta hormona. En personas por encima de los 45 años, agregamos siempre DHEA. Con estas dos estrategias terapéuticas ponemos a la persona en un mejor “set point” alostático para hacer frente a las vicisitudes de la vida cotidiana, al mismo tiempo que lo estamos neuro y cardio protegiendo. En personas con antecedentes de haber sufrido situaciones estresantes marcadas, como abuso psicológico, físico o sexual en la infancia o adolescencia, o está viviendo situaciones estresantes que no puede controlar, aparte de la instrumentación de recursos psicológicos cognitivoconductuales, administramos dosis adecuadas de memantina (este fármaco es uno de los primeros PAT drugs, es un antagonista no competitivo del receptor NMDA para glutamato, si este está hiperactivo, mementina lo bloquea en una acción progresiva, que aumenta con la actividad

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del receptor, respetando los receptores normoactivados). Si la persona tiene más de 60 años, le administramos memantina, en forma sistemática. En las personas que manifiestan somnolencia diurna, fatiga y cansancio, falta de concentración, dificultad para desarrollar las tareas habituales evidenciando una disminución neurocognitiva, el fármaco a sumar es el modafinilo. Este medicamento regula la actividad de las neuronas orexinérgicas del hipotálamo lateral, verdadero centro de regulación alostática general de nuestro cerebro. Hay autores que describen también un efecto inhibitorio de la COMT por el modafinilo. Estos mecanismos de acción aumentan la actividad dopaminérgica en la corteza prefrontal y en el estriado ventral, mejorando por una lado la concentración, la psicomotricidad y las capacidades ejecutivas; y por otro la motivación, respectivamente. A todas las personas les indicamos: • Dosis medias de vitamina E y C • Oligoelementos (cromo, zinc y magnesio) • Omega 3 en dosis importantes (mayores a 2 g/día)

Conclusiones La estrategia terapéutica que hemos descrito, constituye una aproximación tipo para la mayoría de las personas sin síntomas clínicos y sin factores de riesgo de enfermedades específicas. De acuerdo a los antecedentes médicos, familiares, personales y a los resultados de los estudios genéticos y paraclínicos, personalizamos el tratamiento haciendo

prevención primaria, secundaria o terciaria con fármacos y medidas higiénico-dietéticas específicas. A la aproximación farmacológica estándar le sumamos un plan nutricional y de ejercicios físicos también personalizado a todos los clientes. Otro elemento que tenemos en cuenta siempre en personas sanas es la calidad del sueño. Aparte de una correcta higiene del sueño, si la persona tiene más de 50 años, le indicamos melatonina, a ser siempre administrada entre las 22 y 24 hs. La dieta que recomendamos, con un predominio de vegetales y frutas, es en sí mismo una fuente rica de antioxidantes, pero sumamos a la vitamina E y C que ya hicimos referencia, ácido lipoico (o tióctico) e idebenona. Es de especial importancia conocer todos los antecedentes familiares para la promoción de salud y de estrategias de prevención primaria. Interesan específicamente las enfermedades neurodegenerativas (demencias de Alzheimer y vasculares, enfermedad de Parkinson), cardiovasculares (infarto de miocardio y cerebrales, e hipertensión arterial) y metabólicas (dislipemias y síndrome metabólico, diabetes tipo II y I, etc.). De acuerdo a los antecedentes el plan terapéutico debe contar con las estrategias preventivas más eficaces. Podemos afirmar que el uso de este tipo de estrategias racionales, basadas en conocimientos básicos y clínicos, pone a la persona en una posición psicobiológica privilegiada para una alostasis perfecta, logrando al mismo tiempo el bienestar psicológico y biológico óptimo para alcanzar el estado cerebral que conduce a la felicidad y una vida sana.

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Síndrome del túnel carpiano Puesta al día de una patología frecuente de apariencia simple Dr. Carlos Carriquiry Introducción Desde su mejor definición en la década de 1940, el Síndrome del Túnel Carpiano (STC) ha recibido creciente atención, tanto en la práctica clínica como en la literatura científica. Esto es congruente con que se trata de la neuropatía compresiva más frecuente, que tiene incidencia y prevalencia considerables. No es raro que se presente en la consulta general, neurológica, reumatológica, fisiátrica, traumatológica, o de otras especialidades. Aunque puede ser percibido como una patología de fácil diagnóstico y tratamiento, no siempre es así. Tampoco debe considerarse un tema cerrado en cuanto a su fisiopatología, histopatología, estudios complementarios y tratamiento. A continuación enumeramos y discutimos puntos de relevancia referentes al STC apuntando a una puesta al día de interés médico general, que también permita al especialista una breve referencia a conceptos actuales en otras áreas. Se ha puesto cuidado en consultar experiencias y bibliografía de diferentes especialidades, desde la medicina familiar hasta la cirugía plástica y ortopédica, procurando evitar un punto de vista predominantemente quirúrgico al que podría inclinarse el autor.

Fisio e histopatología del STC Una comprensión adecuada de las expresiones clínicas, el diagnóstico por estudios complementarios, el tratamiento y el pronóstico del STC no son posibles sin tener presentes sus bases patológicas. A la vez, para entender la patología, se precisa un recuerdo conciso de la estructura y función normal del nervio periférico (ver Figura 1) y la patología de las neuropatías compresivas. Patología: la neuropatía compresiva(1,2) El STC es una típica neuropatía compresiva cuyas alteraciones patológicas dependen de la magnitud de la fuerza aplicada, del tiempo durante el que se aplica y de la continuidad o intervalos en la compresión. También la tracción axial, especialmente presente cuando el nervio pierde capacidad de deslizamiento por adherencias periféricas y/o fibrosis interna, agrega disfunción y lesión en un nervio comprimido. Una compresión de 30 mm de Hg detiene el flujo axoplásmico; con 80 mm de Hg cesa toda circulación de sangre neural. Una presión de 45 mm de Hg por debajo de la presión arterial media mantenida por pocas horas anula funcionalmente a un nervio, aunque esto será reversible si el plazo no excede de 2 a 4 horas. Mayo 2009 •

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Ex Profesor de Cirugía Plástica Ex Profesor Adjunto de Anatomía Facultad de Medicina UDELAR Montevideo - Uruguay Integrante del Grupo Interdiciplinario de Dolor Neuropático

En modelos animales, compresiones de esta magnitud o tan baja como 30 mm de Hg, mantenidas más allá de 8 horas, han generado edema y aumento de la presión del fluido endoneural y depósitos de fibrina; mantenidas unos pocos días se advierte fibrosis constituida; mantenidas algunas semanas aparecen infiltrados plasmocitarios y de macrófagos. En cuanto a la vaina de mielina, pueden verse zonas de fragmentación puntual antes de 24 horas; en pocas semanas hay desmielinización mucho más difusa y aparecen signos de daño axonal. Se acepta que en las horas iniciales hay una disfunción de la barrera hematoneural con pasaje de agua y proteínas hacia la matriz endoneural y el propio axoplasma. El edema acumulado incrementa la presión dentro de los límites del endo y perineuro y genera mayor compresión sobre le red vascular allí contenida. Se establece así un círculo vicioso comparable a un síndrome compartimental intraneural.(1) En resumen aunque no se trata de una sucesión estricta de eventos, es útil tener presente este esquema: falla de la barrera hematoneural > edema endoneural > engrosamiento del tejido conectivo > desmielinización localizada de fibras > desmielinización difusa de fibras > degeneración axonal.(2,3) Veremos luego la correspondencia de esta cascada con la clínica (ver Figura 2). 65


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Estructura y función normal del nervio periférico(1, 2) Un nervio periférico está formado por múltiples fibras sensitivas, motoras y simpáticas agrupadas en fascículos y rodeadas por sucesivas capas conjuntivas. Estas fibras pueden ser mielínicas o amielínicas; la proporción es de 1 a 4. La velocidad de conducción de un impulso nervioso a lo largo de las primeras es mucho mayor, entre 3 y más de 100 m/s comparado con 2 a 3,5 m/s para las amielínicas. Las fibras mielínicas de mayor diámetro conducen impulsos para músculos esqueléticos e información sensitiva de vibración y tacto leve; en el otro extremo, las fibras amielínicas del menor diámetro conducen información de dolor “lento” y visceromotora. Entre estos extremos, hay fibras de diámetros intermedios que llevan otros tipos de información. Los estudios eléctricos de neuroconducción identifican y cuantifican cambios en fibras mielínicas, no así en las amielínicas, como discutiremos más adelante. Todas las fibras mencionadas están agrupadas en fascículos rodeados por una capa fina pero bien diferenciada de tejido conjuntivo: el perineuro. Dentro del fascículo, las fibras están inmersas en una matriz conectiva (endoneuro); el conjunto de fascículos que constituye un nervio está rodeado por una capa conjuntiva periférica: el epineuro. Esta estructura conectiva es relevante al menos porque: • contiene las finas ramas arteriales, venosas y redes capilares que irrigan las fibras nerviosas, • permite un grado de deslizamiento longitudinal del nervio, • las capas más profundas del perineuro son muy selectivamente permeables; junto con el endotelio

Correlación esquemática temporal y etiopatogénica entre patología, síntomas y signos. Modificado de Mackinnon SE, Novak CB.(3) Figura 2 66

Diagrama de la estructura de un nervio periférico. Se señalan las capas de envoltorio conjuntivo: epineuro periférico e interno, perineuro y endoneuro. Se destaca un fascículo que incluye fibras mielínicas y amielínicas y la relación diferente de la célula de Schwann con respecto a los axones en cada tipo. Se señalan vasos en la estructura conjuntiva. Modificado de Smith KL, y Millesi H, Terzis JK.(1) Figura 1

de la red capilar nerviosa conforman una “barrera hematoneural” o hematonerviosa similar a la hematoencefálica. Diversos tipos de trauma sobre un nervio pueden alterar esta barrera y generar edema intra fascicular e intra axonal. Retomaremos esto en párrafos próximos. Dentro de los axones existe un transporte de moléculas estructurales y mediadores químicos tanto en sentido distal como proximal, hacia los cuerpos neuronales. Este flujo axoplásmico es alterado por la compresión prolongada.

Etiología del STC Se ha encontrado que en los STC hay presiones mayores a 30 mm de Hg, muy por encima de la encontrada en sujetos asintomáticos.(4) La pregunta de qué causa específica tiene esta presión tunelar aumentada no es fácil de responder en general. Hay afecciones o condiciones patológicas en las que el STC tiene mayor incidencia como la diabetes, alcoholismo (las retomaremos más adelante), hipotiroidismo, insuficiencia renal tratada con diálisis crónica y en situaciones fisiológicas como el embarazo. La flexión y extensión extremas de la muñeca aumentan la presión tunelar (se estima que como durante el sueño predomina la flexión de las muñecas esto contribuye a explicar el predominio de síntomas nocturnos). La presencia de diversas tumoraciones como lipomas y gangliones, de músculos supernumerarios, prominencias de las paredes óseas como callos de fractura, sinovitis exuberantes de diversa etiología, son factores localizados de compresión tunelar. Mayo 2009 •

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Sin embargo, este tipo de patologías o condiciones fisiológicas se observan en una minoría de STC. La mayoría de los STC se califican como idiopáticos. Se propone que una configuración anatómica más estrecha (es decir, con menor capacidad volumétrica) estaría en la base de muchos de estos casos; otra hipótesis que puede sumarse a la anterior es que exista una sinovitis inespecífica de baja intensidad o intermitente, desencadenada por actividades manuales varias, ya sea profesionales/ laborales, domésticas o deportivas. Se ha encontrado en estudios histológicos e histoquímicos post mortem del conjuntivo subsinovial del túnel carpiano en pacientes portadores de un STC, un aumento de la densidad de fibroblastos, tamaño de las fibras de colágeno y proliferación vascular, similares a los que resultan de trauma a ligamentos y tendones.(5) Esto puede incrementar el volumen del contenido del túnel, y generar un circulo vicioso inflamatorio crónico de poca expresión clínica. Es experiencia del autor, compartida con muchos otros cirujanos, que al operar un STC idiopático no se encuentran alteraciones macroscópicas de la sinovial de los tendones flexores en la gran mayoría de los casos. Con respecto al género, la incidencia del STC es mayor en mujeres en relación 3 a 1. El pico de incidencia estaría en la década de los 40 o 50 años. Se estima una prevalencia mínima de 2,7% en la población general de STC confirmados por la clínica más estudio eléctrico. La relación etiológica del STC con micro trauma repetitivo o actividades manuales de ciclo breve y alta frecuencia, repetidas durante lapsos de varias horas, es una hipótesis atractiva para muchos autores pero que sigue en discusión y es objeto de abundante bibliografía con resultados total o parcialmente discordantes.(6,7,8) Esta discusión tiene connotaciones amplificadas en lo referente a actividades laborales. Un tratamiento en profundidad de este punto escapa a los objetivos de este trabajo; ha sido criterio aceptado por el autor que actividades laborales con patrón cíclico corto que exigen mover o sostener pesos de varios kilos y/o manipular instrumentos de corte que requieren prensión fuerte y flexión repetida de la muñeca, como se ve por ejemplo en las industrias de procesamiento de carnes (avícolas, frigoríficos de bovinos, ovinos o pescado) sean así causa de aparición o agravamiento de un STC.(6)

Presentación clínica del STC Síntomas La mayoría de los pacientes relatan una sintomatología típica, que incluye comienzo gradual; acroparestesias en dedos (excluido habitualmente el 5°, no es absoluto) que predominan en la noche Mayo 2009 •

Diagrama de Katz. Se pide al paciente que marque sobre los diagramas de mano y miembro superior los síntomas recogidos en un cuestionario. La figura muestra el patrón “típico”, el más sensible para diagnosticar un STC. Los síntomas se perciben por lo menos en 2 de los 3 primeros dedos. Se acepta que se perciban también en el 4º y 5º dedos aunque este último está fuera del territorio del NM. (En la práctica clínica, es bastante frecuente que el meñique también se sienta subjetivamente afectado aunque no se objetiven signos físicos en este dedo, como hipoestesia). También pueden incluirse dolor en la muñeca, cara palmar, e irradiación proximal. No se aceptan en este patrón síntomas en la palma ni en el dorso de la mano. Figura 3

(pueden interrumpir el sueño) o al despertar de mañana y se alivian sacudiendo la mano; durante el día se agravan con la prensión mantenida (como asir un volante de automóvil o un pasamanos en un ómnibus) o repetida (escurrir un trapo húmedo). La sensación de dedos “dormidos” es frecuente. Las irradiaciones proximales no son raras. A estos síntomas típicos pueden agregarse con el tiempo pérdida de habilidad para sostener o manipular objetos pequeños o finos (una aguja de coser, recoger monedas, hojear un libro o un diario) sea por disminución de sensibilidad discriminativa y/o fuerza y control de músculos intrínsecos así como llegar a la hipostesia franca en territorio del mediano y sentir parestesias francamente dolorosas. Con evolución más prolongada aún, estas últimas pueden aliviarse al progresar la disminución funcional nerviosa.(2,9,10) Se han señalado como síntomas de mayor importancia, especialmente en cuanto a ser predictores de un estudio eléctrico indicativo de un STC: 1. sacudir la mano para aliviarse (“shaking” o “flicking”)(9,11) 2. exacerbación nocturna(9,10) 3. síntomas agregados acorde con el patrón N° 1 “típico” de Katz(9,10,12) (ver Figura 3). No es raro que se agreguen síntomas menos típicos o atípicos, imprecisamente definidos por el paciente en localización y calidad, variables en el tiempo, sin correlación clara con determinada actitud o actividad del miembro superior. Puede haber dolor de tipo urente o “profundo”, vagamente localizado

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carpo o radio distal, patología del raquis cervical, sobrepeso, artritis, diabetes, alcoholismo. De nuevo, esto nos remite a los diagnósticos diferenciales y asociados.

Signos Se obtienen por: inspección, maniobras provocadoras, exploración sensitiva y exploración motora. La inspección es normal en los STC incipientes o que no han generado daño severo al nervio mediano (NM). Como la mayoría de los casos son de este tipo, la inspección aporta poco en general. Aún así, buscar hipotrofia de la eminencia tenar (ver Figura 4). Atrofia tenar izquierda. La paciente era portadora de un STC por el que fue operada con un abordaje inusualmente extenso, como muestra la cicatriz a ambos lado del pliegue de flexión de la muñeca. La atrofia que vemos era previa a su operación. De no haber sido así, tendríamos que pensar en una lesión quirúrgica de la rama motora tenar. Figura 4

en antebrazo o brazo, sensación de entumecimiento o hinchazón de manos y dedos no objetivable, sensación de pérdida de fuerzas en toda la mano. También pueden relatarse síntomas que orientan a un origen músculo esquelético, ya sea con patrones difusos sugerentes de una fibromialgia, o más localizados y asociados a la acción de una unidad músculo tendinosa sugerentes de tendinopatía. Esto nos anticipa los diagnósticos diferenciales y asociados, capítulo no menor en el STC. El interrogatorio debe explorar si hay otras situaciones fisiológicas o patológicas que desencadenen o agraven un STC: posiciones en el puesto de trabajo y otros elementos ergonómicos, actividades manuales intensas y repetidas en ciclos cortos, gravidez, anticonceptivos hormonales, fracturas de

Buscando el signo de Tinel: se percute sin fuerza excesiva, sobre la proyección del NM, justo por el lado cubital del palmar menor y apenas proximal al túnel carpiano. Se emplea un lápiz o similar, con un área de impacto reducida y roma. Figura 5 68

Los signos de Tinel y Phalen Son las 2 maniobras más habituales para provocar parestesias. El 1º fue descrito por Jules Tinel en 1915(13,14) quien afirmó que la percusión sobre el trayecto de un nervio en el cual hay fibras inmaduras, en proceso de regeneración (p.e. luego de lesión traumática), produce parestesia en el territorrio del nervio afectado. Esto se aplicó también a una zona sufriendo daño por compresión nerviosa. Paul Hoffman, en Alemania, describió el mismo signo el mismo año.(14) Recordemos en la práctica que la percusión debe ser en un área pequeña y sin fuerza excesiva; se dice que la goma del cabo de un lápiz sería el instrumento ideal (ver Figura 5). Este signo no fue asociado por Tinel al STC. Fue Phalen, un cirujano norteamericano, quien en 1957(14) reconoció la utilidad del signo de Tinel para diagnosticar el STC. Además, hizo notar que manteniendo ambas muñecas flexionadas (ver figura 6) por 1 minuto, aparecerán acroparestesias en territorio del NM en muchos pacientes con STC.(14) Aunque muy usados en la práctica clínica como criterios diagnósticos de STC, ambos signos tienen limitaciones: Borelli et al.(11) hallaron que el signo de Tinel tiene una sensibilidad de solo 24%; el de Phalen 70%. La especificidad del primero fue de 65% y la del segundo, 39%. Otros autores hallaron sensibilidad de 67% y 70% y especificidad de 77% y 59% respectivamente.(15) De la revisión de numerosos artículos al respecto(14) se concluye que ambos signos son útiles por su simple ejecución, pero no son los más sensibles ni específicos. La exploración sensitiva realizada con diferentes instrumentos y técnicas ayuda a cuantificar la afectación del NM aunque no hay consenso sobre una prueba de referencia. El tacto estático se explora midiendo umbrales de presión cutánea; el tacto de movimiento (captado por receptores de adaptación rápida) midiendo umbrales de vibración. Para aplicar estímulos de este tipo pueden ser usados diapasones u otros estimuladores de diferentes frecuencias. Para aplicar estímulos Mayo 2009 •

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cuantificables de tacto estático, captados por receptores de adaptación lenta, se usa una batería de monofilamentos de nailon flexibles de diámetros sucesivos (Semmes-Weinstein). La determinación de umbrales de sensibilidad táctil de ambos tipos es útil para el diagnóstico del STC aún en etapas no avanzadas.(3) La hipostesia en territorio del NM no es de presentación precoz; es valiosa y específica si está presente. El umbral de discriminación entre 2 puntos de contacto, que se busca habitualmente desde una separación de 4 a 7 mm, tampoco es un hallazgo precoz. La exploración motora buscando debilidad en la abducción o anteposición del pulgar resistida, se evalúa según muestra la ilustración (ver Figura 7 a y b). Debe hacerse comparativa con respecto a la mano opuesta como en toda correcta semiología de mano. Se le adjudica una especificidad y sensibilidad de entre 60 y 70%, por lo que resulta de valor importante dentro de los signos físicos. (10,12,16,17)

Frente a toda esta información que puede obtenerse por la clínica, podemos preguntarnos si dentro de ella hay un orden de importancia diagnóstica. La literatura consultada nos orienta así: el alivio de parestesias por sacudir la mano (“shaking” o “flicking”), así como los signos de pérdida de discriminación táctil a 7 mm de separación y la atrofia tenar, predicen de forma significativa (p < 0.05) un diagnóstico positivo de STC,(11) tomando como criterio de confirmación del STC el estudio electrofisiológico. Discutiremos este último más adelante. Entonces, todos los síntomas enumerados son moderada o altamente sensibles, pero en general poco específicos. La combinación sintomática formando un patrón de Katz “típico”, la hipoalgesia en territorio del NM y la debilidad de abducción del pulgar son síntomas o signos más compatibles con un estudio eléctrico positivo para STC(10). Lamentablemente para el diagnóstico, los dos últimos signos mencionados no aparecen en etapas iniciales. El examen clínico debe incluir, aunque sea en forma selectiva, todo el miembro superior incluido el hombro y también el raquis cervical. Esto es necesario para la búsqueda de diagnósticos asociados o diferenciales, que no son raros. Se puede afirmar entonces que la semiología clínica completa de un paciente con posible STC es una tarea bastante prolongada que comprende muchas maniobras, un interrogatorio de por lo menos mediana extensión y cierto instrumental. Aunque la exploración clínica exhaustiva de todos los elementos citados puede no ser necesaria en casos muy claros, tampoco debe caerse en el error de establecer un diagnóstico clínico positivo de STC en una consulta muy abreviada, a veces obligada en la práctica por condicionamientos Mayo 2009 •

Buscando el signo de Phalen: nótense los codos flexionados cerca de 90º, las muñecas también, hacia palma, apoyadas entre sí. Se debe esperar hasta 60 segundos. Figura 6

organizativos. Insistimos en que desde el interrogatorio, el STC no debe considerarse como banal ni carente de dificultades y “trampas” diagnósticas y terapéuticas.

Diagnósticos asociados y diferenciales Aunque la presentación típica del STC es frecuente y orienta el diagnóstico clínico, siempre deben tenerse presentes diagnósticos diferenciales y asociados, que tampoco son raros como conjunto. En los casos en que las parestesias son continuas y no tienen incrementos nocturnos o con algunos esfuerzos de la mano, cuando predomina un dolor diferente al “hormigueo”, “adormecimiento” o

Explorando la fuerza del abductor corto del pulgar. Este músculo tenar depende constantemente del mediano y abduce al pulgar del plano de la palma hacia adelante (hacia arriba con la palma horizontal) en la proyección del índice. En esta posición de “antepulsión” participan poco o nada el aductor del pulgar y la parte profunda del flexor corto, inervados por el cubital y que pueden disimular una disminución de fuerzas tenares si se las explora en oposición completa (como contra el meñique). A- El pulgar está abducido y antepuesto, los dedos del clínico empujan hacia la palma. Figura 7a

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El pulgar hace pinza con el índice, el dedo medio o índice del clínico tratan de retroponer al pulgar. Figura 7b

“electricidad” y hay poca precisión en su localización o predomina la irradiación proximal, se debe ser minucioso en la semiología, cauteloso en el diagnóstico positivo y buscar:

Compresiones proximales del nervio mediano Como compresión única se estima que ocurre 1 cada 100 STC, pero también pueden coexistir con el STC como forma de “doble compresión”(18) Compresión en el brazo, por la arcada de Struthers. Puede presentar toda la sintomatología del

NM en el pliegue de codo y antebrazo: 1- Tronco del nervio; está señalado donde puede ser comprimido por la expansión aponeurótica del tendón bicipital o lacertus fibrosus 2- Tendón bicipital distal seccionado y movilizado; se insinúa en su borde el origen de la expansión antedicha 3- pasaje del NM entre los dos haces del pronador redondo 4- El NM se profundiza bajo la arcada fibrosa que une los dos haces de origen del flexor común. Ligeramente modificado de Dujarier C. Anatomie des membres. Paris: Masson; 1924 Figura 8 70

STC más dolor y parestesias braquiales y antebraquiales, disminución de fuerzas en los flexores de los dedos y el pronador redondo e hipoestesia de la región tenar (inervada por la rama cutánea palmar del NM, que se origina y cursa por encima del túnel carpiano). Es un diagnóstico excepcional. Compresiones en el codo y antebrazo (Figura 8) por la expansión aponeurótica del bíceps o lacertus fibrosus, el pronador redondo o la arcada fibrosa entre las inserciones proximales del músculo flexor común profundo. Los síntomas son muy similares a la compresión braquial, aunque el dolor proximal al codo es menos frecuente o intenso. La aparición de dolor o parestesias intensas por la compresión sobre el borde distal del pronador redondo y/o la pronación contra resistencia con codo flexionado apuntan a una compresión por este músculo. Este es mencionado como el nivel de compresión proximal del NM más frecuente.(18) Compresión del nervio interóseo anterior: tiene una presentación diferenciada, acorde con su territorio dependiente motor. Así, no hay debilidad de la abducción del pulgar ni hipotrofia tenar; tampoco acroparestesias del territorio del NM. No es raro que se presente inicialmente con dolor antebraquial poco definido y pérdida de flexión activa de la falange distal del pulgar. En forma aislada no se confunde con un STC, pero raramente puede ser coexistente.

Radiculopatía o mielopatía por espondilosis cervical: Puede ser una patología asociada o un diagnóstico diferencial del STC. Los cambios degenerativos en discos, ligamentos y vértebras pueden causar una mielopatía o compresiones radiculares. Dentro de las múltiples presentaciones clínicas de la espondilosis sintomática, hay síndromes que comprenden dolor cervical y en el miembro superior, parestesias y disminución de fuerzas especialmente en el territorio de C5 y C6. Si no hay cervicalgia en estos casos de radiculopatías,(19) la confusión inicial con STC no es rara. En casos de mielopatías altas, la presentación insidiosa, con dolor y parestesias en miembro superior y pérdida de habilidad manual en las etapas iniciales,(20) pueden llevar a un diagnóstico erróneo de STC. Otras afecciones neurológicas: Algunas polineuropatías con presentación asimétrica con predomino en miembros superiores empeoran la evolución de las neuropatías compresivas preexistentes, tanto que la expresión clínica de un STC predomina ampliamente sobre la de la polineuropatía concomitante.(21) La esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple también pueden compartir elementos clínicos con el STC. Mayo 2009 •

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Las tendinopatías de antebrazo y mano Pueden confundirse con una presentación atípica del STC, o bien coexistir con este. Cabe el mismo comentario para rizartrosis, fibromialgia, y “síndromes de dolor inespecífico”, especialmente de origen laboral. Confirmación diagnóstica Por lo expresado hasta ahora, podemos afirmar que si la semiología clínica es clara y en particular si incluye los hallazgos más específicos, puede establecerse un diagnóstico presuntivo de STC altamente probable. Tanto es así, que exis-

ten autores que deciden la indicación quirúrgica con el diagnóstico clínico sólo.(22) Sin embargo, predominan las publicaciones que consideran que un estudio electrofisiológico (EE) debe incluirse en todo paciente con diagnóstico clínico de STC y en muchas es considerado el estándar óptimo o “gold standard”, aunque no hay un consenso aceptado universalmente sobre el estándar definitivo para diagnosticar un STC(10, 23) Por lo tanto, el diagnóstico positivo de STC estará mejor definido combinando la clínica y el EE.(23) El estudio complementario y tratamiento del STC se desarollarán en el próximo volumen Nº 35 de Tendencias en Medicina

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SPEFAR WELLMAN LIBRE

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BOEHRINGER PRADAXA PRESENTACION DE NOTA


Tromboprofilaxis de cirugía ortopédica mayor – nuevos horizontes terapéuticos – Dr. Marcelo Casey Médico Hematólogo Clínica Olivos - FLENI - Buenos Aires - Argentina

• Dabigatrán es tan eficaz y seguro como enoxaparina para la tromboprofilaxis en reemplazo terapéutico de rodilla y cadera, con la gran ventaja de su administración oral que eleva la tasa de adherencia al tratamiento • Recientemente se publicó un ensayo de costo efectividad que demostró la superioridad de dabigatrán, reduciendo costos a corto y largo plazo.

Cirugía ortopédica mayor: alto riesgo tromboembólico Los pacientes quirúrgicos tienen un alto riesgo tromboembólico y dentro de la cirugía general sin duda la cirugía ortopédica mayor es aquella de mayor riesgo tromboembólico venoso. Entre el 50 al 60% de los pacientes sometidos a una cirugía de reemplazo de prótesis de cadera o rodilla sufren un episodio de tromboembolia venosa (TEV) en ausencia de medidas de tromboprofilaxis. La tromboembolia venosa no solo es grave por su lógica consecuencia de embolismo pulmonar, sino que a largo plazo tanto el síndrome postrombótico como la hipertensión pulmonar son dos complicaciones frecuentes que originan grandes gastos en estos pacientes. El riesgo de tromboembolia venosa no se restringe exclusivamente al periodo hospitalario. Un gran registro quirúrgico americano detectó que los episodios de TEV se producen en el 76% y 47% de los casos de reemplazo de cadera (RTC) y rodilla (RTR) respectivamente. Pautas de profilaxis clásicas Existen múltiples guías de recomendaciones de tratamiento al respecto. Sin duda aquella de mayor peso por los años que se emite, actualmente en vigencia, la séptima emitida por el Colegio Americano de especialistas de tórax (CHEST) indicando como recomendación el uso de heparina de bajo peso molecular, fondaparina o anticoagulantes orales por un periodo de 10 días para el RTR y 28 a 35 días para el RTC. Mayo 2009 •

Cualquiera de estos tres recursos terapéuticos son de alta eficacia pero poseen una serie de desventajas. Los anticoagulantes orales poseen un inicio retardado de acción y requieren de un monitoreo de laboratorio o INR con las consecuencias de la incomodidad por la realización de dicho test y el costo asociado. La principal desventaja de las heparinas y la fondaparina es la aplicación subcutánea, que sin duda reduce la adherencia a esta estrategia terapéutica ya que solo un bajo porcentaje de pacientes puede autoinyectarse, requiriendo asistencia de enfermería. Debemos sumar además dentro de los riesgos de las heparinas la trombocitopenia.

Nuevas terapéuticas orales: Dabigatrán En los últimos años la industria farmacéutica se ha lanzado a la investigación de moléculas anticoagulantes orales, siendo el etexilato de dabigatrán el primero en ser aprobado para su uso por la oficina regulatoria europea (EMEA) y en los últimos meses en la gran mayoría de los países de nuestra región. Dabigatrán es un inhibidor directo de la trombina. La trombina es un objetivo terapéutico muy interesante ya que participa tanto de la cascada de la coagulación y tiene un potente efecto proinflamatorio, ademas de ser un importante agente agregante plaquetario. Las principales características de esta nueva molécula son: - efecto anticoagulante predecible, - dosis oral fija, - no requiere monitoreo de laboratorio,

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Casey M

- no interactúa con alimentos y la interacción con medicamentos es mínima, - inicio y final de acción rápido - no posee el riesgo de trombocitopenia. La dosificación es simple y surge de los ensayos RENOVATE y REMODEL: una dosis inicial de 110 mg a las 4 horas de la cirugía o 220 mg en el supuesto caso que se quiera retrasar su administración para asegurar la hemostasia quirúrgica. Dabigatrán además se presenta en forma de comprimidos de 75 mg para los casos de insuficiencia renal (clearance de 30 a 50 ml/min ya que clearance menores a 30 ml/min constituyen formal contraindicación) o en los casos que el paciente reciba además amiodarona. El periodo que debe recibir el paciente dabigatrán es de 10 días post RTR y 28 a 35 días post RTC.

Estudios comparativos La aprobación de EMEA fue basada en los resultados de los ensayos clínicos RENOVATE (RTC) y rodilla REMODEL (RTR) ensayos randomizados comparando en forma directa con enoxaparina 40 mg subcutáneo al día. La eficacia en ambos estudios fue determinada por la tasa de tromboembolia venosa y embolia de pulmón, la primera determinada por venografia con contraste y la seguridad por la tasa de hemorragia mayor que incluía la hemorragia en sitio quirúrgico, caída de hemoglobina en 2 g/dl, sangrado en órganos críticos, sangrado fatal, reoperación por sangrado y necesidad de interrumpir el tratamiento. En ambos ensayos dabigatrán fue tan eficaz y seguro como la enoxaparina: RENOVATE : TEV y mortalidad 8.6%, 6.0% y 6.7% respectivamente para dabigatrán 150 mg, 220 mg y enoxaparina respectivamente mientras que la tasa de sangrado mayor fue de 1.3%, 2.0% y 1.6% respectivamente. En el ensayo REMODEL la tasa de TEV y mortalidad fue de 40.5%, 36.4% y 37.7% respectivamente mientras que la tasa de hemorragia mayor fue de 1.3%, 1.5% y 1.3% respectivamente.

En ambos ensayos se determinó además como evento de seguridad la tasa de elevación de transaminasas y los eventos cardiovasculares posteriores a la suspensión del tratamiento, no observando diferencia en relación a enoxaparina en la tasa de estos eventos. Ambos ensayos demuestran claramente que dabigatrán es tan eficaz y seguro como enoxaparina con la gran ventaja de su presentación oral que facilita su administración y eleva sin duda la tasa de adherencia al tratamiento. Recientemente se publicó un ensayo de costo efectividad que demostró la superioridad de dabigatrán, reduciendo costos a corto y largo plazo.

Perspectivas Dabigatrán esta siendo testeado en otras indicaciones. Su uso en el tratamiento de la TEV se evalúa en los estudios RECOVER y REMEDY; en la fibrilación auricular el estudio RELY y en los sindromes isquémicos agudos el estudio REDEEM. La ventaja de no requerir monitoreo de laboratorio probablemente se hará más evidente al utilizarse en la fibrilación auricular o el tratamiento de la TEV. En el curso del corriente año estarán disponibles los resultados de los ensayos de fibrilación auricular y TEV. Bibliografía 1- Ericksson B. et al. Lancet 2007; 370: 949 - 956. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomized, double blind. noninferiority trial. 2- Ericksson B et al. J. Thromb. And Haemost. 2007;5: 2178-85 Oral dabigatran etexilate versus subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. 3- S. Wollowacz et al. Clinical therapeutics 2009, vol 31:194-212. Economic evaluation of dabigatran etexilate for the prevention of venous thromboembolism after total knee and hip replacement surgery.

EL OBSERVADOR INSTITUCIONAL LIBRE IMPAR

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DERMUR VITIA LIBRE


AZUL FM PODER CIUDADANO LIBRE


Fenómeno de Raynaud Dr. Jorge Facal, Dr. Gabriel Maciel, Dra. Sandra Consani, Dr. Alejandro Fernández, Dra. Rosario Taroco. • El fenómeno fue descrito por primera vez en 1862 por Maurice Raynaud como episodios transitorios de isquemia digital originados por una respuesta exagerada del sistema nervioso central ante la presencia de estímulos fríos. • En la actualidad, se reconoce como un fenómeno más complejo, de interés para el médico clínico ya que puede ser la primera manifestación de enfermedades sistémicas, además de afectar la calidad de vida de quien lo padece. El fenómeno de Raynaud Se define por la presencia de episodios de vasoespasmo desencadenados por frío o estrés, a nivel de pequeñas arterias y arteriolas de las partes acras del organismo tales como dedos de manos y pies. Puede afectar también labios, orejas, nariz y lengua.1,2 Su prevalencia es entre 3 y 5% de la población general y pueden existir variaciones según el clima. Afecta con mayor frecuencia a las mujeres (M:H-5:1).1,3 Clínica Se caracteriza por presentar tres fases sucesivas, aunque no siempre están todas presentes. Una primera fase de palidez secundaria a la isquemia por vasoconstricción, una segunda fase de cianosis por estasis sanguínea con aumento de la hemoglobina desoxigenada y una última fase, de rubor por repercusión. Estos cambios de la coloración no sobrepasan en general las articulaciones metacarpofalángicas y raramente existe afección del pulgar (Foto 1). La fase más típica y que no debe faltar para el diagnóstico es la primera, mientras que la segunda y tercera son prescindibles para el mismo.2,4 Se ha de distinguir de otros acrosíndromes vasculares tales como: - acrocianosis: caracterizada por la cianosis persistente en zonas acras, con mayor afectación de manos que de pies, sin dolor, que puede agravarse con el frío. Es más frecuente en manos que en pies y algo más frecuente en mujeres. - eritromelalgia: definida como episodios paroxísticos de eritema, dolor urente, que predomina a nivel de miembros inferiores y también es algo más frecuente en mujeres.1,2,4 Mayo 2009 •

Clasificación: ¿primario o secundario? El fenómeno se define como primario (Enfermedad de Raynaud: 70% de los casos), cuando no existe una enfermedad de base que lo explique, se trata de un trastorno puramente funcional, sin daño endotelial. Existe un aumento de la actividad de los receptores alfa 2 adrenérgicos a nivel del músculo liso de los vasos periféricos, que determina una respuesta vasoconstrictora excesiva a dicho nivel.3,5 Clínicamente se caracteriza por la aparición antes de los 30 años (aunque en el 27% de los casos puede comenzar luego de los 40 años), afectación simétrica, ausencia de edema, ulceración, necrosis, examen capilaroscópico normal, anticuerpos antinucleares (ANA) con títulos menores a 1/160 y VES normal (criterios de LeRoy y Medsger). Puede existir asociación familiar y acompañarse de migraña y de angina de Prinzmetal (AP).1 El fenómeno de Raynaud (FR) secundario (30% de los casos) abarca un espectro de diferentes entidades, tales como enfermedades autoinmunes, enfermedad arterial periférica y fenómenos paraneoplásicos. (Tablas 1-2)3,5,8 En estos casos, existe una disfunción endotelial desencadenada por mecanismos inmunomediados y/o por episodios de isquemia-reperfusión, con una sobreexpresión de moléculas de adhesión (E-selectina, P-selectina, VCAM-1, ICAM-1) con descenso de vasodilatadores (prostaciclinas, óxido nítrico) y aumento de vasoconstrictores (endotelina) a lo que se asocian cambios estructurales a nivel microvascular con fibrosis intimal y angiogénesis anormal. Desde el punto de vista clínico, los elementos que orientan a una causa secundaria son: edad de inicio luego de los 30 años, afección asimétrica, ataques severos (presencia de úlceras, necrosis), manifestaciones sistémicas (esclerodactilia, disfa-

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Maciel G, Consani S

y colaboradores

tico del FR. El mejor predictor de transicion es la capilaroscopía (valor predictivo positivo de 47%) y en segundo lugar, la presencia de ANA (valor predictivo positivo 30%).3,6,7 Se destaca el valor diagnóstico de la capilaroscopía. Si bien no existen patrones patognomónicos, su resultado ayuda a distinguir entre FR primario y secundario y dentro de los últimos, orienta a determinadas entidades. Un determinado patrón capilaroscópico puede preceder en años al resto de las manifestaciones clínicas de una enfermedad autoinmune sistémica.

