Page 1

Áðîé 1 (41), Ãîäèíà XI, Ïðîëåò 2008

ЕДИЦИНСКА БАЗА АННИ http://mbd.protos.bg

Лечение на деца и юноши с диабет при интеркурентни инфекции Статини при диабет Тиазолидиндиони и диабетна нефропатия


С Ъ Д Ъ РЖ А Н И Е Стратегия

ЕДИЦИНСКА БАЗА АННИ ÍÀÉ-ÃÎËÅÌÈßÒ ÈÍÔÎÐÌÀÖÈÎÍÅÍ ÀÐÕÈÂ ÇÀ ËÅÊÀÐÈ

Ранната мултифакторна интервенция намалява смъртността от съдови усложнения ...........................6 Интензивният гликемичен контрол при диабет тип 2 не постигна добри резултати в ACCORD ..................................10 Терапия Тиазолидиндиони и тяхната безопасност ..................................12

Стратегия (стр. 6)

Нови данни в подкрепа на приложението на статини .............. 14 Лечение на деца и юноши с диабет при интеркурентни инфекции .....................................................19 Кардиодиабетология Образни изследвания за оценка на лечението при пациенти с диабет ......................................................................... 22

Терапия (стр. 12)

Нефрология Тиазолидиндиони и диабетна нефропатия .................................. 29

On-line достъп до съдържанието на всички досега излезли броеве на МD, както и на списанията Доктор D и Кардио D, можете да намерите на http://mbd.protos.bg. Това е нашата Медицинска база данни, която позволява бързото намиране на информация или на конкретен материал по ключова дума или диагноза, име на фирма или на медикамент. Мотото на редакционните екипи на списанията ни е „да поднесем на читателите си найактуалната и полезна за клиничната практика медицинска информация в най-кондензирания и лесен за четене формат!“ Мотото на нашата Медицинска база данни (МБD) е „да помогнем на лекарите и всички свързани с медицината в България да спрат да търсят информация и да започнат да я намират!“ В бъдеще в МБD ще може да намирате информация и от други специализирани медицински издания. За допълнителна информация, моля, посетете уеб страницата на МБD на адрес http:// mbd.protos.bg, обадете на телефон 02/93 76 399 или ни изпратите e-mail на md@capital.bg.

Ескулап Новости от света на медицинските фирми................................... 32 Свят Диабетен дайджест........................................................................... 36

Нефрология (стр. 29)

За безплатен абонамент, моля, обадете се на тел.: (02) 822 04 18 и (02) 928 19 74 или пишете на e–mail: diabet@protos.bg

Корица: Инсулинова помпа

Абонирайте се за списание МD Списание МD е специализирано издание за лекари, което из излиза осем броя годишно. То отразява новостите през последните м месеци в различни сфери на медицината. Името МD означава: Медицински Dайджест, Медицински D Dневник, Медицински Dоктор, Медицината Dнес. Можете по всяко време да се абонирате за период от една го година или общо за осем книжки само срещу 16 лв. Абонирането за сп. МD ще ви отнеме само няколко минути, ак ако: ● посетите www.economedia.bg ● изпратите e-mail на abonament@economedia.bg ● се обадите на абонаментния ни център на 02/93 76 349 Можете да направите абонамент за една година или общо за осем книжки и във всички пощенски станции на страната ср срещу 16 лв.

Каталожен номер 1475 МD е съвместно издание на списанията Доктор D и Кардио D, вестниците ве Капитал и Дневник. Издава се от Икономедия АД. МD предлага в обобщен вид най-новото и интересното от сп списанията Lancet, New England Journal of Medicine, Journal of A American Medical Association, British Medical Journal и от още 100 м медицински издания от цял свят.

4

Пролет, 2008


Д О БЪ Р Д Е Н

Уважаеми колеги, Свързаните с диабета усложнения и възможностите за тяхната профилактика са основната тема на пролетния брой на Доктор D през 2008 година. За това как ранната интервенция за повлияване на множествените рискови фактори може да намали смъртността от съдови усложнения при пациенти с диабет тип 2 и микроалбуминурия можете да четете в рубрика Стратегия. Нови данни в подкрепа на приложението на статини при всички хора с диабет и достатъчно висок риск за оклузивни съдови инциденти е водещата ни публикация в рубрика Терапия. Поведение при деца и юноши с диабет и интеркурентни инфекции е педиатричната ни статия, в която са обобщени последните указания за клиничната практика на ISPAD. Образни изследвания за оценка на терапията при пациенти с диабет е темата ни в Кардиодиабетология. Имат ли тиазолидиндионите протективни за бъбреците ефекти при пациенти с диабетна нефропатия можете да четете в рубрика Нефрология. Нова дискусия за сърдечносъдовата безопасност на този клас медикаменти ви предлагаме в рубрика Терапия. Поколението, родено през 2000 година в САЩ, вероятно ще има по-кратка очаквана продължителност на живот от това на своите родители, ако не бъде овладяна епидемията от затлъстяване и диабет тип 2! Подобна неблагоприятна демографска прогноза се прави за първи път в историята на тази държава.

Приятно четене на Доктор D!

In memoriam Михаил Михайлов През март ни напусна колегата-журналист, ветеранът на професията, човекът, който посвети без отдих цели 10 години от живота си на хората с диабет в България... Съвестно, професионално, обективно - от началото на 1997 до декември 2006 - Бате Мишо, както го наричахме всички в редакцията, отразяваше проблемите, придобивките, празниците и делниците на диабетната общност в страната ни. През пролетта на 1998 година, или точно преди 10 години, с него започнахме първия брой на списание Доктор D и с негова помощ пуснахме за печат 36 книжки до края на 2006. Бате Мишо бе всеотдаен член на нашия Клуб D. Ще го помним!

Честит рожден ден! През тази пролет се надвършват два важни за нас юбилея. Вестник Клуб Д, наследник на вестник Диабет, започна 18-ата си година. През май ще излезе неговият 156 брой. Първият брой на вестник Диабет – 16 цветни страници (А3 формат), се появи на бял свят през април 1991. В началото на 2000 година той бе преименован на Клуб Д, за да отрази по-пълно насочеността му към диабетната общност в България. Също през април, списание Доктор Д навърши 10 години. В ръцете си държите неговата 41 книжка... Архив, както и повече информация за историята на тези две наши издания, можете да намерите в Интернет на адрес: www.protos.bg/diabet

Специализирано издание за лекари и здравни професионалисти Списанието излиза четири пъти в годината Брой 1 (41), Година XI, Пролет 2008 Главен редактор Д-р Диляна Янкова Редактори Д-р Камелия Павлова Д-р Кремена Димитрова Дизайн, фотоилюстрация и предпечатна подготовка Агенция protos © Всички права са запазени

Реклама Д-р Димо Димов За контакти: GSM 088 868 83 12 Адрес на редакцията София 1303 ул. „Осогово“ 60 Телефон/факс: 822 04 18, 928 19 74 http://mbd.protos.bg Редакцията работи от понеделник до петък от 14 до 18 часа

Пролет, 2008

Научни консултанти Проф. д-р Мария Дамянова Проф. д-р Драгомир Коев Проф. д-р Анна-Мария Борисова Доц. д-р Калинка Коприварова Доц. д-р Цветалина Танкова Д-р Наталия Велева Д-р Мая Константинова Издател: Агенция protos Телефон/факс 822 04 18 e-mail: diabet@protos.bg ISSN 1311-0926

5


С Т РАТ Е Г И Я

ÐÀÍÍÀÒÀ ÌÓËÒÈÔÀÊÒÎÐÍÀ ÈÍÒÅÐÂÅÍÖÈß ÍÀÌÀËßÂÀ ÑÌÚÐÒÍÎÑÒÒÀ ÎÒ ÑÚÄÎÂÈ ÓÑËÎÆÍÅÍÈß ÏÐÈ ÄÈÀÁÅÒ ÒÈÏ 2

За намаляване на риска за сърдеч- по-малко смъртни случаи поради сър- микроалбуминурия, а не толкова пораносъдово заболяване при пациентите дечносъдова причина (9 срещу 19, съот- ди изявено сърдечносъдово заболяване с диабет тип 2 и микроалбуминурия е ношение на вероятностите 0.43, р=0.04) (ССЗ) или най-малко два рискови факнеобходима ранна интензивна цел-ори- и по-малко композитни сърдечносъдови тора за ССЗ. В Steno-2 само 25% от учасентирана интервенция за повлияване на инциденти** (съотношение на вероят- тниците имат установено ССЗ в началомножествените рискови фактори. ностите 0.41, р<0.001, редукция на абсо- то на проучването. Тази интервенция включва добър гли- лютния риск с 29%) – вторични крайни Средното ниво на А1с, поддържано кемичен контрол, приложение на блоке- резултати. по време на ACCORD, е 6.4% в групата ри на ренин-ангиотензина интензивен гликемичен новата система, Aspirin и контрол спрямо 7.5% при Логото на Steno Diabetes Center е създадено липидопонижаващи средстандартна терапия. през 1991 година. Шестте топки в него показства, показаха публикуваВ Steno-2 средните стойват с колко много топки трябва да жонглират ните през февруари в New ности на А1с в двете грухората с диабет, за да подддържат метаболиEngland Journal of Medicine пи са съответно 7.9% спрятен баланс. Те са и графично изображение на резултати от проследявамо 9.9%, а в края на цялото структурата на най-малката естествена молене на участници в датското проследяване – 7.7% спрякула на инсулина, която е изградена от шест проспективно рандомизимо 8.1%. идентични частици – хексамер. рано проучване Steno-2 (1). Прицелната стойност на Ако проекциите на трите линии, пресиПри пациентите с диахемоглобин А1с в интенчащи всяка топка в логото, се съединят в бет тип 2 и микроалбумизивно-лекуваната група в пространството, то те ще образуват равноснурия интервенцията за ACCORD е под 6%, докатранен триъгълник. Този триъгълник символизира трите осто едва 18% от участнициповлияване на множестновни страни на диабетния контрол: физическа активност, те в Steno-2 са постигнали вените рискови фактори, диета, инсулин. прицелното ниво на А1с </ включващи промяна в Сините цветове на логото на Steno съвпадат с фирмените стила на живот и мулти=6.5%*. цветове на датската фирма Novo Nordisk, която е финансов лекарствена терапия, има Понижаването на партньор на световноизвестния терапевтичен и научноизследълготраен благоприясмъртността и на честодователски диабетен център. тен ефект за намаляване тата на микро- и макрона смъртността от всякаква причина Резултатите от Steno-2 Study и пос- ангиопатията в Steno-2 се дължи на и на смъртността от сърдечносъдови ледвалото проследяване на участници- ранните и адитивни ефекти на лечеусложнения, е основният извод на не- те в двете групи се разминават с тези нието на дислипидемията, артериалговите автори. от глюкозопонижаващия клон на про- ната хипертония, хипергликемията и Най-впечатляващият резултат след учването ACCORD (Action to Control антитромбоцитната агрегация, смяоколо общо 13.3 години е понижаването Cardiovascular Risk in Diabetes) в САЩ, тат авторите на проучването (Graede на абсолютния риск за смърт от всякак- който бе преустановен предсрочно по- и сътр., Steno Diabetes Center в Копенхава причина (първичен краен резултат) и ради влошени резултати (повишена ген, www.steno.dk). на смърт от сърдечносъдова причина – с смъртност) при пациентите на интензиSteno-2 Study стартира през 1993 го13.3% в интензивно-лекуваната група. вен гликемичен контрол в сравнение на дина, като обхвана 160 пациенти с диЗа първи път интервенционално про- тези на стандартна терапия (виж следва- абет тип 2 в Дания с персистираща изучване постигна толкова голямо нама- щата статия в тази рубрика). ходна микроалбуминурия (биомаркер ляване на абсолютния риск при висоТези противоречиви резултати не за генерализирано съдово увреждане). корискова популация с диабет поради трябва да конфузират лекарите - попу- Участниците са били разделени в две персистираща микроалбуминурия. лациите, участвали в двете проучвания, групи (по 80 души) - на стандартна или За 13.3 години проследяване, от гру- са много различни. на интензивна мултилекарствена терапата на интензивно лечение са починаSteno-2 е проведено при по-млади па- пия, прилагани средно за период от 7.8 ли 24 души (30%) спрямо 40 (50%) от циенти (средна изходна възраст 55 го- години. останалите участници (съотношение на дини спрямо 62 години в ACCORD), с До края на тази фаза са участвали 67 вероятностите 0.54, р=0.02). по-кратка давност на диабета (средно 6 души от групата на интензивно лечение В групата на мултифакторна цел- вместо средно 10 години в ACCORD), с и 63 души от другата група, които са биориентирана интервенция са настъпили висок съдов риск поради наличието на ли включени в последвалото наблюде-

6

Пролет, 2008


С Т РАТ Е Г И Я ние за допълнителен период от средно 5.5 години (до 31 декември 2006). 55 пациенти от групата на интензивна интервенция и 38 пациенти от групата на стандартно лечение са участвали до края на проследяването (средно 13.8 години). Оригиналните резултати от проучването бяха публикувани преди пет години. Те показаха понижаване на риска за нефатални сърдечносъдови и микроваскуларни събития с около 50% при интензивна интервенция срещу множествените рискови фактори при диабет тип 2. Установена бе и тенденция за намаляване на смъртността. Следствие на благоприятните резултати, всички пациенти в групата на конвенционална терапия също са преминали на интензивно лечение. Независимо от това, при оригиналните участници в групата на интензивно лечение, ползите са се запазили по-големи - факт, който показва значението на ранната инвазивна стратегия в сравнение с по-късната интервенция. Смъртността по време на целия период на проследяване при пациентите, попаднали в групата на конвенционална терапия по време на Steno-2 Study, е 50%. Тези шокиращи данни показват, че популацията с диабет тип 2 и микроалбуминурия, която не е лекувана навреме и достатъчно агресивно, има много лоша прогноза. До края на наблюдението от 13.3 години са възникнали общо 209 сърдечносъдови инциденти, от които – 51

