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Arthrose Dialogue entre os et cartilage n L’arthrose est une maladie dégénérative du cartilage et plus généralement de l’articulation, pouvant amener à un handicap important en fonction de sa localisation. Différents tissus constituent les articulations. Nous nous concentrerons ici sur le rôle joué par le cartilage et l’os dans cette maladie, et plus précisément sur leurs interactions et leurs implications respectives.



Dr Odile Gabay-Engel*

Introduction

L’articulation est anatomiquement constituée par un ensemble de tissus très différents, localisés côte à côte, parfois intriqués les uns dans les autres. Il est étonnant de se rendre compte, aujourd’hui, que pendant si longtemps on a étudié le rôle de chacun de ces tissus individuellement sans se soucier de l’impact du tissu adjacent sur le comportement de l’ensemble des protagonistes au cours de la maladie. Cependant, depuis peu, l’articulation est vue comme un organe à part entière, constitué de différents tissus influant les uns sur les autres afin de conserver un équilibre et une homéostasie globale et agissant en synergie en cas de déséquilibre. Les différents tissus qui constituent l’articulation sont le cartilage, l’os sous-chondral, la membrane synoviale et le liquide synovial, les ligaments et tendons, les ménisques, les muscles et le coussinet graisseux sous-patellaire, en ce qui concerne le genou. Chacun joue un rôle différent et complémentaire dans la survenue de l’arthrose, bien que l’on ne sache pas précisément quel tissu initie la pathologie (Fig.  1). *Section Immunorégulation, National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Disease, National Institutes of Health, Bethesda, États-Unis

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Figure 1 - Schéma des différents tissus de l’articulation du genou.

L’arthrose est caractérisée par un déséquilibre irréversible dans l’homéostasie du cartilage, mais également dans l’homéostasie de l’articulation, les lésions survenant dans le cartilage étant accompagnées de lésions de l’os sous-chondral. De nombreux facteurs de risque contribuent à ce déséquilibre, tels l’augmentation du stress mécanique, le mal-alignement des

membres, la faiblesse musculaire et l’instabilité des ligaments, ainsi que le surpoids. La synoviale serait le centre de l’inflammation et contribue, à un stade avancé, à la dégradation de l’articulation par la production de protéases, de cytokines pro-inflammatoires et de facteurs de croissance. De plus, la synovite inflammatoire précéderait les changements structuraux. Cependant, Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95


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les multiples origines de la maladie et sa complexité rendent sa compréhension difficile (1).

Le cartilage dans l’arthrose

Le cartilage est un tissu avasculaire et la façon dont il se nourrit n’est pas encore très bien établie. Les échanges ont lieu probablement par l’intermédiaire du liquide synovial  et de l’os sous-chondral vascularisé. Ce tissu est constitué par ses cellules (les chondrocytes) et par sa matrice extracellulaire produite par les cellules, dont les principaux constituants sont les collagènes (type II), les protéoglycanes (aggrécane, acide hyaluronique) et les protéines non collagènes (matrilines, COMP, lubricine). Les autres collagènes (VI, IX, X, XI) et les petits protéoglycanes (décorine, biglycane, fibromoduline, lumicane, épiphycane) jouent un rôle dans le maintien de l’architecture du tissu, la rétention d’eau nécessaire à l’équilibre biomécanique et à certaines grosses protéines tels les facteurs de croissance, ainsi que dans la stabilité des autres constituants les uns par rapport aux autres. L’aspect macroscopique du cartilage arthrosique montre un tissu jauni, aminci et des lésions sur les zones portantes. Lorsque l’arthrose est plus sévère, les lésions laissent la place à des zones entières où le cartilage disparaît pour laisser l’os sous-chondral apparaître. À la radio, l’amincissement est mesurable au niveau de l’interligne articulaire, les ostéophytes ainsi que les condensations osseuses visibles. Plus récemment, l’IRM a permis de visualiser de façon plus précise les microfissures et les œdèmes, et de prédire la survenue d’arthrose en amont. L’IRM de contraste permet aussi de visualiser l’œdème sous-chondral, marqueur de l’inflammation (2). Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95

