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Boletín Trimestral no. 13 ENERO-MARZO 2009

Red

crea www.redcrea.com.mx

C E R T I F I C A C I Ó N

ISO 9001-2000 de Red Crea

Reproducción Asistida

Implicaciones anestésicas

Incompetencia Istmicocervical y Cerclaje El eco de la medicina,

el ultrasonido


Crinone£ INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR 1. Denominación distintiva: Crinone£ 2. Denominación genérica: Progesterona 3. Forma farmacéutica y formulación: Gel 4 % Fórmula: Cada aplicador contiene: Progesterona 45 mg Excipiente cbp 1.125 g Gel 8 % Fórmula: Cada aplicador contiene: Progesterona 90 mg Excipiente cbp 1.125 g 4. Indicaciones terapéuticas: Como tratamiento coadyuvante de la terapéutica de reposición estrogénica. Para el tratamiento de los siguientes trastornos asociados con un posible desequilibrio hormonal: Espasmos uterinos y contractilidad anormal/dolorosa asociada con el síndrome premenstrual. Hemorragias uterinas disfuncionales, es decir, ante la ausencia de una patología orgánica. Amenorrea secundaria en las mujeres sensibilizadas con estrógenos. Suplementación o reemplazo de progesterona como parte de un régimen de tecnología asistida para mujeres con deficiencia de progesterona documentada o sospechada. 5. Farmacocinética y farmacodinamia: Descripción: Crinone£ es un gel vaginal que contiene progesterona micronizada y está diseñado para brindar una liberación controlada y sostenida de progesterona natural en la vagina de un gel a base de policarbófilo. Se encuentra disponible en concentraciones de 4% y 8% que contienen respectivamente 45 mg y 90 mg de progesterona natural en cada aplicación vaginal (1.125 g). En cuanto a sus características físicas, Crinone£ posee el aspecto de un gel suave, de color blanco a blanquecino. Se aplica por vía intravaginal con un aplicador prellenado. El sistema de liberación de Crinone£ se basa en una preparación humectante vaginal y brinda una aplicación tópica sostenida de progesterona en la vagina. Dicho sistema consiste en una emulsión compuesta por una fase lipofílica (lipídica) y una hidrofílica (acuosa). La fase acuosa contiene policarbófilo, un polímero que se expande ante la presencia de agua. En general posee una carga iónica ligeramente negativa que produce una adhesión transitoria a la superficie celular del epitelio de la vagina. La mayor parte de la progesterona se suspende en la fase acuosa mientras que una fracción reducida se disuelve en la fase lipídica. La absorción de la progesterona tiene lugar desde la fase acuosa que es reabastecida desde la fase lipídica, la que actúa como depósito. Farmacocinética: Después de su administración oral, la progesterona posee una biodisponibilidad baja, en parte debido a la absorción irregular y en parte debido al metabolismo extensivo de primer paso. La biodisponibilidad relativa de la progesterona es aproximadamente 10 veces mayor después de su administración por vía intramuscular en aceite, que después de la administración oral de una preparación micronizada. Algunos estudios sugieren que la biodisponibilidad relativa de la progesterona después de su administración vaginal también es mayor que la documentada después de la administración oral. La biodisponibilidad de la progesterona presente en Crinone£ fue determinada en relación con la progesterona administrada por vía oral y vaginal en cápsulas. En un estudio paralelo de grupo aleatorios, 18 mujeres postmenopáusicas estrogenizadas, sanas sometidas a una terapéutica estrogénica fueron tratadas con dosis únicas de 90 mg de progesterona vaginal en Crinone£ al 8%, 100 mg de progesterona oral en una cápsula, o 100 mg vaginal en una cápsula. Después de la administración de Crinone£ al 8%, el área media debajo de la curva de concentración plasmática (AUC) fue de 157.8 ng-h/ml) indicando una biodisponibilidad relativa similar a la cápsula vaginal (247.4 ngh/ml) y más de 20 veces mayor que la biodisponibilidad de la cápsula oral(6.7 ng-h/ml). Estos datos surgieron que cuando la progesterona se administra por vía oral, hasta un 95% de la dosis es eliminada por el metabolismo de primer paso. Las concentraciones plasmáticas medias máximas (Cmáx) después de la administración oral y de Crinone£ fueron de 1.04 y 3.49 ng/ml a las 2 horas después de la dosis (Cmáx para las cápsulas orales), y 0 y 8.15 ng/ml a las 8 horas(Cmáx para Crinone£), respectivamente. La variabilidad que se observa en la biodisponibilidad resultó ser menor con Crinone£ en comparación con la cápsula administrada por vía vaginal, lo que indica una liberación más consistente de progesterona. Se determinaron los niveles plasmáticos de progesterona asociados con la administración intravaginal de Crinone£ en 60 mujeres posmenopáusicas, sanas, sometidas