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Revista Científica - Año XVI - Nº 33 - Octubre de 2008

Uruguay

Comité Científico

Prof. Dr. Gaspar Catalá Dr. José Bruno Dra. Liliana Calandria Dr. Carlos Carriquiry Dra. Griselda De Anda Dr. Alvaro D’Ottone Dra. Rosebel de Oliveira Dr. Jorge Facal Dr. Juan Pablo García Dra. Virginia García Dr. Luis González Machado Dr. Alvaro Lista Dra. Beatriz Mendoza Dra. Ana Prodanov Dr. Claudio Orazietti Dr. Julio Quintana Dra. Aída Rey Alvarez Dr. Jorge Rodríguez De Marco Dra. Renée Romero Dr. Edgardo Sandoya

Argentina

Dr. Ernesto Miguel Ylarri

Docente Adscripto y Jefe de Trabajos Prácticos. 1ª Cátedra de Farmacología. ** Jefe de Trabajos Prácticos. 1ª Cátedra de Farmacología. ** Jefe de Trabajos Prácticos. 1ª Cátedra de Farmacología. ** Profesor Adjunto. 2ª Cátedra de Farmacología. ** ** Facultad de Medicina Universidad Nacional de Buenos Aires.

Dr. Ricardo Ferrari Dr. Alejandro Serra Dr. Pedro Politi Paraguay

Profesor de Clínica Médica I. Hospital Maciel. Dermatólogo. Ex-Profesor Agregado de Dermatología. * Dermatóloga. Ex-Docente de Dermatología. * Cirujano Plástico. Ex-Profesor de Cirugía Plástica. * Dermatóloga. Profesora de la Cátedra de Dermatología.* Psiquiatra. Ex-Docente de Psiquiatría y Farmacología. * Pediatra Neonatóloga. Médico Internista. Profesor Agregado de Clínica Médica. * Especialista en Farmacología. Universidad de Montevideo. Médico Internista. Especialista en Medicina Familiar. Diabetóloga. Oncólogo Radioterapeuta. Ex-Docente de Oncología. * Director General de Hospital Evangélico. Psiquiatra. Psiconeurofarmacólogo. Endocrinóloga.Profesora Adjunta de Endocrinología y Metabolismo. Reumatóloga. Ex-Profesora Adjunta de Reumatología. Médico Nefrólogo. Ginecólogo. Ex-Docente de Ginecología y Farmacología. * Farmacóloga. Ex-Docente de Farmacología y Terapéutica. * Neumólogo. Comisión Honoraria para la Lucha Antituberculosa. Odontóloga. Profesora de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Odontología de Montevideo. Cardiólogo.Centro de Ciencias Biomédicas. Universidad de Montevideo. * Facultad de Medicina Universidad Mayor de la República Oriental del Uruguay.

Prof. Dr. Guillermo Agüero Dr. Laurentino Barrios Dr. Adolfo H. Galeano Jiménez Dr. Silvio Espínola Dra. Carmen Skell de Duarte

Gastroenterólogo. Profesor de Gastroenterología. Decano de la Facultad de Medicina. *** Jefe de Departamento de Cardiología. *** Médico Internista. Profesor de Farmacología. *** Alergista. Médico Internista. Consejero Docente. *** Nefróloga. Médico Internista. Consejera Docente. *** *** Facultad de Medicina de Asunción, Paraguay.

Dirección Editorial

Prof. Dr. Gaspar Catalá - Dr. Luis González Machado - Dr. Juan Pablo García - Dra. Djalma Oper.

Nómina de Avisadores Abbott: Humira, 2 • Aga: Oxigenoterapia Domiciliaria, 134, 135 • Azul FM: Poder Ciudadano, 25 • Bayer: Diane 35, 140; Institucional, 13; Mirena, 61; Natele, 32; Yaz, 20 • Biocare: Pediasure, 34 • Boehringer Ingelheim: Micardis, 48, 49 • Brandt: Clonalgin-Meplar, 88 • CE.DEF.CO.: Institucional, 111 • CEAHT: Institucional, 116 • Celsius: Aceprax, 83; Ambix, 39; Viosterol/Ferrosterol, 35 • CLAEH: Institucional, 68 • C.M.E.: Institucional, 66 • Conaprole: Vital+ Línea, 28; Vital+ Lowcol, 29 • Dermagroup: Institucional, 141 • Dérmico Farmacéutico: Línea Nouv, 96 • Dermur: Kimullen, 138; Pantalla Solar, 146 • Dispert: Mizapin-Dispax, 85 • EviMed: Institucional, 64 • Fármaco Uruguayo: Enoxaparina, 120 • Gador: Duxetin, 86 • Gramón Bagó: Dalgión Plus, 70; Darial, 87; Differin, 136; Gastrial, 90; Nocte, 89; Orafix, 14 • Higia: Pall Medical, 114, 115, 118, 119 • Ivax: Institucional, 113; Línea Cardiovascular, 43 • La Roche Posay: Effaclar H, 144 • Limay: Mermeladas, 94 • Los Nietitos: Mermeladas, 92 • Natural Life: Acidophilus, 107; Alimentos Funcionales, 30; Herbal Laxative, 93; Omega 3, 47; Superantioxidante, 108 • Perales del Sur: Actenz Gel Baba de Caracol, 142 • Residencial Años: Institucional, 79 • Roche: Mircera, 4 • Sebamed: Baby, 34, Clear Face, 142 • Servimedic: Epram, 82 • Spefar: Ailex, 73; Cortifar, 137; Demivis, 36; Feroglobin, 53; Lordex Kit, 139; Menopace, 57; Mulsi D3 800, 75; Perfectil, 141; Perifar con Codeína, 55; Perifar Fem, 19; Proderm, 36; Sualax, 95; Wellman, 41 • Szabo: Línea Antidepresivos, 80 • Unilever: Ades, 37 • Vichy: Dercos Aminexil, 103, 104 Edición y distribución: Informédica S.R.L. - Feliciano Rodríguez 2651 - Tel. 709 1533 - www.tendenciasenmedicina.com Montevideo - Uruguay - Impresa en Polo Ltda. - Dep. Legal Nº 338.797 - Edición amparada Decreto 218/96


ABBOTT HUMIRA FRENTE A EDITORIAL PAR

Editorial Editorial

Nuevas tecnologías y administración de recursos en salud ¿Hacia un cambio de paradigma?

Varios artículos de este Volumen No. 33 de Tendencias refieren a las nuevas realidades que los médicos necesitamos tener en cosideración y lograr armonizar: los avances tecnológicos y los recursos siempre escasos para las crecientes necesidades de la atención médica. Están ya en el mercado nuevas técnicas y nuevos medicamentos con costos muy elevados, que refuerzan la necesidad de revisar nuestro paradigma.

Los Dres. Savio y la Dra. Otero hacen referencia a nuevos medicamentos biotecnológicos que requieren procesos complejos y costosos de producción que determinan un elevado costo, que talvez no pueda reducirse significativamente en el futuro. Se trata de nuevos recursos terapéuticos de gran valor, que aportan avances para varias enfermedades, algunas sin tratamiento hasta ahora; otros mejoran los resultados y la tolerancia y compliance de los tratamientos. Al margen de la discusión de sus beneficios, estos medicamentos son difícilmente reproducibles y muy difíciles de masificar y hacer accesibles a todos quienes los necesitan; su costo desborda las posibilidades de las economías y los presupuestos de los hospitales y aún de los estados poderosos. Desde un ángulo concurrente, el Dr. Sandoya se enfoca en la gestión clínica, planteando un necesario cambio de actitud de los médicos, involucrándose en áreas como la economía institucional, que veía antes como ajenas, entendiendo no sólo que el acto de la prescripción requiere apoyarse en evidencia sino también revisar los costos de la atención que prodiga. Hace un tiempo en un Comité de Tumores propusimos analizar el costo de determinado tratamiento complementario con fármacos de reciente incorporación, que permite ganar algunas semanas de vida, para algunas enfermas con cáncer de mama avanzado. El costo de tratamiento de 10 pacientes equivalía entonces al costo de adquisición de un mamógrafo, que permite contribuir al diagnóstico precoz de la enfermedad en cientos de pacientes (Uruguay registra 1800 casos nuevos de cáncer de mama y 650 muertes por año). El Comité, con información adecuada, tomó uno de los dos caminos. En el caso individual considerado por el médico y el paciente, la decisión es siempre compleja.

Pero existe aún otra dimensión. La Dra. Prodanov al analizar el dolor crónico nos habla de la Alexitimia y del acto médico como recurso terapéutico, desafiando la postura clásica del clínico: “el médico debe dejar de ser visto como un proveedor de salud a alguien que la recibe pasivamente, el paciente debe pasar a ser un co-participante en el tratamiento”

Sin duda, nuestra práctica ha cambiado y seguirá evolucionando. Deberemos acompasar los avances de la tecnología con una mayor comprensión de la dimensión holística de la medicina. Debemos esforzarnos por continuar informados y actualizados, buscando nuevas formas de calidad, atentos al sistema en que estamos inmersos y manteniendo siempre contacto con la realidad global. Dr. Luis González Machado


ABBOTT HUMIRA FRENTE A EDITORIAL PAR

Editorial Editorial

Nuevas tecnologías y administración de recursos en salud ¿Hacia un cambio de paradigma?

Varios artículos de este Volumen No. 33 de Tendencias refieren a las nuevas realidades que los médicos necesitamos tener en cosideración y lograr armonizar: los avances tecnológicos y los recursos siempre escasos para las crecientes necesidades de la atención médica. Están ya en el mercado nuevas técnicas y nuevos medicamentos con costos muy elevados, que refuerzan la necesidad de revisar nuestro paradigma.

Los Dres. Savio y la Dra. Otero hacen referencia a nuevos medicamentos biotecnológicos que requieren procesos complejos y costosos de producción que determinan un elevado costo, que talvez no pueda reducirse significativamente en el futuro. Se trata de nuevos recursos terapéuticos de gran valor, que aportan avances para varias enfermedades, algunas sin tratamiento hasta ahora; otros mejoran los resultados y la tolerancia y compliance de los tratamientos. Al margen de la discusión de sus beneficios, estos medicamentos son difícilmente reproducibles y muy difíciles de masificar y hacer accesibles a todos quienes los necesitan; su costo desborda las posibilidades de las economías y los presupuestos de los hospitales y aún de los estados poderosos. Desde un ángulo concurrente, el Dr. Sandoya se enfoca en la gestión clínica, planteando un necesario cambio de actitud de los médicos, involucrándose en áreas como la economía institucional, que veía antes como ajenas, entendiendo no sólo que el acto de la prescripción requiere apoyarse en evidencia sino también revisar los costos de la atención que prodiga. Hace un tiempo en un Comité de Tumores propusimos analizar el costo de determinado tratamiento complementario con fármacos de reciente incorporación, que permite ganar algunas semanas de vida, para algunas enfermas con cáncer de mama avanzado. El costo de tratamiento de 10 pacientes equivalía entonces al costo de adquisición de un mamógrafo, que permite contribuir al diagnóstico precoz de la enfermedad en cientos de pacientes (Uruguay registra 1800 casos nuevos de cáncer de mama y 650 muertes por año). El Comité, con información adecuada, tomó uno de los dos caminos. En el caso individual considerado por el médico y el paciente, la decisión es siempre compleja.

Pero existe aún otra dimensión. La Dra. Prodanov al analizar el dolor crónico nos habla de la Alexitimia y del acto médico como recurso terapéutico, desafiando la postura clásica del clínico: “el médico debe dejar de ser visto como un proveedor de salud a alguien que la recibe pasivamente, el paciente debe pasar a ser un co-participante en el tratamiento”

Sin duda, nuestra práctica ha cambiado y seguirá evolucionando. Deberemos acompasar los avances de la tecnología con una mayor comprensión de la dimensión holística de la medicina. Debemos esforzarnos por continuar informados y actualizados, buscando nuevas formas de calidad, atentos al sistema en que estamos inmersos y manteniendo siempre contacto con la realidad global. Dr. Luis González Machado


ROCHE MIRCERA PRESENTACION

Medicamentos biotecnológicos Conceptos básicos y relevancia en el contexto clínico Dra. María Laura FRANCO FRAGUAS* Prof. Dr. Eduardo SAVIO QUEVEDO**

**Director Académico del Diploma de Especialista en Farmacia Hospitalaria Facultad de Química Montevideo, Uruguay

*Prof. Adjunta de la Cátedra de Bioquímica Facultad de Química Montevideo, Uruguay

Resumen • Los medicamentos biotecnológicos se han convertido, tras dos décadas de implantación, en una de las principales alternativas para el tratamiento de una gran variedad de enfermedades graves y crónicas que afectan claramente la calidad de vida del paciente y en patologías de aproximación terapéutica compleja.

• Se obtienen por la inserción de material genético en organismos vivos, mediante tecnología de ADN recombinante, de forma que éstos se convierten en productores de la proteína que se necesita (proteína recombinante). • Entre los medicamentos biotecnológicos empleados en la actualidad se encuentran: hormona del crecimiento, eritropoyetina, insulina, factor estimulador de colonias de granulocitos, interferones, anticuerpos monoclonales, etc. Dentro de las enfermedades a tratar con estos medicamentos figuran anemia, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, Linfoma no Hodgkin, artritis reumatoidea, hemofilia, diabetes, diversos tipos de tumores, etc.

• Estos fármacos obtenidos por biotecnología constituyen una clase terapéutica, que presentan en la clínica características diferentes respecto a los fármacos clásicos obtenidos por síntesis química, en cuanto a su origen y su estructura, lo que les confiere propiedades específicas. • Existen hoy cerca de 400 moléculas biotecnológicas en desarrollo para más de 100 enfermedades incluyendo cáncer, enfermedades autoinmunes y SIDA.

Medicamentos biológicos y biotecnológicos No existe a nivel mundial unanimidad en la definición y clasificación de medicamentos biológicos y medicamentos biotecnológicos. La autoridad regulatoria sanitaria de los diferentes países establece en cada caso, la definición que utilizará y en base a ella realiza el tratamiento de las especialidades farmacéuticas correspondientes a productos biológicos/biotecnológicos a la hora del registro y su vigilancia en el mercado. En este artículo optamos por definir en primer término un medicamento biológico y dentro de estos luego el medicamento biotecnológico. Octubre 2008 •

en Medicina

Medicamentos biológicos “Medicamento biológico es aquél cuyo principio activo es producido por un organismo vivo u obtenido a partir de él” (EMEA/74562/2006). Requieren condiciones especiales debido a la naturaleza biológica de los materiales de partida y/o el proceso de producción, y/o la metodología necesaria para caracterizar los lotes de producción. Los procesos de producción de los medicamentos biológicos incluyen: • procesos de crecimiento de cepas de microorganismos y células eucarióticas, • procesos de extracción de las sustancias de tejidos biológicos, 5


ROCHE MIRCERA PRESENTACION

Medicamentos biotecnológicos Conceptos básicos y relevancia en el contexto clínico Dra. María Laura FRANCO FRAGUAS* Prof. Dr. Eduardo SAVIO QUEVEDO**

**Director Académico del Diploma de Especialista en Farmacia Hospitalaria Facultad de Química Montevideo, Uruguay

*Prof. Adjunta de la Cátedra de Bioquímica Facultad de Química Montevideo, Uruguay

Resumen • Los medicamentos biotecnológicos se han convertido, tras dos décadas de implantación, en una de las principales alternativas para el tratamiento de una gran variedad de enfermedades graves y crónicas que afectan claramente la calidad de vida del paciente y en patologías de aproximación terapéutica compleja.

• Se obtienen por la inserción de material genético en organismos vivos, mediante tecnología de ADN recombinante, de forma que éstos se convierten en productores de la proteína que se necesita (proteína recombinante). • Entre los medicamentos biotecnológicos empleados en la actualidad se encuentran: hormona del crecimiento, eritropoyetina, insulina, factor estimulador de colonias de granulocitos, interferones, anticuerpos monoclonales, etc. Dentro de las enfermedades a tratar con estos medicamentos figuran anemia, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, Linfoma no Hodgkin, artritis reumatoidea, hemofilia, diabetes, diversos tipos de tumores, etc.

• Estos fármacos obtenidos por biotecnología constituyen una clase terapéutica, que presentan en la clínica características diferentes respecto a los fármacos clásicos obtenidos por síntesis química, en cuanto a su origen y su estructura, lo que les confiere propiedades específicas. • Existen hoy cerca de 400 moléculas biotecnológicas en desarrollo para más de 100 enfermedades incluyendo cáncer, enfermedades autoinmunes y SIDA.

Medicamentos biológicos y biotecnológicos No existe a nivel mundial unanimidad en la definición y clasificación de medicamentos biológicos y medicamentos biotecnológicos. La autoridad regulatoria sanitaria de los diferentes países establece en cada caso, la definición que utilizará y en base a ella realiza el tratamiento de las especialidades farmacéuticas correspondientes a productos biol��gicos/biotecnológicos a la hora del registro y su vigilancia en el mercado. En este artículo optamos por definir en primer término un medicamento biológico y dentro de estos luego el medicamento biotecnológico. Octubre 2008 •

en Medicina

Medicamentos biológicos “Medicamento biológico es aquél cuyo principio activo es producido por un organismo vivo u obtenido a partir de él” (EMEA/74562/2006). Requieren condiciones especiales debido a la naturaleza biológica de los materiales de partida y/o el proceso de producción, y/o la metodología necesaria para caracterizar los lotes de producción. Los procesos de producción de los medicamentos biológicos incluyen: • procesos de crecimiento de cepas de microorganismos y células eucarióticas, • procesos de extracción de las sustancias de tejidos biológicos, 5


FRANCO FRAGUAS ML, SAVIO QUEVEDO E

• técnicas de ADN recombinante (ADNr), • técnicas de hibridomas, • propagación de microorganismos en embriones o animales. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) acerca de los productos biológicos, los distingue en: • Alergenos • Citoquinas y Factores de crecimiento • Enzimas • Derivados de plasma y sangre humana • Inmunoglobulinas (incluidos anticuerpos monoclonales) • Sueros inmunes • Vacunas, Toxoides • Productos de Fermentación (se incluyen aquéllos obtenidos por técnicas de ADN recombinante) • Oligo nucleótidos anti-sentido. Asimismo, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA, Brasil) los clasifica en: • Vacunas • Sueros hiperinmunes • Hemoderivados • Biomedicamentos - medicamentos obtenidos a partir de fluidos biológicos ó de tejidos de origen animal - medicamentos obtenidos utilizando procedimientos biotecnológicos • Medicamentos conteniendo microorganismos vivos, atenuados o muertos • Anticuerpos monoclonales • Probióticos • Alergenos Medicamentos biotecnológicos

“Medicamentos biotecnológicos (MB) son aquéllos medicamentos biológicos producidos por técnicas de ADN recombinante o tecnología de hibridoma (anticuerpos monoclonales)”. Esta definición ubica a los medicamentos biotecnológicos como un grupo dentro de los medicamentos biológicos. Son también denominados “biofármacos” o “productos farmacéuticos biotecnológicos”. “Los avances de la biotecnología han sido espectaculares. En una sola generación, desde 1953 hasta finales de la década de los noventa, hemos asistido a hitos tan importantes como la definición de la estructura del ADN y el código genético, el inicio de la tecnología de ADN re6

Medicamentos Biotecnológicos

combinante, el desarrollo de anticuerpos monoclonales, la generación de las primeras líneas de células madre embrionarias humanas, la obtención de la secuencia completa del genoma humano, la producción de insulina recombinante, las terapias recombinantes y el nacimiento de la terapia génica”. Estos conceptos corresponden a la Dra. Alicia Gil, Directora de Registro y Asuntos Corporativos de Amgen (2007) y constituyen un apretado resumen de todos los avances que han permitido el enorme desarrollo de los medicamentos biotecnológicos. Dentro de los MB que hoy se comercializan cabe mencionar: • Hormonas, factores de crecimiento, enzimas - Hormonas para fertilidad asistida - Insulina humana - Enzimas (L-asparaginasa, tripsina, quimiotripsina, etc). - Factores de crecimiento humano (G-CSF, factor de crecimiento hematopoyético) • Anticuerpos monoclonales - Rituximab - Ibritumomab • Citoquinas - Interleuquinas - Interferones • Vacunas y antígenos - Vacuna del HPV - Antígeno de la Hepatitis B • Oligo-nucleótidos anti-sentido - Fomivirsen • Terapia celular - Condrocitos autólogos cultivados, EPINTSC (Epidermal Neural Crest Stem Cell) Diferencias entre medicamentos biotecnológicos y convencionales

Los medicamentos obtenidos a través de procesos biotecnológicos tienen características que los diferencian de aquéllos obtenidos convencionalmente por síntesis química (de aquí en delante los llamaremos farmoquímicos, FQ). De acuerdo a Crommelin et al. (2005) esas diferencias se dan en: • En su alto peso molecular. Los MB son proteínas ó glicoproteínas de alto peso molecular. Los FQ son moléculas bastante simples de bajo peso molecular, generalmente inferior a 1000 Da (Tabla 1). • En la complejidad de su estructura tridimensional y en la forma de caracterizarlos. Los FQ pueden ser caracterizados con cierta faOctubre 2008 •

en Medicina

Estructuras tridimensionales de un farmoquímico y un medicamento biotecnológico Figura 1

Niveles estructurales de organización de proteínas (Extraído de Lehninger, 2006) Figura 2

cilidad, mientras que en los MB la determinación de su estructura y propiedades fisicoquímicas es mucho más compleja afectando a su vez, la pureza proteica alcanzada y la actividad biológica. • En su estabilidad, tanto química (los MB pueden sufrir procesos de oxidación, deaminación, ruptura de puentes disulfuro, hidrólisis, etc) como física (agregación, adsorción, precipitación). A su vez puede haber interacción de la proteína con los componentes de la formulación farmacéutica. • En la posibilidad de que a través de esos cambios químicos en los grupos laterales de los aminoácidos, puedan inducir una respuesta inmunogénica. Esto no ocurre en las moléculas de los FQ, que son mucho más sencillas y carecen de inmunogenicidad. Además de las características antes mencionadas cabe agregar que los medicamentos biotecnológicos: • Al ser producidos por organismos vivos, muchas veces son heterogéneos. Existe dependencia de su actividad biológica con que el proceso biológico que lo origina sea reproducible • En la importancia de la cadena de frío para el mantenimiento de su actividad. La vía de administración también marca una diferencia entre los FQ y los MB. La vía oral por ejemplo, constituye directamente un escollo para los biotecnológicos, debido a la presencia en el tracto digestivo de las enzimas proteolíticas encargadas de la hidrólisis proteica. Estas Octubre 2008 •

en Medicina

no discriminarían entre las proteínas de la dieta y las proteínas terapéuticas (MB) y así las degradarían. La propia barrera intestinal supone otro escollo al impedir el pasaje de proteínas durante el proceso de adsorción. Así esta vía está casi eliminada de las formas de administración de los BT, a favor de las vías de administración intravenosa (I/V), intramuscular (I/ M) o subcutánea (S/C). Al ser los medicamentos biotecnológicos de naturaleza proteica, presentan diferentes niveles de estructuración (Figura 2): • Estructura primaria: está dada por el orden secuencial de sus aminoácidos. Influyen el número de aminoácidos (que pueden ir de unos pocos a miles) y la presencia (ó ausencia) de puentes disulfuro. • Estructura secundaria: se refiere al plegamiento tridimensional local de la cadena polipeptídica en la proteína (es la que adoptan espacialmente, residuos cercanos). • Estructura terciaria: se refiere a la estructura tridimensional del polipéptido. Incluye las relaciones conformacionales en el espacio de las cadenas laterales y las relaciones geométricas entre regiones distantes de la cadena polipeptídica. Así, la estructura terciaria de la proteína, su conformación, condiciona su actividad biológica, estabilidad, farmacocinética e inmunogenicidad. • Estructura cuaternaria: cuando está presente, se refiere a la asociación no covalente de subunidades polipeptídicas discretas, en una proteína formada por múltiples subunidades. Las proteínas pueden sufrir adicionalmente modificaciones post-traducción que incluyen la glicosilación (la más común), la acetilación de grupos amino, la fosforilación de grupos hidroxilos, la lactonización de grupos carboxilos, etc. Muchos MB, como los anticuerpos monoclonales, factor VIII y FSH son proteínas glicosiladas (glicoproteínas) que son producidas en células eucariotas. Así, el patrón de glicosilaPesos moleculares comparativos de un farmoquímico y medicamentos biológicos Paracetamol

Calcitonina

Eritropoyetina alfa Factor VIII

Peso Molecular (kDa) 0.151 4.5

30.4

264.0

No. de aminoácidos No corresponde 32

165

2332 Tabla 1 7


FRANCO FRAGUAS ML, SAVIO QUEVEDO E

• técnicas de ADN recombinante (ADNr), • técnicas de hibridomas, • propagación de microorganismos en embriones o animales. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) acerca de los productos biológicos, los distingue en: • Alergenos • Citoquinas y Factores de crecimiento • Enzimas • Derivados de plasma y sangre humana • Inmunoglobulinas (incluidos anticuerpos monoclonales) • Sueros inmunes • Vacunas, Toxoides • Productos de Fermentación (se incluyen aquéllos obtenidos por técnicas de ADN recombinante) • Oligo nucleótidos anti-sentido. Asimismo, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA, Brasil) los clasifica en: • Vacunas • Sueros hiperinmunes • Hemoderivados • Biomedicamentos - medicamentos obtenidos a partir de fluidos biológicos ó de tejidos de origen animal - medicamentos obtenidos utilizando procedimientos biotecnológicos • Medicamentos conteniendo microorganismos vivos, atenuados o muertos • Anticuerpos monoclonales • Probióticos • Alergenos Medicamentos biotecnológicos

“Medicamentos biotecnológicos (MB) son aquéllos medicamentos biológicos producidos por técnicas de ADN recombinante o tecnología de hibridoma (anticuerpos monoclonales)”. Esta definición ubica a los medicamentos biotecnológicos como un grupo dentro de los medicamentos biológicos. Son también denominados “biofármacos” o “productos farmacéuticos biotecnológicos”. “Los avances de la biotecnología han sido espectaculares. En una sola generación, desde 1953 hasta finales de la década de los noventa, hemos asistido a hitos tan importantes como la definición de la estructura del ADN y el código genético, el inicio de la tecnología de ADN re6

Medicamentos Biotecnológicos

combinante, el desarrollo de anticuerpos monoclonales, la generación de las primeras líneas de células madre embrionarias humanas, la obtención de la secuencia completa del genoma humano, la producción de insulina recombinante, las terapias recombinantes y el nacimiento de la terapia génica”. Estos conceptos corresponden a la Dra. Alicia Gil, Directora de Registro y Asuntos Corporativos de Amgen (2007) y constituyen un apretado resumen de todos los avances que han permitido el enorme desarrollo de los medicamentos biotecnológicos. Dentro de los MB que hoy se comercializan cabe mencionar: • Hormonas, factores de crecimiento, enzimas - Hormonas para fertilidad asistida - Insulina humana - Enzimas (L-asparaginasa, tripsina, quimiotripsina, etc). - Factores de crecimiento humano (G-CSF, factor de crecimiento hematopoyético) • Anticuerpos monoclonales - Rituximab - Ibritumomab • Citoquinas - Interleuquinas - Interferones • Vacunas y antígenos - Vacuna del HPV - Antígeno de la Hepatitis B • Oligo-nucleótidos anti-sentido - Fomivirsen • Terapia celular - Condrocitos autólogos cultivados, EPINTSC (Epidermal Neural Crest Stem Cell) Diferencias entre medicamentos biotecnológicos y convencionales

Los medicamentos obtenidos a través de procesos biotecnológicos tienen características que los diferencian de aquéllos obtenidos convencionalmente por síntesis química (de aquí en delante los llamaremos farmoquímicos, FQ). De acuerdo a Crommelin et al. (2005) esas diferencias se dan en: • En su alto peso molecular. Los MB son proteínas ó glicoproteínas de alto peso molecular. Los FQ son moléculas bastante simples de bajo peso molecular, generalmente inferior a 1000 Da (Tabla 1). • En la complejidad de su estructura tridimensional y en la forma de caracterizarlos. Los FQ pueden ser caracterizados con cierta faOctubre 2008 •

en Medicina

Estructuras tridimensionales de un farmoquímico y un medicamento biotecnológico Figura 1

Niveles estructurales de organización de proteínas (Extraído de Lehninger, 2006) Figura 2

cilidad, mientras que en los MB la determinación de su estructura y propiedades fisicoquímicas es mucho más compleja afectando a su vez, la pureza proteica alcanzada y la actividad biológica. • En su estabilidad, tanto química (los MB pueden sufrir procesos de oxidación, deaminación, ruptura de puentes disulfuro, hidrólisis, etc) como física (agregación, adsorción, precipitación). A su vez puede haber interacción de la proteína con los componentes de la formulación farmacéutica. • En la posibilidad de que a través de esos cambios químicos en los grupos laterales de los aminoácidos, puedan inducir una respuesta inmunogénica. Esto no ocurre en las moléculas de los FQ, que son mucho más sencillas y carecen de inmunogenicidad. Además de las características antes mencionadas cabe agregar que los medicamentos biotecnológicos: • Al ser producidos por organismos vivos, muchas veces son heterogéneos. Existe dependencia de su actividad biológica con que el proceso biológico que lo origina sea reproducible • En la importancia de la cadena de frío para el mantenimiento de su actividad. La vía de administración también marca una diferencia entre los FQ y los MB. La vía oral por ejemplo, constituye directamente un escollo para los biotecnológicos, debido a la presencia en el tracto digestivo de las enzimas proteolíticas encargadas de la hidrólisis proteica. Estas Octubre 2008 •

en Medicina

no discriminarían entre las proteínas de la dieta y las proteínas terapéuticas (MB) y así las degradarían. La propia barrera intestinal supone otro escollo al impedir el pasaje de proteínas durante el proceso de adsorción. Así esta vía está casi eliminada de las formas de administración de los BT, a favor de las vías de administración intravenosa (I/V), intramuscular (I/ M) o subcutánea (S/C). Al ser los medicamentos biotecnológicos de naturaleza proteica, presentan diferentes niveles de estructuración (Figura 2): • Estructura primaria: está dada por el orden secuencial de sus aminoácidos. Influyen el número de aminoácidos (que pueden ir de unos pocos a miles) y la presencia (ó ausencia) de puentes disulfuro. • Estructura secundaria: se refiere al plegamiento tridimensional local de la cadena polipeptídica en la proteína (es la que adoptan espacialmente, residuos cercanos). • Estructura terciaria: se refiere a la estructura tridimensional del polipéptido. Incluye las relaciones conformacionales en el espacio de las cadenas laterales y las relaciones geométricas entre regiones distantes de la cadena polipeptídica. Así, la estructura terciaria de la proteína, su conformación, condiciona su actividad biológica, estabilidad, farmacocinética e inmunogenicidad. • Estructura cuaternaria: cuando está presente, se refiere a la asociación no covalente de subunidades polipeptídicas discretas, en una proteína formada por múltiples subunidades. Las proteínas pueden sufrir adicionalmente modificaciones post-traducción que incluyen la glicosilación (la más común), la acetilación de grupos amino, la fosforilación de grupos hidroxilos, la lactonización de grupos carboxilos, etc. Muchos MB, como los anticuerpos monoclonales, factor VIII y FSH son proteínas glicosiladas (glicoproteínas) que son producidas en células eucariotas. Así, el patrón de glicosilaPesos moleculares comparativos de un farmoquímico y medicamentos biológicos Paracetamol

Calcitonina

Eritropoyetina alfa Factor VIII

Peso Molecular (kDa) 0.151 4.5

30.4

264.0

No. de aminoácidos No corresponde 32

165

2332 Tabla 1 7


FRANCO FRAGUAS ML, SAVIO QUEVEDO E

ción alcanzado puede variar no sólo entre las diferentes líneas celulares usadas para la producción, sino que aún dentro de la misma línea celular, las condiciones de crecimiento pueden afectar también el proceso. Esto origina cierta microheterogeneidad que origina diversas isoformas de la misma glicoproteína. Esta es una característica clave en el comportamiento de los MB (como la eritropoyetina) y parecen estar relacionadas con muchos factores que pueden variar en el proceso de producción de estos fármacos. Finalmente, algunas proteínas recombinantes son posteriormente modificadas químicamente, como lo es la introducción de estructuras poliméricas de polietilenglicol (PEG), proceso descrito como PEGilación. La pegilación involucra la unión covalente de polímeros metoxilados de PEG (cadenas de aproximadamente 30 KDa) y modificar el perfil farmacocinético de la molécula. Esta modificación del principio activo se está utilizando para mejorar la semivida de algunos productos recombinantes, ya sea como una vía para modificar la afinidad por el receptor, o para reducir la depuración a través de la filtración glomerular o para reducir la inmunogenicidad en algunos casos. Por ejemplo la interleukina 2 pegilada (PEG-IL2) ha mejorado su semivida (49.3 min) versus IL-2 convencional (2.8 min). El PEG-interferón-alfa y PEG-G-CSF también son ejemplos de este tipo, con la ventaja para el paciente de una administración en intervalos de tiempo más prolongados. La primera terapia biotecnológica en ser aprobada por la FDA fue la insulina recombinante humana (Genentech & Eli Lilly) en el año 1982. Desde entonces y hasta 2006 más de 250 fármacos (incluyendo vacunas) para aproximadamente 400 indicaciones fueron desarrollados por compañías biotecnológicas y aprobados por la FDA. Actualmente más de 400 productos biotecnológicos están siendo evaluados en ensayos clínicos teniendo como objetivo más de 100 enfermedades. Los anticuerpos monoclonales

Muy brevemente, los anticuerpos son proteínas producidas por células B (linfocitos B) como reacción a la exposición a una sustancia extraña (antígeno), uniéndose de forma específica a una parte determinada del antígeno. No obstante, los 8

Conformación de la Insulina en una formulación farmacéutica

Medicamentos Biotecnológicos

Figura 3

linfocitos B naturales no pueden producir suficientes cantidades de estos anticuerpos para que puedan ser empleados con fines terapéuticos ó de diagnóstico. En 1975 se consiguió resolver este problema fusionando linfocitos B productores de anticuerpos con células de mieloma (hibridoma). Las células resultantes constituyen una fuente de anticuerpos homogéneos (monoclonales) y desde entonces éstos se han convertido en una herramienta terapéutica para el tratamiento de muchas enfermedades severas, siendo algunos tipos de cáncer los blancos terapéuticos de estos desarrollos. Los anticuerpos monoclonales de ratón o murinos, a pesar de ser perfectamente válidos para todos los usos terapéuticos, no son útiles para su empleo en seres humanos, especialmente en terapias que requieran tratamientos prolongados, ya que el sistema inmune los identifica como cuerpos extraños y reacciona para destruirlos, por lo que su eficacia terapéutica se ve claramente disminuida. Se ha obtenido una segunda generación de anticuerpos monoclonales, basada en la humanización de los anticuerpos monoclonales de ratón mediante ingeniería genética, evitando así el rechazo del sistema inmune al ser introducidos en el organismo. Son los llamados anticuerpos quiméricos. Un anticuerpo quimérico es creado de tal manera que incorpora parte animal y parte humana. La parte animal o hipervariable (un 30%) es indispensable para que el anticuerpo reconozca la sustancia extraña (antígeno). La parte humana (un 70%) es responsable de que el sistema inmunológico pueda contribuir a añadir efectividad a su acción. Un anticuerpo monoclonal humanizado significa que contiene un 90% de material humano, lo que reduce la inmunogenicidad de los anticuerpos, es decir, el rechazo del sistema inmunológico. Actualmente un 50% de los anticuerpos monoclonales existentes en el mercado farmacéutico son humanizados. Octubre 2008 •

en Medicina

Finalmente, los anticuerpos monoclonales humanos están constituidos en un 100% de IgG humana y se postula que serán la clase dominante de acuerdo a la cantidad de ensayos clínicos que actualmente están en curso. Ejemplos utilizados en terapéutica son los anticuerpos monoclonales quiméricos dirigido contra la proteína CD-20 (Rituximab e Ibritumomab Tiuxetan), ambos para el tratamiento de linfoma No-Hodgkin, y el Adalimumab para el tratamiento de la artritis reumatoidea (anticuerpo humano). El producto es el proceso

Para los medicamentos biotecnológicos se emplea la expresión “el producto es el proceso”, haciendo referencia a la diversidad de factores que pueden variar durante el complejo proceso de producción de este tipo de fármacos y que pueden hacer que la actividad in vivo final pueda variar, bien experimentando reducciones del efecto o bien mediante la aparición de inmunogenicidad, aspecto clave en el desarrollo de medicamentos biotecnológicos. La producción de un medicamento biotecnológico involucra una serie de pasos para obtener un producto de elevada pureza, estable, seguro y efectivo, los cuales pueden ser resumidos en: • Desarrollo del MB en las células hospedero: se secuencia el gen que se quiere replicar, se lo introduce en un vector y éste finalmente en la célula hospedero. • Parametrización de los bancos celulares: se selecciona y se purifica el cultivo, el cual constituye el banco celular maestro (Master Cell Bank, MCB). Para ello es necesario establecer la línea celular a usar, la secuencia de cDNA, el tipo de plásmido/vector a usar, los elementos accesorios de DNA, el tipo de célula hospedero, las técnicas de transfección, así como la propagación de las líneas celulares hospederos. • Mantenimiento de la producción del cultivo: una vez seleccionado el MCB, es necesario asegurar la composición de los medios de cultivo, los tipos de viales/botellas de cultivo, el tipo de fermentador/bio-reactor a usar. • Producción de las proteínas: el cultivo produce la proteína deseada, junto con otras sustancias producidas por el organismo seleccionado. Esta producción es dependiente de Octubre 2008 •

en Medicina

las condiciones del proceso tales como la temperatura y pH, el medio de cultivo, las características físicas del biorreactor, la edad del cultivo. El proceso que lleva a la obtención del cultivo se denomina upstream, y la parametrización es un factor clave para garantizar la reproducibilidad del proceso. • Purificación de la proteína: se denomina down-stream e incluye el conjunto de etapas secuenciales necesarias para la purificación del producto. Cuando se habla de pureza a alcanzar en un medicamento en general, se trata de una pureza del orden del 99% lo que no es difícil de alcanzar en el caso de los farmoquímicos. Pero en los MB se complica excepcionalmente y no es tan homogéneo de alcanzar. En el caso de los MB de tipo glicoproteico, aunque se considere que la glicoproteína está “pura”, se ha visto que pueden existir diferentes isoformas de una misma glicoproteína que pueden tener diversas funciones. Mientras que algunas isoformas pueden exhibir diferentes propiedades farmacocinéticas, otras pueden variar su afinidad por los receptores específicos, modulando los efectos terapéuticos distintos a los esperados originalmente. Y todas estas alteraciones pueden darse aún bajo las más estrictas condiciones de producción. El producto que se obtiene depende así, de todos los pasos del proceso antes detallado. • Análisis: el control de calidad de la producción del medicamentos biotecnológicos es mucho más complejo que el de la producción de un farmoquímico. La evaluación de la calidad pasa por una variada y amplia gama de ensayos, incluyendo verificación de la pureza alcanzada y actividad biológica de la proteína. Se puede mencionar por ejemplo, que las condiciones de crecimiento de las células utilizadas para la producción del MB (pH, termperatura, nutrientes, etc) pueden permitir simultáneamente el desarrollo de otros micro-organismos contaminantes, debiendo extremarse en este punto los controles de contaminación. Estas circunstancias no se dan en el desarrollo de un FQ, marcándose una clara diferencia entre ambos tipos de procesos en cuanto a los requerimientos tecnológicos adicionales necesarios en la producción de un MB, el cual evidentemente va a incidir en el costo final del producto. • Formulación farmacéutica: los MB presentan una inestabilidad física y química su9


FRANCO FRAGUAS ML, SAVIO QUEVEDO E

ción alcanzado puede variar no sólo entre las diferentes líneas celulares usadas para la producción, sino que aún dentro de la misma línea celular, las condiciones de crecimiento pueden afectar también el proceso. Esto origina cierta microheterogeneidad que origina diversas isoformas de la misma glicoproteína. Esta es una característica clave en el comportamiento de los MB (como la eritropoyetina) y parecen estar relacionadas con muchos factores que pueden variar en el proceso de producción de estos fármacos. Finalmente, algunas proteínas recombinantes son posteriormente modificadas químicamente, como lo es la introducción de estructuras poliméricas de polietilenglicol (PEG), proceso descrito como PEGilación. La pegilación involucra la unión covalente de polímeros metoxilados de PEG (cadenas de aproximadamente 30 KDa) y modificar el perfil farmacocinético de la molécula. Esta modificación del principio activo se está utilizando para mejorar la semivida de algunos productos recombinantes, ya sea como una vía para modificar la afinidad por el receptor, o para reducir la depuración a través de la filtración glomerular o para reducir la inmunogenicidad en algunos casos. Por ejemplo la interleukina 2 pegilada (PEG-IL2) ha mejorado su semivida (49.3 min) versus IL-2 convencional (2.8 min). El PEG-interferón-alfa y PEG-G-CSF también son ejemplos de este tipo, con la ventaja para el paciente de una administración en intervalos de tiempo más prolongados. La primera terapia biotecnológica en ser aprobada por la FDA fue la insulina recombinante humana (Genentech & Eli Lilly) en el año 1982. Desde entonces y hasta 2006 más de 250 fármacos (incluyendo vacunas) para aproximadamente 400 indicaciones fueron desarrollados por compañías biotecnológicas y aprobados por la FDA. Actualmente más de 400 productos biotecnológicos están siendo evaluados en ensayos clínicos teniendo como objetivo más de 100 enfermedades. Los anticuerpos monoclonales

Muy brevemente, los anticuerpos son proteínas producidas por células B (linfocitos B) como reacción a la exposición a una sustancia extraña (antígeno), uniéndose de forma específica a una parte determinada del antígeno. No obstante, los 8

Conformación de la Insulina en una formulación farmacéutica

Medicamentos Biotecnológicos

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linfocitos B naturales no pueden producir suficientes cantidades de estos anticuerpos para que puedan ser empleados con fines terapéuticos ó de diagnóstico. En 1975 se consiguió resolver este problema fusionando linfocitos B productores de anticuerpos con células de mieloma (hibridoma). Las células resultantes constituyen una fuente de anticuerpos homogéneos (monoclonales) y desde entonces éstos se han convertido en una herramienta terapéutica para el tratamiento de muchas enfermedades severas, siendo algunos tipos de cáncer los blancos terapéuticos de estos desarrollos. Los anticuerpos monoclonales de ratón o murinos, a pesar de ser perfectamente válidos para todos los usos terapéuticos, no son útiles para su empleo en seres humanos, especialmente en terapias que requieran tratamientos prolongados, ya que el sistema inmune los identifica como cuerpos extraños y reacciona para destruirlos, por lo que su eficacia terapéutica se ve claramente disminuida. Se ha obtenido una segunda generación de anticuerpos monoclonales, basada en la humanización de los anticuerpos monoclonales de ratón mediante ingeniería genética, evitando así el rechazo del sistema inmune al ser introducidos en el organismo. Son los llamados anticuerpos quiméricos. Un anticuerpo quimérico es creado de tal manera que incorpora parte animal y parte humana. La parte animal o hipervariable (un 30%) es indispensable para que el anticuerpo reconozca la sustancia extraña (antígeno). La parte humana (un 70%) es responsable de que el sistema inmunológico pueda contribuir a añadir efectividad a su acción. Un anticuerpo monoclonal humanizado significa que contiene un 90% de material humano, lo que reduce la inmunogenicidad de los anticuerpos, es decir, el rechazo del sistema inmunológico. Actualmente un 50% de los anticuerpos monoclonales existentes en el mercado farmacéutico son humanizados. Octubre 2008 •

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Finalmente, los anticuerpos monoclonales humanos están constituidos en un 100% de IgG humana y se postula que serán la clase dominante de acuerdo a la cantidad de ensayos clínicos que actualmente están en curso. Ejemplos utilizados en terapéutica son los anticuerpos monoclonales quiméricos dirigido contra la proteína CD-20 (Rituximab e Ibritumomab Tiuxetan), ambos para el tratamiento de linfoma No-Hodgkin, y el Adalimumab para el tratamiento de la artritis reumatoidea (anticuerpo humano). El producto es el proceso

Para los medicamentos biotecnológicos se emplea la expresión “el producto es el proceso”, haciendo referencia a la diversidad de factores que pueden variar durante el complejo proceso de producción de este tipo de fármacos y que pueden hacer que la actividad in vivo final pueda variar, bien experimentando reducciones del efecto o bien mediante la aparición de inmunogenicidad, aspecto clave en el desarrollo de medicamentos biotecnológicos. La producción de un medicamento biotecnológico involucra una serie de pasos para obtener un producto de elevada pureza, estable, seguro y efectivo, los cuales pueden ser resumidos en: • Desarrollo del MB en las células hospedero: se secuencia el gen que se quiere replicar, se lo introduce en un vector y éste finalmente en la célula hospedero. • Parametrización de los bancos celulares: se selecciona y se purifica el cultivo, el cual constituye el banco celular maestro (Master Cell Bank, MCB). Para ello es necesario establecer la línea celular a usar, la secuencia de cDNA, el tipo de plásmido/vector a usar, los elementos accesorios de DNA, el tipo de célula hospedero, las técnicas de transfección, así como la propagación de las líneas celulares hospederos. • Mantenimiento de la producción del cultivo: una vez seleccionado el MCB, es necesario asegurar la composición de los medios de cultivo, los tipos de viales/botellas de cultivo, el tipo de fermentador/bio-reactor a usar. • Producción de las proteínas: el cultivo produce la proteína deseada, junto con otras sustancias producidas por el organismo seleccionado. Esta producción es dependiente de Octubre 2008 •

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las condiciones del proceso tales como la temperatura y pH, el medio de cultivo, las características físicas del biorreactor, la edad del cultivo. El proceso que lleva a la obtención del cultivo se denomina upstream, y la parametrización es un factor clave para garantizar la reproducibilidad del proceso. • Purificación de la proteína: se denomina down-stream e incluye el conjunto de etapas secuenciales necesarias para la purificación del producto. Cuando se habla de pureza a alcanzar en un medicamento en general, se trata de una pureza del orden del 99% lo que no es difícil de alcanzar en el caso de los farmoquímicos. Pero en los MB se complica excepcionalmente y no es tan homogéneo de alcanzar. En el caso de los MB de tipo glicoproteico, aunque se considere que la glicoproteína está “pura”, se ha visto que pueden existir diferentes isoformas de una misma glicoproteína que pueden tener diversas funciones. Mientras que algunas isoformas pueden exhibir diferentes propiedades farmacocinéticas, otras pueden variar su afinidad por los receptores específicos, modulando los efectos terapéuticos distintos a los esperados originalmente. Y todas estas alteraciones pueden darse aún bajo las más estrictas condiciones de producción. El producto que se obtiene depende así, de todos los pasos del proceso antes detallado. • Análisis: el control de calidad de la producción del medicamentos biotecnológicos es mucho más complejo que el de la producción de un farmoquímico. La evaluación de la calidad pasa por una variada y amplia gama de ensayos, incluyendo verificación de la pureza alcanzada y actividad biológica de la proteína. Se puede mencionar por ejemplo, que las condiciones de crecimiento de las células utilizadas para la producción del MB (pH, termperatura, nutrientes, etc) pueden permitir simultáneamente el desarrollo de otros micro-organismos contaminantes, debiendo extremarse en este punto los controles de contaminación. Estas circunstancias no se dan en el desarrollo de un FQ, marcándose una clara diferencia entre ambos tipos de procesos en cuanto a los requerimientos tecnológicos adicionales necesarios en la producción de un MB, el cual evidentemente va a incidir en el costo final del producto. • Formulación farmacéutica: los MB presentan una inestabilidad física y química su9


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perior a los de un FQ. La inherente estructura de la proteína y su grado de labilidad hacen que se extremen las formas y condiciones en las que la proteína deba ser incluida en la forma farmacéutica adecuada, sin afectar sus propiedades estructurales y biológicas y permitan una liberación correcta en el paciente. • Almacenamiento y manipulación: durante su vida útil, de acuerdo a las condiciones de almacenamiento ó manipulación, los MB están expuestos a muchos factores que pueden acelerar su degradación química o cambios físicos (como la agregación o disociación) que afecten la seguridad y eficacia del producto. Tanto la etapa de formulación farmacéutica como la del almacenamiento pueden aportar factores adicionales de inducción de la respuesta inmune. La presencia de agregados proteicos ó de polisacáridos puede contribuir desfavorablemente en este aspecto, por lo que resulta crítico el mantenimiento de la estabilidad en todo momento. Inmunogenicidad de los MB

Los medicamentos biotecnológicos son capaces de generar respuesta inmune, lo que no sucede con los farmoquímicos. Constituye así un punto crítico, el cual no puede ser previsible en función de los análisis químicos estructurales de los medicamentos biotecnológicos. Dado que los tratamientos con MB pueden ser de meses o años, la inmunogenicidad es sin lugar a dudas de gran relevancia. Desafortunadamente su predicción no es posible efectuarla en la actualidad. Un aspecto importante asociado a la aparición de estas reacciones de inmunogenicidad es la variación en el patrón de glicosilación que experimentan algunos MB. Pequeñas variaciones a ese nivel, que pueden producirse por multitud de factores (cambios de pH, cambios en los estabilizantes empleados, etc.), pueden derivar en consecuencias clínicas imprevisibles. Hay factores que se relacionan con el paciente, como son sus características genéticas, la forma de administración del medicamento (la vía de administración S/C, I/M, I/V, tópica; a dosis más elevada o mayor frecuencia, mayor el potencial inmunogénico) y la patología (anticuerpos aumentados en una infección o disminuidos en una inmunosupresión) del paciente. 10

Medicamentos Biotecnológicos

Hay factores que dependen de la proteína. Las proteínas endógenas son menos inmunogénicas que las exógenas; el grado de glicosilación interfiere en la solubilidad, como es el caso del interferón beta, o protege a los determinantes antigénicos (factores de crecimiento GM-GSF). Hay factores que dependen del proceso: luego de la purificación de la proteína recombinante pueden permanecer impurezas proteicas ó polisacarídicas, con el consiguiente efecto inmunogénico. En la formulación farmacéutica es necesario prevenir la agregación proteica para minimizar el efecto. Existen además, riesgos de cambios potenciales durante el almacenamiento y posterior manipulación que contribuyan a la inmunogenicidad. Nuestro sistema inmunitario reconoce alteraciones mínimas en los productos biotecnológicos, aún cuando se tomen todas las previsiones mencionadas. Ello puede repercutir en su eficacia y seguridad comprometiendo al paciente por la pérdida o neutralización de la actividad biológica de estos fármacos. Es posible desarrollar una serie de estrategias que se han ensayado tendientes a reducir la inmunogenicidad, entre las que se encuentran: síntesis de anticuerpos humanizados, • utilización de fragmentos “core” de las proteínas, • unión de proteínas a polímeros (PEG; dextranos), • tratamiento con inmunosupresores, inducción de tolerancia inmunológica. Una forma de maximizar la seguridad y eficacia a largo plazo es la utilización de los ensayos clínicos. Las guidelines de la EMEA establecen los ensayos clínicos y de Farmacovigilancia tanto en la fase de pre-aprobación como en la fase de post-aprobación, o sea que establece un proceso de autorización tan riguroso como para la introducción de un producto original. Farmacocinética

Los estudios farmacocinéticos de los medicamentos biotecnológicos resultan más complejos de realizar que los de los farmoquímicos. La determinación estructural del MB en fluidos biológicos se complica por la presencia de las proteínas endógenas y eventualmente, las provenienOctubre 2008 •

en Medicina

tes a partir de los nutrientes. Los avances analíticos han contribuido a disminuir estos problemas, y en general, los procesos de seguimiento del MB se apoyan en técnicas analíticas junto con inmunoensayos específicos. Una diferencia con los FQ, es que cuando se administra un FQ se sabe con cierta certeza la cantidad de sustancia que alcanza el sitio de acción y las consecuencias derivadas de ello. Esto no ocurre en forma tan directa con los MB. Honorato (2007) describe claramente esta situación ejemplificando para citoquinas: “muchas citoquinas se secretan por una célula que tiene por objetivo actuar sobre otra célula o receptor próximo. Cuando se administra la IL-2 vía intravenosa, la introducción en el organismo ocurre lejos del sitio de acción y así se ve expuesta a sufrir transformaciones antes de alcanzar los receptores específicos. Así, muchas veces las dosis necesarias para producir el efecto terapéutico deben ser elevadas y pueden verse limitadas por las reacciones adversas que puedan originar”. Como se mencionó previamente, una gran diferencia con los farmoquímicos de bajo peso molecular es la biodisponibilidad de los medicamentos biotecnológicos por vía oral, en su mayoría inferior al 1%, siendo las vías de administración más habituales la I/V y la S/C. En el caso de la vía S/C, si bien la biodisponibilidad teórica es del 100% esto nunca se alcanza, ni aún para los FQ, ya que depende del peso molecular, el modelo animal en estudio, el sitio de inyección, la vascularización de la zona adyacente y posibles alteraciones patológicas en la zona de inyección, pero estos factores tiene mayor peso relativo en el caso de los MB, especialmente el peso molecular. En estos casos los MB llegan al torrente sanguíneo a través de la pared endotelial (los de menores pesos moleculares) a través del sistema linfático, vía el conducto torácico (los MB de pesos moleculares superiores a 15 kDa). Este último caso aumenta las probabilidades de que la proteína sufra degradaciones importantes, disminuyendo así su biodisponibilidad. La degradación puede comenzar ya incluso en la zona de inyección por la acción de proteasas endoteliales, dependiendo del tiempo que el fármaco permanezca en esa zona. Otro aspecto importante relacionado a la biodisponibilidad de los MB es su rápida disposición, ya que en general son degradados por proteasas y se excretan rápidamente vía renal. Octubre 2008 •

en Medicina

Farmacovigilancia

La seguridad es un aspecto fundamental para cualquier fármaco y en particular la seguridad de los MB es de capital importancia para su introducción en la práctica clínica. Tradicionalmente estuvo enfocada al período post-marketing o post-autorización de venta, y centrada principalmente en los ensayos clínicos y en los efectos adversos. Recientemente se ha detectado un cambio de paradigma, buscando proactivamente la gestión de riesgos y beneficios en estadios de pre y post-aprobación, incluyéndose una fase de maduración de la gestión de riesgos, en el diseño y arquitectura de las guidelines del medicamento. Según la International Conference on Harmonisation (ICH) y el Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) se está frente a dos conceptos en la gestión de la farmacovigilancia: • Farmacovigilancia de especificidad, que resume los conocimientos y desconocimientos sobre el fármaco identificando los riesgos en la etapa de registro: riesgos potenciales y ausencia de datos estratégicos, de suma utilidad para la construcción de los planes de Farmacovigilancia. • Planes de farmacovigilancia: los cuales surgen del entendimiento entre las agencias reguladoras y la industria, durante el ciclo de vida del medicamento, involucrando a los profesionales de la salud y pacientes, confiriendo transparencia a una futura regulación. Estos planes tendrán un interés muy especial y serán de suma relevancia, si tenemos en cuenta el panorama de las proteínas recombinantes que están siendo evaluadas en ensayos clínicos actualmente, en las siguientes categorías terapéuticas: antidiabéticos, inmunoestimulantes, reguladores del calcio, fibrinolíticos, citostáticos, antifibrinolíticos, hormonas de crecimiento, inmunosupresores e interferones, entre otros. Biosimilares La presencia en el mercado de fármacos similares a los MB plantea una situación diferente al caso de los medicamentos “copias” de los FQ. La European Medicines Agency (EMEA) ha aprobado un mecanismo para el registro de los medicamentos biotecnológicos similares, a los 11


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perior a los de un FQ. La inherente estructura de la proteína y su grado de labilidad hacen que se extremen las formas y condiciones en las que la proteína deba ser incluida en la forma farmacéutica adecuada, sin afectar sus propiedades estructurales y biológicas y permitan una liberación correcta en el paciente. • Almacenamiento y manipulación: durante su vida útil, de acuerdo a las condiciones de almacenamiento ó manipulación, los MB están expuestos a muchos factores que pueden acelerar su degradación química o cambios físicos (como la agregación o disociación) que afecten la seguridad y eficacia del producto. Tanto la etapa de formulación farmacéutica como la del almacenamiento pueden aportar factores adicionales de inducción de la respuesta inmune. La presencia de agregados proteicos ó de polisacáridos puede contribuir desfavorablemente en este aspecto, por lo que resulta crítico el mantenimiento de la estabilidad en todo momento. Inmunogenicidad de los MB

Los medicamentos biotecnológicos son capaces de generar respuesta inmune, lo que no sucede con los farmoquímicos. Constituye así un punto crítico, el cual no puede ser previsible en función de los análisis químicos estructurales de los medicamentos biotecnológicos. Dado que los tratamientos con MB pueden ser de meses o años, la inmunogenicidad es sin lugar a dudas de gran relevancia. Desafortunadamente su predicción no es posible efectuarla en la actualidad. Un aspecto importante asociado a la aparición de estas reacciones de inmunogenicidad es la variación en el patrón de glicosilación que experimentan algunos MB. Pequeñas variaciones a ese nivel, que pueden producirse por multitud de factores (cambios de pH, cambios en los estabilizantes empleados, etc.), pueden derivar en consecuencias clínicas imprevisibles. Hay factores que se relacionan con el paciente, como son sus características genéticas, la forma de administración del medicamento (la vía de administración S/C, I/M, I/V, tópica; a dosis más elevada o mayor frecuencia, mayor el potencial inmunogénico) y la patología (anticuerpos aumentados en una infección o disminuidos en una inmunosupresión) del paciente. 10

Medicamentos Biotecnológicos

Hay factores que dependen de la proteína. Las proteínas endógenas son menos inmunogénicas que las exógenas; el grado de glicosilación interfiere en la solubilidad, como es el caso del interferón beta, o protege a los determinantes antigénicos (factores de crecimiento GM-GSF). Hay factores que dependen del proceso: luego de la purificación de la proteína recombinante pueden permanecer impurezas proteicas ó polisacarídicas, con el consiguiente efecto inmunogénico. En la formulación farmacéutica es necesario prevenir la agregación proteica para minimizar el efecto. Existen además, riesgos de cambios potenciales durante el almacenamiento y posterior manipulación que contribuyan a la inmunogenicidad. Nuestro sistema inmunitario reconoce alteraciones mínimas en los productos biotecnológicos, aún cuando se tomen todas las previsiones mencionadas. Ello puede repercutir en su eficacia y seguridad comprometiendo al paciente por la pérdida o neutralización de la actividad biológica de estos fármacos. Es posible desarrollar una serie de estrategias que se han ensayado tendientes a reducir la inmunogenicidad, entre las que se encuentran: síntesis de anticuerpos humanizados, • utilización de fragmentos “core” de las proteínas, • unión de proteínas a polímeros (PEG; dextranos), • tratamiento con inmunosupresores, inducción de tolerancia inmunológica. Una forma de maximizar la seguridad y eficacia a largo plazo es la utilización de los ensayos clínicos. Las guidelines de la EMEA establecen los ensayos clínicos y de Farmacovigilancia tanto en la fase de pre-aprobación como en la fase de post-aprobación, o sea que establece un proceso de autorización tan riguroso como para la introducción de un producto original. Farmacocinética

Los estudios farmacocinéticos de los medicamentos biotecnológicos resultan más complejos de realizar que los de los farmoquímicos. La determinación estructural del MB en fluidos biológicos se complica por la presencia de las proteínas endógenas y eventualmente, las provenienOctubre 2008 •

en Medicina

tes a partir de los nutrientes. Los avances analíticos han contribuido a disminuir estos problemas, y en general, los procesos de seguimiento del MB se apoyan en técnicas analíticas junto con inmunoensayos específicos. Una diferencia con los FQ, es que cuando se administra un FQ se sabe con cierta certeza la cantidad de sustancia que alcanza el sitio de acción y las consecuencias derivadas de ello. Esto no ocurre en forma tan directa con los MB. Honorato (2007) describe claramente esta situación ejemplificando para citoquinas: “muchas citoquinas se secretan por una célula que tiene por objetivo actuar sobre otra célula o receptor próximo. Cuando se administra la IL-2 vía intravenosa, la introducción en el organismo ocurre lejos del sitio de acción y así se ve expuesta a sufrir transformaciones antes de alcanzar los receptores específicos. Así, muchas veces las dosis necesarias para producir el efecto terapéutico deben ser elevadas y pueden verse limitadas por las reacciones adversas que puedan originar”. Como se mencionó previamente, una gran diferencia con los farmoquímicos de bajo peso molecular es la biodisponibilidad de los medicamentos biotecnológicos por vía oral, en su mayoría inferior al 1%, siendo las vías de administración más habituales la I/V y la S/C. En el caso de la vía S/C, si bien la biodisponibilidad teórica es del 100% esto nunca se alcanza, ni aún para los FQ, ya que depende del peso molecular, el modelo animal en estudio, el sitio de inyección, la vascularización de la zona adyacente y posibles alteraciones patológicas en la zona de inyección, pero estos factores tiene mayor peso relativo en el caso de los MB, especialmente el peso molecular. En estos casos los MB llegan al torrente sanguíneo a través de la pared endotelial (los de menores pesos moleculares) a través del sistema linfático, vía el conducto torácico (los MB de pesos moleculares superiores a 15 kDa). Este último caso aumenta las probabilidades de que la proteína sufra degradaciones importantes, disminuyendo así su biodisponibilidad. La degradación puede comenzar ya incluso en la zona de inyección por la acción de proteasas endoteliales, dependiendo del tiempo que el fármaco permanezca en esa zona. Otro aspecto importante relacionado a la biodisponibilidad de los MB es su rápida disposición, ya que en general son degradados por proteasas y se excretan rápidamente vía renal. Octubre 2008 •

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Farmacovigilancia

La seguridad es un aspecto fundamental para cualquier fármaco y en particular la seguridad de los MB es de capital importancia para su introducción en la práctica clínica. Tradicionalmente estuvo enfocada al período post-marketing o post-autorización de venta, y centrada principalmente en los ensayos clínicos y en los efectos adversos. Recientemente se ha detectado un cambio de paradigma, buscando proactivamente la gestión de riesgos y beneficios en estadios de pre y post-aprobación, incluyéndose una fase de maduración de la gestión de riesgos, en el diseño y arquitectura de las guidelines del medicamento. Según la International Conference on Harmonisation (ICH) y el Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) se está frente a dos conceptos en la gestión de la farmacovigilancia: • Farmacovigilancia de especificidad, que resume los conocimientos y desconocimientos sobre el fármaco identificando los riesgos en la etapa de registro: riesgos potenciales y ausencia de datos estratégicos, de suma utilidad para la construcción de los planes de Farmacovigilancia. • Planes de farmacovigilancia: los cuales surgen del entendimiento entre las agencias reguladoras y la industria, durante el ciclo de vida del medicamento, involucrando a los profesionales de la salud y pacientes, confiriendo transparencia a una futura regulación. Estos planes tendrán un interés muy especial y serán de suma relevancia, si tenemos en cuenta el panorama de las proteínas recombinantes que están siendo evaluadas en ensayos clínicos actualmente, en las siguientes categorías terapéuticas: antidiabéticos, inmunoestimulantes, reguladores del calcio, fibrinolíticos, citostáticos, antifibrinolíticos, hormonas de crecimiento, inmunosupresores e interferones, entre otros. Biosimilares La presencia en el mercado de fármacos similares a los MB plantea una situación diferente al caso de los medicamentos “copias” de los FQ. La European Medicines Agency (EMEA) ha aprobado un mecanismo para el registro de los medicamentos biotecnológicos similares, a los 11


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que denomina “biosimilares”. La FDA en su lugar utiliza el término “Follow on Protein Products” (FOPP). Resulta bastante claro que el mayor riesgo de los mismos reside en la generación de inmunogenicidad. Actualmente no hay forma de establecer la inmunogenicidad de un biosimilar y por lo tanto es imposible predecir las consecuencias de su aplicación a nivel clínico y así constituye un desafío la introducción de biosimilares en el uso clínico. La EMEA ha establecido requisitos específicos para la aprobación de biosimilares, que recogen la necesidad de realizar ensayos clínicos junto a programas de fármacovigilancia y gestión de riesgos. Se trata de ensayos clínicos destinados a establecer la eficacia y seguridad en la práctica médica que no se requieren para los genéricos (que tienen que demostrar bioequivalencia). La OMS ha citado al Expert Committee on Biological Standarization (13-17 Octubre, 2008, Ginebra, Suiza) para definir the “WHO guideline for abbreviated licensing pathways for certain biological therapeutic products” (WHO/BS/ 08.2101), indicando la relevancia actual del tema.

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Bibliografía

En los países de la región latinoamericana, si bien hay varios que cuentan con algunas regulaciones de diversa naturaleza (Panamá, Venezuela, Brasil), el tema está siendo discutido. La OPS ha convocado a representantes de todas las autoridades regulatorias de los países de la región para abordar esta problemática regional. Conclusiones Los medicamentos biológicos y en particular los biotecnológicos tienen una serie de características que los diferencian claramente de los fármacos obtenidos por síntesis química, para los que no siempre se aplican las consideraciones generales de los farmoquímicos. Así, los medicamentos biotecnológicos demandan a toda la cadena de actores involucrados, desde la industria farmacéutica, la autoridad regulatoria, los profesionales de la salud y el sistema prestador de servicios de salud, de un complejo conjunto de medidas que permitan en todo momento el aseguramiento de la calidad, seguridad y eficacia para su correcto uso y garantizar el bienestar del paciente.

B, Tredree R, Ronco C .En: Ronco C, Brendolan A, Levin NW (eds): Cardiovascular Disorders in Hemodialysis. Contrib Nephrol. Basel, Karger, 2005, 149, pp 287-294. •J. Honorato. Diferencias entre medicamentos de síntesis química y de origen biotecnológico, (2007) Revista Española de Economía de la Salud, 6 (6):334. •Guideline on similar biological medicinal products, CHMO/437/04. European Medicine Agency (EMEA) (http://www.emea.europa.eu/ index/indexh1.htm). EMEA/590496/07. •Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnologically-derived proteins as active substances: non clinical and clinical issues. European Medicine Agency (EMEA), London 2006b (http://www.emea.eu.int/ pdfs/human/biosimilar/4283205en.pdf). •Questions and Answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products). EMEA/74562/2006. •FDA J Woodcock May 2 2007 “Assessing the Impact of a Safe and Equitable Biosimilar Policy in the United States May 2, 2007 http:// www.fda.gov/ola/2007/policy05022007.html •FDA Guidance Concerning Demonstration of Comparability of Human Biological Products,

including Therapeutic, Biotechnology-derived Products, 1996 •( h t t p : / / w w w . f d a . g o v / c d e r / g u i d a n c e / compare.htm). • “Dispõe sobre o Regulamento Técnico de Registro, Alterações Pós-Registro e Revalidação de Registro dos Produtos Biológicos Terminados” ANVISA RDC 315, Octubre 2005: •http://e-legis.anvisa.gov.br/leisref/public/ showAct.php?id=19411&word= •“Control de calidad de Productos Biotecnológicos importados. ANVISA Resolução RDC Nº 234, agosto 2005:http://e-legis.anvisa.gov.br/ leisref/public/showAct.php?id=18370&word= •“Regulamento técnico para medicamentos genéricos”. ANVISA, Resolução-RDC Nº 135, Mayo 2003: http://www.anvisa.gov.br/legis/ resol/2003/rdc/135_03rdc.htm •Desafíos tecnológicos, regulatorios y de innovación en los medicamentos biotecnológico. Gil A, Correo Farmacéutico, 2007, •http://www.correofarmaceutico.com/edicion/ correo_farmaceutico/farmaciaeindustria/es/ desarrollo/1011182.html •Spectrum – Service of Decision Resources, Inc. Biologics Pipelines: Who has the next promising recombinant proteins? April, 2008.

Octubre 2008 •

en Medicina

BAYER INSTITUCIONAL (ABUELO CON NENITO)


FRANCO FRAGUAS ML, SAVIO QUEVEDO E

que denomina “biosimilares”. La FDA en su lugar utiliza el término “Follow on Protein Products” (FOPP). Resulta bastante claro que el mayor riesgo de los mismos reside en la generación de inmunogenicidad. Actualmente no hay forma de establecer la inmunogenicidad de un biosimilar y por lo tanto es imposible predecir las consecuencias de su aplicación a nivel clínico y así constituye un desafío la introducción de biosimilares en el uso clínico. La EMEA ha establecido requisitos específicos para la aprobación de biosimilares, que recogen la necesidad de realizar ensayos clínicos junto a programas de fármacovigilancia y gestión de riesgos. Se trata de ensayos clínicos destinados a establecer la eficacia y seguridad en la práctica médica que no se requieren para los genéricos (que tienen que demostrar bioequivalencia). La OMS ha citado al Expert Committee on Biological Standarization (13-17 Octubre, 2008, Ginebra, Suiza) para definir the “WHO guideline for abbreviated licensing pathways for certain biological therapeutic products” (WHO/BS/ 08.2101), indicando la relevancia actual del tema.

•World Human Organization Committee Report on Biological Standardization, Technical Report Serie 926, Edition 53, www.who.int/biologicals/en) •World Human Organization Committee Report on Biological Standardization. Technical Report Series, No 822. •Advances in PEGylation of important biotech molecules: delivery aspects. Ryan SM, Mantovani G, Wang X, Haddleton DM, Brayden DJ. Expert Opin Drug Deliv. 2008 5(4):371-83. •Mechanisms of stabilization of the insulin hexamer through allosteric ligand interactions. RahuelClermont S, French CA, Kaarsholm NC, Dunn MF, Chou CI. Biochemistry 1997 12; 36(32):9950 •Zinc-ligand interactions modulate assembly and stability of the insulin hexamer . A review. Dunn MF. Biometals. 2005 18(4):295-303. •Lehninger Principles of Biochemistry, Fourth Edition. D.L. Nelson, M. M. Cox, W.H. Freeman & Co., 2006. •Anticuerpos monoclonales (http:// es.wikipedia.org/wiki/Anticuerpo_monoclonal) •Biosimilars, Generic Versions of the First Generation of Therapeutic Proteins: Do They Exist? •Crommelin D, Bermejo T, Bissig M, Damiaans J, Krämer I, Rambourg P, Scroccaro G, Štrukelj 12

Bibliografía

En los países de la región latinoamericana, si bien hay varios que cuentan con algunas regulaciones de diversa naturaleza (Panamá, Venezuela, Brasil), el tema está siendo discutido. La OPS ha convocado a representantes de todas las autoridades regulatorias de los países de la región para abordar esta problemática regional. Conclusiones Los medicamentos biológicos y en particular los biotecnológicos tienen una serie de características que los diferencian claramente de los fármacos obtenidos por síntesis química, para los que no siempre se aplican las consideraciones generales de los farmoquímicos. Así, los medicamentos biotecnológicos demandan a toda la cadena de actores involucrados, desde la industria farmacéutica, la autoridad regulatoria, los profesionales de la salud y el sistema prestador de servicios de salud, de un complejo conjunto de medidas que permitan en todo momento el aseguramiento de la calidad, seguridad y eficacia para su correcto uso y garantizar el bienestar del paciente.

B, Tredree R, Ronco C .En: Ronco C, Brendolan A, Levin NW (eds): Cardiovascular Disorders in Hemodialysis. Contrib Nephrol. Basel, Karger, 2005, 149, pp 287-294. •J. Honorato. Diferencias entre medicamentos de síntesis química y de origen biotecnológico, (2007) Revista Española de Economía de la Salud, 6 (6):334. •Guideline on similar biological medicinal products, CHMO/437/04. European Medicine Agency (EMEA) (http://www.emea.europa.eu/ index/indexh1.htm). EMEA/590496/07. •Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnologically-derived proteins as active substances: non clinical and clinical issues. European Medicine Agency (EMEA), London 2006b (http://www.emea.eu.int/ pdfs/human/biosimilar/4283205en.pdf). •Questions and Answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products). EMEA/74562/2006. •FDA J Woodcock May 2 2007 “Assessing the Impact of a Safe and Equitable Biosimilar Policy in the United States May 2, 2007 http:// www.fda.gov/ola/2007/policy05022007.html •FDA Guidance Concerning Demonstration of Comparability of Human Biological Products,

including Therapeutic, Biotechnology-derived Products, 1996 •( h t t p : / / w w w . f d a . g o v / c d e r / g u i d a n c e / compare.htm). • “Dispõe sobre o Regulamento Técnico de Registro, Alterações Pós-Registro e Revalidação de Registro dos Produtos Biológicos Terminados” ANVISA RDC 315, Octubre 2005: •http://e-legis.anvisa.gov.br/leisref/public/ showAct.php?id=19411&word= •“Control de calidad de Productos Biotecnológicos importados. ANVISA Resolução RDC Nº 234, agosto 2005:http://e-legis.anvisa.gov.br/ leisref/public/showAct.php?id=18370&word= •“Regulamento técnico para medicamentos genéricos”. ANVISA, Resolução-RDC Nº 135, Mayo 2003: http://www.anvisa.gov.br/legis/ resol/2003/rdc/135_03rdc.htm •Desafíos tecnológicos, regulatorios y de innovación en los medicamentos biotecnológico. Gil A, Correo Farmacéutico, 2007, •http://www.correofarmaceutico.com/edicion/ correo_farmaceutico/farmaciaeindustria/es/ desarrollo/1011182.html •Spectrum – Service of Decision Resources, Inc. Biologics Pipelines: Who has the next promising recombinant proteins? April, 2008.

Octubre 2008 •

en Medicina

BAYER INSTITUCIONAL (ABUELO CON NENITO)


GRAMON BAGO ORAFIX

Síndrome Premenstrual ¿Mito, realidad o enfermedad? Dra. María Inés MARTÍNEZ

• El síndrome premenstrual se caracteriza por la aparición de síntomas físicos y/o emocionales en la fase lútea del ciclo, que remiten espontáneamente en los primeros días de la regla, sin recurrencia hasta el día 13 del nuevo ciclo.

• El cuadro se repite mes a mes y se acompaña de singular afectación de las actividades cotidianas de la mujer.

• Su típica presentación cíclica, estrechamente vinculada al proceso de la ovulación, deja en evidencia las diferencias de género en salud. En un porcentaje menor, se presenta con gran impacto en las interrelaciones personales, así como con severa repercusión familiar, social y económica.

Médica Ginecóloga Miembro del Comité Científico de ALEG Asociación Latinoamericana de Endocrinología Ginecológica

• Estas son las causas que justifican la ridiculización a la que frecuentemente son sometidas las mujeres que vivencian este trastorno y ha sido un excelente material tanto para escenificaciones dramáticas como para parodias carnavalescas. Palabras clave: molimen catamenial, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual.

Introducción Esta polémica entidad ha sido objeto de múltiples estudios y análisis antropológicos tratando de definir si se trata de un proceso patológico, o si, bajo una importante influencia socio-cultural, se corresponde con la interpretación subjetiva de una serie de cambios fisiológicos y endócrinos asociados a la ovulación y a la menstruación. Lo cierto es que cuando estos síntomas reúnen ciertos requisitos, han dado lugar a la creación de una nueva categoría de enfermedad: el Síndrome Premenstrual (SPM).(1) A continuación se presenta una puesta al día, con especial énfasis en aquellos aspectos que generan mayor controversia, tales como su etiopatogenia, los criterios diagnósticos y las diferentes opciones terapéuticas.

Prevalencia • Más de tres cuartas partes de las mujeres en edad reproductiva presentan algún síntoma que anuncia la proximidad de la menstruación. • En la mitad de los casos existe repercusión en las actividades de la vida cotidiana. • Es una de las causas más frecuentes de ausentismo laboral. • El 5% tiene severo compromiso psicológico. • Es más frecuente en las mujeres latinoamericanas que en las europeas. Estimar la prevalencia del SPM es difícil, debido a discrepancias en su definición, fracaso en la diOctubre 2008 •

en Medicina

ferenciación rigurosa entre SPM y síntomas premenstruales, sumado a la dudosa confiabilidad de la prevalencia obtenida en estudios retrospectivos. Durante el año 2004 se realizó una encuesta telefónica a mujeres de varios países de Latinoamérica y Europa; el análisis de los resultados reveló que el 80% de las mujeres latinoamericanas en edad reproductiva presenta algún síntoma que anuncia la llegada inminente de la menstruación.(2) Entre ellas se pueden diferenciar claramente 2 grupos, dependiendo de la presencia o no de repercusión en las actividades de la vida diaria. Las que ven afectadas sus actividades cotidianas representan aproximadamente el 50% y se corresponden con las portadoras de SPM. La otra mitad presenta síntomas leves reconocidos como molimen catamenial o síntomas premenstruales. Un porcentaje francamente menor de las portadoras de SPM (5%) presentan síntomas predominantemente psicológicos, con severa repercusión en su calidad de vida, reconocidos como Trastorno Disfórico Premenstrual (TDPM). Otra diferencia relevante es que las mujeres latinoamericanas tienen una prevalencia significativamente mayor que las europeas. La intensidad del SPM/TDPM tiene variaciones estacionales, se observa mayor intensidad en los síntomas durante los meses de invierno, con mejor tolerancia en el verano. Correspondencia: inesmartinez@adinet.com.uy 15


GRAMON BAGO ORAFIX

Síndrome Premenstrual ¿Mito, realidad o enfermedad? Dra. María Inés MARTÍNEZ

• El síndrome premenstrual se caracteriza por la aparición de síntomas físicos y/o emocionales en la fase lútea del ciclo, que remiten espontáneamente en los primeros días de la regla, sin recurrencia hasta el día 13 del nuevo ciclo.

• El cuadro se repite mes a mes y se acompaña de singular afectación de las actividades cotidianas de la mujer.

• Su típica presentación cíclica, estrechamente vinculada al proceso de la ovulación, deja en evidencia las diferencias de género en salud. En un porcentaje menor, se presenta con gran impacto en las interrelaciones personales, así como con severa repercusión familiar, social y económica.

Médica Ginecóloga Miembro del Comité Científico de ALEG Asociación Latinoamericana de Endocrinología Ginecológica

• Estas son las causas que justifican la ridiculización a la que frecuentemente son sometidas las mujeres que vivencian este trastorno y ha sido un excelente material tanto para escenificaciones dramáticas como para parodias carnavalescas. Palabras clave: molimen catamenial, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual.

Introducción Esta polémica entidad ha sido objeto de múltiples estudios y análisis antropológicos tratando de definir si se trata de un proceso patológico, o si, bajo una importante influencia socio-cultural, se corresponde con la interpretación subjetiva de una serie de cambios fisiológicos y endócrinos asociados a la ovulación y a la menstruación. Lo cierto es que cuando estos síntomas reúnen ciertos requisitos, han dado lugar a la creación de una nueva categoría de enfermedad: el Síndrome Premenstrual (SPM).(1) A continuación se presenta una puesta al día, con especial énfasis en aquellos aspectos que generan mayor controversia, tales como su etiopatogenia, los criterios diagnósticos y las diferentes opciones terapéuticas.

Prevalencia • Más de tres cuartas partes de las mujeres en edad reproductiva presentan algún síntoma que anuncia la proximidad de la menstruación. • En la mitad de los casos existe repercusión en las actividades de la vida cotidiana. • Es una de las causas más frecuentes de ausentismo laboral. • El 5% tiene severo compromiso psicológico. • Es más frecuente en las mujeres latinoamericanas que en las europeas. Estimar la prevalencia del SPM es difícil, debido a discrepancias en su definición, fracaso en la diOctubre 2008 •

en Medicina

ferenciación rigurosa entre SPM y síntomas premenstruales, sumado a la dudosa confiabilidad de la prevalencia obtenida en estudios retrospectivos. Durante el año 2004 se realizó una encuesta telefónica a mujeres de varios países de Latinoamérica y Europa; el análisis de los resultados reveló que el 80% de las mujeres latinoamericanas en edad reproductiva presenta algún síntoma que anuncia la llegada inminente de la menstruación.(2) Entre ellas se pueden diferenciar claramente 2 grupos, dependiendo de la presencia o no de repercusión en las actividades de la vida diaria. Las que ven afectadas sus actividades cotidianas representan aproximadamente el 50% y se corresponden con las portadoras de SPM. La otra mitad presenta síntomas leves reconocidos como molimen catamenial o síntomas premenstruales. Un porcentaje francamente menor de las portadoras de SPM (5%) presentan síntomas predominantemente psicológicos, con severa repercusión en su calidad de vida, reconocidos como Trastorno Disfórico Premenstrual (TDPM). Otra diferencia relevante es que las mujeres latinoamericanas tienen una prevalencia significativamente mayor que las europeas. La intensidad del SPM/TDPM tiene variaciones estacionales, se observa mayor intensidad en los síntomas durante los meses de invierno, con mejor tolerancia en el verano. Correspondencia: inesmartinez@adinet.com.uy 15


MARTÍNEZ MI

Si bien puede estar presente desde la menarca, la edad de inicio típica es después de los 20 años, lo que se correlaciona con la finalización del proceso de maduración del eje gonadal, con el consecuente mayor porcentaje de ciclos ovulatorios por año. Las mujeres recién comienzan a consultar por este motivo después de los 30 años.(3)

Etiología

La etiología del SPM/TDPM sigue siendo desconocida, no obstante el concepto de multicausalidad cada vez adquiere más fuerza. Los diferentes patrones neuroendócrinos relacionados con la reproducción femenina son vulnerables a los cambios psicosociales, ambientales y fisiológicos, lo que explicaría la variabilidad de su presentación. Las teorías más aceptadas incluyen: aspectos hormonales, alteraciones en los neurotransmisores, anomalías en el metabolismo del calcio y otras causas.

Aspectos hormonales

En función de la estrecha relación entre la aparición de los síntomas y el ciclismo menstrual, se ha vinculado a los esteroides gonadales en la fisiopatología del síndrome. En la misma línea y avalando esta teoría, los síntomas desaparecen cuando los ciclos son anovulatorios, o en la anexectomía bilateral, o bajo inhibidores de la ovulación. Hasta el momento actual, no se ha podido demostrar diferencia en la producción ovárica de estrógenos y progesterona entre las mujeres con o sin SPM/TDPM. Esto ha llevado a plantear que una predisposición genética determinaría una mayor vulnerabilidad con aumento de la sensibilidad a los cambios cíclicos en las hormonas gonadales y una respuesta diferente a las fluctuaciones normales de estas hormonas.(4) Sin embargo, aún no hay estudios que hayan identificado uno o más genes causales. Un ejemplo es el efecto que ejercen los estrógenos y la progesterona sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), con respuesta diferente en las portadoras de SPM/TDPM. Normalmente, los estrógenos tienen actividad mineralocorticoidea, inducen la síntesis hepática de angiotensinógeno, con aumento de aldosterona y estimulación del SRAA lo que provoca retención de líquidos, con edema y tensión mamaria. En tanto que la progesterona ejerce actividad antimineralocorticoidea, compite con la aldosterona por el receptor y contribuye a la eliminación de líquidos con reducción del edema y tensión mamaria característica de la fase lútea del ciclo.(5) La persistencia de los mismos durante esta fase, se observa en el SPM/TDPM. Existe evidencia de patrones anormales de secreción hormonal. El patrón pulsátil de progesterona y de LH han mostrado tener mayor frecuencia y me16

Síndrome Premenstrual

nor amplitud.(3) También se ha propuesto una alteración en la respuesta al estrés, caracterizada por menor tolerancia, vinculando el eje adrenal al gonadal,(6) así como una mayor variabilidad en la respuesta a la TSH.

Cólicos abdominales Flatulencia Estreñimiento Náuseas y/o vómitos Congestión pélvica

Retención de líquidos

Normalmente los neurotransmisores y los sistemas neurohormonales tales como la serotonina, el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el GABA y la colecistoquinina, interactúan con las hormonas gonadales y sus metabolitos. Cuando existe una respuesta alterada a los cambios en los niveles de esteroides gonadales aparecen los síntomas premenstruales.(4) Las alteraciones en los neurotransmisores también incluyen a las endorfinas, sin embargo no hay evidencia consistente por las diferencias en la circulación de endorfinas en pacientes sintomáticas. Las mujeres con SPM/TDPM podrían tener una respuesta alterna del receptor GABA.(7) Varios estudios han demostrado disminución tanto en la sensibilidad del receptor como en los niveles plasmáticos de GABA durante la fase lútea. Las fluctuaciones plasmáticas de los niveles de hormonas esteroideas, sobretodo la caída de los niveles de progesterona, podrían influenciar la expresión del receptor GABA en el cerebro, constituyendo un factor contribuyente mayor en el SPM, con implicancias para la identificación de nuevas estrategias de tratamiento. La administración de progesterona no ha demostrado ningún beneficio, en cambio las benzodiazepinas potencian la actividad del receptor GABA y este efecto parecería ser útil en el tratamiento del SPM/TDPM. La disrregulación serotoninérgica con disminución de la función serotoninérgica es la teoría más plausible. El uso de agonistas serotoninérgicos ha demostrado mejoría en los síntomas de depresión y ansiedad, así como en la supresión de la compulsión por grasas e hidratos de carbono. Sin embargo, no todas las mujeres responden a los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS), lo que implica que otros factores deben estar involucrados.

Edema pies, manos, etc Aumento de peso Tensión mamaria Oliguria

en Medicina

Criterios diagnósticos

Problemas respiratorios Alergias Infecciones

Molestias oculares

Alteraciones de la visión Conjuntivitis

Neurológicos y cardiovasculares Cefaleas Vértigo Lipotimias Hormigueo brazos y/o piernas Equímosis fáciles Palpitaciones Espasmos musculares

Tabla 1

Requisitos básicos: • No repetición del cuadro antes del día 13 del nuevo ciclo • Que exista repercusión en las actividades cotidianas • Que los síntomas ocurran durante 2 ciclos de vigilancia prospectiva o en los 3 últimos ciclos La gran variedad de síntomas físicos y/o emocionales, de diferente intensidad y severidad, que se relacionan al ciclo menstrual, así como la presencia de co-morbilidades que también se exacerban en la fase lútea, son algunas de las causas que generan dificultad para establecer el diagnóstico de SPM (Ver Tabla 1).

Criterios diagnósticos para Síndrome Premenstrual y Trastorno Disfórico Premenstrual en países latinoamericanos(4) Definición Criterios básicos

Síntomas

SPM (modificado de ACOG)*

Circunstancias

TDPM (DSM-IV)**

>1 síntoma afectivo o somático durante los 5 días anteriores a la menstruación en cada uno de los 3 ciclos menstruales previos.

Un año de duración de 5 de los síntomas siguientes (con al menos uno de los síntomas marcados con asterisco) que deben ocurrir durante la semana anterior a la menstruación y remiten durante los días de esta, presentándose en la mayoría de los ciclos (presentes en la fase lútea/ remiten en la fase folicular): · irritabilidad* · pérdida de energía; cambio en el apetito · labilidad afectiva* · cambios en el patrón de sueño · estado emocional deprimido o desesperanza* · sensación de perder el control o de estar abrumada · tensión o ansiedad* · otros síntomas físicos tales · disminución del interés como hipersensibilidad mamaria, en las actividades · dificultad para concentrarse hinchazón o cefaleas.

Afectivos: depresión, brotes de enojo, irritabilidad, ansiedad, confusión, retraimiento social.

Irritabilidad, estado depresivo o desesperanza, labilidad afectiva (cambios súbitos del estado de ánimo), tensión o ansiedad, disminución en el interés por actividades, cambios en el patrón del sueño, dificultad para concentrarse, sensación de perder el control o de estar abrumada, pérdida de energía, otros síntomas físicos (p. ej., hipersensibilidad mamaria, hinchazón), cambios en el apetito (p. ej., antojos alimentarios).

Somáticos: hipersensibilidad mamaria, distensión abdominal, cefalea, edema de extremidades.

Anomalías en el metabolismo del calcio

Octubre 2008 •

Diversos factores ambientales se han relacionado con una mayor vulnerabilidad para SPM/TDPM, que incluyen la pérdida de los padres, abuso sexual, dificultades en la niñez, falta de apoyo social, eventos recientes estresantes y dificultades interpersonales.(4) Sin embargo, no existe evidencia científica concluyente que los avale.

Gastrointestinales

Alteraciones en los neurotransmisores

Existen evidencias recientes que sugieren que ciertas anomalías en el metabolismo del calcio serían responsables de los síntomas afectivos y somáticos del SPM.(8) Desde hace unos años la administración de suplemento de Ca se ha asociado con mejoría de los síntomas premenstruales. Thys investigó los diferentes marcadores bioquímicos de remodelación ósea y demostró niveles séricos significativamente menores de IGF-1 en todas las fases del ciclo menstrual de pacientes con SPM/TDPM que en las controles.(9) No obstante, aún dista mucho por aclarar los mecanismos etiopatogénicos involucrados.

Otras causas

Síntomas Físicos

Los síntomas se alivian al comienzo de la menstruacióna. Los síntomas están presentes sin que exista tratamiento farmacológico, ingesta de hormonas, abuso de alcohol o drogas que expliquen los síntomas. Los síntomas se presentan durante los dos ciclos de registro prospectivo.La paciente experimenta disfunción identificable en su rendimiento social o económico.

Interferencia seria con el trabajo, actividades sociales, relaciones. No es una exacerbación de otros trastornos. Confirmado por valoración diaria prospectiva durante al menos dos ciclos sintomáticos consecutivos.

Los criterios del ACOG estipulan que los síntomas mejoran dentro de los primeros 4 días de la menstruación sin que haya recurrencia cuando menos hasta el día 13 del siguiente ciclo. American College of Obstetrician and Gynecologists DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Edición. Tabla 2 a

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MARTÍNEZ MI

Si bien puede estar presente desde la menarca, la edad de inicio típica es después de los 20 años, lo que se correlaciona con la finalización del proceso de maduración del eje gonadal, con el consecuente mayor porcentaje de ciclos ovulatorios por año. Las mujeres recién comienzan a consultar por este motivo después de los 30 años.(3)

Etiología

La etiología del SPM/TDPM sigue siendo desconocida, no obstante el concepto de multicausalidad cada vez adquiere más fuerza. Los diferentes patrones neuroendócrinos relacionados con la reproducción femenina son vulnerables a los cambios psicosociales, ambientales y fisiológicos, lo que explicaría la variabilidad de su presentación. Las teorías más aceptadas incluyen: aspectos hormonales, alteraciones en los neurotransmisores, anomalías en el metabolismo del calcio y otras causas.

