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à savoir

Immunogénicité des biothérapies Ce qu’il faut comprendre, ce qu’il faut retenir pour la pratique Pr Thierry Schaeverbeke* immunoglobulines polyvalentes (6).

Introduction Les biothérapies, et historiquement les anti-TNF, ont constitué une avancée majeure dans la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde. Cependant, tous les patients ne répondent pas de la même façon à ces différents traitements. En ce qui concerne les anti-TNF, les données issues des registres montrent qu’environ 20 à 30 % des patients ne répondent pas à un premier anti-TNF, et que, parmi les patients ayant initialement répondu à ce premier anti-TNF, une proportion de 20 à 30 % échappe au cours des deux premières années de traitement (1-3). Dans le même temps, de multiples études ont montré qu’en cas de perte d’efficacité d’un premier anti-TNF, l’augmentation de posologie ou l’utilisation d’un second antiTNF s’avérait efficace dans environ la moitié des cas, montrant que l’échec n’était pas lié à la cible thérapeutique (le TNF) et suggérant que la perte d’efficacité pouvait être la conséquence d’une immunisation vis-à-vis du traitement (4, 5). Ces dernières années, les données concernant l’immunogénicité des biothérapies se sont accumulées et des kits de dosages d’anticorps anti-biomédicaments ont été proposés aux rhumatologues… De quoi justifier une mise au point dans Rhumatos ! Par ailleurs, les travaux parmi les plus pertinents sur ce sujet proviennent de nos collègues tourangeaux, une raison de plus de s’intéresser à cette question passionnante.

Pourquoi les biomédicaments sont-ils immunogènes et non les traitements conventionnels ?

Les biomédicaments sont des substances biologiques “étrangères” injectées de façon répétée à un patient. C’est exactement ce que l’on fait pour une vaccination : première injection d’une protéine ou d’une substance polysaccharidique étrangère, suivie d’injections de rappel. Ce phénomène s’observe beau*Département de rhumatologie, CHU de Bordeaux - Unité sous Contrat, Infections à Mycoplasmes et à Chlamydia chez l’Homme, Université Bordeaux Segalen

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coup plus fréquemment avec des biomédicaments qu’avec les médicaments conventionnels, car ce sont des molécules volumineuses, plus facilement identifiées par le système immunitaire. C’est un phénomène connu depuis longtemps avec bien d’autres substances biologiques employées en thérapeutique, comme l’insuline, l’érythropoïétine, les facteurs anti-hémophiliques, les enzymes de substitution employées dans les maladies génétiques comme la maladie de Gaucher ou la maladie de Fabry, les facteurs de croissance ou les

Ces anticorps anti-biomédicaments sont couramment dénommés ADAb, pour anti-drug antibodies.

L’immunisation vis-à-vis des antiTNF : presque tout avait été dit d’emblée lors des premiers essais de l’équipe de Maini !

Il est d’ailleurs intéressant de se remémorer que, si l’essentiel de la littérature rhumatologique consacrée à ce sujet est récente, le risque d’immunisation a été identifié dès les toutes premières utilisations des anti-TNF. Dès le début des années 1990, alors que les tout premiers patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) faisaient l’objet d’une évaluation d’un traitement anti-TNF (le cA2, qui deviendra l’infliximab) et que le traitement n’était pas administré de façon séquentielle mais à la rechute clinique, l’équipe de Maini avait noté que la répétition des injections se faisait à un rythme de plus en plus rapide, l’intervalle séparant l’administration du traitement de la rechute clinique se réduisant progressivement (Fig. 1). Les auteurs avaient suggéré d’emblée que ce phénomène Rhumatos • Novembre 2013 • vol. 10 • numéro 92


Immunogénicité des biothérapies

Cycle 2

Cycle 3

70

Cycle 4

60

20

50 40

CRP (mg/l)

Nombre d’articulations gonflées

Cycle 1

30

10

20 10 0 -10

0

10

20

30

40

0 60

50

semaines Répétition des cycles chez 8 patients

réponse clinique (Fig. 2). 93 % des bons répondeurs à l’infliximab au 6e  mois de traitement n’avaient pas d’ADAb détectables, 50  % des patients ayant une réponse modérée présentaient de faibles taux d’ADAb tandis que l’ensemble des mauvais répondeurs avait des taux élevés d’ADAb. Dans le groupe de patients traités par adalimumab, tous les patients porteurs d’ADAb étaient en échec thérapeutique au 6e mois de traitement (9).

