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La prise en charge globale du patient diabétique

d www.diabeteetobesite.org

Dysfonction érectile chez le patient diabétique et/ou obèse La dysfonction érectile touche 32 % des hommes diabétiques de type 1 et 46 % des hommes diabétiques de type 2. L’adiposité abdominale et le poids corporel sont également associés de façon significative à la dysfonction érectile. Dr Ludovic Ferretti

THÉRAPEUTIQUE

INTERSPÉCIALITÉS

Pompes à insuline, mesure continue du glucose et diabète de type 1

Diabète de type 2 et obésité : points d’entrée d’autres maladies chroniques

Pr Hélène Hanaire

Anthony Fardet

À SAVOIR

CLINIQUE

Hypertension intracrânienne “idiopathique” et obésité : démarche diagnostique

Médicaments et aggravation des lésions hépatiques chez les personnes obèses

Dr Nelly Fabre

Dr Bernard Fromenty

Janvier 2014 • Volume 9 • n° 75 • 9 E


sommaire

La pris e e n c h ar g e g l o ba l e d u pa t i e n t diab é t i q u e

• Directeur de la publication : Dr Antoine Lolivier • Directrice du développement : Valérie Belbenoît • Directrice de la Rédaction : Odile Mathieu • Rédactrice : Caroline Sandrez • Secrétaire de rédaction : Fanny Lentz • Directrice de Fabrication et de Production : Gracia Bejjani • Assistante de Production : Cécile Jeannin • Maquette et illustrations : Erica Denzler, Nathalie Lyon-Caen • Directrice de clientèle/projets : Catherine Patary-Colsenet • Service abonnements : Claire Lesaint • Impression : ­ Imprimerie de Compiègne 2, avenue Berthelot – ZAC de Mercières BP 60524 – 60205 Compiègne cedex

Comité de lecture Rédacteur en chef “Obésité” : Pr Patrick Ritz (Toulouse)

Janvier 2014 • Vol. 9 • N° 75

www.diabeteetobesite.org

Toute l’équipe de Diabète & Obésité vous souhaite une bonne année 2014 !

n clinique

Aggravation des lésions hépatiques chez les personnes obèses Rôle des médicaments. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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Dr Bernard Fromenty (Rennes)

n mise au point

Dysfonction érectile, diabète et obésité Quels liens ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 10

Dr Ludovic Ferretti (Villenave-d’Ornon, Bordeaux)

Rédacteur en chef “Diabète” : Dr Saïd Bekka (Chartres) Pr Yves Boirie (Clermont-Ferrand) Pr Régis Coutant (Angers) Pr Jean Doucet (Rouen) Pr Pierre Gourdy (Toulouse) Pr Véronique Kerlan (Brest) Dr Sylvie Picard (Dijon) Dr Helen Mosnier Pudar (Paris) Dr Caroline Sanz (Toulouse) Dr Anne Vambergue (Lille)

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n thérapeutique Pompes à insuline, mesure continue du glucose et diabète de type 1 Où en sommes-nous en 2014 ?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 20

Pr Hélène Hanaire (Toulouse)

n à savoir

Hypertension intracrânienne “idiopathique” et obésité Démarche diagnostique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 24

Dr Nelly Fabre (Toulouse)

n interspécialités Diabète de type 2 et obésité Points d’entrée d’autres maladies chroniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 30

Anthony Fardet (Clermont-Ferrand)

n Rendez-vous de l’industrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 18 n Bulletin d’abonnement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 29 n Agenda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 33

Assemblés à cette publication : 2 bulletins d’abonnement (2 pages et 4 pages). Photo de couverture : © dmcantrell - iStock.


Clinique

Aggravation des lésions hépatiques chez les personnes obèses Rôle des médicaments Dr Bernard Fromenty*

Introduction L’obésité et l’insulinorésistance favorisent l’installation d’une stéatose hépatique qui se caractérise par l’accumulation dans les hépatocytes de lipides, principalement sous forme de triglycérides. Bien que cette hépatopathie dysmétabolique reste bénigne chez la plupart des patients, elle peut cependant évoluer chez 10 à 20 % des individus en stéatohépatite caractérisée par la présence d’une nécro-inflammation et d’une fibrose plus ou moins extensive. Il est à noter que les Anglosaxons regroupent ces pathologies hépatiques liées à l’obésité sous le terme Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). La prévalence de ces hépatopathies dysmétaboliques peut atteindre jusqu’à 20 % dans la population générale chez les adultes (1) et 10 % chez les enfants et les adolescents (2).

A

fin de traiter les différentes pathologies dysmétaboliques liées à l’obésité, les patients obèses consomment en moyenne plus de médicaments que les personnes non obèses (3-4). Cette surconsommation de médicaments pose

*INSERM, U991, Université de Rennes 1  bernard.fromenty@inserm.fr

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un autre problème médical, en particulier pour les hépatologues, puisque de nombreux médicaments sont capables d’induire des lésions hépatiques (5-6). De plus, il existe un nombre croissant de données cliniques et expérimentales indiquant que l’obésité et les hépatopathies associées peuvent augmenter le risque de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse, au moins pour certaines molécules (7-9). Ainsi, les patients obèses pourraient être plus enclins à développer des lésions hépatiques en conséquence de la surconsommation de médicaments et une susceptibilité intrinsèque de leur foie à une hépatotoxicité médicamenteuse. Il est nécessaire cependant de souligner que la sensibilité accrue du foie des sujets obèses ne se limite pas aux médicaments. En effet, des investigations cliniques et expérimentales suggèrent que d’autres xénobiotiques peuvent aggraver les hépatopathies dysmétaboliques liées à l’obésité. On peut citer l’exemple de l’alcool éthylique (10-12) et de certains produits toxiques issus des industries chimiques (13-15). Ainsi, le foie du sujet obèse semble particulièrement sensible vis-àvis de l’hépatotoxicité de certains xénobiotiques, que cela soit des médicaments, des contaminants de l’environnement ou de l’alcool. En fait, cette hépatotoxicité pourrait se révéler chez les patients

obèses lors de deux situations cliniques distinctes. En effet, certains xénobiotiques semblent aggraver la stéatose hépatique (ou la stéatohépatite) préexistante (Fig. 1A), alors que d’autres pourraient induire plus fréquemment une hépatite aiguë, ou être responsables d’une cytolyse hépatique aiguë plus sévère (Fig. 1B). Avant d’aborder ces différentes situations et les principaux mécanismes impliqués, il est important cependant de faire quelques rappels sur la physiopathologie des hépatopathies liées à l’obésité.

Rappels sur la physiopathologie des maladies du foie liées à l’obésité Au cours de l’obésité, un facteur jouant un rôle majeur dans l’apparition de la stéatose hépatique est la résistance à l’insuline qui apparaît notamment dans les muscles squelettiques et le tissu adipeux (16-17). En effet, cet état dysmétabolique est accompagné d’une hyperinsulinémie compensatrice qui va stimuler dans le foie la lipogenèse de novo, c’est-à-dire la synthèse des acides gras à partir des glucides tels que le glucose et le fructose. Une fois synthétisés, ces acides gras sont principalement estérifiés sous forme de triglycérides qui sont ensuite exportés des hépatocytes sous forme de VLDL (Very-Low-Density Lipoprotein), Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75


Aggravation des lésions hépatiques chez les personnes obèses

ou stockés dans le cytoplasme sous forme de gouttelettes lipidiques (16, 18). Cette lipogenèse est contrôlée dans le foie par différents facteurs de transcription tels que SREBP1c (Sterol Regulatory Element-Binding Protein 1c) et PPAR-γ (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ). En effet, ces facteurs de transcription contrôlent l’expression de nombreuses enzymes glycolytiques et lipogéniques (1617, 19).

Figure 1 – A. Aggravation des hépatopathies liées à l’obésité par les médicaments. Certains médicaments peuvent aggraver la stéatose dysmétabolique en inhibant l’oxydation des acides gras, en favorisant la lipogenèse de novo (i.e. la synthèse des lipides à partir des glucides), ou en réduisant la sécrétion des lipoprotéines VLDL (non indiqué). Ces effets métaboliques ont tous pour conséquence d’augmenter les quantités de lipides dans le foie, principalement sous forme de triglycérides. Certains médicaments peuvent de plus accélérer la progression de la stéatose en stéatohépatite non alcoolique (NASH), notamment en favorisant la production d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) et ainsi un stress oxydant. Cette surproduction d’ERO par les médicaments peut être la conséquence d’une réduction des stocks intrahépatiques de glutathion (qui sont préalablement diminués dans un contexte d’hépatopathie dysmétabolique), ou d’une inhibition de l’activité de la chaîne respiratoire mitochondriale (CRM). B. Hépatotoxicité aiguë des médicaments dans un contexte d’obésité. Dans un contexte d’obésité et d’hépatopathies associées, certains médicaments peuvent entraîner plus fréquemment une cytolyse hépatique aiguë, ou induire une cytolyse plus sévère. Cela peut être la conséquence d’une augmentation de la production de métabolites réactifs toxiques liée à l’induction de certains cytochromes P450 (CYP) au sein des hépatocytes stéatosiques. De plus, une réduction préalable des stocks de glutathion liée à la stéatose peut diminuer les capacités des hépatocytes à détoxifier ces métabolites réactifs. Produits en plus grande quantité, ces métabolites réactifs cytotoxiques induisent une surproduction d’espèces réactives de l’oxygène (ERO), en particulier en altérant l’activité de la chaîne respiratoire mitochondriale (CRM). Ces événements délétères entraînent un stress oxydant et une réduction des stocks cellulaires d’ATP, favorisant ainsi l’apparition d’une cytolyse hépatique sévère. Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75

La résistance à l’insuline dans le tissu adipeux a également comme conséquence une stimulation de l’hydrolyse des triglycérides en acides gras libres (i.e. lipolyse) qui se retrouvent en plus forte quantité dans le plasma et pénètrent librement dans le foie (16-17, 19). Dans les hépatocytes, ces acides gras issus de la lipolyse périphérique sont ensuite estérifiés en triglycérides de la même façon que les acides gras synthétisés par l’intermédiaire de la lipogenèse de novo. Il est à noter également que lorsqu’un diabète de type 2 s’installe, l’hyperglycémie est capable d’activer le facteur de transcription ChREBP (Carbohydrate-Responsive Element-Binding Protein), stimulant alors encore plus la lipogenèse de novo (16-17, 19). Comme il a été mentionné précédemment, la stéatose hépatique peut progresser chez environ 10 à 20 % des patients obèses en stéatohépatite non­alcoolique (nonalcoholic steatohepatitis ou NASH pour les Anglo-saxons). Cette lésion hépatique est potentiellement sévère dans la mesure où elle peut évoluer en cirrhose, une pathologie qui favorise la survenue d’un cancer du foie (20). Un facteur jouant un rôle majeur dans cette progression est la surproduction d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) telles 3


Clinique

que l’anion superoxyde et le peroxyde d’hydrogène, responsables de l’apparition d’un stress oxydant dans les hépatocytes stéatosiques. Cette production d’ERO s’effectue par l’intermédiaire de différents mécanismes, en particulier via la stimulation de l’oxydation des acides gras au niveau mitochondrial et peroxysomal, et l’induction du cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) (8, 17, 21). Il est à noter que le CYP2E1 est capable de produire des ERO (à l’état basal) et des métabolites réactifs (en présence de certains xénobiotiques), non seulement dans le réticulum endoplasmique mais également au sein des mitochondries, ce qui peut avoir des conséquences délétères majeures pour la production mitochondriale d’énergie et la vie cellulaire (8, 22). De plus, au cours des hépatopathies dysmétaboliques, une moindre détoxication des ERO peut survenir, en particulier du fait d’une diminution des concentrations cytosoliques et mitochondriales de glutathion, une molécule endogène jouant un rôle majeur dans la lutte contre le stress oxydant (17, 23). Cette surproduction d’ERO est responsable secondairement de diverses altérations moléculaires au niveau des hépatocytes telles que des dommages à l’ADN et une peroxydation des lipides qui est à l’origine de la génération de molécules aldéhydiques toxiques telles que le malondialdéhyde et le 4-hydroxynonénal (21, 24). La surproduction des ERO et des aldéhydes toxiques contribue alors à la survenue de la mort cellulaire par nécrose (ou apoptose) d’une fraction plus ou moins importante d’hépatocytes, responsable d’une cytolyse et de la libération des transaminases hépatocytaires dans la circulation générale. Le stress 4

oxydant et la peroxydation lipidique participent également à la survenue de l’inflammation et de la fibrose. Ces lésions hépatiques sont également la conséquence d’une surproduction de diverses cytokines, ayant en particulier des effets pro-inflammatoires (e.g. TNFa et IL1b) et profibrotiques (e.g. TGFb) (17, 19). Enfin, il est à noter que des prédispositions génétiques peuvent favoriser la survenue d’une stéatose chez certains individus, ou bien l’évolution plus fréquente de cette lésion en stéatohépatite non alcoolique. Ces prédispositions génétiques sont liées à la présence de différents polymorphismes dans des gènes jouant un rôle important dans le métabolisme lipidique, le stress oxydant ou la production des cytokines pro-inflammatoires et profibrotiques (25).

