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Dégénérescence maculaire liée à l’âge Prévention Dr Aude Affortit*

Introduction La DMLA est une pathologie rétinienne acquise affectant électivement la région centrale de la rétine responsable de la discrimination des hautes fréquences spatiales (lecture), de la vision des couleurs et du champ visuel central. Si la DMLA de forme néovasculaire peut être traitée, la forme atrophique est majoritaire et ne bénéficie à ce jour d’aucun traitement curatif, d’où l’intérêt d’un traitement préventif.

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remière cause de malvoyance après 50 ans dans les pays occidentaux (1) et d’incidence croissante, la DMLA constitue un enjeu de santé publique. En Allemagne, par exemple, une étude de 2011 a montré que cette pathologie représentait 50 % des causes de malvoyance, loin devant le glaucome et la rétinopathie diabétique, et que cette proportion s’élèverait à 57 % en 2030 (2). Avant d’exposer les moyens de prévention possibles de la DMLA, les mécanismes physiopathologiques supposés de cette pathologie seront rappelés ainsi que ses facteurs de risque et sa classification qui définit différents stades de progression, les stades précoces ou “précurseurs” constituant un risque de développer ultérieurement un stade plus sévère.

*Fondation ophtalmologique Adolphe-de-Rothschild, Paris

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Physiopathologie de la DMLA Le stress oxydatif est le mécanisme principal des altérations rétiniennes constituant progressivement une DMLA (3). Le cycle visuel produit physiologiquement des radicaux libres oxygénés qui, compte tenu de leur toxicité, doivent être éliminés de façon constante par un système dit “antioxydant”. Le renouvellement permanent des segments externes des photorécepteurs par l’épithélium pigmentaire contribue à cette élimination des radicaux libres, tout comme le pigment xanthophylle qui joue un double rôle d’antioxydant et de filtre vis-à-vis des ultraviolets (UV). Plusieurs enzymes utilisant notamment le cuivre comme cofacteur et certaines vitamines comme les vitamines C et E participent également à ce système antioxydant. Des mécanismes inflammatoires et ischémiques sont également impliqués dans la physiopathologie de la DMLA.

Facteurs de risque Âge La DMLA est une pathologie multifactorielle, l’âge constituant le principal facteur de risque. Une étude récente de la prévalence de la DMLA aux États-Unis chez les plus de 60 ans l’estimait à 13,4 % pour les formes précoces et 2,2 % pour les formes tardives (4).

Facteurs ethniques Des facteurs ethniques entrent également en jeu, les sujets caucasiens étant préférentiellement atteints.

Facteurs environnementaux Certains facteurs environnementaux comme le tabagisme (supérieur à 10 paquets/année) et l’obésité sont des facteurs de risque avérés ; le rôle négatif des UV, bien que très fortement suspecté, reste quant à lui hypothétique (5).

Facteurs génétiques Le caractère familial de la DMLA a été observé de longue date. Le risque relatif de développer une DMLA pour un sujet ayant un antécédent familial de la maladie est approximativement multiplié par 4 (6). Deux principaux gènes de prédisposition à la DMLA ont été à ce jour identifiés. Le premier est le gène du CFH (facteur H du complément) situé sur le chromosome 1. Un individu porteur d’un allèle muté de ce gène (hétérozygote) présente un risque accru de développer une DMLA avec un odds ratio entre 2 et 3 qui s’accroît encore si les deux allèles sont mutés (sujet homozygote). Le second gène de susceptibilité à la DMLA est le gène ARMS2 (Age Related Maculopathy Susceptibility) (7) situé sur le chromosome 10 qui code pour une protéine au rôle encore indéterminé. Il faut noter que les allèles à risque des gènes CFH et ARMS2 sont fréquents dans la population générale, qu’ils confèrent un risque important de développer une DMLA et que ces

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risques se combinent entre eux. Ainsi, un individu double homozygote (porteurs de deux allèles mutés du gène CFH et du gène ARMS 2) présente un risque considérable de développer une DMLA avec un odds ratio de 57,6 (7).

