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OSTéoporose

Ostéoporose Nouveaux traitements et conséquences osseuses des maladies inflammatoires n

Voici une synthèse de différentes communications sur les études portant sur l’ostéoporose

présentées à l’ACR.

La voie Wnt est une voie essentielle de la formation osseuse par les ostéoblastes. La sclérostine sécrétée par les ostéocytes est un inhibiteur de la voie Wnt. L’inhibition de la sclérostine représente une cible thérapeutique de choix pour favoriser la formation osseuse chez les patients ostéoporotiques. Dans une étude de phase II conduite chez des femmes ménopausées avec un T-score bas (entre -2 et -3,5 DS), l’effet d’un anticorps bloquant la sclérostine, le romosozumab (210 mg/mois ; n = 24) a été comparé au teriparatide (20 μg/j ; n = 30) et à un placebo (n = 27). La densité osseuse volumique a été mesurée par scanner quantitatif (QCT) au niveau des vertèbres L1-L2 et à la hanche totale, à l’inclusion et à 12 mois. Il existe un gain significatif de la Densité minérale osseuse (DMO) volumique et du Contenu minéral osseux

*Service de rhumatologie, hôpital Cochin, Paris

Rhumatos • Décembre 2013 • vol. 10 • numéro 93

Placebo Variation de la DMO (%) par rapport à l’inclusion (Intervalle de confiance 95 %)

Efficacité du romosozumab sur la densité osseuse trabéculaire et corticale mesurée par scanner

romosozumab augmente significativement la DMO volumique corticale du rachis lombaire (13,7 versus 5,7 % ; p < 0,0001) et à la hanche totale (+1,1 versus -0,9 % ; p < 0,05) comparativement au teriparatide (1). Cette étude suggère que le romosozumab est efficace sur les deux compartiments osseux : au rachis lombaire et à la hanche. Ces résultats encouragent la pour-

(CMO) dans les groupes romosozumab et teriparatide au rachis lombaire et seulement dans le groupe romosozumab pour la hanche totale (Fig. 1). Le gain trabéculaire est comparable entre le teriparatide et le romosozumab au niveau vertébral (20,1 % versus 18,3 %) et significativement plus élevé dans le groupe romosozumab à la hanche (10,8 versus 4,2 % ; p < 0,05). Le

Variation de la DMO (%) par rapport à l’inclusion (Intervalle de confiance 95 %)

Actualités sur les nouveaux traitements de l’ostéoporose

Dr Karine Briot*

25

Teriparatide

Romosozumab

Rachis lombaire

20 15 10 5 0 -5

10

DMO volumique n = 27 n = 30 n = 24

n = 27

CMO n = 30

n = 24

CMO n = 19

n=9

Hanche totale

7,5 5 2,5 0 -2,5 -5

DMO volumique n = 18 n = 19 n = 9

n = 18

Figure 1 - Effet du romosozumab sur la densité volumique et le contenu minéral osseux.

293


ce qu’il faut retenir de l’ACR 2013

suite des essais cliniques des anticorps antisclérostine dans l’ostéoporose postménopausique.

❚❚Effet d’un traitement prolongé par denosumab sur le risque de fracture non vertébrale : données de l’extension de l’étude FREEDOM La réduction du risque fracturaire non vertébral a été montrée à trois ans pour les traitements antirésorbeurs, mais il y a peu de données disponibles sur l’efficacité des durées de traitement plus longues. Les auteurs ont comparé les incidences de fractures non vertébrales des trois premières années de l’étude pivot FREEDOM du denosumab et des quatre années suivantes de l’étude d’extension pendant laquelle toutes les patientes ont reçu 60 mg de denosumab en sous-cutané tous les six mois. Parmi les 5 298 patientes de l’étude FREEDOM éligibles pour l’étude d’extension, 2 243 ont été traitées pendant sept ans (groupe durée prolongée) et 2 207 ont été traitées pendant quatre ans (groupe crossover). Dans le groupe traitement prolongé, l’incidence des fractures non vertébrales a été de 1,98 pour 100 patients/année au cours des trois premières années de traitement. Cette incidence a baissé à 1,43 pendant la quatrième année (rapport entre cette incidence et celle des années 1 à 3 : 0,73 ; p = 0,096) puis est restée stable à 1,45 pendant les années 4 à 7 (rapport entre cette incidence et celle des années 1 à 3 : 0,74 ; p = 0,016). Cette étude suggère qu’un traitement de trois ans par denosumab réduit significativement le risque de fracture non vertébrale par rapport au placebo. La poursuite du traitement pendant quatre années supplémentaires semble réduire le 294