Aggravation par les médicaments des maladies du foie liées à l’obésité Les médicaments qui peuvent aggraver la stéatose dysmétabolique chez les patients obèses sont le tamoxifène, le raloxifène, l’irinotécan, le méthotrexate et les analogues nucléosidiques antirétroviraux comme la stavudine et la didanosine (Tab. 1) (7, 9, 26-29). Il est important de noter que ces médicaments sont souvent des molécules administrées pendant plusieurs mois, voire plusieurs années, favorisant ainsi leur toxicité à long terme. L’aggravation des hépatopathies dysmétaboliques a également été documentée expérimentalement dans différents modèles animaux d’obésité avec d’autres médicaments tels que la rosiglitazone, la tétracycline, le phénobarbital et la pentoxifylline (Tab. 1) (7, 9, 30-31). Il est nécessaire

de souligner que la liste des médicaments présentés dans le tableau 1 est vraisemblablement temporaire, et ainsi cette liste devrait s’étoffer dans les années à venir. En effet, l’hépatotoxicité des médicaments dans le contexte de l’obésité suscite une inquiétude croissante, mais qui est somme toute assez récente (7, 9). Les travaux expérimentaux suggèrent que l’aggravation de la stéatose dysmétabolique par les médicaments pourrait s’expliquer par différents mécanismes (Fig. 1A). 1. Premièrement, ils peuvent altérer des voies métaboliques intrahépatocytaires liées au métabolisme des lipides, et en particulier : a) activer la lipogenèse (e.g. rosiglitazone, pentoxifylline, tamoxifène) ; b) inhiber la b-oxydation mitochondriale des acides gras (e.g. analogues nucléosidiques antirétroviraux, tamoxifène, raloxifène) ; c) perturber la sécrétion des lipoprotéines VLDL (e.g. tétracycline) (7, 9, 32). Concernant l’activation de la lipogenèse par les médicaments, il est à noter que plusieurs facteurs de transcription peuvent être impliqués tels que SREBP1c, ChREBP, PPAR-γ et PXR (Pregnane X Receptor) (7, 9, 31). En ce qui concerne l’inhibition de la b-oxydation mitochondriale des acides gras, elle peut être la conséquence d’un effet direct (inhibition d’enzymes de la b-oxydation), ou indirect (inhibition de la chaîne respiratoire mitochondriale) (7, 33). Étant donné que la stimulation de l’oxydation des acides gras est une adaptation métabolique essentielle au cours des stéatoses liées à l’obésité afin de limiter l’accumulation des graisses hépatiques (17, 34), toute entrave à cette adaptation peut considérablement aggraver Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75


Aggravation des lésions hépatiques chez les personnes obèses

Tableau 1 - Médicaments susceptibles d’aggraver les hépatopathies dysmétaboliques, ou d’induire plus fréquemment une hépatite cytolytique aiguë dans un contexte d’obésité. Médicaments

Classes thérapeutiques

Susceptibles d’aggraver une hépatopathie dysmétabolique préexistante Analogues nucléosidiques (e.g. stavudine, didanosine) Corticoïdes* Inhibiteurs de protéase antirétroviraux (e.g. ritonavir) Irinotécan Méthotrexate Pentoxifylline Phénobarbital Raloxifène Rosiglitazone Tamoxifène Tétracycline

Antirétroviraux Anti-inflammatoires Antirétroviraux Anticancéreux Immunosuppresseur, antimétabolite Anti-ischémique, anti-TNFa Antiépileptique Anti-ostéoporotique Antidiabétique (agoniste PPARg) Anticancéreux Antibiotique

Susceptibles d’induire plus fréquemment une hépatite aiguë dans un contexte d’obésité Fosinopril Halothane Halopéridol Isoflurane Losartan Oméprazole Paracétamol Pipéracillin-Tazobactam Télithromycine Ticlopidine

Antihypertenseur Anesthésique volatil Neuroleptique Anesthésique volatil Antihypertenseur Antiulcéreux Analgésique Antibiotiques Antibiotique Antiagrégant plaquettaire

*Les médicaments indiqués en italique ont été étudiés lors d’investigations expérimentales sur différents modèles animaux d’obésité et de stéatose hépatique.

la stéatose hépatique dysmétabolique. Enfin, il est à noter que l’inhibition de la sécrétion des VLDL par les xénobiotiques est également susceptible d’empêcher une deuxième adaptation métabolique majeure (17, 35). La réduction de la sécrétion hépatique des VLDL par les médicaments peut être la conséquence d’une inhibition de l’enzyme MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein), ou d’une altération de la synthèse de l’apolipoprotéine B100 (17, 36). 2. Deuxièmement, certaines molécules sont susceptibles d’aggraver la stéatose hépatique dysmétabolique en majorant la résistance à l’insuline liée à l’obésité. En effet, Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75

l’aggravation de l’insulinorésistance est associée à une majoration de l’hyperinsulinémie et des taux circulants d’acides gras libres (cf. ci-dessus), ce qui exacerbe l’accumulation des graisses hépatiques (9). Ainsi, des effets métaboliques délétères au niveau extrahépatique peuvent se répercuter secondairement sur le foie. Les médicaments connus pour déclencher (ou majorer) une insulinorésistance sont par exemple les corticoïdes, des neuroleptiques (e.g. clozapine, olanzapine), certains antirétroviraux de la famille des analogues nucléosidiques (e.g. stavudine, didanosine) ou des inhibiteurs de protéases (e.g. ritonavir), et des diurétiques thiazi-

diques (e.g. hydrochlorothiazide) (7, 9, 26-28, 37-38). Il est important de noter que certains médicaments seraient non seulement capables de majorer la stéatose dysmétabolique mais également d’accélérer la progression de la stéatose en NASH, ou d’aggraver la NASH préexistante (Fig. 1A). C’est par exemple le cas des analogues nucléosidiques antirétroviraux, de l’irinotécan, du tamoxifène et du méthotrexate (9, 26-28, 39). L’intoxication alcoolique est également connue pour aggraver les hépatopathies dysmétaboliques (10-12). Il est vraisemblable que cette accélération de la progression de la stéatose en 5


Clinique

NASH par les médicaments soit liée, au moins en partie, à la surproduction d’ERO dans différents compartiments cellulaires et en particulier au niveau mitochondrial. Par exemple, les analogues nucléosidiques antirétroviraux et le tamoxifène sont capables d’altérer la chaîne respiratoire mitochondriale, ce qui a pour conséquence d’augmenter la production des ERO et d’induire un stress oxydant (7, 33, 40-41). Des investigations seraient nécessaires afin de savoir si, à l’instar de l’intoxication alcoolique (11-12), certains médicaments sont capables d’accélérer la progression de la stéatose en NASH en aggravant l’inflammation et en stimulant la production de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNFa.

Hépatites aiguës induites par les médicaments dans un contexte d’obésité Les médicaments actuellement connus pour induire des hépatites aiguës plus sévères (et plus fréquemment) chez les personnes obèses sont l’halothane, l’isoflurane et le paracétamol (8-9, 42). Parmi ces trois médicaments, seul le paracétamol a fait l’objet de différentes études expérimentales in vitro et in vivo afin de mieux connaître les mécanismes impliqués (43-46). Une étude clinique a également rapporté des hépatites aiguës plus fréquentes dans un contexte de stéatose dysmétabolique avec d’autres médicaments tels que le losartan, la ticlopidine et l’oméprazole (Tab. 1) (47). Cependant, aucune investigation expérimentale n’a été réalisée avec ces différentes molécules. Au moins deux mécanismes pourraient expliquer la fréquence et 6

la sévérité plus importantes des hépatites aiguës chez les individus obèses exposés à certains xénobiotiques (Fig. 1B). 1. Un premier mécanisme semble être l’augmentation de l’activité de plusieurs CYP, ce qui peut favoriser la production de métabolites toxiques dérivés de certains médicaments. En effet, une activité plus forte de CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 et CYP2E1 a été documentée chez les personnes obèses (8, 48). Une plus grande activité du CYP2E1 pourrait expliquer pourquoi les médicaments tels que l’halothane et le paracétamol sont plus hépatotoxiques dans le cadre de l’obésité et des hépatopathies dysmétaboliques. En effet, le CYP2E1 transforme l’halothane et le paracétamol respectivement en chlorure de trichloroacétyle et en N-acétyl-p-benzoquinone imine (NAPQI), des métabolites réactifs extrêmement toxiques pour l’hépatocyte. Lorsque ces métabolites réactifs sont produits en excès, ils peuvent en effet induire une déplétion profonde en glutathion (qui est “séquestré” par les métabolites), un stress oxydant majeur, des dysfonctions mitochondriales et une cytolyse hépatique (8, 44). Il est à noter cependant que le risque accru d’hépatite cytolytique sévère induite par le paracétamol chez les sujets présentant une hépatopathie dysmétabolique semble plus important dans le cadre d’un surdosage (4950). Toutefois, il est important de souligner que des doses thérapeutiques de cet antalgique peuvent entraîner des hépatites cytolytiques (51), et notamment chez des sujets obèses (52). 2. Un second mécanisme pourrait être la diminution des concentrations hépatiques du glutathion (en

particulier au niveau mitochondrial) qui peut être parfois observée au cours des hépatopathies liées à l’obésité (17, 23, 45, 53). En effet, la réduction préexistante des stocks de glutathion pourrait amoindrir les capacités de détoxication des métabolites réactifs générés par les CYP (9). Il est cependant important de préciser que cette sensibilité accrue à l’hépatotoxicité n’est pas généralisable à tous les médicaments (9, 54). En particulier, il faut souligner que les hépatopathies dysmétaboliques sont caractérisées par une activité réduite de certains CYPs, et en particulier du CYP3A4 qui métabolise de nombreux médicaments (48, 55). De plus, certaines études expérimentales et cliniques ont montré que l’obésité était associée à une augmentation de l’activité de l’UDP-glucuronosyltransférase, ce qui peut favoriser la détoxication de certains médicaments (44, 48). Enfin, il est à noter qu’un sous-dosage est attendu avec des médicaments dont le dosage n’est pas adapté à l’indice de masse corporelle plus élevé chez le sujet obèse.

Conclusions et perspectives L’hépatotoxicité des médicaments dans un contexte d’hépatopathies dysmétaboliques est un sujet d’étude qui est assez récent et qui devrait se développer dans l’avenir étant donné la prévalence importante de l’obésité dans de nombreux pays. Il sera important de mieux identifier à l’avenir les molécules présentant des effets particulièrement nocifs chez des individus obèses, en particulier grâce aux réseaux de pharmacovigilance et à des études cliniques prospectives. Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75


Aggravation des lésions hépatiques chez les personnes obèses

Il sera également nécessaire de sensibiliser les praticiens de ville à cette question afin qu’ils surveillent étroitement la fonction hépatique (transaminases en particulier) chez des patients obèses traités avec certains médicaments. Cela devrait permettre de détecter une éventuelle détérioration d’une hépatopathie dysmétabolique préexistante, et d’orienter le patient vers un service d’hépatologie pour effectuer des investigations complémentaires. Enfin, étant donné le rôle des susceptibilités génétiques dans la physiopathologie des hépatopathies dysmétaboliques d’une part (25) et des hépatites médicamenteuses d’autre part (56), il serait intéressant de déterminer si des polymorphismes génétiques pourraient favoriser l’aggravation des stéatopathies dysmétaboliques par certains médicaments.

D’un point de vue expérimental, il sera important d’effectuer des recherches grâce à différents modèles in vivo et in vitro afin de tester les effets délétères des molécules suspectées comme particulièrement hépatotoxiques chez les sujets obèses. Les travaux sur les modèles animaux d’obésité et d’hépatopathies associées sont importants car ils peuvent permettre de découvrir des effets métaboliques “extrahépatiques” qui n’auraient pas pu être observés sur des modèles cellulaires in vitro (31). Cependant, les investigations in vitro sont plus adaptées pour l’étude par screening des effets potentiellement délétères d’un grand nombre de molécules (6, 57). De plus, ces travaux in vitro permettent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels certaines molécules peuvent plus particulièrement altérer les fonctions et la viabilité

des hépatocytes stéatosiques. Par exemple, nous avons récemment montré que des médicaments comme le diclofenac et l’ibuprofène pouvaient inhiber la b-oxydation mitochondriale des acides gras de façon plus intense lorsque les mitochondries étaient isolées à partir de foies stéatosiques (58). Ainsi, cliniciens et chercheurs doivent travailler de concert afin d’identifier les médicaments capables d’aggraver les hépatopathies dysmétaboliques chez les patients obèses et de déterminer les mécanismes impliqués grâce à des modèles expérimentaux pertinents.  n Conflits d’intérêts : l’auteur déclare n’avoir aucun conflit d’intérêts direct en rapport avec ce texte.

Mots-clés : Obésité, Foie, Stéatose, Médicaments, Hépatotoxicité, Stress oxydant

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Clinique

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Mise au point

Dysfonction érectile, diabète et obésité Quels liens ? Dr Ludovic Ferretti*

Introduction La dysfonction érectile (DE) est définie par l’incapacité à maintenir ou obtenir une érection du pénis suffisante pour permettre un rapport sexuel satisfaisant (1). Elle est à l’origine d’une diminution de la qualité de vie et devient progressivement un marqueur précoce de l’état vasculaire, car un événement cardiovasculaire majeur (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) apparaît de façon statistique dans les 3 ans après la survenue de la dysfonction érectile (2-4). La DE est retrouvée chez 32 % des hommes atteints de diabète de type 1 (DT1) et 46 % en cas de diabète de type 2 (DT2). Aux États-Unis, 83 % des patients atteints d’un DT2 sont obèses ou en surpoids. L’obésité et le diabète étant étroitement liés, l’adiposité abdominale et le poids corporel sont associés de façon significative à une DE (5). Les hommes présentant un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 25 et 30 kg/m2 ont un risque accru de DE comparativement aux hommes dont l’IMC est < 25 kg/m2. De plus, l’incidence de la DE est encore plus majorée si l’IMC est > 30 kg/m2 par rapport aux patients présentant un IMC < 25 kg/m2 (6-7).