Du point de vue biologique, lorsque l’arthrose est initiée, on observe un shift entre le phénotype anabolique et catabolique cellulaire. Les stress physiologiques et mécaniques sont capables d’engendrer ce shift. À quel moment ce shift devient-il irréversible  ? Cela constitue probablement la question essentielle. Différents types de phénotypes du chondrocyte sont observés : • le phénotype catabolique, qui produit des enzymes protéolytiques en réponse aux facteurs pro-inflammatoires (IL-1β, TNFα et NO) ; • le phénotype anabolique, produisant du collagène de type II et des protéoglycanes, dans un but de réparation ; • le phénotype hypertrophique qui exprime le collagène de type X et devient apoptotique ; • un phénotype dédifférencié exprimant le collagène de type I ; • un phénotype chondroblastique, mimant la chronologie de la chondrogenèse. Tous ces phénotypes sont présents au cours de la maladie. L’augmentation de cytokines pro-inflammatoires dès les premiers stades de l’arthrose initie le processus de dégradation par l’activation des protéases. Les aggrécanases semblent intervenir les premières (ADAMTS-4, ADAMTS-5). L’IL-1β et le TNFα, ainsi que leurs voies de signalisation et l’activation de la voie NF-κB, engendrent une production paracrine-autocrine de ces cytokines. D’autres cytokines jouent également un rôle délétère dans l’arthrose comme l’IL-6, IL-8, IL-15. Les collagénases viennent ensuite démanteler le réseau de collagène. Les principales sont MMP-1, -8, -13. Elles sont secondées par les gélatinases (MMP-1 et -14) et les activateurs, comme MMP-3. Le réseau d’aggrécanes et collagène est clivé et relâche dans le liquide synovial des fragments qui à leur tour vont acti-

ver la synoviale. Celle-ci donnera des produits de dégradation qui stimulent la production de MMP et de cytokines pro-inflammatoires. À cela, vient également s’ajouter le rôle délétère de PGE2, du NO et des adipokines. Tous ces mécanismes sont aujourd’hui relativement bien décrits et connus (3, 4). Récemment, de nouveaux mécanismes de régulation plus complexes et plus fins ont été mis à jour, réunis sous le concept d’épigénétique. La transcription d’un gène ne dépend pas seulement de l’activation des voies de signalisation par activation des récepteurs cellulaires (par un stress chimique ou mécanique). Une régulation de la transcription s’effectue en amont au niveau de la chromatine. Bien que les stimuli engendrant ces modifications ne soient pas clairement identifiés, toute une série de modifications de la chromatine, des histones ou des ARN transcrits survient avant ou pendant la transcription d’un gène. Dans l’arthrose, il a été établi que la méthylation de l’ADN, la désacétylation des histones et la présence de certains micro-ARN influençaient considérablement le comportement des gènes. Ce domaine de recherche est en pleine expansion et apportera de nouvelles réponses dans un avenir proche, ainsi que de nouvelles cibles thérapeutiques (5).

L’os dans l’arthrose

Déjà en 1996 les critères de l’ACR pour la classification de l’arthrose mentionnaient les ostéophytes, petites excroissances osseuses néoformées, ainsi que les condensations osseuses ou géodes. Cliniquement, dans les premières étapes de la maladie arthrosique, on observe une augmentation de la résorption osseuse et une diminution de l’épaisseur de l’os trabéculaire de près de 49