a una terapéutica estrogénica. Se administró Crinone£ al 4% o al 8% todos los días con un total de 12 dosis o cada dos días con un total de seis dosis. Las concentraciones plasmáticas medias en estado de equilibrio del esquema posológico diario fueron de 4.3 y 8.5 ng/ml para las dosis al 4% y 8%, mientras que el esquema posológico cada dos días produjo concentraciones de 4.1 y 5.7 ng/ml para las dosis al 4% y 8%, respectivamente. Estas concentraciones plasmáticas son menores que las de los niveles fisiológicos, es decir, 8 a 21 ng/ml, que se asocian con el mantenimiento de una fase lútea adecuada para garantizar la fertilidad normal. En estos estudios, el aparente promedio de la vida media (t½) de Crinone£ después de múltiples dosis en un rango de 25 a 50 horas, sugiriendo que la farmacocinética de Crinone£ refleja la relativamente baja absorción de la progesterona del Crinone£. Se produce una aparente distribución preferencial de la progesterona hacia el endometrio después de la administración vaginal. Al cabo de siete días de administración vaginal de progesterona micronizada a pacientes con insuficiencia ovárica, los niveles plasmáticos y endometriales de progesterona en el endometrio resultaron ser aproximadamente equivalentes. Sin embargo, después de la administración intramuscular de progesterona en aceite, los niveles plasmáticos resultaron ser 50 veces mayores que los niveles tisulares en el endometrio. No se detectaron diferencias significativas en cuanto al espesor del endometrio, el patrón ultrasónico, el desarrollo secretorio ni el contenido de receptores de estrógenos y progesterona entre los dos grupos de tratamiento. En un estudio in vitro, se aplicó progesterona marcada con tritio en un gel a las bandas vaginales de úteros obtenidas de procedimientos quirúrgicos y perfundidas in vivo en un sistema abierto sin recirculación. Se observó una acumulación significativa de la progesterona marcada con tritio tanto en el endometrio como el miometrio. En consecuencia, después de la administración vaginal, la aparente distribución preferencial hacia el útero, combinada con la anulación del metabolismo de primer paso, puede producir una biodisponibilidad elevada de la progesterona en los tejidos del útero, el sitio de la acción (efecto de primer paso uterino). La progesterona se metaboliza principalmente en el hígado. El mayor metabolito urinario de la progesterona es el glucurónico 5 E-pregnan-3 D, 20 D-diol, el cual está presente en el suero en la forma conjugada solamente. Los metabolitos séricos también incluyen el 5 E-pregnan-3 Dol-20-ona (5 E-pregnenolona) y 5 D-pregnan -3 D-ol-20-ona (5 Dpregnenolona) la cual puede estar asociada con sedación e hipnosis. Después de la administración vaginal las concentraciones séricas de estos metabolitos eran despreciables o menores que después de la administración oral. La progesterona sufre la eliminación biliar y renal. Después de la inyección marcada, 50-60% de la excreción de los metabolitos de la progesterona ocurren por vía renal y aproximadamente el 10% por vía biliar y las heces. La recuperación total del mercado cuenta por el 70% de la dosis administrada, con el remanente de la dosis no caracterizada con respecto a la eliminación. Solamente una pequeña porción de la progesterona inalterada es excretada en la bilis. Eficacia clínica: Tratamiento coadyuvante de la terapéutica de reposición estrogénica: Se ha documentado que la terapéutica de reposición estrogénica aumenta el riesgo de carcinoma de endometrio en las mujeres postmenopáusicas. Los estudios han demostrado un riesgo reducido de hiperplasia endometrial cuando la progesterona se administra en dosis adecuadas por 10 o más durante los ciclos mensuales de reemplazo estrogénico. No se ha establecido claramente si esto proporcionará protección al cáncer endometrial. Los resultados de los estudios clínicos demostraron que Crinone£ induce una trasformación secretoria del endometrio a dosis de 45 mg ó 90 mg administrado en días alternos. Trastornos asociados con un posible desequilibrio hormonal. Espasmos uterinos y contractilidad anormal/dolorosa asociados con el síndrome premenstrual. Se ha empleado la progesterona para el tratamiento del síndrome premenstrual por distintas vías de administración como oral, rectal y vaginal. Los síntomas asociados con el síndrome premenstrual, incluyendo espasmos uterinos y contractibilidad anormal, pueden ser aliviados mediante la administración de progesterona exógena incluyendo Crinone£. Hemorragias uterinas ante la ausencia de una patología orgánica. Las hemorragias uterinas disfuncionales (HUD) representan pérdidas de sangre anormales sin causas orgánicas que puedan demostrarse. La causa predominante de estas hemorragias consiste en la