*Urologue, Département de Chirurgie viscérale, HIA RobertPicqué, Villenave-d’Ornon ; Praticien attaché CHU Pellegrin, Bordeaux

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L

es mécanismes liés à l’apparition de la DE sont souvent multiples, et en rapport avec l’état vasculaire, neurologique, hormonal et psychologique des patients.

Physiologie normale de l’érection L’érection est un phénomène vasculotissulaire complexe mettant en jeu des facteurs vasculaires, anatomiques et neuro-hormonaux. L’érection est obtenue par l’augmentation de la pression dans les corps caverneux comprimant les veines sous-albuginéales sous une membrane inextensible : l’albuginée du corps caverneux. L’intégrité des différents organes mis en jeu est nécessaire à l’initiation et au maintien de l’érection. On distingue trois types d’érections (reflexe, psychogène et nocturne) dont les afférences et le contrôle central sont distincts, mais dont les fibres terminales sont identiques : les nerfs caverneux dont les fibres proérectiles sont nitrinergiques (monoxyde d’azote  : NO) et produites par la NO synthase nerveuse (nNOS) permettant l’initiation de l’érection. Le NO est également produit par les cellules endothéliales (10 % du contingent cellulaire du corps caverneux) par l’intermédiaire de la NO synthase endothéliale (eNOS) participant au maintien de l’érection. Le NO a pour rôle de relaxer les fibres musculaires lisses

(90 % des cellules du corps caverneux) et permet l’augmentation du flux sanguin intracaverneux (Fig. 1). L’initiation de l’érection est sous la dépendance de stimuli sensitifs tactiles, visuels, odorants et cognitifs. Le centre cortical d’intégration des fonctions érectiles est situé dans le noyau préoptique (8). Par les voies latéro-dorsales de la moelle, l’influx est transmis au noyau dorsolombaire spinothalamique (T10-L2) et au noyau sacré (S2-S3-S4) et va moduler l’arc réflexe proérecteur et permet le maintien, l’activation ou l’inhibition de l’érection. Les afférences sensitives péniennes sont transmises par le nerf pudendal au noyau sacré, qui va faire remonter l’information au noyau préoptique d’une part et entraîner une activation de l’arc réflexe pelvien par l’intermédiaire du plexus hypogastrique inférieur d’autre part et entraîner la libération de NO par les nerfs caverneux. Les principales voies neuroanatomiques sont répertoriées en figure 2. Il n’existe pas de récepteur de la testostérone au niveau du corps caverneux, cependant le rôle central de la testostérone conditionne de façon majeure la libido et donc la qualité de l’érection (8-11).

Physiopathologie La dysfonction érectile du patient diabétique est plurifactorielle. La prévalence croissante du diabète a été associée à une augmentation Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75


Dysfonction érectile, diabète et obésité

des facteurs de risque cardiovasculaire sous-jacents, incluant la sédentarité, et à l’augmentation de la prévalence de l’obésité au sein d’une population vieillissante (1213). La dégradation de l’état vasculaire liée à l’athérosclérose aboutit à une DE et une diminution du calibre des artères à visée pénienne et à la dysfonction endothéliale. De plus, la neuropathie diabétique entraîne une diminution de la sensibilité pénienne nécessaire à l’initiation de l’érection (nerf pudendal) et une atteinte des nerfs caverneux, nerf végétatif moteur de l’érection. Enfin, l’obésité et l’hypogonadisme qui découlent d’une insulinorésistance vont également entraîner une dégradation voire une diminution de la libido (1).

Dysfonction endothéliale Les facteurs de risque cardiovasculaire, notamment le diabète, mais également le stress oxydatif, l’hypoxie chronique rencontrée chez le patient obèse présentant un syndrome d’apnées du sommeil, et l’hyperhomocystéinémie sont à l’origine d’une dysfonction endothéliale. Celle-ci aboutit à une diminution de la production d’eNOS, et donc une diminution de la relaxation caverneuse, aboutissant à une DE clinique. De plus, la sécrétion de facteurs vasoconstricteurs comme l’endothéline-1 et pro-inflammatoires (IL-6, CRP…) associée à la diminution du NO aboutit à une augmentation du tonus vasculaire et à la production de radicaux libres. L’ensemble de ces facteurs contribue donc à l’établissement de la dysfonction érectile par défaut de relaxation de l’endothélium caverneux (14). De plus, l’action des radicaux libres oxydatifs (AGE, advanced glycosilation end products) présents chez le diabétique majore cette dysfonction endothéliale (15-17). Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75

Figure 1 - Le NO a pour rôle de relaxer les fibres musculaires lisses et permet l’augmentation du flux sanguin intracaverneux.

Figure 2 - Les principales voies neuroanatomiques.

Syndrome métabolique Les études évaluant l’augmentation de l’adiposité abdominale et l’insulinorésistance dans des situations de syndrome métabo-

lique et/ou d’obésité indiquent que ces conditions contribuent de façon significative à la dysfonction endothéliale (13, 18) et donc à la DE. En cas d’obésité 11


Mise au point

abdominale et d’insulinorésistance, l’augmentation de sécrétion des cytokines pro-inflammatoires, l’augmentation des acides gras libres circulants et l’hyperglycémie postprandiale altèrent l’expression génique et les signaux intercellulaires de l’endothélium vasculaire. L’hyperglycémie prolongée rencontrée dans les cas d’insulinorésistance comme lors d’un syndrome métabolique, d’une obésité ou d’un diabète de type 2 entraîne une dysfonction mitochondriale et une augmentation du stress oxydatif, ayant pour conséquence une dysfonction de l’activité de la eNOS et donc la production de NO (5).

Hypogonadisme La testostérone favorise la prolifération musculaire lisse et endothéliale, diminue le taux de LDL, améliore la sensibilité à l’insuline, réduit l’IMC et la masse grasse viscérale (5). Le déficit en testostérone a été identifié comme un facteur de risque indépendant de la dysfonction endothéliale (19). De plus, il entraîne une diminution de la libido, aboutissant de façon indirecte à la dysfonction érectile. Ce déficit est fréquent chez les hommes atteints de diabète. Les mécanismes exacts de cette réduction des niveaux de testostérone sont inconnus ; cependant, différents mécanismes ont été proposés. La leptine interagit avec la LH (hormone lutéinisante), des taux élevés peuvent donc entraîner une androgénosuppression (20-21). Une étude portant sur 233 patients atteints d’un diabète de type 2 et présentant des signes d’hypogonadisme a retrouvé une absence d’élévation de la LH en cas de diminution des taux de testostérone (21), indiquant ainsi une dysfonction pituitaire 12

Figure 3 - Questionnaire d’évaluation de la fonction érectile.

par défaut de production de LH. L’étude du polymorphisme de CAG du récepteur aux androgènes a retrouvé une plus grande répétition de CAG dans le récepteur des patients présentant une obésité et des taux de leptine élevés, et une répétition faible des CAG ayant une influence possible sur le maintien d’un métabolisme et d’un anthropomorphisme sain chez les hommes atteints d’un diabète de type 2. L’activité de l’aromatase, qui catalyse la conversion des androgènes en œstrogènes dans les

cellules adipeuses périphériques pourrait également être impliquée dans l’hypogonadisme. Des taux d’œstrogène circulant élevés suppriment l’action de la testostérone par un mécanisme de rétrocontrôle négatif, entraînant une augmentation de l’obésité abdominale. Les inhibiteurs de l’aromatase ont été utilisés avec succès pour élever le taux de testostérone chez les hommes présentant une obésité morbide avec hypogonadisme hypogonadotrophique (5). Une revue de la littérature (12-13) Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75


Dysfonction érectile, diabète et obésité

indique qu’un traitement substitutif par testostérone (TST) améliore le syndrome métabolique et la fonction endothéliale. De plus, le TST chez les hommes diminue les taux de leptine (5). La testostérone participe également à l’équilibre glycémique et lipidique (22). La supplémentation par testostérone améliore la dysfonction endothéliale et l’insulinorésistance, et est une nouvelle approche thérapeutique du traitement des comorbidités associées au diabète de type 2 et à la DE (5).

Le pénis est plus grand mais pas dur

Dur, mais pas assez pour la pénétration

Figure 4 - Score d’évaluation de la rigidité pénienne.

vais contrôle métabolique et des niveaux de symptômes dépressifs plus élevés (24).

Neuropathie diabétique La dysfonction érectile est une manifestation clinique majeure de la DE. Elle peut également être compliquée d’éjaculation rétrograde. L’atteinte des nerfs caverneux aboutit à une diminution de la production de NO par la nNOS, et donc de la relaxation des fibres musculaires lisses entraînant la DE (1).

Dysérection psychogène Le patient diabétique est un malade chronique. Plusieurs intrications psychosexologiques peuvent être à elles seules à l’origine de la DE. L’existence d’un syndrome dépressif a été associée à une DE en présence de déterminants majeurs comme le diabète de type 2 (OR : 1,09 ; IC 95 % : 1,02-1,19 ; p = 0,03). Des études longitudinales ont démontré une augmentation significative des symptômes dépressifs chez les patients atteints de DT2, tout en illustrant une diminution significative de la qualité de vie (5, 23). La plus large étude de qualité de vie portant sur 1 460 patients a montré que les symptômes de la DE étaient liés à des niveaux de frustration et de découragement élevés, à une plus mauvaise acceptation du diabète, un plus mauDiabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75

Assez dur pour la Complètement pénétration, mais pas dur et entièrement complètement dur rigide

Bilan du patient diabétique Il peut être délicat d’aborder la problématique érectile en consultation, ce d’autant la densité du programme chez le diabétique. Pourtant, comme nous l’avons vu précédemment, le marqueur érectile est un reflet fidèle de l’état vasculaire et un témoin important de la qualité de vie.

Diagnostic positif ❚❚Interrogatoire C’est un diagnostic d’interrogatoire. Celui-ci doit confirmer la plainte du patient. Une question simple est proposée, par exemple : «  Avez-vous un problème d’érection (ou de manque de rigidité) pendant les rapports  ?  », dont la valeur diagnostique paraît équivalente à l’utilisation de l’International Index of Erectile Function (IIEF-5) dans sa version courte, auto-questionnaire validé largement utilisé dans toutes les études sur le sujet (Fig.  3). La réponse à cette question peut être facilitée par l’utilisation du score de rigidité (HES : Hardness Erection Score), cotant de 1 à 4 la rigidité pénienne (Fig.  4). Une écoute

active, sans préjugé, respectant la confidentialité, paraît essentielle à la bonne conduite de l’interrogatoire, et met en confiance le patient. Une durée minimale de 3 mois est admise pour confirmer le diagnostic (en dehors des DE suite à un traumatisme ou une chirurgie pelvienne). Les circonstances de l’apparition de la dysfonction érectile et son côté situationniste peuvent orienter vers une étiologie psychogène, l’existence d’érections nocturnes ou matinales ou l’absence de trouble avec une autre partenaire. L’ancienneté de la dysfonction érectile et son retentissement psychologique doivent également être recherchés, une DE ancienne étant plus difficile à traiter qu’une récente. D’autres troubles sexuels associés doivent être recherchés, comme l’existence d’un trouble du désir ou de l’éjaculation, une douleur lors des rapports ou une anomalie morphologique de la verge. L’association de la DE à un autre trouble du désir doit conduire à une consultation spécialisée. ❚❚Caractérisation de la dysfonction érectile Une fois la DE confirmée, il est recommandé de rechercher la présence d’autres critères diagnostiques et pronostiques : 13


Mise au point

• Le caractère primaire (c’est-àdire existant depuis le début de la vie sexuelle) ou secondaire, acquis, de la DE ; • Le caractère inaugural ou réactionnel à un autre trouble sexuel ; • Le caractère brutal (où il convient de rechercher une circonstance déclenchante) en faveur d’une cause psychologique prédominante, ou progressif, pouvant orienter vers une cause organique ; • Le caractère permanent ou situationnel (par exemple selon la partenaire…) ; • La persistance d’érections nocturnes et/ou matinales spontanées qui évoque en premier lieu une origine psychologique ; • La sévérité de cette DE : - par le délai entre l’apparition du trouble et la consultation : il semble que plus longue est la durée, plus complexe sera la prise en charge, - par l’existence ou non d’une capacité érectile résiduelle (tumescence ou rigidité suffisante ou non pour une pénétration), - par la possibilité d’érections provoquées (masturbation...), - par la persistance des érections nocturnes et/ou matinales spontanées. Une DE réactionnelle, situationnelle, associée à la présence d’érections spontanées ou provoquées de bonne qualité évoque une problématique psychogène prédominante. Le maintien d’une capacité érectile résiduelle est a priori un facteur de bon pronostic et peut permettre de rassurer le patient. ❚❚Examen clinique Un examen clinique est recommandé chez tous les patients (accord professionnel fort). Cet examen général comportera : • un examen urogénital avec 14

appréciation des caractères sexuels secondaires : testicules (taille, consistance), pénis (recherche d’un phimosis, d’une maladie de Lapeyronie ou autres anomalies morphologiques), toucher rectal après 50 ans (à partir de 45 ans dans les cas d’antécédents familiaux), examen des seins ; • un examen cardiovasculaire  : prise de tension artérielle du pouls et des pouls périphériques, recherche d’un souffle artériel, mesure du périmètre abdominal ; • un examen neurologique orienté : réflexes ostéotendineux et cutané plantaire, sensibilité des membres inférieurs, en particulier des pieds, et recherche d’une anesthésie en selle (au moment du toucher rectal), réflexes crémastériens (contraction du muscle crémastérien homolatéral après stimulation sensitive superficielle du tiers supérieur et antéromédial de la cuisse, en remontant vers l’aine) et bulbocaverneux (contraction des muscles bulbocaverneux et bulbospongieux réflexe à une pression du gland). ❚❚Examens complémentaires à réaliser dans le bilan initial Le bilan recommandé est essentiellement biologique (accord professionnel fort) : • Glycémie à jeun, hémoglobine glycosylée (HbA1c) ; • Bilan d’une anomalie lipidique (BAL), s’il n’y en a pas eu dans les 12 mois précédents ; • NFS, ionogramme, créatininémie, bilan hépatique s’il n’y a pas eu de bilan depuis 5 ans, sauf anomalie clinique ; • Recherche d’un déficit androgénique biologique, recommandée chez les patients présentant des facteurs de risque (existence

d’une maladie chronique, corticothérapie au long cours, infertilité, cryptorchidie opérée, cure de varicocèle ou orchidectomie, notamment pour cancer du testicule...) ou en cas de signes cliniques évocateurs, comme une diminution du désir sexuel ou de la fréquence et de la qualité des érections nocturnes, des troubles de l’éjaculation. Aucune autre exploration n’est recommandée en première intention dans la prise en charge initiale d’un patient présentant une DE.