Figure 1 - Raccourcissement progressif des cycles entre les injections de cA2, à

Rhumatos • Novembre 2013 • vol. 10 • numéro 92

au méthotrexate dans la PR.

Conséquences de l’immunisation sur l’efficacité du biomédicament

De nombreux travaux ont confirmé que la présence d’ADAb dirigés contre l’infliximab ou l’adalimumab était associée à une moindre activité du biomédicament. Dans une cohorte de 69 patients atteints de PR, 35 traités par infliximab et 34  par adalimumab, une relation étroite a été mise en évidence entre la présence et le taux d’ADAb et la qualité de la

A

Répondeurs Répondeurs modérés Non-répondeurs

60 40 20

80

B

60 40 20

à 6 mois

à 3 mois

ga tif Ba M s od ér é Fo rt

ga tif B M as od ér é Fo rt

ga tif Ba M s od ér é Fo rt

à 3 mois

ga tif Ba M s od ér é Fo rt

0

0 Anticorps

Ces constatations ont été confirmées par deux méta-analyses récentes : la présence d’ADAb ré-

80

Infliximab (%)

traduisait vraisemblablement une immunisation des patients contre le biomédicament (7). C’est à cause de ces premières constatations que l’essai ATTRACT a proposé d’évaluer l’impact de plusieurs doses d’infliximab administré seul ou en association au méthotrexate (MTX), dans le but de limiter les phénomènes d’immunisation que l’on pensait à l’époque essentiellement liés à la nature chimérique du produit (Fab d’origine murine). Maini a ainsi montré, dans cet essai, qu’il y avait une relation inverse entre le dosage de l’infliximab et le risque d’immunisation, et que l’association du MTX à l’infliximab réduisait notablement ce risque. En effet, la présence d’anticorps anti-infliximab était notée chez 53 %, 21 % et 7 % des patients ayant reçu respectivement 1  mg/kg, 3  mg/kg et  10 mg/kg d’infliximab en monothérapie, contre 15 %, 7 % et 0 % des patients ayant reçu les mêmes doses d’infliximab en association au MTX (8). C’est depuis cette étude que la majorité des essais de biothérapie ont été conçus en association

Dans une cohorte de 235 patients atteints de PR et traités par adalimumab, des ADAb ont été détectés chez 17 % des patients à la 28e semaine de traitement. La variation moyenne du DAS28 n’a été que de 0,6  ±  1,3  chez les patients porteurs d’ADAb, contre 1,8  ±  1,4  chez les patients sans ADAb (différence très significative : p  <  0,0001) (10). Il était également noté dans cette étude que les patients ayant au préalable développé des ADAb sous infliximab s’immunisaient plus fréquemment contre l’adalimumab que les patients naïfs de biothérapie.

Adalimumab (%)

l’époque où le produit était administré à la rechute clinique (Elliott, 1994).

à 6 mois

, à 6 mois Figure 2 - Relation entre la présence d’ADAb et la réponse clinique à l’infliximab et à 

l’adalimumab.

247


à savoir

duit de près de 70 % le taux de répondeurs aux anti-TNF (11, 12).

Conséquences de l’immunisation sur le maintien de l’efficacité du biomédicament

Emilie Ducourau, de l’équipe de Tours, a montré que le taux de maintien de la réponse clinique à l’infliximab était fortement réduit en cas de présence d’ADAb, aussi bien dans la PR que dans les spondylarthrites (13), résultats confirmés depuis par d’autres équipes (14, 15). Des résultats similaires ont été montrés chez 272  patients atteints de PR traités par adalimumab : la détection d’ADAb multiplie par trois le risque d’échec thérapeutique, et par sept le risque de ne pas parvenir à un état de rémission stable (Fig. 3) (16).