при 25 пациенти от интензивно-лекуваните спрямо 158 при 48 от останалите участници. При пациентите от групата на ранна интервенция са възникнали както по-малко клинично значими сърдечносъдови събития, така и по-малко рекурентни инциденти при случаите с предхождащо ССЗ. Рискът за диабетна нефропатия, ретинопатия или усложнения на автономната нервна система (третични крайни показатели) също е бил понижен наполовина. Само при един пациент в интензивната група бъбречното увреждане е прогресирало до терминална бъбречна недостатъчност в сравнение с шест в другата група. Нуждата от ретинална фотокоагулация също е била по-ниска в интензивно-лекуваната група (относителен риск 0.45, р=0.02). Не е регистрирана значима разлика по отношение на честотата на хипогликемията или на сериозната хипогликемия. Пациентите са били лекувани с metformin, сулфонилурейни препарати и инжекционни инсулини. Данните от Steno-2 Study се отнасят за популация с диабет тип 2 и не могат да бъдат автоматично екстраполирани при пациенти с диабет тип 1. Микроалбуминурията е не само маркер за развитието на диабетна нефропатия, но и на прематурно ССЗ. Резултатите от Steno-2 Study и пос-

ледвалото проследяване на повечето от живите участници в него показват, че при пациенти с диабет тип 2 трябва да се започва ранна и интензивна интервенция с мултилекарствена терапия веднага след установяване на персистираща микроалбуминурия като мярка за намаляване на смъртността – обща и от съдови усложнения. Препоръчва се терапия с блокери на ренин-ангиотензиновата система (АСЕ инхибитори или ARB), независимо от стойностите на артериалното налягане, статини за контрол на дислипидемията и ниско-дозиран Aspirin за първична сърдечносъдова протекция. Д-р Диляна ЯНКОВА

Критерии за лечение с инсулинови аналози и инсулинови аналогови смеси при болни с диабет (тип 1 и тип 2) в България публикува през февруари Националната здравноосигурителна каса - НЗОК (www.nhif.bg): ● Бързодействащ инсулинов аналог е показан при наличие на поне три от посочените критерии: – лош метаболитен контрол (А1с над 9%) поради невъзможност за компенсиране с конвенционален бързодействащ инсулин – невъзможност за овладяване на постпрандиалните хипергликемии с конвенционален бързодействащ инсулин – наднормено тегло (БМИ над 30) с или без инсулинова резистентност – чести хипогликемии – необходимост от гъвкав хранителен режим

● Инсулинова аналогова смес е показана при задължително наличие на първия критерий и на поне още два от останалите: – при невъзможност за овладяване на постпрандиалните хипергликемии с конвенционални инсулинови смеси – лош метаболитен контрол (А1с над 9%) – чести хипогликемии – наднормено тегло (БМИ над 30) с или без инсулинова резистентност – необходимост от гъвкав хранителен режим Инсулиновите аналогови смеси се прилагат двукратно. При необходимост могат да се прилагат и трикратно без повишаване на оптималната дневна доза определена за двукратна апликация. ● Дългодействащ инсулинов аналог е показан при наличие на поне три

от посочените критерии: – лош метаболитен контрол (А1с над 9%) – кръвна глюкоза сутрин на гладно над 10.0 mmol/l – чести хипогликемии – наднормено тегло (БМИ над 30) с или без инсулинова резистентност ● Дългодействащ инсулинов аналог при интензифицирано инсулиново лечение е показан при наличие на поне два от посочените критерии: – лош метаболитен контрол (А1с над 9%) – кръвна глюкоза сутрин на гладно над 10.0 mmol/l – нощни хипогликемии Преди предписването на инсулинови аналози и аналогови инсулинови смеси болните следва да са провели поне 6-месечно лечение с конвенционални инсулини.

8

Пролет, 2008

*

**

В групата на интензивно лечение са били поставени следните цели за контрол: • гликиран хемоглобин</=6.5% • серумно ниво на общ холестерол на гладно<4.5 mmol/l • серумно ниво на триглицериди на гладно <1.7 mmol/l • систолно артериално налягане <130 mmHg • диастолно артериално налягане <80 mmHg Участниците в тази група са лекувани с блокери на ренин-ангиотензиновата система поради наличието на микроалбуминурия, независимо от стойностите на артериалното налягане, и са получавали ниско-дозиран Aspirin за първична профилактика на ССЗ. Пациентите от двете групи имат сходни изходни характеристики. Разлики между тях има единствено по време на периода на интервенция, продължил средно 7.8 години. Ползите от интензивното лечение обаче са се запазили трайни и след последвалото проследяване. Проучването е спонсорирано от Danish Health Research Council. Една трета от пациентите с диабет тип 2 в „реалния живот” имат същите характеристики като участниците в Steno-2. композитни сърдечносъдови инциденти - нефатален МИ, нефатален инсулт, коронарен байпас, перкутанна коронарна интервенция, реваскуларизация или ампутация поради периферна ареросклеротична съдова болест

За допълнителна информация: Диабетна нефропатия – диагноза, превенция и лечение. Доктор Д 2005, бр.1/пролет http://mbd.protos.bg Използвани източници: 1. Gæde P., Lund-Andersen H., Parving H., Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. New Engl J Med 2008; 358: 580-591 http://content.nejm.org 2. w w w. s t e n o d i a b e t e s c e nt e r.c o m /d o c u m e nt s /a r t icle _ p a ge / document/press_release08.asp


С Т РАТ Е Г И Я

ÈÍÒÅÍÇÈÂÍÈßÒ ÃËÈÊÅÌÈ×ÅÍ ÊÎÍÒÐÎË ÏÐÈ ÄÈÀÁÅÒ ÒÈÏ 2 ÍÅ ÏÎÑÒÈÃÍÀ ÄÎÁÐÈ ÐÅÇÓËÒÀÒÈ Â ACCORD

Стратегията за интензивен гликемичен контрол, прилагана в интервенционалното проучване ACCORD при пациенти с диабет тип 2 и особено висок риск за сърдечно заболяване с цел да се постигне прицелно ниво на HbА1с<6.0%, бе свързана с необяснимо повишена смъртност в сравнение със стандартната стратегия - HbА1с от 7.0 до 7.9% (1). Неблагоприятните сърдечносъдови крайни резултати доведоха до предсрочно преустановяване на този клон на ACCORD (18 месеца по-рано), като всички участници преминаха на стандартна терапия за контрол на кръвната глюкоза*. Анализът на данните показва, че поскоро самата агресивна стратегия за понижаване на кръвната глюкоза, а не прилаганите терапевтични средства, е причина за влошената прогноза. По-високата смъртност в групата на интензивен гликемичен контрол не се дължи на епизоди на хипогликемия или на приложението на специфични медикаменти или на комбинации от медикаменти, смятат авторите на проучването. И в двете групи са били прилагани главните одобрени класове антидиабетни средства: metformin, тиазолидиндиони (rosiglitazone и pioglitazone), инжекционни инсулини, сулфонилурейни препарати (gliclazide, glimepiride, glipizide, glyburide), acarbose и exenatide. Повече участници в интензивната група са били на комбинирана терапия. ACCORD е проучване на National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) в САЩ, обхванало над 10 000 пациенти с диабет тип 2 и сърдечносъдово заболяване (ССЗ) или с най-малко два допълнителни сърдечносъдови рискови фактора като повишено артериално налягане, дислипидемия, затлъстяване и тютюнопушене. В групата на по-агресивен гликемичен контрол са регистрирани три допълнителни смъртни случая на 1000 болни на година за среден период на проследяване от четири години. По-високата смъртност с 20% е причина за преуста-

10

новяване на този клон на изследването При пациенти, които са в по-напред(виж таблицата). нала възраст и имат най-малко 10-годишна давност на диабета, установено ACCORD: Смъртни случаи в групаССЗ или множествени рискови фактори та на интензивен спрямо групата на за ССЗ, вероятно прицелните стойности стандартен гликемичен контрол на А1с трябва да са около 7%. Стандартен Интензивен Целите при всеки пациент с диагликемичен гликемичен бет трябва да бъдат индивидуални. Хоконтрол контрол рата с диабет тип 2 и установено ССЗ Летални 203 257 или с особено висок риск за ССЗ трябизходи (11/1000/година) (14/1000/година) ва да обсъдят с лекуващите лекари подСмъртните случаи и в двете групи са ходящите за тях прицелни стойности по-малко от прогнозираните при подоб- на кръвната глюкоза, препоръча ADA на популация високорискови болни –50/ в специален документ, публикуван по повод на настъпилата паника след пре1000/година. Половината от фаталните изходи в установяване на глюкозопонижаващия групата на интензивно глюзокопонижа- клон на ACCORD. В групата на по-агресивен гликемиващо лечение се дължат на сърдечносъдова причина, но в тази група е регист- чен контрол е била постигната намалена рирана по-висока както сърдечносъдова, честота на нефаталните сърдечносъдотака и обща смъртност (54 допълнител- ви инциденти като остър миокарден инни летални случая или 0.3 на 100 паци- фаркт (ОМИ) с около 10% в сравнение с енти/година). пациентите на стандартна терапия. При хора с диабет тип 2, които имат В интензивно-лекуваната група обависоки стойности на кръвната глюко- че по-голям брой от възникналите ОМИ за и изявено ССЗ или множествени са били с фатален изход. Освен това, са рискови фактори за ССЗ, агресивното били регистрирани и повече случаи на глюкозопонижаващо лечение с цел да внезапна смърт. се постигне нормализиране на кръвПроведен е бил специален анализ на ната глюкоза (нива на А1с <6%) може данните за приложението на rosiglitazone, да бъде увреждащо, е основният извод който не е установил връзка между теот ACCORD. рапията с този медикамент и повишената Американската диабетна асоциация смъртност в групата на агресивен глике(ADA) препоръчва при пациентите с ди- мичен контрол в ACCORD. Този тиазоабет (с изключение на бременните же- лидиндион не е бил свързан със значим ни) да се поддържа ниво на А1с<7%. ефект върху смъртността. Резултатите от ACCORD не означават, Лечението със специфични глюкозоче трябва да има промяна в тази препоръ- понижаващи медикаменти или комбика - поддържането на добър гликемичен нации не може да обясни наблюдаваниконтрол е водеща мярка за профилакти- те по-неблагоприятни крайни резултати ка на микроваскуларните (очни и бъб- (повишена честота на фатални сърдечречни) и невропатните усложнения, а ве- носъдови инциденти), смятат авторите. роятно и на макроваскуларната болест. Причината най-вероятно се дължи на По-малко агресивни цели могат да са интензитета на самата интервенция. В подходящи при болни с анамнеза за се- групата на агресивен гликемичен контриозна хипогликемия, малки деца, па- рол е регистрирано средно ниво на А1с циенти с по-кратка очаквана продъл- 6.4% (спрямо 7.5% в групата на стандаржителност на живот, случаи с хронични тна терапия). При някои от болните инсърдечносъдови усложнения. тензивната глюкозопонижаваща страте-

Пролет, 2008


С Т РАТ Е Г И Я гия е довела до недиабетни стойности А1с (прицелните стойности в тази група са били поначало под 6%). ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) е първото проучване, което оценява профила на безопасност на интензивния гликемичен контрол (прицелни нива под препоръчваните в настоящите указания) при по-възрастни пациенти (средно 62 години), с дългогодишен диабет тип 2 (средно 10 години), които имат изявено ССЗ или множествени сърдечносъдови рискови фактори, в допълнение на диабета. При подобна популация прекомерно агресивната глюкозопонижаваща интервенция може да бъде вредна. Понижаването на кръвната глюкоза до стойности, близки до нормалните, е важна мярка за профилактика на микроангиопатията (а вероятно и на макроангиопатията) при пациенти с диагностициран наскоро диабет тип 2, които нямат напреднали сърдечносъдови увреждания или са с по-нисък сърдечносъдов риск от участниците в ACCORD. При пациенти с диабет тип 2 и изявена макроваскуларна болест или множествени сърдечносъдови рискови фактори целите по отношение на гликемичния контрол трябва да бъдат по-умерени. Данните от ACCORD и направените въз основа на тях изводи не се отнасят за хора с диабет тип 1! Междинен анализ на резултатите от глюкозопонижаващия клон на проучването ADVANCE (2) не потвърди, че интензивното лечение при пациенти с диабет тип 2 за редуциране на кръвната глюкоза води до увеличаване на смъртПри пациенти с диабет тип 2 да се поддържа стойност на А1с <7%, препоръчват в новите си обединени указания Американската диабетна асоциация (ADA) и Европейската асоиация за изследване на диабета (EASD) (1, 2). Терапевтичните цели трябва да бъдат индивидуализирани при всеки пациент в зависимост от неговата възраст, способността му да спазва предписвания лечебен режим, наличието на придружаващи заболявания, стила на живот, очакваната продължителност на живот

ността. В анализа са включени над 99% от всичките данни (поради това, неговите автори смятат, че няма да има разминаване с финалните резултати, които ще бъдат публикувани в средата на 2008)**. Прицелните стойности на А1с в групата на стриктен гликемичен контрол в ADVANCE са малко по-високи отколкото в ACCORD (</=6.5% вместо <6%). Популацията (над 10 000 пациенти),