Prise en charge initiale de la dysfonction érectile Il convient d’informer le patient que la prise en charge pourra être pluridisciplinaire, en association avec un sexologue, puis que le suivi pourra être pratiqué par le médecin généraliste. La participation active de la partenaire devra être inclue dans cette prise en charge, et un dépistage d’une dysfonction sexuelle féminine est recommandé. ❚❚Une information sexuelle Une information sexuelle expliquera la physiologie de l’érection, le mécanisme des pannes et celui de l’anxiété de performance ainsi que la prévalence de la DE et l’évolution de la sexualité avec l’âge et apportera, si nécessaire, des informations adaptées sur la sexualité féminine, ses spécificités (physiologie, ménopause, grossesses), ses troubles (sécheresse vaginale, infections urinaires...). Le but est de rassurer et de dédramatiser, de façon adaptée à l’âge et à la demande, en prenant en compte si possible la partenaire (accord professionnel fort). Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75


Dysfonction érectile, diabète et obésité

❚❚Des conseils d’hygiène de vie L’intervalle entre l’apparition de la DE et les premiers événements cardiovasculaires (3 à 5 ans selon Jackson) permet d’entreprendre une politique de réduction des facteurs de risque cardiovasculaire. Elle permettra une amélioration de la fonction érectile et une meilleure réponse au traitement. La lutte contre les facteurs de risque cardiovasculaire impose de réguler la pression artérielle, d’équilibrer le diabète et l’hypercholestérolémie. Des règles hygiéno-diététiques sont à proposer avec l’arrêt du tabagisme et de toutes substances addictives, un régime alimentaire, et la lutte contre la sédentarité (grade B). Le patient devra être incité à pratiquer une activité physique modérée de façon régulière. La perte de poids en cas de surpoids est une des pierres angulaires du traitement et une

perte de 10 kg peut permettre de récupérer 30 % de fonction érectile.

Traitements médicamenteux d’aide à l’érection Les traitements oraux : les inhibiteurs de la PDE5 Les iPDE5 représentent actuellement le traitement oral de référence en première intention dans la DE (grade A). Ils ont pour rôle de prolonger la relaxation musculaire lisse secondaire à l’action de la voie nitrergique du GMP cyclique. Quels que soient le mode d’administration et la molécule, des taux d’efficacité entre 65 et 85 % sont généralement retenus sur l’ensemble des études. Les effets secondaires de ces molécules sont d’intensité minime à modérée, essentiellement bouffées

vasomotrices, céphalées, sensations vertigineuses, altération de la vision des couleurs, dyspepsie, palpitations, congestion nasale, douleurs dorsales. Le respect strict de leurs contre-indications, dont la principale est la prise de dérivés nitrés ou de donneurs de NO et de leurs précautions d’emploi, en particulier les interactions médicamenteuses, est indispensable avant l’instauration du traitement. Avant d’instaurer un traitement d’aide à l’érection, le consensus de Princeton doit être respecté (Tab. 1). • Chez tous les patients, ayant ou non une pathologie cardiovasculaire connue, avant instauration d’un traitement d’aide à l’érection quel qu’il soit, il est recommandé de vérifier l’aptitude à l’exercice physique que représente le rapport sexuel. Le patient doit être capable de faire facilement : - soit la montée de deux étages (un étage pour une partenaire habi-

Tableau 1 - Classification du risque de déclencher un événement cardiovasculaire lors d’un rapport sexuel selon la conférence de Consensus de Princeton II. Faible risque

Risque intermédiaire Reclasser après évaluation cardiologique

Haut risque Réévaluer après bilan et traitement cardiologique

Asymptomatique et < 3 FDRCV*

Asymptomatique et ≥ 3 FDRCV*

Angor réfractaire ou instable

Hypertension contrôlée

CLASSE À HAUT RISQUE DE DÉCLENCHER UN ÉVÉNEMENT CARDIOVASCULAIRE SURTOUT SI SÉDENTAIRE

Augmentation du risque d’IDM

Angor léger et stable (le traitement antiangineux pourra être sujet à modification) Absence d’ischémie myocardique après revascularisation (ETT nécessaire) Sténose aortique légère Dyspnée de stade I de la NYHA

Angor modéré stable ETT nécessaire Infarctus du myocarde > 2 semaines et < 6 semaines Risque de réinfarcissement et d’arythmie maligne ETT nécessaire

Hypertension non contrôlée Augmentation du risque d’événement cardiovasculaire Dyspnée de stade III ou IV de la NHYA Augmentation du risque de décompensation cardiaque Infarctus récent (moins de 2 semaines)

Dyspnée de stade II de la NYHA Risque modéré d’aggravation des symptômes

Arythmies cardiaques à haut risque Risque de mort subite

Séquelle d’accident vasculaire non cardiaque Évaluation cardiologique nécessaire

Cardiopathies hypertrophiques obstructives Valvulopathie sévère à modérée

*Genre exclu. Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75

15


Mise au point

tuelle, car le travail cardiaque dans le cadre d’un rapport extraconjugal est presque multiplié par 2) ; - soit 20 minutes de marche par jour. • Si le patient était jugé “inapte” à l’activité sexuelle, et après contrôle cardiovasculaire, un programme d’exercices graduels peut être proposé, qui permettra une réévaluation ultérieure en vue d’un traitement. • S’il n’y a pas de maladie coronarienne connue : chez un patient actif et asymptomatique à l’occasion d’efforts réguliers, avec peu ou pas de facteurs de risque cardiovasculaire (≤ 3), les inhibiteurs de la PDE5 sont autorisés sans exploration cardiologique préalable. • Chez un patient sédentaire et/ou présentant plus de trois facteurs de risque, les inhibiteurs de la PDE5 ne doivent pas être prescrits sans un avis cardiologique. C’est le cardiologue qui jugera de la nécessité d’un test d’effort. • Chez un patient coronarien connu, un avis cardiologique est nécessaire avant d’initier le traitement. Il est recommandé au médecin d’expliquer au patient les modalités de prise : il s’agit d’un traitement facilitateur de l’érection, à la demande, ou en prise quotidienne, une fois par jour au même moment de la journée, nécessitant une stimulation sexuelle, dont l’effet peut être visible dès la première prise mais dont les résultats peuvent encore s’améliorer au fil du traitement ; ce qui nécessite un minimum de quatre à six essais. Cet encadrement de prescription est indispensable, puisque l’on sait qu’une cause fréquente d’échec du 16

traitement oral est l’absence d’explications (prescription “sèche”). Pour un traitement à la demande, il est recommandé de prendre le comprimé environ une heure avant le rapport. En dehors des cas particuliers, il faut prescrire le dosage le plus faible (prise concomitante d’un traitement agissant sur le cytochrome P-450 : kétoconazole, érythromycine, cimétidine..., insuffisance hépatique ou rénale sévère). Le traitement quotidien permet de limiter l’anxiété liée à la nécessité de préméditer les rapports sexuels et la fréquence des effets secondaires. Cependant, il doit être pris tous les jours et peut être plus onéreux que le traitement à la demande chez des couples ayant moins de huit rapports sexuels par semaine. Les iPDE5 ne sont pas remboursés par l’Assurance maladie. Il est fréquent que la DE soit résistante aux iPDE5 chez le patient diabétique : en effet, la composante neuropathique peut se présenter au premier plan et réduire fortement l’action des iPDE en altérant la phase d’initiation de l’érection (50 % d’efficacité vs 70 % chez le patient non diabétique). Toutefois, il est bon de rappeler que la première cause d’échec des iPDE5 reste la mauvaise utilisation liée à un manque d’information.

Les traitements locaux ❚❚Les injections intracaverneuses de PGE1 Sauf exception, elles ne font pas partie de la prise en charge de première intention. La PGE1 est un agent inducteur de l’érection, par l’intermédiaire de récepteurs intracaverneux, dont la stimulation provoque une relaxation du muscle lisse par augmentation de la concentration de l’AMPc (Fig. 1).

Les injections intracaverneuses de PGE1 permettent une érection dans 55 à 93 % des cas, selon l’étiologie. Les indications des injections intracaverneuses sont principalement l’échec du traitement oral, la chirurgie carcinologique pelvienne et ces injections sont remboursées par l’Assurance maladie chez les diabétiques (avec complication neurologique), après chirurgie ou radiothérapie abdomino-pelvienne, dans les maladies neurologiques et en cas de séquelles de priapisme si la prescription est faite sur une ordonnance dite “d’exception”. Les produits disponibles en France sont l’Edex® (10 et 20 mg) et le Caverject® (dual) (10 et 20 mg). Les principaux effets secondaires sont : • des douleurs, pouvant intéresser jusqu’à 29 % des patients, essentiellement au début du traitement, et qui s’amendent en général progressivement au fil des injections ; • un hématome au point de ponction, sans caractère de gravité ; • les érections pharmacologiquement prolongées, voire un priapisme rapporté dans 1 à 2 % des cas ; • une fibrose localisée des corps caverneux (0,8 à 23,3 % des cas). Le respect strict des contre-indications est nécessaire avant instauration de ce traitement. En raison du passage de l’alprostadil dans le sperme et le liquide séminal, le traitement devra être évité chez un patient dont la partenaire est enceinte ou susceptible de l’être. Les injections intracaverneuses ne sont pas contre-indiquées dans les pathologies cardiovasculaires, ni en cas de traitement anticoagulant. ❚❚La PGE1 intra-urétrale (MUSE® 500 et 1 000 µg) C’est le même mécanisme d’action que les injections intracaverDiabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75


Dysfonction érectile, diabète et obésité

neuses. La voie intra-urétrale évite l’injection. Il n’est pas remboursé, quelle que soit la pathologie à l’origine de la DE. La diffusion de la PGE1 par cette voie entraîne une efficacité moindre que par injections intracaverneuses (environ 50 %). Les effets secondaires sont essentiellement l’apparition de douleurs, dans 5 à 32,7 % des cas, et une baisse très modérée de la TA systolique et diastolique dans 0 à 3,6 % des cas et vertiges dans 1 à 5,5 % des cas. ❚❚Le vacuum Il s’agit d’un système mécanique permettant une érection passive du fait de la dépression induite par une pompe à vide reliée à un cylindre dans lequel est placée la verge. Le remplissage sanguin obtenu est maintenu en place grâce à un anneau élastique compressif placé à la base du pénis. Son efficacité est de 40 à 80 % dans la littérature en fonction de l’expérience du thérapeute. Il n’y a aucun remboursement de l’appareil.

Les traitements chirurgicaux ❚❚Les implants péniens Il s’agit de la mise en place chirurgicale de deux implants, un dans chaque corps caverneux, entraînant une érection mécanique. Ils sont indiqués en cas d’échec des autres thérapeutiques ou si le patient ne souhaite pas poursuivre les injections intracaverneuses ou l’utilisation d’un vacuum. Ils se substituent de façon définitive au tissu érectile : il s’agit donc d’un traitement de troisième “ligne”. Chez les patients présentant une prothèse fonctionnelle, chez des couples sélectionnés, et parfaitement informés, le taux de satisfaction est très élevé, allant de 79 à 98 % (25). Le médecin généraliste doit Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75

Interrogatoire, examen clinique général, CV et OGE Bilan biologique (glycémie, EAL, créatininémie, uricémie, testostéronémie totale) Pathologie de la verge

Hypogonadisme Trouble isolé

Paraphilie

Endocrinologue Psychiatre

>3 mois > 2 FDRCV Avis cardiologique

urologue Associé à un autre trouble sexuel ou origine psychogène suspectée

< 3 FDRCV

Sexologue

< 3mois

iPDE-5

ATCD chirurgie/radiothérapie pelvienne

Échec après 4 tentatives Oui Injection intracaverneuse de PGE1

Échec

Non Réévaluer à 3 mois Sexologue Échec

Uro-andrologue spécialisé pour discuter implant pénien après pharmaco-doppler pénien

Figure 5 - Algorithme décisionnel de prise en charge de la dysfonction érectile.

connaître leur existence pour savoir, le cas échéant, orienter son patient vers l’urologue spécialisé dans cette chirurgie. Le principal risque de cette chirurgie est l’infection de l’implant, majoré deux fois chez le diabétique par rapport au patient non diabétique. Ce taux autrefois élevé a pu être réduit à 1 % grâce à l’utilisation de prothèses enduites d’antibiotique ou d’un biofilm diminuant l’adhésion bactérienne.

