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Journées nationales de rhumatologie 2013

Partage d’expériences DMARDs et rhumatismes inflammatoires Avec le soutien institutionnel de Nordic Pharma

n Pour la première conférence, les Journées Nationales de Rhumatologie 2013 ont organisé une session sur les DMARDs et les rhumatismes inflammatoires, au travers de cinq interventions.



Dr Michel Bodin*

Utilisation des DMARDs dans les spondyloarthrites

Optimisation des traitements de fonds synthétiques

(Pr Daniel Wendling, Besançon)

(Pr Bruno Fautrel, Paris)

Les critères de classification des spondyloarthrites (SPA) ont été validés. Les recommandations en vigueur sont celles de l’EULAR et de l’ASAS (2011). Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et, dans les formes périphériques, le recours à la salazopyrine (SSZ) constituent le traitement de base. La SSZ est active dans les seules formes périphériques de rhumatisme psoriasique (Rh pso), avec un profil de tolérance satisfaisant. Le recours aux biothérapies peut se faire en première intention, mais l’arthrite psoriasique périphérique est la seule indication reconnue.

Le MTX, éventuellement associé à des corticoïdes, est recommandé pour le traitement initial de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Dans l’étude CAMERA 1, la réponse au traitement était prédictive d’une meilleure évolution à moyen et long termes (5 ans). L’évolutivité clinique et la progression structurale sont moindres chez les bons répondeurs aux traitements. 10 à 15 mg de MTX d’emblée, dose ensuite adaptée en fonction de l’état clinique, est le meilleur schéma. Selon la tolérance, on augmente vers 20 à 25 mg/ semaine. Les voies parentérales sont le gage d’une biodisponibilité supérieure, dose à moduler en fonction de l’évolution. Le passage d’une forme sous-cutanée (SC) vers une forme orale est à déconseiller.

Le méthotrexate (MTX), inactif dans les formes axiales, est faiblement efficace au niveau périphérique. Il bénéficie d’indications EULAR dans le Rh pso, sur les atteintes périphériques actives et les manifestations cutanées. L’association MTX/biothérapie n’apporte aucun bénéfice dans le Rh pso. Le léflunomide a une efficacité modeste sur les atteintes périphériques du Rh pso et figure dans les recommandations. *Rhumatologue, Griselles

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L’association MTX + infliximab (IFX), comparativement à une triple association MTX, SSZ et hydroxychloroquine (HCQ) chez des PR naïves de MTX, donne de meilleurs résultats et une meilleure maintenance thérapeutique. Selon l’étude CAMERA 2, une corticothérapie, à la dose de 10 mg maintenue de façon stable pendant 2 ans (ce

que beaucoup considèrent comme une posologie à haute toxicité), associée au MTX, permettrait une amélioration du DAS 28, une progression structurale ralentie et un moindre taux de recours à la biothérapie, sans augmentation de la toxicité. Les résultats de cette étude, bien qu’ayant fait l’objet de vives critiques des auditeurs, ne peuvent cependant pas être occultés. Le non-respect des recommandations (75 % des patients) multiplie par 2 le risque de progression de la détérioration structurale et du handicap. Le MTX augmente les chances de rémission, stabilise le taux de handicap, mais ne diminue pas la progression structurale, ni le taux de recours à la biothérapie. Il ne permet pas de réduire de manière significative le coût des biothérapies.

Rôle des traitements de fond dans les maladies systémiques (Pr Jean Sibilia, Strasbourg)

Tous ces traitements, sauf un, sont utilisés hors AMM. Le lupus est seul à bénéficier de l’indication officielle pour les antipaludéens de synthèse (APS, type HCQ), propoRhumatos • Septembre 2013 • vol. 10 • numéro 90


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sés d’emblée. Les résultats d’une étude portant sur 1 500  patients, basée sur la survie, montrent des résultats significatifs avec divergence des courbes de survie, selon que les malades sont soumis ou non aux APS. Le dosage sanguin de HCQ peut détecter la non-observance (chez 15 à 30  % des femmes lupiques). En cas de grossesse, contrairement à une idée fausse, le HCQ est recommandé. Selon les recommandations US de 2011, aucune surveillance n’est nécessaire durant les 5 premières années, sauf chez les sujets trop minces, ou soumis à de fortes doses, ou insuffisants hépatiques ou rénaux. Le MTX est efficace sur les signes articulaires et cutanés lupiques (même si échec des APS), ainsi que dans les formes pédiatriques et certaines formes systémiques. La tolérance est correcte. Le léflunomide aurait démontré une efficacité relative, chez 14 malades. Dans le GGS, le HCQ est souvent prescrit, mais aucun traitement de fond n’a montré une efficacité. MTX et Imurel® sont sans effet prouvé. Le léflunomide aurait montré une efficacité modeste, mais pourrait entraîner des cas de lupus induit. Pour la SCL, des recherches sont poursuivies avec le MTX, en raison de ses propriétés anti-fibroblastiques. Efficace sur les lésions cutanées chez l’enfant, elle n’améliorerait pas la fonction pulmonaire.