която участва в ADVANCE (Action in Diabetes and VAscular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation), е с по-кратка давност на диабета (8 вместо 10 години), въпреки по-напредналата възраст (66 вместо 62 години). Делът на пациентите с анамнеза за предхождащо ССЗ е сходен в двете изследвания (около една трета). Особеност на ADVANCE е, че при всички участници в групата на интензивен гликемичен контрол е започнато начално лечение със сулфонилурейния препарат - gliclazide с модифицирано освобождаване (MR), като са добавяни други антидиабетни средства, ако прицелните нива на А1с не са могли да бъ-

дат постигнати със самостоятелното прилагане на СУП. Друга разлика, е че в групата на стандартна терапия в ADVANCE са поддържани малко по-ниски средни стойности на А1с (около 7% спрямо съответно 7.5% в ACCORD). Средната стойност на А1с в групите на интензивен гликемичен контрол обаче е сходна в двете изследвания (6.4%). В ADVANCE са включени болни с диабет тип 2 от 20 страни в света (Канада, Европа, Азия и Австралия), докато в ACCORD – само пациенти в САЩ. По-късно през тази година се очакват и резултатите от проучванията ORIGIN и VA Diabetes, които също изследват връзката между агресивния гликемичен контрол и сърдечносъдовите крайни резултати при пациенти с диабет тип 2. Финалните резултати от всичките тези проучвания ще бъдат обобщени, за да могат да бъдат направени доказателствено-базирани препоръки за клиничната практика. Данните от ACCORD потвърждават, че диабет тип 2 е комплексно кардиометаболитно заболяване, а не само повишени нива на кръвна глюкоза над определени референтни граници. Д-р Диляна ЯНКОВА Използвани източници: 1. www.nhlbi.nih.gov/health/prof/heart/other/accord/index.htm 2. www.eurekalert.org/pub_releases/2008-02/uom-adt022808.php *

**

Другите два клона на проучването – липидопонижаващ, в който пациентите получават комбинация от фибрат (за повишаване на HDL и понижаване на триглицеридите) и статин (за понижаване на LDL) или съответно само статин, и понижаващ артериалното налягане (с прицелни стойности под 120 mmHg или съответно под 140 mmHg) – продължават. Те трябва да приключат по план през юни 2009. Резултатите от понижаващия артериалното налягане клон на проучването ADVANCE бяха публикувани през миналата година (Lancet 2007; 370:829-40 www.thelancet.com)

За допълнителна информация: http://mbd.protos.bg ADVANCE: Noliprel/Noliprel Forte при всички пациенти с диабет тип 2. Доктор D 2007, бр.3/есен:4-6

и риска за хипогликемия. единен алгоритъм за лечение на хипергДиабет тип 2 е прогресиращо забо- ликемията при диабет тип 2 (3). ляване, което се дължи на намаляване Използвани източници: 1. Nathan D., Buse J., Davidson M. et al. Management of на бета-клетъчната функция. Добрият hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement гликемичен контрол предпазва от пояof the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2006, 49: вата или забавя прогресирането на хро1711-1721 www.springerlink.com/content/24j1675h2p72636v/ fulltext.pdf ничните усложнения на заболяването. 2. Фармакологично лечение на диабет тип 2. Доктор D 2007, бр. 3/есен: 8-12 Прогресивната загуба на бета-клетъч- 3. Ревизия на алгоритъма за лечение на хипергликемията при диабет тип 2. Доктор D 2007, бр. 4/зима: 6-8 ната функция при диабет тип 2 означава, За допълнителна информация (http:/mbd.protos.bg): че е необходимо стъпаловидно включ- Янкова Д. Алгоритъм за за лечение на хипергликемията при диабет тип 2. Доктор D 2006, бр. 4/зима: 32-35 ване на допълнителна фармакотерапия Павлова К., Ибишев О. Нови указания за лечение на хипергликемията при диабет тип 2. MD 2007, бр. 1/февруари: 20-23 при повишаване на нивата на А1с =/>7%. Янкова Д. Патофизиологична база за фармакотерапия на диабет тип 2. MD 2007, бр. 1/февруари: 23-25 ADA и EASD публикуваха и ревизиран Инсулиново лечение при диабет тип 2. MD 2008, бр. 2/март: 32-36

Пролет, 2008

11


Т Е РА П И Я

ÒÈÀÇÎËÈÄÈÍÄÈÎÍÈ È ÒßÕÍÀÒÀ ÁÅÇÎÏÀÑÒÍÎÑÒ

Сензационен негативен резултат от мета-анализ се оказва статистически неточен и повдига въпроса за обективността на авторите му Rosiglitazone бe свързан с повишен риск за миокарден инфаркт (МИ) с 43% и за смърт, причинена от сърдечносъдово заболяване, с 64%, според публикуван през 2007 година мета-анализ на Nissen и Wolski върху 42 клинични проучвания (повечето от които сравняващи медикамента с плацебо) с участието на 27 847 пациенти с диабет тип 2, но други научни екипи доказаха, че анализът има много пропуски, неточности и не е добросъвестно проведен, което подлага на съмнение изводите на неговите автори (1). Негативните резултати от този мета-анализ провокираха много дебати и притеснения за профила на безопастност на rosiglitazone и изобщо на този клас антидиабетни средства – тиазолидиндионите (TZD). Европейската лекарствена агенция (EMEA) промени лекарственото упътване на rosiglitazone, препоръчвайки при болни с ИБС, медикаментът да се прилага след внимателна преценка на индивидуалния риск, а FDA изиска от фирмата производител GlaxoSmithKline (GSK) да проведе ново дългосрочно проучване, което да оцени сърдечносъдовата безопасност на rosiglitazone (Avandia). Последва подробно разглеждане на резултатите от направения мета-анализ и се установиха редица неточности и ограничения в начина на провеждането и при анализирането на резултатите, които повдигат много сериозни въпроси за обективността на авторите му: 1. Мета-анализът не е базиран на данните от всички проучвания, които изследват кардиоваскуларните ефекти на rosiglitazone, а само на тези, в които са възникнали сърдечносъдови инциденти (шест от 48 рандомизирани проучвания са изключени поради липсата на сърдечносъдови събития, въпреки че отговарят на критериите за оценка – наличие на контролна група за сравнение и най-малко 24 седмици прием на медикамента). 2. Въпреки че авторите подчертават липсата на статистическа хетерогенност на включените в анализа проучвания, в действителност има значима клинична разнородност на популациите участвали пациенти (недиабетици, предиабети-

12

ци, диабетици, със/без застойна сърдечна недостатъчност), на дизайна на протоколите (различни по размер и продължителност проучвания) и прилаганите терапевтични режими. Нещо повече, в анализа е включено едно проучване при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност (СН), при която прилагането на rosiglitazone е поначало противопоказано, като данните от него показват най-висока честота на сърдечносъдови инциденти (пет случая с МИ и три със ССЗ в групата на терапия с медикамента в сравнение с два случая на МИ и два на ССЗ при контролите). Изключването на това проучване от анализа би довело до промяна в крайните резултати (липса на статистически значимо съотношение на вероятностите за МИ). 3. Повечето от проучванията не са замислени с първична крайна цел сърдечносъдови инциденти, поради което те не са оценявани по стандартизиран начин и крият потенциална грешна класификация. Не са докладвани други инциденти като инсулти или смърт от несърдечносъдов произход, което затруднява оценката на общата смъртност, липсва информация дали един и същи пациент не е участвал в повече от едно проучване. Всичко това може да окаже влияние върху резултатите, особено като се има предвид и общият малък брой на възникнали сърдечносъдови събития. 4. Данните са изключително разнородни, от една страна поради относително кратката продължителност на проследяванията (средно 24-52 седмици), от друга - поради участието на относително нискорискова популация (с изключение на посоченото в точка 2 проучване). В четири от проучванията не са докладвани изобщо случаи с МИ, а 19 - не е съобщено за нито едно ССЗ (проучвания с нулеви събития) както в групите на активно лечение, така и при контролите. В голям брой от изследванията не са възникнали инциденти и в двете групи (проучвания с нулеви събития): МИ – в 20 контролни групи и в шест на терапия с rosiglitazone; ССЗ – в 15 контролни и в две групи на активно лечение. В крайна сметка, в анализа са включени данни от само 12 проучвания с докладвани случаи на МИ, и шест - с докладвани

Пролет, 2008


Т Е РА П И Я случаи на ССЗ (и в двете групи), а не от 42 проучвания, както твърдят неговите автори. 5. Методологията, ползвана в мета-анализа, е непълна и е насочена главно срещу лечението с rosiglitazone. Авторите използват модела Peto, който дава неточни данни при непропорционалност между броя на участниците в двете групи (болните на терапия с rosiglitazone са два до три пъти повече отколкото са контролите) или при нарушен баланс на проучванията с нулеви събития (дисбалансът е в полза на контролните групи - 20:6 за МИ и 15:2 за ССЗ). Нулевите събития са показател за безопасност така, както възникналите събития са показател за риск. При непропорционалност в подкрепа на контролната група в проучванията, методът Peto неминуемо води до надценяване на риска в групата на активно лечение. Когато Diamond и сътр. реанализираха данните за rosiglitazone, коригираният анализ (без изключване на проучванията с нулеви събития) показа съотношение на вероятностите за СС инциденти при употребата на rosiglitazone близко до нула: „Рискът за негативен кардиоваскуларен резултат при пациенти с диабет, които приемат rosiglitazone, е неясен – той нито е понижен, нито е повишен”. Организирани бяха и няколко допълнителни анализи за оценка на кардиоваскуларния риск при употребата на rosiglitazone - The Integrated Clinical Trial (ICT) на GSK и мета-анализ под ръководството на американската FDA. Те се базират на 42 рандомизирани проучвания (28 от тях са от мета-анализа на Nissen и Wolski), със средна продължителност шест месеца с участието на общо 14 237 пациенти. В мета-анализите на GSK и FDA статистически значимо повишаване на риска при прилагане на rosiglitazone се установява единствено по отношение на коронарните исхемични събития, като резултатите на FDA са по-близки до тези на Diamond и сътр., отколкото до тези на Nissen и Wolski (за МИ - OR 1.25 и 1.26 спрямо съответно 1.43; за ССЗ – 1.04 и 1.17 спрямо съответно 1.64). Данните от различните мета-анализи са посочени в таблицата.

Мета-анализите имат някои ограничения, поради което те невинаги могат да предоставят точна и надеждна информация за разлика от големите рандомизирани контролирани клинични проучвания. Мета-анализите служат най-добре като средство за създаване на хипотеза, а не като средство за нейната оценка. В подкрепа на това твърдение, междинен анализ на данните от проучването RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) не установи значими разлики между групата на rosiglitazone и контролната група по отношение на честотата на МИ и смъртността от сърдечносъдови причини. RECORD трябва да приключи през 2009, като неговата цел е да изследва сърдечносъдовия профил на медикамента. Като цяло, наличните данни за риск за миокардна исхемия, свързан с приложението на rosiglitazone, не са достатъчно убедителни. Резултатите от Cochrane Review и обсервационното Balanced Cohort Study също не позволяват да се направят окончателни изводи по отношение на връзката между rosiglitazone и повишения риск за МИ или ССЗ. Консултативният комитет на FDA за ендокринни и метаболитни медикаменти реши през юли 2007 година, че rosiglitazone остава на фармацевтичния пазар (22:1 гласа), но след дълга дискусия заключи, че приложението му е свързано с повишен риск за миокардна исхемия (20:3 гласа) в сравнение с плацебо, metformin или сулфонилурейните препарати. Най-висок риск за исхемични сърдечни инциденти при употребата на rosiglitazone при пациентите с диабет тип 2 имат случаите с коронарна артериална болест или сърдечна недостатъчност, болните на продължителна терапия с нитрати или на комбинирано с инсулин лечение (прилагането на TZD с инсулин не е разрешено в ЕС поради повишения риск за задръжка на течности и влошаване на сърдечна недостатъчност). От двата глитазона, pioglitazone се свързва с по-благоприятен ефект върху липидния профил при хора с диабет тип 2 и дислипидемия (понижава триглицеридите и увеличава HDLхолестерола) в сравнение с rosiglitazone (увеличава LDL-хоРиск за странични сърдечносъдови събития, свързани лестерола, не оказва влияние върху триглицеридите и повис rosiglitazone шава по-леко HDL-холестерола). Клиничното значение на тези различни промени в лиMI Nissen & Wolski (42 проучвания, 27,847 пациенти) CVD пидните показатели при прилагане на двете лекарства е неизвестно. MI Diamond и стр (42 проучвания, 27,847 пациенти) Това повдига въпросът дали ползите и рисковете от TZD са CVD клас-специфични или лекарствено-специфични? IHD GSK ICT В проучването PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical (42 проучвания, 14,237 пациенти) CVD/MI/ инсулт Trial In macroVascular Events), pioglitazone бе свързан със стаIHD US FDA (42 проучвания, 14,237 пациенти) тистически незначимо намаляване на сърдечносъдовите инCVD/MI/ инсулт циденти (първичен краен показател за оценка), но със сигниMI RECORD фикантно редуциране на вторичния композитен показател от (4407 пациенти) CVD обща смъртност, нефатален МИ и инсулт. Cochrane Review MI (18 проучвания, 3888 пациенти) Сходното намаляване на смъртността от всички причини при индиректно сравняване на данните за двата TZD (OR Balanced Cohord Study MI (33,363 пациенти) 0.92 спрямо OR 0.90 при rosiglitazone) повдига обаче въпро0 1 2 3 сът дали действително pioglitazone има по-добър профил на Вероятност или съотношение на вероятностите безопасност. Очакван риск, базиран на Peto метод (Nissen & Wolski), Mantel-Haenszel модел с непрекъсната коВръзката на глитазоните с повишения риск за застойна СН рекция (Diamond и стр., FDA в САЩ), пропорционални съотношения на вероятностите (GSK ICT) и мета-анализ на фиксираните ефекти (Cochraine Review на 18 проучвания) е доказана в редица проучвания. Тези медикаменти са протиMI – МИ (миокарден инфаркт), CVD – CCЗ (сърдечносъдово заболяване), IHD – ИБС (исхемична болест на сърцето) вопоказани за прилагане при пациенти със застойна СН фун-