Evolution à 3 ans (IC95) [%]

Actualités sur le denosumab

4,0

2,0

1,7

0,0

-2,0

- 4,0

-6,0

-3,6

Placebo (n=22)

DMAb (n=28)

Figure 2 - Effet du denosumab sur la porosité corticale à trois ans.

risque de fracture non vertébrale par rapport aux trois premières années puisque cette incidence fracturaire basse se maintient (2). ❚❚Effet du denosumab sur la porosité corticale de la hanche L’os cortical (masse osseuse, surface de section, épaisseur corticale et porosité corticale) joue un rôle clé sur la résistance osseuse. La porosité corticale qui résulte d’un déséquilibre du remodelage cortical au niveau des canaux de Havers est un des paramètres particulièrement importants qui s’aggrave au cours du vieillissement. Les auteurs ont étudié l’effet du denosumab sur la porosité corticale à la hanche mesurée par scanner quantitatif (QCT) dans un groupe de 50 femmes (22 femmes dans le groupe placebo et 28 femmes dans le groupe denosumab) issues de l’étude pivotale du denosumab FREEDOM. À l’inclusion, la porosité corticale observée était de 72 et 37 %, respectivement à la partie interne et externe de la zone de transition corticale, et de 29 % au niveau de l’os cortical compact. La porosité était corrélée positivement avec la résorption osseuse (CTX ;

p = 0,017) et négativement avec la résistance osseuse (p = 0,027). Après trois ans de traitement par denosumab, la porosité corticale a été significativement réduite (p < 0,001) dans chaque zone (-1,8, -5,6 et -7,9 %, respectivement) (Fig. 2). Il s’agit de la première étude étudiant in vivo par scanner quantitatif l’effet d’un traitement sur la porosité corticale à la hanche. Ces résultats pourraient expliquer l’effet antifracturaire du denosumab sur les fractures non vertébrales (3).

Conséquences osseuses des maladies inflammatoires chroniques Risque de fracture vertébrale après initiation d’une corticothérapie chez les enfants Il existe peu de données dans la littérature sur le risque de Fractures vertébrales (FV) après l’initiation d’une corticothérapie à fortes doses par voie générale chez les enfants. L’incidence cumulée des Rhumatos • Décembre 2013 • vol. 10 • numéro 93


OSTéoporose

fractures vertébrales sur trois ans a été étudiée chez 404 enfants (âge moyen 6,2 ans, 50 % de garçons) atteints de leucémie (46 %), de rhumatismes inflammatoires (34 %) et de syndrome néphrotique (20 %). Onze pourcent des enfants avaient une fracture vertébrale avant le début de la corticothérapie. Dix-sept pourcent des enfants ont eu au cours des trois ans au moins une nouvelle fracture vertébrale. L’incidence des FV est maximale pendant la première année et diminue par la suite. Les variables associées au risque de fracture vertébrale sont la présence d’une FV à l’inclusion (RR = 6,3 ; IC 95 % 3,2-12,4), le sexe féminin (RR = 1,8 ; IC 95 % 1,03,3), le statut prépubertaire (RR = 2,1 ; IC 95 % 0,8-5,4), et un Z score bas à l’initiation du traitement (RR = 1,4 ; IC 95 % 1,1-1,7). Cette étude montre que le risque de FV après introduction d’une corticothérapie est élevé et survient chez les enfants qui ont une diminution de la densité minérale osseuse et/ou une fracture vertébrale prévalente (4).

