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Immunologie en diabétologie : une greffe réussie...

DOSSIER

1 Immunothérapie d’un patient

greffé et diabétique

Surveillance entre les explorations spécialisées Dr Arnaud Del Bello*

Introduction Depuis des années, les progrès de l’immunosuppression en greffe d’organe solide ont contribué à faire de ce traitement la référence dans de nombreuses pathologies chroniques terminales, permettant non seulement un gain en qualité de vie, mais surtout une nette amélioration du pronostic vital des patients. De fait, on observe une constante augmentation de patients greffés chaque année en France. À titre d’exemple, près de 3 000 patients insuffisants rénaux terminaux ont été transplantés en 2011, amenant le nombre de patients greffés rénaux suivis à cette date à près de 30 000 (1). L’augmentation permanente de ces patients rend nécessaire l’implication de tous les acteurs de santé pour les prendre en charge de manière globale.

*Chef de clinique, spécialité Néphrologie-Transplantation, hôpital de Rangueil, Toulouse

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L

e diabète est l’une des principales comorbidités rencontrées dans cette population : parmi les 9 400 patients en attente de greffe rénale en France en 2011, 41 % d’entre eux étaient diabétiques (dont 92 % de diabète de type 2) (1) et cette prévalence s’accroît encore après la greffe. L’impact sur le devenir des greffons et des patients fait du dépistage, du traitement ainsi que de la surveillance de cette pathologie un élément capital du suivi de ces patients.

Définition, incidence et prévalence Le diabète est connu pour compliquer la greffe rénale depuis près de 50 ans (2). Depuis, il est clairement établi que cette comorbidité favorise les pertes de greffon, augmente le risque cardiovasculaire et le risque de décès de ces patients (3-5). Devant l’importance de cette pathologie en greffe d’organe, une terminologie spécifique s’est imposée, permettant de mieux définir la prévalence, l’histoire naturelle et l’impact clinique du diabète en transplantation. Ainsi seront différenciés les diabètes et intolérances au glucose préexistants à la greffe, et les TAH (Transplant Associated Hyperglycemia), regroupant les diabètes NODAT (New Onset Diabetes After Organ Transplan-

tation) et les intolérances au glucose postgreffe (3). La définition de ces troubles est directement adaptée des recommandations de la WHO (6-7). L’incidence et la prévalence du diabète NODAT sont variables selon les études et les organes transplantés (d’autant plus qu’avant 2003, les définitions étaient très hétéroclites), mais restent fortes : l’incidence est estimée en greffe rénale, comme en greffe hépatique, entre 15 et 25 % des patients (5, 7-9) après la première année. Elle serait légèrement plus importante en greffe cardiaque et pulmonaire, entre 35 % et 40 % (1011) à un an. Les mécanismes physiopathologiques amenant à l’apparition d’un diabète postgreffe associent une combinaison de facteurs : - augmentation de la clairance de l’insuline (par la restauration d’une fonction rénale en greffe de rein) ; - diminution de la sécrétion d’insuline (rôle du traitement immunosuppresseur) ; - insulinorésistance (rôle de la prise de poids et du syndrome métabolique, du VHC, de l’âge avancé et des corticoïdes).

Facteurs de risque Les principaux facteurs de risque Diabète & Obésité • Octobre 2013 • vol. 8 • numéro 72


de NODAT sont actuellement bien établis ; certains sont modifiables, d’autres non. Les facteurs prépondérants dans l’apparition d’un diabète en postgreffe semblent être : - l’âge du receveur ; - la présence d’un surpoids, d’une intolérance au glucose en prégreffe ou d’une hépatite C réplicante ; - l’origine ethnique (patients non caucasiens) ; - en postgreffe, l’utilisation d’un protocole avec corticoïdes et tacrolimus (12-13). À noter par ailleurs que la présence d’un rejet est un facteur de risque non négligeable, probablement lié au fait de l’alourdissement de l’immunosuppression et de la dysfonction éventuelle du greffon par la suite. Des outils existent, permettant de déterminer le risque de développement d’un diabète postgreffe, à partir des différents facteurs de risque (14).