Fenómeno de Raynaud en paciente con esclerosis sistémica difusa.

Foto 1

gia, disnea, artritis, etc.), capilaroscopía anormal, títulos de ANA mayores a 1/160.1 El riesgo de que un FR sea secundario (en general, a colagenopatías) es entre 5 y 12.6%, y el resto de las manifestaciones sistémicas aparecen en general en promedio en los 2 años siguientes al diagnós-

Causas de FR secundario3,5,8

Enfermedades autoinmunes sistémicas (EAS)

Neoplasias

Fármacos

Esclerosis sistémica (ES) (>90%) Enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC) (85%) Lupus eritematoso sistémico (10-45%) Tromboangeítis obliterante (43%) Síndrome de Sjögren (30%) Artritis reumatoidea (20%) Dermato/Polimiositis (20%) Feocromocitoma Síndrome carcinoide Ergotamínicos Betabloqueantes Bromocriptina Interferón alfa Vincristina Vinblastina Bleomicina Cisplatino

Enfermedades profesionales

Martillo neumático Instrumentos vibratorios Exposición al cloruro de vinilo

Hemopatías

Policitemia vera Crioaglutininas Crioglobulinas Paraproteinemias

Síndromes compresivos

Costilla cervical Síndrome del escaleno Síndrome del túnel carpiano

Misceláneas

Hipotiroidismo Silicosis Distrofia simpática refleja

Tabla 1

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Diagnóstico El diagnóstico de FR es clínico. En caso de que no exista evidencia clínica de una enfermedad subyacente, la capilaroscopía y titulación de ANA orientan a causas secundarias, lo que remarca lo fundamental del seguimiento evolutivo de estos pacientes. (Ver tabla 2) Tratamiento Farmacológico El tratamiento consiste en medidas no farmacológicas, farmacológicas y de existir una enfermedad de base el tratamiento correspondiente a cada caso. Las medidas no farmacológicas pueden ser suficientes en casos leves. Consisten en evitar la exposición al frío, estrés, tabaquismo, fármacos vasoconstrictores, triptanos, cocaína, etc. Dentro de los fármacos utilizados, se distinguen distintos grupos: calcioantagonistas, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina II (IECA), inhibidores del receptor de angiotensina II (ARAII), bloqueantes alfa-1 adrenérgicos, inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la fosfodiesterasas, análogos de las prostaglandinas, inhibidores de la endotelina, tratamientos tópicos, tratamientos quirúrgicos y terapias experimentales. Calcioantagonistas Son de primera línea en el tratamiento farmacológico del FR. El grupo de las dihidropiridinas (nifedipina, amlodipina, felodipina) es el que ha demostrado mayores beneficios, por una acción más selectiva sobre la circulación periférica. Son vasodilatadores y también inhiben la activación plaquetaria. Nifedipina: es el más estudiado dentro de este grupo; según algunos estudios reduce un 66% la frecuencia y severidad de los ataques.1,3 La dosis indicada para las formulaciones de acción retardada es de: 30 a 60 mg vía oral día. Efectos secundarios: edema de miembros inferiores, cefaleas, constipación, hipotensión, etc. Amlodipina: reduce un 50% la frecuencia y severidad de los ataques. La dosis diaria es 5 a 20 mg. Mayo 2009 •

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SPEFAR PERIFAR CON CODEINA LIBRE


GRAMON BAGO GASTRIAL LIBRE


Fenómeno de Raynaud

Los resultados con diltiazem, verapamil y nicardipina son irregulares.

IECA Este grupo de fármacos además de inhibir a la enzima conversora de angiotensina II, también impiden la degradación de las bradiquininas, las que ven aumentado su efecto estimulante en la generación de óxido nítrico a nivel endotelial, con la consiguiente vasodilatación a nivel microvascular. El más estudiado dentro de este grupo para el tratamiento del FR es el quinapril, a una dosis diaria de 5 a 10 mg.9 ARA II El empleo de losartán en dosis diarias de 50 mg ha demostrado reducir la severidad y frecuencia de los episodios de FR. En algunos estudios ha resultado más eficaz que nifedipina (valorado a través de clínica, doppler y dosificación sanguínea de VCAM-1). Entre los posibles efectos secundarios se encuentran: cefalea, fatiga, diarrea, hipotensión .1,3,9,10

Valoración de paciente con FR Edad de inicio de los síntomas Sexo Profesión (exposición al frío, vibraciones) Ficha patronímica Fármacos (vasoconstrictores, citostáticos) Antecedentes familiares de FR, migraña, AP, EAS. Afectación simétrica o asimétrica Severidad y frecuencia de los ataques Síntomas que orienten a enfermedad sistémica (balance lesional): -lesiones cutáneo-mucosas -artralgias Enfermedad actual -disfagia -disnea, tos seca -síndrome seco -historia gineco-obstétrica -síntomas nefro-urinarios

Examen físico

Pulsos Presencia de úlceras, necrosis digital, Dedos en “salchicha” Esclerodactilia Telangiectasias Microstomía Calcinosis Eritema malar Lívedo reticularis Artritis Deformaciones articulares Nódulos subcutáneos, etc.

Capilaroscopía

Normal: controles cada 6 a 12 meses. Alterada: valor predictivo + de 47%

Titulación de ANA

<1/160: orienta a FR primario. >1/160: completar valoración serológica (según orientación clínica): - anticuerpos anti SCL70, anti centrómero, anti U1-RNP, - anti ADNdc, anticuerpos antifosfolífidos, anti Ro, anti La, - anti Jo1, factor reumatoideo, crioglobulinas.

Radiografía de manos

Acroosteólisis

Bloqueantes Alfa 1 Adrenérgicos El más estudiado ha sido la prazosina, que es un bloqueante alfa-1 adrenérgico; dosis diaria de entre 1 y 2 mg. Los efectos secundarios más relevantes son: hipotensión ortostática y taquicardia.9 ISRS La fluoxetina dosis de 20 a 40 mg día también ha demostrado beneficios.1,9 Inhibidores de la fosfodiesterasas Las fosfodiesterasas degradan al GMPc, que media los efectos del óxido nítrico (potente vasodilatador, inhibidor de la activación plaquetaria e inhibidor de la proliferación del músculo liso vascular). La inhibición de esta enzima acentúa la acción de dicho mediador. Estos fármacos además son útiles en el tratamiento de la hipertensión pulmonar que se puede asociar al FR en el contexto de algunas enfermedades autoinmunes sistémicas (fundamentalmente, esclerosis sistémica). El agente más reconocido de este grupo es el sildenafil con una dosis diaria de 50 mg, que puede aumentarse en casos severos. Se dispone en la actualidad de otros fármacos dentro de este grupo como tadalafil con mayor vida media respecto al sildenafil (17.5 vs 3.8 horas). La indicación sería en casos de FR severo sin respuesta al sildenafil.9,11 La pentoxifilina y el cilostazol se emplearían en formas leves (si bien los resultados son discordantes). No han demostrado beneficios en formas severas.9 Mayo 2009 •

Tabla 2

Análogos de las prostaglandinas Tienen un efecto vasodilatador, inhiben la agregación plaquetaria, la quimiotaxis de leucocitos y su adhesión al endotelio. Iloprost (análogo de la prostaciclina PGI2) ha demostrado reducir la frecuencia y severidad de los ataques, así como un aumento en la cicatrización de las úlceras digitales. La dosis es 0.5 a 2.0 mg/kg de peso/minuto en infusión intravenosa de 6 a 24 horas por 2 a 5 días. Se repite en los meses de invierno cada 4 a 6 semanas. Sus efectos secundarios son: cefaleas, náuseas, hipotensión, dolor torácico (en pacientes con coronariopatía), arritmias, rubor facial, fiebre, etc.1,3,9

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Maciel G, Consani S

y colaboradores

Patrones capilaroscópicos orientadores a Enfermedades Autoinmunes Sistémicas ES difusa (patrón activo)

Áreas avasculares Hemorragias Asas dilatadas

ES limitada (patrón lento)

Megacapilares Asas tortuosas

EMTC LES Tabla 3

Asas dilatadas Pueden existir áreas avasculares Capilares en tirabuzón Longitud >750 micras en >1/3 de los capilares

Existen otros análogos de las prostaciclinas en estudio: epoprostenol, treprostinil, beraprost, alprostadil. Son de elección en pacientes que asocian hipertensión arterial pulmonar. Su elevado costo limita el uso en nuestro medio.

Inhibidores de la endotelina La endotelina es un potente vasoconstrictor, inductor de fibrosis e inflamación. El bosentán es un inhibidor no selectivo de sus receptores, también aprobado para el tratamiento de la hipertensión pulmonar en dosis de 62.5 a 250 mg/día por vía oral. Sus efectos secundarios son: cefaleas, aumento de enzimas hepáticas. Actualmente están en desarrollo nuevos fármacos dentro de este grupo con acción selectiva sobre los receptores tipo A con un mayor beneficio terapéutico: sitaxsentan y ambrisentan.1,9 Otros Tratamientos del FR Tratamientos tópicos La nitroglicerina tópica contribuye a disminuir la severidad de las crisis, pero puede determinar efectos indeseables como cefalea.9 Tratamientos quirúrgicos En casos de necrosis digital se ha de proceder a la debridación y de existir compromiso óseo a la amputación digital. No se recomienda la simpatectomía proximal; mientras que en casos severos sin respuestas a otros tratamientos tendría indicación la simpatectomía digital selectiva.1,3,9 Agentes antiplaquetarios y heparinas Si bien no hay resultados contundentes se recomienda el uso de ácido acetilsalicílico en dosis bajas. En cuanto al empleo de heparina se recomienda su uso en caso de crisis isquémica persistente o ante la evidencia que sugiera oclusión arterial 82

por 48 a 72 horas (asociada a calcioantagonistas e iloprost).1

Estatinas Las estatinas pueden ser útiles en el tratamiento del FR asociado a úlceras digitales en la esclerosis sistémica. Las estatinas tienen varios efectos que preservan la estructura y función vascular y retardan la injuria vascular. Los trabajos utilizan una dosis de atorvastatina de 40 mg diarios.12,13 Terapias experimentales Se han utilizado bloqueadores selectivos de los receptores alfa-2 adrenérgicos, inhibidores de la Rho-kinasa. También se ha descrito la infusión intravenosa de CGRP (péptido relacionado al gen de la calcitonia) que es un neuropéptido vasodilatador, al que recientemente se le ha atribuído un papel relevante en casos de FR secundario. Bibliografía 1. Wigler F. Raynaud´s phenomenon.NEJM.2002;347(13):10011008. 2. Alayón C, DeAnda G, Magga D, Gargiulo E, Amor F, Méndez E. La capilaroscopía en los acrosíndromes vasculores. Arch Med Int.2003; XXV, 2-3:59-63. 3. Joven B, Carreira P. Síndrome de Raynaud: etiología y manejo. Reumatol Clín.2008;4(2):49- 66. 4. García de la Peña Lefebre P, Zea Mendoza A.C. Protocolo de estudio de paciente con fenómeno de Raynaud. Medicine2000; 8(30):1579-1582. 5. Hirschl M, Hirschl K, Lenz M, Katzenschlager R, Hutter HP, Kundi M. Transition from primary Raynaud´s phenomenon identified by diagnosis of associated disease. Arthritis & Rheumatism 2006; 54(6):1974-1981. 6. Spencer-Green G. Outcomes in primary Raynaud phenomenon. Arch Intern Med.1998;158:595-600. 7. Gerbracht D, Steen D, Ziegler G, Medsger T, Rodan G. Evolution of primary Raynaud`s phenomenon (Raynaud`s disease) to connective tissue disease. Arthritis and Rhematism 1985; 28(1):87-92. 8. Olin J. Thromboangeiitis obliterans (Buerger`disease). NEJM2000.343(12):864-869. 9. Nikolova S, Muller-Ladno U. New lines in therapy of Raynaud`s phenomenon. Rheumatol Int.2008; 29(4):355-363. 10. Dziadzio M, Denton C, Smith R, Howell K, Blaan A, Bowers E, Black C. Losartan therapy for Raynaud`s phenomenhon and scleroderma. Arthritis & Reumatism 1999; 42(12):26462655. 11. Caglayan E, Hutgeburth M, Karusch T, Wehrauch J, Hunzelmann N, Kriger T, Erdmann E, Rosenkranz. Phosphodiesterase type 5 inhibition is a novel therapeutic option in Raynaud disease. Arch Intern Med 2006; 166:231-233. 12. Abou-Raya A, Abou-Raya S, Helmii M. Statins: potentially useful in therapy of systemic sclerosis-related Raynaud´s phenomenon and digital ulcers. J Rheumatol 2008;35:1801-1808. 13. Kuwana M., Kaburaki J., Okazaki Y., et al. Increase in circulating endothelial precursors by atorvastatin in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2006; 54:1946-1951.

Mayo 2009 •

en Medicina


Antisépticos en Odontología – Puesta al día – Dra. Renée Romero • Los odontólogos están expuestos a una gran variedad de microorganismos contenidos en la sangre, secreciones orales o respiratorias del paciente. • El control de las infecciones tiene por objetivo evitar esta transferencia de microorganismos desde el odontólogo al paciente, del paciente al odontólogo y entre paciente y paciente.(3;5) Introducción y Definiciones La cavidad bucal nunca está quirúrgicamente estéril, la mayor parte de la contaminación puede evitarse antes de la intervención realizando, entre otras medidas, la limpieza de la piel de la cara y la mucosa bucal con antisépticos.(6) El uso de antisépticos en Odontología tiene por objetivo: • eliminar la posibilidad de infección (cuando se usan para realizar los campos operatorios), • tratar infecciones (candidiasis, gingivitis ulceronecrotizante aguda) • contribuir a resolverlas de la forma más eficaz y segura posible (utilizados para lavado de seno maxilar, cavidades quísticas, lechos quirúrgicos, coadyuvantes en tratamiento de enfermedad periodontal). Es conveniente precisar algunas definiciones: • Asepsia: conjunto de acciones diseñadas para evitar la infección de la herida durante la cirugía. • Antisepsia: conjunto de procedimientos que eliminan formas vegetativas bacterianas ubicadas en tejidos vivos. • Antiséptico: sustancia que al aplicarla tópicamente en tejidos vivos destruye los microorganismos o impide su crecimiento. Un antiséptico debe poseer algunas propiedades específicas para cumplir con su objetivo: • debe actuar rápidamente aún en presencia de exudados, • ser de eficacia prolongada, • tener tensión superficial baja, • no ocasionar irritación ni dolor en el sitio de aplicación, no ser alergénico, A la vez, es deseable que sea inodoro, que no manche o tiña las superficies donde se aplica y que tenga sabor agradable. Mayo 2009 •

en Medicina

Profesora de la Cátedra de Farmacología y Terapéutica. Asistente de la Cátedra de Cirugía Buco Maxilo Facial II. Facultad de Odontología. Universidad de la República. Uruguay

Para lograr los mejores resultados debemos respetar las condiciones óptimas de aplicabilidad del antiséptico: • limpiar la piel antes de su aplicación, • usar la concentración adecuada dejándola actuar el tiempo necesario, • tener presente la fecha de preparación y caducidad de la solución. En cirugía buco maxilo facial se utilizan habitualmente para la limpieza de la piel: alcohol etílico, alcohol yodado, yodopolivinilpirrolidona y clorhexidina. Para la antisepsia de la mucosa utilizamos yodopolivinilpirrolidona y clorhexidina. Si ante un mismo problema clínico tenemos varias opciones terapéuticas, las decisiones se deben tomar a partir de la valoración de los efectos beneficiosos y los riesgos comparativos.(1) Es necesario evaluar eficacia y efectos indeseables de cada agente utilizado. Habitualmente consideramos eficaz aquel antiséptico que es capaz de disminuir el número de microorganismos presentes y seguro aquel antiséptico del que no se observan daños evidenciables, irritación local, dolor, alergia.

Alcoholes Alcohol etílico El uso del alcohol como antiséptico data de 1930 y no se ha detectado aún resistencia bacteriana. El alcohol etílico es el que se usa más frecuentemente, es menos tóxico que el isopropílico. Es un bactericida de acción intermedia. Activo frente a bacterias Gram (+) y Gram (-).(9) Posee acción variable frente a hongos y virus. Es activo frente al VIH, e inactivo frente a esporas. Es un antiséptico de acción rápida y se inactiva frente a materia orgánica. 83


Romero R.

Alcoholes Rápida acción bactericida. Desnaturaliza las proteínas, reduce tensión superficial. Se inactiva con materia orgánica. Aumenta su acción con agua, detergentes o antisépticos. Lesiona tejidos, favorece el posterior crecimiento bacteriano. Tabla 1

Actúa desnaturalizando las proteínas bacterianas en presencia de agua. El etanol 70º solo se usa para antisepsia de piel, preparación del paciente y lavado quirúrgico del personal por su rápida acción. Hay estudios que afirman que es superior al lavado con clorhexidina y povidona yodada y puede aplicarse sin cepillado, pero no tiene la acción residual de la clorhexidina. El alcohol asociado a otros antisépticos se usa para antisepsia de piel y desinfección de campo quirúrgico del paciente y de las manos del equipo quirúrgico. Esta asociación tendría una acción residual mayor a yodopovidona y similar o mayor a clorhexidina. La asociación antiséptico-alcohol puede utilizarse como complemento del lavado quirúrgico porque se ha demostrado que la clorhexidina aplicada por dos minutos y seguida de aplicación de alcohol clorhexidina durante 30 segundos es más eficaz y altera menos la piel que el lavado con clorhexidina durante 5 minutos.(11; 12) La asociación de alcohol a los antisépticos acarrea sin embargo algunos inconvenientes. El alcohol es irritante en zonas erosionadas, lesiones de piel y mucosas y es inflamable. Cuando se prepara el campo operatorio con antisépticos que contienen alcohol y se utilizará bisturí eléctrico láser o electrocoagulación es necesario asegurar el secado completo del producto sobre el paciente y los campos, para evitar quemaduras.(8)

Halogenados Yodo y derivados El yodo es muy activo contra bacterias Gram positivas y Gram (-), hongos, micobacterias, virus y esporas. Es un oxidante, precipita proteínas bacterianas y altera la membrana celular de éstas. El yodo es un bactericida eficaz pero precipita en presencia de proteínas, mancha la piel y las ropas, es irritante y puede ser alergénico. La aplicación continuada del yodo puede retrasar la cicatrización de heridas. La Tintura de yodo (alcohol y yodo) se usa para preparación preoperatoria de la piel en cirugía y 84

debe removerse con alcohol 70º inmediatamente después y secar adecuadamente, porque puede irritar la piel.

Yodóforos Son la forma más común de aplicación tópica de yodo. La actividad antiséptica depende de la liberación de yodo libre. Un yodóforo es un portador de yodo o agente liberador de yodo más estable en solución que las soluciones acuosas o las tinturas de yodo. Los yodóforos son menos activos contra hongos y esporas que las tinturas (soluciones alcohólicas). Son inactivados en menor grado por la materia orgánica que el yodo, más solubles en agua y penetran mejor en la célula bacteriana. La polivinil pirrolidona es un polímero que se une al yodo libre. Este complejo polivinil pirrolidona– yodo mantienen la actividad germicida del yodo y lo libera lentamente al actuar como un reservorio del mismo. La yodopolivinil pirrolidona es un yodóforo en el que la acción germicida se mantiene, pero tiene como desventaja la falta de autoesterilidad de las soluciones que pueden contaminarse con Pseudomonas.(14) Es un bactericida de potencia intermedia, con elevada actividad frente a cepas Gram (+) y Gram (-), virus con cubierta, virus sin cubierta y hongos. Su actividad frente a micobacterias es variable. Es poco activa frente a esporas. La acción antiséptica es afectada por el pH, la temperatura, el tiempo de contacto, la concentración de yodo disponible y la concentración de los emolientes. Se neutraliza rápidamente en presencia de materia orgánica.(9) La yodopolivinil pirrolidona es el antiséptico que usamos en cirugía para antisepsia de piel y mucosas. Para el cirujano la coloración del producto es una ventaja ya que evidencia la extensión de la zona tratada con el antiséptico. La yodopolivinil pirrolidona es poco irritante para la piel, a pesar de ello, algunos pacientes relatan “sensibilidad” (interpretada como idiosincrasia o como hipersensibilidad al yodo), que puede evolucionar a erupción con urticaria. Cuando se usa como antiséptico en obstetricia puede haber captación de yodo por el recién nacido. Cuando se aplica en quemados y adultos sanos sobre mucosas se ha observado en algunos pacientes un aumento del yodo sérico, pero no se han notificado problemas con hormonas tiroideas salvo en neonatos.(12) Al igual que con el alcohol, no hay notificaciones de resistencia bacteriana a la povidona yodada. Clorhexidina La clorhexidina es un antiséptico que se descubrió a fines de 1940. Se usa como terapia coadyuvante en la prevención, manejo y control de infecciones orales desde 1970. Mayo 2009 •

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Antisépticos en Odontología

Después de la Periodoncia la especialidad que más utiliza la clorhexidina es la Cirugía bucal. La clorhexidina se usa para la antisepsia de la piel, previa a la cirugía bucal (campo externo) y para la antisepsia de las mucosas (campo interno). Se ha estudiado el efecto de la clorhexidina al 0.12% en exodoncias de los terceros molares, para la prevención de alveolitis secas y se concluyó que en pacientes no fumadores y fumadores previno en un 56% la alveolitis en comparación con el grupo control en el que no usó clorhexidina.(15) La clorhexidina es un antiséptico derivado de una biguanida de carga positiva, catiónica a pH fisiológico, con gran sustantividad y amplio espectro de actividad antibacteriana.(18) Posee dos anillos simétricos de 4 clorofenil y dos grupos biguanidas conectados por una cadena central de hexametileno. La clorhexidina es una base, pero se mantiene más estable como sal. La preparación más usada en odontología, por su alta solubilidad en agua y capacidad de liberación a pH fisiológico del componente activo, es la sal de digluconato de clorhexidina, que se considera bactericida de potencia intermedia. La sal de gluconato de clorhexidina es activa en concentraciones de 0,5 al 4% frente a bacterias Gram (+), menos activa frente a Gram (-) y posee menor actividad frente a hongos, micobacterias y virus con cubierta (VIH). Es medianamente activa ante proteus, pseudomonas y Micobacterium tuberculosis. No actúa contra esporas. El pH óptimo para la actividad bactericida de la clorhexidina está entre 5,5 y 7. Se une fuertemente a la hidroxiapatita, la película orgánica del diente, la mucosa oral, proteínas salivales y a las bacterias. Se une también a las moléculas de carga negativa, fundamentalmente a grupos fosfato en los lipopolisacáridos de la cápsula de las bacterias Gram (-) y grupos carboxilo de las proteínas, impidiendo el transporte de sustancias. La clorhexidina desestabiliza y penetra las membranas bacterianas, precipita el citoplasma e interfiere con la función de la membrana inhibiendo la utilización de oxígeno, lo que causa una disminución de los niveles de ATP y muerte celular. Es activa en presencia de materia orgánica, incompatible con jabones, yodo y fenoles. Se inactiva fácilmente por aniones inorgánicos y orgánicos. Cuando es ingerida accidentalmente, el 90% se excreta por las heces y el resto por el tracto urinario. No se acumula ni se metaboliza a productos lesivos. Posee un índice terapéutico elevado. La aplicación de clorhexidina es exclusivamente para uso local y no debe tragarse. Las soluciones hidro-alcohólicas (12% de alcohol) incrementarían el riesgo de cáncer bucofaríngeo en el uso crónico, Mayo 2009 •

por lo que no deben usarse de forma continua por más de 2 a 3 meses.(18) La clorhexidina rara vez provoca reacciones cutáneas, pero su uso prolongado y repetido puede ocasionar dermatitis por contacto y fotosensibilidad en el 8% de los usuarios. Los efectos secundarios son leves y transitorios: manchas pardas, alteración del gusto, sabor amargo, descamación de la mucosa bucal, coloración del dorso lingual, sensación urente de la lengua o tumefacción parotídea. Como la clorhexidina se usa de manera amplia a nivel sanitario y doméstico, la exposición a la misma es frecuente.(16) Al usarla en concentraciones bajas en piel o mucosas produce pocos efectos indeseables. No obstante, desde 1960 se han comunicado reacciones de hipersensibilidad que varían desde rash cutáneo leve hasta shock anafiláctico (en 1965 aparece el primer informe de hipersensibilidad cutánea en The Lancet). Las características de la alergia a la clorhexidina son similares a las de la producida por el látex. Está mediada por IgE. Se produce entre 20 y 40 minutos luego de la exposición. No se ha demostrado que ocasione sensibilización en los trabajadores de la salud.

Conclusiones Los antisépticos son esenciales en el control de la infección. Los que se utilizan en cirugía buco maxilo facial tienen distintas características y el proceso de selección debe basarse en la evidencia científica de seguridad y eficacia del antiséptico. Una Revisión Cochrane(10) afirma que no está claro si el uso de la clorhexidina para el lavado preoperatorio del paciente y personal de salud previene la infección del sitio quirúrgico. El uso de una solución antiséptica para estos fines se realiza sistemáticamente porque se cree que ayudará a prevenir la infección en la zona de la intervención. La revisión encontró varios ensayos que incluían más de 10.000 pacientes que no mostraron pruebas claras de un beneficio con el uso de clorhexidina sobre otros productos de lavado. Asimismo el informe de NICE(19) referente al uso Compuestos Yodados Inorgánicos Bactericidas, amebicidas, virulicidas y fungicidas. Tóxicos e irritantes. La sangre neutraliza su acción. Compuestos Yodados Orgánicos Liberan Yodo Menos irritantes, no tiñen Se contaminan Actividad residual mínima

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Tabla 2 85


Romero R.

Gluconato de Clorhexidina

Figura 1 Gluconato de Clorhexidina Bactericida en piel y mucosas Afecta permeabilidad de pared celular Gran sustantividad No es cancerígeno ni tóxico Pigmentación amarilla de dientes y restauraciones Disminución de percepción del gusto Tabla 3

de colutorios de clorhexidina previos a la realización de procedimientos dentales invasivos para disminuir la incidencia de endocarditis bacteriana no demostraron eficacia.

Atendiendo a la experiencia clínica puede considerarse que en Odontología para la antisepsia de piel resulta seguro y relativamente eficaz la aplicación de alcohol 70º, la sal de gluconato de clorhexidina al 2% en solución acuosa y la yodo polivinil pirrolidona con 1% de yodo activo. Para la antisepsia de mucosas se utiliza yodopovidona o gluconato de clorhexidina al 0,12%, solución hidroalcohólica (colutorios usados para realizar enjuagues bucales) o la solución acuosa de gluconato de clorhexidina al 1%. No contamos aún con concentraciones de soluciones acuosas menores a 1%. La eficacia comparada de estos agentes aún no ha sido suficientemente evaluada así como tampoco la eficacia y seguridad de las distintas concentraciones de un mismo antiséptico como en el caso del gluconato de clorhexidina. A pesar del uso extendido y de que existen muchas publicaciones que avalan el uso de estos antisépticos, la mayoría de los ensayos son in vitro, no se refieren específicamente a la cara o a la boca y no hay suficiente prueba de la superioridad de la acción antiséptica de la clorhexidina con respecto a la yodopolivinil pirrolidona sobre la mucosa bucal. Si es indudable su eficacia bactericida sobre los microorganismos de la placa dental. Debemos asumir que se necesitan más ensayos clínicos controlados para demostrar científicamente la eficacia y seguridad de estos antisépticos y emprender en conjunto con el equipo de salud el desafío de realizarlos.

Bibliografía in clinical prectice. Barnett Michael l. J Am Dent Assoc 2003; 134; 699-704

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2- Revista colombiana de Psiquiatría, Vol. XXXVI Nº 1 2007. Metodología de investigación y lectura crítica de estudios. Ruiz Morales, Álvaro J; Vargas Abello, Lina María.

9- Red Orbit. Topical antiseptics in Healthcare. htp:// www.redorbit.com.

14- Arévalo,Jm; Arribas, M; Hernández,M. Guía de utilización de antisépticos. Hospital Clínico San Carlos de Madrid.

10- Webster J, Osborne S. Baño o lavado preoperatorio con antisépticos cutáneos para la prevención de la infección del sitio quirúrgico. (Revisión Cochrane traducida). Biblioteca Cochrane Plus, número 3, 2008. Oxford, Update Software Ltd. http://www.update-software. com.

15- Medicina Oral, Patología Oral y Cirugía Bucal. V 11 n 2 Madrid mar abr 2006. Gel de clorhexidina intra alveolar en la prevención de la alveolitos tras la extracción de terceros molares inferiores. Estudio piloto. Torres Lagares, Daniel; Infante Cossio, Pedro. Gutiérrez Pérez, José.

3- Wood, Pr. Cross infection control in Dentistry. A practical ilustrated guide. Mosby Co. Year book, Canadá, Puerto Rico. 1992. 4- Liste positive des produits desinfectantes dentaires 2007 – 2008. Société française d´higiéne hospitalière. Asociation dentaire Française (ADF). 5- Ética y Odontología, una introducción. CIEB. Escritos de Bioética Nº 2, 2006. Cardozo, Carmen; Rodríguez, Eduardo; Lolas, Fernando. Universidad de Chile. 6- Cirugía bucal. Gay Escoda, Cosme; Berini Aytés, L. Ediciones Ergon S. A. Madrid 1999.

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7- Farmacología y Terapéutica Odontológica. Pérez Torres, Hernán. 2da Edición. Ed. Amolca. 2005.

12- Arch Pediatr Adolesc Med/Vol 159 apr 2005. Effect of antiseptic handwashing vs alcohol sanitizer on health care – associated infections in neonatal intensive care units. Larson E; Cimiotti J.

8- Affssaps, direction de l´evaluation des dispositifs medicaux. Département des vigilantes.

13- The Journal of the American Dental Association. The role of therapeutic antimicrobial mouthrinses

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16- International Journal of Toxicology 1993, Vol 12, Nº 3 , Pages 201- 223. Final report on the safety assessment of Chlorhexidine. 17- Valsecia M - Estudio Farmacoepidemiológico de las reacciones adversas producidas por medicamentos en el nordeste argentino. http:/7www. unne.edu.ar 18- Guía ADA/PDR de Terapéutica Dental. Cuarta Edición. Ripano Editorial Médica. 2008 Madrid. 19- National Institute for Health and Clinical Excellence. Issue date: March 2008. Profilaxis against infective endocarditis. NICE Clinical Guideline 64.

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GAUTIER ARGIFEN


BAYER DIANE 35 PRESENTACION


Alopecias cicatriciales Dra. Griselda de Anda • El cabello es uno de los caracteres humanos que confieren aspectos de identidad, etnicidad, autoestima y salud entre otros atributos. • Aquellas afecciones que conllevan su pérdida traen inevitablemente interacciones psicosociales de gran importancia en el ser humano. • En todas las alopecias y más aún, en las alopecias cicatriciales, el diagnóstico inmediato y la intervención terapéutica son imperiosas.

Alopecias cicatriciales La clave diagnóstica de toda alopecia cicatricial es la pérdida visible de los ostium foliculares y la destrucción del folículo en la histopatología. Ello puede ser consecuencia de un proceso primario o secundario. En el primer tipo es el folículo piloso el objeto del ataque patológico —caso de un lupus eritematoso discoide en el cuero cabelludo (LEDC) o de una foliculitis decalvante— (FD). En los segundos, una enfermedad no pilosa indirectamente determina la destrucción pilar, como quemaduras, sarcoidosis, ampollares autoinmunes, tiña capitis, entre otros ejemplos de causas endógenas y exógenas. Existen varios esquemas de clasificación de Alopecias Cicatriciales basados en la edad de comienzo, rasgos clínicos, y patología. Adoptamos la clasificación de la North American Hair Research Society, cuya categorización se basa en el tipo principal de célula inflamatoria en la etapa activa de la afección.

Clasificación de Alopecias Cicatriciales Linfocítica Lupus eritematoso cutáneo crónico Liquen planopilaris Pseudopelada clásica de Brocq Alopecia mucinosa

Neutrofílica Foliculitis decalvante Perifoliculitis capitis abscedens et suffodiens

Mixta Foliculitis-acné-queloide Foliculitis-acné-necrótica Mayo 2009 •

en Medicina

Ex Profesora de la Cátedra de Dermatología. Facultad de Medicina. Montevideo, Uruguay. Jefe del Centro Dermatológico de la Asociación Española Médico Referente en Dermatología Centro Asistencial del Sindicato Médico del Uruguay

Alopecias cicatriciales linfocíticas Lupus eritematoso discoide crónico En cuero cabelludo el Lupus eritematoso puede aparecer aislado. El paciente puede no manifestar otras manifestaciones ni datos serológicos de lupus eritematoso. En el plano clínico se caracteriza por la presencia de eritema, escama, hipo o hiperpigmentación variable y la presencia de tapones foliculares y escamas. No existe lugar predilecto y con la evolución se asiste a la formación de una placa discoide, con escama adherente, con prurito. La causa y patogenia del lupus discoide es aún mayormente desconocida, pero en aquellos individuos susceptibles la exposición ultravioleta parece ser un factor clave. Afecta más a mujeres que a hombres, no existe predilección racial. El compromiso del cuero cabelludo es frecuente en pacientes con Lupus - 35 a 56%- y en más de la mitad de los casos es el primer compromiso de la afección. El diagnóstico diferencial es sencillo si existen otras manifestaciones extracraneanas de Lupus, pero el compromiso precoz y aislado de esta alopecia puede imitar una psoriasis, una tiña capitis, una alopecia mucinosa, un liquen plano pilar. Como una clave útil, el sitio más afectado es habitualmente el centro de la placa de Lupus discoide. La histopatología es a menudo necesaria para el diagnóstico. Se observa una degeneración vacuolar de la capa de células basales, un infiltrado linfoide perivascular y perianexial, aumento de la mucina en el dermis, y en etapas crónicas se asocia la presencia de una membrana basal engrosada, claramente visible con la técnica de PAS. (Foto 1) 89


De Anda G.

Foto 1- Lupus eritematoso discoide crónico Foto 2- Liquen plano pilaris

Foto 3- Pseudopelada de Brocq Foto 4- Alopecia mucinosa

Liquen rojo plano folicular El liquen plano puede afectar en su forma folicular al tallo piloso originando una alopecia cicatricial. Cuando la alopecia cicatricial del liquen se acompaña de lesiones de liquen plano típico en piel y

mucosas, el cuadro recibe el nombre de Sindrome de Graham Little. El liquen plano pilaris afecta predominantemente a mujeres, y sus síntomas en cuero cabelludo son: hiperqueratosis pilar, prurito, eritema, color violáceo del cuero cabelludo, dolor y otros. Se describen formas fibrosantes frontales, con recesión de la línea del pelo frontotemporal y pérdida de cejas en la mujer. La histopatología muestra una degeneración vacuolar basal en la vaina folicular interna del pelo, infiltración a mononucleares en banda que borra el límite dermoepidérmico, y la presencia de queratinocitos degenerados (cuerpos coloides). La inmunofluorescencia directa revela depósitos de fibrina en la capa basal y, con menos frecuencia, depósitos de IgG y C3 en los cuerpos coloides. (Foto 2)

Pseudopelada clásica (Brocq) Se trata de una forma de alopecia cicatricial que se inicia a modo de elementos independientes, lisa, de color piel o blanquecina con formas irregulares, sin hiperqueratosis folicular o inflamación perifolicular. Comienza con un patrón apolillado con coalescencia final hasta originar placas mayores de alopecia. En la histología existe un infiltrado linfocitario perifolicular y perivascular en el infundíbulo pilar,

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Alopecias cicatriciales

pérdida de los lóbulos sebáceos asociados, con fibrosis que se extienden hasta la hipodermis. Si bien la escuela francesa la postula como un término final de liquen plano folicular, la escuela americana la ubica como independiente, descartándola de otras alopecias, en especial el lupus discoide y el liquen rojo plano. (Foto 3)

Alopecia mucinosa Se caracteriza por placas eritematosas o máculas planas sin pelo, fundamentalmente en el cuero cabelludo o en la cara. Se trata de lesiones eritematosas, lisas, en las cuales la dermatoscopía descubre el folículo vacío (elemento semiológico de gran utilidad diagnóstica). Desde el punto de vista histológico se destaca en las etapas iniciales la presencia de mucina folicular en el infundíbulo de las glándulas sebáceas asociadas y la presencia de un infiltrado linfohistiocitario perifolicular sin fibrosis laminar concéntrica. Si bien en etapas juveniles esta forma de alopecia puede ser autorresolutiva y tener carácter de eccematide folicular, en el adulto se ve asociada en la mayoría de los casos a un linfoma cutáneo de células T, en especial a una Micosis Fungoide. (Foto 4) Alopecias cicatriciales neutrofílicas Foliculitis decalvante Se caracteriza por un empastamiento e induración del cuero cabelludo, o también la barba, con presencia de pústulas, erosiones, costras y descamación. Si bien se considera a esta forma de alopecia cicatricial una alteración inmunológica, la infección secundaria por Staphylococcus aureus es sumamente frecuente. En el plano histológico se observa una foliculitis supurada, aguda, precoz. Foliculitis disecante Se trata de un proceso poco frecuente, que también denominamos celulitis disecante o perifoliculitis abscedens et suffodiens.