estimulación prolongada del endometrio con estrógenos sin oposición. Estudios realizados han confirmado que la progesterona, administrada con un estrógeno o sin él, es eficaz para controlar estas hemorragias. Amenorrea secundaria en mujeres previamente sujetas a estrógenos. La amenorrea secundaria es la ausencia de la menstruación durante un período mayor a los 6 meses en una mujer que ha tenido previamente períodos menstruales. Los progestágenos son eficaces para inducir la menstruación en aquellas pacientes con un endometrio previamente sujeto a estrógenos. En los estudios clínicos que envolvieron a 127 pacientes con amenorrea hipotalámica y fallo ovárico prematuro, Crinone£, administrado en días alternos por seis dosis induciendo el sangrado en 77-82% de las pacientes tratadas con 45 mg de Crinone£ y 79-82% de pacientes tratadas con 90 mg de Crinone£. En estos estudios, Crinone£ fue administrado en días alternos del 15 al 25 del ciclo menstrual, o dos ciclos. Todas las pacientes recibieron 0.625 mg de estrógenos conjugados diariamente o 50 mcg en un parche transdérmico de estradiol dos veces a la semana empezando el día 1 del ciclo. Suplementación o reemplazo de progesterona como parte de un régimen de tecnología de reproducción asistida: En algunas mujeres la ovulación ocurre, pero la producción de progesterona o la respuesta endometrial a la progesterona es inadecuada. El diagnóstico es confirmado con las biopsias endometriales mostrando retrasos de dos o más días en el desarrollo del endometrio secretorio. Las pacientes con una historia de infertilidad debida a progesterona endógena inadecuada han sido tratadas con supositorios vaginales conteniendo progesterona. Con deficiencia de la fase lútea no complicada a las tasas de embarazo fueron de aproximadamente un 50% a 70%. En un estudio aleatorio se comparó la eficacia de Crinone£ en esta indicación con una preparación oral existente de progesterona en 283 pacientes infértiles sometidas a fertilización in vitro (FIV). Se administró a una paciente una aplicación diaria de Crinone£ conteniendo 90 mg de progesterona o 300 mg de progesterona oral por día como parte de un régimen de tecnología de reproducción asistida. Se inicio el tratamiento en el curso de las 24 horas posteriores a la transferencia del embrión y se continuó hasta el día 14 después de la transferencia. Si se confirmaba el embarazo del día 14 se continuaba el tratamiento hasta el día 30. Han continuado estudios de tecnología de reproducción asistida subsecuentes a la administración de CRINONE£ durante 12 semanas. No se documentaron diferencias estadísticamente significativas en los índices de embarazo del día 12, 30 o los 3 meses entre los dos grupos de tratamiento. Los índices de aborto espontáneo fueron similares para los dos grupos. Sin embargo, se observaron eventos adversos, en particular somnolencia, con mayor frecuencia en el grupo tratado con progesterona oral. La administración vaginal de Crinone£ brindó un apoyo del endometrio igualmente eficaz y mejor tolerado en las primeras fases del embarazo después de un procedimiento de fertilización in vitro. Crinone£ (90 mg) fue administrado dos veces al día en un estudio clínico con 50 pacientes sin función ovárica y que experimentaron un procedimiento de transferencia de donadores de oocitos. Se administró terapia fisiológica de estrógenos. La administración de Crinone£ empezó el día 14 del ciclo artificial y continuó, si el embarazo ocurría, por doce semanas. El embarazo clínico ocurrió en un 48% de las mujeres tratadas con Crinone£ como parte de su régimen. Seguridad clínica: Efectos sobre el endometrio: Se administró Crinone£ conteniendo 45 mg ó 90 mg de progesterona a 14 mujeres con insuficiencia ovárica prematura. Se aplicó el agente cada dos días entre los días 15 y 27 de un ciclo de 28 días de terapéutica estrogénica. El tratamiento produjo un endometrio secretorio en todas las participantes, conforme a lo determinado por la evaluación histológica de las biopsias de endometrio practicadas el día 24. No se observaron diferencias significativas de los cambios endometriales entre los grupos. Sin embargo, los niveles plasmáticos de progesterona resultaron ser inferiores en el grupo tratado con dosis de 45 mg. No se documentaron eventos adversos graves ni abandonos del estudio. Una paciente informó que se sentía deprimida. No se registraron casos de somnolencia, hallazgo ginecológicos anormales ni resultaron anormales de los análisis de laboratorio. Se administró Crinone£ conteniendo 45 mg ó 90 mg de progesterona a once mujeres postmenopáusicas. Se aplicó el agente cada dos días con un total de seis aplicaciones a partir del día 15 del tratamiento con estrógeno trasdermal. La evaluación histológica de las biopsias endometriales practicadas después de la última aplicación de Crinone£, demostró que el agente produjo cambios secretorios adecuados en los efectos proliferativos del estrógeno observados en las biopsias que se obtuvieron después de 12 a 15 días de tratamiento con estrógenos exclusivamente. Se observó una disminución significativa del índice mitótico después del tratamiento con Crinone£ y los análisis tridimensionales demostraron el enrollamiento de las glándulas. No se documentaron diferencias significativas de la histología endometrial entre los grupos tratados con Crinone£ al 4% o al 8%. No se registraron eventos adversos graves ni abandonos del estudio. Tres pacientes informaron que experimentaron somnolencia y dos mujeres, irritación vaginal. No se documentaron cambios de los valores de los análisis de laboratorio. Farmacología clínica: La progesterona endógena es producida por el cuerpo lúteo durante la segunda mitad del ciclo menstrual normal. Los niveles de estradiol, que alcanzan su pico máximo inmediatamente antes de la ovulación, disminuyen con los aumentos de los niveles de hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante, y el incremento de los niveles de progesterona. El aumento del espesor del endometrio se asocia con el incremento de los niveles de estrógenos en la primera mitad del ciclo, y la transformación del endometrio estimulado con estrógenos en un endotelio secretorio se asocia con el aumento de los niveles de progesterona en la segunda mitad del ciclo. Ante la ausencia del embarazo, la menstruación tiene lugar una vez finalizada la producción de progesterona. Se puede corregir el desequilibrio hormonal que puede generar hemorragias uterinas disfuncionales o amenorrea secundaria mediante la administración de progesterona exógena. En el embarazo, la progesterona desempeña un rol crucial en el proceso destinado a transformar el endometrio estimulado con estrógenos en un endotelio secretorio capaz de aceptar un óvulo fertilizado y mantener la posterior implantación del embrión durante las primeras fases de desarrollo. El cuerpo lúteo representa la fuente principal del progestágeno natural, progesterona; la placenta sigue segregando progesterona a fin de mantener el embarazo. La progesterona estimula el desarrollo de los componentes glandulares de las mamas, aumenta el espesor del moco cervical e incrementa la temperatura corporal. Asimismo, es antagonista de los efectos de retención de sodio de los mineralocorticoides, lo que conduce a un aumento de la secreción de aldosterona. En la menopausia, la pérdida de secreción ovárica de estradiol puede generar inestabilidad de la termorregulación, causando bochornos asociados con alteraciones del sueño y sudoración excesiva, atrofia urogenital, dispareunia e incontinencia urinaria. La terapéutica de reposición estrogénica alivia muchos de los síntomas asociados con la deficiencia de estradiol en la mujer menopáusica. El uso concomitante de un progestágeno durante la terapéutica de reposición estrogénica se opone a la estimulación del endometrio producida por los estrógenos, lo que genera una transformación secretoria de dicho órgano y la interrupción del progestágeno crea un desprendimiento del endometrio y hemorragias vaginales. El tratamiento con un progestágeno reduce el riesgo de cáncer de endometrio. La progesterona, administrada por vía intravaginal, sólo revierte en mínima escala la disminución inducida por el estradiol de la resistencia vascular de las arterias uterinas. La adición de un progestágeno oral a la terapéutica de reposición estrogénica puede atenuar los efectos beneficiosos sobre los lípidos que ejerce el tratamiento con estrógenos. En consecuencia, la elección de un progestágeno puede ser importante para minimizar estos cambios. Se llevaron a cabo investigaciones del efecto de los progestágenos sintéticos administrados por vía oral y la progesterona natural sobre las subfracciones de colesterol unido a las lipoproteínas de alta densidad (HDL-colesterol) durante la terapéutica de reposición estrogénica. Cada paciente postmenopáusica fue tratada con 200 mg de progesterona natural durante los últimos 10 días de tratamiento con estrógenos. La progesterona natural no afectó los niveles de HDLcolesterol ni sus subfracciones. 6. Contraindicaciones: 1.-Cáncer de mama o de los órganos genitales conocido o presunto. 2.-Aborto fallido. 3.-Hemorragias uterinas sin diagnóstico etiológico. 4.-Tromboflebitis activa o trastornos tromboembólicos o historia de tromboflebitis asociada a hormonas o desórdenes tromboembólicos. 5.-Hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes de la preparación de Crinone£. 6.-Enfermedad o disfunción hepática. 7. Precauciones generales: El tratamiento previo y el examen periódico físico y de la historia clínica deben considerar particularmente las mamas y los órganos pélvicos y se debe obtener un extendido mediante la técnica de papanicolaou.