Conséquences de la survenue d’un diabète après transplantation La survenue d’un diabète en postgreffe impacte négativement la survie des patients et des greffons. En greffe rénale, plusieurs études ont montré une moins bonne survie du greffon (8, 15). Dans une large étude de cohorte, Revanur et al. ont montré que les patients ayant développé un diabète postgreffe avaient à long terme une fonction rénale similaire aux patients diabétiques en prégreffe, et statistiquement une moins bonne fonction rénale que les patients non diabétiques (16). Par ailleurs, il est nettement reconnu que la survenue d’un diabète postgreffe augmente le risque Diabète & Obésité • Octobre 2013 • vol. 8 • numéro 72

de décès (8, 17). Ainsi, à la fin de la première année postgreffe, la mortalité des patients ayant développé un diabète postgreffe est identique aux patients greffés avec un diabète préexistant (16). Cet excès de mortalité est expliqué principalement par une augmentation des complications cardiovasculaires (18-19), et ce très rapidement après la greffe, ainsi que des complications infectieuses (8). Il est à noter que les patients greffés présentant une intolérance au glucose sans diabète sont eux aussi à risque de mortalité précoce (20).

Dépistage des patients à risque Au vu des complications et des possibilités thérapeutiques, il est nécessaire de dépister, d’informer et de préparer les patients avant greffe. L’histoire clinique (âge, ethnie, histoire familiale de diabète de type 2, BMI, pression artérielle, recherche d’un syndrome métabolique, dyslipidémie, patient VHC, et type de néphropathie – patient présentant une polykystose héréditaire autosomique dominante, ou non), voire la réalisation d’un test d’hyperglycémie provoquée orale, permettent de prédire efficacement les patients à risque de développer un diabète postgreffe (14). Après greffe, la présence d’une hyperglycémie dans la période postopératoire semble être un bon facteur prédictif de développement de diabète en postgreffe. La réalisation d’un test d’hyperglycémie provoquée par voie orale est réservée aux patients à risque avec des valeurs correctes d’HbA1c ou sur les autosurveillances glycémiques.

Prise en charge d’un patient greffé et diabétique Adaptation de l’immunosuppression La mise en place du traitement immunosuppresseur, indispensable à la survie du greffon, est responsable d’un effet diabétogène important après greffe. Toutefois, son adaptation au patient diabétique nécessite d’intégrer le risque immunologique individuel du patient, car la survenue d’un rejet impose des traitements spécifiques (dont des bolus de corticoïdes) favorisant bien plus les décompensations glycémiques. L’importance de cette variable dans la prise en charge de ces patients est actuellement toujours débattue. En premier lieu, les glucocorticoïdes utilisés en traitement d’induction et d’entretien de l’immunosuppression induisent : - un état d’insulinorésistance, médié par une diminution de la liaison de l’insuline à ses récepteurs ; - une augmentation de la néoglucogenèse hépatique ; - une diminution de l’utilisation du glucose (21). Cet effet prodiabétogène semble être dose-dépendant (22). Cependant, les principales études ayant étudié l’incidence des diabètes postgreffe dans les protocoles sans corticoïdes au long cours, n’ont pas retrouvé de différence significative par rapport aux protocoles avec corticoïdes, si ce n’est une tendance à la réduction des doses d’insuline (23-24). Toutefois, chez les patients diabétiques en prégreffe, ou à fort risque de développer un diabète postgreffe, il semble utile d’envisager si possible la réalisation d’un protocole sans corticoïdes, ou avec une réduction rapide de la corticothérapie. 263

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Les anticalcineurines font partie des molécules prépondérantes en greffe. Cependant il existe de nombreuses preuves de leur effet diabétogène. La ciclosporine est responsable d’une toxicité directe sur les îlots b de Langherans (25), ainsi que d’une diminution de la sécrétion d’insuline (26), et pourrait même induire un état d’insulinorésistance (27). Toutefois, l’utilisation du tacrolimus, anticalcineurine de référence, semble bien plus diabétogène, par une plus grande insulinorésistance et une nette diminution de la sécrétion d’insuline (8, 28-29). Il pourrait donc être intéressant, chez les patients à haut risque, d’envisager si possible une épargne en anticalcineurine, ou un switch du tacrolimus vers la ciclosporine. Les inhibiteurs de la mTOR (sirolimus et évérolimus) sont eux aussi prodiabétogènes (interactions avec les voies de signalisation de l’insuline, de la lipine, favorisant l’insulinorésistance et la diminution de sécrétion d’insuline), d’autant plus qu’ils sont associés aux anticalcineurines et aux corticoïdes. Seuls les agents antiprolifératifs (acide mycophénolique ou mycophénolate mofétil) sont réputés sans effet diabétogène.