Association entre le MTX et les biothérapies (Pr Alain Cantagrel, Toulouse)

Intérêt de la prescription du MTX à l’initiation d’un traitement par biothérapie

Si le patient est naïf de MTX et naïf de biothérapie, on note une supéRhumatos • Septembre 2013 • vol. 10 • numéro 90

riorité de la combinaison MTX + biothérapie sur les critères ACR 20 et un meilleur score sur les critères ACR 50 et ACR 70.

Stratégie et optimisation thérapeutique

Si le patient est sous MTX avec un bénéfice insuffisant, et que l’on veut initier une biothérapie, le DAS 28 et la probabilité d’atteindre les critères ACR 50 (75 % vs 45 %) sont nettement meilleurs en cas de bithérapie MTX/étanercept. Il n’y a pas de potentialisation en cas d’association MTX + rituximab (RTX), alors qu’elle existe avec l’association RTX + léflunomide. Pour les traitements combinant tocilizumab et MTX, ou abatacept et MTX, pas de potentialisation démontrée  : elle n’est présente que pour les anti-TNF, et non pour les autres biothérapies.

L’optimisation d’un traitement passe par un choix stratégique, modulé progressivement en fonction des résultats obtenus. Choisir n’est pas toujours simple : MTX seul ou associé ? Combiné à d’autres traitements de fond (SSZ, HCQ…) ou infiltrations ? Ou dose modérée de corticoïdes ? Ou biothérapie d’emblée?

Le MTX permet-il d’optimiser le traitement par biothérapie ?

Selon les données des registres britannique (10 000 patients) et italien, il est préférable de conserver l’association MTX/anti-TNFα. Il n’y a pas de données disponibles pour les autres biothérapies.

Le MTX peut-il réduire la formation des anticorps antimédicaments ?

Les anticorps anti-ADA, facteurs d’inefficacité et d’arrêt de traitement, apparaissent chez 30 % des patients, précocement chez 1 patient sur 2. En fonction de la posologie de MTX associé à l’adalimumab, ce taux est significativement diminué. L’immunogénicité induite par les autres biothérapies est peu connue.

Faut-il garder le MTX pour stabiliser la rémission ?

La réponse est oui, surtout si l’on a l’intention de réduire ou d’arrêter la biothérapie. La prise de MTX a un effet favorable sur la poursuite de la rémission et retarde l’apparition des rechutes.

(Pr Alain Saraux, Brest)

La qualité du suivi permet l’amélioration de l’évolution. Le taux de rémission varie en fonction des critères d’appréciation : jugé sur les critères ACR, il sera plus représentatif que jugé sur le DAS 28. Selon l’étude OPERA, un traitement par MTX auquel on ajoute des infiltrations peut suffire, si l’on apprécie l’évolution sur le DAS 28. Des critères de rémission plus exigeants imposeront un recours à une biothérapie. La comparaison d’une biothérapie à une association triple de traitements de fond plaide en faveur d’un sursis à la mise sous biothérapie coûteuse, en raison des faibles différences. Selon l’étude BeSt, la structure des articulations n’est pas modifiée par la stratégie adoptée. Si l’arrêt total de l’anti-TNF ne permet pas de maintenir une rémission, le passage à demi-dose peut maintenir les résultats et diminuer les coûts (étude PRESERVE). On peut espacer les prises  : en cas d’aggravation, le retour aux doses initiales améliore l’état du patient. Une biothérapie interrompue pour inefficacité peut être souvent reprise avec une efficacité retrouvée. Le MTX constitue un frein à l’apparition d’anticorps anti-médicaments. Dans le futur, le dosage de ces anticorps permettra une optimisation des traitements. 191


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l’évolution ; le plus souvent, l’arrêt total expose à une rechute. n

En cas d’amélioration partielle, faut-il garder stables les doses de MTX ?