Les traitements hormonaux du déficit androgénique Une hormonothérapie substitutive par les androgènes ne doit être entreprise qu’en cas d’indication claire, c’est-à-dire devant des signes cliniques évocateurs de déficit androgénique confirmés biologiquement par deux dosages de testostéronémie inférieurs à la normale (grade A). La prescription initiale de testostérone est aujourd’hui réservée aux endocrinologues, urologues et gynécologues pour toutes les formes et tous les produits. Le respect

strict des contre-indications est indispensable, avant instauration d’une androgénothérapie substitutive. Il s’agit d’un traitement au long cours, nécessitant une surveillance clinique et biologique régulière. Cette surveillance est une responsabilité partagée : le médecin doit insister auprès du patient sur la nécessité de bilans périodiques de ce traitement (PSA, NFS), instauré a priori à vie. Un algorithme décisionnel de prise en charge est proposé en figure 5.

Conclusion La dysfonction érectile est la plupart du temps plurifactorielle et altère la qualité de vie. Une bonne connaissance de la physiopathologie et un interrogatoire précis couplé à un examen clinique adapté permettent la plupart du temps de faire la lumière sur les étiologies. La prise en charge doit être fonction des attentes du patient, en lui expliquant de façon objective les tenants et 17


Mise au point

aboutissants des différents traitements qui peuvent lui être proposés. En cas de situation complexe (pathologie psychiatrique sous-jacente, malformation anatomique ou autres troubles sexuels associés), il devra être orienté vers un spécialiste urologue, psychiatre ou endocrinologue selon le trouble.

Enfin, il est essentiel pour le médecin généraliste de dépister une DE chez ses patients, en raison du risque d’événement cardiovasculaire dans les 3 ans suivant l’apparition d’une DE, qui peuvent être évités moyennant une correction des facteurs de risque cardiovasculaire, permettant de façon efficace de

diminuer l’incidence d’événements graves en cas de prise en charge n précoce.

Mots-clés : Dysfonction érectile, Diabète, Obésité, Dysfonction endothéliale, Hypogonadisme, Syndrome métabolique, Monoxyde d’azote

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rendez-vous de l’industrie insuline

Adocia lance une étude clinique de phase IIa sur sa formulation d’insuline analogue ultra-rapide Adocia, société de biotechnologie spécialisée dans le développement de médicaments best-in-class à partir de molécules thérapeutiques déjà approuvées, en particulier de protéines et d’anticancéreux, a annoncé le lancement d’une étude clinique de phase IIa sur la formulation ultrarapide de l’insuline Lispro (Humalog®, Eli Lilly) combinée à sa technologie propriétaire BioChaperone®. Cette étude vise à démontrer que la formulation BioChaperone® Lispro a une action plus rapide que Humalog®, ce qui conduirait à un meilleur contrôle de la glycémie des patients après la prise d’un repas. Au cours de cette étude, les profils

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pharmacodynamique et pharmacocinétique de la formulation BioChaperone® Lispro seront comparés à ceux d’Humalog®, dans une étude croisée (crossover) chez 36 patients diabétiques de type 1, sous clamp euglycémique. Les premiers patients de cette étude en double-aveugle, réalisée par Profil, une CRO allemande spécialisée dans le diabète, ont déjà été traités. Les résultats de l’étude sont attendus au cours du deuxième trimestre 2014. Adocia engage ainsi la deuxième étape du plan de développement clinique de son projet d’insuline analogue ultrarapide. Lors de la première étude clinique de phase I réalisée par Eli Lilly sur volontaires sains, la formulation BioChaperone® Lispro a atteint tous les objectifs cliniques définis. n Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75


Thérapeutique

Pompes à insuline, mesure continue du glucose et diabète de type 1 Où en sommes-nous en 2014 ? n Le traitement par pompe à insuline est disponible dans le diabète de type 1 depuis maintenant plus de 30 ans. Au cours de ces années, de très grands progrès ont été effectués dans tous les domaines techniques liés à ce traitement : les pompes ont été miniaturisées, leur fiabilité s’est accrue, la diversité des fonctions qu’elles proposent également. Les cathéters se sont aussi améliorés, passant des aiguilles métalliques aux cathéters en Téflon®, avec la possibilité d’une déconnexion, ce qui rend le traitement beaucoup plus acceptable au quotidien. Enfin, dans les années 1990, l’apparition des analogues de l’insuline a permis de disposer, dans la pompe, d’insulines dont la cinétique est beaucoup plus proche des besoins réels, avec un raccourcissement du temps d’action des bolus.

l’Efficacité sur l’HbA1c Les méta-analyses des études qui ont comparé l’efficacité de la pompe par rapport aux injections multiples d’insuline en termes d’hémoglobine glyquée montrent une supériorité de la pompe, avec une baisse moyenne de 0,5 % (1). Cela était vrai avec les insulines rapides humaines, et l’est toujours avec les analogues rapides de l’insuline. Les comparaisons du traitement par pompes aux schémas « basal-bolus tout analogue » en injections multiples sont un peu moins favorables, cependant la supériorité de la pompe reste prouvée chez l’adulte. Dans les études comparant le traitement par pompe aux injections multiples d’un analogue rapide, la pompe fait toujours mieux quel que soit le *Service de diabétologie, maladies métaboliques et nutrition, Pôle cardiovasculaire et métabolique, CHU de Toulouse hanaire.h@chu-toulouse.fr

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niveau de départ de l’hémoglobine glyquée.

l’Effet sur les hypoglycémies Dans sa méta-analyse publiée en 2008 (1), John Pickup a également montré la supériorité de la pompe par rapport aux injections pour réduire la fréquence des hypoglycémies sévères. Cela implique de penser différemment de ce que nous avons appris du DCCT. En effet, aujourd’hui avec le traitement par pompe utilisant des analogues de l’insuline, l’augmentation de la fréquence des hypoglycémies sévères qui accompagne la réduction de l’hémoglobine glyquée n’est plus une fatalité. Sur la figure 1, les symboles rouges correspondent aux études les plus récentes du traitement par pompe avec analogues de l’insuline. Les points correspondent à la fré-

Pr Hélène Hanaire*

quence des hypoglycémies sévères en relation avec le niveau d’hémoglobine glyquée atteint. Dans tous les cas cette fréquence se situe largement en dessous de ce qui était attendu, illustrée par la courbe du DCCT (2).

l’Acidocétose L’une des principales craintes lors du développement du traitement par pompe à insuline était la survenue d’événements indésirables graves à type d’acidocétose, en cas d’interruption de la perfusion d’insuline. L’amélioration du matériel a certainement réduit considérablement l’incidence de ces événements, mais c’est sans doute un meilleur accès à l’éducation thérapeutique pour la gestion du traitement par pompe et une augmentation de l’autosurveillance glycémique qui sont les meilleures garanties d’une réduction de ce Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75


pompes à insuline, mesure continue du glucose et diabète de type 1

devient moins bonne et les résultats en termes d’équilibre glycémique se détériorent. Cela est montré au cours d’une étude réalisée chez des patients diabétiques de type 1 pour lesquels un capteur de glucose était mis en place pendant le port du même cathéter. On observe une augmentation soutenue de la moyenne glycémique au cours des jours du port du cathéter, justifiant l’importance de changer le site du cathéter tous les trois jours au moins (6). Figure 1 - Réduction de la fréquence des hypoglycémies avec les analogues de l’insuline.

Les fonctions avancées des pompes

risque. Dans les études récentes d’une durée suffisante pour explorer le risque de ce type d’accident, l’incidence des acidocétoses chez les patients traités par pompe à insuline n’est pas ou peu augmentée par rapport à ce qui est observé chez les patients traités par injections multiples (Tab. 1) (3-5).

Par ailleurs, les pompes à insuline disposent aujourd’hui de fonctions avancées extrêmement utiles pour optimiser l’ajustement du traitement. En particulier, elles sont dotées d’assistants bolus qui permettent d’ajuster au mieux la dose du bolus en fonction de la glycémie du moment et du repas à venir. L’utilisation de cette fonction s’accompagne d’une amélioration significative de l’hémoglobine glyquée et de la variabilité glycémique. Cependant, dans la vraie vie, l’utilisation de cette fonction est très largement inférieure à ce qui pourrait être attendu, comme cela est montré dans une enquête réalisée par le CHU de Grenoble par P.-Y. Benhamou. Dans cette enquête, moins de 16 % des patients utilisaient de façon régulière l’assistant bolus. Dans le même ordre d’idée, l’utilisation des débits de base temporaires est particuliè-

le Nombre de patients traités Le traitement par pompe à insuline s’est considérablement développé en France, avec une accélération depuis les années 2000, liée au remboursement de ce traitement. Aujourd’hui, environ 35 000 patients diabétiques sont traités par pompe à insuline en France, 6 000 d’entre eux sont des diabétiques de type 2. Cela nous place en position intermé-

diaire par rapport aux autres pays européens avec environ 16 % des patients éligibles au traitement et qui en bénéficient. L’augmentation au cours des dernières années a surtout été marquée chez les enfants puisque aujourd’hui presque un enfant sur deux en France est traité par pompe à insuline pour son diabète de type 1, ce traitement étant devenu la référence.

Les soins au cathéter Les résultats pourraient être encore améliorés avec une utilisation plus attentive du matériel. Le changement du site d’injection par le cathéter tous les trois jours est un élément extrêmement important dans l’efficacité du traitement. En effet, il est noté qu’au fur et à mesure du séjour du cathéter sur le même site, la diffusion de l’insuline

Tableau 1 - La prévalence des acidocétoses est semblable avec pompe à insuline (CSII) ou avec injections multiples (MDII). Étude

Dessin

n

Durée du traitement

Incidence Ac (% AP)

Boland EA 1999

Non randomisée

24 CSII 40 MDII

12 mois 12 mois

MDII = 1,0 CSII = 2,0

Plotnick LP 2003

Longitudinale enfants

95 CSII

28 mois

MDII = 0,96 CSII = 0,66

Retnakaran 2004

Méta-analyse Études randomisées

139 MDII/CSII

MDII : 539 MP CSII : 596 MP

MDII = 2,27 CSII = 2,01

Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75

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Thérapeutique

Le capteur remplace l’autosurveillance La fréquence de l’autosurveillance glycémique est un déterminant important pour l’obtention d’un bon équilibre glycémique dans le diabète de type 1. Cependant, dans la vraie vie, la fréquence de l’autosurveillance glycémique est en deçà des préconisations. Dans l’étude ENTRED, seuls 58 % des patients diabétiques de type 1 pratiquaient au moins trois contrôles glycémiques par jour. L’utilisation de la mesure continue du glucose en temps réel a un impact favorable sur l’équilibre glycémique. Cela est démontré dans un certain nombre d’études randomisées qui ont comparé l’utilisation de la mesure continue du glucose en temps réel à l’autosurveillance glycémique chez des patients qui, la plupart du temps, étaient traités par pompe à insuline externe. La méta-analyse de Pickup publiée en 2011 (7) montre un bénéfice moyen de 0,30 % d’HbA1c. Dans cette même métaanalyse, le temps passé en hypoglycémie est également réduit de façon significative.

L’étude capteurs EVADIAC L’étude Capteurs Evadiac (8) est une étude multicentrique randomisée en groupes parallèles qui a été menée pendant un an dans 17 centres français, et un centre belge. Les patients diabétiques de type 1 traités pour la moitié d’entre eux par pompe, et pour l’autre moitié en injections multiples ont été randomisés en trois groupes : 22

Éducation optimale

Non

Non

Oui

Oui

Pompe

Non

Oui

Non

Oui

% 0 Delta HbA1c [M12-M0]

rement intéressante au cours de l’activité physique, et n’est pas utilisée par tous les patients – 75 % seulement dans cette enquête.