Relation entre concentration sérique du biomédicament, réponse clinique et présence d’ADAb

De nombreux travaux ont montré une relation inverse entre le

Figure 3 - Conséquence de l’immunisation sur le maintien thérapeutique de l’adalimumab.

taux sérique résiduel du biomédicament (ce qui reste de médicament dosable dans le sérum avant une nouvelle administration) et le taux d’ADAb. A l’inverse, le taux sérique résiduel du biomédicament est corrélé positivement à la réponse clinique (13, 15, 17). A titre d’exemple, dans une étude conduite chez 212 patients atteints de PR traités par adalimumab, les concentrations résiduelles d’adalimumab variaient d’un taux nul à 28  mg/l. La concentration résiduelle moyenne était significativement plus élevée chez les patients n’ayant pas d’ADAb détectables, et était significativement corrélée à la bonne réponse clinique (Fig. 4). Là encore, le taux de répondeurs clinique était significati-

p = 0,001

30

p = 0,098

Pourcentage

Concentration d’adalimumab mg/l

p = 0,021 25 20 15

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

bons répondeurs non-répondeurs

répondeurs modérés

vement réduit chez les patients présentant des ADAb, particulièrement en présence de taux élevés (18).

Relation entre présence d’ADAb et risque de réaction à l’administration du biomédicament

Plusieurs travaux montrent que la présence d’ADAb anti-infliximab est associée à un risque plus élevé de réaction à la perfusion (14, 15). Dans le registre DANBIO, la détection d’ADAb au cours des six premières semaines de traitement multipliait par cinq le risque d’arrêt pour réaction à la perfusion au cours de la première année de traitement (15).

Que reflètent la concentration sérique résiduelle d’un biomédicament et le taux sérique d’ADAb ?

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Nulle (n = 34)

Modérée (n = 47)

Bonne (n = 36)

d’ an ti- Pe a u (n dali = mu 10 m ) a

0

b d’ an Be ti- au a co (n dali up = mu 11 m ) ab

248

0

d’ an ti- Pa a (n dal s = im 10 um 0) ab

la concentration sérique résiduelle d’adalimumab et la présence d’ADAb.

Il faut comprendre qu’il y a potentiellement trois éléments à distinguer dans le sérum des patients : la fraction libre du biomédicament, les ADAb libres et les ADAb complexés au biomédicament (Fig. 5). En pratique,

10

Figure 4 - Corrélation de la réponse EULAR à la 28e semaine de traitement,


Immunogénicité des biothérapies

3 éléments à distinguer : • le biomédicament libre (dosable) • les ADAb libérés (dosables) • les complexes ADAbbiomédicament (indosables en pratique) en "excès" de biomédicament : • seul le biomédicament est dosable • les ADAb sont indosables -maintien de l’efficacité clinique en "excès" d’ADAb : • le biomédicament est indosable • les ADAb sont détectables -perte de l’efficacité clinique

Figure 5 - Que peut-on doser en pratique ?

et avec la grande majorité des méthodes de dosage proposées jusqu’à présent, seuls le biomédicament libre et les ADAb libres sont dosables. Ce point est crucial, car il explique que l’absence d’ADAb détectables dans le sérum ne signifie pas absence d’immunisation… Quand le taux sérique du biomédicament est proportionnellement plus élevé que le taux d’ADAb, seul le biomédicament est dosable, la concentration résiduelle du médicament est satisfaisante et la réponse clinique maintenue. En revanche, quand le taux sérique du médicament est trop faible, tout le médicament est complexé, il est donc indosable et des ADAb libres sont détectables ; on assiste alors à une perte d’efficacité du traitement.

Comment dose-t-on les ADAb ?