Aspectos hormonales

En función de la estrecha relación entre la aparición de los síntomas y el ciclismo menstrual, se ha vinculado a los esteroides gonadales en la fisiopatología del síndrome. En la misma línea y avalando esta teoría, los síntomas desaparecen cuando los ciclos son anovulatorios, o en la anexectomía bilateral, o bajo inhibidores de la ovulación. Hasta el momento actual, no se ha podido demostrar diferencia en la producción ovárica de estrógenos y progesterona entre las mujeres con o sin SPM/TDPM. Esto ha llevado a plantear que una predisposición genética determinaría una mayor vulnerabilidad con aumento de la sensibilidad a los cambios cíclicos en las hormonas gonadales y una respuesta diferente a las fluctuaciones normales de estas hormonas.(4) Sin embargo, aún no hay estudios que hayan identificado uno o más genes causales. Un ejemplo es el efecto que ejercen los estrógenos y la progesterona sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), con respuesta diferente en las portadoras de SPM/TDPM. Normalmente, los estrógenos tienen actividad mineralocorticoidea, inducen la síntesis hepática de angiotensinógeno, con aumento de aldosterona y estimulación del SRAA lo que provoca retención de líquidos, con edema y tensión mamaria. En tanto que la progesterona ejerce actividad antimineralocorticoidea, compite con la aldosterona por el receptor y contribuye a la eliminación de líquidos con reducción del edema y tensión mamaria característica de la fase lútea del ciclo.(5) La persistencia de los mismos durante esta fase, se observa en el SPM/TDPM. Existe evidencia de patrones anormales de secreción hormonal. El patrón pulsátil de progesterona y de LH han mostrado tener mayor frecuencia y me16

Síndrome Premenstrual

nor amplitud.(3) También se ha propuesto una alteración en la respuesta al estrés, caracterizada por menor tolerancia, vinculando el eje adrenal al gonadal,(6) así como una mayor variabilidad en la respuesta a la TSH.

Cólicos abdominales Flatulencia Estreñimiento Náuseas y/o vómitos Congestión pélvica

Retención de líquidos

Normalmente los neurotransmisores y los sistemas neurohormonales tales como la serotonina, el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el GABA y la colecistoquinina, interactúan con las hormonas gonadales y sus metabolitos. Cuando existe una respuesta alterada a los cambios en los niveles de esteroides gonadales aparecen los síntomas premenstruales.(4) Las alteraciones en los neurotransmisores también incluyen a las endorfinas, sin embargo no hay evidencia consistente por las diferencias en la circulación de endorfinas en pacientes sintomáticas. Las mujeres con SPM/TDPM podrían tener una respuesta alterna del receptor GABA.(7) Varios estudios han demostrado disminución tanto en la sensibilidad del receptor como en los niveles plasmáticos de GABA durante la fase lútea. Las fluctuaciones plasmáticas de los niveles de hormonas esteroideas, sobretodo la caída de los niveles de progesterona, podrían influenciar la expresión del receptor GABA en el cerebro, constituyendo un factor contribuyente mayor en el SPM, con implicancias para la identificación de nuevas estrategias de tratamiento. La administración de progesterona no ha demostrado ningún beneficio, en cambio las benzodiazepinas potencian la actividad del receptor GABA y este efecto parecería ser útil en el tratamiento del SPM/TDPM. La disrregulación serotoninérgica con disminución de la función serotoninérgica es la teoría más plausible. El uso de agonistas serotoninérgicos ha demostrado mejoría en los síntomas de depresión y ansiedad, así como en la supresión de la compulsión por grasas e hidratos de carbono. Sin embargo, no todas las mujeres responden a los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS), lo que implica que otros factores deben estar involucrados.

Edema pies, manos, etc Aumento de peso Tensión mamaria Oliguria

en Medicina

Criterios diagnósticos

Problemas respiratorios Alergias Infecciones

Molestias oculares

Alteraciones de la visión Conjuntivitis

Neurológicos y cardiovasculares Cefaleas Vértigo Lipotimias Hormigueo brazos y/o piernas Equímosis fáciles Palpitaciones Espasmos musculares

Tabla 1

Requisitos básicos: • No repetición del cuadro antes del día 13 del nuevo ciclo • Que exista repercusión en las actividades cotidianas • Que los síntomas ocurran durante 2 ciclos de vigilancia prospectiva o en los 3 últimos ciclos La gran variedad de síntomas físicos y/o emocionales, de diferente intensidad y severidad, que se relacionan al ciclo menstrual, así como la presencia de co-morbilidades que también se exacerban en la fase lútea, son algunas de las causas que generan dificultad para establecer el diagnóstico de SPM (Ver Tabla 1).

Criterios diagnósticos para Síndrome Premenstrual y Trastorno Disfórico Premenstrual en países latinoamericanos(4) Definición Criterios básicos

Síntomas

SPM (modificado de ACOG)*

Circunstancias

TDPM (DSM-IV)**

>1 síntoma afectivo o somático durante los 5 días anteriores a la menstruación en cada uno de los 3 ciclos menstruales previos.

Un año de duración de 5 de los síntomas siguientes (con al menos uno de los síntomas marcados con asterisco) que deben ocurrir durante la semana anterior a la menstruación y remiten durante los días de esta, presentándose en la mayoría de los ciclos (presentes en la fase lútea/ remiten en la fase folicular): · irritabilidad* · pérdida de energía; cambio en el apetito · labilidad afectiva* · cambios en el patrón de sueño · estado emocional deprimido o desesperanza* · sensación de perder el control o de estar abrumada · tensión o ansiedad* · otros síntomas físicos tales · disminución del interés como hipersensibilidad mamaria, en las actividades · dificultad para concentrarse hinchazón o cefaleas.

Afectivos: depresión, brotes de enojo, irritabilidad, ansiedad, confusión, retraimiento social.

Irritabilidad, estado depresivo o desesperanza, labilidad afectiva (cambios súbitos del estado de ánimo), tensión o ansiedad, disminución en el interés por actividades, cambios en el patrón del sueño, dificultad para concentrarse, sensación de perder el control o de estar abrumada, pérdida de energía, otros síntomas físicos (p. ej., hipersensibilidad mamaria, hinchazón), cambios en el apetito (p. ej., antojos alimentarios).

Somáticos: hipersensibilidad mamaria, distensión abdominal, cefalea, edema de extremidades.

Anomalías en el metabolismo del calcio

Octubre 2008 •

Diversos factores ambientales se han relacionado con una mayor vulnerabilidad para SPM/TDPM, que incluyen la pérdida de los padres, abuso sexual, dificultades en la niñez, falta de apoyo social, eventos recientes estresantes y dificultades interpersonales.(4) Sin embargo, no existe evidencia científica concluyente que los avale.

Gastrointestinales

Alteraciones en los neurotransmisores

Existen evidencias recientes que sugieren que ciertas anomalías en el metabolismo del calcio serían responsables de los síntomas afectivos y somáticos del SPM.(8) Desde hace unos años la administración de suplemento de Ca se ha asociado con mejoría de los síntomas premenstruales. Thys investigó los diferentes marcadores bioquímicos de remodelación ósea y demostró niveles séricos significativamente menores de IGF-1 en todas las fases del ciclo menstrual de pacientes con SPM/TDPM que en las controles.(9) No obstante, aún dista mucho por aclarar los mecanismos etiopatogénicos involucrados.

Otras causas

Síntomas Físicos

Los síntomas se alivian al comienzo de la menstruacióna. Los síntomas están presentes sin que exista tratamiento farmacológico, ingesta de hormonas, abuso de alcohol o drogas que expliquen los síntomas. Los síntomas se presentan durante los dos ciclos de registro prospectivo.La paciente experimenta disfunción identificable en su rendimiento social o económico.

Interferencia seria con el trabajo, actividades sociales, relaciones. No es una exacerbación de otros trastornos. Confirmado por valoración diaria prospectiva durante al menos dos ciclos sintomáticos consecutivos.

Los criterios del ACOG estipulan que los síntomas mejoran dentro de los primeros 4 días de la menstruación sin que haya recurrencia cuando menos hasta el día 13 del siguiente ciclo. American College of Obstetrician and Gynecologists DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Edición. Tabla 2 a

Octubre 2008 •

en Medicina

17


MARTÍNEZ MI

Infecciones y enfermedades que se exacerban en el premenstruo Agente patógeno • • • • • • • • • •

Cándida albicans Helicobacter Porfiromonas gingivalis Propionilbacterium acnes Streptococus pyogenes Bacterias y virus pulmonares Cytomegalovirus Herpes VIH Virus Hepatitis y Coxsackie

Vaginitis recurrente Exacerbación del sufrimiento ulceroso Gingivitis Exacerbación del acné Mayor incidencia de escarlatina Mayor frecuencia de neumonia Aumenta la proliferación cervical Aumenta el número de lesiones Aumenta la densidad de RNA y viriones Aumenta la incidencia de pancreatitis

Doyle C, Swain H, Premenstrual Syndrome and evolutionary perspective on its causes and treatment. Perspectives in Biology and MedicineVol 50, N°2:181-202, 2007

En 2007 se reunieron expertos latinoamericanos a los efectos de ajustar los criterios diagnósticos para SPM en la mujer latinoamericana.(10) Se discutieron las diferentes opciones vigentes y finalmente se tomaron como base los criterios del American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) para el SPM y los del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª edición (DSM-IV) para su expresión más severa, el TDPM (Ver Tabla 2). La vigilancia prospectiva es más efectiva para establecer el diagnóstico, cuando se la compara con el relato retrospectivo. Existen test validados para tal fin, la mayoría investiga solo síntomas psicológicos. Los que incluyen síntomas físicos son el Calendar of premenstrual experiences - COPE y el Daily Record of Severity of Problems - DRSP. Este último es el más aceptado ya que también mide la repercusión en la actividad cotidiana. (Tabla 3). De acuerdo a los resultados del registro diario de síntomas, siguiendo los pasos diagnósticos del algoritmo (figura 1), se puede establecer el diagnóstico con mayor precisión.

Algoritmo diagnóstico

Modificado de Hartlage SA et al, Premestrual exacerbation of depressive disorders in a comunity-based sample in the Unites States, Psychosomatic Medicine 2004;66:698-706 Figura 1 18

SPEFAR PERIFAR FEM IMPAR en lo posible

Manifestación

• • • • • • • • • •

Tabla 3

Repercusión en la actividad cotidiana

Las relaciones intra-familiares son las más afectadas.La repercusión en la actividad diaria es uno de los requisitos imprescindibles para establecer el diagnóstico de SPM/TDPM. Cuando el impacto es fundamentalmente en la esfera emocional, la calidad de vida se afecta de manera significativa. Hay múltiples investigaciones cuyos resultados han arribado a las mismas conclusiones: • El impacto premenstrual es más severo en el marco del hogar, afectando la relación con los miembros de la familia más que el funcionamiento social y laboral (Kuczmierczyk et al. 1992; Frank et al., 1993; Campbell et al., 1997; Brown et al., 1998; Pearlstein et al., 2000; Robinson and Swindle, 2000). • Estos hallazgos ponen de manifiesto que estas mujeres deben esforzarse más para controlar sus síntomas en el trabajo y/o en los centros de estudio, no permitiendo que interfieran en su desempeño hasta que están en su hogar con su familia (Hylan 1999). • En la fase lútea, habría mayor afectación de la productividad laboral sin afectación del tiempo laboral (Chawla et al 2002).(11) • Con una frecuencia cinco veces mayor, el SPM se asocia al ausentismo y la reducción de la productividad laboral (Borenstein et al 2003).(12) • Muchas mujeres experimentan un sentimiento subjetivo de alteración de las funciones cognitivas durante la fase lútea, con deterioro de la concentración, atención y memoria. (Man et al., 1999). • Puede existir un control psicomotor más lento. • Los trastornos del humor durante la fase lútea, aumentan la prevalencia de pensamientos suicidas e intentos de autoeliminación. Las limitaciones de estos hallazgos radican en que se basan en diagnósticos retrospectivos de síntomas premenstruales, los cuales pueden afectar su interpretación. Octubre 2008 •

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MARTÍNEZ MI

Infecciones y enfermedades que se exacerban en el premenstruo Agente patógeno • • • • • • • • • •

Cándida albicans Helicobacter Porfiromonas gingivalis Propionilbacterium acnes Streptococus pyogenes Bacterias y virus pulmonares Cytomegalovirus Herpes VIH Virus Hepatitis y Coxsackie

Vaginitis recurrente Exacerbación del sufrimiento ulceroso Gingivitis Exacerbación del acné Mayor incidencia de escarlatina Mayor frecuencia de neumonia Aumenta la proliferación cervical Aumenta el número de lesiones Aumenta la densidad de RNA y viriones Aumenta la incidencia de pancreatitis

Doyle C, Swain H, Premenstrual Syndrome and evolutionary perspective on its causes and treatment. Perspectives in Biology and MedicineVol 50, N°2:181-202, 2007

En 2007 se reunieron expertos latinoamericanos a los efectos de ajustar los criterios diagnósticos para SPM en la mujer latinoamericana.(10) Se discutieron las diferentes opciones vigentes y finalmente se tomaron como base los criterios del American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) para el SPM y los del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª edición (DSM-IV) para su expresión más severa, el TDPM (Ver Tabla 2). La vigilancia prospectiva es más efectiva para establecer el diagnóstico, cuando se la compara con el relato retrospectivo. Existen test validados para tal fin, la mayoría investiga solo síntomas psicológicos. Los que incluyen síntomas físicos son el Calendar of premenstrual experiences - COPE y el Daily Record of Severity of Problems - DRSP. Este último es el más aceptado ya que también mide la repercusión en la actividad cotidiana. (Tabla 3). De acuerdo a los resultados del registro diario de síntomas, siguiendo los pasos diagnósticos del algoritmo (figura 1), se puede establecer el diagnóstico con mayor precisión.

Algoritmo diagnóstico

Modificado de Hartlage SA et al, Premestrual exacerbation of depressive disorders in a comunity-based sample in the Unites States, Psychosomatic Medicine 2004;66:698-706 Figura 1 18

SPEFAR PERIFAR FEM IMPAR en lo posible

Manifestación

• • • • • • • • • •

Tabla 3

Repercusión en la actividad cotidiana

Las relaciones intra-familiares son las más afectadas.La repercusión en la actividad diaria es uno de los requisitos imprescindibles para establecer el diagnóstico de SPM/TDPM. Cuando el impacto es fundamentalmente en la esfera emocional, la calidad de vida se afecta de manera significativa. Hay múltiples investigaciones cuyos resultados han arribado a las mismas conclusiones: • El impacto premenstrual es más severo en el marco del hogar, afectando la relación con los miembros de la familia más que el funcionamiento social y laboral (Kuczmierczyk et al. 1992; Frank et al., 1993; Campbell et al., 1997; Brown et al., 1998; Pearlstein et al., 2000; Robinson and Swindle, 2000). • Estos hallazgos ponen de manifiesto que estas mujeres deben esforzarse más para controlar sus síntomas en el trabajo y/o en los centros de estudio, no permitiendo que interfieran en su desempeño hasta que están en su hogar con su familia (Hylan 1999). • En la fase lútea, habría mayor afectación de la productividad laboral sin afectación del tiempo laboral (Chawla et al 2002).(11) • Con una frecuencia cinco veces mayor, el SPM se asocia al ausentismo y la reducción de la productividad laboral (Borenstein et al 2003).(12) • Muchas mujeres experimentan un sentimiento subjetivo de alteración de las funciones cognitivas durante la fase lútea, con deterioro de la concentración, atención y memoria. (Man et al., 1999). • Puede existir un control psicomotor más lento. • Los trastornos del humor durante la fase lútea, aumentan la prevalencia de pensamientos suicidas e intentos de autoeliminación. Las limitaciones de estos hallazgos radican en que se basan en diagnósticos retrospectivos de síntomas premenstruales, los cuales pueden afectar su interpretación. Octubre 2008 •

en Medicina


Síndrome Premenstrual

BAYER YAZ

Distribución de la severidad de los síntomas del TDPM a lo largo del ciclo menstrual

Días del ciclo menstrual Día 14 indica comienzo de la fase lútea. Día 1 es el primer día del ciclo. La línea horizontal indica el punto de corte promedio para la fase folicular (DRSP=33,5). DRSP=Posición Diaria de Severidad de Problemas. Adaptada de Pearlstein et al, 2005

Patrones de expresión de los síntomas

La ira y la irritabilidad son los síntomas más frecuente del TDPM, con máxima intensidad el segundo día previo a la regla. Los síntomas premenstruales, el SPM y el TDPM representan un gradiente de intensidad, de una misma entidad, donde el TDPM es la máxima expresión de severidad. En forma cíclica típica, se repiten de un ciclo a otro. A partir del día 14, los síntomas se pueden presentar en cualquier momento, pero lo más frecuente es que ocurran durante los 6 días previos a la menstruación, con un pico máximo los 2 días antes del comienzo de la regla.(13) (Figura 2) La ira y la irritabilidad son los componentes que representan el mayor porcentaje y severidad del TDPM (Figura 3), lo que justifica el alto impacto social y laboral que lo acompaña. Existen otras enfermedades que también se exacerban en la etapa premenstrual (tablas 3 y 4), ya sean enfermedades crónicas o infecciones recidivantes, que sugieren un origen similar o compartido con el SPM. Los síntomas solo se presentan en ciclos ovulatorios.

Tratamiento

Un aspecto a tener en cuenta al realizar la indicación, es que los síntomas premenstruales son crónicos y recurrentes, por lo tanto el tratamiento debe tomar en cuenta los costos y efectos adversos.(3) La severidad del padecimiento así como la variedad de síntomas también son determinantes en su elección. Así los ISRS son los más efectivos para los síntomas de irritabilidad y ansiedad, con una menor eficacia para los síntomas premenstruales “atípicos”. Octubre 2008 •

en Medicina

Yonkers et al, Premenstrual syndrome. Lancet. Vol 371 April 5, 2008 Figura 2

Los compuestos GABAérgicos son muy efectivos para los síntomas de ansiedad y ansiedad/depresión, mientras que los agonistas de la dopamina, quizá sean los más eficaces para la mastalgia. Parece adecuado entonces, planificar estrategias de tratamiento en función de los diferentes perfiles sintomáticos y recurrir inclusive a esquemas terapéuticos combinados.(14) (Figura 4) Los cambios en el estilo de vida, así como otras intervenciones no farmacológicas pueden ser suficientes en el tratamiento de los síntomas leves, pero inadecuados para síntomas moderados o intensos. Estos últimos en general requieren intervenciones farmacológicas. También es importante recordar que una opción terapéutica no funciona para todas las mujeres, por lo que se deben tener presentes otras opciones terapéuticas, aún fármacos de la misma clase. A continuación se describen las diferentes opciones en orden creciente de complejidad.

Tratamiento no farmacológico

El primer escalón en el tratamiento incluye las modificaciones en el estilo de vida, los cambios alimentarios y las terapias de alternativa. Puede ser indicado a todas las pacientes y lograr la reducción de los síntomas premenstruales menos intensos. Cambios en el estilo de vida El ejercicio regular y una dieta sana pueden ser suficientes para lograr la mejoría de los síntomas.(15) El ejercicio aeróbico favorece la liberación de endorfinas en el sistema nervioso central lo que contribuiría a restablecer la disminución de las mismas en la fase lútea tardía. 21


Síndrome Premenstrual

BAYER YAZ

Distribución de la severidad de los síntomas del TDPM a lo largo del ciclo menstrual

Días del ciclo menstrual Día 14 indica comienzo de la fase lútea. Día 1 es el primer día del ciclo. La línea horizontal indica el punto de corte promedio para la fase folicular (DRSP=33,5). DRSP=Posición Diaria de Severidad de Problemas. Adaptada de Pearlstein et al, 2005

Patrones de expresión de los síntomas

La ira y la irritabilidad son los síntomas más frecuente del TDPM, con máxima intensidad el segundo día previo a la regla. Los síntomas premenstruales, el SPM y el TDPM representan un gradiente de intensidad, de una misma entidad, donde el TDPM es la máxima expresión de severidad. En forma cíclica típica, se repiten de un ciclo a otro. A partir del día 14, los síntomas se pueden presentar en cualquier momento, pero lo más frecuente es que ocurran durante los 6 días previos a la menstruación, con un pico máximo los 2 días antes del comienzo de la regla.(13) (Figura 2) La ira y la irritabilidad son los componentes que representan el mayor porcentaje y severidad del TDPM (Figura 3), lo que justifica el alto impacto social y laboral que lo acompaña. Existen otras enfermedades que también se exacerban en la etapa premenstrual (tablas 3 y 4), ya sean enfermedades crónicas o infecciones recidivantes, que sugieren un origen similar o compartido con el SPM. Los síntomas solo se presentan en ciclos ovulatorios.

Tratamiento

Un aspecto a tener en cuenta al realizar la indicación, es que los síntomas premenstruales son crónicos y recurrentes, por lo tanto el tratamiento debe tomar en cuenta los costos y efectos adversos.(3) La severidad del padecimiento así como la variedad de síntomas también son determinantes en su elección. Así los ISRS son los más efectivos para los síntomas de irritabilidad y ansiedad, con una menor eficacia para los síntomas premenstruales “atípicos”. Octubre 2008 •

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Yonkers et al, Premenstrual syndrome. Lancet. Vol 371 April 5, 2008 Figura 2

Los compuestos GABAérgicos son muy efectivos para los síntomas de ansiedad y ansiedad/depresión, mientras que los agonistas de la dopamina, quizá sean los más eficaces para la mastalgia. Parece adecuado entonces, planificar estrategias de tratamiento en función de los diferentes perfiles sintomáticos y recurrir inclusive a esquemas terapéuticos combinados.(14) (Figura 4) Los cambios en el estilo de vida, así como otras intervenciones no farmacológicas pueden ser suficientes en el tratamiento de los síntomas leves, pero inadecuados para síntomas moderados o intensos. Estos últimos en general requieren intervenciones farmacológicas. También es importante recordar que una opción terapéutica no funciona para todas las mujeres, por lo que se deben tener presentes otras opciones terapéuticas, aún fármacos de la misma clase. A continuación se describen las diferentes opciones en orden creciente de complejidad.

Tratamiento no farmacológico

El primer escalón en el tratamiento incluye las modificaciones en el estilo de vida, los cambios alimentarios y las terapias de alternativa. Puede ser indicado a todas las pacientes y lograr la reducción de los síntomas premenstruales menos intensos. Cambios en el estilo de vida El ejercicio regular y una dieta sana pueden ser suficientes para lograr la mejoría de los síntomas.(15) El ejercicio aeróbico favorece la liberación de endorfinas en el sistema nervioso central lo que contribuiría a restablecer la disminución de las mismas en la fase lútea tardía. 21


MARTÍNEZ MI

En el premenstruo todo se vuelve peor...

Trastornos médicos – Asma – Artritis – Fatiga crónica – Diabetes – Hipotiroidismo – Lupus – Migraña – Esclerosis Múltiple – Trast. convulsivos

Trastornos psiquiátricos – Déficit atencional – Ansiedad – Trastorno bipolar – Depresión – Distimia – Trastorno de pánico – Trast. de la personalidad – Esquizofrenia – Abuso de sustancias – Conducta suicida

Una higiene adecuada del sueño, con cambios tendientes a corregir los patrones de los ciclos sueño-despertar, así como evitar la planificación de actividades estresantes para el premenstruo, pueden evitar la exacerbación de los síntomas en este período. Modificación de la dieta Se aconseja comer con mayor frecuencia y en menor cantidad. La ingesta de alimentos con carbohidratos complejos disminuyen los síntomas premenstruales en oposición a lo que ocurre cuando se consumen en forma exagerada grasas saturadas y monoinsaturadas.(16) La reducción de la ingesta de cafeína, azúcar refinada, alcohol, edulcorantes, sal y carnes rojas puede mejorar los síntomas pero no hay estudios controlados que lo avalen. Suplementos nutricionales La ingesta de calcio ayuda a disminuir síntomas específicos como hinchazón, irritabilidad, decaimiento, que ocurren debido a cambios cíclicos en

Síndrome Premenstrual

Trastornos ginecológicos – Dolor pélvico crónico – Dismenorrea – Dispareunia – Endometriosis – Migraña menstrual – Sínt. perimenopáusicos

Tabla 4

la relación de los valores séricos de calcio y magnesio. Terapia cognitivo conductual La terapia cognitivo conductual (TCC) de breve duración, combina la colaboración activa entre la paciente y el psicoterapeuta para lograr los objetivos terapéuticos orientados hacia los problemas actuales y sus soluciones mediante técnicas de comportamiento. Varios estudios han investigado el uso de la TCC en mujeres con síntomas en la fase premenstrual del ciclo. En todos los casos se comprobó diferencia significativa con respecto al no uso de tratamiento, con una mejoría promedio de 12 meses.(17)

Tratamiento farmacológico

Se distinguen claramente dos estrategias farmacológicas en función de la fisiopatología subyacente, una dirigida a la supresión de la ovulación y la otra a los procesos del SNC, los cuales contribuyen fundamentalmente a los síntomas vinculados con el estado de ánimo.(18) Ambas modalidades tienen tasas de eficacia global y de respuesta similares, pero pue-

Severidad de los síntomas del TDPM según la fase del ciclo menstrual

Adaptada de Pearlstein et al, 2005

www.thelancet.com. Yonkers et al, Premenstrual syndrome Vol 371 April 5, 2008

22

Figura 3 Octubre 2008 •

en Medicina

Halbreich U, Algorithm for tratment of PMS, Gynecol Endocr. Enero 2005; 20(1): 48-56

de haber diferencia en función de los síntomas que responden a cada modalidad. Los tratamientos que han mostrado beneficios superiores al placebo son los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, los anticonceptivos orales combinados en particular los que contienen drospirenona, agonistas de GnRH, el danazol y la espironolactona.

Agentes que actúan a nivel del SNC

Los fármacos más usados son los ISRS, esto se debe a que el SPM/TDPM comparte muchas de las características de los trastornos relacionados con el estado de ánimo que son afines con la reducción de la actividad serotoninérgica. Los agentes GABAérgicos, como alprazolam, pueden ser útiles en forma potencial para algunas pacientes con SPM/TDPM, sin embargo, pueden desarrollar dependencia y efectos sedantes, motivo por el cual no se recomienda como tratamiento de primera línea. - Inh. selectivos de la recaptación de serotonina. El déficit de la actividad serotoninérgica vinculado al descenso de las hormonas gonadales en la fase lútea es una de las teorías más aceptadas en la patogenia del SPM/TDPM. Por lo tanto, los ISRS constituyen los agentes de primera línea en el tratamiento (Figura 4). Esta indicación presenta una serie de características particulares que difieren notablemente con el uso antidepresivo típico de los ISRS. Su Octubre 2008 •

en Medicina

Figura 4

efecto terapéutico se logra rápidamente, con máxima eficacia cuando se administran en forma intermitente y en dosis bajas, con recurrencia de los síntomas cuando se suspende el tratamiento.(15) Esta alta eficacia se atribuye a que uno de los síntomas objetivo es la irritabilidad. Sin embargo, cuando se trata de síntomas “atípicos” como hipersomnia, hiperfagia, antojo de carbohidratos o síntomas físicos la respuesta es significativamente menor. Los ISRS más usados son: fluoxetina, paroxetina, sertralina y citalopram. Tienen algunos efectos secundarios tales como disfunción sexual, insomnio, trastornos gastrointestinales, que en algunos casos llevan al abandono de los mismos.

Supresión de la ovulación

El fundamento de esta estrategia radica en que si la ovulación es un factor necesario para la presencia de SPM/TDPM, su inhibición parece ser una opción razonable. Los agonistas de GnRH, el danazol, los anticonceptivos orales combinados, o dosis altas continuas de estradiol, han demostrado tener efectos benéficos sobre una diversidad de rangos de síntomas, tanto físicos como psicológicos. A pesar de la eficacia de los tratamientos, algunas mujeres se mantienen sintomáticas, lo que quizá puede apuntar a una fisiopatología diferente o más compleja que la simple respuesta anormal 23


MARTÍNEZ MI

En el premenstruo todo se vuelve peor...

Trastornos médicos – Asma – Artritis – Fatiga crónica – Diabetes – Hipotiroidismo – Lupus – Migraña – Esclerosis Múltiple – Trast. convulsivos

Trastornos psiquiátricos – Déficit atencional – Ansiedad – Trastorno bipolar – Depresión – Distimia – Trastorno de pánico – Trast. de la personalidad – Esquizofrenia – Abuso de sustancias – Conducta suicida

Una higiene adecuada del sueño, con cambios tendientes a corregir los patrones de los ciclos sueño-despertar, así como evitar la planificación de actividades estresantes para el premenstruo, pueden evitar la exacerbación de los síntomas en este período. Modificación de la dieta Se aconseja comer con mayor frecuencia y en menor cantidad. La ingesta de alimentos con carbohidratos complejos disminuyen los síntomas premenstruales en oposición a lo que ocurre cuando se consumen en forma exagerada grasas saturadas y monoinsaturadas.(16) La reducción de la ingesta de cafeína, azúcar refinada, alcohol, edulcorantes, sal y carnes rojas puede mejorar los síntomas pero no hay estudios controlados que lo avalen. Suplementos nutricionales La ingesta de calcio ayuda a disminuir síntomas específicos como hinchazón, irritabilidad, decaimiento, que ocurren debido a cambios cíclicos en

Síndrome Premenstrual

Trastornos ginecológicos – Dolor pélvico crónico – Dismenorrea – Dispareunia – Endometriosis – Migraña menstrual – Sínt. perimenopáusicos

Tabla 4

la relación de los valores séricos de calcio y magnesio. Terapia cognitivo conductual La terapia cognitivo conductual (TCC) de breve duración, combina la colaboración activa entre la paciente y el psicoterapeuta para lograr los objetivos terapéuticos orientados hacia los problemas actuales y sus soluciones mediante técnicas de comportamiento. Varios estudios han investigado el uso de la TCC en mujeres con síntomas en la fase premenstrual del ciclo. En todos los casos se comprobó diferencia significativa con respecto al no uso de tratamiento, con una mejoría promedio de 12 meses.(17)

Tratamiento farmacológico

Se distinguen claramente dos estrategias farmacológicas en función de la fisiopatología subyacente, una dirigida a la supresión de la ovulación y la otra a los procesos del SNC, los cuales contribuyen fundamentalmente a los síntomas vinculados con el estado de ánimo.(18) Ambas modalidades tienen tasas de eficacia global y de respuesta similares, pero pue-

Severidad de los síntomas del TDPM según la fase del ciclo menstrual

Adaptada de Pearlstein et al, 2005

www.thelancet.com. Yonkers et al, Premenstrual syndrome Vol 371 April 5, 2008

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Figura 3 Octubre 2008 •

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Halbreich U, Algorithm for tratment of PMS, Gynecol Endocr. Enero 2005; 20(1): 48-56

de haber diferencia en función de los síntomas que responden a cada modalidad. Los tratamientos que han mostrado beneficios superiores al placebo son los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, los anticonceptivos orales combinados en particular los que contienen drospirenona, agonistas de GnRH, el danazol y la espironolactona.

Agentes que actúan a nivel del SNC

Los fármacos más usados son los ISRS, esto se debe a que el SPM/TDPM comparte muchas de las características de los trastornos relacionados con el estado de ánimo que son afines con la reducción de la actividad serotoninérgica. Los agentes GABAérgicos, como alprazolam, pueden ser útiles en forma potencial para algunas pacientes con SPM/TDPM, sin embargo, pueden desarrollar dependencia y efectos sedantes, motivo por el cual no se recomienda como tratamiento de primera línea. - Inh. selectivos de la recaptación de serotonina. El déficit de la actividad serotoninérgica vinculado al descenso de las hormonas gonadales en la fase lútea es una de las teorías más aceptadas en la patogenia del SPM/TDPM. Por lo tanto, los ISRS constituyen los agentes de primera línea en el tratamiento (Figura 4). Esta indicación presenta una serie de características particulares que difieren notablemente con el uso antidepresivo típico de los ISRS. Su Octubre 2008 •

en Medicina

Figura 4

efecto terapéutico se logra rápidamente, con máxima eficacia cuando se administran en forma intermitente y en dosis bajas, con recurrencia de los síntomas cuando se suspende el tratamiento.(15) Esta alta eficacia se atribuye a que uno de los síntomas objetivo es la irritabilidad. Sin embargo, cuando se trata de síntomas “atípicos” como hipersomnia, hiperfagia, antojo de carbohidratos o síntomas físicos la respuesta es significativamente menor. Los ISRS más usados son: fluoxetina, paroxetina, sertralina y citalopram. Tienen algunos efectos secundarios tales como disfunción sexual, insomnio, trastornos gastrointestinales, que en algunos casos llevan al abandono de los mismos.

Supresión de la ovulación

El fundamento de esta estrategia radica en que si la ovulación es un factor necesario para la presencia de SPM/TDPM, su inhibición parece ser una opción razonable. Los agonistas de GnRH, el danazol, los anticonceptivos orales combinados, o dosis altas continuas de estradiol, han demostrado tener efectos benéficos sobre una diversidad de rangos de síntomas, tanto físicos como psicológicos. A pesar de la eficacia de los tratamientos, algunas mujeres se mantienen sintomáticas, lo que quizá puede apuntar a una fisiopatología diferente o más compleja que la simple respuesta anormal 23


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al cambio en las concentraciones de las hormonas gonadales. - Hormona liberadora de gonadotrofinas El uso de los agonistas de la hormona, GnRH, es limitado a aquellas pacientes que no han respondido a otras estrategias terapéuticas. Llevan a la ooforectomía médica reversible, por lo que su uso a largo plazo determina un hipoestrogenismo mantenido, con desmineralización ósea y mayor riesgo cardiovascular. Cuando algún caso excepcional requiere esta opción, es aconsejable coadyuvar una terapia estro-progestínica para evitar las consecuencias de dicho hipoestrogenismo, pero esto puede ocasionar la recurrencia de los síntomas premenstruales. Tales recurrencias pueden prevenirse con el uso de tibolona, debido a que carece de efectos semejantes a la progesterona.(9) -Danazol. Es un andrógeno sintético con cierto efecto antiestrogénico, cuyo uso ha sido principalmente para investigación, como agente terapéutico es excepcional debido a sus efectos adversos que limitan su uso prolongado.(19) -Estrógenos exclusivos. Su uso a largo plazo es limitado, más aún si se trata de dosis elevadas continuas, debido a los efectos adversos, que incluyen mayor riesgo cardiovascular, hiperplasia endometrial y cáncer. -Anticonceptivos Hormonales (ACO). Al realizar la elección del ACO es necesario tener en cuenta que no todos los preparados ofrecen los mismos beneficios clínicos, por el contrario, algunas combinaciones estro-progestínicas pueden empeorar los

1. García Porta M., Síndrome Premenstrual: aproximación crítica (artículo en línea) Revista de Antropología Iberoamericana, Ed. Electrónica 2006 En-Feb; 1(1) pp 80-102 Disponible desde: www.aibr.org 2. Backström T, Buchwald S; The prevalence of PMS and PDDM and the awareness of associated terminology among women of reproductive age in European and Latin American countries (poster) World Congress of Human Reproduction: 2005, Mar 10-13, Venice 3. Johnson SR, Premenstrual Syndrome, premenstrual dysphoric disorder, and beyond: A clinical Primer for practitioners. Obstet Gynecol 2004; 104:845-859 4. Halbreich U; The etiology, biology and evolving pathology of premenstrual syndromes. Pscychoneuroendocrinology 2003; 28 Suppl 3: 5559 5. Halbreich U, Monacelli E. Some clues to the etiology of premenstrual syndrome/premenstrual dysphoric disorder. Prim Psychiatry. 2004;11:3340 6. Roca CA et al, Differential menstrual cycle regulation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis in women with premenstrual syndrome and controls. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(7):30573063

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Bibliografía

síntomas del estado de ánimo. El motivo de esta ineficacia terapéutica en el manejo del SPM/TDPM, está relacionado con las dosis altas o estándar de estrógenos, el período libre de hormonas: 7 días, su origen y la insuficiente actividad antimineralocorticoidea del gestágeno.(20) Menores dosis de estrógeno y progestina en los ACO habituales proporcionan menor supresión ovárica durante el intervalo estándar de 7 días sin hormonas, por lo que la sintomatología puede persistir y en algunos casos agravarse. Los regímenes 21/7 coinciden con el aumento de los síntomas adversos durante el intervalo libre de hormonas. En cambio, cuando dicho intervalo, se acorta a 3 ó 4 días, los niveles circulantes de estrógeno y progestina exógenos son suficientes para inhibir el desarrollo folicular y suprimir la síntesis de esteroides ováricos, con la consecuente mejoría de los síntomas. -Drospirenona. Es un gestágeno de última generación, derivado de la espironolactona, antagonista de la aldosterona con actividad antimineralocorticoidea. Existe evidencia científica que cuando se usa en preparados anticonceptivos con régimen 24/4, mejora el edema, la mastalgia, la depresión y la irritabilidad premenstrual.(21) El esquema con período libre de hormonas más corto, favorece una mayor supresión en el desarrollo folicular con una mayor estabilidad en los niveles hormonales a lo largo del ciclo. La combinación de sus efectos anticonceptivo y terapéutico lo constituyen en un excelente recurso para las portadoras de SPM/TDPM que no desean un embarazo.

7. Lovick TA, Plasicidad og GABA receptor subunit expression during the oestrus cycle of the rat: implications for premenstrual syndrome in women. Exp Physiol 2006; 91(4)655-660 8. Thys-Jacobs S et al. Cyclical changes in calcium metabolism across the menstrual cycle in women with premenstrual dysphoric disorder, J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2952-9 9. Thys-Jacobs S et al. Lower insulin-growth factor1 concentrations in women with premenstrual dysphoric disorder. Am J Obstet Gynecol 2008;198:506.e1-506.e8 10. Bahamondes L et al, Perspectivas sobre el síndrome premenstrual/trastorno disfórico premenstrual, Dis Manage Health Outcomes 2007; 15(5): 263277 11. Chawla A et al, Premenstrual Dysphoric Disorder: is there an economic burden of illness? Med Care 2002; 40(11): 1101-12 12. Borenstein J et al, Health and economic impact of the premenstrual syndrome. J Reprod Med 2003; 48(7):515-24 13. Pearlstein T et al; Pretreatment pattern of symptom expression in premenstrual dysphoric disorder. J Affect Disord 2005: 85: 275-82 14. Halbreich U et al, Are there differential symptom profiles that improve in response to different

pharmacological treatments of PMS//PMDD?; CNS Drugs 2006; 20(7):523-547 15. Ross LE; A biopsychosocial approach to premenstrual dysphoric disorder. Psychiatr Clin N Am 2003;26:529 16. Kroll R, Rapkin AJ. Treatment of premenstrual disorders. J Reprod Med 2006; 51:359-370 17. Hunter MSet al, Medical (fluoxetine) and psychological (cognitive-behavioural therapy) treatment for premenstrual dysphoric disorder: a study of treatment processes. J Psychosom Res. 2002;53:811-817 18. Halbreich U. Algorithm for treatment of premenstrual syndromes (PMS): experts’ recommendations and limitations. Gynecol Endocrinol 2005; 20 (1): 48-56 19. Frackiewicz EJ et al, Evaluation and management of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder. J Am Pharm Assoc 2001;41(3)437-47 20. Joffe H et al, Impact of oral contraceptive pill use on premenstrual mood: Predictors of improvement and deterioration; Am J Obstet Gynecol 2003; 189:1523-30 21. Yonkers K et al, Efficacy of a new low-dose oral contraceptive with drospirenone in premenstrual dysphoric disorder. Obstet Gynecol 2005; 106:492-501

Octubre 2008 •

en Medicina

AZUL FM PODER CUIDADANO


MARTÍNEZ MI

al cambio en las concentraciones de las hormonas gonadales. - Hormona liberadora de gonadotrofinas El uso de los agonistas de la hormona, GnRH, es limitado a aquellas pacientes que no han respondido a otras estrategias terapéuticas. Llevan a la ooforectomía médica reversible, por lo que su uso a largo plazo determina un hipoestrogenismo mantenido, con desmineralización ósea y mayor riesgo cardiovascular. Cuando algún caso excepcional requiere esta opción, es aconsejable coadyuvar una terapia estro-progestínica para evitar las consecuencias de dicho hipoestrogenismo, pero esto puede ocasionar la recurrencia de los síntomas premenstruales. Tales recurrencias pueden prevenirse con el uso de tibolona, debido a que carece de efectos semejantes a la progesterona.(9) -Danazol. Es un andrógeno sintético con cierto efecto antiestrogénico, cuyo uso ha sido principalmente para investigación, como agente terapéutico es excepcional debido a sus efectos adversos que limitan su uso prolongado.(19) -Estrógenos exclusivos. Su uso a largo plazo es limitado, más aún si se trata de dosis elevadas continuas, debido a los efectos adversos, que incluyen mayor riesgo cardiovascular, hiperplasia endometrial y cáncer. -Anticonceptivos Hormonales (ACO). Al realizar la elección del ACO es necesario tener en cuenta que no todos los preparados ofrecen los mismos beneficios clínicos, por el contrario, algunas combinaciones estro-progestínicas pueden empeorar los

1. García Porta M., Síndrome Premenstrual: aproximación crítica (artículo en línea) Revista de Antropología Iberoamericana, Ed. Electrónica 2006 En-Feb; 1(1) pp 80-102 Disponible desde: www.aibr.org 2. Backström T, Buchwald S; The prevalence of PMS and PDDM and the awareness of associated terminology among women of reproductive age in European and Latin American countries (poster) World Congress of Human Reproduction: 2005, Mar 10-13, Venice 3. Johnson SR, Premenstrual Syndrome, premenstrual dysphoric disorder, and beyond: A clinical Primer for practitioners. Obstet Gynecol 2004; 104:845-859 4. Halbreich U; The etiology, biology and evolving pathology of premenstrual syndromes. Pscychoneuroendocrinology 2003; 28 Suppl 3: 5559 5. Halbreich U, Monacelli E. Some clues to the etiology of premenstrual syndrome/premenstrual dysphoric disorder. Prim Psychiatry. 2004;11:3340 6. Roca CA et al, Differential menstrual cycle regulation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis in women with premenstrual syndrome and controls. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(7):30573063

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Bibliografía

síntomas del estado de ánimo. El motivo de esta ineficacia terapéutica en el manejo del SPM/TDPM, está relacionado con las dosis altas o estándar de estrógenos, el período libre de hormonas: 7 días, su origen y la insuficiente actividad antimineralocorticoidea del gestágeno.(20) Menores dosis de estrógeno y progestina en los ACO habituales proporcionan menor supresión ovárica durante el intervalo estándar de 7 días sin hormonas, por lo que la sintomatología puede persistir y en algunos casos agravarse. Los regímenes 21/7 coinciden con el aumento de los síntomas adversos durante el intervalo libre de hormonas. En cambio, cuando dicho intervalo, se acorta a 3 ó 4 días, los niveles circulantes de estrógeno y progestina exógenos son suficientes para inhibir el desarrollo folicular y suprimir la síntesis de esteroides ováricos, con la consecuente mejoría de los síntomas. -Drospirenona. Es un gestágeno de última generación, derivado de la espironolactona, antagonista de la aldosterona con actividad antimineralocorticoidea. Existe evidencia científica que cuando se usa en preparados anticonceptivos con régimen 24/4, mejora el edema, la mastalgia, la depresión y la irritabilidad premenstrual.(21) El esquema con período libre de hormonas más corto, favorece una mayor supresión en el desarrollo folicular con una mayor estabilidad en los niveles hormonales a lo largo del ciclo. La combinación de sus efectos anticonceptivo y terapéutico lo constituyen en un excelente recurso para las portadoras de SPM/TDPM que no desean un embarazo.

7. Lovick TA, Plasicidad og GABA receptor subunit expression during the oestrus cycle of the rat: implications for premenstrual syndrome in women. Exp Physiol 2006; 91(4)655-660 8. Thys-Jacobs S et al. Cyclical changes in calcium metabolism across the menstrual cycle in women with premenstrual dysphoric disorder, J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2952-9 9. Thys-Jacobs S et al. Lower insulin-growth factor1 concentrations in women with premenstrual dysphoric disorder. Am J Obstet Gynecol 2008;198:506.e1-506.e8 10. Bahamondes L et al, Perspectivas sobre el síndrome premenstrual/trastorno disfórico premenstrual, Dis Manage Health Outcomes 2007; 15(5): 263277 11. Chawla A et al, Premenstrual Dysphoric Disorder: is there an economic burden of illness? Med Care 2002; 40(11): 1101-12 12. Borenstein J et al, Health and economic impact of the premenstrual syndrome. J Reprod Med 2003; 48(7):515-24 13. Pearlstein T et al; Pretreatment pattern of symptom expression in premenstrual dysphoric disorder. J Affect Disord 2005: 85: 275-82 14. Halbreich U et al, Are there differential symptom profiles that improve in response to different

pharmacological treatments of PMS//PMDD?; CNS Drugs 2006; 20(7):523-547 15. Ross LE; A biopsychosocial approach to premenstrual dysphoric disorder. Psychiatr Clin N Am 2003;26:529 16. Kroll R, Rapkin AJ. Treatment of premenstrual disorders. J Reprod Med 2006; 51:359-370 17. Hunter MSet al, Medical (fluoxetine) and psychological (cognitive-behavioural therapy) treatment for premenstrual dysphoric disorder: a study of treatment processes. J Psychosom Res. 2002;53:811-817 18. Halbreich U. Algorithm for treatment of premenstrual syndromes (PMS): experts’ recommendations and limitations. Gynecol Endocrinol 2005; 20 (1): 48-56 19. Frackiewicz EJ et al, Evaluation and management of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder. J Am Pharm Assoc 2001;41(3)437-47 20. Joffe H et al, Impact of oral contraceptive pill use on premenstrual mood: Predictors of improvement and deterioration; Am J Obstet Gynecol 2003; 189:1523-30 21. Yonkers K et al, Efficacy of a new low-dose oral contraceptive with drospirenone in premenstrual dysphoric disorder. Obstet Gynecol 2005; 106:492-501

Octubre 2008 •

en Medicina

AZUL FM PODER CUIDADANO


Alimentos funcionales

Alimentos funcionales: esteroles vegetales contra la hipercolesterolemia Q.F. Graciela HERMIDA

Directora Técnica. Departamento Técnico de CONAPROLE

• Las enfermedades cardio y cerebrovasculares son la principal causa de muerte en nuestro país. Para prevenirlas, el colesterol elevado, junto a otros factores de riesgo, debe ser controlado. Una alimentación saludable es primordial para alcanzar dicho objetivo. • Dentro de un patrón alimentario adecuado, los alimentos funcionales son hoy en todo el mundo un reconocido aliado en la prevención de enfermedades. Así, los alimentos con esteroles vegetales se recomiendan para la disminución del colesterol LDL por su seguridad y eficacia científicamente comprobada. ¿Qué son los esteroles/estanoles vegetales? Los esteroles y sus formas saturadas, estanoles vegetales, o en general fitoesteroles, son compuestos naturales de estructura similar al colesterol, siendo integrantes esenciales de la membrana celular de las plantas. Su estructura difiere de colesterol en la cadena lateral unida al anillo esteroideo. Los aceites poco refinados, verduras, frutos secos y legumbres aportan a nuestra alimentación pequeñas cantidades de estos componentes. Por el bajo contenido en los alimentos y la proporción de ellos en toda nuestra ingesta, las

cantidades de esteroles vegetales que consumimos diariamente se encuentra entre 150-400 mg. Esta cantidad es insuficiente para lograr disminuir los niveles de colesterol en la sangre. Estatus

Los esteroles vegetales tienen estatus GRASS (Generally Recognized As Safe) en EEUU y en la Unión Europea, y han sido autorizados claims por FDA y UE relativos a la disminución del colesterol y la relación de la disminución de colesterol y reducción de riesgo coronario. Funcionalidad reconocida

Desde 1950 se ha estudiado a los esteroles y estanoles libres o como ésteres de esteroles, en relación a sus beneficios para la salud reconociéndose desde entonces su efectiva acción en la disminución del colesterol plasmático. En 1997 se lanza el primer alimento con estos fitoquímicos, y a partir de ese momento se han incorporado a la dieta de consumidores de Europa, Australia, EEUU etc., diferentes tipos de alimentos que los incluyen. Así, la American Heart Association, la International Atherosclerosis Society, la Fundación Nacional para la Salud de Australia, la National Cholesterol Education Program ATPIII (EEUU) y The Flemish Dietetic Association (Bélgica) recomiendan la inclusión de alimentos enriquecidos con este26

Octubre 2008 •

en Medicina

roles vegetales en la dieta de personas con moderada y alta hipercolesterolemia. Se ha comprobado la disminución de LDL colesterol entre 5-15% con el consumo diario de 0.8 a 3 g de esteroles vegetales durante 3-4 semanas, adicionados en alimentos como margarinas, leches, yogures, barras de cereales y bebidas, habiéndose evidenciado que dosis superiores a 3 g no presentan mayor efectividad. La disminución del LDL en hipercolesterolémicos y en diabéticos, es evidencia tipo I, con review sistemáticos de todos los ensayos clínicos controlados randomizados.(1) Se ha comprobado su gran efectividad en dietas bajas en grasas y colesterol, especialmente en la aplicación de lácteos descremados en una o más tomas al día.(2,3,4) La acción de los esteroles vegetales se suma al de las estatinas en pacientes en tratamiento, pudiéndose reducir la dosis necesaria de la droga para un valor objetivo de colesterol sanguíneo.(5) Los esteroles vegetales no afectan las concentraciones de HDL ni de triglicéridos. Mecanismo de acción El colesterol disponible en el intestino para la absorción comprende el colesterol dietario y el biliar (circulación enterohepática). Los esteroles y estanoles ingeridos, en su forma no esterificada, desplazan competitivamente al colesterol de las micelas formadas con las sales biliares para la absorción de las grasas en el intestino. El colesterol fuera de la micela no es absorbido y es eliminado, promoviéndose así la eliminación del colesterol dietario y de origen biliar. Los esteroles son mayormente eliminados, absorbiéndose solo una muy pequeña proporción (0.4-3.5% esteroles y 0.02- 0.3% estanoles). La disminución de la incorporación de colesterol al organismo produce una disminución de las fracciones LDL colesterol en sangre. 1. Nacional Heart Foundation of Australia Sumary of evidence on phytosterol/stanol enriched foods. January 2007 2. Boris Hansel et Al Effect of low fat, fermented milk enriched with plant sterols on serum lipid profile and oxidative stress in moderate hypercholesterolemia Am J Clin Nutr Vol 86Nº3, 790-796 Sept 2007 3. Nuria Plana et Al,Plant sterol-enriched fermented milk enhances the attainment of LDL-cholesterol goal in hipercholesterolemic subjects Eur.J Nutr (2008) 47:32-39

Octubre 2008 •

en Medicina

Seguridad No se han reportado efectos adversos ni toxicológicos sistémicos por el consumo diario de esteroles/estanoles vegetales con altas dosis. Es controversial el efecto de disminución de vitaminas liposolubles en sangre. Esta posible disminución se puede prevenir con una dieta rica en frutas y verduras.(5,6) Al momento no existe evidencia suficiente para advertir sobre la suplementación de los alimentos para bajar el colesterol.(7) En las dosis de uso recomendadas el aumento de esteroles vegetales en sangre es muy leve y prácticamente nulo para los estanoles. Existen estudios recientes que muestran efecto neutro o incluso protector en enfermedad coronaria.(8,9) Se debe actuar con prudencia para no exceder los 2-3 g diarios.(3,6) Conclusiones La incorporación de alimentos con esteroles/ estanoles vegetales a una dieta y estilo de vida saludable, es una estrategia comprobada para la disminución del colesterol LDL, reconocido factor de riesgo de las enfermedadades cardio y cerebrovascualres. Referencias

4. AME Doornbos, et al Intake occasion affects the serum cholesterol lowering of a plant sterol-enriched single- dose yoghurt drink in midly hypercholesterolaemic subjects. 5. Linda Van Horn et Al The evidence for dietary Prevention and Treatment of cardiovascular Desease J.Am Diet Assoc.2008:108:287-331 6. European Commisssion Health &consumer protection directorate-general Scientific Comitee on food General View of the SCF on the long term effects of the intake of elevated levels of fitosterols from multiple dietary sources SCF/CS/NF/

DOS/20 ADD 1 Final September 2002 7. Saji John,Alexey V Sorokin and Paul D Thompson Phytosterols and vascular desease Current Opinion in Lipidology 2007, 18:35-40 8. Klaus Fassbender et Al.Moderately elevated plant sterol levels associated with reduced cardiovascular risk-The LASA study Atherosclerosis 196 (2008):283-288 9. Sabine Pinedo et Al Plasma levels of plant sterols and the risk of coronary artery disease:the prospective EPIC-Norfolk Population Study J. Lipid Res 2007.48:139-144

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Alimentos funcionales

Alimentos funcionales: esteroles vegetales contra la hipercolesterolemia Q.F. Graciela HERMIDA

Directora Técnica. Departamento Técnico de CONAPROLE

• Las enfermedades cardio y cerebrovasculares son la principal causa de muerte en nuestro país. Para prevenirlas, el colesterol elevado, junto a otros factores de riesgo, debe ser controlado. Una alimentación saludable es primordial para alcanzar dicho objetivo. • Dentro de un patrón alimentario adecuado, los alimentos funcionales son hoy en todo el mundo un reconocido aliado en la prevención de enfermedades. Así, los alimentos con esteroles vegetales se recomiendan para la disminución del colesterol LDL por su seguridad y eficacia científicamente comprobada. ¿Qué son los esteroles/estanoles vegetales? Los esteroles y sus formas saturadas, estanoles vegetales, o en general fitoesteroles, son compuestos naturales de estructura similar al colesterol, siendo integrantes esenciales de la membrana celular de las plantas. Su estructura difiere de colesterol en la cadena lateral unida al anillo esteroideo. Los aceites poco refinados, verduras, frutos secos y legumbres aportan a nuestra alimentación pequeñas cantidades de estos componentes. Por el bajo contenido en los alimentos y la proporción de ellos en toda nuestra ingesta, las

cantidades de esteroles vegetales que consumimos diariamente se encuentra entre 150-400 mg. Esta cantidad es insuficiente para lograr disminuir los niveles de colesterol en la sangre. Estatus

Los esteroles vegetales tienen estatus GRASS (Generally Recognized As Safe) en EEUU y en la Unión Europea, y han sido autorizados claims por FDA y UE relativos a la disminución del colesterol y la relación de la disminución de colesterol y reducción de riesgo coronario. Funcionalidad reconocida

Desde 1950 se ha estudiado a los esteroles y estanoles libres o como ésteres de esteroles, en relación a sus beneficios para la salud reconociéndose desde entonces su efectiva acción en la disminución del colesterol plasmático. En 1997 se lanza el primer alimento con estos fitoquímicos, y a partir de ese momento se han incorporado a la dieta de consumidores de Europa, Australia, EEUU etc., diferentes tipos de alimentos que los incluyen. Así, la American Heart Association, la International Atherosclerosis Society, la Fundación Nacional para la Salud de Australia, la National Cholesterol Education Program ATPIII (EEUU) y The Flemish Dietetic Association (Bélgica) recomiendan la inclusión de alimentos enriquecidos con este26

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roles vegetales en la dieta de personas con moderada y alta hipercolesterolemia. Se ha comprobado la disminución de LDL colesterol entre 5-15% con el consumo diario de 0.8 a 3 g de esteroles vegetales durante 3-4 semanas, adicionados en alimentos como margarinas, leches, yogures, barras de cereales y bebidas, habiéndose evidenciado que dosis superiores a 3 g no presentan mayor efectividad. La disminución del LDL en hipercolesterolémicos y en diabéticos, es evidencia tipo I, con review sistemáticos de todos los ensayos clínicos controlados randomizados.(1) Se ha comprobado su gran efectividad en dietas bajas en grasas y colesterol, especialmente en la aplicación de lácteos descremados en una o más tomas al día.(2,3,4) La acción de los esteroles vegetales se suma al de las estatinas en pacientes en tratamiento, pudiéndose reducir la dosis necesaria de la droga para un valor objetivo de colesterol sanguíneo.(5) Los esteroles vegetales no afectan las concentraciones de HDL ni de triglicéridos. Mecanismo de acción El colesterol disponible en el intestino para la absorción comprende el colesterol dietario y el biliar (circulación enterohepática). Los esteroles y estanoles ingeridos, en su forma no esterificada, desplazan competitivamente al colesterol de las micelas formadas con las sales biliares para la absorción de las grasas en el intestino. El colesterol fuera de la micela no es absorbido y es eliminado, promoviéndose así la eliminación del colesterol dietario y de origen biliar. Los esteroles son mayormente eliminados, absorbiéndose solo una muy pequeña proporción (0.4-3.5% esteroles y 0.02- 0.3% estanoles). La disminución de la incorporación de colesterol al organismo produce una disminución de las fracciones LDL colesterol en sangre. 1. Nacional Heart Foundation of Australia Sumary of evidence on phytosterol/stanol enriched foods. January 2007 2. Boris Hansel et Al Effect of low fat, fermented milk enriched with plant sterols on serum lipid profile and oxidative stress in moderate hypercholesterolemia Am J Clin Nutr Vol 86Nº3, 790-796 Sept 2007 3. Nuria Plana et Al,Plant sterol-enriched fermented milk enhances the attainment of LDL-cholesterol goal in hipercholesterolemic subjects Eur.J Nutr (2008) 47:32-39

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Seguridad No se han reportado efectos adversos ni toxicológicos sistémicos por el consumo diario de esteroles/estanoles vegetales con altas dosis. Es controversial el efecto de disminución de vitaminas liposolubles en sangre. Esta posible disminución se puede prevenir con una dieta rica en frutas y verduras.(5,6) Al momento no existe evidencia suficiente para advertir sobre la suplementación de los alimentos para bajar el colesterol.(7) En las dosis de uso recomendadas el aumento de esteroles vegetales en sangre es muy leve y prácticamente nulo para los estanoles. Existen estudios recientes que muestran efecto neutro o incluso protector en enfermedad coronaria.(8,9) Se debe actuar con prudencia para no exceder los 2-3 g diarios.(3,6) Conclusiones La incorporación de alimentos con esteroles/ estanoles vegetales a una dieta y estilo de vida saludable, es una estrategia comprobada para la disminución del colesterol LDL, reconocido factor de riesgo de las enfermedadades cardio y cerebrovascualres. Referencias

4. AME Doornbos, et al Intake occasion affects the serum cholesterol lowering of a plant sterol-enriched single- dose yoghurt drink in midly hypercholesterolaemic subjects. 5. Linda Van Horn et Al The evidence for dietary Prevention and Treatment of cardiovascular Desease J.Am Diet Assoc.2008:108:287-331 6. European Commisssion Health &consumer protection directorate-general Scientific Comitee on food General View of the SCF on the long term effects of the intake of elevated levels of fitosterols from multiple dietary sources SCF/CS/NF/

DOS/20 ADD 1 Final September 2002 7. Saji John,Alexey V Sorokin and Paul D Thompson Phytosterols and vascular desease Current Opinion in Lipidology 2007, 18:35-40 8. Klaus Fassbender et Al.Moderately elevated plant sterol levels associated with reduced cardiovascular risk-The LASA study Atherosclerosis 196 (2008):283-288 9. Sabine Pinedo et Al Plasma levels of plant sterols and the risk of coronary artery disease:the prospective EPIC-Norfolk Population Study J. Lipid Res 2007.48:139-144

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CONAPROLE LINEA VITAL + PAR CORRIDA

CONAPROLE VITAL + LOW COL IMPAR CORRIDA Y AMBAS ANTES O DESPUES DE NOTA Q.F. HERMIDA


CONAPROLE LINEA VITAL + PAR CORRIDA

CONAPROLE VITAL + LOW COL IMPAR CORRIDA Y AMBAS ANTES O DESPUES DE NOTA Q.F. HERMIDA


Responsabilidad Social Empresaria

Arte + Humor

NATURAL LIFE ALIMENTOS FUNCIONALES

una fórmula indispensable para la Salud Palmo a palmo, en hospitales de Montevideo, actores, titiriteros, mimos, músicos, artistas plásticos, recreadores, magos, narradores orales, malabaristas, arte-terapeutas, acróbatas y payasos, avanzan con alegría entre camas, salas y paredes grises, mientras una energía contagiosa se desprende de sus sonidos y gestos corporales. Todos integran SaludArte, una organización sin fines de lucro que actúa en la zona de cruce entre varios campos: la Salud, el Arte y el Humor.

El uso del arte y el humor con el propósito de promover la salud, mejorar la calidad asistencial y de vida de la población es un objetivo primordial de SaludArte. La organización fue fundada hace nueve años por la psicóloga Rasia Friedler y está integrada por artistas, estudiantes y profesionales de diversas áreas que trabajan de forma voluntaria para potenciar el desarrollo humano integral, la espontaneidad, la creatividad y la participación activa en la promoción y autogestión de la salud. La fundación desarrolla su programa “Jarabe de Risas” en el Hospital de Clínicas y en el Hospital Maciel. El objetivo del mismo es 30

Octubre 2008 •

en Medicina

Octubre 2008 •

disminuir la ansiedad y el sufrimiento generado por la internación y el ambiente hospitalario, promoviendo cambios esperanzadores, integradores y positivos. Está destinado a los pacientes hospitalizados, incluyendo también a los acompañantes y al personal de salud. La finalidad de los mediadores artísticos es abrir una puerta para que la alegría y la magia tomen el lugar del tedio y la rutina propia del sanatorio u hospital. Con una duración apropiada para que la diversión no se convierta en cansancio, los cuentos, juegos, canciones y representaciones se transforman en una pequeña dosis de jarabe para el corazón. El programa alcanza a más de mil beneficiarios por mes y ha permitido lograr una disminución de la ansiedad de la internación y/o de la estadía en el hospital, mejorar el estado anímico de los pacientes y familiares, así como una mayor integración de los pacientes entre sí, con los familiares y el personal de salud.

en Medicina

Durante nueve años de trabajo ininterrumpido, la fundación ha apoyado, orientado y fortalecido acciones comunitarias, servicios, programas y políticas públicas a través de actividades artísticas y humorísticas con metodologías innovadoras en nuestro medio tales como el Teatro Espontáneo, el Desfile artístico callejero, la Danza Espontánea, etc. Estas experiencias culturales amplían el alcance de las intervenciones de la fundación a diversos grupos vulnerables y están basadas en un enfoque de potenciación de la salud que apunta al fortalecimiento de la comunidad. SaludArte cuenta con el apoyo de la Fundación Avina, la Fundación Levis, la consultoría Allegro, Farmanuario, Bayer y otras organizaciones, empresas y medios de comunicación que la han elegido para llevar adelante su programa de Responsabilidad Social Empresaria. Fundación SaludArte Tel: 628 6417 (de 9 a 15 hs) contacto@saludarte.org.uy 31


Responsabilidad Social Empresaria

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NATURAL LIFE ALIMENTOS FUNCIONALES

una fórmula indispensable para la Salud Palmo a palmo, en hospitales de Montevideo, actores, titiriteros, mimos, músicos, artistas plásticos, recreadores, magos, narradores orales, malabaristas, arte-terapeutas, acróbatas y payasos, avanzan con alegría entre camas, salas y paredes grises, mientras una energía contagiosa se desprende de sus sonidos y gestos corporales. Todos integran SaludArte, una organización sin fines de lucro que actúa en la zona de cruce entre varios campos: la Salud, el Arte y el Humor.

El uso del arte y el humor con el propósito de promover la salud, mejorar la calidad asistencial y de vida de la población es un objetivo primordial de SaludArte. La organización fue fundada hace nueve años por la psicóloga Rasia Friedler y está integrada por artistas, estudiantes y profesionales de diversas áreas que trabajan de forma voluntaria para potenciar el desarrollo humano integral, la espontaneidad, la creatividad y la participación activa en la promoción y autogestión de la salud. La fundación desarrolla su programa “Jarabe de Risas” en el Hospital de Clínicas y en el Hospital Maciel. El objetivo del mismo es 30

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en Medicina

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disminuir la ansiedad y el sufrimiento generado por la internación y el ambiente hospitalario, promoviendo cambios esperanzadores, integradores y positivos. Está destinado a los pacientes hospitalizados, incluyendo también a los acompañantes y al personal de salud. La finalidad de los mediadores artísticos es abrir una puerta para que la alegría y la magia tomen el lugar del tedio y la rutina propia del sanatorio u hospital. Con una duración apropiada para que la diversión no se convierta en cansancio, los cuentos, juegos, canciones y representaciones se transforman en una pequeña dosis de jarabe para el corazón. El programa alcanza a más de mil beneficiarios por mes y ha permitido lograr una disminución de la ansiedad de la internación y/o de la estadía en el hospital, mejorar el estado anímico de los pacientes y familiares, así como una mayor integración de los pacientes entre sí, con los familiares y el personal de salud.

en Medicina

Durante nueve años de trabajo ininterrumpido, la fundación ha apoyado, orientado y fortalecido acciones comunitarias, servicios, programas y políticas públicas a través de actividades artísticas y humorísticas con metodologías innovadoras en nuestro medio tales como el Teatro Espontáneo, el Desfile artístico callejero, la Danza Espontánea, etc. Estas experiencias culturales amplían el alcance de las intervenciones de la fundación a diversos grupos vulnerables y están basadas en un enfoque de potenciación de la salud que apunta al fortalecimiento de la comunidad. SaludArte cuenta con el apoyo de la Fundación Avina, la Fundación Levis, la consultoría Allegro, Farmanuario, Bayer y otras organizaciones, empresas y medios de comunicación que la han elegido para llevar adelante su programa de Responsabilidad Social Empresaria. Fundación SaludArte Tel: 628 6417 (de 9 a 15 hs) contacto@saludarte.org.uy 31


BAYER NATELE

Nutrición precoz, salud para toda la vida Dra. Rosebel DE OLIVERA

• Existe evidencia publicada en las últimas décadas que prueba que la nutrición durante el embarazo y los primeros años de vida (nutrición temprana) tiene fundamental relevancia para la salud del individuo a lo largo de toda su vida, en relación con el riesgo de enfermedades cardiovasculares, obesidad, salud ósea, enfermedades autoinmunes, ciertos tipos de cáncer, enfermedades alérgicas e infecciosas, además de su impacto en el desarrollo cognitivo y el crecimiento. (1)(2)(3)(4)(5)(6)

Plasticidad del Desarrollo

El Prof. Dr. David Barker y su equipo de investigadores en la década de los 80 (Universidad de Southhampton, UK) expusieron la idea que las enfermedades crónicas del adulto pueden tener su origen en la vida fetal. (7) El Dr. Barker, para comprender el desarrollo humano y la susceptibilidad a las enfermedades, desarrolló la idea de la “plasticidad del desarrollo” (1) (7). Definió la “plasticidad del desarrollo” como la capacidad de un organismo de desarrollarse en diversas vías, dependiendo de las influencias medioambientales de donde vive y propuso para explicar el origen fetal de las enfermedades crónicas del adulto la siguiente hipótesis: “efectos adversos en el período fetal inducen respuestas compensatorias en el feto, (cambios del metabolismo, producción hormonal, sensibilidad de los tejidos) reflejando la capacidad fetal de adaptación. Esto se denomina la plasticidad del desarrollo, adaptación que le permite sobrevivir, cambios adaptativos que se mantienen, persisten permanentemente, (cambios en los mecanismos homeostáticos, fisiológicos o metabólicos), definiendo un fenotipo alterado al nacer y por el resto de la vida”. La “plasticidad del desarrollo” se entiende así como una modulación estable de la expresión genética, que parece mediada en parte por procesos “epigenéticos”. (1) Los procesos epigenéticos se definen como cambios estables y hereditarios o (potencialmente hereditarios) en la expresión de los genes que no requieren un cambio en la secuencia del ADN. (8) Octubre 2008 •

en Medicina

Pediatra Neonatóloga

Programación Metabólica

El mecanismo adaptativo en el período perinatal, que se mantiene a lo largo de la vida, es lo que se denomina “programación”, (propuesta por Dörner hace 30 años (9) y popularizada por Alan Lucas en la década del 90 (10)), “memoria genética” o “programación metabólica”. Esta programación realizada por influencias metabólicas, nutricionales o ambientales durante períodos críticos del desarrollo prenatal y postnatal, tiene efectos moduladores en la vida futura, limitando el rango de adaptabilidad postnatal del individuo frente a eventos adversos futuros, haciéndolo más susceptible a determinadas patologías, enfermedades metabólicas, enfermedades crónicas no transmisibles, e incidir en el desarrollo y crecimiento. (5) Hoy se acepta que el bebé es programado en los primeros meses de vida para tener una óptima salud o no, en relación al tipo de alimentación que recibe.Un saludable inicio lo beneficiará para toda su vida.

“Early nutrition and lifelong health”

Fue una de las 5 sesiones plenarias que se presentaron en el 3º Congreso Mundial de Gastroenterología Pediátrica Hepatología y Nutrición que se realizó en Foz de Iguazú, Brasil, en agosto de 2008. Presidió esta sesión plenaria el Dr. Ricardo Uauy con la participación de los Dres. Berthold Koletzko y Peter Gluckman. Con ese nombre impactante, la sesión plenaria marcó la importancia que tiene para la salud de la población, el tipo de alimentación recibida en el período que abarca desde la concepción hasta los primeros años de vida.

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BAYER NATELE

Nutrición precoz, salud para toda la vida Dra. Rosebel DE OLIVERA

• Existe evidencia publicada en las últimas décadas que prueba que la nutrición durante el embarazo y los primeros años de vida (nutrición temprana) tiene fundamental relevancia para la salud del individuo a lo largo de toda su vida, en relación con el riesgo de enfermedades cardiovasculares, obesidad, salud ósea, enfermedades autoinmunes, ciertos tipos de cáncer, enfermedades alérgicas e infecciosas, además de su impacto en el desarrollo cognitivo y el crecimiento. (1)(2)(3)(4)(5)(6)

Plasticidad del Desarrollo

El Prof. Dr. David Barker y su equipo de investigadores en la década de los 80 (Universidad de Southhampton, UK) expusieron la idea que las enfermedades crónicas del adulto pueden tener su origen en la vida fetal. (7) El Dr. Barker, para comprender el desarrollo humano y la susceptibilidad a las enfermedades, desarrolló la idea de la “plasticidad del desarrollo” (1) (7). Definió la “plasticidad del desarrollo” como la capacidad de un organismo de desarrollarse en diversas vías, dependiendo de las influencias medioambientales de donde vive y propuso para explicar el origen fetal de las enfermedades crónicas del adulto la siguiente hipótesis: “efectos adversos en el período fetal inducen respuestas compensatorias en el feto, (cambios del metabolismo, producción hormonal, sensibilidad de los tejidos) reflejando la capacidad fetal de adaptación. Esto se denomina la plasticidad del desarrollo, adaptación que le permite sobrevivir, cambios adaptativos que se mantienen, persisten permanentemente, (cambios en los mecanismos homeostáticos, fisiológicos o metabólicos), definiendo un fenotipo alterado al nacer y por el resto de la vida”. La “plasticidad del desarrollo” se entiende así como una modulación estable de la expresión genética, que parece mediada en parte por procesos “epigenéticos”. (1) Los procesos epigenéticos se definen como cambios estables y hereditarios o (potencialmente hereditarios) en la expresión de los genes que no requieren un cambio en la secuencia del ADN. (8) Octubre 2008 •

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Pediatra Neonatóloga

Programación Metabólica

El mecanismo adaptativo en el período perinatal, que se mantiene a lo largo de la vida, es lo que se denomina “programación”, (propuesta por Dörner hace 30 años (9) y popularizada por Alan Lucas en la década del 90 (10)), “memoria genética” o “programación metabólica”. Esta programación realizada por influencias metabólicas, nutricionales o ambientales durante períodos críticos del desarrollo prenatal y postnatal, tiene efectos moduladores en la vida futura, limitando el rango de adaptabilidad postnatal del individuo frente a eventos adversos futuros, haciéndolo más susceptible a determinadas patologías, enfermedades metabólicas, enfermedades crónicas no transmisibles, e incidir en el desarrollo y crecimiento. (5) Hoy se acepta que el bebé es programado en los primeros meses de vida para tener una óptima salud o no, en relación al tipo de alimentación que recibe.Un saludable inicio lo beneficiará para toda su vida.

“Early nutrition and lifelong health”

Fue una de las 5 sesiones plenarias que se presentaron en el 3º Congreso Mundial de Gastroenterología Pediátrica Hepatología y Nutrición que se realizó en Foz de Iguazú, Brasil, en agosto de 2008. Presidió esta sesión plenaria el Dr. Ricardo Uauy con la participación de los Dres. Berthold Koletzko y Peter Gluckman. Con ese nombre impactante, la sesión plenaria marcó la importancia que tiene para la salud de la población, el tipo de alimentación recibida en el período que abarca desde la concepción hasta los primeros años de vida.

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DE

OLIVEIRA, R

Nutrición Precoz

BIOCARE ENSURE

Ensayos en Animales

Evidencia en Humanos

La idea de la programación en humanos tuvo su origen en ensayos realizados en animales. Widdowson y McCance (9) en la década de los 60, demostraron en animales que los períodos de desnutrición en el período postnatal inmediato, llevaba a alteraciones profundas y permanentes del peso y de la composición corporal al llegar a la edad adulta. Estos animales, luego del período analizado, tenían acceso a todos los alimentos, pero igual mantenían las alteraciones; mientras que padecer desnutrición luego de estas primeras etapas no generaba alteraciones a largo plazo. Modificaciones dietéticas, endócrinas y físicas en animales, en diversos momentos desde la concepción hasta el destete demostraron cambios persistentes en la función cardiovascular y metabólica de los hijos. (1) Estas experiencias plantearon la existencia de “períodos críticos del desarrollo” o “ventanas de intervención”, donde acciones realizadas en estos períodos pueden tener consecuencias para toda la vida. (11)

Estas primeras experiencias realizadas en animales fueron respaldadas a nivel humano por los trabajos de Alan Lucas en recién nacidos prematuros y de término. (9)(10) Lucas realizó estudios de seguimiento en prematuros y en recién nacidos de término, utilizando como variable la clase de alimentación recibida en la vida postnatal precoz. Estas investigaciones demostraron que el tipo de alimentación temprana recibida tenía diferente impacto en la vida adulta, en riesgo cardiovascular, desarrollo cerebral y longevidad. (4) (12) (13) Se ha observado en recién nacidos de bajo peso al nacer, y de bajo peso al 1er año de vida, una asociación inversamente proporcional de riesgo de hipertensión, diabetes y coronariopatía en la edad adulta. (14) (15) Se señala a la restricción del crecimiento fetal como factor de riesgo de enfermedades en la edad adulta. (12)(16) Si bien el mecanismo íntimo que explique este mayor riesgo no se conoce, se plantea la hipótesis

que en períodos críticos del crecimiento, esta deprivación que sufre el feto, lo conduce a buscar una estrategia para sobrevivir. Enlentecer el crecimiento es una adaptación que le permite la sobrevida, pero esta adaptación tendrá consecuencias permanentes, realizándose la programación metabólica o memoria metabólica, con consecuencias para toda la vida. Se adopta un mecanismo adaptativo “ahorrador”, se selecciona un “metabolismo económico”, que luego va a persistir aunque la oferte de nutrientes sea en el futuro adecuada. (5) También existe evidencia contundente que señala que un aumento de peso excesivo en los 2 primeros años de vida, tiene efecto programador para sobrepeso/obesidad en la adultez. Un crecimiento acelerado (catch-up) en los neonatos de bajo peso al nacer, predispone a obesidad futura y es un factor de riesgo de enfermedad coronaria en la edad adulta. (3) (17) El neonato con peso al nacer mayor a 4.000 g (recién nacido grande para la edad gestacional) también ha demostrado ser un factor de riesgo que contribuye a obesidad en la edad adulta, reflejando la influencia de los genes y la programación precoz por el ambiente intrauterino. (18) La obesidad es una epidemia global, con cifras alarmantes en prevalencia y severidad en todas las poblaciones, sin una clara solución a corto plazo, debiéndose poner el énfasis en su prevención. La promoción de la lactancia materna es una medida efectiva para descender el riesgo de obesidad. (19) (20) Harder señala un descenso de un 4% en el riesgo de sobrepeso por cada mes de lactancia. (21)

Investigaciones Actuales Investigar y comprender estas fascinantes interrelaciones ofrecerá nuevas oportunidades para desarrollar políticas de nutrición poblacional y de salud pública.

SEBAMED

34

Recomendaciones

Hay evidencia suficiente para recomendar:

• No permitir la delgadez extrema en mujeres antes del embarazo, • No permitir el sobrepeso en mujeres antes del embarazo, • Recibir una dieta balanceada durante: • toda la niñez • adolescencia • jóvenes • durante el embarazo • durante la lactancia • Para el mejor crecimiento y desarrollo: • Lactancia materna exclusiva por 6 meses y continuarla hasta por lo menos los 2 años. • Alimentación complementaria adecuada, oportuna, inocua y segura a partir de los 6 meses de vida. • Evitar el sobrepeso (fundamentalmente en los niños que fueron pequeños al nacer).

Actualmente se está investigando intensamente en esta área. Destacamos el proyecto europeo EARNEST, (Early nutrition programmnig Project, www.metabolic-programming.org), proyecto colaborativo europeo en el que participan 38 instituciones de investigación, incluye a 16 países europeos, centralizando la investigación en 9 temas. (11) Este proyecto pretende identificar la alimentación óptima para el período de embarazo, lactancia y alimentación complementaria, para lograr la óptima salud para toda la vida así como el mejor crecimiento y desarrollo. También destacamos la investigación conducida por el Dr. Symonds de la Universidad de Nottingham, quien evalúa los efectos de la manipulación de la dieta durante el embarazo y lactancia, observando sus consecuencias para establecer cual es la dieta ideal para este período de la vida. (22) Políticas de salud adecuadas para este período de la vida, así como educar a las madres en alimentación óptima durante el embarazo y promocionar la lactancia tendrán un enorme impacto en la salud de la población.

CELSIUS VOSTEROL/FERROSTEROL IMPAR ABAJO en lo posible

Octubre 2008 •

en Medicina

Octubre 2008 •

en Medicina

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DE

OLIVEIRA, R

Nutrición Precoz

BIOCARE ENSURE

Ensayos en Animales

Evidencia en Humanos

La idea de la programación en humanos tuvo su origen en ensayos realizados en animales. Widdowson y McCance (9) en la década de los 60, demostraron en animales que los períodos de desnutrición en el período postnatal inmediato, llevaba a alteraciones profundas y permanentes del peso y de la composición corporal al llegar a la edad adulta. Estos animales, luego del período analizado, tenían acceso a todos los alimentos, pero igual mantenían las alteraciones; mientras que padecer desnutrición luego de estas primeras etapas no generaba alteraciones a largo plazo. Modificaciones dietéticas, endócrinas y físicas en animales, en diversos momentos desde la concepción hasta el destete demostraron cambios persistentes en la función cardiovascular y metabólica de los hijos. (1) Estas experiencias plantearon la existencia de “períodos críticos del desarrollo” o “ventanas de intervención”, donde acciones realizadas en estos períodos pueden tener consecuencias para toda la vida. (11)

Estas primeras experiencias realizadas en animales fueron respaldadas a nivel humano por los trabajos de Alan Lucas en recién nacidos prematuros y de término. (9)(10) Lucas realizó estudios de seguimiento en prematuros y en recién nacidos de término, utilizando como variable la clase de alimentación recibida en la vida postnatal precoz. Estas investigaciones demostraron que el tipo de alimentación temprana recibida tenía diferente impacto en la vida adulta, en riesgo cardiovascular, desarrollo cerebral y longevidad. (4) (12) (13) Se ha observado en recién nacidos de bajo peso al nacer, y de bajo peso al 1er año de vida, una asociación inversamente proporcional de riesgo de hipertensión, diabetes y coronariopatía en la edad adulta. (14) (15) Se señala a la restricción del crecimiento fetal como factor de riesgo de enfermedades en la edad adulta. (12)(16) Si bien el mecanismo íntimo que explique este mayor riesgo no se conoce, se plantea la hipótesis

que en períodos críticos del crecimiento, esta deprivación que sufre el feto, lo conduce a buscar una estrategia para sobrevivir. Enlentecer el crecimiento es una adaptación que le permite la sobrevida, pero esta adaptación tendrá consecuencias permanentes, realizándose la programación metabólica o memoria metabólica, con consecuencias para toda la vida. Se adopta un mecanismo adaptativo “ahorrador”, se selecciona un “metabolismo económico”, que luego va a persistir aunque la oferte de nutrientes sea en el futuro adecuada. (5) También existe evidencia contundente que señala que un aumento de peso excesivo en los 2 primeros años de vida, tiene efecto programador para sobrepeso/obesidad en la adultez. Un crecimiento acelerado (catch-up) en los neonatos de bajo peso al nacer, predispone a obesidad futura y es un factor de riesgo de enfermedad coronaria en la edad adulta. (3) (17) El neonato con peso al nacer mayor a 4.000 g (recién nacido grande para la edad gestacional) también ha demostrado ser un factor de riesgo que contribuye a obesidad en la edad adulta, reflejando la influencia de los genes y la programación precoz por el ambiente intrauterino. (18) La obesidad es una epidemia global, con cifras alarmantes en prevalencia y severidad en todas las poblaciones, sin una clara solución a corto plazo, debiéndose poner el énfasis en su prevención. La promoción de la lactancia materna es una medida efectiva para descender el riesgo de obesidad. (19) (20) Harder señala un descenso de un 4% en el riesgo de sobrepeso por cada mes de lactancia. (21)

Investigaciones Actuales Investigar y comprender estas fascinantes interrelaciones ofrecerá nuevas oportunidades para desarrollar políticas de nutrición poblacional y de salud pública.

SEBAMED

34

Recomendaciones

Hay evidencia suficiente para recomendar:

• No permitir la delgadez extrema en mujeres antes del embarazo, • No permitir el sobrepeso en mujeres antes del embarazo, • Recibir una dieta balanceada durante: • toda la niñez • adolescencia • jóvenes • durante el embarazo • durante la lactancia • Para el mejor crecimiento y desarrollo: • Lactancia materna exclusiva por 6 meses y continuarla hasta por lo menos los 2 años. • Alimentación complementaria adecuada, oportuna, inocua y segura a partir de los 6 meses de vida. • Evitar el sobrepeso (fundamentalmente en los niños que fueron pequeños al nacer).

Actualmente se está investigando intensamente en esta área. Destacamos el proyecto europeo EARNEST, (Early nutrition programmnig Project, www.metabolic-programming.org), proyecto colaborativo europeo en el que participan 38 instituciones de investigación, incluye a 16 países europeos, centralizando la investigación en 9 temas. (11) Este proyecto pretende identificar la alimentación óptima para el período de embarazo, lactancia y alimentación complementaria, para lograr la óptima salud para toda la vida así como el mejor crecimiento y desarrollo. También destacamos la investigación conducida por el Dr. Symonds de la Universidad de Nottingham, quien evalúa los efectos de la manipulación de la dieta durante el embarazo y lactancia, observando sus consecuencias para establecer cual es la dieta ideal para este período de la vida. (22) Políticas de salud adecuadas para este período de la vida, así como educar a las madres en alimentación óptima durante el embarazo y promocionar la lactancia tendrán un enorme impacto en la salud de la población.

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Octubre 2008 •

en Medicina

Octubre 2008 •

en Medicina

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DE

OLIVEIRA, R

UNILEVER ADES LEJOS DE CONPAROLE Y EN LO POSIBLE DESPUES !!

SPEFAR DEMIVIS

El Dr. Michael Symonds, de la Universidad Nottingham, dice (22): “lo que tu madre come y como eres alimentado de bebé puede programarte para toda la vida en poseer una óptima salud o no.”

Conclusiones La nutrición durante el período de embarazo y primeros años de vida tiene una acción de “programación” en el desarrollo, el crecimiento y la salud del individuo para toda su vida, extendiéndose a la edad adulta y la vejez. Aunque el mecanismo íntimo de la “programa1. Gluckman P D, Hanson M A, Phil D, Cooper C, and Thornburg K L. Effect of in Utero and Early-Life Conditions on Adult Health and Disease. N Engl J Med 2008;359:61-73. 2. Koletzko B. Complementary foods and development of food allergy. Pediatrics 2000;106(5):1285-1286. 3. Eriksson J G, Forsén T, Tuomilehto J, Osmond C and Barker D. Early growth and coronary heart disease in later life: longitudinal study. BMJ 2001;322:949-953. 4. Marmot M. Aetiology of coronary heart disease. BMJ 2001;323:1261-1262. 5. Ozanne S E, Fernandez-Twinn D, Hales C N. Fetal Growth and Adult Diseases. Seminars in Perinatology 2004;28: 81-87.

ción metabólica” es desconocido, numerosos estudios confirman que además de la predisposición genética, los factores medioambientales en el período perinatal tienen una decisiva influencia a largo plazo sobre la salud y el riesgo de enfermar. Hay en marcha estudios para evaluar cambios en la dieta para corregir modificaciones del fenotipo, abriendo nuevos horizontes y campos de investigación. Comprender el mecanismo íntimo de esta programación permitirá adoptar políticas adecuadas de alimentación para la población mejorando la salud de los individuos.

Bibliografía

6. Owen C G, Whincup P H, Odoki K, Gilg J A, Cook D G. Infant Feeding and Blood Cholesterol: A Study in Adolescents and a Systematic Review. Pediatrics 2002;110:597-608. 7. Bateson P, Barker D, et al. Development plasticity and human health. Nature 2004;430:419-421. 8. Jiang Y, Bressler J, Beaudet A L Epigenetics and human disease. Annu Rev Genomics Hum Genet 2004; 5:479-510.

9. Koletzko B. Early nutrition and its later consequences: new oppoprtunities. In Koletzko B, Dodds P, Akerblom H and Ashwell M. Early nutrition and its later consequences: new oppoprtunities. Advances in experimental medicine and biology. Vol 569. Springer.The Netherlands. 2005.1-12.

10.Lucas A. The developmental origins of adult health and well-beong. In Koletzko B, Dodds P, Akerblom H and Ashwell M. Early nutrition and its later consequences: new oppoprtunities. Advances in experimental medicine and biology. Vol 569. Springer.The Netherlands. 2005. 13-15. 11.Koletzko B, Dodds P, Akerblom H and Ashwell M. Early nutrition and its later consequences: new oppoprtunities. Advances in experimental medicine and biology. Vol 569. Springer.The Netherlands. 2005.

Nota del Editor: El artículo consta de numerosas referencias bibliográficas. Por razones de espacio se publican solo algunas, las restantes se encuentran disponibles en la Editorial y pueden ser solicitadas a tendencias@farmanuario.com

SPEFAR PRODERM

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en Medicina


DE

OLIVEIRA, R

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SPEFAR DEMIVIS

El Dr. Michael Symonds, de la Universidad Nottingham, dice (22): “lo que tu madre come y como eres alimentado de bebé puede programarte para toda la vida en poseer una óptima salud o no.”

Conclusiones La nutrición durante el período de embarazo y primeros años de vida tiene una acción de “programación” en el desarrollo, el crecimiento y la salud del individuo para toda su vida, extendiéndose a la edad adulta y la vejez. Aunque el mecanismo íntimo de la “programa1. Gluckman P D, Hanson M A, Phil D, Cooper C, and Thornburg K L. Effect of in Utero and Early-Life Conditions on Adult Health and Disease. N Engl J Med 2008;359:61-73. 2. Koletzko B. Complementary foods and development of food allergy. Pediatrics 2000;106(5):1285-1286. 3. Eriksson J G, Forsén T, Tuomilehto J, Osmond C and Barker D. Early growth and coronary heart disease in later life: longitudinal study. BMJ 2001;322:949-953. 4. Marmot M. Aetiology of coronary heart disease. BMJ 2001;323:1261-1262. 5. Ozanne S E, Fernandez-Twinn D, Hales C N. Fetal Growth and Adult Diseases. Seminars in Perinatology 2004;28: 81-87.

ción metabólica” es desconocido, numerosos estudios confirman que además de la predisposición genética, los factores medioambientales en el período perinatal tienen una decisiva influencia a largo plazo sobre la salud y el riesgo de enfermar. Hay en marcha estudios para evaluar cambios en la dieta para corregir modificaciones del fenotipo, abriendo nuevos horizontes y campos de investigación. Comprender el mecanismo íntimo de esta programación permitirá adoptar políticas adecuadas de alimentación para la población mejorando la salud de los individuos.

Bibliografía

6. Owen C G, Whincup P H, Odoki K, Gilg J A, Cook D G. Infant Feeding and Blood Cholesterol: A Study in Adolescents and a Systematic Review. Pediatrics 2002;110:597-608. 7. Bateson P, Barker D, et al. Development plasticity and human health. Nature 2004;430:419-421. 8. Jiang Y, Bressler J, Beaudet A L Epigenetics and human disease. Annu Rev Genomics Hum Genet 2004; 5:479-510.

9. Koletzko B. Early nutrition and its later consequences: new oppoprtunities. In Koletzko B, Dodds P, Akerblom H and Ashwell M. Early nutrition and its later consequences: new oppoprtunities. Advances in experimental medicine and biology. Vol 569. Springer.The Netherlands. 2005.1-12.

10.Lucas A. The developmental origins of adult health and well-beong. In Koletzko B, Dodds P, Akerblom H and Ashwell M. Early nutrition and its later consequences: new oppoprtunities. Advances in experimental medicine and biology. Vol 569. Springer.The Netherlands. 2005. 13-15. 11.Koletzko B, Dodds P, Akerblom H and Ashwell M. Early nutrition and its later consequences: new oppoprtunities. Advances in experimental medicine and biology. Vol 569. Springer.The Netherlands. 2005.

Nota del Editor: El artículo consta de numerosas referencias bibliográficas. Por razones de espacio se publican solo algunas, las restantes se encuentran disponibles en la Editorial y pueden ser solicitadas a tendencias@farmanuario.com

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en Medicina


Marcadores cardíacos de lesión

Marcadores Cardíacos de Lesión Dr. Pedro AMONTE

Coordinador del Centro de Terapia Intensiva. Hospital Evangélico, Montevideo, Uruguay.