Lutte contre le surpoids et le syndrome métabolique Une prise de poids est fréquemment observée après transplantation (30), estimée en moyenne à 3 kg (± 7 kg). Lorsque celle-ci est excessive, elle représente un facteur de mauvais pronostic en termes de survie du patient et du greffon (31). Par ailleurs, l’augmentation du poids après transplantation amène à une augmentation du risque de diabète postgreffe, ainsi que du risque d’hyperten264

sion artérielle et de complications cardiovasculaires (32). La prise de poids considérée comme excessive, à partir de laquelle on peut observer une surmortalité ou une moins bonne survie du greffon, diffère selon les études. Dans l’étude française (19), une augmentation de l’IMC de 5 % à un an postgreffe rénale est associée à une diminution de la survie des patients (HR 2,82 ; IC 95 % 1,11-7,44 ; p = 0,0015) ; le risque apparaît pour des prises de poids supérieures avec augmentation du BMI supérieure à 10 % après 1 an, dans d’autres études (3335). De plus, les patients présentant un BMI supérieur à 30 après 6 mois postgreffe semblent clairement avoir une moins bonne survie que les patients au BMI plus bas, eu égard à un plus grand nombre de diabètes postgreffe, et de complications cardiovasculaires (36). Le manque d’activité physique est lui aussi souvent retrouvé chez ces patients atteints de pathologie chronique. Il convient donc d’être vigilant quant à la prise de poids de ces patients, de les informer, de veiller au respect des règles hygiénodiététiques et si possible de les faire participer à des programmes de prise en charge globale de l’obésité.

pas être le reflet d’une récidive de la néphropathie diabétique, mais être, par exemple, la conséquence d’un rejet chronique. Par ailleurs, la relation entre diabète et traitement immunosuppresseur doit être notée, et toute modification de ce traitement aura des conséquences sur le contrôle du diabète dans les semaines et les mois qui suivent. Enfin, la plupart des patients greffés d’organes solides développent ou conservent une insuffisance rénale en postgreffe, faisant de ces patients des sujets à très haut risque cardiovasculaire, et à haut risque de progression de la maladie néphrologique motivant une prise en charge optimale du diabète.

Surveillance de l’efficacité du traitement

Le traitement très précoce par insuline basale a récemment montré un grand intérêt en vue de réduire le risque de NODAT (37). Le recours rapide à l’insuline, qui diffère de l’attitude préconisée jusqu’alors, peut s’expliquer par une meilleure protection des cellules b dans cette situation où les facteurs d’agression sont multiples. Bien entendu, de manière identique aux patients en IRC non greffés, l’utilisation des antidiabétiques oraux nécessite une adaptation de dose ou sont contre-indiqués en fonction du niveau de fonction rénale.

Bien que les objectifs du traitement soient calqués sur les guidelines développées pour les patients diabétiques de type 2, quelques points sont à souligner. L’histoire naturelle des deux pathologies (NODAT et diabète de type 2) est différente, avec une hyperglycémie postgreffe apparaissant rapidement et un passage à un véritable diabète postgreffe beaucoup plus rapide, et largement dépendant de la dysfonction des cellules b. De plus, la présence d’une albuminurie chez un patient greffé rénal peut ne

Les recommandations HAS 2007 indiquent que ces patients doivent bénéficier d’autocontrôles, sur la base de ce qui est réalisé dans le diabète de type 2. La glycémie à jeun doit être mesurée une fois par semaine jusqu’au troisième mois postgreffe, puis toutes les deux semaines jusqu’au sixième mois, puis mensuellement. Le dosage de l’HbA1c est recommandé tous les trois mois la première année, puis annuellement en l’absence de NODAT.