Deux principales techniques de dosage sont utilisées pour détecter les ADAb (libres). La Rhumatos • Novembre 2013 • vol. 10 • numéro 92

première technique est l’ELISA sandwich, où le biomédicament est fixé dans les puits d’une plaque ELISA, mis en présence du sérum du patient, les ADAb étant révélés par un biomédicament marqué. La seconde technique, antigen binding test (ABT), où les immunoglobulines du sérum du patient sont fixées sur une protéine (protéine A sépharose) puis les ADAb sont révélés par l’exposition à un biomédicament marqué. Dans les deux cas, seule la fraction libre des ADAb est dosée. L’équipe de Wolbink a développé une technique différente pour doser également la fraction d’ADAb compléxée au biomédicament. Ce test, appelé pH-shift anti-idiotype antigen-binding test (PIA), consiste à dissocier les ADAb complexés au biomédicament par une exposition à un milieu acide avant de doser les ADAb par un des tests précédents (19). Ce test a été utilisé dans une cohorte de 99  patients

traités par adalimumab, parallèlement au dosage du biomédicament et à la recherche d’ADAb par une technique traditionnelle (ABT), sur une période de 3  ans (20). Pendant cette période, la technique PIA a permis de détecter des ADAb au moins une fois chez 54 % des patients, contre 29 % avec la technique ABT, la détection d’ADAb par PIA étant plus précoce que par ABT. Cette détection d’ADAb était parfois transitoire. Une proportion similaire de patients en rémission prolongée était porteuse ou non d’ADAb détectés par PIA, alors qu’aucun patient porteur d’ADAb détectables par ABT n’était en rémission. Les patients porteurs d’ADAb détectés par PIA avaient des concentrations résiduelles d’adalimumab plus faibles que les patients sans ADAb, mais les patients présentant des ADAb détectables par ABT avaient des concentrations résiduelles d’adalimumab très faibles ou indétectables. La modélisation de la relation entre concentration résiduelle d’adalimumab, ADAb dosés par PIA et ADAb détectés par ABT est représentée figure 6. Cette modélisation

Figure 6 - Modélisation de l’évolution respective des concentrations résiduelles du biomédicament, des ADAb complexés et des ADAb libres.

249


à savoir

de fusion, associant récepteurs solubles et fragment Fc d’une immunoglobuline, tels l’étanercept et l’abatacept (23). Bien que ce type d’ADAb ne bloque pas directement l’action du biomédicament, ceux-ci sont tout de même susceptibles de diminuer l’activité du produit en formant des complexes immuns qui accélèrent la clairance du biomédicament. Figure 7 - Sites de reconnaissance des ADAb.

montre qu’une immunisation peut survenir, y compris chez de bons répondeurs au biomédicament, que cette immunisation est néanmoins associée à une diminution de la résiduelle du biomédicament, et que les ADAb ne deviennent dosables par ABT que pour des concentrations sériques très faibles du médicament, témoignant alors d’une perte d’efficacité du produit.

Quelle est la partie du biomédicament immunogène ? Comment l’immunogénicité réduit-elle l’efficacité du biomédicament ?

Les ADAb peuvent reconnaître deux types de sites : le fragment Fab ou le fragment Fc, le plus souvent alors la zone charnière unissant Fc et Fab (Fig. 7). Les conséquences sur le biomédicament sont différentes. Les ADAb dirigés contre le Fab interfèrent avec le site de fixation de l’antigène. Ce sont des anticorps neutralisants, qui empêchent le biomédicament de se fixer sur sa cible. La majorité des ADAb dirigés contre les anticorps monoclonaux antiTNF, infliximab, adalimumab, golimumab, mais aussi contre 250

le certolizumab, sont des anticorps neutralisants (21, 22). Il n’est probablement pas illogique que le système immunitaire développe préférentiellement un ADAb dirigé contre la partie de l’anticorps thérapeutique chargée de reconnaître l’antigène, c’est-à-dire l’idiotype. L’élaboration d’anticorps anti-idiotypes est une modalité normale de régulation de la réponse immunitaire humorale (réseau idiotypique). Les anticorps dirigés contre le fragment Fc ou la portion charnière, à l’inverse, ne sont pas neutralisants. C’est ce type d’anticorps que l’on voit préférentiellement apparaître avec les biomédicaments de type molécule

Quand les ADAb apparaissent-ils ?