- Cuando el miocito pierde la integridad de su membrana, macromoléculas intracelulares difunden al intersticio, a los linfáticos, y de allí a la sangre; pudiéndose detectar en sangre periférica. - Estos son los marcadores cardíacos de lesión. Marcadores Cardíacos Existen muchos marcadores cardíacos, pero los más usados actualmente son la CPK-CPK/MB y las Troponinas. Morrow y de Lemos(1) definieron que cualidades debe tener un marcador: • Su resultado debe ser reproducible, estar pronto en un tiempo razonable, con un costo también adecuado. • Debe aportar información que no se tenga ya por la historia, examen clínico y/u otras técnicas. • Con el resultado del marcador, sé deberá tomar una decisión que cambie el tratamiento. Actualmente en cardiología existe enorme cantidad de marcadores en desarrollo, para la mayoría

de los cuales aún no se conoce que rol les corresponde en la práctica diaria. Por esta razón solo analizaremos los actualmente en uso en Uruguay. En el momento actual, de todos los marcadores, los que más cumplen los criterios antedichos son las troponinas. Históricamente hemos usado la CPK y la mioglobina.

Troponinas El complejo de las troponinas regula la contracción del músculo estriado. Está integrado por 3 subunidades: la C, que se une a los iones de Ca; la I se une a la actina e inhibe la interacción de la actina y la miosina (de ahí la I) y la T, que se une a la tropomiosina (al complejo troponina del filamento fino).(2) Aunque la Troponina T y la I están presentes en el músculo esquelético y el cardíaco, son codificadas por diferentes genes en los dos tipos de músculo.(Ver tabla 1) La diferencia en las isoformas se realiza por análisis con anticuerpos monoclonales. La generación actual de anticuerpos en el mercado, no tiene reacciones cruzadas entre las troponinas cardíacas y las troponinas del músculo esquelético.(3) Normalmente, tanto la troponina I como la T no son detectables en personas normales. Ellas aparecen en la sangre cuando el miocito se daña por cualquiera de las siguientes noxas: toxinas, inflamación, trauma o isquemia, con o sin necrosis. Frente a una injuria la primera en liberarse es la troponina Troponina I (isoforma cardíaca Tn I)

N Engl J Med, Vol 346, No. 26 - Junio 27, 2002 - www.nejm.org 38

3 a 4% está en el citoplasma Sólo se expresa en el tejido muscular cardíaco Luego del nacimiento desciende a 0 Isoforma en células musculares rápidas y lentas Octubre 2008 •

del citoplasma, luego a medida que progresa la destrucción celular se van liberando las estructurales. Mientras están en sangre se unen a otras proteínas y van cambiando su composición y morfología (estereométrica). Los distintos fabricantes de reactivos de Troponina I preparan sus anticuerpos contra distintos “derivados de la proteína original”, lo que determina que los niveles de significación y el tiempo de permanencia de niveles elevados luego de una lesión aguda sean distintos según el proveedor que se use. Si se usa Troponina I, el médico debe estar enterado de los valores de significación en el hospital en el que está trabajando. Con la Tn T no se verifica este problema porque existe un solo proveedor a nivel mundial de la misma.(2) Cuando la lesión es aguda (como en la isquemia) comienzan a detectarse alrededor de la 2ª a 4ª hs, alcanzando el máximo entre la 6ª y 18ª hs y permanecen elevadas entre 7 a 10 días la Tn I y hasta 14 días la Tn T.(3) El diagnóstico de infarto requiere la demostración de ascenso o descenso en el tiempo. En caso de una nueva agresión se acepta como significativo un ascenso del 20% en 3-6 hs luego del dolor. Esto es muy importante, ya que cuando se está frente a un paciente con un infarto y repite el dolor en la evolución, usando el criterio cuantitativo antedicho se podrá documentar una reoclusión o extensión del mismo.(4) Cuando la lesión es crónica (como en ICC) y persistente; los niveles alcanzados suelen ser bajos y sin un ascenso y descenso.(5) (cuadro 1) Una pregunta que se plantea frecuentemente es: existe algún nivel normal de troponinas? La respuesta es no. La presencia de las troponinas en sangre es anormal, señalando lesión miocárdica, siempre y cuando la técnica sea correcta, ya que la presencia de fibrina puede dar falso positivo.(2) Esto se mejora con una centrifugación correcta o nueva extracción.

Troponina en la necrosis

• Vida media 2 hs. • Detectable a las 2 y 4 hs del inicio de la necrosis • Pico a las 6-18 hs • Permanece detectable durante 7 días (con las salvedades antedichas) • Se liberan de un modo tiempo específico

Cuadro 1

Wallace en un estudio en población general (sin síntomas) encontró que había personas con troponinas positivas. Estas tenían concomitantemente insuficiencia cardíaca, hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia renal crónica o diabetes.(6) Las troponinas elevadas no marcan la naturaleza de la lesión, solo señalan injuria miocárdica. El cortejo clínico y la evolución en el tiempo de los niveles son los que permiten la interpretación del fenómeno biológico que provocó su ascenso. Por ejemplo en el tromboembolismo pulmonar se normalizan en 48 hs; mientras que en el infarto tardan varios días. Las troponinas son los marcadores actuales más específicos y con elevada sensibilidad detectando lesiones miocárdicas mínimas (microscópicas). La injuria es tanto más grande cuanto mayor el nivel encontrado en sangre y el riesgo es mayor cuánto mayor es el nivel alcanzado.(9) Se utilizan por esta razón como elementos para el pronóstico en todas las enfermedades cardíacas y en la población general.(7) Los niveles de troponina se pueden elevar en: • Infarto de miocardio • Tromboembolismo pulmonar • Insuficiencia cardíaca • Diabetes mellitus • Miocarditis • Miocardiopatías

CELSIUS AMBIX IMPAR ABAJO en lo posible

Troponina T (Tn T)

6 a 8% está en el citoplasma Existe en el músculo esquelético Idem Tabla 1 en Medicina

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Marcadores cardíacos de lesión

Marcadores Cardíacos de Lesión Dr. Pedro AMONTE

Coordinador del Centro de Terapia Intensiva. Hospital Evangélico, Montevideo, Uruguay.

- Cuando el miocito pierde la integridad de su membrana, macromoléculas intracelulares difunden al intersticio, a los linfáticos, y de allí a la sangre; pudiéndose detectar en sangre periférica. - Estos son los marcadores cardíacos de lesión. Marcadores Cardíacos Existen muchos marcadores cardíacos, pero los más usados actualmente son la CPK-CPK/MB y las Troponinas. Morrow y de Lemos(1) definieron que cualidades debe tener un marcador: • Su resultado debe ser reproducible, estar pronto en un tiempo razonable, con un costo también adecuado. • Debe aportar información que no se tenga ya por la historia, examen clínico y/u otras técnicas. • Con el resultado del marcador, sé deberá tomar una decisión que cambie el tratamiento. Actualmente en cardiología existe enorme cantidad de marcadores en desarrollo, para la mayoría

de los cuales aún no se conoce que rol les corresponde en la práctica diaria. Por esta razón solo analizaremos los actualmente en uso en Uruguay. En el momento actual, de todos los marcadores, los que más cumplen los criterios antedichos son las troponinas. Históricamente hemos usado la CPK y la mioglobina.

Troponinas El complejo de las troponinas regula la contracción del músculo estriado. Está integrado por 3 subunidades: la C, que se une a los iones de Ca; la I se une a la actina e inhibe la interacción de la actina y la miosina (de ahí la I) y la T, que se une a la tropomiosina (al complejo troponina del filamento fino).(2) Aunque la Troponina T y la I están presentes en el músculo esquelético y el cardíaco, son codificadas por diferentes genes en los dos tipos de músculo.(Ver tabla 1) La diferencia en las isoformas se realiza por análisis con anticuerpos monoclonales. La generación actual de anticuerpos en el mercado, no tiene reacciones cruzadas entre las troponinas cardíacas y las troponinas del músculo esquelético.(3) Normalmente, tanto la troponina I como la T no son detectables en personas normales. Ellas aparecen en la sangre cuando el miocito se daña por cualquiera de las siguientes noxas: toxinas, inflamación, trauma o isquemia, con o sin necrosis. Frente a una injuria la primera en liberarse es la troponina Troponina I (isoforma cardíaca Tn I)

N Engl J Med, Vol 346, No. 26 - Junio 27, 2002 - www.nejm.org 38

3 a 4% está en el citoplasma Sólo se expresa en el tejido muscular cardíaco Luego del nacimiento desciende a 0 Isoforma en células musculares rápidas y lentas Octubre 2008 •

del citoplasma, luego a medida que progresa la destrucción celular se van liberando las estructurales. Mientras están en sangre se unen a otras proteínas y van cambiando su composición y morfología (estereométrica). Los distintos fabricantes de reactivos de Troponina I preparan sus anticuerpos contra distintos “derivados de la proteína original”, lo que determina que los niveles de significación y el tiempo de permanencia de niveles elevados luego de una lesión aguda sean distintos según el proveedor que se use. Si se usa Troponina I, el médico debe estar enterado de los valores de significación en el hospital en el que está trabajando. Con la Tn T no se verifica este problema porque existe un solo proveedor a nivel mundial de la misma.(2) Cuando la lesión es aguda (como en la isquemia) comienzan a detectarse alrededor de la 2ª a 4ª hs, alcanzando el máximo entre la 6ª y 18ª hs y permanecen elevadas entre 7 a 10 días la Tn I y hasta 14 días la Tn T.(3) El diagnóstico de infarto requiere la demostración de ascenso o descenso en el tiempo. En caso de una nueva agresión se acepta como significativo un ascenso del 20% en 3-6 hs luego del dolor. Esto es muy importante, ya que cuando se está frente a un paciente con un infarto y repite el dolor en la evolución, usando el criterio cuantitativo antedicho se podrá documentar una reoclusión o extensión del mismo.(4) Cuando la lesión es crónica (como en ICC) y persistente; los niveles alcanzados suelen ser bajos y sin un ascenso y descenso.(5) (cuadro 1) Una pregunta que se plantea frecuentemente es: existe algún nivel normal de troponinas? La respuesta es no. La presencia de las troponinas en sangre es anormal, señalando lesión miocárdica, siempre y cuando la técnica sea correcta, ya que la presencia de fibrina puede dar falso positivo.(2) Esto se mejora con una centrifugación correcta o nueva extracción.

Troponina en la necrosis

• Vida media 2 hs. • Detectable a las 2 y 4 hs del inicio de la necrosis • Pico a las 6-18 hs • Permanece detectable durante 7 días (con las salvedades antedichas) • Se liberan de un modo tiempo específico

Cuadro 1

Wallace en un estudio en población general (sin síntomas) encontró que había personas con troponinas positivas. Estas tenían concomitantemente insuficiencia cardíaca, hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia renal crónica o diabetes.(6) Las troponinas elevadas no marcan la naturaleza de la lesión, solo señalan injuria miocárdica. El cortejo clínico y la evolución en el tiempo de los niveles son los que permiten la interpretación del fenómeno biológico que provocó su ascenso. Por ejemplo en el tromboembolismo pulmonar se normalizan en 48 hs; mientras que en el infarto tardan varios días. Las troponinas son los marcadores actuales más específicos y con elevada sensibilidad detectando lesiones miocárdicas mínimas (microscópicas). La injuria es tanto más grande cuanto mayor el nivel encontrado en sangre y el riesgo es mayor cuánto mayor es el nivel alcanzado.(9) Se utilizan por esta razón como elementos para el pronóstico en todas las enfermedades cardíacas y en la población general.(7) Los niveles de troponina se pueden elevar en: • Infarto de miocardio • Tromboembolismo pulmonar • Insuficiencia cardíaca • Diabetes mellitus • Miocarditis • Miocardiopatías

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Troponina T (Tn T)

6 a 8% está en el citoplasma Existe en el músculo esquelético Idem Tabla 1 en Medicina

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Marcadores cardíacos de lesión

AMONTE P Prevalencia de Infarto TN(+) y CPK/MB(+) CPK (+) CPK (-) Total

Tn (+) 296 242 538

Tn (-) 31 1282 1313

Roger Redefinition of infartion, prospective evaluation in the community (Circulation 2006;114:790-797)

Sensibilidad Sensibilidad

Troponina I 57% VPN 98% 37 % VPN 83% RR 5.7 (1.8-19)

Total 327 1254 1851

Tabla 2

Troponina T 47% 44% VPN 85% RR 3.8 (2,5-5.5) Tabla 3

Relación entre riesgo y antecedentes del paciente

Elementos clínicos(13) Edad > 65 años Hipertensión Diabetes IAM previo TnT positiva

Riesgo 1.78 (0.95-3.24) 1.45 (0.8-2.63) 1.52 (0.87-2.64) 1.6 (0.9-2.86) 2.28 (1.17-4.46)

Tabla 4

• Cirugía cardíaca • Traumatismos cardíacos • Post-angioplastia • Marcapasos • Enfermedad neurológica aguda • Insuf. Renal • Insuf. Respiratoria • Sepsis • Quemados de más del 30% La troponina no es por tanto, diagnóstica de enfermedad coronaria, fuera de contexto de una posible isquemia. Los valores elevados deben hacer descartar otras patologías. Los resultados se deben interpretar de acuerdo al contexto clínico del paciente, de la información

Gráfica 1 40

Cardiology Clinics, November 2005, Vol 23, No. 4, Elsevier Saunders

Pt at Risk Pos cTnT Neg cTnT

37 32 30 29 28 27 25 21 18 17 15 14 8 360 355 353 345 344 343 272 260 250 224 200 183 84

Cardiology Clinics, November 2005, Vol 23, No. 4, Elsevier Saunders Gráfica 2

proveniente de otras técnicas y de la curva en el tiempo (en caso de persistir las dudas). En el contexto de un sindrome coronario agudo con dolor de reposo, que ya calmó, electrocardiograma no diagnóstico o normal, clásicamente teníamos pacientes con CPK/MB normal o elevada al nivel de significación. Estos últimos tenían un infarto no Q, los primeros isquemia inestable. Con el advenimiento de las troponinas, se encontraron enfermos con Tn positivas y CPK negativas. Estos enfermos tienen un riesgo de infarto, necesidad de revascularización y muerte cardíaca aumentada, por lo cual la troponina elevada establece un riesgo diferente. Aún más, el riesgo es tanto mayor cuanto mayor es el nivel encontrado de las mismas.(8, 9) Aquellos enfermos que tienen CPK/ MB elevada, se asocian a niveles de troponina claramente superiores a los niveles de significación. Estos enfermos tienen un riesgo aún mayor (Ver tabla 2).

Predicción de muerte o infarto luego de dolor agudo

La sensibilidad basal aumenta mucho cuando las medidas se hacen seriadas, sin perder especificidad, pasando de 39% a 93% la T, y la I,(11) para el infarto con ECG no diagnóstico. Ball, en un metaanálisis (Ann Emer Med 2001; 37:348-352) encontró sensibilidad inicial de 44% para la Tn T y de 45% para la Tn I, que pasó a que pasó a 98% (Ver tabla 3). Destacamos especialmente el Valor Predictivo Negativo (VPN) muy alto de ambas troponinas. El VPN es la probabilidad que tiene una persona de estar sana cuando un examen ha dado negativo. Cuando el paciente viene a emergencia con dolor torácico y tiene ECG normal y la troponina fue anormal, Lindhal(12) encontró un 5% de muerte o Octubre 2008 •

en Medicina

Infarto no fatal a 5 meses, Galvani encontró un 5% de muerte o Infarto no fatal a 30 días, de Filippi(13) encontró un 33% de eventos adversos a 1 año, contra 13% del control TnT negativo, por consiguiente el valor de la troponina guarda correlación con el pronóstico a corto y mediano plazo en pacientes con isquemia aguda independientemente del electrocardiograma (Ver tabla 4). La correlación del nivel de troponina con las coronariografías, muestra que: • Las lesiones son más complejas en los pacientes con elevación de troponinas. • Suelen ser múltiples, largas e irregulares, y justifica que el tratamiento más agresivo sea mejor. El aumento del riesgo en un paciente que tiene troponina positiva es independiente de otros predictores de riesgo.(9, 14) Este riesgo es tanto mayor cuanto más alta es la troponina y se complementa con los que aportan falla cardíaca, desnivel del ST y la edad.(9) Por tanto las troponinas se deben integrar a los demás elementos clínicos y electrocardiográficos para una correcta estratificación del riesgo global del paciente (existen distintos scores a estos efectos). No recomendamos tomar decisiones basadas solamente en el nivel de troponina, como tampoco recomendamos que frente a una isquemia de alto riesgo por la clínica o el electrocardiograma se espere el resultado de cualquier marcador (como la troponina) para iniciar el tratamiento antiisquémico.

¿Cuál es el nivel que hay que considerar anormal? Se debe tomar como anormal aquel nivel mínimo detectable por encima del 99% de la población normal, con un coeficiente de variación menor al 10%. (Alpert JS, www.ifcc.org) En general es el

límite de sensibilidad de los reactivos en el momento actual. Wallace(14) estudiando la prevalencia y determinantes de elevación de TnT en la población general, encontró que 41 personas de 3557 (1.15%) tenían TnT detectable. Cuando se tomaron las 1060 personas que no tenían ni diabetes, ni hipertensión, ni hipertrofia ventricular izquierda, ni insuficiencia cardíaca, ni FEVI baja, ni antecedentes de IAM, ninguno tuvo la TnT elevada. Zethelius8, estudiando la sangre extraída hace 10 años de una población genéticamente homogénea, en la que fallecieron 315 de 1135, encontró que el nivel cada vez más alto de troponina (de hace 10 años) subía el riesgo de muerte cardiovascular de 1.77 a 2.85 y 4.46, respectivamente. Ya que Alpert entre los valores 0.01/0.03 halló algunos pacientes con enfermedad cardíaca, se recomienda usar 0.01 mcg, como límite de riesgo, al ser este el nivel que afecta el pronóstico de cualquier enfermedad cardíaca. Para la TnI es variable con el proveedor recomendándose elegir el más bajo nivel de detección con el menor coeficiente de variación (SEC/ACC), nunca seleccionar un proveedor qué tenga un coeficiente de variación mayor de 10%.

Definición universal de infarto(15)

Se considera la detección de un ascenso de algún marcador cardíaco (preferentemente la troponina T o I), asociado a evidencia de isquemia. El nivel de Troponina para hacer el diagnóstico de infarto debe ser por lo menos una vez superior al 99% del valor de referencia, con un coeficiente de variación menor al 10% en las primeras 24 hs. Por lo menos se debe constatar uno de los siguientes hallazgos: • Síntomas de isquemia • Electrocardiograma con:

SPEFAR WELLMAN

Octubre 2008 •

en Medicina

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Marcadores cardíacos de lesión

AMONTE P Prevalencia de Infarto TN(+) y CPK/MB(+) CPK (+) CPK (-) Total

Tn (+) 296 242 538

Tn (-) 31 1282 1313

Roger Redefinition of infartion, prospective evaluation in the community (Circulation 2006;114:790-797)

Sensibilidad Sensibilidad

Troponina I 57% VPN 98% 37 % VPN 83% RR 5.7 (1.8-19)

Total 327 1254 1851

Tabla 2

Troponina T 47% 44% VPN 85% RR 3.8 (2,5-5.5) Tabla 3

Relación entre riesgo y antecedentes del paciente

Elementos clínicos(13) Edad > 65 años Hipertensión Diabetes IAM previo TnT positiva

Riesgo 1.78 (0.95-3.24) 1.45 (0.8-2.63) 1.52 (0.87-2.64) 1.6 (0.9-2.86) 2.28 (1.17-4.46)

Tabla 4

• Cirugía cardíaca • Traumatismos cardíacos • Post-angioplastia • Marcapasos • Enfermedad neurológica aguda • Insuf. Renal • Insuf. Respiratoria • Sepsis • Quemados de más del 30% La troponina no es por tanto, diagnóstica de enfermedad coronaria, fuera de contexto de una posible isquemia. Los valores elevados deben hacer descartar otras patologías. Los resultados se deben interpretar de acuerdo al contexto clínico del paciente, de la información

Gráfica 1 40

Cardiology Clinics, November 2005, Vol 23, No. 4, Elsevier Saunders

Pt at Risk Pos cTnT Neg cTnT

37 32 30 29 28 27 25 21 18 17 15 14 8 360 355 353 345 344 343 272 260 250 224 200 183 84

Cardiology Clinics, November 2005, Vol 23, No. 4, Elsevier Saunders Gráfica 2

proveniente de otras técnicas y de la curva en el tiempo (en caso de persistir las dudas). En el contexto de un sindrome coronario agudo con dolor de reposo, que ya calmó, electrocardiograma no diagnóstico o normal, clásicamente teníamos pacientes con CPK/MB normal o elevada al nivel de significación. Estos últimos tenían un infarto no Q, los primeros isquemia inestable. Con el advenimiento de las troponinas, se encontraron enfermos con Tn positivas y CPK negativas. Estos enfermos tienen un riesgo de infarto, necesidad de revascularización y muerte cardíaca aumentada, por lo cual la troponina elevada establece un riesgo diferente. Aún más, el riesgo es tanto mayor cuanto mayor es el nivel encontrado de las mismas.(8, 9) Aquellos enfermos que tienen CPK/ MB elevada, se asocian a niveles de troponina claramente superiores a los niveles de significación. Estos enfermos tienen un riesgo aún mayor (Ver tabla 2).

Predicción de muerte o infarto luego de dolor agudo

La sensibilidad basal aumenta mucho cuando las medidas se hacen seriadas, sin perder especificidad, pasando de 39% a 93% la T, y la I,(11) para el infarto con ECG no diagnóstico. Ball, en un metaanálisis (Ann Emer Med 2001; 37:348-352) encontró sensibilidad inicial de 44% para la Tn T y de 45% para la Tn I, que pasó a que pasó a 98% (Ver tabla 3). Destacamos especialmente el Valor Predictivo Negativo (VPN) muy alto de ambas troponinas. El VPN es la probabilidad que tiene una persona de estar sana cuando un examen ha dado negativo. Cuando el paciente viene a emergencia con dolor torácico y tiene ECG normal y la troponina fue anormal, Lindhal(12) encontró un 5% de muerte o Octubre 2008 •

en Medicina

Infarto no fatal a 5 meses, Galvani encontró un 5% de muerte o Infarto no fatal a 30 días, de Filippi(13) encontró un 33% de eventos adversos a 1 año, contra 13% del control TnT negativo, por consiguiente el valor de la troponina guarda correlación con el pronóstico a corto y mediano plazo en pacientes con isquemia aguda independientemente del electrocardiograma (Ver tabla 4). La correlación del nivel de troponina con las coronariografías, muestra que: • Las lesiones son más complejas en los pacientes con elevación de troponinas. • Suelen ser múltiples, largas e irregulares, y justifica que el tratamiento más agresivo sea mejor. El aumento del riesgo en un paciente que tiene troponina positiva es independiente de otros predictores de riesgo.(9, 14) Este riesgo es tanto mayor cuanto más alta es la troponina y se complementa con los que aportan falla cardíaca, desnivel del ST y la edad.(9) Por tanto las troponinas se deben integrar a los demás elementos clínicos y electrocardiográficos para una correcta estratificación del riesgo global del paciente (existen distintos scores a estos efectos). No recomendamos tomar decisiones basadas solamente en el nivel de troponina, como tampoco recomendamos que frente a una isquemia de alto riesgo por la clínica o el electrocardiograma se espere el resultado de cualquier marcador (como la troponina) para iniciar el tratamiento antiisquémico.

¿Cuál es el nivel que hay que considerar anormal? Se debe tomar como anormal aquel nivel mínimo detectable por encima del 99% de la población normal, con un coeficiente de variación menor al 10%. (Alpert JS, www.ifcc.org) En general es el

límite de sensibilidad de los reactivos en el momento actual. Wallace(14) estudiando la prevalencia y determinantes de elevación de TnT en la población general, encontró que 41 personas de 3557 (1.15%) tenían TnT detectable. Cuando se tomaron las 1060 personas que no tenían ni diabetes, ni hipertensión, ni hipertrofia ventricular izquierda, ni insuficiencia cardíaca, ni FEVI baja, ni antecedentes de IAM, ninguno tuvo la TnT elevada. Zethelius8, estudiando la sangre extraída hace 10 años de una población genéticamente homogénea, en la que fallecieron 315 de 1135, encontró que el nivel cada vez más alto de troponina (de hace 10 años) subía el riesgo de muerte cardiovascular de 1.77 a 2.85 y 4.46, respectivamente. Ya que Alpert entre los valores 0.01/0.03 halló algunos pacientes con enfermedad cardíaca, se recomienda usar 0.01 mcg, como límite de riesgo, al ser este el nivel que afecta el pronóstico de cualquier enfermedad cardíaca. Para la TnI es variable con el proveedor recomendándose elegir el más bajo nivel de detección con el menor coeficiente de variación (SEC/ACC), nunca seleccionar un proveedor qué tenga un coeficiente de variación mayor de 10%.

Definición universal de infarto(15)

Se considera la detección de un ascenso de algún marcador cardíaco (preferentemente la troponina T o I), asociado a evidencia de isquemia. El nivel de Troponina para hacer el diagnóstico de infarto debe ser por lo menos una vez superior al 99% del valor de referencia, con un coeficiente de variación menor al 10% en las primeras 24 hs. Por lo menos se debe constatar uno de los siguientes hallazgos: • Síntomas de isquemia • Electrocardiograma con:

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AMONTE P

Gráfica 3

N Engl J Med, Vol 346, No. 26 - Junio 27, 2002 - www.nejm.org

- Isquemia nueva: elevación del ST en el punto J en dos derivaciones contiguas que sea mayor de 0,2 mV en hombres, 0.15 mV en mujeres en V2-V3; o 0.1 mV en todas las demás derivaciones. - Descenso recto o descendente de 0.05 mV en dos derivaciones contiguas y/o inversión de T mayor de 0.1 mV en derivaciones con R/S>1 (esto debe ser en ausencia de BRI o HVI). Derivaciones contiguas son (DII, DIII, AVF), (DI, AVL), (V4 a V6)

• Que se ponga en evidencia una nueva pérdida de miocardio viable o nueva alteración de la motilidad parietal, por cualquier técnica de imagen. Con esta definición se aumenta el número de infartos no Q y disminuye el número de anginas inestables, al incorporar los micro-infartos al capítulo de los infartos, hasta ahora considerados como anginas inestables. Esta definición cambia la mortalidad y los pronósticos conocidos hasta ahora y el encare global del paciente. Esta definición existe, pero en la práctica no es aceptada universalmente.(10) Veronique Roger de la Clínica Mayo, estudiando cuadros coronarios agudos en el Olmsted County en Rochester, publicó un análisis de los diagnósticos y cierre de historia con Tn, CPK y CPK/ MB. La sensibilidad de las troponinas fue 70% mayor que CPK y 40% más que CPK/MB. Al alta solo el 42% de los pacientes cerrados como infarto tenían la Tn positiva, mientras que el 74% tenían la CPK positiva, mostrando que los médicos de la clínica aún no han adoptado la nueva definición. Lo inverso sucedió en los cierres de las anginas inestables. Se acepta que tiene un infarto aquel paciente que presente un valor de troponina T igual a 0.1 mg/L (nivel al cual la CPK/MB suele dar positiva); entre 0.01 y 0.09 tiene un daño miocárdico mínimo, lo cual implica que necesita determinado tratamiento, mayor indicación de revascularización mecánica y peor pronóstico que la angina inestable con Tn negativa.

Usos clínicos de las troponinas Las troponinas se usan para diagnóstico de injuria cardíaca, (valorar el grado) y en cardiopatía isquémica aguda para indicar algunos tratamientos. Además se usan como indicadores de riesgo en otras enfermedades. Analizaremos su uso en el Departamento de Emergencia y en la Unidad Coronaria, en hemodinamia y cirugía cardíaca, en la insuficiencia cardíaca y renal, en el TEP y postangioplastia. En el Departamento de Emergencia

N Engl J Med, Vol 346, No. 26 - Junio 27, 2002 - www.nejm.org

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Cuando se está trabajando en el contexto de una posible isquemia, para confirmar o descartar un infarto, las determinaciones deben incluir valores obtenidos a las 6-9 hs del inicio de los síntomas a los efectos de tener la máxima sensibilidad. Si este tiempo no es claro, se tomará como referencia la llegada a emergencia. En emergencia, se pueden usar para diagnóstico o establecer riesgo. Octubre 2008 •

en Medicina

- Historia típica (alta probabilidad). Enfermo con dolor típico o altamente sugestivo, con trastornos variables en el tiempo del ST y/o arritmia o compromiso hemodinámico (probabilidad alta). Se deben ingresar a terapia intensiva para iniciar el tratamiento antiisquémico. El resultado de la troponina, agregará poco para el diagnóstico del enfermo porque clínicamente es de alto riego. Pero la elevación de las troponinas marca que tiene una anatomía de lesiones más complejas, con más trombo y flujo TIMI más bajo.(16) Ahora bien, si el enfermo es el mismo pero el dolor fue hace 12 hs, no se le hizo un ECG en ese momento, y ahora es normal; la troponina lo coloca en un grupo de riesgo aumentado; riesgo que es mayor cuanto mayor es el nivel alcanzado.(9) La presencia de troponinas positivas en este contexto multiplica por 4 el riesgo de muerte o nuevo infarto (guía AHA/ACC 2007), pero además agrega cambios en el tratamiento, ya que está demostrado que evolucionan mejor: 1.los enfermos que reciben heparinas de bajo pero molecular o fondaparinux, que la heparina no fraccionada. 2.los que reciben revascularización mecánica y dentro de estos los que además reciben inhibidores IIb/IIIa. Antman establece que debían revascularizarse mecánicamente los que tengan niveles intermedios, ya que los niveles muy bajos no cambian su evolución porque la lesión presente es mínima, como tampoco los muy altos porque el daño es muy severo. Los enfermos con Tn negativa, salvo que una prueba funcional muestre isquemia a bajas cargas (por debajo de 4 metz o menos del 75% de la frecuencia para la edad) no necesitan revascularización mecánica. - Historia atípica (baja probabilidad). Con ventana de tiempo suficiente, un paciente que no haya repetido el dolor, el ECG sea normal (o cambios mínimos de T) o no haya cambiado, con trastornos crónicos previos, se podrá dar de alta de la Emergencia si la Troponina permanece negativa luego de las 6 hs (por su alto VPN), para un seguimiento ambulatorio, si no se tiene la posibilidad de un test funcional en emergencia. Si la troponina está elevada Hamm(17) demostró que el pronóstico de estos enfermos es distinto según tengan cualquiera de las 2 troponinas elevadas, respecto a aquellos que no la tienen. Cabe considerar que en este contexto no todos los enfermos con Tn positivas van a ser coronarios; basta recordar que el TEP se puede presentar con dolor precordial, disnea y ECG no muy cambiado y tener Tn elevadas por 48 hs(22) y también en la insuficiencia cardíaca. En ambos casos es un marcador de gravedad y los cuadros se diferencian del IAM por la curva temporal. En la insuficiencia cardíaca se ven niveles bajos que no descienden (Guias AHA/ACC 2007). Octubre 2008 •

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- Isquemia nueva: elevación del ST en el punto J en dos derivaciones contiguas que sea mayor de 0,2 mV en hombres, 0.15 mV en mujeres en V2-V3; o 0.1 mV en todas las demás derivaciones. - Descenso recto o descendente de 0.05 mV en dos derivaciones contiguas y/o inversión de T mayor de 0.1 mV en derivaciones con R/S>1 (esto debe ser en ausencia de BRI o HVI). Derivaciones contiguas son (DII, DIII, AVF), (DI, AVL), (V4 a V6)

• Que se ponga en evidencia una nueva pérdida de miocardio viable o nueva alteración de la motilidad parietal, por cualquier técnica de imagen. Con esta definición se aumenta el número de infartos no Q y disminuye el número de anginas inestables, al incorporar los micro-infartos al capítulo de los infartos, hasta ahora considerados como anginas inestables. Esta definición cambia la mortalidad y los pronósticos conocidos hasta ahora y el encare global del paciente. Esta definición existe, pero en la práctica no es aceptada universalmente.(10) Veronique Roger de la Clínica Mayo, estudiando cuadros coronarios agudos en el Olmsted County en Rochester, publicó un análisis de los diagnósticos y cierre de historia con Tn, CPK y CPK/ MB. La sensibilidad de las troponinas fue 70% mayor que CPK y 40% más que CPK/MB. Al alta solo el 42% de los pacientes cerrados como infarto tenían la Tn positiva, mientras que el 74% tenían la CPK positiva, mostrando que los médicos de la clínica aún no han adoptado la nueva definición. Lo inverso sucedió en los cierres de las anginas inestables. Se acepta que tiene un infarto aquel paciente que presente un valor de troponina T igual a 0.1 mg/L (nivel al cual la CPK/MB suele dar positiva); entre 0.01 y 0.09 tiene un daño miocárdico mínimo, lo cual implica que necesita determinado tratamiento, mayor indicación de revascularización mecánica y peor pronóstico que la angina inestable con Tn negativa.

Usos clínicos de las troponinas Las troponinas se usan para diagnóstico de injuria cardíaca, (valorar el grado) y en cardiopatía isquémica aguda para indicar algunos tratamientos. Además se usan como indicadores de riesgo en otras enfermedades. Analizaremos su uso en el Departamento de Emergencia y en la Unidad Coronaria, en hemodinamia y cirugía cardíaca, en la insuficiencia cardíaca y renal, en el TEP y postangioplastia. En el Departamento de Emergencia

N Engl J Med, Vol 346, No. 26 - Junio 27, 2002 - www.nejm.org

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Cuando se está trabajando en el contexto de una posible isquemia, para confirmar o descartar un infarto, las determinaciones deben incluir valores obtenidos a las 6-9 hs del inicio de los síntomas a los efectos de tener la máxima sensibilidad. Si este tiempo no es claro, se tomará como referencia la llegada a emergencia. En emergencia, se pueden usar para diagnóstico o establecer riesgo. Octubre 2008 •

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- Historia típica (alta probabilidad). Enfermo con dolor típico o altamente sugestivo, con trastornos variables en el tiempo del ST y/o arritmia o compromiso hemodinámico (probabilidad alta). Se deben ingresar a terapia intensiva para iniciar el tratamiento antiisquémico. El resultado de la troponina, agregará poco para el diagnóstico del enfermo porque clínicamente es de alto riego. Pero la elevación de las troponinas marca que tiene una anatomía de lesiones más complejas, con más trombo y flujo TIMI más bajo.(16) Ahora bien, si el enfermo es el mismo pero el dolor fue hace 12 hs, no se le hizo un ECG en ese momento, y ahora es normal; la troponina lo coloca en un grupo de riesgo aumentado; riesgo que es mayor cuanto mayor es el nivel alcanzado.(9) La presencia de troponinas positivas en este contexto multiplica por 4 el riesgo de muerte o nuevo infarto (guía AHA/ACC 2007), pero además agrega cambios en el tratamiento, ya que está demostrado que evolucionan mejor: 1.los enfermos que reciben heparinas de bajo pero molecular o fondaparinux, que la heparina no fraccionada. 2.los que reciben revascularización mecánica y dentro de estos los que además reciben inhibidores IIb/IIIa. Antman establece que debían revascularizarse mecánicamente los que tengan niveles intermedios, ya que los niveles muy bajos no cambian su evolución porque la lesión presente es mínima, como tampoco los muy altos porque el daño es muy severo. Los enfermos con Tn negativa, salvo que una prueba funcional muestre isquemia a bajas cargas (por debajo de 4 metz o menos del 75% de la frecuencia para la edad) no necesitan revascularización mecánica. - Historia atípica (baja probabilidad). Con ventana de tiempo suficiente, un paciente que no haya repetido el dolor, el ECG sea normal (o cambios mínimos de T) o no haya cambiado, con trastornos crónicos previos, se podrá dar de alta de la Emergencia si la Troponina permanece negativa luego de las 6 hs (por su alto VPN), para un seguimiento ambulatorio, si no se tiene la posibilidad de un test funcional en emergencia. Si la troponina está elevada Hamm(17) demostró que el pronóstico de estos enfermos es distinto según tengan cualquiera de las 2 troponinas elevadas, respecto a aquellos que no la tienen. Cabe considerar que en este contexto no todos los enfermos con Tn positivas van a ser coronarios; basta recordar que el TEP se puede presentar con dolor precordial, disnea y ECG no muy cambiado y tener Tn elevadas por 48 hs(22) y también en la insuficiencia cardíaca. En ambos casos es un marcador de gravedad y los cuadros se diferencian del IAM por la curva temporal. En la insuficiencia cardíaca se ven niveles bajos que no descienden (Guias AHA/ACC 2007). Octubre 2008 •

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AMONTE P

Existen en el mercado dos tipos de pruebas para ambos tipos de Troponinas, cualitativas o cuantitativas. En emergencia para clasificar enfermos de diagnóstico dudoso se puede usar el test cualitativo sobretodo aquellos servicios que tienen poco movimiento en los que no tiene sentido montar una estructura costosa. Pero para los enfermos que tienen una patología conocida y se van a resolver conductas o valorar evoluciones, se deben hacer pruebas cuantitativas. Si se tiene un rápido resultado del test, las troponinas positivas definen (mientras se prepara la sala de hemodinamia o la perfusión): 1.menor probabilidad de recanalización con trombolisis respecto a la revascularización mecánica, 2.además que con la angioplastia habrá menos posibilidad de recanalización, peor flujo Timi posterior y mayor chance de complicaciones isquémicas en la evolución (Giannitsis E)20. Esto se debe a que si están elevadas al inicio probablemente ya pasaron 4 hs o más desde el inicio del infarto o hubo un IAM previo confundido con angina inestable. Si se está en una unidad del interior del país se harán los fibrinolíticos y se planeará el traslado cuando el enfermo esté hemodinámicamente estable por la posibilidad, que necesite una revascularización mecánica por reoclusión. Cuando se esté ante un paciente con dolor, elevación del ST, Troponinas positivas y coronariografía normal o con lesiones no significativas, se deberá pensar la posibilidad de una miocarditis. Cuando un paciente tenga clínica y electrocardio-

gráficamente un infarto con sobreelevación del ST, trastornos en la ventriculografía y coronarias normales con troponinas normales (luego de la CACG) o escasamente elevadas se trata de un Tako-Tsubo. En la Unidad Coronaria

En la evolución de un infarto (revascularizado o no) promedialmente a los 4 o 5 días se puede producir extensión o reoclusión. El paciente tiene dolor con ECG ya patológico (que baja mucho la sensibilidad), la diferenciación de un dolor pericárdico (pericarditis epistenocárdica) o isquemia se basará en la presencia o no de re-elevación de marcadores. Las Troponinas ya estarán elevadas por el primer episodio, solo se podrán usar demostrando que sube un 30% la concentración entre la primera medida y las tomadas luego de las 6 hs del nuevo dolor. Mucho más literatura avala para esta situación el uso de la CPK/MB que al 3er día tiene que estar normalizada, por lo cual cualquier aumento es anormal. Deseo destacar que la normalidad de cualquiera de los dos marcadores deberá dar una seguridad relativa, ya que el hematoma intramiocárdico que precede a la complicación mecánica da dolor y es con marcadores negativos. En Hemodinamia

La angioplastia somete al miocardio a isquemia por la oclusión del procedimiento y eventualmente por desprendimiento de material distal. Por con-

Cuadro 2 44

Octubre 2008 •

en Medicina

vención se acepta que se puede hacer diagnóstico de infarto periprocedimento cuando las troponinas se hayan elevado 3 veces por encima de la referencia normal de coordinación o el nivel que tenía el paciente cuando estuviese elevada por la patología que indicó la angioplastia (Guías ACC/ AHAS 2007). En Cirugía Cardíaca

El diagnóstico se hará con un nivel 5 veces superior, asociado a una Q nueva patológica o BRI. Las Q patológicas son: 1.cualquier Q de V2-3; 2.cualquier Q >0,03 seg, con una profundidad <0.1 mV en dos derivaciones contiguas DI, AVL, V4 a V6, DII, DIII, AVF En la insuficiencia cardíaca

En el registro Acute Decompensate Heart Failure Nacional Registry (ADHERE) a 67924 pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada se le midieron las TnI o TnT, 4240 pacientes tuvieron una u otra positivas (6,2%). Los que la tuvieron positiva tuvieron una mortalidad intrahospitalaria de 8% contra 2,7% de los negativos (p <0.001); la diferencia se hace evidente desde el primer día, es tanto mayor el riesgo cuanto mayor sea el valor de Tn. La presencia de las mismas elevadas no se debe a isquemia de origen coronario. El 53% de los enfermos tenían como causa de su insuficiencia cardíaca la enfermedad coronaria crónica, este antecedente no se comportó como un predictor de la elevación de las troponinas, ni de mortalidad. La mortalidad fue de 8,4% para los pacientes con insuficiencia cardíaca de origen coronario y de 7,4% para los demás cuando las Tn eran positivas, y de 2,8% y 2% en los que las troponinas eran normales, respectivamente.(18) Fonarow(19) encontró que cuando un paciente concurre con una insuficiencia cardíaca descompensada al servicio de emergencia y tiene una presión sistólica menor de 115 mmHg, la azoemia mayor de 43 mg/dL, y la creatininemia mayor de 2,75 mg/dL, la mortalidad intrahospitalaria supera el 22%; en estos pacientes la Tn no agrega nada. Pero si la presión sistólica supera 160 mmHg, la azoemia es inferior a 0.30 mg/dL y la troponina da negativa se podría dar de alta en 24 hs, sin elementos adversos en los próximas 30 días. En resumen, varias comunicaciones (Basel, Effect, Ritz-4) convergen en que la troponina elevada determina mayor riesgo pero no diagnostica enfermedad isquémica. Si son negativas, se puede manejar el paciente en una zona de bajos recursos con alta temprana. Por el contrario su elevaOctubre 2008 •

en Medicina

Figure 1. Mortality According to Number of Days in the Hospital and Troponin Status at presentation. P<0.001 by the log-rank test. dashed lines show 95% confidence intervals. N Engl J Med 358;20 - May 15, 2008 - www.nejm.org

ción implica derivar al paciente a una unidad de tratamiento intensivo de insuficiencia cardíaca. A pesar de lo dicho, la determinación sistemática de las Troponinas en pacientes con insuficiencia cardíaca, aguda o crónica, está por establecerse. En insuficiencia renal

La causa más frecuente de muerte en los pacientes con insuficiencia renal (IRC) es la cardíaca. Dentro de las enfermedades cardiacas la coronaria es la prevalente; si el paciente tiene un cuadro compatible con isquemia, las Tn se deberán interpretar como frente a un enfermo común. Aviles en 7033 pacientes de un ensayo de abciximab, relacionó la TnT con la creatininemia en forma continua. Encontró que la TnT por encima de nivel es un marcador de riesgo, no relacionado con el grado de insuficiencia renal. Podemos concluir que con los nuevos reactivos no hay que pensar en reacciones cruzadas, las troponinas marcan injuria miocárdica. Ello no quiere decir que la misma sea de origen isquémico, pero invariablemente se deben a lesiones comprobables en el miocardio. Khan en un meta-análisis de 28 estudios en donde se recolectaron 3931 pacientes, encontró que la elevación de las Tn claramente se relacionó con la probabilidad de muerte. En el estudio Gusto IV, los pacientes con Tn positivas e insuficiencia renal, claramente tenían mayor mortalidad. En este contexto la troponina I está menos veces aumentada que la T, lo cual muy probablemente se deba a “dilución” de los epítopes de la I en la IRC. Las elevaciones “crónicas” de las Tn en la IRC son un elemento de mal pronóstico; el nivel basal debe estar claramente consignado en la historia, ya que será la referencia a partir del cual se valo45


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Existen en el mercado dos tipos de pruebas para ambos tipos de Troponinas, cualitativas o cuantitativas. En emergencia para clasificar enfermos de diagnóstico dudoso se puede usar el test cualitativo sobretodo aquellos servicios que tienen poco movimiento en los que no tiene sentido montar una estructura costosa. Pero para los enfermos que tienen una patología conocida y se van a resolver conductas o valorar evoluciones, se deben hacer pruebas cuantitativas. Si se tiene un rápido resultado del test, las troponinas positivas definen (mientras se prepara la sala de hemodinamia o la perfusión): 1.menor probabilidad de recanalización con trombolisis respecto a la revascularización mecánica, 2.además que con la angioplastia habrá menos posibilidad de recanalización, peor flujo Timi posterior y mayor chance de complicaciones isquémicas en la evolución (Giannitsis E)20. Esto se debe a que si están elevadas al inicio probablemente ya pasaron 4 hs o más desde el inicio del infarto o hubo un IAM previo confundido con angina inestable. Si se está en una unidad del interior del país se harán los fibrinolíticos y se planeará el traslado cuando el enfermo esté hemodinámicamente estable por la posibilidad, que necesite una revascularización mecánica por reoclusión. Cuando se esté ante un paciente con dolor, elevación del ST, Troponinas positivas y coronariografía normal o con lesiones no significativas, se deberá pensar la posibilidad de una miocarditis. Cuando un paciente tenga clínica y electrocardio-

gráficamente un infarto con sobreelevación del ST, trastornos en la ventriculografía y coronarias normales con troponinas normales (luego de la CACG) o escasamente elevadas se trata de un Tako-Tsubo. En la Unidad Coronaria

En la evolución de un infarto (revascularizado o no) promedialmente a los 4 o 5 días se puede producir extensión o reoclusión. El paciente tiene dolor con ECG ya patológico (que baja mucho la sensibilidad), la diferenciación de un dolor pericárdico (pericarditis epistenocárdica) o isquemia se basará en la presencia o no de re-elevación de marcadores. Las Troponinas ya estarán elevadas por el primer episodio, solo se podrán usar demostrando que sube un 30% la concentración entre la primera medida y las tomadas luego de las 6 hs del nuevo dolor. Mucho más literatura avala para esta situación el uso de la CPK/MB que al 3er día tiene que estar normalizada, por lo cual cualquier aumento es anormal. Deseo destacar que la normalidad de cualquiera de los dos marcadores deberá dar una seguridad relativa, ya que el hematoma intramiocárdico que precede a la complicación mecánica da dolor y es con marcadores negativos. En Hemodinamia

La angioplastia somete al miocardio a isquemia por la oclusión del procedimiento y eventualmente por desprendimiento de material distal. Por con-

Cuadro 2 44

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vención se acepta que se puede hacer diagnóstico de infarto periprocedimento cuando las troponinas se hayan elevado 3 veces por encima de la referencia normal de coordinación o el nivel que tenía el paciente cuando estuviese elevada por la patología que indicó la angioplastia (Guías ACC/ AHAS 2007). En Cirugía Cardíaca

El diagnóstico se hará con un nivel 5 veces superior, asociado a una Q nueva patológica o BRI. Las Q patológicas son: 1.cualquier Q de V2-3; 2.cualquier Q >0,03 seg, con una profundidad <0.1 mV en dos derivaciones contiguas DI, AVL, V4 a V6, DII, DIII, AVF En la insuficiencia cardíaca

En el registro Acute Decompensate Heart Failure Nacional Registry (ADHERE) a 67924 pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada se le midieron las TnI o TnT, 4240 pacientes tuvieron una u otra positivas (6,2%). Los que la tuvieron positiva tuvieron una mortalidad intrahospitalaria de 8% contra 2,7% de los negativos (p <0.001); la diferencia se hace evidente desde el primer día, es tanto mayor el riesgo cuanto mayor sea el valor de Tn. La presencia de las mismas elevadas no se debe a isquemia de origen coronario. El 53% de los enfermos tenían como causa de su insuficiencia cardíaca la enfermedad coronaria crónica, este antecedente no se comportó como un predictor de la elevación de las troponinas, ni de mortalidad. La mortalidad fue de 8,4% para los pacientes con insuficiencia cardíaca de origen coronario y de 7,4% para los demás cuando las Tn eran positivas, y de 2,8% y 2% en los que las troponinas eran normales, respectivamente.(18) Fonarow(19) encontró que cuando un paciente concurre con una insuficiencia cardíaca descompensada al servicio de emergencia y tiene una presión sistólica menor de 115 mmHg, la azoemia mayor de 43 mg/dL, y la creatininemia mayor de 2,75 mg/dL, la mortalidad intrahospitalaria supera el 22%; en estos pacientes la Tn no agrega nada. Pero si la presión sistólica supera 160 mmHg, la azoemia es inferior a 0.30 mg/dL y la troponina da negativa se podría dar de alta en 24 hs, sin elementos adversos en los próximas 30 días. En resumen, varias comunicaciones (Basel, Effect, Ritz-4) convergen en que la troponina elevada determina mayor riesgo pero no diagnostica enfermedad isquémica. Si son negativas, se puede manejar el paciente en una zona de bajos recursos con alta temprana. Por el contrario su elevaOctubre 2008 •

en Medicina

Figure 1. Mortality According to Number of Days in the Hospital and Troponin Status at presentation. P<0.001 by the log-rank test. dashed lines show 95% confidence intervals. N Engl J Med 358;20 - May 15, 2008 - www.nejm.org

ción implica derivar al paciente a una unidad de tratamiento intensivo de insuficiencia cardíaca. A pesar de lo dicho, la determinación sistemática de las Troponinas en pacientes con insuficiencia cardíaca, aguda o crónica, está por establecerse. En insuficiencia renal

La causa más frecuente de muerte en los pacientes con insuficiencia renal (IRC) es la cardíaca. Dentro de las enfermedades cardiacas la coronaria es la prevalente; si el paciente tiene un cuadro compatible con isquemia, las Tn se deberán interpretar como frente a un enfermo común. Aviles en 7033 pacientes de un ensayo de abciximab, relacionó la TnT con la creatininemia en forma continua. Encontró que la TnT por encima de nivel es un marcador de riesgo, no relacionado con el grado de insuficiencia renal. Podemos concluir que con los nuevos reactivos no hay que pensar en reacciones cruzadas, las troponinas marcan injuria miocárdica. Ello no quiere decir que la misma sea de origen isquémico, pero invariablemente se deben a lesiones comprobables en el miocardio. Khan en un meta-análisis de 28 estudios en donde se recolectaron 3931 pacientes, encontró que la elevación de las Tn claramente se relacionó con la probabilidad de muerte. En el estudio Gusto IV, los pacientes con Tn positivas e insuficiencia renal, claramente tenían mayor mortalidad. En este contexto la troponina I está menos veces aumentada que la T, lo cual muy probablemente se deba a “dilución” de los epítopes de la I en la IRC. Las elevaciones “crónicas” de las Tn en la IRC son un elemento de mal pronóstico; el nivel basal debe estar claramente consignado en la historia, ya que será la referencia a partir del cual se valo45


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rarán los niveles medidos en caso de un probable cuadro coronario agudo. Tromboembolismo pulmonar

Las troponinas se relacionan con compromiso hemodinámico, recidiva de la embolia y muerte cuando la TnT supera 0.1 mg.(22) Cecilia Becattini en un metaanálisis de 26 estudios que incluyó 1985 pacientes, encontró que el 30% tiene la Tn positiva y que estos tienen una mortalidad del 22% contra 5,24% de los que la tenían normal. Ello implicó un aumento de riesgo de 5.24 para muerte, aún en los que cuando se realizó la determinación estaban hemodinámicamente estables.

CPK Como se ha comentado, la CPK tiene menos sensibilidad y especificidad que la Troponina, esa es la razón por la cual estas la han desplazado. A pesar de esto a la CPK le queda un rol que es el diagnóstico de re-oclusión o extensión en el curso de la evolución de un infarto. La razón es que como su tiempo de vida es más corto, al tercer día suelen estar normalizadas, tiempo en el que se producen la mayoría de las reoclusiones o extensiones, en este contexto son más fáciles de interpretar y existe mayor literatura que avale su uso.

En sepsis

Es frecuente el compromiso hemodinámico en el shock séptico. Este tiene un componente de falla cardíaca que puede ser tóxico (por los mediadores inflamatorios cardiodepresores) o lesional, “miocarditis”. Esta distinción se realiza por la presencia de Troponinas elevadas. La presencia de elevación de las troponinas en los enfermos sépticos y críticos en general, es un marcador de riesgo aumentado, correlacionable con el nivel. Post angioplastia

Dada la alta sensibilidad de las troponinas para la injuria miocárdica, lo cual no significa que sea irreversible o con secuela, luego de cualquier procedimiento se deberá comprobar un ascenso de 3 veces el nivel de significación para hacer el diagnóstico de infarto post-procedimiento. (Consenso Definición Universal de Infarto). Post cirugía se requiere un aumento de 5 veces. Bibliografía

1. Morrow DA, de Lemos Benchmark for the assessment of novel cardiovascular biomarkers. Circ 2007; 115:949-52 2. Jaffe A Card. Clinics 2005; 23:453-65 3. Katus Ha et al Intracellular compartments of cardiac TnT and its release kinetics in patients reperfused and non reperfused myocardial infarction (Am.J.Cardio 1991; 67:1291-5) 4. Thygessen et al (Jacc 50; 2178:2007) 5. Clinical Utilization of cardiac Biomarker Testing in heart Failure Circ; 2007; 116:e99-e109 6. Wallace TW et al Prevalence and determinants of TnT in the general population Circ; 113:195865 7. WangTJ et Al Multiples biomarkers for the prediction of first major cardiovascular events and death NEJM 2006; 355; 2631-9 8. Zethelius B et al Use of multiple biomarkers to improve the prediction of death from cardiovascular causes NEJM 2008; 358:2107-16 9. Antman E et al Cardiac specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute

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Conclusiones Las troponinas son los marcadores cardíacos que tienen la mayor sensibilidad y especificidad dentro de los actualmente disponibles en el mercado. En isquemia aguda, ayudan al diagnóstico. En un caso dudoso, establecen la necesidad de determinados tratamientos. Son útiles también en el pronóstico. Fuera de este contexto, permiten hacer diagnóstico de injuria o no en otras patologías cardíacas y colaboran en establecer un grupo de mayor riesgo en cada tipo de enfermedad, sin que por el momento se hayan encontrado variantes de tratamiento que sean mejor en aquellos pacientes que las tienen elevadas. Las curvas en el tiempo de la concentración de las mismas varia según la enfermedad en consideración; se debe explotar esto en caso de duda del tipo de enfermedad cardíaca presente.

coronary syndromes(NEJM 1996, 335:1342-9). 10. Roger V et al Redefinition of myocardial infarction in the community (Circ. 2006; 114:790-797) 11. Kontos MC, et al Early diagnosis of myocardial infarction in patients without ST elevation (AJC 1999; 83; 155-58) 12. Lindhal B et al Relation of troponina T and the risk of subsequent cardiac events in unstable coronary artery disease (Circ 1996; 93:1651-7) 13. de Filippi et al Cardiac Troponin T in chest pain unit patients without ischemic electrocardiographic changes: angiographic correlates and long term clinical outcomes (Jacc 2000;35:1827-34) 14. Wallace TW et al Prevalence and determinants of Troponin T elevation in the general population (Circ2006; 113:1958-65) 15. JACC 50,2173-2193; 2007 16. Heeschen C,et al Angiographic findings in patients with refractory unstable angina according to troponina status(Circ.1999;100:1509-14)) 17. Hamm et al Emergency room triage of patients with acute chest pain by means of rapid testing for Tn

T or TnI(NEJM1997; 337:1648-53) 18. Peacock et al Cardiac troponina and Outcome in acute heart failure NEJM 2008;358;2117-26 19. Fonarow GC, et al Risk stratification for in hospital mortality in acutely descompensated heart failure: classification and regression tree analysis Jama 2005; 293;572-80. 20. Gianittsis E et Al Risk stratification in patients with acute inferior myocardial in treated by percutaneous coronary interventions the role of admission troponina T Cir.2000; 102;2038-44. 21. Kostanides (Circ. 2002; 106:1363-68) 22. Cecilia Becattini (Circ. 20007; 16:427-433) 23. Expert Consensus Document of universal definition of MI JACC 2007; 50; 2173 24. Natinal Academy of Clinical Biochemistry Medicine Practice Guidelines: Clinical Utilization of cardiac biomarker testing in heart failureCirc.2007; 116; e 99 25. Aviles RJ et al Troponin T levels in patients with acute coronary syndromes with and without Renal Failure NEJM 2002; 346;2047-52

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rarán los niveles medidos en caso de un probable cuadro coronario agudo. Tromboembolismo pulmonar

Las troponinas se relacionan con compromiso hemodinámico, recidiva de la embolia y muerte cuando la TnT supera 0.1 mg.(22) Cecilia Becattini en un metaanálisis de 26 estudios que incluyó 1985 pacientes, encontró que el 30% tiene la Tn positiva y que estos tienen una mortalidad del 22% contra 5,24% de los que la tenían normal. Ello implicó un aumento de riesgo de 5.24 para muerte, aún en los que cuando se realizó la determinación estaban hemodinámicamente estables.

CPK Como se ha comentado, la CPK tiene menos sensibilidad y especificidad que la Troponina, esa es la razón por la cual estas la han desplazado. A pesar de esto a la CPK le queda un rol que es el diagnóstico de re-oclusión o extensión en el curso de la evolución de un infarto. La razón es que como su tiempo de vida es más corto, al tercer día suelen estar normalizadas, tiempo en el que se producen la mayoría de las reoclusiones o extensiones, en este contexto son más fáciles de interpretar y existe mayor literatura que avale su uso.

En sepsis

Es frecuente el compromiso hemodinámico en el shock séptico. Este tiene un componente de falla cardíaca que puede ser tóxico (por los mediadores inflamatorios cardiodepresores) o lesional, “miocarditis”. Esta distinción se realiza por la presencia de Troponinas elevadas. La presencia de elevación de las troponinas en los enfermos sépticos y críticos en general, es un marcador de riesgo aumentado, correlacionable con el nivel. Post angioplastia

Dada la alta sensibilidad de las troponinas para la injuria miocárdica, lo cual no significa que sea irreversible o con secuela, luego de cualquier procedimiento se deberá comprobar un ascenso de 3 veces el nivel de significación para hacer el diagnóstico de infarto post-procedimiento. (Consenso Definición Universal de Infarto). Post cirugía se requiere un aumento de 5 veces. Bibliografía

1. Morrow DA, de Lemos Benchmark for the assessment of novel cardiovascular biomarkers. Circ 2007; 115:949-52 2. Jaffe A Card. Clinics 2005; 23:453-65 3. Katus Ha et al Intracellular compartments of cardiac TnT and its release kinetics in patients reperfused and non reperfused myocardial infarction (Am.J.Cardio 1991; 67:1291-5) 4. Thygessen et al (Jacc 50; 2178:2007) 5. Clinical Utilization of cardiac Biomarker Testing in heart Failure Circ; 2007; 116:e99-e109 6. Wallace TW et al Prevalence and determinants of TnT in the general population Circ; 113:195865 7. WangTJ et Al Multiples biomarkers for the prediction of first major cardiovascular events and death NEJM 2006; 355; 2631-9 8. Zethelius B et al Use of multiple biomarkers to improve the prediction of death from cardiovascular causes NEJM 2008; 358:2107-16 9. Antman E et al Cardiac specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute

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Conclusiones Las troponinas son los marcadores cardíacos que tienen la mayor sensibilidad y especificidad dentro de los actualmente disponibles en el mercado. En isquemia aguda, ayudan al diagnóstico. En un caso dudoso, establecen la necesidad de determinados tratamientos. Son útiles también en el pronóstico. Fuera de este contexto, permiten hacer diagnóstico de injuria o no en otras patologías cardíacas y colaboran en establecer un grupo de mayor riesgo en cada tipo de enfermedad, sin que por el momento se hayan encontrado variantes de tratamiento que sean mejor en aquellos pacientes que las tienen elevadas. Las curvas en el tiempo de la concentración de las mismas varia según la enfermedad en consideración; se debe explotar esto en caso de duda del tipo de enfermedad cardíaca presente.

coronary syndromes(NEJM 1996, 335:1342-9). 10. Roger V et al Redefinition of myocardial infarction in the community (Circ. 2006; 114:790-797) 11. Kontos MC, et al Early diagnosis of myocardial infarction in patients without ST elevation (AJC 1999; 83; 155-58) 12. Lindhal B et al Relation of troponina T and the risk of subsequent cardiac events in unstable coronary artery disease (Circ 1996; 93:1651-7) 13. de Filippi et al Cardiac Troponin T in chest pain unit patients without ischemic electrocardiographic changes: angiographic correlates and long term clinical outcomes (Jacc 2000;35:1827-34) 14. Wallace TW et al Prevalence and determinants of Troponin T elevation in the general population (Circ2006; 113:1958-65) 15. JACC 50,2173-2193; 2007 16. Heeschen C,et al Angiographic findings in patients with refractory unstable angina according to troponina status(Circ.1999;100:1509-14)) 17. Hamm et al Emergency room triage of patients with acute chest pain by means of rapid testing for Tn

T or TnI(NEJM1997; 337:1648-53) 18. Peacock et al Cardiac troponina and Outcome in acute heart failure NEJM 2008;358;2117-26 19. Fonarow GC, et al Risk stratification for in hospital mortality in acutely descompensated heart failure: classification and regression tree analysis Jama 2005; 293;572-80. 20. Gianittsis E et Al Risk stratification in patients with acute inferior myocardial in treated by percutaneous coronary interventions the role of admission troponina T Cir.2000; 102;2038-44. 21. Kostanides (Circ. 2002; 106:1363-68) 22. Cecilia Becattini (Circ. 20007; 16:427-433) 23. Expert Consensus Document of universal definition of MI JACC 2007; 50; 2173 24. Natinal Academy of Clinical Biochemistry Medicine Practice Guidelines: Clinical Utilization of cardiac biomarker testing in heart failureCirc.2007; 116; e 99 25. Aviles RJ et al Troponin T levels in patients with acute coronary syndromes with and without Renal Failure NEJM 2002; 346;2047-52

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BOEHRINGER MICARDIS NOTA PAR

BOEHRINGER MICARDIS AVISO IMPAR CORRIDAS


BOEHRINGER MICARDIS NOTA PAR

BOEHRINGER MICARDIS AVISO IMPAR CORRIDAS


¿Qué es la gestión clínica?

¿Qué es la gestión clínica? Dr. Edgardo SANDOYA

Médico Cardiólogo Centro de Ciencias Biomédicas Universidad de Montevideo

¡Yo hago todo lo que mis pacientes necesiten y el tema de la plata no es problema mío!, expresó vehementemente el Dr. López, luego de lo cual se produjo un embarazoso silencio. Todo comenzó cuando en el ateneo semanal presentó el caso de su paciente y planteó que pensaba tratarle con un nuevo medicamento altamente costoso. ¿Te parece que se justifica? preguntó la Dra. Sánchez, por lo que yo sé en esa indicación no hay demostración definitiva de que sea bueno, sentenció. El Dr. Méndez comentó que hace poco leyó un ensayo clínico randomizado en el que se vio que con ese fármaco los pacientes mejoraban su sobrevida, pero que si lo extrapolaban al caso que analizaban dijo “y si, creo que tratado de esa forma en vez de 3 meses podría llegar a vivir unos 6 meses.” El más joven de la reunión, asistente de la Dirección Técnica, planteó entonces si les parecía que era adecuado gastar recursos de esa forma, porque dada la situación económica de la institución, eso podría sentar precedentes, que de generalizarse, podrían colocar a la misma en una situación peligrosa. Allí fue cuando el Dr. López, molesto por los comentarios de sus colegas, hizo su apreciación, con lo que se dio por terminado el ateneo.

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Introducción A lo largo de nuestra formación escuchamos en más de una oportunidad “yo hago lo que mis pacientes necesiten, el tema económico es un problema de los administradores”. Cuando prevalecían las enfermedades agudas, las terapéuticas de que se disponía eran limitadas, la tecnología era mínima y el médico ocupaba un lugar central en el imaginario colectivo, un accionar de este tipo no generaba mayores problemas. Pero hoy la situación es diferente: la expectativa de vida se ha alargado haciendo que predominen las enfermedades crónicas, la tecnología disponible es abrumadora (mucha de ella de muy alto costo) y día a día aparece nueva medicación específica altamente costosa. Si a eso agregamos que asistimos a una medicalización de la vida y un descreimiento del accionar médico, una conducta de prescindencia del aspecto económico es mala para el médico, para la institución, para el sistema de salud y en definitiva es mala para la salud de los integrantes de la comunidad.

Gestión de la salud La gestión de la salud abarca tres niveles: macrogestión, mesogestión y microgestión. De un adecuado funcionamiento de cada uno de estos niveles, así como de su correcta interacción, dependen la calidad de las prestaciones y los resultados sanitarios.(1) La macrogestión compete a los gobiernos, definiendo las políticas de salud, actuando a nivel de los sistemas sanitarios, pero también impactan sobre la salud regulando acerca del ambiente (espacios verdes, ciclovías, iluminación pública) y otras variables (regulación de la industria alimentaría, actividad física en la educación, prohibición de fumar en espacios cerrados), con lo que es posible prevenir o retrasar la aparición de las enfermedades crónicas. La mesogestión se desarrolla por las instituciones sanitarias públicas y privadas. Gestionar es plantear objetivos, conseguir metas y analizar los resultados para solucionar los problemas; es coordinar y motivar a las personas y hacer el mejor uso de los recursos de que se dispone, asumiendo la responsabilidad de lo que se gasta y de los resultados que se consiguen.(2) En nuestro medio, durante mucho tiempo la gestión de las instituciones sanitarias no ha sido realizada de forma profesional; lo que hoy no sigue siendo posible. La microgestión –o gestión clínica– es la gestión que se desarrolla en la práctica clínica cotidiana. El Servicio Andaluz de Salud define a la gestión clínica como “un Octubre 2008 •

en Medicina

concepto capaz de resolver, por su aplicación en la práctica clínica cotidiana, el problema de la dimensión social de la calidad, es decir, de la adecuada toma de decisiones clínicas entre varias opciones alternativas, para la consecución de resultados seguros, buenos y liberadores de recursos para su utilización en otras funciones de atención a los pacientes y sus problemas de salud”.(1) Por su parte el Instituto Mexicano de la Seguridad Social define a la gestión clínica como una “Estrategia de mejora que permite sistematizar y ordenar los procesos de atención médica, sustentados en la mejor evidencia científica del momento, con la participación del equipo de salud en la toma de decisiones. El fin es procurar atención médica efectiva, eficiente y de alta calidad con miras a lograr resultados positivos desde la perspectiva individual y social, así como procurar una mayor equidad y accesibilidad a los servicios de salud”.(2) El papel del clínico en el empleo de los recursos es central, porque a nivel del consultorio se define entre el 70 y el 80% de los gastos de la salud. Si al envejecimiento de la población sumamos los costos del incesante desarrollo tecnológico, es entendible porque la gestión clínica ha tomado especial relevancia en él presente. Es importante que el clínico sea consciente que está administrando recursos que son finitos, y que la forma que los asigne contribuirá o no a una mejor salud de sus pacientes y de la comunidad.

Los sistemas de salud actuales Los sistemas de salud actuales son inapropiados, pues fueron concebidos para manejar pacientes con afecciones agudas y hoy el principal problema sanitario lo constituyen las enfermedades crónicas.(3) Los hospitales surgieron para aislar y tratar pacientes con enfermedades infecciosas, y con el paso del tiempo se desarrollaron los sistemas de salud teniendo al hospital como centro. Ese modelo, el que persiste hasta el momento actual, es adecuado para tratar pacientes con colecistitis, angina inestable o un traumatismo, pero es inapropiado para manejar pacientes con afecciones crónicas. La carga global de enfermedad del mundo actual está determinada por enfermedades como hipertensión arterial, diabetes, asma, depresión, cardiopatía isquémica y artrosis, las cuales necesitan fácil accesibilidad al equipo de salud, junto a tiempos de consulta más extendidos, algo que los actuales sistemas de salud no están en condiciones de brindar. Esto llevó a que la Organización Mundial de la Salud (O.M.S.) planteara la necesidad de perfeccionar los sistemas de salud, tratando de hacer efectivo el principio de salud para todos basándose en evidencia.(4) La O.M.S. establece una serie de recomendaciones para conseguir esto: Octubre 2008 •

en Medicina

Niveles de gestión de la salud

Macrogestión Mesogestión Microgestión

Política sanitaria de los gobiernos

Gestión de las instituciones sanitarias

Gestión clínica, relacionada directamente con los pacientes

• Cambiar el actual paradigma de la salud • Fortalecer el primer nivel de atención para resolver el 80% de los problemas de salud • Trabajar en equipo desarrollando guías de práctica clínica basadas en evidencia • Capacitar al personal con herramientas como técnicas de comunicación avanzada, habilidades de negociación y técnicas para aconsejar y educar de forma efectiva • Involucrar al paciente y su familia en el cuidado • Salir del consultorio a la comunidad para tratar de modificar las conductas de riesgo que se traducen en factores de riesgo y luego en enfermedades crónicas. Esta propuesta de la O.M.S. implica un cambio de paradigma: pasar de un modelo de asistencia basado en el manejo de la enfermedad en el hospital a otro basado en la promoción de la salud en la comunidad, para lo cual los médicos no estamos preparados. Alineado a estos principios se comienza a implementar en Uruguay el Sistema Nacional Integrado de Salud (SNIS). Es natural sentirse incómodo con un cambio tan importante, pues nuestra formación centrada en el hospital nos marcó a fuego que el ejercicio de la medicina es diferente a lo que ahora se plantea.

El dilema del paciente “no interesante”

En el hospital se aprende una medicina que tiene poca relación con la práctica clínica cotidiana de la mayoría de los médicos, de hecho la mayoría de lo que se hace en el día a día se aprende después de la formación curricular. La causa de este desajuste puede comprenderse si se analiza en qué población de pacientes se aprende la medicina. En una población de 1.000 individuos, al cabo de un año 240 consultan al médico, ya sea por una vacuna, una fractura, PA elevada, broncoespasmo u otra razón.(5) De ellos, 9 son internados en un hospital de mediana complejidad y uno, por la complejidad y/o gravedad de su enfermedad es ingresado en un centro terciario. Como la medicina se aprende en centros terciarios, la formación está sesgada hacia casos muy seleccionados, lo que lleva a que mucho de lo que se aprende en el hospital nunca más se vuelva a ver en la práctica clínica. Esta formación nos condiciona el concepto de paciente “interesante”. 51


¿Qué es la gestión clínica?

¿Qué es la gestión clínica? Dr. Edgardo SANDOYA

Médico Cardiólogo Centro de Ciencias Biomédicas Universidad de Montevideo

¡Yo hago todo lo que mis pacientes necesiten y el tema de la plata no es problema mío!, expresó vehementemente el Dr. López, luego de lo cual se produjo un embarazoso silencio. Todo comenzó cuando en el ateneo semanal presentó el caso de su paciente y planteó que pensaba tratarle con un nuevo medicamento altamente costoso. ¿Te parece que se justifica? preguntó la Dra. Sánchez, por lo que yo sé en esa indicación no hay demostración definitiva de que sea bueno, sentenció. El Dr. Méndez comentó que hace poco leyó un ensayo clínico randomizado en el que se vio que con ese fármaco los pacientes mejoraban su sobrevida, pero que si lo extrapolaban al caso que analizaban dijo “y si, creo que tratado de esa forma en vez de 3 meses podría llegar a vivir unos 6 meses.” El más joven de la reunión, asistente de la Dirección Técnica, planteó entonces si les parecía que era adecuado gastar recursos de esa forma, porque dada la situación económica de la institución, eso podría sentar precedentes, que de generalizarse, podrían colocar a la misma en una situación peligrosa. Allí fue cuando el Dr. López, molesto por los comentarios de sus colegas, hizo su apreciación, con lo que se dio por terminado el ateneo.

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Introducción A lo largo de nuestra formación escuchamos en más de una oportunidad “yo hago lo que mis pacientes necesiten, el tema económico es un problema de los administradores”. Cuando prevalecían las enfermedades agudas, las terapéuticas de que se disponía eran limitadas, la tecnología era mínima y el médico ocupaba un lugar central en el imaginario colectivo, un accionar de este tipo no generaba mayores problemas. Pero hoy la situación es diferente: la expectativa de vida se ha alargado haciendo que predominen las enfermedades crónicas, la tecnología disponible es abrumadora (mucha de ella de muy alto costo) y día a día aparece nueva medicación específica altamente costosa. Si a eso agregamos que asistimos a una medicalización de la vida y un descreimiento del accionar médico, una conducta de prescindencia del aspecto económico es mala para el médico, para la institución, para el sistema de salud y en definitiva es mala para la salud de los integrantes de la comunidad.

Gestión de la salud La gestión de la salud abarca tres niveles: macrogestión, mesogestión y microgestión. De un adecuado funcionamiento de cada uno de estos niveles, así como de su correcta interacción, dependen la calidad de las prestaciones y los resultados sanitarios.(1) La macrogestión compete a los gobiernos, definiendo las políticas de salud, actuando a nivel de los sistemas sanitarios, pero también impactan sobre la salud regulando acerca del ambiente (espacios verdes, ciclovías, iluminación pública) y otras variables (regulación de la industria alimentaría, actividad física en la educación, prohibición de fumar en espacios cerrados), con lo que es posible prevenir o retrasar la aparición de las enfermedades crónicas. La mesogestión se desarrolla por las instituciones sanitarias públicas y privadas. Gestionar es plantear objetivos, conseguir metas y analizar los resultados para solucionar los problemas; es coordinar y motivar a las personas y hacer el mejor uso de los recursos de que se dispone, asumiendo la responsabilidad de lo que se gasta y de los resultados que se consiguen.(2) En nuestro medio, durante mucho tiempo la gestión de las instituciones sanitarias no ha sido realizada de forma profesional; lo que hoy no sigue siendo posible. La microgestión –o gestión clínica– es la gestión que se desarrolla en la práctica clínica cotidiana. El Servicio Andaluz de Salud define a la gestión clínica como “un Octubre 2008 •

en Medicina

concepto capaz de resolver, por su aplicación en la práctica clínica cotidiana, el problema de la dimensión social de la calidad, es decir, de la adecuada toma de decisiones clínicas entre varias opciones alternativas, para la consecución de resultados seguros, buenos y liberadores de recursos para su utilización en otras funciones de atención a los pacientes y sus problemas de salud”.(1) Por su parte el Instituto Mexicano de la Seguridad Social define a la gestión clínica como una “Estrategia de mejora que permite sistematizar y ordenar los procesos de atención médica, sustentados en la mejor evidencia científica del momento, con la participación del equipo de salud en la toma de decisiones. El fin es procurar atención médica efectiva, eficiente y de alta calidad con miras a lograr resultados positivos desde la perspectiva individual y social, así como procurar una mayor equidad y accesibilidad a los servicios de salud”.(2) El papel del clínico en el empleo de los recursos es central, porque a nivel del consultorio se define entre el 70 y el 80% de los gastos de la salud. Si al envejecimiento de la población sumamos los costos del incesante desarrollo tecnológico, es entendible porque la gestión clínica ha tomado especial relevancia en él presente. Es importante que el clínico sea consciente que está administrando recursos que son finitos, y que la forma que los asigne contribuirá o no a una mejor salud de sus pacientes y de la comunidad.

Los sistemas de salud actuales Los sistemas de salud actuales son inapropiados, pues fueron concebidos para manejar pacientes con afecciones agudas y hoy el principal problema sanitario lo constituyen las enfermedades crónicas.(3) Los hospitales surgieron para aislar y tratar pacientes con enfermedades infecciosas, y con el paso del tiempo se desarrollaron los sistemas de salud teniendo al hospital como centro. Ese modelo, el que persiste hasta el momento actual, es adecuado para tratar pacientes con colecistitis, angina inestable o un traumatismo, pero es inapropiado para manejar pacientes con afecciones crónicas. La carga global de enfermedad del mundo actual está determinada por enfermedades como hipertensión arterial, diabetes, asma, depresión, cardiopatía isquémica y artrosis, las cuales necesitan fácil accesibilidad al equipo de salud, junto a tiempos de consulta más extendidos, algo que los actuales sistemas de salud no están en condiciones de brindar. Esto llevó a que la Organización Mundial de la Salud (O.M.S.) planteara la necesidad de perfeccionar los sistemas de salud, tratando de hacer efectivo el principio de salud para todos basándose en evidencia.(4) La O.M.S. establece una serie de recomendaciones para conseguir esto: Octubre 2008 •

en Medicina

Niveles de gestión de la salud

Macrogestión Mesogestión Microgestión

Política sanitaria de los gobiernos

Gestión de las instituciones sanitarias

Gestión clínica, relacionada directamente con los pacientes

• Cambiar el actual paradigma de la salud • Fortalecer el primer nivel de atención para resolver el 80% de los problemas de salud • Trabajar en equipo desarrollando guías de práctica clínica basadas en evidencia • Capacitar al personal con herramientas como técnicas de comunicación avanzada, habilidades de negociación y técnicas para aconsejar y educar de forma efectiva • Involucrar al paciente y su familia en el cuidado • Salir del consultorio a la comunidad para tratar de modificar las conductas de riesgo que se traducen en factores de riesgo y luego en enfermedades crónicas. Esta propuesta de la O.M.S. implica un cambio de paradigma: pasar de un modelo de asistencia basado en el manejo de la enfermedad en el hospital a otro basado en la promoción de la salud en la comunidad, para lo cual los médicos no estamos preparados. Alineado a estos principios se comienza a implementar en Uruguay el Sistema Nacional Integrado de Salud (SNIS). Es natural sentirse incómodo con un cambio tan importante, pues nuestra formación centrada en el hospital nos marcó a fuego que el ejercicio de la medicina es diferente a lo que ahora se plantea.

El dilema del paciente “no interesante”

En el hospital se aprende una medicina que tiene poca relación con la práctica clínica cotidiana de la mayoría de los médicos, de hecho la mayoría de lo que se hace en el día a día se aprende después de la formación curricular. La causa de este desajuste puede comprenderse si se analiza en qué población de pacientes se aprende la medicina. En una población de 1.000 individuos, al cabo de un año 240 consultan al médico, ya sea por una vacuna, una fractura, PA elevada, broncoespasmo u otra razón.(5) De ellos, 9 son internados en un hospital de mediana complejidad y uno, por la complejidad y/o gravedad de su enfermedad es ingresado en un centro terciario. Como la medicina se aprende en centros terciarios, la formación está sesgada hacia casos muy seleccionados, lo que lleva a que mucho de lo que se aprende en el hospital nunca más se vuelva a ver en la práctica clínica. Esta formación nos condiciona el concepto de paciente “interesante”. 51


SANDOYA E Determinantes de la salud • Biológicos • Ambientales

Sexo, edad, raza, carga genética

Entorno, sociales, económicos, culturales, físicos

• Estilo de vida Actividad, alimentos, recreación, forma de pensar • Servicios de salud

Calidad, accesibilidad, tecnología, oportunidad

Todos recordamos que siendo estudiantes nos encantó estudiar aquel caso tan excepcional que había solo otro descrito en Uruguay. Es así que los pacientes “interesantes” aquellos con enfermedades raras, jóvenes, con enfermedades agudas y especialmente aquellos con afecciones en las que es posible ver los efectos del tratamiento.(6) Por el contrario, los pacientes ancianos, con enfermedades crónicas en las que no es posible ver el resultado de las intervenciones, es decir los pacientes de todos los días, constituyen los pacientes “no interesantes”. Cambiar el actual paradigma, entendiendo que nuestra principal misión es conservar a la gente sana y manejar de forma apropiada a los pacientes crónicos – transformando en interesante aquello “no interesante”– implica, además de los cambios de la macrogestión y de la mesogestión en proceso, modificar nuestra actitud y práctica actuales.

Mitos frecuentes en la salud En la práctica cotidiana nos enfrentamos a diversos mitos que, de forma consciente o inconsciente, influencian la toma de decisiones en nuestros pacientes.

MITO 1: Más dinero siempre es mejor

Un estudio analizó en EE.UU. el manejo de la fractura de cadera, el cáncer de colon y el infarto de miocardio bajo la cobertura de Medicare.(7) En el mismo se encontró una amplia variabilidad de los costos a lo largo del país, los que se dividieron en cinco rangos. Los pacientes de los centros del quintil superior de gasto requirieron 60% más de recursos que los del quintil inferior, mientras que la mortalidad, el estado funcional y la satisfacción fueron similares en los pacientes de ambos grupos. El uso de stent coronarios liberadores de drogas, de costo mucho más elevado que los stent metálicos, se ha extendido rápidamente en todo el mundo, por presentar menor tasa de re-estenosis coronaria. Sin embargo, diversos estudios muestran que esto no se traduce en menor tasa de infarto de miocardio ni de mortalidad, lo que pone en duda si realmente el fenómeno de la re-estenosis es clínicamente relevante (si este proceso fisiopatológico fuera grave, au52

¿Qué es la gestión clínica?

mentaría la mortalidad o el infarto de miocardio, algo que no sucede).(8)

MITO 2: Con más tecnología se reduce la mortalidad

Un concepto erróneo consiste en creer que la tecnología ha tenido gran impacto en la reducción de la mortalidad cardiovascular de la población. En Gran Bretaña y en EE.UU. se ha observado una marcada reducción de la mortalidad cardiovascular al cabo de veinte años. Dicha reducción obedeció en más del 90% al control de los factores de riesgo y al manejo médico de cada paciente, mientras que apenas un 4% en Gran Bretaña(9) y un 7% en EE.UU.(10) se debió a los procedimientos de revascularización. Esto no significa que los procedimientos de revascularización no sean efectivos cuando un paciente tiene indicación de ellos, pero esto ejemplifica cómo las intervenciones de alto costo y complejidad tienen poco impacto en la salud global de una población.

MITO 3: La medicina de EE.UU. es un modelo a imitar

Es frecuente que en la salud se haga referencia a lo que sucede en EE.UU., lo que de alguna manera refleja la idea de que ese país es un modelo a imitar. Ese país ocupa el primer lugar mundial en el gasto en salud y posee uno de los más elevados niveles de tecnología médica del mundo, pero a pesar del dinero invertido y la amplia oferta tecnológica disponible, sus resultados sanitarios lo ubican en el lugar 37 del mundo, con más de 41.000.000 de sus habitantes sin acceso a la asistencia médica.(11) Es remarcable que aunque su gasto sanitario ha tenido un constante aumento, se asiste a un creciente descontento de los usuarios con el sistema de salud.(12) Los problemas de EE.UU. no constituyen la excepción, sino que el tema es de alcance universal, dice la O. M.S.en el Informe de la Salud Mundial. Nuestro país, de acuerdo a ese informe, se ubicaba en la posición 33 del ranking mundial en el gasto, cayendo a la posición 65 en los resultados del sistema de salud, lo que refleja la ineficiencia de la gestión de la salud en Uruguay.(4)

tes de la salud varía, existiendo algunos en los que las instituciones de salud tienen importante peso, por lo que disponer de buenas instituciones sanitarias es un elemento fundamental, pero no suficiente para conseguir una óptima salud poblacional.

Cómo ser médico en el siglo XXI La visión de los canadienses

Es interesante ver cómo conciben los médicos canadienses el futuro de la medicina y el papel de los médicos.(14) Hace 10 años los médicos de la Asociación Médica de Canadá se reunieron para analizar el futuro de la medicina sobre la base de dos principios: • el actual ritmo de cambio de la medicina va a aumentar en el siglo XXI • es esencial que la profesión participe en los futuros desarrollos de la práctica médica. Su visión es que la medicina va a seguir siendo una profesión sanadora dedicada a servir a la humanidad. Su aspecto esencial va a seguir siendo la confianza entre médico y paciente, lo que se va a mantener en base a los valores de respeto por las personas, compasión, beneficencia y justicia. Va a trabajar por la excelencia y va a incorporar los progresos en su arte y ciencia. Va a mantener altos estándares éticos, de práctica clínica, educación e investigación para servir a los pacientes. Va a estimular el desarrollo de comunidades saludables y de prácticas y políticas que promuevan el bienestar de la población. Va a demostrar su responsabilidad social a través de la auto-regulación y responsabilidad. Va a participar activamente en el proceso de decisiones relacionados al cuidado de la salud y a las políticas de salud. Si bien la visión y la misión de los médicos continuará siendo la misma, el entorno de trabajo se va a ir modificando en base al sistema de salud y a las influencias de la sociedad. El papel tradicional de los médicos ha sido curar, diagnosticando y tratando las enfermedades, con-

SPEFAR FEROGLOBIN

MITO 4: Con buenas instituciones sanitarias se arregla todo

La salud poblacional tiene determinantes que van más allá de los servicios de salud, entre los cuales están aspectos biológicos, factores ambientales y elementos del estilo de vida. La elevada mortalidad por accidentes en nuestro país (la principal causa de muerte entre los 20-40 años)(13) depende muy poco de la calidad de las instituciones sanitarias, y obedece fundamentalmente al estilo de vida y en menor medida a factores ambientales y depende muy poco de aspectos biológicos. En cada enfermedad el papel de los diferentes determinanOctubre 2008 •

en Medicina

fortando a los que no pueden ser curados y previniendo las enfermedades mediante consejo al paciente y medidas de salud pública. Esto seguirá siendo igual, pero el cambio de contexto en el cuidado de la salud requiere que los médicos asuman roles adicionales para desarrollar su papel a nivel primario. Los roles esenciales serán seis, y si bien ningún médico va a funcionar en todos los roles simultaneamente, debe tener las competencias necesarias para poder participar en cada uno de ellos (en la figura se presentan sus interrelaciones). • Experto médico y sanador: los médicos han sido reconocidos como tales a través de la aplicación de una adecuada combinación de arte y ciencia. Esta es la base para el liderazgo en el cuidado médico en el futuro. • Profesional: deben realizarse esfuerzos renovados para reafirmar los principios de la profesión médica, incluyendo altos estándares de práctica y compromiso con los valores de cuidado, servicio y compasión. La profesión médica del futuro debe continuar desarrollando estándares de cuidado y evaluación continua de las competencias para continuar siendo una disciplina creíble, autorregulada y merecedora del respeto y la confianza de la gente.

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SANDOYA E Determinantes de la salud • Biológicos • Ambientales

Sexo, edad, raza, carga genética

Entorno, sociales, económicos, culturales, físicos

• Estilo de vida Actividad, alimentos, recreación, forma de pensar • Servicios de salud

Calidad, accesibilidad, tecnología, oportunidad

Todos recordamos que siendo estudiantes nos encantó estudiar aquel caso tan excepcional que había solo otro descrito en Uruguay. Es así que los pacientes “interesantes” aquellos con enfermedades raras, jóvenes, con enfermedades agudas y especialmente aquellos con afecciones en las que es posible ver los efectos del tratamiento.(6) Por el contrario, los pacientes ancianos, con enfermedades crónicas en las que no es posible ver el resultado de las intervenciones, es decir los pacientes de todos los días, constituyen los pacientes “no interesantes”. Cambiar el actual paradigma, entendiendo que nuestra principal misión es conservar a la gente sana y manejar de forma apropiada a los pacientes crónicos – transformando en interesante aquello “no interesante”– implica, además de los cambios de la macrogestión y de la mesogestión en proceso, modificar nuestra actitud y práctica actuales.

Mitos frecuentes en la salud En la práctica cotidiana nos enfrentamos a diversos mitos que, de forma consciente o inconsciente, influencian la toma de decisiones en nuestros pacientes.

MITO 1: Más dinero siempre es mejor

Un estudio analizó en EE.UU. el manejo de la fractura de cadera, el cáncer de colon y el infarto de miocardio bajo la cobertura de Medicare.(7) En el mismo se encontró una amplia variabilidad de los costos a lo largo del país, los que se dividieron en cinco rangos. Los pacientes de los centros del quintil superior de gasto requirieron 60% más de recursos que los del quintil inferior, mientras que la mortalidad, el estado funcional y la satisfacción fueron similares en los pacientes de ambos grupos. El uso de stent coronarios liberadores de drogas, de costo mucho más elevado que los stent metálicos, se ha extendido rápidamente en todo el mundo, por presentar menor tasa de re-estenosis coronaria. Sin embargo, diversos estudios muestran que esto no se traduce en menor tasa de infarto de miocardio ni de mortalidad, lo que pone en duda si realmente el fenómeno de la re-estenosis es clínicamente relevante (si este proceso fisiopatológico fuera grave, au52

¿Qué es la gestión clínica?

mentaría la mortalidad o el infarto de miocardio, algo que no sucede).(8)

MITO 2: Con más tecnología se reduce la mortalidad

Un concepto erróneo consiste en creer que la tecnología ha tenido gran impacto en la reducción de la mortalidad cardiovascular de la población. En Gran Bretaña y en EE.UU. se ha observado una marcada reducción de la mortalidad cardiovascular al cabo de veinte años. Dicha reducción obedeció en más del 90% al control de los factores de riesgo y al manejo médico de cada paciente, mientras que apenas un 4% en Gran Bretaña(9) y un 7% en EE.UU.(10) se debió a los procedimientos de revascularización. Esto no significa que los procedimientos de revascularización no sean efectivos cuando un paciente tiene indicación de ellos, pero esto ejemplifica cómo las intervenciones de alto costo y complejidad tienen poco impacto en la salud global de una población.

MITO 3: La medicina de EE.UU. es un modelo a imitar

Es frecuente que en la salud se haga referencia a lo que sucede en EE.UU., lo que de alguna manera refleja la idea de que ese país es un modelo a imitar. Ese país ocupa el primer lugar mundial en el gasto en salud y posee uno de los más elevados niveles de tecnología médica del mundo, pero a pesar del dinero invertido y la amplia oferta tecnológica disponible, sus resultados sanitarios lo ubican en el lugar 37 del mundo, con más de 41.000.000 de sus habitantes sin acceso a la asistencia médica.(11) Es remarcable que aunque su gasto sanitario ha tenido un constante aumento, se asiste a un creciente descontento de los usuarios con el sistema de salud.(12) Los problemas de EE.UU. no constituyen la excepción, sino que el tema es de alcance universal, dice la O. M.S.en el Informe de la Salud Mundial. Nuestro país, de acuerdo a ese informe, se ubicaba en la posición 33 del ranking mundial en el gasto, cayendo a la posición 65 en los resultados del sistema de salud, lo que refleja la ineficiencia de la gestión de la salud en Uruguay.(4)

tes de la salud varía, existiendo algunos en los que las instituciones de salud tienen importante peso, por lo que disponer de buenas instituciones sanitarias es un elemento fundamental, pero no suficiente para conseguir una óptima salud poblacional.