Classification de la DMLA selon l’AREDS

L’AREDS 1 (Age Related Eye Disease Study) (8) est la grande étude prospective, multicentrique et randomisée menée aux États-Unis entre 1992 et 1998 à l’initiative du National Eye Institute, qui a confirmé l’intérêt d’une supplémentation en vitamines antioxydantes et en minéraux à visée préventive dans la DMLA. La classification de la DMLA utilisée dans l’AREDS est essentiellement fondée sur l’aspect du fond d’œil et définit quatre stades. - Stade 1 : absence d’anomalies ou petits drusen (de taille inférieure à 63 microns) non extensifs. - Stade 2 : petits drusen extensifs, drusen intermédiaires (entre 63 et 125 microns) ou anomalies pigmentaires sur au moins 1 œil. - Stade 3 : drusen intermédiaires extensifs, grands drusen (de taille supérieure à 125 microns) ou atrophie géographique non centrale sur au moins 1 œil. - Stade 4 : DMLA avancée (atrophie géographique touchant le centre ou néovascularisation choroïdienne) ou acuité visuelle < 20/32 attribuable à des lésions de DMLA précoce. Les stades 2 et 3 constituent la maculopathie liée à l’âge (MLA) (Fig. 1) qui peut être asymptomatique ou se traduire par un trouble de l’adaptation au changement d’ambiance lumineuse ou encore par un besoin accru d’éclairage lors de la lecture. Ces stades 2 et 3 prédisposent au développement d’un stade 4. Le stade 4 constitue la DMLA à pro-

Figure 1 - DMLA de stade 3, photos du fond d’œil. A : drusen séreux et intermédiaires. B : drusen séreux partiellement confluents. C et D : décollement de l’épithélium pigmentaire drusénoïde et hyperpigmentations.

Figure 2 - DMLA de stade 4. A : photos couleur objectivant une plage d’atrophie géographique touchant le centre entourée de drusen de grande taille involutifs. B : cliché en autofluorescence correspondant avec hypoautofluorescence des zones atrophiques. C : photo couleur d’une DMLA exsudative avec volumineux hématome maculaire. D : évolution fibrineuse de l’hématome.

prement parler (Fig. 2). Les symptômes associent de façon variable une baisse d’acuité visuelle prédominant en vision de près, des métamorphopsies et un scotome central. La DMLA atrophique, majoritaire, se caracté-

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rise par le développement progressif de plages d’atrophie rétinienne autour de la fovéa avec une tendance variable à l’extension notamment en position rétrofovéolaire. Comme dit plus haut, elle ne bénéficie à ce 233


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jour d’aucun traitement curatif. La DMLA exsudative est définie par le développement de néovaisseaux choroïdiens de différents types selon leur comportement en OCT et angiographies (Fig. 3 et 4). Elle est désormais traitée par injections intravitréennes (IVT) d’anti-VEGF qui en ont considérablement amélioré le pronostic. Cette classification en quatre stades utilisée dans l’AREDS ne souligne pas l’importance des pseudo-drusen (9) dont on sait désormais qu’ils confèrent un risque important de développer une DMLA (Fig. 5).

Classification simplifiée Secondairement, en 2005, le rapport n°18 de l’AREDS (10) a établi une classification simplifiée permettant de déterminer le risque de développer une DMLA avancée à 5 ans en fonction des anomalies du FO. Ces dernières sont cotées comme suit : - présence de migrations pigmentaires sur 1 œil = 1 point ; - présence d’au moins 1 drusen séreux (de taille > 125 microns) sur 1 œil = 1 point. Les scores de l’œil droit et de l’œil gauche s’additionnant, la présence de drusen intermédiaires bilatéraux correspond à un score de 1 et l’existence d’une DMLA néovasculaire unilatérale à un score de 2. Ainsi, le risque de développer une DMLA avancée à 5 ans peut être estimé à : - score = 0 : 0,5 % - score = 1 : 3 % - score = 2 : 12 % - score = 3 : 25 % - score = 4 : 50 %

le risque global de DMLA Si elle est informative et permet de situer le patient en fonction de l’aspect de son FO, cette classification simplifiée ne tient pas compte du caractère multifactoriel de la 234

Figure 3 - Différents types de néovaisseaux choroïdiens. A : néovaisseaux visibles actifs en angiographie à la fluorescéine à 1 minute et B : 3 minutes, montrant une diffusion progressive de l’hyperfluorescence initiale. C et D : néovaisseaux occultes œil droit et gauche, stade tardif de l’ICG montrant une plaque hyperfluorescente. E et F : OCT spectral domain objectivant un discret soulèvement de l’épithélium pigmentaire isolé à droite et accompagné d’un décollement séreux rétinien à gauche.