Пролет, 2008

13


Т Е РА П И Я кционален клас III или IV по NYHA (класификация на New York Heart Association). Отговорният за това механизъм не е много добре установен, но се смята, че причината се дължи на задръжката на течности и увеличаването на плазмения обем в следствие на приема на TZD. Мета-анализ (Lago и сътр.) на седем двойно-слепи проучвания, в които са участвали пациенти с преддиабет и диабет тип 2, показа 1.71 пъти по-висока честота на конгестивна СН при лекуваните с TZD (2.18 пъти при получавалите rosiglitazone и 1.32 пъти при тези на prioglitazone, като разликата не е статистически достоверна) в сравнение с останалите участници (214 случаи при терапия с TZD и 146 случаи при контролите) (2). Независимо от това, сърдечносъдовата смъртност не е била по-висока при лекуваните с rosiglitazone или с pioglitazone (относителен риск 0.93). Двата глитазона трябва да се предписват внимателно при пациенти с риск или с данни за застойна сърдечна недостатъчност – в лекарствените им инструкции бе добавено заградено в черна рамка предупреждение в това отношение. Те водят до задръжка на течности и увеличават около два пъти риска за застойна СН. Данни от публикувано наскоро проучване показаха, че rosiglitazone няма нежелан ефект върху систолната или диастолната левокамерна функция при пациенти с диабет тип 2 и СН ФК I-II по NYHA, независимо от наддаването на тегло и появата на отоци (3). Това повдигна и следващия въпрос дали задръжката на течности, свързана с TZD, е прогностично доброкачествена

или вредна, както и дали тези случаи трябва да бъдат класифицирани като задръжка на течности/отоци или като изострена застойна СН? Rosiglitazone, но вероятно не и pioglitazone, може би е свързан с повишен риск за миокарден инфаркт, въпреки че данните в тази област не са окончателни и достатъчно убедителни, се подчертава в ревизираните обединени указания на Американската диабетна асоциация (ADA) и на Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD). В алгоритъма на двете организации за лечение на хипергликемията при диабет тип 2, двата тиазолидиндиона остават като една от трите възможности за втора линия терапия - предимството на този клас е, че причинява по-малко хипогликемии от останалите две алтернативи на втори избор (СУП или базален инсулин). Само директно сравнение на двата тиазолидиндиона в проспективно рандомизирано клинично проучване може да отговори дали между тях има важни клинични различия. Д-р Камелия ПАВЛОВА За допълнителна информация (http://mbd.protos.bg): Нови дебати за тиазолидиндионите. MD 2008, бр. 1/февруари: 13 Ревизия на алгоритъма за лечение на хипергликемията при диабет тип 2. Доктор Д 2007, бр.4/зима: 6-8 Rosiglitazone свързан с повишен риск за миокардна исхемия. Доктор Д 2007, бр.4/зима: 32-34 Сърдечносъдовият риск на rosiglitazone e сравним с този на стандартните перорални антидиабетни средства. Доктор Д 2007, бр.2/лято: 6-8 Тиазолидиндионите могат да влошават сърдечната недостатъчност. MD 2007, бр. 6/септември Междинен анализ на RECORD не потвърди опасенията за сърдечносъдовия профил на безопасност на rosiglitazone. MD 2007, бр. 4/юни Използвани източници: 1. Kaul S., Diamond G. Have the risks of rosiglitazone been exaggerated? Future Cardiol. 2008;4:9-13 www.futuremedicine.com/doi/abs/10.2217/14796678.4.1.9 2. Lago R., Singh P., Nesto R. et al. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials. The Lancet 2007; 370:1129-1136 www.thelancet.com 3. Dargle H., Hildebrandt P., Riegger G. et al. A randomized, placebo-controlled trial assessing the effects or rosiglitazone on echocardiographic function and cardiac status in type 2 diabetic patients with New York Heart Association functional class I or II heart failure. J Am Coll Cardiol 2007, 49: 1696-1704 www.sciencedirect.com/science/journal/07351097

ÍÎÂÈ ÄÀÍÍÈ Â ÏÎÄÊÐÅÏÀ ÍÀ ÏÐÈËÎÆÅÍÈÅÒÎ ÍÀ ÑÒÀÒÈÍÈ ÏÐÈ ÄÈÀÁÅÒ

декс на телесна маса (наличие на затлъстяване или не); артериална хипертония (налагаща медикаментозна терапия); ниво на систолно и диастолно артериално налягане; пушачески статус и скорост на гломерулната филтрация (наличие на начално бъбречно увреждане или не). Изключение от това правило правят само бременните, тъй като при тях приложението на статини е противопоказано, Проведен нов мета-анализ на данните от 14 проучвания, както и случаите с нисък краткосрочен риск за съдово забообхванали над 18 000 души с диабет, показва, че статините ляване (деца с диабет тип 1). намаляват значимо смъртността от сърдечносъдови причини За период от средно пет години статините могат да при тази популация, без да водят до повишаване на риска за предпазват 42 на 1000 лекувани с тях пациенти с диасмърт от несърдечносъдови причини. Резултатите бяха пуббет от възникването на клинично значими оклузивни ликувани през януари в списание Lancet (1). съдови събития. Благоприятните ефекти на статините при пациентите с За всяко пропорционално понижаване на LDL-ходиабет не само, че са сходни с тези при останалите хора, но лестерола с 1 mmol/l честотата на тези събития намасъщо така са налице независимо от това дали диабетицилява с около една пета при всички подгрупи участте имат изявено съдово заболяване (коронарна, мозъчносъници с диабет. дова или периферна съдова болест) или са с артериална хипертония. В мета-анализа на CTT са включени данните от 18 686 болНа практика, този мета-анализ подкрепя приложението на ни с диабет (1466 с тип 1 и 17 220 с тип 2), при които за средстатини при всички пациенти с диабет тип 1 и тип 2, незави- но 4.3 години проследяване са възникнали общо 3247 клисимо от техните демографски показатели (възраст и пол); ин- нично заничими съдови инциденти. Крайните резултати са Терапията със статини е от полза при всички пациенти с диабет, които са с „достатъчно висок риск” за оклузивни съдови инциденти, независимо от наличието на съдова болест или от липидния профил, смятат изследователите от Cholesterol Treatment Trialist’s (CTT) Collaboration.

14

Пролет, 2008


Т Е РА П И Я ния (0.75, р=0.0003) или липсата на подобна анамнеза (0.69, р<0.0001). Има дискусии дали статините (инхибитори на 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А редуктазата – HMG-CoA) са толкова ефективни при хората с диабет колкото са при останалата популация. Липидният метаболизъм при диабет се отличава от този при общото население, което поражда въпроса дали ползите от статините са равностойни при тези двете популации. Профилът на ефективност на терапията със статини за намаляване на честотата на значимите съдови инциденти при хората с диабет е сходен с този при хората без диабет, показват резултатите от мета-анализа. Ползите от интервенцията със статини за намаляване на риска за съдови инциденти при пациенти с диабет, в зависимост от изходните нива на техните липидни показатели, са били сравнени с тези на 71 000 недиабетици. Всичките про- показани на таблица 2. учвания са били с най-малко 1000 участници и с продължиТаблица 2. Намаление на относителния риск при редуктелност поне две години. ция на LDL-холестерола с 1 mmol/l при диабеВсяко понижаване на изходното ниво на LDL-C (холестетици на терапия със статини в съответствие с рол в липопротеините с ниска плътност) с 1 mmol/l при учасизходния липиден профил* тниците с диабет е било свързано с редукция на смъртностОтносителен 95% CI та от всякаква причина с 9% (p=0.02), като резултатът е бил Изходен холестерол** (mmol/l) риск сходен с този при недиабетици, при които е било постигнато Общ холестерол <5.2 0.78 0.63 - 0.95 същото понижаване на LDL-C. Общ холестерол 5.2 - 6.5 0.83 0.74 - 0.92 Честотата на фаталните и нефаталните съдови събития 0.79 0.66 - 0.95 (миокарден инфаркт, коронарна смърт, реваскуларизации и Общ холестерол >6.5 LDL<3.5 0.79 0.69 - 0.92 инсулт) е била намалена успоредно с понижаването на изход0.82 0.73 - 0.93 ната холестеролемия (таблица 1). Установена е била значима LDL 3.5 - 4.5 редукция на смъртността от съдови причини с 13% (р=0.008), LDL >4.5 0.78 0.63- 0.96 * В сравнение с диабетици, които не са на терапия със статини без да е регистрирано сигнификантно увеличаване на смърт** Средните изходни нива на общия холестерол, HDL-C, LDL-C и триглицеридите на всички участници са били съответно 5.6, 1.2, 3.4 и 2.0 mmol/l ността от несъдови причини (р=0.7). При разпределяне на участниците с диабет в три групи Таблица 1. Намаление на относителния риск при диабев зависимост от техния прогнозиран годишен риск за възтици на терапия със статини* при понижаване никване на съдов инцидент (<4.5%, =/>4.5% - <8%, >8%/ на LDL-холестерола с 1 mmol/l година), пропорционалното намаляване на изходното ниКраен резултат Съотношение на 95% CI P во на LDL-С с 1 mmol/l е било свързано със сходно понивероятностите жаване на очаквания риск във всяка група (съответно 0.74, Смъртност от всички 0.91 (-9%) 0.82 - 1.01 0.02 0.80 и 0.82, р=0.2). причини Указанията за назначаване на терапия със статини се разСмъртност от съдови 0.87 (-13%) 0.76 - 1.00 0.008 личават в отделните държави. причини Така например, във Великобритания тяхното прилагане се Смъртност от 0.97 0.82 - 1.16 0.7 несъдови причини препоръчва от NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) при пациенти, които имат 10-годишен цялостен Клинично значими 0.79 (-21%)** 0.72 - 0.86 < 0.0001 съдови събития риск за сърдечносъдово заболяване над 20%. МИ/коронарна смърт 0.78 0.69 – 0.87 < 0.0001 Според Американската диабетна асоциация (ADA), подКоронарна 0.75 0.64 - 0.88 < 0.0001 ходящи кандидати за лечение със статини са всички хора реваскулариазция с диабет над 40-годишна възраст за постигане на прицелИнсулт 0.79 0.67 - 0.93 0.0002 ни нива на LDL-C <2.6 mmol/l (<1.8 mmol/l при много ви* В сравнение с диабетици, които не са получавали статини сок риск) или за понижаване на изходната стойност на LDL** При недиабетиците на терапия със статини е регистрирана сходна пропорционална редукция на честотата на клинично значимите оклузивни съдови инциденти с 21% (съотC с 30-40%. ношение на вероятностите 0.79, р=0.0001) за всяко намаление на изходното ниво на LDLС с 1 mmol/l. Тъй като цялата диабетна популация има достатъчно виВ подгрупата от 6956 участници с диабет и съдова болест - сок съдов риск с изключение на децата и много младите ефектът от интервенцията със статини е бил сходен при слу- хора с тип 1, то статините са подходящи за всички пацичаите с анамнеза за коронарна болест (0.82, р<0.0001) или за енти с диабет, независимо от пола (без жените по време на друг тип съдова болест (0.80, р=0.002). бременност). В подгрупата от 11730 участници с диабет и без установеДанните от мета-анализа показват също така, че между на съдова болест, ефектът на статините също е бил сходен, не- ползите от терапията със статини и абсолютната редукция зависимо от наличието на анамнеза за артериална хиперто- на LDL-C има линеарна зависимост, като не е била устано-

16

Пролет, 2008


Т Е РА П И Я вена долна граница на LDL-C, под която тези ползи липсват или намаляват. В придружаващ коментар в същия брой на списание Lancet се подчертава, че „статините не са панацея”, а тяхното приложение трябва да бъде придружено от промени в стила на живот като преустановяване на тютюнопушенето, здравословно хранене и редовна физическа активност (2). Диабетната популация има специфичен модел на дислипидемия в сравнение с общото население, като освен това има различия в липидните профили между пациентите с диабет тип 1 и тип 2. При диабет тип 2 често се наблюдават повишени нива на триглицеридите и нисък HDL-С (холестерол в липопротеините с висока плътност). При диабет тип 1 често нивата на HDL-С са нормални или дори леко повишени. И при двата типа диабет обикновено стойностите на LDL-C не се различават от тези в общото население (не са задължително повишени). При диабетиците преобладават малките и с висока плътност LDL-частици, за които се предполага, че са по-атерогенни. Използвани източници: 1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: A meta-analysis. Lancet 2008; 371:117-125 www.thelancet.com 2. Cheung B. Statins for people with diabetes. Lancet 2008; 371:94-95

Изводите за клиничната практика ● При всички пациенти с диабет и други рискови състояния за сърдечносъдово заболяване ползите от интервенцията със статини са доказани ● Тези медикаменти могат да намалят сигнификантно смъртността и честотата на оклузивните съдови събития при диабетната популация, сходно на ефективността им при недиабетици с други високорискови състояния за сърдечносъдово заболяване ● Терапията със статини може безопасно и пропорционално да понижи 5-годишната честота на коронарните инциденти (МИ и коронарна смърт), коронарната реваскуларизация и инсулта с около една пета при понижаване на LDL-холестерола с 1 mmol/l, като тази ефективност до голяма степен е независима от изходния липиден профил или от останалите базови характеристики ● Стандартната доза статини намалява изходното ниво на LDL-С с около 40%, което при повечето пациенти отговаря на абсолютна редукция с 1.5 mmol/l – подобно понижаване може да осигури превенция на около една трета от клинично значимите съдови събития.