Cómo ser médico en el siglo XXI La visión de los canadienses

Es interesante ver cómo conciben los médicos canadienses el futuro de la medicina y el papel de los médicos.(14) Hace 10 años los médicos de la Asociación Médica de Canadá se reunieron para analizar el futuro de la medicina sobre la base de dos principios: • el actual ritmo de cambio de la medicina va a aumentar en el siglo XXI • es esencial que la profesión participe en los futuros desarrollos de la práctica médica. Su visión es que la medicina va a seguir siendo una profesión sanadora dedicada a servir a la humanidad. Su aspecto esencial va a seguir siendo la confianza entre médico y paciente, lo que se va a mantener en base a los valores de respeto por las personas, compasión, beneficencia y justicia. Va a trabajar por la excelencia y va a incorporar los progresos en su arte y ciencia. Va a mantener altos estándares éticos, de práctica clínica, educación e investigación para servir a los pacientes. Va a estimular el desarrollo de comunidades saludables y de prácticas y políticas que promuevan el bienestar de la población. Va a demostrar su responsabilidad social a través de la auto-regulación y responsabilidad. Va a participar activamente en el proceso de decisiones relacionados al cuidado de la salud y a las políticas de salud. Si bien la visión y la misión de los médicos continuará siendo la misma, el entorno de trabajo se va a ir modificando en base al sistema de salud y a las influencias de la sociedad. El papel tradicional de los médicos ha sido curar, diagnosticando y tratando las enfermedades, con-

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MITO 4: Con buenas instituciones sanitarias se arregla todo

La salud poblacional tiene determinantes que van más allá de los servicios de salud, entre los cuales están aspectos biológicos, factores ambientales y elementos del estilo de vida. La elevada mortalidad por accidentes en nuestro país (la principal causa de muerte entre los 20-40 años)(13) depende muy poco de la calidad de las instituciones sanitarias, y obedece fundamentalmente al estilo de vida y en menor medida a factores ambientales y depende muy poco de aspectos biológicos. En cada enfermedad el papel de los diferentes determinanOctubre 2008 •

en Medicina

fortando a los que no pueden ser curados y previniendo las enfermedades mediante consejo al paciente y medidas de salud pública. Esto seguirá siendo igual, pero el cambio de contexto en el cuidado de la salud requiere que los médicos asuman roles adicionales para desarrollar su papel a nivel primario. Los roles esenciales serán seis, y si bien ningún médico va a funcionar en todos los roles simultaneamente, debe tener las competencias necesarias para poder participar en cada uno de ellos (en la figura se presentan sus interrelaciones). • Experto médico y sanador: los médicos han sido reconocidos como tales a través de la aplicación de una adecuada combinación de arte y ciencia. Esta es la base para el liderazgo en el cuidado médico en el futuro. • Profesional: deben realizarse esfuerzos renovados para reafirmar los principios de la profesión médica, incluyendo altos estándares de práctica y compromiso con los valores de cuidado, servicio y compasión. La profesión médica del futuro debe continuar desarrollando estándares de cuidado y evaluación continua de las competencias para continuar siendo una disciplina creíble, autorregulada y merecedora del respeto y la confianza de la gente.

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• Comunicador: cada vez tendrá más énfasis la habilidad para comunicar información médica de forma compasiva y apropiada, para realizar alianzas con los pacientes cuando se establecen planes de cuidado y se brinda información importante a través del consejo y la continua promoción de la salud. Como siempre la relación médico-paciente seguirá siendo lo más importante, con sus características esenciales de compasión, confidencialidad, honestidad y respeto. • Experto: esto incluye la creación de nuevo conocimiento (investigación), su aplicación uniforme (práctica clínica) y su transferencia a otros (educación). • Colaborador: los cuidados sanitarios van a ser provistos cada vez más por equipos interdisciplinarios a través del continuo promoción de la salud, manejo de afecciones agudas con riesgo vital, cuidados paliativos. En su rol de colaborador el médico reconoce y respeta las funciones esenciales de los otros trabajadores de la salud como contribuciones al cuidado de la salud centrado en el paciente. • Promotor: en la medida que el sector de la salud se vuelve cada vez más complejo e interdependiente con otros sectores de la sociedad, va a ser esencial para los médicos jugar un papel de promotores de la salud. Esto abarca desde la promoción de la salud individual y familiar en el consultorio y también puede abarcar la misma a nivel comunitario. • Gerente: para brindar cuidados de calidad los médicos del futuro deben ser gestores efectivos de los recursos a nivel de la práctica individual, en la institución sanitaria y como parte del sistema de salud. Para cumplir con estos roles y participar en las comunidades como miembros integrales de la sociedad, los médicos deben tener vidas equilibradas. A veces pueden experimentar conflicto entre estos roles; el código de ética de la Asociación Médica

1. Haciendo Gestión Clínica en Atención Primaria. Servicio Andaluz de Salud. 2003. Disponible en: http://www.juntadeandalucia.es/servicioandaluzdesalud/publicaciones/listado.asp?mater=12

2. Fundamentos de Gestión Clínica. Instituto Mexicano de la Seguridad Social. 2004 Nº 1. Disponible en: www.imss.gob.mx/NR/rdonlyres/954F27B2D786-4B4D-B1FA-2B5158FB97AC/0/ GESTIONCLINICAFP.pdf

3. Pruit S, Annandale S, Epping-Jordan JA, y col. Cuidado innovador para las condiciones crónicas: Agenda para el cambio. 2003. Disponible en : http://64.202.117.184/product.php?productid =837&cat=28&page=1 4. World Health Organization. The world health report 2000 - Health systems: improving performance. Disponible en: www.who.int/whr/2000/en/

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de Canadá establece los principios básicos de la ética profesional para abordar tales conflictos.

Conclusión Uruguay se halla embarcado en una profunda e imprescindible reestructura de su sistema de salud a través del SNIS. A nivel de la macrogestión se han establecido los principios rectores del cambio, los que están alineados con las recomendaciones emanadas de la O.M.S. Este cambio de enfoque, privilegiando la promoción y prevención sobre la asistencia, así como el primer nivel de atención sobre los de mayor complejidad, hará que las instituciones sanitarias –mesogestión– deban adaptar sus procesos, estructuras y recursos para dar cumplimiento a esos requerimientos, incorporando para ello el punto de vista del paciente y del equipo de salud. La combinación de presiones económicas, expectativas públicas en aumento y preocupación por variaciones inaceptables de la práctica clínica, han llevado a cuestionar el quehacer médico. En este contexto, el desafío para los médicos es reconocer la necesidad de cambio y trabajar en ese sentido para alcanzar un nuevo equilibrio entre autonomía y responsabilidad.(15) Asumir que existe limitación en los recursos, perfeccionar el conocimiento de la realidad asistencial mediante auditorías,(16) asumir el desarrollo profesional continuo como parte esencial de la práctica, adquirir competencias para el manejo de afecciones crónicas y elaborar y aplicar guías de práctica clínica trabajando en equipo, son herramientas de gestión clínica que mejorarán la calidad de los cuidados brindados. De esa forma se hace efectivo el cambio necesario y se sientan bases para conseguir la confianza, el aprecio y el respeto hacia nuestra profesión por parte de la comunidad.

Bibliografía

5. White K, Williams T, Greenburg B. The ecology of medical care. N Engl J Med 1961;265:885-92 6. Davidoff F. Who Has Seen a Blood Sugar? Reflections on Medical Education. American College of Physicians. 1996.

7. Phelps CE. What's Enough, What's Too Much?Ann Intern Med 2003; 138:288-98 8. C Stettler, S Wandel, S Allemann et al. Outcomes associated with drug-eluting and bare-metal stents: a collaborative network meta-analysis. Lancet 2007;370:937-48

9. Unal B, Critchley JA, Capewell S. Explaining the decline in coronary heart disease mortality in England and Wales, 1981-2000. Circulation 2004;109:1101-7

10. Ford ES, Ajani UA, Croft JB, et al. Explaining the

decrease in U.S. deaths from coronary disease, 1980-2000. N Engl J Med 2007;356:2388-98

11. Palmisano D. Health care in crisis. Circulation 2004;109:2933-5 12. Friedman M. Diario El Observador. 12/07/2001

13. Ministerio de Salud Pública. Defunciones 2006. Disponible en: www.msp.gub.uy/imgnoticias/ 13913.xls

14. Canadian Medical Association. The future of medicine. CMAJ 2000;163:757-8 15. Ham C. Improving the performance of health services: the role of clinical leadership. Lancet 2003;361:1978-80 16. Sandoya E. Auto auditoria: control de lípidos y de presión arterial en pacientes en prevención secundaria. Rev Urug Cardiol 2007;22:243-48

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SANDOYA E

• Comunicador: cada vez tendrá más énfasis la habilidad para comunicar información médica de forma compasiva y apropiada, para realizar alianzas con los pacientes cuando se establecen planes de cuidado y se brinda información importante a través del consejo y la continua promoción de la salud. Como siempre la relación médico-paciente seguirá siendo lo más importante, con sus características esenciales de compasión, confidencialidad, honestidad y respeto. • Experto: esto incluye la creación de nuevo conocimiento (investigación), su aplicación uniforme (práctica clínica) y su transferencia a otros (educación). • Colaborador: los cuidados sanitarios van a ser provistos cada vez más por equipos interdisciplinarios a través del continuo promoción de la salud, manejo de afecciones agudas con riesgo vital, cuidados paliativos. En su rol de colaborador el médico reconoce y respeta las funciones esenciales de los otros trabajadores de la salud como contribuciones al cuidado de la salud centrado en el paciente. • Promotor: en la medida que el sector de la salud se vuelve cada vez más complejo e interdependiente con otros sectores de la sociedad, va a ser esencial para los médicos jugar un papel de promotores de la salud. Esto abarca desde la promoción de la salud individual y familiar en el consultorio y también puede abarcar la misma a nivel comunitario. • Gerente: para brindar cuidados de calidad los médicos del futuro deben ser gestores efectivos de los recursos a nivel de la práctica individual, en la institución sanitaria y como parte del sistema de salud. Para cumplir con estos roles y participar en las comunidades como miembros integrales de la sociedad, los médicos deben tener vidas equilibradas. A veces pueden experimentar conflicto entre estos roles; el código de ética de la Asociación Médica

1. Haciendo Gestión Clínica en Atención Primaria. Servicio Andaluz de Salud. 2003. Disponible en: http://www.juntadeandalucia.es/servicioandaluzdesalud/publicaciones/listado.asp?mater=12

2. Fundamentos de Gestión Clínica. Instituto Mexicano de la Seguridad Social. 2004 Nº 1. Disponible en: www.imss.gob.mx/NR/rdonlyres/954F27B2D786-4B4D-B1FA-2B5158FB97AC/0/ GESTIONCLINICAFP.pdf

3. Pruit S, Annandale S, Epping-Jordan JA, y col. Cuidado innovador para las condiciones crónicas: Agenda para el cambio. 2003. Disponible en : http://64.202.117.184/product.php?productid =837&cat=28&page=1 4. World Health Organization. The world health report 2000 - Health systems: improving performance. Disponible en: www.who.int/whr/2000/en/

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de Canadá establece los principios básicos de la ética profesional para abordar tales conflictos.

Conclusión Uruguay se halla embarcado en una profunda e imprescindible reestructura de su sistema de salud a través del SNIS. A nivel de la macrogestión se han establecido los principios rectores del cambio, los que están alineados con las recomendaciones emanadas de la O.M.S. Este cambio de enfoque, privilegiando la promoción y prevención sobre la asistencia, así como el primer nivel de atención sobre los de mayor complejidad, hará que las instituciones sanitarias –mesogestión– deban adaptar sus procesos, estructuras y recursos para dar cumplimiento a esos requerimientos, incorporando para ello el punto de vista del paciente y del equipo de salud. La combinación de presiones económicas, expectativas públicas en aumento y preocupación por variaciones inaceptables de la práctica clínica, han llevado a cuestionar el quehacer médico. En este contexto, el desafío para los médicos es reconocer la necesidad de cambio y trabajar en ese sentido para alcanzar un nuevo equilibrio entre autonomía y responsabilidad.(15) Asumir que existe limitación en los recursos, perfeccionar el conocimiento de la realidad asistencial mediante auditorías,(16) asumir el desarrollo profesional continuo como parte esencial de la práctica, adquirir competencias para el manejo de afecciones crónicas y elaborar y aplicar guías de práctica clínica trabajando en equipo, son herramientas de gestión clínica que mejorarán la calidad de los cuidados brindados. De esa forma se hace efectivo el cambio necesario y se sientan bases para conseguir la confianza, el aprecio y el respeto hacia nuestra profesión por parte de la comunidad.

Bibliografía

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decrease in U.S. deaths from coronary disease, 1980-2000. N Engl J Med 2007;356:2388-98

11. Palmisano D. Health care in crisis. Circulation 2004;109:2933-5 12. Friedman M. Diario El Observador. 12/07/2001

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Anticoncepción hormonal – conceptos clínicos actuales – Dr. Alberto Estrella Médico Ginecólogo

Anticonceptivos hormonales Los anticonceptivos hormonales son, sin duda, los preparados farmacéuticos más estudiados en la historia de la medicina. En el presente artículo intentamos transmitir los conceptos básicos de la anticoncepción hormonal, brindando algunos de los detalles que a menudo se relegan (por ejemplo, la farmacología) y que consideramos importantes, dado que su adecuado manejo puede aportar beneficios en la aplicación clínica diaria.

Conceptos farmacológicos de estrógenos y progestágenos

Estrógenos El 17 beta estradiol no ha podido ser empleado en anticoncepción oral, pero ésteres o microcristales de estradiol son útiles en preparados de administración parenteral. En anticoncepción oral los estrógenos más utilizados son los sintéticos dada su administración oral en dosis diarias. El etinilestradiol fue descrito en 1938 y es hoy en día considerado el gold standard de los estrógenos en anticoncepción oral. Es la forma activa de todos los estrógenos sintéticos empleados en anticoncepción oral. El etinilestradiol es un estrógeno muy potente y activo por vía oral; es 200 veces más potente que el estradiol micronizado por vía oral; 5 mcg de EE2 por vía oral equivalen a 1000 mcg de estradiol micronizado. Es a su vez 10 veces más potente que el estradiol. Los estrógenos administrados por vía oral determinan modificaciones en el metabolismo hepático debido a las altas concentraciones que estos 56

presentan en el sistema porta-hepático. Los más relevantes son: • Inducción de la síntesis y liberación de angiotensinógeno, lo cual produce una activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. • A nivel del metabolismo hepático inducen la glucoronoconjugación e inhiben de forma competitiva la hidroxilación y la actividad de la isoenzima 3A4 del citocromo P450. • Inducción de síntesis de proteínas plasmáticas, en especial transcortina (Corteroid Binding Globulin -CBG-), que se incrementa 2.5 veces su valor pretratamiento; Steroid Hormone Binding Globulin (SHBG) incrementa 34 veces su concentración inicial; Tiroglobulina o Tyroid Binding Globulin (TBG), tiroplasmina, transferrina y ceruloplasmina, que se estabilizan hacia el tercer mes de tratamiento. • Modifican la fibrinólisis e incrementan levemente los factores de la coagulación VII y XII y disminuyen los factores (proteínas) con acción anticoagulantes C y S y la antitrombina III.

- Farmacocinética y Farmacodinamia La absorción se inicia en el estómago, en las vellosidades del intestino delgado, el 30% de la dosis administrada se conjuga con sulfato y permanece en la luz intestinal como sulfato de etinilestradiol y no se absorbe. El restante 70% se absorbe y presenta un importante efecto de metabolización hepática inicial (efecto de primer paso hepático) por lo que pasa a la circulación sistémica (biodisponibilidad) sólo un 38-48% de la dosis total administrada. Parte de los metabolitos se eliminan por vía biliar como glucuronato o sulfato de etinilestradiol y en la luz colónica las bacterias (especialmente Clostridium) los hidrolizan liberando el etinilestradiol, el cual se vuelve a absorber conformando así un circuito enterohepático, que permite mantener los niveles plasmáticos estables y dentro de rango terapéutico, a pesar de las bajas dosis administradas una sola vez al día.

Anticoncepción hormonal

- Pregnanos Derivados de la 17 alfa-hidroxiprogesterona. Poseen una menor potencia que los derivados de la 19-nortestosterona y carecen de efecto antiandrogénico. Acetato de medroxiprogesterona: posee el efecto glucocorticoideo más marcado del grupo. Componente de preparados anticonceptivos de administración parenteral. Acetato de clormadinona: presenta efecto antiandrogénico, pero menor que el acetato de ciproterona. Acetato de Ciproterona: posee marcado efecto antiandrogénico, su administración con etinilestradiol determina anovulación con igual eficacia que los Anticonceptivos orales (ACO), pero su indicación se reserva para casos de androgenización leve o moderada. - Derivados de la 19-nortestosterona La primera generación desarrollada mostraba menor selectividad progestacional y mayor androgenicidad, en tanto que los gestágenos de tercera generación presentan una elevada selectividad progestacional con mínima acción androgénica. Estranos o de primera generación: • Noretisterona: posee acción estrogénica, tras su metabolismo hepático cada mg de acetato de noretisterona se convierte en aprox 6 mcg de etinilestradiol. • Linestrenol: es un profármaco de la noretisterona. Gonanos o de segunda generación: • Norgestrel y levonorgestrel son derivados de la 19-nortestosterona. Dado que el levonorgestrel es el principal metabolito activo de norgestimato este se ubica cabalgando entre la segunda y tercera generación. Norgestrel es 10 veces más potente que la noretisterona. Se trata de una mezcla racémica de enantiómeros en

levo y dextro rotación, siendo el isómero levorrotativo el activo. Levonorgestrel es el isómero activo del norgestrel. Tercera Generación: • Desogestrel y gestodeno son derivados de norgestrel y levonorgestrel. Esta generación se caracteriza por presentar una androgenicidad clínicamente insignificante. Desogestrel es un profármaco, requiere activación hepática a 3 Keto-desogestrel, circula unido a la SHBG. Gestodeno es un fármaco activo, circula unido a la SHBG. Unico derivado de la nortestosterona, posee acción antimineralocorticoidea clínicamente irrelevante. • Norgestimato: profármaco, sus principales metabolitos activos son: norelgestromin y levonorgestrel.

- Derivados de la espironolactona Drospirenona: inicia una nueva categoría de gestágenos, presenta características farmacológicas que lo asemejan más que cualquier otro progestágeno a la progesterona natural. Su potencia progestacional y anovulatoria está en el rango de la noretisterona, posee actividad antiandrogénica y antimineralocorticoidea (antialdosterónica) la cual es 8 veces superior a la espironolactona. (tabla 1) Mecanismo de acción Si bien en los primeros tiempos se adjudicó el efecto anticonceptivo exclusivamente al componente gestagénico, se probó que, si bien el progestágeno posee mayor acción inhibidora de la ovulación, el mecanismo de acción de los anticonceptivos hormonales combinados de dosis bajas, principalmente se debe a una acción sinérgica del componente estrogénico y del progestacional sobre el eje hipotálamo-hipofisiario-gonadal.

SPEFAR MENOPACE

Progestágenos Los nuevos gestágenos se orientan a una mayor selectividad del receptor, buscando la similitud con la progesterona natural. Octubre 2008 •

en Medicina

Octubre 2008 •

en Medicina

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Anticoncepción hormonal – conceptos clínicos actuales – Dr. Alberto Estrella Médico Ginecólogo

Anticonceptivos hormonales Los anticonceptivos hormonales son, sin duda, los preparados farmacéuticos más estudiados en la historia de la medicina. En el presente artículo intentamos transmitir los conceptos básicos de la anticoncepción hormonal, brindando algunos de los detalles que a menudo se relegan (por ejemplo, la farmacología) y que consideramos importantes, dado que su adecuado manejo puede aportar beneficios en la aplicación clínica diaria.

Conceptos farmacológicos de estrógenos y progestágenos

Estrógenos El 17 beta estradiol no ha podido ser empleado en anticoncepción oral, pero ésteres o microcristales de estradiol son útiles en preparados de administración parenteral. En anticoncepción oral los estrógenos más utilizados son los sintéticos dada su administración oral en dosis diarias. El etinilestradiol fue descrito en 1938 y es hoy en día considerado el gold standard de los estrógenos en anticoncepción oral. Es la forma activa de todos los estrógenos sintéticos empleados en anticoncepción oral. El etinilestradiol es un estrógeno muy potente y activo por vía oral; es 200 veces más potente que el estradiol micronizado por vía oral; 5 mcg de EE2 por vía oral equivalen a 1000 mcg de estradiol micronizado. Es a su vez 10 veces más potente que el estradiol. Los estrógenos administrados por vía oral determinan modificaciones en el metabolismo hepático debido a las altas concentraciones que estos 56

presentan en el sistema porta-hepático. Los más relevantes son: • Inducción de la síntesis y liberación de angiotensinógeno, lo cual produce una activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. • A nivel del metabolismo hepático inducen la glucoronoconjugación e inhiben de forma competitiva la hidroxilación y la actividad de la isoenzima 3A4 del citocromo P450. • Inducción de síntesis de proteínas plasmáticas, en especial transcortina (Corteroid Binding Globulin -CBG-), que se incrementa 2.5 veces su valor pretratamiento; Steroid Hormone Binding Globulin (SHBG) incrementa 34 veces su concentración inicial; Tiroglobulina o Tyroid Binding Globulin (TBG), tiroplasmina, transferrina y ceruloplasmina, que se estabilizan hacia el tercer mes de tratamiento. • Modifican la fibrinólisis e incrementan levemente los factores de la coagulación VII y XII y disminuyen los factores (proteínas) con acción anticoagulantes C y S y la antitrombina III.

- Farmacocinética y Farmacodinamia La absorción se inicia en el estómago, en las vellosidades del intestino delgado, el 30% de la dosis administrada se conjuga con sulfato y permanece en la luz intestinal como sulfato de etinilestradiol y no se absorbe. El restante 70% se absorbe y presenta un importante efecto de metabolización hepática inicial (efecto de primer paso hepático) por lo que pasa a la circulación sistémica (biodisponibilidad) sólo un 38-48% de la dosis total administrada. Parte de los metabolitos se eliminan por vía biliar como glucuronato o sulfato de etinilestradiol y en la luz colónica las bacterias (especialmente Clostridium) los hidrolizan liberando el etinilestradiol, el cual se vuelve a absorber conformando así un circuito enterohepático, que permite mantener los niveles plasmáticos estables y dentro de rango terapéutico, a pesar de las bajas dosis administradas una sola vez al día.

Anticoncepción hormonal

- Pregnanos Derivados de la 17 alfa-hidroxiprogesterona. Poseen una menor potencia que los derivados de la 19-nortestosterona y carecen de efecto antiandrogénico. Acetato de medroxiprogesterona: posee el efecto glucocorticoideo más marcado del grupo. Componente de preparados anticonceptivos de administración parenteral. Acetato de clormadinona: presenta efecto antiandrogénico, pero menor que el acetato de ciproterona. Acetato de Ciproterona: posee marcado efecto antiandrogénico, su administración con etinilestradiol determina anovulación con igual eficacia que los Anticonceptivos orales (ACO), pero su indicación se reserva para casos de androgenización leve o moderada. - Derivados de la 19-nortestosterona La primera generación desarrollada mostraba menor selectividad progestacional y mayor androgenicidad, en tanto que los gestágenos de tercera generación presentan una elevada selectividad progestacional con mínima acción androgénica. Estranos o de primera generación: • Noretisterona: posee acción estrogénica, tras su metabolismo hepático cada mg de acetato de noretisterona se convierte en aprox 6 mcg de etinilestradiol. • Linestrenol: es un profármaco de la noretisterona. Gonanos o de segunda generación: • Norgestrel y levonorgestrel son derivados de la 19-nortestosterona. Dado que el levonorgestrel es el principal metabolito activo de norgestimato este se ubica cabalgando entre la segunda y tercera generación. Norgestrel es 10 veces más potente que la noretisterona. Se trata de una mezcla racémica de enantiómeros en

levo y dextro rotación, siendo el isómero levorrotativo el activo. Levonorgestrel es el isómero activo del norgestrel. Tercera Generación: • Desogestrel y gestodeno son derivados de norgestrel y levonorgestrel. Esta generación se caracteriza por presentar una androgenicidad clínicamente insignificante. Desogestrel es un profármaco, requiere activación hepática a 3 Keto-desogestrel, circula unido a la SHBG. Gestodeno es un fármaco activo, circula unido a la SHBG. Unico derivado de la nortestosterona, posee acción antimineralocorticoidea clínicamente irrelevante. • Norgestimato: profármaco, sus principales metabolitos activos son: norelgestromin y levonorgestrel.

- Derivados de la espironolactona Drospirenona: inicia una nueva categoría de gestágenos, presenta características farmacológicas que lo asemejan más que cualquier otro progestágeno a la progesterona natural. Su potencia progestacional y anovulatoria está en el rango de la noretisterona, posee actividad antiandrogénica y antimineralocorticoidea (antialdosterónica) la cual es 8 veces superior a la espironolactona. (tabla 1) Mecanismo de acción Si bien en los primeros tiempos se adjudicó el efecto anticonceptivo exclusivamente al componente gestagénico, se probó que, si bien el progestágeno posee mayor acción inhibidora de la ovulación, el mecanismo de acción de los anticonceptivos hormonales combinados de dosis bajas, principalmente se debe a una acción sinérgica del componente estrogénico y del progestacional sobre el eje hipotálamo-hipofisiario-gonadal.

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Progestágenos Los nuevos gestágenos se orientan a una mayor selectividad del receptor, buscando la similitud con la progesterona natural. Octubre 2008 •

en Medicina

Octubre 2008 •

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57


Anticoncepción hormonal

ESTRELLA A

El mecanismo principal se basa en la interferencia con la liberación de GnRH hipotalámica. Además, la combinación de estrógenos y gestágenos produce una inhibición directa de las células gonadotropas de la hipófisis, lo que altera la frecuencia y amplitud de la pulsatilidad de las gonadatrofinas. La píldora combinada (estrógeno más progestágeno) impide la ovulación, al inhibir la producción de gonadatrofina a nivel hipofisiario. El estrógeno suprime la hormona folículo estimulante (FSH) con lo que no hay reclutamiento folicular ni desarrollo de un folículo dominante. El progestágeno suprime la hormona luteinizante (LH) impidiendo la ovulación. A su vez el estrógeno cumple otras funciones: • Estabiliza el endometrio. • Potencia los efectos de los progestágenos aumentando los receptores de progesterona. Está última acción permite disminuir los niveles de progestágeno contenido en la píldora. Los progestágenos alteran el moco cervical haciéndolo espeso y poco penetrable por los espermatozoides, y están probablemente involucrados en un efecto sobre las trompas uterinas disminuyendo la secreción y el peristaltismo de las mismas. El antiguo supuesto mecanismo de acción antiimplantatorio ha quedado descartado en la actualidad.

Eficacia Si bien la eficacia de los anticonceptivos orales combinados es muy alta, depende de su correcta utilización y de lo exhaustivo o no de nuestra explicación al indicarla. La tasa de fracaso de los anticonceptivos orales durante el primer año de su uso es menor al 3%. La causa más frecuente de fallos es el retraso en el comienzo del siguiente ciclo (por olvido, no respetándose los 7 días de intervalo). Para obviar este problema existen preparados con 28 comprimidos, de manera que la usuaria no tenga que interrumpir nunca la ingesta de comprimidos. Otras causas de falla son el olvido en la toma de una píldora en mitad de ciclo y las interacciones medicamentosas.

Beneficios y riesgos del uso de anticonceptivos hormonales

Los beneficios no contraceptivos de los anticonceptivos orales se pueden dividir en: • efectos terapéuticos, son aquellos que pueden curar una enfermedad o aliviar la sinto58

matología consecuencia de algún estado patológico. • efectos protectores, son aquellos que reducen la posibilidad de contraer ciertas enfermedades.

Efectos terapéuticos - Trastornos del ciclo menstrual Para aquellas pacientes que presentan irregularidades del ciclo, los anticonceptivos orales son una excelente opción terapéutica. De hecho hay mujeres que toman anticonceptivos orales únicamente para este fin. Además las menstruaciones presentan una disminución en el volumen y sangrado y también una reducción en sus días de duración, particularmente útil para aquellas pacientes que padecen de anemia ferropénica. - Dismenorrea Las menstruaciones dolorosas son un problema frecuente en las mujeres. Estas son originadas por el aumento en la intensidad de las contracciones uterinas en un intento de expulsar la capa funcional endometrial. Los estrógenos inducen la síntesis de prostaglandinas, que son las responsables de producir las contracciones del músculo uterino. La progesterona tiene una acción contraria a la de los estrógenos, compensando este efecto. Pero hacia el final del ciclo, la progesterona disminuye sus niveles por lo que se incrementan los niveles de prostaglandina. Los anticonceptivos hormonales combinados han demostrado ser una opción terapéutica para estas pacientes. Su efecto benéfico se basa en su característica de mantener niveles hormonales constantes, evitando el desequilibrio excesivo a favor de los estrógenos. - Acné Los andrógenos estimulan la función de la glándula sebácea lo que genera un incremento en la producción de cebo. Esto se acompaña de un aumento en la cornificación de los conductos del poro que da como resultado su obstrucción, favoreciendo la formación de comedones, lesiones inflamatorias e incluso abscesos. El acné es una patología que afecta al 27% de mujeres en edad reproductiva. Un exceso de andrógenos libres circulantes puede contribuir a su desarrollo en algunas pacientes. Todos los anticonceptivos orales reducen los niveles de andrógeno libre en sangre mediante dos mecanismos: • disminución de los andrógenos de origen ovárico mediante la inhibición de la liberación de gonadotropina, • el estímulo hepático para la síntesis de SHBG. Octubre 2008 •

en Medicina

De esta forma, no solo logran reducir el nivel total de andrógenos sino que además disminuyen su fracción libre, que es la biológicamente activa. Si bien esta es una característica que contienen todos los anticonceptivos orales, no todos tienen la misma eficacia de acción. Su diferencia radica en la acción androgénica.

Efectos protectores - Patología benigna de la mama Las fluctuaciones de los niveles de hormonas sexuales parecen jugar un rol en su fisiopatología; los estrógenos producen una hiperplasia del tejido mamario mientras que la progesterona tiene un efecto contrario. Presumiblemente, los niveles hormonales constantes durante la toma de ACO serían el motivo de su efecto protector. - Embarazo ectópico La incidencia de embarazos ectópicos en usuarias de ACO es extremadamente baja. - Quistes funcionales de ovario Al inhibir o suprimir la actividad ovárica los ACO disminuyen el riesgo de aparición de quistes funcionales de ovario. El efecto protector esta relacionado con la dosis y depende de la capacidad del ACO para suprimir la función ovárica, por eso es más eficaz para prevenir quistes del cuerpo lúteo que foliculares. - Enfermedad pelviana inflamatoria El efecto protector de los ACO es múltiple: el canal cervical se mantiene estrecho durante todo el ciclo, y el moco cervical, influido por el progestágeno es escaso y viscoso, lo que dificulta el ascenso de los gérmenes. Otros factores que contribuyen son la disminución de la duración y el volumen de la menstruación, así como la reducción de la proliferación del endometrio. - Masa mineral ósea Los ACO combinados producen un ligero aumento de la masa corporal ósea.

- Endometriosis La endometriosis es una enfermedad hormonadependiente. La combinación de los ACO modernos de dosis baja de estrógenos con gestágenos más potentes ofrece un perfil hormonal favorable para el tratamiento de los pacientes con endometriosis o dolor pelviano. En la actualidad hay consenso que es el tratamiento de elección de esta circunstancia, como complemento de la cirugía, para prolongar el intervalo libre de enfermedad y mejorar el cortejo sintomático. - Miomas uterinos La presencia de miomas uterinos no debería ser contraindicación para la administración de ACO. Es más, los ACO con una adecuada dosis progestacional podrían tener un efecto protector. - Artritis reumatoidea Más que una protección contra esta patología, lo que se lograría sería una modificación en el curso de la enfermedad inhibiendo la progresión de formas leves o moderadas a más graves. Limitaciones y efectos adversos Los métodos hormonales no protegen contra el virus de la inmuno deficiencia humana (VIH) ni las demás infecciones de transmisión sexual (ITS).

Utilización durante la lactancia Durante la lactancia si se desea anticoncepción hormonal los métodos de progestágeno sólo son los de primera elección. Mientras que los ACO pueden reducir la calidad y la cantidad de la leche materna, prácticamente todos los estudios con anticonceptivos de progestágeno sólo coinciden en que la lactancia no se ve afectada. La cantidad de progesterona que pasa a la leche es mínima. Clasificación de los efectos adversos - Generales Comunes: cefaleas, tensión mamaria, sensibilidad mamaria, náuseas, irritabilidad, leucorrea, retención de líquidos.

Perfil de los progestágenos más empleados en anticoncepción Actividad: Progestagénica Androgénica Antiandrogénica Antimineralocorticoide Progesterona Levonorgestrel Desogestrel Gestodeno Norgestimato Drospirenona

Octubre 2008 •

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Tabla 1 59


Anticoncepción hormonal

ESTRELLA A

El mecanismo principal se basa en la interferencia con la liberación de GnRH hipotalámica. Además, la combinación de estrógenos y gestágenos produce una inhibición directa de las células gonadotropas de la hipófisis, lo que altera la frecuencia y amplitud de la pulsatilidad de las gonadatrofinas. La píldora combinada (estrógeno más progestágeno) impide la ovulación, al inhibir la producción de gonadatrofina a nivel hipofisiario. El estrógeno suprime la hormona folículo estimulante (FSH) con lo que no hay reclutamiento folicular ni desarrollo de un folículo dominante. El progestágeno suprime la hormona luteinizante (LH) impidiendo la ovulación. A su vez el estrógeno cumple otras funciones: • Estabiliza el endometrio. • Potencia los efectos de los progestágenos aumentando los receptores de progesterona. Está última acción permite disminuir los niveles de progestágeno contenido en la píldora. Los progestágenos alteran el moco cervical haciéndolo espeso y poco penetrable por los espermatozoides, y están probablemente involucrados en un efecto sobre las trompas uterinas disminuyendo la secreción y el peristaltismo de las mismas. El antiguo supuesto mecanismo de acción antiimplantatorio ha quedado descartado en la actualidad.

Eficacia Si bien la eficacia de los anticonceptivos orales combinados es muy alta, depende de su correcta utilización y de lo exhaustivo o no de nuestra explicación al indicarla. La tasa de fracaso de los anticonceptivos orales durante el primer año de su uso es menor al 3%. La causa más frecuente de fallos es el retraso en el comienzo del siguiente ciclo (por olvido, no respetándose los 7 días de intervalo). Para obviar este problema existen preparados con 28 comprimidos, de manera que la usuaria no tenga que interrumpir nunca la ingesta de comprimidos. Otras causas de falla son el olvido en la toma de una píldora en mitad de ciclo y las interacciones medicamentosas.

Beneficios y riesgos del uso de anticonceptivos hormonales

Los beneficios no contraceptivos de los anticonceptivos orales se pueden dividir en: • efectos terapéuticos, son aquellos que pueden curar una enfermedad o aliviar la sinto58

matología consecuencia de algún estado patológico. • efectos protectores, son aquellos que reducen la posibilidad de contraer ciertas enfermedades.

Efectos terapéuticos - Trastornos del ciclo menstrual Para aquellas pacientes que presentan irregularidades del ciclo, los anticonceptivos orales son una excelente opción terapéutica. De hecho hay mujeres que toman anticonceptivos orales únicamente para este fin. Además las menstruaciones presentan una disminución en el volumen y sangrado y también una reducción en sus días de duración, particularmente útil para aquellas pacientes que padecen de anemia ferropénica. - Dismenorrea Las menstruaciones dolorosas son un problema frecuente en las mujeres. Estas son originadas por el aumento en la intensidad de las contracciones uterinas en un intento de expulsar la capa funcional endometrial. Los estrógenos inducen la síntesis de prostaglandinas, que son las responsables de producir las contracciones del músculo uterino. La progesterona tiene una acción contraria a la de los estrógenos, compensando este efecto. Pero hacia el final del ciclo, la progesterona disminuye sus niveles por lo que se incrementan los niveles de prostaglandina. Los anticonceptivos hormonales combinados han demostrado ser una opción terapéutica para estas pacientes. Su efecto benéfico se basa en su característica de mantener niveles hormonales constantes, evitando el desequilibrio excesivo a favor de los estrógenos. - Acné Los andrógenos estimulan la función de la glándula sebácea lo que genera un incremento en la producción de cebo. Esto se acompaña de un aumento en la cornificación de los conductos del poro que da como resultado su obstrucción, favoreciendo la formación de comedones, lesiones inflamatorias e incluso abscesos. El acné es una patología que afecta al 27% de mujeres en edad reproductiva. Un exceso de andrógenos libres circulantes puede contribuir a su desarrollo en algunas pacientes. Todos los anticonceptivos orales reducen los niveles de andrógeno libre en sangre mediante dos mecanismos: • disminución de los andrógenos de origen ovárico mediante la inhibición de la liberación de gonadotropina, • el estímulo hepático para la síntesis de SHBG. Octubre 2008 •

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De esta forma, no solo logran reducir el nivel total de andrógenos sino que además disminuyen su fracción libre, que es la biológicamente activa. Si bien esta es una característica que contienen todos los anticonceptivos orales, no todos tienen la misma eficacia de acción. Su diferencia radica en la acción androgénica.

Efectos protectores - Patología benigna de la mama Las fluctuaciones de los niveles de hormonas sexuales parecen jugar un rol en su fisiopatología; los estrógenos producen una hiperplasia del tejido mamario mientras que la progesterona tiene un efecto contrario. Presumiblemente, los niveles hormonales constantes durante la toma de ACO serían el motivo de su efecto protector. - Embarazo ectópico La incidencia de embarazos ectópicos en usuarias de ACO es extremadamente baja. - Quistes funcionales de ovario Al inhibir o suprimir la actividad ovárica los ACO disminuyen el riesgo de aparición de quistes funcionales de ovario. El efecto protector esta relacionado con la dosis y depende de la capacidad del ACO para suprimir la función ovárica, por eso es más eficaz para prevenir quistes del cuerpo lúteo que foliculares. - Enfermedad pelviana inflamatoria El efecto protector de los ACO es múltiple: el canal cervical se mantiene estrecho durante todo el ciclo, y el moco cervical, influido por el progestágeno es escaso y viscoso, lo que dificulta el ascenso de los gérmenes. Otros factores que contribuyen son la disminución de la duración y el volumen de la menstruación, así como la reducción de la proliferación del endometrio. - Masa mineral ósea Los ACO combinados producen un ligero aumento de la masa corporal ósea.

- Endometriosis La endometriosis es una enfermedad hormonadependiente. La combinación de los ACO modernos de dosis baja de estrógenos con gestágenos más potentes ofrece un perfil hormonal favorable para el tratamiento de los pacientes con endometriosis o dolor pelviano. En la actualidad hay consenso que es el tratamiento de elección de esta circunstancia, como complemento de la cirugía, para prolongar el intervalo libre de enfermedad y mejorar el cortejo sintomático. - Miomas uterinos La presencia de miomas uterinos no debería ser contraindicación para la administración de ACO. Es más, los ACO con una adecuada dosis progestacional podrían tener un efecto protector. - Artritis reumatoidea Más que una protección contra esta patología, lo que se lograría sería una modificación en el curso de la enfermedad inhibiendo la progresión de formas leves o moderadas a más graves. Limitaciones y efectos adversos Los métodos hormonales no protegen contra el virus de la inmuno deficiencia humana (VIH) ni las demás infecciones de transmisión sexual (ITS).

Utilización durante la lactancia Durante la lactancia si se desea anticoncepción hormonal los métodos de progestágeno sólo son los de primera elección. Mientras que los ACO pueden reducir la calidad y la cantidad de la leche materna, prácticamente todos los estudios con anticonceptivos de progestágeno sólo coinciden en que la lactancia no se ve afectada. La cantidad de progesterona que pasa a la leche es mínima. Clasificación de los efectos adversos - Generales Comunes: cefaleas, tensión mamaria, sensibilidad mamaria, náuseas, irritabilidad, leucorrea, retención de líquidos.

Perfil de los progestágenos más empleados en anticoncepción Actividad: Progestagénica Androgénica Antiandrogénica Antimineralocorticoide Progesterona Levonorgestrel Desogestrel Gestodeno Norgestimato Drospirenona

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Tabla 1 59


ESTRELLA A

Poco frecuentes: migraña, mareos, vómitos, labilidad emocional, hipotensión, acné. Muy infrecuentes: fenómenos tromboembólicos arteriales y venosos, hipertensión, hipoacusia, tumores hepáticos benignos y malignos.

- Relacionados con el ciclo Sangrado ínter-menstrual: los trastornos del sangrado son más frecuentes con el uso de preparados con progestágeno sólo. Con las preparaciones combinadas su incidencia es mucho menor y desaparece a medida que pasa el tiempo con el uso prolongado. La estabilidad del endometrio está íntimamente relacionada con la dosis de estrógeno de los anticonceptivos. En consecuencia, a medida que se reducen se observa un incremento en la incidencia de los sangrados intermenstruales. Existen otros factores, como las interacciones medicamentosas, el cigarrillo, olvidos en la toma, vómitos y diarrea que deben investigarse. Polimenorrea/Oligomenorrea: aparece exclusivamente con el uso de los métodos de progestágeno solo. Hipomenorrea: se observa frecuentemente con los preparados combinados y es consecuencia de la escasa proliferación endometrial que se observa con ellos. Amenorrea: si se utilizan ACO de 21 comprimidos activos la amenorrea es extremadamente infrecuente y su origen radica principalmente en la falta de proliferación endometrial. Cuando los preparados combinados tienen 24 comprimidos activos su incidencia puede ser algo más elevada. Con las mini píldoras las amenorreas son más frecuentes. Riesgos de los ACO

Trastornos circulatorios - Tromboembolismo venoso El uso de ACO está asociado con un aumento en el riesgo de trombosis, que habitualmente ocurre en las venas profundas de las extremidades inferiores (TVP). Durante el empleo de todos los ACO puede aparecer tromboembolismo venoso (TEV), que se manifiesta como una trombosis venosa profunda y/o embolismo pulmonar. El riesgo de eventos trombóticos y tromboembólicos venosos aumenta con los siguientes factores: edad, tabaquismo, antecedentes familiares positivos, predisposición hereditaria, obesidad, hipertensión, inmovilización prolongada, cirugía mayor, cualquier intervención quirúrgica en las 60

piernas o traumatismo mayor. En estas circunstancias es aconsejable suspender el uso de ACO (en caso de cirugía programada al menos con 4 semanas de antelación) y no reanudarlos hasta 2 semanas después que se recupere completamente la movilidad.

- Tromboembolismo arterial Infarto agudo del miocardio. Los anticonceptivos con menos de 50 mcg de etinilestradiol no aumentan el riesgo de IAM en mujeres sin factores de riesgo cardiovascular. El uso de ACO en aquellas pacientes con factores de riesgo aumenta aún más esa posibilidad, por esa razón las pacientes mayores de 35 años y fumadoras de más de 15 cigarrillos por día si quieren continuar tomando ACO deben dejar de fumar. Accidente cerebrovascular. El factor de riesgo más importante a tener en cuenta en pacientes consumidoras de ACO es el antecedente de migraña, más aún si presenta signos de foco. Riesgo de cáncer y anticonceptivos hormonales

- Cáncer de mama La relación entre el uso de anticonceptivos orales y el riesgo de cáncer de mama ha resultado ser uno de los temas más difícil de dilucidar. Los estudios que evalúan la relación entre ACO y cáncer de mama no han mostrado un aumento significativo de la mortalidad por este. - Cáncer de cuello uterino La mayoría de los estudios no han encontrado relación entre el uso de anticonceptivos orales y el desarrollo de la enfermedad maligna y pre maligna de cuello uterino. A diferencia de lo que ocurre en el cáncer pavimentoso, los trabajos que muestran un aumento del riesgo de adenocarcinoma con el uso de ACO muestra una relación directamente proporcional al tiempo de uso, así como un mayor riesgo con el uso de anticonceptivos compuestos por progestágenos de alta potencia. Este riesgo disminuiría con el paso del tiempo tras la cesación del uso. - Cáncer de ovario La protección contra el cáncer de ovario es uno de los beneficios más importante del uso de ACO ya que el riesgo de las mujeres que los usa es 40% menor que las que no lo utilizan, persistiendo la protección hasta 15 ó 20 años después de la discontinuación del uso. Octubre 2008 •

en Medicina

BAYER MIRENA


ESTRELLA A

Poco frecuentes: migraña, mareos, vómitos, labilidad emocional, hipotensión, acné. Muy infrecuentes: fenómenos tromboembólicos arteriales y venosos, hipertensión, hipoacusia, tumores hepáticos benignos y malignos.

- Relacionados con el ciclo Sangrado ínter-menstrual: los trastornos del sangrado son más frecuentes con el uso de preparados con progestágeno sólo. Con las preparaciones combinadas su incidencia es mucho menor y desaparece a medida que pasa el tiempo con el uso prolongado. La estabilidad del endometrio está íntimamente relacionada con la dosis de estrógeno de los anticonceptivos. En consecuencia, a medida que se reducen se observa un incremento en la incidencia de los sangrados intermenstruales. Existen otros factores, como las interacciones medicamentosas, el cigarrillo, olvidos en la toma, vómitos y diarrea que deben investigarse. Polimenorrea/Oligomenorrea: aparece exclusivamente con el uso de los métodos de progestágeno solo. Hipomenorrea: se observa frecuentemente con los preparados combinados y es consecuencia de la escasa proliferación endometrial que se observa con ellos. Amenorrea: si se utilizan ACO de 21 comprimidos activos la amenorrea es extremadamente infrecuente y su origen radica principalmente en la falta de proliferación endometrial. Cuando los preparados combinados tienen 24 comprimidos activos su incidencia puede ser algo más elevada. Con las mini píldoras las amenorreas son más frecuentes. Riesgos de los ACO

Trastornos circulatorios - Tromboembolismo venoso El uso de ACO está asociado con un aumento en el riesgo de trombosis, que habitualmente ocurre en las venas profundas de las extremidades inferiores (TVP). Durante el empleo de todos los ACO puede aparecer tromboembolismo venoso (TEV), que se manifiesta como una trombosis venosa profunda y/o embolismo pulmonar. El riesgo de eventos trombóticos y tromboembólicos venosos aumenta con los siguientes factores: edad, tabaquismo, antecedentes familiares positivos, predisposición hereditaria, obesidad, hipertensión, inmovilización prolongada, cirugía mayor, cualquier intervención quirúrgica en las 60

piernas o traumatismo mayor. En estas circunstancias es aconsejable suspender el uso de ACO (en caso de cirugía programada al menos con 4 semanas de antelación) y no reanudarlos hasta 2 semanas después que se recupere completamente la movilidad.

- Tromboembolismo arterial Infarto agudo del miocardio. Los anticonceptivos con menos de 50 mcg de etinilestradiol no aumentan el riesgo de IAM en mujeres sin factores de riesgo cardiovascular. El uso de ACO en aquellas pacientes con factores de riesgo aumenta aún más esa posibilidad, por esa razón las pacientes mayores de 35 años y fumadoras de más de 15 cigarrillos por día si quieren continuar tomando ACO deben dejar de fumar. Accidente cerebrovascular. El factor de riesgo más importante a tener en cuenta en pacientes consumidoras de ACO es el antecedente de migraña, más aún si presenta signos de foco. Riesgo de cáncer y anticonceptivos hormonales

- Cáncer de mama La relación entre el uso de anticonceptivos orales y el riesgo de cáncer de mama ha resultado ser uno de los temas más difícil de dilucidar. Los estudios que evalúan la relación entre ACO y cáncer de mama no han mostrado un aumento significativo de la mortalidad por este. - Cáncer de cuello uterino La mayoría de los estudios no han encontrado relación entre el uso de anticonceptivos orales y el desarrollo de la enfermedad maligna y pre maligna de cuello uterino. A diferencia de lo que ocurre en el cáncer pavimentoso, los trabajos que muestran un aumento del riesgo de adenocarcinoma con el uso de ACO muestra una relación directamente proporcional al tiempo de uso, así como un mayor riesgo con el uso de anticonceptivos compuestos por progestágenos de alta potencia. Este riesgo disminuiría con el paso del tiempo tras la cesación del uso. - Cáncer de ovario La protección contra el cáncer de ovario es uno de los beneficios más importante del uso de ACO ya que el riesgo de las mujeres que los usa es 40% menor que las que no lo utilizan, persistiendo la protección hasta 15 ó 20 años después de la discontinuación del uso. Octubre 2008 •

en Medicina

BAYER MIRENA


Anticoncepción hormonal

FARMANUARIO UY 2009

El mecanismo protector de los anticonceptivos sería a través de la reducción de la tasa de división celular en las células ováricas.

- Cáncer de Endometrio Al igual que en el cáncer de ovario se ha observado una favorable asociación entre el uso de ACO y cáncer de endometrio. Criterios de manejo práctico

¿Qué anticonceptivo elegir? El criterio de elección de la píldora anticonceptiva es el de utilizar "la mínima dosis efectiva"; o sea una dosis tan alta como sea necesaria para lograr el objetivo buscado, (contracepción) y tan baja como sea posible a fin de evitar efectos colaterales. Posología Los anticonceptivos hormonales combinados orales micro dosificados deben iniciarse el primer día del sangrado menstrual. Los macro dosificados pueden iniciarse hacia el día 5to. Manteniendo este esquema no es necesario al inicio de la toma ningún método anticonceptivo adicional. ¿En cuánto tiempo se obtiene eficacia anticonceptiva? La eficacia se obtiene desde el primer ciclo siempre que se inicie la toma desde el primer día de la menstruación. Ingesta de ACO durante un embarazo Un motivo de preocupación muy frecuente es que podría suceder si se produce un embarazo simultáneamente con el consumo de ACO. La organogénesis fetal no se produce hasta las 3 a 8 semanas de vida embrionaria (5 o 10 semanas desde la última menstruación) momento en que ya se realizó seguramente el diagnóstico de embarazo y se interrumpió la ingesta. Por tal razón, no se observan malformaciones atribuibles a los ACO. Fertilidad después del abandono de los ACO Lo habitual es que la usuaria vuelva a su nivel de fertilidad previo poco tiempo después de discontinuar la ingesta. A los 48 meses el 82% de las pacientes se embarazan en comparación al 89% de las que utilizan métodos anticonceptivos no hormonales. Lactancia Dado que los ACO pueden acortar el período de lactancia, se debe evitar su utilización en el Octubre 2008 •

en Medicina

puerperio inmediato, sabiendo que la lactancia exclusiva brinda protección contraceptiva durante las primeras 10 semanas. Una alternativa en este período es la anticoncepción con la “mini píldora” de progestágeno solo, recordando que su eficacia se reduce francamente después de suspendida la lactancia, por lo cual, en dicho momento, se debe recomendar retornar a los ACO.

Uso después de un aborto Luego de un aborto menor de 12 semanas se puede comenzar los ACO inmediatamente. Si el aborto es mayor de 12 semanas se comienza luego de la 2da semana para evitar riesgo de trombosis, sin embargo esta precaución seguramente no será necesaria con los preparados de bajas dosis. Necesidad de “descanso” No hay ninguna razón valedera para aconsejar un período de descanso en la ingesta de ACO. Actitud frente al olvido de la píldora

Anticonceptivos de 21 comprimidos El manejo dependerá de la semana en que ocurrió el olvido. Se considera “olvido”, cuando han transcurrido mas de 12 hs. desde la hora habitual de toma. Si se olvidaron más de 2 comprimidos se deberá utilizar preservativo por todo el resto del envase incluso la semana de pausa. El siguiente esquema aplica al olvido de un solo comprimido: • 1a. Semana de toma: • Olvido de 1 comprimido activo. Tomar el olvidado y también el correspondiente a ese día, aunque implique tomar 2 comprimidos juntos. Además, se debe utilizar preservativo en relaciones sexuales durante los siguientes 7 días. • 2a. Semana de toma: • Olvido de 1 comprimido activo. Tomar el comprimido olvidado, y también el correspondiente a ese día, aunque implique tomar 2 comprimidos juntos; no es necesario guardar medidas contraceptivas adicionales. • 3a. Semana de toma: 2 opciones: • Opción A): Suspender la toma y efectuar los 7 días de pausa, descartando los comprimidos residuales; se debe tomar como primer día de pausa, el día de olvido (la pausa nunca debe exceder los 7 días). • Opción B): Finalizar normalmente el envase actual y continuar inmediatamente 63


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El mecanismo protector de los anticonceptivos sería a través de la reducción de la tasa de división celular en las células ováricas.

- Cáncer de Endometrio Al igual que en el cáncer de ovario se ha observado una favorable asociación entre el uso de ACO y cáncer de endometrio. Criterios de manejo práctico

¿Qué anticonceptivo elegir? El criterio de elección de la píldora anticonceptiva es el de utilizar "la mínima dosis efectiva"; o sea una dosis tan alta como sea necesaria para lograr el objetivo buscado, (contracepción) y tan baja como sea posible a fin de evitar efectos colaterales. Posología Los anticonceptivos hormonales combinados orales micro dosificados deben iniciarse el primer día del sangrado menstrual. Los macro dosificados pueden iniciarse hacia el día 5to. Manteniendo este esquema no es necesario al inicio de la toma ningún método anticonceptivo adicional. ¿En cuánto tiempo se obtiene eficacia anticonceptiva? La eficacia se obtiene desde el primer ciclo siempre que se inicie la toma desde el primer día de la menstruación. Ingesta de ACO durante un embarazo Un motivo de preocupación muy frecuente es que podría suceder si se produce un embarazo simultáneamente con el consumo de ACO. La organogénesis fetal no se produce hasta las 3 a 8 semanas de vida embrionaria (5 o 10 semanas desde la última menstruación) momento en que ya se realizó seguramente el diagnóstico de embarazo y se interrumpió la ingesta. Por tal razón, no se observan malformaciones atribuibles a los ACO. Fertilidad después del abandono de los ACO Lo habitual es que la usuaria vuelva a su nivel de fertilidad previo poco tiempo después de discontinuar la ingesta. A los 48 meses el 82% de las pacientes se embarazan en comparación al 89% de las que utilizan métodos anticonceptivos no hormonales. Lactancia Dado que los ACO pueden acortar el período de lactancia, se debe evitar su utilización en el Octubre 2008 •

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puerperio inmediato, sabiendo que la lactancia exclusiva brinda protección contraceptiva durante las primeras 10 semanas. Una alternativa en este período es la anticoncepción con la “mini píldora” de progestágeno solo, recordando que su eficacia se reduce francamente después de suspendida la lactancia, por lo cual, en dicho momento, se debe recomendar retornar a los ACO.

Uso después de un aborto Luego de un aborto menor de 12 semanas se puede comenzar los ACO inmediatamente. Si el aborto es mayor de 12 semanas se comienza luego de la 2da semana para evitar riesgo de trombosis, sin embargo esta precaución seguramente no será necesaria con los preparados de bajas dosis. Necesidad de “descanso” No hay ninguna razón valedera para aconsejar un período de descanso en la ingesta de ACO. Actitud frente al olvido de la píldora

Anticonceptivos de 21 comprimidos El manejo dependerá de la semana en que ocurrió el olvido. Se considera “olvido”, cuando han transcurrido mas de 12 hs. desde la hora habitual de toma. Si se olvidaron más de 2 comprimidos se deberá utilizar preservativo por todo el resto del envase incluso la semana de pausa. El siguiente esquema aplica al olvido de un solo comprimido: • 1a. Semana de toma: • Olvido de 1 comprimido activo. Tomar el olvidado y también el correspondiente a ese día, aunque implique tomar 2 comprimidos juntos. Además, se debe utilizar preservativo en relaciones sexuales durante los siguientes 7 días. • 2a. Semana de toma: • Olvido de 1 comprimido activo. Tomar el comprimido olvidado, y también el correspondiente a ese día, aunque implique tomar 2 comprimidos juntos; no es necesario guardar medidas contraceptivas adicionales. • 3a. Semana de toma: 2 opciones: • Opción A): Suspender la toma y efectuar los 7 días de pausa, descartando los comprimidos residuales; se debe tomar como primer día de pausa, el día de olvido (la pausa nunca debe exceder los 7 días). • Opción B): Finalizar normalmente el envase actual y continuar inmediatamente 63


Anticoncepción hormonal

ESTRELLA A

con el nuevo paquete, sin efectuar la tradicional pausa.

Anticonceptivos de 28 comprimidos El siguiente esquema aplica al olvido de un solo comprimido: • Semana de comprimido 1 a 7. Tomar el olvidado y también el correspondiente a ese día, aunque implique tomar 2 comprimidos juntos. Además, se debe utilizar el preservativo en relaciones sexuales durante los siguientes 7 días. • Semana de comprimido 8 a 14. Tomar el comprimido olvidado, y también el correspondiente a ese día, aunque implique tomar 2 comprimidos juntos; no es necesario utilizar medidas contraceptivas adicionales. • Comprimidos 15 al 24, 2 opciones: • Opción A): Suspender la toma, descartar los 4 Comp de placebo y hacer una pausa no mayor a 4 días, incluyendo el día del olvido. • Opción B): Tomar el olvidado y también el correspondiente a ese día, aunque implique tomar 2 comprimidos juntos, descartando los 4 comprimidos de placebo y continuando inmediatamente con el nuevo paquete, sin interrupción o pausa.

Consejos de uso durante trastornos gastrointestinales

-Diarrea: En caso de diarrea la absorción puede ser incompleta y será necesario tomar medidas anticonceptivas adicionales hasta que hayan pasado 7 días de toma de comprimidos activos a partir de la finalización del cuadro gastrointestinal. Si este período coincidiera con la semana de descanso o la toma de comprimidos placebo, la paciente deberá continuar con la toma continua de un nuevo envase sin realizar la semana de pausa entre comprimidos activos. -Vómitos: Si la paciente vomita en un plazo mayor a 4 horas desde la toma de la píldora la eficacia contraceptiva no se ve afectada. Si transcurrieron menos de 4 horas desde la toma, se debe repetir la misma, tomar otro comprimido, por lo que este ciclo terminará un día antes de lo que lo hace habitualmente.

Cómo modificar o retrasar la aparición del sangrado

Para modificar un período, la mujer debe empezar el siguiente envase dejando menos días libres o directamente sin dejar el intervalo usual sin toma de comprimidos. Puede mantener esta situación

EVIMED INSTITUCIONAL

tanto tiempo como desee hasta que se acabe el segundo envase. A continuación, se deja el intervalo usual de 7 días sin comprimidos y reanuda la toma regular del anticonceptivo. Para cambiar el período a otro día de la semana, al que la mujer está acostumbrada con su esquema actual, debe acortar el próximo intervalo libre de comprimidos recubiertos tantos días como desee, cuanto más corto sea el intervalo mayor es el riesgo de que no tenga una hemorragia por deprivación y de que experimente hemorragia por disrupción o manchado durante la toma del segundo envase.

Hemorragias

Existen dos tipos de sangrado característicos: • en los primeros meses de utilización, • los que aparecen luego de varios ciclos. En el primer caso se trata de un episodio habitual que desaparece alrededor de los 3 meses de uso; el mismo se debe a la descamación del tejido endometrial, a causa del cambio de espesor que experimenta con el uso de los ACO. La hemorragia que aparece luego de varios meses de uso de ACO se debe a la decidualización inducida por los progestágenos. Este endometrio es poco profundo y frágil, con tendencia a la descamación dando lugar a una hemorragia que no tiene relación con el ciclo. Si la hemorragia aparece al final del ciclo es aconsejable dejar de tomar las píldoras, esperar 7 días y comenzar un nuevo ciclo. Si la hemorragia se prolonga o es muy molesta, se controlará con estrógenos, 2 mg de estradiol diariamente por unos 7 días continuando con el calendario habitual de los ACO.

Amenorrea

En los preparados con bajas dosis de estrógeno dominará generalmente el efecto del progestágeno sobre el endometrio, haciendo que este se torne superficial y atrófico. Esto explicaría que la hemorragia mensual en las usuarias de ACO puede disminuir con el uso y con el tiempo. Resulta útil agregar 2 mg de estradiol en forma diaria con lo que se logra rejuvenecer el endometrio y se retoman períodos menstruales normales.

“COMPLIANCE” (“Cumplimiento”)

Existen 3 factores que influyen en la continuación del cumplimiento del uso de los ACO: 1.miedo (al cáncer, a la infertilidad posterior, enfermedades cardiovasculares, etc.) 64

Octubre 2008 •

en Medicina

Octubre 2008 •

en Medicina

2.efectos adversos como el sangrado irregular, nauseas, cefaleas y ganancia de peso 3.falta de instrucción adecuada en su uso Estas situaciones solo pueden obviarse mediante información adecuada.

Interacciones medicamentosas que reducen la eficacia de ACO -Antibióticos: ante el uso de Penicilinas sintéticas y semi-sintéticas (amoxicilina, penicilina, ampicilina, etc), cefalosporinas, macrólidos (azitromicina, claritromicina), tetraciclinas (doxiciclina, tetraciclina) se deberá utilizar preservativo en las relaciones sexuales durante la toma y los 7 días posteriores a la finalización del antibiótico. En caso de Rifampicina, se debe utilizar preservativo durante la toma y el mes siguiente a la finalización del tratamiento. Ante la administración de Pencicilina Benzatínica, si bien el efecto terapéutico se extiende por 21 días, deben adoptarse medidas contraceptivas adicionales con preservativo, durante un mes. -Anticomiciales. Todos los anticonvulsivantes afectan la eficacia contraceptiva de todos los anticonceptivos, excepto el ácido valproico. -Inmunodepresores. La Ciclosporina afecta la eficacia contraceptiva. Debe utilizarse preservativo durante el período de toma conjunta con el anticonceptivo. -Hipérico perforatum o Hierba de San Juan. Afecta la eficacia contraceptiva y obliga a utilizar preservativo durante el uso concomitante con los anticonceptivos orales. -Antirretrovirales. Afectan la eficacia contraceptiva y obligan a utilizar preservativo durante el uso concomitante.

Mini píldoras de progestágenos

Son píldoras que contienen una mínima dosis de progestágeno en cada una de sus grageas o comprimidos y tienen un efecto anticonceptivo esencialmente no anovulatorio. Un nuevo tipo de estas píldoras logra un efecto anovulatorio pero con un equivalente de dosis gestagénica mayor. Este tipo de ACO basa su acción en la modificación del moco cervical que es su principal mecanismo inhibidor de la fertilidad. Se observó anovulación en el 40% de las usuarias, que actúa como mecanismo secundario. Los gestágenos disminuyen la concentración de agua en el 65


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con el nuevo paquete, sin efectuar la tradicional pausa.

Anticonceptivos de 28 comprimidos El siguiente esquema aplica al olvido de un solo comprimido: • Semana de comprimido 1 a 7. Tomar el olvidado y también el correspondiente a ese día, aunque implique tomar 2 comprimidos juntos. Además, se debe utilizar el preservativo en relaciones sexuales durante los siguientes 7 días. • Semana de comprimido 8 a 14. Tomar el comprimido olvidado, y también el correspondiente a ese día, aunque implique tomar 2 comprimidos juntos; no es necesario utilizar medidas contraceptivas adicionales. • Comprimidos 15 al 24, 2 opciones: • Opción A): Suspender la toma, descartar los 4 Comp de placebo y hacer una pausa no mayor a 4 días, incluyendo el día del olvido. • Opción B): Tomar el olvidado y también el correspondiente a ese día, aunque implique tomar 2 comprimidos juntos, descartando los 4 comprimidos de placebo y continuando inmediatamente con el nuevo paquete, sin interrupción o pausa.

Consejos de uso durante trastornos gastrointestinales

-Diarrea: En caso de diarrea la absorción puede ser incompleta y será necesario tomar medidas anticonceptivas adicionales hasta que hayan pasado 7 días de toma de comprimidos activos a partir de la finalización del cuadro gastrointestinal. Si este período coincidiera con la semana de descanso o la toma de comprimidos placebo, la paciente deberá continuar con la toma continua de un nuevo envase sin realizar la semana de pausa entre comprimidos activos. -Vómitos: Si la paciente vomita en un plazo mayor a 4 horas desde la toma de la píldora la eficacia contraceptiva no se ve afectada. Si transcurrieron menos de 4 horas desde la toma, se debe repetir la misma, tomar otro comprimido, por lo que este ciclo terminará un día antes de lo que lo hace habitualmente.

Cómo modificar o retrasar la aparición del sangrado

Para modificar un período, la mujer debe empezar el siguiente envase dejando menos días libres o directamente sin dejar el intervalo usual sin toma de comprimidos. Puede mantener esta situación

EVIMED INSTITUCIONAL

tanto tiempo como desee hasta que se acabe el segundo envase. A continuación, se deja el intervalo usual de 7 días sin comprimidos y reanuda la toma regular del anticonceptivo. Para cambiar el período a otro día de la semana, al que la mujer está acostumbrada con su esquema actual, debe acortar el próximo intervalo libre de comprimidos recubiertos tantos días como desee, cuanto más corto sea el intervalo mayor es el riesgo de que no tenga una hemorragia por deprivación y de que experimente hemorragia por disrupción o manchado durante la toma del segundo envase.

Hemorragias

Existen dos tipos de sangrado característicos: • en los primeros meses de utilización, • los que aparecen luego de varios ciclos. En el primer caso se trata de un episodio habitual que desaparece alrededor de los 3 meses de uso; el mismo se debe a la descamación del tejido endometrial, a causa del cambio de espesor que experimenta con el uso de los ACO. La hemorragia que aparece luego de varios meses de uso de ACO se debe a la decidualización inducida por los progestágenos. Este endometrio es poco profundo y frágil, con tendencia a la descamación dando lugar a una hemorragia que no tiene relación con el ciclo. Si la hemorragia aparece al final del ciclo es aconsejable dejar de tomar las píldoras, esperar 7 días y comenzar un nuevo ciclo. Si la hemorragia se prolonga o es muy molesta, se controlará con estrógenos, 2 mg de estradiol diariamente por unos 7 días continuando con el calendario habitual de los ACO.

Amenorrea

En los preparados con bajas dosis de estrógeno dominará generalmente el efecto del progestágeno sobre el endometrio, haciendo que este se torne superficial y atrófico. Esto explicaría que la hemorragia mensual en las usuarias de ACO puede disminuir con el uso y con el tiempo. Resulta útil agregar 2 mg de estradiol en forma diaria con lo que se logra rejuvenecer el endometrio y se retoman períodos menstruales normales.

“COMPLIANCE” (“Cumplimiento”)

Existen 3 factores que influyen en la continuación del cumplimiento del uso de los ACO: 1.miedo (al cáncer, a la infertilidad posterior, enfermedades cardiovasculares, etc.) 64

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2.efectos adversos como el sangrado irregular, nauseas, cefaleas y ganancia de peso 3.falta de instrucción adecuada en su uso Estas situaciones solo pueden obviarse mediante información adecuada.

Interacciones medicamentosas que reducen la eficacia de ACO -Antibióticos: ante el uso de Penicilinas sintéticas y semi-sintéticas (amoxicilina, penicilina, ampicilina, etc), cefalosporinas, macrólidos (azitromicina, claritromicina), tetraciclinas (doxiciclina, tetraciclina) se deberá utilizar preservativo en las relaciones sexuales durante la toma y los 7 días posteriores a la finalización del antibiótico. En caso de Rifampicina, se debe utilizar preservativo durante la toma y el mes siguiente a la finalización del tratamiento. Ante la administración de Pencicilina Benzatínica, si bien el efecto terapéutico se extiende por 21 días, deben adoptarse medidas contraceptivas adicionales con preservativo, durante un mes. -Anticomiciales. Todos los anticonvulsivantes afectan la eficacia contraceptiva de todos los anticonceptivos, excepto el ácido valproico. -Inmunodepresores. La Ciclosporina afecta la eficacia contraceptiva. Debe utilizarse preservativo durante el período de toma conjunta con el anticonceptivo. -Hipérico perforatum o Hierba de San Juan. Afecta la eficacia contraceptiva y obliga a utilizar preservativo durante el uso concomitante con los anticonceptivos orales. -Antirretrovirales. Afectan la eficacia contraceptiva y obligan a utilizar preservativo durante el uso concomitante.

Mini píldoras de progestágenos

Son píldoras que contienen una mínima dosis de progestágeno en cada una de sus grageas o comprimidos y tienen un efecto anticonceptivo esencialmente no anovulatorio. Un nuevo tipo de estas píldoras logra un efecto anovulatorio pero con un equivalente de dosis gestagénica mayor. Este tipo de ACO basa su acción en la modificación del moco cervical que es su principal mecanismo inhibidor de la fertilidad. Se observó anovulación en el 40% de las usuarias, que actúa como mecanismo secundario. Los gestágenos disminuyen la concentración de agua en el 65


Anticoncepción hormonal

ESTRELLA A

moco cervical espesándolo. Además previenen la penetración espermática y modifican el índice careopicnótico.

Este tipo de ACO son una excelente alternativa para las mujeres que se encuentran en período de lactancia o bien para aquellas que padecen efectos adversos o contraindicaciones relacionadas con los estrógenos (diabetes, hipertensión, etc). Las ventajas de las mini píldoras frente a las combinadas durante su administración en la lactancia es que, mientras las primeras poseen un efecto positivo o neutro sobre la lactancia, las segundas pueden disminuir la cantidad y calidad de leche materna. El inicio hacia la sexta semana postparto es lo más recomendable.

Se sabe que existen factores que pueden afectar la eficacia anticonceptiva, como por ejemplo, la disminución de la frecuencia y duración del período de amamantamiento. Esto a su vez puede ser causado por la introducción de otros alimentos en la dieta del lactante. Esta situación puede suceder a partir de los 6 meses de edad, y puede determinar el inicio de la ovulación o menstruación.

El principal problema clínico de la minipíldora es la hemorragia menstrual irregular, siendo esta la causa principal del abandono del método. Pueden aumentar los quistes funcionales del ovario.

Métodos anticonceptivos postcoitales o de emergencia

Se define como el uso de fármacos después del coito, con el fin de prevenir el embarazo. Estos métodos han sido diseñados para ser utilizados luego de una relación sexual sin protección, siendo sus indicaciones más frecuentes: • Relación sexual sin protección anticonceptiva • Uso incorrecto o falla del método • Ruptura del preservativo • Falla del coito interrumpido • Olvido de varias píldoras anticonceptivas • Expulsión de DIU • Errores durante el uso de métodos químicos • Error en el cálculo de abstinencia periódica • Ruptura o desplazamiento del diafragma • Violación cuando la paciente no está utilizando algún método anticonceptivo -Levonorgestrel Postcoital: Progestágeno a dosis altas que actúa como anticonceptivo “de emer-

CME INSTITUCIONAL

gencia”. Su eficacia disminuye cuando se administra luego de las primeras 48 o 72 hs posteriores al coito.

Se debe administrar por vía oral lo antes posible luego de una relación no protegida, en toma única de 1.5 mg o dos tomas de 0.75 mg separadas por 12 hs. Los efectos secundarios más frecuentes son nauseas y vómitos, los cuales pueden impedir la toma de la segunda dosis, así como mastalgia y alteraciones en la segunda menstruación.

Es importante informar a la usuaria que estos métodos deben considerarse de emergencia y no deben bajo ningún concepto ser utilizados como método anticonceptivo principal. Su eficacia no se incrementa con dosis mayores ó tomas más frecuentes.

Implantes

Los implantes subdérmicos consisten en uno o más cilindros pequeños de alrededor de 3.5 a 4.5 cm de longitud y 2 a 2.5 mm de diámetro; que son colocados con anestesia local en la subdermis en cara anterior del brazo mediante un trócar y liberan dosis bajas de distintas progestinas sintéticas durante 1 a 7 años. La mayoría se fabrica en silicona o etilene covinil acetato. Actúan afectando el proceso ovulatorio en varios grados, suprimiendo la ovulación en la gran mayoría de ellos. Es más, aunque se produzca crecimiento folicular no habrá ovocito disponible para su fertilización.

Anillos vaginales

Es un anillo transparente, flexible, que luego de insertado en el fondo de la vagina libera 120 mcg de etonorgestrel y 15 mcg de etinilestradiol por día, durante tres semanas. Su mecanismo de acción así como su eficacia anticonceptiva es similar a la de los ACO convencionales. No se recomienda en pacientes con cistocele, o rectocele. Comparte las contraindicaciones de los ACO.

Anticonceptivos inyectables

Aproximadamente 14 millones de parejas utilizan anticonceptivos inyectables en el mundo. En los anticonceptivos inyectables se combina una eficacia casi completa (comparable a la de los ACO, implantes de levonorgestrel y el DIU), con una reversibilidad completa. El uso breve o prolongado de los inyectables no influye en el tiempo de retorno a la fertilidad. 66

Octubre 2008 •

en Medicina

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Se los clasifica según 2 criterios fundamentales: • la periodicidad en la administración • mensuales • bimensuales • trimestrales • composición • solo gestágeno • combinados (estrógeno + gestágeno) En cuanto a las indicaciones cualquier paciente podría ser potencial usuaria del método, pero existen situaciones en las que puede estar especialmente indicado: • dificultad en acceso al servicio de salud • experiencias previas de olvidos en la toma de ACO, o intolerancia digestiva • necesidad de discreción en el método usado • lactancia • institucionales (psiquiátricas, reclusas, etc) La administración de anticonceptivos inyectables debe realizarse cada 2 ó 3 meses para los gestágenos solos. Los inyectables mensuales deben administrarse cada 30 días con una tolerancia de 3 días antes o después. La primera inyección debe administrarse el primer día de la menstruación y la eficacia anticonceptiva es plena a las 24 horas de su administración. La fórmula existente en nuestro medio es el valerato de estradiol 5 mg y enanato de norestiterona 50 mg para administración parenteral mensual.

Efectos secundarios y complicaciones El efecto secundario más usual sin dudas (y que frecuentemente determina abandono del método) son las irregularidades de la "menstruación" que puede presentarse como sangrados irregulares, muy abundantes, frecuentes, spotting ó amenorrea (más frecuente en los inyectables a base de gestágenos solos). La presencia de alteraciones menstruales o amenorrea de ninguna forma expresan la existencia de un embarazo. Estas alteraciones tienden a desaparecer en la mayoría de los casos hacia el fin del primer año. Puede observarse un incremento ponderal promedio de 0.8 kg durante el primer año de uso. Dispositivo intrauterino con levonorgestrel

El levonogestrel es liberado de forma continua dentro de la cavidad uterina. Cada dispositivo contiene 52 mg de levonorgestrel, liberando por día 20 mcg. 67


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moco cervical espesándolo. Además previenen la penetración espermática y modifican el índice careopicnótico.

Este tipo de ACO son una excelente alternativa para las mujeres que se encuentran en período de lactancia o bien para aquellas que padecen efectos adversos o contraindicaciones relacionadas con los estrógenos (diabetes, hipertensión, etc). Las ventajas de las mini píldoras frente a las combinadas durante su administración en la lactancia es que, mientras las primeras poseen un efecto positivo o neutro sobre la lactancia, las segundas pueden disminuir la cantidad y calidad de leche materna. El inicio hacia la sexta semana postparto es lo más recomendable.

Se sabe que existen factores que pueden afectar la eficacia anticonceptiva, como por ejemplo, la disminución de la frecuencia y duración del período de amamantamiento. Esto a su vez puede ser causado por la introducción de otros alimentos en la dieta del lactante. Esta situación puede suceder a partir de los 6 meses de edad, y puede determinar el inicio de la ovulación o menstruación.

El principal problema clínico de la minipíldora es la hemorragia menstrual irregular, siendo esta la causa principal del abandono del método. Pueden aumentar los quistes funcionales del ovario.

Métodos anticonceptivos postcoitales o de emergencia

Se define como el uso de fármacos después del coito, con el fin de prevenir el embarazo. Estos métodos han sido diseñados para ser utilizados luego de una relación sexual sin protección, siendo sus indicaciones más frecuentes: • Relación sexual sin protección anticonceptiva • Uso incorrecto o falla del método • Ruptura del preservativo • Falla del coito interrumpido • Olvido de varias píldoras anticonceptivas • Expulsión de DIU • Errores durante el uso de métodos químicos • Error en el cálculo de abstinencia periódica • Ruptura o desplazamiento del diafragma • Violación cuando la paciente no está utilizando algún método anticonceptivo -Levonorgestrel Postcoital: Progestágeno a dosis altas que actúa como anticonceptivo “de emer-

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gencia”. Su eficacia disminuye cuando se administra luego de las primeras 48 o 72 hs posteriores al coito.

Se debe administrar por vía oral lo antes posible luego de una relación no protegida, en toma única de 1.5 mg o dos tomas de 0.75 mg separadas por 12 hs. Los efectos secundarios más frecuentes son nauseas y vómitos, los cuales pueden impedir la toma de la segunda dosis, así como mastalgia y alteraciones en la segunda menstruación.

Es importante informar a la usuaria que estos métodos deben considerarse de emergencia y no deben bajo ningún concepto ser utilizados como método anticonceptivo principal. Su eficacia no se incrementa con dosis mayores ó tomas más frecuentes.

Implantes

Los implantes subdérmicos consisten en uno o más cilindros pequeños de alrededor de 3.5 a 4.5 cm de longitud y 2 a 2.5 mm de diámetro; que son colocados con anestesia local en la subdermis en cara anterior del brazo mediante un trócar y liberan dosis bajas de distintas progestinas sintéticas durante 1 a 7 años. La mayoría se fabrica en silicona o etilene covinil acetato. Actúan afectando el proceso ovulatorio en varios grados, suprimiendo la ovulación en la gran mayoría de ellos. Es más, aunque se produzca crecimiento folicular no habrá ovocito disponible para su fertilización.

Anillos vaginales

Es un anillo transparente, flexible, que luego de insertado en el fondo de la vagina libera 120 mcg de etonorgestrel y 15 mcg de etinilestradiol por día, durante tres semanas. Su mecanismo de acción así como su eficacia anticonceptiva es similar a la de los ACO convencionales. No se recomienda en pacientes con cistocele, o rectocele. Comparte las contraindicaciones de los ACO.

Anticonceptivos inyectables

Aproximadamente 14 millones de parejas utilizan anticonceptivos inyectables en el mundo. En los anticonceptivos inyectables se combina una eficacia casi completa (comparable a la de los ACO, implantes de levonorgestrel y el DIU), con una reversibilidad completa. El uso breve o prolongado de los inyectables no influye en el tiempo de retorno a la fertilidad. 66

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Octubre 2008 •

en Medicina

Se los clasifica según 2 criterios fundamentales: • la periodicidad en la administración • mensuales • bimensuales • trimestrales • composición • solo gestágeno • combinados (estrógeno + gestágeno) En cuanto a las indicaciones cualquier paciente podría ser potencial usuaria del método, pero existen situaciones en las que puede estar especialmente indicado: • dificultad en acceso al servicio de salud • experiencias previas de olvidos en la toma de ACO, o intolerancia digestiva • necesidad de discreción en el método usado • lactancia • institucionales (psiquiátricas, reclusas, etc) La administración de anticonceptivos inyectables debe realizarse cada 2 ó 3 meses para los gestágenos solos. Los inyectables mensuales deben administrarse cada 30 días con una tolerancia de 3 días antes o después. La primera inyección debe administrarse el primer día de la menstruación y la eficacia anticonceptiva es plena a las 24 horas de su administración. La fórmula existente en nuestro medio es el valerato de estradiol 5 mg y enanato de norestiterona 50 mg para administración parenteral mensual.

Efectos secundarios y complicaciones El efecto secundario más usual sin dudas (y que frecuentemente determina abandono del método) son las irregularidades de la "menstruación" que puede presentarse como sangrados irregulares, muy abundantes, frecuentes, spotting ó amenorrea (más frecuente en los inyectables a base de gestágenos solos). La presencia de alteraciones menstruales o amenorrea de ninguna forma expresan la existencia de un embarazo. Estas alteraciones tienden a desaparecer en la mayoría de los casos hacia el fin del primer año. Puede observarse un incremento ponderal promedio de 0.8 kg durante el primer año de uso. Dispositivo intrauterino con levonorgestrel

El levonogestrel es liberado de forma continua dentro de la cavidad uterina. Cada dispositivo contiene 52 mg de levonorgestrel, liberando por día 20 mcg. 67


Anticoncepción hormonal

ESTRELLA A

Anticonceptivos de dosis semanal

CLAEH INSTITUCIONAL

Las indicaciones actuales para los dispositivos intrauterinos liberadores del levonogestrel son: anticoncepción, tratamiento de la menorragia idiopática y prevención de la hiperplasia endometrial en la terapia de reemplazo estrogénico.

El DIU liberador de levonorgestrel ejerce una acción anticonceptiva durante 5 años luego de su inserción. Hay estudios en los que se reportan otras propiedades terapéuticas, comoen la adenomiosis o endometriosis, las lesiones endometriales relacionadas con el tamoxifeno, los miomas intrauterinos, el dolor menstrual asociado con la endometriosis y aún en las hiperplasias endometriales. El levonorgestrel liberado dentro de la cavidad uterina posee principalmente acción local. Estos efectos locales regulan los receptores endometriales para estrógeno y progesterona. Estas modificaciones producen cambios morfológicos en el endometrio. Las glándulas endometriales se tornan atróficas, con desidualización del estroma. Los efectos contribuyen a la reducción del sangrado menstrual y a la disminución de los días de sangrado y permiten su aplicación terapéutica en la menorragia idiopática y la prevención de la hiperplasia endometrial en la terapia de reemplazo estrogénico. Además, el levonogestrel espesa el moco cervical, previniendo la migración del esperma. Así mismo, las altas concentraciones y el contacto prolongado del levonorgestrel con el espermatozoide acelerarían la reacción acrosomal de éstos. Este efecto sería importante en el mecanismo de acción anticonceptiva impidiendo la fertilización del óvulo. Por lo tanto, no existiría un mecanismo anticonceptivo único; sino varios, como por ejemplo el 68

El parche anticonceptivo es un sistema tricapa, que libera etinilestradiol 20 mcg y norgestromin 150 mcg (metabolito activo del norgestimato) por día. Su tamaño es de 20 cm2 El mecanismo de acción principal consiste en la inhibición de la ovulación pero las alteraciones del moco cervical y de la motilidad de las trompas de Falopio también contribuyen a la eficacia del producto. Su posología se basa en un ciclo de 28 días du-

impedimento del pasaje del esperma a través del cervix, la inhibición de la movilidad del esperma y la interferencia con la normal reacción acrosomal del espermatozoide. La eficacia anticonceptiva del DIU es muy alta. El uso del DIU con levonorgestrel no afecta la capacidad ni el curso de la futura fertilidad. El DIU con levonorgestrel es muy efectivo en el tratamiento de la menorragia idiopática. En un estudio realizado el volumen del sangrado menstrual en mujeres menorrágicas disminuyó en un 86% en el 3er mes, un 92% en el sexto y 97% luego de un año. La reducción en el sangrado menstrual aumenta los niveles de hemoglobina en sangre con el consecuente ahorro de hierro almacenado. La acción anticonceptiva es totalmente reversible y tras su extracción la paciente recobrará rápidamente la condición fértil. En caso de amenorrea debe aclararse a la paciente que este es un efecto local y es totalmente reversible al retirar el DIU.

Efectos secundarios A pesar de los bajos niveles de levonorgestrel en sangre, durante los primeros meses de uso hay algunos efectos secundarios hormonales relacionados con su utilización. Los más frecuentes son depresión, acné, cefaleas y tensión mamaria, aunque estos efectos tienden a disminuir con el uso continuado del sistema. Los quistes ováricos funcionales se presentan en aproximadamente el 12% de las usuarias del DIU con levonorgestrel; se detectan generalmente, mediante exámenes de ultrasonido en usuarias asintomáticas; son de crecimiento autolimitado y parecen resolverse espontáneamente. Estos quistes funcionales deben ser tratados de forma conservadora. Octubre 2008 •

en Medicina

rante el cual se aplica un parche de forma semanal, a la cuarta semana se interrumpe el tratamiento y es durante esta que aparece el sangrado por deprivación. Su efectividad es comparable a los ACO y su principal ventaja radica en su aplicación semanal. Su uso en pacientes con más de 90 Kg de peso debe ser cuidadosamente evaluado. En cuanto a los efectos adversos, su incidencia es similar a la de los ACO sumados a los que podemos esperar por reacciones dérmicas locales reactivas al parche (p.e. irritación, prurito etc.)

Contraindicaciones

Absolutas

Enfermedad tromboembólica, cerebral o coronaria. Tromboflebitis. Alteración de la función hepática

Relativas

Hipertensión Arterial: pueden indicarse si las cifras tensionales están controladas y no existe patología concomitante. Leiomiomas: Los ACO de dosis bajas no estimulan su crecimiento, pudiendo incluso disminuir el sangrado menstrual.

Cáncer de mama

Diabetes gestacional: Las mujeres con diabetes gestacional pueden usar ACO previa valoración de su glicemia con control anual de la misma.

Cánceres ginecológicos Genitorragia sin diagnosticar

Cirugía electiva: Se aconseja suspender los ACO en las 4 semanas previas al acto quirúrgico, reiniciándolos 2 semanas después.

Estado de hipercoagulabilidad

Epilepsia: No se empeora la enfermedad, pero si debe recordarse que algunos antiepilépticos pueden disminuir la eficacia de los ACO.

Embarazo o sospechas del mismo Fumadoras mayores de 35 años

Diabetes Mellitus: Las diabéticas pueden utilizar ACO si son menores de 35 años, no presentan vasculopatía u otras enfermedades asociadas y consumen ACO micro dosificados.

Para los que contienen drospirenona: insuficiencia renal y suprarrenal

BIBLIOGRAFIA 1. EVANS, I; HUEZO, C. Family Planning Handbook for Health Professionals. The sexual and reproductive health approach. IPPF. London, 1997.

8. PARDTHAISONG, T. Return to fertility after use of the injectable contraceptive Depo-Provera: up-dated analysis. J. Biosic. Sci. 16:23; 1984

2. FOTHERBY, K., BENAGIANO, G.; TOPPOZADA, H.K.; ABDEL –RAHMAN, A.

9. Pincus G, Rock J, García CR, Rice-Way E, Paniagua M, Rodríguez I. Fertility control with oral medication. Am J Ostet Gynecol: 1958; 75:1333.

3. NAVAROLI, F.; ARCE, B.; RAMOS-CORDERO, R.; GUAL, C.; LANDGREN, B.M.; 4. JOHANNISSON, E. A. preliminary pharmacological trial of the monthly injectable contraceptive Cycloprovera. Contraception 25:261; 1982 5. GLASIER, A. Emergency postcoital contraceptives. N. Engl. J. Med. 337:1058; 1997 6. HAIBA, N.A preliminary pharmacological trial of the monthly injectable contraceptive Cycloprovera. Contraception 25:261; 1982. 7. Lobo RA, Stanczyk FZ. New Knowledge in the physiology of hormonal contraceptives. Am J Obstest Gynecol: 1994; 170:1499-1507.

Octubre 2008 •

10. SANG, G. W.; SHAO, Q.X.; GE, R.S. A multicentered phase III comparative clinical trial of Mesigyna, Cyclofem and Injectable Nº 1 given monthly by intramuscular injection to Chinese women: 1 Contraceptive efficacy and side effects. Contraception 51:167; 1995 11. SANG, G.W.; SHAO, Q.X.; GE,R.S. A multicentered phase III comparative clinical trial of women: 2 The comparison of bleeding patterns. Contraception 51:185; 1995 12. Shearman RP. Amenorrhoea after treatment with oral contraceptives. Lancet: 1966; 2:1110-1111.

en Medicina

13. Thechnical Guidance/ Competence Working Group, and World Health Organization/Family Planning and Population Unit. Family planning methods: New guidance. Population Reports, Series J, Nº 44. Johns Hopkins School of Public Health, Population Information Program. Baltimore, October 1996 14. TRUSSELL, J.; HATCHER, R. Contraceptive failure in USA: an update. Studies in Family Planning 21:51; 1990. 15. WHO. A. Multicentered phase III comparative study of two hormonal contraceptive preparations given once a month by intramuscular injection. Contraception 37:1; 1988 16. WHO. Inyectable contraceptives: Their role in Family Planning. World Health Organization Geneva, 1990. 17. Zieman y cols. Contraceptive efficacy and cycle control with the Ortho Evra/Evra transdermal system: the analysis of pooled data. Fertil Steril: 2002; (Suppl 2): S13-18.

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Anticoncepción hormonal

ESTRELLA A

Anticonceptivos de dosis semanal

CLAEH INSTITUCIONAL

Las indicaciones actuales para los dispositivos intrauterinos liberadores del levonogestrel son: anticoncepción, tratamiento de la menorragia idiopática y prevención de la hiperplasia endometrial en la terapia de reemplazo estrogénico.

El DIU liberador de levonorgestrel ejerce una acción anticonceptiva durante 5 años luego de su inserción. Hay estudios en los que se reportan otras propiedades terapéuticas, comoen la adenomiosis o endometriosis, las lesiones endometriales relacionadas con el tamoxifeno, los miomas intrauterinos, el dolor menstrual asociado con la endometriosis y aún en las hiperplasias endometriales. El levonorgestrel liberado dentro de la cavidad uterina posee principalmente acción local. Estos efectos locales regulan los receptores endometriales para estrógeno y progesterona. Estas modificaciones producen cambios morfológicos en el endometrio. Las glándulas endometriales se tornan atróficas, con desidualización del estroma. Los efectos contribuyen a la reducción del sangrado menstrual y a la disminución de los días de sangrado y permiten su aplicación terapéutica en la menorragia idiopática y la prevención de la hiperplasia endometrial en la terapia de reemplazo estrogénico. Además, el levonogestrel espesa el moco cervical, previniendo la migración del esperma. Así mismo, las altas concentraciones y el contacto prolongado del levonorgestrel con el espermatozoide acelerarían la reacción acrosomal de éstos. Este efecto sería importante en el mecanismo de acción anticonceptiva impidiendo la fertilización del óvulo. Por lo tanto, no existiría un mecanismo anticonceptivo único; sino varios, como por ejemplo el 68

El parche anticonceptivo es un sistema tricapa, que libera etinilestradiol 20 mcg y norgestromin 150 mcg (metabolito activo del norgestimato) por día. Su tamaño es de 20 cm2 El mecanismo de acción principal consiste en la inhibición de la ovulación pero las alteraciones del moco cervical y de la motilidad de las trompas de Falopio también contribuyen a la eficacia del producto. Su posología se basa en un ciclo de 28 días du-

impedimento del pasaje del esperma a través del cervix, la inhibición de la movilidad del esperma y la interferencia con la normal reacción acrosomal del espermatozoide. La eficacia anticonceptiva del DIU es muy alta. El uso del DIU con levonorgestrel no afecta la capacidad ni el curso de la futura fertilidad. El DIU con levonorgestrel es muy efectivo en el tratamiento de la menorragia idiopática. En un estudio realizado el volumen del sangrado menstrual en mujeres menorrágicas disminuyó en un 86% en el 3er mes, un 92% en el sexto y 97% luego de un año. La reducción en el sangrado menstrual aumenta los niveles de hemoglobina en sangre con el consecuente ahorro de hierro almacenado. La acción anticonceptiva es totalmente reversible y tras su extracción la paciente recobrará rápidamente la condición fértil. En caso de amenorrea debe aclararse a la paciente que este es un efecto local y es totalmente reversible al retirar el DIU.