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Surveillance des complications Comme nous l’avons vu, les patients diabétiques en pré- ou postgreffe sont des patients particulièrement à risque de développement de pathologies cardiovasculaires et infectieuses. Ces patients nécessitent donc un screening régulier cardiaque et vasculaire. Ainsi, le dépistage d’une ischémie myocardique silencieuse ou sa réévaluation, ainsi que le dépistage de la pathologie athéromateuse vasculaire, sont indispensables. La

recherche et le traitement d’une hypertension artérielle, avec des objectifs abaissés à 130/80 mmHg dès qu’il existe une altération de la fonction rénale, une albuminurie, sont indispensables. Encore une fois, la lutte contre le syndrome métabolique est nécessaire.

Conclusion Le diabète représente une importante comorbidité en greffe d’organe solide. Il nécessite un dépistage et une prise en charge spé-

cifique en pré- et postgreffe. Son impact sur la survie des greffons et des patients implique un traitement optimal et une surveillance accrue des complications cardiovasculaires et infectieuses. L’augmentation du nombre de patients greffés chaque année impose un travail en réseau entre médecins spécialistes en greffe, diabétologues et médecins généralistes pour assurer le suivi de ces patients.  n

Mots-clés : Immunothérapie, Greffe, Diabète

Bibliographie 1. http://www.agence-biomedecine.fr/IMG/pdf/ra_biomed_2011_bd_ web.pdf. Rapport annuel 2011 de l’Agence de la Biomédecine. 2012. 2. Starzl TE, Marchioro TL, Rifkind D et al. Factors in successful renal transplantation. Surgery 1964 ; 56 : 296. 3. Crutchlow MF, Bloom RD. Transplant-associated hyperglycemia: a new look at on old problem. Clin J Am Soc Nephrol 2007 ; 2 : 343-55. 4. Bloom RD, Crutchlow MF. New-onset diabetes mellitus in the kidney recipient: diagnosis and management strategies. Clin J Am Soc Nephrol 2008 ; 3 : S38-48. 5. Montori VM, Basu A, Erwin PJ et al. Posttransplantation diabetes. A systematic review of the literature. Diabetes Care 2002 ; 25 : 583-92. 6. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2003 ; 26 : S5-20. 7. Davidson J, Wilkinson A, Dantal J et al. New-onset diabetes after transplantation: 2003 International consensus guidelines. Proceedings of an international expert panel meeting. Barcelona, Spain, 19 February 2003. Transplantation 2003 ; 75 : SS3-24. 8. Kasiske BL, Snyder JJ, Gilbertson D, Maras AJ. Diabetes mellitus after kidney transplantation in the United States. Am J Transplant 2003 ; 3 : 178-85. 9. Baid S, Cosimi AB, Farrell ML et al. Posttransplant diabetes mellitus in liver transplant recipients: risk factors, temporal relationship with hepatitis C virus allograft hepatitis, and impact on mortality. Transplantation 2001 ; 72 : 1066-72. 10. Ye X, Kuo H-T, Sampaio MS et al. Risk factors for the development of new-onset diabetes mellitus after transplant in adult lung transplant recipients. Clin Transplant 2011 ; 25 : 885-91. 11. Pham PT, Pham PM, Pham SV et al. New onset diabetes after transplantation (NODAT): an overview. Diabetes Metab Syndr Obes 2011 ; 4 : 175-86. 12. Dong M, Parsaik AK, Eberhardt NL et al. Cellular and physiological mechanisms of new-onset diabetes mellitus after solid organ transplantation. Diabet Med 2012 ; 29 : 1-12. 13. Hecking M, Werzowa J, Haidinger M et al. Novel views on new-onset diabetes after transplantation: development, prevention and treatment. Nephrol Dial Transplant 2013 ; 28 : 550-66. 14. Pham PT, Edling KL, Chakkera HA et al. Screening strategies and predictive diagnostic tools for the development of new-onset diabetes mellitus after transplantation: an overview. Diabetes Metab Syndr Obes 2012 ; 5 : 379-87. 15. Roth D, Milgrom M, Esquenazi V et al. Posttransplant hyperglycemia. Increased incidence in cyclosporine-treated renal allograft recipients. Transplantation 1989 ; 47 : 278-81. 16. Revanur VK, Jardine AG, Kingsmore DB et al. Influence of diabetes mellitus on patient and graft survival in recipients of kidney transplantation. Clin Transplant 2001 ; 15 : 89-94. 17. Cosio FG, Pesavento TE, Kim S et al. Patient survival after renal transplantation: IV. Impact of post-transplant diabetes. Kidney Int 2002 ; 62 : 1440-6. 18. Lentine KL, Brennan DC, Schnitzler MA. Incidence and predictors of myocardial infarction after kidney transplantation. J Am Soc Nephrol 2005 ; 16 : 496-506. Diabète & Obésité • Octobre 2013 • vol. 8 • numéro 72

