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Eur Respir J 1997; 10: 1535–1541 DOI: 10.1183/09031936.97.10071535 Impreso en Reino Unido – todos los derechos reservados Copyright ©ERS Journals Ltd 1997 European Respiratory Journal ISSN 0903 – 1936 Atenuación de los síntomas de tipo gripal y mejoría de la inmunidad celular con el tratamiento con N-acetilcisteína a largo plazo S. De Flora*, C. Grassi**, L. Carati+

Atenuación de la sintomatología gripal y mejoría de la inmunidad celular con el tratamiento con N-acetilcisteína a largo plazo. S. De Flora, C. Grassi, L. Carati. ®ERS Journal Ltd 1997. RESUMEN: La N-acetilcisteína (NAC, por sus siglas en inglés), un análogo y precursor del glutatión reducido, se ha utilizado en la práctica clínica durante más de 30 años como un mucolítico. En general, también se ha propuesto y/o utilizado para el tratamiento y/o prevención de numerosas enfermedades respiratorias y de enfermedades que implican un estrés oxidativo. El objetivo del presente estudio fue evaluar el efecto del tratamiento a largo plazo con NAC sobre la gripe y los episodios de tipo gripal. Se enrolaron un total de 262 pacientes de ambos sexos (78% ≥65 años, y 62% con enfermedades no respiratorias crónico-degenerativas) en un estudio aleatorizado y doble ciego realizado en 20 centros italianos. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo o comprimidos de NAC (600 mg) dos veces al día durante 6 meses. Los pacientes con enfermedades respiratorias crónicas no fueron aptos para ingresar en el estudio para evitar una posible confusión de un efecto de la NAC sobre los síntomas respiratorios. El tratamiento con NAC fue bien tolerado y disminuyó significativamente la frecuencia de episodios de tipo gripal, la gravedad y la cantidad de tiempo en cama. Tanto los síntomas locales como los sistémicos se redujeron brusca y significativamente en el grupo que recibió NAC. La frecuencia de la seroconversión a virus de la gripe A, Singapur 6/86 (H1N1) fue similar en ambos grupos, pero sólo el 25% de los pacientes infectados por el virus que se encontraban bajo tratamiento con NAC desarrollaron una forma sintomática frente al 79% del grupo que recibió placebo. La evaluación de la inmunidad celular demostró un cambio progresivo y significativo de anergia a normoergia después del tratamiento con NAC. De este modo, la administración de N-acetilcisteína durante el invierno parece proporcionar una significativa atenuación de la gripe y los episodios de tipo gripal, especialmente en los pacientes de edad avanzada con alto riesgo. La N-acetilcisteína no previno la infección por virus de la gripe A (H1N1) pero redujo significativamente la incidencia de la enfermedad clínicamente aparente. Eur Respir J 1997; 10: 1535-1541.


*Institute of Hygiene and Preventive Medi- cine, University of Genoa, Italy. **Institute of Respiratory Diseases, University of Pavia, Italy. +Medical Dept, Zambon Group S.p.A., Bresso, Milan, Italy. Correspondencia: S. De Flora Institute of Hygiene and Preventive Medicine University of Genoa via A. Pastore 1 I-16132 Genoa Italia Palabras clave: N- acetilcisteína, inmunidad celular, quimioprofilaxis, immunomodución, gripe, síntomas de tipo gripales. Recibido: 25 de noviembre de 1996 Aceptado después de la revisión el 11 de abril de 1997