Ya que los progestágenos pueden provocar un cierto grado de retención de líquidos, se deberán observar con suma atención a aquellas pacientes que presenten un cuadro que pueda verse influenciado por este factor (como por ejemplo, epilepsia, migraña y disfunción renal o cardiaca). En los casos de hemorragias anormales al igual que con todos los casos de hemorragias vaginales irregulares, se pueden indicar medidas de diagnóstico a fin de determinar si la paciente padece una enfermedad orgánica. Se deberá observar con suma atención a las pacientes con antecedentes de depresión y se deberá interrumpir el tratamiento con Crinone£ en caso de recurrencia a un nivel grave. El tratamiento con progestágenos puede enmascarar la instalación de los síntomas postmenopáusicos. Se deberá informar al patólogo acerca del tratamiento con progestágenos cuando se presentan muestras relevantes debido a la influencia de los progestágenos sobre la estructura y patología de órganos como el endometrio. Los progestágenos pueden agravar las manifestaciones de porfiria preexistente. Por lo tanto no se recomienda el uso de Crinone£ en las pacientes con este trastorno. Crinone£ no brinda protección contra la infección por HIV (SIDA) y otras enfermedades de trasmisión sexual. Efectos sobre la capacidad de conducir y manejar máquinas: Ya que se han registrado casos de somnolencia asociados con el uso de Crinone£ , se debe tener cuidado si las pacientes son tratadas con este agente y deben manejar maquinaria y/o conducir vehículos automotores. Uso en niños: No se debe administrar Crinone£ a niños. Advertencias: No se han documentado casos de trastornos trombóticos con Crinone£ . Sin embargo algunos estudios epidemiológicos han reportado un riesgo aumentado de tromboflebitis y/o enfermedad tromboembólica asociada con la terapia de reemplazo hormonal, aunque la evidencia es conflictiva. El médico debe estar alerta de la posibilidad de enfermedades trombóticas (incluyendo tromboflebitis, trombosis retiniana, embolismo cerebral y embolismo pulmonar) durante la terapia de reemplazo hormonal y alerta de las manifestaciones tempranas. Si alguna de estas ocurriera o se sospechara, se deberá suspender inmediatamente la terapia de reemplazo hormonal. Los pacientes que tienen factores de riego de enfermedades trombóticas se deberán mantener bajo observación cuidadosa. 8. Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Uso durante el embarazo: Se administra Crinone£ durante las primeras doce semanas de embarazo en el caso de las mujeres que tratan de concebir a través de un procedimiento de tecnología de reproducción asistida. Crinone£ no está indicado para usarse en pacientes con abortos recurrentes o potenciales. Uso durante la lactancia: Ya que se han detectado progestágenos en la leche materna de pacientes tratadas con estos agentes, no se recomienda su uso durante la lactancia. 9. Reacciones secundarias y adversas: En general, Crinone£ es bien tolerado. En estudios clínicos llevados a cabo, se registraron eventos adversos durante el tratamiento con Crinone£. El cuerpo en su totalidad: Dolor de espalda, articular de pierna o abdominal, dolor perineal, hinchazón, plenitud de las mamas o sensibilidad al tacto, fatiga, bochorno, secreción de la leche, retención de agua. Sistema gastrointestinal: Constipación, diarrea, dispepsia, eructos, flatulencia, dolor gástrico, náuseas, vómito. Sistema genitourinario: Disminución de la libido, dismenorrea, dispareunia, aumento de la micción, leucorrea, nicturia, picazón o irritación vaginal, hemorragias vaginales, descarga vaginal. Sistema nervioso: Mareos, depresión, labilidad emocional, cefaleas, insomnio, irritabilidad, nerviosismo, somnolencia. Se desconoce la relación existente entre todos los eventos mencionados y el tratamiento con Crinone£ . La mayor parte de los eventos adversos son benignos y transitorios en naturaleza y se resuelven frecuentemente durante la exposición continua a Crinone£. 10. Interacciones medicamentosas y de otro género: Si bien no se ha documentado interacciones con otros medicamentos, no se recomienda el uso concomitante de Crinone£ con otras preparaciones de administración intravaginal. Si una paciente está siendo tratada con un agente antifúngico tópico, se sugiere adoptar el tratamiento oral. 11. Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio Se desconoce si Crinone£ ejerce efectos sobre los análisis de laboratorio. 12. Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se han determinado específicamente los potenciales carcinogénicos y mutagénicos de la progesterona. 13. Dosis y vía de administración: Se debe adaptar el tratamiento intravaginal con Crinone£ a la indicación específica y la respuesta terapéutica de cada paciente. La administración vaginal del medicamento para inducir una transformación secretoria endometrial está indicada sólo en aquellos casos en que el endometrio ha sido adecuadamente sensibilizado con estrogénos. En estos casos, por lo general se produce una hemorragia por deprivación dentro de los 3 a 7 días después de la interrupción del tratamiento con Crinone£ salvo que la paciente haya quedado embarazada. Crinone£ se aplica por la vía intravaginal usando el aplicador provisto. Rango posológico habitual: Es el esquema posológico supone que el intervalo entre los ciclos menstruales o de tratamiento con estrógenos es de 28 días y el día 1 es el primer día de hemorragia o del tratamiento estrogénico. Tratamiento coadyuvante de la terapéutica de reposición estrogénica: Una aplicación vaginal de Crinone£ al 8% (90 mg) en días alternos durante los últimos 12 días (6 aplicaciones de cada ciclo de 28 días de tratamiento con estrógenos). Trastornos asociados con un posible desequilibrio hormonal: Una aplicación vaginal de Crinone£ al 4% (45 mg) o Crinone£ al 8% (90 mg) en días alternos preferentemente por la mañana, hasta un total de seis dosis en mujeres previamente sujetas a estrógenos. Suplementación o reemplazo de progesterona con posible desequilibrio hormonal como parte de un régimen de tecnología de reproducción asistida: Para la suplementación de progesterona en mujeres ovulando normalmente con sospecha de deficiencia de progesterona, para la aplicación una o dos veces al día de Crinone£ al 8% (90 mg), empezando después de la ovulación documentada. Muchas mujeres responderán con 90 mg cada día. Si ocurre el embarazo, los tratamientos pueden continuar hasta 12 semanas. Pueden usarse dosis menores en mujeres ovulando normalmente con deficiencia sospechada de estrógenos, como la deficiencia de la fase lútea. Como soporte endometrial como parte de un régimen de tecnología de reproducción asistida, iniciar la aplicación una o dos veces al día de Crinone£ al 8% (90 mg). Muchas mujeres responderán a 90 mg cada día. Sin embargo, algunas mujeres podrán necesitar 90 mg dos veces al día. Si se confirma el embarazo, continuar con Crinone£ al 8% (90 mg) deberá ser administrado a la misma hora cada día. 14. Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No se han registrado casos de sobredosis con Crinone£. Es improbable la sobredosis aguda con este producto debido a la dependencia de la concentración, la absorción por el epitelio vaginal limitada a la contribución de progesterona y las características de liberación controlada de la formulación. En caso de sobredosis, sin embargo, descontinuar Crinone£, y tratar a la paciente sintomáticamente. 15. Presentaciones: 1.Caja con 6 aplicadores al 4% que proporciona 45 mg por dosis. 2.-Caja con 6 y 15 aplicadores al 8% que proporciona 90 mg por dosis. 16. Recomendaciones para el almacenamiento Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 25° C. 17. Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Léase instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. 18. Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Reino Unido por: Fleet Laboratories Limited 94 Rickmansworth Road, Watford Hertfordshire WD18 7JJ, Reino Unido Para: Columbia Laboratories (UK) Ltd. Titmore Court, Titmore Green, Little Wymondley Hitchin, Herts, SG4 7XJ, Inglaterra Acondicionado en Uruguay por: ATUSA Ruta 8 – Km 17.5 Montevideo – Uruguay Distribuido en México por: Merck, S.A. de C.V. Calle 5, No. 7. Fraccionamiento Industrial Alce Blanco, Naucalpan de Juárez, Estado de México, C.P. 53370. 19. Número de registro: Reg. No. 303M97 SSAIV IPP-A No. IEAR / 07350160100136/RM 2007 £ Marca Registrada