Foto 5- Foliculitis disecante Foto 6- Biopsia con orientación vertical. Caracter inespecífico

Son nódulos inflamatorios inicialmente profundos, sobre todo en el occipucio que progresan para formar regiones coalescentes en las que el cuero cabelludo está infiltrado, indurado así como alopécico. Pueden formarse fístulas y es posible exprimir exudados purulentos. Es más frecuente en la raza negra. Al igual que en la foliculitis decalvante es frecuente la sobreinfección secundaria por S. aureus. En el plano histológico se observa un taponamiento folicular inicial y la presencia posterior de abcesos supurados foliculares y perifoliculares con infiltrados inflamatorios mixtos. En las etapas tardías se observa desaparición del pelo con presencia de células gigantes de cuerpo extraño, tejido de granulación y cicatrización con fístulas. (Foto 5)

Alopecias cicatriciales mixtas Foliculitis queloidea Se habla de acné queloideo de la nuca como expresión sinónima. Se describe frecuentemente en varones de raza negra y suele comenzar en la nuca, con erupciones papulosas o pustulosas crónicas. Como resultado final se aprecia un espectro de ex-

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presiones clínicas que van desde pápulas pequeñas hasta grandes cicatrices hipertróficas queloideas en esas topografías. La seudofoliculitis de la barba es una variante del mismo trastorno que el de la foliculitis queloidea. Es frecuente en especial en varones de raza negra, relacionada con los folículos de pelos curvos. El pelo cortado rasurado, se retrae por debajo de la superficie cutánea, crece y atraviesa la pared folicular determinando una reacción de cuerpo extraño. Se distribuye en cualquier zona del afeitado incluyendo la barba, cuero cabelludo, pubis.

Alopecia cicatricial inespecífica Existen variantes idiopáticas con hallazgos clínicos e histopatológicos que no son concluyentes. No debemos olvidar que estas alopecias transcurren en etapas y estas formas inespecíficas pueden comprender las fases finales de diversas alopecias cicatriciales primarias, como Liquen Rojo Plano, Lupus Discoide, Foliculitis decalvante, etc. Pruebas de laboratorio La documentación seriada del caso, ya que la duración de estos procesos es larga, aún cuando se instauren tratamientos, es de gran importancia. Lo es asimismo la biopsia mediante punch, de unos 5 mm y que alcance el tejido subcutáneo. Debe efectuarse una doble biopsia: una primera preparada para cortes horizontales, que nos permite visualizar el número de unidades pilares

afectadas y la altura del compromiso patológico y una segunda toma que podrá dividirse para cortes verticales, guardando la mitad de los cortes en condiciones apropiadas (congelado) para estudio con inmunofluorescencia directa. (Foto 6)

Tratamiento El tratamiento de este grupo de alopecias cicatriciales es desalentador. A menudo se trata de procesos que evolucionan en empujes, de tal modo que culminado el mismo, el tratamiento quirúrgico se ofrece como la mejor opción. Otras opciones son los glucocorticoides por vía tópica con oclusión o la triamcinolona intralesional(3 mg/ml) que es de utilidad en algunos casos para lograr la remisión. La ciclosporina en aquellos casos más resistentes y generalizados, con dosis que no excedan los 5 mg/k/día y asociado a los estudios correspondientes de funcionalidad renal así como valorando los valores tensionales se constituye en otra opción terapéutica. Los retinoides sistémicos -acitretin- como medida a veces auxiliar, son de relativa utilidad a una dosis de 1 mg/kg por día. Existen otras opciones en las cuales las casuísticas son pequeñas. Recordemos el micofenolato de mofetilo, los análogos de la heparina que tienen propiedades antiproliferativas e inmunomoduladoras, así como la azatioprina.

Bibliografía 1- E. Ross, Eileen Tan y J. Shapiro. Update on primary cicatricial alopecias. J.A.A.D. 53: No 1- 1-39, 2005 2- Shapiro J. Cicatricial (scarring) alopecias. In: Shapiro J editor. Hair loss: principles of diagnosis and management of alopecia. London: Martin Dunitz; 2002, pp 155-74 3- Sperling LC, Solomon AR,Whiting DA. A new look at scarring alopecias. Arch. Dermatol 2000; 136: 235-42. 4- Templeton SF, Solomon AR. Scarring alopecia: a classification based on microscopic criteria. J. Cutan Pathol 1994; 21: 97-109

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VOLOGNE LINEA SEMO PRESENTACION


Usos potenciales del Escualeno – De la prevención a la terapéutica – Dr. Alvaro L. Ronco • El escualeno o squalene es un compuesto

isoprenoide estructuralmente similar al carotenoide betacaroteno

• Parece funcionar en la piel como un recolector

de radicales de oxígeno, protegiendo de ese modo a la piel de la peroxidación lipídica debida a la exposición a rayos UV y otras fuentes de radiaciones ionizantes.

• La suplementación de escualeno en ratones

ha resultado en marcado aumento de funciones celulares inespecíficas, en forma dosisdependiente.

Especialista en Epidemiología Nutricional del Cáncer Médico del Instituto de Radiología y Centro de Lucha Contra el Cáncer, CHPR Prof. Asoc., Facultad de Medicina, IUCLAEH, Maldonado, Uruguay.

• El uso terapéutico primario del escualeno se

ha planteado en la complementación del tratamiento en varios cánceres.

• En animales, la suplementación de la dieta con

• La evidencia epidemiológica, experimental y

escualeno puede reducir los niveles de colesterol y triglicéridos. En humanos, el escualeno puede ser un agregado útil para potenciar los efectos de algunos fármacos destinados a reducir el colesterol, como las estatinas.

animal sugieren propiedades anticáncer. Por ello, consideramos apropiado que sea tenido en cuenta, dado su nulo efecto tóxico observado, tanto con un criterio preventivo como complemento de las terapéuticas oncoespecíficas.

Introducción El escualeno es un hidrocarburo natural conocido inicialmente por su papel clave como intermediario en la biosíntesis del colesterol. Recibió su nombre debido a su presencia en el aceite de hígado de tiburón (Squalus spp), que contiene grandes cantidades (40% o más)(1) y se considera la fuente más rica en escualeno. También está distribuido ampliamente en la naturaleza, con cantidades razonables en el aceite de oliva, aceite de germen de trigo, aceite de salvado de arroz, entre otros (de 0.4% hasta un 1% en aceite de oliva extra virgen).(2) Hace años, estudios epidemiológicos pusieron de relieve que la dieta que caracterizaba a ciertas poblaciones mediterráneas se asociaba a menor incidencia de patologías habituales de la sociedad occidental, tales como infarto de miocardio, diabetes, dislipemias, cáncer, entre otras.(3, 4) Cuando se ubicó al aceite de oliva, como un responsable significativo de las acciones beneficiosas de dicho estilo nutricional, se creyó que el poder radicaba en su alto contenido de una grasa monoinsaturada, el ácido oleico. La creencia de que el efecto protector del aceite de oliva se basaba en el alto contenido (72% en promedio) de ácido oleico, como citamos antes, no obstante, tiene su debilidad. Dicha grasa también se encuentra en la grasa del churrasco, del pollo (incluso en la piel) en cantidades no despreciables (22-53%), y también en otros aceites vegetales como el de maíz, maní, soya y girasol,

en el rango de 23-50%. El problema radica en que muchas otras grasas y aceites ricos en ácido oleico están muy asociados con riesgo aumentado de cáncer de mama y de colon en humanos. Se presume entonces que esta grasa monoinsaturada no puede dar cuenta totalmente del efecto protector o la falta del efecto promotor en el desarrollo del cáncer.(5) Es entonces que asoman una serie de compuestos activos, hidrocarburos y fitoesteroles, entre los cuales se halla el escualeno, como los grandes responsables del mejor estado de salud de aquellas poblaciones. El consumo promedio de escualeno es 30 mg/día en los EEUU. Sin embargo, con un alto consumo de aceite de oliva extra virgen, la ingesta puede alcanzar 200-400 mg/día, tal como se ha observado en países mediterráneos.(6) Los individuos podrían incluso llegar a consumir hasta 1 g de escualeno al día con sus dieta, como sugirieron Gylling and Miettinen.(7)

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Aplicaciones clínicas Escualeno y metabolismo del colesterol No obstante la administración oral de escualeno parece reducir consistentemente los niveles plasmáticos y hepáticos de fitoesteroles,(14) su impacto en el metabolismo del colesterol en humanos no está aún del todo claro. La evidencia disponible sugiere que una cantidad sustancial de escualeno dietario es absorbido y convertido a colesterol en humanos; sin embargo, esta síntesis aumentada no se asocia con aumentos consistentes de los 95


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Bioquímica y Farmacocinética La síntesis endógena de escualeno comienza con la producción de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA). La reducción inicial de HMGCoA resulta en la formación de mevalonato. La enzima involucrada en esta reducción, la HMGCoA reductasa, ha sido el blanco de una serie de fármacos hipocolesterolemiantes, las estatinas; sin embargo, como éstas drogas reducen la formación de compuestos prenilos, también interfieren con la síntesis de CoQ10.(8, 9) El escualeno, una suerte de “estatina natural” carece de dicho efecto secundario. Esta propiedad torna al escualeno muy útil en aquellas circunstancias comunes, como la de la suspensión del tratamiento con estatinas a consecuencia de la esteatosis hepática que en ocasiones causan como efecto colateral de su administración. Luego de una serie de reacciones bioquímicas, caracterizadas por el agregado sucesivo de grupos prenilo, las moléculas del grupo intermediario farnesil difosfato son unidas y reducidas, resultando en la formación de escualeno. Tras su biosíntesis, el escualeno puede ser transportado a otras áreas del cuerpo para ser incorporado en los tejidos o puede ser metabolizado, resultando en la eventual formación de colesterol y sus metabolitos esteroideos.

Figura 1

niveles plasmáticos de colesterol, posiblemente como resultado de un aumento concomitante en la eliminación fecal.(10) La suplementación dietaria con 1 gramo diario de escualeno por 9 semanas se comunicó como causante de aumentos de las concentraciones plasmáticas de colesterol total, VLDL, HDL y LDL en 12, 23, 28 y 12% respectivamente. No obstante, un período subsecuente de 6 semanas con una dosis más baja (0.5 g/día) normalizaron los esteroles plasmáticos.(11) Strandberg y cols. suplementaron escualeno a humanos (900 mg/día entre 7-30 días). Mientras los niveles plasmáticos de escualeno aumentaron 17 veces, no se reportaron cambios significativos en los niveles de colesterol ni de triglicéridos. El aporte de escualeno produjo un aumento significativo de la excreción fecal de colesterol, de sus derivados no polares, y de ácidos biliares, sugiriendo que si bien la síntesis de colesterol probablemente se incrementó como mucho en un 50%, la eliminación fecal también fue estimulada, resultando en un efecto neto nulo sobre las concentraciones de colesterol.(10) La sustitución de triglicéridos dietarios por escualeno resultó en un incremento de hasta 50% de reducción en la absorción de colesterol en ratas. (15) Sin embargo, 2 informes en humanos indican que no hubo cambio en la absorción del colesterol 96

mientras se suplementaba la dieta con escualeno, sugiriendo que la eliminación de los triglicéridos y no el añadido de escualeno, era responsable de la declinación en la absorción del colesterol.(10, 11) Es de interés un estudio que indica que el escualeno, incluido en un protocolo con pravastatina a bajas dosis, aumentó la eficacia de esta droga como droga hipolipemiante, sugiriendo que el escualeno podría ser un añadido prudente a la dieta de aquellos individuos que reciben drogas hipocolesterolemiantes similares. Chan et al(16) condujo este estudio doble ciego, comparando pravastatina y escualeno, solos o en combinación para el tratamiento de la hipercolesterolemia. Ciento dos pacientes recibieron algún tratamiento o placebo por 20 semanas. La combinación de ambos, pravastatina y escualeno resultó más eficaz en reducir el colesterol total, la fracción LDL y en aumentar la fracción HDL que la pravastatina sola. El escualeno no es muy susceptible a la peroxidación y aparece funcionando en la piel como un recolector de radical de oxígeno, protegiendo a la superficie cutánea humana de la peroxidación lipídica debida a la exposición de la luz ultravioleta y otras fuentes de daño oxidativo.(17) Evidencias experimentales in vitro indican que el escualeno es un agente captador de oxígeno altamente efectivo.(18) Kohno y cols. encontraron que la tasa constante de captación de radicales de oxígeno por el escualeno era mucho mayor que las de otros lípidos en la superficie cutánea humana. Este grupo también comunicó que el escualeno Mayo 2009 •

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era estable contra ataques por parte de radicales peróxidos, motivando a los investigadores a sugerir que “la reacción en cadena de la peroxidación lipídica es improbable de que se propague habiendo adecuados niveles de escualeno presentes en la superficie cutánea humana”.(17)

Escualeno y detoxificación de xenobióticos La evidencia experimental sugiere que escualeno podría actuar como un factor afín a xenobióticos altamente lipofílicos, ayudando en su eliminación del cuerpo. Como es una sustancia no polar, parece tener la mayor afinidad por drogas no ionizadas.(19) Richter y cols. investigaron el escualeno en la eliminación de hexaclorobenceno, un organoclorado, y confirmaron su utilidad en la detoxificación.(20) Kamimura y cols. sugirieron que el escualeno, al estimular la eliminación de drogas del organismo, podría ser un buen candidato para reducir la toxicidad de drogas ingeridas accidentalmente, como ellos observaron en investigación experimental sobre la excreción fecal de teofilina y estricnina en ratas alimentadas con escualeno.(19) Una aplicación interesante ha sido la del tratamiento de niños con plombemia alta en Uruguay, llevado a cabo en una policlínica especializada del M.S.P. en el Centro Hospitalario Pereira Rossell. Los trabajos de Queirolo y cols.(21) han puesto de relieve que la recuperación ponderal y del crecimiento estatural, así como la mejora del punto de vista neuromotriz en los niños tratados con escualeno a altas dosis, son factibles en este tipo de intoxicación. Los resultados abren las puertas a otros tipos de investigación toxicológica, por otros metales pesados y otras sustancias. Basta pensar en la dioxina, el cromo, el cadmio, las drogas sociales, etc, como posibles blancos de investigación clínica. Escualeno y cáncer Hay estudios epidemiológicos que sugieren un efecto protector del aceite de oliva dietario frente al cáncer. En Grecia, mujeres con alta ingesta total de grasa, especialmente de aceite de oliva, tienen una tasa de cáncer mamario de sólo 1/3 de las norteamericanas.(5) Un estudio español mostró un riesgo reducido de cáncer de mama en mujeres con el mayor consumo de aceite de oliva.(22) Las griegas mostraron un riesgo menor al consumir abundantemente aceite de oliva,(23) así como las españolas(24) y las italianas.(25) Newark propuso, debido al relativamente alto contenido de escualeno en el aceite de oliva, que el escualeno podría ser un factor importante en las observaciones epidemiológicas acerca del riesgo reducido para varios cánceres asociado con la ingesta de aceite de oliva.(26) Rao y cols. se unieron a la hipótesis de Newmark, también sugiriendo que el escualeno, como constituyente del aceite Mayo 2009 •

Farmacocinética El escualeno plasmático se origina parte en la síntesis endógena de colesterol y parte de fuentes dietarias, especialmente en poblaciones que consumen grandes cantidades de aceite de oliva o de hígado de tiburón. Si bien su metabolismo post-absortivo no ha sido estudiado en detalle en humanos, la evidencia disponible indica que entre 60-85% del escualeno dietario se absorbe a partir de una dosis oral.(7, 11) Hasta 90% de la dosis post absortiva se transporta en el plasma, generalmente asociado a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), hasta que es distribuido universalmente en los tejidos.(10) La mayor concentración de escualeno tiene lugar en la piel, donde es uno de los mayores componentes de los lípidos en la superficie cutánea.(7) En base a evidencia animal, la administración oral prolongada podría resultar en una acumulación significativa de escualeno en el hígado (3-6% de una dosis oral).(12) Los estudios metabólicos de escualeno en tejido adiposo humano indican que el tejido graso contiene muy altas concentraciones de la sustancia, alrededor de 80% de la cual se localiza en la zona lipídica central neutral, en tanto 20% se liga a membranas microsomales. La evidencia experimental también sugiere que sólo el escualeno unido a la membrana microsomal es metabólicamente activo, y que aproximadamente 90% del escualeno neoformado es guardado en el área lipídica citada y solo 10% se usa en la síntesis de colesterol.(13) El escualeno está presente en todas las células del cuerpo, como un componente fundamental de las membranas celulares. Destaca, sin embargo, de acuerdo a su presencia en la piel: el sebo concentra un 12%, lo que torna a este órgano el de mayor concentración de todo el cuerpo.

de oliva, podría ser parcialmente responsable del efecto quimiopreventivo de dicho aceite.(27) El uso terapéutico primario del escualeno actualmente puede ser el de un complemento de la terapia oncoespecífica en varios tumores. Si bien no hay ensayos humanos que se hayan conducido para verificar el rol que esta sustancia puede tener en colaboración con planes terapéuticos para el cáncer, hay evidencia epidemiológica, experimental y animal que sugiere propiedades anticáncer a tener en cuenta. El escualeno, así como algunas de las sustancias relacionadas, vitamina A, vitamina E, vitamina K, beta-caroteno, ubiquinona (CoQ10) y fitol, fueron examinados en un modelo animal experimental para determinar la existencia de efectos quimiopreventivos. Las observaciones indicaron que el escualeno y también los compuestos relacionados, eran capaces de suprimir el crecimiento de células tumorales.(28) Desai y cols. comunicaron que tanto escualeno como roidex (un compuesto conteniendo escualeno) eran capaces de prevenir parcialmente el desarrollo químicamente inducido de cáncer y de ocasionar regresión de algunos tumores previamente existentes en piel, en un modelo de ratones.(29) Rao y cols. evaluaron la eficacia quimiopreventiva del escualeno en focos de criptas aberrantes colónicas inducidas por azoximetano. Ellos comu-

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nicaron que dietas conteniendo 1% de escualeno inhibieron la formación de criptas aberrantes y el número de criptas alrededor de 46%, sugiriendo una actividad quimiopreventiva contra la carcinogénesis a nivel colónico.(27) Katdare y cols. han comunicado que el escualeno es capaz de inhibir la hiperproliferación aberrante, un marcador celular asociado con la transformación preneoplásica.(30) Murakoshi y cols. encontraron que el escualeno era capaz de inhibir el efector del agente promotor tumoral 12-o-tetradecanoil-forbol-13-acetato en la carcinogénesis cutánea del ratón. Los autores notaron una capacidad para inhibir la inducción de ornitindecarboxilasa, enzima considerada como paso-limitante en la biosíntesis endógena de poliaminas.(31) Ohkuma y cols. investigaron el efecto del escualeno en la actividad antitumoral y de respuesta inmune del huésped en ratones hembras portadores de sarcoma 180. Tras la administración intraperitoneal de escualeno, se estimuló la función del sistema reticuloendotelial, particularmente anticuerpos IgM, y se observó una sobrevida mayor de los ratones.(32) Storm y cols. comunicaron que la administración de escualeno al 2% de la dieta en ratones, 14 días antes y 30 días después de la exposición a irradiación corporal total letal con rayos gamma, resultó en radioprotección celular y sistémica. La leucocitosis fue consistentemente más alta en los animales tratados con escualeno. El tratamiento con escualeno fue asociado a una prolongación significativa del tiempo de sobrevida, comparado con el grupo control, subsecuente a una exposición a dosis letales de radiación.(33) Si bien todavía falta actualmente una evidencia que apoye el uso de escualeno en combinación con agentes quimioterápicos contra el cáncer en humanos, la evidencia sugiere que el escualeno puede potenciar la actividad citotóxica de algunos de estos agentes. Yamaguchi y cols. investigaron el efecto de escualeno conjunto con ACNU (una nitrosourea) en un modelo tumoral murino, en el que a dosis de 4.2 g/kg el escualeno demostró capacidad de potenciar el efecto de la ACNU contra leucemia linfoide. Los autores reportaron una mayor sobrevida de algunos animales, sin toxicidad significativa para el huésped.(34) Nakagawa y cols. han estudiado el escualeno y su interacción con agentes antineoplásicos. La sobrevida en líneas celulares cultivadas indicaron que el escualeno incrementó la citotoxicidad y la actividad antitumoral de adriamicina, 5-fluouracilo, bleomicina y cisplatino. Entre los agentes testados, el efecto de potenciación más fuerte se vio en la actividad antitumoral de la bleomicina.(35) En buena medida, los efectos antioxidantes, detoxificantes, citotóxicos e inmunoestimulantes pueden ser una expresión del manejo selectivo e “inteligente” del oxígeno captado por el escualeno. Probablemente en esto radiquen algunas de las 98

características de los tiburones de aguas profundas, quienes no cuentan con oxígeno abundante a varios cientos de metros de profundidad, cuyo aceite tiene un 40% de concentración y cuyo hígado está constituido por cerca de 80% de escualeno, y a quienes se atribuye una particular resistencia al cáncer desde hace años.(36) En una reciente publicación sobre nutrición y cáncer de mama,(37) hemos hecho hincapié en la utilidad potencial enorme del escualeno como suplementación con doble finalidad: por un lado, la de colaborar con un estilo para la prevención de la enfermedad, y por otro lado, la de colaborar con los diferentes tratamientos oncoespecíficos que la paciente habitualmente debe recibir. Desde la cirugía, pasando por la radioterapia e incluso la quimioterapia, hay espacio para coadyuvar en el tratamiento por medio del escualeno. Las células tumorales viven mejor en medios donde llega poco oxígeno (anaeróbicos), y les hace daño la oxigenación: esto lo saben de sobra los especialistas. Si se oxigena mejor todo el organismo, se potenciará la citotoxicidad de la quimioterapia y la radioterapia sobre las células malignas, y contribuirá a proteger las células sanas, que son la enorme mayoría. El escualeno parece tener la doble capacidad de barrer con el oxígeno dañino y distribuir el oxígeno útil, de modo que hay oportunidad para aprovechar ese potencial, sin los riesgos de un fármaco. Inclusive, si la esteatosis hepática aparece como consecuencia de algún tratamiento de última generación, el escualeno aparece como una herramienta de potencial ayuda para intentar normalizar la situación, al contribuir con la detoxificación hepática.

Efectos secundarios y dosificación El escualeno no ha sido completamente estudiado en humanos, de tal modo que la información sobre la toxicidad y efectos secundarios es limitada. En experimentación animal conducida en un período de 3 meses, no hubo signos apreciables de toxicidad o de efectos secundarios observados en análisis bioquímicos plasmáticos y en pruebas funcionales hepáticas hechas en los animales tratados con escualeno.(12) A partir de que el escualeno es un componente lipídico natural presente en dietas saludables, es probable que la suplementación a niveles razonables, sea segura también en la administración prolongada a seres humanos. Debe destacarse, no obstante, un caso de neumonia lipoidea secundaria a la ingestión de aceite de tiburón. (38) Es de interés destacar que el escualeno es un vehículo utilizado ampliamente en el mundo de la cosmética dermatológica sin haberse constatado efectos indeseables,(39) con valor por sí mismo y además ayudando a la penetración en piel de sustancias con acciones diversas.(17) Las recomendaciones sobre dosis varían considerablemente dependiendo de la aplicación. Como Mayo 2009 •

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referencia para coadyuvar en el descenso de colesterol, la dosis estudiada junto a la pravastatina fue 860 mg/día. Una dosis de 500 mg/día puede también tener algunos efectos beneficiosos en cuanto a normalización de los valores lipídicos, pero la evidencia sugiere que altas dosis (mayores a 1 g/día) podrían ser inadecuadas para este objetivo. Extrapolando de la evidencia animal, la dosis sugerida necesitada para detoxificar xenobióticos sería relativamente alta. Los animales recibieron usualmente escualeno como un 8% de la dieta, y si bien los efectos son dosis-dependiente, una dosis igual a 5% de la dieta podría producir resultados similares. Esto representaría una dosis mínima en humanos de aproximadamente 11 g/día de escualeno. Como la seguridad a largo plazo a estas dosis de escualeno no ha sido determinada en humanos, y como esta dosis excede la cantidad de la sustancia hallada en dietas normales, sería prudente limitar las altas dosis de escualeno a intervalos breves. Como tratamiento adyuvante para el cáncer en humanos, la información sobre dosificación tampoco está disponible. Extrapolando a partir de los datos animales disponibles, una dosis entre 2-5 g/día parece ser la ventana terapéutica. En el caso del tratamiento de la plombemia alta en Uruguay, los niños han recibido dosis de más de 2,250 g/día, sin haber presentado efectos secundarios.

Conclusiones El papel futuro de la suplementación de escualeno en regímenes hipocolesterolemiantes está aún en situación de ser aclarado; sin embargo, la evidencia disponible sugiere un papel beneficioso en conjunto con estatinas. El escualeno podría tener efectos beneficiosos similares, si fuese administrado en combinación con otros inhibidores de la HMGCoA. Es incierto el rol que le puede caber a una intervención sobre la hipercolesterolemia, basada exclusivamente en escualeno. La evidencia sugiere que una cantidad sustancial de escualeno se absorbe y convierte a colesterol en humanos; sin embargo, este aumento en la síntesis no se asocia con aumentos consistentes de los niveles plasmá-

ticos de colesterol, probablemente como resultado de un aumento concomitante de su eliminación fecal. La preocupación sobre un eventual aumento de colesterol en base a bajas dosis de escualeno, no parece tener mucha base actualmente. A niveles dietarios razonables (0.5 g/día), el escualeno parece no tener efecto en aumentar el colesterol y puede realmente tener un efecto normalizador en los niveles lipídicos plasmáticos. El escualeno parece ser crítico en reducir el daño oxidativo por radicales libres en la piel, además de otros órganos. Una dieta con una ingesta adecuada de aceites conteniendo escualeno (tales como aceite de oliva o de salvado de arroz) podrían ser suficiente para estos efectos protectores, pero suplementar la dieta ocasionalmente con una pequeña cantidad de escualeno adicional (500 mg/día) puede ser prudente en los casos de individuos expuestos a una radiación ultravioleta significativa. El papel eventual del escualeno en la detoxificación de algunos xenobióticos permanece todavía sin haber sido explorado debidamente. La evidencia disponible sugiere un rol promisorio para la eliminación de organoclorados y otros tóxicos. El escualeno también parece influir sobre varios pasos bioquímicos y fisiológicos que pueden tener importancia en el tratamiento del cáncer. Ha habido observaciones que indican que el escualeno puede suprimir el crecimiento de células tumorales, prevenir parcialmente el desarrollo de cánceres químicamente inducidos, y causar regresión de algunos tumores preexistentes. La suplementación estimula el sistema reticuloendotelial, resultando en un aumento marcado de la función inmune celular e inespecífica, en forma dosis-dependiente. La evidencia sugiere que el escualeno puede ayudar a mantener la leucocitosis durante una radioterapia, y en modelos animales, la suplementación se asoció con tiempos de sobrevida prolongados subsecuentes a dosis letales de radiación. En tanto falta evidencia que apoye el uso de escualeno en combinación con agentes quimioterápicos contra el cáncer en humanos, la evidencia experimental sugiere que el escualeno

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potencia la actividad citotóxica de algunos de estos agentes. La capacidad del escualeno de inhibir la ornitindecarboxilasa también es de interés potencial para la prevención y el tratamiento del cáncer. Las células cancerosas son conocidas por utilizar poliaminas como sustratos para su crecimiento, y en tanto la ODC es una enzima paso-limitante en la generación de varias poliaminas, la investigación oncológica

está estudiando agentes que tengan la capacidad de interferir con la actividad de dicha enzima. Es importante, a nuestro juicio, recordar que si bien a la fecha no se conocen ensayos en humanos dirigidos a verificar el papel que el escualeno puede tener en tratamientos oncoespecíficos, la evidencia epidemiológica, experimental y animal respecto a las propiedades anticáncer del escualeno es muy promisoria.

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Tratamiento de las espondiloartropatías Dras. Alicia Ramagli e Inés Corbacho • Las espondiloartropatías o espondiloartritis son un grupo de enfermedades reumáticas infl amatorias que comparten características clínicas y radiológicas comunes así como su fuerte asociación al HLA-B27. • Las entidades más representativas dentro del grupo son la Espondilitis Anquilosante y la Artritis Psoriásica. • El propósito de este artículo es exponer las opciones terapéuticas actuales al mismo tiempo que divulgar el conocimiento de estas enfermedades entre los médicos de atención primaria con el fi n de disminuir el retraso diagnóstico e instaurar el tratamiento en forma precoz. Espondilitis anquilosante La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad de etiología desconocida que se presenta en individuos jóvenes con franco predominio en el sexo masculino. Hasta hace algunos años esta enfermedad se consideraba infrecuente, relativamente “inocua” y con pocas opciones terapéuticas. En los últimos años se ha comprobado que estas apreciaciones son incorrectas: la enfermedad es frecuente, tiene una incidencia del 1% similar a la artritis reumatoidea (AR), afecta la calidad de vida del individuo de manera importante, lleva a incapacidad laboral en pocos años y determina un incremento en la mortalidad de 1,5 a 4 veces en relación a la población general. Debido a estos hechos y al advenimiento de nuevos fármacos el encare de esta patología ha cambiado en la última década. Del punto de vista clínico compromete fundamentalmente el raquis y las articulaciones sacroilíacas. Los pacientes se presentan con una lumbalgia de tipo inflamatoria caracterizada por dolor que aparece en el reposo habitualmente durante el descanso nocturno y que mejora con el ejercicio y/o con la ingesta de anti-inflamatorios no esteroideos (AINE). La lumbalgia puede irradiarse a miembros inferiores semejando una lumbociática. Concomitantemente refieren dolor en glúteos, alternante, de tipo inflamatorio, lo que traduce el compromiso de las articulaciones sacroilíacas. Esta sintomatología suele acompañarse de rigidez matinal del raquis Mayo 2009 •

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Médicas internista y Reumatóloga Instituto Nacional de Reumatología del Uruguay Grupo Uruguayo de Espondiloartropatías

de varias horas de duración. Algunos pacientes asocian una mono u oligoartritis de miembros inferiores (rodillas, tobillos, coxofemorales o pies) y entesitis. Las entesis son los sitios de unión de tendones, ligamentos y cápsula articular al hueso y su inflamación (entesitis) se manifiesta clínicamente como dolor en el sector inferior del talón (talalgia), en la inserción del tendón de Aquiles o del tendón rotuliano. Si bien éstas son las entesitis más frecuentes, pueden presentarse en múltiples sectores del esqueleto. En algunos pacientes el compromiso del raquis lleva a una rectificación de la columna dorsolumbar, aumento de la cifosis dorsal, protrusión cefálica y si hay compromiso coxofemoral se observa una flexión de la pelvis constituyendo la clásica “postura en esquiador”, característica de esta enfermedad (Ver Figura 2). Del punto de vista radiológico se constata una fusión espinal y sacroilíaca en 10 a 15 años (Ver Figura 3). Entidades incluidas dentro del grupo de las espondiloartropatías Espondilitis anquilosante Artritis psoriásica Artritis relacionadas con enfermedades inflamatorias intestinales (Colitis ulcerosa crónica y Enfermedad de Crohn) Artritis reactivas (incluye sindrome de Reiter) Espondiloartropatía juvenil Artritis indiferenciada

Figura 1 101


Ramagli A, Corbacho I

Como manifestación extraarticular la EA puede asociar uveítis uni o bilateral, fibrosis pulmonar y/o insuficiencia valvular aórtica.

El diagnóstico Uno de los mayores problemas con respecto a esta patología es el diagnóstico precoz. Desde 1987 se utilizan para clasificación y diagnóstico de EA los criterios modificados de Nueva York. Estos son aplicables en pacientes con enfermedad evolucionada, ya que se debe contar con una sacroileítis radiológica al menos de grado II, pero no sirve en la enfermedad de inicio cuando aún no se han conformado las lesiones características. Por esta razón el diagnóstico puede retrasarse varios años, incluso décadas. En nuestro medio se ha constatado un retraso diagnóstico promedio de 10,7 años. Las dificultades para establecer un diagnóstico precoz se deben a que la forma de presentación es variable, en algunas ocasiones sólo con entesitis o una lumbalgia difícil de catalogar. La rigidez matinal del raquis puede verse también en la patología mecánica de columna. Además, los marcadores inflamatorios como la velocidad de eritrosedimentación (VES) y la proteína C reactiva (PCR) así como las radiografías pueden ser normales al inicio. Es por estas razones que el diagnóstico puede no ser sencillo para los médicos no entrenados.

Actitud típica del paciente con espondilitis anquilosante: rectificación de la columna lumbar con aumento de la cifosis dorsal y protrusión cefálica Figura 2

102

El advenimiento de otras técnicas de imagen como la Resonancia Magnética (RM) ha permitido identificar precozmente edema óseo en las articulaciones sacroilícas, sugestivo de una EA de inicio. En la práctica clínica, se debe sospechar una EA ante todo paciente entre los 17 y 40 años que comience con una lumbalgia inflamatoria con o sin reducción de la movilidad espinal, mono u oligoartritis de miembros inferiores, entesitis aislada o uveítis. Un paciente con estos síntomas, ya sean aislados o asociados, debería ser derivado al reumatólogo que es el especialista más entrenado en el manejo de esta patología.

La evaluación clínica y paraclínica Para definir la conducta terapéutica es necesario valorar la situación clínica de cada paciente. Como en toda enfermedad reumática inflamatoria es muy importante evaluar los siguientes dominios: a. Actividad de la enfermedad: para ello es útil determinar el grado de dolor espinal o periférico en una escala visual analógica (EVA) de 0 a 100 mm (donde 0 es ausencia de dolor y 100 es el máximo dolor posible). También se requiere la valoración global de actividad de la enfermedad por el propio paciente en una escala de 0 a 100. Para evaluar actividad se utiliza el índice BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) (1) (Ver Figura 4). Un valor igual o mayor a 4 indica que la enfermedad está activa. Los marcadores de inflamación como VES y Proteína C reactiva, muy útiles en otras enfermedades inflamatorias como AR, no se correlacionan con la actividad clínica en el caso de EA. b. Severidad de la enfermedad: incluye la discapacidad funcional para tareas habituales de la vida diaria que se mide a través del BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) (figura 5),(2) la alteración de la calidad de vida del individuo y el grado de discapacidad laboral. La aparición de lesiones radiológicas es otro elemento más de severidad. c. Pronóstico: no se han definido hasta ahora factores pronósticos claros pero algunos autores sostienen que una progresión radiológica precoz o PCR persistentemente elevada auguran un mal pronóstico.(3) Tratamiento de la Espondilitis anquilosante ¿Cuál es la evidencia actual? Los AINE son eficaces para mejorar el dolor espinal y periférico y la función, no existiendo superioMayo 2009 •

en Medicina


Tratamiento de las Espondiloatropatías

ridad de uno sobre otro.(4). Los coxib tienen eficacia similar a los tradicionales. Se ha sugerido que los AINE podrían tener un efecto remisivo potencial al reducir la progresión radiológica.(5) Se debe considerar el riesgo de toxicidad gastrointestinal (menor con los coxib) y cardiovascular que tiene el uso prolongado de estos medicamentos. No hay evidencia de la eficacia de los analgésicos comunes como paracetamol y dipirona. Las infiltraciones locales con corticoesteroides son efectivas en las monoartritis o entesitis aisladas. No hay estudios publicados que evalúen el beneficio de los corticoesteroides en forma sistémica. (4) Su uso en forma prolongada conlleva efectos secundarios no deseables como la osteoporosis, en una enfermedad que de por sí causa una desmineralización importante con alto riesgo de fracturas vertebrales en etapas avanzadas. Existen estudios que han evaluado la eficacia de los llamados fármacos modificadores de enfermedad (FAME) en EA. La sulfasalazina no ha demostrado poder mejorar el dolor, la movilidad espinal ni las entesitis; tendría algún efecto beneficioso en el caso de EA con artritis periférica.(4) Tampoco se ha comprobado que el metotrexate sea eficaz en EA y no hay evidencia que respalde su uso en esta patología.(4) Los resultados sobre el beneficio del pamidronato intravenoso en EA son contradictorios. La talidomida se ha utilizado en el caso de enfermedad severa mostrando mejoría del dolor y función espinal, sin embargo posee importantes efectos secundarios, algunos de ellos irreversibles, que limitan su uso. En la última década se han desarrollado nuevos fármacos denominados agentes biológicos. Son productos biotecnológicos dirigidos contra diferentes blancos de la inmunidad implicados en la etiopatogenia de las enfermedades reumáticas inflamatorias. Estos fármacos se han usado con éxito tanto en AR como en espondiloartropatías. En estas últimas se han utilizado particularmente agentes dirigidos contra el TNF-alfa, una de las moléculas involucradas en el desarrollo y perpetuación de la inflamación. Hasta el momento existen 3 fármacos aprobados por la FDA (Food & Drug Administration) para el tratamiento de las espondiloartropatías (etanercept, infliximab y adalimumab), aunque hay otros en desarrollo. El etanercept es un dímero de una proteína recombinante que inhibe competitivamente al TNF-alfa. Un estudio abierto que incluyó 257 pacientes que recibieron etanercept (25 mg subcutáneo bisemanal) mostraron una rápida y sostenida mejoría. A las 96 semanas casi la mitad (46%) de Mayo 2009 •

Columna en “caña de bamboo”. Obsérvese la presencia de sindesmofitos que unen cuerpos vertebrales adyacentes. Figura 3

los pacientes habían logrado un mejoría de 70% en la EVA, (ASAS 70) (Ver figura 7); y además se constató mejoría de la movilidad espinal. Los efectos secundarios fueron leves o moderados predominando las reacciones locales en sitios de inyección, dermatitis y rash cutáneo.(6) El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico compuesto por una porción humana y una murina que inhibe la acción del TNF-alfa. Diversos estudios han demostrado que los pacientes tratados con este fármaco presentaban una mejoría significativa en actividad de la enfermedad, funcionalidad, rango de movimiento y calidad de vida. Van der Heijde y col.(7) constataron que 50% de los pacientes tratados con Infliximab lograron un ASAS 40 y mejoría del BASDAI en un 50% a la semana 24 de tratamiento. Fue generalmente bien tolerado, siendo los efectos secundarios más frecuentes la elevación discreta de las transaminasas y las reacciones locales en los sitios de infusión. Es interesante destacar que algunos autores comprobaron que no solo mejoraba la clínica sino también las lesiones activas en columna evaluadas

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Ramagli A, Corbacho I

Marque con una cruz en cada una de las escalas, las respuestas relacionadas a cómo se sintió usted la semana pasada 1. ¿Cómo describiría el grado de cansancio o fatiga que ha tenido? 1

nada

2

3

4

5

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7

8

9

10

muy intenso

2. ¿Cuánto dolor ha tenido por su enfermedad en el cuello, la espalda o la cadera? 1

nada

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muy intenso

3. ¿Cuánto dolor o inflamación ha tenido en otras articulaciones, diferentes al cuello, la espalda o la cadera? 1

nada

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muy intenso

4. ¿Cuánto malestar ha tenido en sitios que duelen al tocar o al presionar? 1

nada

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muy intenso

5. ¿Cuánta rigidez ha tenido en la mañana desde el momento que se despierta? 1

nada

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7

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muy intenso

6 ¿Cuánto le dura esa rigidez? 1 0 horas

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6

1 hora

2 horas o más

Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index (BASDAI): El puntaje final está dado por la siguiente fórmula: [1+2+3+4+ (5+6)%2] x 0,2