__________________________________________________ La N-acetilcisteína (NAC, por sus siglas en inglés), se introdujo en los años 60 como un mucolítico debido a su capacidad para romper los puentes disulfuro de los complejos de mucoproteínas y de esta manera, despolimerizar las moléculas de mucina. Con posterioridad, se descubrió que la NAC es un antioxidante eficaz y mejora el grupo sulfidrilo intracelular, actuando como un precursor del glutatión reducido (GSH, por sus siglas en inglés), que otorga mecanismos de defensa cruciales frente a los agentes tóxicos de diversa naturaleza [1]. La captación de GSH extracelular se produce mayormente, si no completamente, por medio de las vías que implican una ruptura anterior de GSH a dipéptidos, y aminoácidos, su transporte posterior en la célula, y la síntesis intracelular del tripéptido [1]. Por el contrario, la NAC penetra fácilmente las membranas celulares y, a diferencia de la cisteína, que es el aminoácido limitante de la tasa de síntesis del GSH, posee un toxicidad muy baja [2,3]. Por consiguiente, las posibles aplicaciones clínicas de la NAC cubren varias afecciones patológicas que implican estrés oxidativo, incluyendo bronquitis aguda y crónica, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS, por sus siglas en inglés), y ciertas enfermedades cardiovasculares [3, 4]. Los estudios llevados a cabo en Italia [5, 6], Suecia [7, 8], Reino Unido [9, 10] y Alemania [11] probaron que el tratamiento profiláctico con NAC reduce la incidencia y duración de exacerbaciones en la bronquitis crónica. Este efecto se atribuyó no sólo a la acción mucolítica de la NAC y a la depuración mucociliar mejorada sino que también a un aumento de las defensas antioxidantes pulmonares [3], y a la modulación de los factores de virulencia de la flora bacteriana intrabronquial [12]. La generación de radicales libres por los fagocitos implicados en el proceso inflamatorio y las alteraciones de la respuesta inmunitaria juegan un rol importante en las infecciones virales, lo cual explica las manifestaciones clínicas originadas por el daño citotóxico en los tejidos infectados por el virus [13, 14]. Los principales síntomas de la gripe surgen de los efectos citopáticos en las células epiteliales que recubren las vías respiratorias, y además de la liberación de mediadores inmunoactivos, lo cual provoca la cascada de eventos dirigidos hacia la eliminación del virus [15]. Al mismo tiempo, estos mediadores que incluyen las citocinas tales como interleucinas (IL), interferón gamma (IFN-ɣ) y el factor de necrosis tumoral (TNF), poseen efectos pleiotrópicos locales y sistémicos [16]. La gripe está de hecho asociada con síntomas, tales como astenia y falta de apetito, los cuales sugieren una participación del TNF, cuya generación en fagotitos activados por el virus aumenta más por la posible presencia de vestigios de fragmentos de origen bacteriano tales como los


lipopolisacáridos (LPS). Esto puede explicar las graves complicaciones que frecuentemente ocurren con el virus de la gripe en combinación con infecciones bacterianas [17]. Estos patrones patogénicos establecen el fundamento para el uso clínico de antioxidantes en las infecciones virales, con el objetivo de normalizar el equilibrio del sistema de oxidorreducción celular alterado y prevenir y/o tratar las manifestaciones clínicas de las disfunciones inmunitarias [18]. La NAC se ha evaluado en este contexto mediante infección experimental por virus de gripe A y ha demostrado reducir la severidad de la enfermedad en ratones [19, 20]. El presente estudio multicéntrico, denominado estudio NACIS (acrónimo de Nacetilcisteína en el Sistema Inmunitario), se diseñó para evaluar la eficacia de la NAC administrada por vía oral durante la temporada de invierno para prevenir la aparición y reducir la severidad de los episodios de tipo gripal en general, y específicamente los provocados por el virus de la gripe A (H1N1). Otro objetivo de este estudio fue evaluar el efecto del tratamiento con la NAC en la inmunidad celular. Materiales y métodos Diseño del estudio Se diseñó un estudio multicéntrico según un modelo controlado, aleatorizado y doble ciego. El estudio fue autorizado por el Ministerio de Salud de Italia (Autorización número 800.C35/75.828 de fecha 1 de octubre de 1991) y aprobado por los Comités de Ética de todas las instituciones que participaron. El estudio cumplió con la declaración de Helsinki en la revisión de Hong Kong (1989). Todos los pacientes entregaron el consentimiento informado antes de la aleatorización a uno de los dos grupos de tratamiento. Los 20 centros participantes se distribuyeron en todo el país para cubrir las posibles variaciones relacionadas con situaciones socioeconómicas, climáticas y epidemiológicas geográficamente desiguales.

Pacientes Se incluyó un total de 262 pacientes de ambos sexos (tabla 1). Los pacientes con enfermedades respiratorias crónicas no fueron aptos para ingresar en el estudio para evitar un posible efecto confundidor de la NAC sobre los síntomas respiratorios. Los criterios de elegibilidad fueron: presencia de enfermedades degenerativas crónicas (otras diferentes a las de las vías respiratorias) en pacientes ≤64 años o ≥65 años (independientemente de la presencia de enfermedades crónicas no respiratorias). En general, las personas ≥65 años representaron el 78% de los pacientes incluidos. Los pacientes que se habían vacunado contra la gripe en la misma temporada o en la temporada anterior no fueron aptos para participar en el estudio. Según se indica en la tabla 1, el sexo y la edad, así como también las características clínicas, antropométricas y de calidad de vida de los pacientes aleatorizados para el grupo de placebo y el grupo de NAC fueron bien equivalentes sin diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento.