Mots-clés : DMARDs, Rhumatismes inflammatoires, Spondyloarthrite, Polyarthrite

Non avec le tocilizumab, oui avec les autres molécules. Diminuer un traitement biologique est en général possible sans conséquence sur

rhumatoïde, Rhumatisme psoriasique, Méthotrexate, Lupus, Biothérapies

L’ostéoporose Des nouveautés dans le traitement et l’examen n La session plénière « Os et Métabolisme phosphocalcique » a donné lieu à trois interventions sur des sujets d’actualité susceptibles d’influencer notre pratique clinique quotidienne. Pr Maurice Audran*  Quel second traitement choisir ?

Le Pr Erick Legrand (Angers) s’est prononcé sur le « choix du traitement après une première séquence thérapeutique dans l’ostéoporose (OP) ». Les situations qui amènent à s’interroger sont hétérogènes. Beaucoup dépend de la gravité initiale de l’OP, d’éventuelles comorbidités, de la volonté de la patiente de se traiter, de l’agent initial utilisé (mode d’action, effet rémanent, effets secondaires). Les études sur le choix d’un second traitement sont limitées. On sait cependant que passer de l’alendronate à l’acide zolédronique (ZOL) n’induit pas de gain densitométrique alors que passer de l’alendronate au dénosumab entraîne un gain osseux plus intéressant. Après un agent antirésorbeur, le recours au tériparatide ou au ranélate de strontium induit un gain osseux, moindre qu’en traitement initial. En schématisant, le Pr Legrand a conclu : *Chef du service de rhumatologie, CHU d’Angers

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• excellent résultat à 4-5 ans (pas de nouvelle fracture, pas de réduction de taille, DMO stable ou accrue) = poursuite du traitement par raloxifène pendant 3  à 4 ans, arrêt du bisphosphonate (BP) et réévaluation 2 ans plus tard ; • résultat insuffisant (fracture incidente, perte de taille, diminution de DMO) = après raloxifène, changer pour un BP per os ou en intraveineuse (IV) si doute sur l’observance ; •  très mauvais résultat (≥ 2  nouvelles fractures vertébrales) = rotation vers tériparatide ; fracture de l’ESF : ZOL en IV.

Innovations thérapeutiques

Le Pr Thierry Thomas (SaintEtienne) a ensuite présenté « l’actualité du futur  » des traitements de l’OP. Il a rappelé la place de l’inhibiteur du RANKL, le dénosumab, efficace dans la prévention des fractures vertébrales et périphériques. En plus de sa commodité d’emploi,

qui peut favoriser l’observance et le suivi des patients, ce médicament est une alternative intéressante (et qui nous manque !) lorsque le déclin de la fonction rénale gêne pour instaurer un traitement par BP. La voie de la résorption peut aussi être contrôlée par l’odanacatib inhibiteur de la cathepsine K, protéase sécrétée par les ostéoclastes. Des travaux sur l’OP post-ménopausique ont montré, outre la réduction attendue du remodelage osseux, un effet positif sur la DMO chez des patientes naïves de traitement ou après alendronate. Un avantage de cet agent est de ne pas obérer le couplage « résorption ostéoclastique  -  formation ostéoblastique », son activité étant ciblée sur l’enzyme et non sur l’ostéoclaste. Les résultats sur l’efficacité anti-fracturaire sont attendus. Dans un avenir un peu moins proche, le romosozumab, inhibiteur de la sclérostine (protéine impliquée dans la régulation de la formation osseuse) pourrait apparaître comme un agent anabolique très prometteur… Rhumatos • Septembre 2013 • vol. 10 • numéro 90


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Amélioration de la densitométrie osseuse

La densitométrie osseuse, très utilisée dans l’approche rationnelle du traitement de l’OP, a connu deux développements présentés par le Pr Roland Chapurlat (Lyon). Le premier a pour objectif de faciliter le diagnostic des fractures vertébrales, dont la reconnaissance lors du bilan d’une OP influence les décisions thérapeutiques. Il s’agit de la VFA (pour Vertebral Fracture Assessment). Une étude française a

montré que le recours à la VFA permettait une économie de radiographies et une prescription thérapeutique mieux adaptée dans un tiers des cas. On espère son inscription à la nomenclature. Le second développement est en lien avec les travaux menés sur la micro-architecture osseuse. L’image obtenue par le densitomètre est traitée par un logiciel d’analyse des niveaux de gris qui fournit un score TBS (Trabecular Bone Structure) corrélé à des paramètres de microarchitecture. Des travaux

cliniques indiquent que le recours à cet outil améliore la prédictivité du risque fracturaire, notamment chez les sujets non ostéoporotiques selon la définition classique. Des études complémentaires sont attendues pour une meilleure définition des seuils décisionnels lors du recours à ce système. n

Mots-clés : Os, Fracture, Ostéoporose

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