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thérapeutique

Les corticoïdes retards intravitréens Présentation de trois molécules Dr Stéphanie Baillif*

introduction Les corticostéroïdes ont de multiples propriétés justifiant leur prescription en ophtalmologie. Ce sont de puissants anti-inflammatoires : ils inhibent la cyclo-oxygénase et la phospholipase A2, bloquent la sécrétion de médiateurs inflammatoires (interleukines, TNF, RANTES…) provenant des péricytes, cellules endothéliales rétiniennes ou monocytes. Ils augmentent l’étanchéité de la barrière hématorétinienne en stabilisant les jonctions serrées des cellules endothéliales. Ils diminuent la production de VEGF. Ils luttent contre le recrutement des leucocytes et la leucostase en inhibant les interactions entre les leucocytes et l’endothélium vasculaire. Ils agissent enfin sur les cellules de Müller.

C

haque corticostéroïde possède une structure chimique propre lui conférant une réponse biologique spécifique : sa puissance anti-inflammatoire sera différente, son hydrosolubilité ou son affinité pour les structures oculaires seront variables. Nous disposons de trois molécules injectables en intravitréen.

*Praticien hospitalier, CHU Nice–Saint-Roch, Nice baillif-gostoli.s@chu-nice.fr

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La triamcinolone (KENACORT® retard) La triamcinolone est utilisée en injection intravitréenne (IVT) en France depuis de nombreuses années dans de multiples indications sans aucune autorisation de mise sur le marché (AMM). Aucune étude pivotale n’est disponible pour cette molécule quelle que soit l’indication. Des séries de cas et un certain nombre d’études cliniques randomisées de qualité ont démontré un bénéfice anatomique et fonctionnel après une IVT de 4 mg de Kenacort® dans l’œdème maculaire diabétique (étude du DRCRnet), l’œdème maculaire postocclusion veineuse (étude SCORE) ou postchirurgie de la cataracte, ou encore dans le cadre de l’œdème maculaire uvéitique. La triamcinolone existe sous différentes formes : nous la connaissons sous le nom de Kenacort® où l’acétate de triamcinolone est associé à un conservateur : le benzyl alcool. Aux États-Unis, deux autres formulations sans conservateur sont disponibles : le Trivaris® et le Triesence® qui disposent d’une AMM pour une utilisation intraoculaire dans le cadre des uvéites non infectieuses ou autre inflammation oculaire non résolutive par corticostéroïdes topiques. Avec l’arrivée de la dexaméthasone en IVT, du fait d’une absence d’AMM et suite à la survenue de cas de pseudo-endophtalmies

liées au conservateur, l’utilisation de la triamcinolone intraoculaire est actuellement limitée.

La dexaméthasone (Ozurdex®) L’Ozurdex® est un implant intravitréen contenant 700 mg de dexaméthasone avec comme excipient de l’acide lactique et glycolique. L’implant est ainsi complètement bioérodable puisque l’excipient se dégrade en H2O et C2O. L’applicateur (Fig.  1) dispose maintenant d’une aiguille 22 G. D’un point de vue pharmacocinétique, la concentration vitréenne maximale en dexaméthasone est obtenue au deuxième mois après l’injection. La dexaméthasone reste détectable durant 6 mois. Le passage plasmatique est de l’ordre du nanogramme par ml.

deux AMM en France La première indication est le traitement des patients adultes présentant un œdème maculaire suite à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OCVR). L’étude pivotale GENEVA portant sur 1 267 patients avait montré une efficacité en termes de progression de l’acuité visuelle et de réduction anatomique de l’œdème maculaire. Ainsi, 29 % et 22 % des patients présentaient un gain d’acuité visuelle de plus de 15 lettres ETDRS, 60 jours