Tabla 1 – Características de los pacientes del estudio Tratamiento Características Pacientes inscriptos, n Sexo M/F, n M/F, n Edad, años Edad ≥65 años, n ≤64 años, n Peso, kg Altura, cm Hábitos de fumar en Fumadores Ex fumadores No fumadores Desconocido Área de residencia, n Urbana / industrial Rural Enfermedad crónica Cardiovascular Osteoarticular Metabólica SNC y psicosomática Variadas Ninguna Episodios de tipo gripales previos (últimos 2 años), n Total Complicado

Placebo 129 48/91 37/63 68 ± 11 (33 – 92) 99 (77) 30 (23) 67 ± 11 163 ± 9

NAC 133 60 / 73 45 / 55 69 ± 11 (23 – 92) 105 (79) 28 (21) 71 ± 13 165 ± 9

19 (15) 18 (14) 57 (44) 35 (27)

11 (8) 23 (17) 65 (49) 34 (26)

110 (85) 19 (15)

112 (84) 21 (16)

39 (30) 15 (12) 11 (9) 9 (7) 3 (2) 52 (40)

45 (34) 20 (15) 12 (9) 5 (4) 3 (2) 48 (36)

59 (46) 16 (12)

52 (39) 14 (11)

Los datos se presentan como media ± SD y el rango entre paréntesis, o como valor absoluto y porcentaje entre paréntesis. NAC: N-acetilcisteína; M: masculino; F: femenino; SNC: sistema nervioso central.

Tratamientos Los comprimidos efervescentes de NAC (Fluimucil; comprimido de 600 mg-1) o de su excipiente (placebo), cuyo aspecto se distinguía de aquel del fármaco, fueron preparados por Zambon Group (Bresso, Milán, Italia). Cada lote con los 360 comprimidos, que fueron suficientes para tratar a cada persona durante un período de 6 meses (dos comprimidos por día, después del desayuno y en el momento de acostarse), se rotuló y codificó con un número secuencial correspondiente a la aleatorización creada por la computadora. Se realizó una aleatorización en bloques de cuatro pacientes dentro de cada centro. Cada centro recibió una suficiente cantidad de muestras del fármaco para tratar un número de pacientes que varió de 12 a 16. El requerimiento global de fármaco se dividió en 6 lotes anuales, los cuales se asignaron a cada paciente en el momento de su inscripción y en los posteriores reconocimientos médicos. Los pacientes debían entregar los comprimidos sin usar en cada visita de reconocimiento médico con el objetivo de verificar el cumplimiento con el tratamiento. La posología de NAC se seleccionó en base a la tolerancia de este fármaco, aún a dosis mucho más elevadas que las frecuentemente prescriptas como un agente mucolítico [2, 3].


El tratamiento comenzó en octubre o noviembre de 1991 y se planeó continuar durante 6 meses; es decir, hasta abril o mayo de 1992 respectivamente. El uso de fármacos para aliviar los síntomas, tales como antipiréticos, se dejó a criterio del médico tratante, quien registró todos estos tratamientos en los formularios de informe de casos. Mientras tanto, se permitió que los pacientes con enfermedades degenerativas crónicas continuaran con los tratamientos para controlar su afección patológica de base. Sin embargo, se prohibió el uso de inmunomoduladores, vitaminas o antioxidantes.

Evaluaciones clínicas Cada paciente recibió un diario para completar con cualquier signo y/o síntoma que pudiera sugerir un episodio de tipo gripal, basado en un listado de verificación adecuado. Los episodios de tipo gripales se evaluaron en base a la presencia de dos o más de los siguientes signos y/o síntomas: fiebre (≥38 ºC), astenia, falta de apetito, dolor de cabeza, mialgia/artralgia, coriza/rinorrea, dolor de garganta, catarro y tos. Los médicos evaluaron mensualmente los diarios y realizaron un reconocimiento médico completo. Los pacientes también debían contactarse con los médicos clínicos tan pronto apareciera un signo o síntoma y se realizaban otros reconocimientos médicos si fuera necesario. Se construyó un puntaje de intensidad para cada episodio sobre la base de los datos registrados y de la evaluación clínica, asignando el puntaje 1 para cada signo o síntoma con excepción de la fiebre (≥38 ºC), a la cual se le asignó el puntaje 2. Los episodios con puntajes totales de 2-3, 4-5 y >5 se clasificaron como leves, moderados o graves, respectivamente. Además, se dispuso de información sobre la duración de cada episodio, cantidad de tiempo en cama y tratamiento sintomático, cuando fuera necesario. Se registró cuidadosamente cualquier efecto colateral que sucediera durante el período de observación con el propósito de evaluar la tolerancia a los tratamientos. Además, se tomaron muestras de sangre al inicio y al final del período de seguimiento de 6 meses a fin de evaluar los parámetros hematológicos y bioquímicos de rutina.