SIMVASTATIN – ÄÎÊÀÇÀÍÈ ÏÎËÇÈ

През април 1994 (или точно преди 14 години) бяха представени резултатите от ключовото рандомизирано клинично проучване Scandinavian Simvastatin Survival Sdudy (4S) за вторична профилактика на исхемичната болест на сърцето (ИБС). В него участваха 4444 пациенти с хиперхолестеролемия и предшестваща ИБС. Данните от 4S показаха, че в групата на терапия със simvastatin за период от средно пет години има намаление на смъртността, дължаща се на коронарни събития, с 42%

(с 55% в диабетната подгрупа!) в сравнение с контролите на плацебо. Ползите от симвастатин са установени още след първите 18 месеца от неговото прилагане. Резултатите от проучването Heart Protection Study (HPS) превърнаха статините „в новия Аспирин” за осигуряване на сърдечносъдова профилактика. В HPS бе прилаган също simvastatin в средна дневна доза 40 mg. Това изследване показа, че лечението със симвастатин за намаляване на LDL-С с 1 mmol/l e икономически ефективно.

ВЕСТ ВЕСТНИКЪТ, ЧЕТЕ ОТ ВАШИТЕ ПАЦИЕНТИ С ДИАБЕТ, ЧЕТЕН ПРЕ ПРЕДЛАГА НОВОСТИ И ЗА ЛЕКАРИТЕ Абонирането за КлубD може да стане във всяка пощенска станция на страната до десето число на всеки месец

КлубD излиза шест пъти годишно (на всеки два месеца) 18

Пролет, 2008


Т Е РА П И Я

ËÅ×ÅÍÈÅ ÍÀ ÄÅÖÀ È ÞÍÎØÈ Ñ ÄÈÀÁÅÒ ÏÐÈ ÈÍÒÅÐÊÓÐÅÍÒÍÈ ÈÍÔÅÊÖÈÈ Указания за клиничната практика на ISPAD Деца и юноши с добър контрол на диабета не би трябвало да боледуват по-често от инфекции, в сравнение с връстниците им без диабет. В проучване с участие на възрастни диабетици е установен по-висок риск за инфекции на пикочните пътища, бактериални кожни инфекции или инфекции на лигавиците, но не и инфекции на горните дихателни пътища. При лошо контролиран диабет има данни за нарушена функция на левкоцитите. Деца с лош метаболитен контрол също могат да имат нарушен имунен статус и повишена податливост към инфекции и затруднено възстановяване от инфекции. Много инфекции, особено тези на черния дроб, повишават кръвната глюкоза поради стимулиране на стресовите хормони, увеличаващи глюконеогенезата и инсулиновата резистентност. Тежките инфекции повишават кетогенезата поради неадекватно действие на инсулина. От друга страна инфекции, свързани с повръщане и диария (например гастроентерит) могат понякога да доведат поскоро до намалена кръвна глюкоза и опасност от хипогликемия, отколкото до хипергликемия. Причините за това са намален прием на храна, нарушена резорбция и по-бавно изпразване на стомаха по време на гастроентерит. Понякога инсулиновите изисквания при инфекция нарастват няколко дни преди клиничните й признаци. Повишените нужди от инсулин могат да продължат няколко дни след преминаване на инфекцията поради продължаваща резистентност към инсулина.

Препоръки:

Диабетният екип трябва да осигури ясни правила за лечението на диабета по време на интеркурентна инфекция, за да се избегнат усложнения като: ● кетоацидоза ● дехидратация ● неконтролирана и изявена хипергликемия ● хипогликемия Основни принципи: ● никога не спирайте инсулина ● инсулиновата доза може да се повиши или намали ● най-честата грешка, правена от незапознати добре с диабета лекари, е да се препоръча пропускане на инсулинова инжекция поради липсващия апетит, с което се повишава рискът за диабетна кетоацидоза (ДКА) ● Внимание: Всяко повръщане при дете с диабет трябва де се счита като проява на ДКА до доказване на противното ● Необходимо е често мониториране на кръвната глюкоза и на кетоните ● Ако има повтарящи се епизоди от хипергликемия, кетоза и повръщане, трябва да се мисли за пропускане на инсулинови инжекции или за намаляване на дозата. Пропускане на инсулинова инжекция е особено проблемно при пубертентите пациенти

Какво означава по-често мониториране: ● Кръвна глюкоза: честото измерване на гликемията подпомага оптималното лечение по време на интеркурентно заболяване (със задължително наблюдение от възрастен дори в периода на пубертета); измерване поне през 3–4 часа включително през нощта, понякога – дори през 1–2 часа! ● Кетони - те се произвеждат от черния дроб от неестерифицирани мастни киселини, които се мобилизират като алтернативен енергетичен източник при липса на глюкоза за вътреклетъчната обмяна. Кетони се образуват и при гладуване, когато кръвната глюкоза е ниска (гладен ацетон). Кетони се образуват също при недостиг на инсулин, необходим за транспортиране на глюкозата от кръвообръщението в клетките. Кетоните се акумулират, тъй като изискват активен вътреклетъчен глюкозен метаболизъм, за да се усвоят. Тест-лентите за уринни кетони измерват ацетоацетата (АА), докато тест-лентите за кетони в кръвта измерват бетахидроксибутирата (БХБ). При остра кетоацидоза съотношението на БХБ:АА нараства от нормалното 1:1 до 10:1. Нещо повече, в отговор на инсулиновото лечение, БХБ обикновено намаляват много преди нивата на АА. Често използваният тест с нитропрусид установява само АА в кръв или урина. Използването на тест-ленти за кетони в урина/кръв дава ценна информация за лечението на пациенти с диабет по време на интеркурентни инфекции Нива на БХБ >0.4 mmol/l се считат за абнормно високи при деца с диабет. Проучвания при възрастни показват, че интервалът от време за поява на кетони в урината след спиране на инсулинова помпа е много по-дълъг, отколкото този за поява на кетони в кръвта. От друга страна, уринните тест-ленти продължават да показват положителни кетони повече от 24 часа след преминаване на епизода от кетоацидоза при 50% от изследваните пациенти. В друго проучване при липса на интеркурентна инфекция БХБ не превишава 1 mmol/l при диабетни пациенти на инжекционна терапия, независимо от гликемичните нива. Има дисоциация между уринните кетони (АА) и кръвните концентрации на БХБ. Последните могат да се повишат до нива, съответни на кетоацидоза, докато в същото време, уринните кетони да остават негативни или само в следи. Изследването на кръвните концентрации на БХБ в домашни условия при деца, помага за ранно установяване и лечение на кетозата, в сравнение с използване на тестове за уринните кетони, като по този начин се намаляват хоспитализациите както в спешни звена, така и в други болнични заведения. Изследването на БХБ може да е изключително ценно за предпазване от кетоацидоза при пациенти на лечение с инсулинова помпа, тъй като при този тип терапия се използва само бърз инсулинов аналог или бързодействащ инсулин. Повишаването на БХБ при спиране на инсулиновата инфузия,

Пролет, 2008

19


Т Е РА П И Я довеждаща до бързо развитие на кетоза, може да предхожда Кабинетите за лечение на интеркурентни заболявания увеличаването на уринните кетони. трябва да имат необходимите медикаменти, включително По време на преодоляване на кетоза, кръвният БХБ се нор- ректални медикаменти за фебрилитет. мализира много по-рано в сравнение с уринните кетони. МоПовръщането може да се дължи на: ниторирането на БХБ дава възможност да се профилактират ● Самото заболяване (гастроентерит, замърсена храна или хипогликемии от свръхлечение с инсулин, базирано на просхранително отравяне, хирургичен проблем или други заледяване на уринните кетони. болявания) ● Ниска кръвна глюкоза Мониторирането на кръвния БХБ е особено ценно ● Липса на инсулин и висока кръвна глюкоза с кетоза при много малки деца или когато е трудно да се полуАко не се подозира хранително отравяне може да се има чи уринна проба предвид еднократно инжектиране или ректално приложение на Заместване на храната с лесно смилаема и поемането на захар- антиеметично средство, за да се подпомогне приема на храна и съдържащи течности осигурява енергия и предпазва от задълбо- течности през устата (освен ако съзнанието не е нарушено!). чаване на кетозата. В домовете на пациенти с диабет е необходимо При случаи с висока кръвна глюкоза и кетоза, приоритет винаги да има необходимите се дава на допълнителна инсредства както и информация сулинова инжекция. В таза лечение по време на интеркива случаи повръщането курентно заболяване: спира след като се започ● писмени инструкции за не инсулиново лечение, тъй лечението на подобни съскато се спира кетогенезата. тояния и важни телефонОралните лекарства за симни номера и/или адреси птоматично лечение на пов● глюкозни таблетки, заръщане или диария нямат хар или бонбони, сушени доказан ефект и обичайно плодове и др. за лечение не се препоръчват. на хипогликемия Инфекции, свързани с хи● чиста вода (преварена, препергликемия и/или кетоза: ● Необходими са допълничистена) за оводняване ● съдържащи захар и електелни дози бързодейсттролити течности (глюващ инсулин или аналог козен разтвор 5-10%, фипри внимателно мониторизиологичен серум и други ране на кръвната глюкоза, за осигуряване на оводняза да се предотврати кетоаване, глюкоза и соли) цидоза и хоспитализация ● антипиретици като парацетамол, ацетаминофен, ибуп- ● Дозата и честотата на допълнителните инсулинови инжекрофен циите зависят от нивото и продължителността на хипергХипергликемията, фебрилитетът, засилената глюкозурия ликемията и тежестта на кетозата и кетонурията увеличават загубата на течности. Кабинетите ● При наличие на хипергликемия с негативен ацетон или саза лечение на подобни състояния трябва да разполагат с разтмо на следи от кетони, обикновено се препоръчва да се давори за парентерално вливане при необходимост. де допълнително 5-10% от общата дневна доза (или 0.05Ако кръвната глюкоза спадне под 10 mmol/l, е необходимо 0.1Е/кг.т.) като бързодействащ инсулин или бърз аналог. да се дават съдържащи захар течности, за да се избегне гладТова може да се повтаря на всеки 2-4 часа, в зависимост от ната кетоза (подходящи са наличните газирани напитки със нивото на кръвната глюкоза захар, като е желателно предварително да се разклати бутил- ● При хипергликемия и по-изразена кетонурия (умерена до ката и да се изгонят мехурчетата въздух, за да не се пречи на високостепенна) препоръките са да се даде допълнително правилното разпределение на храната в стомаха). 10-20% от общата дневна доза (или не повече от 0.1Е/кг.т) Повишените кетони, независимо дали са от ниска глюкоза като бързодействащ инсулин или бърз аналог. Тази доза (гладен ацетон) или от висока глюкоза (кетоацидоза), предизможе да се повтори през 2-4 часа при стриктен контрол на викват гадене и повръщане, намаляване на храненето и внокръвната глюкоза и на кетоните са на течности, които от своя страна задълбочават кетозата и Допълнително препоръчваната доза от 0.05-0.1Е/кг.т. найдехидратацията. често е достатъчна при деца със стандартна инсулинова доза от Особено при по-малки деца трябва да се има предвид сво- около 1Е/кг/т./24 ч. При пациенти с по-малки инсулинови нужевременното парентерално оводняване, ако персистират га- ди или при подрастващи с инсулинова резистентност, е по-добдене и повръщане. ре да се използват указанията за % изчисление на допълнителПодлежащото заболяване трябва да се лекува както при ната доза, отколкото 0.1Е/кг.т. емперично определена доза. деца без диабет. По време на заболяване може да се наложи да се повиши и При повишена температура, отпадналост и главоболие базалната инсулинова доза, независимо дали се прави с инприлагането на антипиретици като парацетамол и ацетами- жекция или с инсулинова помпа. С инсулинова помпа може нофен или ибупрофен е приемливо, но не е задължително. да се използва временна базална доза с повишаване от 20 до

20

Пролет, 2008


Т Е РА П И Я 50%, а понякога и със 100%, докато кръвната глюкоза започне да се нормализира, а кетоните - да се изчистват. След даване на допълнителна доза инсулин е възможно кръвните кетони да се повишат с 10-20% през първите 1-2 часа, но след това те намаляват. Уринните кетони често остават повишени часове наред, тъй като БХБ се превръща в ацетоацетат, който се излъчва с урината. Освен това кетотела могат да се складират в мастната тъкан по време на кетоза и да допринесат за повишено отделяне с урината след това. При липса на възможност за изследване на кетони: ● Препоръчва се пациентите с диабет винаги да имат на разположение тест-ленти за изследване на кетони в урина или кръв. Уринните тест-ленти са евтини и абсолютно достъпни в България! ● Изследването на кръвни кетони е възможно само с един глюкомер засега в България – този на фирмата Abbott Optium Xceed, който е програмиран да изследва и кетони (БХБ) в капка кръв, като се използват специални тест-ленти за кетони ● При ситуации, в които не е възможно изследване на кетоните, изследването на кръвната глюкоза остава единственото, за да се следи лечението в домашна обстановка и да се профилактира поява на тежка кетоацидоза, налагаща хоспитализация Инфекциите, свързани с хипогликемия, често са асоциирани с гадене, повръщане и/или диария. При тях: ● Дават се препоръки за заместване на обичайната храна с малки количества сладки течности, като стриктно се следи нивото на кръвната глюкоза ● В тези ситуации не се дават течности без захар! ● Трябва да се приемат достатъчно течности, за да се поддържа нормалната хидратация ● Необходимо е да се водят бележки за приетите количества храна и течности ● Да се обръща внимание на количествата отделена урина и на теглото – измерването му през 4-6 часа служи като ръководство за нуждите от течности. Стабилното тегло предполага адекватно оводняване и заместване на течностите ● Може да е необходимо намаляване на дневната инсулинова доза с 20–50%. Ако обаче дозата се намали твърде много, има риск за развитие на инсулинов дефицит и поява на кетотела и кетоацидоза ● Кетоните трябва да се проверяват редовно, за да се следи

дали детето има достатъчен внос на въглехидрати/захар. Кетоните при стомашночревни инфекции и хипогликемия са по-скоро израз на неадекватен енергиен внос отколкото на инсулинов дефицит (гладен ацетон) ● Ако персистират хипогликемията (под 3.5-4 mmol/l), гадене и отказ от храна, инжектиране на малки дози глюкагон може да овладее хипогликемията и да се възстанови оралният внос на течности – това е така нареченото лечение с минимални дози глюкагон. На Таблица 1 е даден алгоритъм за приложение на минимални дози глюкагон. Таблица 1: Препоръчвани дози на мини-глюкагоново лечение* Възраст

mсg

mg

ml (1mg/ml)

единици от инсулинова спринцовка

<2

20

0.02

0.02

2

2-15

10/година възраст

0.01/година възраст

0.01/година възраст

1/ година възраст

>15

150

0.15

0.15

15

* Внимание:Дозите тук са съвсем различни от препоръчваните за лечение на тежка хипогликемия!