Efectos secundarios A pesar de los bajos niveles de levonorgestrel en sangre, durante los primeros meses de uso hay algunos efectos secundarios hormonales relacionados con su utilización. Los más frecuentes son depresión, acné, cefaleas y tensión mamaria, aunque estos efectos tienden a disminuir con el uso continuado del sistema. Los quistes ováricos funcionales se presentan en aproximadamente el 12% de las usuarias del DIU con levonorgestrel; se detectan generalmente, mediante exámenes de ultrasonido en usuarias asintomáticas; son de crecimiento autolimitado y parecen resolverse espontáneamente. Estos quistes funcionales deben ser tratados de forma conservadora. Octubre 2008 •

en Medicina

rante el cual se aplica un parche de forma semanal, a la cuarta semana se interrumpe el tratamiento y es durante esta que aparece el sangrado por deprivación. Su efectividad es comparable a los ACO y su principal ventaja radica en su aplicación semanal. Su uso en pacientes con más de 90 Kg de peso debe ser cuidadosamente evaluado. En cuanto a los efectos adversos, su incidencia es similar a la de los ACO sumados a los que podemos esperar por reacciones dérmicas locales reactivas al parche (p.e. irritación, prurito etc.)

Contraindicaciones

Absolutas

Enfermedad tromboembólica, cerebral o coronaria. Tromboflebitis. Alteración de la función hepática

Relativas

Hipertensión Arterial: pueden indicarse si las cifras tensionales están controladas y no existe patología concomitante. Leiomiomas: Los ACO de dosis bajas no estimulan su crecimiento, pudiendo incluso disminuir el sangrado menstrual.

Cáncer de mama

Diabetes gestacional: Las mujeres con diabetes gestacional pueden usar ACO previa valoración de su glicemia con control anual de la misma.

Cánceres ginecológicos Genitorragia sin diagnosticar

Cirugía electiva: Se aconseja suspender los ACO en las 4 semanas previas al acto quirúrgico, reiniciándolos 2 semanas después.

Estado de hipercoagulabilidad

Epilepsia: No se empeora la enfermedad, pero si debe recordarse que algunos antiepilépticos pueden disminuir la eficacia de los ACO.

Embarazo o sospechas del mismo Fumadoras mayores de 35 años

Diabetes Mellitus: Las diabéticas pueden utilizar ACO si son menores de 35 años, no presentan vasculopatía u otras enfermedades asociadas y consumen ACO micro dosificados.

Para los que contienen drospirenona: insuficiencia renal y suprarrenal

BIBLIOGRAFIA 1. EVANS, I; HUEZO, C. Family Planning Handbook for Health Professionals. The sexual and reproductive health approach. IPPF. London, 1997.

8. PARDTHAISONG, T. Return to fertility after use of the injectable contraceptive Depo-Provera: up-dated analysis. J. Biosic. Sci. 16:23; 1984

2. FOTHERBY, K., BENAGIANO, G.; TOPPOZADA, H.K.; ABDEL –RAHMAN, A.

9. Pincus G, Rock J, García CR, Rice-Way E, Paniagua M, Rodríguez I. Fertility control with oral medication. Am J Ostet Gynecol: 1958; 75:1333.

3. NAVAROLI, F.; ARCE, B.; RAMOS-CORDERO, R.; GUAL, C.; LANDGREN, B.M.; 4. JOHANNISSON, E. A. preliminary pharmacological trial of the monthly injectable contraceptive Cycloprovera. Contraception 25:261; 1982 5. GLASIER, A. Emergency postcoital contraceptives. N. Engl. J. Med. 337:1058; 1997 6. HAIBA, N.A preliminary pharmacological trial of the monthly injectable contraceptive Cycloprovera. Contraception 25:261; 1982. 7. Lobo RA, Stanczyk FZ. New Knowledge in the physiology of hormonal contraceptives. Am J Obstest Gynecol: 1994; 170:1499-1507.

Octubre 2008 •

10. SANG, G. W.; SHAO, Q.X.; GE, R.S. A multicentered phase III comparative clinical trial of Mesigyna, Cyclofem and Injectable Nº 1 given monthly by intramuscular injection to Chinese women: 1 Contraceptive efficacy and side effects. Contraception 51:167; 1995 11. SANG, G.W.; SHAO, Q.X.; GE,R.S. A multicentered phase III comparative clinical trial of women: 2 The comparison of bleeding patterns. Contraception 51:185; 1995 12. Shearman RP. Amenorrhoea after treatment with oral contraceptives. Lancet: 1966; 2:1110-1111.

en Medicina

13. Thechnical Guidance/ Competence Working Group, and World Health Organization/Family Planning and Population Unit. Family planning methods: New guidance. Population Reports, Series J, Nº 44. Johns Hopkins School of Public Health, Population Information Program. Baltimore, October 1996 14. TRUSSELL, J.; HATCHER, R. Contraceptive failure in USA: an update. Studies in Family Planning 21:51; 1990. 15. WHO. A. Multicentered phase III comparative study of two hormonal contraceptive preparations given once a month by intramuscular injection. Contraception 37:1; 1988 16. WHO. Inyectable contraceptives: Their role in Family Planning. World Health Organization Geneva, 1990. 17. Zieman y cols. Contraceptive efficacy and cycle control with the Ortho Evra/Evra transdermal system: the analysis of pooled data. Fertil Steril: 2002; (Suppl 2): S13-18.

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GRAMON BAGO DALGION PLUS

El dolor crónico y la alexitimia – La consulta médica: un hecho terapéutico – Dra. Ana PRODANOV

Reumatóloga Ex. Prof. Adjunta de la Cátedra de Reumatología

Es importante rever la función del médico tratante como un simple proveedor de salud a alguien que la recibe pasivamente, (paciente). Este debe pasar a ser un co-participante en el tratamiento, con las consecuencias que derivan en la llamada empatía teniendo esta última una reciente definición neurobiológica.(7) El médico frente al dolor crónico El diagnóstico y tratamiento del dolor crónico músculo-esquelético, nos obliga hoy a conocer hechos concernientes a las anomalías de los procesos de nocicepción desde diversos puntos de vista.(1, 2) Evaluamos al paciente clínicamente en primera instancia y solicitamos los exámenes paraclínicos correspondientes con el objetivo de identificar las causas que generan el síntoma dolor. Encontramos hechos que identifican cada patología o sindrome clínico, p.e. osteofitos y pinzamientos en el caso de la artrosis, geodas y sintomatología inflamatoria en la artritis, etc. Si existen procesos que se manifiestan exclusivamente por dolor, otras entidades (síndrome miofascial, fibromialgia, etc), nos han hecho avanzar en el conocimiento de las alteraciones en la nocicepción desde el punto de vista neurobiológico y conocer alteraciones en la neurotransmisión. Hemos entonces aprendido a manejar el dolor crónico con drogas analgésicas psicoactivas y antiepilépticas de nueva generación, reservadas hasta hace poco tiempo al terreno de la psiquiatría, oncología y neurología.(3) Es frecuente también que nos veamos enfrentados a evaluar sintomatología extra articular que se asocian de manera característica (sintomatología gastrointestinal, respiratoria, neurológica, etc) en diversas entidades centradas en el proceso de alteración del dolor Debemos considerar también hechos y conceptos a incorporar, estudiados por diversos especialistas, que no son exclusivamente de la competencia del reumatólogo ni del médico tratanOctubre 2008 •

en Medicina

te de familia, que deben ser igualmente conocidos y evaluados por estos últimos. Existen evidencias de que el enfoque unitario es de gran valor clínico en nuestra práctica.(4) Analizaremos la importancia del acto médico desde una perspectiva psicosocial en el portador del dolor crónico músculo-esquelético y la repercusión del vínculo médico-paciente a la luz de conocimientos neurobiológicos y de neuroimagen actuales. El dolor crónico está asociado con significativa disfunción física, funcional y psicosocial. Esta disfunción afecta al paciente, la familia y a los médicos implicados en el tratamiento del paciente. Una evaluación coherente de este sindrome disfuncional discapacitante asociado, contribuye a optimizar el plan de tratamiento.(5) Educación al paciente Es importante escuchar la explicación que el paciente da a su sintomatología y la opinión que se forma acerca de su pronóstico y como éste lo afecta desde el punto de vista psicosocial. Recién luego de oír atentamente los conceptos vertidos por el portador de dolor crónico acerca del mismo, elaboramos nuestra opinión. Existen estudios que afirman que la comprensión por el paciente de los hallazgos patológicos por nosotros proporcionada: (educación al paciente con dolor crónico)(6) si bien consume tiempo, disminuye la ansiedad y sitomatología asociada de la esfera anímica en el mismo. También la sensación de frustración que siente el médico enfrentado al paciente con dolor 71


GRAMON BAGO DALGION PLUS

El dolor crónico y la alexitimia – La consulta médica: un hecho terapéutico – Dra. Ana PRODANOV

Reumatóloga Ex. Prof. Adjunta de la Cátedra de Reumatología

Es importante rever la función del médico tratante como un simple proveedor de salud a alguien que la recibe pasivamente, (paciente). Este debe pasar a ser un co-participante en el tratamiento, con las consecuencias que derivan en la llamada empatía teniendo esta última una reciente definición neurobiológica.(7) El médico frente al dolor crónico El diagnóstico y tratamiento del dolor crónico músculo-esquelético, nos obliga hoy a conocer hechos concernientes a las anomalías de los procesos de nocicepción desde diversos puntos de vista.(1, 2) Evaluamos al paciente clínicamente en primera instancia y solicitamos los exámenes paraclínicos correspondientes con el objetivo de identificar las causas que generan el síntoma dolor. Encontramos hechos que identifican cada patología o sindrome clínico, p.e. osteofitos y pinzamientos en el caso de la artrosis, geodas y sintomatología inflamatoria en la artritis, etc. Si existen procesos que se manifiestan exclusivamente por dolor, otras entidades (síndrome miofascial, fibromialgia, etc), nos han hecho avanzar en el conocimiento de las alteraciones en la nocicepción desde el punto de vista neurobiológico y conocer alteraciones en la neurotransmisión. Hemos entonces aprendido a manejar el dolor crónico con drogas analgésicas psicoactivas y antiepilépticas de nueva generación, reservadas hasta hace poco tiempo al terreno de la psiquiatría, oncología y neurología.(3) Es frecuente también que nos veamos enfrentados a evaluar sintomatología extra articular que se asocian de manera característica (sintomatología gastrointestinal, respiratoria, neurológica, etc) en diversas entidades centradas en el proceso de alteración del dolor Debemos considerar también hechos y conceptos a incorporar, estudiados por diversos especialistas, que no son exclusivamente de la competencia del reumatólogo ni del médico tratanOctubre 2008 •

en Medicina

te de familia, que deben ser igualmente conocidos y evaluados por estos últimos. Existen evidencias de que el enfoque unitario es de gran valor clínico en nuestra práctica.(4) Analizaremos la importancia del acto médico desde una perspectiva psicosocial en el portador del dolor crónico músculo-esquelético y la repercusión del vínculo médico-paciente a la luz de conocimientos neurobiológicos y de neuroimagen actuales. El dolor crónico está asociado con significativa disfunción física, funcional y psicosocial. Esta disfunción afecta al paciente, la familia y a los médicos implicados en el tratamiento del paciente. Una evaluación coherente de este sindrome disfuncional discapacitante asociado, contribuye a optimizar el plan de tratamiento.(5) Educación al paciente Es importante escuchar la explicación que el paciente da a su sintomatología y la opinión que se forma acerca de su pronóstico y como éste lo afecta desde el punto de vista psicosocial. Recién luego de oír atentamente los conceptos vertidos por el portador de dolor crónico acerca del mismo, elaboramos nuestra opinión. Existen estudios que afirman que la comprensión por el paciente de los hallazgos patológicos por nosotros proporcionada: (educación al paciente con dolor crónico)(6) si bien consume tiempo, disminuye la ansiedad y sitomatología asociada de la esfera anímica en el mismo. También la sensación de frustración que siente el médico enfrentado al paciente con dolor 71


PRODANOV A

Dolor crónico músculo-esquelético

Toronto Alexitimia Scale

Modificaciones Neurobiológicas

Señale el grado en que estas características se ajustan a su modo de ser habitual. Conteste lo más sinceramente posible, según los siguientes criterios: A: Muy en desacuerdo D: Ligeramente de acuerdo

B: En desacuerdo E: De acuerdo

C: Ligeramente en desacuerdo F: Muy de acuerdo

1. A menudo estoy confuso con las emociones que estoy sintiendo.

• • • •

Sistema de neuronas en espejo se activan durante la comunicación interpersonal. Actitud de empatía (identificación mental y afectiva de un sujeto con el estado de ánimo de otro). Se modifican comportamientos, acciones, emociones, adaptación al dolor y roles sociales. Rol en comprensión no verbal.

Imagenología

2. Me es difícil encontrar las palabras correctas para mis sentimientos. 3. Tengo sensaciones físicas que incluso ni los Doctores entienden.

• Actividad frontal y en ínsula anterior durante la expresión e intercambio emocional.

4. Soy capaz de expresar mis sentimientos fácilmente.

5. Prefiero analizar los problemas, mejor que sólo describirlos.

Alexitimia

6. Cuando estoy mal no sé si estoy triste, asustado o enfadado.

7. A menudo estoy confundido con las sensaciones de mi cuerpo.

8. Prefiero dejar que las cosas sucedan solas, mejor que preguntarme por qué suceden de ese modo. 9. Tengo sentimientos que casi no puede identificar. 10. Estar en contacto con las emociones es esencial.

11. Me es difícil expresar lo que siento acerca de las personas.

12. La gente me dice que exprese más mis sentimientos. 13. No sé qué pasa dentro de mí.

14. A menudo no sé por qué estoy enfadado. 15. Prefiero hablar con la gente de sus actividades diarias mejor que de sus sentimientos.

16. Prefiero ver espectáculos simples, pero entretenidos, que dramas psicológicos.

17. Me es difícil revelar mis sentimientos más profundos incluso a mis amigos más íntimos. 18. Puedo sentirme cercano a alguien, incluso en momentos de silencio.

19. Encuentro útil examinar mis sentimientos para resolver problemas personales.

20. Buscar significados ocultos a películas o juegos disminuye el placer de disfrutarlos.

Tabla 1

crónico es menor cuando hay un diálogo abierto y franco acerca de las características de la sintomatología y las expectativas que se presentan de parte de ambos. Existe evidencia tipo A de acuerdo al Oxford Center de Medicina Basada en la Evidencia respecto a que el acto de comunicación centrado en el paciente es altamente recomendado en los primeros pasos del tratamiento.(6) Debemos también explicar a la persona que nos consulta por este síntoma (dolor crónico musculoesquelético), porqué en determinados casos debemos recurrir a fármacos antidepresivos, ansiolíticos, antiepilépticos, cuando no presenta sintomatología asociada a alteraciones neuropsiquiátricas. Ambos, (médico y paciente) deben comprender cuales son los objetivos y como se abordará la entidad diagnosticada. Es importante rever la función del médico tratante como un simple proveedor de salud a alguien que la recibe pasivamente, (paciente). Este debe pasar a ser un coparticipante en el tratamiento con las consecuencias que derivan en la llamada empatía 72

teniendo esta última una reciente definición neurobiológica.(7) Se ha descrito un sistema de “neuronas en espejo” que se activan en diversas situaciones, entre ellas durante el acto médico, y se ha vinculado a la repuesta armónica que existe en los vínculos, especialmente a la mencionada empatía. Es así que durante dicho acto se ponen en funcionamiento determinados circuitos neuronales, que continúan con modificaciones permanentes, existiendo patrones neuroendócrinos y neurobiológicos que condicionan reacciones positivas o negativas en ambos médico y paciente. La actitud coparticipativa del paciente sustituye al clásico rol de poder médico- pasividad del enfermo portador de dolor osteoarticular y lleva a posicionar al paciente en una situación en la que planifica su salud y asume conductas preventivas, de tratamiento o de aceptación de hechos. Se evita el rol de victimización y de tendencia a la situación de “percepción de sentimiento de catastrofe” mediante el funcionamiento armónico de ambas partes. Octubre 2008 •

en Medicina

Sifneos(8) en 1972 introdujo el término alexitimia. Etimológicamente deriva de las raíces griegas: a- sin, lexis-palabras y thimos-afecto, significa “incapacidad de expresar las propias emociones mediante palabras”. Se considera a la alexitimia como un “constructo”, entendiendo como constructo a un concepto desarrollado mediante la observación, que ayuda al conocimiento de un fenómeno del que se desconoce aún la explicación. Se vinculó alexitimia a pacientes portadores de entidades conocidas como psicosomáticas y si bien es reconocida por la psicobiología(9) no es aún totalmente aceptado en las clasificaciones psiquiátricas.(10) Se ha descrito últimamente la presencia de alexitimia en pacientes portadores de dolor miofascial y dolor crónico por patología degenerativa y autoinmune que tiene como blanco al aparato locomotor.(11) Se ha propuesto que la alexitimia sea un hecho importante incluso en la patogenia de diversas entidades, entre ellas artritis, fibromialgia, etc.(12) Existen estudios que la vinculan a lumbalgia y migraña.(13) Si bien este es un hecho propuesto por diversas escuelas, es necesario continuar la investigación

acerca de los pasos que unen la emoción a la enfermedad física.(14) Este estudio avanza actualmente y la manera como se procesa desde el punto de vista neurobiológico la información emocional es un hecho que ha generado una discusión intensa internacionalmente.(14) En la actualidad se trata de poner en evidencia cuales son los hechos orgánicos existentes en la alexitimia. Se reconocen alteraciones imagenológicas y existen exploraciones neurobiológicas del proceso de información emocional como diversos estudios de tomografía de emisión de positrones, (PET) y de MRI, se utilizan para reconocer la parte sensorial de la parte afectivo- emocional del dolor. Si bien se superpone la actividad de diversas áreas cerebrales en todo tipo de dolor se distinguen zonas funcionantes en el dolor que no se deben a un estímulo nociceptivo.(15) Existe evidencia creciente de que el sistema dopaminérgico, entre otros, está asociado a trastornos afectivo- cognitivos y a trastornos de ánimo presentes en el dolor crónico. Tipos de alexitimia - Alexitimia primaria. Es un trastorno de origen biológico, con inhibición interhemisférica de la expresión verbal.(16) - Alexitimia secundaria. Se provoca en situaciones traumáticas, en períodos críticos del de-

SPEFAR AILEX

Octubre 2008 •

en Medicina

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PRODANOV A

Dolor crónico músculo-esquelético

Toronto Alexitimia Scale

Modificaciones Neurobiológicas

Señale el grado en que estas características se ajustan a su modo de ser habitual. Conteste lo más sinceramente posible, según los siguientes criterios: A: Muy en desacuerdo D: Ligeramente de acuerdo

B: En desacuerdo E: De acuerdo

C: Ligeramente en desacuerdo F: Muy de acuerdo

1. A menudo estoy confuso con las emociones que estoy sintiendo.

• • • •

Sistema de neuronas en espejo se activan durante la comunicación interpersonal. Actitud de empatía (identificación mental y afectiva de un sujeto con el estado de ánimo de otro). Se modifican comportamientos, acciones, emociones, adaptación al dolor y roles sociales. Rol en comprensión no verbal.

Imagenología

2. Me es difícil encontrar las palabras correctas para mis sentimientos. 3. Tengo sensaciones físicas que incluso ni los Doctores entienden.

• Actividad frontal y en ínsula anterior durante la expresión e intercambio emocional.

4. Soy capaz de expresar mis sentimientos fácilmente.

5. Prefiero analizar los problemas, mejor que sólo describirlos.

Alexitimia

6. Cuando estoy mal no sé si estoy triste, asustado o enfadado.

7. A menudo estoy confundido con las sensaciones de mi cuerpo.

8. Prefiero dejar que las cosas sucedan solas, mejor que preguntarme por qué suceden de ese modo. 9. Tengo sentimientos que casi no puede identificar. 10. Estar en contacto con las emociones es esencial.

11. Me es difícil expresar lo que siento acerca de las personas.

12. La gente me dice que exprese más mis sentimientos. 13. No sé qué pasa dentro de mí.

14. A menudo no sé por qué estoy enfadado. 15. Prefiero hablar con la gente de sus actividades diarias mejor que de sus sentimientos.

16. Prefiero ver espectáculos simples, pero entretenidos, que dramas psicológicos.

17. Me es difícil revelar mis sentimientos más profundos incluso a mis amigos más íntimos. 18. Puedo sentirme cercano a alguien, incluso en momentos de silencio.

19. Encuentro útil examinar mis sentimientos para resolver problemas personales.

20. Buscar significados ocultos a películas o juegos disminuye el placer de disfrutarlos.

Tabla 1

crónico es menor cuando hay un diálogo abierto y franco acerca de las características de la sintomatología y las expectativas que se presentan de parte de ambos. Existe evidencia tipo A de acuerdo al Oxford Center de Medicina Basada en la Evidencia respecto a que el acto de comunicación centrado en el paciente es altamente recomendado en los primeros pasos del tratamiento.(6) Debemos también explicar a la persona que nos consulta por este síntoma (dolor crónico musculoesquelético), porqué en determinados casos debemos recurrir a fármacos antidepresivos, ansiolíticos, antiepilépticos, cuando no presenta sintomatología asociada a alteraciones neuropsiquiátricas. Ambos, (médico y paciente) deben comprender cuales son los objetivos y como se abordará la entidad diagnosticada. Es importante rever la función del médico tratante como un simple proveedor de salud a alguien que la recibe pasivamente, (paciente). Este debe pasar a ser un coparticipante en el tratamiento con las consecuencias que derivan en la llamada empatía 72

teniendo esta última una reciente definición neurobiológica.(7) Se ha descrito un sistema de “neuronas en espejo” que se activan en diversas situaciones, entre ellas durante el acto médico, y se ha vinculado a la repuesta armónica que existe en los vínculos, especialmente a la mencionada empatía. Es así que durante dicho acto se ponen en funcionamiento determinados circuitos neuronales, que continúan con modificaciones permanentes, existiendo patrones neuroendócrinos y neurobiológicos que condicionan reacciones positivas o negativas en ambos médico y paciente. La actitud coparticipativa del paciente sustituye al clásico rol de poder médico- pasividad del enfermo portador de dolor osteoarticular y lleva a posicionar al paciente en una situación en la que planifica su salud y asume conductas preventivas, de tratamiento o de aceptación de hechos. Se evita el rol de victimización y de tendencia a la situación de “percepción de sentimiento de catastrofe” mediante el funcionamiento armónico de ambas partes. Octubre 2008 •

en Medicina

Sifneos(8) en 1972 introdujo el término alexitimia. Etimológicamente deriva de las raíces griegas: a- sin, lexis-palabras y thimos-afecto, significa “incapacidad de expresar las propias emociones mediante palabras”. Se considera a la alexitimia como un “constructo”, entendiendo como constructo a un concepto desarrollado mediante la observación, que ayuda al conocimiento de un fenómeno del que se desconoce aún la explicación. Se vinculó alexitimia a pacientes portadores de entidades conocidas como psicosomáticas y si bien es reconocida por la psicobiología(9) no es aún totalmente aceptado en las clasificaciones psiquiátricas.(10) Se ha descrito últimamente la presencia de alexitimia en pacientes portadores de dolor miofascial y dolor crónico por patología degenerativa y autoinmune que tiene como blanco al aparato locomotor.(11) Se ha propuesto que la alexitimia sea un hecho importante incluso en la patogenia de diversas entidades, entre ellas artritis, fibromialgia, etc.(12) Existen estudios que la vinculan a lumbalgia y migraña.(13) Si bien este es un hecho propuesto por diversas escuelas, es necesario continuar la investigación

acerca de los pasos que unen la emoción a la enfermedad física.(14) Este estudio avanza actualmente y la manera como se procesa desde el punto de vista neurobiológico la información emocional es un hecho que ha generado una discusión intensa internacionalmente.(14) En la actualidad se trata de poner en evidencia cuales son los hechos orgánicos existentes en la alexitimia. Se reconocen alteraciones imagenológicas y existen exploraciones neurobiológicas del proceso de información emocional como diversos estudios de tomografía de emisión de positrones, (PET) y de MRI, se utilizan para reconocer la parte sensorial de la parte afectivo- emocional del dolor. Si bien se superpone la actividad de diversas áreas cerebrales en todo tipo de dolor se distinguen zonas funcionantes en el dolor que no se deben a un estímulo nociceptivo.(15) Existe evidencia creciente de que el sistema dopaminérgico, entre otros, está asociado a trastornos afectivo- cognitivos y a trastornos de ánimo presentes en el dolor crónico. Tipos de alexitimia - Alexitimia primaria. Es un trastorno de origen biológico, con inhibición interhemisférica de la expresión verbal.(16) - Alexitimia secundaria. Se provoca en situaciones traumáticas, en períodos críticos del de-

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PRODANOV A

sarrollo en la infancia o en traumas masivos en la edad adulta. Fakunishi y col en 1994 describieron este hecho en el infarto de miocardio y en otras entidades como la artritis reumatoidea, Siram y col (1989) encontraron alexitimia en una incidencia 25,5% mayor que en los grupos control. En suma, la alexitimia se presenta en enfermos con pobre conciencia emocional, dificultad para expresar verbalmente los sentimientos, escasa vida imaginativa, escasa creatividad y distorsión de la autoevaluación.(17) El hecho más destacado es la incapacidad para expresar las vivencias internas en palabras, lo que implica que los encontremos como pacientes en nuestra consulta, expresando su emoción como sintomatología de dolor músculo-esquelético. Desde el punto de vista de la medición psicométrica, se ha utilizado clásicamente la llamada Toronto Alexithimia Scale, (TAS).(18) Esta ha demostrado ser confiable y es la que más se utiliza en la práctica. Se propone utilizar rutinariamente en los pacientes portadores de dolor crónico miofascial, fibromialgia, dolor lumbar crónico y cervicalgia este método para medir el componente alexitímico en dichas entidades. La escala TAS ayuda al médico fundamentalmente a descartar alexitimia en su paciente y no a aseverar su existencia.(19) 1. Boive J Central pain In: Melzack R, Wall PD Pain Management. Churchil-Livingston Elsevier 2003. 2. CaoH, Zjang YQ Spinal glial activation contributes to pathological pain states. Neiurosci Biobehav rev 32 (5):972-983, 2008. 3. Rao S B The neuropharmacology of centrallyacting analgesic medications Rheum Dis Clin N M 28 : 235-259, 2002 Turk DC, Rheum Dis Clin N am 28:219-233, 2002 4. Adler HM Toward a biopsychosocial understanding of the patien-phisician relationship: an emerging dialogue. J Gen Inten med 22(2):280-285, 2007 5. Kandel ER, Squire LR, Neuroscience: breaking down scientific barriers to the study of brain and mind. Science 1113-1120, 2000 6. Klement A, Häuser W. Brucke W et al Princciples of treatment, coordination of medical care and patien education in fibromyalgia syndrome and chronic widespread pain Schmerz 22 (3): 283294, 2008 7. Sifneos PE The prevalence of alexithimic characteristics in psychosomatic patients. Psychother Psychosom 22:225-253, 1973 7. Völm BA Taylos AN et al Neuronal correlates od theory of mind and empathy: a functional magnetic

74

Bibliografía

Consideraciones terapéuticas El tratamiento de la alexitimia no tiene aún pautas aceptadas de manera generalizada. En el caso de dolor crónico fundamentalmente tratamos las manifestaciones de la esfera anímica asociadas (depresión, anhedonia, fatiga crónica, etc) como consecuencia del incremento en el conocimiento de los neurocircuitos y factores neuroquímicos activos. Dada la asociación con los disturbios cognitivo afectivos de los circuitos dopaminérgicos y otros de mayor complejidad, se reconocen diariamente nuevos fármacos activos sobre anhedonia, depresión y dolor crónico que tienen como blanco esta intervención terapéutica.(20) Como vimos, el acto médico es el tratamiento clave en la consulta del paciente alexitímico. Los nuevos antidepresivos usados (fundamentalmente la duloxetina)(21) así como la única droga aceptada como tratamiento de la fibromialgia (entidad “tipo” de dolor crónico), la pregabalina, deben ser considerados en asociación al encare no farmacológico.(22) Como conclusión, debemos tener en cuenta que todo paciente que consulta por dolor es portador de una parte enferma y una parte sana. Esta última debe ser estimulada por los mecanismos farmacológicos y no farmacológicos anteriormente descritos. A su vez al tratar y decodificar la parte enferma cuando esta no es expresada a causa del mecanismo de alexitimia, estimulamos la aparición de la parte sana y permitimos al enfermo crear estrategias de adaptación valiosas.

resonance imaging study in a nonverbal task, Neuroimage 29(1): 90-98, 2006 8. Torre E, Ancona M, Cpiluppi V Alexithimia: psychosomatic structure or transcultural trait? Minerva Psichiatr 31(3), 1990 9. Acklin MW, Alexander G Alexithymia and somatization. A Rorshach study of four psychosomatic groups J Nerv Ment dis 176 (6), 1988 10. Gündel H, Ceballos Baumann AO Current perspectives of alexithimia Nervenartz 71 (3): 151153 11. Lumley MA, Smith MA, Longo, DJ The realationship of alexithymia to pain severity and impairment among patients with chronic myofascial pain: comparisons with self-efficacy, catastrophizing and depression.J Psychosom Res53:(3): 823830,2002 12. Tordeurs D, Janne P Alexithimia, health and psychopathology, Encephale 26 (3): 61-68, 2000. 13. Kenneth A et al The three dimensions of headache impact: pain, disability and affective distress Pain, 2007 14. Bach M Alexithymia in somatoform disorder and somatic disease: a comparative study. Psychother Psychosom Depression, anhedonia and psychomotor 65: 150-152, 1996.

15. Moisset X , Bouhassira D Brain imaging of neuropathic pain Neuroimage 37:80-88, 2007 16. Sifneos R Wiater A, Alexithymia and its relationship to hemispheric Specialization Affect and creativity Psychiatic Clin of Norh Am 11: 3, 1988. 17. Sivak R Wiater A. Alexitimia, la dificultad para verbalizar afectos, Paidós Buenos Aires-Barcelona-México, 1997 18. Bagby RM, Parker JDA, Taylor GJ, The twenty-item Toronto Alexithimia Scale II J Psychosom Res 38 (1): 23-32, 1994 19. Moral de la Rubia J, Retamales R.Estudio de validación de la escala de alexitima de Toronto (TAS 20) en muestra española. Psiquiatría com 4 (2): 1-10, 2000 20. Stein DJ . Depresion, anhedonia and psicomotor symptoms: the role of dopaminergic neurocircuitry, CNS Spectr, 2008 21. Perahia DG, Quail D et al Switching to duloxetine in selective serotonin reuptake inhibitor non and partial responders: Effects on painful physical symptoms of depression. J Psychiatr Res 14, 2008 22. Tassone DM, Boyce E, Guyer J Nuzum D Pregabalin: a novel gamma-aminobutyric acid analogue in the treatment of neuropatic pain, partial onset seizures and anxiety disorders.

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sarrollo en la infancia o en traumas masivos en la edad adulta. Fakunishi y col en 1994 describieron este hecho en el infarto de miocardio y en otras entidades como la artritis reumatoidea, Siram y col (1989) encontraron alexitimia en una incidencia 25,5% mayor que en los grupos control. En suma, la alexitimia se presenta en enfermos con pobre conciencia emocional, dificultad para expresar verbalmente los sentimientos, escasa vida imaginativa, escasa creatividad y distorsión de la autoevaluación.(17) El hecho más destacado es la incapacidad para expresar las vivencias internas en palabras, lo que implica que los encontremos como pacientes en nuestra consulta, expresando su emoción como sintomatología de dolor músculo-esquelético. Desde el punto de vista de la medición psicométrica, se ha utilizado clásicamente la llamada Toronto Alexithimia Scale, (TAS).(18) Esta ha demostrado ser confiable y es la que más se utiliza en la práctica. Se propone utilizar rutinariamente en los pacientes portadores de dolor crónico miofascial, fibromialgia, dolor lumbar crónico y cervicalgia este método para medir el componente alexitímico en dichas entidades. La escala TAS ayuda al médico fundamentalmente a descartar alexitimia en su paciente y no a aseverar su existencia.(19) 1. Boive J Central pain In: Melzack R, Wall PD Pain Management. Churchil-Livingston Elsevier 2003. 2. CaoH, Zjang YQ Spinal glial activation contributes to pathological pain states. Neiurosci Biobehav rev 32 (5):972-983, 2008. 3. Rao S B The neuropharmacology of centrallyacting analgesic medications Rheum Dis Clin N M 28 : 235-259, 2002 Turk DC, Rheum Dis Clin N am 28:219-233, 2002 4. Adler HM Toward a biopsychosocial understanding of the patien-phisician relationship: an emerging dialogue. J Gen Inten med 22(2):280-285, 2007 5. Kandel ER, Squire LR, Neuroscience: breaking down scientific barriers to the study of brain and mind. Science 1113-1120, 2000 6. Klement A, Häuser W. Brucke W et al Princciples of treatment, coordination of medical care and patien education in fibromyalgia syndrome and chronic widespread pain Schmerz 22 (3): 283294, 2008 7. Sifneos PE The prevalence of alexithimic characteristics in psychosomatic patients. Psychother Psychosom 22:225-253, 1973 7. Völm BA Taylos AN et al Neuronal correlates od theory of mind and empathy: a functional magnetic

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Bibliografía

Consideraciones terapéuticas El tratamiento de la alexitimia no tiene aún pautas aceptadas de manera generalizada. En el caso de dolor crónico fundamentalmente tratamos las manifestaciones de la esfera anímica asociadas (depresión, anhedonia, fatiga crónica, etc) como consecuencia del incremento en el conocimiento de los neurocircuitos y factores neuroquímicos activos. Dada la asociación con los disturbios cognitivo afectivos de los circuitos dopaminérgicos y otros de mayor complejidad, se reconocen diariamente nuevos fármacos activos sobre anhedonia, depresión y dolor crónico que tienen como blanco esta intervención terapéutica.(20) Como vimos, el acto médico es el tratamiento clave en la consulta del paciente alexitímico. Los nuevos antidepresivos usados (fundamentalmente la duloxetina)(21) así como la única droga aceptada como tratamiento de la fibromialgia (entidad “tipo” de dolor crónico), la pregabalina, deben ser considerados en asociación al encare no farmacológico.(22) Como conclusión, debemos tener en cuenta que todo paciente que consulta por dolor es portador de una parte enferma y una parte sana. Esta última debe ser estimulada por los mecanismos farmacológicos y no farmacológicos anteriormente descritos. A su vez al tratar y decodificar la parte enferma cuando esta no es expresada a causa del mecanismo de alexitimia, estimulamos la aparición de la parte sana y permitimos al enfermo crear estrategias de adaptación valiosas.

resonance imaging study in a nonverbal task, Neuroimage 29(1): 90-98, 2006 8. Torre E, Ancona M, Cpiluppi V Alexithimia: psychosomatic structure or transcultural trait? Minerva Psichiatr 31(3), 1990 9. Acklin MW, Alexander G Alexithymia and somatization. A Rorshach study of four psychosomatic groups J Nerv Ment dis 176 (6), 1988 10. Gündel H, Ceballos Baumann AO Current perspectives of alexithimia Nervenartz 71 (3): 151153 11. Lumley MA, Smith MA, Longo, DJ The realationship of alexithymia to pain severity and impairment among patients with chronic myofascial pain: comparisons with self-efficacy, catastrophizing and depression.J Psychosom Res53:(3): 823830,2002 12. Tordeurs D, Janne P Alexithimia, health and psychopathology, Encephale 26 (3): 61-68, 2000. 13. Kenneth A et al The three dimensions of headache impact: pain, disability and affective distress Pain, 2007 14. Bach M Alexithymia in somatoform disorder and somatic disease: a comparative study. Psychother Psychosom Depression, anhedonia and psychomotor 65: 150-152, 1996.

15. Moisset X , Bouhassira D Brain imaging of neuropathic pain Neuroimage 37:80-88, 2007 16. Sifneos R Wiater A, Alexithymia and its relationship to hemispheric Specialization Affect and creativity Psychiatic Clin of Norh Am 11: 3, 1988. 17. Sivak R Wiater A. Alexitimia, la dificultad para verbalizar afectos, Paidós Buenos Aires-Barcelona-México, 1997 18. Bagby RM, Parker JDA, Taylor GJ, The twenty-item Toronto Alexithimia Scale II J Psychosom Res 38 (1): 23-32, 1994 19. Moral de la Rubia J, Retamales R.Estudio de validación de la escala de alexitima de Toronto (TAS 20) en muestra española. Psiquiatría com 4 (2): 1-10, 2000 20. Stein DJ . Depresion, anhedonia and psicomotor symptoms: the role of dopaminergic neurocircuitry, CNS Spectr, 2008 21. Perahia DG, Quail D et al Switching to duloxetine in selective serotonin reuptake inhibitor non and partial responders: Effects on painful physical symptoms of depression. J Psychiatr Res 14, 2008 22. Tassone DM, Boyce E, Guyer J Nuzum D Pregabalin: a novel gamma-aminobutyric acid analogue in the treatment of neuropatic pain, partial onset seizures and anxiety disorders.

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La polifarmacia en el adulto mayor

La polifarmacia en el adulto mayor

Estudio comparativo Montevideo - Osaka

Renée ROMERO*. Susumu NISIZAKI**. Yutaka KOMASA*** Joji OKASAKI, Gisella DELLATURE, Andrea RODRÍGUEZ, Adriana FORTANETE

La polifarmacia (para la O.M.S. el hecho de consumir 3 o más medicamentos en forma simultánea) es una condición frecuente en los adultos mayores y uno de los grandes retos de la geriatría.(31) Dra. Renée Romero

Introducción El uso racional de medicamentos debe ser un objetivo esencial para los odontólogos. En la convicción que el conocimiento de la polifarmacia en el adulto mayor contribuye a alcanzar ese objetivo, mejorando así la relación riesgo beneficio costo de la farmacoterapia, abordamos conjuntamente con docentes de la Universidad de Osaka la tercera etapa de un proyecto dedicado al estudio de la medicación del adulto mayor y la responsabilidad compartida del odontólogo con otros profesionales de la salud. Se compararon poblaciones con tradiciones muy distintas, características étnicas, socio- económico y cultural diferentes. Para el estudio en Montevideo se analizaron historias clínicas de adultos mayores en polifarmacia de 2 centros asistenciales de la ciudad: la Facultad de Odontología de la Universidad de la República y un hogar para ancianos. Análisis de la población Centro

Hombres

Mujeres

ODU

74

118

16

25

HCFE FO UDELAR HA Tabla 1

21 8

77

23

Población Total

Media de Edad

Rango que predomina

98

81.2

4

31

74.5

192 41

76.9

74.5

3

2

2y3

* Profesora de Farmacología de la Facultad de Odontología, Universidad de la República. Montevideo. Uruguay ** Ex Profesor de Prótesis Completa de la Facultad de Odontología, Universidad de la República. Montevideo. Uruguay *** Profesor de Geriatría de la Universidad Dental de Osaka, Japón 76

Consideramos en cada centro, rango etáreo, género y tipo de medicación. Se evaluó también la posibilidad de riesgo de interacciones medicamentosas, y la frecuencia de duplicación en el uso de medicamentos en el mismo paciente. En Osaka se procedió de la misma forma con historias de la Facultad de Odontología de la Universidad de Osaka, Dental out Patient Clinic for the Elderly of Osaka Dental University (ODU) y de un hogar para ancianos Health Care Facilities for the Elderly (HCFE). Nos planteamos como objetivo general conocer la medicación del adulto mayor en polifarmacia, y como objetivo específico comparar resultados obtenidos en las poblaciones de la facultad de Odontología y hogares para ancianos de las ciudades de Montevideo y Osaka. El estudio en Montevideo se realiza de acuerdo a las normativas vigentes para el MERCOSUR por técnicas observacionales (revisión de historias clínicas).(22) Se analizó la población clasificándola en rangos del 1 al 6, desde los 65 años y con intervalos de 5 años. La medicación de cada paciente se clasificó de acuerdo al grupo terapéutico, y por centro, rango etáreo y género y se compararon las poblaciones de las dos ciudades. Observamos que en todos los centros (tabla 1) predominó la población femenina. En ambas Facultades (pacientes ambulatorios) la edad promedio fue inferior a la de los pacientes internados en los hogares. Las edades Octubre 2008 •

en Medicina

promedio de las poblaciones de Osaka fueron superiores a las de Montevideo. Asimismo el rango predominante fue superior, para Montevideo 2 y 3 y para Osaka 3 y 4 para las Facultades y Hogares de ancianos respectivamente. El 50% de la población internada en el Hogar de Ancianos en Montevideo está en el rango 5 (85-89 años). En Osaka la distribución es más pareja y alcanza el 30% en el rango 6 (90 -94 años), rango que en Montevideo no se registró. Con los pacientes ambulatorios, observamos que en Montevideo: • Los pacientes ambulatorios concentran el 45% en el rango 2 (70-74años) y la mayoría de la población está en los Rangos 1, 2 y 3. • Cerca del 80% de la población ambulatoria es menor o igual a rango 3 en Osaka, vemos que para los ambulatorios se dan los mismos números que en Montevideo, pero el valor más frecuente, donde está la mayoría de los pacientes es el rango 3 (75-79 años). • También observamos comparando las dos poblaciones en Osaka que los internados tienen una distribución más aplanada. • Hay una correlación positiva entre el avance en el rango etáreo y el nivel de internación en el hogar de ancianos, y una correlación negativa para los ambulatorios que se asisten en la Facultad de Odontología, mucho más concentrada en Montevideo. Puede inferirse que la polifarmacia comienza antes en Montevideo en los pacientes ambulatorios (rango 2), mientras que para los internados en los hogares, el rango etáreo es el mismo. El número de medicamentos promedio consumido por centro fue superior en Montevideo para los dos Centros. (tabla 2) En ambas poblaciones los medicamentos más usados fueron cardiovasculares. (tabla 3). En Osaka los más usados fueron betabloqueantes.

Media del número de medicamentos consumidos en cada centro Facultad Hogar de Ancianos Montevideo 3.5 4.5 3 3.5 Osaka Tabla 2

Medicamentos más usados Montevideo Enalapril Osaka Betabloqueantes

Tabla 3

En Montevideo el medicamento más usado: fue el enalapril, constituyendo el 5,8% de las indicaciones de todos los medicamentos relevados. Las benzodiacepinas le siguen en importancia. (tabla 4). Se observó también que las mujeres consumían más medicamentos que los hombres, predominando los que actúan sobre el sistema nervioso central, mientras que en los hombres predominan los cardiovasculares. El estudio de las poblaciones de Osaka no aporta datos. En Montevideo se detectó superposición de medicación, lo que no sucedió en Osaka. (tabla 5). El riesgo de interacciones medicamentosas se estableció de acuerdo a la presencia simultánea de fármacos y número de medicamentos por paciente. Las poblaciones estudiadas de Montevideo y de Osaka están por debajo de 5 medicamentos. Con respecto a la gravedad de las interacciones (clasificación de acuerdo al relevamiento clínico del Departamento de Farmacología de EstoMedicamentos más usados en el grupo de Montevideo C09 N05 A02 B01 M02 R06

Enalapril Lorazepam/Bromazepam Omeprazol/Ranitidina Aspirina Indometacina Clorfeniramina

5.8% 1 % 0.4% 1 % 1 % 1.2% Tabla 4

Análisis comparativo •

Similitudes y diferencias de la población • Distribución de la población por centro y rango etario

Participación relativa del rango etario en la población de Montevideo

Participación relativa del rango etario en la población de Osaka

Gráfica 1

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La polifarmacia en el adulto mayor

La polifarmacia en el adulto mayor

Estudio comparativo Montevideo - Osaka

Renée ROMERO*. Susumu NISIZAKI**. Yutaka KOMASA*** Joji OKASAKI, Gisella DELLATURE, Andrea RODRÍGUEZ, Adriana FORTANETE

La polifarmacia (para la O.M.S. el hecho de consumir 3 o más medicamentos en forma simultánea) es una condición frecuente en los adultos mayores y uno de los grandes retos de la geriatría.(31) Dra. Renée Romero

Introducción El uso racional de medicamentos debe ser un objetivo esencial para los odontólogos. En la convicción que el conocimiento de la polifarmacia en el adulto mayor contribuye a alcanzar ese objetivo, mejorando así la relación riesgo beneficio costo de la farmacoterapia, abordamos conjuntamente con docentes de la Universidad de Osaka la tercera etapa de un proyecto dedicado al estudio de la medicación del adulto mayor y la responsabilidad compartida del odontólogo con otros profesionales de la salud. Se compararon poblaciones con tradiciones muy distintas, características étnicas, socio- económico y cultural diferentes. Para el estudio en Montevideo se analizaron historias clínicas de adultos mayores en polifarmacia de 2 centros asistenciales de la ciudad: la Facultad de Odontología de la Universidad de la República y un hogar para ancianos. Análisis de la población Centro

Hombres

Mujeres

ODU

74

118

16

25

HCFE FO UDELAR HA Tabla 1

21 8

77

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Población Total

Media de Edad

Rango que predomina

98

81.2

4

31

74.5

192 41

76.9

74.5

3

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2y3

* Profesora de Farmacología de la Facultad de Odontología, Universidad de la República. Montevideo. Uruguay ** Ex Profesor de Prótesis Completa de la Facultad de Odontología, Universidad de la República. Montevideo. Uruguay *** Profesor de Geriatría de la Universidad Dental de Osaka, Japón 76

Consideramos en cada centro, rango etáreo, género y tipo de medicación. Se evaluó también la posibilidad de riesgo de interacciones medicamentosas, y la frecuencia de duplicación en el uso de medicamentos en el mismo paciente. En Osaka se procedió de la misma forma con historias de la Facultad de Odontología de la Universidad de Osaka, Dental out Patient Clinic for the Elderly of Osaka Dental University (ODU) y de un hogar para ancianos Health Care Facilities for the Elderly (HCFE). Nos planteamos como objetivo general conocer la medicación del adulto mayor en polifarmacia, y como objetivo específico comparar resultados obtenidos en las poblaciones de la facultad de Odontología y hogares para ancianos de las ciudades de Montevideo y Osaka. El estudio en Montevideo se realiza de acuerdo a las normativas vigentes para el MERCOSUR por técnicas observacionales (revisión de historias clínicas).(22) Se analizó la población clasificándola en rangos del 1 al 6, desde los 65 años y con intervalos de 5 años. La medicación de cada paciente se clasificó de acuerdo al grupo terapéutico, y por centro, rango etáreo y género y se compararon las poblaciones de las dos ciudades. Observamos que en todos los centros (tabla 1) predominó la población femenina. En ambas Facultades (pacientes ambulatorios) la edad promedio fue inferior a la de los pacientes internados en los hogares. Las edades Octubre 2008 •

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promedio de las poblaciones de Osaka fueron superiores a las de Montevideo. Asimismo el rango predominante fue superior, para Montevideo 2 y 3 y para Osaka 3 y 4 para las Facultades y Hogares de ancianos respectivamente. El 50% de la población internada en el Hogar de Ancianos en Montevideo está en el rango 5 (85-89 años). En Osaka la distribución es más pareja y alcanza el 30% en el rango 6 (90 -94 años), rango que en Montevideo no se registró. Con los pacientes ambulatorios, observamos que en Montevideo: • Los pacientes ambulatorios concentran el 45% en el rango 2 (70-74años) y la mayoría de la población está en los Rangos 1, 2 y 3. • Cerca del 80% de la población ambulatoria es menor o igual a rango 3 en Osaka, vemos que para los ambulatorios se dan los mismos números que en Montevideo, pero el valor más frecuente, donde está la mayoría de los pacientes es el rango 3 (75-79 años). • También observamos comparando las dos poblaciones en Osaka que los internados tienen una distribución más aplanada. • Hay una correlación positiva entre el avance en el rango etáreo y el nivel de internación en el hogar de ancianos, y una correlación negativa para los ambulatorios que se asisten en la Facultad de Odontología, mucho más concentrada en Montevideo. Puede inferirse que la polifarmacia comienza antes en Montevideo en los pacientes ambulatorios (rango 2), mientras que para los internados en los hogares, el rango etáreo es el mismo. El número de medicamentos promedio consumido por centro fue superior en Montevideo para los dos Centros. (tabla 2) En ambas poblaciones los medicamentos más usados fueron cardiovasculares. (tabla 3). En Osaka los más usados fueron betabloqueantes.

Media del número de medicamentos consumidos en cada centro Facultad Hogar de Ancianos Montevideo 3.5 4.5 3 3.5 Osaka Tabla 2

Medicamentos más usados Montevideo Enalapril Osaka Betabloqueantes

Tabla 3

En Montevideo el medicamento más usado: fue el enalapril, constituyendo el 5,8% de las indicaciones de todos los medicamentos relevados. Las benzodiacepinas le siguen en importancia. (tabla 4). Se observó también que las mujeres consumían más medicamentos que los hombres, predominando los que actúan sobre el sistema nervioso central, mientras que en los hombres predominan los cardiovasculares. El estudio de las poblaciones de Osaka no aporta datos. En Montevideo se detectó superposición de medicación, lo que no sucedió en Osaka. (tabla 5). El riesgo de interacciones medicamentosas se estableció de acuerdo a la presencia simultánea de fármacos y número de medicamentos por paciente. Las poblaciones estudiadas de Montevideo y de Osaka están por debajo de 5 medicamentos. Con respecto a la gravedad de las interacciones (clasificación de acuerdo al relevamiento clínico del Departamento de Farmacología de EstoMedicamentos más usados en el grupo de Montevideo C09 N05 A02 B01 M02 R06

Enalapril Lorazepam/Bromazepam Omeprazol/Ranitidina Aspirina Indometacina Clorfeniramina

5.8% 1 % 0.4% 1 % 1 % 1.2% Tabla 4

Análisis comparativo •

Similitudes y diferencias de la población • Distribución de la población por centro y rango etario

Participación relativa del rango etario en la población de Montevideo

Participación relativa del rango etario en la población de Osaka

Gráfica 1

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ROMERO R, NISIZAKI S, KOMASA Y

colmo), encontramos posibles interacciones tipo C: pacientes que recibían simultáneamente amioradona y digoxina, y digoxina y verapamilo e interacciones tipo D salbutamol más ipratopio. El medicamento repetido con más frecuencia fue nifedipina. (tabla 5). En los resultados se observa como aumenta el consumo de medicamentos con la edad. No sólo se ve como aumenta en las distintas cohortes etáreas sino también como se distribuye según el género, siendo mayor el consumo en la mujer. La incidencia de RAM aumenta exponencialmente con el número de fármacos:(32) • con 5 fármacos 4% de RAM • con 6 a 10 fármacos 10% de RAM • con 11 a 15 fármacos 28% de RAM Si bien los resultados son alentadores ya que el promedio de medicamentos consumidos está por debajo de 5 en las 2 ciudades, la superposición de medicación y medicación repetida en Montevideo evidencia una anarquía terapéutica que necesita ser coordinada y evaluada por el equipo de salud.

&

COL.

Medicamentos repetidos en el mismo paciente en Montevideo C01 Amioradona C08 Nifedipina C09 Enalapril N05 Alprazolam A12 Calcio

Tabla 5

Conclusiones Los resultados de esta investigación muestran la necesidad de cambiar definitivamente la actitud profesional en el momento de prescribir un medicamento en los adultos mayores. El hecho de haber elegido poblaciones diferentes fue para ver si se observaba o no la misma tendencia, lo que se corroboró. Se debe eliminar la polifarmacia arbitraria y sustituirla por un uso racional del medicamento, producto de un involucrado trabajo en equipo. Nuevas evidencias científicas serán necesarias para poder normalizar procedimientos y evitar los efectos secundarios en el paciente polimedicado.

Bilbliografía 1. Kiernan PJ et al. Use of drugs by the elderly. J Royal Soc Med. 1981; 74 March: 196-200. 2. Loyola Filho, A et al. Estudo de base populacional sobre o consumo de medicamentos entre idosos: Projeto Bambuí. Cad Saúde Pública, Río de Janeiro 2005; 21(2): 545-553. 3. Maguire A-Baqir W. Prevalence of long-term use of medicines with prolonged oral clearance in the elderly: a survey in north east England. Br dent J. 2000, 189 (5): 267-272. 4. Wright RM-Warpula RW. Geriatric pharmacology: safer prescribing for the elderly patient. J Am Podiatr Med Assoc 2004, 94 (2): 90-97. 5. Bressler R, Bahl JJ. Principles of drug therapy for the elderly patient. Mayo Clin Proc 2003; 78(1): 1564-1577. 6. Texeira Braga TB et al. Point prevalence of drug prescriptions for elderly and non elderly inpatients in a teaching hospital. Sao Paulo Med J 2004, 122(2): 48-52. 7. Bernard, Bruera. Drug interaction in palliative care. J Clin Oncol 2000; 18: 1780-1799. 8. Paille F. Over-consumption of drugs by the elderly patients. Therapie 2004, 59 (2): 215-22. 9. Williams BR et al. Medication use and prescribing considerations for elderly patients. Dent Clin N Am 49 (2005): 411-427. 10. Veehof LJ et al. The development of polypharmacy. A longitudinal study. Farm Pract 2000, 17 (3): 261-267. 11. Thomson WM et al. Medication and dry mouth: findings from a cohort study of older people. J Public Health Dent 2000, 60(1): 12-20.

78

12. Newton JP. Medication and treatment. More questions than answers? (Editorial). Gerodontology 2004; 21: 63-64. 13. Van der Putten GJ et al. Prevalence of xerostomia and hyposalivation in the nursing home and the relation with number of prescribed medication. 14. Janket S et al. Xerostomic medications and oral health: The veterans dental study (part l). Gerodontology 2003; 20(1): 41-49. 15. Bergdahl M, Bergdahl J. Perceived taste disturbance in adults: prevalence and association with oral and psychological factors and medication. Clin Oral Invest 2002; 6: 145-149. 16. Culbertson. The clinical pharmacology and dental uses of Benzodiazepines in the elderly. Gerodontics 1985;1: 252-260. 17. Emeriau JP et al. Drug prescriptions for the elderly. Bull Acad Nati Med 1998, 182(7): 14191428. 18. Paunovich, ED et al. The most frequently prescribed medications in the elderly and their impact on dental treatment. Dent Clin North Am 1997; 4: 699-726. 19. Felder RS, Millar SB. Dental care of the polymedication patient. Dent Clin North Am 1994; 3: 525-536. 20. Vernon MS. Multiple medication: problems of the elderly patient. Int Dent J 1991; 41: 348358. 21. Bayer A, Fish M. The doctor’s duty to the elderly patients in clinical trial. Drugs and aging 2003; 20(15): 1087-1097.

22. Normas del Mercosur sobre los estudios terapéuticos- "Ensayos Clínicos" - Dic. 1996. Anexo: Buenas prácticas de investigación en farmacología clínica.

23. Regueira Naranjo JL et al. Polifarmacia en la Tercera Edad. Rev Cubana Med Gen Integr 2000, 16 (4): 346-49.

24. De Paola, et al. The relationship of medical problems and medications to treatment of the denture patient. Gerodontics 1986; 2: 53-56. 25. Handelman SL, et al. Prevalence of drugs causing hyposalivation in an institutionlized geriatric population. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1986; 62: 26-31.

26. Ettinger R. Management of elderly patients in the private practice system. Int Dent J 1993; 43(1): 29-39. 27. Berkey DB, et al. The old-old dental patient. JADA March 1996; 127: 321-332.

28. Chutka DS, Takahashi PY, Hoel RN. Inappropriate medications for elderly patients. Mayo Clin Prc January 2004; 79: 122-129.

29. Le Couter et al. Prescribing in older people. Aust Farm Physician 2004, 33 (10): 777-781. 30. Veerhof LJ et al. Adverse drug reactions and polypharmacy in the elderly in general practice. Eur J Pharmacol 1999, 55 (7): 533

31. Rev Cubana Med Gen Integr 2005;21(1-2), María Guadalupe Guerra Silla 32. Polifarmacia en los adultos mayores. César Martínez Querol, Víctor T. Pérez Martínez, Mariola Carballo Pérez y Juan J. Larrondo Viera.

Octubre 2008 •

en Medicina

RESIDENCIAL AÑOS INSTITUCIONAL LIBRE


ROMERO R, NISIZAKI S, KOMASA Y

colmo), encontramos posibles interacciones tipo C: pacientes que recibían simultáneamente amioradona y digoxina, y digoxina y verapamilo e interacciones tipo D salbutamol más ipratopio. El medicamento repetido con más frecuencia fue nifedipina. (tabla 5). En los resultados se observa como aumenta el consumo de medicamentos con la edad. No sólo se ve como aumenta en las distintas cohortes etáreas sino también como se distribuye según el género, siendo mayor el consumo en la mujer. La incidencia de RAM aumenta exponencialmente con el número de fármacos:(32) • con 5 fármacos 4% de RAM • con 6 a 10 fármacos 10% de RAM • con 11 a 15 fármacos 28% de RAM Si bien los resultados son alentadores ya que el promedio de medicamentos consumidos está por debajo de 5 en las 2 ciudades, la superposición de medicación y medicación repetida en Montevideo evidencia una anarquía terapéutica que necesita ser coordinada y evaluada por el equipo de salud.

&

COL.

Medicamentos repetidos en el mismo paciente en Montevideo C01 Amioradona C08 Nifedipina C09 Enalapril N05 Alprazolam A12 Calcio

Tabla 5

Conclusiones Los resultados de esta investigación muestran la necesidad de cambiar definitivamente la actitud profesional en el momento de prescribir un medicamento en los adultos mayores. El hecho de haber elegido poblaciones diferentes fue para ver si se observaba o no la misma tendencia, lo que se corroboró. Se debe eliminar la polifarmacia arbitraria y sustituirla por un uso racional del medicamento, producto de un involucrado trabajo en equipo. Nuevas evidencias científicas serán necesarias para poder normalizar procedimientos y evitar los efectos secundarios en el paciente polimedicado.

Bilbliografía 1. Kiernan PJ et al. Use of drugs by the elderly. J Royal Soc Med. 1981; 74 March: 196-200. 2. Loyola Filho, A et al. Estudo de base populacional sobre o consumo de medicamentos entre idosos: Projeto Bambuí. Cad Saúde Pública, Río de Janeiro 2005; 21(2): 545-553. 3. Maguire A-Baqir W. Prevalence of long-term use of medicines with prolonged oral clearance in the elderly: a survey in north east England. Br dent J. 2000, 189 (5): 267-272. 4. Wright RM-Warpula RW. Geriatric pharmacology: safer prescribing for the elderly patient. J Am Podiatr Med Assoc 2004, 94 (2): 90-97. 5. Bressler R, Bahl JJ. Principles of drug therapy for the elderly patient. Mayo Clin Proc 2003; 78(1): 1564-1577. 6. Texeira Braga TB et al. Point prevalence of drug prescriptions for elderly and non elderly inpatients in a teaching hospital. Sao Paulo Med J 2004, 122(2): 48-52. 7. Bernard, Bruera. Drug interaction in palliative care. J Clin Oncol 2000; 18: 1780-1799. 8. Paille F. Over-consumption of drugs by the elderly patients. Therapie 2004, 59 (2): 215-22. 9. Williams BR et al. Medication use and prescribing considerations for elderly patients. Dent Clin N Am 49 (2005): 411-427. 10. Veehof LJ et al. The development of polypharmacy. A longitudinal study. Farm Pract 2000, 17 (3): 261-267. 11. Thomson WM et al. Medication and dry mouth: findings from a cohort study of older people. J Public Health Dent 2000, 60(1): 12-20.

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12. Newton JP. Medication and treatment. More questions than answers? (Editorial). Gerodontology 2004; 21: 63-64. 13. Van der Putten GJ et al. Prevalence of xerostomia and hyposalivation in the nursing home and the relation with number of prescribed medication. 14. Janket S et al. Xerostomic medications and oral health: The veterans dental study (part l). Gerodontology 2003; 20(1): 41-49. 15. Bergdahl M, Bergdahl J. Perceived taste disturbance in adults: prevalence and association with oral and psychological factors and medication. Clin Oral Invest 2002; 6: 145-149. 16. Culbertson. The clinical pharmacology and dental uses of Benzodiazepines in the elderly. Gerodontics 1985;1: 252-260. 17. Emeriau JP et al. Drug prescriptions for the elderly. Bull Acad Nati Med 1998, 182(7): 14191428. 18. Paunovich, ED et al. The most frequently prescribed medications in the elderly and their impact on dental treatment. Dent Clin North Am 1997; 4: 699-726. 19. Felder RS, Millar SB. Dental care of the polymedication patient. Dent Clin North Am 1994; 3: 525-536. 20. Vernon MS. Multiple medication: problems of the elderly patient. Int Dent J 1991; 41: 348358. 21. Bayer A, Fish M. The doctor’s duty to the elderly patients in clinical trial. Drugs and aging 2003; 20(15): 1087-1097.

22. Normas del Mercosur sobre los estudios terapéuticos- "Ensayos Clínicos" - Dic. 1996. Anexo: Buenas prácticas de investigación en farmacología clínica.

23. Regueira Naranjo JL et al. Polifarmacia en la Tercera Edad. Rev Cubana Med Gen Integr 2000, 16 (4): 346-49.

24. De Paola, et al. The relationship of medical problems and medications to treatment of the denture patient. Gerodontics 1986; 2: 53-56. 25. Handelman SL, et al. Prevalence of drugs causing hyposalivation in an institutionlized geriatric population. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1986; 62: 26-31.

26. Ettinger R. Management of elderly patients in the private practice system. Int Dent J 1993; 43(1): 29-39. 27. Berkey DB, et al. The old-old dental patient. JADA March 1996; 127: 321-332.

28. Chutka DS, Takahashi PY, Hoel RN. Inappropriate medications for elderly patients. Mayo Clin Prc January 2004; 79: 122-129.

29. Le Couter et al. Prescribing in older people. Aust Farm Physician 2004, 33 (10): 777-781. 30. Veerhof LJ et al. Adverse drug reactions and polypharmacy in the elderly in general practice. Eur J Pharmacol 1999, 55 (7): 533

31. Rev Cubana Med Gen Integr 2005;21(1-2), María Guadalupe Guerra Silla 32. Polifarmacia en los adultos mayores. César Martínez Querol, Víctor T. Pérez Martínez, Mariola Carballo Pérez y Juan J. Larrondo Viera.

Octubre 2008 •

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Depresión y suicidio*

SZABO LINEA ANTIDEPRESIVOS

Evaluación y manejo del paciente que no quiere vivir Dr. ALVARO D´OTTONE, Dra. ADRIANA LABARTHE

• Una de las evaluaciones más inquietantes a las que se enfrenta el médico concierne al riesgo de suicidio en los pacientes que no quieren vivir. • Es imposible predecir si un individuo cometerá suicidio, puede identificarse un grupo de riesgo, pero quién y cuándo lo hará, no se puede predecir con certeza Intento de autoeliminación (IAE) Si bien no existe actualmente consenso para definir Intento de Autoeliminación (IAE), hacemos referencia al IAE como las conductas que procuran como resultado la muerte, o se realizan pese a reconocer su potencial letalidad, como manera de aliviar la angustia depresiva. Nos referiremos al suicidio como la muerte autoinfligida. Un estudio realizado por psiquiatras uruguayos en 2003 revela que: • El suicidio es la novena causa de muerte en el Uruguay, siendo responsable del 12 a 15% de los fallecimientos en personas de 25 a 35 años. • La tasa de suicidios en el año 2001 fue de 17/100.000 y se constató que la misma continúa en aumento. • El 67% de los suicidas presentaba un trastorno psiquiátrico -los más frecuentes depresión y alcoholismo- y el 30% presentaba síntomas psiquiátricos sin diagnóstico definitivo. Los pacientes que necesitan evaluación son aquellos que llegan a la consulta porque: • Han sobrevivido a un IAE. • Nos comunican acerca de sus ideas o impulsos suicidas. Un gran número de pacienOctubre 2008 •

en Medicina

tes con Episodios Depresivos leves comunican al médico que han pensado en la muerte, que no es lo mismo que pensar en matarse. La idea de suicidio conlleva un gran número de matices, pero es, sobre todo la idea de una muerte que podría provocarse por iniciativa propia. No se trata de una muerte abstracta, en calidad de condición preferible a la vida, sino de una muerte para la cual se tomarán iniciativas. Siempre la intención de darse muerte responde a una situación límite. • Tienen quejas somáticas pero al ser entrevistados preguntando específicamente admiten ideas suicidas en la evaluación. Si bien no hay comportamientos “suicidas”, las actitudes de correr riesgo como conducir muy rápido, beber demasiado, no cumplir con los tratamientos indicados para sus enfermedades médicas y todas aquellas situaciones que ponen en riesgo su vida sin duda no tienen el valor de un IAE, pero el resultado no es menos temible.

* Versión modificada del Ateneo de EviDoctor “Evaluación y manejo del paciente que no quiere vivir” en el marco del convenio Tendencias en Medicina y EviDoctor. -Ampliar información en www.evidoctor.net 81


Depresión y suicidio*

SZABO LINEA ANTIDEPRESIVOS

Evaluación y manejo del paciente que no quiere vivir Dr. ALVARO D´OTTONE, Dra. ADRIANA LABARTHE

• Una de las evaluaciones más inquietantes a las que se enfrenta el médico concierne al riesgo de suicidio en los pacientes que no quieren vivir. • Es imposible predecir si un individuo cometerá suicidio, puede identificarse un grupo de riesgo, pero quién y cuándo lo hará, no se puede predecir con certeza Intento de autoeliminación (IAE) Si bien no existe actualmente consenso para definir Intento de Autoeliminación (IAE), hacemos referencia al IAE como las conductas que procuran como resultado la muerte, o se realizan pese a reconocer su potencial letalidad, como manera de aliviar la angustia depresiva. Nos referiremos al suicidio como la muerte autoinfligida. Un estudio realizado por psiquiatras uruguayos en 2003 revela que: • El suicidio es la novena causa de muerte en el Uruguay, siendo responsable del 12 a 15% de los fallecimientos en personas de 25 a 35 años. • La tasa de suicidios en el año 2001 fue de 17/100.000 y se constató que la misma continúa en aumento. • El 67% de los suicidas presentaba un trastorno psiquiátrico -los más frecuentes depresión y alcoholismo- y el 30% presentaba síntomas psiquiátricos sin diagnóstico definitivo. Los pacientes que necesitan evaluación son aquellos que llegan a la consulta porque: • Han sobrevivido a un IAE. • Nos comunican acerca de sus ideas o impulsos suicidas. Un gran número de pacienOctubre 2008 •

en Medicina

tes con Episodios Depresivos leves comunican al médico que han pensado en la muerte, que no es lo mismo que pensar en matarse. La idea de suicidio conlleva un gran número de matices, pero es, sobre todo la idea de una muerte que podría provocarse por iniciativa propia. No se trata de una muerte abstracta, en calidad de condición preferible a la vida, sino de una muerte para la cual se tomarán iniciativas. Siempre la intención de darse muerte responde a una situación límite. • Tienen quejas somáticas pero al ser entrevistados preguntando específicamente admiten ideas suicidas en la evaluación. Si bien no hay comportamientos “suicidas”, las actitudes de correr riesgo como conducir muy rápido, beber demasiado, no cumplir con los tratamientos indicados para sus enfermedades médicas y todas aquellas situaciones que ponen en riesgo su vida sin duda no tienen el valor de un IAE, pero el resultado no es menos temible.

* Versión modificada del Ateneo de EviDoctor “Evaluación y manejo del paciente que no quiere vivir” en el marco del convenio Tendencias en Medicina y EviDoctor. -Ampliar información en www.evidoctor.net 81


Depresión y Suicidio

SERVIMEDIC EPRAM LIBRE

• Poseen sensación de desamparo y desesperanza. Los pacientes que creen que no hay salida para sus problemas tienen un alto riesgo de suicidio. • Son consumidores de alcohol y drogas. • Son pacientes deprimidos que mejoran súbitamente.

A menudo este tipo de pacientes suscita fuertes sentimientos en el entrevistador que complican la evaluación; por un lado pueden provocar ansiedad debido a la conciencia de que un error de enfoque puede tener consecuencias indeseables, por otro lado, los pacientes que tienen historia de múltiples gestos suicidas pueden suscitar cólera o enojo, haciendo difícil una valoración objetiva o propiciando intervenciones punitivas más que terapéuticas.

Quizá los más problemáticos son los pacientes que promueven en el médico una actitud paternalista o amiguista, y también aquellos con los que éste tiende a identificarse, como por ejemplo otros médicos. Aquí existe la posibilidad de negar un grave riesgo de suicidio y, por ello darle al paciente la seguridad ficticia de que “todo va a estar bien”, o de evitar hablar sobre las ideas de muerte. Este enfoque parcializado impide que el paciente exprese por completo sus sentimientos y queda incompleta la evaluación del potencial suicida. La actitud del médico que evalúa a un paciente con ideas de muerte puede influir sobre la posibilidad futura de un IAE.

Se ha observado que el riesgo de suicidio en pacientes que presentan ideas de muerte, aumenta cuanto mayor sea el grado de negativi-

dad y hostilidad del entrevistador, este fenómeno indica claramente que durante la evaluación el médico debe evitar reaccionar con críticas o juicios morales.

Otra dificultad a la que se enfrenta el médico es que como estos pacientes no parecen estar manifiestamente enfermos, suelen ser acusados de abusar del servicio de urgencias, ya que si definimos una urgencia médica como una condición cuyo resultado se determina en minutos u horas, entonces rara vez hay urgencias psiquiátricas. Los pacientes de las urgencias psiquiátricas no suelen presentar heridas sangrantes, disnea, cianosis o síntomas de shock.

Sin embargo si se define una urgencia médica como una condición que concluye en incapacidad o muerte si no se trata adecuadamente, entonces buena parte de los pacientes psiquiátricos sí constituyen casos de urgencia. Una evaluación correcta de un paciente que no quiere vivir exige que el clínico sea conciente de sus propios sentimientos y de cómo poder manejarlos adecuadamente, para que los mismos no interfieran en su tarea clínica. Un 75% de los pacientes que se suicidan consultan un médico en los 6 meses previos a su muerte y 60% de éstos consultan en el curso del mes previo al suicidio, de acuerdo a estadísticas internacionales. Estadísticas citadas por Robins muestran que la proporción de sujetos que se suicidan y que han comunicado la intención de hacerlo varía entre un 50 a un 80%. Estas cifras invalidan el viejo mito “si hablan sobre el suicidio es que no van a suicidarse”.

CELSIUS ACEPRAX IMPAR ABAJO en lo posible

Octubre 2008 •

en Medicina

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Depresión y Suicidio

SERVIMEDIC EPRAM LIBRE

• Poseen sensación de desamparo y desesperanza. Los pacientes que creen que no hay salida para sus problemas tienen un alto riesgo de suicidio. • Son consumidores de alcohol y drogas. • Son pacientes deprimidos que mejoran súbitamente.

A menudo este tipo de pacientes suscita fuertes sentimientos en el entrevistador que complican la evaluación; por un lado pueden provocar ansiedad debido a la conciencia de que un error de enfoque puede tener consecuencias indeseables, por otro lado, los pacientes que tienen historia de múltiples gestos suicidas pueden suscitar cólera o enojo, haciendo difícil una valoración objetiva o propiciando intervenciones punitivas más que terapéuticas.

Quizá los más problemáticos son los pacientes que promueven en el médico una actitud paternalista o amiguista, y también aquellos con los que éste tiende a identificarse, como por ejemplo otros médicos. Aquí existe la posibilidad de negar un grave riesgo de suicidio y, por ello darle al paciente la seguridad ficticia de que “todo va a estar bien”, o de evitar hablar sobre las ideas de muerte. Este enfoque parcializado impide que el paciente exprese por completo sus sentimientos y queda incompleta la evaluación del potencial suicida. La actitud del médico que evalúa a un paciente con ideas de muerte puede influir sobre la posibilidad futura de un IAE.

Se ha observado que el riesgo de suicidio en pacientes que presentan ideas de muerte, aumenta cuanto mayor sea el grado de negativi-

dad y hostilidad del entrevistador, este fenómeno indica claramente que durante la evaluación el médico debe evitar reaccionar con críticas o juicios morales.

Otra dificultad a la que se enfrenta el médico es que como estos pacientes no parecen estar manifiestamente enfermos, suelen ser acusados de abusar del servicio de urgencias, ya que si definimos una urgencia médica como una condición cuyo resultado se determina en minutos u horas, entonces rara vez hay urgencias psiquiátricas. Los pacientes de las urgencias psiquiátricas no suelen presentar heridas sangrantes, disnea, cianosis o síntomas de shock.

Sin embargo si se define una urgencia médica como una condición que concluye en incapacidad o muerte si no se trata adecuadamente, entonces buena parte de los pacientes psiquiátricos sí constituyen casos de urgencia. Una evaluación correcta de un paciente que no quiere vivir exige que el clínico sea conciente de sus propios sentimientos y de cómo poder manejarlos adecuadamente, para que los mismos no interfieran en su tarea clínica. Un 75% de los pacientes que se suicidan consultan un médico en los 6 meses previos a su muerte y 60% de éstos consultan en el curso del mes previo al suicidio, de acuerdo a estadísticas internacionales. Estadísticas citadas por Robins muestran que la proporción de sujetos que se suicidan y que han comunicado la intención de hacerlo varía entre un 50 a un 80%. Estas cifras invalidan el viejo mito “si hablan sobre el suicidio es que no van a suicidarse”.

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D´OTTONE A, LABARTHE A

Pautas generales de manejo A continuación se reseñan algunas pautas generales de manejo ante el paciente con amenazas suicidas: • Tomar en serio todas las amenazas y los actos suicidas, ya que como se mencionó la persona en gran porcentaje “avisa” o pide ayuda. • Otro punto a considerar es el de retener al paciente potencialmente autodestructivo o con altísimo riego suicida en la sala de urgencias hasta que se realice la evaluación, tomando las precauciones de mantenerlos lejos de objetos con los que pudieran lesionarse, ya que si tiene alto grado de impulsividad puede autolesionarse en el mismo centro asistencial.

• No evitar hablar sobre el suicidio, el preguntar directamente sobre las ideas de muerte no “le pone esa idea en la cabeza”. Es un error evitar hablar del tema por temor a inducirlo, de hecho, los pacientes con potencial suicida sienten alivio al poder hablar de sus intenciones. Entrevista Los objetivos de la entrevista serán: • Establecer una alianza terapéutica, brindando apoyo y una buena comunicación personal. • Determinar el riesgo suicida personal y demográfico. La entrevista clínica es en todos los casos un instrumento privilegiado para obtener los datos que permitan tomar decisiones acertadas.

Suicidio en los médicos El hecho de que los médicos mueren por suicidio en mayor proporción que los no médicos ha sido objeto de estudio en los últimos 40 años. Las muertes por suicidio son mucho más altas para los médicos que para la población general, igualándose la cifra de suicidios consumados entre hombres y mujeres médicos. Estos datos se repiten en los estudiantes de medicina y residentes. En 2002, la American Foundation for Suicide Prevention (AFSP) publicó un consenso en el que hace hincapié en la necesidad de cambiar las actitudes médicas y las políticas institucionales para instar a los médicos a pedir ayuda cuando la necesitan.

Si bien han sido estudiadas las variables de la práctica médica que incluyen largas jornadas laborales, poco tiempo de licencia, y conflictos entre la vida personal y la vida laboral, entre otros, estos estresores no parecen constituir el punto central que lleva a los médicos a suicidarse. Los dos factores de riesgo importantes para el suicidio en los médicos no escapan de los encontrados en la población general: trastornos psiquiátricos y abuso de sustancias. 84

Además, los médicos que intentan suicidarse lo logran más a menudo que la población general, lo que puede explicar en parte el incremento de suicidios en esta población.

En general los médicos tienen dificultad para reconocer la depresión en la población general y en sí mismos, por lo tanto no buscan tratamiento. Se ha encontrado que la mayoría de los que se han suicidado no estaban en tratamiento psiquiátrico previo. Dentro de las barreras más frecuentes que impedirían el tratamiento están la percepción de pérdida de tiempo, el temor respecto a la confiden-

Octubre 2008 •

en Medicina

DISPERT MIZAPIN-DISPAX


D´OTTONE A, LABARTHE A

Pautas generales de manejo A continuación se reseñan algunas pautas generales de manejo ante el paciente con amenazas suicidas: • Tomar en serio todas las amenazas y los actos suicidas, ya que como se mencionó la persona en gran porcentaje “avisa” o pide ayuda. • Otro punto a considerar es el de retener al paciente potencialmente autodestructivo o con altísimo riego suicida en la sala de urgencias hasta que se realice la evaluación, tomando las precauciones de mantenerlos lejos de objetos con los que pudieran lesionarse, ya que si tiene alto grado de impulsividad puede autolesionarse en el mismo centro asistencial.

• No evitar hablar sobre el suicidio, el preguntar directamente sobre las ideas de muerte no “le pone esa idea en la cabeza”. Es un error evitar hablar del tema por temor a inducirlo, de hecho, los pacientes con potencial suicida sienten alivio al poder hablar de sus intenciones. Entrevista Los objetivos de la entrevista serán: • Establecer una alianza terapéutica, brindando apoyo y una buena comunicación personal. • Determinar el riesgo suicida personal y demográfico. La entrevista clínica es en todos los casos un instrumento privilegiado para obtener los datos que permitan tomar decisiones acertadas.

Suicidio en los médicos El hecho de que los médicos mueren por suicidio en mayor proporción que los no médicos ha sido objeto de estudio en los últimos 40 años. Las muertes por suicidio son mucho más altas para los médicos que para la población general, igualándose la cifra de suicidios consumados entre hombres y mujeres médicos. Estos datos se repiten en los estudiantes de medicina y residentes. En 2002, la American Foundation for Suicide Prevention (AFSP) publicó un consenso en el que hace hincapié en la necesidad de cambiar las actitudes médicas y las políticas institucionales para instar a los médicos a pedir ayuda cuando la necesitan.

Si bien han sido estudiadas las variables de la práctica médica que incluyen largas jornadas laborales, poco tiempo de licencia, y conflictos entre la vida personal y la vida laboral, entre otros, estos estresores no parecen constituir el punto central que lleva a los médicos a suicidarse. Los dos factores de riesgo importantes para el suicidio en los médicos no escapan de los encontrados en la población general: trastornos psiquiátricos y abuso de sustancias. 84

Además, los médicos que intentan suicidarse lo logran más a menudo que la población general, lo que puede explicar en parte el incremento de suicidios en esta población.

En general los médicos tienen dificultad para reconocer la depresión en la población general y en sí mismos, por lo tanto no buscan tratamiento. Se ha encontrado que la mayoría de los que se han suicidado no estaban en tratamiento psiquiátrico previo. Dentro de las barreras más frecuentes que impedirían el tratamiento están la percepción de pérdida de tiempo, el temor respecto a la confiden-

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DISPERT MIZAPIN-DISPAX


Depresión y Suicidio

GADOR DUXETIN

cialidad, al estigma que genera el tener un trastorno psiquiátrico y a que el mismo quede registrado en su historia clínica.

Las recomendaciones acerca de las medidas a tomar incluyen educación acerca del tema desde los primeros años de la carrera de medicina, incluyendo las políticas de salud que promuevan desde los centros asistenciales el conocimiento, entrenamiento y difusión a nivel de estudiantes de medicina y de los médicos para reconocer la depresión en sí mismos, en colegas y en los pacientes. La manera más eficaz de intentar prevenir el suicidio es reconocer y tratar la o las enfermedades psiquiátricas subyacentes.

Las condiciones en que se realiza la misma varía enormemente tanto en las instituciones públicas como en las privadas, así como en la disponibilidad del profesional para realizarla, ya que los puntos a tener en cuenta incluyen: tener tiempo suficiente, privacidad, empatía y actitud no crítica. Técnica de la entrevista Se recomienda ir de las preguntas generales a las específicas, según el caso preguntar por ej. “¿Cómo se ha sentido en los últimos tiempos?”, “¿Ha estado tan desanimado que ha pensado que la vida no vale la pena, o que no tiene sentido?”, “¿Ha estado pensando en la muerte?” “¿Ha pensado en quitarse la vida? Se debe evaluar: • Ideación suicida: ideas, deseos, motivos. • Estado mental relevante: ¿está el paciente deprimido, intoxicado, delirando? • Gravedad del IAE o de los planes suicidas, valorando:

GRAMON BAGO DARIAL IMPAR (en lo posible, es sponsor)

Octubre 2008 •

en Medicina

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Depresión y Suicidio

GADOR DUXETIN

cialidad, al estigma que genera el tener un trastorno psiquiátrico y a que el mismo quede registrado en su historia clínica.

Las recomendaciones acerca de las medidas a tomar incluyen educación acerca del tema desde los primeros años de la carrera de medicina, incluyendo las políticas de salud que promuevan desde los centros asistenciales el conocimiento, entrenamiento y difusión a nivel de estudiantes de medicina y de los médicos para reconocer la depresión en sí mismos, en colegas y en los pacientes. La manera más eficaz de intentar prevenir el suicidio es reconocer y tratar la o las enfermedades psiquiátricas subyacentes.

Las condiciones en que se realiza la misma varía enormemente tanto en las instituciones públicas como en las privadas, así como en la disponibilidad del profesional para realizarla, ya que los puntos a tener en cuenta incluyen: tener tiempo suficiente, privacidad, empatía y actitud no crítica. Técnica de la entrevista Se recomienda ir de las preguntas generales a las específicas, según el caso preguntar por ej. “¿Cómo se ha sentido en los últimos tiempos?”, “¿Ha estado tan desanimado que ha pensado que la vida no vale la pena, o que no tiene sentido?”, “¿Ha estado pensando en la muerte?” “¿Ha pensado en quitarse la vida? Se debe evaluar: • Ideación suicida: ideas, deseos, motivos. • Estado mental relevante: ¿está el paciente deprimido, intoxicado, delirando? • Gravedad del IAE o de los planes suicidas, valorando:

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D´OTTONE A, LABARTHE A

Depresión y Suicidio

do altas frecuencias de “falsos negativos” y “falsos positivos”.

BRANDT CLONALGIN-MEPLAR

- Peligrosidad del método elegido: arma de fuego, ahorcamiento, sustancias tóxicas y defenestración están entre los más graves. - Premeditación, los pacientes que premeditan, se toman su tiempo para pensar cómo quitarse la vida, son los que tienen mayor probabilidad de lograrlo. - Impulsividad en cualquier área de la vida, por ejemplo verse envuelto en riñas y/o situaciones violentas a lo largo de su vida. Este tipo de pacientes tienen aumentado el riesgo ya que es difícil modificar un estilo de comportamiento que lo puede llevar a tomar medidas sin que medie un espacio de reflexión. - Previsiones para ser salvado: por ejemplo si la persona realizó el IAE en presencia de terceros, dejó cartas, previó que la sustancia utilizada fuera detectada en forma rápida -dejando blisters- o si tomó precauciones para no ser encontrado con vida. • Investigar si rectifica el IAE o las ideas de muerte (si reconoce su conducta o ideas como inadecuadas). Para determinar los riesgos de suicidio, debemos indagar sobre aspectos personales y demográficos: • Existencia de un trastorno psiquiátrico; en el 70% de los suicidios estudiados se ven trastornos anímicos y alcoholismo, trastornos de ansiedad como trastorno por pánico, trastornos psiquiátricos del postparto y síndrome premenstrual, psicosis 88

• •

• •

• •

Conclusiones

con alucinaciones de mandato, trastornos de la personalidad, sobre todo con rasgos de impulsividad, desesperanza, perfeccionismo y rigidez, abuso de sustancias, entre otros. Historia de IAE y amenazas. Un IAE previo indica 5 ó 6 veces más riesgo de intentarlo nuevamente, entre un 25 y un 50% de los suicidios consumados tienen un IAE anterior. El riesgo de un segundo IAE es mayor en los 3 meses siguientes al primer IAE. Edad: existe un pico en la adolescencia hasta los 23 años, luego en los hombres a los 75 años y en las mujeres de 55 a 60 años. Sexo: las mujeres intentan autoeliminarse 3 a 4 veces más que el hombre. Los hombres consuman el suicidio 2 a 3 veces más que las mujeres. Factores sociales: estado civil, soledad, habitantes urbanos, sensación de fracaso en su rol social. Factores ocupacionales: desempleo y subempleo, policías, músicos, abogados y médicos, profesiones que conllevan familiaridad con el uso de armas. Factores sanitarios: enfermedad física con dolor crónico, intervención quirúrgica reciente, enfermedad crónica e invalidante. Historia Familiar: antecedentes de IAE o suicidio.

Es imposible predecir si un individuo cometerá suicidio, solamente puede identificarse un grupo de riesgo, pero quién lo hará y cuándo lo hará no se puede predecir con certeza, jerarquizando más allá de los factores de riesgo, el juicio clínico en la evaluación. Las decisiones a tomar implican mucha sutileza. No deben tener por objeto en ningún caso desembarazarse lo más rápidamente de una relación terapéutica juzgada como muy pesada o poco gratificante. Por último, pero no menos importante, hay que registrar toda la evaluación y los gestos terapéuticos en la historia clínica.

Bibliografía • LUCERO R, DÍAZ N, VILLALBA L. Caracterización clínica y epidemiológica de los suicidios en Montevideo y de los Intentos de Autoeliminación en el Hospital de Clínicas en el período abril 2000-abril 2001. Revista de Psiquiatría del Uruguay, vol 67, Num. 1, agosto 2003 • Kaplan H, Sadock B. Manual de psiquiatría de urgencias. Ed. Panamericana, 1996

• Center C, Davis M, Detre T, Ford DE, Hansbrough W, Hendin H, Laszlo J, Litts DA, Mann J, Mansky PA, Michels R, Miles SH, Proujansky R, Reynolds CF 3rd, Silverman MM. Confronting depression and suicide in physicians: a consensus statement. JAMA. 2003 Jun 18;289(23):3161-6. 8. Eriksson BI, Dahl OE, Kurth AA et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5:2178–2185

Versión modificada del Ateneo de EviDoctor “Evaluación y manejo del paciente que no quiere vivir” en el marco del convenio Tendencias en Medicina y EviDoctor. -Ampliar información en www.evidoctor.net

GRAMON BAGO NOCTE IMPAR (en lo posible, es sponsor)

Pokorny realizó un estudio documentando el valor predictivo de estos factores de riesgo, encontrando valor predictivo entre los mismos y el suicidio consumado, sin embargo la posibilidad de predecir con certeza es baja, ya que tienen baja sensibilidad y especificidad, generanOctubre 2008 •

en Medicina

Octubre 2008 •

en Medicina

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D´OTTONE A, LABARTHE A

Depresión y Suicidio

do altas frecuencias de “falsos negativos” y “falsos positivos”.

BRANDT CLONALGIN-MEPLAR

- Peligrosidad del método elegido: arma de fuego, ahorcamiento, sustancias tóxicas y defenestración están entre los más graves. - Premeditación, los pacientes que premeditan, se toman su tiempo para pensar cómo quitarse la vida, son los que tienen mayor probabilidad de lograrlo. - Impulsividad en cualquier área de la vida, por ejemplo verse envuelto en riñas y/o situaciones violentas a lo largo de su vida. Este tipo de pacientes tienen aumentado el riesgo ya que es difícil modificar un estilo de comportamiento que lo puede llevar a tomar medidas sin que medie un espacio de reflexión. - Previsiones para ser salvado: por ejemplo si la persona realizó el IAE en presencia de terceros, dejó cartas, previó que la sustancia utilizada fuera detectada en forma rápida -dejando blisters- o si tomó precauciones para no ser encontrado con vida. • Investigar si rectifica el IAE o las ideas de muerte (si reconoce su conducta o ideas como inadecuadas). Para determinar los riesgos de suicidio, debemos indagar sobre aspectos personales y demográficos: • Existencia de un trastorno psiquiátrico; en el 70% de los suicidios estudiados se ven trastornos anímicos y alcoholismo, trastornos de ansiedad como trastorno por pánico, trastornos psiquiátricos del postparto y síndrome premenstrual, psicosis 88

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Conclusiones

con alucinaciones de mandato, trastornos de la personalidad, sobre todo con rasgos de impulsividad, desesperanza, perfeccionismo y rigidez, abuso de sustancias, entre otros. Historia de IAE y amenazas. Un IAE previo indica 5 ó 6 veces más riesgo de intentarlo nuevamente, entre un 25 y un 50% de los suicidios consumados tienen un IAE anterior. El riesgo de un segundo IAE es mayor en los 3 meses siguientes al primer IAE. Edad: existe un pico en la adolescencia hasta los 23 años, luego en los hombres a los 75 años y en las mujeres de 55 a 60 años. Sexo: las mujeres intentan autoeliminarse 3 a 4 veces más que el hombre. Los hombres consuman el suicidio 2 a 3 veces más que las mujeres. Factores sociales: estado civil, soledad, habitantes urbanos, sensación de fracaso en su rol social. Factores ocupacionales: desempleo y subempleo, policías, músicos, abogados y médicos, profesiones que conllevan familiaridad con el uso de armas. Factores sanitarios: enfermedad física con dolor crónico, intervención quirúrgica reciente, enfermedad crónica e invalidante. Historia Familiar: antecedentes de IAE o suicidio.

Es imposible predecir si un individuo cometerá suicidio, solamente puede identificarse un grupo de riesgo, pero quién lo hará y cuándo lo hará no se puede predecir con certeza, jerarquizando más allá de los factores de riesgo, el juicio clínico en la evaluación. Las decisiones a tomar implican mucha sutileza. No deben tener por objeto en ningún caso desembarazarse lo más rápidamente de una relación terapéutica juzgada como muy pesada o poco gratificante. Por último, pero no menos importante, hay que registrar toda la evaluación y los gestos terapéuticos en la historia clínica.