contenido 5 6 8 10 12

    Editorial

    El Eco de la Medicina, El Ultrasonido

    Incompetencia Istmicocervical y Cerclaje

    Reproducción Asistida: Impicaciones Anestésicas

    Noticias

Directorio

Red Crea Medicina Reproductiva Director General Dr. Carlos Maquita Nakano Editores Dr. Carlos Maquita Nakano Lic. Yessica C. Hernández Flores Diseño e Imagen

extractus comunicación Ma. de Lourdes Madrigal Velasco Martín Rodriguez Medina Colaboradores Dr. Jorge Arturo Morelos Lara Dr. Manuel Carmona Dr. Raúl Pérez Cabrera

Foto Portada: Benjamín Perea / Idea Creativa

Red Crea Boletín es una publicación trimestral de Red Crea, primera red de medicina reproductiva del país. El contenido de los artículos es responsabilidad directa de los autores y no necesariamente refleja el punto de vista de los editores. Cuando exista la necesidad o interés de reproducción deberá solicitarse la autorización correspondiente al editor, quien para hacerla válida, la extenderá o negará por escrito. El envío de material para publicación: Red Crea S.A. de C.V., Managua 730, Lindavista, C.P. 07300, México,D.F. e-mail: yesscaro@redcrea.com.mx


editorial

Estimados Amigos:

C

on este nuevo número del boletín Red Crea, iniciamos un nuevo año. Como saben en el 2008 consolidamos dos objetivos para la Red: La certificación de la Calidad en ISO 9001-2000 y la acreditación en la Red Latinoamericana de Reproducción Asistida. Estos puntos, sin duda, son fundamentales para el crecimiento y expansión de nuestra institución.

Ustedes saben que una buena parte de la filosofía de Red Crea es el trabajo en equipo, el trato personal y humano y la actualización médica en forma continua. Con los logros alcanzados estamos seguros de que vamos en la dirección correcta para cumplir el objetivo fundamental, nuestra razón de ser, que son nuestros pacientes. Por otra parte la crisis financiera global, de la cual todavía no conocemos los alcances que vaya a tener, nos va a obligar a reorientar y reorganizar nuestros planes, tiempos y esfuerzos de una manera diferente. Soy un convencido de que la fuerza fundamental de Red Crea radica en quienes la integramos: Especialistas, Médicos Afiliados, Biólogos, Enfermeras, etc., cuyo equipo la ha consolidado como una institución líder en el área de Medicina Reproductiva. Así es que con esa visión los invito a que cerremos filas, a que haya mejor comunicación, mayor participación de todos, generemos nuevas ideas, de tal modo que entendamos que a pesar de que es un momento de crisis, también es un momento de oportunidades y que con los principios que tiene Red Crea TODOS vamos a salir fortalecidos para seguir cumpliendo con nuestra diaria tarea: nuestros pacientes.

Dr. Carlos Maquita Nakano Director General

Primer Trimestre




El eco de la medicina,

el ultrasonido Dr. Manuel Carmona

El ultrasonido (US) no es un invento, sino un evento físico natural que puede ser provocado por el hombre.

S

iempre estuvo presente, sólo faltaban ojos observadores y mentes brillantes de personas en diferentes ramas de las ciencias para guiar su utilización, como ocurrió en el área de la medicina en donde produjo un gran impacto en el proceso diagnóstico. Su aplicación es el resultado de una serie de acontecimientos a lo largo de la historia, unidos a la perspicacia médica, curiosidad y habilidades de pioneros y sus continuadores en el campo de la investigación. Actualmente, las aplicaciones del US mejoradas a través del tiempo se han desarrollado hasta llegar a ser una de las modalidades de diagnóstico más utilizadas, ya que es una herramienta confiable y de de alta calidad sobre todo en especialidades médicas como la ginecología y obstetricia, cuyas características particulares de inocuidad lo han mantenido en su más amplia aplicación. Desde hace mucho tiempo es que se conoce la emisión y recepción de ondas sonoras con fines de orientación en el espacio (navegación) y para comunicación (audición). En los humanos, el rango para que las ondas sonoras sean audibles va desde los 20 HZ hasta los 20,000 HZ, por lo tanto, todo lo que quede por debajo (infrasonido) o arriba de estos rangos (ultrasonido), pasará desapercibido por el humano.