Препоръчваната доза глюкагон може да се повтори след един час или по-късно, ако е необходимо. При персистираща хипогликемия и липса на глюкагон, детето трябва да се хоспитализира по спешност! Кога е необходимо дете с диабет и интеркурентна инфекция да се хоспитализира по спешност: ● При неясно подлежащо заболяване ● Значителна загуба на тегло и влошаване на дехидратацията ● Персистиране на повръщането повече от два часа, особено при малки деца ● Кръвната глюкоза се повишава независимо от поставяне на допълнителни дози инсулин ● Родителите не са в състояние да поддържат нивото на кръвната глюкоза над 3.5 mmol/l. ● Кетонурията е изявена и кръвни кетони са над 1.0-1.5 mmol/l ● Детето е изтощено, объркано, хипервентилира, дехидратирано или има коремна болка ● Близките на пациента са изтощени поради денонощното следене на състоянието Д-р Мая КОНСТАНТИНОВА Използван източник: 1. Brink S., Laffel L., Likitmaskul S. et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2006-2007. Sick day management in children and adolescents with diabetes. Pediatric Diabetes 2007, 8: 401-407 www. ispad.org/FileCenter/12-Brink_PedDiab_2007.8.401-07.pdf

„ÇËÀÒÅÍ ÑÒÀÍÄÀÐÒ” ÇÀ ÄÈÀÃÍÎÑÒÈÖÈÐÀÍÅ ÍÀ ÄÈÀÁÅÒÍÀÒÀ ÊÅÒÎÀÖÈÄÎÇÀ?

Лабораторното измерване на серумните нива на кетоновото тяло beta-hydroxybutyrate (beta-OHB, BOHB) може да бъде „златен стандарт” за диагностициране на диабетната кетоацидоза (ДКА), показа ретроспективен анализ на данните при хоспитализирани пациенти в Mayo Clinic поради ДКА, публикуван през април в списание Diabetes Care (1). Резултатите от общо 466 болни, от които 129 деца, показват, че серумни нива на бикарбонати (HCO3) 18 mEq/l (приетата гранична стойност за диагностициране на ДКА) отговарят на нива на BOHB от 3.8 mmol/l при възрастните и 3 mmol/l при децата. Използвайки стойности на BOHB =/>3.8 mmol/l при възраст-

ни и =/>3 mmol/l при деца с хипергликемия, авторите са успели да установят 248 епизоди на ДКА при 200 пациенти с диабет. Според тях, BOHB трябва да бъде включен в диагностичните критерии за ДКА и дори да се превърне в „златен стандарт” за количествена оценка на вероятността. Това ще доведе до намаляване на неразпознатите навреме епизоди на ДКА. Понастоящем диагнозата на ДКА се поставя въз основата на неспецифични критерии ( HCO3 и pH) и количествена оценка (кетонемия/кетонурия). Използван източник: 1. Sheikh-Ali M., Karon B., Basu A. et al. Can serum β-hydroxybutyrate be used to diagnose diabetic ketoacidosis? Diabetes Care 2008;31:643-647 http://care.diabetesjournals.org

Пролет, 2008

21


К А РД И ОД И А Б Е Т ОЛ О Г И Я

ÎÁÐÀÇÍÈ ÈÇÑËÅÄÂÀÍÈß ÇÀ ÎÖÅÍÊÀ ÍÀ ËÅ×ÅÍÈÅÒÎ ÏÐÈ ÏÀÖÈÅÍÒÈ Ñ ÄÈÀÁÅÒ

Диабетът е независим рисков фактор за развитието на сърдечносъдова патология патологи както на микросъдово, така и на макросъдово ниво. Заболеваемостта и смъртността от исхемична болест на сърцето (ИБС) и мозъчносъдова болест (МСБ) са от два до четири пъти по-високи при пациентите с диабет, съпоставени с тези в общата популация. Тези факти налагат много агресивно медикаментозно лечение на това метаболитно нарушение и внимателно проследяване на резултатите. Прогресирането на атеросклеротичния процес може да бъде оценявано с помощта на инвазивни и неинвазивни образни техники и тази информация да се използва като обективен показател за ефективността на мерките за промяна на сърдечносъдовите рискови фактори и за степента на гликемичен контрол при болните с диабет.

Количествена коронарография и ендоваскуларна ехография Важен етап в развитието на образните методики при проследяване на прогресията на атеросклеротичните плаки и ефективността на медикаментозната терапия е използването на комбинирани ангиографски изследвания на коронарните артерии, които визуализират промените в степента на съдовата обструкция (Фигура 1).

леди ефективността на липидопонижаващите стратегии върху забавянето на атеросклеротичния процес. Основните изводи са, че повлияването на естествената еволюция на атеросклеротичната плака, независимо от незначителните ангиографски промени, води до значително намаляване на честотата на сърдечносъдовите събития.

Количествена коронарна ангиография (Quantitative Coronary Angiography – QCA)

Фигура 1. Коронарна ангиограма показваща високостепенна стеноза на Тази образна техника е използвана лявата коронарна артерия. Със стрелв голямо клинично изпитване (DAIS) ка е посочена увеличено копие на стеза установяване на ефективността на нотичната зона fenofibrate върху еволюцията на атеросклеротичните плаки в коронарните артерии при над 400 души с диабет тип 2 (средни нива на HbA1c 7.5%). Участниците са били рандомизирани на fenofibrate 200 mg дневно или плацебо. Проведени са серия от QCA при започване на лечението и след среден период от 39.6 месеца. В края на проследяването, пациентите от терапевтичната група са показали значително по-малко процентно нарастване на диаметъра на стенотичната зона, съпоставени с контролите (2.11+0.594% Преобладаващата част от проучвани- спрямо 3.65+0.608%, p=0.02). ята, обаче, са проведени в общата попуАнализът на данните предполага, че лация, като броят на диабетно болните ефектът на fenofibrate може до голяма е бил вариращ. Целта е била да се прос- степен, но не и изцяло, да се обясни с

22

Пролет, 2008

действието на медикамента върху нивата на липопротеините и размера на частиците. Нарастването на атеросклеротичната плака е било преустановено при пациентите от терапевтичната група, при които са измерени и по-ниски стойности на общия холестерол и на LDL-C, триглицеридите и aполипопротеин-B, по-високи нива на HDL-C, както и съответните промени в размера на LDL-C и HDL-C частиците.

Ендоваскуларна ехография (Intravascular Ultrasound – IVUS) Високата разделителна способност на IVUS определя методиката като една от най-точните при измерване на обема и визуализиране на структурата (поне теоретично) на атеросклеротичнита плака (Фиг. 2). Образната техника е била използвана в няколко проучвания в общата популация, но нито едно от тях не изследва проблема специфично при диабет. Единствено при две изпитвания, които проследяват ефекта на агресивната липидопонижаваща терапия, са били включени и пациенти с диабет. В проучването REVERSAL, участниците (около 20% диабетно болни) са били рандомизирани на лечение с pravastatin 40 mg/ден или atorvastatin 80 mg/ден за период от 18 месеца. При диабетиците, получавали pravastatin, е установено прогресиране на големината


К А РД И ОД И А Б Е Т ОЛ О Г И Я на атеросклеротичната плака (средно 3.2 mm3; p=0.03), докато при тези, подложени на по-интензивна терапия, е наблюдавано стабилизиране на обема (0.7 mm3 p=0.54). Статистически значими резултати са били постигнати и в другото клинично изследване, ASTEROID, при което статините са били сравнени с плацебо. При болните с диабет (n=46), получавали интензивно лечение с rosuvastatin 40 mg/ден за 24 месеца, е установено значително намаляване на обема на плаката (средно -6.4 mm3 (-11.6 to -1.5); p<0.01). Благоприятният ефект на статините върху плаката се дължи както от понижаване на нивата на LDL-C при повишаване на тези на HDL-C, така и на промяна в съотношението на аполипопротеините (apoB/apoA-1). Ето защо се счита, че не само размерът и броят на LDL-C натоварените частици, но и нивата на HDLC модулират еволюцията на атеросклеротичния процес в коронарните артерии при популацията с диабет. Фигура 2. Ендоваскуларна ехография показваща асиметрична плака, разположена в близост до дясната страна на лумена на съда (белият кръг). Коронарографията не е визуализирала стеноза в тази част на съда в контраст с данните от IVUS

Оценка на рестенозата след стентиране на съдовете Двете образни техники, QCA и IVUS, се прилагат при оценка на ефективността на различни терапевтични стратегии, приложени с цел намаляване на неоинтималната пролиферация след поставянето на стент на коронарните артерии. Наличието на PPAR-gamma (peroxisome proliferator activated receptor gamma) рецептори в човешките ендотелни клетки, на съдови гладкомускулни клетки (vascular smooth muscle cells – VSMCs), на

24

моноцити и макрофаги обяснява смисъла на използването на тиазолидиндионите (ТZD, PPAR-gamma агонисти) в профилактиката на рестенозата. В експериментални животински модели, активирането на PRAP-gamma потиска пролиферацията на ендотелните и гладкомускулните клетки, индуцирана от растежните фактори и блокира миграцията на моноцити. В наскоро проведено проучване, 83 пациенти с диабет тип 2 и доказана ИБС са били рандомизирани на rosiglitazone или плацебо за шест месеца. С помощта на QCA е бил проследен ефектът на TZD, като е установено, че честотата на рестеноза след стентиране е била значително по-малка след активно лечение (17.6% за участниците от терапевтичната група спрямо 38.2% за контролите; p=0.03). Изследването, обаче, не доказва дали ефектът на rosiglitazone за профилактиката на рестенозите зависи от неговото глюкозопонижаващо действие. Нещо повече, поради ниската разделителна способност на метода, не е било установено дали медикаментът има и неоинтимален антипролиферативен ефект. Инвазивните техники намират широко приложение за оценка на еволюцията на атеросклеротичния процес в коронарните артерии в общата популация, но се използват сравнително по-рядко при хора с диабет. Резултатите от изследванията в общата популация доказват, че дори незначителното намаляване на съдовата стеноза е свързано със сигнификантно понижаване на честотата на съдовите инциденти, но няма подобни данни за пациентите с диабет. Въпреки високата им чувствителност, основен недостатък на QСА и IVUS е инвазивният им характер и радиационното натоварване, свързани с тях, поради което допълнителни, неинвазивни изобразителни методи, се използват за оценка на атеросклеротичните съдови промени при хората с диабет.

ност на този метод, интимата не може да бъде отделена от медията. Въпреки това ограничение, данните от няколко рандомизирани и епидемиологични проучвания потвърждават ролята на cITM като показател, предсказващ сърдечносъдов риск. Високите стойности на сIMT корелират с повишен риск за съдови инциденти както при възрастни (над 65 години), така и в помладите възрастови групи. Нещо повече, през последните години беше установено, че cIMT дава допълнителна информация (извън традиционните рискови фактори) за прогнозиране на коронарните инциденти при асимптомни болни с диабет тип 2. Зависимостта между сIMT и ИБС както при недиабетна популация, така и при пациенти с диабет, е съвсем слабо изразена, което доказва, че сIMT е преди всичко показател за атеросклеротично обременяване, а не сурогат на ИБС. Повишените стойности на cIMT в диабетната популация са свързани с рискови фактори като високи нива на серумните триглицериди, ниско съотношение между общ и HDL-холестерол, възраст, индекс на телесна маса (ИТМ), липопротеини, микроалбуминурия, както и наличие на ендотелна дисфункция и нискостепенна възпалителна активност. Инсулиновата резистентност без клинично изявен диабет също е асоциирана с високи cITM индекси. Освен това е доказано, че диабетът е независим рисков фактор за бързото прогресиране на cITM. В проучването IRAS, изследователите са извършили серия от измервания на cIMT при 1192 участници с нормален или нарушен глюкозен толеранс, или изявен диабет тип 2. Случаите с диабетна хипергликемия са показали най-бързо нарастване на показателя през петгодишния период на проследяване. При участниците с нормален глюкозен толеранс, сITM стойностите на общата и вътрешната каротидна артерия са се увеличили с 3.8 и 17.7 микрометъра (mcm) за година, съотДебелина на интима-медия ветно, докато при диабетно болните нана каротидната артерия растването е било два пъти по-голямо. (Carotid Intima Media Предполага се, че степента на гликеThickness –cIMT) мичен контрол (нива на кръвната глюПреди две десетилетия експертите коза на гладно и на HbA1c) е отчасти установяват, че дебелината на стената на отговорна за наблюдаваното бързо прогкаротиднaта артерия (общо на интима и ресиране на атеросклеротичния процес. медия, cIMT), измерена ехографски, доТерапевтични стратегии казва наличието и степента на разпространение на атеросклеротичнaта плака. Проследяването на прогресирането на Поради малката разделителна способ- сITM служи като основа за определяне на

Пролет, 2008


Таблетки с удължено освобождаване 50, 100 mg х 30

Да продължим напред!