Bibliografía • LUCERO R, DÍAZ N, VILLALBA L. Caracterización clínica y epidemiológica de los suicidios en Montevideo y de los Intentos de Autoeliminación en el Hospital de Clínicas en el período abril 2000-abril 2001. Revista de Psiquiatría del Uruguay, vol 67, Num. 1, agosto 2003 • Kaplan H, Sadock B. Manual de psiquiatría de urgencias. Ed. Panamericana, 1996

• Center C, Davis M, Detre T, Ford DE, Hansbrough W, Hendin H, Laszlo J, Litts DA, Mann J, Mansky PA, Michels R, Miles SH, Proujansky R, Reynolds CF 3rd, Silverman MM. Confronting depression and suicide in physicians: a consensus statement. JAMA. 2003 Jun 18;289(23):3161-6. 8. Eriksson BI, Dahl OE, Kurth AA et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5:2178–2185

Versión modificada del Ateneo de EviDoctor “Evaluación y manejo del paciente que no quiere vivir” en el marco del convenio Tendencias en Medicina y EviDoctor. -Ampliar información en www.evidoctor.net

GRAMON BAGO NOCTE IMPAR (en lo posible, es sponsor)

Pokorny realizó un estudio documentando el valor predictivo de estos factores de riesgo, encontrando valor predictivo entre los mismos y el suicidio consumado, sin embargo la posibilidad de predecir con certeza es baja, ya que tienen baja sensibilidad y especificidad, generanOctubre 2008 •

en Medicina

Octubre 2008 •

en Medicina

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Dispepsia

GRAMON BAGO GASTRIAL

Dr. Juan Bautista WASMOSY

Definición Dispepsia proviene de la palabra griega dis (mala), peptein (digerir), por lo que vendría a significar "mala digestión". Según los criterios de Roma II (7), la dispepsia puede definirse como cualquier dolor, pesadez o disconfort en la parte central y superior del abdomen, en el epigastrio, asociado a distensión abdominal, meteorismos, eructos, náuseas y pocas veces vómitos, sensación de plenitud post prandial o saciedad precoz. Estos síntomas son crónicos y recurrentes por lo menos durante los últimos 12 meses y exacerbados en las últimas 12 semanas, sin que sean continuos. En esta definición Roma II, no se incluye la pirosis y la regurgitación que se consideran en un capítulo aparte "el reflujo gastroesofágico". El 20 a 30% de la población general padece dispepsia, y en atención especializada la entidad es aún más frecuente, teniendo en cuenta que muchos de estos pacientes se automedican y no acuden a la consulta. A su vez, un 20 a 30% de las dispepsias se asocia al síndrome de intestino irritable. En esta otra entidad los síntomas más frecuentes son: Síntomas de alarma en la dispepsia

• • • • • • • • • •

Persona de más de 40 años Pérdida de peso Anemia Ictericia Disfagia Pirosis Regurgitación Sangrado digestivo Hematemesis y/o melenas Antecedentes familiares de úlcera, cáncer gástrico o pancreático • Enfermedad celíaca • Masa palpable. En todos estos pacientes se impone endoscopía y ecografía de abdomen superior.

Julio 2008 •

en Medicina

Prof. Titular de la Cátedra de Semiología Médica Facultad de Ciencias Médicas Universidad Nacional de Asunción

molestias en bajo vientre que ceden con la defecación, alteración del ritmo de la evacuación, constipación, diarrea o alternancias de ambas, cambio en la consistencia de las heces, distensión abdominal y secreción de moco por el ano. Tipos de dispepsia Nos referiremos a las dispepsias no investigadas, las orgánicas y las funcionales. La dispepsia no investigada, corresponde a aquellos pacientes que no fueron sometidos a endoscopía, por lo que no existe un diagnóstico concreto. Dentro de las Dispepsias orgánicas el 30% de las mismas tiene causa en: • la úlcera gastroduodenal, • los fármacos: AINE, hierro, eritromicina, potasio, etc. • cáncer gástrico, • cáncer pancreático, • litiasis vesicular, • gastroparesia diabética, • enfermedad celíaca, • causas infrecuentes: uremia, hipotiroidismo, hipocalcemia. La Dispepsia funcional: es aquella en la que, después de haber realizado endoscopía y descartado enfermedades orgánicas y Helicobacter Pylori, por exclusión se considera que no presentan patologías orgánicas. Se subdivide en: • Tipo ulceroso: predomina el dolor. • Tipo dismotilidad: predomina la saciedad, el meteorismo, eructos, náuseas. • Indeterminadas. 91


Dispepsia

GRAMON BAGO GASTRIAL

Dr. Juan Bautista WASMOSY

Definición Dispepsia proviene de la palabra griega dis (mala), peptein (digerir), por lo que vendría a significar "mala digestión". Según los criterios de Roma II (7), la dispepsia puede definirse como cualquier dolor, pesadez o disconfort en la parte central y superior del abdomen, en el epigastrio, asociado a distensión abdominal, meteorismos, eructos, náuseas y pocas veces vómitos, sensación de plenitud post prandial o saciedad precoz. Estos síntomas son crónicos y recurrentes por lo menos durante los últimos 12 meses y exacerbados en las últimas 12 semanas, sin que sean continuos. En esta definición Roma II, no se incluye la pirosis y la regurgitación que se consideran en un capítulo aparte "el reflujo gastroesofágico". El 20 a 30% de la población general padece dispepsia, y en atención especializada la entidad es aún más frecuente, teniendo en cuenta que muchos de estos pacientes se automedican y no acuden a la consulta. A su vez, un 20 a 30% de las dispepsias se asocia al síndrome de intestino irritable. En esta otra entidad los síntomas más frecuentes son: Síntomas de alarma en la dispepsia

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Persona de más de 40 años Pérdida de peso Anemia Ictericia Disfagia Pirosis Regurgitación Sangrado digestivo Hematemesis y/o melenas Antecedentes familiares de úlcera, cáncer gástrico o pancreático • Enfermedad celíaca • Masa palpable. En todos estos pacientes se impone endoscopía y ecografía de abdomen superior.

Julio 2008 •

en Medicina

Prof. Titular de la Cátedra de Semiología Médica Facultad de Ciencias Médicas Universidad Nacional de Asunción

molestias en bajo vientre que ceden con la defecación, alteración del ritmo de la evacuación, constipación, diarrea o alternancias de ambas, cambio en la consistencia de las heces, distensión abdominal y secreción de moco por el ano. Tipos de dispepsia Nos referiremos a las dispepsias no investigadas, las orgánicas y las funcionales. La dispepsia no investigada, corresponde a aquellos pacientes que no fueron sometidos a endoscopía, por lo que no existe un diagnóstico concreto. Dentro de las Dispepsias orgánicas el 30% de las mismas tiene causa en: • la úlcera gastroduodenal, • los fármacos: AINE, hierro, eritromicina, potasio, etc. • cáncer gástrico, • cáncer pancreático, • litiasis vesicular, • gastroparesia diabética, • enfermedad celíaca, • causas infrecuentes: uremia, hipotiroidismo, hipocalcemia. La Dispepsia funcional: es aquella en la que, después de haber realizado endoscopía y descartado enfermedades orgánicas y Helicobacter Pylori, por exclusión se considera que no presentan patologías orgánicas. Se subdivide en: • Tipo ulceroso: predomina el dolor. • Tipo dismotilidad: predomina la saciedad, el meteorismo, eructos, náuseas. • Indeterminadas. 91


WASMOSY JB

Dispepsia

LOS NIETITIOS MERMELADAS dispepsia o adulto mayor

La dispepsia funcional constituye el 60% de los casos y es muy importante estudiar en ellos estados de angustia, depresión, pánico o estrés laboral. Influencia de la sintomatología sobre la calidad de vida Al igual que en el síndrome de intestino irritable, la dispepsia es debida generalmente a una enfermedad benigna. No obstante, al ser crónica y recurrente su sintomatología altera la calidad de vida de los pacientes. A menudo acuden a consultorio repetidas veces y son sometidos a diversos estudios y presentan diversas alteraciones, ausentismo en el trabajo, etc. Fisiopatología de la dispepsia

Las causas de la dispepsia son variadas: 1- Retardo en el vaciamiento gástrico. Se ha comprobado con isótopos, manometría y ecografía gástrica. Está muy bien demostrado en los diabéticos que no tienen control metabólico de su glicemia, quienes tienen un retardo en la evacuación gástrica y presentan síntomas dispépticos. 92

2- Hipersensibilidad de la pared gástrica a la distensión. Se ha comprobado con balones. Estos pacientes toleran mal las bebidas gaseosas y fermentadas. 3- Alteración de la percepción cerebral y función autosómica. 4- Helicobacter Pylori. No hay evidencias ciertas que la presencia de Helicobacter Pylori, ocasione dispepsia, si bien es cierto que muchos pacientes que presentan Helicobacter Pylori y son tratados, mejoran su sintomatología, aunque no totalmente.

mujer el cáncer gástrico aparece a más temprana edad que en el varón, por debajo de los 40 años, se localiza en el fundus con poca sintomatología, es de tipo indiferenciado y de mal pronóstico. Debe descartarse la Litiasis vesicular, que se caracteriza por historia familiar, antecedentes de cólico, pesadez post prandial, aversión a frituras, salsas y chocolates. Si la endoscopía es negativa, se debe solicitar una ecografía de las vías biliares y de páncreas. El cáncer de páncreas empieza con una dispepsia y más tarde pérdida de peso, anemia, ictericia, dolor y masa palpable. El cáncer gástrico puede tener antecedente familiar, historia de dispepsia, pérdida de peso, anemia, aversión a la carne, saciedad precoz y tumor palpable. La Enfermedad celíaca siempre debe ser tenida en cuenta en la dispepsia cuando se realiza endoscopía alta, es necesario fijarse en la altura de los pliegues, de la segunda porción duodenal, buscando una imagen en peine a nivel de los pliegues o en mosaico, que significa atrofia vellositaria, y solicitar en esos casos los marcadores antigliadina, antiendomisio y antitransglutaminasa, ya que estos pacientes celíacos pueden tener meteorismo y dolor abdominal, pero más en la región periumbilical y bajo vientre. Debe realizarse un adecuado examen físico descartando ictericia, anemia, masa palpable. Es muy importante ver el aspecto distónico de estos pacientes: taquicardia, manos frías y sudorosas, y reflejos exaltados, temblor fino en los dedos de las manos. Todo esto es importante buscar en los dispépticos funcionales,

Definición de dispepsia funcional

en Medicina

Estrategia ante la dispepsia

En determinados casos se aplica un tratamiento empírico, como por ejemplo en una mujer menor de 40 años, sin antecedentes familiares de cáncer gástrico o litiasis vesicular. En estos casos es habitual que se realice un tratamiento asociando un proquinético y un inhibidor de la bomba de protones: Omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol, por 4 semanas. Si persisten los síntomas se impone una endoscopía. El problema surge cuando se trata empíricamente a estos pacientes, si mejoran ya no vuelven, y lo que es peor, esta conducta puede originar demora en el diagnóstico de una patología orgánica y el retraso en el tratamiento correcto. Por estas razones no consideramos oportuna esta conducta. Preferimos endoscopía, toma de biopsias para Helicobacter Pylori y de ser positivo, efectuar el tratamiento clásico con doble dosis de Omeprazol, 2 g de Amoxicilina y 1 g de Claritromicina, por 7 días. Tratamiento de la dispepsia

Preferimos la medicina basada en la evidencia, es decir, realizar un tratamiento después de des-

NATURAL LIFE HERBAL LAXATIVE

Es un trastorno caracterizado por la alteración de la digestión, por un problema de atonía o neurológico. Se observa con mayor frecuencia en pacientes de menos de 40 años, generalmente de entre 20 a 30 años. Se puede considerar la existencia de una dispepsia funcional en aquel paciente en quien luego de ser sometido a una endoscopía se ha descartado gastritis, úlcera y presencia de Helicobacter Pylori por ureasa o biopsia. En el sexo femenino la dispepsia funcional es más frecuente (2/1). Cabe recordar que en la Octubre 2008 •

además el buen interrogatorio sobre el área psíquica, ansiedad, depresión, angustia, pánico, estrés laboral, familiar o socioeconómico, etc. Otros estudios complementarios a indicar son: hemograma, glicemia, calcio, hormonas tiroideas. Orientan a dispepsia orgánica, además de la edad, que los síntomas sean de meses y no de años en forma ininterrumpida. En estos casos se impone la endoscopía, cualquiera sea la edad.

Octubre 2008 •

en Medicina

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WASMOSY JB

Dispepsia

LOS NIETITIOS MERMELADAS dispepsia o adulto mayor

La dispepsia funcional constituye el 60% de los casos y es muy importante estudiar en ellos estados de angustia, depresión, pánico o estrés laboral. Influencia de la sintomatología sobre la calidad de vida Al igual que en el síndrome de intestino irritable, la dispepsia es debida generalmente a una enfermedad benigna. No obstante, al ser crónica y recurrente su sintomatología altera la calidad de vida de los pacientes. A menudo acuden a consultorio repetidas veces y son sometidos a diversos estudios y presentan diversas alteraciones, ausentismo en el trabajo, etc. Fisiopatología de la dispepsia

Las causas de la dispepsia son variadas: 1- Retardo en el vaciamiento gástrico. Se ha comprobado con isótopos, manometría y ecografía gástrica. Está muy bien demostrado en los diabéticos que no tienen control metabólico de su glicemia, quienes tienen un retardo en la evacuación gástrica y presentan síntomas dispépticos. 92

2- Hipersensibilidad de la pared gástrica a la distensión. Se ha comprobado con balones. Estos pacientes toleran mal las bebidas gaseosas y fermentadas. 3- Alteración de la percepción cerebral y función autosómica. 4- Helicobacter Pylori. No hay evidencias ciertas que la presencia de Helicobacter Pylori, ocasione dispepsia, si bien es cierto que muchos pacientes que presentan Helicobacter Pylori y son tratados, mejoran su sintomatología, aunque no totalmente.

mujer el cáncer gástrico aparece a más temprana edad que en el varón, por debajo de los 40 años, se localiza en el fundus con poca sintomatología, es de tipo indiferenciado y de mal pronóstico. Debe descartarse la Litiasis vesicular, que se caracteriza por historia familiar, antecedentes de cólico, pesadez post prandial, aversión a frituras, salsas y chocolates. Si la endoscopía es negativa, se debe solicitar una ecografía de las vías biliares y de páncreas. El cáncer de páncreas empieza con una dispepsia y más tarde pérdida de peso, anemia, ictericia, dolor y masa palpable. El cáncer gástrico puede tener antecedente familiar, historia de dispepsia, pérdida de peso, anemia, aversión a la carne, saciedad precoz y tumor palpable. La Enfermedad celíaca siempre debe ser tenida en cuenta en la dispepsia cuando se realiza endoscopía alta, es necesario fijarse en la altura de los pliegues, de la segunda porción duodenal, buscando una imagen en peine a nivel de los pliegues o en mosaico, que significa atrofia vellositaria, y solicitar en esos casos los marcadores antigliadina, antiendomisio y antitransglutaminasa, ya que estos pacientes celíacos pueden tener meteorismo y dolor abdominal, pero más en la región periumbilical y bajo vientre. Debe realizarse un adecuado examen físico descartando ictericia, anemia, masa palpable. Es muy importante ver el aspecto distónico de estos pacientes: taquicardia, manos frías y sudorosas, y reflejos exaltados, temblor fino en los dedos de las manos. Todo esto es importante buscar en los dispépticos funcionales,

Definición de dispepsia funcional

en Medicina

Estrategia ante la dispepsia

En determinados casos se aplica un tratamiento empírico, como por ejemplo en una mujer menor de 40 años, sin antecedentes familiares de cáncer gástrico o litiasis vesicular. En estos casos es habitual que se realice un tratamiento asociando un proquinético y un inhibidor de la bomba de protones: Omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol, por 4 semanas. Si persisten los síntomas se impone una endoscopía. El problema surge cuando se trata empíricamente a estos pacientes, si mejoran ya no vuelven, y lo que es peor, esta conducta puede originar demora en el diagnóstico de una patología orgánica y el retraso en el tratamiento correcto. Por estas razones no consideramos oportuna esta conducta. Preferimos endoscopía, toma de biopsias para Helicobacter Pylori y de ser positivo, efectuar el tratamiento clásico con doble dosis de Omeprazol, 2 g de Amoxicilina y 1 g de Claritromicina, por 7 días. Tratamiento de la dispepsia

Preferimos la medicina basada en la evidencia, es decir, realizar un tratamiento después de des-

NATURAL LIFE HERBAL LAXATIVE

Es un trastorno caracterizado por la alteración de la digestión, por un problema de atonía o neurológico. Se observa con mayor frecuencia en pacientes de menos de 40 años, generalmente de entre 20 a 30 años. Se puede considerar la existencia de una dispepsia funcional en aquel paciente en quien luego de ser sometido a una endoscopía se ha descartado gastritis, úlcera y presencia de Helicobacter Pylori por ureasa o biopsia. En el sexo femenino la dispepsia funcional es más frecuente (2/1). Cabe recordar que en la Octubre 2008 •

además el buen interrogatorio sobre el área psíquica, ansiedad, depresión, angustia, pánico, estrés laboral, familiar o socioeconómico, etc. Otros estudios complementarios a indicar son: hemograma, glicemia, calcio, hormonas tiroideas. Orientan a dispepsia orgánica, además de la edad, que los síntomas sean de meses y no de años en forma ininterrumpida. En estos casos se impone la endoscopía, cualquiera sea la edad.

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en Medicina

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WASMOSY JB

Dispepsia

El Levosulpiride mejora considerablemente la sintomatología, sobre todo las náuseas, eructos, distensión, y saciedad precoz. Asociado a un inhibidor de la secreción ácida que actúa sobre el confort o dolor, es la mejor asociación para tratar dispepsia, a la dosis de 25 mg cada 8 hs.

LIMAY INSTITUCIONAL dispepsia o adulto mayor

Otras medidas terapéuticas Antidepresivos a baja dosis La fluoxetina y la paroxetina así como los tricíclicos, son recomendados cuando a pesar del tratamiento con proquinéticos y anti-secretores, la sintomatología del paciente persiste. Psicoterapia El médico debe evaluar la aptitud del paciente frente a su enfermedad, combatir la depresión, la angustia, el pánico, y sí hace falta conducir a su paciente al psiquiatra. También la acupuntura, la gimnasia y el sauna son alternativas que pueden contribuir a aliviar las tensiones, y por tanto a mejorar la

sintomatología de los pacientes con dispepsia funcional. Conclusión La dispepsia es una afección frecuente en el mundo, en Latinoamérica y en Paraguay. Los médicos de atención primaria tienen la obligación de evaluar la sintomatología, de buscar antecedentes familiares de cáncer gástrico o pancreático, de litiasis o de enfermedad celíaca, insistir con la situación psico social de sus pacientes y conducir estos enfermos al gastroenterólogo para un mejor estudio, basado en la medicina de evidencia y no tratar empíricamente los síntomas que pueden corresponder a una enfermedad orgánica, perdiendo tiempo para su tratamiento correcto. El diagnóstico de dispepsia funcional es solo por exclusión. Un adecuado diagnóstico y tratamiento conducirá a mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Bibliografía

cartar una lesión orgánica por medio de la endoscopía y erradicar el Helicobacter Pylori. Complementariamente: 1. Es importante desarrollar una relación médico-paciente apropiada, para transmitir confianza. Se debe afirmar que si bien es cierto que es una enfermedad crónica que tiene recaídas, se trata de una afección benigna, que hemos descartado una afección orgánica y sobre todo un cáncer. 2. Se debe evaluar la influencia de los factores psicosociales como desencadenantes de su sintomatología. Debe recordarse que el diagnóstico de la dispepsia funcional es por exclusión. Deben indicarse medidas higiénico dietéticas como evitar las bebidas gaseosas y fermentadas, el café negro, el alcohol, el tabaco, el mate, ingestión de AINE. Es conveniente además fraccionar la dieta en 4 a 6 comidas, con colación a media mañana y media tarde. Adicionalmente, se procurará la erradicación del HP.

Erradicación del Helicobacter Pylori Se indicará la asociación de inhibidores de la secreción ácida, proquinéticos y antibióticos. 94

Los Inhibidores de la secreción ácida se indicarán por 4 a 6 semanas: Omeprazol 20 mg/día, Lansoprazol 30 mg/día, Pantoprazol 40 mg/día, y luego reducir la dosis hasta dosis standard. Los Proquinéticos actúan sobre la motilidad y los síntomas, sobre todo eructo, distensión, saciedad precoz, meteorismo, náuseas. Ante vómitos repetidos debe descartarse su naturaleza orgánica, y cuando no están precedidos de náuseas orientarse a causas biliares o pancreáticas, síndrome pilórico, obstrucción intestinal alta, etc. • Metoclopramida: tiene efectos colaterales, atraviesa la barrera encefálica y produce rigidez tipo Parkinson. • Cisapride ha sido abandonado por trastornos del ritmo cardíaco y muerte súbita. • Domperidona, no atraviesa la barrera encefálica, no tiene los efectos de Parkinson de la Metoclopramida. • Levosulpiride, no atraviesa la barrera encefálica, no tiene trastornos en la conducción cardíaca. No necesita del citocromo P450 en el hígado para el metabolismo, por lo que es el mejor proquinético a utilizar en la dispepsia. Octubre 2008 •

en Medicina

1. Talley Nj Silverstein MD, Agreus, Lnyren o Holtman G. Aga Technical Review, Evaluation of Dispepsi American Gastroenterological Association. Gastroenterolgy 1998, 114:582-595

logy assessment in health care. ISTACHC, Berlin 2002

2. Maese LG, Bytzer, P. The value of alarm feactured inindentifyuing causes of dyspepsia. Can, J Gastroenterolgy 2000, 14:713-720

5. Masscort J. Marzo M. Alongo Coello P. Barrenys Carballo Fernández M. Guía práctica clínica sobre el manejo del paciente con dispepsia. Gasterol Hepatol 2003, 26 (9): 571613

4. Garcia Albes A Rota, R Barneys, M Abad A Test and trat and endoscopy are the cost-effective strategies for the management of didpepsia depending on the age of the patients. 18 Annual Meeting of the International Society of techno-

7. Rome II A Multinational consensus document on functional gastrointestinal disorder G Gut

3. Gisberg JP Pajares, JM Helicobacter Pylori test and scope strategy for dyspepsia petients. Helicobacter 2000, 2:57-68

6. Mansi C, Borro P Giacomini Mbiagini R., Mele Mr. Pandolfo, N Savarino V Comparative effects of levosulpiride and cisapride and gastric emptying and syntoms in patients with functional dispepsia and gastroparesis. At Phamacol Ther. 2000 May 14(5) 561-569

199 45 (supplentll) 37-42 8. Soo S. Forman D Delaney BC Moayedi, PA Systematic review of pshycological therapies for no ulcer dyspepsia Am. J. Gastroenterol, 2004, 99:1817-18-22 9. Drossman DA Funcional abdominal pain syndrome. Clinical Gasterolog. Hepatology 2004, 2:353-365. Perri E clemente R Festa V 10. Pattern of syntoms in functional dispepsia role of Helycobacter Pylori, infection and delayed gstric emptying. AM. J. Gastroerol. 1998, 93: 1222-1227 11. Valenzuela, J. Dispepsia functional. Avances en gastroenterología en Latinoamérica. Cimagraf impresión 2004, Lima-Perú, Pág. 44-49

SPEFAR SUALAX

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WASMOSY JB

Dispepsia

El Levosulpiride mejora considerablemente la sintomatología, sobre todo las náuseas, eructos, distensión, y saciedad precoz. Asociado a un inhibidor de la secreción ácida que actúa sobre el confort o dolor, es la mejor asociación para tratar dispepsia, a la dosis de 25 mg cada 8 hs.

LIMAY INSTITUCIONAL dispepsia o adulto mayor

Otras medidas terapéuticas Antidepresivos a baja dosis La fluoxetina y la paroxetina así como los tricíclicos, son recomendados cuando a pesar del tratamiento con proquinéticos y anti-secretores, la sintomatología del paciente persiste. Psicoterapia El médico debe evaluar la aptitud del paciente frente a su enfermedad, combatir la depresión, la angustia, el pánico, y sí hace falta conducir a su paciente al psiquiatra. También la acupuntura, la gimnasia y el sauna son alternativas que pueden contribuir a aliviar las tensiones, y por tanto a mejorar la

sintomatología de los pacientes con dispepsia funcional. Conclusión La dispepsia es una afección frecuente en el mundo, en Latinoamérica y en Paraguay. Los médicos de atención primaria tienen la obligación de evaluar la sintomatología, de buscar antecedentes familiares de cáncer gástrico o pancreático, de litiasis o de enfermedad celíaca, insistir con la situación psico social de sus pacientes y conducir estos enfermos al gastroenterólogo para un mejor estudio, basado en la medicina de evidencia y no tratar empíricamente los síntomas que pueden corresponder a una enfermedad orgánica, perdiendo tiempo para su tratamiento correcto. El diagnóstico de dispepsia funcional es solo por exclusión. Un adecuado diagnóstico y tratamiento conducirá a mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Bibliografía

cartar una lesión orgánica por medio de la endoscopía y erradicar el Helicobacter Pylori. Complementariamente: 1. Es importante desarrollar una relación médico-paciente apropiada, para transmitir confianza. Se debe afirmar que si bien es cierto que es una enfermedad crónica que tiene recaídas, se trata de una afección benigna, que hemos descartado una afección orgánica y sobre todo un cáncer. 2. Se debe evaluar la influencia de los factores psicosociales como desencadenantes de su sintomatología. Debe recordarse que el diagnóstico de la dispepsia funcional es por exclusión. Deben indicarse medidas higiénico dietéticas como evitar las bebidas gaseosas y fermentadas, el café negro, el alcohol, el tabaco, el mate, ingestión de AINE. Es conveniente además fraccionar la dieta en 4 a 6 comidas, con colación a media mañana y media tarde. Adicionalmente, se procurará la erradicación del HP.

Erradicación del Helicobacter Pylori Se indicará la asociación de inhibidores de la secreción ácida, proquinéticos y antibióticos. 94

Los Inhibidores de la secreción ácida se indicarán por 4 a 6 semanas: Omeprazol 20 mg/día, Lansoprazol 30 mg/día, Pantoprazol 40 mg/día, y luego reducir la dosis hasta dosis standard. Los Proquinéticos actúan sobre la motilidad y los síntomas, sobre todo eructo, distensión, saciedad precoz, meteorismo, náuseas. Ante vómitos repetidos debe descartarse su naturaleza orgánica, y cuando no están precedidos de náuseas orientarse a causas biliares o pancreáticas, síndrome pilórico, obstrucción intestinal alta, etc. • Metoclopramida: tiene efectos colaterales, atraviesa la barrera encefálica y produce rigidez tipo Parkinson. • Cisapride ha sido abandonado por trastornos del ritmo cardíaco y muerte súbita. • Domperidona, no atraviesa la barrera encefálica, no tiene los efectos de Parkinson de la Metoclopramida. • Levosulpiride, no atraviesa la barrera encefálica, no tiene trastornos en la conducción cardíaca. No necesita del citocromo P450 en el hígado para el metabolismo, por lo que es el mejor proquinético a utilizar en la dispepsia. Octubre 2008 •

en Medicina

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SPEFAR SUALAX

Octubre 2008 •

en Medicina

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DERMICO FARMACEUTICOS PRESENTACION

Tendencias Internacionales en Fotoprotección Cosme DE LOS SANTOS-CARVALLIDO Doctor en Química Farmacéutica*

•Ha ido mejorando el conocimiento físico y fotobiológico de la energía irradiada por el sol, acompañado de una mejor apreciación de los efectos benéficos a la exposición solar (v.g. calórico, antirraquítico, melanogénico, fisiológico, sicológico), así como de los efectos terapéuticos en patologías con base inmunológica (v.g. psoriasis vulgar, dermatitis atópica, eccemas crónicos). • Al mismo tiempo, hemos tomado conciencia del daño actínico en pieles normales con diferente fenotipo de respuesta al sol; de las enfermedades inducidas o producidas por la radiación ultravioleta inadecuadamente atenuada, y según el caso, de la mejor forma de prevenir el daño actínico, en todo el espectro UV. Espectro solar y radiación ultravioleta Por radiación ultravioleta (UV) se entiende la fracción de radiaciones electromagnéticas solares comprendida entre 200-400 nm (ver Figura 1). La que no es filtrada por la estratósfera (290-400 nm), se divide por razones fotobiológicas, en dos grandes rangos: UVB (290320 nm) y UVA (320-400 nm), la que a su vez se divide en dos subrangos, UVA I (340-400 nm) y UVA II (320-340 nm), todas con responsabilidad en la génesis del daño actínico. No se pueden establecer responsabilidades absolutas entre los rangos UVB y UVA. La energía transportada por los fotones de cada radiación electromagnética es inversamente proporcional a la longitud de onda que la caracteriza (λ), por lo tanto, la radiación UVB, de menor λ que la UVA, transporta más energía. Por el contrario, la UVA penetra más profundaOctubre 2008 •

en Medicina

Objetivos

Analizar en qué consiste la prevención del daño actínico, la mejor forma de lograrlo, y como han ido evolucionando los factores, índices y niveles de protección desde 1978 hasta nuestros días (2-3), con la primera normativa FDA (Food and Drug Administration), Federal Register: Sunscreen Products for Over-the-Counter (1).

Objectives

To asses what is actinic damage prevention, the best criteria to achieve it, and how have been evolving factors, ratios, and levels of sun protection, from 1978, the first FDA (Food and Drug Administration) Federal Register: Sunscreen Products for Over-the-Counter (1), until our days.(2-3)

Key Words

actinic spectrum; ultraviolet radiation; actinic damage; photodermatoses; sunscreens; factors, ratios and levels of sun protection: SPF (Sun Protection Factor), Critic wavelength (λc), PPD (Permanent Pigment Darkening) UVA/UVB, UVA I/UV, PPD/SPF ratios and similar ones.

mente, llegando hasta la dermis, mientras que la UVB, se queda a nivel de la epidermis. El daño actínico siempre debe considerarse aditivo, en inmunosupresión, cánceres actínicos, dermatosis actínicas en pieles fotosensibles, aunque es válido establecer diferencias relativas. A las radiaciones UVB (290-320 nm), más parte de las UVA II (320-340 nm), se le asigna en piel normal, principal responsabilidad en la génesis de la quemadura (eritema) solar, mientras que a la radiación UVA (320-400 nm), en el bronceado de la piel y en el fotoenvejecimiento cutáneo (heliosis). (*) Miembro Académico Correspondiente por Uruguay de las Academias Nacional de Farmacia y Bioquímica Argentina, Farmacia del Perú, Academia de Ciencias Farmacéuticas de Chile. Académico Delegado en Uruguay de la Real Academia Nacional de Farmacia, España. Medalla y Diploma de Honor, de la Universidad de Trujillo-Perú. Director Técnico y Fundador del Laboratorio Dérmico Farmacéutico Montevideo-Uruguay Correspondencia: cosme@chasque.net Monte Caseros 3091 (CP 11600), Montevideo-Uruguay 97


DERMICO FARMACEUTICOS PRESENTACION

Tendencias Internacionales en Fotoprotección Cosme DE LOS SANTOS-CARVALLIDO Doctor en Química Farmacéutica*

•Ha ido mejorando el conocimiento físico y fotobiológico de la energía irradiada por el sol, acompañado de una mejor apreciación de los efectos benéficos a la exposición solar (v.g. calórico, antirraquítico, melanogénico, fisiológico, sicológico), así como de los efectos terapéuticos en patologías con base inmunológica (v.g. psoriasis vulgar, dermatitis atópica, eccemas crónicos). • Al mismo tiempo, hemos tomado conciencia del daño actínico en pieles normales con diferente fenotipo de respuesta al sol; de las enfermedades inducidas o producidas por la radiación ultravioleta inadecuadamente atenuada, y según el caso, de la mejor forma de prevenir el daño actínico, en todo el espectro UV. Espectro solar y radiación ultravioleta Por radiación ultravioleta (UV) se entiende la fracción de radiaciones electromagnéticas solares comprendida entre 200-400 nm (ver Figura 1). La que no es filtrada por la estratósfera (290-400 nm), se divide por razones fotobiológicas, en dos grandes rangos: UVB (290320 nm) y UVA (320-400 nm), la que a su vez se divide en dos subrangos, UVA I (340-400 nm) y UVA II (320-340 nm), todas con responsabilidad en la génesis del daño actínico. No se pueden establecer responsabilidades absolutas entre los rangos UVB y UVA. La energía transportada por los fotones de cada radiación electromagnética es inversamente proporcional a la longitud de onda que la caracteriza (λ), por lo tanto, la radiación UVB, de menor λ que la UVA, transporta más energía. Por el contrario, la UVA penetra más profundaOctubre 2008 •

en Medicina

Objetivos

Analizar en qué consiste la prevención del daño actínico, la mejor forma de lograrlo, y como han ido evolucionando los factores, índices y niveles de protección desde 1978 hasta nuestros días (2-3), con la primera normativa FDA (Food and Drug Administration), Federal Register: Sunscreen Products for Over-the-Counter (1).

Objectives

To asses what is actinic damage prevention, the best criteria to achieve it, and how have been evolving factors, ratios, and levels of sun protection, from 1978, the first FDA (Food and Drug Administration) Federal Register: Sunscreen Products for Over-the-Counter (1), until our days.(2-3)

Key Words

actinic spectrum; ultraviolet radiation; actinic damage; photodermatoses; sunscreens; factors, ratios and levels of sun protection: SPF (Sun Protection Factor), Critic wavelength (λc), PPD (Permanent Pigment Darkening) UVA/UVB, UVA I/UV, PPD/SPF ratios and similar ones.

mente, llegando hasta la dermis, mientras que la UVB, se queda a nivel de la epidermis. El daño actínico siempre debe considerarse aditivo, en inmunosupresión, cánceres actínicos, dermatosis actínicas en pieles fotosensibles, aunque es válido establecer diferencias relativas. A las radiaciones UVB (290-320 nm), más parte de las UVA II (320-340 nm), se le asigna en piel normal, principal responsabilidad en la génesis de la quemadura (eritema) solar, mientras que a la radiación UVA (320-400 nm), en el bronceado de la piel y en el fotoenvejecimiento cutáneo (heliosis). (*) Miembro Académico Correspondiente por Uruguay de las Academias Nacional de Farmacia y Bioquímica Argentina, Farmacia del Perú, Academia de Ciencias Farmacéuticas de Chile. Académico Delegado en Uruguay de la Real Academia Nacional de Farmacia, España. Medalla y Diploma de Honor, de la Universidad de Trujillo-Perú. Director Técnico y Fundador del Laboratorio Dérmico Farmacéutico Montevideo-Uruguay Correspondencia: cosme@chasque.net Monte Caseros 3091 (CP 11600), Montevideo-Uruguay 97


DE LOS

Figura 1

Emisión solar de radiaciones electromagnéticas.

Daño actínico agudo

El síntoma más evidente es la quemadura solar,(23) proceso inflamatorio agudo producido por sobreexposición al sol, la que alcanza su apex a las 24 horas de terminada la exposición. Como síntomas cutáneos, el más evidente e indeseable es el enrojecimiento (eritema), acompañado de dolor y gran sensación de disconfort. A nivel epidérmico aparece el característico edema inflamatorio intercelular, aumento de volumen de los melanocitos, queratinocitos disqueratósicos (sunburn cells) y a nivel dérmico, aumento de volumen de las células endoteliales, edema perivascular, degranulación y pérdida de mastocitos (células cebadas), migración de células de Langerhans, infiltración de neutrófilos, extravasación de eritrocitos, lo que puede terminar en necrosis cutánea. A nivel sistémico puede aparecer fiebre, náuseas, vómitos, severo dolor de cabeza, postración, incluso shock. Daño actínico crónico

Además del daño actínico agudo, cada vez se le da más importancia al daño actínico crónico,(2-3) que es el daño actínico que se va desarrollando durante toda la vida, por prolongada exposición solar sin fotoprotección racional, en pieles susceptibles y se expresa por fotoenvejecimiento cutáneo y dermatoheliosis. A la radiación UVA, se le asigna principal responsabilidad, aunque no se minimiza el aporte de la UVB y la contribución que puede hacer la 98

SANTOS C

Fotoprotección

radiación infrarroja (RIR > 800 nm) en la producción del daño crónico. En piel fotodañada aparecen síntomas como sequedad, rugosidad, pérdida de elasticidad, alteraciones de la coloración, arrugas, que si bien muestran semejanzas, son significativamente más acentuados que en la piel envejecida naturalmente. A nivel microscópico, las alteraciones más significativas se presentan en la piel fotoenvejecida, en que la epidermis presenta acantosis (engrosamiento) y la dermis, proliferación de fibroblastos y mastocitos, vasos sanguíneos tortuosos y dilatados, telangiectasias, degeneración de fibras elásticas, dando un cuadro característico, conocido como elastosis. Por el contrario, en la piel envejecida naturalmente, la epidermis se muestra atrófica, hipocelular, con colágeno estable y matriz entrecruzada. Inmunosupresión y cáncer actínico

Existe amplia evidencia científica de la responsabilidad de todo el espectro UV y de su relación entre la inmunosupresión y las malignidades cutáneas,(2-3) v.g. queratosis solar, lesión superficial no invasiva; cánceres cutáneos no melanoma (NMSC): el cáncer basocelular (BCC) y el cáncer espinocelular (SSC), que son malignidades intracutáneas y raramente metastásicas y el peligroso cáncer melanoma maligno, intracutáneo, invasivo, metastásico, mortal. Todo el espectro ultravioleta es responsable de inducir inmunosupresión y cáncer cutáneo. A la radiación UVB, por ser la que sus fotones transportan mayor energía, pero penetran menos en las capas profundas de la piel, se le asigna mayor responsabilidad relativa en los cánceres no melanoma, mientras que a la radiación UVA, por su mayor penetración cutánea, más el efecto aditivo de la radiación anterior, se le asigna responsabilidad en la génesis del melanoma cutáneo. Daño actínico en pieles fotosensibles

Sin entrar en un tema tan complejo(2-3), distinguimos cuatro grandes grupos principales: reacciones de fotosensibilidad; dermatosis relacionadas con deficiencias genéticas; patologías cutáneas que pueden ser agravadas por el sol y fotodermatosis propiamente dichas, producidas directamente por el sol. Octubre 2008 •

en Medicina

Rangos de radiación UV y daño actínico Si bien la fotoprotección debe encararse en todo el espectro UV, existen rangos de radiación UV en que hay que enfatizar la atenuación de la radiación UV, con el objetivo de evitar daños actínicos en pieles normales, genodermatosis y en las pieles fotosensibles, en las que el sol exacerba o produce fotodermatosis de variada severidad. (Ver Figura 2) Factores, Indices y Protección UVB Protección frente al daño actínico agudo

La protección frente a la quemadura solar, el daño actínico más preocupante para los usuarios, comenzó en 1978 con la normativa FDA (Food and Drug Administration) Federal Register: Sunscreen Products for Over-the-Counter(1), en que se definieron el MED, el SPF y los Niveles de Protección Solar (ver Figura 2). El MED (Dosis Eritematosa Mínima), es definido como la energía/tiempo requeridos para desarrollar un eritema mínimo en piel no protegida, leído a las 24 horas después de la exposición. El MED expresado en tiempo, depende del lugar, la estación del año, las condiciones climáticas durante la exposición, v.g. altura sobre el nivel del mar, verano/primavera/resto del año y nubosidad presente. El SPF (Factor de Protección Solar), es la primera y más reconocida magnitud para cuantificar fotoprotección. El SPF es el cociente entre la energía necesaria o el tiempo requerido para producir un MED en piel protegida, en relación a la piel no protegida, cuando en condiciones estandarizadas la irradiación se practica con un simulador solar. La primera FDA Federal Register de 1978(1) definió 4 niveles de protección, llamando Ultra Protección Solar a los fotoprotectores con SPF 15, lo que estaba de acuerdo con el concepto de la época, de que con sólo SPF 15 la piel quedaba protegida en un día completo de verano. En el momento actual, es un factor de protección internacionalmente armonizado, según metodología in vivo, conocida como International Sun Protection Factor Test Method(4), reconocido como el factor de protección frente a la radiación UVB (290-320 nm) y parte de la UVA II (320-340 nm), no así considerado frente a toda la radiación UVA (320-400 nm). Octubre 2008 •

en Medicina

Rangos de radiación UV, en que enfatizar la atenuación para minimizar el daño actínico.

Figura 2

Factores, Indices y Protección UVA Protección frente al daño Actínico Crónico

Factores e índices de protección en el rango UVA sufrieron un retraso significativo con respecto a la evolución del SPF, en gran parte debido a la exagerada valoración estética que los usuarios hacían y/o siguen haciendo del bronceado, en detrimento de la atenuación en este rango de mayor longitud de onda, a pesar del riesgo del fotoenvejecimiento cutáneo, de los cánceres cutáneos y de producir o exacerbar severas patologías en pieles fotosensibles. En 1993, la FDA Tentative Final Rule(5) define el concepto de Protección de Amplio Espectro (B.S.P.), atributo que adquiere un protector solar, cuando su formulación contiene filtros solares de amplio espectro, es decir con atenuación en el UVA, además de la clásica en el rango UVB. Este atributo era adquirido con el aporte de filtros solares como las benzofenonas y/o pigmentos inorgánicos, v.g. dióxido de titanio. Con respecto a la Federal Register de 1978(1), el nivel más alto de protección evoluciona de Ultra Protección SPF 15 a Ultra Alta Protección SPF 30, en coincidencia con la evidencia que existen pieles muy sensibles, patologías actínicas y condiciones especiales de uso, para las que el SPF 15 no era suficiente. Además, se in99


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Figura 1

Emisión solar de radiaciones electromagnéticas.

Daño actínico agudo

El síntoma más evidente es la quemadura solar,(23) proceso inflamatorio agudo producido por sobreexposición al sol, la que alcanza su apex a las 24 horas de terminada la exposición. Como síntomas cutáneos, el más evidente e indeseable es el enrojecimiento (eritema), acompañado de dolor y gran sensación de disconfort. A nivel epidérmico aparece el característico edema inflamatorio intercelular, aumento de volumen de los melanocitos, queratinocitos disqueratósicos (sunburn cells) y a nivel dérmico, aumento de volumen de las células endoteliales, edema perivascular, degranulación y pérdida de mastocitos (células cebadas), migración de células de Langerhans, infiltración de neutrófilos, extravasación de eritrocitos, lo que puede terminar en necrosis cutánea. A nivel sistémico puede aparecer fiebre, náuseas, vómitos, severo dolor de cabeza, postración, incluso shock. Daño actínico crónico

Además del daño actínico agudo, cada vez se le da más importancia al daño actínico crónico,(2-3) que es el daño actínico que se va desarrollando durante toda la vida, por prolongada exposición solar sin fotoprotección racional, en pieles susceptibles y se expresa por fotoenvejecimiento cutáneo y dermatoheliosis. A la radiación UVA, se le asigna principal responsabilidad, aunque no se minimiza el aporte de la UVB y la contribución que puede hacer la 98

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Fotoprotección

radiación infrarroja (RIR > 800 nm) en la producción del daño crónico. En piel fotodañada aparecen síntomas como sequedad, rugosidad, pérdida de elasticidad, alteraciones de la coloración, arrugas, que si bien muestran semejanzas, son significativamente más acentuados que en la piel envejecida naturalmente. A nivel microscópico, las alteraciones más significativas se presentan en la piel fotoenvejecida, en que la epidermis presenta acantosis (engrosamiento) y la dermis, proliferación de fibroblastos y mastocitos, vasos sanguíneos tortuosos y dilatados, telangiectasias, degeneración de fibras elásticas, dando un cuadro característico, conocido como elastosis. Por el contrario, en la piel envejecida naturalmente, la epidermis se muestra atrófica, hipocelular, con colágeno estable y matriz entrecruzada. Inmunosupresión y cáncer actínico

Existe amplia evidencia científica de la responsabilidad de todo el espectro UV y de su relación entre la inmunosupresión y las malignidades cutáneas,(2-3) v.g. queratosis solar, lesión superficial no invasiva; cánceres cutáneos no melanoma (NMSC): el cáncer basocelular (BCC) y el cáncer espinocelular (SSC), que son malignidades intracutáneas y raramente metastásicas y el peligroso cáncer melanoma maligno, intracutáneo, invasivo, metastásico, mortal. Todo el espectro ultravioleta es responsable de inducir inmunosupresión y cáncer cutáneo. A la radiación UVB, por ser la que sus fotones transportan mayor energía, pero penetran menos en las capas profundas de la piel, se le asigna mayor responsabilidad relativa en los cánceres no melanoma, mientras que a la radiación UVA, por su mayor penetración cutánea, más el efecto aditivo de la radiación anterior, se le asigna responsabilidad en la génesis del melanoma cutáneo. Daño actínico en pieles fotosensibles

Sin entrar en un tema tan complejo(2-3), distinguimos cuatro grandes grupos principales: reacciones de fotosensibilidad; dermatosis relacionadas con deficiencias genéticas; patologías cutáneas que pueden ser agravadas por el sol y fotodermatosis propiamente dichas, producidas directamente por el sol. Octubre 2008 •

en Medicina

Rangos de radiación UV y daño actínico Si bien la fotoprotección debe encararse en todo el espectro UV, existen rangos de radiación UV en que hay que enfatizar la atenuación de la radiación UV, con el objetivo de evitar daños actínicos en pieles normales, genodermatosis y en las pieles fotosensibles, en las que el sol exacerba o produce fotodermatosis de variada severidad. (Ver Figura 2) Factores, Indices y Protección UVB Protección frente al daño actínico agudo

La protección frente a la quemadura solar, el daño actínico más preocupante para los usuarios, comenzó en 1978 con la normativa FDA (Food and Drug Administration) Federal Register: Sunscreen Products for Over-the-Counter(1), en que se definieron el MED, el SPF y los Niveles de Protección Solar (ver Figura 2). El MED (Dosis Eritematosa Mínima), es definido como la energía/tiempo requeridos para desarrollar un eritema mínimo en piel no protegida, leído a las 24 horas después de la exposición. El MED expresado en tiempo, depende del lugar, la estación del año, las condiciones climáticas durante la exposición, v.g. altura sobre el nivel del mar, verano/primavera/resto del año y nubosidad presente. El SPF (Factor de Protección Solar), es la primera y más reconocida magnitud para cuantificar fotoprotección. El SPF es el cociente entre la energía necesaria o el tiempo requerido para producir un MED en piel protegida, en relación a la piel no protegida, cuando en condiciones estandarizadas la irradiación se practica con un simulador solar. La primera FDA Federal Register de 1978(1) definió 4 niveles de protección, llamando Ultra Protección Solar a los fotoprotectores con SPF 15, lo que estaba de acuerdo con el concepto de la época, de que con sólo SPF 15 la piel quedaba protegida en un día completo de verano. En el momento actual, es un factor de protección internacionalmente armonizado, según metodología in vivo, conocida como International Sun Protection Factor Test Method(4), reconocido como el factor de protección frente a la radiación UVB (290-320 nm) y parte de la UVA II (320-340 nm), no así considerado frente a toda la radiación UVA (320-400 nm). Octubre 2008 •

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Rangos de radiación UV, en que enfatizar la atenuación para minimizar el daño actínico.

Figura 2

Factores, Indices y Protección UVA Protección frente al daño Actínico Crónico

Factores e índices de protección en el rango UVA sufrieron un retraso significativo con respecto a la evolución del SPF, en gran parte debido a la exagerada valoración estética que los usuarios hacían y/o siguen haciendo del bronceado, en detrimento de la atenuación en este rango de mayor longitud de onda, a pesar del riesgo del fotoenvejecimiento cutáneo, de los cánceres cutáneos y de producir o exacerbar severas patologías en pieles fotosensibles. En 1993, la FDA Tentative Final Rule(5) define el concepto de Protección de Amplio Espectro (B.S.P.), atributo que adquiere un protector solar, cuando su formulación contiene filtros solares de amplio espectro, es decir con atenuación en el UVA, además de la clásica en el rango UVB. Este atributo era adquirido con el aporte de filtros solares como las benzofenonas y/o pigmentos inorgánicos, v.g. dióxido de titanio. Con respecto a la Federal Register de 1978(1), el nivel más alto de protección evoluciona de Ultra Protección SPF 15 a Ultra Alta Protección SPF 30, en coincidencia con la evidencia que existen pieles muy sensibles, patologías actínicas y condiciones especiales de uso, para las que el SPF 15 no era suficiente. Además, se in99


DE LOS

Cuadro 1

Test de resistencia al agua in vivo, encargado a AMA Laboratory, USA.

troduce el test de resistencia al agua in vivo en sus dos categorías: resistente y muy resistente al agua. (Cuadro 1) La cuantificación de la protección UVA, dio su primer paso importante, con Diffey and Rosson(6) los que, aplicando la metodología espectrofotométrica, dieron lugar a la guía conocida como The Guide to Practical Measurement of UVA/UVB Ratios(7), la que in vitro, en base a relaciones de atenuación UVA (320-400 nm)/ UVB (290-320 nm), según que los índices estuvieran comprendidos en los rangos ≥ 0.2, ≥ 0.4, ≥ 0.6, ≥ 0.8, expresa los resultados en una escala de 1 a 4 estrellas. Si bien la atenuación en el UVA no es una magnitud absoluta como lo es el SPF, tiene la ventaja de ser relativa a este último factor, quedando ambas atenuaciones intrínsecamente relacionadas. En 1993 hicimos las dos primeras publicaciones, buscando según este criterio, cuantificar y expresar cuándo se logra amplia y equilibrada atenuación en todo el espectro UV.(8-9) La cuantificación absoluta de la protección frente a la radiación UVA se logró con el PPD (Permanent Pigment Darkening), factor de protección referente a UVA obtenido in vivo, según metodología JCIA (Japan Cosmetic Industry Association)(10), similar a como se obtiene el SPF, en el que se filtra la radiación UVB generada por el simulador solar. Esta magnitud fue un gran aporte para la cuantificación de la fotoprotección en el UVA y ha sido la base, como luego describiremos, de metodologías y reco100

SANTOS C

Fotoprotección

mendaciones recientemente promulgadas y/o propuestas por las principales agencias regulatorias internacionales. En 1997, la CTFA (Cosmetic, Toiletry & Fragrance Association) presenta a la FDA, la proposición conocida como CTFA Consensus Method(11). Valiéndose de la técnica espectrorradiométrica del Labsphere(12), equipo especialmente diseñado y computarizado para cuantificar la atenuación de los fotoprotectores en todo el espectro UV (290-400 nm), la CTFA define una nueva magnitud, la Longitud de Onda Crítica (λc), especificando que se cumple con el atributo BSP, cuando λc ≥ 370 nm. Con el mismo criterio que la escala de 4 estrellas de Boots(6), la longitud de onda crítica λc, no es una magnitud absoluta, sino una relacionada con el SPF del protector solar, porque ambas magnitudes se obtienen de la misma curva de extinción, leída por el equipo entre 290 y 400 nm. Ambas normativas, son coincidentes en poner en evidencia y tratar de frenar la “carrera galopante de los SPFs”, sin el compensatorio aumento de la atenuación en el UVA. En la Figura 3, se documentan datos crudos y curva de atenuación en todo el espectro ultravioleta, realizada por atención del Dr. David Fairhurst(13), mediante técnica espectrorradiométrica del Labsphere, la que ha formado parte al igual que otros test semejantes, de publicaciones de parte nuestra.(14-15) Cuestionamiento a los Protectores Norteamericanos

En 1997-1998 la problemática en los Estados Unidos de fotoprotectores B.S.P. sin cuantificación, hace eclosión cuando la CTFA demuestra, y los resultados se hacen públicos, que el 80-90% de los protectores solares con el “claim” B.S.P., mostraron λc < 370 nm, por lo que el ciudadano americano debía considerarse desprotegido frente al sol. Esta afirmación, tuvo eco en el Congreso de los Estados Unidos, quien emitió un “issue” mandatorio a la FDA, para que con fecha límite 21 de Mayo de 1999, publicara la FDA Federal Register: Final Rule. Sunscreen Drug Products for Over-the-Counter Human Use, conocida también como Final Monograph.(16) Esta nueva normativa, que no cuantificó la atenuación en el UVA, pretendió frenar la “carrera galopante de los SPFs”, limitando los niveles de protección a sólo tres, con rotulaOctubre 2008 •

en Medicina

ción máxima SPF 30+ o 30 Plus. Frente a severos cuestionamientos por la CTFA, respaldada por la comunidad científica internacional, la FDA suspendió dos veces la aplicación de este criterio. Nueva normativa Europea El 26 de Setiembre 2006, la Comisión Europea, EC-COLIPA, emite una nueva regulación(17) que debe considerarse la más reciente normativa internacional en vigencia, definiendo nuevos factores e índices de protección, con el objetivo que los protectores solares aseguren amplia y equilibrada protección en todo el espectro UV (290-400 nm). Si bien frente a la protección en el UVB (290400 nm) mantiene la cuantificación mediante factores SPFs in vivo, reclasifica los 5 niveles de protección recomendados en el 2002, en 4 nuevas categorías a indicar en el rotulado: Protección baja SPF 6 a 14.9; Protección media SPF 15-29.9; Protección alta SPF 30-59.9 y Protección muy alta SPF ≥ 60. A su vez, en cada categoría, se distinguen subniveles de rotulación, los que respectivamente son: 6 y 10; 15, 20 y 25; 30 y 50; y 50+. Como gran novedad en la protección a la radiación UVA, oficializa la Longitud de Onda Crítica mínima, según fuera propuesta por la CTFA a la FDA en 1997, es decir, λc ≥ 370 nm, a la vez que crea un nuevo Factor mínimo de protección UVA, definido por el cociente UVAPFin vivo/ SPF in vivo ≥ 1/3, y actualmente también por UVAPFin vitro/SPF in vivo ≥ 1/3, el que en el caso de la metodología in vitro(18), incluye preirradiación de la muestra.

6 cuarvas de extinción obtenidas de la misma muestra con la metodología espectrorradiométrica del Labsphere, realizadas por el R. David Fairhurst (UK/USA)

Figura 3

Octubre 2008 •

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Nueva proposición FDA 2007 La FDA, que había estado omisa en promulgar nuevas normativas después de la FDA Final Rule de 1999, el 27 de Agosto 2007 propone importantes modificaciones a la Final Monograph.(18) Frente a la protección en el rango UVB (290-400 nm), mantiene los factores SPFs in vivo, pero definiendo 4 nuevas categorías a ser rotuladas: SPF 2 a 12 (low sunburn protection product); SPF de 12 a < 30 (medium sunburn protection product); SPF 30 a 50 (high sunburn protection product); y SPF > 50 (highest sunburn protection product). Son novedosos los factores e índices de protección en el rango UVA (320-400 nm). Se adopta la proposición de CTFA a la FDA de 1997, respecto a que los protectores solares deben cumplir con λc ≥ 370 nm. La expresión final de la protección en el UVA, se hace por una novedosa escala de 1 a 4 estrellas, llamada Combinated Category Rating (Star Rating), resultante de seleccionar la menor categoría, de entre otras dos escalas también de 4 niveles cada una: relación UVA I/UV y el factor de protección UVAPF. El primer índice relaciona la absorbancia UVA I (340-400 nm), con respecto a la absorbancia de todo el espectro UV (290-400 nm), según método fotorradiométrico in vitro que incluye pre-irradiación de la muestra. El nuevo factor UVA-PF in vivo es obtenido de acuerdo al ensayo de oscurecimiento pigmentario persistente in vivo, según metodología japonesa JCIA.(9) La FDA provee un número de ejemplos de rotulación. Los test de resistencia al agua en la nueva Proposición de Enmienda de la Monografía Final de la FDA(19), son más exigentes que los originalmente definidos en la FDA en la Tentative Final Rule(4), al proponer que la resistencia al agua se determine frente al PPD además del SPF, es decir resistencia al UVA y al UVB. La tendencia internacional de que se alcancen muy altos niveles de protección en el rango UVA, fue correspondida por The Guide of Boots, al publicar en Junio 2004, The Revised Guidelines to the Practical Measurement of UVA:UVB ratios(20), con una nueva 5ta estrella, cuando la relación UVA/UVB > 0.9. Normativas Sudamericanas La Normativa MERCOSUR/GMC/No 26/02(21), si bien tiene en común con las normativas descritas, que el SPF debe determinarse según me-

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DE LOS

Cuadro 1

Test de resistencia al agua in vivo, encargado a AMA Laboratory, USA.

troduce el test de resistencia al agua in vivo en sus dos categorías: resistente y muy resistente al agua. (Cuadro 1) La cuantificación de la protección UVA, dio su primer paso importante, con Diffey and Rosson(6) los que, aplicando la metodología espectrofotométrica, dieron lugar a la guía conocida como The Guide to Practical Measurement of UVA/UVB Ratios(7), la que in vitro, en base a relaciones de atenuación UVA (320-400 nm)/ UVB (290-320 nm), según que los índices estuvieran comprendidos en los rangos ≥ 0.2, ≥ 0.4, ≥ 0.6, ≥ 0.8, expresa los resultados en una escala de 1 a 4 estrellas. Si bien la atenuación en el UVA no es una magnitud absoluta como lo es el SPF, tiene la ventaja de ser relativa a este último factor, quedando ambas atenuaciones intrínsecamente relacionadas. En 1993 hicimos las dos primeras publicaciones, buscando según este criterio, cuantificar y expresar cuándo se logra amplia y equilibrada atenuación en todo el espectro UV.(8-9) La cuantificación absoluta de la protección frente a la radiación UVA se logró con el PPD (Permanent Pigment Darkening), factor de protección referente a UVA obtenido in vivo, según metodología JCIA (Japan Cosmetic Industry Association)(10), similar a como se obtiene el SPF, en el que se filtra la radiación UVB generada por el simulador solar. Esta magnitud fue un gran aporte para la cuantificación de la fotoprotección en el UVA y ha sido la base, como luego describiremos, de metodologías y reco100

SANTOS C

Fotoprotección

mendaciones recientemente promulgadas y/o propuestas por las principales agencias regulatorias internacionales. En 1997, la CTFA (Cosmetic, Toiletry & Fragrance Association) presenta a la FDA, la proposición conocida como CTFA Consensus Method(11). Valiéndose de la técnica espectrorradiométrica del Labsphere(12), equipo especialmente diseñado y computarizado para cuantificar la atenuación de los fotoprotectores en todo el espectro UV (290-400 nm), la CTFA define una nueva magnitud, la Longitud de Onda Crítica (λc), especificando que se cumple con el atributo BSP, cuando λc ≥ 370 nm. Con el mismo criterio que la escala de 4 estrellas de Boots(6), la longitud de onda crítica λc, no es una magnitud absoluta, sino una relacionada con el SPF del protector solar, porque ambas magnitudes se obtienen de la misma curva de extinción, leída por el equipo entre 290 y 400 nm. Ambas normativas, son coincidentes en poner en evidencia y tratar de frenar la “carrera galopante de los SPFs”, sin el compensatorio aumento de la atenuación en el UVA. En la Figura 3, se documentan datos crudos y curva de atenuación en todo el espectro ultravioleta, realizada por atención del Dr. David Fairhurst(13), mediante técnica espectrorradiométrica del Labsphere, la que ha formado parte al igual que otros test semejantes, de publicaciones de parte nuestra.(14-15) Cuestionamiento a los Protectores Norteamericanos

En 1997-1998 la problemática en los Estados Unidos de fotoprotectores B.S.P. sin cuantificación, hace eclosión cuando la CTFA demuestra, y los resultados se hacen públicos, que el 80-90% de los protectores solares con el “claim” B.S.P., mostraron λc < 370 nm, por lo que el ciudadano americano debía considerarse desprotegido frente al sol. Esta afirmación, tuvo eco en el Congreso de los Estados Unidos, quien emitió un “issue” mandatorio a la FDA, para que con fecha límite 21 de Mayo de 1999, publicara la FDA Federal Register: Final Rule. Sunscreen Drug Products for Over-the-Counter Human Use, conocida también como Final Monograph.(16) Esta nueva normativa, que no cuantificó la atenuación en el UVA, pretendió frenar la “carrera galopante de los SPFs”, limitando los niveles de protección a sólo tres, con rotulaOctubre 2008 •

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ción máxima SPF 30+ o 30 Plus. Frente a severos cuestionamientos por la CTFA, respaldada por la comunidad científica internacional, la FDA suspendió dos veces la aplicación de este criterio. Nueva normativa Europea El 26 de Setiembre 2006, la Comisión Europea, EC-COLIPA, emite una nueva regulación(17) que debe considerarse la más reciente normativa internacional en vigencia, definiendo nuevos factores e índices de protección, con el objetivo que los protectores solares aseguren amplia y equilibrada protección en todo el espectro UV (290-400 nm). Si bien frente a la protección en el UVB (290400 nm) mantiene la cuantificación mediante factores SPFs in vivo, reclasifica los 5 niveles de protección recomendados en el 2002, en 4 nuevas categorías a indicar en el rotulado: Protección baja SPF 6 a 14.9; Protección media SPF 15-29.9; Protección alta SPF 30-59.9 y Protección muy alta SPF ≥ 60. A su vez, en cada categoría, se distinguen subniveles de rotulación, los que respectivamente son: 6 y 10; 15, 20 y 25; 30 y 50; y 50+. Como gran novedad en la protección a la radiación UVA, oficializa la Longitud de Onda Crítica mínima, según fuera propuesta por la CTFA a la FDA en 1997, es decir, λc ≥ 370 nm, a la vez que crea un nuevo Factor mínimo de protección UVA, definido por el cociente UVAPFin vivo/ SPF in vivo ≥ 1/3, y actualmente también por UVAPFin vitro/SPF in vivo ≥ 1/3, el que en el caso de la metodología in vitro(18), incluye preirradiación de la muestra.

6 cuarvas de extinción obtenidas de la misma muestra con la metodología espectrorradiométrica del Labsphere, realizadas por el R. David Fairhurst (UK/USA)

Figura 3

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Nueva proposición FDA 2007 La FDA, que había estado omisa en promulgar nuevas normativas después de la FDA Final Rule de 1999, el 27 de Agosto 2007 propone importantes modificaciones a la Final Monograph.(18) Frente a la protección en el rango UVB (290-400 nm), mantiene los factores SPFs in vivo, pero definiendo 4 nuevas categorías a ser rotuladas: SPF 2 a 12 (low sunburn protection product); SPF de 12 a < 30 (medium sunburn protection product); SPF 30 a 50 (high sunburn protection product); y SPF > 50 (highest sunburn protection product). Son novedosos los factores e índices de protección en el rango UVA (320-400 nm). Se adopta la proposición de CTFA a la FDA de 1997, respecto a que los protectores solares deben cumplir con λc ≥ 370 nm. La expresión final de la protección en el UVA, se hace por una novedosa escala de 1 a 4 estrellas, llamada Combinated Category Rating (Star Rating), resultante de seleccionar la menor categoría, de entre otras dos escalas también de 4 niveles cada una: relación UVA I/UV y el factor de protección UVAPF. El primer índice relaciona la absorbancia UVA I (340-400 nm), con respecto a la absorbancia de todo el espectro UV (290-400 nm), según método fotorradiométrico in vitro que incluye pre-irradiación de la muestra. El nuevo factor UVA-PF in vivo es obtenido de acuerdo al ensayo de oscurecimiento pigmentario persistente in vivo, según metodología japonesa JCIA.(9) La FDA provee un número de ejemplos de rotulación. Los test de resistencia al agua en la nueva Proposición de Enmienda de la Monografía Final de la FDA(19), son más exigentes que los originalmente definidos en la FDA en la Tentative Final Rule(4), al proponer que la resistencia al agua se determine frente al PPD además del SPF, es decir resistencia al UVA y al UVB. La tendencia internacional de que se alcancen muy altos niveles de protección en el rango UVA, fue correspondida por The Guide of Boots, al publicar en Junio 2004, The Revised Guidelines to the Practical Measurement of UVA:UVB ratios(20), con una nueva 5ta estrella, cuando la relación UVA/UVB > 0.9. Normativas Sudamericanas La Normativa MERCOSUR/GMC/No 26/02(21), si bien tiene en común con las normativas descritas, que el SPF debe determinarse según me-

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todología in vivo, no define cuantitativamente ningún factor o índice de protección en el UVA (320-400 nm), y en lo que a niveles de protección solar se refiere, define Ultra Alta Protección, con SPF ³ 20, por lo que considerando la nueva normativa europea y la proposición norteamericana, la población del MERCOSUR, al igual que los turistas que nos visitan, si se tuvieran que guiar sólo por esta normativa, se daría el caso de que pudieran estar inadecuadamente protegidos del sol. Estos bajos niveles de protección, no están de acuerdo con Herzog, Hueglin, y Osterwalder (2001), de que “la mayor parte de la gente no entiende, de que el valor real del SPF en uso, corresponde a un tercio del valor declarado”.(22) Sabemos que ciertos centros científicos de I & D, están estudiando una nueva normativa MERCOSUR, la que no sólo contemple la protección amplia y equilibrada en todo el espectro UV, sino evaluando hasta que punto se va a seguir considerando a los protectores solares como cosmético (Europa, Japón, Sudáfrica, Sudamérica), como medicamento-OTC (USA, Australia, New Zeland y Canadá), o como cuasi-medicamento (China, Korea, Taiwán y otros países).(23)

Conclusiones Es un objetivo sanitario humano principal la prevención del daño actínico en su alcance más amplio, tanto en pieles normales (agudo, crónico, cáncer cutáneo), al igual que en pieles fotosensibles, en las que el sol exacerba o produce fotodermatosis que pueden llegar a ser muy severas. Está bien justificado acompañar la tendencia internacional en fotoprotección que se va consolidando en el tiempo, que los protectores solares ofrezcan niveles de atenuación más amplios y equilibrados en todo el espectro UV, como forma de ofrecer mayor eficacia y seguridad de uso en piel normal con diferentes fenotipos de respuesta al sol (pieles de los niños, jóvenes y ancianos), fotodermatosis exacerbadas y/o producidas por el sol, protección durante y después de la inmersión en agua, exigentes condiciones de uso, compensación de insuficientes cantidades aplicadas. Debe ser muy bien recibido, que las oficinas internacionales (FDA & COLIPA), determinen o propongan rotular novedosos factores, índices y niveles de protección solar, como forma de que el médico prescriptor, el farmacéutico dispensador y el usuario, estén adecuadamente informados.

Referencias 1. FDA (Food and Drug Administration) Federal Register: Sunscreen Products for Over-the-Counter, 1978, Vol.43:28269. 2. de los Santos-Carvallido C: Farmacia clínica del daño actínico. Evolución conceptual en la prevención y tratamiento de las fotodermatosis. Presente y futuro. Anal. Real Acad. Nac. Farm., 2003, 69: 81-110. 3. de los Santos-Carvallido C: Colciencias. Universidad Nacional de Colombia. Curso de Dermatofarmacia & Dermocosmética, dentro del desarrollo de las actividades propias de las de Postgrados de Ciencias Farmacéuticas. Módulo IV. Piel como órgano de defensa contra la radiación ultravioleta y asiento del daño actínico. Fotoprotección, alcances, y nuevas normativas FDA y Comisión Europea. Bogotá-Colombia, 3-6 Junio 2008. 4. International Sun Protection Factor (SPF) Test Method, of COLIPA, CTFA, JCIA and CTFA-SA (Modified May, 2006) using a Xenon arc solar simulator as the UV source. 5. FDA, Tentative Final Rule, Federal Register, May 12 1993, Vol. 58, No 90, pp. 28194-28302. 6. Diffey BL, and Rosson J: A new Substrate to Measure Sunscreen Protection Factors Throughout the Ultraviolet Spectrum, J. Soc. Cosmet. Chem. 1989, 40:127-133. 7. Boots The Chemistry Ltd. The Guide to Practical Measurements of UVA/UVB Ratios. The Boots Co. PLC, Nottingham, England, 1989.

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8. de los Santos-Carvallido, C: Lo Básico-práctico y Real de las Pantallas Solares. XV Reunión Anual de Dermatólogos Latinoamericanos del Cono Sur. 1993. 9. de los Santos-Carvallido C: fotoprotección de subrangos Ultravioletas. Simposio: Fotobiología. IV Encuentro de Dermatólogos del Interior. Las Cañas, Río-Negro, Uruguay 1993. 10. Chardon A, Moyal D, Hourseau C: Persistent pigment darkening as a method for the UVA protection assessment of sunscreen. In: Protection of the Skin Against Ultraviolet Radiations. Rougier A, Schaefder H, eds. John Libbey Euro Text, Paris 1998, 131-136. 11. CTFA Consensus Methods. Cosmetic, Toiletry and 2Fragrance Association Proposition to Food and Drug Administration, August, 1997. 12. htpp://www.labsphere.com. 13. Fairshurst D. Distinguido científico UK/USA, con más de 100 publicaciones en revistas referenciadas, sobre fisicoquímica de superficie 14. de los Santos-Carvallido C, Saldombide C: Fotodermatosis y Dermatosis Agravadas por el Sol, que Requieren Extraordinaria y Equilibrada Fotoprotección. VI Congreso de FeFaS (Federación Farmacéutica Sudamericana), Montevideo-Uruguay, 2000 Poster No 95. 15. de los Santos-Carvallido C, Saldombide C: The Full Spectrum Protectors (FSPs) for Extremely Sensitive Skin and Photodermatoses, Minimizing Very High Free Organic Sunscreen Concentrations. Phar-

maceutical Congress of the Americas, Orlando FLUSA, March 2001, Poster No 2413.

16. FDA Finale Rule , Federal Register: Sunscreen Drug Product For Over-The-Counter Human Use, May 21, 1999, Vol 64, No 98

17. Recomendación de la Comisión de la Comunidad Europea, del 22 Setiembre 2006, relativa a la eficacia de los productos de protección solar y las declaraciones sobre los mismos. 18. COLIPA Guidelines. Method for the in vitro Determination of UVA Protection Provided by Sunscreen Products. Edition of 2007a.

19. FDA Sunscreen Drug Products for Over-the.Counter Human Use; Proposed Amendment of Final Monograph; Proposed Rule. August 27, 2007.

20. Brown M: Sun Product Testing. “What are the European Doing Now “. SCC Florida Charpter Sunscreen Symposium. September 16th 2005.

21. MERCOSUR/GMC/No 26/02, llamado REG/GMC/ 26-02.

22. Herzog B, Hueglin D y Osterwalder, U: New Sunscreen Actives. In: Ed: Nadim A. Shaath, ed. .Sunscreen, Regulations and Commercial Developments. Boca Raton: Taylor & Francis Group. 2005: 293, citando a Diffey BL: Sunscreen Use and Misuse. In: Giacomini PU, ed. Sun Protection in Man. Amsterdam: Elservier Science, 2001: 521-534. 23. Shaath NA: Worldwide Regulations. In: Ed.: Nadim A. Shaath., ed. The Encyclopedia of Ultraviolet Filters. IL-USA, 2007, 27-39.

Octubre 2008 •

en Medicina

VICHY DERCOS AMINEXYL AVISO CABEZA IMPAR LIBRE


VICHY DERCOS AMINEXYL PUBLINOTA IMPAR ATRAS DE AVISO CABEZA


Disecciones arteriales cérvico-cefálicas

Dres. PEVERELLI F(*), AMBROSONI F(*), VAUCHER A(**), TORRES V(***), BOERO A(***) • Las disecciones arteriales cérvico-cefálicas son una de las vasculopatías no arterioscleróticas que más frecuentemente causan ataque cerebrovascular (ACV) isquémico en adultos jóvenes. • Deben considerarse siempre como diagnóstico diferencial del ACV isquémico en esta población, especialmente cuando no existen factores de riesgo tradicionales.(1, 2, 3) • A pesar de un mejor conocimiento y de las mejoras en su diagnóstico todavía pueden pasar desapercibidas cuando los síntomas no sugieren isquemia cerebral.(2) (*)

Residente de Medicina Interna, (**)Asistente de Clínica Médica, (***)Prof. Adjto. de Clínica Médica Departamento de Medicina Interna Hospital Maciel. Montevideo. Uruguay

Introducción Las disecciones arteriales consisten en la formación traumática o espontánea de un hematoma subintimal o subadventicial, que al estenosar la luz arterial, facilita la estasis sanguínea y la embolia arterio-arterial.(3) Las disecciones carotídeas tienen una incidencia de 2,6 casos por 100.000 habitantes. Se desconocen los datos para el territorio vertebral. Afectan a adultos jóvenes, con una edad media de 40 años, en los cuales representa hasta el 22% de las etiologías de los accidentes cerebro-vasculares, con una relación varón mujer de 1:5.(2, 4, 5) Patología La disección se produce por el ingreso de sangre a la pared arterial desde la luz por rotura de la íntima o por desgarro de los vasa vasorum, con la formación de un hematoma subintimal o subadventicial.(4) Como consecuencia, se produce una disminución de la luz arterial con la consiguiente estasis sanguínea, por lo que usualmente se trombosa la luz arterial. Este trombo tiene alto riesgo de embolia dado que la íntima es poco adherente.(5, 6) La isquemia encefálica puede ser producida por hipoperfusión o por propagación del trombo.(2, 6) En las disecciones subadventiciales también se pueden producir dilataciones aneurismáticas, seudoaneurismas y hemorragia subaracnoidea. Topografía

La arteria más afectada es la carótida interna extra craneal, en sus porciones faríngea y distal; localización no usual para la ateroesclerosis que afecta el origen o el sifón. La disección en la arteria vertebral se ve en su primer segmento antes de entrar Octubre 2008 •

en Medicina

en la columna vertebral (V1) o a la salida de la columna vertebral (V3). (Ver Figura 1). En estos lugares las arterias están menos ancladas y más móviles. Se ha reportado compromiso de múltiples arterias hasta en un 60% de los casos.(4, 6, 7, 8) Etiología

Las disecciones pueden ser espontáneas o traumáticas, pero la gran mayoría involucran un trauma, estiramiento o estrés mecánico, algunas veces desapercibidos por el paciente.(6, 7) Se ha visto asociación con tos, vómito, parto, levantamiento de pesas, accidentes de tránsito, maniobras de intubación, maniobras quiroprácticas de cuello, flexo-extensión cervical y rotación del cuello. Se han descrito alteraciones congénitas o adquiridas del tejido conectivo en las capas media y elástica de las arterias que favorecen su disección, sin embargo se pueden objetivar en una minoría de los casos.(7) (Cuadro 1) Un factor independiente es la presencia de antecedentes familiares de disecciones vasculares que están presentes hasta en un 18% de los casos. El antecedente de disección cerebrovascular en un miembro de la familia aumenta 6.6 veces el riesgo de una disección vascular respecto a la población general. Un 5% de los casos de disecciones arteriales cervicales se asocian a aneurisma intracraneal.(3)

Clínica Aunque pueden ser asintomáticas y constituir un hallazgo casual la mayoría presenta síntomas como dolor, isquemia encefálica, síntomas por efecto de masa o extravasación de sangre. Estos dependen de la arteria comprometida. 105


Disecciones arteriales cérvico-cefálicas

PEVERELLI F, AMBROSONI F, VAUCHER A y col.

• Eventos cerebrovasculares que pueden ser accidentes isquémicos transitorios o infartos constituidos. Estos se pueden presentar en minutos, días o semanas luego de la disección. Están presentes hasta en un 70 % de los casos y pueden presentarse como único síntoma.(4) Existen también síntomas por compresión de estructuras vecinas (por formación de seudoaneurismas) como afectación de los últimos pares craneanos. Cuando la disección involucra los vasos intracraneanos se puede producir una hemorragia subaracnoidea dado que los vasos al cruzar la duramadre pierden la membrana elástica externa y tienen una adventicia más delgada. Al examen físico se puede constatar un soplo carotídeo. Disección vertebral

Se presenta como cefalea o dolor cervical en un 70% a 100% de los casos, puede ser bilateral típicamente sobre el sector posterior de la cabeza. En el 77% de los casos se produce infarto de tronco encefálico, cerebelo o témporo-occipital. Puede dar síntomas por compresión medular o radicular por formación de seudoaneurismas.(2, 9)

Extraído de Netter F.(8)

Disección carotídea

Figura 1

Se describe una tríada clásica, que si bien es característica está presente en solamente un 20% de los casos. • Dolor a nivel de cuello, mandíbula o faringe, cefalea hemicraneana en general severa y fluctuante. • Síndrome de Horner ipsilateral el cual es incompleto, sin anhidrosis dado que las fibras simpáticas responsables de la sudoración transcurren por la carótida externa. Patologías favorecedoras de disección arterial cervical

Displasia fibromuscular Síndrome de Marfan Ehlers- Danlos tipo IV Necrosis quística medial Déficit de Alfa 1 antitripsina Osteogénesis imperfecta Hiperhomocisteinemia Migraña(7) Coartación de aorta Seudoxantoma elástico Enfermedad renal poliquística del adulto Aterosclerosis Arteritis infecciosa Sindrome de Moyamoya

Cuadro 1 106

Diagnóstico El diagnóstico de las disecciones arteriales requiere un alto índice de sospecha clínica. Se debe tener en cuenta siempre que una persona joven, sin factores de riesgo, sufra un ACV, especialmente en aquellos que asocien cefalea, dolor cervical o síndrome de Horner.(2) Para el manejo inicial se utilizan las técnicas de ultrasonografía, para el diagnóstico definitivo se destacan la angiografía convencional y la angioresonancia. • Ecodoppler arterial de 4 vasos de cuello. Es un estudio no invasivo, de bajo costo, técnico dependiente. Se utiliza como screening inicial y para seguimiento de los pacientes. Debe realizarse en estadios precoces para detectar el patrón característico de disección. El ultrasonido puede sugerir la presencia de disección mediante la visualización de un afinamiento luminal de la arteria, flap ecogénico, una membrana irregular cruzando la luz, incluso puede ver la falsa y verdadera luz. Con el doppler se ve un patrón típico de flujo bidireccional.(7) • Arteriografía. Sigue siendo el Gold Standard para el diagnóstico. Tiene alta sensibilidad y especificidad.(4) El signo angiográfico más frecuente es el signo de la cuerda. Cuando hay una oclusión total de la arteria carótida interna, esta difiere de la tradicional aterosclerosis dado que generalmente comienza a más de 2 cm del origen y tiene un segmento que se va estrechando hasta la oclusión (signo de la cola de ratón).(7) La doble luz y el flap son hallazgos muy característicos pero infrecuentes. PerOctubre 2008 •

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mite visualizar el hematoma intramural, la expansión de la pared arterial y la relación con las estructuras vecinas. Los hallazgos habituales de la resonancia son: el signo de la creciente (semiluna de hiperintensidad en secuencias T2 que corresponde al hematoma intramural), hiperseñal del vaso y compresión del lumen. Con la angio-resonancia puede verse disminución del lumen, sangre en un falso lumen y la presencia de un flap.(2, 10, 11)

Tratamiento Tratamiento Médico

Foto 1

mite diagnosticar disecciones múltiples así como una arteriopatía subyacente, obstrucción de ramas distales por embolias y visualizar un compromiso intracraneano. Las lesiones son angiográficamente dinámicas por lo cual es importante resaltar que el retraso en la realización de la angiografía puede hacernos pasar por alto el diagnóstico.(2, 3) (Foto 1). • Resonancia magnética con angio-resonancia. Se perfila como el método de elección para el estudio de las disecciones cerebrovasculares debido a su alta sensibilidad y especificidad. Combina imágenes tanto cerebrales como vasculares y es un método no invasivo. Per-

No existen estudios prospectivos, randomizados y controlados sobre el tratamiento de las disecciones cerebrovasculares. Todas las recomendaciones derivan de reportes de casos, opiniones de expertos y series pequeñas. Se trata de evidencia clase C. El flujo de sangre debe maximizarse durante el período agudo para aumentar la circulación colateral, esto implica mantener el volumen y la presión sanguínea.(6) • Anticoagulación. Es recomendada por la mayoría de los autores dado que la morbimortalidad asociada a la disección vascular se debe a infartos cerebrales por embolias desde el sitio de la disección y por trombosis in situ. La

NATURAL LIFE ACIDOPHILUS

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Disecciones arteriales cérvico-cefálicas

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• Eventos cerebrovasculares que pueden ser accidentes isquémicos transitorios o infartos constituidos. Estos se pueden presentar en minutos, días o semanas luego de la disección. Están presentes hasta en un 70 % de los casos y pueden presentarse como único síntoma.(4) Existen también síntomas por compresión de estructuras vecinas (por formación de seudoaneurismas) como afectación de los últimos pares craneanos. Cuando la disección involucra los vasos intracraneanos se puede producir una hemorragia subaracnoidea dado que los vasos al cruzar la duramadre pierden la membrana elástica externa y tienen una adventicia más delgada. Al examen físico se puede constatar un soplo carotídeo. Disección vertebral

Se presenta como cefalea o dolor cervical en un 70% a 100% de los casos, puede ser bilateral típicamente sobre el sector posterior de la cabeza. En el 77% de los casos se produce infarto de tronco encefálico, cerebelo o témporo-occipital. Puede dar síntomas por compresión medular o radicular por formación de seudoaneurismas.(2, 9)

Extraído de Netter F.(8)

Disección carotídea

Figura 1

Se describe una tríada clásica, que si bien es característica está presente en solamente un 20% de los casos. • Dolor a nivel de cuello, mandíbula o faringe, cefalea hemicraneana en general severa y fluctuante. • Síndrome de Horner ipsilateral el cual es incompleto, sin anhidrosis dado que las fibras simpáticas responsables de la sudoración transcurren por la carótida externa. Patologías favorecedoras de disección arterial cervical

Displasia fibromuscular Síndrome de Marfan Ehlers- Danlos tipo IV Necrosis quística medial Déficit de Alfa 1 antitripsina Osteogénesis imperfecta Hiperhomocisteinemia Migraña(7) Coartación de aorta Seudoxantoma elástico Enfermedad renal poliquística del adulto Aterosclerosis Arteritis infecciosa Sindrome de Moyamoya

Cuadro 1 106

Diagnóstico El diagnóstico de las disecciones arteriales requiere un alto índice de sospecha clínica. Se debe tener en cuenta siempre que una persona joven, sin factores de riesgo, sufra un ACV, especialmente en aquellos que asocien cefalea, dolor cervical o síndrome de Horner.(2) Para el manejo inicial se utilizan las técnicas de ultrasonografía, para el diagnóstico definitivo se destacan la angiografía convencional y la angioresonancia. • Ecodoppler arterial de 4 vasos de cuello. Es un estudio no invasivo, de bajo costo, técnico dependiente. Se utiliza como screening inicial y para seguimiento de los pacientes. Debe realizarse en estadios precoces para detectar el patrón característico de disección. El ultrasonido puede sugerir la presencia de disección mediante la visualización de un afinamiento luminal de la arteria, flap ecogénico, una membrana irregular cruzando la luz, incluso puede ver la falsa y verdadera luz. Con el doppler se ve un patrón típico de flujo bidireccional.(7) • Arteriografía. Sigue siendo el Gold Standard para el diagnóstico. Tiene alta sensibilidad y especificidad.(4) El signo angiográfico más frecuente es el signo de la cuerda. Cuando hay una oclusión total de la arteria carótida interna, esta difiere de la tradicional aterosclerosis dado que generalmente comienza a más de 2 cm del origen y tiene un segmento que se va estrechando hasta la oclusión (signo de la cola de ratón).(7) La doble luz y el flap son hallazgos muy característicos pero infrecuentes. PerOctubre 2008 •

en Medicina

mite visualizar el hematoma intramural, la expansión de la pared arterial y la relación con las estructuras vecinas. Los hallazgos habituales de la resonancia son: el signo de la creciente (semiluna de hiperintensidad en secuencias T2 que corresponde al hematoma intramural), hiperseñal del vaso y compresión del lumen. Con la angio-resonancia puede verse disminución del lumen, sangre en un falso lumen y la presencia de un flap.(2, 10, 11)

Tratamiento Tratamiento Médico

Foto 1

mite diagnosticar disecciones múltiples así como una arteriopatía subyacente, obstrucción de ramas distales por embolias y visualizar un compromiso intracraneano. Las lesiones son angiográficamente dinámicas por lo cual es importante resaltar que el retraso en la realización de la angiografía puede hacernos pasar por alto el diagnóstico.(2, 3) (Foto 1). • Resonancia magnética con angio-resonancia. Se perfila como el método de elección para el estudio de las disecciones cerebrovasculares debido a su alta sensibilidad y especificidad. Combina imágenes tanto cerebrales como vasculares y es un método no invasivo. Per-

No existen estudios prospectivos, randomizados y controlados sobre el tratamiento de las disecciones cerebrovasculares. Todas las recomendaciones derivan de reportes de casos, opiniones de expertos y series pequeñas. Se trata de evidencia clase C. El flujo de sangre debe maximizarse durante el período agudo para aumentar la circulación colateral, esto implica mantener el volumen y la presión sanguínea.(6) • Anticoagulación. Es recomendada por la mayoría de los autores dado que la morbimortalidad asociada a la disección vascular se debe a infartos cerebrales por embolias desde el sitio de la disección y por trombosis in situ. La

NATURAL LIFE ACIDOPHILUS

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PEVERELLI F, AMBROSONI F, VAUCHER A y col.

NATURAL LIFE SUPERANTIOXIDANTE

anticoagulación se debe iniciar lo antes posible dado que el 82% de los accidentes cerebrovasculares ocurre en los primeros 7 días. Aparentemente el tratamiento anticoagulante previene la progresión de la disección.(6) La anticoagulación se inicia con heparina intravenosa pasando luego a warfarina. Las contraindicaciones para la anticoagulación son las generales y la presencia de infarto cerebral extenso. También está contraindicada la anticoagulación cuando la disección es intracraneana, debido al alto riesgo de ruptura vascular y hemorragia subaracnoídea.(4, 6) El tratamiento se monitorea con ecodoppler arterial, la anticoagulación se continúa hasta que la estenosis luminal mejora y el flujo no está comprometido. Si después de tres meses la arteria permanece ocluida los anticoagulantes deben suspenderse.(3, 6) · Antiagregación. Se realiza con ácido acetil salicílico o clopidogrel una vez finalizado el tratamiento con anticoagulante o cuando la anticoagulación está contraindicada.(4) Tratamiento Quirúrgico

Se realiza excepcionalmente. Su indicación se limita a cuando existen síntomas isquémicos a pesar de la anticoagulación, una hemorragia intracraneana o un aneurisma disecante expansivo. Puede realizarse por vía endovascular, ya sea con la colocación de un stent a nivel del flap de disec-

ción, o mediante la oclusión del vaso enfermo con coils o balón desprendible. El tratamiento con angioplastia y stent tiene peores resultados para las disecciones arteriales del sector vértebrobasilar. Otras técnicas utilizadas han sido ligadura del vaso principal, by pass extra-intracraneano, y resección del aneurisma. Pronóstico

Habitualmente esta patología tiene buen pronóstico. Hasta un 85% de los casos presentan una recuperación completa o déficit neurológico menor. La mortalidad es de un 5% y la morbilidad con secuela neurológica mayor es de hasta un 20%. El riesgo de recurrencia es de un 2% el primer mes y desde entonces de 1% anual. Generalmente afecta a las arterias no comprometidas previamente. Son elementos de mal pronóstico: • un infarto extenso, • disecciones traumáticas, • la disección de vasos intracraneanos, • la hemorragia subaracnoidea.(3, 4) Respecto a las secuelas anatómicas, hay resolución de las estenosis en el 80% de los casos, de las oclusiones totales en el 40% y de los aneurismas en un 40%. El tiempo promedio de la reparación es de dos meses, pero se han reportado casos de hasta 6 meses.(4)

Bibliografía 1. Walter G. Bradley, Robert B. Daroff Gerald M Fenichel Neurologia Clinica vol 2 Elsevier 2006; (4) 57:1205-1207. 2. Alvarez Sabin J, Escudero D. Disecciones arteriales cervicocefálicas. 3. Rebollo Alvarez M. Enfermedades vasculares cerebrales isquémicas poco frecuentes. Manual de enfermedades vasculares cerebrales. Castillo Sánchez J, Alvarez Sabin J, y col. Ed Prous Brcelona. 1995; 17: 128-136.

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4. Serra L. Mellado P. Cuadernos de Neurología Pontificia Universidad Católica de Chile. 5. Escobar Fernández M, Morales Blanco P, Ortiz A. Disección espontánea de arterias carótidas. Ann Med Int Madrid. 2003; 20 (12). 6. Caplan L, Biousse V. Cervicocranial arterial dissections. J Neuro-ophtalmol. 2004; vol 24 (4): 299-318. 7. Caplan L. Nonatherosclerotic Vasculopathies. Caplan’ s stroke: a clinical approach 11: 295-331. 8. Netter F. Cerebrovascular Disease. The Ciba Co-

llection of Medical Illustrations. Netter F. CIBA. USA. 1986. Vol 1, Part II, Sec III: 51-87. 9. Alvarez-Sabín J. Diseccción arterial vertebrobasilar: Rev Neurol. 1998; 26 (149): 148-153. 10. Gandhi D. Computed Tomography and Magnetic Resonance Angiography in Cervicocranial Vascular Disease. J Neuro Ophtalmol. 2004; Vol 24 (4); 306313. 11. Savitz S, Caplan L Currents concepts: Vertebrobasilar Disease. NEJM. 2005; Vol 325 (25): 2618-2626.

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Artritis asociadas a enfermedades inflamatorias intestinales – un enigma a develar –

Dr. Gabriel MACIEL*

Dra. Inés CORBACHO**

Es conocida la relación entre la inflamación intestinal y el desarrollo de artritis. De hecho se demostró la presencia de lesiones inflamatorias intestinales crónicas, clínicamente no evidentes, en muchos pacientes con espondiloartritis. *Médico Internista y Reumatólogo. Prof. Adjunto de Clínica Médica “1”. **Médica Internista y Reumatóloga. Asistente de Clínica Reumatológica.

