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spécial AAN - 2e partie

démences

Imagerie des démences L’arrivée des traceurs fluorés de la plaque amyloïde... n L’imagerie fonctionnelle métabolique dans les démences, et en particulier dans la maladie d’Alzheimer (MA), a encore été un sujet d’actualité à l’AAN cette année. En France, l’année 2013 doit être l’année de mise sur le marché pour le premier traceur de la plaque amyloïde fluoré. Les cliniciens spécialistes des démences vont avoir à leur disposition un traceur spécifique du dépôt de plaque amyloïde in vivo.



Florence Le Jeune*

L

e dépôt de plaques amyloïdes est l’une des caractéristiques neuropathologiques de la maladie d’Alzheimer, et la détection in vivo de ces plaques va être réalisable grâce à l’imagerie TEP à la fin de cette année 2013 avec la mise sur le marché de traceurs fluorés. Au cours de sessions dédiées à l’exploration des démences [1], des conférenciers ont pu rapporter des données sur leur expérience et leurs questions quant à l’utilisation de ces traceurs en routine.

Quelques rappels sur les traceurs

Le PIB carboné a été le premier traceur développé et utilisé dans les études comme marqueur in vivo de la plaque amyloïde. Son marquage au carbone (durée de vie de 20 min) empêchant sa commercialisation, des traceurs fluorés (durée de vie de 110 min) ont été synthétisés pour permettre le développement de ce type de traceurs.

*Service de Médecine Nucléaire, Centre E. Marquis, Rennes

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Figure 1 - Mise en évidence d’un dépôt cortical du traceur de la plaque amyloïde. A : examen considéré comme Aβ+. Absence de fixation corticale du traceur : examen considéré comme Aβ-.

Les principaux sont le florbetaben, le florbetapir et le flutemetamol. Différentes études ont comparé la fixation in vivo du traceur avec celle du référent carboné sans montrer de différence significative pouvant avoir une répercussion sur le plan clinique [2, 3]. Clark et al. ont, de plus, publié deux études montrant des résultats concordants entre la

fixation in vivo du florbetapir et les résultats anatomopathologiques post-mortem [4, 5]. A priori, seule l’analyse binaire des images, en noir et blanc, sera nécessaire pour poser le diagnostic de dépôt de plaques amyloïdes (Fig.  1). L’examen sera classé “amyloïde positif” s’il met en évidence une fixation intense du traceur Neurologies • Juin 2013 • vol. 16 • numéro 159


démences dans une région corticale ou l’existence d’une rétention corticale avec perte de contraste entre substance grise et substance blanche dans deux régions  ; il sera classé “amyloïde négatif” en cas de rétention faible du traceur par la substance grise [2]. Une analyse semi-quantitative avec rapport de fixation avec le cervelet, une analyse quantitative par région d’intérêt après normalisation des images dans un repère commun ou utilisation de logiciel de comparaison à des bases de sujets sains fournis par les industriels seront aussi réalisables. Les orateurs ont voulu être particulièrement provocateurs au cours de cette session d’imagerie... Dès sa deuxième diapositive, Rabinovici a décrit les raisons pour lesquelles il ne faut pas réaliser l’imagerie de la plaque  - non needed for the diagnosis of AD - car pas de traitement adapté, pas de prise en charge en cas de diagnostic précoce ou dans les formes génétiques, pas d’intérêt pour évaluer la sévérité de la maladie. Dans la suite de sa présentation, il décrit son expérience pour commencer à répondre aux questions qui se posent sur l’utilisation des ces traceurs et apporter des premières réponses.

Et la fixation des sujets cognitivement sains ? Un intérêt pronostique ?

Des études réalisées avec le PIB carboné avaient rapporté une fixation du traceur chez le sujet âgé cognitivement sain dans 20 à 30 % des cas (Oh et al., Neuroimage 2010). Johnson et al. évaluent les performances d’un traceur de la plaque fluoré chez 184 sujets, dont 79 sujets considérés comme cognitivement sains, et rapportent 14 % de fixation anomale du traceur dans ce groupe de sujets  ; Villemagne et al. en rapportent 16  % [6]. Un chiffre un peu moins élevé qu’avec le PIB carboné ? A suivre… Plusieurs travaux rapportés lors de cette présentation à l’AAN par Rabinovici ont étudié la correspondance entre la charge amyloïde et le déclin cognitif chez les sujets sains. Les résultats de l’étude de Sperling supportent l’hypothèse que la charge amyloïde est associée à des performances diminuées dans les tests de mémoire épisodique chez les sujets âgés sans pathologie démentielle (50-92 ans). Ces résultats confirment les études préliminaires de Villemagne montrant l’association