Evaluaciones inmunitarias Los anticuerpos del virus de la gripe A, Singapur 6/86 (H1N1), se midieron por inhibición de la hemaglutinación en las muestras de suero en sangre iniciales y finales de todos los pacientes que se evaluaron en el estudio usando un procedimiento estándar [21]. Un aumento ≥ cuatro veces del título de anticuerpos en la muestra sérica final, en comparación con la muestra inicial, se consideró indicativo de una seroconversión específica. La sensibilidad celular retardada se evaluó en todos los pacientes en el momento de la inscripción y después de 1, 3 y 6 meses usando un aplicador cutáneo en resina poliacrílica, cargado con siete antígenos (tétanos, difteria, Streptococcus grupo C, tuberculina, Proteus mirabilis, Tricophyton mentagrophytes y Candida albicans) y su transportador (glicerol) (Multitest IMC, Instituto Merieux Italia, Roma, Italia). Los resultados se leyeron 48 horas después de la aplicación y se expresaron en términos de “puntaje compuesto promedio”, el cual toma en cuenta la cantidad de antígenos positivos y el diámetro de la reacción cutánea. En particular, los pacientes se clasificaron de la siguiente manera: anérgicos en caso de ausencia total de reacción cutánea a cualquier antígeno; hipoérgicos en caso de reacción cutánea a ≤2 antígenos


con un diámetro de reacción cutánea acumulativo <10 mm, y normoérgicos en caso de reacción cutánea a ≥3 antígenos o ≥2 antígenos cuando el diámetro de la reacción cutánea acumulativo fuera ≥10 mm.

Análisis estadístico Se realizaron comparaciones de datos en el grupo que recibió placebo y en el grupo que recibió NAC con la prueba t de Student en caso de variables continuas (por ejemplo, edad, duración del tratamiento, etc.) después de haber verificado la normalidad de la distribución, y con el análisis de ji al cuadrado (X2) en caso de variables nominales expresadas como frecuencias. Todos los procedimientos estadísticos se corrieron en una PC Macintosh Quadra 840/AV usando el programa internacional SPSS. Un valor p inferior a 0,05 se consideró significativo. Resultados Cumplimiento terapéutico y tolerancia El cumplimiento terapéutico fue bastante satisfactorio ya que el 93% de los pacientes que recibieron placebo y el 94% de los pacientes tratados con NAC tomaron más del 80% del fármaco asignado (tabla 2). El tratamiento con 600 mg de NAC dos veces al día fue bien tolerado en la gran mayoría de los pacientes con solamente un 9% de eventos adversos informados, una cifra que no fue significativamente diferente a la del grupo que recibió placebo (5%). Ninguno de los eventos adversos individuales que se informan en la tabla 2 fue significativamente diferente en los dos grupos, y solamente el 3% (NAC) y 2% (placebo) de los pacientes abandonó el estudio por la aparición de eventos adversos. Todos los criterios de valoración de laboratorio monitoreados y los principales parámetros vitales, tales como frecuencia cardíaca y presión arterial, se mantuvieron sin cambios al final del estudio en comparación con el inicio. El 19% del grupo que recibió placebo y el 14% del grupo que recibió NAC fueron perdidos para realizar el seguimiento antes del final del estudio, y solamente el 5% de cada grupo no se pudo evaluar por un abandono temprano del estudio que ocurrió antes del primer control. De esta manera, en general, solamente 14 de los pacientes inscriptos (siete por grupo) no pudieron ser evaluados para la eficacia del tratamiento (tabla 2). El tiempo promedio de observación para los pacientes que se evaluaron fue de 166 días en ambos grupos, 224 pacientes (90%) continuaron bajo observación clínica durante 5 meses y 192 pacientes (77%) durante 6 meses; es decir, hasta el final esperado del estudio. Tabla 2 – Cumplimiento terapéutico, efectos adversos, y frecuencia de episodios de tipo gripales relacionados con el tratamiento Tratamiento Variable Cumplimiento terapéutico*, n Eventos adversos, n Total Disuria Epigastralgia Náuseas / vómitos Constipación Diarrea Sofocos

Placebo 120 (93)

NAC 125 (94)

7 (5) 0 3 (2) 1 (1) 0 3 (2) 0

12 (9) 2 (2) 4 (3) 1 (1) 1 (1) 2 (2) 2 (2)