Conséquences osseuses des spondyloarthrites ❚❚L’utilisation des AINS prévient la perte osseuse à la hanche chez les sujets ayant des rachialgies inflammatoires récentes Il existe un risque d’ostéoporose au cours des Spondyloarthrites (SpA) qui peut être observée très précocement. Cette perte osseuse contraste avec l’ostéoformation locale (formation de syndesmophytes). Compte tenu des difficultés possibles d’interprétation de la mesure de la DMO chez les sujets ayant des syndesmophytes, l’étude de la DMO et de ses déterminants des sujets ayant des formes débutantes de SpA est intéressante. Rhumatos • Décembre 2013 • vol. 10 • numéro 93

Chez les 332 sujets de la cohorte multicentrique française DESIR constituée de jeunes patients atteints de rachialgies inflammatoires récentes (de plus de trois mois et de moins de trois ans) qui ont eu une mesure de la DMO à l’inclusion, la prévalence de la DMO basse (Z ≤ -2 à au moins un des sites) est plus élevée (13 %) que la prévalence attendue chez ces sujets jeunes. L’inflammation systémique (syndrome inflammatoire biologique) et locale (œdème osseux vu en IRM) est significativement associée à une DMO basse au rachis lombaire et à la hanche totale (5). Parmi les 332 patients, 265 (54 % d’hommes, âge moyen 34,4 ans) ont eu une mesure de la DMO à l’inclusion et à deux ans. Les variations de la DMO à deux ans sont significatives par rapport à l’inclusion au rachis lombaire (+1,3 % [6,4], p = 0,02) et à la hanche (-0,3 % [4,0], p = 0,02). Quatrevingt-quinze (35,8 %) patients ont eu une perte osseuse significative à deux ans (≥ 0,03 g/cm²) à au moins un des sites (rachis ou hanche), 59 (22,4 %) au rachis lombaire et 46 (18,0 %) à la hanche. A deux ans, la prévalence de la DMO basse est de 11,4 %. 187 (70,6 %) patients recevaient des AINS à l’inclusion et 89 (33,6 %) des antiTNF à deux ans (durée moyenne de 5,7 [9,1] mois). La perte osseuse à deux ans au rachis lombaire est associée en analyse multivariée à l’âge (OR = 1,06 [1,00-1,12],

p = 0,017) (AUC = 0,608). La prise d’AINS à l’inclusion a un effet protecteur sur la perte osseuse à la hanche à deux ans en analyse multivariée (OR = 0,38 [0,19-0,76], p = 0,006). Chez les patients non traités par anti-TNF au cours des deux ans (n = 176) : le sexe masculin est le seul déterminant associé à la perte osseuse au rachis lombaire (OR = 2,4 [1,13-5,09], p = 0,023). Chez ces patients, la prise d’AINS à l’inclusion (OR = 0,09 [0,02-0,5], p = 0,006) et l’augmentation à deux ans de l’IMC (OR = 0,55 [0,370,85], p = 0,003) avaient un effet protecteur de la perte osseuse à la hanche. Cette étude montre que chez les patients avec rachialgies inflammatoires récentes chez lesquels un tiers reçoivent des anti-TNF au cours du suivi, la DMO est dans des valeurs normales et 35 % ont une perte osseuse significative à deux ans. L’utilisation des AINS a un effet protecteur sur la perte osseuse à la hanche chez les patients traités ou non par anti-TNF. Ces données doivent être confirmées à partir des données à cinq ans de la cohorte DESIR (6). ❚❚Effets des anti-TNF sur la densité osseuse des SpA : revue de la littérature et métaanalyse Les sujets ayant une SpA ont un risque augmenté d’ostéoporose et de fractures, en particulier vertébrales. Les anti-TNF semblent prévenir la perte osseuse soit par