-0,1 -0,2

-0,14 %

-0,3 -0,4 -0,5

-0,42 %

-0,6 -0,7 -0,8

-0,65 % -0,76 %

Figure 2 - L’étude Capteurs Evadiac.

un groupe contrôle, un groupe patients utilisant la mesure continue du glucose le plus souvent possible, et un groupe « Diabéto » où les patients utilisaient initialement la mesure continue du glucose la moitié du temps, la prescription pouvant être graduée si les objectifs n’étaient pas atteints. Dans les deux groupes “intervention”, le gain moyen en termes d’hémoglobine glyquée est de 0,5 % par rapport au groupe témoin. Le bénéfice est obtenu chez les patients traités par pompe mais également chez les patients traités par injections multiples. Un élément déterminant de la réussite est le degré d’éducation “optimale” de ces patients : celuici était vérifié au cours de chaque consultation avec une check list minimale. Disposer d’une pompe et avoir bénéficié d’une éducation optimale permet un gain maximal dHbA1c de 0,76 % (Fig. 2). Le groupe de Battelino (9) a également publié une étude montrant l’efficacité de la mesure continue du glucose en temps réel sur l’équilibre glycémique, l’étude Switch. Son originalité est double : • Il s’agit d’une étude en crossover avec une amélioration de l’équi-

libre glycémique similaire dans les deux bras (-0,43 % d’HbA1c) ; • Le port du capteur a été permanent, lors de la période où les patients pouvaient en disposer, mais également en aveugle dans l’autre période. Cela permet de constater que le temps passé en dessous de 0,7 g/l est réduit pratiquement de moitié lors du port du capteur. Enfin, dans la période de washout séparant les deux périodes de traitement on observe très rapidement une perte de l’efficacité sur l’HbA1c ce qui traduit bien le fait que la mesure continue du glucose en temps réel n’est efficace que dans la mesure où elle est utilisée de façon assidue. En effet, la plupart des études montrent que le bénéfice à attendre en matière d’HbA1c est au rendez-vous pour un port du capteur d’au moins 50 à 70 % du temps.

Les clés de la réussite Pour tirer le maximum de bénéfices de la mesure continue du glucose en ambulatoire, il faut s’attacher à identifier les bons candidats. Ce sont les patients qui mettent déjà en œuvre les éléments du traitement intensif Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75


pompes à insuline, mesure continue du glucose et diabète de type 1

du diabète, avec une autosurveillance glycémique soutenue et une insulinothérapie intensifiée, qui n’ont pas peur des nouvelles technologies, qui sont motivés au changement et confiants dans leurs décisions d’adaptation. Cela souligne l’importance de prendre le temps d’expliquer au patient comment se servir des dispositifs non seulement sur le plan technique mais également dans l’interprétation des résultats obtenus afin de convertir ces résultats en actions efficaces.

les Premiers pas vers un pancréas artificiel Les patients attendent avec impatience un dispositif intégré dans lequel la mesure continue du glucose commanderait à la pompe l’ajustement du traitement. Si un pancréas artificiel complet n’est pas encore imaginable aisément au domicile des patients, un premier pas a été franchi avec la fonction suspension d’insuline en cas d’hypoglycémie, développée dans la pompe PARADIGM VO. Plusieurs études se sont attachées à étudier l’impact de cette fonction qui est réglable : on propose un seuil en deçà duquel la pompe s’arrête de façon automatique pour une durée maximale de 2 heures, le patient pouvant

prendre la main sur cet arrêt automatique. L’étude Aspire publiée par Bregenstal en 2013 (10) démontre de façon élégante l’efficacité de ce dispositif. Deux cent cinquante patients diabétiques de type 1 traités par pompe à insuline, bien équilibrés et avec des antécédents d’hypoglycémies nocturnes ont été randomisés en deux groupes pour une période de 3 mois. Dans les deux groupes, ils bénéficiaient de la mesure continue du glucose en temps réel, mais dans le groupe intervention, ils disposaient en plus de l’arrêt automatique de la pompe. Au cours des 3 mois de l’étude, l’HbA1c qui était de l’ordre de 7,2 % est restée similaire dans les deux groupes. Les données de mesure continue du glucose montrent une réduction extrêmement significative du temps passé en hypoglycémie pendant la nuit dans le groupe intervention, et cela est vrai pour les tranches de concentrations de glucose en dessous de 0,5 g/l, de 0,5 à 0,6 g/l ; et de 0,6 à 0,7 g/l. Il faut noter que, dans le courant de l’étude, quatre hypoglycémies sévères sont apparues, toutes dans le groupe contrôle. Surtout, l’élément susceptible de soulever l’inquiétude des diabétologues, le risque d’hyperglycémie réactionnelle après un arrêt de pompe de 2 heures, ne s’est pas trouvé

confirmé, avec des glycémies post-arrêt de pompe bien contenues. Au total, plus de 1 500 arrêts de pompes de 2 heures sont survenus et ne se sont pas soldés par une hyperglycémie post-arrêt de pompe ni par une détérioration de l’HbA1c. Ces premiers pas vers un pancréas artificiel sont extrêmement encourageants.

Conclusion Il y a 30 ans, les pompes à insuline ont révolutionné les modalités de réalisation de l’insulinothérapie optimisée pour les diabétiques de type 1. Aujourd’hui, la mesure continue du glucose en temps réel est en train de révolutionner l’accès aux données de glycémie et l’autosurveillance glycémique des patients. Bien sûr, tous les espoirs sont tendus vers le développement d’un pancréas artificiel et plusieurs consortium travaillent sur le sujet. Cependant, en attendant que ces outils soient complètement au point pour la vie de tous les jours, un accès facilité à la mesure continue du glucose en temps réel pour les patients diabétiques de type 1 serait un pas majeur.  n

Mots-clés : Diabète de type 1, Pompe à insuline, Mesure continue du glucose

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Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75

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23


à savoir

Hypertension intracrânienne “idiopathique” et obésité Démarche diagnostique Dr Nelly Fabre*

Introduction Les spécialistes de la nutrition doivent savoir reconnaître une cause de céphalée et de troubles visuels survenant avec prédilection chez la femme en âge de procréer, obèse ou avec une prise de poids récente : l’hypertension intracrânienne idiopathique (HTICI). Ce diagnostic nécessite une coopération entre neurologue, ophtalmologiste, neuroradiologue et spécialiste de la nutrition car l’obésité joue un rôle dans cette affection et la perte de poids est un des éléments fondamentaux de la prise en charge. La démarche diagnostique a pour principal objectif d’éliminer les causes d’hypertension intracrânienne comme des tumeurs mais aussi des causes plus difficiles à rechercher comme une thrombose veineuse ou une fistule durale. L’hypertension intracrânienne (HIC) idiopathique (HTICI), autrefois appelée pseudo-tumor cerebri se caractérise par une augmentation de la pression intracrânienne en l’absence de preuves cliniques, biologiques ou radiologiques d’une pathologie intracrânienne. Il s’agit donc d’un diagnostic d’exclusion. L’hypertension intracrânienne est souvent qualifiée bénigne, terme inapproprié puisqu’une chute de l’acuité visuelle sévère se rencontre chez 10 à 30 % des patients.

L’incidence annuelle est de 1 à 2/100 000. Il existe une nette prépondérance féminine (4/1‑15/1). L’obésité joue un rôle majeur dans l’affection car 70 % des femmes avec HTICI sont obèses. Malgré cette inci‑ dence relativement basse, des chiffres récents montrent une augmentation des patients at‑ teints d’HTICI. Cela est sans doute à mettre en rapport avec l’augmentation de l’épidémie d’obésité avec le dernier rap‑ port de l’Organisation mondiale de la Santé faisant état de 33,9 % d’obèses dans la population des États-Unis, comparativement aux 11,6 % en 1990.

© ariwasabi – iStock.

Épidémiologie

Manifestations cliniques Deux symptômes dominent le tableau clinique : des céphalées et des signes visuels.

La céphalée *CHU de Toulouse

24

Ce symptôme survient chez 75 à 99 % des patients. La céphalée est

quotidienne, le plus souvent dif‑ fuse, constante, non pulsatile, très souvent trompeuse et étiquetée migraine ou céphalée de tension. Cette céphalée peut évoluer sur des mois voire des années. Les élé‑ ments qui attirent l’attention sont l’augmentation à l’effort, la toux, les manœuvres de Valsalva, la Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75


Hypertension intracrânienne “idiopathique” et obésité

position couchée. La céphalée s’améliore après soustraction de liquide céphalo-spinal (LCS).

Les signes visuels Les plus caractéristiques sont les éclipses visuelles : épisodes très brefs de cécité bilatérale brutale déclenchés par les changements de position de la tête et les ma‑ nœuvres de Valsalva. Le patient peut se plaindre aussi de chute de l’acuité visuelle. Devant l’association de céphalée et de troubles visuels il faut obte‑ nir rapidement une consultation d’ophtalmologie et demander une imagerie cérébrale.

Démarche diagnostique Bilan ophtalmologique La consultation ophtalmologique est une étape capitale, confirmant la présence d’un œdème papillaire, présent chez la quasi-totalité des patients, le plus souvent bilatéral, parfois asymétrique (Fig. 1). L’œdème papillaire est responsable des signes fonctionnels visuels et de l’évolution vers l’atrophie optique. Habituellement, la baisse d’acuité visuelle est progressive et tardive. Des techniques telles que les ultra‑ sons et l’OCT (Ocular Coherence Tomography) peuvent aider au dia‑ gnostic d’œdème papillaire. L’étude par ultrasons du nerf optique per‑ met l’évaluation de l’augmentation du diamètre de la gaine du nerf op‑ tique et de l’élévation du disque op‑ tique. L’OCT est une technique non invasive permettant de quantifier l’épaisseur rétinienne péripapillaire. La consultation ophtalmologique permettra aussi de mettre en évi‑ dence chez 96 % des patients une anomalie du champ visuel débu‑ tant par un élargissement de la Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75

Figure 1 - Le bilan ophtalmologique permet de confirmer la présence d’un œdème papillaire.

tache aveugle, asymptomatique et habituellement régressif quand l’œdème disparaît. Dans les formes graves, les déficits s’aggravent avec l’apparition d’un déficit nasal et ensuite un rétrécissement concen‑ trique du champ visuel (Fig. 2). Une surveillance ophtalmologique régulière est impérative (acuité visuelle, champ visuel et exa‑ men du fond d’œil) : initialement tous les 15 jours puis mensuelle selon l’évolution. L’évolution de l’œdème papillaire va condition‑ ner la stratégie thérapeutique.

et, avec l’angio-IRM, une throm‑ bose veineuse cérébrale. En effet, un tiers des thromboses veineuses cérébrales donne un tableau d’hy‑ pertension intracrânienne sans signes localisés. Certaines throm‑ boses d’un sinus veineux (particu‑ lièrement d’un sinus transverse) peuvent être méconnues même à l’IRM avec temps veineux, de même qu’une fistule durale. Ce point est très important car il s’agit de causes curables (anticoagulants) et les méconnaître expose à des complications gravissimes.

Imagerie cérébrale

À cette étape du diagnostic, de‑ vant des céphalées et des troubles visuels, l’imagerie cérébrale a éli‑ miné une cause et notamment une thrombose veineuse. L’étape sui‑ vante est l’étude du liquide céphalo­ spinal (LCS).

L’imagerie cérébrale doit être réa‑ lisée en urgence devant un patient présentant céphalées et œdème du fond d’œil donc un tableau d’hypertension intracrânienne. Le scanner cérébral permet d’éli‑ miner une lésion expansive (par exemple une tumeur, un hématome sous-dural) ou une hydrocéphalie. Mais cet examen peut méconnaître des causes majeures, aussi il vaut mieux demander d’emblée une IRM cérébrale avec angio-IRM veineuse. Cet examen permet d’éliminer une lésion expansive

Étude du LCS L’hyperpression intracrânienne est confirmée par l’augmentation de la pression du LCS > 250 mmH2O chez un patient en décubitus laté‑ ral, jambes relâchées. L’analyse cytochimique du LCS est indispensable car un tableau 25


à savoir

Figure 2 - Anomalies du champ visuel.

d’hypertension intracrânienne sans signes de localisation et avec imagerie normale peut se voir dans des méningites chroniques infectieuses (syphilis, Lyme, tu‑ berculose, brucellose), fungiques (cryptoccoque), carcinomateuses et inflammatoires (sarcoïdose, Wegener). À cette étape, on peut porter le diagnostic d’hypertension intracrânienne idiopathique si les trois éléments suivants sont réunis. 1. Imagerie cérébrale « normale » (l’IRM peut montrer des ventri‑ cules de petite taille, un aspect de selle turcique vide, des anomalies de signal des gaines optiques). 2. Augmentation de la pression d’ouverture du LCS. 3. Composition normale du LCS. Une fois le diagnostic d’hyper‑ tension intracrânienne porté, il faut alors rechercher et corriger des conditions souvent associées à l’hypertension intracrânienne idiopathique (mais sans rôle cau‑ sal évident) : la prise de certains médicaments et certaines affections coexistantes. Les médicaments les plus fréquemment associés sont : vita‑ 26

mines (vitamine A), tétracyclines, acide nalidixique, nitrofurantoïne, sulfamides, rétinoïdes, cimétidine, carbonate de lithium, implants de progestatif, tamoxifène, corticoïdes, anabolisants, hormones de crois‑ sance, cyclosporine, diphénylhydan‑ toïne. La liste n’est pas exhaustive. Les affections coexistantes rap‑ portées sont : syndrome d’apnées du sommeil, endocrinopathies (maladie d’Addison, maladie de Cushing, hypoparathyroïdie), in‑ suffisance rénale chronique, ané‑ mie chronique, Lupus, maladie de Behcet, anomalies de la coagula‑ tion (déficit en facteur V de Ley‑ den, déficit en antithrombine III, hyperfibrinogénie).

Physiopathogénie de l’hypertension intracrânienne idiopathique Le LCS est sécrété dans le plexus choroïde (IVe ventricule) et est ré‑ sorbé dans les sinus veineux par les granulations arachnoïdiennes au moyen d’un gradient de pression (Fig. 3 et 4). Plusieurs hypothèses ont été avancées dans la physiopathogé‑

nie d’une hypertension intracrâ‑ nienne idiopathique : production excessive de LCS, augmentation du contenu cérébral en eau, trouble de la résorption du LCS.