Pacientes no evaluables, n Eventos adversos antes del primero control No se encontraron para el seguimiento Pacientes que se evaluaron para la eficacia, n Duración del tratamiento, días Tratamiento ≥ meses, n Casos sintomáticos de tipo gripales, n Casos totales Pacientes con 1 episodio Pacientes con 2 a 3 episodios Pacientes con ≥4 episodios

1 (1)

1 (1)

6 (5) 122 (95)

6 (5) 126 (95)

167±34 (32–199) 116 (90)

166±35 (33–206) 108 (81)

62 (51) 36 (30) 18 (15) 8 (7)

37 (29)† 24 (19) 11 (9) 2 (2)

Los datos se presentan como media ± SD y el rango entre paréntesis, o como valor absoluto y porcentaje entre paréntesis. *: Administración del fármaco o placebo ≥80%. NAC: Nacetilcisteína; †: significativamente inferior que en el grupo que recibió placebo (p=0,0006), según fuera evaluado por el análisis de ji al cuadrado.

Frecuencia de casos clínicos de tipo gripales La tabla 2 informa las frecuencias de casos que presentaron sintomatología de tipo gripal según los criterios indicados en “Materiales y métodos”. La frecuencia global de pacientes que tuvieron episodios de tipo gripales con respecto a los que se evaluaron para la eficacia fue significativamente inferior (p = 0,0006) en los pacientes tratados con NAC (29%) en comparación con los pacientes tratados con placebo (51%). Cabe señalar que, al comienzo del estudio, ningún paciente registrado padecía síntomas respiratorios.

Frecuencia de episodios de tipo gripales %

Al analizar los episodios de tipo gripales sobre una base mensual (figura 1), las diferencias entre los pacientes tratados con NAC y los tratados con placebo fueron bien definidas y estadísticamente significativas durante el período estacional de mayor incidencia de este tipo de enfermedad; es decir, después de 2 meses (12 versus 21%; p = 0,046), 3 meses (13 versus 30%; p = 0,001), y 4 meses (6 versus 16%; p = 0,006). La diferencia fue aún evidente pero no estadísticamente significativa después de 5 meses (5 versus 9%) y 6 meses (2 versus 5%).

Tiempo en meses


Figura 1: Efecto del tratamiento con N-acetilcisteína (NAC) sobre la frecuencia de episodios de tipo gripales durante los 6 meses de tratamiento. : placebo; : NAC. *: p <0,05; **: p <0,01, significancia de la diferencia entre la frecuencia de episodios que ocurrieron en el grupo que recibió NAC y en el grupo que recibió placebo según fuera evaluado por el análisis de ji al cuadrado.

Intensidad de los casos clínicos de tipo gripales De los 99 episodios de tipo gripales que ocurrieron en 62 pacientes dentro del grupo que recibió placebo, 47 (48%) se clasificaron como leves, 46 (47%) como moderados, y 6 (6%) como graves según los criterios informados en “Materiales y métodos”. De los 46 episodios de tipo gripales que ocurrieron en 37 pacientes dentro del grupo que recibió NAC, 33 (72%) se clasificaron como leves, 12 (26%) como moderados, y 1 (2%) como grave. Según fuera evaluado por el análisis de ji al cuadrado, la frecuencia de las formas leves fue superior en el grupo que recibió NAC en comparación con el grupo que recibió placebo, con una diferencia cercana al umbral de significancia (p = 0,06), mientras que la frecuencia de las formas moderadas fue significativamente superior en el grupo que recibió placebo en comparación con el grupo que recibió NAC (p = 0,002). Las diferencias fueron particularmente pronunciadas a mitad de temporada, después de 3 meses de tratamiento, cuando los episodios leves, moderados y graves fueron 9, 22 y 3 en el grupo que recibió placebo y 8, 4 y 0 en el grupo que recibió NAC, respectivamente (p = 0,002), y después de 4 meses, cuando los episodios leves, moderados y graves fueron 10, 6 y 0 en el grupo que recibió placebo y 3, 0 y 0 en el grupo que recibió NAC, respectivamente (p = 0,006). Al procesar la cantidad de episodios con síntomas de tipo gripales más específicos (figura 2), fue evidente que el tratamiento con NAC tuvo un efecto protector marcado y significativo hacia los síntomas locales, tales como coriza, rinorrea, dolor de garganta, catarro y tos, y síntomas generales, especialmente dolor de cabeza y mialgia/artralgia. Otro criterio utilizado para evaluar la intensidad de los episodios de tipo gripales fue la cantidad de tiempo en cama que, independientemente de la edad de los pacientes, fue marcadamente más corto en los pacientes tratados con NAC. De hecho, de los 10 pacientes que tuvieron episodios de tipo gripales sin haber estado en cama, nueve recibió tratamiento con NAC. La proporción de pacientes que recibió tratamiento con NAC fue de 10 de 12 pacientes que estuvieron en cama durante 1 día, 10 de 20 pacientes que estuvieron en cama durante 2 días, ocho de 25 pacientes que estuvieron en cama durante 3 días, seis de 24 que estuvieron en cama durante 4 a 5 días, y solamente tres de 25 que estuvieron en cama durante más de 6 días. La duración media del tiempo en cama confirmó que la intensidad de esta enfermedad fue consistente y marcadamente inferior en los pacientes tratados con NAC, con diferencias estadísticamente significativas después de 2 meses (media ± SD: 1,8 ± 2,0 días en el grupo que recibió NAC versus 3,2 ± 1,0 días en el grupo que recibió placebo; p < 0,05 según fuera evaluado por la prueba t de Student), 3 meses (1,3 ± 1,7 versus 3,2 ± 1,4; p < 0,01), 4 meses (0,9 ± 1,2 versus 2,5 ± 1,1; p < 0,001), y 5 meses (0,7 ± 0,8 versus 1,8 ± 0,8; p < 0,01). No se aplicó tratamiento sintomático en más de la mitad (55%) de los episodios registrados en ambos grupos. En los otros casos se administraron antipiréticos, tales como aspirina y paracetamol, después de registrar los síntomas, con una frecuencia casi idéntica en los dos grupos. Se utilizaron antibióticos, tanto como único agente o en asociación con antipiréticos, en 21 y 15% de los pacientes tratados con placebo y NAC, respectivamente, y principalmente en los pacientes de edad avanzada con un riesgo mayor de complicaciones bacterianas. No