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puis 90 jours après IVT d’Ozurdex®. L’effet était maximal au bout du 2e mois avec une réapparition de l’œdème à partir du 3e mois. Suite à cette étude, un traitement précoce était conseillé du fait d’un bénéfice supérieur en termes d’acuité visuelle dans le groupe traité dès l’inclusion versus le groupe traité avec 6 mois de retard. Depuis GENEVA, quelques études en vie réelle ont été publiées. L’étude française RÉMIDO portant sur 220 patients ayant un œdème maculaire postocclusion veineuse rétinienne (40 % OVCR, 60 % OBVCR) a montré un gain d’acuité visuelle de plus de 15 lettres ETDRS pour 50,8 % des patients au 3e mois et 33,9 % des patients au 6e mois (1). Les résultats étaient meilleurs dans le sous-groupe OBVCR versus OVCR. Un tiers des patients a bénéficié d’une seconde injection sur la période de suivi, en moyenne 5,3 mois après la première IVT. La seconde indication de l’Ozurdex® est le traitement des adultes présentant une inflammation du segment postérieur de l’œil de type uvéite non infectieuse. L’étude HURON, publiée en 2011, avait en effet montré que l’injection intravitréenne de 700 mg de dexaméthasone permettait une réduction de la hyalite dans 47 % des cas à la 8e  semaine contre 12 % des cas dans le groupe placebo. Une amélioration de l’acuité visuelle de plus de 10 lettres ETDRS a été observée à 3 mois pour 33,3 % des patients traités contre 12,3 % des patients observés. L’Ozurdex® est aussi utilisé dans le traitement de l’œdème maculaire inflammatoire postopératoire (syndrome d’Irvine-Gass) réfractaire. Medeiros et al. ont très récemment présenté une série de 9 patients traités (2). Ils ont observé une diminution de l’œdème maculaire de

Figure 1 - Applicateur Ozurdex®.

Figure 2 - Patient de 65 ans, diabétique de type 2 depuis 30 ans. (a) Lors de la première consultation, l’acuité visuelle (AV) était de 64 lettres ETDRS avec une épaisseur maculaire de 791 μm et une PIO de 13 mmHg. Une IVT d’Ozurdex® (échantillon gratuit) est effectuée le jour même. (b) À 1 mois, l’AV est de 75 L avec une PIO de 15 mmHg et une épaisseur maculaire de 195 μm. (c) À 3 mois, l’AV est de 76 L, la PIO de 14 mmHg et l’épaisseur maculaire de 193 μm. (d) À 4 mois, l’œdème maculaire récidive avec une AV de 66 L, une PIO de 14 mmHg et une épaisseur maculaire de 455 μm. Une seconde IVT d’Ozurdex® est réalisée. (e) Deux mois après cette seconde IVT, l’AV est de 75 L, la PIO à 17 mmHg et l’épaisseur maculaire de 189 μm.

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191, 223 et 143 mm respectivement 1, 3 puis 6 mois après l’IVT d’Ozurdex®. L’acuité visuelle moyenne était de 0,62 logMAR avant l’IVT. Une amélioration a été observée avec une acuité visuelle moyenne de 0,47 ; 0,37 et 0,37 logMAR respectivement 1, 3 et 6 mois après l’IVT. La prochaine demande d’AMM de l’Ozurdex® concernera l’œdème maculaire diabétique (OMD). En effet, la dexaméthasone en IVT semble prometteuse dans cette indication (Fig.  2). L’étude de phase II, PLACID, évaluant une injection d’Ozurdex® associée à un traitement laser maculaire versus laser seul dans le traitement de l’OMD diffus, vient d’être publiée (3). Dans cette étude, 253 patients ont été répartis en deux groupes suivis 12 mois. Le premier groupe recevait une IVT d’Ozurdex® pouvant être répétée une fois au 6e ou au 9e mois si nécessaire, associée au traitement par laser pouvant être répété aux 4e, 7e et 10e mois. Le second groupe était traité uniquement par laser avec la possibilité de trois retraitements sur 12 mois. L’ancienneté moyenne de l’OMD était de 25 mois. Le pourcentage de patients ayant un gain d’acuité visuelle de plus de 10 lettres ETDRS a été statistiquement plus élevé dans le groupe traité par Ozurdex® (Tab.  1). Cette différence n’était plus significative au 12e mois du fait d’une récidive de l’OMD, suggérant ainsi qu’un retraitement par dexaméthasone soit nécessaire avant le 6e mois. Les premiers résultats de l’étude MEAD ont été dévoilés à l’American Academy en novembre 2013. Dans cette étude de phase III, les patients diabétiques ont été répartis en trois groupes : dexaméthasone 700  mg ou 350 mg versus placebo. Les IVT d’Ozurdex® pouvaient être renouvelées tous les 6 mois en cas de persistance de l’œdème maculaire. 24