Production excessive de LCS Elle n’a pas été démontrée et, par exemple, une affection augmen‑ tant la production de LCS comme le papillome des plexus choroïdes ne s’accompagne pas d’HTICI. Néanmoins, de nombreux trans‑ porteurs ioniques impliqués dans la production de LCS dans l’épithé‑ lium des plexus choroïdes comme les aquaporines pourraient jouer un rôle dans cette affection.

Trouble de la résorption du LCS Il existerait un trouble de la ré‑ sorption du LCS dans l’HTICI comme l’a montré la cisternogra‑ phie isotopique avec la stagnation de l’isotope dans les espaces sousarachnoïdiens. Le tissu des granulations arachnoïdiennes pourrait jouer un rôle dans ce trouble de la résorption du LCS bien que la physiologie de ce tissu reste largement méconnue. Une augmentation de la pression veineuse cérébrale joue Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75


Hypertension intracrânienne “idiopathique” et obésité

Figure 3 - Physiopathogénie de l’hypertension intracrânienne idiopathique.

sans doute un rôle dans le gradient de pression conduisant le LCS des espaces sous-arachnoïdiens à travers les granulations arachnoï‑ diennes vers les sinus veineux. Des études récentes d’imagerie apportent des arguments (mais contestés) en faveur du rôle de modifications de la pression vei‑ neuse. En effet, une sténose d’un ou des deux sinus transverses, zone de convergence du sang veineux céré‑ bral (Fig. 5) a été très fréquemment retrouvée dans les cas d’HTICI à l’angio-IRM veineuse. Ces sténoses peuvent aboutir à une augmen‑ tation de la pression veineuse en amont. La mise en place d’un stent au niveau de la sténose peut corriger l’hypertension intracrânienne avec disparition de l’œdème papillaire.

Pourquoi l’HTICI est-elle plus fréquente chez la femme en âge de procréer ? Les hormones féminines jouent vraisemblablement un rôle dans l’affection mais néanmoins les études sur le sujet ont donné des résultats contradictoires.

Pourquoi l’obésité joue-t-elle un rôle dans cette affection ?

L’obésité pourrait, par l’augmenDiabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75

Figure 4 - Système veineux cérébral.

tation de la pression abdominale, augmenter les pressions de remplissage cardiaque et agir de cette manière sur la pression intracrânienne. Dans ce cas, il est difficile de comprendre pourquoi la grossesse ne constitue pas un risque accru d’HTICI. Il est bien reconnu que l’HTICI est associée à l’obésité mais le rôle exact du poids et du tissu adipeux n’est pas bien connu. Une prise de poids modérée (515 %) est un facteur de risque d’HTICI parmi les obèses et les non-obèses. Toutefois, la présence d’une relation directe entre poids et pression intracrânienne est controversée. Le rôle du tissu adipeux dans la physiopathogénie de l’HTICI reste hypothétique et constitue des voies de recherche notamment sur le rôle des cytokines liées à l’inflammation et l’adiposité. La leptine, une adipo‑ kine, a été retrouvée de manière éle‑ vée dans le LCS de l’HTICI mais son rôle est inconnu.

Traitements Les traitements de l’HTICI com‑ prennent la réduction du poids, des traitements médicaux et chirurgicaux.

Figure 5 - Angio-IRM veineuse montrant une sténose bilatérale des sinus transverses prédominant à gauche (4).

Les choix thérapeutiques sont complexes, dépendant de la sévé‑ rité de la maladie, du choix du patient et, surtout pour la chirur‑ gie, de l’expertise locale. Il n’existe pas d’essais contrôles randomisés comparant les op‑ tions médicales et chirurgicales, et beaucoup d’études sont méthodo‑ logiquement non satisfaisantes.

Le point essentiel : la perte de poids et son maintien Dans une étude prospective (6), une perte de poids (moyenne 15,7 kg), au moyen d’un régime hypocalorique a amélioré les cé‑ phalées et l’œdème papillaire chez 25 femmes présentant une HTI‑ CI. Dans une autre étude (7), une perte de 3,5 % de l’IMC provoquait 27


à savoir

une baisse significative de la pres‑ sion intracrânienne. La récidive (évaluée selon les études autour de 28 %) est sou‑ vent liée à une reprise de poids et il semble que ce n’est pas la valeur absolue de l’IMC qui est le facteur de risque de récidive mais plutôt son augmentation.

Traitements médicaux ❚❚Acétazolamide L’inhibiteur de l’anhydrase carbo‑ nique, l’acétazolamide, est le médi‑ cament de première intention et agit probablement en réduisant la production de LCS. Il n’existe pas d’études contrôlées prouvant son efficacité. Les doses efficaces sont à adap‑ ter en fonction de chaque patient. La dose initiale est de 250 mg 2 fois par jour, augmentée pro‑ gressivement jusqu’à une dose quotidienne de 1 000 à 1 250 mg. L’augmentation posologique est très fréquemment limitée par des paresthésies dose-dépendantes. Les autres effets indésirables sont les nausées, l’anorexie, l’hypoka‑ liémie et la lithiase rénale. ❚❚Topiramate Le topiramate est un antiépilep‑ tique avec une faible action inhi‑ bitrice de l’anhydrase carbonique comme l’acétazolamide. Ce médi‑ cament entraîne souvent une perte de poids qui peut contribuer à son action. Le niveau de preuve de son efficacité est faible (petite étude en ouvert). Les effets indésirables sont fréquents : troubles de l’hu‑ meur, paresthésies, lithiase rénale, troubles oculaires. Il est évident qu’il est nécessaire d’avoir des études robustes rando‑ misées. Une étude répondant à ces critères est actuellement en cours (Idiopathic Intracranial Hypertension Treatment Trial), comparant 28

réduction de poids et prise d’acéta‑ zolamide dans l’HTICI.

Traitements chirurgicaux Dans les cas les plus agressifs, avec une vision s’aggravant rapidement ou bien quand la perte de poids et les médicaments sont en échec, on peut envisager des options chirur‑ gicales : dérivation du LCS, fenes‑ tration de la gaine du nerf optique, chirurgie bariatrique et stent du sinus transverse. Il n’existe pas d’études compara‑ tives des techniques chirurgicales et les pratiques varient suivant l’ex‑ périence des chirurgiens sur place. ❚❚Dérivation du LCS C’est la procédure la plus em‑ ployée. Cette dérivation peut se faire de deux manières : soit déri‑ vation lombo-péritonéale, soit ventriculo-péritonéale. La dériva‑ tion ventriculo-péritonéale est le plus souvent choisie. En effet, la dérivation ventriculo-péritonéale est rendue difficile souvent par des ventricules de petite taille du fait de l’hyperpression intracrânienne. Ces techniques sont efficaces sur l’œdème papillaire mais avec des effets indésirables fréquents : cé‑ phalées à basse pression, infection ou obstruction du shunt. ❚❚Fenestration de la gaine du nerf optique Elle crée une “fenêtre” chirurgi‑ cale dans la gaine du nerf optique pour diminuer la pression du LCS autour du nerf optique. Néan‑ moins, des complications vascu‑ laires menaçant la vue telles que des occlusions de l’artère centrale de la rétine et des neuropathies optiques progressives ont été rap‑ portées. Si cette technique amé‑ liore l’œdème papillaire, elle n’a pas d’action sur la céphalée. ❚❚Chirurgie bariatrique La chirurgie bariatrique peut être

Figure 6 - Angio-scanner 3D montrant un stent sur un sinus transverse avec les veines corticales se drainant dans le stent (4).

considérée comme une option pour accélérer et maintenir la perte de poids si les autres mesures ont échoué. Mais il n’existe pas de preuves rigoureuses de l’efficacité et des effets indésirables de cette technique dans cette indication. ❚❚Stenting du sinus transverse Le stenting d’une sténose du sinus transverse est controversée et il n’y a pas d’études randomisées contrôlées pour en évaluer l’effi‑ cacité. Il s’agit donc actuellement d’une technique expérimentale. Le stenting réduirait la pression intracrânienne en améliorant le drainage au niveau des granula‑ tions de l’arachnoïde. Des com‑ plications sérieuses de cette tech‑ nique ont été rapportées telles qu’une perforation du sinus vei‑ neux, migration du stent, throm‑ bose intra-stent, hémorragie sous-durale et développement de sténoses récurrentes en amont du stent (Fig. 6).

Conclusion Pour la plupart des patients, l’hypertension intracrânienne idiopathique est une affection bénigne. Toutefois, un certain nombre de patients vont avoir une évolution beaucoup plus sévère. Une cécité peut surve‑ Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75


Hypertension intracrânienne “idiopathique” et obésité

nir au moins chez 8 à 10 % des patients et une chute de l’acuité visuelle a été rapportée chez au moins la moitié des patients dans certaines études. La physiopathogénie de cette affection comporte encore de nombreuses inconnues et des avancées sont attendues par

une meilleure connaissance du rôle des granulations arachnoï‑ diennes et du tissu adipeux. De nombreux traitements sont proposés pour cette affection mais il est nécessaire de disposer de preuves scientifiques de leur efficacité. Des études récentes soulignent que la perte de poids

est un enjeu capital dans le trai‑ tement de l’HTICI mettant les spécialistes de l’obésité au cœur de la prise en charge de cette af‑ fection. n

Mots-clés : Hypertension intracrânienne idiopathique, Obésité

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Interspécialités

Diabète de type 2 et obésité Points d’entrée d’autres maladies chroniques n

À travers une approche holistique de fouille de données, Anthony Fardet, chargé de

recherches en nutrition préventive à Clermont-Ferrand*, a pu confirmer objectivement que le diabète de type 2 et l’obésité jouaient le rôle de points d’entrée d’autres maladies chroniques. Nous l’avons interrogé pour en savoir plus…

Diabète & Obésité : Pouvez-vous nous expliquer ce qu’est une approche holistique de la littérature ? En particulier quelle est la différence par rapport à une revue systématique ou une méta-analyse ? Anthony Fardet : En fait, c’est surtout l’approche scientifique qui est holistique ou ne l’est pas (approche réductionniste). L’approche réductionniste consiste à décortiquer les mécanismes, afin par exemple de mieux comprendre des modes d’action sous-jacents, alors que l’approche holistique considère les choses dans leur ensemble. En revanche, si on parle d’approche holistique de la littérature, on parle plutôt des outils utilisés pour répondre à la démarche holistique scientifique. Par exemple, si je me pose une question holistique scientifique, pour aborder la littérature je peux utiliser un outil tel que la fouille de texte ou text mining. Holistique vient du grec ancien holos qui signifie la totalité, l’entier. Le holisme se définit globalement par la pensée qui pourrait expliquer un phénomène comme étant un ensemble indivisible, c’est-à-dire que la simple somme de ses parties ne suffit pas à le définir. Donc, la pensée holistique se trouve en opposition avec la pensée réductionniste qui tend à expliquer un phénomène en le divisant en parties. En science, cette approche consiste à considérer les phénomènes comme des totalités et non plus comme des éléments séparés les uns des autres. En nutrition préventive, jusqu’à aujourd’hui, l’approche réductionniste a été privilégiée : elle a abouti à décortiquer les aliments en composés et à attribuer un effet

*INRA, UMR 1019, UNH, CRNH Auvergne, F-63000 Clermont-Ferrand & Clermont Université, Université d’Auvergne, Unité de Nutrition humaine, BP 10448, F-63000 Clermont-Ferrand, France

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santé à un composé. D’où l’intérêt pour les fibres, l’amidon résistant, telle ou telle vitamine, les polyphénols, etc., aboutissant au final à enrichir les aliments par un composé supposé protecteur en plus grande quantité – souvent à des doses supranutritionnelles – pour bénéficier de son effet santé démontré par une approche réductionniste : ce sont par exemple les aliments fonctionnels… qui ont cependant surtout “enrichi ” les industriels alors que les épidémies de maladies chroniques liées à une mauvaise alimentation ne cessent d’augmenter partout dans le monde. Si on prend l’exemple des antioxydants, on sait qu’ils agissent plutôt en synergie et que le pouvoir antioxydant de l’ensemble peut être supérieur à la somme des pouvoirs antioxydants des composés pris isolément. Si on a une démarche réductionniste vis-à-vis du pouvoir antioxydant, on va avoir tendance à associer le pouvoir antioxydant d’un aliment à l’un de ses constituants et à vouloir enrichir cet aliment avec ce seul constituant. Mais la réalité de la recherche en nutrition préventive durant ces trente dernières années montre que cela a été un échec relatif. Par exemple, les études ABTC (Alpha-Tocopherol BetaCarotene Cancer Prevention Study) et CARET (Beta-Carotene Retinol Efficacy Trial) ont étudié le rôle du bêtacarotène à doses supranutritionnelles dans l’incidence des cancers, notamment le cancer du poumon chez le fumeur. Malheureusement, ces études ont montré une augmentation du risque de développer un cancer du poumon. Ils ont donc dû arrêter les études. C’est un exemple typique d’une dérive obtenue avec une démarche réductionniste, c’est-à-dire l’association d’un effet physiologique à un constituant. On sait maintenant, avec les résultats de la littérature, que ce raisonnement a ses Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75