Tos

Catarro

Dolor de garganta

Corizal / rinorrea

Mialgia / artralgia

Dolor de cabeza

Falta de apetito

Astenia

Fiebre

Aparición acumulativa de síntomas, n

se necesitó la hospitalización en ningún caso y no se registró muerte en ninguno de los grupos durante la duración del estudio.

Figura 2: Efecto del tratamiento con N-acetilcisteína (NAC) sobre la aparición acumulativa de signos y síntomas de tipo gripales durante la duración del estudio. : placebo; : NAC. *: p <0,05; **: p <0,0001, significancia de la diferencia entre la frecuencia de síntomas que ocurrieron en el grupo que recibió NAC y en el grupo que recibió placebo según fuera evaluado por el análisis de ji al cuadrado. Tener en cuenta que los datos informados en esta figura también incluyen signos y/o síntomas aislados mientras que, como se indica en “Materiales y métodos”, los episodios se evalúan basados en la presencia de por lo menos dos signos y/o síntomas.

Frecuencia de infección gripal y enfermedad De los 248 pacientes evaluables para valorar la eficacia de los tratamientos, 65 (26%) tuvieron una seroconversión a virus de la gripe A, Singapur 6/86 (H1N1). Las frecuencias de seroconversión fueron similares en el grupo que recibió placebo (24%) y en el grupo que recibió NAC (29%). Sin embargo, como se indica en la tabla 3, hubo un llamativo efecto protector con respecto a la enfermedad clínicamente aparente. De hecho, solamente el 25% de los pacientes infectados con el virus que recibieron tratamiento con NAC desarrolló una forma sintomática, versus el 79% del grupo que recibió placebo (p <0,0001). Por otro lado, entre los pacientes que no tuvieron una seroconversión al mismo virus, la proporción de casos sintomáticos fue inferior en el grupo que recibió NAC en comparación con el grupo que recibió placebo, pero en una proporción no significativa.


Tabla 3 – Distribución de pacientes con relación a la seroconversión a virus de la gripe A, Singapur 6/86 (H1N1) y la presencia o ausencia de sintomatología Tratamiento Placebo Pacientes Seroconversión Episodios sintomáticos Episodios asintomáticos Sin seroconversión Episodios sintomáticos Episodios asintomáticos

n 29/122 23/29 6/29 93/122 39/93 54/93

NAC % (24) (79) (21) (76) (42) (58)

n 36/126 9/36 27/36 90/126 28/90 62/90

% (29) (25)+ (75)+ (71) (31) (69)

NAC: N-acetilcisteína; +: significativamente diferente del grupo que recibió placebo (p<0,0001), según fuera evaluado por el análisis de ji al cuadrado.