Il a été montré dans une cohorte de 272  patients atteints de PR que, parmi les 28 % de patients développant des ADAb, plus de deux tiers d’entre eux le faisaient au cours des 28  premières semaines de traitement (Fig. 8) (16). Nous verrons plus loin que cela peut être mis en relation avec l’importance du syndrome inflammatoire lors de l’introduction du traitement ; on peut également souligner que cette période très inflammatoire se caractérise probablement par l’émission de nombreux signaux danger qui maintiennent le système immunitaire en éveil maximal.

Figure 8 - Cinétique d’apparition des ADAb sous adalimumab. Dans plus de 2/3 des cas, les ADAb apparaissent au cours des six premiers mois de traitement. Rhumatos • Novembre 2013 • vol. 10 • numéro 92


Immunogénicité des biothérapies

Concentration infliximab (mg/mL)

Concentration infliximab (mg/mL)

Figure 9 - Influence du syndrome inflammatoire initial sur la concentration sérique résiduelle d’infliximab à 1,5 mois et sur la présence d’ADAb à 6 mois.

Les biomédicaments ont-ils tous la même capacité à induire une réponse immune ?

Les comparaisons sont difficiles pour plusieurs raisons. Tout d’abord, les différents tests développés (par les académiques ou les industriels) pour détecter la présence d’ADAb pour un même biomédicament fournissent des résultats très différents. A titre d’exemple, la proportion de malades développant des ADAb dirigés contre l’infliximab a été évaluée de 13 % (24) à 54 % (25). Pour l’adalimumab, cette proportion va même de 1 % dans un essai clinique (26) à 87 % dans une étude de cohorte académique (27) ! Il semble néanmoins que les deux molécules de fusion, étanercept et abatacept, soient globalement moins immunogènes que l’infliximab et l’adalimumab, la formation d’ADAb ayant été retrouvée chez seulement 2  à 5 % des patients sous étanercept (28-30) et 1  à 3 % des patients sous abatacept (31-33). De plus, pour ces deux produits, la présence d’ADAb ne semble pas avoir d’impact sur la réponse clinique. La dichotomie entre anticorps monoclonaux et molécules de Rhumatos • Novembre 2013 • vol. 10 • numéro 92

fusion n’est probablement pas l’explication ultime : la proportion de patients développant des ADAb sous golimumab, tocilizumab, rituximab et certolizumab semble également faible, aux alentours de 5 à 6 % (34-37). Plusieurs points essentiels sont cependant à garder en mémoire : • la grande disparité des tests proposés ; • le fait que, nous l’avons vu, la quasi-totalité de ces tests n’évalue que la fraction libre d’ADAb ; • enfin, que les tests reconnaissant des ADAb dirigés contre le fragment Fc et la portion charnière sont perturbés par la présence de facteur rhumatoïde (38)… Autre point intéressant, si la nature chimérique de l’infliximab a été initialement avancée pour expliquer l’immunogénicité de ce produit, on peut constater que l’adalimumab, pourtant totalement humanisé, est aussi immunogène. Finalement, que l’idiotype soit d’origine humaine ou murine, il constitue quoi qu’il en soit un nouvel antigène pour le système immunitaire du patient. Dernier élément important à garder en mémoire : s’il est certain que le développement

d’une immunité dirigée contre le biomédicament diminue son efficacité, l’immunogénicité n’est peut-être pas l’élément le plus déterminant du maintien thérapeutique. En effet, on a vu que les taux d’immunisation contre l’adalimumab sont très supérieurs à ceux observés pour l’étanercept ; cependant, les taux de maintien thérapeutiques observés avec ces deux anti-TNF demeurent assez proches dans toutes les études (39, 40). Dans le registre suisse, seuls 42 % des patients ayant échappé à l’infliximab avaient des concentrations résiduelles faibles d’infliximab ou des taux élevés d’anticorps anti-infliximab (41).