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20 fois. Les changements osseux semblent précéder les changements du cartilage : les lésions de la moelle osseuse (Bone Marrow Lesions, BML) apparaissent sur les séquences IRM avec suppression de graisse et précèdent le développement radiologique d’une arthrose. Un examen histologique des lésions de la moelle osseuse montre des changements (ostéonécrose, fibrose et remodelage osseux), ainsi qu’une invasion de tissu fibrovasculaire venant de l’os sous-chondral. La signification de la pathogénicité de ces lésions de la moelle osseuse reste cependant encore à définir. L’évolution rapide des techniques a permis d’évaluer les différents types cellulaires osseux et permet de poser des hypothèses quant à leurs implications dans l’évolution de l’arthrose. Il est également intéressant de noter que des anomalies anatomiques de l’os comme la dysplasie acétabulaire, la déformation en pistolet (pistol grip), une tête fémorale anormalement large ou des formes anatomiques non usuelles, peuvent être associées à l’arthrose de hanche ou du genou. La transmission des forces mécaniques et la résistance osseuse se font au travers du réseau trabéculaire qui joue un rôle mécanique important. Un changement dans la structure de ce réseau altère la répartition des forces et charges biomécaniques, et le métabolisme osseux altéré conjoint permet la libération de médiateurs solubles qui vont à leur tour altérer le cartilage. Un épaississement de l’os sous-chondral et une augmentation du volume osseux sont caractéristiques des étapes avancées de l’arthrose (6). Du point de vue biologique, de nombreux facteurs assurent la médiation de ces interactions os-cartilage. Plusieurs cytokines sécrétées par les cellules osseuses peuvent induire la différenciation chondrocytaire, suggérant un dialogue entre les deux 50

tissus. IGF-1, (Insulin Growth Factor), TGFβ (Transforming Growth Factor), les activateurs du plasminogène et PGE2 pourraient remplir le rôle de médiateurs des interactions os-cartilage, IGF-1 et TGFβ étant élevés dans les ostéoblastes des patients arthrosiques comparés aux contrôles. L’hormone parathyroïde, PTH, inductrice de la résorption osseuse, stimule la production d’IL-6 par les ostéoblastes. IL-6 joue un rôle important également dans la production du RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B ligand) et OPG (ostéoprotégérine) ainsi qu’un rôle délétère vis-à-vis des chondrocytes. La PTH pourrait également être induite par la voie de signalisation Wnt. Les cellules de l’os sous-chondral de patients arthrosiques induisent la production de MMP-1, MMP-3 et MMP-13 par les chondrocytes. Bien que le ratio RANKL/OPG soit variable dans la population arthrosique, il est augmenté dans l’arthrose. Chez la souris, l’inhibition du RANKL par l’OPG protège contre la survenue d’arthrose. La cathepsine K, protéase exprimée par les ostéoblastes coupant le collagène de type I, est exprimée dans les chondrocytes arthrosiques et se présente comme un bon candidat cible pour la prévention de la perte du cartilage et de l’os (7, 8).

Quel lien existe-t-il entre os et cartilage ? comment le mettre en évidence ?

Afin d’étudier l’implication d’un tissu sur un autre, l’une des façons élégantes est de cultiver les deux tissus ensemble, sous forme de co-culture et d’observer leurs comportements en fonction de différents stimuli. Il a été récemment observé que les chondrocytes cultivés sans sérum (nourriture) survivaient dans une co-culture avec de l’os sous-chondral,

grâce à la production de facteurs solubles sécrétés par l’os (9). Une autre façon d’étudier l’impact d’un tissu sur l’autre est le modèle animal, in vivo. De nombreux modèles d’arthrose spontanée ou de pathologies osseuses existent aujourd’hui chez la souris, chez lesquels l’étude du comportement des tissus est aisée. Un modèle intéressant est celui des souris Brtl, qui miment l’ostéogenèse imparfaite avec une mutation du collagène de type I. La qualité de l’os étant altérée, les souris développent une arthrose (10, 11). Dans de nombreux modèles animaux, on observe un remodelage osseux intense avant la dégradation de la matrice extracellulaire. Chez le cochon d’Inde qui développe une arthrose spontanée, on observe une augmentation du volume osseux et une augmentation de l’épaisseur de l’os parallèlement à une diminution du cartilage. Enfin, chez la souris, l’inhibition pharmacologique de la résorption osseuse résulte en une diminution des lésions du cartilage. Une troisième approche est l’approche protéomique qui permet d’étudier l’ensemble des protéines d’une cellule ou d’un tissu à un moment donné et dans un statut donné. Ici, la protéomique permet d’identifier et de quantifier les protéines d’intérêt dans le cartilage, comme dans l’os. De façon intéressante, une grande partie des protéines exprimées dans l’arthrose sont communes aux deux tissus.