Efecto del tratamiento con NAC sobre la inmunidad celular La figura 3 informa los resultados sobre la inmunidad celular, que fue evaluada al comienzo del estudio (noviembre o diciembre, 262 pacientes), un mes más tarde (diciembre o enero, 248 pacientes), 3 meses más tarde (febrero o marzo, 235 pacientes) y al final del estudio (abril o mayo, 210 pacientes). Al inicio del estudio, la distribución de pacientes según la reacción celular fue bastante similar en el grupo que recibió placebo y en el grupo que recibió NAC. Más tarde, se observó un cambio relacionado con el tiempo de la condición anérgica a la condición normoérgica en el grupo que recibió NAC, con variaciones estadísticamente significativas durante el período de observación en comparación con la situación de base. Por el contrario, no hubo una variación significativa en el grupo que recibió placebo. Al final del estudio, la frecuencia de pacientes con anergia fue significativamente inferior en el grupo que recibió NAC en comparación con el grupo que recibió placebo. Discusión Los resultados del estudio multicéntrico NACIS confirmaron la seguridad y tolerancia de la administración oral de NAC, aún a dosis diarias bastante elevadas (1.200 mg por día-1) y durante seis meses consecutivos que abarcaron la temporada de frío. Se proporcionó evidencia por primera vez que, en comparación con los pacientes que recibieron placebo, la aparición de episodios de tipo gripales fue significativamente reducida para el tratamiento con NAC en la muestra poblacional que estuvo compuesta principalmente por pacientes de edad avanzada y pacientes con enfermedades crónicas no respiratorias. La prevención obtenida con NAC sobre los episodios sintomáticos de tipo gripales fue particularmente evidente durante la temporada de invierno (diciembre de 1991 a marzo de 1992); es decir, el período de máxima diseminación de enfermedades respiratorias virales, incluso gripe, en Europa [22]. Además, la intensidad de los episodios fue significativamente atenuada en los pacientes tratados con NAC, según se infiere de los puntajes adoptados para evaluar la intensidad clínica así como también de la cantidad media de tiempo en cama, la cual fue notablemente reducida en pacientes tratados con NAC.


Frecuencia %

Tiempo en meses Figura 3: Efecto del tratamiento con N-acetilcisteína (NAC) sobre la inmunidad celular. a) grupo tratado con placebo; b) grupo tratado con NAC. : anergia; : hipergia; : normergia. *: p <0,05; **: p <0,01; ***: p < 0,001, significancia de la diferencia en la frecuencia de anergia dentro del grupo que recibió NAC después de 1, 3 y 6 meses en comparación con el inicio del estudio (tiempo 0); #: p< 0,05, significancia de la diferencia en la frecuencia de anergia entre el grupo que recibió NAC y el grupo que recibió placebo según fuera evaluado por el análisis de ji al cuadrado.

La frecuencia de seroconversión al virus de la gripe A (H1N1), el cual no había circulado apreciablemente en Italia durante las dos temporadas anteriores [23, 24], no se vio afectada por el tratamiento, lo cual indica que la administración de NAC falló en prevenir infecciones subclínicas. Sin embargo, la NAC previno formas sintomáticas provocadas por el virus de la gripe A (H1N1) de una manera bastante eficiente, ya que la gran mayoría de los pacientes infectados en el grupo que recibió placebo (79%) tuvo una enfermedad clínicamente aparente, versus solamente el 25% del grupo que recibió NAC. Cabe señalar que la NAC fue exitosa para prevenir significativamente la mayoría de los síntomas relacionados con episodios de tipo gripales, incluyendo síntomas locales en las vías respiratorias tales como coriza, rinorrea, dolor de garganta, catarro y tos, y síntomas generales, tales como dolor de cabeza y mialgia / artralgia. Estos patrones sugieren que los efectos protectores de este tiol no dependen meramente de su acción mucolítica sino que es probable que se atribuyan además a otros mecanismos, tales como mecanismos antioxidantes e inmunomoduladores. La hipótesis ya había avanzado 30 años atrás sobre que la NAC protegía a los ratones experimentales del virus de la gripe A por medio de mecanismos desconocidos diferentes a la eliminación física de las partículas de virus luego de la depuración del moco líquido [19]. En el mismo modelo realizado con animales, los niveles de xantina oxidasa en suero y pulmón, y los niveles de xantina oxidasa, IL-6 y TNF en el fluido broncoalveolar aumentaron considerablemente con la infección por el virus de la gripe A [20]. La atenuación de los síntomas de tipo gripales en pacientes tratados con NAC fue acompañada por la modulación de la inmunidad celular. Al inicio del estudio hubo una prevalencia bastante elevada de pacientes anérgicos e hipoérgicos, lo cual refleja la composición etaria de la población estudiada [25]. El tratamiento con NAC produjo un