DMLA. Pour déterminer au mieux le risque réel d’un individu de développer la maladie, l’ensemble des facteurs de susceptibilité (lésions précurseurs au FO mais également âge, tabagisme, indice de masse corporelle et facteurs génétiques) devraient être considérés. Cette approche globale du risque de DMLA a été modélisée par Seddon et al. (11) qui ont établi un algorithme déterminant le risque de développer une DMLA en fonction de son statut vis-à-vis de l’ensemble des facteurs de risque. À l’avenir, cet algorithme pourrait être utilisé en pratique clinique pour identifier les patients les plus à risque afin d’adapter au mieux les conseils préventifs et le rythme de surveillance.

La prévention de la DMLA Historique : l’étude AREDS 1 ❚Méthode ❚ Cette étude a étudié 3 557 sujets répartis en 4 groupes : le premier supplémenté par une association de vitamine C (500 mg), de vitamine E (268 mg) et de bêta-carotène (15 mg), le deuxième par zinc (80 mg) et cuivre (2 mg), le troisième à la fois par vitamines antioxydantes, cuivre et zinc, le quatrième par un placebo. ❚❚Résultats (12) Une réduction de 25 % du risque de progression de la DMLA a été observée dans le groupe de pa-

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tients présentant un stade 3 ou 4 de DMLA et traités par l’association de vitamines C et E, de bêtacarotène, de zinc et de cuivre, contrairement aux groupes traités par l’un ou l’autre de ces éléments seuls et aux groupes de patients présentant un stade plus précoce de MLA. Aucun effet secondaire majeur n’a été rapporté dans l’AREDS en dehors d’une coloration jaunâtre des téguments par ailleurs réversible. Par contre, un surrisque de cancer pulmonaire, associé à la supplémentation par bêta-carotène chez les fumeurs, a été attesté par deux études (13-14).

Une méta-analyse de Chong et al. (17) concluait récemment à la nécessité d’études randomisées supplémentaires pour attester for-

mellement l’intérêt d’une supplémentation par oméga-3. L’étude NAT-2 (18) (Nutritional AMD Treatment 2 Study) a étudié le délai de sur-

Oméga-3 et caroténoïdes Après l’AREDS 1, un faisceau d’arguments avait suggéré l’effet protecteur d’autres nutriments : les oméga-3 et les caroténoïdes. ❚❚Les oméga-3 Acides gras polyinsaturés, ils sont représentés d’une part par l’acide alpha-linolénique (ALA) à chaîne courte et, d’autre part, par l’acide docosahexaénoïque (DHA) et l’acide eicosapentaénoïque (EPA), tous deux à longue chaîne. L’ALA et l’EPA sont des précurseurs du DHA qui est fortement concentré dans les segments externes des photorécepteurs. Leur provenance est essentiellement alimentaire, l’organisme ne pouvant les synthétiser en quantité suffisante. Le DHA est très concentré dans les poissons gras (thon, sardines, maquereaux, saumon), l’ALA dans les huiles d’origine végétale (colza, soja, noix, germe de blé). Des études épidémiologiques ont montré que les sujets présentant une alimentation riche en oméga-3 et pauvre en acides gras polyinsaturés de type oméga-6 présentaient un moindre risque de DMLA (15-16).

Figure 4 - Anastomose choriorétinienne. A et B : au temps précoce et tardif de l’angiographie à la fluorescéine. C et D : en SD-OCT, volumineux œdème intrarétinien entourant l’anastomose en regard de laquelle un décollement de l’épithélium pigmentaire est identifiable. E : temps précoce de l’ICG montrant deux vaisseaux rétiniens juxtafovéolaires à l’extrémité dilatée semblant plonger de façon perpendiculaire vers une hyperfluorescence choroïdienne. F : ICG temps tardif, hot-spot.

Figure 5 - Pseudo-drusen réticulés. A : dépôts jaune pâle coalescents en réseau en supéro et inféromaculaire ainsi qu’au-delà de l’arcade vasculaire temporale supérieure. B : hypoautofluorescence de ces drusen. C : pseudodrusen hyporéflectifs en infrarouge. D : SD-OCT : dépôts hyperréflectifs de forme triangulaire situés au-dessus de l’épithélium pigmentaire.