Конвенционален метопролол

А 97/20.04.2006

Egilok ® R

Реимбурсиран от НЗОК Отпуска се по лекарско предписание. Дата на последна одобрена кратка характеристика на продукта – 23.02.2004 За пълна информация: Търговско представителство EGIS София 1000, ул. „Алабин” № 56, ет. 6, тел./факс: 02/ 987 60 40


К А РД И ОД И А Б Е Т ОЛ О Г И Я ефективността от приложеното лечение в няколко клинични изпитвания, проведени в диабетната популация. В проучване, обхванало 1229 души с диабет тип 1, рандомизирани на стандартен или на интензифициран инсулинов режим, промените на cITM са били съпоставени с тези на съответния брой контроли. В края на първата година от изследването, авторите не са наблюдавали статистически значима разлика по отношение на прогресирането на cITM между контролите и двете групи с диабет. След повече от шестгодишен период на проследяване, обаче, е отчетена значителна разлика между болните и контролите. От друга страна, нарастването на показателя е било по-голямо в групата на стандартен режим, в сравнение с тази на интензифициран режим (средно с 0.046 спрямо 0.032 mm годишно, р=0.01). В малко проучване с участието на 34 болни с диабет тип 1, подложени на трансплантация на панкреасни островни клетки, участниците, при които процедурата е била успешна, са показали по-бавна прогресия на атеросклеротичния процес, за разлика от тези, при които интервенцията е била неуспешна (средни cITM стойности: -13+/-30 mcm на година, спрямо 245+/20 mcm на година, съответно, р=0.03). Нещо повече, броят на смъртните случаи в резултат на сърдечносъдови инциденти, отчетен в края на третата година, е бил значително по-малък в групата на успешно трансплантираните за разлика от тези, отхвърлили присадката (1/21 спрямо 4/13, р=0.04). Промените в сITM са били проследени и при 462 болни с диабет тип 2, рандомизирани на pioglitazone (15-45 mg дневно) или glimepiride (1-4 mg дневно). След 71 седмици лечение, измененията в абсолютните стойности на cITM са били значимо по-малки в групата, получавала pioglitazone в сравнение с тези в групата на glimepiride (-0.001 mm спрямо +0.012 mm, разлика –0.013 mm, р=0.02). Статистическата разлика между двете групи е била отчетена още на 24-та седмица от началото на терапевтичния курс. cITM методиката е била използвана и в проучвания, изучаващи ефективността на статините при предотвратяване на прогресията на атеросклеротичната плака при диабет тип 2. При 250 пациенти е включено лечение с cerivastatin 0.4 mg/ден или плацебо. Поради изтегляне на медикамента от фармацевтичния пазар, той е

26

бил заменен със simvastatin 20 mg/ден. Авторите са установили, че в края на двегодишния период на проследяне няма значима разлика между двете групи участници по отношение на промените в cITM, но честотата на съдовите инциденти е била значително по-малка при болните, получавали статини (р=0.006). Няколко малки клинични изследвания, проведени при пациенти с диабет тип 2, показват, че антитромбоцитните медикаменти като Aspirin, ticlopidine и cilostazol, повлияват ефективно големината на атеросклеротичната плака. Данните от посочените проучвания доказват, че атеросклеротичните изменения прогресират по-бързо при диабетици, отколкото в общата популация, като агресивната медикаментозна терапия може да забави наблюдавания процес. Необходимо е да се подчертае, че в изследванията са участвали сравнително малък брой пациенти с диабет, което не позволява да се направят категорични изводи за клиничната значимост на cITM показателя в тази група от болни. Освен това, установените промени в хода на клиничните изпитвания са били толкова малки, че възниква въпросът дали грешките, настъпващи при възпроизвеждане на метода, не са по-големи от стойностите на измерените промени, което би могло да обясни наблюдаваното несъответствие между ефекта върху смъртността и този върху еволюцията на атеросклеротичната плака. Ето защо е важно получените резултати по отношение на сITM при хора с диабет да се тълкуват предпазливо.

Калциеви отлагания в коронарните артерии (Coronary Artery Calcium – САС) В коронарните артерии, калцият се отлага в атеросклеротичната плака при нейното нарастване посредством механизми, наподобяващи на костното изграждане. Образните техники показват значителна корелация между САС, измерен с помощта на компютърна томография (cardiac computer tomography – CCT), и големината на атеросклеротичната плака. САС се определя чрез калциев индекс, изчислен с помощта на специализирана компютърна програма въз основа на размерите и плътността на плаката или като обем на калциралата зона в плаката (Фигура 3). Основната цел на САС скрининга е да докаже преди всичко наличието

Пролет, 2008

на плака, а не да идентифицира пациентите с ИБС. Тъй като голяма част от съдовите инциденти възникват при болни, при които липсва тотална обструкция на коронарна артерия, то оценяването на тежестта на стенозата също се явява проблем с голяма клинична значимост. Фигура 3. Компютърна томография при пациент с калцификация на лявата коронарна артерия (преден десцендиращ клон), показана със стрелка

САС е независим показател, предсказващ висока вероятност за сърдечносъдови инциденти, който допълва информацията, осигурена от традиционните рискови фактори в общата популация. Болните, оценени като среднорискови за ИБС въз основа на клиничните си характеристика, представляват найподходящата група за САС скрининг. Все още липсват достатъчно доказателства за значимостта на този показател при диабетната популация. Данните от проведените до момента проучвания са противоречиви, поради което експертите препоръчват да се изчакат резултатите от бъдещи кохортни изследвания, преди да се изготвят препоръки. Според малко кохортно проучване, има сигнификантна връзка между прогресирането на САС и наличието на хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) (odds ratio, OR 5.8, р=0.006). Две други изследвания доказват възможна обратна зависимост между нивата на адипонектина и нарастването на САС. Ефективността на статиновата терапия за забавяне на прогресията на калциевото натрупване в каротидните артерии е била проследена в серия от 163 асимптомни пациенти с диабет тип 2. Половината от участниците са били лекувани с различни статини. В края на изследването, САС прогресирането е било редуцирано с 50% при


К А РД И ОД И А Б Е Т ОЛ О Г И Я представителите на терапевтичната група, съпоставени с контролите (10% спрямо 20%, съответно, р=0.0001). Доказано е, че базалният САС скор (р<0.0001) и терапията със статин (р=0.006) са имали най-висока предиктивна стойност по отношение на прогресирането на САС. В наскоро проведено ретроспективно проучване, авторите са изследвали прогностичната значимост на САС при предсказване на риска за остър миокарден инфаркт (ОМИ). Включени са 157 болни с диабет тип 2 и 1153 контроли. Базалните стойности на САС са били сходни в двете групи. Установено е, че диабетът е единственият най-важен рисков фактор за прогресирането на САС (ОR 3.1, р<0.001). В допълнение, при по-голям брой диабетици, при които първоначално е липсвало отлагане на калций, е било визуализирано натрупването му в хода на проследявне (42 спрямо 25% при контролите, р=0.046). Нарастването на САС е било средно с 24% за година при диабетно болните, получавали статини, и средно с 51% при тези, които не са били лекувани с тях (р<0.001). Подобно на данните в общата популация, нарастването на САС е било свързано с по-висока честота на съдовите инциденти. Дибетиците, преживели ОМИ по време на проучването, са демонстрирали четири пъти по-голямо увеличаване на САС (р=0.001) в сравнение с недиабетиците, получавали статини, и 2.5 пъти, съпоставени с контролите, които не са приемали статини (р=0.001). В проучването RIND, 64 души с диабет и 45 болни без диабет с терминална бъбречна недостатъчност, започващи хемодиализа, са били рандомизирани на два вида фосфат-понижаващо лечение. Част от участниците са получавали калциеви соли, останалите – sevelamer. Стойностите на САС са били сигнификантно по-високи в групата, получавала калциевите препарати (средно нарастване на САС 177 спрямо 27 Agatston единици, р=0.05). Субанализите показват, че смъртността е била значимо по-ниска в групата на sevelamer (5.3/100 пациент-години), съпоставена с тази в групата на терапия с калциеви соли (10.6/100 пациент-години) (p=0.05). Тази зависимост се запазва и след провеждането на мултивариантния анализ (включващ влиянието на различни фактори, сред които и диабет) (HR 3.1, р=0.016). САС представлява надежден метод, който дава възможност за оценка на риска

28

за наличието на субклинична атеросклероза в общата популация. Предварителните данни при диабетици предполагат, че и при тях показателят има прогностична стойност по отношение на прогресирането на атеросклеротичния процес. Основни недостатъци на този вид образно изследване са високата му цена и лъчевото натоварване на болните.

Функционални образни техники Функционалните изобразяващи техники намират приложение при диабетици за оценка на ефекта на гликемичния контрол върху съдовата функция. Счита се, че нарушенията в глюкозния метаболизъм се съпътстват от вазомоторни нарушения, чиято честота нараства с увеличаване на тежестта на диабета. Позитронно-емисионна томография (Positron-Emission Tomography – PET) е била използвана при 174 диабетно болни за преценка на състоянието на миокардния кръвоток (Мyocardial Blood Flow – MBF). Участниците са били разпределени в различни групи – инсулиночувствителни (IS), инсулинорезистентни (IR) с нарушен глюкозен толеранс (IGT) и IR с изявен диабет 2 със и без артериална хипертония. Общият вазодилатативен капацитет (определен посредством фармакологично-индуцирана дилатация с adenosine или dipyridamole) е бил сходен при нормогликемичните индивиди (IS и IR с IGT), но значително редуциран при тези с изявен дибет с нормално (-17%) и повишено артериално налягане (-34%) (р=0.003). Резервът на миокардния кръвоток (съотношението между MBF след дилатация към MBF в покой) също е бил сигнификантно понижен при случаите с диабет в сравнение с останалите участници (р<0.05). Влиянието на глюкозния метаболизъм върху миокардната перфузия е било оценено с помощта на РЕТ при 43 пациенти с диабет тип 2. Венозното въвеждане на инсулин е било съпроводено със значително повишаване на кръвотока (с 13% в неисхемичните и с 22% в исхемичните зони, р<0.05). Допълнителното въвеждане на adenosine по време на инсулиновата инфузия e довело до нарастване на MBF с 20% (р=0.018) в неисхемичните зони и с 18% в исхемичните (р=0.045). В малко проучване с участието на 16 пациенти с диабет тип 2, рандомизирани на pioglitazone 45 mg дневно или пла-

Пролет, 2008

цебо за три месеца, с помощта на РЕТ е било установено, че медикаментът не повишава резерва на коронарния кръвоток. Поради незначителния брой участници, обаче, данните трябва да се интерпретират внимателно. Нов модерен подход за оценка на миокардната перфузия е ехокардиографското визуализиране на сфери, изпълнени с инертен газ, обвити с перфлуоровъглерод и въведени венозно. Сферите преминават от белодробното кръвообращение в лявото предсърдие и камера и оттам, евентуално, в коронарните артерии, което позволява да се измери коронарният кръвоток. Наскоро проведено проучване, в което е била използвана тази нова техника, доказа, че лечението с инсулинови аналози е свързано със значително подобрение на MBF (р<0.01), докато подобен ефект не е бил наблюдаван при бързодействащия човешки инсулин. Благоприятният ефект, който упражнява оптималният гликемичен контрол върху коронарния резерв и функцията на съдовия ендотел, подкрепя необходимостта от провеждането на агресивна глюкозопонижаваща терапия при диабетиците. Наличните до момента доказателства показват, че голяма част от образните техники могат да бъдат използвани за мониториране на ефективността на прилаганите терапевтични режими върху сърдечносъдовата система при популацията с диабет. Недостатъци на тези техники са инвазивността и лъчевото натоварване на пациентите. Все още липсват убедителни данни за връзка между появата на съдовите инциденти и промените, настъпващи в посочените маркери за прогресиране на атеросклерозата. Целта на бъдещите проучвания ще бъде да установи доколко забавянето на атеросклеротичния процес и възстановяването на съдовата вазомоторна активност може да доведе до сигнификантно намаляване на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност при хората с диабет. Д-р Кремена ДИМИТРОВА Акроними на цитирани проучвания: DAIS – Diabetes Atherosclerosis Intervention Study REVERSAL – Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering ASTEROID – A Study to evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived atheroma burden IRAS – Insulin Resistance Atherosclerosis Study RIND – Renagel In New Dialysis Patients Използван източник: 1. Raggi P., Bellasi A. Imaging to assess effect of medical therapy in patients with diabetes mellitus. Br J Diabetes Vasc Dis 2007; 7(4): 157-164 www.bjdvd.com