Grupo Uruguayo de Espondiloartropatías

Definición

Se trata de la asociación entre dos conocidas enfermedades inflamatorias del tubo digestivo, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa crónica (CUC), con manifestaciones articulares de carácter inflamatorio tanto a nivel axial como periférico. El aparato locomotor es su principal asociación extraintestinal, aunque otros sistemas pueden verse implicados. Esta enfermedad se encuentra incluida dentro de las espondiloartropatías al igual que la espondilitis anquilosante, su principal representante, la artritis soriásica, y las espondiloartropatías juveniles e indiferenciadas. Epidemiología

Se desconoce la prevalencia e incidencia de las enfermedades inflamatorias del tubo digestivo en nuestro medio. Son más frecuentes en Norteamérica y norte de Europa (prevalencia entre 8 y 214 casos c/100.000 personas para enfermedad de Crohn y 21 a 43 c/100.000 personas para CUC). La incidencia de la CUC en Norteamérica y Europa es de 2 a 20 casos/100.000 y de la enfermedad de Crohn en España es de 5,5/100.000 habitantes. Afectan predominantemente a individuos de raza blanca. A diferencia de la espondilitis anquilosante, que predomina en hombres, aquí la distribución por sexos es semejante. Las enfermedades inflamatorias del tubo digestivo afectan a pacientes de entre 20 y 30 años.(1) Etiopatogenia

La etiología de las enfermedades inflamatorias del tubo digestivo es desconocida. Las evidencias manejan como en tantas otras enfermedades factores desencadenantes de corte ambiental e inmunológico que interactúan con un terreno genético predisponente. Tal es así que los antecedentes familiares son el principal factor de riesgo para el desarrollo de estas enfermedades. El riesgo relativo de padecerlas es 10 a 15 veces mayor en los familiares de primer grado. Se ha encontrado una fuerte asociación entre las enfermedades inflamatorias del tubo digestivo y la espondiloartritis concomitante con el HLA-B27 con una prevalencia del 30 a 75%.(2) Octubre 2008 •

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MACIEL G, CORBACHO I

Artritis asociadas a enfermedades inflamatorias intestinales

inflamación de la inserción de tendones, cápsula articular y ligamentos en el hueso. Si bien existen innumerables entesis los lugares más frecuentemente afectados son la inserción aquílea provocando talalgia posterior o inferior si se compromete la fascia plantar. Se presenta en cualquier momento de la evolución y suelen ser de difícil manejo. Manifestaciones extraarticulares y complicaciones

Figura 1

El tabaquismo supone un factor de riesgo para la enfermedad de Crohn. Es conocida la relación entre la inflamación intestinal y el desarrollo de artritis. De hecho se demostró la presencia de lesiones inflamatorias intestinales crónicas, clínicamente no evidentes, en muchos pacientes con espondiloartritis. Estas lesiones producirían un aumento de la permeabilidad de la pared del tracto digestivo con absorción y posterior diseminación de antígenos artritógenos no conocidos que favorecerían el desarrollo de artritis. Existe una respuesta inmunológica anormal del huésped que desencadenaría procesos inflamatorios en distintos tejidos. Manifestaciones clínicas

La presencia de compromiso articular y periarticular es la comorbilidad más frecuente de las enfermedades inflamatorias del tubo digestivo con una prevalencia oscilante entre el 2 y 26%.(3) La artritis periférica es la más frecuente (5 a 20%).(4) Suele ser mono u oligoarticular, asimétrica y predomina a nivel de rodillas y tobillos. En 1998 un grupo de Oxford publicó un artículo en donde dividió el compromiso periférico en dos tipos: 1 oligoarticular y 2 poliarticular • Tipo 1, con participación inflamatoria oligoarticular (hasta 4 articulaciones) que cede en aproximadamente 10 semanas, coincidiendo con empuje de las enfermedades inflamatorias del tubo digestivo y muchas veces con eritema nodoso y/o uveitis. • Tipo 2 o poliarticular (5 o más articulaciones), con persistencia de los síntomas por meses o años independientemente del curso 110

Figura 2

Figura 3

de la enfermedad intestinal. Se asocia uveitis pero no otras participaciones extraarticulares.(5) La artritis periférica en general ocurre junto o luego (incluso después de 10 años) del primer brote digestivo. Es más frecuente en pacientes con CUC o enfermedad de Crohn con compromiso de colon.(6) Mientras en la CUC existe una relación entre los brotes y la gravedad de la enfermedad intestinal y los episodios de artritis, esta no es tan clara en la enfermedad de Crohn. El HLA B27 se asocia más con la artritis tipo 1. La espondiloartropatía se hace ostensible clínicamente en 3-12% de los enfermos, aunque radiológicamente se documenta sacroileitis en 14-20%(7) y es más frecuente en la enfermedad de Crohn. La distribución por sexos es similar. Al contrario que la afección periférica es independiente del curso de la enfermedad intestinal. La inflamación sacroilíaca se manifiesta con dolor glúteo uni o bilateral, o alternante. Puede irradiar por cara posterior de muslo a rodillas, en forma similar a una ciática. El dolor raquídeo es de tipo inflamatorio lo que significa que aparece en el reposo, por lo que el paciente sufre más durante la noche, y disminuye con el ejercicio. La rigidez matinal del tronco es una característica distintiva que puede durar a veces varias horas. Puede haber afección de articulaciones condrovertebrales y esternocondrales que determina dolor torácico y disminución de la expansibilidad torácica, que puede determinar insuficiencia respiratoria de tipo restrictivo. La entesitis es un elemento clave y distintivo en este grupo de enfermedades y consiste en la Octubre 2008 •

en Medicina

La osteoporosis y osteomalacia son hallazgos frecuentes y son de causa multifactorial siendo la corticoterapia una de las más importantes. A esto se suma la malabsorción de calcio y vitamina D secundaria a la enfermedad intestinal y la presencia de moléculas inflamatorias (interleukinas, anti TNF alfa) en la circulación que favorece la resorción ósea. Las fracturas son una complicación frecuente. El tratamiento corticoideo puede determinar a su vez osteonecrosis aséptica sobre todo en cabeza femoral y rodilla. La coxitis séptica se ve como consecuencia por ejemplo de fístulas intestinales y es poco frecuente.

También se pueden ver acropaquias sobre todo en la enfermedad de Crohn con compromiso de delgado proximal. Pueden presentar periostitis, incluyendo osteoartropatía hipertrófica asintomática o dolorosa. Como consecuencia de actividad inflamatoria por años puede desarrollarse amiloidosis, fundamentalmente en la enfermedad de Crohn y es de mal pronóstico. Finalmente estas enfermedades pueden complicarse con uveitis anterior, aortitis inicial con o sin insuficiencia aórtica, nefropatía secundaria a toxicidad por antiinflamatorios no esteroideos, amiloidosis renal o neuropatía IgA. Diagnóstico

El diagnóstico de artritis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal se basa en criterios clínicos y radiológicos que están detallados en los criterios del grupo europeo de estudio de las espondiloartropatías y en los criterios de Amor.(8) Debemos recordar que estos son criterios de clasificación que se utilizan con fines de investigación, son muy específicos pero poco sensibles por lo cual si los utilizamos como

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inflamación de la inserción de tendones, cápsula articular y ligamentos en el hueso. Si bien existen innumerables entesis los lugares más frecuentemente afectados son la inserción aquílea provocando talalgia posterior o inferior si se compromete la fascia plantar. Se presenta en cualquier momento de la evolución y suelen ser de difícil manejo. Manifestaciones extraarticulares y complicaciones

Figura 1

El tabaquismo supone un factor de riesgo para la enfermedad de Crohn. Es conocida la relación entre la inflamación intestinal y el desarrollo de artritis. De hecho se demostró la presencia de lesiones inflamatorias intestinales crónicas, clínicamente no evidentes, en muchos pacientes con espondiloartritis. Estas lesiones producirían un aumento de la permeabilidad de la pared del tracto digestivo con absorción y posterior diseminación de antígenos artritógenos no conocidos que favorecerían el desarrollo de artritis. Existe una respuesta inmunológica anormal del huésped que desencadenaría procesos inflamatorios en distintos tejidos. Manifestaciones clínicas

La presencia de compromiso articular y periarticular es la comorbilidad más frecuente de las enfermedades inflamatorias del tubo digestivo con una prevalencia oscilante entre el 2 y 26%.(3) La artritis periférica es la más frecuente (5 a 20%).(4) Suele ser mono u oligoarticular, asimétrica y predomina a nivel de rodillas y tobillos. En 1998 un grupo de Oxford publicó un artículo en donde dividió el compromiso periférico en dos tipos: 1 oligoarticular y 2 poliarticular • Tipo 1, con participación inflamatoria oligoarticular (hasta 4 articulaciones) que cede en aproximadamente 10 semanas, coincidiendo con empuje de las enfermedades inflamatorias del tubo digestivo y muchas veces con eritema nodoso y/o uveitis. • Tipo 2 o poliarticular (5 o más articulaciones), con persistencia de los síntomas por meses o años independientemente del curso 110

Figura 2

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de la enfermedad intestinal. Se asocia uveitis pero no otras participaciones extraarticulares.(5) La artritis periférica en general ocurre junto o luego (incluso después de 10 años) del primer brote digestivo. Es más frecuente en pacientes con CUC o enfermedad de Crohn con compromiso de colon.(6) Mientras en la CUC existe una relación entre los brotes y la gravedad de la enfermedad intestinal y los episodios de artritis, esta no es tan clara en la enfermedad de Crohn. El HLA B27 se asocia más con la artritis tipo 1. La espondiloartropatía se hace ostensible clínicamente en 3-12% de los enfermos, aunque radiológicamente se documenta sacroileitis en 14-20%(7) y es más frecuente en la enfermedad de Crohn. La distribución por sexos es similar. Al contrario que la afección periférica es independiente del curso de la enfermedad intestinal. La inflamación sacroilíaca se manifiesta con dolor glúteo uni o bilateral, o alternante. Puede irradiar por cara posterior de muslo a rodillas, en forma similar a una ciática. El dolor raquídeo es de tipo inflamatorio lo que significa que aparece en el reposo, por lo que el paciente sufre más durante la noche, y disminuye con el ejercicio. La rigidez matinal del tronco es una característica distintiva que puede durar a veces varias horas. Puede haber afección de articulaciones condrovertebrales y esternocondrales que determina dolor torácico y disminución de la expansibilidad torácica, que puede determinar insuficiencia respiratoria de tipo restrictivo. La entesitis es un elemento clave y distintivo en este grupo de enfermedades y consiste en la Octubre 2008 •

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La osteoporosis y osteomalacia son hallazgos frecuentes y son de causa multifactorial siendo la corticoterapia una de las más importantes. A esto se suma la malabsorción de calcio y vitamina D secundaria a la enfermedad intestinal y la presencia de moléculas inflamatorias (interleukinas, anti TNF alfa) en la circulación que favorece la resorción ósea. Las fracturas son una complicación frecuente. El tratamiento corticoideo puede determinar a su vez osteonecrosis aséptica sobre todo en cabeza femoral y rodilla. La coxitis séptica se ve como consecuencia por ejemplo de fístulas intestinales y es poco frecuente.

También se pueden ver acropaquias sobre todo en la enfermedad de Crohn con compromiso de delgado proximal. Pueden presentar periostitis, incluyendo osteoartropatía hipertrófica asintomática o dolorosa. Como consecuencia de actividad inflamatoria por años puede desarrollarse amiloidosis, fundamentalmente en la enfermedad de Crohn y es de mal pronóstico. Finalmente estas enfermedades pueden complicarse con uveitis anterior, aortitis inicial con o sin insuficiencia aórtica, nefropatía secundaria a toxicidad por antiinflamatorios no esteroideos, amiloidosis renal o neuropatía IgA. Diagnóstico

El diagnóstico de artritis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal se basa en criterios clínicos y radiológicos que están detallados en los criterios del grupo europeo de estudio de las espondiloartropatías y en los criterios de Amor.(8) Debemos recordar que estos son criterios de clasificación que se utilizan con fines de investigación, son muy específicos pero poco sensibles por lo cual si los utilizamos como

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MACIEL G, CORBACHO I

herramienta diagnóstica nos perderemos de identificar las formas iniciales. El diagnóstico es entonces clínico por excelencia basado en los datos clínicos señalados en un paciente portador de enfermedad de Crohn o CUC. El diagnóstico diferencial se plantea con otras espondiloartropatías o eventualmente con artritis séptica sobre todo si se presenta con compromiso monoarticular. Los índices Bath como clave evolutiva

Existen numerosos recursos para valorar la evolución de las espondiloartropatías. Es posible medir por ejemplo el número de articulaciones tumefactas. Hace 14 años se crearon una serie de mediciones estandarizadas para cuantificar el grado de movilidad de la columna vertebral en la espondilitis anquilosante (BASMI: índice metrológico de Bath)(9) o su índice de actividad (BASDAI) que pueden aplicarse a las artritis asociadas a enfermedades inflamatorias intestinales. Valoración paraclínica

Los hallazgos patológicos dependen más de la actividad de la enfermedad intestinal que de la actividad clínica articular por lo cual no siempre va a existir buena correlación con la misma. Puede existir anemia por enfermedad inflamatoria crónica, trombocitosis, leucocitosis, VES elevada y PCR aumentada.

Artritis asociadas a enfermedades inflamatorias intestinales

Valoración radiológica

Afortunadamente a diferencia de la artritis soriásica, la artritis enteropática a nivel periférico no produce en general lesiones radiológicas salvo un aumento de las partes blandas o desmineralización yuxtaarticular. Cuando aparecen lesiones erosivas o destructivas se ven sobre todo en la cadera. En cambio a nivel axial las lesiones suelen ser de mayor envergadura y son indistinguibles de las que se ven en la espondilitis anquilosante. También se pueden ver calcificaciones en los sitios de inserción ósea de ligamentos y tendones como expresión de entesitis (Fig. 1 y 2). La sacroileítis es frecuente (Fig. 3). Otros métodos como la RNM pueden mostrar lesiones en columna o sacroilíacas no detectables por la radiografía convencional y puede ser útil al inicio de la enfermedad o en casos dudosos. Tratamiento

Las bases terapéuticas de esta patología son en esencia superponibles al resto de las espondiloartropatías. Los objetivos que se persiguen son calmar el dolor y reducir la rigidez articular, prevenir las deformidades y la anquílosis. Mantener la función articular o mejorarla y mantener una buena calidad de vida. Al igual que en todas las espondiloartropatías la fisioterapia es clave para alcanzar estos objetivos, haciendo hincapié en los ejercicios y normas de higiene postural. Pueden practicarse

FARMA

deportes que eviten el contacto físico como la natación. La participación del fisiatra es clave en el correcto manejo de estas medidas. El uso de AINE mejora el dolor en muchos pacientes, pero al aumentar la permeabilidad intestinal pueden exacerbar la enfermedad intestinal o desarrollar úlceras intestinales. Debemos utilizar aquel que objetive una buena respuesta y buena tolerancia, sabiendo que puede demorar algunas semanas en ser efectivo. Los pacientes que no responden a AINE pueden beneficiarse de fármacos presumiblemente modificadores de la enfermedad como sulfasalazina a dosis de 2 a 3 g/día. Se debe comenzar con 500 mg/día pudiendo aumentar de a 500 mg semanales hasta llegar a la dosis indicada. Es fundamental el buen control de la enfermedad digestiva sobre todo en aquellos pacientes con artritis periférica. El uso de prednisona, 5 a 10 mg/día pueden ser útiles en la artritis periférica tipo 1. De persistir una mono u oligoartritis que no responde a las medidas anteriores se puede recurrir a la infiltración con acetidrona. Las entesitis también pueden beneficiarse de infiltraciones. Las fisiatras de nuestro grupo

continúan aplicando con éxito la iontoforesis con dexametasona. Otros fármacos como el metotrexate o la azatioprina son también utilizados.(10) El uso del infliximab ha demostrado ser altamente eficaz en el tratamiento tanto de la enfermedad intestinal como articular, tanto a nivel axial como periférico, refractarias a la terapéutica antes señalada. El seguimiento con RNM objetivó reducción en los cambios inflamatorios vertebrales con este último fármaco. También se observó disminución e incluso normalización de los parámetros inflamatorios como VES y PCR. Su elevado costo sigue significando un gran obstáculo para su uso en nuestro medio. Pronóstico

La artritis periférica en general tiene un buen pronóstico ya que suele resolverse en corto tiempo sin dejar secuelas y evoluciona en forma paralela a la actividad de la enfermedad intestinal. En cambio la participación vertebral puede avanzar dejando secuelas anatómicas y grave incapacidad funcional con importante repercusión en la calidad de vida del enfermo. Bibliografía

1. Lashner BA, Epidemiology of inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am. 1995; 24:467-74. 2. Brown MA, Crane AM, Woodswords BP. Genetic aspects of susceptibility, severity, and clinical expression in ankylosing spondylitis. Curr Opin Rheumatol. 2002;14(4):354-60. 3. Weiner SR, Clarke J, Taggart NA, et al. Rheumatic manifestations of inflammatory bowel disease. Semin Arthritis Rheum. 1991;20:353-66. 4. Scarpa R, del Puente A, D’Arienzo A, di Girolamo C, Della Valle G. The artritis of ulcerative colitis: clinic and genetic aspects. J Rheumatol.

1992; 19(3):373-7. 5. Orchard TR, Wordsworth BP, Jewell DP. Peripheral arthropathies in inflammatory bowel disease: their artucular distribution and natural history. Gut. 1998;42(3):387-91. 6. Gravallese EM, Kantrowitz FG. Arthritic manifestations of inflammatory disease. Am J Gastroenterol. 1988;83:703-9. 7. Queiro R, Maiz O, Intxausti J, de Dios JR, Belzunegui J, González C et al. Subclinical sacroiliitis in inflammatory bowel disease: a clinical and follow-up study. Clin Rheumatol. 2000;19(6):445-9.

8. Dolisky D, Maciel G, Varela M, Franco V, De Pizzol G. Concepción actual de las espondiloartropatías: una propuesta integradora. Tendencias en Medicina. 2003;22:69-76. 9. Jenkinson T, Mallorie PA, Whitelock HC; Kennedy LG, Garret SL, Calin A. Defining spinal mobility in ankylosing spondylitis: the Bath ankylosing spondylitis metrology index (BASMI). J Rheumatol. 1994;21:1694-8.

10. Mease PJ. Disease-modifying antirheumatic drug therapy for spondyloarthropathies in treatment. Curr Opin Rheumatol.. 2003; 15(3):205-12.

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herramienta diagnóstica nos perderemos de identificar las formas iniciales. El diagnóstico es entonces clínico por excelencia basado en los datos clínicos señalados en un paciente portador de enfermedad de Crohn o CUC. El diagnóstico diferencial se plantea con otras espondiloartropatías o eventualmente con artritis séptica sobre todo si se presenta con compromiso monoarticular. Los índices Bath como clave evolutiva

Existen numerosos recursos para valorar la evolución de las espondiloartropatías. Es posible medir por ejemplo el número de articulaciones tumefactas. Hace 14 años se crearon una serie de mediciones estandarizadas para cuantificar el grado de movilidad de la columna vertebral en la espondilitis anquilosante (BASMI: índice metrológico de Bath)(9) o su índice de actividad (BASDAI) que pueden aplicarse a las artritis asociadas a enfermedades inflamatorias intestinales. Valoración paraclínica

Los hallazgos patológicos dependen más de la actividad de la enfermedad intestinal que de la actividad clínica articular por lo cual no siempre va a existir buena correlación con la misma. Puede existir anemia por enfermedad inflamatoria crónica, trombocitosis, leucocitosis, VES elevada y PCR aumentada.

Artritis asociadas a enfermedades inflamatorias intestinales

Valoración radiológica

Afortunadamente a diferencia de la artritis soriásica, la artritis enteropática a nivel periférico no produce en general lesiones radiológicas salvo un aumento de las partes blandas o desmineralización yuxtaarticular. Cuando aparecen lesiones erosivas o destructivas se ven sobre todo en la cadera. En cambio a nivel axial las lesiones suelen ser de mayor envergadura y son indistinguibles de las que se ven en la espondilitis anquilosante. También se pueden ver calcificaciones en los sitios de inserción ósea de ligamentos y tendones como expresión de entesitis (Fig. 1 y 2). La sacroileítis es frecuente (Fig. 3). Otros métodos como la RNM pueden mostrar lesiones en columna o sacroilíacas no detectables por la radiografía convencional y puede ser útil al inicio de la enfermedad o en casos dudosos. Tratamiento

Las bases terapéuticas de esta patología son en esencia superponibles al resto de las espondiloartropatías. Los objetivos que se persiguen son calmar el dolor y reducir la rigidez articular, prevenir las deformidades y la anquílosis. Mantener la función articular o mejorarla y mantener una buena calidad de vida. Al igual que en todas las espondiloartropatías la fisioterapia es clave para alcanzar estos objetivos, haciendo hincapié en los ejercicios y normas de higiene postural. Pueden practicarse

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deportes que eviten el contacto físico como la natación. La participación del fisiatra es clave en el correcto manejo de estas medidas. El uso de AINE mejora el dolor en muchos pacientes, pero al aumentar la permeabilidad intestinal pueden exacerbar la enfermedad intestinal o desarrollar úlceras intestinales. Debemos utilizar aquel que objetive una buena respuesta y buena tolerancia, sabiendo que puede demorar algunas semanas en ser efectivo. Los pacientes que no responden a AINE pueden beneficiarse de fármacos presumiblemente modificadores de la enfermedad como sulfasalazina a dosis de 2 a 3 g/día. Se debe comenzar con 500 mg/día pudiendo aumentar de a 500 mg semanales hasta llegar a la dosis indicada. Es fundamental el buen control de la enfermedad digestiva sobre todo en aquellos pacientes con artritis periférica. El uso de prednisona, 5 a 10 mg/día pueden ser útiles en la artritis periférica tipo 1. De persistir una mono u oligoartritis que no responde a las medidas anteriores se puede recurrir a la infiltración con acetidrona. Las entesitis también pueden beneficiarse de infiltraciones. Las fisiatras de nuestro grupo

continúan aplicando con éxito la iontoforesis con dexametasona. Otros fármacos como el metotrexate o la azatioprina son también utilizados.(10) El uso del infliximab ha demostrado ser altamente eficaz en el tratamiento tanto de la enfermedad intestinal como articular, tanto a nivel axial como periférico, refractarias a la terapéutica antes señalada. El seguimiento con RNM objetivó reducción en los cambios inflamatorios vertebrales con este último fármaco. También se observó disminución e incluso normalización de los parámetros inflamatorios como VES y PCR. Su elevado costo sigue significando un gran obstáculo para su uso en nuestro medio. Pronóstico

La artritis periférica en general tiene un buen pronóstico ya que suele resolverse en corto tiempo sin dejar secuelas y evoluciona en forma paralela a la actividad de la enfermedad intestinal. En cambio la participación vertebral puede avanzar dejando secuelas anatómicas y grave incapacidad funcional con importante repercusión en la calidad de vida del enfermo. Bibliografía

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8. Dolisky D, Maciel G, Varela M, Franco V, De Pizzol G. Concepción actual de las espondiloartropatías: una propuesta integradora. Tendencias en Medicina. 2003;22:69-76. 9. Jenkinson T, Mallorie PA, Whitelock HC; Kennedy LG, Garret SL, Calin A. Defining spinal mobility in ankylosing spondylitis: the Bath ankylosing spondylitis metrology index (BASMI). J Rheumatol. 1994;21:1694-8.

10. Mease PJ. Disease-modifying antirheumatic drug therapy for spondyloarthropathies in treatment. Curr Opin Rheumatol.. 2003; 15(3):205-12.

IVAX INSTITUCIONAL

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Filtraciones en terapia intravenosa

Filtraciones en terapia intravenosa Se define a la Terapia intravenosa (IV) como la administración de fluidos intravenosos, medicamentos, productos sanguíneos o nutrición en la circulación venosa. Este tipo de terapia fue reportada por primera vez por el Dr. Thomas Latta en el año 1832, quien procedió a la infusión de solución salina en pacientes deshidratados por el cólera. Aproximadamente el 85 % de los pacientes internados reciben apoyo con esta terapia, la que representa un equilibrio ventajas y riesgos clínicos. Entre las ventajas de la terapia IV podemos mencionar la posibilidad de administrar grandes volúmenes, el rápido efecto de la administración de medicamentos, la total absorción de los mismos, el mayor control en la administración de la dosis, la comodidad tanto para el paciente como para el facultativo y la posibilidad de contar con una vía de administración alternativa. Dentro de las desventajas cabe destacar la posibilidad de sobrecarga de volumen, el shock inmediato, así como la flebitis, infección, reacciones pirógenas y embolismo aéreo. La filtración en la terapia intravenosa previene la mayoría de estas complicaciones. He aquí un resumen de la prevención mediante el uso de filtros intravenosos: • Infusión de partículas: Restos particulados de vidrio, goma, metal, plástico, material cristaloide, fibra y otros elementos están presentes en forma rutinaria en las infusiones IV, provenientes de las drogas y soluciones, equipos de infusión, manipulaciones e incompatibilidad de drogas. Las presencia de partículas en la circulación pulmonar induce a la trombosis, daño del endotelio capilar, granulomatosis, todo lo cual puede acelerar el síndrome de distress respiratorio y la falla orgánica sistemática. Las partículas de entre 1 y 25 micrones provocan flebitis por el daño al endotelio vascular. 114

• Embolismo aéreo: el aire puede ingresar al espacio IV por la generación de burbujas al calentar las soluciones a temperatura ambiente, la desconexión de segmentos del equipo de administración, el purgado incompleto o el vaciamiento de una vía de infusión venteada. El riesgo de embolismo aéreo puede implicar serias complicaciones especialmente en el caso de una vía venosa central. • Contaminación microbiana: las múltiples manipulaciones incrementan el riesgo de contaminación microbiana. Algunas de las especies contaminantes son gérmenes Gram(-) capaces de sobrevivir y replicarse en soluciones simples y en el caso de la nutrición por terapia IV (nutrición parenteral) cabe destacar la seriedad de la contaminación por hongos, especialmente cándidas. • Liberación de endotoxinas: las endotoxinas son liberadas al producirse la lisis celular bacteriana y pueden tener un efecto clínico severo, razón por la cual deben cambiarse los equipos de administración parenteral cada 24 horas. • Precipitados: los incidentes provocados por la presencia de precipitados de gran volumen en mezclas de medicamentos o de preparaciones de nutrición parenteral han provocado muertes y numerosos casos de distress respiratorio. Se deben seguir guías básicas para la preparación de componentes al adicionar calcio y fosfatos, así como también tener en cuenta las interacciones que pueden ocurrir, y la presencia de lípidos. • Miscelas: la presencia de miscelas de lípidos de tamaños mayores a 5 micrones pueden alojarse en la microvasculatura pulmonar. Octubre 2008 •

en Medicina

La filtración intravenosa previene efectivamente las complicaciones anteriormente mencionadas constituyendo hasta el momento la forma más eficaz y costo efectiva de hacer accesible la terapia intravenosa a toda la población de pacientes que se ven beneficiados por ella.

Recomendaciones de uso: Los filtros intravenosos de 0,2 micrones se recomiendan para eliminar desechos particulados inadvertidos, contaminantes microbianos y aire presente, que pudieran encontrarse en soluciones dirigidas a la administración intravenosa, epidural o subcutánea. Están indicados para la reducción de la tromboflebitis relacionada con infusión, complicaciones sépticas de la terapia intravenosa y embolismo aéreo en soluciones claras y mezclas para nutrición parenteral 2 en 1. Aquellos que contienen membranas cargadas positivamente retiene además endotoxinas permitiendo la conservación de la vía intravenosa por hasta 96 horas. Los filtros intravenosos de 1,2 micrones se emplean para la filtración de mezclas de nutrición parenteral 3 en 1 con el fin de eliminar grandes gotas lipídicas, hongos, particulados y aire que pudieran estar presentes. Referencias Bibliográficas:

1. Bacterial endotoxin retention by inline intravenoas filter, Thommas Baumgariner et al., AMERICAN JOURNAL OF MEDICAL PHARMACY 1986;43:681-4

2. Investigation over intravenous filter occlusion- a case report, Ball P, Stephens A, and Scientific and Laboratory Services Pall, The University of Auckland, Faculty Medical and Health Sciences, School of Pharmacy.

3. Microparticulate induced phlebitis. Its prevention by inline filtration, Falchuk KH, Peterson L, McNeil BJ. THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, Vol. 312:78-82

Filtro para soluciones intravenosas

ELD96 Posidyne® Descripción

Filtro eliminador de aire para administrar soluciones intravenosas, diseñado para retener bacterias y endotoxinas por hasta 96 horas.

El filtro intravenoso ELD Posidyne es un filtro eliminador de aire, indicado para usarse con al mayoría de soluciones intravenosas, para retirar las partículas inadvertidamente contaminantes, bacterias y sus endotoxinas asociadas y liberar el aire acumulado, que se encuentra en las soluciones dispuestas a administrarse. Características del producto: • Reduce los costos de la terapia IV, debido a que extiende la vida de los equipos de administración hasta 96 horas. • Conectores luer-lock en entrada y salida del filtro lo que aseguran la adaptación a sistemas sin aguja, o bombas de infusión • Tubuladuras libres de ftalatos • Venteo de aire dual: elimina el aire independientemente de la posición en la que se coloque el filtro. • Membrana Posidyne de 0.2 micras: elimina contaminantes microbianos y sus endotoxinas generadas • Venteos de aire hidrofóbicos • Libre de látex

4. Intravenous filters and phlebitis, Francombe P, NURSING TIMES Vol. 84; Nº26

5. Endotoxin retention capabilities of positively charged nylon and positively charged polysulphone membrane intravenous filter, Kendall K, Godman M, Wilkins K, Scientific and Laboratory Services Ltd, Pall Europe Ltd.

6. ELD particle filters in sick newborn infants result in significantly fewer infections complications at lower costs, Van Lingen RA, Beaerts W, Markguering A, JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY & INFECTION 1997:3 (52) 122

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Filtraciones en terapia intravenosa

Filtraciones en terapia intravenosa Se define a la Terapia intravenosa (IV) como la administración de fluidos intravenosos, medicamentos, productos sanguíneos o nutrición en la circulación venosa. Este tipo de terapia fue reportada por primera vez por el Dr. Thomas Latta en el año 1832, quien procedió a la infusión de solución salina en pacientes deshidratados por el cólera. Aproximadamente el 85 % de los pacientes internados reciben apoyo con esta terapia, la que representa un equilibrio ventajas y riesgos clínicos. Entre las ventajas de la terapia IV podemos mencionar la posibilidad de administrar grandes volúmenes, el rápido efecto de la administración de medicamentos, la total absorción de los mismos, el mayor control en la administración de la dosis, la comodidad tanto para el paciente como para el facultativo y la posibilidad de contar con una vía de administración alternativa. Dentro de las desventajas cabe destacar la posibilidad de sobrecarga de volumen, el shock inmediato, así como la flebitis, infección, reacciones pirógenas y embolismo aéreo. La filtración en la terapia intravenosa previene la mayoría de estas complicaciones. He aquí un resumen de la prevención mediante el uso de filtros intravenosos: • Infusión de partículas: Restos particulados de vidrio, goma, metal, plástico, material cristaloide, fibra y otros elementos están presentes en forma rutinaria en las infusiones IV, provenientes de las drogas y soluciones, equipos de infusión, manipulaciones e incompatibilidad de drogas. Las presencia de partículas en la circulación pulmonar induce a la trombosis, daño del endotelio capilar, granulomatosis, todo lo cual puede acelerar el síndrome de distress respiratorio y la falla orgánica sistemática. Las partículas de entre 1 y 25 micrones provocan flebitis por el daño al endotelio vascular. 114

• Embolismo aéreo: el aire puede ingresar al espacio IV por la generación de burbujas al calentar las soluciones a temperatura ambiente, la desconexión de segmentos del equipo de administración, el purgado incompleto o el vaciamiento de una vía de infusión venteada. El riesgo de embolismo aéreo puede implicar serias complicaciones especialmente en el caso de una vía venosa central. • Contaminación microbiana: las múltiples manipulaciones incrementan el riesgo de contaminación microbiana. Algunas de las especies contaminantes son gérmenes Gram(-) capaces de sobrevivir y replicarse en soluciones simples y en el caso de la nutrición por terapia IV (nutrición parenteral) cabe destacar la seriedad de la contaminación por hongos, especialmente cándidas. • Liberación de endotoxinas: las endotoxinas son liberadas al producirse la lisis celular bacteriana y pueden tener un efecto clínico severo, razón por la cual deben cambiarse los equipos de administración parenteral cada 24 horas. • Precipitados: los incidentes provocados por la presencia de precipitados de gran volumen en mezclas de medicamentos o de preparaciones de nutrición parenteral han provocado muertes y numerosos casos de distress respiratorio. Se deben seguir guías básicas para la preparación de componentes al adicionar calcio y fosfatos, así como también tener en cuenta las interacciones que pueden ocurrir, y la presencia de lípidos. • Miscelas: la presencia de miscelas de lípidos de tamaños mayores a 5 micrones pueden alojarse en la microvasculatura pulmonar. Octubre 2008 •

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La filtración intravenosa previene efectivamente las complicaciones anteriormente mencionadas constituyendo hasta el momento la forma más eficaz y costo efectiva de hacer accesible la terapia intravenosa a toda la población de pacientes que se ven beneficiados por ella.

Recomendaciones de uso: Los filtros intravenosos de 0,2 micrones se recomiendan para eliminar desechos particulados inadvertidos, contaminantes microbianos y aire presente, que pudieran encontrarse en soluciones dirigidas a la administración intravenosa, epidural o subcutánea. Están indicados para la reducción de la tromboflebitis relacionada con infusión, complicaciones sépticas de la terapia intravenosa y embolismo aéreo en soluciones claras y mezclas para nutrición parenteral 2 en 1. Aquellos que contienen membranas cargadas positivamente retiene además endotoxinas permitiendo la conservación de la vía intravenosa por hasta 96 horas. Los filtros intravenosos de 1,2 micrones se emplean para la filtración de mezclas de nutrición parenteral 3 en 1 con el fin de eliminar grandes gotas lipídicas, hongos, particulados y aire que pudieran estar presentes. Referencias Bibliográficas:

1. Bacterial endotoxin retention by inline intravenoas filter, Thommas Baumgariner et al., AMERICAN JOURNAL OF MEDICAL PHARMACY 1986;43:681-4

2. Investigation over intravenous filter occlusion- a case report, Ball P, Stephens A, and Scientific and Laboratory Services Pall, The University of Auckland, Faculty Medical and Health Sciences, School of Pharmacy.

3. Microparticulate induced phlebitis. Its prevention by inline filtration, Falchuk KH, Peterson L, McNeil BJ. THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, Vol. 312:78-82

Filtro para soluciones intravenosas

ELD96 Posidyne® Descripción

Filtro eliminador de aire para administrar soluciones intravenosas, diseñado para retener bacterias y endotoxinas por hasta 96 horas.

El filtro intravenoso ELD Posidyne es un filtro eliminador de aire, indicado para usarse con al mayoría de soluciones intravenosas, para retirar las partículas inadvertidamente contaminantes, bacterias y sus endotoxinas asociadas y liberar el aire acumulado, que se encuentra en las soluciones dispuestas a administrarse. Características del producto: • Reduce los costos de la terapia IV, debido a que extiende la vida de los equipos de administración hasta 96 horas. • Conectores luer-lock en entrada y salida del filtro lo que aseguran la adaptación a sistemas sin aguja, o bombas de infusión • Tubuladuras libres de ftalatos • Venteo de aire dual: elimina el aire independientemente de la posición en la que se coloque el filtro. • Membrana Posidyne de 0.2 micras: elimina contaminantes microbianos y sus endotoxinas generadas • Venteos de aire hidrofóbicos • Libre de látex

4. Intravenous filters and phlebitis, Francombe P, NURSING TIMES Vol. 84; Nº26

5. Endotoxin retention capabilities of positively charged nylon and positively charged polysulphone membrane intravenous filter, Kendall K, Godman M, Wilkins K, Scientific and Laboratory Services Ltd, Pall Europe Ltd.

6. ELD particle filters in sick newborn infants result in significantly fewer infections complications at lower costs, Van Lingen RA, Beaerts W, Markguering A, JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY & INFECTION 1997:3 (52) 122

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CEAHT PRESENTACION

Antitrombóticos por vía oral – una nueva generación – Prof. Dra. Ana María OTERO

Directora General de CEAHT* Centro Especializado en Afecciones de la Hemostasis y Trombosis

• Estamos asistiendo a una nueva era en el manejo de las enfermedades trombóticas, quizás tan importante como fue el advenimiento de las heparinas de bajo peso molecular. Enfermedad trombo-embólica La enfermedad tromboembólica venosa y arterial constituye la primera causa de muerte en el mundo occidental. La misma puede instalarse en un vaso sano, como es el caso de las trombofilias que se manifiestan a edades tempranas, o bien ser la consecuencia final de un proceso arteriosclerótico. La trombosis puede aparecer en el sector venoso, orginando la conocida enfermedad tromboembólica venosa (ETEV), donde la embolia pulmonar puede ser fatal, o bien en el sector arterial, manifestándose por un infarto de miocardio, un infarto cerebral o por una oclusión arterial aguda de los miembros. Sea donde sea, la trombosis es una patología grave, causante de morbilidad, secuelas y no pocas veces mortal. Es comprensible entonces que todo tratamiento que pueda prevenir o tratar una trombosis en forma efectiva, despierte mucho interés. Estos tratamientos no sólo deben ser efectivos sino que deben ser seguros, es decir no deben ocasionar complicaciones peores que la propia evolución de la trombosis. También es importante que sean de bajo costo, a fin de ser accesibles a todos los pacientes y de fácil administración, para no depender de centros de tratamiento especializados. Pero sin duda, lo más importante en este tema es que la trombosis no llegue a producirse, es decir poder prevenirla. Actualmente los tratamientos preventivos se emplean en una amplia gama de situaciones de riesgo trombótico: • cirugía ortopédica, • cirugía general, • cirugía ginecológica, Octubre 2008 •

en Medicina

• pacientes médicos en reposo, • fibrilación auricular, • angina inestable, • colocación de stent, etc.

Nuevos antitrombóticos Existen nuevas drogas antitrombóticas de uso oral, que han demostrado ser efectivas en la prevención, revolucionando el manejo actual de la trombosis, tanto en la prevención como en la terapéutica. Se trata del Rivaroxabán y el Etexilato de Dabigatrán. Ambas drogas se han centrado inicialmente en la prevención de la ETEV en cirugía ortopédica, pero ya existen trabajos que apuntan a la prevención en situaciones de riesgo cardioembólico, como la fibrilación auricular y el tratamiento de la ETEV. Recordemos que el riesgo de ETEV en pacientes que van a una cirugía de reemplazo de cadera y rodilla es muy alto. Cuando no se efectúa la profilaxis, hasta el 60%de los pacientes sometidos a cirugía ortopédica desarrollan una trombosis venosa profunda (TVP) y entre el 0.2 y el 10 % desarrollan una embolia pulmonar (EP) potencialmente fatal. En caso que el paciente no muera de una embolia pulmonar tiene altas posibilidades de quedar con un síndrome postrombótico severo, que opacará los resultados de la cirugía, en caso que ésta sea exitosa. Actualmente estos pacientes son tratados con heparina de bajo peso molecular (HBPM) en la etapa quirúrgica, que se mantiene luego por 4 semanas o se pasa a warfarina por 1 mes durante el postoperatorio (en el caso de reemplazo de cadera). El tratamiento con warfarina requiere controles periódicos a través de la extracción de una muestra de sangre, lo cual resulta incomodo para el paciente, * Correspondencia: draanamariaotero@ceaht.com.uy 117


CEAHT PRESENTACION

Antitrombóticos por vía oral – una nueva generación – Prof. Dra. Ana María OTERO

Directora General de CEAHT* Centro Especializado en Afecciones de la Hemostasis y Trombosis

• Estamos asistiendo a una nueva era en el manejo de las enfermedades trombóticas, quizás tan importante como fue el advenimiento de las heparinas de bajo peso molecular. Enfermedad trombo-embólica La enfermedad tromboembólica venosa y arterial constituye la primera causa de muerte en el mundo occidental. La misma puede instalarse en un vaso sano, como es el caso de las trombofilias que se manifiestan a edades tempranas, o bien ser la consecuencia final de un proceso arteriosclerótico. La trombosis puede aparecer en el sector venoso, orginando la conocida enfermedad tromboembólica venosa (ETEV), donde la embolia pulmonar puede ser fatal, o bien en el sector arterial, manifestándose por un infarto de miocardio, un infarto cerebral o por una oclusión arterial aguda de los miembros. Sea donde sea, la trombosis es una patología grave, causante de morbilidad, secuelas y no pocas veces mortal. Es comprensible entonces que todo tratamiento que pueda prevenir o tratar una trombosis en forma efectiva, despierte mucho interés. Estos tratamientos no sólo deben ser efectivos sino que deben ser seguros, es decir no deben ocasionar complicaciones peores que la propia evolución de la trombosis. También es importante que sean de bajo costo, a fin de ser accesibles a todos los pacientes y de fácil administración, para no depender de centros de tratamiento especializados. Pero sin duda, lo más importante en este tema es que la trombosis no llegue a producirse, es decir poder prevenirla. Actualmente los tratamientos preventivos se emplean en una amplia gama de situaciones de riesgo trombótico: • cirugía ortopédica, • cirugía general, • cirugía ginecológica, Octubre 2008 •

en Medicina

• pacientes médicos en reposo, • fibrilación auricular, • angina inestable, • colocación de stent, etc.

Nuevos antitrombóticos Existen nuevas drogas antitrombóticas de uso oral, que han demostrado ser efectivas en la prevención, revolucionando el manejo actual de la trombosis, tanto en la prevención como en la terapéutica. Se trata del Rivaroxabán y el Etexilato de Dabigatrán. Ambas drogas se han centrado inicialmente en la prevención de la ETEV en cirugía ortopédica, pero ya existen trabajos que apuntan a la prevención en situaciones de riesgo cardioembólico, como la fibrilación auricular y el tratamiento de la ETEV. Recordemos que el riesgo de ETEV en pacientes que van a una cirugía de reemplazo de cadera y rodilla es muy alto. Cuando no se efectúa la profilaxis, hasta el 60%de los pacientes sometidos a cirugía ortopédica desarrollan una trombosis venosa profunda (TVP) y entre el 0.2 y el 10 % desarrollan una embolia pulmonar (EP) potencialmente fatal. En caso que el paciente no muera de una embolia pulmonar tiene altas posibilidades de quedar con un síndrome postrombótico severo, que opacará los resultados de la cirugía, en caso que ésta sea exitosa. Actualmente estos pacientes son tratados con heparina de bajo peso molecular (HBPM) en la etapa quirúrgica, que se mantiene luego por 4 semanas o se pasa a warfarina por 1 mes durante el postoperatorio (en el caso de reemplazo de cadera). El tratamiento con warfarina requiere controles periódicos a través de la extracción de una muestra de sangre, lo cual resulta incomodo para el paciente, * Correspondencia: draanamariaotero@ceaht.com.uy 117


OTERO AM

además de ser un fármaco difícil de mantener en el punto de anticoagulación justo para lograr la prevención y a la vez evitar el sangrado. La warfarina ha sido un fármaco útil en la prevención de la trombosis, pero todos los médicos sabemos de sus dificultades y riesgos y hemos deseado desde siempre poder disponer de otro fármaco por vía oral que sea efectivo y más seguro.

Rivaroxabán Es una droga sintética que actúa como un inhibidor directo del Factor Xa, que se administra por vía oral en dosis única diaria. Se absorbe de manera predecible y no requiere monitoreo, salvo circunstancias especiales. El programa de estudios llamado RECORD, (REgulation of Coagulation in major Orthpedic surgery reducing the Risk of DVT and PE) incluye cuatro estudios clínicos en fase III con la inclusión de 12.729 pacientes, en los que se compara Rivaroxabán V/O con Enoxaparina S/C en la prevención de ETEV en pacientes sometidos a cirugía de sustitución total de rodilla o cadera. Los siguientes estudios en fase III ya fueron presentados en varios Congresos y publicados en revistas internacionales: • RECORD1: Estudio con un n = 4541 pacientes, en 218 centros de 27 países, randomizado, doble ciego. Fue el primer trabajo comparando Rivaroxabán vía oral frente a Enoxaparina, para la prevención de la ETEV en cirugía de reemplazo de cadera. Se administró Rivaroxabán V/O 10 mg/día iniciado a las 6-8 hs del postoperatorio, comparado con Enoxaparina S/C 40 mg/día iniciada a las 12 hs antes de la cirugía y reiniciada a las 6-8 hs del post-operatorio. La duración del tratamiento fue de 35 días en ambas ramas del estudio. Se realizó venografía obligatoria a los 36 días (+/6) y seguimiento total de 65 días. Los puntos finales primarios evaluados fueron trombosis venosa profunda sintomática o asin-

Antitrombóticos por vía oral

tomática, embolia pulmonar no fatal y muerte de cualquier causa al día 30-42. El grupo Rivaroxabán mostró 1,1% puntos primarios comparado con 3.7% en el grupo Enoxaparina, mostrando así una eficacia mayor de Rivaroxabán con una p mayor de 0.001. La reducción de riesgo relativo (RRR) de ETEV fue del 70% a favor de Rivaroxabán. Los resultados de RECORD1 fueron publicados recientemente en el New England Journal of Medicine2. • RECORD2: Estudio desarrollado en pacientes sometidos a cirugía de sustitución total de cadera. Se comparó la pauta larga de Rivaroxabán (35+/-4 días) vs. Enoxaparina S/C 40 mg/día durante sólo 10-14 días de postoperatorio seguida de placebo. La incidencia de puntos primarios evaluados (iguales que en RECORD1) fue de 9.3% en el tratamiento de corta duración con Enoxaparina y de 2.0% en el grupo de larga duración con Rivaroxabán. Esto equivale a una reducción del riesgo relativo de 79% en la incidencia de ETEV total a favor de Rivaroxabán. La tasa de sangrado fue similar en ambos grupos. Los resultados de RECORD2 fueron publicados recientemente en The Lancet3. En nuestra opinión los resultados de RECORD2 están condicionados por la duración del tratamiento en uno y otro grupo, por lo cual los resultados deben ser analizados y juzgados en base a ello. • RECORD3: Estudio sobre 1833 pacientes, con edad igual o mayor a 18 años, seleccionados para un recambio total de rodilla, sin insuficiencia renal significativa, que no recibían tratamiento con antirretrovirales por VIH y en quienes no se practicó compresión neumática intermitente, sin otras contraindicaciones como enfermedad hemorrágica en actividad. El estudio comparó Rivaroxabán V/O 10 mg/día iniciado en el postoperatorio vs. Enoxaparina S/ C 40 mg/día iniciada en el preoperatorio y reinstalada a las 6-8 hs. Ambos esquemas fueron de 10-14 días de tratamiento.

Los resultados fueron de 18.9% de ETEV en el grupo Enoxaparina y 9.6% en el grupo Rivaroxabán (p menor de 0.001). La disminución del riesgo relativo fue del 49% para ETEV y muerte por todas las causas a favor de Rivaroxabán, con un perfil de seguridad similar. En cuanto a los puntos secundarios evaluados (iguales a RECORD1) la incidencia de trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y embolismo pulmonar con muerte se observaron en un 2.6% del grupo Enoxaparina y 1.0% en el grupo Rivaroxabán (p menor de 0.01), con una disminución del riesgo relativo de un 62%. En cuanto a la incidencia de trombosis venosa sintomática, la misma fue de un 2% en el grupo Enoxaparina y 0.7% para el grupo Rivaroxabán, con una p menor de 0.005 y una RRR de 66%. Los resultados de RECORD3 fueron publicados recientemente en el New England Journal of Medicine4. • RECORD4: En este estudio el diseño fue similar al RECORD3 en cirugía de reemplazo de rodilla. La dosis de 10 mg de Rivaroxabán fue iniciada a las 6-8 hs del postoperatorio, administrada una vez al día vía oral, siendo comparada con el régimen aprobado en EEUU de 30 mg de Enoxaparina subcutánea dos veces al día (dosis total diaria 60 mg) iniciada 10-12 hs después del cierre de la herida operatoria. Ambos tratamientos fueron administrados durante 1014 días. Rivaroxabán demostró una RRR del 31% de ETEV total en comparación con Enoxaparina, con un perfil similar de seguridad en relación a los sangrados. Los resultados principales de este estudio fueron presentados en mayo de 2008 en la IX Reunión Anual de la European Federation of Nacional Associations of Orthopaedics & Traumatology (EFORT). El Comité Europeo de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) ha recomendado a la agencia EMEA la aprobación del anticoagulante oral Rivaroxabán, a una dosis de 10 mg/diarios, para la

HIGIA LIBRE ENFRENTADOS EN LO POSIBLE

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prevención de formación de coágulos sanguíneos venosos en pacientes sometidos a cirugía electiva de sustitución total de cadera y rodilla. La aprobación final por parte de la Comisión Europea se espera en los próximos meses, proporcionando la autorización para comercializar Rivaroxabán en todos los estados miembros. Hasta la fecha, Bayer HealthCare ha solicitado además la aprobación de Rivaroxabán en más de diez países incluyendo Canadá y China. Está aún pendiente la aprobación por parte de la FDA.

Dabigatrán El Etexilato de Dabigatrán es una prodroga que administrada vía oral se absorbe y convierte en la forma activa que es el Dabigatrán. Es un inhibidor directo y reversible de la trombina. Presenta poca interacción medicamentosa y no es influenciado por los alimentos. Administrado por vía oral alcanza su pico de concentración plasmática a las 2 hs y se elimina predominantemente por vía renal. Está contraindicado en la insuficiencia renal severa (Cleareance de creatinina menor de 30 mL/min). No se metaboliza por las enzimas del citocromo P450 por lo cual puede usarse en hepatopatías leves. No necesita control biológico pues es dosis/concentración plasmática predecible y ha sido evaluado en una serie de ensayos clínicos bajo el nombre de REVOLUTION. Los estudios de fase III RE-NOVATE y REMODEL demostraron que la administración oral, una vez al día, de Etexilato de Dabigatrán 150 y 220 mg es tan efectiva y segura como Enoxaparina inyectable 40 mg/día para prevenir la ETEV y la mortalidad por todas las causas después de la cirugía de reemplazo total de cadera y cirugía de reemplazo total de rodilla. Los estudios con Etexilato de Dabigatrán en estas cirugías, RE-NOVATE y RE-MODEL, mostraron una baja incidencia y severidad de hemorragia mayor (incluida la hemorragia en el sitio quirúrgico), similar a la de Enoxaparina.

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además de ser un fármaco difícil de mantener en el punto de anticoagulación justo para lograr la prevención y a la vez evitar el sangrado. La warfarina ha sido un fármaco útil en la prevención de la trombosis, pero todos los médicos sabemos de sus dificultades y riesgos y hemos deseado desde siempre poder disponer de otro fármaco por vía oral que sea efectivo y más seguro.

Rivaroxabán Es una droga sintética que actúa como un inhibidor directo del Factor Xa, que se administra por vía oral en dosis única diaria. Se absorbe de manera predecible y no requiere monitoreo, salvo circunstancias especiales. El programa de estudios llamado RECORD, (REgulation of Coagulation in major Orthpedic surgery reducing the Risk of DVT and PE) incluye cuatro estudios clínicos en fase III con la inclusión de 12.729 pacientes, en los que se compara Rivaroxabán V/O con Enoxaparina S/C en la prevención de ETEV en pacientes sometidos a cirugía de sustitución total de rodilla o cadera. Los siguientes estudios en fase III ya fueron presentados en varios Congresos y publicados en revistas internacionales: • RECORD1: Estudio con un n = 4541 pacientes, en 218 centros de 27 países, randomizado, doble ciego. Fue el primer trabajo comparando Rivaroxabán vía oral frente a Enoxaparina, para la prevención de la ETEV en cirugía de reemplazo de cadera. Se administró Rivaroxabán V/O 10 mg/día iniciado a las 6-8 hs del postoperatorio, comparado con Enoxaparina S/C 40 mg/día iniciada a las 12 hs antes de la cirugía y reiniciada a las 6-8 hs del post-operatorio. La duración del tratamiento fue de 35 días en ambas ramas del estudio. Se realizó venografía obligatoria a los 36 días (+/6) y seguimiento total de 65 días. Los puntos finales primarios evaluados fueron trombosis venosa profunda sintomática o asin-

Antitrombóticos por vía oral

tomática, embolia pulmonar no fatal y muerte de cualquier causa al día 30-42. El grupo Rivaroxabán mostró 1,1% puntos primarios comparado con 3.7% en el grupo Enoxaparina, mostrando así una eficacia mayor de Rivaroxabán con una p mayor de 0.001. La reducción de riesgo relativo (RRR) de ETEV fue del 70% a favor de Rivaroxabán. Los resultados de RECORD1 fueron publicados recientemente en el New England Journal of Medicine2. • RECORD2: Estudio desarrollado en pacientes sometidos a cirugía de sustitución total de cadera. Se comparó la pauta larga de Rivaroxabán (35+/-4 días) vs. Enoxaparina S/C 40 mg/día durante sólo 10-14 días de postoperatorio seguida de placebo. La incidencia de puntos primarios evaluados (iguales que en RECORD1) fue de 9.3% en el tratamiento de corta duración con Enoxaparina y de 2.0% en el grupo de larga duración con Rivaroxabán. Esto equivale a una reducción del riesgo relativo de 79% en la incidencia de ETEV total a favor de Rivaroxabán. La tasa de sangrado fue similar en ambos grupos. Los resultados de RECORD2 fueron publicados recientemente en The Lancet3. En nuestra opinión los resultados de RECORD2 están condicionados por la duración del tratamiento en uno y otro grupo, por lo cual los resultados deben ser analizados y juzgados en base a ello. • RECORD3: Estudio sobre 1833 pacientes, con edad igual o mayor a 18 años, seleccionados para un recambio total de rodilla, sin insuficiencia renal significativa, que no recibían tratamiento con antirretrovirales por VIH y en quienes no se practicó compresión neumática intermitente, sin otras contraindicaciones como enfermedad hemorrágica en actividad. El estudio comparó Rivaroxabán V/O 10 mg/día iniciado en el postoperatorio vs. Enoxaparina S/ C 40 mg/día iniciada en el preoperatorio y reinstalada a las 6-8 hs. Ambos esquemas fueron de 10-14 días de tratamiento.

Los resultados fueron de 18.9% de ETEV en el grupo Enoxaparina y 9.6% en el grupo Rivaroxabán (p menor de 0.001). La disminución del riesgo relativo fue del 49% para ETEV y muerte por todas las causas a favor de Rivaroxabán, con un perfil de seguridad similar. En cuanto a los puntos secundarios evaluados (iguales a RECORD1) la incidencia de trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y embolismo pulmonar con muerte se observaron en un 2.6% del grupo Enoxaparina y 1.0% en el grupo Rivaroxabán (p menor de 0.01), con una disminución del riesgo relativo de un 62%. En cuanto a la incidencia de trombosis venosa sintomática, la misma fue de un 2% en el grupo Enoxaparina y 0.7% para el grupo Rivaroxabán, con una p menor de 0.005 y una RRR de 66%. Los resultados de RECORD3 fueron publicados recientemente en el New England Journal of Medicine4. • RECORD4: En este estudio el diseño fue similar al RECORD3 en cirugía de reemplazo de rodilla. La dosis de 10 mg de Rivaroxabán fue iniciada a las 6-8 hs del postoperatorio, administrada una vez al día vía oral, siendo comparada con el régimen aprobado en EEUU de 30 mg de Enoxaparina subcutánea dos veces al día (dosis total diaria 60 mg) iniciada 10-12 hs después del cierre de la herida operatoria. Ambos tratamientos fueron administrados durante 1014 días. Rivaroxabán demostró una RRR del 31% de ETEV total en comparación con Enoxaparina, con un perfil similar de seguridad en relación a los sangrados. Los resultados principales de este estudio fueron presentados en mayo de 2008 en la IX Reunión Anual de la European Federation of Nacional Associations of Orthopaedics & Traumatology (EFORT). El Comité Europeo de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) ha recomendado a la agencia EMEA la aprobación del anticoagulante oral Rivaroxabán, a una dosis de 10 mg/diarios, para la

HIGIA LIBRE ENFRENTADOS EN LO POSIBLE

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Octubre 2008 •

prevención de formación de coágulos sanguíneos venosos en pacientes sometidos a cirugía electiva de sustitución total de cadera y rodilla. La aprobación final por parte de la Comisión Europea se espera en los próximos meses, proporcionando la autorización para comercializar Rivaroxabán en todos los estados miembros. Hasta la fecha, Bayer HealthCare ha solicitado además la aprobación de Rivaroxabán en más de diez países incluyendo Canadá y China. Está aún pendiente la aprobación por parte de la FDA.

Dabigatrán El Etexilato de Dabigatrán es una prodroga que administrada vía oral se absorbe y convierte en la forma activa que es el Dabigatrán. Es un inhibidor directo y reversible de la trombina. Presenta poca interacción medicamentosa y no es influenciado por los alimentos. Administrado por vía oral alcanza su pico de concentración plasmática a las 2 hs y se elimina predominantemente por vía renal. Está contraindicado en la insuficiencia renal severa (Cleareance de creatinina menor de 30 mL/min). No se metaboliza por las enzimas del citocromo P450 por lo cual puede usarse en hepatopatías leves. No necesita control biológico pues es dosis/concentración plasmática predecible y ha sido evaluado en una serie de ensayos clínicos bajo el nombre de REVOLUTION. Los estudios de fase III RE-NOVATE y REMODEL demostraron que la administración oral, una vez al día, de Etexilato de Dabigatrán 150 y 220 mg es tan efectiva y segura como Enoxaparina inyectable 40 mg/día para prevenir la ETEV y la mortalidad por todas las causas después de la cirugía de reemplazo total de cadera y cirugía de reemplazo total de rodilla. Los estudios con Etexilato de Dabigatrán en estas cirugías, RE-NOVATE y RE-MODEL, mostraron una baja incidencia y severidad de hemorragia mayor (incluida la hemorragia en el sitio quirúrgico), similar a la de Enoxaparina.

HIGIA LIBRE ENFRENTADOS EN LO POSIBLE

en Medicina

Octubre 2008 •

en Medicina

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Antitrombóticos por vía oral

FARMACO URUGUAYO ENOXAPARINA DRA. OTERO

También el Dabigatrán mostró una baja tasa de elevación de la enzima hepática alanina aminotransferasa lo cual demuestra su seguridad hepática. Actualmente la agencia EMEA (European Medicines Agency) recomienda iniciar Dabigatrán cuatro horas después del final de la operación con una cápsula de 110 mg para las primeras 24 hs y el tratamiento prosigue con dos cápsulas de 110 mg (220 mg) una vez al día durante 28 a 35 días cuando se implanta una prótesis de cadera o bien durante 10 días cuando se implanta una prótesis de rodilla. Se recomienda retrasar el comienzo del tratamiento en aquellos pacientes que sigan sangrando por la herida operatoria. Si el tratamiento no se inicia el día de la operación, deberá empezar con dos cápsulas una vez al día. En pacientes con insuficiencia renal moderada, en los mayores de 75 años y en los que ingieren amiodarona se debe emplear una dosis menor (150 mg una vez al día). En pacientes con insuficiencia renal grave o con hepatopatía severa, el Dabigatrán está contraindicado. Otra situación médica de demostrado riesgo trombótico es la fibrilación auricular, que afecta al 5% de las personas mayores de 65 años y al 10% de las mayores de 80. La formación de coágulos en la aurícula dilatada y fibrilada es una fuente de émbolos en la circulación sistémica y es responsable del 30% de todos los accidentes isquémico cerebrales. El estudio RE-LY (Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant Therapy), evalúa la eficacia y seguridad del Etexilato de Dabigatrán en la prevención del accidente vascular cerebral y el embolismo sistémico en los pacientes con fibrilación auricular. El estudio fue planificado para 18.114 pacientes en mil centros de 44 países, reclutados entre diciembre 2005 y diciembre 2007, comparando dos dosis de Etexilato de Dabigatrán oral con la terapia convencional actual, warfarina (meta de INR 2.0-3.0), en pacientes con fibrila-

1. Bauersachs RM. New anticoagulants. Hamostaseologie;28(1-2):21-6, 2008 Feb. 2. Eriksson BI; Borris LC; Friedman RJ; Haas S; Huisman MV; Kakkar AK; Bandel TJ; Beckmann H; Muehlhofer E; Misselwitz F; Geerts W; RECORD1 Study Group Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Eng J Med 358(26):2765-75, 2008 Jun 26. 3. Kakkar AK; Brenner B; Dahl OE; Eriksson BI; Mouret P; Muntz J; Soglian AG; Pap AF; Misselwitz F; Haas S; RECORD2 Investigators. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet ;372 (9632):31-9, 2008 Jul 5. 4. Lassen MR; Ageno W; Borris LC; Lieberman JR;

Octubre 2008 •

en Medicina

ción auricular no-valvular con un riesgo de accidente vascular cerebral de moderado a alto. En enero 2008 la empresa Boheringer informó que se terminó de reclutar 10.000 pacientes del estudio RE-LY procedentes de todo el mundo. En el transcurso del 2009 se esperan los resultados definitivos de este estudio. Otros estudios en curso están evaluando la eficacia y seguridad de Etexilato de Dabigatrán para el tratamiento de la ETEV aguda, la prevención secundaria de la ETEV y la prevención de los eventos cardíacos en los pacientes con síndrome coronario agudo.

En suma Nos encontramos próximos a disponer de nuevos tratamientos antitrombóticos por vía oral, seguros, con dosis efecto predecible, sin necesidad de control biológico . Si nos atenemos a los resultados de los estudios presentados, podemos decir que los mismos significan un progreso importante en la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa y arterial. Uno de ellos es un inhibidor directo del Factor Xa (Rivaroxabán), el otro un inhibidor directo de la trombina (Etexilato de Dabigatrán). Ambos poseen claras ventajas sobre las drogas actuales: administración vía oral, dosis/nivel plasmático predecible y por lo mismo, no presentan la necesidad de controles biológicos, salvo situaciones especiales. De acuerdo a los estudios fase III ya presentados, ambos serían superiores en efectividad a los tratamientos preventivos actuales y ambos con riesgo similar de sangrado al compararse con la heparina de bajo peso molecular de referencia, la Enoxaparina. Como deciamos al principio, estamos asistiendo a una nueva era en el manejo de las enfermedades trombóticas, quizás tan importante como fue el advenimiento de las heparinas de bajo peso molecular. Bibliografía

Rosencher N; Bandel TJ; Misselwitz F; Turpie AG; RECORD3 Investigators . Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Eng J Med 358(26):2776-85, 2008 Jun. 5. Di Nisio M et al. Direct thrombin inhibitors. N Eng J Med. 2005; 353:1028-1040 6. Stangier J et al. Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement. J Clin Pharmacol 2005; 45:555563 7. Blech S et al. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispo. 2008; 36:386-399 8. Eriksson BI, Dahl OE, Kurth AA et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for

the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5:2178– 2185 9. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N et al. Dabigatran etexilate compared with enoxaparin for the extended prevention of venous thromboembolism following total hip replacement. Lancet 2007; 370:949– 956 8. 10. EMEA press office http://www.emea.europa.eu/ Press%20Office/presshome.htm 2. 11. Turpie AG. New oral anticoagulants in atrial fibrillation. Eur Heart 29(2):155-65, 2008 Jan. 12. Stangier J; Stähle H; Rathgen. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the direct oral thrombin inhibitor dabigatran in healthy elderly subjects. Clin harmacokinet;47(1):47-59, 2008.

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Antitrombóticos por vía oral

FARMACO URUGUAYO ENOXAPARINA DRA. OTERO

También el Dabigatrán mostró una baja tasa de elevación de la enzima hepática alanina aminotransferasa lo cual demuestra su seguridad hepática. Actualmente la agencia EMEA (European Medicines Agency) recomienda iniciar Dabigatrán cuatro horas después del final de la operación con una cápsula de 110 mg para las primeras 24 hs y el tratamiento prosigue con dos cápsulas de 110 mg (220 mg) una vez al día durante 28 a 35 días cuando se implanta una prótesis de cadera o bien durante 10 días cuando se implanta una prótesis de rodilla. Se recomienda retrasar el comienzo del tratamiento en aquellos pacientes que sigan sangrando por la herida operatoria. Si el tratamiento no se inicia el día de la operación, deberá empezar con dos cápsulas una vez al día. En pacientes con insuficiencia renal moderada, en los mayores de 75 años y en los que ingieren amiodarona se debe emplear una dosis menor (150 mg una vez al día). En pacientes con insuficiencia renal grave o con hepatopatía severa, el Dabigatrán está contraindicado. Otra situación médica de demostrado riesgo trombótico es la fibrilación auricular, que afecta al 5% de las personas mayores de 65 años y al 10% de las mayores de 80. La formación de coágulos en la aurícula dilatada y fibrilada es una fuente de émbolos en la circulación sistémica y es responsable del 30% de todos los accidentes isquémico cerebrales. El estudio RE-LY (Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant Therapy), evalúa la eficacia y seguridad del Etexilato de Dabigatrán en la prevención del accidente vascular cerebral y el embolismo sistémico en los pacientes con fibrilación auricular. El estudio fue planificado para 18.114 pacientes en mil centros de 44 países, reclutados entre diciembre 2005 y diciembre 2007, comparando dos dosis de Etexilato de Dabigatrán oral con la terapia convencional actual, warfarina (meta de INR 2.0-3.0), en pacientes con fibrila-

1. Bauersachs RM. New anticoagulants. Hamostaseologie;28(1-2):21-6, 2008 Feb. 2. Eriksson BI; Borris LC; Friedman RJ; Haas S; Huisman MV; Kakkar AK; Bandel TJ; Beckmann H; Muehlhofer E; Misselwitz F; Geerts W; RECORD1 Study Group Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Eng J Med 358(26):2765-75, 2008 Jun 26. 3. Kakkar AK; Brenner B; Dahl OE; Eriksson BI; Mouret P; Muntz J; Soglian AG; Pap AF; Misselwitz F; Haas S; RECORD2 Investigators. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet ;372 (9632):31-9, 2008 Jul 5. 4. Lassen MR; Ageno W; Borris LC; Lieberman JR;

Octubre 2008 •

en Medicina

ción auricular no-valvular con un riesgo de accidente vascular cerebral de moderado a alto. En enero 2008 la empresa Boheringer informó que se terminó de reclutar 10.000 pacientes del estudio RE-LY procedentes de todo el mundo. En el transcurso del 2009 se esperan los resultados definitivos de este estudio. Otros estudios en curso están evaluando la eficacia y seguridad de Etexilato de Dabigatrán para el tratamiento de la ETEV aguda, la prevención secundaria de la ETEV y la prevención de los eventos cardíacos en los pacientes con síndrome coronario agudo.

En suma Nos encontramos próximos a disponer de nuevos tratamientos antitrombóticos por vía oral, seguros, con dosis efecto predecible, sin necesidad de control biológico . Si nos atenemos a los resultados de los estudios presentados, podemos decir que los mismos significan un progreso importante en la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa y arterial. Uno de ellos es un inhibidor directo del Factor Xa (Rivaroxabán), el otro un inhibidor directo de la trombina (Etexilato de Dabigatrán). Ambos poseen claras ventajas sobre las drogas actuales: administración vía oral, dosis/nivel plasmático predecible y por lo mismo, no presentan la necesidad de controles biológicos, salvo situaciones especiales. De acuerdo a los estudios fase III ya presentados, ambos serían superiores en efectividad a los tratamientos preventivos actuales y ambos con riesgo similar de sangrado al compararse con la heparina de bajo peso molecular de referencia, la Enoxaparina. Como deciamos al principio, estamos asistiendo a una nueva era en el manejo de las enfermedades trombóticas, quizás tan importante como fue el advenimiento de las heparinas de bajo peso molecular. Bibliografía

Rosencher N; Bandel TJ; Misselwitz F; Turpie AG; RECORD3 Investigators . Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Eng J Med 358(26):2776-85, 2008 Jun. 5. Di Nisio M et al. Direct thrombin inhibitors. N Eng J Med. 2005; 353:1028-1040 6. Stangier J et al. Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement. J Clin Pharmacol 2005; 45:555563 7. Blech S et al. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispo. 2008; 36:386-399 8. Eriksson BI, Dahl OE, Kurth AA et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for

the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5:2178– 2185 9. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N et al. Dabigatran etexilate compared with enoxaparin for the extended prevention of venous thromboembolism following total hip replacement. Lancet 2007; 370:949– 956 8. 10. EMEA press office http://www.emea.europa.eu/ Press%20Office/presshome.htm 2. 11. Turpie AG. New oral anticoagulants in atrial fibrillation. Eur Heart 29(2):155-65, 2008 Jan. 12. Stangier J; Stähle H; Rathgen. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the direct oral thrombin inhibitor dabigatran in healthy elderly subjects. Clin harmacokinet;47(1):47-59, 2008.

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Interacciones entre hierbas medicinales y medicamentos convencionales • En la práctica clínica, su consumo por la población general supone un segmento no controlado de la terapia farmacológica, dada la errónea percepción de la inocuidad de estos productos.

Dra. Susana PARRILLO* Dr. Juan Pablo GARCÍA**

• Las plantas medicinales siempre han estado entre nosotros, pero los conocimientos que tenemos sobre ellas y sus efectos nocivos nos obligan a utilizarlas con responsabilidad.

Introducción El consumo de plantas medicinales (hierbas medicinales) o fitoterapia constituye uno de los capítulos más importantes dentro del variado mundo de la medicina alternativa y complementaria. Su utilización goza del apoyo popular por herencia cultural y por ser un recurso natural en ocasiones de fácil adquisición. Esto que ha llevado a la OMS a incentivar su estudio para paliar las carencias farmacoterapéuticas en poblaciones de bajos recursos. El potencial curativo de estas plantas y hierbas debe ser utilizado cautelosamente ya que su uso no está exento de riesgos. La farmacocinética y farmacodinamia de la mayoría de las hierbas medicinales no están totalmente claras. Los preparados en base a hierbas medicinales no poseen los mismos estándares y regulaciones que mantiene la industria farmacéutica. Prevalencia El empleo de la plantas medicinales como tratamiento alternativo a la medicina convencional es una práctica muy extendida en todo el mundo y que ha presentado un considerable crecimiento en los últimos años, no sólo en países del tercer mundo. * Ex. Docente de Farmacología de las Facultades de Medicina y Química, Universidad de la República. Docente de la Maestría de Farmacología Clínica del Centro de Ciencias Biomédicas, Universidad de Montevideo. Jefe de la Unidad Clínica del Centro de Estudios Farmacológicos BdBeq. ** Master en Farmacología Clínica. Docente de Farmacología Facultad de Medicina CLAEH. Asesor Médico de Farmanuario 122

Estudios llevados a cabo en farmacias de Cataluña estimaban que un 50% de la población consumía habitualmente plantas medicinales. En una encuesta a nivel nacional en los Estados Unidos reveló que el 18% de los adultos utiliza de forma conjunta fitoterápicos o altas dosis de vitaminas. En este último país el empleo de medicación herbaria se incremento un 38% entre 1990 y 1997. En Uruguay aproximadamente 200 especies diferentes de plantas (autóctonas o foráneas) se comercializan con fines medicinales. Una encuesta telefónica en la ciudad de Montevideo reveló que el 55% de las personas consumía o había consumido hierbas medicinales para alguna dolencia. Al analizar múltiples variables se encontró que la distribución del grupo que consumía era homogénea por edades con un leve predominio del sexo femenino y una moderada tendencia a aumentar el consumo entre los mayores de 60 años. Un estudio realizado en el interior del país arrojó resultados similares. En ambos estudios las especies más utilizadas fueron: Achyrocline satureioides, Tilia spp., Baccharis trimera, Peumus boldus, Chamomilla recutita, Aloysia citrodora. La forma más común de consumirlas fue en infusión.

Clasificación Los fitoterápicos se presentan al usuario en diferentes formas: • Hierbas medicinales presentadas de forma “natural” o a granel disponibles en herborisOctubre 2008 •

en Medicina

Interacciones entre hierbas medicinales y medicamentos convencionales Item Principio activo conocido Existencia de compuesto activo purificado Se dispone de metodología analítica adecuada? Disponibilidad de materia prima Calidad de la materia prima Monosustancia o mezcla Estandarización Estabilidad Toxicología y genotoxicidad Biodisponibilidad Datos empíricos Experiencia terapéutica prolongada Ensayos clínicos con evaluación estadística adecuada Adecuado para tratamientos crónicos Presenta eventos adversos específicos Tolerancia Rango de uso terapéutico Es posible controles con placebo en estudios clínicos Tabla 2

Fármacos de síntesis

Medicamentos herbarios

Si Si Si Si Constante Monosustancia Fácil Fácil de lograr Si Si Sin significación No Usualmente

En general no Raramente Difícil Limitada Variable Mezcla Difícil Difícil A menudo no Muy a menudo no Importantes Si Raro

Limitado Si Limitada Estrecho Fácil

A menudo Raros Usualmente muy buena Amplio Difícil

Modificado de Dorn 1991. Good Clinical Practice and Phñytotherapy (Meth Find Exp Clin Pharmacol 1993,15(4):241-247

terías, vendedores ambulantes o de recolección propia. • Productos presentados y envasados con un aspecto usualmente similar a medicamentos de venta en farmacias, herboristerías y comercios en general (ej: saquitos para preparar infusiones). • Fitomedicamentos: medicamentos de prescripción con principio activo de origen vegetal, estandarizado que ha respondido a los criterios de eficacia y seguridad habituales para los medicamentos convencionales. • Productos farmacéuticos que asocian en su composición fármacos de síntesis y compuestos fitoterápicos (ej: asociaciones para el tratamiento de la dismenorrea).

Efectos adversos Se debe tomar conciencia que las plantas son medicamentos; la creencia popular de que lo natural no es nocivo no es más que un gran mito. La gran mayoría de los efectos adversos de los productos fitoterapéuticos son causados por sobredosis o por interacciones entre plantas medicinales y medicamentos convencionales. Usualmente el paciente no comunica al médico el uso de plantas medicinales o derivados lo cual determina que la mayoría de las interacciones ocurran a espaldas del equipo médico. Con el reconocimiento de estos beneficios aparece el reconocimiento del riesgo, cuyo conocimiento se ve dificultado porque las plantas, crudas o extractadas pueden contener mezclas complejas de sustancias químicas orgánicas que incluyen: ácidos grasos, esteroles, alcaloides, flavonoides, Octubre 2008 •

en Medicina

glicósidos, saponinas, taninos y terpenos. Cualquiera de los componentes mencionados puede tener una actividad biológica en el ser humano.

Interacciones Como ocurre con cualquier principio activo, los contenidos por las plantas medicinales pueden interaccionar con otros principios activos (de origen natural o sintético) que el paciente esté recibiendo; la incidencia de estas interacciones, y en muchas ocasiones su significado, son desconocidos. Acorde a un reporte publicado por el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE.UU el reporte de las interacciones entre fármacos y fitofármacos es menor al 1% de los ocurridos. Los estudios y la información confiable sobre interacciones entre plantas medicinales y medicamentos de síntesis son escasos. Son pocos los ensayos clínicos que se han llevado a cabo para valorar la eficacia de estas medicinas, los datos que se conocen provienen en su mayoría de notificaciones espontáneas y de publicaciones de casos aislados. La OMS define a la Fitomedicina, como una disciplina que emplea en terapéutica las plantas medicinales desde un contexto científico, es decir, donde la droga vegetal (ya como un verdadero fitomedicamento) ha sido analizada bajo criterios de investigación inherentes a las diferentes fases de la metodología científica: fases preclínicas, clínicas, ensayos farmacológicos, toxicológicos, mutagénicos, etc. 123


Interacciones entre hierbas medicinales y medicamentos convencionales • En la práctica clínica, su consumo por la población general supone un segmento no controlado de la terapia farmacológica, dada la errónea percepción de la inocuidad de estos productos.

Dra. Susana PARRILLO* Dr. Juan Pablo GARCÍA**

• Las plantas medicinales siempre han estado entre nosotros, pero los conocimientos que tenemos sobre ellas y sus efectos nocivos nos obligan a utilizarlas con responsabilidad.

Introducción El consumo de plantas medicinales (hierbas medicinales) o fitoterapia constituye uno de los capítulos más importantes dentro del variado mundo de la medicina alternativa y complementaria. Su utilización goza del apoyo popular por herencia cultural y por ser un recurso natural en ocasiones de fácil adquisición. Esto que ha llevado a la OMS a incentivar su estudio para paliar las carencias farmacoterapéuticas en poblaciones de bajos recursos. El potencial curativo de estas plantas y hierbas debe ser utilizado cautelosamente ya que su uso no está exento de riesgos. La farmacocinética y farmacodinamia de la mayoría de las hierbas medicinales no están totalmente claras. Los preparados en base a hierbas medicinales no poseen los mismos estándares y regulaciones que mantiene la industria farmacéutica. Prevalencia El empleo de la plantas medicinales como tratamiento alternativo a la medicina convencional es una práctica muy extendida en todo el mundo y que ha presentado un considerable crecimiento en los últimos años, no sólo en países del tercer mundo. * Ex. Docente de Farmacología de las Facultades de Medicina y Química, Universidad de la República. Docente de la Maestría de Farmacología Clínica del Centro de Ciencias Biomédicas, Universidad de Montevideo. Jefe de la Unidad Clínica del Centro de Estudios Farmacológicos BdBeq. ** Master en Farmacología Clínica. Docente de Farmacología Facultad de Medicina CLAEH. Asesor Médico de Farmanuario 122

Estudios llevados a cabo en farmacias de Cataluña estimaban que un 50% de la población consumía habitualmente plantas medicinales. En una encuesta a nivel nacional en los Estados Unidos reveló que el 18% de los adultos utiliza de forma conjunta fitoterápicos o altas dosis de vitaminas. En este último país el empleo de medicación herbaria se incremento un 38% entre 1990 y 1997. En Uruguay aproximadamente 200 especies diferentes de plantas (autóctonas o foráneas) se comercializan con fines medicinales. Una encuesta telefónica en la ciudad de Montevideo reveló que el 55% de las personas consumía o había consumido hierbas medicinales para alguna dolencia. Al analizar múltiples variables se encontró que la distribución del grupo que consumía era homogénea por edades con un leve predominio del sexo femenino y una moderada tendencia a aumentar el consumo entre los mayores de 60 años. Un estudio realizado en el interior del país arrojó resultados similares. En ambos estudios las especies más utilizadas fueron: Achyrocline satureioides, Tilia spp., Baccharis trimera, Peumus boldus, Chamomilla recutita, Aloysia citrodora. La forma más común de consumirlas fue en infusión.

Clasificación Los fitoterápicos se presentan al usuario en diferentes formas: • Hierbas medicinales presentadas de forma “natural” o a granel disponibles en herborisOctubre 2008 •

en Medicina

Interacciones entre hierbas medicinales y medicamentos convencionales Item Principio activo conocido Existencia de compuesto activo purificado Se dispone de metodología analítica adecuada? Disponibilidad de materia prima Calidad de la materia prima Monosustancia o mezcla Estandarización Estabilidad Toxicología y genotoxicidad Biodisponibilidad Datos empíricos Experiencia terapéutica prolongada Ensayos clínicos con evaluación estadística adecuada Adecuado para tratamientos crónicos Presenta eventos adversos específicos Tolerancia Rango de uso terapéutico Es posible controles con placebo en estudios clínicos Tabla 2

Fármacos de síntesis

Medicamentos herbarios

Si Si Si Si Constante Monosustancia Fácil Fácil de lograr Si Si Sin significación No Usualmente

En general no Raramente Difícil Limitada Variable Mezcla Difícil Difícil A menudo no Muy a menudo no Importantes Si Raro

Limitado Si Limitada Estrecho Fácil

A menudo Raros Usualmente muy buena Amplio Difícil

Modificado de Dorn 1991. Good Clinical Practice and Phñytotherapy (Meth Find Exp Clin Pharmacol 1993,15(4):241-247

terías, vendedores ambulantes o de recolección propia. • Productos presentados y envasados con un aspecto usualmente similar a medicamentos de venta en farmacias, herboristerías y comercios en general (ej: saquitos para preparar infusiones). • Fitomedicamentos: medicamentos de prescripción con principio activo de origen vegetal, estandarizado que ha respondido a los criterios de eficacia y seguridad habituales para los medicamentos convencionales. • Productos farmacéuticos que asocian en su composición fármacos de síntesis y compuestos fitoterápicos (ej: asociaciones para el tratamiento de la dismenorrea).

Efectos adversos Se debe tomar conciencia que las plantas son medicamentos; la creencia popular de que lo natural no es nocivo no es más que un gran mito. La gran mayoría de los efectos adversos de los productos fitoterapéuticos son causados por sobredosis o por interacciones entre plantas medicinales y medicamentos convencionales. Usualmente el paciente no comunica al médico el uso de plantas medicinales o derivados lo cual determina que la mayoría de las interacciones ocurran a espaldas del equipo médico. Con el reconocimiento de estos beneficios aparece el reconocimiento del riesgo, cuyo conocimiento se ve dificultado porque las plantas, crudas o extractadas pueden contener mezclas complejas de sustancias químicas orgánicas que incluyen: ácidos grasos, esteroles, alcaloides, flavonoides, Octubre 2008 •

en Medicina

glicósidos, saponinas, taninos y terpenos. Cualquiera de los componentes mencionados puede tener una actividad biológica en el ser humano.

Interacciones Como ocurre con cualquier principio activo, los contenidos por las plantas medicinales pueden interaccionar con otros principios activos (de origen natural o sintético) que el paciente esté recibiendo; la incidencia de estas interacciones, y en muchas ocasiones su significado, son desconocidos. Acorde a un reporte publicado por el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE.UU el reporte de las interacciones entre fármacos y fitofármacos es menor al 1% de los ocurridos. Los estudios y la información confiable sobre interacciones entre plantas medicinales y medicamentos de síntesis son escasos. Son pocos los ensayos clínicos que se han llevado a cabo para valorar la eficacia de estas medicinas, los datos que se conocen provienen en su mayoría de notificaciones espontáneas y de publicaciones de casos aislados. La OMS define a la Fitomedicina, como una disciplina que emplea en terapéutica las plantas medicinales desde un contexto científico, es decir, donde la droga vegetal (ya como un verdadero fitomedicamento) ha sido analizada bajo criterios de investigación inherentes a las diferentes fases de la metodología científica: fases preclínicas, clínicas, ensayos farmacológicos, toxicológicos, mutagénicos, etc. 123


PARRILLO S, GARCÍA J P Planta medicinal

Allium sativum (Ajo)

Fármaco

• Anticoagulantes orales, antiagregantes • Clorpropamida • IECA • Ritonavir, saquinavir Angélica sinensis • Anticoagulantes orales, antiagregantes (Angélica, Hierba del Espíritu Santo) • Tamoxifeno, raloxifeno Areca catechu • Flupentixol, prociclidina, flufenazina (Nuez de Betel, Areca) • Prednisona, salbutamol Borrago officinalis (Borraja) • Plaquitaxel, vinorelbina Cannabis sativa (marihuana) • Floxetina • Teofilina • Sedantes • IMAO Capsicum spp. (Guindilla) • Antihipertensivos • ISRS, trazodona, sertralina, nefazodona, triptanes Carica papaya (Papaya) Cimifuga rasemosa (Cimifuga) Crategus sp (Espino blanco) Cyamopsis tetragonolobus (Goma guar) Eleutherococcus senticocus (Eleuterococo o Gingseng siberiano) Foeniculum vulgare (Hinojo)

Ginkgo biloba (Ginkgo)

Glycine max (Soja) Glycyrrhiza glabra (Regaliz)

Hipericum perforatum (Hipérico)

Panax gingseng (Gingseng) Passiflora sp (Pasionaria)

• Anticoagulantes orales, antiagregantes • Tamoxifeno, raloxifeno • Digoxina • IECA • Digoxina • Hipoglicemiantes • Cafeína • Ciprofloxacina • Anticoagulantes orales, antiagregantes • IMAO • Antipsicóticos • Insulina, Metformina, glibenclamida • Trazodona • Anticonvulsivantes

• Tamoxifeno, raloxifeno • Estrógenos • Corticosteroides • Anticonceptivos orales • Digoxina • Fármacos metabolizados por el CYP450 (inhibidores de la proteasa, quimioterapia, inmunomoduladores, estatinas, anticoagulantes, anticonceptivos orales, amitriptilina, digoxina, indinavir, omeprazol, macrólidos, simvastatina, teofilina...) • Paroxetina, sertralina, nefazodona. • Anticoagulantes orales, antiagregantes • Antidiabéticos • IMAO • Anticonvulsivantes

Pausinystalia yohimbe (Yohimbina) • Antidepresivos tricíclicos • Alfametildopa Piper methisticum (Kava-Kava) Plantago ovata (Zaragatona) Rhamnus prusiana (Cáscara sagrada) Salicis cortex (Sauce blanco) Tamarindus indica (Tamarindo) Trifolium pratense (Trebol Rojo o Red clover) Valeriana officinalis a (Valerian) Tabla 1 124

• Depresores del SNC benzodiazepinas, (alcohol, barbitúricos) • Levodopa • Warfarina • Litio, calcio, hierro, vitamina B12, glucósidos cardiotónicos y derivados cumarínicos • Varios • Diuréticos • Digoxina • Heparina, derivados cumarínicos • Acido acetilsalicílico y AINE • Acido acetilsalicílico • Tamoxifeno, raloxifeno • Estrógenos • Depresores SNC (alcohol, bdz, etc.) • Antiepilépticos

Interacciones entre hierbas medicinales y medicamentos convencionales

Interacción

• Incrementa INR y el tiempo de protrombina • Hipoglicemia. • Disminución de efecto antihipertensivo • Dismiucion de la concentración plasmática • Incrementa INR • Antagonismo en acción antiestrogénica • Temblor, rigidez y bradiquinesia • Control inadecuado del asma • Potenciación de citotoxicidad (in vitro) • Manía (inhibición de la recaptación de serotonina). • Incrementa su absorción y biodisponibilidad • Capsaicina aumenta la sedación • Capsaicina aumenta la secreción de catecolaminas • Antagoniza efectos hipotensores por aumento de catecolaminas • Síndrome serotoninérgico, somnolencia • Incrementa INR • Antagonismo en acción antiestrogénica. • Potenciación del efecto digitálico • Inducción de tos • Eleva la concentración de digoxina • Efecto hipoglicemiante aditivo teórico • Efectos aditivos • Disminución de la concentración de ciprofloxacina. • Sangrado, ginkgolidos son potentes antagonistas del receptor del factor activador de plaquetas (PAF) • Puede potenciar su efecto • Puede causar convulsiones con fármacos que disminuyen el umbral convulsivo • Ginkgo puede afectar la secreción de insulina, disminuyendo el efecto antidiabético • Coma • Disminución de eficacia por disminución de umbral convulsivo • Antagonismo en acción antiestrogénica. • Potenciación del efecto estrogénico. • Incrementa concentraciones plasmáticas • Hipertensión, edema, hipopotasemia • Disminución de la concentración plasmática • Hipérico es un potente inductor del CYP450 3A4, disminuyendo la concentración de muchos fármacos y afectando a su eficacia; este metaboliza casi el 50% existentes en el mercado. • Síndrome serotoninérgico. • Incrementa INR • Posible acción hipoglicemiante • Puede causar efectos tipo manía • Potenciación del efecto anticonvulsivante por su efecto sedente • Hipertensión • Disminución de efecto antihipertensivo por antagonismo antiadrenérgico a2 • Aumento de efectos hipnóticos y sedantes • Reducción de la eficacia de levodopa por antagonismo de la dopamina • Potencia el efecto de la warfarina • Reduce las concentraciones plasmáticas • Interfiere con la absorción intestinal de fármacos • Puede causar pérdida excesiva de potasio • Potencia los efectos cardíacos • Aumenta el riesgo de sangrados. • Potencia su efecto antiagregante plaquetario. • Incrementa la concentración de ASS • Antagonismo en acción antiestrogénica. • Potenciación del efecto estrogénico. • Potencia efecto depresor sobre SNC. • Potenciación del efecto anticonvulsivante por su efecto sedente

Modificado de Interacciones entre plantas medicinales y medicamentos. Centro Regional De Farmacovigilancia De Castilla y León. Boletín de la Tarjeta Amarilla Nro 22. Marzo 2006.

Octubre 2008 •

en Medicina

Los estudios existentes se han realizado, en su mayoría, con extractos estandarizados o productos fitofarmacéuticos. A la complejidad del tema se le suma que las hierbas medicinales contienen múltiples principios activos (complejo fitoterápico) los cuales varían su eficacia y potencia debido a múltiples condicionantes, entre las cuales hay que destacar calidad de suelo en las cuales las hierbas fueron cultivadas, clima de la región de cultivo, condiciones de recolección, almacenamiento, manipulación y procesamiento, además que muchas de ellas presentan variedades con composiciones diferentes. Una vez absorbidos los principios activos provenientes del complejo fitoterápico y del medicamento convencional hablamos un lenguaje en común de moléculas y receptores. Por tanto las interacciones son exactamente del mismo tipo que las que se producen entre los fármacos, pudiendo ser por lo tanto de carácter farmacodinámico o farmacocinético. Los efectos resultantes de estas interacciones serán sinérgicos o antagónicos. Debemos tener presente que el resultado de una interacción no siempre es negativo o perjudicial. Su resultado puede no tener relevancia o manifestación clínica y en ocasiones las interacciones son buscadas dado que pueden generar un efecto terapéutico beneficioso. En la práctica clínica diaria las interacciones que más preocupan son aquellas que complican la evolución clínica del paciente aumentando los efectos adversos o bien disminuyendo el efecto terapéutico deseado. Estas cobran mayor relevancia cuando comprometen o involucran a: • Fármacos con estrecho margen terapéutico • Tratamientos de enfermedades graves • Metabolizadores lentos o rápidos • Pacientes con insuficiencia hepática o renal • Pacientes polimedicados • Ancianos

Interacciones farmacocinéticas Son aquellas que se producen cuando el fármaco desencadenante de la interacción altera la absorción, metabolismo o eliminación y en menor medida a la distribución del fármaco afectado, por tanto la consecuencia de dicha interacción será bien un aumento bien una disminución del número de moléculas disponibles para actuar a nivel del órgano efector. Las interacciones a este nivel pueden ser esperadas, pero sus repercusiones clínicas son difíciles de predecir. Estas dependerán, entre otros factores, del rango terapéutico del fármaco afectado, el estado clínico del paciente y si este es un metabolizador lento o rápido a nivel hepático. Octubre 2008 •

en Medicina

Recomendaciones para el uso de productos herbarios. • El uso de productos herbarios se debe desalentar cuando no exista suficiente información científica o clínica sobre la eficacia o seguridad de la especie a consumir. • Los pacientes que deseen utilizar productos herbarios deben ser asesorados sobre su uso y advertir sobre los potenciales efectos adversos e interacciones que pueden existir. Los pacientes deben seguir un plan de supervisión y control a fin de evaluar la terapéutica y captar tempranamente potenciales efectos no deseados. • Los médicos deben estar alerta a alteraciones o fallas en la eficacia del tratamiento prescripto como consecuencia posible del uso de productos herbarios. • El retiro de un producto herbario administrado de forma crónica el cual tenga propiedades como inductor, o inhibidor, de enzimas hepáticas puede determinar en un paciente, que se encuentra estable con un tratamiento convencional, efectos farmacológicos o tóxicos inconvenientes. Los productos herbarios con estas características deben retirarse de forma gradual y bajo una cuidadosa supervisión médica.