Figura 4

por RM. Esto permitiría suponer que al yugular la actividad inflamatoria espinal se podría evitar el daño vertebral permanente a largo plazo. En este sentido se realizó un estudio para evaluar la progresión radiológica de las lesiones espinales a 2 años en pacientes tratados con infliximab, concluyendo que éstas progresarían a menor velocidad. (8) Se necesitan estudios con mayor número de pacientes y a largo plazo para poder establecer si es posible la detención del daño radiológico con estos agentes. El adalimumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano dirigido contra el TNFalfa. Un estudio multicéntrico para evaluar eficacia y seguridad de esta droga en 315 pacientes con EA (versus placebo) mostró una mejoría clínica sustancial con 58% que alcanzaron un ASAS 20 y 40 a la semana 12.(9) Se observó mejoría clínica importante aún en pacientes con anquilosis radiológica. El adalimumab fue bien tolerado durante el estudio con efectos secundarios leves como reacciones en el sitio de inyección. No se ha demostrado superioridad de ninguno de estos agentes sobre otro. Se postula que pacientes con EA de inicio tendrían mejor respuesta a los anti TNF-alfa probablemente porque aún no existen cambios estructurales irreversibles, lo que sugiere que el tratamiento precoz resultaría en mejor pronóstico a largo plazo.(10, 11) 104

¿Cuáles son las recomendaciones terapéuticas en la EA? El objetivo terapéutico ideal en la EA es lograr la remisión de la enfermedad, es decir ausencia de dolor y rigidez articular, BASDAI y EVA (Escala Visual Analógica) global por el paciente ≤ 20 mm (2 cm). No siempre es posible lograr la remisión por lo que se considera como aceptable lograr un BASDAI y EVA global por el paciente menor a 40 mm, con remisión de sinovitis periférica y entesitis, si las hay. En la EA con compromiso únicamente axial se debe indicar un AINE en forma reglada a la dosis máxima recomendada (Ver Figura 6) o tolerada, excepto que haya toxicidad o contraindicación para su uso. Si no hay respuesta luego de 6 semanas de tratamiento se cambia a otro AINE totalizando 3 meses antes de considerar falta de eficacia. Si el paciente presenta un compromiso periférico, además del AINE se debe indicar sulfasalazina a dosis entre 2 y 3 g/día durante al menos 3 meses. En el caso de monoartritis o entesitis persistente se recomiendan infiltraciones locales con corticoides. El uso de otros FAME (metotrexate, leflunomida) o pamidronato no se incluyen dentro de las recomendaciones del tratamiento para la EA. El Consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de anti TNF- alfa en las espondiloartropatías(12) los recomienda cuando, a pesar de un tratamiento convencional correcto, la enfermedad permanece activa según diferentes criterios en EA con compromiso axial y compromiso periférico. En EA con compromiso axial, se recomiendan cuando no hay respuesta al tratamiento con AINE. La falta de respuesta está definida por BASDAI ≥ a 40 mm (4 cm) y la presencia de uno de los siguientes dominios: • Dolor nocturno con EVA mayor a 40 mm • EVA global paciente ≥ 40mm • Reactantes de fase aguda elevados (VES y/o PCR) En EA con compromiso periférico, se recomiendan cuando no hay respuesta a los AINE (igual que en la forma axial) ni a la sulfasalazina a dosis de 2 – 3 g/día durante un período igual a 3 meses. También se recomiendan en los siguientes casos: • Entesitis, dactilitis, mono u oligoartritis que no han respondido a infiltraciones locales con corticoides o sinovectomía química o isotópica. • EVA global paciente ≥ 40mm • Reactantes de fase aguda elevados (VES y/o PCR). Mayo 2009 •

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Tratamiento de las Espondiloatropatías

• En EA con uveítis anterior aguda a repetición. Una afectación radiológica extensa, o la limitación absoluta de la movilidad, no excluye la utilización de agentes biológicos. En cualquier caso, a la hora de establecer la indicación definitiva de terapia biológica, se considera de máxima relevancia la opinión de un reumatólogo o de otro médico experto en espondiloartropatías y en tratamientos biológicos. Son criterios de exclusión para el uso de terapia con anti TNF -alfa: • Mujeres embarazadas o amamantando. • Infección activa. • Antecedentes de infecciones graves en los últimos 12 meses: artritis séptica, infección pulmonar, sepsis, prótesis articular infectada (lo excluye indefinidamente), etc. • Neoplasia reciente (salvo carcinoma de células basales). Se excluyen neoplasmas diagnosticados y tratados 5 años antes. • Insuficiencia cardíaca congestiva grado III-IV (NYHA). • Enfermedad crónica mal controlada (endócrina, renal, cardíaca, etc.). • Clara historia de enfermedad desmielinizante o neuritis óptica. • Antecedentes de Sindromes mieloproliferativos. • Inmunodeficiencia. • Hipersensibilidad al principio activo o alguno de sus componentes. De las pruebas de laboratorio pueden surgir también elementos excluyentes: • GGT superior a 2,5 veces el límite máximo normal • Plaquetopenia < 100.000/mm³ • Hemoglobina < 8,5 g/dl • Leucopenia < 3000/mm³ • Neutropenia < 1500/mm³ • VIH positivo Antes de iniciar el tratamiento con anti TNF-alfa se debe cumplir con las siguientes condiciones: • Considerar que el paciente haya recibido un tratamiento correcto con las dosis y pautas recomendadas previamente y proceder según la situación en cada caso: • si ha sido tratado correctamente y persisten criterios de actividad, se recomienda iniciar terapia con anti TNF-alfa. • si no ha sido tratado correctamente, antes de considerar terapia con anti TNF-alfa, se recomienda completar o reiniciar el tratamiento siguiendo las pautas recomendadas. • Obtener el consentimiento informado del paciente • Realizar evaluación pretratamiento: Es necesario despistar una tuberculosis latente(13, 14) Mayo 2009 •

Por favor, ponga una cruz en el número que mejor represente su capacidad para realizar cada una de las siguientes actividades durante la semana pasada 1. Ponerse las medias o los calcetines sin ayuda ni aparatos (ej. un gancho para los calcetines) Fácil

1

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imposible

2. Inclinarse hacia delante, doblando la cintura, para recoger un lápiz del piso, sin ayuda de un aparato Fácil

1

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6

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10

imposible

3. Alcanzar algo que se encuentra en una repisa (estante) alta sin ayuda o aparatos (ej. un gancho) Fácil

1

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imposible

4. Levantarse de una silla que no tenga apoya-brazos, sin usar sus manos ni ninguna otra ayuda Fácil

1

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imposible

5. Levantarse del piso sin ayuda, estando acostado en el suelo boca arriba Fácil

1

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10

imposible

6. Estar parado sin apoyo por 10 minutos, sin molestias Fácil

1

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9

10

imposible

7. Subir de 12 a 15 escalones sin usar el pasamanos ni una andadera, subiendo los escalones de uno en uno Fácil

1

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3

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7

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9 10

imposible

8. Mirar por encima del hombro sin girar su cuerpo Fácil

1

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imposible

9. Hacer actividades que necesiten un gran esfuerzo físico (por ejemplo ejercicios de fisioterapia, jardinería y deportes) Fácil

1

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imposible

10. Hacer actividades que duren todo el día, sea en casa o en el trabajo Fácil

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imposible

Bath Ankylosing Spondylitis Function Index (BASFI): El puntaje final es el promedio de las 10 preguntas Figura 5

mediante PPD y radiografía de tórax. En el caso de obtener un PPD positivo se debe realizar tratamiento profiláctico con isoniacida durante un mes antes del inicio del agente biológico. Se debe descartar asimismo hepatitis B y C e infecciones intercurrentes, solicitar paraclínica básica (hemograma, función renal, funcional y enzimograma hepático) y anticuerpos antinucleares y anticardiolipina (pueden positivizarse durante el tratamiento).(15) El uso de agentes biológicos requiere conocer bien la ficha técnica del fármaco que se indicó, realizar controles clínicos para valorar respuesta y controles de laboratorio, estando alerta a la aparición de efectos adversos.

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Ramagli A, Corbacho I ASAS 20: mejoría del 20 % o de 10 unidades en una escala de 0 a 100 mm en al menos 3 de las siguientes 4 medidas, sin deterioro de la medida restante: • valoración global del paciente (EVA de 0 a 100) • dolor espinal (EVA de 0 a 100) • BASFI • rigidez matinal (el promedio de las preguntas 5 y 6 del BASDAI) ASAS 40: mejoría del 40 % de lo basal y mejoría absoluta de 20 unidades en al menos 3 de los 4 parámetros anteriores ACR 20, 50 y 70: Corresponde a mejoría del 20, 50 y 70% respectivamente en el conteo de articulaciones dolorosas y tumefactas y de 3 de los siguientes 5 dominios • Dolor en EVA del 0 a 100mm • Valoración global del paciente: EVA de 0 a 100mm • Valoración global del médico: EVA de 0 a 100mm • HAQ • VES o PCR Criterios de respuesta ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis) y ACR (American College of Rheumatology). Se utilizan para evaluar la respuesta a los fármacos en espondilitis anquilosante y en artritis psoriásica respectivamente en los estudios clínicos. EVA: escala visual análoga, HAQ: Health Assessment Questionaire Figura 6

Se define respuesta al agente anti TNF-alfa si se logra un BASDAI y EVA global de la enfermedad < 40 mm, remisión de la sinovitis de articulación periférica y remisión de las entesopatías. Son criterios de suspensión del tratamiento la ineficacia (cuando no se alcanza como mínimo una mejoría del 20% en el BASDAI y EVA global del paciente) y el desarrollo de efectos adversos severos como infecciones bacterianas, reactivación de una tuberculosis, desarrollo de una enfermedad desmielinizante, arritmias, pancitopenia.(16) El tratamiento medicamentoso se debe acompañar en todos los casos de terapia física a fin de mantener la movilidad articular y mejorar la rigidez.

Artritis psoriásica La artritis psoriásica (APs) es una entidad de etiopatogenia no bien conocida que se presenta en individuos de ambos sexos entre los 35 y 40 años y causa una importante afectación de la calidad de vida con discapacidad similar a la AR. Ocurre en pacientes con psoriasis cutánea, particularmente en aquellos con onicopatía psoriásica. Desde el punto de vista clínico, se manifiesta por la presencia de mono, oligo o poliartritis siendo frecuente el compromiso de las interfalángicas distales a diferencia de la AR. 106

La presencia de dactilitis o “dedos en salchicha” en manos y pies es un rasgo muy característico. Algunos pacientes asocian compromiso de articulaciones sacroilíacas y de columna similar a EA. No es infrecuente la presencia de entesitis. Desde hace varios años se han tratado de establecer criterios de clasificación y diagnóstico de esta entidad, no habiendo acuerdo entre los diferentes investigadores. Sigue teniendo vigencia la división de Moll y Wright en 5 grupos según la forma de presentación: 1) artritis de las interfalángicas distales, 2) oligoartritis asimétrica, 3) poliartritis simétrica similar a AR, 4) afectación exclusivamente axial y 5) artritis mutilante. No existe ninguna prueba de laboratorio que certifique el diagnóstico de la enfermedad. Los reactantes de fase aguda como VES y PCR no se correlacionan bien con la actividad clínica. El factor reumatoideo puede ser positivo en el 10% de los casos, a títulos bajos. Del punto de vista radiológico la presencia de erosiones marginales asociadas a lesiones proliferativas en la base de las falanges son los hallazgos más característicos. En las formas mutilantes aparecen subluxaciones y osteolisis. Las articulaciones sacroilíacas se afectan en forma asimétrica. En columna son distintivos los parasindesmofitos constituídos por gruesas formaciones óseas que unen vértebras adyacentes a manera de puentes en cualquier sector del raquis.

Evidencias actuales del tratamiento de la artritis psoriásica Los AINE se utilizan para el tratamiento inicial de los pacientes con APs logrando disminuir el dolor y los fenómenos fluxivos, aunque no existe evidencia que modifiquen el curso de la enfermedad y pueden en algunos casos empeorar las lesiones cutáneas.(17) Están especialmente recomendados en APs con compromiso axial. (18). Con respecto al uso de FAMEs la evidencia actual sugiere que: - el metotrexate es útil para disminuir el número de articulaciones dolorosas y tumefactas, reducir la rigidez matinal, mejorar los reactantes de fase aguda y las lesiones de piel, pero no existe evidencia que detenga la progresión radiológica(17). - la sulfasalazina disminuye la inflamación articular pero carece de efecto sobre el compromiso axial (18, 19) y la psoriasis cutánea. - la leflunomida logra disminuir la inflamación articular y las lesiones de piel pero no detiene la progresión radiológica.(20) Mayo 2009 •

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Tratamiento de las Espondiloatropatías

- la ciclosporina A mejora la sintomatología articular y la psoriasis, pero tiene importantes efectos secundarios que limitan su uso. En definitiva, a pesar de que los FAMEs logran disminuir la sintomatología articular periférica, ninguno de ellos ha demostrado tener un efecto significativo sobre la enfermedad axial, dactilitis o entesitis, no existiendo evidencia sólida que modifiquen la progresión radiológica. La combinación de FAMEs no ha demostrado ser mejor que cada uno por separado. No se preconiza el uso de corticoides en forma sistémica ya que pueden empeorar la psoriasis. En el caso de monoartritis persistente la infiltración con corticoides intra-articular es muy útil. Los estudios que comparan el uso de un agente biológico como etanercept(21), infliximab(22) y adalimumab(23) versus placebo han demostrado una mejoría según criterio ACR de 20 (Ver figura 6) en el 58% de los pacientes, no habiendo diferencias entre ellos. Se observó mejoría de las lesiones de piel, función, calidad de vida, dactilitis y entesitis. Es interesante notar que se comprobó una detención de las lesiones radiológicas en las articulaciones periféricas pero no está claro que ocurra lo mismo en el esqueleto axial. Esto requiere estudios a más largo plazo y con mayor número de pacientes.

Seguimiento y parámetros de evaluación Desde hace años diferentes grupos de investigación han tratado de establecer la mejor manera de evaluar clínicamente a estos pacientes y de medir la respuesta a los tratamientos, pero aún no se ha logrado un consenso. Las medidas de evaluación que se usan para artritis psoriásica (APs) han sido “prestadas” de la artritis reumatoidea (AR) y espondilitis anquilosante (EA) pero no están validadas en APs. Los índices BASDAI y BASFI creados específicamente para EA no serían del todo aplicables a APs ya que el compromiso axial suele ser más heterogéneo y variable en esta última. Los índices utilizados en AR para medir actividad como el DAS 28 (Disease Activity Index) sirven para la evaluación de las formas poliarticulares, aunque se le objeta que no considera en el conteo de 28 articulaciones, las interfalángicas distales y los pies, muy frecuentemente afectados en APs. Es imprecindible contar con criterios de respuesta a los tratamientos en la clínica y en los estudios de intervención. Los criterios de respuesta ASAS usados en estudios en EA no están validados para APs. Tampoco está validado un índice confiable Mayo 2009 •

Indometacina

75 – 150 mg /día

Naproxeno

500 – 1500 mg /día

Diclofenac

100 – 150 mg/ día

Meloxican

15 mg/día

Ibuprofeno

1200 mg/día

Fenilbutazona

600mg /día

Celecoxib

200 mg/ día

Dosis recomendadas de los AINEs más usados Figura 7

para evaluar entesitis y dactilitis antes y después de una intervención. Para la valoración clínica y seguimiento terapéutico de los pacientes en el GUES se utilizan, como herramientas de evaluación y criterios de actividad de la enfermedad, un set mínimo de parámetros adaptados al tipo de afección articular predominante. En aquellos pacientes con afección axial se utilizan los mismos criterios de evaluación que para los pacientes con EA. Cuando existe afectación periférica se recomienda: • Conteo de articulaciones dolorosas y tumefactas • Evaluación de la enfermedad por el paciente en una escala visual analógica (EVA global) de 0 a 100 mm. • Evaluación general de la enfermedad por el médico, en una EVA de 0 a 100 mm • Evaluación del dolor, en una EVA de 0 a 100 • Reactantes de fase aguda (VES, PCR) • Función física con el HAQ (Health Assessment Questionaire) por lo menos 2 veces al año. • Daño estructural mediante radiografías de articulaciones comprometidas. • Conteo de todas las entesitis En las formas poliarticulares se recomienda usar el DAS 28 considerándose como criterio de actividad un valor igual o mayor a 3,2 durante un período de 3 meses. Los criterios de respuesta ACR se han usado en ensayos clínicos para evaluar el tratamiento pero no en la práctica clínica. En las formas oligoarticulares y/o entesíticas se considera que la enfermedad está activa si el paciente tiene una artritis o entesitis en una o más localizaciones, junto con al menos uno de los siguientes hechos: • EVA global por el paciente igual o mayor a 40 mm. • Elevación de VES y/o PCR durante un período igual o mayor a 3 meses.

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Ramagli A, Corbacho I

Directivas terapéuticas en artritis psoriásica Los objetivos terapéuticos en APs según su forma clínica de presentación son: a) En las formas axiales, la ausencia del dolor y rigidez axial. b) En las formas oligoarticulares es deseable una remisión completa de la sinovitis. c) En las formas poliarticulares se debe reducir el número de articulaciones inflamadas a 3 o menos. Lo ideal es conseguir un DAS 28 ≤

2,6; pero se acepta un valor menor a 3,2; en último caso un descenso de 1,2 sobre el valor previo del DAS antes de considerar cambios en el tratamiento. La indicación de AINEs para el compromiso axial sigue las mismas premisas que para EA. El FAME de elección es el metotrexate en escalada rápida según la respuesta obtenida por vía oral o parenteral (subcutánea o intramuscular): a) 15 mg por semana durante un mes. b) Si persiste la artritis: 15-20 mg parenteral por semana durante el 2º mes. c) Si persiste la artritis: 25 mg parenteral por semana durante el 3º y 4º mes. Se debe realizar suplemento de ácido fólico de 5 mg por semana y anticoncepción en mujeres. Si no hay respuesta con este fármaco a dosis de 25 mg/semana, considerar otro FAME: • sulfasalazina: 2 -3 g/día v/o • leflunomida 20 mg/día v/o. Si hay intolerancia digestiva o efectos adversos, disminuir a 10 mg/día. En todos los casos el tratamiento medicamentoso debe acompañarse de terapia física. Se debe valorar la respuesta al tratamiento según recomendaciones del GUES expresadas anteriormente. Se habla de fracaso terapéutico si no se alcanzan los criterios de remisión o persiste una única articulación inflamada, entesitis o manifestaciones extra articulares (uveítis anterior aguda a repetición) que ocasione una marcada impotencia funcional

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Tratamiento de las Espondiloatropatías

o altere de forma importante la actividad laboral o profesional del paciente. Cuando falla el tratamiento antes referido, usando al menos dos FAMEs sucesivos luego de 6 meses (2 meses a dosis plenas) o presenta toxicidad o intolerancia, están indicados los agentes biológicos. La FDA aprobó el uso para APs de los mismos anti TNF-alfa que se utilizan en EA y merecen las mismas consideraciones en cuanto a criterios de inclusión y exclusión.

Como criterio de exclusión especial en APs se considera el tratamiento con una dosis acumulativa de más de 1000 J de PUVA.(24) Se aplica la misma valoración pretratamiento con anti TNF-alfa que para las EA, debiéndose valorar su eficacia y estar alerta a la presencia de efectos secundarios. El tratamiento es efectivo si luego de 3 meses se cumple el objetivo terapéutico o disminuyen los parámetros de actividad.

Bibliografía 15. BSR Guidelines for prescribing TNF alfa 1 8. Nash P. Therapies for axial disease en psoriatic artrhritis following 2 years of treatment with arthritis. A systematic review. J Rheumatol etanercept J Rheumatol 2006;33:712-21 blokers in adults with ankylosing spondili2006;33:1431-1434 tis. Report of a working party of the British 2 2. Antoni C, Kmeger G. Infliximab improves Society for Rheumatology.Rheumatology 19. Primer documento de consenso de la Sociesigns and symptons of psoriatic arthritis: dad Española de Reumatología sobre el uso de 2005:44:939-947. results of the IMPACT II trial. Ann Rheum antagonistas del TNF-alfa en espondiloartritis. Dis 2005;64:1150-7 16. Furst D E et al.Updated concensus statement Panel de expertos de la Sociedad Española on biological agents for the treatment of 2 3. Mease P, Gladman D. Adalimumab in the de Reumatología. 2005 rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2006;65 treatment of patients with moderately to 20. Kalasser JP, Nash P, Gladman D. Efficacy (supp III). severe active psoriatic ar thritis: results of and safety of leflunomide\in the treatment ADEPT. Ar thritis Rheum 2005; 58:3279 17. S oriano E, Mc Hugh. Theraphies for of psoriatic arthritis and psoriasis. Arthritis 89 Rheum. 2004;50:1939-50 peripheral joint disease in psoriatic arthritis. A systematic review. J Rheumatol 21. Mease P, Kivitz A. Continued inhibition of radio- 24. Guideline for anti TNF alfa theraphy in psoriatic 2006;33:1422-30. graphic progression in patients with psoriatic arthritis. Rheumatology 2005:44:390-397

NATURAL LIFE ADELGAZANTES LIBRE

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GLAXO LAMICTAL PRESENTACION


El médico, el paciente bipolar y la enfermedad Dr. Alvaro D’Ottone

Nos tomamos la libertad de parafrasear en el título a Michael Balint,

para proponer a los colegas no psiquiatras un tema que está cada vez más presente en el imaginario social y de la comunidad médica.

Años atrás estaba de moda hablar de depresión; hoy los pacientes y sus familiares le preguntan al médico “¿y…no seré (o será) bipolar?” Este cambio en la preocupación del público resulta de la captación –correcta– acerca de las tendencias en la especialidad psiquiátrica. Efectivamente, los médicos que se ocupan de las enfermedades mentales están hoy en día más alertas en cuanto a detectar lo que los manuales llaman “Trastornos Bipolares”, pues se ha producido una relectura de las alteraciones anímicas y se ha avanzado en su manejo terapéutico. La bipolaridad ¿A qué nos referimos con el término “bipolaridad”? Si se observa la “gráfica anímica” de una persona no portadora de un trastorno del humor, en mayor o menor grado se aprecian períodos de alza y de baja, con respecto a su estado promedio. En general, estos períodos se correlacionan con las situaciones que se atraviesan: descenso anímico ante las pérdidas o frustraciones, estado de bienestar intenso cuando todo marcha viento en popa en los afectos, la salud y los demás aspectos de la vida propia y del prójimo. Resultaría extraña una gráfica anímica que fuera una recta horizontal sin accidentes. También podemos detectar en algunas personas, oscilaciones anímicas no estrictamente correlativas con la situación que se vive; “levantarse con buena o mala onda” es una expresión coloquial que describe un estado anímico que parece imponerse a la persona con cierto carácter inexplicable y hasta paradojal; constituye el “estado basal” del ánimo, sobre el cual inciden luego los acontecimientos, para elevarlo o deprimirlo. Estas fluctuaciones espontáneas pueden ser controladas voluntariamente, no en el hecho de ocurrir, pero sí en cuanto a impedir que gobiernen inapropiadamente el pensamiento y la conducta. Se es, en última instancia, libre, a pesar de las determinaciones psicobiológicas que ya en este ejemplo familiar se hacen notorias. Algunas personas, en cambio, son víctimas impotentes de oscilaciones intensas del ánimo, netamente anómalas y perjudiciales, que los psiquiatras clasifican en cuatro Mayo 2009 •

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Médico Psiquiatra Ex Profesor Adjunto de Clínica Psiquiátrica

tipos de “episodios”: depresivo, maníaco, hipomaníaco y mixto.

Depresión, Manía e Hipomanía La depresión se caracteriza por el abatimiento psíquico y físico; la manía implica lo opuesto: las funciones psíquicas y físicas son vividas como intensas, fluentes, rápidas, y poderosas- aunque en realidad la falta de criterio y pertinencia es el rasgo más visible. El humor puede ser eufórico, pero igualmente frecuente es el predominio de un estado de irritación y desconfianza (ver Cuadro 1). La hipomanía es una forma menor de manía, que interfiere menos en la inserción familiar y social (imposible en la manía) pero que no deja de ser un estado de alto riesgo para el portador, pues suele cometer actos imprudentes que dañan su seguridad, prestigio y patrimonio, sin que el prójimo necesariamente advierta su carácter patológico. Los estados mixtos implican la coexistencia de síntomas depresivos (por ejemplo la desesperanza) con un incremento de la actividad impulsiva. El episodio se considera maníaco si produce deterioro considerable de la vida social o laboral, o si necesita hospitalización, o si hay síntomas psicóticos. En caso contrario, se considera hipomaníaco. El siglo XIX vio el nacimiento de la psiquiatría como rama de la medicina; ello permitió un cambio en lo que había sido la postura social preponderante frente a las alteraciones del ánimo y la conducta de las personas que hoy llamamos bipolares. 111


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Criterios diagnósticos de episodio maníaco e hipomaníaco (adaptado del DSM IV) Un período con estado de ánimo anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable, que dura al menos una semana (o cualquier duración si es necesaria la hospitalización), durante el cual han estado presentes tres o más de los siguientes síntomas: 1. Autoestima exagerada o grandiosidad. 2. Disminución de la necesidad de dormir (p.e. se siente descansado tras sólo 3 horas de sueño). 3. Más hablador de lo habitual o verborreico. 4. Fuga de ideas o experiencia subjetiva de que el pensamiento está acelerado. 5. Distractibilidad (p.e. la atención se desvía demasiado fácilmente hacia estímulos externos banales o irrelevantes). 6. Aumento de la actividad intencionada (ya sea socialmente, en el trabajo o los estudios, o sexualmente) o agitación psicomotora. 7. Implicación excesiva en actividades placenteras que tienen un alto potencial para producir consecuencias graves. (p.e. enzarzarse en compras irrefrenables, indiscreciones sexuales o inversiones económicas alocadas) Cuadro 1

En efecto, aunque parezca sorprendente, lo depresivo y lo maníaco habían sido vistos hasta entonces como vicios morales y conductas condenables. A lo largo de ese siglo se fueron delineando las figuras clínicas de la melancolía (nombre clásico de la depresión severa) y de la manía, para culminar a finales de esa centuria con la creación por parte del psiquiatra alemán Emil Kraepelin, del concepto de “Psicosis Maníaco-Depresiva”. Analicemos esa denominación. “Psicosis” y “neurosis” son dos términos cuya razón de ser histórica no viene ahora al caso, pero que al día de hoy separan a groso modo los trastornos que alteran profundamente la relación del enfermo con la realidad y los que no lo hacen. Una segunda característica es que en general, la psicosis no se acompaña de un reconocimiento de que se está enfermo, que sí está presente en el padecimiento neurótico. Esta diferenciación puede llamar a extrañeza si hablamos de depresiones, ya que un buen porcentaje de los deprimidos se presentan declarándose afectados por esa condición, y no muestran señales de una apreciación inadecuada de la realidad; pero las formas más graves carecen de conciencia de enfermedad y tienen trastocada la manera de “leer” los hechos. ¿Cómo explicar si no, la inquebrantable decisión suicida del depresivo grave, ligada a la convicción de que es culpable de su propia desgracia? Es obvio que esa decisión estaría ausente si reconociera que está enfermo, que necesita ayuda médica, y que esta tiene muy altas chances de rescatarlo del marasmo anímico. Pero también en el otro extremo de la gama de intensidades, muchas depresiones leves (leves, al menos, en la componente angustiosa del síndrome) son referidas como malestares físicos o como insatisfacciones con las circunstancias (“el trabajo me estresa”, “no tengo suerte en la vida sentimental”) sin que el paciente reconozca como núcleo de la cuestión, el cambio anímico. 112

Siguiendo con el análisis del nombre que le dio Kraepelin al conjunto de estos trastornos, aclaremos que “manía” tiene en psiquiatría un significado diferente al uso lego del término. En el habla común, “tener manía…” es equivalente a ser un tanto fanático de un tipo de objeto, situación o costumbre: “fulano tiene la manía de lavar el auto todos los días”. En una acepción más ominosa, la prensa ha hecho habitual la expresión “maníaco sexual” en relación a delincuentes sexuales reincidentes. Ya en lenguaje médico, como sufijo, “manía” integra el sustantivo que nombra algunos trastornos mentales cuya expresión es la realización impulsiva e ingobernable de conductas transgresoras (cleptomanía, piromanía). Pero en cuanto a trastornos anímicos, manía es el cuadro de exaltación eufórica y/o irritable que más arriba resumíamos. Vayamos a lo “depresivo”: Para la Real Academia Española (RAE), “deprimir” es producir un decaimiento del ánimo, término este último imposible de definir sin caer en una tautología. Y el vocablo “depresión”, en su acepción psicológica, es definido por la RAE como “síndrome caracterizado por una tristeza profunda y por la inhibición de las funciones psíquicas, a veces con trastornos neurovegetativos”. El término “depresión” tiene, ya desde su etimología, una connotación gráfica: lo que está por debajo del nivel estándar (de la presión atmosférica, de la economía, del nivel basal del ECG). Ya utilizamos la metáfora gráfica al comienzo del artículo, pero debemos insistir en que lo depresivo es esencialmente un cambio cualitativo y global, la instalación en la vida de la persona de una condición diferente, que junto al menoscabo en el eje alegría-tristeza, quita eficacia al intelecto, energía al cuerpo y autonomía a la conducta. ¿Y la paradojal unión que hizo Kraepelin al yuxtaponer los adjetivos maníaco y depresivo? Esta es la clave conceptual – hoy revalorizada – de su forma de ver los trastornos anímicos: la inestabilidad del humor basal; la tendencia a que las oscilaciones espontáneas o reaccionales del ánimo se salgan de lo “normal” para generar episodios donde lo nuclear es la anormalidad (cuali y cuantitativa) y lo accesorio la forma (depresión lo más a menudo, pero también manía, hipomanía o estados mixtos). La idea es pues la de una vulnerabilidad del humor. En esta concepción, la presencia de un primer episodio (de cualquier tipo) devela esa vulnerabilidad, y nos indica, a futuro, una probabilidad netamente aumentada de repetir una alteración del ánimo (una vez más: de cualquier tipo).

El trastorno bipolar A esta altura el lector se estará preguntando por la palabra “bipolar” presente en el título del artículo. La separación entre trastornos “uni” y “bi” polares apareció en el siglo XX, (década del 40) y se universalizó cuando en 1980 apareció una obra colectiva que dio cohesión a las categorías diagnósticas utilizadas internacionalmente – hasta entonces muy diferentes en los diversos países y escuelas psiquiátricas: el Manual Diagnóstico y Estadístico (“DSM”, por su sigla en inglés) de las enfermedades mentales. Mayo 2009 •

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ABBOTT VALCOTE PRIMERA IMPAR


D'ottone A

CELSIUS LAMOTRIX CABEZAL

Diagnósticos diferenciales de los trastornos anímicos * Oscilaciones anímicas situacionales propias de la salud * Oscilaciones anímicas anómalas en personalidades frágiles * Personalidad disocial o antisocial * Estados de ansiedad * Toxicomanía primaria * Psicosis delirantes agudas y crónicas * Demencia * Déficit atencional

Cuadro 2

Muchas personas, 5 a 10% de la población general (!!), tienen a lo largo de su vida episodios de tipo depresivo, sin presentar nunca manías, hipomanías o estados mixtos. Se dice pues que presentan un trastorno depresivo unipolar. En cambio, un grupo de 1-1,5% de individuos, sí presentan episodios Maníacos, Hipomaníacos o Mixtos, aunque en la mayoría de ellos, la depresión sea la forma más frecuente de alteración episódica. Estos, los bipolares, tienen algunas características que llevaron a su consideración como grupo aparte: • La enfermedad suele manifestarse más tempranamente (infancia, adolescencia, primera juventud). • La prevalencia es la misma en ambos sexos (en los unipolares es doble en el sexo femenino). • La personalidad es más a menudo disruptiva (expansiva, impulsiva, propensa al consumo de sustancias) y menos a menudo depresiva o introvertida. Comorbilidades médicas del trastorno bipolar Hipertensión, cardiopatía, hiperlipidemia Migraña Asma, bronquitis crónica Diabetes mellitus, hipotiroidismo, obesidad Enfermedades autoinmunes Gastritis y úlcera gastroduodenal

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Cuadro 3

• La prevalencia de manía entre los familiares de primer grado y la concordancia para la enfermedad con el gemelo monocigoto son mayores que en los unipolares. • Respuesta errática de la depresión a los antidepresivos (pérdida precoz del efecto, facilidad para que estos detonen un estado maníaco, poca eficacia profiláctica). De manera que al día de hoy, la clasificación más usada (DSM - 4ta. Edición) divide a las enfermedades llamadas anímicas, afectivas o del humor (términos usados como intercambiables) en: • Trastorno Depresivo Mayor (sólo episodios depresivos mayores, único o recurrentes, enfermedad “unipolar”) • Trastorno Bipolar tipo I (ha tenido episodios maníacos o mixtos, con o sin episodios de otro tipo) • Trastorno Bipolar tipo II (ha tenido en distintos momentos, episodios depresivos e hipomaníacos; no ha tenido manía o episodios mixtos) • Ciclotimia (episodios hipomaníacos numerosos en un período de 2 años, intercalados con síntomas depresivos que no configuran plenamente un episodio). Precisemos ahora el concepto de “episodio”. Este término resalta una característica del curso temporal de los trastornos anímicos: son esencialmente alteraciones transitorias. La enorme mayoría de los cuadros afectivos son autolimitados. Así lo consignaron los psiquiatras de la era pre-terapéutica: en ese entonces sólo podían cuidar al enfermo de las grandes complicaciones de la depresión (en particular, los actos suicidas) y de los desmanes maniacos, pero no podían influir en su curso temporal. Se observó entonces que más de un 90% de las depresiones duran menos de dos años (la duración espontánea más habitual es de 6 a 18 meses) y de las manías, menos de un año. Es por ello que actualmente el adjetivo “crónico” se reserva a esa minoría de episodios que no remiten, espontáneamente ni con tratamiento, en 24 meses. Lamentablemente, en el trastorno bipolar, los estudios de seguimiento demuestran que los síntomas anímicos, fundamentalmente los de tipo depresivo (como episodios completos o en forma subsindrómica) están presentes en una alta proporción del tiempo de vida de un paciente bipolar después que la enfermedad comienza. Esto causa que algunos enfermos terminen presentando una incapaMayo 2009 •

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El médico, el paciente bipolar y la enfermedad

cidad laboral –no así el deterioro cognitivo–, que existe pero no suele ser determinante. El concepto de “mayor” (la tercera palabra en el nombre del episodio depresivo) es el residuo de una clasificación que se había utilizado antes de 1980, donde existía como contrapartida el “episodio depresivo menor”. Esta última entidad no integra hoy el nomenclátor psiquiátrico, y estaría aproximadamente englobada por la menor de las tres categorías de intensidad (leve, moderada y severa) de los episodios depresivos mayores, y caracterizada a su vez por menos síntomas. Volviendo a las diferencias entre los trastornos: no existen marcadores clínicos ni biológicos que aseguren que un paciente “unipolar” está exonerado del riesgo de una eventual manía; por eso, el énfasis debe hacerse en la condición recurrente de los trastornos anímicos, y la necesidad de medidas (farmacológicas y no farmacológicas) que intenten la profilaxis de nuevos episodios. ¿Por qué entonces la “moda” de lo bipolar en esta primera década del siglo XXI? La respuesta es: en muchas situaciones clínicas donde lo virtualmente “bipolar” se olvidaba o quedaba excluido (no por los hechos sino por el formato del sistema de diagnóstico) en estos años se ha “reencontrado su huella”. Así, tiende a conceptualizarse como propios del trastorno bipolar algunos cuadros tales como: • Depresiones acompañadas de un alto grado de ansiedad, agitación e impulsividad (llamadas a veces “depresiones mixtas”). • Episodios depresivos donde en vez de los clásicos insomnio y anorexia, ocurren letargia y/o hiperfagia. • Depresiones que no responden a dos o más tratamientos antidepresivos correctamente aplicados. • Episodios depresivos altamente recurrentes, con respuesta efímera a los antidepresivos.

• Trastorno depresivo de comienzo precoz (antes de los 25 años). • Depresión en un paciente con familiares de primer grado claramente bipolares. • Cuadros hipomaníacos que sólo aparecen por el uso inmediatamente previo de antidepresivos. • Oscilaciones anímicas en el marco de abuso de alcohol o drogas. Insistimos en que la consecuencia práctica de esta sospecha de bipolaridad, es el énfasis que el equipo de salud debe realizar en la necesidad de combatir tanto el episodio actual como la recurrencia.

Diagnósticos diferenciales del trastorno bipolar Otro aspecto del interés actual en el trastorno bipolar es el de las fronteras diagnósticas. En efecto, en una especialidad que carece de una paraclínica que confirme o descarte, es lógico que esas fronteras sean un tanto móviles, especialmente en relación a las formas atípicas de cada entidad nosográfica. El trastorno bipolar, en sus formas menores (ciclotimia, por ejemplo) puede ameritar diagnóstico diferencial con patología de la personalidad (modos de ser anómalos, con inestabilidad emocional, que suelen descompensarse frente a las situaciones complicadas de la vida de relación; personalidades transgresoras, p. ej. antisociales). En sus formas más graves (manía o depresión acompañadas de delirios y alucinaciones) se corre el riesgo de confundirlo con esquizofrenia; las formas menores pero agitadas de la depresión y la hipomanía pueden pasar por trastornos primariamente ansiosos. Asimismo, si alguien en un determinado momento desarrolla con rapidez un abuso

PSICOEDUCACIÓN La salud no se distribuye equitativamente entre todos los seres humanos. Algunos nacen con alteraciones congénitas que les van a significar una desventaja durante toda la vida; mientras otros gozan casi todo el tiempo de salud total y alcanzan gran longevidad. Sin embargo, gran parte de las personas adultas tienen algún órgano o sistema corporal que les juega malas pasadas: los ojos en los miopes, los bronquios en los asmáticos, el páncreas en los diabéticos. Algunas personas tienen una alteración cerebral que no compromete su inteligencia, sus virtudes personales ni sus valores humanos, pero que les juega en contra en el sentido anímico. Así como la temperatura normal del organismo es 37 grados, pero una persona que tiene mal la tiroides puede tener 35, y otra que tiene una infección puede tener 40, así la “temperatura anímica” puede tener oscilaciones enormes, cuando los reguladores cerebrales del ánimo padecen la alteración conocida como “Trastorno Anímico Bipolar”. La persona que lo padece, alterna períodos en que está totalmente normal de ánimo, con períodos en que puede estar excesivamente eufórica y otros en los que puede estar enormemente deprimida. Estos estados se parecen a la euforia de los momentos felices, y a la angustia de cuando algo muy malo nos acontece. Pero no son lo mismo: no se generan en respuesta a una situación específica, sino que vienen “de adentro”, independientemente de las circunstancias y de la voluntad del enfermo, o en todo caso, basta un detonante menor para desencadenarlos. En esos momentos, de nada valen los buenos consejos: cuando a un depresivo se le dice “pero fíjate todas las cosas buenas que tienes” es como decirle a alguien que está ciego que admire la belleza del paisaje; decirle “tienes que poner voluntad” es como pedirle a un maratonista que se esfuerce por llegar a la meta, cuando acaba de fracturarse una pierna. Texto del autor entregado al paciente, para reflexión conjunta con su familia.