A partir del siglo XVIII se hace notar el US como un fenómeno de la naturaleza cuando el biólogo italiano, Lazzaro Spallanzani descubre en el año 1700 la existencia de estas ondas, observando cómo los murciélagos atrapaban sus presas. En la primera mitad del siglo XIX (1803-1853), el físico y matemático austriaco Christian Andreas Doppler presenta su trabajo sobre el “Efecto Doppler” observando ciertas propiedades de la luz en movimiento, que eran aplicables a las ondas del US. Sobre la base de este estudio los japoneses cien años más tarde desarrollarían lo que hoy conocemos como la aplicación del “Efecto Doppler” en US. En la segunda mitad del siglo XIX los hermanos Pierre y Jacques Curie descubren las propiedades de algunos cristales conocidas como “Efecto piezo-eléctrico”, lo cual sirve de base para las diversas utilizaciones de las ondas de US.



Primer Trimestre

Desarrollo del US

Con el uso del ultrasonido el médico da un paso más en la eterna lucha de llegar más cerca a diagnóstico correcto.


Los equipos eran de gran tamaño y ocupaban espacios considerables. No existía aún el gel conductor y los pacientes eran sumergidos en un estanque lleno con una solución conductora como el agua y debían permanecer sin moverse durante la adquisición de las imágenes. A comienzos del siglo XX, se realiza una de las primeras aplicaciones en el área de la marina, después de que el físico francés Paul Langevin inventara el Sonar, en el cual se basó el posterior desarrollo de los equipos usados en la aviación y luego en medicina terapéutica y diagnóstica. Terminada la segunda Guerra Mundial comienza el desarrollo de equipos diagnósticos en medicina, cuando grupos de investigadores japoneses, americanos y de algunos países europeos trabajaban paralelamente para fabricar los primeros prototipos de equipos para diagnóstico médico en modo A (Analogue), y posteriormente en modo B (Bright) con imagen analógica. Luego de varios años de desarrollo, en la década de 1950, el US es aceptado por las sociedades médicas como instrumento de diagnóstico en medicina, dando origen a un sinnúmero de trabajos de investigación en distintas áreas de aplicación. En esta época los equipos eran de gran tamaño y ocupaban espacios considerables. No existía aún el gel conductor y los pacientes eran sumergidos en un estanque lleno con una solución conductora como el agua y debían permanecer sin moverse durante la adquisición de las imágenes. A comienzos de la década de 1970 se introduce el “scan converter” con el cual se logran las primeras imágenes de la anatomía en escala de grises. A fines de esta misma década, se agregan los microprocesadores controlados, logrando finalmente imágenes en tiempo real de alta resolución. Así, progresivamente quedan obsoletas las máquinas estáticas con brazos articulados y lenta adquisición de las imágenes. La aceptación clínica es mayor y más rápida ya que existe una perspectiva real para el uso masivo de esta técnica inocua, de bajo costo y portátil.

En la actualidad el desarrollo ha alcanzado un gran nivel de sofisticación, incorporando transductores electrónicos, de tiempo real, multifrecuenciales, adaptados al estudio de diferentes órganos, incluso la piel y el corazón. Por lo tanto cada vez es más compleja su aplicación con tecnología computacional sofisticada que requiere de operadores preparados y con conocimientos técnicos específicos para obtener el máximo rendimiento de estos equipos. Gracias a sus ventajas esta técnica, se ha convertido en un examen de rutina y de primera elección por su enorme utilidad diagnóstica en la atención ambulatoria, hospitalaria y de urgencia. Las características particulares de no invasión (inocuidad), versatilidad (múltiples aplicaciones), exactitud (evidencia por imagen) y rapidez en la interpretación, han propiciado una verdadera evolución y revolución en la medicina moderna lo que lo ha convertido en una de las principales herramientas de diagnóstico médico.

Aplicación obstétrica y ginecológica

Los primeros estudios hechos en 1965 por Donald y colaboradores significaron por primera vez en la historia la posibilidad del observar

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el huevo en forma directa, identificando primero el saco coriónico y posteriormente el embrión y su complejo deciduo placentario. Otro órgano susceptible de estudio y en la observación de la cual se ha avanzado últimamente es la placenta, la visualización y estudio de sus características ecograficas es de importancia esencial. El líquido amniótico es estudiado en su cantidad y características siendo importante sobre todo para orientar la búsqueda de determinadas patologías fetales. En ginecología también el estudio ultrasónico es de gran importancia práctica. Se visualizan perfectamente todos los órganos pélvicos y sus patologías: tumores de ovario, tamaño, localización, características, etc., miomatosis uterina, endometriosis, patología endometrial (pólipos), engrosamientos, posiciones uterinas, abscesos pélvicos, son entre otras patologías ginecológicas susceptibles de diagnóstico. Actualmente la ultrasonografía se usa universalmente para monitorear el desarrollo folicular durante la inducción de ovulación, la recuperación ovocitaria durante la fertilización in vitro (FIV) y la evaluación de útero, ovarios y anexos en el estudio de la infertilidad. Con la visión anterior del uso del ultrasonido como método diagnóstico he querido sembrar el interés para que el médico se sirva de las bondades del método y logre un paso más en la eterna lucha de llegar más cerca de un diagnóstico correcto.




La incompetencia istmicocervical se caracteriza porque el cuello del útero es insuficiente para llevar al bebé hasta el final del embarazo, casi siempre comienza sin contracciones.

Incompetencia Istmicocervical y Cerclaje

Dr. Jorge Arturo Morelos Lara



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a incompetencia o insuficiencia Istmicocervical cervical se define como la incapacidad de llevar un embarazo a término debido a anormalidades funcionales o estructurales del cuello uterino. Esta patología fue descrita por primera vez en 1950 por Lash y Lash, fecha en que comenzaron las primeras correcciones quirúrgicas para resolverla. Tiene una incidencia entre 0,1 a 2% de todos los embarazos, manifestándose clínicamente por abortos repetidos del segundo trimestre o por dilatación cervical indolora con parto prematuro. La incompetencia istmicocervical ha sido la primera causa ampliamente aceptada como responsable de los abortos de repetición, sobre todo cuando de trata de abortos tardíos. Se describe su asociación con historia de legrados uterinos previos, conización cervical, partos operatorios vaginales, exposición a Dietilbestrol o la concomitancia de anomalías müllerianas. Las malformaciones de tracto genital, como el útero bicorne, útero septo y útero doble, contribuyen también al problema. Los partos previos traumáticos, incluso aunque no se hubieran producido laceraciones severas de cérvix, se han

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relacionado con un aumento en la incidencia de insuficiencia cervical. Asimismo, los legrados con dilatación forzada pueden alterar la histología normal del cérvix y ser causa de incompetencia. En algunos estudios, el aborto se ha visto implicado en más del 50 % de los casos.