Quels sont les facteurs susceptibles d’influer sur l’immunogénicité des biomédicaments ? L’importance du syndrome inflammatoire à l’initiation du traitement

Plusieurs études ont montré que l’importance du syndrome inflammatoire initial est associée à des concentrations résiduelles plus faibles de biomédicament et 251


à savoir

augmente le risque de développement d’ADAb (24, 42). Dans une série de 106  patients ayant une PR et traités par infliximab, il a été montré que les concentrations résiduelles après la deuxième perfusion (J45) étaient inversement corrélées aux valeurs initiales du DAS28 et de la protéine C réactive, et associées étroitement à la présence d’ADAb au 6e mois (Fig. 9) (24). Il apparaît donc que le volume de cible thérapeutique, c’est-à-dire la quantité de TNF à neutraliser lors de l’initiation du traitement, contribue à diminuer la concentration résiduelle du biomédicament dans les premières semaines de traitement, cette faible concentration résiduelle favorisant l’immunogénicité et le développement d’ADAb, qui contribuent à leur tour à réduire la concentration résiduelle du traitement. Cela pourrait expliquer que le développement d’ADAb soit le plus souvent précoce.

L’association au méthotrexate

Nous l’avons vu, Maini a mon-

Figure 10 - Influence de l’association au MTX sur le risque de développement d’ADAb.

tré très tôt le rôle protecteur du MTX sur le risque d’immunogénicité vis-à-vis de l’infliximab. Des constatations équivalentes ont été effectuées avec l’adalimumab (16). Une étude a même montré que cette diminution du risque était dose-dépendante, la posologie idéale pour contrôler la présence d’ADAb semblant être au minimum de 10  mg de MTX par semaine (Fig. 10) (43). Une méta-analyse a récemment confirmé que l’association à un immunomodulateur (principalement le MTX) réduisait de plus de 40 % le risque d’apparition d’ADAb (RR = 0,59, 95 % CI 0,500,70) (11).

L’association aux corticoïdes

L’influence des corticoïdes a été beaucoup moins étudiée et les conclusions des quelques études consacrées à ce sujet sont contradictoires. Une récente méta-analyse ne montre pas d’impact d’une corticothérapie orale sur le développement d’ADAb (12).

La posologie et le rythme des injections

Nous avons vu que les concentrations sériques résiduelles faibles de biomédicament favorisent l’immunisation. Il est intéressant de noter que, chez des patients en échappement à l’inflixi-

Figure 11 - Exemple de monitoring de l’infliximab.

252

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Immunogénicité des biothérapies

Figure 12 - Théorie de la discontinuité dans la réponse immunitaire.

mab à la posologie de 3  mg/kg, l’augmentation à 5 mg/kg est susceptible de restaurer la réponse clinique et de réduire les taux d’ADAb détectables dans le sérum, le retour ultérieur à la posologie initiale de 3  mg/kg conduisant à l’augmentation simultanée du DAS28 et du taux d’ADAb (Fig. 11) (14). Des constatations très proches ont été faites sous adalimumab (18). Il a été également montré, avec l’abatacept, que les interruptions temporaires de traitement (pour survenue d’un événement infectieux par exemple), favorisent l’immunisation vis-à-vis du biomédicament : des ADAb ont été détectés chez 7,4 % des patients ayant eu des interruptions thérapeutiques contre 2,6  % des patients traités de façon continue (31). Il semble donc que le maintien d’un taux résiduel suffisant et constant de biomédicament constitue un élément essentiel de protection contre l’immunisation. Cette constatation est en parfaite cohérence avec la théorie de la discontinuité dans la réponse immunitaire : l’idenRhumatos • Novembre 2013 • vol. 10 • numéro 92

tification d’un nouvel antigène conduit à une réponse immune. Cette réponse s’étiole spontanément en l’absence de réapparition de l’intrus. Si l’antigène persiste et est constamment exposé au système immunitaire, celui-ci développe progressivement un état de tolérance. A l’inverse, des apparitions intermittentes entretiennent la réponse immunitaire, à l’instar d’un vaccin suivi de rappels (Fig. 12) (44). Cette notion est peut-être cruciale à l’époque où se développent des stratégies d’espacement des administrations de biomédicament en cas de rémission prolongée. Si la réduction de la pression

thérapeutique est probablement logique, du fait de la diminution du volume de cible thérapeutique (quantité de TNF par exemple) en cas de rémission prolongée, la diminution de posologie est peutêtre plus logique qu’un espacement des injections, pour maintenir une concentration résiduelle suffisante et éviter des résiduelles nulles pourvoyeuses d’immunisation. Des études devront le démontrer…

L’indice de masse corporelle

L’obésité est associée à une moindre réponse clinique aux anti-TNF (45), ce qui reste vrai même pour l’infliximab dont la

Figure 13 - Ensemble des facteurs influençant la concentration résiduelle d’un biomédicament.