Tableau 1 - Variations de la densité minérale osseuse chez les patients SpA recevant des anti-TNF. Durée du Rachis lombaire suivi (différence moyenne en pourcentage [IC 95 %])

Hanche totale (différence moyenne en pourcentage [IC 95 %])

Col fémoral (différence moyenne en pourcentage [IC 95 %])

1 an

5,1 (4,0-6,1)

1,8 (1,0-2,5)

0,73 (-0,8-2,2)

2 ans

8,6 (6,8-10,3)

2,5 (1,9-3,0)

Données insuffisantes

295


ce qu’il faut retenir de l’ACR 2013

un effet direct ou un effet indirect via le contrôle de l’inflammation. Une analyse systématique de la littérature conduite à partir de huit études (sept études observationnelles et une étude contrôlée) a évalué l’effet des anti-TNF sur la variation de DMO à un et deux ans. L’analyse a été conduite chez 470 sujets (70 à 92 % d’hommes) ; l’âge moyen était compris entre 36 et 48 ans et la durée de la mala-

die évoluait entre 9 et 17 ans. Après un et deux ans de traitement par les anti-TNF, la DMO a significativement augmenté au rachis lombaire et à la hanche totale avec une stabilité au col fémoral (Tab. 1). L’effet sur les fractures n’est pas connu (7). Cette analyse de la littérature montre que les anti-TNF ont un effet favorable sur la DMO aux deux sites mais il n’ y a pas de démonstration dans la littérature d’une

diminution du risque de fracture chez les patients ayant une SpA recevant des anti-TNF. n

Mots-clés : Ostéoporose, Densité minérale osseuse, Romosozumab, Denosumab, Etude FREEDOM, Teriparatide, Maladie inflammatoires chroniques, Spondyloarthrite

Bibliographie 1. Genant HK, Boonen S, Bolognese MA et al. Romosozumab administration is associated with significant improvements in lumbar spine and hip volumetric bone mineral density and content compared with teriparatide. ACR 2013, Abstract 863. 2. Adachi JD, Ferrari D, Zapalowski C et al. Further eeduction in nonvertebral fracture rate is observed following 3 years of denosumab treatment: results with up to 7 years in the Freedom Extension. ACR 2013, Abstract 864. 3. Libanati C, Zebaze RM, McClung MR et al. Reduced hip cortical porosity upon denosumab treatment: a likely mechanism contributing to the reduction of hip fracture risk in women with osteoporosis. ACR, Abstract 867. 4. Roth J, Ma, J, Cabral DA et al. Vertebral fractures in the 3 year period fol-

lowing steroid initiation among children with chronic illnesses. ACR 2013, Abstract 865. 5. Briot K, Durnez A, Paternotte S et al. Bone oedema on MRI is highly associated with low bone mineral density in patients with early inflammatory back pain: results from the DESIR cohort. Ann Rheum Dis 2013 ; 72 : 1914-9. 6. Briot K, Paternotte S, Miceli-Richard C et al. Use of non steroidal anti-inflammatory drugs prevent bone loss in patients with early inflammatory back pain: results from the DESIR cohort. ACR 2013, Abstract 866. 7. Nigil Haroon N, Srighanthan J, Ghanim N et al. Effect of TNF inhibitors on bone mineral density in patients with ankylosing spondylitis- a systematic review and meta-Analysis. ACR 2013, Abstract 1548).

Arthrose Comment les cristaux calciques induisent une inflammation et contribuent à l’arthrose n Géraldine McCarthy a présenté dans une brillante communication orale les éléments actuellement disponibles en faveur de l’implication des cristaux calciques intra-articulaires dans la génération des lésions arthrosiques.