Diagnóstico

Clínicamente el diagnóstico clásico se realiza ante un cuadro de pérdida gestacional en segundo trimestre de embarazo, repentina y no dolorosa. Otras situaciones clínicas que producen parto pretermino pueden presentarse con estos mismos síntomas. Asimismo, cuando la dilatación ya esta avanzada, en casos de incompetencia cervical puede aparecer dolor. Existen diversos métodos para evaluar la insuficiencia istmicocervical antes de la concepción:

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Cuando un tallo de Hegar del número 8 pasa fácilmente sin provocar dolor através del canal cervical, se dice que ese cérvix es incompetente.

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El paso de una sonda de Foley del número 16 insertada dentro del útero y rellena con 1ml. de volumen para dar al balón un diámetro de 6mm, sin dificultad y sin dolor, es criterio de diagnóstico de insuficiencia cervical.


La incompetencia cervical puede deberse a una anomalía genética, un desgarro del cuello ocurrido en un parto anterior o una intervensión quirúrgica previa.

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La histerografía con contraste informa acerca de la cavidad endometrial y el canal endocervical, tanto de su morfología, como de su longitud y la continencia del contraste. Sin embargo, muy pocos obtienen resultados positivos con esta técnica diagnóstica.

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Mediante ecografía transvaginal puede medirse la longitud y dilatación del cérvix, la longitud del canal endocervical, la dilatación del orificio cervical interno, y detectar la presencia de membranas prolapsadas através del canal cervical.

Tratamiento

Cerclaje Istmicocervical Transabdominal

Clásicamente la incompetencia cervical es tratada con la colocación de una sutura circular en el cuello uterino (cerclaje), por vía vaginal, ya sea en forma programada a las 12 a 14 semanas (cerclaje electivo) o en el transcurso de la evolución de la dilatación cervical (cerclaje de urgencia). Técnicas descritas por primera vez en 1951 por Shirodkar, y luego modificada por McDonal en 1957. El cerclaje cervical es la técnica más extendida a la hora de tratar a gestantes con insuficiencia istmicocervical. Parece que es el procedimiento más apropiado cuando se presenta la típica historia clínica de perdida de una gestación anterior en el segundo trimestre, con dilatación indolora del cérvix y relativamente indoloro trabajo de parto.

Técnica de Shirodkar

Consiste en la colocación de una banda de sutura no reabsorbible, como poliéster, nylon o fascia alrededor del cérvix, a nivel del orificio cervical interno con la sutura situada dentro de la mucosa cervical en todo su trayecto. El momento óptimo de la realización del cerclaje es por debajo de la semana 18 de gestación, ya que se produce menor riesgo de complicaciones infecciosas. Otras posibles complicaciones son el sangrado y los eventuales riesgos anestésicos.

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Técnica de McDonald

Las ventajas de esta técnica son su relativa simplicidad y el hecho de presentar menor riesgo de sangrado que con la técnica de Shirodkar. Se utiliza una sutura no reabsorbible alrededor del cuello, colocada a nivel de la unión entre la mucosa vaginal rugosa y la mucosa cervical lisa, entrando y saliendo del cuello sucesivas veces, de modo que parte de la sutura está situada en el espesor del tejido cervical y otra parte está expuesta en vagina. Durante el manejo postoperatorio se recomienda generalmente reposo tras la cirugía y para disminuir la contractilidad uterina el uso de progesterona, betamiméticos e indometacina.

Cerclaje Istmicocervical Transabdominal

Benson y Duffe describieron el acceso abdominal laparotòmico al cerclaje el cual consiste en: una vez disecada la vejiga a nivel del orificio cervical interno, se rechaza para colocar una banda fascia o Mersilene alrededor de la parte inferior del segmento uterino, de anterior a posterior, anidándose a nivel de los ligamentos uterosacros. Hay que tener especial cuidado en identificar el espacio avascular lateral al cérvix, pero medial a las ramas de la arteria uterina, y evitar comprometer dichas arterias a los uréteres. Recientemente se ha comprobado que en pacientes con un primer cerclaje transvaginal fallido, en una gestación anterior, el cerclaje transabdominal se asocia a una menor incidencia de partos pretérmino y rotura prematura de membranas prétermino que el cerclaje transvaginal. Para finalizar me gustaría proponerles una reflexión con el fin de establecer una estrategia adecuada de diagnóstico y tratamiento ya que la incompetencia cervical es una patología frecuente y grave, que requiere de un diagnóstico y tratamiento oportuno.




Reproducción Asistida:

Implicaciones anestésicas Dr. Raúl Pérez Cabrera

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as Técnicas de Reproducción Asistida (TRA) son un avance reciente en medicina cuyo desarrollo se está llevando a cabo a gran celeridad. El éxito de estas técnicas, depende en buena medida de los adelantos en el conocimiento y aplicación de las técnicas de hiperestimulación ovárica hormonal controlada así como de la existencia de un equipo multidisciplinar encargado de aplicar las técnicas de fecundación adecuadas minimizando los riesgos para el ovocito, los embriones y la mujer. Desde el punto de vista anestésico, esto se puede lograr con una amplia variedad de técnicas disponibles y ampliamente utilizadas.

Las opciones anestésicas para cada paciente dependen del tiempo que tardará dicho procedimiento y de que los anestésicos utilizados no influyan negativamente en el éxito del tratamiento.

Las pacientes sometidas a Técnicas de Reproducción Asistida no siempre requieren de anestesia, los casos indicados son:

Los anestésicos locales más recomendados son la xilocaina simple al 5% y la xilocaina con epinefrina al 5% ya que su tiempo de duración es menor en comparación con otros anestésicos.

• Aspiración folicular para fertilización In Vitro o ICSI. • GIFT (Gamet Intrafalopian Transfer). • ZIFT (Zigot Intrafalopian Transfer).

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Anestesia Local

La mayoría de los anestésicos locales son inocuos para ser usados durante los procedimientos obstétricos ya que no son nocivos antes, durante y después de la fecundación, sin embargo son los menos utilizados debido a que no se logra la anestesia requerida para que la paciente no experimente dolor y coopere favorablemente con el procedimiento, ya que resulta indispensable, en mu-

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chos casos, que la paciente no realice ningún movimiento corporal.