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de alcohol o drogas, debe considerarse que detrás de este puede existir una fluctuación anímica primaria. Lo maníaco en un niño puede llevar a un diagnóstico apresurado de déficit atencional con hiperactividad; en una persona de la tercera edad, una depresión con importante inhibición psicomotora puede generar una sospecha de comienzo de una demencia. (Cuadro 2) Por supuesto que cuando se pasa a la cuestión etiológica (la causa de un episodio depresivo o maníaco) deben repasarse las causas no primariamente psiquiátricas: intoxicaciones de todo tipo (alcohol, drogas ilegales, fármacos como corticoides, hormona tiroidea, beta-agonistas, dopaminérgicos) y patología médico quirúrgica, en particular neurológica (AVE, encefalopatías frontotemporales, Parkinson, etc.). Por otra parte, quien atiende a un paciente con una enfermedad bipolar, debe tener presente que esta constituye en sí misma un factor de riesgo para diversos trastornos médicos (Cuadro 3). Como se ve, casi todas son patologías “sensibles al estrés”. Se plantea un mecanismo subyacente análogo, de alteraciones en el sistema de los glucocorticoides e insulina, así como los sistemas efectores inmunoinflamatorios. Por ejemplo, la frecuencia de Tiroiditis Autoinmune es mayor en trastorno bipolar que en población general. La “firma del monocito” es la presencia de un mismo perfil de moléculas anómalas de mRNA en los monocitos de: pacientes con trastorno bipolar, hijos sanos de pacientes con trastorno bipolar, y pacientes con Tiroiditis Autoinmune. Se plantea avanzar en endofenotipos comunes al trastorno bipolar y a algunas de sus enfermedades médicas asociadas. Asimismo, el trastorno bipolar fragiliza para otras enfermedades psíquicas: trastornos de pánico, fobias, trastorno obsesivo-compulsivo, ludopatía, y por supuesto, abuso de sustancias (sedantes, hipnóticos, alcohol e ilegales). El médico generalista ante el trastorno bipolar

Cada vez se enfatiza más en el gran aporte que el equipo de salud puede realizar para una mejor evolución de los trastornos anímicos. El concepto clave es Psicoeducación, nombre de un proceso que tiene como objetivo que los pacientes (y sus allegados) conozcan el trastorno y las formas de combatirlo; que puedan reconocer que lo padecen, y que a partir de ese conocimiento y reconocimiento adecuen su conducta para que sean funcionales al objetivo terapéutico. La Psicoeducación tiene una forma específica, guiada por técnicos que se han especializado en ella –en nuestro medio existen excelentes profesionales que dirigen actividades de este tipo–. Pero también hace Psicoeducación todo miembro del equipo de salud que pueda transmitir persuasivamente lo que la ciencia conoce y recomienda sobre el trastorno bipolar. El médico (general o especialista) es depositario de la confianza de su paciente; a menudo tiene un papel funda116

mental en lograr que este acepte tener su primera consulta con psiquiatra, ayudándolo a superar prejuicios y temores. Luego de que por sí mismo ha hecho el diagnóstico, o que el psiquiatra se lo ha comunicado en la respuesta a su interconsulta, sigue teniendo mucho que aportar al proceso. Además de participar en los estudios clínicos y paraclínicos que la situación orgánica y los tratamientos biológicos exigen, tiene la oportunidad de hacer su gran aporte en el área de la Psicoeducación. Como las alteraciones de este tipo, llamadas “enfermedades anímicas”, no tienen una alteración en los exámenes que la medicina dispone hoy en día (sangre, tomografía, etc), las personas que no conocen este tipo de trastornos suelen quedar perplejas frente a quienes los padecen: no entienden por qué una persona puede estar triste si todo en su vida está “bien” (amor, familia, trabajo, etc.). Hasta llegan a dudar si el enfermo no se estará “haciendo el vivo” para sacar partido de la situación (exoneración de sus deberes familiares y laborales, ser ayudado, etc.). Sólo quienes lo han experimentado en carne propia, comprenden desde el inicio este tipo de padecimientos. Por eso es necesario un acercamiento respetuoso al paciente, observar su sufrimiento, escucharlo, reconocer su incapacitación (por suerte, transitoria) para casi toda tarea, cuando está deprimido, y su dificultad para adecuarse a las normas de urbanidad, cuando está eufórico. Quien desee honestamente colaborar con una persona que padece un trastorno anímico, debe antes que nada estar dispuesto a soportar la angustia que se genera en uno cuando ve sufrir a un ser querido, o a un allegado, a un compañero de labor; no debe tampoco impacientarse. Otra manera de ayudar al paciente es alentarlo a que siga las pautas de tratamiento que la medicina posee para aliviar, acortar y prevenir los episodios de alteración anímica. Lamentablemente, los tratamientos no erradican la enfermedad, y no siempre la controlan en un cien por ciento; afortunadamente, en cambio, la mayoría de las personas con trastornos anímicos mejoran mucho, aunque para ello necesiten atenerse a pautas de vida cotidiana más cuidadosas, tomar prolongadamente uno o varios medicamentos, y un contacto muy asiduo con los profesionales que lo asisten. Obviamente, si un técnico decide apoyar un plan de este tipo es porque lo conoce, lo entiende, y aprecia que son mayores los beneficios que los inconvenientes. En un próximo artículo nos dedicaremos a “presentar” los tratamientos biológicos y no biológicos que los psiquiatras proponemos a nuestros pacientes bipolares, para que los colegas estén actualizados sobre sus beneficios e inconvenientes.

Bibliografía Recomendada - Manic-Depressive Illness Goodwin y Jamison: Oxford University Press, 2007 - Trastorno Afectivo Bipolar Tellez-Vargas y Molinello (ed) Asociación Colombiana de Psiquiatría Biológica, Bogotá, 2007 - Trastornos Bipolares Akiskal,Cetkovich,García-Bonetto, Strejilevich, Vázquez Ed. Médica panamericana Buenos Aires, 2007 - Manual Diagnóstico y Estadístico 4ta Ed (DSM IV) Asociación Psiquiátrica Americana, 1994

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SER LIBRE INSTITUCIONAL IMPAR


BAYER KOGENATE LIBRE


Nuevas terapias oncológicas contra blancos moleculares - Sus aplicaciones en tumores sólidos del adulto Dr. Pedro M. Politi

Oncólogo Clínico. Equipo Interdisciplinario de Oncología, Buenos Aires. Prof. Adjunto, Segunda Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires. Ex Fellow y Asociado Clínico, División de Tratamiento del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos.

• El establecimiento de un modelo conceptual en que el cáncer es abordado como una enfermedad crónica, con terapia crónica, modifica radicalmente la perspectiva de todos los actores en el sector Salud. • La accesibilidad de estos nuevos fármacos continúa planteando desafíos para los sistemas de salud, debido a los elevados costos y a las dificultades en la ponderación del beneficio a largo plazo. Introducción Las neoplasias malignas (cáncer) representan la segunda causa de muerte en Argentina, según datos oficiales del Ministerio de Salud argentino.(1) Lo mismo sucede en Paraguay.(2) En el Uruguay, cifras oficiales recientes indican que el 25% de las muertes anuales se deben a cáncer, si bien se ha detectado una reducción de aproximadamente 10% de la tasa de mortalidad por cáncer a lo largo de los últimos 15 años.(3) Esta patología causa entre 55 y 60.000 muertes anuales en la Argentina (y unas 7.500 en el Uruguay), y si bien no hay datos de prevalencia confiables, estimaciones que toman como referencia datos poblacionales europeos y norteamericanos aventuran valores entre 1% y 2.5% de la población adulta, con un fuerte incremento a medida que la población envejece. Las nuevas terapias sistémicas del cáncer son resultado de décadas de inversión en investigación básica (descubridora de la denominada “Nueva Biología” y generadora del Proyecto Genoma Humano) y clínica (aportante de numerosos ensayos piloto y ensayos controlados de eficacia y seguridad). La interacción bidireccional entre la clínica y el laboratorio abrió un panorama completamente nuevo, con un universo creciente de “nuevos blancos moleculares” posibles de ser manipulados farmacológicamente. Los mecanismos de regulación de la señalización celular, de generación de nueva vasculatura (angiogénesis), de control del ciclo celular, entre otros, quedaron más abiertamente expuestos en su nivel molecular. Mayo 2009 •

El laborioso proceso de identificación de adecuadas drogas para cada uno de estos “blancos moleculares” se halla plenamente en marcha. La selecta minoría de fármacos que accede a la aprobación (anticuerpos monoclonales, drogas moduladoras de la señalización intracelular, y otras) exhibe nuevos beneficios y a la vez, plantea incertidumbre por su potencial de resultados a largo plazo, en la búsqueda de su lugar en la panoplia de terapias disponibles. Ante el nuevo escenario que plantean estos nuevos agentes y su impacto en los sistemas de salud, la posición más recomendable para médicos, pacientes, terceros pagadores, regulatorios y laboratorios farmacéuticos es un análisis crítico de la evidencia científica de alta calidad, y un balance entre beneficios, riesgos, costos y alternativas. Se abre un campo de diálogo y reflexión “basada en la evidencia”. El presente artículo se limita al análisis de fármacos utilizados en los denominados “tumores sólidos del adulto” (cánceres de mama, ovario, útero, pulmón, aparato digestivo, génito-urinario y otros), sin incursionar en el área de las neoplasias malignas hematológicas (leucemias, linfomas, mieloma y otras).

Biología Molecular y nuevas terapias Uno de los resultados prácticos del enorme impulso dado a la investigación en Biología Molecular y en Genética Humana es el desarrollo de una amplia categoría de nuevos fármacos, denominados “terapias contra nuevos blancos moleculares”, o “terapias dirigidas” (como traducción de targeted therapies).

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FARMANUARIO


Nuevas terapias oncológicas contra blancos moleculares

Se trata de un grupo heterogéneo de nuevas moléculas, diseñadas para interferir con diversos mecanismos críticos para la supervivencia, proliferación y funcionamiento de la célula tumoral, de modo de lograr un ataque relativamente selectivo sobre las células malignas, en contraposición a la toxicidad relativamente generalizada e indiscriminada de la quimioterapia antineoplásica convencional. La elucidación del genoma humano por dos consorcios de investigadores (uno público y otro privado) en el año 2001, abrió el camino para desarrollar un “mapa”, no solamente de los genes humanos (genoma) sino también de las proteínas (proteasoma), muchas de las cuales conforman las cascadas moleculares utilizadas para decodificar, transmitir y amplificar las señales a nivel celular, regulando el metabolismo, la proliferación, migración y diferenciación celular, entre otros procesos clave. De este modo, el proceso de descubrimiento identificó nuevos blancos susceptibles de ser atacados o modulados – siempre y cuando se desarrollen fármacos adecuados para tal función. En otras palabras, el descubrimiento de nuevos mecanismos de regulación de la vida y función celular (tanto de las células malignas como de las normales) ofrece la posibilidad de nuevos blancos terapéuticos, y por vía reversa, la definición molecularmente precisa del blanco de un fármaco puede brindar mejor conocimiento de los procesos regulatorios celulares, en un camino bidireccional de generación de nuevos conocimientos y nuevas terapias. Los nuevos fármacos aprobados o en desarrollo se agrupan en diversas categorías: • anticuerpos monoclonales, • drogas moduladoras de la señalización intracelular, • inhibidores de la angiogénesis, • moduladores del ciclo celular, • inhibidores de mecanismos de “descarte” de proteínas, • inductores de diferenciación celular, • inmunomoduladores, • vacunas terapéuticas. Adicionalmente, algunos fármacos biotecnológicos fueron desarrollados con el objetivo de mitigar la toxicidad de la quimio- y de la radioterapia: factores estimulantes de colonias, eritropoyetina y derivados, palifermin para prevenir la mucositis post-trasplante autólogo de médula ósea, etc. La selecta minoría de moléculas que alcanza aprobación regulatoria exhibe nuevos beneficios y a la vez, plantea incertidumbre por su potencial de resultados a largo plazo, en la búsqueda de su lugar en la panoplia de terapias disponibles.

Anticuerpos monoclonales en Oncología Los anticuerpos monoclonales son medicamentos biológicos, de estructura química compleja, obtenidos mediante métodos de ingeniería genética Mayo 2009 •

Aprobación regulatoria inicial de anticuerpos monoclonales para uso en cáncer. Anticuerpo monoclonal Fecha Agencia Noviembre 1997 FDA Rituximab (Rituxan; Mabthera) Setiembre 1998 FDA Trastuzumab (Herceptin) Mayo 2000 FDA Gemtuzumab (Mylotarg) Febrero 2004 FDA Bevacizumab (Avastin) Febrero 2004 FDA Cetuximab (Erbitux) Setiembre 2006 FDA Panitumomab (Vectibix) Min. de Salud, Cuba Nimotuzumab (TheraCIM; CimaHer) Junio 2008 Tabla 1

(moléculas recombinantes). Exhiben la estructura de una proteína del sistema inmunológico: la inmunoglobulina G. Estos anticuerpos, entonces, son capaces de reconocer una molécula “blanco”, en forma muy selectiva. La perspectiva histórica nos remonta a los trabajos pioneros de Kohler y Milstein en los años 70(4). Estos investigadores lograron fusionar células de mieloma (una neoplasia maligna hiperproductora de inmunoglobulinas) con otras células inmunocompetentes, de modo de dar origen a una verdadera “fábrica” de inmunoglobulinas dirigidas muy selectivamente contra un determinante antigénico o epitope, de composición constante, ya que se originaban de un único clon celular, “inmortalizado” en cultivo celular (de allí la expresión monoclonales). Se denomina epitope a una secuencia aminoacídica o sector molecular reconocido por una inmunoglobulina, y contra el cual reacciona, ligándose y poniendo posteriormente en marcha diversos mecanismos de ataque y destrucción. Cabe destacar que, por conveniencia técnica, los investigadores trabajaron con células de ratón, de modo que los anticuerpos producidos tenían la secuencia de aminoácidos o “estructura primaria” típica de una inmunoglobulina de esta especie. Este punto será analizado más adelante, al momento de explicar las reacciones adversas y limitaciones. En una conferencia magistral en los años 80, en la Facultad de Medicina de la UBA, el Dr. César Milstein desplegó el vasto panorama de aplicaciones de esta novedosa herramienta: • en el diagnóstico preciso de estructuras moleculares y celulares (como reactivos de diagnóstico en laboratorio clínico y de patología) • en la terapia de diversas enfermedades (debido a su capacidad de atacar selectivamente un sector de una molécula compleja). En la actualidad, la expresión “anticuerpo monoclonal” ha sido incorporada al lenguaje cotidiano en el ámbito biomédico, de investigación, de producción en planta farmacéutica, y al arsenal terapéutico. El generoso gesto de desprendimiento del Dr. Milstein y sus colegas, quienes declinaron patentar su hallazgo, permitió la explosiva difusión de aplicaciones de este descubrimiento.

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Politi P M

A continuación, se presenta un historial o secuencia cronológica de la aprobación inicial de anticuerpos monoclonales selectos para su uso en cáncer. (Tabla 1) Si bien la aprobación regulatoria de un medicamento por parte de la FDA conlleva una gran importancia, los requerimientos de las diversas agencias regulatorias exhiben algunas diferencias que pudieran introducir retrasos en la incorporación de fármacos en otros países. En el caso de Argentina, en un contexto regulatorio dado por el Decreto presidencial 150/92, existen mecanismos y plazos de revisión de los expedientes para su aprobación por la ANMAT. Por lo tanto, es factible que algunos anticuerpos monoclonales se hallen aprobados en Europa y EEUU pero que aún no se encuentren autorizados para su comercialización, sea porque el laboratorio no presentó la documentación, o porque ésta se halla en revisión en la ANMAT.(5)

Fármacos que atacan la señalización intracelular Los fármacos incluidos en este grupo son mayormente moléculas relativamente pequeñas, capaces de reconocer un sector de otra molécula “blanco” y ligarse al mismo. De este modo, operan como factores de interferencia de elevada especificidad, con la capacidad de bloquear diversas “cascadas” de señalización intracelular (también denominadas “de transducción de señal”), necesarias para la proliferación, migración, formación de nuevos vasos nutricios, y supervivencia de la célula maligna. Estas acciones son facilitadas por su relativa liposolubilidad y penetración al interior celular, con la conveniencia de la administración oral. En contraste, los anticuerpos monoclonales son grandes moléculas, que deben ser infundidas por vía intravenosa (o en el caso de otras patologías crónicas, algunos anticuerpos también son administrables por vía subcutánea), exhiben estructura molecular compleja y relativamente antigénica, y tienen marcada dificultad en el acceso a determinados sectores del organismo (por ej, el sistema nervioso central). En síntesis, los nuevos blancos, sistemas de señalización molecular de la célula maligna, pueden ser atacados desde el exterior celular mediante anticuerpos contra un receptor a un factor proliferativo, o bien desde el interior, mediante los fármacos orales descriptos. Varios de estos nuevos fármacos han sido aprobados para el tratamiento de una diversidad de patologías malignas, no necesariamente frecuentes. El primero en ser autorizado para su comercialización, el imatinib (Glivec, de Novartis) está aprobado en la terapia de leucemia mieloide crónica y del raro sarcoma del estroma gastrointestinal. Las empresas farmacéuticas emplearon una doble estrategia con estos fármacos, en el sentido de buscar desarrollos para terapia de enfermedades malignas frecuentes 122

(cánceres de mama y de pulmón, por ej), y por otra parte, seguir el derrotero marcado por el presunto mecanismo de acción del fármaco, lo cual implicó en varios casos el desarrollo de nuevas terapias para enfermedades “huérfanas” (esto goza de incentivos regulatorios, de patente y fiscales en los EEUU). El segundo fármaco oral gefitinib (Iressa, de Astra Zeneca) fue inicialmente aprobado para la terapia del cáncer de pulmón en su forma más común (denominada “no a pequeñas células”, que abarca más del 80% de los casos nuevos), luego del fracaso de la primera línea de quimioterapia. Esto sucedió mediante un mecanismo de “aprobación acelerada” y prioritaria. Sin embargo, los estudios a largo plazo (completados varios años después del lanzamiento al mercado) mostraron que el fármaco no extendía la supervivencia, y su uso fue limitado. Llamativamente, un fármaco con similar mecanismo de acción erlotinib; (Tarceva, de Genentech-Roche) resultó discretamente activo en el control sintomático de pacientes con cáncer de pulmón recaído o metastásico, en cuyo tratamiento había fracasado la quimioterapia. Sin embargo, la tasa de respuesta clínica objetiva (reducción del tamaño de la enfermedad medible) fue de solamente un dígito en el ensayo clínico que llevó a la aprobación. El mismo fármaco fue posteriormente aprobado para su uso en combinación con gemcitabina (quimioterapia) en otro cáncer frecuente (cáncer pancreático), si bien nuevamente la ventaja en supervivencia fue muy modesta. A partir de lo expuesto precedentemente, surge que estos nuevos fármacos orales exhiben diversas ventajas y limitaciones, a saber: Ventajas • Selectividad (esperable, en principio, en base a su novel mecanismo de acción). • Menor toxicidad (al menos, diferente de la clásica toxicidad de la quimioterapia). • Comodidad posológica (a partir de su administración por vía oral). Desventajas • Tratamiento prolongado, de duración máxima no definida. Los ensayos clínicos establecieron un esquema de tratamiento continuo, “hasta toxicidad intolerable o progresión de la enfermedad”. • Nuevas toxicidades: erupción cutánea que puede ser severa, tendinosa, articular, retención hidrosalina y raramente (en el caso del gefitinib, al menos), enfermedad intersticial pulmonar que ha sido reportada fatal en 0.1% (norteamericanos) y hasta 3% de los casos (japoneses). • Elevado costo mensual

Anticuerpos monoclonales y fármacos orales Un blanco molecular en la superficie celular, a su vez acoplado a una secuencia de enzimas inMayo 2009 •

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Nuevas terapias oncológicas contra blancos moleculares

Abordajes terapéuticos dirigidos a la familia del receptor a EGF (HER1 y HER2) y su sistema de señalización celular Características

Anticuerpo monoclonal

Moléculas

Cetuximab, Trastuzumab

Gefitinib, Erlotinib

Elevado

Reducido (pequeñas moléculas)

Peso molecular Administración Blanco molecular Esquemas comunes

Inhibidores de tirosina-quinasa

Mayormente en infusión I/V

Mayormente oral

EGF-R y HER2, respectivamente

Tirosina-quinasa acoplada al EGF-R

Infusión semanal

Continuado

Dosis de carga

Si

No

Combinación con QT

Si

No en pulmón

Combinación con RT

Cetuximab: cabeza y cuello Cetuximab: colorrectal, cabeza y cuello, pulmón. Trastuzumab: Mama Cetuximab: 2ª colorrectal; Trastuzumab: 1ª mama Si

Aprobado por FDA en Aprobación 1ª o 2ª línea Anticuerpos anti-igG1 Rash acneiforme severo Enf. intersticial pulmonar severa Cardiotoxicidad Prolonga sobrevida Documentación blanco molecular

Pulmón y páncreas 2ª o posterior en pulmón No

Si

Si

No

Si (infrecuente)

Cetuximab: No; Trastuzumab: Sí

No

C: sin datos, T: si en M1 + QT,

Gefitinbi: no; Erlotinib: si en pulmón

Mandataria en colorrectal y mama

tracelulares de transducción de señal, puede ser atacado desde el exterior con diversos fármacos, y también desde el interior celular (si se dispone de moléculas pequeñas que ingresen a la célula). Para establecer la comparación entre estos dos abordajes, tomemos como ejemplo el ataque al receptor al factor de crecimiento epidérmico y su cascada de señalización. Si continuamos con las terapias dirigidas contra la familia del factor de crecimiento epidérmico o EGF (que incluye, entre otros, los receptores denominados HER 1 y HER 2), veremos que es posible el ataque farmacológico con anticuerpos monoclonales (en la superficie celular) o con inhibidores de la señalización celular, que actúan en la cascada de amplificación y transducción de señal, en el citoplasma. (Tabla 2) A modo de resumen: los anticuerpos monoclonales son inmunoglobulinas (IgG1) dirigidas contra

Se asocia con respuesta, no con sobrevida Tabla 2

la familia del receptor a EGF, son moléculas de alto PM, que requieren administración en infusión intravenosa periódica (mayormente semanal), son efectivos en combinación con quimioterapia (cetuximab + irinotecan en 2ª línea en colorrectal; trastuzumab + paclitaxel o docetaxel en 1ª línea en mama avanzada/metastásica), y presentan toxicidad vinculada a la infusión y rash cutáneo acneiforme. En contraste, los inhibidores de tirosina-quinasa del EGF-R aprobados (gefitinib y erlotinib) son “moléculas pequeñas”, cuyo blanco molecular se ubica en el sector citoplásmico del receptor anclado en la membrana celular. Son drogas activas por vía oral, aptas para el uso continuado, con potencial de toxicidad cutánea y pulmonar severas, sin demostración de actividad aditiva con quimioterapia. Su uso en cáncer de pulmón a células no-pequeñas se restringe a la segunda línea o posterior.

SPEFAR MENOPACE LIBRE

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Politi P M Aprobación regulatoria inicial de fármacos dirigidos contra nuevos blancos moleculares, para uso terapéutico en cáncer Fármaco Aprobación Agencia Imatinib (Gleevec; Glivec)

Mayo 2001

FDA

Gefitinib (Iressa)

Enero 2003

FDA

Erlotinib (Tarceva)

Noviembre 2004

FDA

Sorafenib (Nexavar)

Diciembre 2005

FDA

Sunitinib (Sutent)

Enero 2006

FDA

Dasatinib (Spricel)

Junio 2006

FDA

Lapatinib (Tykerb)

Marzo 2007

FDA

Temsirolimus (Torisel)*

Mayo 2007

FDA

Octubre 2007

FDA

Nilotinib (Tasigna) Tabla 3

* único fármaco de uso intravenoso en esta tabla. Fuente: www.fda.gov

Aprobación de fármacos orales contra blancos moleculares La aprobación regulatoria, que da acceso a la comercialización, se realiza con un lenguaje que acota el marco de uso a una serie de situaciones médicas (indicaciones) para las cuales el medicamento ha sido evaluado y exhibe resultados satisfactorios. Todas las indicaciones aprobadas por la agencia regulatoria son incorporadas al prospecto (denominado “label” en inglés). Por lo tanto, un fármaco tiene una aprobación inicial, que permite su ingreso al mercado, y aprobaciones adicionales o secundarias (“aprobación suplementaria”), a medida que la agencia regulatoria acepte nueva evidencia clínica. En algunos casos se ha llegado a facilitar, promover, o en algunos casos, inducir, la prescripción “por fuera” de las indicaciones aprobadas. A este uso se lo denomina “off label”, y si bien no es ilegal, queda claro que tal uso no se halla sustentado por evidencia científica suficiente y representa una situación de alta vulnerabilidad e incertidumbre respecto de los resultados esperables (Tabla 3). Una somera consideración de la tabla precedente revela un patrón de aprobaciones de nuevos fármacos dirigidos contra blancos moleculares en las células malignas. Se trata de moléculas originales (“nueva entidad molecular”, en el lenguaje regulatorio), introducidas al mercado en rápida secuencia en los últimos años. Brevemente, el fármaco considerado con mayores probabilidades de aprobación por la FDA en un futuro cercano es el axitinib, un inhibidor oral de la señalización intracelular mediada por receptores a VEGF. El axitinib es razonablemente tolerado, y mostró actividad en ensayos clínicos en cáncer renal metastásico y en carcinoma anaplásico de tiroides (una patología para la cual hace décadas que no se desarrolla una nueva terapia). 124

Impacto en los costos asistenciales Los ejemplos precedentes bastan para señalar que la actual atmósfera de aprobaciones aceleradas de nuevos fármacos impuesta por la FDA, resulta frecuente que sean autorizados para la venta diversos agentes farmacológicos cuyo beneficio clínico (supervivencia) aún no ha sido evaluado. En otras palabras, la FDA pone actualmente el acento en la seguridad y en el novedoso mecanismo de acción y “espera lo mejor”. Entretanto, el producto está en el mercado, y diversas sociedades médicas lo definen como “el nuevo estándar”, por lo que la presión para su adopción generalizada precede a la demostración plena y satisfactoria de eficacia. Un factor que ha incidido en la disminución de precios de los medicamentos –desde la óptica del mercado– es la aparición de “genéricos” o de “similares” (copias) –cuando no se han realizado los estudios de bioequivalencia en humanos, como sucede mayormente en la Argentina–. Teniendo en cuenta que el primer fármaco oral dirigido contra nuevos blancos moleculares (imatinib) fue aprobado en el año 2001, con gran visibilidad (nada menos que una presentación en la Casa Blanca), es importante señalar que hasta la fecha, no ha habido aprobación regulatoria de genéricos ni “similares” de los productos motivo de esta revisión. Tomando como base unas 60.000 muertes por año, y aplicando fórmulas de corrección internacionalmente aceptadas, y en ausencia de estadísticas adecuadas que releven datos de incidencia y prevalencia en nuestro país, puede estimarse (conservadoramente) que habría entre 120.000 y 150.000 casos nuevos de cáncer anualmente en la Argentina (excluyendo los carcinomas basocelular y espinocelular de la piel). Si se extrapolasen cálculos de prevalencia en base a modelos poblacionales europeos y a estimaciones realizadas sobre datos poblacionales y de consumo en el instituto nacional argentino responsable de cobertura de salud de jubilados y pensionados, PAMI (INSSJP: Instituto Nacional de Servicios Sociales para Jubilados y Pensionados.) en los años 90 (proyectados hasta la actualidad), el número total de pacientes con cáncer, o prevalencia en la Argentina se hallaría entre 400.000 y 700.000.(6, 7) En base a la aplicación de factores de corrección convencionales, podría estimarse tentativamente para Argentina una incidencia de 15.000 casos nuevos de cáncer de mama anuales, 9.000 a 10.000 cánceres de pulmón, y entre 10.000 y 15.000 cánceres de colon. Aún teniendo en cuenta que no todos los pacientes requieren una terapia sistémica, resulta evidente que la repercusión de cambios en los estándares terapéuticos y en el patrón prescriptivo de productos para enfermedades oncológicas comunes del adulto será muy importante en todos los sistemas de salud. Mayo 2009 •

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Nuevas terapias oncológicas contra blancos moleculares

Perspectivas El cáncer representa la segunda causa de muerte en Argentina(1), Paraguay (2) y Uruguay(3). La prevalencia del cáncer depende fuertemente de la edad (y del mismo modo, la tasa de mortalidad anualizada), de modo que fenómenos tales como el envejecimiento de la población llevan aparejado un incremento de la prevalencia de este tipo de patologías. El interés de los laboratorios farmacéuticos y empresas de biotecnología es alto en el área de Oncología. Una estimación conservadora ubica en más de 30 el número de fármacos orales dirigidos contra nuevos blancos moleculares, actualmente en evaluación clínica en la terapia del cáncer, con varios de ellos en fase III (es decir, con la posibilidad de presentar el expediente para aprobación entre 2009 y 2011). La combinación de tres tendencias claramente identificadas apunta hacia un escenario de costos crecientes y de consumo en ascenso de estos fármacos en Oncología. Estas tendencias son: 1. El auge de las estrategias de desarrollo de fármacos basados en el concepto de una cronificación de la enfermedad, con la consiguiente cronificación del tratamiento, en el mismo estilo observado para la terapia para la infección por el VIH, diabetes, hipertensión, hipercolesterolemia, etc. 2. El reconocimiento de la necesidad de estrategias terapéuticas de combinación de fármacos (anticuerpos monoclonales, quimioterapia, hormonas, inmunoterapia, terapias dirigidas contra nuevos blancos moleculares), ante la comprensión de una elevada complejidad genética y molecular de las diversas enfermedades malignas. Combinando los dos primeros puntos, surge que la perspectiva es de tratamientos prolongados, cronificados, con múltiples agentes terapéuticos. 3. El endurecimiento de las pautas regulatorias para la evaluación y aprobación de genéricos de los anticuerpos monoclonales y otros agentes biológicos. Basadas en la complejidad de los temas involucrados, las agencias regulatorias FDA y EMEA han publicado regulaciones muy restrictivas y demandantes para la aprobación

de genéricos de nuevas terapias moleculares. De hecho, no se ha aprobado ningún genérico de esta categoría de uso en Oncología o en Onco-hematología. Este fenómeno, que parece firmemente establecido, impide una competencia por precios al establecer altas barreras no-arancelarias de ingreso para candidatos a genéricos. 4. La relativamente rápida proliferación de nuevas terapias de alto costo, eficacia modesta, y duración de tratamiento indefinida, asociada con la falta de estudios comparativos entre los nuevos fármacos aprobados para una misma patología, genera una situación de confusión entre médicos, pacientes, terceros pagadores y sociedad. Los nuevos fármacos son aprobados en ensayos breves, contra placebo, y se carece de datos a largo plazo, de información sobre su desempeño en “el mundo real” y de elementos para elaborar un cuidadoso análisis costo-efectividad. Esta situación de “semipenumbra” dificulta la toma de decisiones. 5. El desarrollo de nuevas moléculas dirigidas contra blancos terapéuticos bien definidos en la célula maligna no siempre tuvo como requerimiento la demostración de la presencia del blanco molecular a atacar, previo al inicio de la terapia. Esto sí sucedió en el caso del imatinib, tanto en LMC como en GIST (blancos moleculares: bcr/abl y c-kit, respectivamente). El requerimiento de esta documentación de presencia del blanco molecular es un mínimo requisito para la decisión racional de cobertura en estos casos. En resumen, el concepto de patología crónica, sumado al de la “alta complejidad” que determina una terapia combinada, más la dificultad en la aprobación de genéricos, subraya la relevancia creciente de este tema y enfatiza la necesidad de estrategias de gestión inteligentes, efectivas y prácticas para abordar este desafío. No hay soluciones fáciles, pero un pre-requisito es la toma de conciencia sobre la magnitud del problema, y la decisión, por parte de la sociedad civil de cada uno de nuestros países y de sus gobiernos, de declarar el cáncer “un problema nacional”7 y desarrollar políticas y gestiones efectivas.

Bibliografía 1- Dirección de Estadísticas de Salud. Ministerio de Salud de la Nación. Accedido: agosto 5, 2008. http://www.deis.gov.ar/publicaciones/Archivos/ Serie12nro6.pdf. 2- h t t p : / / w w w. a b c . c o m . p y / 2 0 0 6 - 1 1 - 0 3 / articulos/289496/el-cancer-es-la-segundacausa-de-mortalidad-en-nuestro-pais 3- http://www.presidencia.gub.uy/_Web/ noticias/2007/07/2007072403.htm

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4- Köhler G, Howe SC, Milstein C. Fusion between immunoglobulin-secreting and nonsecreting myeloma cell lines. Eur J Immunol. 1976 Apr;6(4):292–295. 5- Listado de los anticuerpos monoclonales aprobados por la agencia regulatoria argentina (ANMAT) para la terapia antineoplásica, recientemente actualizado. :http://www.anmat.gov. ar/medicamentos/anticuerpos_29-08-08.pdf Accedido: setiembre 1, 2008.

6- Terragno NA (coordinador); Touloupas C, Bisang J, Politi P, Vassallo C, Limeres M. Evaluación del Subcomponente Medicamentos. Auditoría del INSSJP. Programa Naciones Unidas para el Desarrollo. Banco Mundial. Proyecto PNUD-015 Arg. Buenos Aires, 1997. 7- h t t p : / / w w w. a b c . c o m . p y / 2 0 0 8 - 0 8 - 1 5 / ar ticulos/441797/cancer-un-problemanacional

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BAYER YAZ PRESENTACION


Anticoncepción en la Adolescencia

– revisión del uso del D.I.U. – Dra. Selva Lima Ginecotocóloga

•La prevención del embarazo en la adolescencia es una preocupación de todos los integrantes de un equipo de salud. •Es al equipo de salud a quien compete la selección del método anticonceptivo para cada usuaria, teniendo en cuenta su condición psico-biológica, así como su entorno social y cultural. Anticonceptivos y adolescentes El uso de métodos anticonceptivos en la población adolescente ha sido motivo de múltiples estudios desde hace muchos años. La necesidad de consideraciones especiales hacia este grupo etario, está implícita en el hecho de que se trata de usuarias que se encuentran en una etapa biopsicológica muy variable y en desarrollo. Dentro de la recomendación de métodos anticonceptivos, los preservativos ocupan el primer lugar por su doble función: anticonceptiva y prevención de infecciones de transmisión sexual. Los anticonceptivos hormonales, por vía oral, transdérmica, o intramuscular se seleccionan de acuerdo a la edad cronológica de la usuaria, su edad ginecológica, antecedentes de patologías propias o en la familia que puedan tener

repercusión en la misma. Estos factores son determinantes en la elección de la dosis de estrógenos, el tipo de gestágeno, y el régimen del compuesto a indicar. El dispositivo intrauterino (ver Figura 1) es un método anticonceptivo de gran valor en el grupo de usuarias adolescentes. Es importante tener en cuenta que los recursos citados, si bien son utilizados con fines anticonceptivos, también tienen aplicaciones terapéuticas. El D.I.U. en la adolescente Durante mucho tiempo no se ha considerado la utilización del dispositivo intrauterino en la población de adolescentes. Dentro de las causas que tal vez han motivado que se desaconsejara

Figura 1

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BAYER MIRENA 2da PAGINA DISPONIBLE DEL ARTICULO OJO !!!


Anticoncepción en la Adolescencia

su uso figuran, entre otras, las siguientes: • la mayor tasa de expulsiones, • mayor riesgo de infecciones, • hipermenorrea, • dificultades en la aceptación de su inserción, • riesgo de embarazo ectópico. Cabe destacar la existencia de desinformación, o falta de adecuada información hacia este grupo de mujeres jóvenes acerca de este método contraceptivo. El asesoramiento adecuado de sus ventajas, seguramente mejoraría en mucho la elección y adherencia al método.(1, 2) La experiencia en el uso del dispositivo intrauterino a lo largo de los últimos años, permite asegurar que el método presenta importantes ventajas para este grupo etario. Se destacan como ventajas específicas del D.I.U.: • su privacidad, • su utilización no interfiere con la relación sexual, • no requiere la participación del compañero,

• no requiere visitas clínicas frecuentes, • su efectividad no depende de la memoria, • no es necesaria la motivación, • se inserta una vez y tiene una duración de 5 años, • brinda protección continua y efectiva.( 2) Tipos de D.I.U. Existen diferentes tipos de dispositivos intrauterinos. En Uruguay se cuenta con la T de Cooper (T Cu 380), Nova T y el dispositivo con Levonorgestrel (SIU). La tasa de tolerabilidad y continuidad del uso de este método anticonceptivo es mayor al 80%, comparado con el 68% en usuarias de anticonceptivos hormonales orales.(2) El dispositivo con cobre tiene varios mecanismos de acción: • modifica el revestimiento endometrial, • aumenta la respuesta inflamatoria, • aumenta la producción de prostaglandinas,

Cuadro 1

GADOR DAMSEL / DAMSELLA IMPAR

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Lima S

Figura 2

• aumenta la producción de péptidos citotóxicos, • produce alteraciones del moco cervical, • interfiere con la capacidad de los espermatozoides para pasar a través de la cavidad uterina, • interfiere con el proceso reproductivo antes de que los óvulos lleguen a la cavidad uterina. Por tanto, este dispositivo intrauterino actúa a varios niveles: cervical, endometrial, y tubario. (ver Cuadro 1). El dispositivo T Cu 380 y Nova T, tienen una duración de 5 años, con una tasa de fallas de 0,71 por 100 mujeres en el primer año, con una tasa acumulativa de riesgo de falla de 1,4% a lo largo de los 7 años.(4) El dispositivo con Levonorgestrel (sistema de liberación intrauterina o SIU), libera 20 mcg por día de levonorgestrel, con acción fundamentalmente local. Esta liberación hormonal endouterina tiene mínima expresión a nivel

sistémico, no induce anovulación, por lo que la actividad del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal se mantiene intacta, ya que para lograr el efecto sistémico se necesitan niveles de 50 mcg de levonorgestrel.(3) El SIU actúa mediante varias acciones (ver Figura 2): • la decidualización del endometrio, • inhibición de la capacitación del espermio, • inhibición de la implantación, • alteración del moco cervical. El dispositivo con Levonorgestrel, tiene una duración de 5 años, con una tasa de fallas de 0,14% en el primer año y de 1,1% a 7 años de uso.(4) Estas tasas de falla son similares a las observadas en la población adulta. Efectos secundarios del D.I.U. Los efectos indeseables más destacados con ambos tipos de D.I.U. son los trastornos menstruales: metrorragias y dolores menstruales.