253


à savoir

posologie est rapportée au poids du malade. Il se peut que le volume de distribution du biomédicament contribue à réduire la concentration résiduelle du produit et favorise l’immunisation (Fig. 13).

Qu’en est-il en dehors de la PR ?

Des constatations similaires ont été faites au cours de la maladie de Crohn, en ce qui concerne la fréquence de l’immunisation, l’impact négatif sur la réponse clinique et le rôle protecteur d’un immunomodulateur, qu’il s’agisse de l’Imurel® ou du MTX (46). Mêmes constatations en ce qui concerne le psoriasis, mais le caractère éventuellement protecteur de l’association du MTX au biomédicament n’est pas démontré (47). En ce qui concerne les spondylarthrites, on retrouve le lien entre présence d’ADAb, mauvaise réponse clinique, diminution du taux de maintien thérapeutique et augmentation de l’incidence des réactions à la perfusion (infliximab) (48, 49). En revanche, l’association au MTX ne paraît pas modifier significativement la concentration résiduelle de l’infliximab ni la présence d’ADAb (48, 50).

En pratique, que pourrait-on doser et pour quoi faire ?

Plusieurs auteurs et des industriels commercialisant des kits de dosage suggèrent que le dosage d’ADAb pourrait être utile aux cliniciens pour comprendre les raisons de l’échec d’une biothérapie. Cependant, nous l’avons vu, la mise au point du dosage des ADAb est complexe, peu reproductible et elle est 254

Figure 14 - Les propositions de monitoring (d’après Mulleman D, Goupille P, Watier H et 23).

parfaitement corrélée à la concentration résiduelle du médicament. Ces raisons conduisent les auteurs tourangeaux à privilégier l’unique dosage de la concentration résiduelle du biomédicament en cas d’inefficacité ou de perte d’efficacité du traitement. Si la concentration résiduelle est satisfaisante, la cible thérapeutique choisie n’est pas la bonne et il convient de changer pour un biomédicament d’une classe différente, ayant une autre cible (par exemple, passer d’un antiTNF à un anti-IL6R). Si la concentration résiduelle est insuffisante, cela peut traduire une posologie insuffisante ou plus vraisemblablement une immunisation ; dans les deux cas, on pourra proposer soit une augmentation de posologie du biomédicament, soit un changement de produit, mais sans nécessairement changer de cible thérapeutique (par exemple passer d’un anti-TNF à un autre anti-TNF) (Fig. 14) (51).

Conclusion

Des ADAb sont détectés chez certains patients recevant un biomédicament, jusqu’à un quart voire

un tiers des patients recevant de l’infliximab ou de l’adalimumab, produits pour lesquels l’immunogénicité a été le plus étudiée. La présence d’ADAb est associée à une diminution de la concentration sérique résiduelle du biomédicament et à une diminution de son efficacité clinique. Ces ADAb apparaissent le plus souvent précocement, au cours des premiers mois de traitement. En cas de perte d’efficacité d’un biomédicament, la mesure de la concentration résiduelle pourrait permettre d’orienter le clinicien dans le choix d’un autre produit. Enfin, l’importance de cette concentration résiduelle pour le maintien de l’efficacité du traitement et pour limiter les risques d’immunisation fera peut-être reconsidérer à l’avenir les stratégies d’espacement de l’administration des biomédicaments chez les n patients en rémission.

Mots-clés : Biomédicament, Immunogénicité, Polyarthrite rhumatoïde

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Immunogénicité des biothérapies

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