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venue d’une DMLA néovasculaire dans le second œil de 300 sujets atteints de DMLA néovasculaire sur le premier œil, les uns étant, de façon randomisée, supplémentés par 840 mg/jour de DHA et 270 mg/ jour d’EPA, les autres par un placebo. Aucune différence significative en termes de délai de survenue d’une DMLA néovasculaire sur le second œil n’a été retrouvée entre ces deux groupes. Néanmoins, dans le sous-groupe de sujets supplémentés par DHA et présentant les taux membranaires de DHA les plus importants (reflet du taux sanguin), un risque significativement plus faible de développer une DMLA exsudative à 3 ans a été observé. ❚❚Les caroténoïdes La lutéine et la zéaxanthine composent physiologiquement le pigment xanthophylle maculaire où ils jouent un double rôle de filtre des courtes longueurs d’onde associé à une action antioxydante. Tout comme les oméga-3, leur source est essentiellement alimentaire. Ils sont présents à de fortes concentrations dans le cresson, les épinards, le chou vert, la laitue, les brocolis, les petits pois, le maïs et le jaune d’œuf. Leur rôle a d’abord été suggéré par des études épidémiologiques fondées sur des questionnaires alimentaires retrouvant un plus faible taux de DMLA chez les sujets à l’alimentation riche en légumes verts (1920). Une augmentation de la densité du pigment maculaire a d’autre part été observée chez des sujets supplémentés en lutéine et zéaxanthine (21). Des études interventionnelles de petite taille ont également suggéré l’effet bénéfique d’une telle supplémentation (22).

Les vitamines du groupe B Les vitamines B6, B9 et B12 interviennent dans le métabolisme de l’homocystéine en réduisant son taux 236

circulant. Dans la Blue Mountain Eye Study, une hyperhomocystéinémie ou un faible taux sanguin de vitamine B12 étaient associés à un risque plus élevé de DMLA (23). Une récente étude a retrouvé une diminution du risque de DMLA en cas de supplémentation en vitamines du groupe B dans une population très spécifique de femmes présentant une pathologie cardiovasculaire préexistante ou de multiples facteurs de risque (24). Le bénéfice d’une telle supplémentation dans une plus large population reste à démontrer.

L’étude AREDS 2 (25) Cette étude visait à évaluer l’effet d’une modification de la formulation initiale de l’AREDS, à savoir d’une part, l’adjonction d’oméga-3 et/ou de lutéine et zéaxanthine et, d’autre part, la suppression du bêta-carotène (risque de cancer pulmonaire chez les fumeurs) et/ou la réduction de la dose de zinc à 25 mg (correspondant à la dose maximale absorbée). ❚❚Méthode Les 4 203 participants de l’étude AREDS 2 présentaient soit des drusen bilatéraux de grande taille, soit des drusen de grande taille sur un œil et une DMLA avancée sur l’autre. Une double randomisation a eu lieu. Les patients ont reçu la formulation de l’AREDS 1 associée à des caroténoïdes (10 mg/j de lutéine et 2 mg/j de zéaxanthine) ou à des oméga-3 (650 mg/j d’EPA et 350 mg/j de DHA) ou à l’association des deux ou à un placebo. Parallèlement, la formule originale de l’AREDS était laissée telle quelle ou modifiée : dépourvue de bêta-carotène, moins dosée en zinc ou les deux. ❚❚Résultats Une réduction du risque de DMLA à 5 ans de l’ordre de 30 % a été observée dans tous les groupes. Ainsi, l’adjonc-

tion d’oméga-3 à la formulation de l’AREDS 1 n’a pas démontré de bénéfice supplémentaire, contrairement au faisceau d’arguments en faveur de ces molécules. Il faut néanmoins noter que les doses de DHA et d’EPA utilisées dans l’AREDS 2 étaient différentes de celles de l’étude NAT 2. L’ajout de lutéine et zéaxanthine n’a globalement pas non plus démontré d’effet protecteur supplémentaire sauf dans le sous-groupe de patients présentant un apport nutritionnel faible en lutéine et zéaxanthine, la diminution du risque de DMLA dans ce sous-groupe concernant la forme néovasculaire de DMLA. La suppression du bêta-carotène et la diminution de la dose de zinc a par contre été validée par cette étude.