SPEFAR DEMIVIS LIBRE

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SPEFAR PERIFAR FEM LIBRE


Lima S

Con el SIU estos efectos se verifican sólo en los primeros meses de uso. Con el T Cu el flujo menstrual aumenta, el número de días de sangrado puede ser mayor, y los periodos menstruales pueden ser más dolorosos (dismenorrea).(4, 15) Los sangrados irregulares son menos frecuentes con el dispositivo liberador de Levonorgestrel. Los mismos pueden presentarse en los primeros 6 meses luego de su inserción. En el caso de uso de SIU, cabe destacar la incidencia de hipomenorrea-amenorrea. En el primer año de uso es de hasta 80%, y ello puede ser motivo de discontinuación del método en algunas usuarias. Sin embargo esta respuesta es una ventaja frente a pacientes que presentan flujo menstrual importante (hipermenorrea), muchos días de sangrado, o que padecen anemia ferropénica. Se ha comprobado la mejoría en los niveles de hemoglobina con el uso de SIU, al disminuir francamente el volumen de flujo sanguíneo menstrual.(5, 6, 8) Las pacientes con trastornos de la coagulación tales como Enfermedad de Von Willebrand, Trombocitopenia autoinmune, Síndrome de Anticuerpos Antifosfolipídicos, Factor V de Leiden o déficit de factor XI, se ven favorecidas con el uso de SIU. Este sistema produce una mengua franca del flujo menstrual, no induce alteraciones de la coagulación ni aumenta los riesgos de trombosis.(5, 6, 7, 9) Otra ventaja importante del SIU es la disminución o alivio de la dismenorrea tanto primaria como secundaria. En pacientes portadoras de endometriosis se ha observado una disminución de las lesiones por dicha patología luego de 6 meses de uso de SIU.(11, 12) Con respecto al riesgo de infecciones, con cualquier tipo de dispositivo, este es mayor si existe

una cervicitis en el momento de la inserción del mismo. Este riesgo es mayor en los primeros 20 días luego de su inserción. Si hay infección al momento de la inserción del dispositivo, el riesgo de enfermedad inflamatoria pélvica es de 0-5%, si no hay infección el riesgo cae a 0-2%.(8) Este riesgo es francamente menor cuando se utiliza el sistema liberador de Levonorgestrel, debido a las modificaciones en el moco cervical y en el espesor endometrial que induce el SIU.(10) No se produce compromiso de la fertilidad luego de la extracción del D.I.U., el retorno a la fertilidad es similar a cuando se utilizan otros métodos contraceptivos.(1) Existen algunas publicaciones que informan de mayor frecuencia de infecciones por Clamydia trachomatis, que podrían comprometer la fertilidad. Sin embargo todas las publicaciones mencionan un normal retorno a la fertilidad luego de removido el dispositivo.(13, 14) La expulsión es otra de las complicaciones observadas, y la tasa de expulsión es mayor en usuarias jóvenes.(1) La discontinuación es otro factor más frecuente en la población joven. En el caso de uso de T Cu, la causa es el mayor volumen de sangrado menstrual y el dolor asociado a la menstruación (dismenorrea).(1, 4) Pacientes elegibles y con contraindicación para el D.I.U. En función de los conceptos anteriormente expuestos, puede establecerse quiénes pueden utilizar este método contraceptivo: • Pacientes en edad reproductiva que estén :

1. lactando 2. en postparto 3. postaborto

lIBRA

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Anticoncepción en la Adolescencia

• Pacientes con dificultad para recordar tomar la píldora. • Pacientes que no quieran o no puedan recibir compuestos hormonales. • Pacientes que necesiten con frecuencia anticoncepción de emergencia. • Pacientes con anemia, dismenorrea, riesgo de trombofilia, trastornos digestivos. • Endometriosis, etc. A su vez, existen pacientes en quienes existe contraindicación para el uso del D.I.U. . Constituyen contraindicaciones absolutas para el uso del D.I.U.: • Infección pélvica. • Embarazo. • Metrorragias no diagnosticadas. • Patología maligna cervical o endometrial. Son contraindicaciones relativas para el uso del D.I.U.: • Riesgo de infecciones de transmisión sexual/ H.I.V. • Promiscuidad sexual • Enfermedad de Wilson (contraindicado el D.I.U. con cobre) • Valvulopatías. Oportunidad de inserción del D.I.U. El momento de inserción del dispositivo es importante en relación con la posibilidad de expulsión y la efectividad del efecto anticonceptivo inmediato: • Durante el período menstrual. Hay mayor facilidad en la inserción y menos riesgo de expulsión. • Post-coito no protegido: el D.I.U. puede ser insertado hasta 5 días luego del coito sin protección. • Post-parto inmediato: 10 minutos después del alumbramiento. Tiene un 9% de expulsión del dispositivo. • Post-parto antes del alta, a las 24 a 48 hs del parto. Tiene un 37% de expulsión. • Post-parto con un período de intervalo de 6 semanas. Tiene un 6% de expulsión. Complicaciones del D.I.U. La tasa de complicaciones relacionadas con la inserción o el uso del D.I.U. es muy baja. Se describen fundamentalmente la perforación, las infecciones y las posibles secuelas de su uso.(15) El riesgo de perforación se minimiza conociendo la situación y características anatómicas del Mayo 2009 •

útero de la paciente, así como también importa la experiencia del operador. La incidencia de infecciones como fue comentado más arriba, depende de la existencia de un proceso inflamatorio al momento de la inserción del dispositivo, así como de los hábitos sexuales de la usuaria. Las posibles secuelas como alteraciones tubarias con repercusión en la fertilidad no se han comprobado. No se ha observado mayor incidencia de infertilidad en usuarias de D.I.U. en comparación con no usuarias de dispositivos intrauterinos. Respecto a la incidencia de embarazo ectópico, los estudios no demuestran una mayor incidencia de este tipo de complicaciones en usuarias versus no usuarias de métodos contraceptivos. Bibliografía 1) Whitaker A, et al. Adolescent and young adult women´s knowledge of and attitudes toward the intrauterine device. Contraception 2008 2) Toma A, Jamieson M. Revisiting the intrauterine device in adolescents. J. Pediatr Adolesc Gynecol. 2006 3) Prager S, Darney P. The levonorgestrel intrauterine system in nulliparous women. Contraception 2007 4) Whitaker A, Gilliam M. Contraceptive care for adolescents. Clin Obstet and Gynecol 2008 5) Kingman CEC, Kadir RA, Lee CA, Economides DL. The use of levonorgestrelreleasing intrauterine system for treatment of menorrhagia in women with inherited bleeding disorders. BJOG 2004 6) Schaebel Z, Dolan G, Powell M. The use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in the management of menorrhagia in women with hemostatic disorders Am J Obstet Gyn 2005 7) Pisoni CN, Cuadrado MJ, Khamashta MA, Hunt BJ. Treatment of menorrhagia associated with oral anticoagulation: efficacy and safety of the levonorgestrel releasing intrauterine device. Lupus Journal 2006 8) Suhonen S, Haukkamaa M, Jakobsson T, Rauramo I. Clinical performance of a levonorgestrel-releasing intrauterine system and oral contraceptives in young nulliparous women: a comparative study. Contraception 2004 9) Koh S C, Sing K. The effect of levonorgestrel-releasing intrauterine system use on menstrual blood loss and the hemostatic, fibrinolytic/inhibitor systems in women with menorragia. J of Thombosis and Haemostasis 2006. 10) ACOG Committee opinion. Intrauterine device and adolescents. December 2007 11) Muzii Ludovico. Medicated intrauterine systems for treatmen of endometriosis-associated pain. J Minimally Invasive Gynecology.2006 12) Gomes et al. The levonorgestrel-releasing intrauterine system and endometriosis staging. Fertil Steril 2007. 13) Shelton JD. Risk of clinical pelvic inflammatory disease attributable to an intrauterine device. Lancet 2001 14) Merki-Feld et al.Tubal pathology:the role of hormonal contraception, intrauterine device use and Chlamidya trachomatis infection.Gynecol Obstet invest 2007 15) David Hubacher Copper intrauterine device use by nulliparous women: review of side effects Contraception 75 (2007) S8 –S11

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CIBELES NOTA GARDASIL PAR CIERRA EL ARTICULO


CIBELES NOTA GARDASIL IMPAR CIERRA EL ARTICULO SON ENFRENTADAS


Exacerbaciones agudas de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (E-EPOC): – Un aporte para el equipo de salud del primer nivel de atención – Dr. Jorge Rodríguez-De Marco El objetivo de este artículo es abordar un tema íntimamente vinculado a la EPOC ya que forma parte de, y condiciona, su historia natural: las exacerbaciones agudas de la EPOC (E-EPOC). • Pretendemos aportar los elementos básicos para su manejo en la práctica diaria, por parte de los integrantes del equipo de salud del primer nivel de atención. •

Médico Neumólogo. Servicio de Neumología Hospital Pasteur- Montevideo - Uruguay Coordinador General de la Comisión Honoraria para la Lucha Antituberculosa y Enfermedades Prevalentes (CHLA-EP). Programa Nacional de Control de la Tuberculosis

EPOC La EPOC es una enfermedad prevenible y tratable1, asociada al tabaquismo y a contaminación ambiental extra e intra-domiciliaria. El compromiso pulmonar se traduce fundamentalmente por una limitación al flujo aéreo que no revierte completamente, la cual está asociada a una respuesta inflamatoria anormal del pulmón a partículas y gases nocivos, que conduce a una remodelación, especialmente de la pequeña vía aérea, del parénquima y los vasos pulmonares (ver Figura 1).

Características principales La EPOC es una afección progresiva caracterizada por declinación inexorable de la función respiratoria, disminución de la capacidad para realizar Mecanismos que llevan a la producción de limitación al flujo aéreo en la EPOC

actividades físicas y del estado de salud y por la irrupción de exacerbaciones agudas recurrentes (ver Tabla 1). La inflamación pulmonar en pacientes con EPOC sería el resultado de una exageración de la respuesta normal a los estímulos generados por la exposición crónica a agentes irritantes, por ejemplo: humo de tabaco, combustión de biomasa. El estrés oxidativo2 y un exceso de proteinasas, contribuyen a la producción de las alteraciones inflamatorias observadas en el curso de esta enfermedad. Este proceso inflamatorio rebasa el compartimento pulmonar y ocasiona alteraciones extra-pulmonares que pueden contribuir a la severidad de la enfermedad; de ahí el carácter de afección sistémica que se ha atribuido a la EPOC en los últimos años.3 En pacientes con EPOC se comprueba un aumento, en los pulmones y en la circulación, de los niveles de varios marcadores inflamatorios: proteína C reactiva (CRP), fibrinógeno, factor de necrosis tumoral alfa (TNF), interleuquinas (IL-6, IL-8), molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), proteína quimiotáctica-1 de monocitos (MCP-1), entre otros.4 Las manifestaciones sistémicas, son capaces de incidir negativamente sobre el pronóstico de la enfermedad independientemente del FEV1.5 (ver Tabla 2)

Magnitud del problema

Figura 1 136

Es una entidad frecuente cuyas implicancias sobre la salud de los afectados y los costos de su atención (directos e indirectos) son enormes. En este sentido, y a modo de ejemplo, en los EE.UU en el año 2003 la EPOC originó 15.4 millones de consultas médicas y en el 2007 los costos totales estimados fueron superiores a 42.6 billones de dólares.6 Mayo 2009 •

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Exacerbaciones agudas de la EPOC

En 1990 era la sexta causa de discapacidad y mortalidad, siendo responsable del 4% de las muertes. En pocos años, para el año 2020, se espera que esa cifra alcance al 7% de todos los fallecimientos, colocando a esta enfermedad en tercera posición, que sólo será superada por la cardiopatía isquémica y otras afecciones cardio-vasculares.7 A pesar de esto frecuentemente es sub-diagnosticada y sub-tratada, lo cual resulta a su vez en una sub-estimación de su carga. Como ejemplo de esta situación, en una auditoría realizada en el Reino Unido a nivel hospitalario, alrededor del 50% de pacientes que ingresaron por exacerbaciones agudas de la EPOC no tenían un diagnóstico documentado de EPOC.8 Según los resultados obtenidos por el estudio PLATINO, nuestro país tiene una prevalencia elevada de EPOC.9 Dicho proyecto tuvo como objetivo describir la epidemiología de la EPOC en cinco ciudades latinoamericanas, entre ellas Montevideo. En nuestra capital se registraron las mayores tasas de prevalencia de EPOC: 19,7% (IC95 17,2-22,2). Por lo tanto la EPOC es un problema de salud mayor en la región y en nuestro país. Es importante que la población en general y las autoridades sanitarias en particular conozcan la magnitud de esta enfermedad, se tomen las medidas pertinentes para prevenir su desarrollo y mejoren las estrategias para su diagnóstico precoz y tratamiento oportuno.10

Exacerbaciones agudas de la EPOC Las exacerbaciones agudas de la EPOC (E-EPOC) son una causa importante de mortalidad y morbilidad. Se presentan como un empeoramiento del estado clínico en un alto porcentaje de personas que padecen esta afección, causadas principalmente por infecciones del árbol tráqueo-bronquial o por inhalación de sustancias irritantes o gases tóxicos. Las formas de presentación de las E-EPOC cubren un espectro variable de manifestaciones, desde la acentuación episódica de los síntomas habituales que requieren medidas terapéuticas adicionales, a eventos que ponen la vida en peligro. Por lo general, constituyen cambios agudos de los síntomas típicos (tos, disnea y producción de esputo) que exceden la variabilidad habitual en un paciente dado. Inicialmente estas descompensaciones fueron considerados epifenómenos en la historia natural de la EPOC, hasta cierto punto “benignos”. Sin embargo, evidencias recientes indican que contrariamente, producen efectos nocivos que aceleran la progresión de la enfermedad. Este cambio de paradigma resulta de la evolución de la concepción de la EPOC. En efecto, la concepción de limitación crónica al flujo aéreo ha variado actualmente, al considerarla además una enfermedad compleja y multi-dimensional, donde la inflamación juega un papel destacado.11 A modo de ejemplo, además del deterioro de la función respiratoria, la inflamación sistémica expresada a Mayo 2009 •

Características definitorias de la EPOC Factores de Riesgo

Exposición prolongada al tabaco Edad (>40 años) Contaminación ambiental Genéticos

Obstrucción al Flujo Aéreo

Deterioro progresivo: 60 mL/año vs 30 ml/año en sujetos normales Respuesta limitada a los broncodilatadores

Síntomas

Disnea Tos Producción de Esputos

Exacerbaciones

Frecuentes, responsables del deterioro de la calidad de vida y aceleración del deterioro de la función pulmonar

Clasificación de la Severidad

Basada en el valor post-broncodilatador del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) Estadios GOLD 0 a IV Tabla 1

través de la elevación de los niveles de fibrinógeno, se ha identificado como un factor de riesgo para desarrollar E-EPOC.12 Actualmente esta entidad se considera una importante variable a ser estudiada en las investigaciones sobre EPOC y se utiliza como marcador de severidad de la enfermedad.13

Repercusiones sobre los pacientes y los servicios de salud En los últimos años las exacerbaciones frecuentes se han relacionado a un deterioro del estado de salud de los afectados14 y a una mayor carga para los servicios de salud.15 Explican la mayor proporción de los costos directos para el tratamiento de la EPOC. Se estima que 58% del costo total corresponde a las hospitalizaciones, en tanto la adquisición de drogas consume 32% de ese monto. Las E-EPOC frecuentemente requieren internación hospitalaria y este hecho se asocia a un aumento del riesgo de mortalidad. En pacientes con EPOC severa la mortalidad por exacerbaciones que requieren hospitalización puede ser mayor al 11%.16 En pacientes que debieron ser atendidos en un centro de cuidado intensivo este porcentaje es de alrededor de 25%.17 Al año, aquellos que superan esta etapa, pueden alcanzar cifras de mortalidad de hasta 43% y aún mayores en pacientes con más de 65 años. Un estudio retrospectivo que analizó la sobrevida luego de 5 años de hospitalización, mostró una tasa de mortalidad de 69,6% con una mediana para el índice de sobrevida de 26 meses.18 Se ha demostrado que las E-EPOC que requieren internación en el hospital, conllevan un factor pronóstico adverso e independiente de la gravedad basal de la enfermedad. A medida que aumentan la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones, se registra un aumento significativo del número de muertes. En un estudio de Soler-Cataluña y colaboradores, las tasas más altas de mortalidad se observaron en pacientes que presentaron tres o más exacerbaciones durante el estudio. Los autores sostienen que el riesgo de muerte

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Principales manifestaciones sistémicas de la EPOC Caquexia

Pérdida de masa corporal libre de grasa (masa magra)

“Consumo” de la masa muscular esquelética

Apoptosis Atrofia por desuso

Osteoporosis Depresión Anemia normocrómica-normocítica Aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular Tabla 2

Asociada a aumento de proteína C reactiva (CRP)

aumenta con la severidad de las exacerbaciones y de forma independiente con el estado de la EPOC.19 Por todo lo expuesto, se vuelve imprescindible adoptar medidas preventivas para reducir la frecuencia de las E-EPOC, en especial de aquellas que requieren internación, así como un tratamiento precoz y agresivo cuando se presentan. A través de estas estrategias se deberían producir beneficios para los pacientes, a la vez que un alivio de la carga que deben soportar los servicios de salud por esta entidad.20

Definición de E-EPOC El nivel de percepción del paciente sobre el cambio de sus síntomas, el acceso a un establecimiento de salud para procurar atención y la interpretación que hace el médico del cuadro clínico, son factores determinantes de la variabilidad en el diagnóstico de la E-EPOC. Hasta ahora no disponemos para su uso en la práctica de marcadores en esputo, en el aire espirado o en sangre, que nos permitan identificar la presencia y/o severidad de una E-EPOC. No obstante la búsqueda emprendida en tal sentido ha sido y sigue siendo intensa. Por ejemplo Hurst, Donaldson et al21 investigaron en pacientes con EPOC estable y durante una exacerbación el papel de 36 marcadores plasmáticos. Si bien la proteína C reactiva (CRP) y la procalcitonina22 son las sustancias que han estado más cerca de dar la respuesta buscada, aún no se pueden extraer conclusiones válidas para su aplicación en la práctica. Por lo tanto, la definición precisa de esta entidad es aún sujeto de controversia, tanto para su uso en investigación clínica como para su aplicación en el manejo rutinario de los pacientes. Los criterios para definir las exacerbaciones se basan en síntomas respiratorios, en síntomas más generales y en criterios basados en la utilización de recursos en salud (por ejemplo prescripción de medicación por el médico o internación en el hospital debido a una exacerbación).23 En la Tabla 3 se presentan las ventajas y desventajas de las definiciones basadas en diferentes criterios. (ver tabla 3) Si bien los síntomas más distintivos y orientadores para definir una E-EPOC son: aumento de la disnea, 138

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purulencia y volumen del esputo24, precisamente, una de las características de esta entidad es su heterogeneidad; los pacientes pueden presentar otros síntomas: aumento de intolerancia al ejercicio, retención hídrica, mayor fatigabilidad, estado confusional, malestar general. Con frecuencia los síntomas se acompañan de una profundización del deterioro de los índices de función pulmonar (caída del flujo espiratorio pico [PEF], de la capacidad vital forzada [FVC], del volumen espiratorio forzado en el primer segundo [FEV1] -que en algunos casos tardan semanas en volver a los valores basales-25 y del intercambio gaseoso,26 cuya máxima expresión es la falla respiratoria. Adoptaremos para el presente trabajo la definición contenida en la “Estrategia Global para el Diagnóstico, Manejo y Prevención de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD)”.27 La E-EPOC: “es un evento en el curso natural de la enfermedad caracterizado por un cambio en los niveles basales de la disnea, tos y/o esputo que va más allá de las variaciones diarias habituales, es de inicio agudo y puede requerir un cambio en la medicación habitual de un paciente portador de EPOC”. Muy probablemente esta definición será modificada en un futuro a cercano o mediano plazo, en tanto los estudios sobre las E-EPOC y el hallazgo de “marcador/es biológico/s” nos permitan identificar con más precisión y precocidad la presencia y severidad de este evento.

Etiología y fisiopatología de las exacerbaciones de la EPOC Las E-EPOC son episodios inflamatorios agudos que se insertan sobre el proceso inflamatorio crónico característico de la EPOC, que pueden trascender al resto del organismo y dar lugar a un compromiso sistémico. Las E-EPOC resultan de interacciones complejas entre el huésped, bacterias, virus y la contaminación ambiental, incluido el humo de tabaco.

Causas de la E-EPOC Existe un porcentaje no despreciable (hasta 30%) de E-EPOC cuya etiología no llega a conocerse. De las causas reconocibles las infecciones respiratorias pueden representar hasta el 70%, incluyendo bacterias, organismos atípicos y virus respiratorios. De acuerdo a la estación y al lugar geográfico, la exposición ambiental puede dar cuenta de hasta 10% de estos episodios.

Infecciones bacterianas En relación al papel de las bacterias como agentes causales de las E-EPOC han existido algunos puntos de controversia que en el presente parecen resolverse. Por ejemplo, el aislamiento durante una E-EPOC de un germen potencialmente patógeno en esputos, no constituye una confirmación de su responsabilidad en la producción de este episodio; además, algunos Mayo 2009 •

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Exacerbaciones agudas de la EPOC

ensayos clínicos controlados encontraron que el tratamiento con antibióticos no produce o sólo consigue resultados escasamente beneficiosos.28 Sin embargo, la obtención de muestras por técnicas endoscópicas especiales (por ejemplo, cepillado bronquial protegido) ha mostrado que hasta un 50% de los pacientes que cursan E-EPOC tienen altas concentraciones de bacterias en las vías aéreas inferiores; en exacerbaciones severas que requieren apoyo ventilatorio, este porcentaje puede exceder al 70%. Si bien una proporción significativa de pacientes (20-30%) tienen una alta carga de bacterias en la fase estable de la enfermedad,29 hay evidencias de que los pacientes colonizados con bacterias experimentan más exacerbaciones, tienen más inflamación de las vías aéreas y una aceleración en el deterioro de la función pulmonar. Por otro lado, se ha observado que la caída del FEV1 fue mayor en pacientes con mayor carga de bacterias recientemente incorporadas a las vías aéreas en relación a especies colonizadoras habituales. Sin embargo, los pacientes que desarrollan exacerbaciones con mayor frecuencia, presentan a su vez durante dichos episodios, cargas mayores de las mismas bacterias patógenas encontradas en ellos durante la fase estable, asintomática de su EPOC.30 La evidencia acumulada en los últimos años, brinda apoyo a la llamada “teoría del descenso y ascenso” (“fall and rise”).31 En resumen, esta teoría sostiene que al aumentar las poblaciones bacterianas en las vías aéreas aumenta la reacción inflamatoria. Durante

cierto tiempo, este proceso no presenta manifestaciones clínicas. Cuando se alcanza una “masa crítica” de crecimiento bacteriano, se llega a un umbral u “horizonte clínico” a partir del cual se manifiestan los síntomas que expresan la exacerbación. Si en ese momento se administra un antibiótico adecuado, los síntomas del paciente descienden por debajo de ese umbral, aunque no se llegue a la erradicación bacteriana. A mayor impacto del antibiótico sobre la población bacteriana, mayor el tiempo necesario para la aparición de una nueva exacerbación. En efecto, se ha observado que cuando el tratamiento antibiótico ha conseguido la erradicación del agente causal de la exacerbación, se consigue un período libre de síntomas más prolongado.32 La importancia de esta observación es que si el objetivo del tratamiento es reducir la frecuencia y severidad de las E-EPOC para contribuir a modificar la historia natural de la enfermedad, en especial las producidas por infecciones bacterianas, se debe conseguir la erradicación del germen causal. Si bien los porcentajes pueden variar con los distintos países y contextos considerados, los gérmenes bacterianos más frecuentemente aislados en las E-EPOC son: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis; en menor medida Haemophilus parainfluenzae y Pseudomonas aeruginosa. Entre 80 a 95% de las E-EPOC producidas por bacterias son debidas a los dos primeros agentes. Los gérmenes Gram (-) se recuperan más raramente y en general en exacerbaciones más severas que afectan

Características de las distintas definiciones de Exacerbaciones de la EPOC Definición

Ventajas

Desventajas

Basada en síntomas (infecciosa)

Elaborada para decidir que exacerbación requiere el uso de antibióticos.

Puede no ser aplicable a todas las exacerbaciones.

Basada en síntomas (consenso)

Utilizable en diferentes poblaciones de pacientes.

Dificultad para su aplicación en pacientes individuales por la gran variabilidad de los síntomas entre pacientes.

Basada en eventos (uso de recursos en salud)

Se basa en criterios objetivos. De utilidad en investigaciones como parámetro de medida.

Depende de la facilidad del acceso a los recursos Puede variar en el tiempo según el cambio en pautas de tratamiento.

Adaptada de Vetsbo

Tabla 3

GlaxoSmithKline SERETIDE LIBRE

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a su vez, a pacientes con mayor compromiso de sus mecanismos de defensa locales y generales. La colonización por Haemophilus influenzae juega un papel especial, ya que quienes la presentan, a igual grado de compromiso funcional respiratorio, desarrollan más exacerbaciones. La presencia de infección por P. aeruginosa como responsable de una E-EPOC, es mayor en sujetos con deterioro severo de la función pulmonar (estadíos III-IV de la clasificación GOLD), en especial cuando además son portadores de bronquiectasias y/o cuando han recibido tratamiento antibiótico en los tres meses previos al cuadro actual. En la Tabla 4 se resumen los agentes responsables de las E-EPOC de naturaleza infecciosa. (ver Tabla 4) La secuencia de mecanismos por el cual las bacterias patógenas actúan son: • adhesión e invasión al epitelio de las vías aéreas, • inactivación de los mecanismos de defensa del huésped, • inducción de mediadores inflamatorios por las células afectadas, • aumento del reclutamiento de leucocitos y secreción de proteinasas, aumento de niveles del α-TNF. Las consecuencias de estas acciones se traducen en la producción, entre otras de las siguientes alteraciones: hipersecreción mucosa, reducción de la frecuencia del batido ciliar, daño epitelial por adherencia a las células de revestimiento mucoso, todo lo cual altera el mecanismo de depuración muco-ciliar y agrava la obstrucción de las vías aéreas.

Infecciones virales Los virus pueden afectar distintas estructuras del aparato respiratorio, desencadenar una reacción inflamatoria y daño tisular en el curso de las E-EPOC. La variación en la frecuencia de identificación de los distintos tipos de virus puede estar influida por epidemias en curso en el momento de la recolección de los datos así como por la sensibilidad de los métodos de estudio. Se sostiene que 20% de episodios de E-EPOC están asociados con virus. Este porcentaje alcanza a 40 cuando se utilizan técnicas de biología molecular (por ejemplo, usando la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa [PCR]).33 Una especie importante en el desarrollo de E-EPOC es el virus influenza. Se ha encontrado evidencia serológica de infección por este agente hasta en el 28% de pacientes que cursaron recientemente una E-EPOC, cifra que sólo llega a 6% en aquellos pacientes que no habían presentado este evento. Otros virus también han sido asociados al desarrollo de E-EPOC: virus sincicial respiratorio (RSV) y rinovirus; y en menor proporción virus para-influenza y adenovirus. En los medios donde la vacuna contra la gripe alcanza una alta cobertura, los rinovirus son 140

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los agentes más frecuentemente involucrados en la producción de E-EPOC.34 Las infecciones virales del tracto respiratorio bajo dañan el epitelio de la vía aérea, causan pérdida de células ciliadas, aumentan la exudación plasmática e incrementan la producción de mucus, inducen la expresión de diferentes mediadores promoviendo el reclutamiento de neutrófilos y el desarrollo de inflamación.35 Un aspecto muy importante a tener en cuenta, es que la infección por estos agentes prepara el terreno para las infecciones bacterianas del tracto respiratorio inferior en forma simultánea o secuencial.36

Agentes atípicos Los gérmenes de este grupo más frecuentemente involucrados en la producción de E-EPOC son: Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia spp. Son gérmenes de localización intracelular que comparten algunas características con los virus. Hasta 14% de las E-EPOC y hasta 8,9% han sido atribuidas a mycoplasma y chlamydia respectivamente.37, 38 Estos agentes pueden participar en el desarrollo de exacerbaciones por inducir aumento de ciertas citoquinas, disminuyendo factores anti-inflamatorios, induciendo inflamación, reclutamiento y secuestración de células en las vías aéreas.39

Contaminación ambiental El aumento de la contaminación ambiental se asocia con aumento de las E-EPOC. Está demostrado que los contaminantes ambientales y atmosféricos tienen un potencial pro-inflamatorio. Por ejemplo el dióxido de azufre (SO2), la contaminación del aire con partículas ≤ 10 micras (PM10) aumentan la secreción mucosa de las vías aéreas, producen tapones mucosos bronquiales y aumentan la resistencia al flujo aéreo de dicho sistema. La hipersecreción mucosa y el daño del sistema ciliar deterioran el mecanismo de depuración de partículas inhaladas o gases solubles. Se genera un circuito de retroalimentación positiva por el cual la persistencia de estos contaminantes genera más secreción mucosa, edema, reclutamiento y activación de neutrófilos.

Fisiopatología de las E-EPOC Inflamación de las vías aéreas Durante las exacerbaciones se ha detectado un aumento del número de neutrófilos, ya en esputo como en muestras provenientes del lavado bronquio- alveolar,41 así como de distintos marcadores inflamatorios; entre otros IL- 6 y IL-8, endotelina-1, elastasa neutrófila y leucotrieno B4. Estos factores aumentan la carga de estímulos pro-inflamatorios en las vías aéreas inferiores que superan los mecanismos defensivos y llevan a la producción y acentuación del daño tisular. El incremento de los niveles de células Mayo 2009 •

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Exacerbaciones agudas de la EPOC

inflamatorias, citoquinas y otros mediadores, induce hipersecreción mucosa de las vías aéreas, espasmo bronquial y edema mucoso y sub-mucoso, lo que a su vez conduce a limitación al flujo espiratorio, con el consiguiente deterioro de la relación ventilación/ perfusión, atrapamiento aéreo e hiperinsuflación dinámica (HD).

Atrapamiento aéreo e hiperinsuflación dinámica La hiperinsuflación dinámica (HD) juega un papel importante en la fisiopatología de la EPOC, ya que influye negativamente sobre la capacidad de realizar ejercicio, está en la génesis de la disnea y en el deterioro de la calidad de vida.42 Debido a la HD, las presiones intratorácicas permanecen positivas al final de la espiración, (presión positiva intrínseca al final de espiración [PEEPi o autoPEEP]). La auto-PEEP genera una carga inspiratoria umbral que los músculos inspiratorios deben vencer antes que el flujo inspiratorio pueda iniciarse. En el curso de las E-EPOC, la auto-PEP puede incrementar el trabajo respiratorio hasta en un 60%.43 Se deben considerar además otros desarreglos fisiopatológicos: aumento del consumo de oxígeno, vasoconstricción hipóxica alterada y alteraciones hemodinámicas sistémicas (aumento del gasto cardíaco) y pulmonares (aumento de la presión en la arteria pulmonar) lo cual conduce a la producción de cor pulmonar y a la insuficiencia ventricular derecha, manifestación extrema de esta entidad. (ver Figura 2)

Alteraciones del intercambio gaseoso y equilibrio ácido-base En las E-EPOC se puede producir o acentuar una disminución de la PaO2 con o sin hipercapnia, injertándose un evento agudo sobre un trasfondo crónico de disfunción respiratoria. Ello ocurre debido a la incapacidad del sistema respiratorio de adecuar el balance entre la ventilación alveolar y el flujo de los vasos sanguíneos pulmonares: generando un desequilibrio ventilación/perfusión.44 La agravación de la obstrucción bronquial junto a la HD genera una sobrecarga a la “bomba” respiratoria que altera la función mecánica de los músculos respiratorios. Si bien la ventilación minuto aumenta durante la exacerbación, este incremento resulta ineficaz en la eliminación del CO2 ya que se produce a expensas de un aumento de la frecuencia respiratoria en tanto, generalmente, el volumen corriente disminuye. Como consecuencia de estos desarreglos, la disminución de la ventilación alveolar conduce a hipercapnia, acidosis y agravación de la hipoxemia. A su vez, la acidosis origina fatiga de los músculos respiratorios45 generando un mecanismo de retroalimentación positiva que deteriora el intercambio gaseoso y el equilibrio ácido base. Mayo 2009 •

La mayor parte de las alteraciones fisiopatológicas que se desarrollan en el curso de las E-EPOC pueden ser abordadas y revertidas en mayor o menor medida, con las medidas farmacológicas y no farmacológicas disponibles en la actualidad. Según se resuelve la exacerbación, se produce una disminución de estos marcadores, aunque en forma variable, la inflamación puede retornar a su estado pre-exacerbación o persistir con intensidad aún mayor a la basal. La recurrencia de las exacerbaciones se asocia en relación directa con una caída más acelerada de la función pulmonar.46

Diagnóstico, evaluación y severidad de las E-EPOC El diagnóstico de las E-EPOC es fundamentalmente clínico. El proceso que nos permita llegar al diagnóstico y determinar su severidad debe constar de cuatro pasos: historia clínica, examen, co-morbilidades y paraclínica.

Historia clínica El primer punto a resolver es si el paciente tiene una EPOC, lo cual resulta sencillo cuando se cuenta con el antecedente. Sin embargo, un porcentaje significativo de pacientes no están diagnosticados. Una historia de tabaquismo actual o pasado en una persona mayor de 40 años, con una historia prolongada de tos y producción de esputos acompañada de disnea con reducción de los ruidos respiratorios y sibilancias, nos orienta hacia el diagnóstico de EPOC.47 Para evaluar la exacerbación en sí, es importante recabar información sobre la presencia, características y evolución de los síntomas mayores y de los factores auxiliares en los días previos al episodio actual, exposición a probables desencadenantes (contaminación atmosférica, humo de tabaco). Resulta importante recabar los antecedentes de exacerbaciones previas, Agentes patógenos causantes de las E-EPOC de naturaleza infecciosa BACTERIAS Responsables de 50-70% de las E-EPOC de naturaleza infecciosa • Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae Responsables del 80-95% de las E-EPOC bacterianas • Moraxella catarrhalis • Staphylococcus aureus • Pseudomona aeruginosa • Gram negativos oportunistas AGENTES ATÍPICOS • Mycoplasma pneumoniae (14%) • Chlamydia spp (8,9%) VIRUS Responsables de 30% de las E-EPOC de naturaleza infecciosa • Virus de la gripe • Virus para influenza • Rhinovirus • Adenovirus • Coronavirus • Virus sincicial respiratorio

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Tabla 4

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frecuencia, severidad y respuesta al tratamiento, necesidad de internación, duración de la estadía hospitalaria, necesidad de tratamiento en centro de cuidados intensivos, y en ese contexto el empleo de ventilación mecánica. Otro aspecto a investigar cuidadosamente es el tratamiento actual y la adherencia al mismo; una causa de empeoramiento de la EPOC puede ser el mal cumplimiento del tratamiento de mantenimiento, incluso la mala técnica para el manejo de la medicación inhalatoria.

Examen físico Estará orientado a la constatación de signos respiratorios: • frecuencia respiratoria, uso de músculos accesorios, movilización paradójica de la pared torácica, ruidos bronquiales, sibilancias, auscultación de focos de consolidación, matidez a la percusión, etc. • signos cardiovasculares: frecuencia cardíaca, elementos de insuficiencia ventricular derecha, edemas periféricos. • signos generales: estado de conciencia, somnolencia o insomnio, inquietud, depresión, cianosis (empeoramiento o instalación reciente), fiebre, estado de hidratación.

Afecciones concomitantes “Co-morbilidades” Se deberá investigar la presencia de entidades clínicas concomitantes frecuentemente asociadas a EPOC que pueden simular una E-EPOC o contribuir a su severidad: neumonía, derrame pleural, embolia pulmonar, traumatismos torácicos (fracturas costales), neoplasia pulmonar, uso de sustancias depresoras del centro respiratorio, diabetes mellitus. Influencia del atrapamiento aéreo sobre la calidad de vida en la EPOC

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Procedimientos paraclínicos No siempre necesarios ya que en exacerbaciones leves y moderadas la información obtenida en los pasos previos puede resultar suficiente para establecer un diagnóstico adecuado. De acuerdo a la severidad y a los elementos de juicio que surjan de los pasos anteriores se podrá solicitar: radiografía de tórax, gasometría arterial, oximetría, exámenes humorales (hemograma, azoemia, ionograma, glicemia), electrocardiograma (para pesquisar arritmias, signos de isquemia, elementos de “cor pulmonale”), todos ellos si la severidad del episodio requiere internación hospitalaria. Las exacerbaciones que pueden tratarse en domicilio no requieren cultivos de esputo; en caso de ser necesaria la internación, si el esputo es purulento puede solicitarse tinción de Gram y cultivo. El paciente portador de EPOC con frecuencia cumple la definición de sintomático respiratorio usada en la pesquisa de casos de tuberculosis*. Por lo tanto, la baciloscopía es un estudio que no debe omitirse durante la evaluación de estos pacientes. En exacerbaciones moderadas y severas que requieren internación, es de gran valor disponer de valores gasométricos previos para comparar con los obtenidos durante el episodio agudo. Una PaO2 < 60 mmHg y/o una SpO2 <90% con o sin hipercapnia cuando el individuo ventila espontáneamente al aire, indica la presencia de una falla respiratoria. La constatación de esta falla más el descenso del pH <7.36 con PaCO2 > 45 mmHg es indicación de ventilación mecánica. La oximetría de pulso puede ser útil para evaluar pacientes con elementos clínicos de severidad, aunque no proporciona datos sobre pH ni PaCO2. La espirometría48 y/o la medición del pico de flujo espiratorio49 no son de mucha utilidad en los episodios agudos. Esto es debido en buena medida a las dificultades de los pacientes para realizar correctamente las maniobras correspondientes y a que los valores del FEV1 en esta situación no se relacionan de forma significativa con los niveles de PaO2 y muy débilmente con los de PaCO2. No obstante, posteriormente, la espirometría resulta fundamental para confirmar el diagnóstico de EPOC y como un índice objetivo para el seguimiento de la enfermedad. Reiteramos, un buen número de estos pacientes debutan con una exacerbación, siendo el diagnóstico de EPOC desconocido hasta ese momento.