cambio progresivo de anergia a normoergia en una cantidad significativa de pacientes, mientras que este efecto no se observó en el grupo tratado con placebo. Estos hallazgos parecen confirmar, en un estudio clínico, la evidencia experimental sobre las propiedades inmunomoduladoras de la NAC [26, 27]. Además, se sabe que la NAC desempeña una función regulatoria sobre el sistema inmunitario al modular la producción y liberación de citocinas [18], lo cual es crucial en el caso de TNF, cuya excesiva producción contribuye a los efectos citotóxicos que ocurren en los tejidos infectados por el virus así como también a un nivel sistémico [16, 17]. Estos mecanismos son particularmente importantes en los pacientes de edad avanzada y/o en pacientes afectados por afecciones patológicas crónicas, como fue el caso para los pacientes investigados en el presente estudio. Las categorías de pacientes mencionadas anteriormente son bien conocidas por ser particularmente vulnerables en caso de gripe y otras enfermedades respiratorias virales, debido a un deterioro general de las defensas, incluyendo una pérdida de antioxidantes y una reducción de la funcionalidad del sistema inmunocompetente [25, 28]. En conclusión, el tratamiento a largo plazo con N-acetilcisteína por vía oral durante la temporada de frío parece atenuar significativamente la frecuencia e intensidad de la gripe y los episodios clínicos de tipo gripales en pacientes de edad avanzada y/o pacientes con enfermedades crónicas no respiratorias. La ausencia de enfermedades respiratorias crónicas fue elegida como un criterio de elegibilidad para evitar sesgos, los cuales pueden resultar de la enfermedad de base así como también de la actividad mucolítica de este fármaco. Se puede esperar que la N-acetilcisteína sea más beneficiosa para pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas crónicas ya que este tiol ya ha demostrado reducir la frecuencia e intensidad de exacerbaciones [5-11]. Nuestro estudio demuestra que el uso de un fármaco altamente tolerable como la N-acetilcisteína durante la temporada de frío es especialmente recomendable para personas de edad avanzada y personas con alto riesgo. Esto puede combinarse con la vacuna que se formula cada año para incluir los aislamientos más recientes de los virus de gripe. A diferencia de la vacuna, la profilaxis farmacológica no es específica al virus y puede otorgar una protección de mayor espectro.

Reconocimientos: Los autores agradecen a todos los médicos e investigadores que contribuyeron con el estudio NACIS. Los autores dan las gracias a Zambon Group (Milán, Italia) por el suministro de preparaciones farmacéuticas y todos los materiales necesarios para el estudio.

Apéndice Este artículo se redactó en nombre del grupo del estudio N-acetilcisteína en el Sistema Inmunitario (NACIS). A continuación se indica la función de los investigadores participantes y las instituciones italianas. Inscripción, seguimiento y evaluación clínica de los pacientes, y evaluación de la inmunidad celular: O. Anzano, A. Goglia (Monaldi Hospital, Naples); F. Cacciapuoti (University of Naples); A. Cipri (C. Forlanini Hospital, Rome); P. Collini (University of Pavia); S. Corallo, P. Berardinelli (Pio Albergo Trivulzio, Milan); G. Lauriello, A. Berra (S. Giovanni da Procida Hospital, Salerno); E. Paciaroni, P. Bolognini (Geriatric Hospital, Ancona); G. Palmieri (coordinador para Italia del norte), L. Bucci (Ca' Granda Hospital, Niguarda, Milán); A. Pezza (coordinador para Italia central), F. De Blasio (University of Naples); S. Piantadosi, C. Infante (S. Angelo dei Lombardi Civil Hospital, Avellino); R. Rimoldi (Ospedale di Circolo, Varese); E. Rolandi, A. Garibaldi (University of Genoa); G. Salvioli, L. Serafini, C. Spinozzi (Estense Hospital, Modena); S. Scoccia,


G. Schiraldi (Ca' Granda Hospital, Niguarda, Milan); S. Scoditi, M. Bisconti (Galateo Hos- pital, Lecce); T. Todisco (coordinador para Italia central), M. Dottorini (Silvestrini Hospital, S. Andrea delle Fratte, Perugia); F. Triscari (Desio Hospital, Milan). Análisis químicos y clínicos: F. Bistoni, A. Vecchiarelli (University of Perugia); P. Ferrante (Don C. Gnocchi Foundation IRCCS, Milan); L. Romano (Higher School of Immunology "Ruggero Ceppellini", Naples). Evaluación del anticuerpo antigripal: P. Ferrante (Don C. Gnocchi Foundation IRCCS, Milán). Referencias 1.

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Atenuacion de los sintomas tipo gripal (N-acetilcisteina)