Diabète de type 2 et obésité

limites. Cela ne veut pas dire qu’il faut rejeter la démarche réductionniste, mais qu’il faut l’étoffer et la nourrir, l’enrichir avec une démarche plus transversale, holistique et intégrative. On arrive donc à un paradoxe : à trop haute dose, les antioxydants deviennent nocifs, voire pro-oxydants car c’est leur action synergique (donc holistique) qui les rend efficaces comme le montre l’exemple de l’action conjointe de la vitamine E, de la vitamine C et du glutathion qui se régénèrent mutuellement. Je prendrais un second exemple : les margarines enrichies en phytostérols. Là, on a typiquement ce que l’on appelle un aliment fonctionnel, qui est l’aboutissement de cette démarche réductionniste. On a constaté que les phytostérols abaissaient le cholestérol (un facteur de risque cardiovasculaire) ; donc on s’est dit « on va isoler ce constituant et enrichir les aliments avec ». Sauf qu’on se rend compte que si, effectivement, ces aliments peuvent abaisser le cholestérol, ils limitent aussi l’absorption des bêta-carotènes et en réduisent significativement les taux plasmatiques. Or, il se trouve qu’un taux plus bas de bêta-carotène est associé à un risque accru de maladies cardiovasculaires. Pour terminer avec une analogie parlante, prenons l’exemple d’une équipe de football. L’approche réductionniste consisterait à dire que dans une équipe de 11 joueurs, on isole le joueur qui nous paraît le meilleur parce que, par exemple, c’est lui qui marque des buts, et on constitue une équipe qu’avec des joueurs comme lui. Ça ne peut pas marcher parce que ce joueur est bon en synergie avec les autres joueurs qui ont, certes, des fonctions différentes mais concourent au même but, celui de faire gagner l’équipe. On a donc fait l’erreur ces dernières années de vouloir considérer la nutrition préventive selon une approche pharmacologique réductionniste. On a considéré les composés alimentaires comme des médicaments, jusqu’à parler d’alicaments. Cependant, les maladies chroniques telles que le diabète et l’obésité ne cessent d’augmenter. C’est dans ce contexte que je me suis orienté vers une vision holistique afin de répondre aux contradictions que je viens de mentionner. J’ai fait des études de métabolomique dans un premier temps et, aujourd’hui, je m’interroge sur les outils qui pourraient permettre de répondre holistiquement à des questions de nutrition préventive, comme par exemple la fouille de données ou de textes. Une méta-analyse ou une revue systématique n’est pas, a priori, holistique, dans le sens où elle peut toujours Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75

répondre à une question réductionniste, c’est-à-dire associer un événement A à un événement B (par exemple, associer produits laitiers et ostéoporose). Mais, je voulais une approche plus holistique pour aller au-delà de la méta-analyse et de la revue systématique. Ce qui est intéressant dans l’approche holistique, c’est qu’on part souvent sans a priori sur ce que l’on veut trouver et on souhaite révéler des associations cachées entre plusieurs événements afin d’émettre de nouvelles hypothèses de travail : l’approche est donc plus a posteriori (contrairement aux méta-analyses ou revues systématiques qui partent d’a priori) et ne pourra se faire dans un avenir proche qu’au travers d’outils puissants et plus holistiques comme le data mining (analyses d’associations et de profils), le text mining, etc., donc au-delà des outils statistiques classiques. Car analyser plus de 1 500 articles scientifiques est très long et n’est quasiment plus possible pour un chercheur aujourd’hui. Le text mining est probablement l’outil qui se rapproche le plus d’une approche holistique et sans a priori de la littérature. Pour l’instant, cela n’a pas vraiment été appliqué à la nutrition préventive et je m’y intéresse beaucoup, parce que je pense qu’on va pouvoir mettre en évidence de nouvelles associations, de nouvelles hypothèses de recherche. J’ai donc entrepris de relier alimentation, pathologies et métabolismes dérégulés. Dans un premier temps, j’ai fait un travail article par article qui a été très long (plus de 1 800) mais qui a fait l’objet de deux articles. Le premier, reliant pathologies et métabolismes dérégulés, a été publié et nous allons soumettre le second bientôt, qui relie cette fois-ci les aliments aux grandes pathologies. Ce travail est holistique dans le sens où j’ai considéré dix pathologies chroniques, dix métabolismes dérégulés et dix-sept groupes d’aliments en même temps. Au final, j’ai essayé de reconstituer, sur la base de la littérature, les liens entre tous ces grands groupes donc le groupe A : les aliments, le groupe B : les pathologies, et le groupe C : les métabolismes.

D&O :  Depuis la médecine expérimentale de Claude Bernard, il faut une explication physiologique satisfaisante, «la preuve expérimentale», pour faire un lien entre l’observation épidémiologique et la pathologie. L’approche holistique de la littérature s’écarte-t-elle de ce concept ? A.F. : En fait, ça dépend de l’objectif initial. C’est-à-dire

que, dans une approche sans a priori où on veut découvrir de l’information et des associations cachées ou de nouvelles hypothèses de travail, c’est vrai qu’on va s’éloigner de ce concept de recherche de liens causaux 31


Interspécialités

pour relier observation et mécanisme mis en jeu. Par exemple, le travail que j’ai fait de la littérature, un peu empirique, s’éloigne de ce concept. Néanmoins, on peut très bien répondre holistiquement à ce type de concept. Je m’explique : par exemple, on veut comprendre quels sont les mécanismes mis en jeu en réponse à un régime alimentaire quelconque afin d’identifier les causes du déclenchement d’une maladie, non plus en se basant sur un seul facteur déclencheur mais sur un réseau métabolique ou un pool de gènes activés.

D&O : Pouvez-vous nous donner l’exemple de modalités alimentaires, en prenant des dérégulations de phénomènes ou de mécanismes physiologiques conduisant à une cascade de maladies chroniques ? A.F. : Le développement des maladies métaboliques et chroniques, dans un sens général, ne se fait pas au hasard et est en lien avec divers aspects de la nutrition. Le problème, c’est que l’approche réductionniste ne permet pas vraiment d’élaborer un scénario de développement de la maladie métabolique ou de définir une trajectoire de déviation métabolique liée à un encombrement ou déséquilibre du milieu intérieur. Donc, le travail qu’on a réalisé sur la base de la littérature est une forme d’ébauche de ce que peut apporter une approche holistique, qui est encore peu connue, montrant comment se font les liens entre déséquilibres métaboliques et maladies chroniques, mais en prenant tout en compte, c’està-dire inflammation, insulinorésistance, stress oxydant, et de voir comment s’organisent toutes ces interactions. Ainsi, on peut voir par cette approche que l’obésité est un préalable important au développement des autres maladies avec des impacts de formes différentes, d’où l’importance d’une prévention ciblée et l’intérêt de développer des marqueurs précoces de l’apparition de ces maladies dites silencieuses. Par exemple, si je prends l’obésité, la modalité alimentaire mise en jeu, c’est une surconsommation d’aliments riches en énergie, au départ, souvent raffinés, pauvres en micronutriments protecteurs. Le surplus d’énergie se transforme en matières grasses selon E = MC2. En effet, certains auteurs n’ont pas hésité à citer cette loi de la transformation de l’énergie en masse pour la prise de poids. Dans le cas de l’obésité, on peut mettre en évidence la séquence suivante : il y a d’abord surpoids puis obésité qui peut entraîner une résistance à l’insuline, une microinflammation, une augmentation du stress oxydant et/ ou une dyslipidémie. Ensuite, ça peut déboucher sur un syndrome métabolique, voire sur un diabète, et ensuite 32

sur les maladies cardio-vasculaires. C’est l’exemple typique d’une cascade de pathologies, et le passage d’une pathologie à l’autre se fait par des dérèglements métaboliques qui ne sont pas unitaires, mais plutôt pluriels. Aussi, on a pu mettre en évidence que la stéatose hépatique est un dérèglement métabolique qui est associé à de nombreuses pathologies et aussi à une mauvaise alimentation. Dans le cas de la stéatose hépatique, cela commence par un engorgement du foie en triglycérides, puis une inflammation qui peut donner la stéatohépatite, puis la cirrhose et le cancer du foie. On retrouve encore cette cascade complexe qui part de quelque chose d’un peu bénin, au départ, et qui peut se transformer en une maladie mortelle. L’avantage et l’intérêt de cette étude, c’est qu’elle objective clairement des faits qu’on peut deviner intuitivement ou a priori. Ainsi, notre revue exhaustive et holistique nous fournit des évidences objectives de ces séquences d’événements métaboliques dérégulés. Comme on le sait et comme notre étude l’objective clairement, l’obésité est donc un facteur de risque très important pour la majorité des autres maladies chroniques.

D&O : Si de nouvelles associations sont mises en évidence, pensez-vous qu’elles puissent conduire à des changements dans les politiques de santé publique, en particulier en matière d’associations entre l’alimentation et la prévention des maladies chroniques ? A.F. : La réponse est clairement oui, sans ambiguïté. Aujourd’hui, on a beaucoup mis l’accent sur la recherche sur les maladies cardiovasculaires et les cancers, ce qui est tout à fait justifié puisque ce sont les deux premières causes de mortalité, en France. Depuis maintenant quelques années ou une décennie, également, à juste titre, on a commencé à s’attaquer au diabète, à l’obésité et au surpoids. On parle aujourd’hui d’épidémie d’obésité et de diabète au niveau international : de plus en plus de pays sont touchés et ces deux pathologies sont souvent les portes d’entrée pour de nombreuses autres pathologies. Il convient donc de mettre encore plus l’accent sur la prévention du surpoids, de l’obésité et du diabète de type 2 que cela ne l’a été fait jusqu’à aujourd’hui. Cependant, notre étude montre que des pathologies ont été négligées en termes de prévention, comme la sarcopénie et la stéatose hépatique alors que beaucoup de dérégulations métaboliques peuvent les déclencher (pas seulement une seule !). Par ailleurs, les associations entre aliments et santé mentale et/ou santé osseuse ont été aussi négligées. Pourquoi ? Parce qu’on a étudié les associations une à une selon une vision Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75


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réductionniste. L’approche holistique ou la fouille de données peuvent être très intéressantes d’un point de vue santé publique, parce qu’en révélant des associations cachées, on peut découvrir de nouvelles cibles de prévention. Par exemple, j’ai commencé à lire des articles où on applique cette démarche, en nutrition clinique ou en médecine. C’est très intéressant pour déterminer de nouveaux paramètres de diagnostic d’une maladie avec l’idée d’essayer de trouver des paramètres plus faciles à diagnostiquer et plus précoces. Donc, cela devrait permettre éventuellement de détecter des maladies plus rapidement et encore plus en amont que ce qu’on fait aujourd’hui, ce qui permettrait de focaliser la prévention encore plus précocement et de limiter l’apparition de pathologies chroniques. Par exemple, mon étude de bibliographie permet aussi de faire un état de la recherche et de voir qu’on a étudié, notamment, en priorité l’association des produits laitiers avec l’ostéoporose. Or, c’est un a priori de penser que les produits laitiers sont surtout associés à l’ostéoporose. Si on regarde objectivement la littérature et certains articles, on s’aperçoit qu’il est intéressant d’étudier les produits laitiers en association avec de nombreuses autres pathologies. Pourquoi se focaliser, par exemple, sur les boissons sucrées, sodas et le diabète et l’obésité ? Pourquoi se focaliser sur les protéines et la sarcopénie ? En faisant un travail holistique où tout est pris en compte, on s’aperçoit des manques et donc, peut-être, de nouveaux axes de recherche. En

métabolomique, on est aussi dans le même raisonnement, c’est-à-dire qu’on n’a pas d’a priori, on regarde comment tous les métabolismes réagissent à une intervention nutritionnelle ou même en association avec une pathologie. Maintenant, de nombreux articles pourraient permettre d’identifier de nouveaux biomarqueurs précoces de certains cancers. C’est quand même une application très, très importante et qui peut fortement impacter les politiques de prévention. Je pense qu’on n’en est qu’aux balbutiements et qu’il va falloir du temps avant de pouvoir avancer un peu plus en termes de prévention et bénéficier des résultats obtenus. Je pense que les deux approches, réductionniste et holistique, peuvent se nourrir mutuellement et constituer l’avenir de la médecine et de la nutrition préventive. Les potentialités à venir sont donc grandes… n Propos recueillis par Caroline Sandrez

Mots-clés : Diabète de type 2, Obésité, Maladies chroniques, Holistique, Réductionniste

Bibliographie • Fardet A, Boirie Y. Associations between diet-related diseases and impaired physiological mechanisms: a holistic approach based on metaanalyses to identify targets for preventive nutrition. Nutrition Reviews 2013 ; 71 : 643-656.

agenda Congrès de la Société Francophone du diabète

American Diabetes Association 74rd Scientific Sessions

11-14 mars 2014 – Paris

13-17 juin 2014 – San Francisco

• Renseignements et inscriptions Site : www.congres-sfd.com

• Renseignements et inscriptions Site : scientificsessions.diabetes.org

Dietecom

16e Entretiens de nutrition

27-28 mars 2014 – Paris

12-13 juin 2014 – Lille

• Renseignements et inscriptions Site : www.dietecom.com/inscription.asp

• Renseignements et inscriptions Marie-Françoise Tahon : marie-francoise.tahon@pasteur-lille.fr

Congrès annuel de la société francophone de chirurgie de l’obésité et des maladies métaboliques (SOFFCO)

50th EASD Annual Meeting

22-24 mai 2014 – Versailles

European Association for the Study of Diabetes

• Renseignements et inscriptions Site : www.soffco2014.com

• Renseignements et inscriptions Site : www.easd.org

Diabète & Obésité • Janvier 2014 • vol. 9 • numéro 75

15-19 septembre 2014 – Vienne

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