Que faire en pratique ? En prévention primaire Chez le sujet sain, indemne de DMLA, il n’existe pas suffisamment de preuves scientifiques pour conseiller une supplémentation en micronutriments (1). On peut conseiller une éviction des facteurs de risque (tabagisme, surpoids) associée à une alimentation riche en vitamine C (poivrons, kiwis, agrumes), vitamine E (huiles et margarines végétales), zinc (huîtres, coquillages, pain complet, foie) et caroténoïdes. Une prévention ciblée des individus présentant un risque relatif de DMLA élevée du fait de leurs variants génétiques pourrait à l’avenir être indiquée (26) mais n’est pas encore d’actualité.

En prévention secondaire Pour diminuer le risque de développer une DMLA sévère ou retarder sa survenue chez les sujets présentant une DMLA de stade 3 ou 4 sur un œil, la conduite à tenir théorique est cette fois mieux codifiée et comprend : • Les règles hygiéno-diététiques précédemment citées : arrêt du tabac,

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réduction pondérale et alimentation variée. Il faut toutefois préciser que le surrisque lié à la consommation de tabac n’est annulé qu’après 20 ans de sevrage. • Une association d’antioxydants fidèle à l’étude AREDS 2, seule supplémentation formellement validée. • Une supplémentation éventuelle en oméga-3 qui, pour l’heure, ne s’appuie pas sur des preuves scientifiques formelles mais dont le rôle bénéfique reste pressenti avec en tout cas des effets secondaires minimes.

quels compléments alimentaires ? Pour conseiller au mieux le patient, la notion de supplémentation “fidèle à l’AREDS” mérite d’être précisée. Une étude sur les pratiques de prévention de la DMLA en Grande-Bretagne

(27) a récemment montré que, si de nombreux praticiens conseillaient une supplémentation à leurs patients présentant des lésions précurseurs au FO, la formulation conseillée était souvent éloignée de l’AREDS, notamment sous-dosée, et n’était donc pas adaptée aux preuves scientifiques actuelles. En France, pour conseiller une formulation adaptée, le praticien se heurte à un écueil de taille qui tient au dosage des compléments alimentaires actuellement disponibles. Les compléments alimentaires sont en effet régis par une réglementation d’abord européenne puis française (décret n°2006-352 du 20 mars 2006 qui transpose la directive européenne n°2002/46/CE, disponibles sur www.legifrance.gouv.fr et europa.eu). Ces lois distinguent les compléments alimentaires des médica-

ments et limitent strictement leur composition et leur dosage. À titre d’exemple, la dose journalière maximale (DJM) de vitamine C que peut légalement contenir un complément alimentaire est de 180 mg/j alors que la dose de vitamine C journalière de l’AREDS est de 500 mg/j. La vitamine C est par ailleurs autorisée dans le Vidal à la posologie journalière de 1 000 mg/j dans l’indication “asthénie de l’adulte”, un surdosage possible survenant au-delà de 2 000 mg/j. Ainsi, si l’on peut conseiller aux patients certains compléments alimentaires qualitativement conformes au cocktail de l’AREDS, ceux-ci restent quantitativement éloignés des doses supranutritionnelles de l’étude. n