L’

analyse systématique du profil des protéines de l’inflammation présentes dans le sérum et le liquide synovial de sujets atteints d’arthrose ou de PR montre l’importance de l’inflammation intraarticulaire au cours de ce processus “dégénératif”, mal-

*Rhumatologue, Paris

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gré l’absence d’inflammation systémique (1) (Fig. 1). Le liquide synovial peut contenir, comme nous le savons, des cristaux d’urate de sodium (MSU), des cristaux de pyrophosphate de calcium dihydratés (CCPD), mais également des cristaux de phosphate de calcium (hydroxyapatite, octacalcium phosphate), identifiés sous le nom de BCP (Basic Calcium Phosphate).

Dr Dominique Clerc* L’étude du liquide synovial d’articulations arthrosiques non sélectionnées révèle la présence de BCP dans 30  à 60 % des cas, et l’analyse du cartilage d’articulations de la hanche ou du genou opérés pour remplacement prothétique met en évidence la présence de BCP dans 100 % des cas (2) et de CCPD dans 20 % des cas. Leur présence est corrélée avec l’expressivité clinique et le grade Rhumatos • Décembre 2013 • vol. 10 • numéro 93


arthrose

Rhumatos • Décembre 2013 • vol. 10 • numéro 93

Figure 1 - Analyse systématique du profil des molécules de l’inflammation dans le sérum et le liquide synovial des patients atteints d’arthrose ou de PR (1).

IL-1β (pg/ml)

1200 800 S100-A8 S100-A8 + BCP

600 400 200

m g/

ng

1n

l /m ng 0 10

ng

/m

l

l

/m

10

l

0 00

murins. Une inflammation de la synoviale est constatée, avec infiltration de macrophages, persistant jusqu’à trente jours après l’injection, ainsi qu’une dégradation de la matrice du cartilage, et une augmentation de l’apoptose des chondrocytes. Les études in vitro, qui se sont multipliées ces dernières années, permettent de mieux comprendre les mécanismes de déclenchement de la dégradation articulaire par les BCP. Elles montrent que les BCP sont capables d’induire la mitogenèse, d’activer les Nf-kB, AP-1, PKC, MAP kinase, d’augmenter la production de métalloprotéases (MMP 1, 3, 8, 9 et 13) et de diminuer celle des TIMPs, de stimuler la production de COX1, COX2, et de la prostaglandine E2, d’induire la production d’oxyde nitrique et enfin de stimuler la production de cytokines, en particulier l’IL-1b et l’IL-18. L’expression de ces deux cytokines est augmentée dans l’arthrose. Elles jouent un rôle particulièrement important

10

évolutif de l’arthrose. Les cristaux contribuent à la détérioration du cartilage par différents mécanismes : ils déclenchent la production de cytokines et d’enzymes cataboliques par la synoviale et le cartilage, ils induisent une réaction inflammatoire, ils érodent directement les tissus. La réaction inflammatoire induite par les cristaux est déclenchée par la phagocytose de ceux-ci par les polynucléaires neutrophiles conduisant à la libération d’enzymes lysosomales et de facteurs chémotactiques pour les cellules de l’inflammation. La phagocytose des cristaux par les cellules bordantes synoviales provoque leur prolifération, et la libération de prostaglandines, de cytokines et de métalloprotéases susceptibles de dégrader la matrice. La synoviale dans l’arthrose présente des signes d’inflammation aux niveaux microscopique et macroscopique : hyperplasie des cellules bordantes avec infiltration de cellules de l’inflammation, particulièrement des macrophages. C’est principalement la voie de l’immunité innée qui est en jeu, par le biais de l’activation de récepteurs stimulés par les PAMPs/DAMPs. Contrairement aux cristaux de CCPD, les cristaux de BCP sont petits, difficiles à mettre en évidence (ils ne sont vus qu’en ultramicroscopie), mais sont identifiables dans la majorité des liquides d’articulations arthrosiques. Après avoir présenté cet état des connaissances, l’oratrice a fait état des études animales, en premier lieu celle menée par nos collègues de Lariboisière (3) consistant en l’injection de cristaux de BCP dans les articulations de