Anestesia Regional

Mejor conocida como bloqueo peridural o raquea, se considera otra opción para los tratamientos de medicina reproductiva ya que al usar anestésicos locales se preservan mejor los componentes de la fertilidad, sin embargo, también es poco usada para el caso de la aspiración folicular ya que es un procedimiento que tarda de 10 a 15 minutos aproximadamente, mientras que el efecto anestésico tarda de una hora a hora y media, lo que resulta muy incomodo para las pacientes. Los anestésicos recomendados son la xilocaina simple y con epinefrina. Ocasionalmente se utiliza algún tipo de narcótico, aunque no es indispensable.

Anestesia General Inhalada

Este tipo de anestesia esta indicada para GIFT y ZIFT por requerir de la paciente una total relajación muscular. Para este tipo de procedimientos es indispensable que la paciente no se mueva al momento


Anestesiólogo de Red Crea.

Idealmente, la administración de medicamentos anestésicos durante las Técnicas de Reproducción Asistida no debe tener interferencia con la fertilización, mitosis, crecimiento temprano embrionario o implantación, sin embargo es importante el conocimiento adecuado de los efectos de los anestésicos sobre los resultados reproductivos con el fin de elegir la técnica más adecuada para así lograr los mejores resultados. de ser transferidos los embriones en la trompa de Falopio. Es importante elegir el agente anestésico inhalado que menos afecte a los embriones y al procedimiento en si. Actualmente se utiliza el sevorane y deaflurane asociados al relajante muscular y apoyado con el propofol por ser los más inocuos.

Anestesia General Endovenosa

Es la más utilizada para este tipo de procedimientos, esta indicada para la aspiración folicular y es factible el uso combinado de general inhalada con endovenosa para los casos de GIFT y ZIFT. La anestesia endovenosa permite realizar procedimientos no mayores a

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30 minutos de duración, es muy segura ya que se usan anestésicos de corta duración que permiten la rápida recuperación de la paciente. Para estos casos se usa el propofol combinado con algún tipo de narcótico ya que es un buen coadyuvante para eliminar el dolor de la punción ovárica.

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Identificación de embriones viables en FIV

noticias

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ientras que la mayoría de centros de Reproducción Asistida están transfiriendo cada vez menos embriones y poniendo mayor énfasis en la selección de los mismos, investigadores de Australia y Grecia han utilizado por primera vez la técnica de “Fingerprint” (huella genética) de ADN para identificar a los embriones que se han implantado satisfactoriamente en el útero y que progresan a término. De acuerdo al estudio presentado, si la huella genética y el análisis de microarray pueden identificar los genes expresados por un embrión viable, se haría posible un medio revolucionario para seleccionar embriones en la FIV. Estas técnicas harían factible que un sólo embrión sea transferido, eliminando así los embarazos múltiples y los riesgos asociados. Sus hallazgos se basan en un estudio de 48 pacientes de FIV cuyos ovocitos fueron fertilizados y cultivados durante 5 días hasta el estadio de blastocisto. Luego se extrajeron por biopsia entre 8 y 20 células del trofectodermo de los blastocistos resultantes. Las muestras fueron amplificadas y se analizó la expresión de sus genes utilizando una técnica de microarray para centrarse en las se-

cuencias del ARN mensajero. Uno o más de los blastocistos fueron transferidos a las mujeres, 25 de las cuales quedaron embarazadas y nacieron 37 bebés. En siete de los casos todos los blastocistos transferidos se implantaron, pero en 18 de ellos, no todos se implantaron, lo que indicó que la imposibilidad de implantarse no se debió a problemas con el útero. Nacidos los bebés, se tomaron muestras de sangre del cordón umbilical o hisopado de células de las mejillas y se almacenaron. Los investigadores aplicaron a continuación la técnica de “Fingerprint” de ADN para emparejar estas muestras con el ADN obtenido de las biopsias del trofodermo de los blastocistos, e identificaron así con exactitud qué embriones se transformaron en bebés. El análisis de microarray identificó qué genes se expresaban en los blastocistos viables. Los investigadores informaron que su trabajo continúa, pero que ya han descubierto que determinados genes conocidos por participar en la adhesión celular, la comunicación celular, los procesos metabólicos celulares y la respuesta a los estímulos (procesos clave involucrados en la implantación embrionaria) se expresan en los blastocistos viables.

Fuente: Human Reproduction 2008; 23: 1478-1759

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Síndrome de Ovario Poliquístico asociado con Diabetes Gestacional

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nvestigadores del departamento de ginecología y obstetricia de la Universidad de Ciencias Médicas de Irán, en Teherán, llevaron a cabo una investigación de casos y controles de diabetes gestacional que tuvieron lugar en su centro entre abril de 1996 y marzo de 2004. Los investigadores identificaron un total de 732 casos de diabetes gestacional (el diagnóstico tomó como base los resultados problemáticos de una prueba de tolerancia a la glucosa). Después de las exclusiones basadas en criterios tales como una edad materna superior a los 36 años, un historial de diabetes mellitas en un pariente de primer grado, antecedentes de diabetes gestacional y de trabajo de parto o parto pretérmino, la población final consistió en 94 mujeres, quienes fueron comparadas con un grupo control de 94 mujeres embarazadas sin diabetes gestacional.

En su trabajo publicado en la revista Diabetes Research and Clinical Practice, los investigadores comentan que la prevalencia de un historial de SOPQ fue considerablemente más alta en el grupo con diabetes gestacional que en las mujeres sin diabetes gestacional (16 por ciento versus 6,4 por ciento, respectivamente). Las mujeres del grupo con diabetes gestacional también tuvieron un índice de masa corporal y peso neonatal notablemente más altos, una edad gestacional considerablemente más baja, una tasa de parto por cesárea mucho más alta y fueron más propensas a tener antecedentes de oligomenorrea, en comparación con las mujeres sin diabetes gestacional. Los investigadores encontraron que entre las mujeres con sobrepeso (con un índice de masa corporal entre 25 y 30 kg/m2), el 12,5 por ciento de las que tenían antecedentes de SOPQ tenían diabetes gestacional, en comparación con el 1,9 por ciento del grupo control. Concluyendo su análisis diciendo “ En el presente estudio, el riesgo de diabetes gestacional aumentó en las pacientes con antecedentes de SOPQ ( coeficiente de probabilidad 2,78)”. Fuente: orgyn.com

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