Mots-clés : DMLA, Prévention, AREDS

Bibliographie 1. Krishnadev N, Meleth AD, Chew EY. Nutritional supplements for age-related macular degeneration. Curr Opin Ophthalmol 2010 ; 21 : 184-9. 2. Finger RP, Fimmers R, Holz FG, Scholl HP. Incidence of blindness and severe visual impairment in Germany: projections for 2030. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011 ; 52 : 4381-9. 3. Desmettre T, Lecerf JM, Souied EH. Nutrition and age-related macular degeneration. J Fr Ophtalmol 2004 ; 27 : 3S38-56. 4. Klein R, Chou CF, Klein BE et al. Prevalence of age-related macular degeneration in the US population. Arch Ophthalmol 2011 ; 129 : 75-80. 5. Clemons TE, Milton RC, Klein R et al. Risk factors for the incidence of advanced age-related macular degeneration in the age-related eye disease study (AREDS) AREDS report no. 19. Ophthalmology 2005 ; 112 : 533-9 6. Smith W, Mitchell P. Family history and age-related maculopathy: the Blue Mountains Eye Study. Aust N Z J Ophthalmol 1998 ; 26 : 203-6. 7. Rivera A, Fisher SA, Fritsche LG et al. Hypothetical LOC387715 is a second major susceptibility gene for age-related macular degeneration, contributing independently of complement factor H to disease risk. Hum Mol Genet 2005 ; 14 : 3227-36. 8. Age-Related Eye Disease Study Research Group, The Age-Related Eye Disease Study (AREDS): design implications. AREDS report no. 1. Control Clin Trials 1999 ; 20 : 573-600. 9. Pumariega NM, Smith RT, Sohrab MA et al. A prospective study of reticular macular disease. Ophthalmology 2011 ; 118 : 1619-25. 10. Ferris FL, Davis MD, Clemons TE et al. A simplified severity scale for agerelated macular degeneration: AREDS Report No. 18. Arch Ophthalmol 2005 ; 123 : 1570-4. 11. Seddon JM, Reynolds R, Yu Y, Rosner B. Validation of a prediction algorithm for progression to advanced macular degeneration subtypes. JAMA Ophthalmol 2013 ; 131 : 448-55. 12. Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. Arch Ophthalmol 2001 ; 119 : 1417-36. Erratum in: Arch Ophthalmol 2008 ; 126 : 1251. 13. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD et al. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med 1996 ; 334 : 1150-5. 14. The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. N Engl J Med 1994 ; 330 : 1029-35. 15. Tan JS, Wang JJ, Flood V, Mitchell P. Dietary fatty acids and the 10-year incidence of age-related macular degeneration: the Blue Mountains Eye

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Study. Arch Ophthalmol 2009 ; 127 : 656-65. 16. Chong EW, Robman LD, Simpson JA et al. Fat consumption and its association with age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol 2009 ; 127 : 674-80. 17. Chong EW, Kreis AJ, Wong TY et al. Dietary omega-3 fatty acid and fish intake in the primary prevention of age-related macular degeneration: a systematic review and meta-analysis. Arch Ophthalmol 2008 ; 126 : 826-33. 18. Souied EH, Delcourt C, Querques G et al. Oral docosahexaenoic acid in the prevention of exudative age-related macular degeneration: the nutritional AMD treatment 2 study. Ophthalmology 2013 ; 120 : 1619-31. 19. Seddon JM, Ajani UA, Sperduto RD et al. Dietary carotenoids, vitamins A, C, and E, and advanced age-related macular degeneration. Eye Disease Case-Control Study Group. JAMA 1994 ; 272 : 1413-20. 20. Tan JS, Wang JJ, Flood V et al. Dietary antioxidants and the long-term incidence of age-related macular degeneration: the Blue Mountains Eye Study. Ophthalmology 2008 ; 115 : 334-41. 21. Trieschmann M, Beatty S, Nolan JM et al. Changes in macular pigment optical density and serum concentrations of its constituent carotenoids following supplemental lutein and zeaxanthin: the LUNA study. Exp Eye Res 2007 ; 84 : 718-28. 22. Richer S, Stiles W, Statkute L et al. Double-masked, placebo-controlled, randomized trial of lutein and antioxidant supplementation in the intervention of atrophic age-related macular degeneration: the Veterans LAST study (Lutein Antioxidant Supplementation Trial). Optometry 2004 ; 75 : 216-30. 23. Rochtchina E, Wang JJ, Flood VM, Mitchell P. Elevated serum homocysteine, low serum vitamin B12, folate, and age-related macular degeneration: the Blue Mountains Eye Study. Am J Ophthalmol 2007 ; 143 : 344-6. 24. Christen WG, Glynn RJ, Chew EY et al. Folic acid, pyridoxine, and cyanocobalamin combination treatment and age-related macular degeneration in women: the Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study. Arch Intern Med 2009 ; 169 : 335-41. 25. The Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) Research Group. Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial. JAMA 2013 ; 309 : 2005-2015. 26. Ho L, van Leeuwen R, Witteman JC et al. Reducing the genetic risk of age-related macular degeneration with dietary antioxidants, zinc, and ω-3 fatty acids: the Rotterdam study. Arch Ophthalmol 2011 ; 129 : 758-66. 27. Lawrenson JG, Evans JR. Advice about diet and smoking for people with or at risk of age-related macular degeneration: a cross-sectional survey of eye care professionals in the UK. BMC Public Health 2013 ; 13 : 564.

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