Figure 2 - Effet de l’administration de S100-8 et de BCP sur la production d’IL-1b.

dans la dégradation de la matrice du cartilage (stimulation de la production d’aggrécanase pour la première, inhibition de la production d’aggrécanes pour la seconde), et dans la stimulation de l’inflammation. Les recherches les plus récentes mettent en lumière le rôle de molécules identifiées comme S100-8 et S100-9 qui sont des Damage-Associated Molecules, molécules associées aux lésions, acteurs essentiels de l’immunité innée. Elles sont des activateurs endogènes du Toll-Like Receptor 4 (TLR-4) des cellules de l’immunité innée comme les macrophages et ont une action catabolique, dépendante du TLR-4 297


ce qu’il faut retenir de l’ACR 2013

sur les chondrocytes humains (4). Or, d’une part, il a été montré que ces molécules sont présentes en grande quantité dans le liquide articulaire dans l’arthrose, et d’autre part que l’injection intraarticulaire de BCP augmente leur taux sanguin (5). L’administration concomitante de S100-8 et de BCP provoque une production d’IL-1b, bien plus que S100-8 seule, et de façon dose dépendante (Fig. 2). Il semble que S100-8 joue le rôle de premier signal dans l’activation de l’immunité innée, tandis que le BCP tient celui de second signal (Fig. 3). De nombreuses questions restent posées, et de nombreuses études devront encore être menées pour y répondre. La figure  4  résume l’action probable des BCP dans la survenue des lésions du cartilage dans l’arthrose, dans l’état actuel de nos connaissances. L’oratrice a pour finir souligné les points majeurs à surmonter pour faire avancer notre prise en charge effective de la maladie arthrosique : l’organisation de projets de recherche plus collaboratifs entre les équipes, la mise au point d’un test de mesure des BCP dans le liquide articulaire et la prise en compte de l’hétérogénéité des arthroses pour la mise en place de stratégies thérapeutiques adaptées… n

Cristaux de BCP SIGNAL 1

SYK S100 A8

SIGNAL 2

PI3K

Pro-IL-1β, Pro-IL-18

S100 A8 TLR4

mIL-1β/18

Pro-IL-1β, Pro-IL-18

Figure 3 - Rôle de S100-8 et des BCP dans l’activation de la production d’interleukines pro-inflammatoires.

Os

Hypertrophie des cellules synoviales bordantes

Cartilage dégénératif PG

MMP CYTOKINES

BCP CCPD chondrocyte synoviocyte fibroblast-like (FLS)

Mots-clés : Arthrose, Cartilage, BCP

Activation de la caspase 1

Figure 4 - Mécanisme d’action probable des BCP dans l’apparition des lésions du cartilage.

Bibliographie 1. Sohn DH, Sokolove J, Sharpe O et al. Plasma proteins present in osteoarthritic synovial fluid can stimulate cytokine production via Toll-like receptor 4. Arthritis Research & Therapy 2012, 14 : R7. 2. Fuerst M et al. 3. Ea HK, Chobaz V, Nguyen C et al. Pathogenic role of basic calcium phosphate crystals in destructive arthropathies. PLoS One 2013 ; 8(2) : e57352, Epub 2013 Feb 28.

298

4. Schelbergen RFP, Blom AB, van den Bosch MHJ et al. Alarmins S100A8 and S100A9 elicit a catabolic effect in human osteoarthritic chondrocytes that is dependent on Toll-like receptor 4. Arthritis & Rheumatism 2012 ; 64 : 1477-1487. 5. Pazár B, Ea HK, Narayan S et al. Basic calcium phosphate crystals induce monocyte/macrophage IL-1b secretion through the NLRP3 inflammasome in vitro. J Immunol 2011 ; 186(4) : 2495-502.

Rhumatos • Décembre 2013 • vol. 10 • numéro 93


Rh93 p294 cor