Tableau 1 - Pourcentage de patients, en intention de traitement, ayant un gain d’acuité visuelle supérieur à 10 lettres ETDRS (étude PLACID). Groupe Ozurdex® + laser

Groupe laser seul

Mois 1

31,7 %

11 %

Mois 4

26,2 %

16,5 %

Mois 6

22,2 %

17,3 %

Mois 9

31,7 %

17,3 %

Mois 12

27,8 %

23,6 %

L’ancienneté de l’OM était en moyenne de 15 mois dans les groupes dexaméthasone versus 18 mois dans le groupe placebo. À 3 ans, le pourcentage de patients ayant un gain d’acuité visuelle supérieur à 15 lettres ETDRS était de 22,2 % dans le groupe dexaméthasone 700 mg, 18,4 % dans le groupe dexaméthasone 350 mg et 12 % dans le groupe placebo. En moyenne, 4,4 IVT ont été réalisées sur 3 ans dans le groupe dexaméthasone 700 mg.

Effets indésirables Les effets indésirables locaux de l’Ozurdex® sont représentés par l’hypertonie oculaire et la cataracte. L’étude GENEVA a montré que l’élévation pressionnelle est majeure au 2e mois suivant l’injection. Seize pour cent des patients ont présenté une pression intraoculaire (PIO) supérieure à 25 mmHg, 3 % une PIO supérieure à 35 mmHg. À 12 mois, près d’1/4 des patients avaient été traités temporairement par hypotonisants locaux, en général par monothérapie. L’étude PLACID a retrouvé des résultats similaires avec 16,8 % des patients présentant une PIO supérieure à 25 mmHg et 4 % une PIO supérieure à 35 mmHg. L’effet cataractogène de l’Ozurdex® est dépendant du nombre d’injections. Dans l’étude PLACID, 22 % des patients traités par dexaméthasone ont présenté une cataracte contre 9,5 % des patients traités par laser seul. Une chirurgie de la cataracte a été effec-

tuée durant l’étude chez 4 patients dans le groupe traité par Ozurdex® et chez 5 patients dans le groupe laser seul.

Acétonide de fluocinolone (Iluvien®) L’Iluvien® est un implant non biodégradable en polyimide contenant 190 mg d’acétonide de fluocinolone et en délivrant 0,2 mg/jour. Il s’injecte en intravitréen grâce à un applicateur 25 G (Fig. 3). Les données pharmacocinétiques chez l’Homme montrent que la concentration en acétonide de fluocinolone est maximale au 7e jour suivant l’injection. Elle décroît ensuite pendant les 3-6 premiers mois puis reste stable jusqu’au 36e mois (4). Le passage plasmatique est minime puisque inférieur à 100 pg/ml. En cas de retraitement (réalisé au-delà du 36e  mois), le profil pharmacocinétique est identique à celui observé lors de la première injection. Cependant, la phase de stabilité entre le 6e et le 36e  mois se caractérise par une concentration plus élevée qu’après une injection unique. L’Iluvien® a une AMM en France dans le traitement de la baisse d’acuité visuelle associée à l’œdème maculaire diabétique chronique réfractaire. Dans son avis du 26 juin 2013, la Haute Autorité de Santé préconise l’Iluvien® en dernière intention chez les patients insuf-