Conclusion

Il est indéniable et clair que les tissus de l’articulation sont intriqués et influencés les uns par les autres. Le cartilage et l’os sous-chondral semblent être une entité anatomiquement proche œuvrant en synergie. Cependant il n’est pas encore possible de clairement déterminer lequel de ces deux tissus influence Rhumatos • Février 2014 • vol. 11 • numéro 95


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l’autre et initie le processus pathologique. Les informations sont transmises d’un tissu à l’autre probablement par l’intermédiaire de plusieurs circuits et médiateurs. La connaissance plus fine des mécanismes en action lors de la progression de la maladie permettra de cibler d’éventuels traitements pharmacologiques. Comme une augmentation de la résorption osseuse précède les étapes précoces de l’arthrose, l’utili-

sation de molécules inhibant cette résorption pourrait être utile afin de prévenir les lésions du cartilage. De récentes études cliniques conduites avec des bisphosphonates semblent aller dans ce sens.

Que retenir ?

L’os et le cartilage sont deux tissus adjacents œuvrant en synergie, dont les interactions biologiques et molé-

culaires sont intriquées. Prendre en compte un seul tissu de l’articulation dans l’arthrose est une approche incomplète. L’avenir verra probablement le développement de thérapies à double ou triple objectif, visant les principaux tissus tels le cartilage, l’os sous-chondral et la synoviale. n

Mots-clés : Arthrose, Os sous-chondral, Cartilage

Bibliographie 1. Egloff C, Hugle T, Valderrabano V. Biomechanics and pathomechanisms of osteoarthritis. Swiss Med Wkly 2012 ; 142 : w13583. 2. Chathuraka TJ, Qian C. Cartilage extracellular matrix integrity and OA. In: Rotschild BM ed. Principles of osteoarthritis, its definition, character, derivation and modality-related recognition. InTech, 2012 : chap 14. 3. Sokolove J, Lepus C. Role of inflammation in the pathogenesis of osteoarthritis: latest findings and interpretations. Ther Adv Musculoskelet Dis 2013 ; 5(2) : 77-94. 4. Bay-Jensen AC, Hoegh-Madsen S, Dam E et al. Which elements are involved in reversible and irreversible cartilage degradation in osteoarthritis? Rheumatol Int 2010 ; 30(4) : 435-442. 5. Gabay O, Sanchez C. Epigenetics, sirtuins and osteoarthritis. Joint Bone Spine 2012 ; 79(6) : 570-73. 6. Backer-LePain JC, Lane NE. Role of bone architecture and anatomy in osteoarthritis. Bone 2012 ; 51(2) : 197-203.

7. Funck-Brentano T, Cohen-Solal M. Crosstalk between cartilage and bone: when bone cytokines matter. Cytokine Growth Factor Rev 2011 ; 22(2) : 91-97. 8. Sanchez C, Deberg MA, Piccardi N et al. Osteoblasts from the sclerotic subchondral bone downregulate aggrecan but upregulate metalloproteinases expression by chondrocytes. This effect is mimicked by interleukin-6beta and oncostatin M pre-treated non-sclerotic osteoblasts. Osteoarthritis Cartilage 2005 ; 13(11) : 979-87. 9. Amin AK, Huntley JS, Simpson AH et al. Chondrocyte survival in articular cartilage: the influence of subchondral bone in a bovine model. J Bone Joint Surg Br 2009 ; 91(5) : 691-99. 10. Blair-Levy JM, Watts CE, Fiorentino NM et al. A type I collagen defect leads to rapidly progressive osteoarthritis in a mouse model. Arthritris Rheum 2008 ; 58(4) : 1096-1106. 11. Cohen-Solal M, Hay E, Funck-Brentano T. Animal models in OA: a means to explore bone. Ostoeoporos Int 2012 ; 23(suppl 8) : S853-56.

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