spécial AAN - 2e partie fixation du traceur des plaques et rapide détérioration du déclin cognitif [7, 8]. Des études de suivi longitudinal devront être poursuivies pour déterminer si la fixation du traceur des plaques prédit le déclin cognitif [9]. Les études sont concordantes pour décrire que la fixation des traceurs de la plaque augmente avec l’âge. Dans la population MCI récemment diagnostiquée la positivité de la TEP amyloïde peut aussi avoir un intérêt évolutif. Plusieurs études avaient déjà montré l’intérêt de la fixation du PIB carboné dans la population MCI comme marqueur d’une conversion plus rapide, dans les 18 mois à 2 ans que durait le suivi clinique dans ces études (Engler H, Brain 2006). L’étude américaine multicentrique du groupe AV45-AV11 Study Group confirme cette hypothèse avec un marqueur fluoré, en montrant que la positivité de l’imagerie des plaques était associée à un profil clinique détérioré sur les échelles ADAS-Cog et CDR-SB aussi bien chez les sujets sains que chez les MCI récemment diagnostiqués. Chez les MCI, cette TEP+ était aussi associée à un déclin cognitif plus important dans les tests de mémoire. Enfin, ces MCI+ présentaient un taux de conversion

• En bref Café neuroprotecteur et également psychoprotecteur ? Une importante étude épidémiologique conduite par Chen et al. (Rockville, USA) a mesuré la consommation de café, de thé et de boissons sucrées de 263 925 individus âgés suivis depuis 1995-1996, et la survenue d’une dépression chez 11 316 d’entre eux entre 2000 et 2006. Les boissons sucrées sont fortement associées au risque dépressif, tandis que le café diminue signifi-

cativement le risque, que celui-ci soit consommé sans sucre ou avec sucre. Cette protection disparaît lorsque les sujets ajoutent à leur café de l’aspartame. Le risque de ce dernier et la protection de la caféine pourraient avoir de fortes implications en santé publique. Catherine Thomas-Antérion (Lyon)

Référence : Chen H et al. Sweetened-beverages, coffee, and tea in relation to depression among older US adults. 66th AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013 : P05.122.

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plus grand vers la MA. Les auteurs considèrent cette imagerie comme une aide pour identifier les individus ayant un haut risque de déclin cognitif [10]. Un orateur a en particulier rapporté les résultats préliminaires d’une étude confirmant que la charge amyloïde est associée à des performances cognitives diminuées aussi bien chez les sujets cognitivement sains que chez les patients MA, mais que cette association est modifiée par la réserve cognitive suggérant que celle-ci pourrait protéger contre les altérations cognitives en rapport avec la présence de plaques amyloïdes [11]. L’âge est un facteur de risque de développer une démence. Les études en imagerie sont concordantes pour décrire que la fixation des traceurs de la plaque augmente avec l’âge. Dans leur étude récente, Kawas et al. ont étudié la fixation du traceur de la plaque chez les sujets très âgés (> 90 ans, Study 90+) présentant une discrète altération cognitive sans démence. Il existe une corrélation entre les performances cognitives et la fixation du traceur de la plaque et une association avec un déclin cognitif plus rapide dans les 18 mois de suivi [12]. Le facteur génétique APOE est un facteur de risque potentiel du développement de la maladie d’Alzheimer. Chez 147 sujets inclus comme sujets cognitivement sains, ils montrent que la fixation du traceur des plaques débute en moyenne vers l’âge de 56 ans chez les APOE + et 76 ans chez les APOE-. Chez les MCI-APOE+, la fixation du traceur est équivalente à celle des MA, alors qu’elle est comparable à celle des sujets sains chez les MCI-APOE-. Ces résultats confirment la pathologie hétérogène que représente les MCI sur le plan clinique. Johnson et al. évaluent les per202

Figure 2 - FDG-TEP : suspicion de maladie d’Alzheimer chez une patiente de 48 ans aux antécédents familiaux de MA (chez la mère). Les anomalies de fixation du FDG prédominent dans les régions postérieures de carrefours, les régions frontales sont préservées.

formances d’un traceur des plaques et retrouvent sur une série de 184 sujets (45 MA, 60 MCI et 79 sujets sains), en utilisant l’analyse visuelle binaire de la TEP, un examen + chez 76  % des MA, 38  % des MCI et 14  % des sujets sains. Cette TEP + est associée avec l’âge et le statut de porteur de l’allèle E4 [2]. Rowe montre qu’une fixation anormale du traceur des plaques peut être visualisée 15 ans avant l’installation des troubles démentiels, cet intervalle libre diminue à 10 ans chez les patients APOE+.