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a été observée chez 81,7 % des patients dont 80 % nécessitèrent une chirurgie. Le délai médian d’apparition de la cataracte a été de 14 mois. La pression intraoculaire avant le début de l’étude était de 15,2 mmHg. Dans le groupe acétonide de fluocinolone 0,2 mg/jour, 18,4 % des patients ont eu une PIO supérieure à 30 mmHg. Un traitement hypotonisant a été prescrit dans 38,4 % des cas dans ce groupe, 1,3 % a eu une trabéculoplastie et 4,8 % une chirurgie filtrante. Il est à noter qu’en cas d’hypertonie non contrôlée, l’Iluvien® peut théoriquement se retirer par voie de vitrectomie, permettant une chute pressionnelle.

Figure 3 - Applicateur Iluvien®.

Figure 4 - Évolution de la meilleure acuité visuelle corrigée dans l’étude FAME. À 36 mois, l’acuité visuelle est statistiquement plus élevée dans les groupes traités versus placebo. La baisse d’acuité visuelle observée entre les 9e et 18e mois est liée au développement d’une cataracte sous capsulaire postérieure. L’acuité visuelle réaugmente après réalisation de la chirurgie de la cataracte.

fisamment répondeurs aux autres traitements disponibles (photocoagulation au laser ou ranibizumab) et malgré l’optimisation de la prise en charge du diabète. L’AMM a été attribuée suite aux résultats des études pivotales FAME A et B (5). Dans ces études multicentriques, randomisées en double aveugle contre placebo, 956 patients ayant un OMD résistant à au moins un traitement laser focal ou en grille bien conduit ont été inclus. Les résultats ont montré que 28,7 % des patients du groupe acétonide de fluocinolone 0,2 mg/ jour contre 18,9 % des patients du groupe placebo ont obtenu une

progression de leur acuité visuelle de plus de 15 lettres ETDRS lors de la dernière visite (Fig.  4). À 36 mois, 33 % d’entre eux avaient un gain de plus de 15 lettres contre 21,4 % dans le groupe placebo. En 3 ans, 74 % des patients non perdus de vue n’ont eu qu’une injection unique. En analyse de sous-groupe, il semble que la meilleure réponse a été obtenue dans le groupe avec un OMD ancien, supérieur à 3 ans. Aucune corrélation entre l’acuité visuelle et l’épaisseur maculaire n’a été observée. Les effets indésirables comprenaient deux cas d’endophtalmie sur 1 022 injections (0,2 %). Une cataracte sous capsulaire postérieure

De façon pratique, l’Iluvien® s’injecte préférentiellement dans le quadrant temporal inférieur. Un contrôle entre J2 et J7, ainsi qu’une fois par trimestre est recommandé. L’administration bilatérale simultanée est déconseillée. Enfin, un retraitement est possible à partir de 12 mois.

Conclusion Les corticoïdes retards en injection intravitréenne ont démontré une efficacité certaine tant sur l’acuité visuelle que sur l’épaisseur maculaire dans de multiples indications. La sélection des patients et le respect des contre-indications sont n cependant nécessaires. 

Mots-clés : Corticostéroïdes, Triamcinolone, Dexaméthasone, Acétonide de fluocinolone

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tic macular edema. Ophthalmology 2013 ; 120 : 1843-51. 4. Campochiaro PA, Nguyen QD, Hafiz G et al. Aqueous levels of fluocinolone acetonide after administration of fluocinolone acetonide inserts or fluocinolone acetonide implants. Ophthalmology 2013 ; 120 : 583-7. 5. Campochiaro PA, Brown MD, Pearson A et al. Sustained delivery fluocinolone acetonide inserts provide benefit for at least 3 years in patients with diabetic macular edema. Ophthalmology 2012 ; 119 : 2125-32.


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