Diagnóstico diferencial Existen algunas afecciones frecuentes cuya presentación clínica puede confundirse con una E-EPOC. Por esta razón al evaluar un paciente con una probable E-EPOC deben descartarse otras entidades tales como: neumonía, insuficiencia cardíaca, trastornos del ritmo cardíaco, neumotórax, derrame pleural, trombo-embolismo pulmonar (TEP). En relación a Figura 2

142

* Sintomático respiratorio: tos y expectoración por dos o más semanas.

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Exacerbaciones agudas de la EPOC

esta última entidad, un reciente meta-análisis destaca su alta frecuencia en el curso de las E-EPOC. Los autores sostienen que uno de cinco pacientes con EPOC tuvo un TEP. Sin embargo, en sujetos hospitalizados por una E-EPOC la proporción de TEP fue aún más alta, uno cada cuatro; por el contrario, en aquellos pacientes que fueron dados de alta en el servicio de emergencia y no requirieron internación, el porcentaje fue sólo de 3.3%.50 En ocasiones se plantea el diagnóstico diferencial entre crisis asmática y E-EPOC, aunque generalmente existen diferencias en la historia clínica y en los antecedentes que nos permiten diferenciar ambas entidades. En la Tabla 5 se señalan las características diferenciales entre asma y EPOC. (ver Tabla 5) La falta de respuesta parcial o total al tratamiento de una E-EPOC puede darnos la señal de que nuestro diagnóstico no es correcto o de que existe una afección que agrava la misma.51

Clasificación por severidad Una clasificación usada desde hace tiempo es la de Anthonisen y colaboradores. Ellos establecieron criterios para clasificar las E-EPOC de probable etiología bacteriana para establecer la necesidad de utilizar o no antibióticos. Para ello propusieron tres síntomas mayores: • agravamiento de la disnea, • aumento de la purulencia del esputo • aumento del volumen del esputo, y cinco factores auxiliares: - infección de las vías respiratorias altas en los últimos cinco días, - fiebre sin otra causa aparente, - aparición o aumento de sibilancias, - aumento de la tos - aumento en un 20% de la frecuencia respiratoria ó cardiaca sobre los valores basales. Los criterios de Anthonisen (o “de Winnipeg”) definen tres grados de severidad: leve, moderada y severa. En la Tabla 6 se presentan los grados de severidad de las E-EPOC según Anthonisen. (ver Tabla 6)

Esta clasificación ha sido cuestionada por quienes sostienen que no es aplicable a todas las agudizaciones de la E-EPOC ya que no se incluirían como tales episodios que no presentan estas combinaciones de síntomas; además fue elaborada en base al estudio de pacientes con EPOC moderada-severa.52 No obstante, los criterios de Anthonisen mantienen su valor a la hora de evaluar una E-EPOC de etiología bacteriana, las más frecuentes. Uno de los elementos de mayor valor para el diagnóstico clínico de exacerbación de causa bacteriana es el cambio de color del esputo o su aspecto purulento.53 La ATS/ERS han propuesto una clasificación operacional que considera tres niveles: nivel 1: E-EPOC que se pueden tratar en domicilio; nivel 2: las que deben internarse nivel 3: las que evolucionan a falla respiratoria.54 En principio las exacerbaciones leves y las moderadas pueden manejarse en el primer nivel de atención y tratarse de forma ambulatoria. De todas formas es necesario monitorizar la evolución durante las primeras 24-48 horas a efectos de evaluar la respuesta al tratamiento y decidir si corresponde la internación del paciente. (ver Figura 3).

Tratamiento de las exacerbaciones de la EPOC Revalorizado el impacto de las exacerbaciones en un nuevo marco conceptual, es necesario conceder al tratamiento de esta entidad un sitial prioritario en el manejo global de la EPOC. El tratamiento de las E-EPOC tiene como objetivos principales aliviar los síntomas, prevenir la pérdida de función pulmonar, reducir la severidad, el número y la duración de los episodios agudos. Una vez diagnosticada y evaluada la E-EPOC, el paso siguiente es decidir en qué contexto se proveerá el tratamiento: en forma ambulatoria o si es necesaria la internación en el hospital. Los programas de “Hospital en Casa” (Hospital at Home [HaH]) son esquemas de alta asistida, seguros, efectivos y que

BOEHRINGER SPIRIVA LIBRE

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deben ser utilizados como una alternativa para manejar a los pacientes con exacerbaciones que de otra manera necesitarían ser internados en el hospital. Los objetivos de estos programas de atención en el hogar son: 1 - alta inmediata o precoz del hospital a efectos de evitar la prolongación de la estadía hospitalaria; 2 - confeccionar regímenes para el manejo individualizado de los pacientes; 3 – apoyo domiciliario con un equipo especializado. Es necesario conformar equipos multidisciplinarios integrados por médicos, enfermeras, fisioterapeutas, nutricionistas y trabajadores sociales especialmente entrenados. Una revisión sistemática de la evidencia, concluye que los programas “Hospital en Casa” pueden ofrecer el mismo cuidado que el hospital.55 Un considerable porcentaje de pacientes cuidadosamente seleccionados que consultan los servicios de emergencia con E-EPOC (25%) pueden ser tratados segura y exitosamente en domicilio con la asistencia de “enfermeras respiratorias”. Esta revisión no encontró diferencias significativas entre las tasas de readmisión y mortalidad a los dos o tres meses después de la exacerbación inicial, entre pacientes tratados en domicilio y los que estuvieron internados en el hospital. En comparación con la atención intra-hospitalaria, los pacientes asignados a la atención domiciliaria generaron ahorros económicos sustanciales, debidos especialmente al acortamiento de la estadía en el hospital. En la práctica, la mayor parte de los pacientes con E-EPOC pueden tratarse en forma ambulatoria. En la Tabla 7 se presentan algunos factores que pueden orientar en este sentido. Los factores dependientes del estado previo a la exacerbación: gravedad subyacente de la EPOC (estadios III y IV de la clasificación GOLD), presencia de co-morbilidades, contexto socio-económico cultural deficitario y los relacionados con la propia exacerbación: cuadro severo, cianosis, edemas, compromiso de conciencia, son los elementos de juicio que se tendrán en cuenta para priorizar el tratamiento en el hospital en vez del manejo domiciliario. En principio, la presencia de falla respiratoria, la descompensación de afecciones asociadas, así como la falta de respuesta al tratamiento ambulatorio y/o dudas con respecto al diagnóstico son factores que

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inclinarán igualmente al manejo del paciente en el ambiente hospitalario. En la Figura 3 se presenta un esquema general de las líneas terapéuticas a seguir en el tratamiento de la E-EPOC. Actualmente se disponen de medidas farmacológicas y no farmacológicas. (ver Tabla 7)

Tratamiento farmacológico de las exacerbaciones de la EPOC Los fármacos que tienen utilidad demostrada en el tratamiento farmacológico de las E-EPOC son: antibióticos, broncodilatadores y corticoides. (“el esquema ABC”).56 En la Tabla 8 se resume el conocimiento actual sobre las acciones de estos fármacos en el tratamiento de esta entidad (ver Tabla 8).

Broncodilatadores Broncodilatadores inhalados - Tanto los beta2-adrenérgicos de acción corta (B2A-AC) como los antagonistas muscarínicos no selectivos (anticolinérgicos: oxitropio, ipratropio) continúan siendo los principales agentes para el tratamiento de las E-EPOC ya que alivian los síntomas y mejoran la obstrucción de las vías aéreas. El tratamiento habitual del paciente no debe interrumpirse durante la exacerbación. En las E-EPOC que no requieren internación, se comienza aumentando la dosis y/o frecuencia del o los broncodilatadores inhalados usados habitualmente por el paciente. En la EPOC estable, la administración concomitante de un B2A-AC y un anticolinérgico es más eficaz que cuando se administran aisladamente,57 esta sinergia no ha sido demostrada en el tratamiento de las E-EPOC.58 No obstante lo cual, empíricamente, la asociación de ambos tipos de broncodilatadores se aconseja en las pautas de la Sociedad del Tórax Americana (ATS) y la Sociedad Respiratoria Europea (ERS) y de la Sociedad Española de Patología Respiratoria (SEPAR) y la Asociación Latino-Americana del Tórax (ALAT).59 La administración de broncodilatadores por un equipo nebulizador o mediante inhaladores de dosis medidas, siempre y cuando se utilicen con espaciador y buena técnica, es igualmente efectiva.60 La elección del sistema dependerá de la cuantía de la dosis, de la capacidad del paciente para utilizar el dispositivo y de la disponibilidad de personal para supervisar

Diferencias entre Asma y Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica Asma

EPOC

Edad de Inicio

< 40 años

>40 años

Tabaquismo

No es causal

>10 paquetes/año

Producción de esputo

Menos frecuente

Frecuente

Atopía

Frecuente

Infrecuente

Curso de la Enfermedad

Más estable (c/exacerbaciones)

Agravamiento progresivo (c/exacerbaciones)

Espirometría

Se normaliza o mejora con broncodilatadores

Puede mejorar pero no se normaliza

Síntomas Clínicos Tabla 5

Intermitentes y variables

Persistentes

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Exacerbaciones agudas de la EPOC

la administración de la medicación inhalatoria. En pacientes hipoxémicos e hipercápnicos, en caso de indicarse tratamiento inhalatorio con nebulizadores, debe prestarse especial atención a que el gas propelente sea aire comprimido ya que el uso de oxígeno con este fin podría acentuar la hipercapnia. Debe recordarse que en los pacientes con EPOC los broncodilatadores exhiben una curva dosis-respuesta relativamente aplanada, de modo que dosis muy elevadas no consiguen mayor broncodilatación pero agregan mayor incidencia de eventos adversos.61 Aún no se dispone de evidencia suficiente para aconsejar el uso de beta2-adrenérgicos de acción prolongada (formoterol, salmeterol) en el tratamiento de las E-EPOC, lo mismo que del anticolinérgico selectivo de larga acción bromuro de tiotropio; aunque algunos estudios realizados aconsejarían su inclusión en el arsenal terapéutico. Además existen indicios de que ambas clases presentan propiedades anti-inflamatorias que serían útiles en el tratamiento de esta entidad.62 63 Metilxantinas - La eficacia relativamente pobre de las metilxantinas como drogas broncodilatadoras, ha resultado en un debilitamiento de su rol como drogas de primera línea en el tratamiento, tanto en la etapa estable como en las E-EPOC.64 La elevada tasa de efectos adversos, la amplia interacción con drogas usadas concomitantemente por estos pacientes y la necesidad de monitorizar sus concentraciones séricas, hacen que hayan sido relegadas a una segunda línea. Tienen indicación sólo si con los broncodilatadores inhalados no se logra una respuesta adecuada. Su indicación se mantendrá si se puede comprobar que su introducción ha resultado beneficiosa.

Antibióticos Si la exacerbación se acompaña de purulencia del esputo, debe agregarse un antibiótico.65 La elección adecuada del tratamiento antibiótico permite mejorar los resultados obtenidos, impedir las fallas de tratamiento, reducir los costos de la atención y disminuir la emergencia de cepas bacterianas resistentes a los fármacos. Luego de una revisión sistemática Bradley et al.,66 concluyen que en pacientes que requieren internación, el tratamiento de las E-EPOC con antibióticos en comparación con placebo, reduce el

Líneas generales de tratamiento según severidad

Figura 3

fracaso de tratamiento en 46% (IC95 0.32-0.92) y la mortalidad hospitalaria en 78% (IC95 CI, 0.08-0.62). (ver Figura 4) La elección racional del tratamiento antibiótico a prescribir debe basarse en 3 factores: • conocimiento de gérmenes causantes de la infección de las vías aéreas; • conocimiento de la tasa de resistencia a los antibióticos de los gérmenes causales en un contexto determinado, • factores de riesgo inherentes al paciente y al cuadro clínico que esta presenta. La estratificación de pacientes con E-EPOC en categorías permite identificar a los pacientes en quienes puede fracasar el tratamiento y mejorar la elección del antimicrobiano adecuado.67 En nuestro medio desde hace algunos años, Pedreira y cols. realizan periódicamente un relevamiento de la sensibilidad a los antibióticos de los patógenos respiratorios aislados en el país. En su último informe (2007), concluyen: 1) un aumento creciente de la tasa de resistencia de S. pneumoniae a los macrólidos;

Estadificación de las Exacerbaciones Agudas de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica1 Estadio

Descripción

Características

Tipo I

Severo

Aumento de la disnea, producción de esputo aumentada, aparición de purulencia o aumento de la purulencia del esputo

Tipo II

Moderado

Presencia de dos de los síntomas mencionados

Tipo III

Leve

Presencia de 1 de los síntomas mencionados más un factor adicional (por ej.: dolor de garganta o descarga nasal en los últimos 5 días, aparición o aumento de sibilancias, fiebre sin causa aparente, aumento de la tos o aumento en 20% de la frecuencia respiratoria o cardíaca en relación al valor basal

1- Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med. 1987; 106:196-204. Tabla 6

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2) inexistencia de cepas resistentes a aminopenicilinas solas o asociadas a inhibidores de betalactamasas; 3) no se encontró asociación entre el aumento de consumo de sulfametoxazol y ciprofloxacina y la resistencia en patógenos respiratorios; 4) reafirmar la vigencia de las recomendaciones regionales CONSENSUR 2002 que recomiendan la utilización de “viejos” antibióticos con perfil farmacocinético seguro, bajo costo y con cobertura de más del 95% de las todas las cepas aisladas del tracto respiratorio.68 A falta de métodos rápidos de identificación de los gérmenes causales, el médico debe basarse en el juicio clínico y en factores epidemiológicos para deducir la etiología más probable. En la Tabla 9 se exponen los grupos de riesgo, cuadros clínicos, gérmenes más probables y los esquemas antibióticos de primera elección y los de alternativa al fracaso terapéutico.69 (ver Tabla 9)

Corticoides sistémicos Si bien el uso de corticoides sistémicos (CS) no tiene indicación en la etapa estable de la EPOC, su eficacia en el tratamiento de las exacerbaciones moderadas y severas en pacientes ambulatorios u hospitalizados, está ampliamente demostrada. En la citada revisión sistemática de Bradley et al. (Ver referencia 66), los autores concluyen que el uso de CS reduce la tasa de fracaso de tratamiento (46% en relación a placebo [RR, 0.54; IC95% 0.41 - 0.71]) y la duración de la internación hospitalaria (promedio ponderado: 1.42 días [IC 95% 0.65-2.18]) (ver figura 5). Las dosis indicadas oscilan entre 30 a 40 mg de prednisona o prednisolona por día; la duración del tratamiento con CS no debe superar los 10 días ya que con su prolongación no se alcanzan mejorías mayores pero

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se incrementan significativamente los efectos secundarios de estos fármacos.70 En relación a la vía de administración, de Jong y cols concluyen que la administración de prednisolona por vía oral a la dosis estudiada, no es inferior a cuando se administra por vía intravenosa. Por lo tanto, la vía oral es la preferencia para la administración de prednisolona en la mayoría de los pacientes que deben ser hospitalizados por una E-EPOC71 (ver Figura 5). La respuesta al tratamiento con CS, comprobada en el curso de las E-EPOC, se podría explicar por la acción de estos fármacos sobre el proceso inflamatorio de las vías aéras (reducción de marcadores de inflamación neutrofílica en esputos: IL-8, αTNF) y sobre la inflamación sistémica (reducción de los niveles séricos de CRP y lipopolisacáridos).72

Tratamiento no farmacológico de las exacerbaciones de la EPOC Las medidas no farmacológicas más importantes en el tratamiento de las E-EPOC son la oxigenoterapia y el apoyo ventilatorio (no invasivo e invasivo), indicado en aquellos pacientes con las formas más severas de esta afección. Ellas tienden a revertir las alteraciones fisiopatológicas que se presentan en el curso de la E-EPOC. (Ver 3.4.2)

Oxigenoterapia controlada La administración suplementaria de oxígeno tiene como objetivos aumentar la PaO2 por encima de niveles de hipoxemia potencialmente fatales y aliviar la disnea. Generalmente esto se consigue con concentraciones inspiradas de O2 bajas (24-28%) a través de máscaras tipo Venturi (al menos al iniciar el tratamiento) y a flujos igualmente bajos (2-4 L/ min). Con esta medida se alcanzan cifras de PaO2 por encima de 60 mmHg y saturaciones de oxígeno

Factores de orientacion para decidir tratamiento domiciliario o internación hospitalaria Factores Autoválido Disnea

Internación Hospitalaria

SI

NO

Leve

Severa

Bueno

Deteriorado

Cianosis

NO

SI

Edema periférico

NO

SI

Estado General

Compromiso sensorial

NO

SI

Bueno

Malo

Instalación rápida

NO

SI

Co-morbilidades

NO

SI

SpO2<90%

NO

SI

≥ 60 mm Hg

< 60 mm Hg

NO

SI

≥7,35

<7,35

NO

SI

Entorno socio-económico-cultural

PaO2 Cambios recientes en RX de tórax pH arterial Oxigenoterapia domiciliaria

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Tratamiento Domiciliario

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Tabla 7

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Exacerbaciones agudas de la EPOC

de 90% o más.73 Si se constata una mejoría clínica y gasométrica, se puede administrar el O2 a través de cánulas nasales, las cuales resultan más confortables para el paciente. La gasometría arterial proporciona la mejor evaluación de los gases sanguíneos y el estado del equilibrio ácido-base; en las exacerbaciones moderadas y severas se debe realizar antes y a los 30 a 60 minutos después de iniciada la oxigenoterapia y luego según lo exija la evolución del paciente. La oximetría de pulso, una medida no invasiva y simple, es útil para evaluar la tendencia y determinar los ajustes en la administración del O2; una vez constatada la mejoría clínica y gasométrica, este método puede sustituir, al menos parcialmente, la realización de gasometrías.

Efectos de los antibióticos sobre el riesgo de fracaso del tratamiento de las exacerbaciones de la EPOC

Apoyo Ventilatorio El apoyo ventilatorio está indicado en pacientes con E-EPOC que no mejoran con tratamiento médico y oxigenoterapia o que se presentan desde el inicio con insuficiencia respiratoria aguda. Hoy en día contamos con dos modalidades: a) ventilación no invasiva (VNI) y b) ventilación invasiva (VI). a) Ventilación No Invasiva - La VNI consiste en administrar mezclas gaseosas (aire y oxígeno) con presión positiva intermitente a través del tracto respiratorio superior, sin necesidad de intubación endotraqueal, con el objetivo de mejorar la ventilación alveolar. En comparación a la ventilación tradicional o invasiva, las principales ventajas de la VNI son: mejor tolerada por el paciente; este puede hablar y alimentarse por vía oral; no elimina la tos ni la eliminación de secreciones; no invade la vía aérea alta y puede aplicarse y retirarse de forma sencilla en servicios de cuidados intermedios. En la Tabla 10 se presentan las contraindicaciones absolutas y relativas para el uso de VNI. La VNI ha demostrado su eficacia sólo en aquellos pacientes con acidosis respiratoria entre moderada y severa (pH <7.36). Esta modalidad de ventilación revierte las alteraciones fisiopatológicas más im-

Tomado de: Bradley SQ, Wen, Gan QG, Sin DD Contemporary Management of Acute Exacerbations of COPD A Systematic Review and Metaanalysis - Chest, 2008:133(3) Figura 4

portantes de la insuficiencia respiratoria aguda: la alteración del intercambio gaseoso y el aumento del trabajo respiratorio. La aplicación de VNI con presión de soporte y presión positiva al final de la espiración (PEEP), acompaña el esfuerzo del paciente asistiendo la inspiración y reduciendo el trabajo respiratorio. La reducción de carga a los músculos respiratorios permite aumentar el volumen corriente y disminuir la frecuencia respiratoria.74 Al incrementar la ventilación minuto y la ventilación alveolar, la mejoría del intercambio gaseoso puede objetivarse dentro de las primeras horas de iniciado el procedimiento. La totalidad de las pruebas controladas aleatorizadas incluidas en el análisis realizado por Bradley et al, demuestran que la VNI evita las complicaciones de la intubación endotraqueal, acorta la duración de la internación y disminuye la mortalidad en un 55%

Que se sabe sobre el tratamiento farmacológico de las E-EPOC BRONCODILATADORES Broncodilatadores inhalados de acción corta

Mejoran los síntomas y el FEV1 No se comprueban diferencias entre diferentes clases No se ha demostrado beneficios adicionales con las combinaciones Se recomienda aumentar la dosis y/o frecuencia de las dosis ya prescriptas

Teofilina

Efectos discretos sobre los síntomas y la función pulmonar (tratamiento de segunda línea) Efectos no deseados frecuentes y numerosos Numerosas interacciones medicamentosas Necesidad de monitorización de las concentraciones séricas

CORTICOIDES SISTÉMICOS Mejoran los síntomas, FEV1 y PaCO2 en exacerbaciones moderadas y severas Reducen la falla de tratamiento, recaídas y duración de la estadía hospitalaria Efectos no deseados frecuentes y numerosos ANTIBIÓTICOS Disminuyen el riesgo de fracaso de tratamiento y mortalidad en exacerbaciones moderadas y severas La vía oral es de preferencia y más barata Obtención de beneficios con tratamientos cortos, en discusión Tabla 8 Mayo 2009 •

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(RR, 0.45; IC95: 0.30 - 0.66). En la Figura 6 se presentan los efectos de la VNI sobre la necesidad de intubación en las E-EPOC. (ver Tabla 10) b) Ventilación Invasiva (VI) – Esta modalidad de apoyo ventilatorio se reserva a pacientes con situaciones potencialmente fatales. Con la VI pretendemos mejorar la hipoxemia, corregir la acidosis y revertir el atrapamiento aéreo. A pesar de que las tasas de mortalidad son altas, los pacientes con E-EPOC que deben ser sometidos a VI tienen una tasa de sobrevida relativamente mayor que otras entidades (neumonía, edema pulmonar lesional)75 y la duración del procedimiento también es significativamente menor.

Prevención de las exacerbaciones Visto el impacto que las E-EPOC tienen sobre el paciente y los sistemas de salud, es imprescindible tomar las medidas necesarias para prevenir o mitigar su ocurrencia. Estas medidas deben basarse en una efectividad comprobada y una relación costo-eficacia razonable. Analizaremos brevemente las distintas medidas que en distinto grado, han mostrado su utilidad en la prevención de las E-EPOC.

Cesación del tabaquismo La cesación del tabaquismo sigue siendo la intervención más efectiva en la prevención de la EPOC. El

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máximo beneficio se obtiene cuando el abandono del tabaco se logra en edades tempranas, si bien nunca es tarde para incentivar la cesación. Una revisión sistemática resume la evidencia del impacto de esta medida sobre la morbilidad y mortalidad relacionada con la EPOC y concluye que en fumadores de 35 años con EPOC entre leve y moderada, el abandono del tabaco aumenta inicialmente el FEV1 en tanto la velocidad de declinación de este índice, en aquellos sujetos que persisten en abstinencia, se asemeja a la observada para la edad en sujetos que nunca fumaron.76

Mejoría de la respuesta inmune La etiología infecciosa explica un alto porcentaje de la producción de E-EPOC, por lo tanto, resulta promisorio el uso de medidas que mejoren la respuesta inmune a los distintos agentes infecciosos. Actualmente se recomienda la aplicación a los pacientes con EPOC de dos vacunas: la antigripal y la antineumocóccica. - Vacuna antigripal - Las guías internacionales aconsejan la administración anual de la vacuna antigripal a los pacientes portadores e EPOC. Existe cierta evidencia de que esta medida reduce la mortalidad y el número de hospitalizaciones durante las epidemias de influenza.77

Tratamiento Antibiótico Empírico en Pacientes Ambulatorios con Exacerbación Aguda de Bronquitis Crónica Grupo de Riesgo

Cuadro Clínico

Síntomas Factores de Riesgo

Probables Patógenos

Primera Elección

Alternativa para fracaso de tratamiento

0

Traqueo-bronquitis aguda

Tos y esputos sin enfermedad pulmonar previa

Generalmente viral

Ninguna a menos que los síntomas persistan 10-14 días

Macrólidos

I

Bronquitis crónica sin factores de riesgo (simple)

Aumento de tos, esputos y disnea Purulencia del esputo

H. Influenzae, Moraxella catharralis, S. pneumoniae

Macrólido 2da generación, amoxicilina, cefalosporina 2da o 3ra generación, TMP-SMX

Fluoroquinolona, betalactámico/ inhibidor de betalactamasa

Bronquitis crónica con factores de riesgo (complicada)

Igual a grupo I + ≥1 de los siguientes: - VEF1 >50% del predicto - >4 exacerbaciones/año - Cardiopatía - Oxigenoterapia en domicilio - Uso crónico de corticoides orales - Uso de antibióticos en los tres meses previos

Igual a Grupo I + Klebsiella spp + otros patógenos Gram negativos (posibilidad aumentada de resistencia a betalactámicos

Fluoroquinolona, betalactámico/ inhibidor betalactamasa

Puede requerir tratamiento parenteral. Considerar referencia a especialista y/o internación en hospital.

Bronquitis crónica supurativa

Igual Grupo II + producción constante de esputo Algunos tienen bronquiectasias VEF1 <35% del predicto F. de riesgo múltiples: exacerbaciones frecuentes y VEF1 <50%

II

III

Tabla 9 148

Igual a Grupo II + P. aeruginosa y enterobacteriaceae multi-resistente

- Pacientes ambulatorios: confeccionar tratamiento para patógenos de la vía aérea (P. aeruginosa) - Pacientes internados: Generalmente requieren tratamiento parenteral

TMP-SMX: trimetroprim-sulfametoxazol; VEF1: volumen espiratorio forzado en el 1er segundo Modificado de: Balter MS, La Forge J, Low DE, Mandell L, Grossman RF. Canadian Guidelines for the Management of Acute Exacerbations of Chronic Bronchitis. Can Respir J. 2003; 10 (suppl B):3B–32B.

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Exacerbaciones agudas de la EPOC

- Vacuna antineumocóccica - Si bien las guías internacionales recomiendan su administración a los pacientes con EPOC, el soporte de dicha recomendación es limitado. Estudios clínicos y de laboratorios han sugerido que la vacuna aprobada a estos efectos es menos efectiva en la población de pacientes con EPOC que en sujetos sanos. Además no hay a la fecha ensayos clínicos aleatorizados que demuestren un beneficio de esta vacuna en pacientes con EPOC.78 No existe evidencia en la obtención de beneficio con la aplicación de vacunas dirigidas contra otros gérmenes ni con las vacunas orales polivalentes.

Efectos de los Corticoides Sistémicos sobre el Riesgo de Fracaso del Tratamiento de las Exacerbaciones de la EPOC.

Rehabilitación pulmonar La utilidad de la rehabilitación pulmonar sobre distintos aspectos de la EPOC (calidad de vida, tolerancia al ejercicio) ha sido bien estudiada y la evidencia sobre su valor es fuerte. Sin embargo, su impacto sobre las exacerbaciones no está tan bien documentado. Un estudio de Foglio y cols 79 muestra que pacientes que ingresaron a programas de rehabilitación tuvieron menor probabilidad de presentar exacerbaciones. A su vez, un estudio de Griffith y col.80 encontró que los pacientes con E-EPOC que habían sido rehabilitados tenían una estadía hospitalaria más breve en relación a quienes habían recibido sólo tratamiento médico convencional.

Prevención farmacológica Broncodilatadores No resulta sencillo demostrar el impacto de los broncodilatadores de acción corta sobre la prevención de las E-EPOC. En cambio, existe mejor evidencia respecto a los beta2-adrenérgicos de acción prolongada (B2A-AP) formoterol y salmeterol y al antagonista anticolinérgico de acción prolongada, bromuro de tiotropio. Calverley et a.81 encontraron que los pacientes asignados aleatoriamente a tratamiento con salmeterol tuvieron una reducción de las exacerbaciones en cerca del 20% y 29% de reducción de las exacer-

Tomado de: Bradley SQ, Wen, Gan QG, Sin DD Contemporary Management of Acute Exacerbations of COPD A Systematic Review and Metaanalysis - Chest, 2008:133(3) Figura 5

baciones que requirieron CS, en relación a los que recibieron placebo. Los estudios con formoterol no mostraron cambios en el porcentaje global de exacerbaciones moderadas a severas, pero en algunos estudios 82 fue efectivo en reducir el número de “días malos”. Por su parte, los estudios en los cuales se agrega tiotropio al tratamiento habitual, comprueban reducciones en las exacerbaciones entre 20 a 25%.83 En un estudio cuyo objetivo principal fue precisamente evaluar el impacto sobre las E-EPOC, se observó que el grupo tratado con tiotropio presentó un 19% menos de exacerbaciones en relación a quienes recibieron placebo, requirieron menos internaciones, el intervalo libre de exacerbaciones fue mayor y se redujo la tasa de hospitalización, las consultas no programadas y los días de uso de antibióticos.84

HAYMANN ESTRAPLUS / SERFLU LIBRE

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Rodriguez De Marco

Efectos de la Ventilación a Presión Positiva No Invasiva (VPPNI) sobre la necesidad de intubación en las Exacerbaciones de la EPOC

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no reduce la velocidad de disminución del FEV1, mejora la calidad de vida, reduce las exacerbaciones y las hospitalizaciones por esta causa y muestra una tendencia a reducir la mortalidad.85

Corticoides Inhalados (CI) El uso de CI en la EPOC se recomienda para los estados más graves de la enfermedad (estadio III y IV de la clasificación GOLD) y para quienes presentan una marcada hiperreactividad bronquial. La utilidad de los CI ha sido ampliamente estudiada, con resultados que aún generan controversia. Los artículos publicados muestran diferentes criterios de inclusión, severidad de los pacientes y diferentes dispositivos de aplicación de los fármacos. Algunos estudios han podido mostrar su eficacia en la reducción de exacerbaciones.86

Tratamiento Combinado

Figura 6

Tomado de: Bradley SQ, Wen, Gan QG, Sin DD Contemporary Management of Acute Exacerbations of COPD. A Systematic Review and Metaanalysis - Chest, 2008:133(3)

El estudio UPLIFT (Understanding Potential Long-Term Impacts in Function with Tiotropium), un ensayo clínico multicéntrico (490 centros en 37 países), doble ciego y controlado con placebo que incluyó 5993 pacientes, mostró que el uso de tiotropio, 18 mcg una vez al día, en sujetos con EPOC moderada a severa por cuatro años, si bien

Nos referiremos especialmente a la combinación de CI con B2A-AP. La administración de esta combinación de fármacos, ampliamente empleada en el tratamiento del asma, también ha sido estudiada en pacientes con EPOC. Con la combinación se obtienen mejorías mayores en la función pulmonar que cuando se administran por separado y en relación al tratamiento habitual. El estudio TORCH (Towards a Revolution in COPD Health),87 un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico (42 países) incluyó en el análisis más de 6000 mil pacientes con EPOC entre moderada y severa. En el se demostró que la administración combinada de fluticasona (500 mcg) y salmeterol (50 mcg), dos veces por día, a

Bibliografía 1 Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, Barnes PJ, Buist SA, Calverley P, Fukuchi Y, Jenkins C, Rodriguez-Roisin R, van Weel C, Zielinski J, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease: Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2007. 176: 532-55. 2 Rahman I, Oxidative Stress In Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonay Disease: Cellular an Molecular Mechanisms Cell Biochem Biophys 2005; 43(1):167-188 3 Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax 2004; 59(7):574-580 4 Barnes PJ, Shapiro SD, Pauwels RA Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms. Eur Respir J 2003; 22: 672–688. 5 Schols AMWJ, Broekhuizen R, Weling-Scheepers CA, Wouters EF. Body composition and mortality in chronic obstructive pulmonary disease Am J Clin Nutr 2005; 82:53-59 6 Mannino DM, Braman S. The epidemiology and economics of chronic obstructive pulmonary disease Proc Am Thorac Soc 2007; 4: 502–506 7 Murray CJL, Lopez AD Alternative visions of the future: projecting mortality and disability, 1990–2020 In: Murray CJL, Lopez AD, eds The Global Burden

150

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14 Miravitlles M, Ferrer M, Pont A, Zalacain R, AlvarezSala JL, Masa F, Verea H, Murio C, Ros F, Vidal R; IMPAC Study Group. Effect of exacerbations on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a 2 year follow up study Thorax 2004; 59:387–395 15 Miravitlles M, Murio C, Guerrero T, Gisbert R; DAFNE Study Group Pharmaco-economic evaluation of acute exacerbations of chronic bronchitis and COPD Chest 2002; 121:1449–1455 16 Connors AF,Dawson NV, Thomas C, Harrell FE, Desbiens N, Fulkerson WJ, Kussin P, Bellamy P, Goldman L, Knaus WA for the SUPPORT investigators. Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive pulmonary disease Am J Respir Crit Care Med 1996;154: 959–967 17 Seneff MG, Wagner DP, Wagner RP, et al. Hospital and 1-year survival of patients admitted to intensive care units with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. JAMA 1995; 274:1852–1857 18 Ai-Ping, C. et al. (2005) In-hospital and 5-year mortality of patients treated in the ICU for acute exacerbation of COPD: a retrospective study. Chest 2005; 128, 518–524 19 Soler-Cataluña JJ, Martínez-García MA, Román Sánchez P, Salcedo E, Navarro M, Ochando R Severe acute exacerbations and mortality in patients with

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Exacerbaciones agudas de la EPOC

Contraindicaciones Absolutas y Relativas para el uso de Ventilación No Invasiva Contraindicaciones absolutas para el uso de VNI - Nivel de evidencia tipo A (Brochard y cols) 1. Frecuencia respiratoria < 12 por minuto o paro respiratorio 2. Frecuencia cardíaca menor a 50 latidos por minuto con pérdida de conciencia 3. Inestabilidad hemodinámica con presión sistólica < 70 mmHg 4. Vómitos 5. Trauma o quemadura facial reciente 6. Paro cardíaco en los 5 días previos

Contraindicaciones relativas para VNI - Nivel de evidencia tipo B (British Thoracic Society) Si los médicos tratantes consideran la CNI como la única alternativa aplicable y es aceptada por el paciente, pueden considerarse las siguientes contraindicaciones relativas 1. Presencia de múltiples patologías asociadas 2. Confusión o agitación 3. Presencia de abundantes secreciones bronquiales 4. Consolidación focal en la radiografía de tórax 5. Presencia de elevado índice de gravedad al ingreso al área de internación 1 2

Brochard L, Mancebo J, Wysockim et al. Noninvasive ventilation for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1995; 333: 817-22. British Thoracic Society Standarts of Care Committee. Non-Invasive ventilation in acute failure. Thorax 2002; 57: 192-211.

Tabla 10

Bibliografía chronic obstructive pulmonary disease.Thorax. 2005; 60:925-931 20 Wilkinson TMA, Donaldson GC, Hurst JR, Seemungal TAR, Wedzicha JA Early therapy improves outcomes of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 1298–1303 21 Hurst JR, Donaldson GC, Perera WR, Wilkinson TMA, Bilello JA, Hagan GW, et al. Use of plasma biomarkers and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174:867-874. 22 Christ-Crain M, Jaccard-Stolz D, Bingisser R, Gencay MM, Huber PR, Tamm M, et al. Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster-randomised, single-blinded intervention trial Lancet. 2004; 363:600-607 23 Vestbo J. What is an exacerbation of COPD? Eur Respir Rev. 2004; 13:6-13. 24 Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP et al Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease Ann Intern Med 1987; 106:196–204 25 Seemungal TA, Donaldson GC, Bhowmik A, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1608–1613 26 Barbera JA, Roca J, Ferrer A, et al. Mechanisms of worsening gas exchange during acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1997; 10:1285–1291 27 (Ver referencia 1) 28 Hirschmann JV Do bacteria cause exacerbations of COPD? Chest 2000;118:193–203 29 Monso E, Ruiz J, Rosell A, Manterola J, Fiz J, Morera J, Ausina V. Bacterial infection in chronic

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obstructive pulmonary disease. A study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush Am J Respir Crit Care Med 1995; 152(4 Pt 1):1316-1320 30 Wilkinson TM, Patel IS, Wilks M, et al Airway bacterial load and FEV1 decline in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1090–1095 31 Miravitlles M. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: when are bacteria important? Eur Respir J. 2002;20 Suppl 36:9-19 32 Chodosh S. Clinical significance of the infectionfree interval in the management of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis Chest 2005; 127:2231-2236 33 Beckham JB, Cadena A, Lin J, et al. Respiratory viral infections in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Infect 2005; 50:322–330 34 Seemungal T, Harper-Owen R, Bhowmik A, Moric I, Sanderson G, Message S, Maccallum P, Meade TW, Jeffries DJ, Johnston SL, et al.Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease. Am JRespir Crit Care Med 2001;164:1618–1623 35 Hegele RG, Hayashi S, Hogg JC, et al Mechanisms of airway narrowing and hyperesponsiveness in viral respiratory tract infections Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:1659–1664 36 Smith CB, Golden C, Klauber MR, et al Interactions between viruses and bacteria in patients with chronic bronchitis J Infect Dis 1976; 134:552–561 37 Lieberman D, Lieberman D, Yaakov BM, et al. Infectious etiologies in acute exacerbations of COPD Diagn Microbiol Infect Dis 2001;40:95–102 38 Meloni F, Paschetto E, Mangiarotti P, et al. Acute Chlamydia pneumonia and Mycoplasma pneumoniae infections in community acquired pneumonia

and exacerbations of COPD or asthma: therapeutic considerations .J Chemother 2004;16:70–76 39 Rupp J, Kothe H, Mueller A, et al. Imbalanced secretion of IL-1beta and IL-1RA in Chlamydia pneumoniae-infected mononuclear cells from COPD patients. Eur Respir J 2003; 22:274–279 40 Anderson HR, Spix C, Medina S, et al. Air pollution and daily admissions for chronic obstructive pulmonary disease in 6 European cities: results from the APHEA project. Eur Respir J 1997; 10:1064–1071 41 Balbi B, Bason C, Balleari E, Fiasella F, Pesci A, Ghio R, et al. Increased bronchoalveolar granulocytes and granulocyte/macrophage colony stimulating factor during exacerbations of chronic bronchitis. Eur Respir J 1997; 10: 846-850 42 Cooper CB. The connection between chronic obstructive pulmonary disease symptoms and hyperinflation and its impact on exercise and function. Am J Med 2006; 119: 21–31. 43 Coussa M L, Guerin C, Eissa N T, Corbeil C, Chasse M, Braidy J, et al. Partitioning of work of breathing in mechanically ventilated COPD patients. J Appl Physiol 1993; 75: 1711-1719. 44 Barbera JA, Roca J, Ferrer A, et al. Mechanisms of worsening gas exchange during acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1997; 10:1285–1291. 45 Juan G, Calverley P, Talamo C, et al. Effect of carbon dioxide on diaphragmatic function in human beings. N Engl J Med 1984; 310:874–879. 46 Gottlieb DJ, Stone PJ, Sparrow D, et al. Urinary desmosine excretion in smokers with and without rapid decline of lung function The Normative Aging Study Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1290–5 47 Holleman DR Jr, Simel DL Does the clinical examination predict airflow limitation? JAMA 1995; 273:313–9

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Rodriguez De Marco

pacientes con EPOC moderada y severa muestra una tendencia a reducir la mortalidad (0.825, IC95 0.6811.002; P=0.052), reduce la velocidad de descenso del FEV1. También se comprobó que la combinación de fluticasona y salmeterol reducen la frecuencia de las exacerbaciones (de 1,13 a 0,85, p< 0.001) y las hospitalizaciones por esta causa. Un estudio de Aaron y cols ha comparado la efectividad de la combinación de tiotropio combinado con placebo, con salmeterol y con salmeterol más fluticasona en 400 pacientes con EPOC sintomática. La variable primaria estudiada, tasa exacerbaciones, fue similar entre los distintos grupos, si bien el número

j

de hospitalizaciones, la calidad de vida relacionada con la salud y la función pulmonar fueron significativamente mejores en el grupo que recibió tiotropio más salmeterol y fluticasona en comparación a los tratados con tiotropio más placebo y tiotropio más salmeterol.88 En suma, un mejor conocimiento de la naturaleza y fisiopatología de las exacerbaciones nos permitirá desarrollar, en un futuro, medidas preventivas más racionales y efectivas. Mientras tanto, recordemos que la intervención más efectiva es aquella que interfiere con el desarrollo mismo de la enfermedad: la cesación del tabaquismo.