Existe-t-il une MA sans fixation du traceur de la plaque ?

16 % des MA sont APOE- et PIB-. Les auteurs exposent deux hypothèses pour expliquer ces résultats : • les patients présentent en fait une autre démence qui mime la MA

(DFT, DCL ou autre cause rare) ; • il existe une diminution de la sensibilité de détection des plaques par le traceur chez les APOE-. Cependant, les auteurs concluent que l’intérêt de cette imagerie sera de déterminer les patients qui bénéficieront d’un traitement antiamyloïde [13].

Et dans les autres démences ?

L’évaluation de la charge amyloïde permet de différencier la MA des autres démences et en particulier de la démence fronto-temporale. Rabinovici [14, 15], dans son intervention, rappelle que ce diagnostic différentiel a des implications pronostiques, d’hérédité, et thérapeutiques (surtout les traitements anti-amyloïde en développement). Cependant, il peut être difficile à poser du fait du recouvrement des tableaux cliniques et des profils neuropsychologiques présentés par ces deux pathologies. Neurologies • Juin 2013 • vol. 16 • numéro 159


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spécial AAN - 2e partie que dans la MA, ce qui est confirmé par les résultats des autopsies dans sa série [6].

Et on parle toujours du 18FDG ?

Figure 3 - FDG-TEP : suspicion de démence fronto-temporale chez un patient de 57 ans. Les anomalies de fixation du FDG prédominent dans les régions fronto-temporales bilatérales sans atrophie majeure sur l’IRM.

L’imagerie de la plaque va pouvoir aider à discriminer MA versus DFT puisqu’il n’y a pas de dépôts de plaque dans cette dernière. Il existe cependant quelques faux positifs (c’est-à-dire fixation du traceur de la plaque chez les DFT) encore mal expliqués et nécessitant la poursuite des examens anatomopathologiques  : comorbidité MA-DFT  ? MA mimant cliniquement la DFT ? Dans le cadre nosologique des aphasies primaires progressives, la forme d’aphasie primaire logopénique montre une fixation Neurologies • Juin 2013 • vol. 16 • numéro 159

diffuse du traceur de la plaque mimant la fixation anormale de la MA et suggérant l’association avec la pathologie Alzheimer. Une fixation anormale est moins systématique dans la forme d’aphasie progressive non-fluente et dans la démence sémantique [16]. Villemagne a également confirmé l’absence de fixation du traceur de la plaque dans la DFT, la maladie de Parkinson, la démence vasculaire. La fixation dans la démence à corps de Lewy peut être anormale mais avec une intensité moindre

Jagust a abordé également le sujet de l’utilisation du FDG dans l’exploration des démences [16]. Sa première diapositive montre deux images de PIB, l’une positive et l’autre négative avec une question  : Demented or not Demented? L’examen ne permet pas de répondre à cette question puisque l’imagerie de la plaque montre uniquement le mécanisme physiopathologique du dépôt de plaque. Les anomalies mises en évidence par l’étude du métabolisme glucidique en TEP FDG informent, elles, sur la distribution des lésions cérébrales et reflètent plutôt le phénotype comportemental. Ces informations apportent des arguments supplémentaires, s’ajoutant aux arguments cliniques, neuropsychologiques, de l’imagerie morphologique et de l’étude du LCR, pour le diagnostic positif et différentiel des démences (Fig. 2 et  3). Le FDG est un bon marqueur du fonctionnement cognitif et les altérations de sa fixation sont corrélées avec le déclin cognitif [17]. Après avoir cité les non-indications de l’imagerie des plaques dès le début de son topo, Rabinovici aura détaillé les résultats obtenus avec les traceurs fluorés, marqueurs de la charge amyloïde et abordé les questions auxquelles cette imagerie pourra répondre  : en cas de MCI persistant pour évaluer le risque évolutif, en cas de début des troubles chez un sujet jeune d’âge < 65 ans, dans le diagnostic différentiel avec la démence frontotemporale en particulier, pour les développements thérapeutiques 203


spécial AAN - 2e partie (sélection homogène et optimale des patients inclus dans les études, monitoring des traitements et des effets secondaires).