Las fibras naturales tales como sen, cáscara sagrada, plantago ovata, frángula, anís verde glucomannan, secuestran a otras moléculas en el interior del bolo que forman y evitan, o retardan, la absorción de las mismas. Esto cobra especial importancia en aquellos fármacos de difícil absorción o de estrecho margen terapéutico como ser: digoxina, litio, hierro, warfarina o anticonceptivos orales de baja dosis. Los fenómenos de inhibición e inducción metabólica del citocromo P450 ubicado mayoritariamente en el hígado y la inducción de la glicoproteína P en las vellosidades intestinales son interacciones de importancia clínica por potencial severidad. La inducción de las enzimas que componen el CYP450 determina una mayor avidez por sus sustratos y esta ocurre de forma gradual. La inducción de la eliminación resulta en una disminución de los efectos terapéuticos en tanto que la inhibición enzimática incrementa los niveles plasmáticos pudiendo estos alcanzar niveles de toxicidad. La inhibición enzimática es un fenómeno que ocurre de forma brusca tras la exposición al agente con potencial inhibidor. El Hipérico perforatum, es un potente inductor enzimático del citocromo P450 (isoenzima CYP3A4) y también de la glicoproteína P. Los 125


PARRILLO S, GARCÍA J P Planta medicinal

Allium sativum (Ajo)

Fármaco

• Anticoagulantes orales, antiagregantes • Clorpropamida • IECA • Ritonavir, saquinavir Angélica sinensis • Anticoagulantes orales, antiagregantes (Angélica, Hierba del Espíritu Santo) • Tamoxifeno, raloxifeno Areca catechu • Flupentixol, prociclidina, flufenazina (Nuez de Betel, Areca) • Prednisona, salbutamol Borrago officinalis (Borraja) • Plaquitaxel, vinorelbina Cannabis sativa (marihuana) • Floxetina • Teofilina • Sedantes • IMAO Capsicum spp. (Guindilla) • Antihipertensivos • ISRS, trazodona, sertralina, nefazodona, triptanes Carica papaya (Papaya) Cimifuga rasemosa (Cimifuga) Crategus sp (Espino blanco) Cyamopsis tetragonolobus (Goma guar) Eleutherococcus senticocus (Eleuterococo o Gingseng siberiano) Foeniculum vulgare (Hinojo)

Ginkgo biloba (Ginkgo)

Glycine max (Soja) Glycyrrhiza glabra (Regaliz)

Hipericum perforatum (Hipérico)

Panax gingseng (Gingseng) Passiflora sp (Pasionaria)

• Anticoagulantes orales, antiagregantes • Tamoxifeno, raloxifeno • Digoxina • IECA • Digoxina • Hipoglicemiantes • Cafeína • Ciprofloxacina • Anticoagulantes orales, antiagregantes • IMAO • Antipsicóticos • Insulina, Metformina, glibenclamida • Trazodona • Anticonvulsivantes

• Tamoxifeno, raloxifeno • Estrógenos • Corticosteroides • Anticonceptivos orales • Digoxina • Fármacos metabolizados por el CYP450 (inhibidores de la proteasa, quimioterapia, inmunomoduladores, estatinas, anticoagulantes, anticonceptivos orales, amitriptilina, digoxina, indinavir, omeprazol, macrólidos, simvastatina, teofilina...) • Paroxetina, sertralina, nefazodona. • Anticoagulantes orales, antiagregantes • Antidiabéticos • IMAO • Anticonvulsivantes

Pausinystalia yohimbe (Yohimbina) • Antidepresivos tricíclicos • Alfametildopa Piper methisticum (Kava-Kava) Plantago ovata (Zaragatona) Rhamnus prusiana (Cáscara sagrada) Salicis cortex (Sauce blanco) Tamarindus indica (Tamarindo) Trifolium pratense (Trebol Rojo o Red clover) Valeriana officinalis a (Valerian) Tabla 1 124

• Depresores del SNC benzodiazepinas, (alcohol, barbitúricos) • Levodopa • Warfarina • Litio, calcio, hierro, vitamina B12, glucósidos cardiotónicos y derivados cumarínicos • Varios • Diuréticos • Digoxina • Heparina, derivados cumarínicos • Acido acetilsalicílico y AINE • Acido acetilsalicílico • Tamoxifeno, raloxifeno • Estrógenos • Depresores SNC (alcohol, bdz, etc.) • Antiepilépticos

Interacciones entre hierbas medicinales y medicamentos convencionales

Interacción

• Incrementa INR y el tiempo de protrombina • Hipoglicemia. • Disminución de efecto antihipertensivo • Dismiucion de la concentración plasmática • Incrementa INR • Antagonismo en acción antiestrogénica • Temblor, rigidez y bradiquinesia • Control inadecuado del asma • Potenciación de citotoxicidad (in vitro) • Manía (inhibición de la recaptación de serotonina). • Incrementa su absorción y biodisponibilidad • Capsaicina aumenta la sedación • Capsaicina aumenta la secreción de catecolaminas • Antagoniza efectos hipotensores por aumento de catecolaminas • Síndrome serotoninérgico, somnolencia • Incrementa INR • Antagonismo en acción antiestrogénica. • Potenciación del efecto digitálico • Inducción de tos • Eleva la concentración de digoxina • Efecto hipoglicemiante aditivo teórico • Efectos aditivos • Disminución de la concentración de ciprofloxacina. • Sangrado, ginkgolidos son potentes antagonistas del receptor del factor activador de plaquetas (PAF) • Puede potenciar su efecto • Puede causar convulsiones con fármacos que disminuyen el umbral convulsivo • Ginkgo puede afectar la secreción de insulina, disminuyendo el efecto antidiabético • Coma • Disminución de eficacia por disminución de umbral convulsivo • Antagonismo en acción antiestrogénica. • Potenciación del efecto estrogénico. • Incrementa concentraciones plasmáticas • Hipertensión, edema, hipopotasemia • Disminución de la concentración plasmática • Hipérico es un potente inductor del CYP450 3A4, disminuyendo la concentración de muchos fármacos y afectando a su eficacia; este metaboliza casi el 50% existentes en el mercado. • Síndrome serotoninérgico. • Incrementa INR • Posible acción hipoglicemiante • Puede causar efectos tipo manía • Potenciación del efecto anticonvulsivante por su efecto sedente • Hipertensión • Disminución de efecto antihipertensivo por antagonismo antiadrenérgico a2 • Aumento de efectos hipnóticos y sedantes • Reducción de la eficacia de levodopa por antagonismo de la dopamina • Potencia el efecto de la warfarina • Reduce las concentraciones plasmáticas • Interfiere con la absorción intestinal de fármacos • Puede causar pérdida excesiva de potasio • Potencia los efectos cardíacos • Aumenta el riesgo de sangrados. • Potencia su efecto antiagregante plaquetario. • Incrementa la concentración de ASS • Antagonismo en acción antiestrogénica. • Potenciación del efecto estrogénico. • Potencia efecto depresor sobre SNC. • Potenciación del efecto anticonvulsivante por su efecto sedente

Modificado de Interacciones entre plantas medicinales y medicamentos. Centro Regional De Farmacovigilancia De Castilla y León. Boletín de la Tarjeta Amarilla Nro 22. Marzo 2006.

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Los estudios existentes se han realizado, en su mayoría, con extractos estandarizados o productos fitofarmacéuticos. A la complejidad del tema se le suma que las hierbas medicinales contienen múltiples principios activos (complejo fitoterápico) los cuales varían su eficacia y potencia debido a múltiples condicionantes, entre las cuales hay que destacar calidad de suelo en las cuales las hierbas fueron cultivadas, clima de la región de cultivo, condiciones de recolección, almacenamiento, manipulación y procesamiento, además que muchas de ellas presentan variedades con composiciones diferentes. Una vez absorbidos los principios activos provenientes del complejo fitoterápico y del medicamento convencional hablamos un lenguaje en común de moléculas y receptores. Por tanto las interacciones son exactamente del mismo tipo que las que se producen entre los fármacos, pudiendo ser por lo tanto de carácter farmacodinámico o farmacocinético. Los efectos resultantes de estas interacciones serán sinérgicos o antagónicos. Debemos tener presente que el resultado de una interacción no siempre es negativo o perjudicial. Su resultado puede no tener relevancia o manifestación clínica y en ocasiones las interacciones son buscadas dado que pueden generar un efecto terapéutico beneficioso. En la práctica clínica diaria las interacciones que más preocupan son aquellas que complican la evolución clínica del paciente aumentando los efectos adversos o bien disminuyendo el efecto terapéutico deseado. Estas cobran mayor relevancia cuando comprometen o involucran a: • Fármacos con estrecho margen terapéutico • Tratamientos de enfermedades graves • Metabolizadores lentos o rápidos • Pacientes con insuficiencia hepática o renal • Pacientes polimedicados • Ancianos

Interacciones farmacocinéticas Son aquellas que se producen cuando el fármaco desencadenante de la interacción altera la absorción, metabolismo o eliminación y en menor medida a la distribución del fármaco afectado, por tanto la consecuencia de dicha interacción será bien un aumento bien una disminución del número de moléculas disponibles para actuar a nivel del órgano efector. Las interacciones a este nivel pueden ser esperadas, pero sus repercusiones clínicas son difíciles de predecir. Estas dependerán, entre otros factores, del rango terapéutico del fármaco afectado, el estado clínico del paciente y si este es un metabolizador lento o rápido a nivel hepático. Octubre 2008 •

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Recomendaciones para el uso de productos herbarios. • El uso de productos herbarios se debe desalentar cuando no exista suficiente información científica o clínica sobre la eficacia o seguridad de la especie a consumir. • Los pacientes que deseen utilizar productos herbarios deben ser asesorados sobre su uso y advertir sobre los potenciales efectos adversos e interacciones que pueden existir. Los pacientes deben seguir un plan de supervisión y control a fin de evaluar la terapéutica y captar tempranamente potenciales efectos no deseados. • Los médicos deben estar alerta a alteraciones o fallas en la eficacia del tratamiento prescripto como consecuencia posible del uso de productos herbarios. • El retiro de un producto herbario administrado de forma crónica el cual tenga propiedades como inductor, o inhibidor, de enzimas hepáticas puede determinar en un paciente, que se encuentra estable con un tratamiento convencional, efectos farmacológicos o tóxicos inconvenientes. Los productos herbarios con estas características deben retirarse de forma gradual y bajo una cuidadosa supervisión médica.

Las fibras naturales tales como sen, cáscara sagrada, plantago ovata, frángula, anís verde glucomannan, secuestran a otras moléculas en el interior del bolo que forman y evitan, o retardan, la absorción de las mismas. Esto cobra especial importancia en aquellos fármacos de difícil absorción o de estrecho margen terapéutico como ser: digoxina, litio, hierro, warfarina o anticonceptivos orales de baja dosis. Los fenómenos de inhibición e inducción metabólica del citocromo P450 ubicado mayoritariamente en el hígado y la inducción de la glicoproteína P en las vellosidades intestinales son interacciones de importancia clínica por potencial severidad. La inducción de las enzimas que componen el CYP450 determina una mayor avidez por sus sustratos y esta ocurre de forma gradual. La inducción de la eliminación resulta en una disminución de los efectos terapéuticos en tanto que la inhibición enzimática incrementa los niveles plasmáticos pudiendo estos alcanzar niveles de toxicidad. La inhibición enzimática es un fenómeno que ocurre de forma brusca tras la exposición al agente con potencial inhibidor. El Hipérico perforatum, es un potente inductor enzimático del citocromo P450 (isoenzima CYP3A4) y también de la glicoproteína P. Los 125


PARRILLO S, GARCÍA J P Fármacos que aumentan su metabolización y por lo tanto puede verse disminuida su actividad farmacológica en presencia de Hipérico: Ciclosporina, Tacrolimus, Indinavir, Nevirapina, Irinotecan, Imatinib mesilato, Alprazolam, Midazolam, Quazepam, Amitriptilina, Digoxina, Fexofenadina, Metadona, Fentanilo, Simvastatina, Omeprazol, Teofilina, Verapamilo, Warfarina, disminución de eficacia de Anticonceptivos hormonales.

reportes y los fármacos que potencialmente pueden verse afectados por esta interacción son múltiples, hipérico es sin lugar a dudas el fitoterápico con más interacciones documentadas. Otro inductor del CYP3A4 es el Ajo o Allium sativum, en tanto hay autores que plantean que Gingko biloba induciría al CYP 2C19 e inhibiría al CYP3A4. La inducción del CYP2C19 determinaría en pacientes epilépticos la disminución de las concentraciones séricas de fenitoína y valproato.

Interacciones de carácter farmacodinámico Se producen a nivel del mecanismo de acción del fármaco bien por una modificación en la respuesta del órgano efector, a nivel del receptor farmacológico de los procesos moleculares subsiguientes, o de sistemas fisiológicos diferentes. Como consecuencia aparecen fenómenos de sinergia, antagonismo o potenciación del fármaco afectado por la interacción. Las hierbas que aumentan o disminuyen el efecto de los fármacos anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios son de particular interés considerando lo habitual de la coexistencia de estos en los tratamientos cardiovasculares. El ejemplo más trascendente por lo frecuente de su uso es la potenciación ejercida por Gingko biloba de los efectos anticoagulantes de warfarina y ácido acetilsalicílico debido a que los gingkólidos son potentes – Barone, G. et al. Herbal supplements: a potential for drug interactions in transplant recipients. Transplantation 2001: 71 (2); 239–241 – Brazier, N. Levine, M. Understanding drug–herb interactions. Pharmacoepidemiology and drug safety 2003;12: 427–430 – Centro Regional De Farmacovigilancia De Castilla y León. Interacciones entre plantas medicinales y Medicamentos. Boletín de la Tarjeta Amarilla. 2006; 22(Marzo). Disponible online en: http:// www.ife.uva.es/pdf/boletinesTA/ boletinTA_22.pdf – De Blas Matas, B.; Laredo Velasco, L.; Vargas Castrillón, E. Interacciones de los fármacos más consumidos. Inf Ter Sist Nac Salud. 2004; 28: 111 Disponible en online en: http://www.msc.es/ farmacia/infmedic

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Bibliografía

antagonistas del receptor del factor activador de plaquetas. Otros ejemplos de interacciones farmacodinámicas son: • Gingko biloba como antagonista gabaérgico en los sitios de unión de las Benzodiacepinas disminuyendo el efecto de las mismas. • El efecto inmunoestimulante de la Echinacea purpúrea contraindica formalmente su coadministración con inmunosupresores en caso de enfermedades autoinmunes o pacientes trasplantados.

Conclusión Los ejemplos descritos muestran la necesidad de controlar el consumo de las hierbas medicinales y de realizar un uso racional de las mismas. Es importante que el médico interrogue sobre el consumo de hierbas medicinales y que los pacientes comenten a sus médicos si las consumen; que este hecho quede asentado en la historia clínica, principalmente, en aquellos pacientes con tratamientos crónicos. Las plantas medicinales siempre han estado entre nosotros, pero los conocimientos que tenemos sobre ellas y sus efectos nocivos nos obligan a utilizarlas con responsabilidad. Por lo general, las hierbas medicinales se utilizan para tratar síntomas leves o pasajeros, o como tratamiento preventivo; no obstante, también puede detectarse un uso de estas hierbas en dolencias crónicas y de mayor relevancia como diabetes, hipertensión, hipercolesterolemia o incluso cáncer. Por estas razones la anamnesis farmacológica no debe omitir recabar información sobre el uso de plantas medicinales o sus derivados, si se quiere prevenir posibles interacciones o explicar ciertos eventos adversos. Ningún fitoterápico está libre de efectos adversos, ni interacciones. La evidencia existente aún es incompleta por lo que no es factible realizar un correcto análisis del riesgo-beneficio sobre su empleo en combinación con los fármacos convencionales. Aún resta mucho por saber.

– Fontaiña, M.; Silveira, S. y cols. Hábitos de consumo de hierbas medicinales y medicamentos. Relevamiento en dos áreas del interior del Uruguay. Tendencias en Medicina. 2000;17:115-120 – Fugh-Berman, A. Herb-drug interactions. Lancet 2000; 355: 134–38 – M.L. Chavez et al. Evidence-based drug–herbal interactions. Life Sciences 2006:78;2146–2157 – Pal, D. Mitra, A. MDR- and CYP3A4-mediated drug–herbal interactions. Life Sciences 2006:7; 2131–2145 – Roby, C; Anderson, G; Kantor, E; et al. St John's Wort: effect on CYP3A4 activity. Clin Pharmacol Ther. 2000 May;67(5):451-7. – Saw, J. Bahari, M. Ang, H. Potential drug–herb interaction with antiplatelet/anticoagulant drugs.

Complementary Therapies in Clinical Practice. 2006;12:236–241 – Serrano Ruiz, A y cols. Riesgos de las plantas medicinales en uso concomitante con medicamentos. Inf Ter Sist Nac Salud 2003; 27: 161-167 – Tirona, R. Bailey, D. Herbal product–drug interactions mediated by Induction. Br J Clin Pharmacol. 2006; 61(6):677–681 – Tres, J. Interacción entre fármacos y plantas medicinales. An. Sist. Sanit. Navar. 2006;29 (2):233252. – Williamson, E. Synergy and other interactions in phytomedicines. Phytomedicine, Vol. 8(5), pp. 401–409 – Yoon, S. Schaffer, S. Herbal, Prescribed, and Overthe-Counter Drug Use in Older Women: Prevalence of Drug Interactions. Geriatr Nurs 2006;27:118-129

Octubre 2008 •

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Esclerosis sistémica

Enfermedad incurable con mejoría pronóstica Dr. Jorge FACAL Dr. Gabriel MACIEL Dra. Sandra CONSANI Residentes: Dra. R. TAROCO y Dr. A. FERNANDEZ

• La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad sistémica, inmunomediada, que se caracteriza por alteraciones en la microcirculación, anomalías inmunológicas, síntesis y depósito excesivo de colágeno con fibrosis.(1, 2) Esclerosis sistémica difusa y limitada

En la forma localizada de la esclerodermia existe solo afectación cutánea sin compromiso visceral. La esclerosis sistémica (ES) presenta compromiso cutáneo y visceral. La esclerosis sistémica difusa (ESD) se caracteriza por afectación cutánea rápidamente progresiva y generalizada (compromiso de tronco y extremidades), con afectación visceral temprana. En la esclerosis sistémica limitada (ESL), que incluye el síndrome de CREST (calcinosis, fenómeno de Raynaud, dismotilidad esofágica, esclerodactilia, telangiectasias) y la esclerosis sistémica sin esclerodermia, el compromiso cutáneo es lentamente progresivo, distal a los codos y rodillas con afección visceral tardía y menos frecuente que en la esclerosis sistémica difusa.(3, 4, 5)

Epidemiología

La incidencia es de 18 a 20 casos por año por millón de habitantes. La prevalencia es de 19 a Clasificación de la Esclerodermia(3) 1. Localizada Morfea Morfea generalizada Lineal

2. Esclerosis sistémica Limitada Difusa Esclerosis sistémica sin esclerodermia 3. Sindromes esclerodermiformes Inducidos por tóxicos Metabólicos Inmunológicos Cuadro1

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75 casos por cada 100.000 personas. La edad de inicio promedio es entre los 30 y 50 años. Predomina en el sexo femenino con una relación mujer/hombre de 5-9/1.(1) 1- Localizada: Morfea Morfea generalizada Lineal 2- Esclerosis sistémica: Limitada Difusa Esclerosis sistémica sin esclerodermia 3- Sindromes esclerodermiformes Inducidos por tóxicos Metabólicos Inmunológicos

Etiopatogenia

Es desconocida. Se considera una enfermedad inmunomediada con formación de autoanticuerpos. Se describe cierta predisposición genética vinculada a la presencia de algunos antígenos del Síndromes esclerodermiformes Agentes Fármacos Bleomicina Metisergida Pentazocina Otras sustancias Cocaína Silicona Parafina Solventes orgánicos Cloruro de vinílo Agentes inorgánicos Sílice Otros Vibración

Manifestaciones clínicas

Fibrosis pulmonar Fibrosis retroperitoneal Hiperpigmentación, miopatía simétrica Esclerodactilia Esclerosis cutánea, F. de Raynaud Esclerosis cutánea Morfea, Raynaud, Acroesclerosis Fibrosis pulmonar, esclerosis cutánea Raynaud, esclerodactilia

Cuadro2 127


FACAL J, MACIEL G, CONSANI S

Esclerodactilia: dedos en garra

Y COL.

Esclerosis sistémica

Microstomía

Figura 1 Figura 2

complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), HLA DR-5 y HLA DR-3. Se vincula además a factores ambientales. Esto se apoya en los síndromes esclerodermiformes descritos vinculados a la exposición a fármacos, drogas, solventes, etc. (cuadro 2). Se propone que el daño inicial se produce a nivel endotelial, con activación del sistema inmune, producción de anticuerpos y de diferentes mediadores inflamatorios y citocinas dentro de las que se destacan la interleukina-1 y factor de necrosis tumoral (TNF). Los mediadores actúan de forma indirecta produciendo activación del endotelio con hiperexpresión de moléculas de adhesión intercelular (E-CAM e I-CAM 1) e infiltración linfocitaria del endotelio que lleva a lesión del mismo. La exposición de nuevos antígenos endoteliales podría explicar la producción de autoanticuerpos. Estos mediadores actúan también de forma directa estimulando la formación de matriz extracelular (MEC) al producir activación de fibroblastos, todo lo que lleva al depósito de colágeno y esclerosis de piel y órganos internos.(1, 6, 7, 8) La lesión vascular es generalizada y afecta arterias, arteriolas y capilares. A nivel histopatológico se constata hiperplasia de la íntima, fibrosis adventicial e infiltración celular que lleva a obliteración de vasos sanguíneos e isquemia crónica.(2) Los vasos presentan además alteraciones en la vasoconstricción y vasodilatación, lo que precedería a los cambios estructurales.(8)

Manifestaciones clínicas Manifestaciones cutáneas, clave en el diagnóstico Están presentes casi en el 100% de los pacientes. El engrosamiento cutáneo comienza por los dedos: esclerodactilia (Fig. 1). No es patognomónico de ES ya que puede encontrase en otras si128

tuaciones (ej.: fenómeno de Raynaud primario). El compromiso cutáneo proximal a las articulaciones metacarpo falángicas conocido como acroesclerosis proporciona el diagnóstico en el 90% de los casos.(6) Se distinguen tres fases evolutivas:(1, 3, 4, 5) 1. Edematosa: los dedos adquieren aspecto de "salchicha"; la cara puede notarse ligeramente tensa. 2. Indurativa: la piel se torna dura, hay engrosamiento cutáneo e imposibilidad de pellizcar la piel por su adherencia a planos profundos. Existe dificultad en la movilidad normal, sobre todo en la extensión de los dedos y en la apertura bucal. 3. Atrófica: la epidermis está adelgazada. Existe afectación de anexos cutáneos con pérdida del vello y afectación de la sudoración normal. Pueden reaparecer los pliegues cutáneos. La cara adopta las siguientes características: reducción de la apertura bucal (microstomía), la nariz se torna pequeña y afilada y aparecen pliegues radiales peribucales. (Fig. 2) Otras manifestaciones cutáneas que pueden estar presentes son áreas de hiper e hipopigmentación, teleangectasias, úlceras puntiformes en la punta de los dedos y calcinosis subcutánea en sectores periarticulares.(1)

Manifestaciones vasculares: Fenómeno de Raynaud Esta manifestación es la carta habitual de presentación de la enfermedad. Consiste en ataques vasoespásticos en zonas acras, que puede afectar dedos de manos y pies, lengua, nariz y orejas.(9) Se distinguen tres fases no siempre presentes: 1) Palidez (por vasoconstricción). 2) Cianosis (por vasoconstricción). 3) Rubor (por reperfusión). Octubre 2008 •

en Medicina

Las arterias digitales presentan obstrucción de la luz que puede llegar a más del 75%, debido a las alteraciones histopatológicas ya descritas. Esto podría explicar por sí solo el fenómeno de Raynaud.(4) Las lesiones vasculares sumadas a la alteración en la respuesta vasoconstrictora pueden ocasionar oclusión total o casi total de la luz arterial. Los desencadenantes habituales son la exposición al frío, vibraciones, estrés y algunos fármacos (ß-bloqueantes, ergotamínicos). Está presente en el 100% de las esclerosis sistémica localizada y en el 75% de las esclerosis sistémica difusa. Su ausencia se ha asociado a mayor riesgo de compromiso renal.(5,6) A nivel de la capilaroscopía periungueal se distinguen dos patrones, que pueden preceder en meses e incluso años al resto de las manifestaciones clínicas. El patrón lento y el patrón activo. El patrón lento es característico de la esclerosis sistémica localizada con dilatación de asas capilares y megacapilares. Este patrón no es patognomónico de la esclerosis sistémica localizada, ya que se puede observar también en la dermatopolimiositis (DPM) y en la enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC). El patrón activo es típico de la esclerosis sistémica difusa y se caracteriza por pérdida de asas capilares, sobre todo en zonas vecinas a dilatación de otras asas capilares.(6, 10) Como consecuencia de la isquemia los dedos se afinan progresivamente y pueden aparecer úlceras. Las telangiectasias constituyen otra manifestación típica de alteración vascular; predominan en dedos, palmas de manos y cara. Se pueden encontrar también a nivel de la mucosa oral y tracto digestivo.

Manifestaciones músculo-esqueléticas A nivel osteoarticular, lo más frecuente son las retracciones articulares secundarias a fibrosis (periarticular). En la esclerosis sistémica difusa se observa inflamación de vainas tendinosas en 60% de los casos. Produce roces articulares que se pueden palpar y oír. Se presenta en menos del 10% de los casos de esclerosis sistémica localizada. La artritis es infrecuente.(5, 6) A nivel muscular, la alteración más frecuente es la atrofia por desuso. Se observan 2 formas de miopatía: 1) Inflamatoria, similar a la polimiositis, generalmente al inicio de la enfermedad y sobre todo en la ESD(5) 2) una miopatía por sustitución fibrosa de las miofibrillas con mínima elevación de las enzimas musculares. Octubre 2008 •

en Medicina

Manifestaciones renales, antiguo predictor de mortalidad La crisis renal aguda se presenta en el 1% en las formas limitadas y hasta en el 25% de las difusas. Suele aparecer en temporadas frías. Constituía la principal causa de muerte en la ES antes del empleo de inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA). El principal mecanismo patogénico es el daño endotelial. El vasoespasmo sumado a una lesión vascular establecida determinan hipoperfusión renal. Esto provoca hiperplasia del aparato yuxtaglomerular con aumento en la liberación de renina.(11) La crisis renal se caracteriza por HTA acelerada, insuficiencia renal rápidamente progresiva, hemólisis microangiopática con o sin trombocitopenia. En el sedimento urinario aparecen hematuria y proteinuria. En 10% de los casos puede cursar con cifras normales de presión arterial.(5, 6, 12) Otras manifestaciones renales descritas hasta en un 50% de los casos incluyen: proteinuria (en general no mayor a 2.5 g en 24 horas); hematuria microscópica, cilindros granulosos, etc. La presencia de síndrome nefrótico se vincula al uso de fármacos (d-penicilamina) o más raramente, a amiloidosis secundaria o solapamiento con otra colagenopatía.(13) Manifestaciones respiratorias, índice pronóstico capital El compromiso pulmonar es la principal causa de muerte. Los pacientes pueden presentar enfermedad pulmonar intersticial y/o hipertensión pulmonar. La enfermedad pulmonar intersticial es la manifestación respiratoria más común, siendo más frecuente en la esclerosis sistémica difusa. Se caracteriza clínicamente por disnea de esfuerzo y tos seca, mientras que en la evolución puede aparecer insuficiencia cardíaca derecha. En general, no se acompaña de hipocratismo digital por la presencia de esclerodactilia.(6, 14) En la radiografía de tórax se puede observar un patrón retículo-nodular en ambas bases pulmonares. En la tomografía de alta resolución existen áreas en vidrio deslustrado -alveolitis- (Fig 3), imágenes retículo-nodulares, pulmón en panal de abejas, etc. Las lesiones predominan en el sector inferior y periférico de ambos campos pulmonares. El estudio funcional respiratorio demuestra un patrón restrictivo. Existe descenso en la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO). Al inicio de la enfermedad la hipoxemia está presente al esfuerzo y durante el sueño, mientras que en etapas avanzadas aparece ya en el reposo.(15) La hipertensión pulmonar tiene una prevalencia entre 10 a 15% en la esclerosis sistémica locali129


FACAL J, MACIEL G, CONSANI S

Esclerodactilia: dedos en garra

Y COL.

Esclerosis sistémica

Microstomía

Figura 1 Figura 2

complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), HLA DR-5 y HLA DR-3. Se vincula además a factores ambientales. Esto se apoya en los síndromes esclerodermiformes descritos vinculados a la exposición a fármacos, drogas, solventes, etc. (cuadro 2). Se propone que el daño inicial se produce a nivel endotelial, con activación del sistema inmune, producción de anticuerpos y de diferentes mediadores inflamatorios y citocinas dentro de las que se destacan la interleukina-1 y factor de necrosis tumoral (TNF). Los mediadores actúan de forma indirecta produciendo activación del endotelio con hiperexpresión de moléculas de adhesión intercelular (E-CAM e I-CAM 1) e infiltración linfocitaria del endotelio que lleva a lesión del mismo. La exposición de nuevos antígenos endoteliales podría explicar la producción de autoanticuerpos. Estos mediadores actúan también de forma directa estimulando la formación de matriz extracelular (MEC) al producir activación de fibroblastos, todo lo que lleva al depósito de colágeno y esclerosis de piel y órganos internos.(1, 6, 7, 8) La lesión vascular es generalizada y afecta arterias, arteriolas y capilares. A nivel histopatológico se constata hiperplasia de la íntima, fibrosis adventicial e infiltración celular que lleva a obliteración de vasos sanguíneos e isquemia crónica.(2) Los vasos presentan además alteraciones en la vasoconstricción y vasodilatación, lo que precedería a los cambios estructurales.(8)

Manifestaciones clínicas Manifestaciones cutáneas, clave en el diagnóstico Están presentes casi en el 100% de los pacientes. El engrosamiento cutáneo comienza por los dedos: esclerodactilia (Fig. 1). No es patognomónico de ES ya que puede encontrase en otras si128

tuaciones (ej.: fenómeno de Raynaud primario). El compromiso cutáneo proximal a las articulaciones metacarpo falángicas conocido como acroesclerosis proporciona el diagnóstico en el 90% de los casos.(6) Se distinguen tres fases evolutivas:(1, 3, 4, 5) 1. Edematosa: los dedos adquieren aspecto de "salchicha"; la cara puede notarse ligeramente tensa. 2. Indurativa: la piel se torna dura, hay engrosamiento cutáneo e imposibilidad de pellizcar la piel por su adherencia a planos profundos. Existe dificultad en la movilidad normal, sobre todo en la extensión de los dedos y en la apertura bucal. 3. Atrófica: la epidermis está adelgazada. Existe afectación de anexos cutáneos con pérdida del vello y afectación de la sudoración normal. Pueden reaparecer los pliegues cutáneos. La cara adopta las siguientes características: reducción de la apertura bucal (microstomía), la nariz se torna pequeña y afilada y aparecen pliegues radiales peribucales. (Fig. 2) Otras manifestaciones cutáneas que pueden estar presentes son áreas de hiper e hipopigmentación, teleangectasias, úlceras puntiformes en la punta de los dedos y calcinosis subcutánea en sectores periarticulares.(1)

Manifestaciones vasculares: Fenómeno de Raynaud Esta manifestación es la carta habitual de presentación de la enfermedad. Consiste en ataques vasoespásticos en zonas acras, que puede afectar dedos de manos y pies, lengua, nariz y orejas.(9) Se distinguen tres fases no siempre presentes: 1) Palidez (por vasoconstricción). 2) Cianosis (por vasoconstricción). 3) Rubor (por reperfusión). Octubre 2008 •

en Medicina

Las arterias digitales presentan obstrucción de la luz que puede llegar a más del 75%, debido a las alteraciones histopatológicas ya descritas. Esto podría explicar por sí solo el fenómeno de Raynaud.(4) Las lesiones vasculares sumadas a la alteración en la respuesta vasoconstrictora pueden ocasionar oclusión total o casi total de la luz arterial. Los desencadenantes habituales son la exposición al frío, vibraciones, estrés y algunos fármacos (ß-bloqueantes, ergotamínicos). Está presente en el 100% de las esclerosis sistémica localizada y en el 75% de las esclerosis sistémica difusa. Su ausencia se ha asociado a mayor riesgo de compromiso renal.(5,6) A nivel de la capilaroscopía periungueal se distinguen dos patrones, que pueden preceder en meses e incluso años al resto de las manifestaciones clínicas. El patrón lento y el patrón activo. El patrón lento es característico de la esclerosis sistémica localizada con dilatación de asas capilares y megacapilares. Este patrón no es patognomónico de la esclerosis sistémica localizada, ya que se puede observar también en la dermatopolimiositis (DPM) y en la enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC). El patrón activo es típico de la esclerosis sistémica difusa y se caracteriza por pérdida de asas capilares, sobre todo en zonas vecinas a dilatación de otras asas capilares.(6, 10) Como consecuencia de la isquemia los dedos se afinan progresivamente y pueden aparecer úlceras. Las telangiectasias constituyen otra manifestación típica de alteración vascular; predominan en dedos, palmas de manos y cara. Se pueden encontrar también a nivel de la mucosa oral y tracto digestivo.

Manifestaciones músculo-esqueléticas A nivel osteoarticular, lo más frecuente son las retracciones articulares secundarias a fibrosis (periarticular). En la esclerosis sistémica difusa se observa inflamación de vainas tendinosas en 60% de los casos. Produce roces articulares que se pueden palpar y oír. Se presenta en menos del 10% de los casos de esclerosis sistémica localizada. La artritis es infrecuente.(5, 6) A nivel muscular, la alteración más frecuente es la atrofia por desuso. Se observan 2 formas de miopatía: 1) Inflamatoria, similar a la polimiositis, generalmente al inicio de la enfermedad y sobre todo en la ESD(5) 2) una miopatía por sustitución fibrosa de las miofibrillas con mínima elevación de las enzimas musculares. Octubre 2008 •

en Medicina

Manifestaciones renales, antiguo predictor de mortalidad La crisis renal aguda se presenta en el 1% en las formas limitadas y hasta en el 25% de las difusas. Suele aparecer en temporadas frías. Constituía la principal causa de muerte en la ES antes del empleo de inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA). El principal mecanismo patogénico es el daño endotelial. El vasoespasmo sumado a una lesión vascular establecida determinan hipoperfusión renal. Esto provoca hiperplasia del aparato yuxtaglomerular con aumento en la liberación de renina.(11) La crisis renal se caracteriza por HTA acelerada, insuficiencia renal rápidamente progresiva, hemólisis microangiopática con o sin trombocitopenia. En el sedimento urinario aparecen hematuria y proteinuria. En 10% de los casos puede cursar con cifras normales de presión arterial.(5, 6, 12) Otras manifestaciones renales descritas hasta en un 50% de los casos incluyen: proteinuria (en general no mayor a 2.5 g en 24 horas); hematuria microscópica, cilindros granulosos, etc. La presencia de síndrome nefrótico se vincula al uso de fármacos (d-penicilamina) o más raramente, a amiloidosis secundaria o solapamiento con otra colagenopatía.(13) Manifestaciones respiratorias, índice pronóstico capital El compromiso pulmonar es la principal causa de muerte. Los pacientes pueden presentar enfermedad pulmonar intersticial y/o hipertensión pulmonar. La enfermedad pulmonar intersticial es la manifestación respiratoria más común, siendo más frecuente en la esclerosis sistémica difusa. Se caracteriza clínicamente por disnea de esfuerzo y tos seca, mientras que en la evolución puede aparecer insuficiencia cardíaca derecha. En general, no se acompaña de hipocratismo digital por la presencia de esclerodactilia.(6, 14) En la radiografía de tórax se puede observar un patrón retículo-nodular en ambas bases pulmonares. En la tomografía de alta resolución existen áreas en vidrio deslustrado -alveolitis- (Fig 3), imágenes retículo-nodulares, pulmón en panal de abejas, etc. Las lesiones predominan en el sector inferior y periférico de ambos campos pulmonares. El estudio funcional respiratorio demuestra un patrón restrictivo. Existe descenso en la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO). Al inicio de la enfermedad la hipoxemia está presente al esfuerzo y durante el sueño, mientras que en etapas avanzadas aparece ya en el reposo.(15) La hipertensión pulmonar tiene una prevalencia entre 10 a 15% en la esclerosis sistémica locali129


Esclerosis sistémica

FARMANUARIO WEB

zada y es más frecuente que en la esclerosis sistémica difusa.(16) Se caracteriza por disnea intensa rápidamente progresiva en ausencia de afectación del parénquima pulmonar.(5) Su presencia es de mal pronóstico. Otras manifestaciones descritas son: neumonia por aspiración secundaria a reflujo gastroesofágico, neumotórax espontáneo, hemorragia pulmonar difusa, etc.(6) El compromiso pleural es poco frecuente. Existen autores que plantean la asociación con el adenocarcinoma bronquial y el carcinoma bronquioloalveolar en pacientes con ES.(4, 17)

Manifestaciones cardíacas Las alteraciones cardíacas son frecuentes y en su mayoría asintomáticas. Pueden aparecer insuficiencia cardíaca, arritmias (con elevada mortalidad), miocarditis, pericarditis y fibrosis miocárdica. Se han descrito casos de infarto de miocardio con coronarias sanas. En su etiopatogenia se implican nuevamente el vasoespasmo junto con alteraciones de la pared vascular. La necrosis en banda secundaria a episodios de isquemia-reperfusión es característica.(1) La afectación cardíaca es más frecuente en la esclerosis sistémica difusa y constituye un elemento de mal pronóstico cuando se hace clínicamente manifiesta. Manifestaciones digestivas El compromiso esofágico se caracteriza por la afección motora de su tercio distal, que se expresa como disfagia, principalmente para sólidos. La afección del esfínter esofágico inferior trae como consecuencia la aparición de reflujo gastroesofágico y sus complicaciones (esofagitis, esófago de Barret, adenocarcinoma esofágico). La presencia de telangiectasias a nivel gástrico puede dar origen a sangrados digestivos. La fibrosis duodenal y el sobrecrecimiento bacteriano pueden determinar un síndrome malabsortivo. Se describen también: neumatosis intestinal (entrada de aire en la pared intestinal que puede llevar a un "neumoperitoneo médico"); divertículos colónicos, etc.(6) La cirrosis biliar primaria se puede asociar en un 17% de los casos a la esclerosis sistémica localizada. Su presencia es un elemento de mal pronóstico. (5, 6) Manifestaciones neurológicas No existe compromiso del sistema nervioso central. Se describen neuropatías por atrapamiento (síndrome del túnel carpiano), neuralgia del trigémino, disfunción autonómica (impotencia).(2, 4) Octubre 2008 •

en Medicina

Alveolitis en un paciente con esclerosis sistémica

Figura 3

Manifestaciones hematológicas La anemia es multifactorial: inflamatoria crónica; ferropénica por pérdidas digestivas y/o malabsorción; megaloblástica por déficit de vitamina B12 y/o ácido fólico por proliferación bacteriana excesiva a nivel intestinal; hemolítica microangiopática (determinada por el depósito intravascular de fibrina en arteriolas renales).(2) Otras manifestaciones Se destacan el síndrome seco (20-30%) por fibrosis o infiltración linfocitaria (Síndrome de Sjögren asociado), hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis de Hashimoto.(1, 2) Diagnóstico El disgnóstico de la esclerósis sistémica es clínico. Existen criterios mayores y menores definidos por el American College of Rheumatology (ACR) en 1980 (cuadro3).(3) Estos criterios presentan una sensibilidad de 97% y una especificidad de 99%. Para el diagnóstico se requiere la presencia de un criterio mayor o de dos menores. Se objeta que estos criterios definidos con fines de investigación no contemplan la presencia del fenómeno de Raynaud y anticuerpos característicos.(5) Muchos enfermos con diagnóstico clínico de ES no cumplen con estos criterios. Sin embargo, en estos casos el diagnóstico se fundamenta por la forma clínica de presentación, la capilaroscopía y la presencia de anticuerpos característicos.(1) Paraclínica En más de un 90% de los casos se detecta la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA), cuyos patrones típicos son: homogéneo, moteado y 131


Esclerosis sistémica

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zada y es más frecuente que en la esclerosis sistémica difusa.(16) Se caracteriza por disnea intensa rápidamente progresiva en ausencia de afectación del parénquima pulmonar.(5) Su presencia es de mal pronóstico. Otras manifestaciones descritas son: neumonia por aspiración secundaria a reflujo gastroesofágico, neumotórax espontáneo, hemorragia pulmonar difusa, etc.(6) El compromiso pleural es poco frecuente. Existen autores que plantean la asociación con el adenocarcinoma bronquial y el carcinoma bronquioloalveolar en pacientes con ES.(4, 17)

Manifestaciones cardíacas Las alteraciones cardíacas son frecuentes y en su mayoría asintomáticas. Pueden aparecer insuficiencia cardíaca, arritmias (con elevada mortalidad), miocarditis, pericarditis y fibrosis miocárdica. Se han descrito casos de infarto de miocardio con coronarias sanas. En su etiopatogenia se implican nuevamente el vasoespasmo junto con alteraciones de la pared vascular. La necrosis en banda secundaria a episodios de isquemia-reperfusión es característica.(1) La afectación cardíaca es más frecuente en la esclerosis sistémica difusa y constituye un elemento de mal pronóstico cuando se hace clínicamente manifiesta. Manifestaciones digestivas El compromiso esofágico se caracteriza por la afección motora de su tercio distal, que se expresa como disfagia, principalmente para sólidos. La afección del esfínter esofágico inferior trae como consecuencia la aparición de reflujo gastroesofágico y sus complicaciones (esofagitis, esófago de Barret, adenocarcinoma esofágico). La presencia de telangiectasias a nivel gástrico puede dar origen a sangrados digestivos. La fibrosis duodenal y el sobrecrecimiento bacteriano pueden determinar un síndrome malabsortivo. Se describen también: neumatosis intestinal (entrada de aire en la pared intestinal que puede llevar a un "neumoperitoneo médico"); divertículos colónicos, etc.(6) La cirrosis biliar primaria se puede asociar en un 17% de los casos a la esclerosis sistémica localizada. Su presencia es un elemento de mal pronóstico. (5, 6) Manifestaciones neurológicas No existe compromiso del sistema nervioso central. Se describen neuropatías por atrapamiento (síndrome del túnel carpiano), neuralgia del trigémino, disfunción autonómica (impotencia).(2, 4) Octubre 2008 •

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Alveolitis en un paciente con esclerosis sistémica

Figura 3

Manifestaciones hematológicas La anemia es multifactorial: inflamatoria crónica; ferropénica por pérdidas digestivas y/o malabsorción; megaloblástica por déficit de vitamina B12 y/o ácido fólico por proliferación bacteriana excesiva a nivel intestinal; hemolítica microangiopática (determinada por el depósito intravascular de fibrina en arteriolas renales).(2) Otras manifestaciones Se destacan el síndrome seco (20-30%) por fibrosis o infiltración linfocitaria (Síndrome de Sjögren asociado), hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis de Hashimoto.(1, 2) Diagnóstico El disgnóstico de la esclerósis sistémica es clínico. Existen criterios mayores y menores definidos por el American College of Rheumatology (ACR) en 1980 (cuadro3).(3) Estos criterios presentan una sensibilidad de 97% y una especificidad de 99%. Para el diagnóstico se requiere la presencia de un criterio mayor o de dos menores. Se objeta que estos criterios definidos con fines de investigación no contemplan la presencia del fenómeno de Raynaud y anticuerpos característicos.(5) Muchos enfermos con diagnóstico clínico de ES no cumplen con estos criterios. Sin embargo, en estos casos el diagnóstico se fundamenta por la forma clínica de presentación, la capilaroscopía y la presencia de anticuerpos característicos.(1) Paraclínica En más de un 90% de los casos se detecta la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA), cuyos patrones típicos son: homogéneo, moteado y 131


FACAL J, MACIEL G, CONSANI S

Criterios diagnósticos del ACR Criterios mayores:

Esclerodermia proximal a las articulaciones metacarpo-falángicas en manos o metatarso-falángicas en pies.

Criterios menores: Esclerodactilia

Cicatrices digitales puntiformes Fibrosis pulmonar bibasal Cuadro 3

nucleolar. El factor reumatoideo está presente en aproximadamente 25-30% de los casos. Los anticuerpos orientadores a esclerosis sistémica son: anticentrómero y anti DNA-topoisomerasa I o anti SCL-70. Los primeros están presentes en el 50-96% de los casos con esclerosis sistémica localizada y en menos del 10% de la esclerosis sistémica difusa.(4) Los segundos se encuentran en el 30-70% de las esclerosis sistémica difusa.(3) En el proteinograma electroforético se puede constatar hipergamaglobulinemia policlonal. Se ha descrito la presencia de otros anticuerpos en la ES pero no están disponibles en la práctica habitual de laboratorio. (Cuadro 4) Otros exámenes paraclínicos se solicitan en función del balance lesional establecido a través de la historia clínica. El compromiso digestivo se valora mediante tránsito esofagogastroduodenal contrastado, manometría esofágica, monitorización del pH esofágico, etc. El compromiso respiratorio se evalúa mediante TAC de tórax de alta resolución, prueba de difusión del monóxido de carbono, test de la marcha, etc. El compromiso cardíaco se estudia mediante electrocardiograma, ecocardiograma y estudio Holter. Anticuerpos en la esclerosis sistémica Anticentrómero

Antinucleolares:

ARN polimerasa I Fibrilarina

ARN nucleolar

PM-Scl (S. de overlap)

Antitopoisomerasa

Antitopoisomerasa (anti Scl-70)

Antiribonucleoproteína Anticolágeno

Colágeno tipo I y IV

Antilaminina

Cuadro 4 132

Y COL.

Esclerosis sistémica

Tratamiento Es esencialmente sintomático. En la afectación cutánea hay que disminuir la sequedad de la piel empleando hidratantes locales. En el estadio edematoso se puede emplear prednisona 0.5 mg/kg de peso/día. La terapia gravitacional puede ofrecer beneficios en algunos casos con manifestaciones cutáneas tempranas. Una vez establecida la fibrosis se puede emplear la D-penicilamina. La calcinosis puede requerir microcirugía, en casos leves se ha propuesto el uso de diltiazem con resultados dudosos.(2, 4, 5) Frente a la presencia del fenómeno de Raynaud se debe evitar la exposición al frío, tabaquismo, fármacos vasoconstrictores (ß-bloqueantes, ergotamínicos). El tratamiento farmacológico consiste en el empleo de calcioantagonistas como nifedipina y diltiazem (este último sólo ha demostrado beneficio en caso del fenómeno de Raynaud primario). Se puede usar en forma tópica la pasta de nitroglicerina. La pentoxifilina podría mejorar la perfusión al aumentar la deformabilidad eritrocitaria. En caso de fracaso de estos fármacos se puede añadir doxazosina (bloqueante α1 adrenérgico). Otros fármacos que han mostrado beneficios son sildenafil y losartán.(2, 19, 21, 24) Si existe isquemia crítica se recomienda el uso de análogos de las prostaciclinas (Iloprost). El bosentan (antagonista no selectivo de los receptores de endotelina) mejoraría la resolución de las úlceras digitales.(1, 4, 5, 22, 23) Otras medidas no farmacológicas consisten en: bloqueo anestésico del ganglio estrellado, simpatectomía quirúrgica.(1, 2) A nivel articular las artralgias, artritis y tenosinovitis se tratan con antiinflamatorios no esteroideos. De presentar miositis se indica prednisona 1mg/ kg peso/día.(4, 5) En la esfera renal se deben evitar probables factores agravantes (depleciones de volumen, uso no justificado de corticoides, etc). El diagnóstico y tratamiento precoz e intensivo de la hipertensión arterial es fundamental. Los inhibidores de la convertasa de angiotensina son los fármacos de elección y han cambiado la historia de ésta enfermedad. También están indicados en la crisis renal normotensiva.(4, 12) La asociación de ciclofosfamida y prednisona está indicada en la fase inflamatoria de la enfermedad pulmonar intersticial (alveolitis). En la etapa de fibrosis establecida el tratamiento será sinOctubre 2008 •

en Medicina

tomático. La única medida curativa en estos casos es el transplante pulmonar.(5, 13, 15) En caso de presentar hipertensión pulmonar se puede utilizar sildenafil, calcioantagonistas, prostaciclinas, bosentan, etc.(1, 2, 4) Se recomienda la anticoagulación de todos los pacientes con hipertensión pulmonar, si no existen contraindicaciones.(1) El tratamiento del reflujo gastro-esofágico se basa en medidas higiénico dietéticas (elevación de cabecera de la cama, evitar comidas copiosas antes de adoptar el decúbito, etc.) y medidas farmacológicas (inhibidores de la bomba de protones asociados a proquinéticos).(4) Si existe sobrecrecimiento bacteriano se podrán emplear antibióticos como doxicilina, metronidazol,etc.(1)

Evolución y pronóstico La afección visceral en la esclerosis sistémica difusa se presenta en general, en los cinco primeros años, con una evolución posterior más estable; incluso puede existir una mejoría del compromi-

1. Fonollosa V, Simeón C, Vilardell M. Esclerosis sistémica. En: Ramos M, García Carrasco M, Gómez de SalazarJ, et at. Enfermedades autoinmunes sistémicas y reumatológicas. Masson, 2005,7:117-124. 2. Bruce C. Gilliland. Esclerosis sistémica. En: Braunwald E, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson J. Harrison Principios de Medicina Interna. McGrawHill.Vol II. 15va Ed. 2001, 313:2266-2277. 3. Carreira Delgado PE, Esclerosis sistémica y síndromes esclerodermiformes. En: Blanco F, Carreira P, Mola E, Mulero J, Navarro F, Olivé A, et at. Manual SER de las Enfermedades Reumáticas. Editorial Médica Panamericana. 4taed 2004, 41:213-219. 4. Seibol J. Esclerodermia. En: Harris E, Budd R, Genovese M, Firestein G, Sergent J, Sledge C. Kelley, Tratado de Reumatología. Elsevier. Vol II, 7ma Ed.2006, 79:1293-1322. 5. Jiménez S, Herrero C, Font J. Esclerosis sistémica difusa. En: Enfermedades sistémicas autoinmunes. Jano 2003; LXV:13231340. 6. Jiménez S, Aguiló Mir S, Delgado G, Font Franco J. Esclerosis sistémica. Medicine 2005; 9(30):1953-1964. 7. amzi S, Vinay K, Tucker. Trastornos de la inmunidad.En: Robbins, Patología estructural y funcional. McGraw-Hill-Interamericana, 2000,6ta Ed.7:201-276. 8. Navarro C., Bustos ML. Esclerosis sistémica, Etiopatogenia. Nuevos conceptos. Rheumatol Clin. 2006; 2 supl 3:S6-9. 9. Flavahan N, Flavahan S, Sarabini M, Chotani M. The vasculopathy of Raynaud´s phenomenon and scleroderma. Rheum Dis Clin N Octubre 2008 •

so cutáneo, con persistencia de la esclerodactilia y de las contracturas en flexión.(2) La esclerosis sistémica localizada tiene un mejor pronóstico, excepto en los casos en que desarrolle hipertensión pulmonar o asocie cáncer bronco-pulmonar. La sobrevida es menor que en la población general, con tasas de supervivencia a los 5 años de alrededor del 70% y a los 10 años del 55% para la esclerosis sistémica difusa. En la esclerosis sistémica localizada, la sobrevida evidentemente es mayor, 90% y 75%, respectivamente. (1, 2) En los últimos tiempos, el Grupo Europeo de Estudio de la Esclerodermia ha desarrollado esquemas con puntajes que miden el índice de actividad de la enfermedad, que valoran el compromiso a nivel dérmico, vascular, articular y de corazón y pulmón.(26) También existen escalas que miden el daño estructural.(27) La evaluación de la calidad de vida debería formar parte en la valoración integral de estos enfermos. Para ello el HAQ ha demostrado ser un instrumento útil.

Bibliografía

Am 2003; 29:275-291. 10.Alayon C., De Anda G., Magga D., Gargiulo E., Amor F., Mendez E. La capilaroscopía en los acrosíndromes vasculares. Arch Med Int 2003; XXV; 2-3: 59-63. 11.Jara LJ, Barrera A. Afección renal en la esclerosis sistémica. Esclerosis sistémica. Rheumatol Clin.2006;2 supl 3:S20-3. 12.Steen V, MD. Scleroderma renal crisis. Rheum Dis Clin N Am. 2003; 29:315-333. 13. Velloso ML, Rodríguez S, Gonzales P, Mayordomo L, Rejón E, Fernández J, et at. Síndrome nefrótico en la esclerodermia. Casos clínicos. Rheumatol Clin. 2007;3(6):270272. 14.Navarro C. Afección renal en la esclerosis sistémica. Alveolitis, fibrosis e hipertensión arterial pulmonar. Esclerosis sistémica. Rheumatol Clin 2006; 2 Supl 3:S16-9. 15.Meerovich E, Curbelo P. Enfermedad intersticial difusa en las enfermedades del tejido conectivo. Meerovich E. Temas de neumología II. FEFMUR , 2006; 4:39-47. 16.Denton C, Black C. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Rheum Dis Clin N Am 2003; 29:335-349. 17.Juliá G, Rodríguez F. Afecciones respiratorias en las enfermedades del tejido conectivo. En: Cabrera P, Rodríguez de Castro F. Manual de Enfermedades Respiratorias.2da Ed 2005; 27:449-459. 18.Jiménez J, Sabio J, García A, Guzmán M. Inmunosupresores e inmunomoduladores(II). En: Ramos M, García Carrasco M, Gómez de Salazar J, et at. Enfermedades autoinmunes sistémicas y reumatolológicas. Masson 2005; 61:819-833.

en Medicina

19. Quintana M, Iglesias A, Restrepo JF. Tratamiento de la esclerosis sistémica. Evidencia actual. Revista Colombiana de Reumatología. 2005; 12(4):350-361. 20.Clement PJ., Furst DE, Wong Wong WK, et al. Hight-dose versus low-dose D-penicilamina in early diffuse systemic sclerosis: analysis of two year, double-blind, controlled clinical trial. Arthritis Rheum 1999; 42:1194-1203. 21.Lin A, Clements P, Furst D. Update on disease-modifying antirheumatic drugs in treatment of systemic sclerosis. Rheum Dis Clin N Am 2003; 29: 409-426. 22.Medrano G, Vera-Lastra O, Jara L. Tratamiento de la esclerosis sistémica. Esclerosis sistémica. Rheumatol Clin. 2006; 2 supl 3:S42-5. 23.Pérez Alva J, García Carrasco M, Galarza C, Arce A. Fármacos vasodilatadores en las enfermedades autoinmunes sistémicas. En: Ramos M, García Carrasco M, Gómez de Slazar J, et at. Enfermedades autoinmunes sistémicas y reumatológicas. Masson, 2005; 63:844-856. 25.Laxera RM, Zulian F. Localized scleroderma. Curr Opin Rheumatol 2006;18:606–613. 26.Valentini G, Della Rosa A, Bombardieri S, et al. European multicentre study to define disease activity criteria for systemic sclerosis. II. Identification of disease activity variables and development of preliminary indexes. Ann Rheum Dis. 2001;60:592-8. 27.Medsger TA Jr, Silman AJ, Steen VD, et al. A disease severity scale for systemic sclerosis: development and testing. J Rheumatol. 1999;26:2159-2167. 133


FACAL J, MACIEL G, CONSANI S

Criterios diagnósticos del ACR Criterios mayores:

Esclerodermia proximal a las articulaciones metacarpo-falángicas en manos o metatarso-falángicas en pies.

Criterios menores: Esclerodactilia

Cicatrices digitales puntiformes Fibrosis pulmonar bibasal Cuadro 3

nucleolar. El factor reumatoideo está presente en aproximadamente 25-30% de los casos. Los anticuerpos orientadores a esclerosis sistémica son: anticentrómero y anti DNA-topoisomerasa I o anti SCL-70. Los primeros están presentes en el 50-96% de los casos con esclerosis sistémica localizada y en menos del 10% de la esclerosis sistémica difusa.(4) Los segundos se encuentran en el 30-70% de las esclerosis sistémica difusa.(3) En el proteinograma electroforético se puede constatar hipergamaglobulinemia policlonal. Se ha descrito la presencia de otros anticuerpos en la ES pero no están disponibles en la práctica habitual de laboratorio. (Cuadro 4) Otros exámenes paraclínicos se solicitan en función del balance lesional establecido a través de la historia clínica. El compromiso digestivo se valora mediante tránsito esofagogastroduodenal contrastado, manometría esofágica, monitorización del pH esofágico, etc. El compromiso respiratorio se evalúa mediante TAC de tórax de alta resolución, prueba de difusión del monóxido de carbono, test de la marcha, etc. El compromiso cardíaco se estudia mediante electrocardiograma, ecocardiograma y estudio Holter. Anticuerpos en la esclerosis sistémica Anticentrómero

Antinucleolares:

ARN polimerasa I Fibrilarina

ARN nucleolar

PM-Scl (S. de overlap)

Antitopoisomerasa

Antitopoisomerasa (anti Scl-70)

Antiribonucleoproteína Anticolágeno

Colágeno tipo I y IV

Antilaminina

Cuadro 4 132

Y COL.

Esclerosis sistémica

Tratamiento Es esencialmente sintomático. En la afectación cutánea hay que disminuir la sequedad de la piel empleando hidratantes locales. En el estadio edematoso se puede emplear prednisona 0.5 mg/kg de peso/día. La terapia gravitacional puede ofrecer beneficios en algunos casos con manifestaciones cutáneas tempranas. Una vez establecida la fibrosis se puede emplear la D-penicilamina. La calcinosis puede requerir microcirugía, en casos leves se ha propuesto el uso de diltiazem con resultados dudosos.(2, 4, 5) Frente a la presencia del fenómeno de Raynaud se debe evitar la exposición al frío, tabaquismo, fármacos vasoconstrictores (ß-bloqueantes, ergotamínicos). El tratamiento farmacológico consiste en el empleo de calcioantagonistas como nifedipina y diltiazem (este último sólo ha demostrado beneficio en caso del fenómeno de Raynaud primario). Se puede usar en forma tópica la pasta de nitroglicerina. La pentoxifilina podría mejorar la perfusión al aumentar la deformabilidad eritrocitaria. En caso de fracaso de estos fármacos se puede añadir doxazosina (bloqueante α1 adrenérgico). Otros fármacos que han mostrado beneficios son sildenafil y losartán.(2, 19, 21, 24) Si existe isquemia crítica se recomienda el uso de análogos de las prostaciclinas (Iloprost). El bosentan (antagonista no selectivo de los receptores de endotelina) mejoraría la resolución de las úlceras digitales.(1, 4, 5, 22, 23) Otras medidas no farmacológicas consisten en: bloqueo anestésico del ganglio estrellado, simpatectomía quirúrgica.(1, 2) A nivel articular las artralgias, artritis y tenosinovitis se tratan con antiinflamatorios no esteroideos. De presentar miositis se indica prednisona 1mg/ kg peso/día.(4, 5) En la esfera renal se deben evitar probables factores agravantes (depleciones de volumen, uso no justificado de corticoides, etc). El diagnóstico y tratamiento precoz e intensivo de la hipertensión arterial es fundamental. Los inhibidores de la convertasa de angiotensina son los fármacos de elección y han cambiado la historia de ésta enfermedad. También están indicados en la crisis renal normotensiva.(4, 12) La asociación de ciclofosfamida y prednisona está indicada en la fase inflamatoria de la enfermedad pulmonar intersticial (alveolitis). En la etapa de fibrosis establecida el tratamiento será sinOctubre 2008 •

en Medicina

tomático. La única medida curativa en estos casos es el transplante pulmonar.(5, 13, 15) En caso de presentar hipertensión pulmonar se puede utilizar sildenafil, calcioantagonistas, prostaciclinas, bosentan, etc.(1, 2, 4) Se recomienda la anticoagulación de todos los pacientes con hipertensión pulmonar, si no existen contraindicaciones.(1) El tratamiento del reflujo gastro-esofágico se basa en medidas higiénico dietéticas (elevación de cabecera de la cama, evitar comidas copiosas antes de adoptar el decúbito, etc.) y medidas farmacológicas (inhibidores de la bomba de protones asociados a proquinéticos).(4) Si existe sobrecrecimiento bacteriano se podrán emplear antibióticos como doxicilina, metronidazol,etc.(1)

Evolución y pronóstico La afección visceral en la esclerosis sistémica difusa se presenta en general, en los cinco primeros años, con una evolución posterior más estable; incluso puede existir una mejoría del compromi-

1. Fonollosa V, Simeón C, Vilardell M. Esclerosis sistémica. En: Ramos M, García Carrasco M, Gómez de SalazarJ, et at. Enfermedades autoinmunes sistémicas y reumatológicas. Masson, 2005,7:117-124. 2. Bruce C. Gilliland. Esclerosis sistémica. En: Braunwald E, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson J. Harrison Principios de Medicina Interna. McGrawHill.Vol II. 15va Ed. 2001, 313:2266-2277. 3. Carreira Delgado PE, Esclerosis sistémica y síndromes esclerodermiformes. En: Blanco F, Carreira P, Mola E, Mulero J, Navarro F, Olivé A, et at. Manual SER de las Enfermedades Reumáticas. Editorial Médica Panamericana. 4taed 2004, 41:213-219. 4. Seibol J. Esclerodermia. En: Harris E, Budd R, Genovese M, Firestein G, Sergent J, Sledge C. Kelley, Tratado de Reumatología. Elsevier. Vol II, 7ma Ed.2006, 79:1293-1322. 5. Jiménez S, Herrero C, Font J. Esclerosis sistémica difusa. En: Enfermedades sistémicas autoinmunes. Jano 2003; LXV:13231340. 6. Jiménez S, Aguiló Mir S, Delgado G, Font Franco J. Esclerosis sistémica. Medicine 2005; 9(30):1953-1964. 7. amzi S, Vinay K, Tucker. Trastornos de la inmunidad.En: Robbins, Patología estructural y funcional. McGraw-Hill-Interamericana, 2000,6ta Ed.7:201-276. 8. Navarro C., Bustos ML. Esclerosis sistémica, Etiopatogenia. Nuevos conceptos. Rheumatol Clin. 2006; 2 supl 3:S6-9. 9. Flavahan N, Flavahan S, Sarabini M, Chotani M. The vasculopathy of Raynaud´s phenomenon and scleroderma. Rheum Dis Clin N Octubre 2008 •

so cutáneo, con persistencia de la esclerodactilia y de las contracturas en flexión.(2) La esclerosis sistémica localizada tiene un mejor pronóstico, excepto en los casos en que desarrolle hipertensión pulmonar o asocie cáncer bronco-pulmonar. La sobrevida es menor que en la población general, con tasas de supervivencia a los 5 años de alrededor del 70% y a los 10 años del 55% para la esclerosis sistémica difusa. En la esclerosis sistémica localizada, la sobrevida evidentemente es mayor, 90% y 75%, respectivamente. (1, 2) En los últimos tiempos, el Grupo Europeo de Estudio de la Esclerodermia ha desarrollado esquemas con puntajes que miden el índice de actividad de la enfermedad, que valoran el compromiso a nivel dérmico, vascular, articular y de corazón y pulmón.(26) También existen escalas que miden el daño estructural.(27) La evaluación de la calidad de vida debería formar parte en la valoración integral de estos enfermos. Para ello el HAQ ha demostrado ser un instrumento útil.

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19. Quintana M, Iglesias A, Restrepo JF. Tratamiento de la esclerosis sistémica. Evidencia actual. Revista Colombiana de Reumatología. 2005; 12(4):350-361. 20.Clement PJ., Furst DE, Wong Wong WK, et al. Hight-dose versus low-dose D-penicilamina in early diffuse systemic sclerosis: analysis of two year, double-blind, controlled clinical trial. Arthritis Rheum 1999; 42:1194-1203. 21.Lin A, Clements P, Furst D. Update on disease-modifying antirheumatic drugs in treatment of systemic sclerosis. Rheum Dis Clin N Am 2003; 29: 409-426. 22.Medrano G, Vera-Lastra O, Jara L. Tratamiento de la esclerosis sistémica. Esclerosis sistémica. Rheumatol Clin. 2006; 2 supl 3:S42-5. 23.Pérez Alva J, García Carrasco M, Galarza C, Arce A. Fármacos vasodilatadores en las enfermedades autoinmunes sistémicas. En: Ramos M, García Carrasco M, Gómez de Slazar J, et at. Enfermedades autoinmunes sistémicas y reumatológicas. Masson, 2005; 63:844-856. 25.Laxera RM, Zulian F. Localized scleroderma. Curr Opin Rheumatol 2006;18:606–613. 26.Valentini G, Della Rosa A, Bombardieri S, et al. European multicentre study to define disease activity criteria for systemic sclerosis. II. Identification of disease activity variables and development of preliminary indexes. Ann Rheum Dis. 2001;60:592-8. 27.Medsger TA Jr, Silman AJ, Steen VD, et al. A disease severity scale for systemic sclerosis: development and testing. J Rheumatol. 1999;26:2159-2167. 133


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Actualización en acné

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– consideraciones prácticas – Dra. Josefina OLIVERA

• El acné es una enfermedad muy frecuente. Afecta, en algún momento de la vida al 80 a 85% de las personas entre 15 y 25 años. En algunos casos, puede llegar a los 45 años. • Se define como una afección del folículo pilosebáceo (FPS), que se caracteriza por la presencia de tapones queratósicos en los poros foliculares llamados comedones. • Puede variar en su presentación desde formas leves como el acné comedoniano a formas graves como el acné fulminans. • El acné vulgar es un cuadro polimorfo, con lesiones en distintas etapas evolutivas cuya lesión elemental es el comedón. Patogénesis

Para lograr la mejoría y posterior curación del acné con la mínima cantidad de secuelas, es necesario conocer la patogénesis y realizar un tratamiento que implique cada uno de los factores involucrados. -Hiperproliferación ductal. La lesión primaria es el microcomedón que se forma por obstrucción del poro de desembocadura del folículo. Esta obstrucción se debe a hiperqueratosis del infrainfundíbulo, que es la parte intradérmica del conducto folicular. Los andrógenos iniciarían la hiperproliferación de las células del infrainfundíbulo del folículo. -Producción aumentada de sebo por la glándula sebácea es debida a la acción androgénica de los esteroides suprarrenales. Estas producen el sulfato dehidroepiandrosterona S-DHEA que por acción de varias enzimas dehidrogenasas, presentes en el folículo pilosebáceo, termina en testosterona y su forma más activa la dihidro-testosterona. -Colonización bacteriana por Propionibacterium acnes del FPS. Estos poseen lipasas que desdoblan

Dermatóloga

los triglicéridos del sebo en glicerol y ácidos grasos libres, que difunden a través de la pared infundibular a la dermis provocando gran inflamación que se propaga a los folículos cercanos. -Respuesta inflamatoria del huésped, no inmune e inmunológica, celular y humoral. Existen depósitos de complemento e inmunoglobulinas en los vasos de la dermis cercanos a lesiones de acné. Los linfocitos presentan reacciones contra antígenos del P. acnes. -Neuropéptidos. La exacerbación de lesiones luego de estrés emocional plantea la mediación de neuropéptidos como la sustancia P que actúa en el FPS e induce la expresión de una endopeptidasa neutra que degrada neuropéptidos.

Dieta y Acné

En cuanto al valor patogénico de la dieta en el acné, la evidencia científica ha hecho variar los conceptos de que la dieta no influye en el acné. Hace 30 años hubo estudios serios que no encontraron una variación del acné entre quienes recibieron choco-

SPEFAR CORTIFAR

Octubre 2008 •

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– consideraciones prácticas – Dra. Josefina OLIVERA

• El acné es una enfermedad muy frecuente. Afecta, en algún momento de la vida al 80 a 85% de las personas entre 15 y 25 años. En algunos casos, puede llegar a los 45 años. • Se define como una afección del folículo pilosebáceo (FPS), que se caracteriza por la presencia de tapones queratósicos en los poros foliculares llamados comedones. • Puede variar en su presentación desde formas leves como el acné comedoniano a formas graves como el acné fulminans. • El acné vulgar es un cuadro polimorfo, con lesiones en distintas etapas evolutivas cuya lesión elemental es el comedón. Patogénesis

Para lograr la mejoría y posterior curación del acné con la mínima cantidad de secuelas, es necesario conocer la patogénesis y realizar un tratamiento que implique cada uno de los factores involucrados. -Hiperproliferación ductal. La lesión primaria es el microcomedón que se forma por obstrucción del poro de desembocadura del folículo. Esta obstrucción se debe a hiperqueratosis del infrainfundíbulo, que es la parte intradérmica del conducto folicular. Los andrógenos iniciarían la hiperproliferación de las células del infrainfundíbulo del folículo. -Producción aumentada de sebo por la glándula sebácea es debida a la acción androgénica de los esteroides suprarrenales. Estas producen el sulfato dehidroepiandrosterona S-DHEA que por acción de varias enzimas dehidrogenasas, presentes en el folículo pilosebáceo, termina en testosterona y su forma más activa la dihidro-testosterona. -Colonización bacteriana por Propionibacterium acnes del FPS. Estos poseen lipasas que desdoblan

Dermatóloga

los triglicéridos del sebo en glicerol y ácidos grasos libres, que difunden a través de la pared infundibular a la dermis provocando gran inflamación que se propaga a los folículos cercanos. -Respuesta inflamatoria del huésped, no inmune e inmunológica, celular y humoral. Existen depósitos de complemento e inmunoglobulinas en los vasos de la dermis cercanos a lesiones de acné. Los linfocitos presentan reacciones contra antígenos del P. acnes. -Neuropéptidos. La exacerbación de lesiones luego de estrés emocional plantea la mediación de neuropéptidos como la sustancia P que actúa en el FPS e induce la expresión de una endopeptidasa neutra que degrada neuropéptidos.

Dieta y Acné

En cuanto al valor patogénico de la dieta en el acné, la evidencia científica ha hecho variar los conceptos de que la dieta no influye en el acné. Hace 30 años hubo estudios serios que no encontraron una variación del acné entre quienes recibieron choco-

SPEFAR CORTIFAR

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OLIVERA J

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DERMUR KIMULLEN

late y barras sin chocolate. Esto fue interpretado como que la ingesta de chocolate y la dieta en general no influía en el acné. Actualmente existe una revisión por parte de autores y muchos artículos publicados referentes a la dieta y el acné. En el 2002, Cordain y cols observaron la ausencia de acné en poblaciones no occidentalizadas estudiadas en Paraguay y Nueva Guinea y desarrollaron la hipótesis de que la ausencia de acné podría estar en relación con la baja cantidad de glúcidos en su dieta. La “low glycemic-load theory” postula que alimentos con alto contenido en glúcidos, llevan a una hiperinsulinemia, pero también pueden determinar un incremento en las concentraciones plasmáticas de insulin like grow factor (IGF-1). El IGF-1 libre puede promover el acné induciendo hiperqueratosis e hiperplasia epidérmica folicular que es el paso inicial de la obstrucción folicular. Además la insulina puede estimular a los andrógenos, reconocido factor en el aumento de la producción de sebo. Estudios de Kaymak y cols demostraron que pacientes con acné tienen un aumento del IGF-1 sérico y cantidades disminuidas de la proteína transportadora de IGF-1 (IGFBP) en relación a los controles. La dieta pobre en glúcidos durante 12 semanas bajó los niveles séricos de IGF-1 y aumentó los de IGFBP. Todo esto es avalado por la clínica, donde pacientes con ovario poliquístico y acné o resistencia a la insulina y acné han mejorado el cuadro cutáneo cuan138

do se les medica con metformina. Existe una intrincada vía que involucra andrógenos, insulina y IGF1 que provoca un feedback positivo creando un círculo vicioso. En cuanto a la leche y lácteos, se están realizando estudios que dan resultados similares a los obtenidos con la dieta rica en glúcidos. Sumado a esto existen estudios que postulan que la leche contiene hormonas endógenas, como estrógenos, andrógenos (DHEA-S, DHT) y moléculas bioactivas como glucocorticoides y IGF-1 que podrían afectar la unidad pilosebácea. El yodo también exacerba el acné, hay leches enriquecidas en yodo y sal yodada para los alimentos. A pesar de que estos estudios no refieren el componente genético, resulta claro en clínica la influencia de la historia de acné en los padres.

Clasificación

• Acné comedónico (no inflamatorio) • Acné pápulo-pustuloso: - Leve, con escasas pápulas y pústulas - Moderado, más pápulo pústulas y escasos nódulos - Severo: nódulo-quístico, conglobata y fulminans Existen numerosas variantes: Acné excoriado, por cosméticos, mecánico o friccional, ocupacional, inducido por fármacos. Octubre 2008 •

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late y barras sin chocolate. Esto fue interpretado como que la ingesta de chocolate y la dieta en general no influía en el acné. Actualmente existe una revisión por parte de autores y muchos artículos publicados referentes a la dieta y el acné. En el 2002, Cordain y cols observaron la ausencia de acné en poblaciones no occidentalizadas estudiadas en Paraguay y Nueva Guinea y desarrollaron la hipótesis de que la ausencia de acné podría estar en relación con la baja cantidad de glúcidos en su dieta. La “low glycemic-load theory” postula que alimentos con alto contenido en glúcidos, llevan a una hiperinsulinemia, pero también pueden determinar un incremento en las concentraciones plasmáticas de insulin like grow factor (IGF-1). El IGF-1 libre puede promover el acné induciendo hiperqueratosis e hiperplasia epidérmica folicular que es el paso inicial de la obstrucción folicular. Además la insulina puede estimular a los andrógenos, reconocido factor en el aumento de la producción de sebo. Estudios de Kaymak y cols demostraron que pacientes con acné tienen un aumento del IGF-1 sérico y cantidades disminuidas de la proteína transportadora de IGF-1 (IGFBP) en relación a los controles. La dieta pobre en glúcidos durante 12 semanas bajó los niveles séricos de IGF-1 y aumentó los de IGFBP. Todo esto es avalado por la clínica, donde pacientes con ovario poliquístico y acné o resistencia a la insulina y acné han mejorado el cuadro cutáneo cuan138

do se les medica con metformina. Existe una intrincada vía que involucra andrógenos, insulina y IGF1 que provoca un feedback positivo creando un círculo vicioso. En cuanto a la leche y lácteos, se están realizando estudios que dan resultados similares a los obtenidos con la dieta rica en glúcidos. Sumado a esto existen estudios que postulan que la leche contiene hormonas endógenas, como estrógenos, andrógenos (DHEA-S, DHT) y moléculas bioactivas como glucocorticoides y IGF-1 que podrían afectar la unidad pilosebácea. El yodo también exacerba el acné, hay leches enriquecidas en yodo y sal yodada para los alimentos. A pesar de que estos estudios no refieren el componente genético, resulta claro en clínica la influencia de la historia de acné en los padres.

Clasificación

• Acné comedónico (no inflamatorio) • Acné pápulo-pustuloso: - Leve, con escasas pápulas y pústulas - Moderado, más pápulo pústulas y escasos nódulos - Severo: nódulo-quístico, conglobata y fulminans Existen numerosas variantes: Acné excoriado, por cosméticos, mecánico o friccional, ocupacional, inducido por fármacos. Octubre 2008 •

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BAYER DIANE 35

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Según la edad de aparición se puede clasificar en: Acné neonatal, acné infantil, acné prepuberal, acné vulgar del adolescente, acné del adulto. Dos variantes importantes para el médico son el Acné Conglobata y el Acné Fulminans. En el Conglobata el cuadro se presenta como inflamatorio grave, con pápulo-pústulas y lesiones profundas: nódulos y quistes. Estos tienen múltiples orificios por donde emerge material seropurulento. Existe la formación de túneles intradérmicos entre los quistes. Las pústulas pueden ser estériles o contener estafilococos. El Acné Fulminans es un cuadro grave que requiere internación, que se ve en varones y cuyas lesiones de aparición súbita, sin antecedentes personales, evolucionan rápidamente a ulceras necróticas dolorosas y costras hemorrágicas que dejarán cicatrices permanentes. Se acompaña de fiebre y afectación del estado general.

Diagnóstico diferencial

Las reacciones acneiformes se definen como una reacción inflamatoria folicular que se manifiesta desde el punto de vista clínico por: comienzo abrupto, diseminación desde el inicio, apariencia monomorfa (pápulas, pústulas), ausencia de comedones, si no coincide con acné previo. Las localizaciones son

inusuales para el acné, p.e. compromiso distal de las extremidades. El acné inducido por fármacos se caracteriza por ser monomorfo. Puede existir prurito y la localización de las lesiones excede en general a las del acné. Existe antecedente de exposición al posible fármaco desencadenante. Pueden inducir acné los siguientes medicamentos: • Hormonas: - Corticoides - ACTH - Esteroides anabolizantes - Andrógenos - Progesterona, MPA - Contraceptivos: Norgestrel, Noretindrona • Vitaminas: del complejo B • Halógenos: - Bromo - Yodo • Antiepilépticos • Psicofármacos: - Litio • Tuberculostáticos • Inmunomoduladores • Antiestrógenos: clomifeno, tamoxifeno

DERMAGROUP IMPAR

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Según la edad de aparición se puede clasificar en: Acné neonatal, acné infantil, acné prepuberal, acné vulgar del adolescente, acné del adulto. Dos variantes importantes para el médico son el Acné Conglobata y el Acné Fulminans. En el Conglobata el cuadro se presenta como inflamatorio grave, con pápulo-pústulas y lesiones profundas: nódulos y quistes. Estos tienen múltiples orificios por donde emerge material seropurulento. Existe la formación de túneles intradérmicos entre los quistes. Las pústulas pueden ser estériles o contener estafilococos. El Acné Fulminans es un cuadro grave que requiere internación, que se ve en varones y cuyas lesiones de aparición súbita, sin antecedentes personales, evolucionan rápidamente a ulceras necróticas dolorosas y costras hemorrágicas que dejarán cicatrices permanentes. Se acompaña de fiebre y afectación del estado general.

Diagnóstico diferencial

Las reacciones acneiformes se definen como una reacción inflamatoria folicular que se manifiesta desde el punto de vista clínico por: comienzo abrupto, diseminación desde el inicio, apariencia monomorfa (pápulas, pústulas), ausencia de comedones, si no coincide con acné previo. Las localizaciones son

inusuales para el acné, p.e. compromiso distal de las extremidades. El acné inducido por fármacos se caracteriza por ser monomorfo. Puede existir prurito y la localización de las lesiones excede en general a las del acné. Existe antecedente de exposición al posible fármaco desencadenante. Pueden inducir acné los siguientes medicamentos: • Hormonas: - Corticoides - ACTH - Esteroides anabolizantes - Andrógenos - Progesterona, MPA - Contraceptivos: Norgestrel, Noretindrona • Vitaminas: del complejo B • Halógenos: - Bromo - Yodo • Antiepilépticos • Psicofármacos: - Litio • Tuberculostáticos • Inmunomoduladores • Antiestrógenos: clomifeno, tamoxifeno

DERMAGROUP IMPAR

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OLIVERA J

Actualización en acné

PERALES DEL SUR GEL BABA DE CARACOL

Otros diagnósticos diferenciales

Rosácea, dermatitis perioral, dermatitis seborreica en empuje, foliculitis que afectan al folículo terminal (p.e. en la barba), exantemas acneiformes por HIV, quistes de millium eruptivos y por último hemos visto moluscos contagiosos múltiples que son confundidos con erupciones acneiformes en determinadas etapas evolutivas. Actualmente con la moda “glam” se ven acné y erupciones acneiformes de la frente, tanto en varones como en mujeres, debido a las ceras utilizadas para conservar el peinado. Como regla general, no existe el acné vulgar sin comedones y sin exceso de sebo. Lo paradojal, es que muchas jóvenes consultan por “piel seca y tirante” y tienen un acné empeorado por cosméticos humectantes y cremas inadecuadas, no perciben la grasitud. Esto se debe a que el tapón folicular impide la salida del sebo, fase grasa del manto emulsionado de la piel. Sin la fase lipídica, el agua se evapora y la piel se siente tirante. Para esto hay hidratantes especiales para acné.

Tratamiento

Se dirige a: • Regular la hiperqueratosis folicular por medio de agentes químicos ácidos o queratolíticos que

actúan en la unión entre las células córneas permitiendo su recambio fluido e impidiendo la obstrucción. La aplicación de ácidos todas las noches durante meses se suspende en el verano y se retoma en invierno durante años. • Disminuir la inflamación, combatiendo la colonización bacteriana por medio de antibióticos locales y sistémicos, según la intensidad del cuadro. • Disminuir la seborrea, lo que se logra a través de medicación sistémica y si es leve agentes tópicos hidratantes pero con vehículos “secuestradores de lípidos del estrato córneo”. • Evitar las cicatrices que a veces son vividas de forma dramática por el paciente. Una ayuda importante es el tratamiento en consultorio, con ablande y remoción de comedones y aplicación de diversos ácidos queratolíticos (peeling) que son antisépticos y eliminan la hiperqueratosis en forma transitoria pero eficaz. Deben repetirse en el acné con un espacio entre ellos de una semana a un mes según los casos, y el número de sesiones que varía entre 4 y 20. Cuando el acné es inflamatorio lo ideal es que el peeling lo realice el dermatólogo, procediendo al drenaje de pústulas, quistes y lesiones abcedadas lo que disminuye notoriamente la incidencia de cicatrices.

Es importante explicarle al adolescente, hasta con un dibujo, las consecuencias de “explotar los granitos”, la liberación de sebo a la dermis con un efecto amplificador de la inflamación, la afectación de folículos cercanos que no estaban inflamados, la formación de granulomas donde el sebo actúa como cuerpo extraño y la notoria incidencia de cicatrices en estos casos. La higiene forma parte del tratamiento tópico, lo que no siempre es sentido así por el paciente y muchas veces conduce al fracaso del tratamiento tópico. Debe realizarse dos veces al día, con loción con pH ácido o geles apropiados y realización de círculos ya sea con esponja facial o algodón para remoción mecánica de las células córneas. Debe enjuagarse con agua fría y luego proceder a aplicar la medicación tópica que será dos veces al día durante meses. El tratamiento tópico combina queratolíticos y antibióticos locales. Los queratolitícos pueden ser: ácido retinoico, ácido salicílico y su forma menos irritante como lipohidroxiácido, adapalene, ácido mandélico. Los antibióticos locales más utilizados son la eritromicina al 4% en loción o gel y la clindamicina en gel. El tratamiento sistémico tiene 3 pilares: 1. La antibióticoterapia con derivados de tetraciclina para desinflamar y tratar la colonización bacteriana. Se realiza entre 8 días y 3 meses se-

gún los casos. Los antibióticos más utilizados son la doxiciclina y la limeciclina. 2. Los retinoides como la isotretinoína, excelente medicación que interviene en todos los escalones patogénicos y en muchos casos cura el acné en forma permanente. La precaución es que es teratogénico, se utiliza con medidas anticonceptivas y puede alterar el funcional hepático y triglicéridos, lo que lleva control con funcional hepático y perfil lipídico previo y durante el tratamiento. Esta afectación y otras acciones colaterales como sequedad de piel y mucosas son más frecuentes y de mayor entidad cuanto mayor es la dosis manejada. Las escuelas que dan dosis altas se apoyan en menores porcentajes de rebrote luego de terminado el tratamiento. Los efectos colaterales remiten luego de suspendido el fármaco. En todos los casos deben suspenderse los antibióticos derivados de tetraciclinas antes de comenzar con los retinoides vía oral. La piel seca se coloniza por estafilococos, por lo que de ser necesarios antibióticos durante el tratamiento con la isotretinoina oral, deben ser bactericidas y cubrir las cepas resistentes. 3. Regulación de alteraciones hormonales, con lo que es frecuente la interconsulta con endocrinólogo. En la mayoría de los casos no existe un aumento real de andrógenos, sino una sensibilidad aumentada del folículo a concentraciones normales de andrógenos.

DERMUR PANTALLA SOLARBibliografía

- Consenso sobre acné. Sociedad Argentina de Dermatología 2005 - Strauss, J. work group. Guidelines of care for acne vulgaris management. JAAD 2007; 56 (4). - Keri J., Nijahawan R. Expert Rev Dermatol. 2008; 3(4): 437-440. - Ademabowo C.; Spiegelman D.; Berkey C.; Milk consumption and acne in teenaged boys J Am Acad Dermatol 2008;58:787-93 - Arbesman H. Dairy and acne - the iodine connection. J. Am. Acad. Dermatol. 53(6), 1102 (2005).

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Rosácea, dermatitis perioral, dermatitis seborreica en empuje, foliculitis que afectan al folículo terminal (p.e. en la barba), exantemas acneiformes por HIV, quistes de millium eruptivos y por último hemos visto moluscos contagiosos múltiples que son confundidos con erupciones acneiformes en determinadas etapas evolutivas. Actualmente con la moda “glam” se ven acné y erupciones acneiformes de la frente, tanto en varones como en mujeres, debido a las ceras utilizadas para conservar el peinado. Como regla general, no existe el acné vulgar sin comedones y sin exceso de sebo. Lo paradojal, es que muchas jóvenes consultan por “piel seca y tirante” y tienen un acné empeorado por cosméticos humectantes y cremas inadecuadas, no perciben la grasitud. Esto se debe a que el tapón folicular impide la salida del sebo, fase grasa del manto emulsionado de la piel. Sin la fase lipídica, el agua se evapora y la piel se siente tirante. Para esto hay hidratantes especiales para acné.

Tratamiento

Se dirige a: • Regular la hiperqueratosis folicular por medio de agentes químicos ácidos o queratolíticos que

actúan en la unión entre las células córneas permitiendo su recambio fluido e impidiendo la obstrucción. La aplicación de ácidos todas las noches durante meses se suspende en el verano y se retoma en invierno durante años. • Disminuir la inflamación, combatiendo la colonización bacteriana por medio de antibióticos locales y sistémicos, según la intensidad del cuadro. • Disminuir la seborrea, lo que se logra a través de medicación sistémica y si es leve agentes tópicos hidratantes pero con vehículos “secuestradores de lípidos del estrato córneo”. • Evitar las cicatrices que a veces son vividas de forma dramática por el paciente. Una ayuda importante es el tratamiento en consultorio, con ablande y remoción de comedones y aplicación de diversos ácidos queratolíticos (peeling) que son antisépticos y eliminan la hiperqueratosis en forma transitoria pero eficaz. Deben repetirse en el acné con un espacio entre ellos de una semana a un mes según los casos, y el número de sesiones que varía entre 4 y 20. Cuando el acné es inflamatorio lo ideal es que el peeling lo realice el dermatólogo, procediendo al drenaje de pústulas, quistes y lesiones abcedadas lo que disminuye notoriamente la incidencia de cicatrices.

Es importante explicarle al adolescente, hasta con un dibujo, las consecuencias de “explotar los granitos”, la liberación de sebo a la dermis con un efecto amplificador de la inflamación, la afectación de folículos cercanos que no estaban inflamados, la formación de granulomas donde el sebo actúa como cuerpo extraño y la notoria incidencia de cicatrices en estos casos. La higiene forma parte del tratamiento tópico, lo que no siempre es sentido así por el paciente y muchas veces conduce al fracaso del tratamiento tópico. Debe realizarse dos veces al día, con loción con pH ácido o geles apropiados y realización de círculos ya sea con esponja facial o algodón para remoción mecánica de las células córneas. Debe enjuagarse con agua fría y luego proceder a aplicar la medicación tópica que será dos veces al día durante meses. El tratamiento tópico combina queratolíticos y antibióticos locales. Los queratolitícos pueden ser: ácido retinoico, ácido salicílico y su forma menos irritante como lipohidroxiácido, adapalene, ácido mandélico. Los antibióticos locales más utilizados son la eritromicina al 4% en loción o gel y la clindamicina en gel. El tratamiento sistémico tiene 3 pilares: 1. La antibióticoterapia con derivados de tetraciclina para desinflamar y tratar la colonización bacteriana. Se realiza entre 8 días y 3 meses se-

gún los casos. Los antibióticos más utilizados son la doxiciclina y la limeciclina. 2. Los retinoides como la isotretinoína, excelente medicación que interviene en todos los escalones patogénicos y en muchos casos cura el acné en forma permanente. La precaución es que es teratogénico, se utiliza con medidas anticonceptivas y puede alterar el funcional hepático y triglicéridos, lo que lleva control con funcional hepático y perfil lipídico previo y durante el tratamiento. Esta afectación y otras acciones colaterales como sequedad de piel y mucosas son más frecuentes y de mayor entidad cuanto mayor es la dosis manejada. Las escuelas que dan dosis altas se apoyan en menores porcentajes de rebrote luego de terminado el tratamiento. Los efectos colaterales remiten luego de suspendido el fármaco. En todos los casos deben suspenderse los antibióticos derivados de tetraciclinas antes de comenzar con los retinoides vía oral. La piel seca se coloniza por estafilococos, por lo que de ser necesarios antibióticos durante el tratamiento con la isotretinoina oral, deben ser bactericidas y cubrir las cepas resistentes. 3. Regulación de alteraciones hormonales, con lo que es frecuente la interconsulta con endocrinólogo. En la mayoría de los casos no existe un aumento real de andrógenos, sino una sensibilidad aumentada del folículo a concentraciones normales de andrógenos.

DERMUR PANTALLA SOLARBibliografía

- Consenso sobre acné. Sociedad Argentina de Dermatología 2005 - Strauss, J. work group. Guidelines of care for acne vulgaris management. JAAD 2007; 56 (4). - Keri J., Nijahawan R. Expert Rev Dermatol. 2008; 3(4): 437-440. - Ademabowo C.; Spiegelman D.; Berkey C.; Milk consumption and acne in teenaged boys J Am Acad Dermatol 2008;58:787-93 - Arbesman H. Dairy and acne - the iodine connection. J. Am. Acad. Dermatol. 53(6), 1102 (2005).

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