19. Ducloux D, Kazory A, Chalopin JM. Posttransplant diabetes mellitus and atherosclerotic events in renal transplant recipients: a prospective study. Transplantation 2005 ; 79 : 438-43. 20. Valderhaug TG, Hjelmesæth J, Hartmann A et al. The association of early post-transplant glucose levels with long-term mortality. Diabetologia 2011 ; 54 : 1341-9. 21. Olefsky JM, Kimmerling G. Effects of glucocorticoids on carbohydrate metabolism. Am J Med Sci 1976 ; 271 : 202-10. 22. Hjelmesaeth J, Hartmann A, Kofstad J et al. Glucose intolerance after renal transplantation depends upon prednisolone dose and recipient age. Transplantation 1997 ; 64 : 979-83. 23. Rostaing L, Cantarovich D, Mourad G et al. Corticosteroid-free immunosuppression with tacrolimus, mycophenolate mofetil, and daclizumab induction in renal transplantation. Transplantation 2005 ; 79 : 807-14. 24. Cantarovich D, Rostaing L, Kamar N et al. Corticosteroid avoidance in adult kidney transplant recipients under rabbit anti-T-lymphocyte globulin, mycophenolate mofetil and delayed cyclosporine microemulsion introduction. Transpl Int 2010 ; 23 : 313-24. 25. Garvin PJ, Niehoff M, Staggenborg J. Cyclosporine’s effect on canine pancreatic endocrine function. Transplantation 1988 ; 45 : 1027-31. 26. Nielsen JH, Mandrup-Poulsen T, Nerup J. Direct effects of cyclosporin A on human pancreatic beta-cells. Diabetes 1986 ; 35 : 1049-52. 27. Ost L, Tydén G, Fehrman I. Impaired glucose tolerance in cyclosporineprednisolone-treated renal graft recipients. Transplantation 1988 ; 46 : 370-2. 28. Woodward RS, Schnitzler MA, Baty J et al. Incidence and cost of new onset diabetes mellitus among U.S. wait-listed and transplanted renal allograft recipients. Am J Transplant 2003 ; 3 : 590-8. 29. Vincenti F, Friman S, Scheuermann E et al. Results of an international, randomized trial comparing glucose metabolism disorders and outcome with cyclosporine versus tacrolimus. Am J Transplant 2007 ; 7 : 1506-14. 30. Clunk JM, Lin CY, Curtis JJ. Variables affecting weight gain in renal transplant recipients. Am J Kidney Dis 2001 ; 38 : 349-53. 31. Pischon T, Sharma AM. Obesity as a risk factor in renal transplant patients. Nephrol Dial Transplant 2001 ; 16 : 14-7. 32. Ducloux D, Kazory A, Simula-Faivre D, Chalopin JM. One-year posttransplant weight gain is a risk factor for graft loss. Am J Transplant 2005 ; 5 : 2922-8. 33. Chang SH, McDonald SP. Post-kidney transplant weight change as marker of poor survival outcomes. Transplantation 2008 ; 85 : 1443-8. 34. Díaz JM, Sainz Z, Oliver A et al. Post-Renal Transplantation Weight Gain: Its Causes and its concequences. Transplant Proc 2005 ; 37 : 3839-41. 35. Micozkadioglu H, Ozdemir FN, Sezer S et al. Weight gain after livingrelated renal transplantation affects long-term graft function. Transplant Proc 2005 ; 37 : 1029-32. 36. El-Agroudy AE, Wafa EW, Gheith OE et al. Weight gain after renal transplantation is a risk factor for patient and graft outcome. Transplantation 2004 ; 77 : 1381-5. 37. Hecking M, Haidinger M, Döller D et al. Early basal insulin therapy decreases new-onset diabetes after renal transplantation. J Am Soc Nephrol 2012 ; 23 : 739-49.

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