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152

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GRAMON BAGO SULBAMOX DUO LIBRE


LINDE (AGA) NOTA OXIGENO PAR ENFRENTADAS mismo arte T 33 solo cambia el logo


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Control del tabaquismo en Uruguay Dr. Eduardo Bianco, PhD. Marcelo Boado, Dr. Edgardo Sandoya Centro de Investigación para la Epidemia de Tabaquismo (www.cieturuguay.org) El tabaquismo constituye un serio riesgo para la salud humana, dado que provoca enfermedades cardiovasculares, respiratorias y diversos tipos de cáncer. El tabaco es el único producto de consumo humano, que mata entre un tercio y la mitad de sus consumidores crónicos, cuando se utiliza tal cual lo establecen sus fabricantes. No solo quienes fuman padecen sus efectos deletéreos, sino que también quienes conviven, trabajan o estudian con las personas que fuman ven incrementado su riesgo de contraer enfermedades graves vinculadas al tabaco. Estudios epidemiológicos observacionales han demostrado que la exposición al humo de tabaco aumenta alrededor de 30% el riesgo de infarto de miocardio (IAM) entre quienes no son fumadores.1 El humo de segunda mano también se asocia a aumento del cáncer de pulmón, aumento de la sintomatología en asmáticos y a deterioro de la función respiratoria.2

Control del Tabaquismo El consumo de tabaco es la principal causa evitable de muerte y enfermedad, absolutamente evitable, tanto a nivel mundial como a nivel nacional. El Área de Epidemiología de la Comisión Honoraria para la Salud Cardiovascular, estimo en cerca de 4.500 las muertes anuales en Uruguay, atribuibles al tabaco (Ver anexo 1). A pesar de esta realidad, nuestro país no había tomado acciones significativas para enfrentar la evolución de la epidemia de tabaquismo, hasta hace pocos años. Investigaciones en varios países han mostrado reducción de los ingresos por IAM poco tiempo después de la prohibición de fumar en espacios cerrados,3 y un estudio reciente mostró que la misma ocurre tanto entre fumadores como en no fumadores.4 Por ello es imperativo trabajar para evitar la adicción al tabaco así como para la eliminar la exposición pasiva al humo de segunda mano. No existe una única medida , capaz de resolver un problema tan complejo como es “el control del tabaco”, sino que se necesita la aplicación, simultánea, de diversos tipos de estrategias (sanitarias, legales, económicas, etc), si es que se quiere tener un impacto significativo en un corto mediano plazo. Es por este motivo que la OMS 156

decidió convocar a los paises, para crear el CMCT, que es en los hechos, el primer tratado mundial de salud pública, que actualmente esta en vigencia en 164 países, , cubre el 86% de la población mundial, y contiene, entre otras, las medidas que han demostrado más efectividad para reducir el tabaquismo y la carga de muerte y enfermedad producida por este. Las medidas más efectivas son: • El aumento de impuestos y precio del tabaco. • La prohibición de fumar en espacios cerrados. • La prohibición completa de la publicidad, promoción y patrocinio de los productos del tabaco. • Las advertencias sanitarias y campañas de educación. • Ayudar a los fumadores a dejar de fumar. Desde su origen, el CIET se vio enfrentado al desafío de abordar diversas áreas de investigación, con el proposito de obtener información objetiva, nacional o regional, que apoyara la aplicación de las estrategias contenidas en el CMCT. El siguiente es un resumen de las investigaciones realizadas a la fecha por el Centro: 1) Estudio de cumplimiento de la prohibición de fumar 2) Estudio de contaminación del aire en lugares cerrados 3) Estudio de contaminación del aire en diferentes ambientes 4) Estudio comparado de la prohibición de fumar en México y Uruguay 5) Estudio del impacto económico de la prohibición de fumar 6) Estudio International Tobacco Control 7) Estudio de determinantes del consumo de tabaco en el medio rural

1. Estudio de cumplimiento de la prohibición de fumar El 1º de marzo de 2006 Uruguay pasó a ser el primer país libre de humo de tabaco en las Américas al establecerse la prohibición de fumar en espacios cerrados de uso público. Antes de dicha medida era socialmente aceptado que se fumase en los lugares de trabajo, esparcimiento, deporte, así como en Mayo 2009 •

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Control del tabaquismo en Uruguay Estudio Objetivo Metodología Número Resultados

Cumplimiento de la normativa Evaluar cumplimiento de la prohibición de fumar Visita a lugares cerrados de uso público 66 centros 95,5 % de cumplimiento

Estudio

Contaminación del aire Determinar la concentración Objetivo de partículas PM2,5 Metodología Medida en lugares cerrados de uso público Número Resultados

Cuadro 1

reuniones sociales y demás lugares cerrados. Con la finalidad de evaluar el acatamiento a las medidas establecidas realizamos un estudio en lugares cerrados de uso público (Cuadro 1). Para ello se diseñó un estudio observacional que comprendió la visita a diferentes lugares cerrados de uso público de la capital y el interior para verificar el acatamiento a la prohibición de fumar. Se elaboró una lista de lugares cerrados abarcando lugares que comprendieran diferentes niveles sociales y económicos. Se llegó a cada lugar sin anuncio previo explorando la presencia o no de personas fumando en el interior de los mismos y se buscó la presencia de ceniceros, colillas de cigarrillos y/o ceniza de tabaco en todos los áreas. Se visitó a 66 bares, confiterías, restaurantes, pubs, discotecas, plazas de comidas en centros comerciales, zonas de embarque y casinos. Se comprobó que en 63 de ellos no había fumadores ni evidencia de que se fumase, lo que representa un 95,5% de cumplimiento.5

91 locales 25 µg/m3 vs. 210 µg/m3 antes de la prohibición Cuadro 2

el mes de octubre de 2007 (18 meses después de la entrada en vigor de los decretos de prohibición de fumar) realizándose la medición de la concentración de partículas en 91 locales comerciales los que incluyeron pubs, discotecas, zonas de embarque, bares, confiterías, restaurantes, plazas de comida de grandes centros comerciales y casinos. Los resultados hallados se compararon con los observados en una investigación realizada antes de la entrada en vigencia de los decretos de prohibición de fumar. Comprobamos una concentración promedio de PM2,5 de 25 µg/m3 en los

2. Estudio de contaminación del aire en lugares cerrados Mediante un monitor personal TSI Sidepak (figura) se analizó el grado de contaminación del aire con partículas PM 2,5 en seis ciudades: Montevideo, Punta del Este, Maldonado, Piriápolis, Atlántida y Pando. La investigación se realizó en

Gráfica 1

PM2,5 (µg/m3)

Indice de calidad del aire

Buena

≤15

0-50

Moderada

16-40

51-100

No saludable en grupos sensibles

41-65

101-150

Cardíacos, respiratorios y niños: evitar exposición prolongada o ejercicio extenuante

66-150

151-200

Todos deben evitar la exposición prolongada o el ejercicio extenuante.

201-300

Cardíacos, respiratorios, ancianos y niños deben evitar cualquier actividad exterior. Todos deben evitar una exposición prolongada o el ejercicio extenuante

Calidad del aire

No saludable No saludable en extremo

Peligrosa

151-250

≥251

≥301

Recomendación sanitaria Ninguna Evitar el ejercicio intenso o la exposición prolongada de personas sensibles

Cardíacos, respiratorios, ancianos y niños deben permanecer adentro y mantener bajos niveles de actividad. Todos deben evitar toda actividad física en el exterior Tabla 1

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Bianco E, Boado M, Sandoya E

espacios cerrados investigados, lo que significó una reducción próxima a 90% con respecto a la de 210 µg/m3 existente antes de la prohibición de fumar (Cuadro 2).5 En la Gráfica 1 se puede apreciar el diferente grado de contaminación observado en diferentes tipos de local comercial, observándose que los restaurantes y pubs fueron los lugares donde persiste mayor concentración de partículas. En la Tabla 1 se presenta el Índice de calidad del aire de la Agencia de Protección del Medio Ambiente de los EE.UU., de aceptación a nivel mundial, el que con una escala en colores refleja los daños que representan para la salud cada rango de calidad del aire y la concentración de PM2,5 en cada rango.6 Ello permite apreciar cómo la prohibición de fumar en espacios públicos cerrados mejoró sustancialmente la calidad del aire, la que pasó de ser No saludable en extremo a una calidad Buena o Moderada. Este estudio formó parte de una medición similar realizada simultáneamente en 32 países en el año 2007, situándose Uruguay el segundo lugar en el ranking de países con menor contaminación por este tipo de partículas.

3. Estudio de contaminación del aire en diferentes ambientes Mediante el monitor personal TSI Sidepak se estudió el grado de contaminación del aire con partículas PM2,5 en diferentes ambientes cerrados, como casas de no fumadores, auto de no fumadores, así como en restaurantes, pubs, locales comerciales y también en las zonas de fumadores, exteriores, contiguas a los lugares cerrados. Se totalizaron 413 medidas en los diferentes lugares, comprobándose marcadas diferencias en la concentración de PM2,5/m3, las que pasaron de 8,5 µg/m3 en casa de no fumadores y 8,6 µg/m3 en auto de no fumadores, a valores entre 17 y 38 µg/ m3 en restaurantes, de 51 a 67 µg/m3 en pubs, 108 µg/m3 en área interior de pub, contigua a zona externa de fumadores y de 151 µg/m3 de PM2,5 en zona externa de fumadores, tal como se aprecia en el Cuadro 3. Es de destacar, entonces, cómo áreas públicas cerradas que son lugares de trabajo, tales como pubs o restaurantes, que poseen una zona de fuEstudio Objetivo Metodología Número Resultados Cuadro 3

158

Comparativo del nivel de contaminación del aire en lugares cerrados y abiertos Determinar la concentración de partículas PM2,5 Medida en diferentes lugares 413 determinaciones 8,5 µg/m3 en casa de no fumadores 151 µg/m3 en zona de fumadores en área abierta o externa

madores muy contigua a los ambientes interiores, poseen un elevado grado de contaminación del aire interior (aunque no se fume dentro de los mismos). Los altos niveles encontrados en las áreas externas donde se fuma, y también en áreas internas donde el humo alcanza por contiguidad, siguen constituyendo un riesgo para la salud, en especial para los trabajadores de dichos establecimientos. Esto debería obligar a que las autoridades sanitarias revean las disposiciones vigentes con respecto a la ubicación de los lugares exteriores donde se permite fumar y su relación con puertas y ventanas. Asimismo, se deberá instalar un sistema de vigilancia que asegure una calidad de aire adecuada en los ambientes laborales, para que exista una real protección de todos los trabajadores y clientes no fumadores, del riesgo que implica esta exposición.

4. Estudio comparado de la prohibición de fumar en México y Uruguay Estudio Objetivo Metodología Número

Resultados

Impacto comparado Comparar el impacto psicosocial y comportamental de la prohibición de fumar Entrevistas domiciliarias 1.080 en México y 1.002 en Uruguay Mayor impacto y mayor soporte de políticas de ambientes 100% libres de humo de tabaco en Uruguay que en México, dado que en nuestro país las normas aplicadas son más severas.

Cuadro 4

Hemos estudiado de forma comparada el impacto psicosocial y comportamental de la política de prohibición de fumar en México y en nuestro país. Uruguay, en el momento de realizar el estudio, se encontraba aplicando varias de las principales medidas para el control del tabaco, mientras que México, no estaba aplicando, a nivel nacional, prácticamente ninguna. El objetivo de la investigación fue determinar: a. si las políticas y normas sociales se asociaron a que los fumadores percibieran señales sociales sobre lo impropio de fumar en lugares cerrados b. el grado de resistencia de los fumadores a esas señales c. la aceptación de los fumadores a las políticas de prohibición de fumar Encontramos que los fumadores de nuestro país experimentaron más señales de lo impropio de fumar en lugares cerrados y tuvieron menos rechazo por ellas. Comprobamos asimismo que en Uruguay existieron normas sociales más fuertes en contra del tabaquismo. En Uruguay también se comprobó mayor soporte a la prohibición de fumar Mayo 2009 •

en Medicina


PFIZER CHAMPIX IMPAR


Bianco E, Boado M, Sandoya E

Gráfico 2

Gráfico 3

Estudio

Impacto económico

Objetivo

Evaluar el impacto de la prohibición de fumar en los ingresos de los comercios afectados

Metodología

Análisis de los aportes realizados en concepto de IVA antes y después de la medida

Número

Todos los comercios del rubro

Resultados

No existió diferencia en la recaudación antes y después de la prohibición de fumar

Cuadro 5

en espacios cerrados que son lugares de trabajo, restaurantes y bares (Cuadro 4).

5. Estudio del impacto económico de la prohibición de fumar Estos resultados son consistentes con hallazgos previos que indican que las políticas de prohibición de fumar en espacios cerrados, también llamadas de espacios libres de humo de tabaco (las que son más aceptadas en Uruguay) aumentan la inaceptabilidad social del tabaquismo y las resistencias de los fumadores contra tales políticas se reducen una vez que las mismas son instauradas.7 Este estudio se realizó para evaluar el impacto económico de la prohibición de fumar en espacios cerrados de uso público sobre los comercios que fueron afectados por la medida (Cuadro 5). Es de destacar que la pérdida de ingresos era una de una de las principales razones argumentadas por comerciantes, antes de la aplicación, para oponerse a la medida. Para realizar el estudio se analizó el aporte realizado por concepto de impuesto al valor agregado (IVA) en el rubro bares, cervecerías, confiterías y pizzerías, y en el rubro salas de baile y clubes nocturnos. En la Gráfica 2 puede observarse como en el primer rubro existió fuerte caída en la recaudación en el segundo semestre de 2002, la que comenzó a incrementarse a partir de allí llegando a comienzos de 2005 a los niveles previos a 2002. Asimismo puede apreciarse en la Gráfica 2 como la recaudación desestacionalizada (línea azul) no mostró variación luego de la entrada en vigor de los decretos de prohibición de fumar en 160

esos comercios. En las salas de baile y clubes nocturnos no se observó una variación en la recaudación durante 2002 con relación a los años previos, ocurriendo un aumento de la misma en el primer semestre de los años subsiguientes, no existiendo impacto en la recaudación de IVA desestacionalizada luego de implantada la medida, tal como se aprecia en la Gráfica 3.

6. Estudio International Tobacco Control En el marco del proyecto internacional de evaluación de las políticas de control del tabaco (ITC), realizamos un estudio destinado a conocer las características de los fumadores y aspectos vinculados a su adicción. El estudio se llevó a cabo seleccionando al azar 1.800 hogares mediante muestreo polietápico entre los 462.238 existentes en Montevideo. En 967 hogares había fumadores dentro de los que se seleccionó a los 1.000 de ambos sexos necesarios para la investigación. En este estudio comprobamos que el comienzo del tabaquismo se produce antes de los 14 años de edad en 22,1%, entre 14 y 17 años en 53,6%, entre 18 y 24 años en 19,3%, mientras que en 4,9% ocurre después de esa edad. El 94,5% fuma diariamente, siendo de 16,1 cigarrillos el promedio de consumo diario. El perfil del consumidor es de adulto activo y ocupado, lo cual destaca el riesgo creciente en que se hallan los trabajadores. En la comparación internacional la edad media de los fumadores es menor en nuestro país que en el resto de los participantes del estudio, tal como puede apreciarse en la Gráfica 4. Sobre la base del perfil sociodemográfico y estructural del consumo, en Uruguay, al igual que lo observado a nivel internacional, los más pobres, quienes no tienen empleo y los peor educados son los que más sufren la epidemia y revelan mayor dependencia. Los fumadores más pobres son los que más combinan tabaco y cigarrillos, y los que más consumen productos de contrabando. Las sucesivas generaciones de adultos montevideanos examinadas se iniciaron cada vez mas temprano, y con ello exhibieron mayores niveles de dependencia de nicotina. Mayo 2009 •

en Medicina


Control del tabaquismo en Uruguay Estudio Objetivo Metodología Número Resultados

ITC Patrones de comportamiento del fumador Muestra al azar, entrevista domiciliaria 1.525 hogares, 1.002 fumadores 95% de los fumadores tiene consumo diario 64,6% ha intentado dejar de fumar Cuadro 6

Un elevado porcentaje de fumadores ha intentado dejar de hacerlo (64,6%), sin diferencia por sexo o por clase social o nivel educativo, lo que señala que todos en general han intentado superar su dependencia, y que la preocupación ha llegado a todos los niveles de la sociedad sin distinción (Cuadro 6). El 84% de los fumadores apoya las medidas aplicadas para ambientes libres de humo de tabaco. Una gran mayoría ha discutido el tema en su familia y con sus amigos, y siente la presión normativa sobre su consumo de cigarrillos. La mayoría de los fumadores (42,1%) tienen 5 amigos que fuman, solo 11,8% tienen 4 amigos que fuman, 22,5% tienen 3 amigos, 13% tienen 2 amigos y 9,4% tienen un solo amigo que fuma. El 81,9% de los fumadores había leído las etiquetas de advertencia de las cajillas de cigarrillos y 19,1% había sido influenciado por ello a dejar de fumar al menos un cigarrillo en el último mes. Uruguay es el país donde más porcentaje de fumadores ha recibido información de una clínica de cesación en los últimos 6 meses como se aprecia en la Gráfica 5.

7. Estudio de determinantes del consumo de tabaco en el medio rural Este estudio se realizó para describir y analizar las prácticas de consumo de tabaco en el medio rural, así como los referentes socioculturales y discursivos que las sustentan. Se realizaron 45 entrevistas en profundidad a fumadores adultos y 7 entrevistas a no fumadores habitantes del medio rural propiamente dicho, ocupados en producción ganadera (La Paloma, Blanquillo, El Carmen) en Durazno, lechera en Florida y San José, producción arrocera en Treinta y Tres (Arrozal 33), azucarera (Bella Unión) y forestal en Tacuarembo y Tranqueras (Rivera). Todos los entrevistados comenzaron a fumar en el marco del grupo de pares: “uno empezó porque sí y cuando quiso acordar, ya tenía el vicio”. En la ganadería y en la lechería tanto para empleadores, como para pequeños productores y asalariados, el consumo es considerado una compañía, como partícipe en un momento de tranquilidad plena (Cuadro 7). Los picos de consumo están asociados a los espacios recreativos extraordinarios (por ejemplo Mayo 2009 •

Gráfico 4

Gráfico 5

Estudio

Tabaquismo en el medio rural. Describir el consumo Objetivo y su sustento sociocultural. en profundidad a habitantes Metodología Entrevistas rurales y observación participante. Número 45 fumadores, 7 no fumadores. Resultados

Iniciación por grupo de pares, consumo intensificado en reuniones sociales, escasa información de los riesgos. Cuadro 7

una fiesta, un cumpleaños, etc.) Todos coinciden en que el fumar es una cosa que otrora no estaba mal visto y que hoy por hoy es una violación a una norma moral leve. Solo los menores de 30 años han recibido información respecto al tabaquismo y sus daños, la que ha sido brindada por las instituciones públicas presentes en el medio rural disperso (la escuela y la policlínica de los centros poblados más cercanos). Particularmente entre los asalariados -excepto en la forestación- se destacó el papel de la cortesía que vincula el tabaquismo en ciertas actividades sociales. Los empleadores, principalmente los de mayor nivel educativo, cuestionan la política prohibicionista del gobierno, la consideran restrictiva de las libertades individuales y que trae aparejada una cierta discriminación o segregación. En todos los rubros productivos y categorías ocupacionales se registran intentos de abandono que en términos generales han fracasado por la presencia de problemas económicos, familiares, y

en Medicina

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Bianco E, Boado M, Sandoya E Estudio Objetivo

Prevalencia de tabaquismo Estimar la prevalencia de tabaquismo en el país y analizar los aspectos sociales, económicos, psicológicos y culturales relacionados. Encuesta de hogares, mayores de 15 años. 5.375 hogares de 75 localidades con más de 2.500 habitantes 24,8% de fumadores

Metodología Número Resultados Cuadro 8

personales; el aumento de peso; la tentación, -ya que el fumar es un habito generalizado en su espacio social de referencia y dificulta la tarea de dejar de fumar-; no quieren sufrir ni hacer sufrir a los suyos y “el dejar de fumar les cambia los estados de animo”. Aquellos que no han intentado dejar de fumar, consideran que para dejar, hace falta voluntad o “capricho”. Los entrevistados demandan la configuración de información, comprensible y presente activamente en el interior rural; que llegue a la población radicada en el predio.

8. Estudio nacional de prevalencia de tabaquismo Realizamos una encuesta en 5.375 en hogares particulares seleccionados al azar en 75 localidades mayores de 2.500 habitantes de todo el país. Esta es la encuesta nacional que encuestó a más fumadores en más localidades que todas las realizadas en el país hasta ese momento (Cuadro 8). La selección de hogares se realizó de forma polietápica, estratificado con selección de las unidades primarias y secundarias de muestreo (ciudades, secciones) de forma aleatoria proporcional, y de las unidades últimas (hogares-individuos) por rutas aleatorias y sin cuotas de sexo ni edad. Fueron excluidas las localidades menores a 2.500 habitantes y Montevideo rural (aproximadamente el 15% de la población). En los 5.375 hogares se encuestó a 1.800 fumadores mayores de 14 años, Rango de edad (años)

Todos (%)

Hombres (%)

Mujeres (%)

15 a 19

19,0

20,7

17,4

20 a 24

36,1

39,2

33,0

25 a 29

34,3

39,6

29,8

30 a 34

31,9

36,8

27,4

35 a 39

26,9

29,1

24,9

40 a 44

28,6

33,2

24,6

45 a 49

33,4

36,3

30,9

50 a 54

28,5

32,1

25,9

55 a 59

21,6

30,3

13,9

60 a 64

18,6

23,0

14,7

65 y +

8,9

14,3

5,4

Total

24,8

29,4

20,9

Tabla 2 162

NSE

Montevideo

Interior

I

33,2

28,4

II

31,8

25,7

III

27,6

23,4

IV

24,0

20,3

V

18,7

15,4

VI

19,3

19,7

VII

23,2

9,1

Total

26,5

23,2

Tabla 3

interrogándoseles sobre consumo de tabaco y factores asociados. Hubo una prevalencia de tabaquismo de 24,8%, inferior a la de 32,7% encontrada previamente en la Encuesta Nacional de Factores de Riesgo realizada por el Ministerio de Salud Pública.8,9 Fue mayor la prevalencia de tabaquismo en Montevideo (26,5%) que en el Interior (23,2%), lo que se tradujo en un 61% de hogares libres de humo de tabaco en el Interior y un 55% en Montevideo. En la Tabla 2 se presenta la prevalencia de tabaquismo por rangos de edad y por sexo, observándose porcentajes de tabaquismo muy próximos entre hombres y mujeres a edades más tempranas. En Montevideo, entre los 25-29 años el tabaquismo en mujeres supera al de los hombres, constituyendo estas el 51,2% del total de los fumadores de ese rango etario. En el Interior, por el contrario, en todas las categorías de edad los hombres constituyen la mayoría de los fumadores para todos los rangos de edad. La prevalencia de tabaquismo por nivel socioeconómico se presenta en la Tabla 3, donde puede apreciarse mayor prevalencia en las categorías inferiores. La prevalencia de tabaquismo a lo largo de la vida fue 41,7% (52,1% en hombres y 33,2% en mujeres).

Otras acciones del CIET Pero las investigaciones no son el único tipo de acciones realizadas por CIET, sino que se realizan también acciones de abogacía (promoción de la causa), capacitación y de difusión de información. Citaremos algunos ejemplos. 1. Respira Uruguay Junto al Laboratorio Tecnológico del Uruguay (LATU) CIET ha desarrollado la muestra Respira Uruguay, un proyecto educativo interactivo orientado a educar a niños y jóvenes de 8 a 19 años sobre Mayo 2009 •

en Medicina


Control del tabaquismo en Uruguay

el riesgo del tabaquismo, la exposición al humo del tabaco y la adicción al tabaco, la que recibió apoyo financiero del International Development Research Centre (IDRC) de Canadá, así como de empresas y organizaciones nacionales. La muestra se encuentra en el centro de Espacio Ciencia y el joven que ingresa a la exposición se encuentra ante dos caminos: el camino del no fumador (amplio y colorido) y el camino del fumador, angosto, oscuro, tenebroso. En forma interactiva, los jóvenes visitantes pueden aprender cómo es fácil entrar en este consumo, pero lo difícil que es salir. Asimismo pueden observar una imagen computarizada de cómo serían cuando sean adultos si fumaran, apreciar como huele la ropa del que fuma y del que no fuma, jugar a la ruleta de las probabilidades y ver los riesgos aumentados de enfermedades que tiene el fumador, tener una idea de lo que causa el tabaquismo sobre el aparato cardiovascular y sobre la capacidad de realizar ejercicio. Entre otras cosas pueden conocer y visualizar los principales tóxicos que están contenidos en el humo del tabaco así como aprender cómo las sustancias del tabaco modifican el cerebro de las personas y las vuelve adictas.

2. Uruguay and the World Breathes La Dra. Margaret Chan, Directora General de la Organización Mundial de la Salud visitó la muestra reconociendo que no había visto ninguna exposición similar en ninguna parte del mundo, por lo que promovió la reproducción de la muestra en la tercera Reunión de la Conferencia de las Partes, órgano de Gobierno del Tratado Mundial sobre Control del Tabaco de la OMS, que se desarrolló en Noviembre de 2008 en Durban, Sudáfrica. Con gran esfuerzo y bajo el nombre de Uruguay and the World Breathes, fue posible instalar la muestra. Ello requirió la duplicación de todos los materiales, la traducción de todos sus contenidos, y su traslado desde nuestro país a Durban, donde se instaló bajo nuestra supervisión.

La muestra tuvo un marcado impacto durante el mayor evento mundial de control de tabaco. Luego de terminado el mismo, y ante la solicitud del Director General de la Salud de Sudáfrica, la muestra fue donada por nuestro país a aquella ciudad quedando instalada en el Museo de Ciencia Natural de Durban de forma permanente. Mayo 2009 •

El humo ambiental es una mezcla compleja de gases y partículas provenientes del extremo encendido del cigarrillo y de la corriente principal del humo exhalado. Las partículas emitidas en la combustión tienen un tamaño en el rango fino–ultrafino (0,02 a 2 micras) y al ser inhaladas llegan a nivel profundo de los pulmones determinando efectos adversos para la salud.2 Estas partículas son un marcador de los más de 4,000 productos químicos del humo de tabaco ambiental. Diversos estudios han demostrado que la concentración de partículas menores 2,5 micras (PM 2,5) es mayor en los lugares donde se fuma que en aquellos donde no se lo hace.

3. Comercio ilícito del tabaco en los países del MERCOSUR El comercio ilícito del tabaco, es un problema serio en Latinoamérica y en el mundo, porque no solo coloca productos de tabaco bajo precio en el mercado, aumentando su accesibilidad sino que es utilizado como argumento para oponerse, por parte de quienes se benefician del negocio del tabaco, a la principal medida de control del tabaco: el aumento del precio de los cigarrillos. La información al respecto es muy escasa, y en general, aportada por la propia industria tabacalera, la cual ha estado implicada en dicha actividad ilegal. CIET actuó como Líder del Proyecto de Formación y Reclutamiento del grupo de expertos del MERCOSUR en aspectos relacionados al comercio ilícito del tabaco de cada uno de los países. Este grupo tiene como objetivo incrementar los

El Centro de Investigación para la Epidemia de Tabaquismo (CIET) es una organización no gubernamental sin fines de lucro, creada en Diciembre de 2006. Su propósito es constituirse en una herramienta de la sociedad civil, para impulsar el control del tabaco y la implementación efectiva del Convenio Marco del Control del tabaco (CMCT) de la OMS, en Uruguay y en la región, a través del desarrollo de investigación de alta calidad técnica, capacitación y asesoramiento, abogacía y divulgación de información. Investigadores participantes en los proyectos de CIET Lic. Enf. Olga Araújo, Dr. Miguel Asqueta, Dr. Eduardo Bianco, PhD. Marcelo Boado, Dr. Xavier Camps, Dra. Cecilia Caviglia, Lic. Reg. Med. Amelia Correa, Ec. Sergio Curti, Dr. Osvaldo Davyt, Dr. Diego Estol, Br. Mateo Ferreiro, Dra. Adriana Misa, Ec. Alejandro Ramos, Dra. Laura Roballo, Dr. Edgardo Sandoya, Dr. Hugo Senra, Dr. Gerado Tucuna. Dr. Grustavo Valentini, Dr. Mario Zelarayán.

en Medicina

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Bianco E, Boado M, Sandoya E

recursos de información sobre las características del comercio ilícito en cada país, así como analizar las legislaciones y regulaciones sobre comercio ilícito con la finalidad de producir e impulsar un conjunto de recomendaciones para los Gobiernos. La reunión constitutiva del grupo tuvo lugar en Uruguay y desde nuestro país se están coordinando diversas actividades del grupo.

El futuro El proyecto ITC del que antes presentamos los resultados (estudio Nº 6) es un estudio longitudinal de cohortes, por lo que los participantes de la encuesta inicial fueron nuevamente contactados a los dos años de la encuesta inicial y en este momento se está procediendo al análisis de los datos recogidos.

En el momento actual estamos desarrollando un proyecto destinado a evaluar el impacto de la prohibición de fumar sobre la incidencia de IAM, el que evalúa la cantidad de ingresos dos años antes y dos años después de entrada en vigencia la prohibición de fumar. Las distintas actividades de investigación, abogacía, capacitación y divulgación de información, han conducido a una nueva iniciativa 2009-2010 de CIET, la que consiste en el desarrollo de una red nacional de vigilancia de la sociedad civil. Esta tiene como cometido monitorizar el grado de cumplimiento de la Ley Nacional para el Control del Tabaco (No 18.256), verificar como el gobierno conduce y vigila la aplicación de la ley, así como tomar cuenta de las acciones de la industria tabacalera tendientes a socavar el control del tabaco.

Bibliografía 1. Glantz SA, Barnoya J. Cardiovascular Effects of Secondhand Smoke. Nearly as Large as Smoking. Circulation 2005;111:2684-98 2. US Department of Health and Human Services. The health consequences of involuntary exposure to tobacco smoke: a report of the Surgeon General. US Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, Coordinating Center for Health Promotion, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health, 2006 3. Glantz SA. Meta-analysis of the effects of smokefree laws on acute myocardial infarction: An update. Prev Med 2008;47:452-3

4. Pell JP, Haw S, Cobbe S, Newby DE, Pell AC, Fischbacher C, McConnachie A, Pringle S, Murdoch D, Dunn F, Oldroyd K, Macintyre P, O’Rourke B, Borland W. Smoke-free Legislation and Hospitalizations for Acute Coronary Syndrome, N Engl J Med 359:482-491 5. Hyland A, Travers M, Dresler C, Higbee C, Cummings KM. A 32-country comparison of tobacco smoke derived particle levels in indoor public places. Tob Control 2008;17;159-165 6. Air Quality Index. A Guide to Air Quality and Your Health. Disponible en http://www.epa.gov/airnow// aqi_cl.pdf

7. Smoke-free policies and the social acceptability of smoking in Uruguay and Mexico: Findings from the International Tobacco Control Policy Evaluation Project. Thrasher J, Boado M, Sebrié E, Bianco E. Nicotine & Tobacco Research, doi:10.1093/ntr/ntp039 8. Ministerio de Salud Pública. 1ª Encuesta nacional de factores de riesgo de enfermedades crónicas no trasmisibles. Disponible en: http://www.msp. gub.uy/uc_1764_1.html. Accedido el 1/2/2009 9. Boado M, Ramos A, Bianco E. Estudio nacional de prevalencia de tabaquismo en Uruguay 2007/2008. Disponible en: http://www.presidencia.gub. uy/_web/noticias/2008/11/2008111015.htm. Accedido el 1/2/2009

Fe de erratas En el artículo “Medicamentos biotecnológicos” de Tendencias en Medicina Nº 33 se omitieron involuntariamente algunos textos que detallamos a continuación: 1) En la página 7, Figura 1 se omitieron los nombres de las moléculas: farmoquímico: ácido acetilsalicílico; medicamento biotecnológico: interferón beta. 2) En la página 8, Figura 3 la leyenda debió decir: Conformación de la insulina para su uso en la formulación farmacéutica. En el texto en que se hace referencia a esta figura debió incluirse: En las formulaciones farmacéuticas es necesario recurrir a estrategias que permitan mantener la estabilidad de la molécula. Así, para la insulina se favorece la adopción de una estructura tipo hexámero que es estabilizada por iones Zn2+, pero éstos a su vez inciden negativamente ya que disminuyen la disposición de la insulina. 3) En la página 10, bajo Inmunogenicidad de los MB, relativo a las vías de administración, se omitió el signo de mayor (SC > IM > IV > tópica) que indicaba claramente un orden secuencial, sustituyéndose por una coma (S/C, I/M, I/V, tópica). 4) En la página 12, antes de Conclusiones, se omitió el siguiente párrafo informativo: La OPS ha convocado a representantes de todas las autoridades regulatorias de los países de la región para abordar esta problemática regional (Reunión de las Autoridades Nacionales Reguladoras de Productos Biológicos en Latino América y el Caribe “Productos Biológicos/Biotecnológicos”, República Dominicana, 12 y 13 de junio de 2008). En este marco, del 17 al 19 noviembre, se llevará a cabo en la ciudad de Buenos Aires una reunión de la Pan American Network on Drug Regulatory Harmonization (PANDRH) en cuya agenda se encuentra el tema de los medicamentos biotecnológicos. En la misma participará el Dr. Elwyn Griffiths, Director de Biologics and Genetic Therapies (Canadá) y Asesor de la WHO en este tema, quien estuvo en Uruguay en oportunidad de un Seminario sobre Medicamentos Biotecnológicos organizado por el MSP y CEFA en el Instituto Pasteur-Montevideo (2007).

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Mayo 2009 •

en Medicina


AÑO XVII - Nº 34 - MAYO 2009 - ISSN 0797-7271

Tendencias N° 34 - AÑO XVII - MAYO 2009

en Medicina 5. Manejo de la insuficiencia cardíaca aguda Dr. Ernesto Miguel Ylarri

17. Manejo de las cardiopatías durante el embarazo Dr. Pablo Asadurian Tchakirian

29. Unidad de Media Estancia y Convalescencia Hospital - Centro Geriátrico “Dr. Luis Piñeyro del Campo”

38. Alimentos funcionales G. Perdigón, A. de Moreno de LeBlanc, C. Maldonado Galdeano y col.

45. Enfermedad coronaria y Marcadores Genéticos Dr. Mario Stoll, Dra. Patricia Esperón, Dra. Mariana Lorenzo y col.

54. Psicofármacos en sujetos sanos Dr. Alvaro Lista Varela

65. Síndrome del túnel carpiano Dr. Carlos Carriquiry

73. Tromboprofilaxis de cirugía ortopédica mayor Dr. Marcelo Casey

Montevideo - Uruguay

77. Fenómeno de Raynaud Dr. Jorge Facal, Dr. Gabriel Maciel, Dra. Sandra Consani y col.

83. Antisépticos en Odontología Dra. Renée Romero

89. Alopecias cicatriciales Dra. Griselda de Anda

95. Usos potenciales del Escualeno Dr. Alvaro L. Ronco

101. Tratamiento de las espondiloartropatías Dra. Alicia Ramagli, Dra. Inés Corbacho

111. El médico, el paciente bipolar y la enfermedad Dr. Alvaro D’Ottone

119. Nuevas terapias oncológicas contra blancos moleculares Dr. Pedro M. Politi

127. Anticoncepción en la Adolescencia. El uso del D.I.U. Dra. Selva Lima

136. Exacerbaciones agudas de la E.P.O.C. Dr. Jorge Rodríguez-De Marco

156. Control del tabaquismo en Uruguay Dr. Eduardo Bianco, PhD. Marcelo Boado, Dr. Edgardo Sandoya y col.


Tendencias en Medicina Vol. 34