Conclusion

Au cours de ces sessions consacrées aux biomarqueurs de la MA dans la pratique clinique, soutenue par la Société américaine de médecine nucléaire (SMNMI), les orateurs ont débuté de façon provocatrice leurs exposés et certainement avec raison… A quoi va servir cette nouvelle imagerie ? Comme n’importe quelle imagerie, elle devra répondre à une question posée ayant un impact clinique, thérapeutique ou dans la prise en

démences charge du patient et de sa famille. Jagust, en porte-parole des médecins nucléaires, confirme que l’imagerie de la plaque ne répondra pas à la question : Demented or not demented ? Afin de ne pas desservir le développement de ce nouveau traceur, mais aussi de nouveaux, par une utilisation inappropriée, les sociétés savantes, les spécialistes des démences et de l’imagerie devront poursuivre les discussions multidisciplinaires pour en dégager les indications. Rabinovici a proposé quelques hypothèses de réflexion : possible MA, MCI persistant, âge inférieur à 65 ans, début précoce, développements thérapeutiques  : sélection homogène et classification optimale des patients inclus

dans les essais thérapeutiques, optimisation du monitoring des traitements anti-amyloïde, évaluation des effets secondaires. n Correspondance Dr Florence Le Jeune Service de Médecine Nucléaire Centre E. Marquis Rue de la Bataille Flandres Dunkerque 35042 Rennes cedex E-mail : f.lejeune@rennes.unicancer.fr

Mots-clés : Démences, Maladie d’Alzheimer, MCI, Déclin cognitif, APOE, Age, Imagerie fonctionnelle, Traceurs, Plaque amyloïde, Flobetapen, Flobetapir, Flutémétamol, 18-FDG

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memory performance in clinically normal older individuals. Neurobiol Aging 2013 ; 34 : 822-831. 10. Doraiswamy PM, Sperling RA, Coleman RE et al. Amyloid-beta assessed by florbetapir F 18 PET and 18-month cognitive decline: a multicenter study. Neurology 2012 ; 79 : 1636-44. 11. Rentz DM, Locascio JJ, Becker JA et al. Cognition, reserve, and amyloid deposition in normal aging. Ann Neurol 2010 ; 67 : 353-64. 12. Kawas CH, Greenia DE, Bullain SS et al. Amyloid imaging and cognitive decline in nondemented oldest-old: The 90+ Study. Alzheimers Dement 2013 ; 9 : 199-203. 13. Fleisher AS, Chen K, Liu X et al. Apolipoprotein E epsilon4 and age effects on florbetapir positron emission tomography in healthy aging and Alzheimer disease. Neurobiol Aging 2013 ; 34 : 1-12. 14. Rabinovici GD, Furst AJ, O’Neil JP et al. 11C-PIB PET imaging in Alzheimer disease and frontotemporal lobar degeneration. Neurology 2007 ; 68 : 1205-12. 15. Rabinovici GD, Jagust WJ, Furst AJ et al. Abeta amyloid and glucose metabolism in three variants of primary progressive aphasia. Ann Neurol 2008 ; 64 : 388-401. 16. Jagust WJ, Bandy D, Chen K et al. The Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative positron emission tomography core. Alzheimers.Dement 2010 ; 6 : 221-9. 17. Kadir A, Nordberg A. Target-specific PET probes for neurodegenerative disorders related to dementia. J Nucl Med 2010 ; 51 : 1418-30.

• En bref Troubles du comportement lors du sommeil paradoxal (TCSP) et démence Boeve (Rochester, USA) a détaillé les résultats d’une considérable étude anatomoclinique multicentrique de 172 cas de TCSP. Il en ressort qu’il s’agit d’une maladie touchant préférentiellement les hommes (x 5), débutant en moyenne à 62 ans (mais avec des bornes allant de 20 à 93 ans), débouchant sur des troubles cognitifs en moyenne après 7 ans (82,5 % des cas) et des signes parkinsoniens après en moyenne 6 ans. Si on se limite aux malades chez lesquels le TCSP fut diagnostiqué après polysomnographie (n = 82), le diagnostic neuropathologique fut celui d’une synucléinopathie dans 204

l’immense majorité des cas : une démence à corps de Lewy (DCL) chez 59 malades (72 %), une atrophie multisystématisée chez 16 patients (20 %). Ron Postuma (Montréal, Canada) a complété ces données par quelques chiffres. Le diagnsotic de synucléinopathie est de 94 % s’il existe un TCSP clinique, et de 98 %, si le diagnostic est affirmé par une polysomnographie. En cas de démence, il y a 80 fois plus de chances d’avoir une DCL qu’une MA ! Catherine Thomas-Antérion (Lyon)

Neurologies • Juin 2013 • vol. 16 • numéro 159 Référence : Boeve R, Postuna R. Contemporary clinical issues plenary session. Clinicopathogenic correlations in 172 cases od REM sleep behavior th disorder ± coexisting neurologic disorders. 66 AAN Meeting, San Diego, March 16-23, 2013.


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