Н Е Ф Р ОЛ О Г И Я

ÒÈÀÇÎËÈÄÈÍÄÈÎÍÈ È ÄÈÀÁÅÒÍÀ ÍÅÔÐÎÏÀÒÈß

Протективните за бъбреците ефекти се дължат на благоприятни хемодинамични, антиинфламаторни и антипролиферативни действия Тиазолидиндионите (TZD, глитазоните), които са синтетични лиганди на PPARgamma рецепторите, имат благоприятни ефекти върху реналната хемодинамика, системното възпаление и протеинурията при пациенти с диабетна нефропатия, които са независими от тяхното глюкозопонижаващо действие, смятат авторите на обзорна статия, публикувана през февруари в списание Nephrology (1). Диабет тип 2 е най-честата причина за хронична бъбречна недостатъчност в света. Поради това, потенциалните благоприятни ефекти на TZD (агонисти на PPAR-gamma рецепторите) върху бъбречната функция при диабет тип 2 са обект на изследвания. In vivo проучвания показаха, че тиазолидиндионите потискат пролиферацията, хипертрофията на интимата и миграцията на съдовите гладкомускулни клетки, като тези средства редуцират екскрецията на албумин в урината при пациенти с микроалбуминурия и понижават серумните нива на колаген тип IV. Ранните стадии на диабетната нефропатия се характеризират с увеличаване на бъбречните размери, гломерулна хиперфилтрация и албуминурия. Причините за това са комплексни – капилярна и ендотелна дисфункция вследствие на хипергликемията, задебеляване на гломерулната базална мембрана и пролиферация на мезангиума. Диабетната нефропатия се развива в два стадия: ● микроалбуминурия = начална нефропатия (уринна екскреция на албумин – UAE >/=20 mcg/min или >/=30 mg/24 часа) ● макроалбуминурия = изявена нефропатия = клинична албуминурия (UAE >/=200 mcg/min или >/=300 mg/24 часа) При диагностицирането на диабет тип 2, 18% от пациентите имат микроалбуминурия и 3% - макроалбуминурия, показаха данни от 20-годишното прос-

пективно проучване UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Кумулативната честота на диабетната нефропатия, дефинирана като креатининов клирънс (скорост на ГФ) <60 ml/min/ 1.73 m2 (формула на Cockroft-Gault), макроалбуминурия >300 mg/24 часа и/или терминална бъбречна недостатъчност (необходимост от диализа или бъбречна трансплантация) е 49% за 12 години. Мултивариантен модел показа, че мъжкият пол, пушенето, гликемичният контрол, систолното артериално налягане и давността на диабета определят 92% от риска за диабетна нефропатия.

но в съдовия ендотел и гладката мускулатура, както и в макрофагите/пенестите клетки. Подтипът delta е разпространен в повечето тъкани – смята се, че тези рецептори участват в контрола на липидния и глюкозния метаболизъм, и в енергийния баланс, поради което представляват фармакологична цел за лечение на затлъстяването и на инсулиновата резистентност. В бъбреците PPAR- alpha се експресират главно в проксималните тубули и медуларната асцендентна част на бримката на Хенле, а PPAR-gamma - в реналния кортекс, медулата, събирателните каналчета и гломерулите.

Хемодинамични ефекти

Петгодишно проследяване на пациенти с диабет тип 2 посочи, че в групата с нормоалбуминурия умират 8% спрямо 16% от тези с микроалбуминурия и 35% от случаите с макроалбуминурия. Забавянето на прогресията на микроалбуминурията в изявена нефропатия и запазването на бъбречната функция са важна цел на лечението при тази популация. PPAR* са ядрени рецептори, активирани от мастните киселини и произхождащите от тях ейкозаноиди. Подтипът alpha се експресират главно върху тъкани с активен мастен метаболизъм (черен дроб, кафява мастна тъкан, бъбреци, сърце и скелетна мускулатура), докато gamma (варианти gamma 1 и 2) са локализирани най-вече в бялата и кафявата мастна тъкан и в черния дроб, и в по-малка степен - в сърдечната и скелетна мускулатура. PPAR gamma и alpha се срещат предим-

Пролет, 2008

Някои от бъбречните протективни ефекти на TZD са медиирани от техните благоприятни хемодинамични действия. PPAR-gamma агонистите намаляват артериалното кръвно налягане при хора със затлъстяване и диабет, както и при плъхове-модели на затлъстяване. Те водят до понижаване на кръвното налягане както при хипертензивни, така и при нормотензивни пациенти с диабет тип 2. Някои данни свързват rosiglitazone със съдоразширяващ ефект върху еферентните артериоли при плъхове. Други изпитвания при животни посочват, че PPARgamma лигандите водят до повишаване на продукцията на азотен окис (NO). Терапията с rosiglitazone подобрява гломерулната хиперфилтрация, реналната ендотелна дисфункция и микроалбуминурията при начална диабетна нефропатия при пациенти с диабет 2, показват резултатите от проучване на Pistrosch и сътр. (2) за ефектите на тиазолидиндиона върху хемодинамиката и ендотелната функция на бъбречно ниво. Приложението на rosiglitazone води до редукция на албуминурията при тези болни с 60%, като е била установена корелация между намаляването на албуминовата екскреция в урината (UAE) и подобряването на реналната функция. Сходно, добавянето на rosiglitazone

29


Н Е Ф Р ОЛ О Г И Я към терапията с glyburide (glibenclamide) бе свързано със сигнификантно намаление на UAE при пациенти с диабет тип 2 и артериална хипертония в проучване на Sarafidis и сътр. Този ефект корелира отрицателно с промените на инсулиновата чувствителност и положително с промените в систолното и диастолното налягане. Доказан факт е, че TZD намаляват UAE не само при плъхове-модели на затлъстяване и диабет, но и при хора с диабет тип 2. Въпреки че индуцираната от TZD редукция на UAE е по-скоро следствие отколкото причина за ренопротективния ефект на тези медикаменти, това тяхно свойство допринася за наблюдаваните дълготрайни ползи при пациентите с диабетно бъбречно заболяване. Комбинираното лечение с rosiglitazone и metformin се придружава от значимо понижаване на 24-часовото амбулаторно артериално налягане (систолно и диастолно), както и от много по-изразено намаляване на микроалбуминурията в сравнение с комбинираната терапия с glyburide и metformin при пациенти с диабет тип 2 и микроалбуминурия (3). Вероятни механизми, които участват в индуцираните от PPAR-gamma агонистите хемодинамични ефекти, са: ● намаляване на инсулиновата резистентност ● директна вазодилатация посредством повлияване на PPAR-gamma рецепторите в ендотела и съдовата гладка мускулатура ● увеличена продукция на азотен окис (NO), която отчасти се дължи на понижаване на нивата на асиметричния диметиларгинин ● увеличена абсорбция на соли и вода в медуларните събирателни каналчета чрез увеличаване на реналната експресия на alpha-1 подтип на Na-KATPаза, на буметанид-чувствителния Na-K-2CL кo-транспортер (NKCC2), на ендотелната NO синтаза и на други субстанции (NHE3, аквапорини 2 и 3)

Антиинфламаторни и антипролиферативни ефекти Другият важен механизъм за бъбречнопротективен ефект на PPAR-gamma агонистите е свързан с възпалителния процес.

30

Стимулацията на PPAR-gamma рецепторите води до инхибиране на продукцията на инфламаторни цитокини от макрофагите. При лекувани с rosiglitazone плъхове и зайци - модели на диабет тип 2, бе установено понижаване на оксидативния стрес на бъбречно ниво и редуциране на експресията на фибронектин в гломерулните мезангиални клетки. Данни от друго сходно експериментално изследване показват намаляване на експресията на проинфламаторния транскрипционен фактор, наричан нуклеарен фактор (NF)-kappa betа, който участва на молекулярно ниво в процеса на възпаление. Промяната в гломерулната филтрация (ГФ) и в екскрецията на албумин в урината при диабет тип 2 се дължи на изменения в целостта на базалната мембрана, разрастването на мезангиума и на броя склерозирани гломерули. Акумулирането на екстрацелуларния матрикс води до увеличаване на протеинурията чрез загубата на подоцити, което предизвиква проксимално тубулно увреждане и обструкция с намаляване на ГФ. TZD инхибират клетъчния растеж и редуцират продукцията на екстрацелуларен матрикс от човешките бъбречни фибробласти посредством намалено образуване на колаген тип ІV и фибронектин и понижаване на активността на тъканния инхибитор на металопротеиназа (TIMP)-1, TIMP-2 и матриксната металопротеиназа (MMP)-9. Също така тези медикаменти инхибират мезангиалната пролиферация, индуцирана от съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF) и произлизащия от тромбоцитите растежен фактор (PDGF), и подобряват мезангиалната контрактилна дисфункция. С-реактивният протеин (CRP) e важен маркер за системно възпаление и самостоятелен предиктор за появата на диабет и повишен сърдечносъдов риск. В 26-седмично проучване на 357 пациенти с диабет тип 2, rosiglitazone е довел до значимо понижаване на нивата на CRP (-26.8%, p<0.01) в сравнение с плацебо, като е редуцирал и матриксната металопротеиназа (MMP)-9 - маркер за стабилност на плаките. Rosiglitazone постига значимо в сравнение с плацебо намаление на редица маркери на ендотелно активиране и възпаление - Е-селектин, фактор на von Willebrand, фибриноген и CRP - и при

Пролет, 2008

популация без диабет, показаха данните от 12-седмично проучване на 84 пациенти с ангиографски доказана коронарна артериална болест. Между понижаването на CRP и фактора на von Willebrand и подобряването на инсулиновата чувствителност, оценено с HOMA (модел за определяне на метаболитната хомеостаза), е установена сигнификантна корелация.

Ползи от TZD при диабетна нефропатия TZD вероятно имат протективен ефект за подоцитите в началните фази на диабетната нефропатия. Rosiglitazone, прилаган (в комбинация с инсулин) при пациенти с диабет тип 2 на терапия с перитонеална диализа, подобрява инсулиновата чувствителност и намалява възпалителния отговор - значимо понижаване на нивата на С-реактивния протеин в сравнение с контролната група, получавала терапия само с инсулин. В ранните стадии на диабетната нефропатия, TZD редуцират гломерулната хиперфилтрация, най-вероятно като инхибират диацилглицерол/протеин киназа С/екстрацелуларната сигнал-регулираща киназа (diacylglycerol/protein kinase C/extracellular signal-regulated kinase - DAG–PKC–ERK). Проучване на Yoshimoto и сътр. за ефектите на рioglitazone при плъхове-модели на затлъстяване и диабет установи, че медикаментът не само подобрява липидния и глюкозен метаболизъм, но понижава и артериалното налягане, протеинурията и предпазва от гломерулно увреждане, ренална артериолосклероза и задебеляване на медията на аортата. Тиазолидиндионът намалява значимо UAE след 12 седмици приложение и повишава нивото на ендотелната NO синтаза (еNOS) в гломерулните съдове в ранните стадии на диабетна нефропатия при пациенти с диабет тип 2. Тъй като NO e и естествен вазодилататор, увеличаването на неговото ниво може да обясни и понижаващия артериалното налягане ефект на pioglitazone. Терапията с pioglitazone при нормотензивни пациенти с диабет 2 и микроалбуминурия за период от една година води до значима редукция с 69% на UAE. Рандомизирано, отворено проучване на Agarwal и стр. сравни ефекта от лечението с glipizide и pioglitazone при 44 па-


Н Е Ф Р ОЛ О Г И Я циенти с диабет тип 2 и диабетна нефропатия за период от 16 седмици. В групата на терапия с glipizide е било установено повишаване на изходната протеинурия с 6%, докато при лекуваните с pioglitazone - намаляване със 7%, въпреки че разликата не е статистически значима. Терапията с rosiglitazone, но не и с glyburide, бе свързана в по-скорошно рандомизирано проучване (Bakris и сътр.) със значимо намаление на UAE за период от една година при пациенти с диабет тип 2. Антипротеинуричният ефект на тиазолидиндиона е наблюдаван при всички лекувани с него участници, а не само при случаите с микроалбуминурия. Намалението на UAE не корелира с промените в кръвната глюкоза на гладно и гликирания хемоглобин HbA1с, за разлика от силната зависимост с промените в 24-часовото систолно и диастолно артериално налягане. По-голямата част от пациентите в това проучване са били на терапия с АСЕ инхибитори или ангиотензин-рецепторни блокери (ARB), но не е било проведено директно сравняване на антипроте-

инуричния ефект на rosiglitazone с този на инхибиторите на ренин-ангиотензин-алдостероновата система. Тиазолидиндионите понижават експресията на протеина PAI-1 (инхибитор тип-1 на активатора на плазминогена) в човешки преадипоцити и адипоцити, а този протеин е добре установен инфламаторен маркер. В допълнение, медикаментите от този клас се свързват с намаление на ангиотензин ІІ-индуцираната PAI-1 експресия, което е един от предполагаемите механизми за редуциране на честотата на микроалбуминурията при диабетната нефропатия. Не е ясно дали TZD могат да имат роля за лечение на протеинурията при недиабетно бъбречно заболяване (данните в това отношение са много ограничени), но техният антипротеинуричен ефект при пациенти без диабет и без затлъстяване е незначителен в сравнение с този на АСЕ инхибиторите и ARB. TZD се свързват със задръжка на течности и появата на отоци. Това тяхно нежелано странично действие може да доведе до влошаване на застойната сърдечна недостатъчност. Необходими са

допълнителни изследвания за изяснаване на точната рола на тези медикаменти при бъбречно и сърдечно заболяване. Тиазолидиндионите се свързват с благоприятни ефекти върху бъбреците, които са независими от тяхното глюкозопонижаващо действие, и могат да бъдат от полза при пациенти с диабет тип 2 и диабетна нефропатия. Д-р Камелия ПАВЛОВА *

Активирането на PPARs води до формирането на хетеродимерни комплекси с ретиноид-X рецепторите (RXRs). Те се свързват с ДНК-последователности, наречени пероксизом пролифератор-отговорни елементи, активиращи или потискащи транскрипцията на таргетни гени. Освен по локализацията си, PPAR изоформите се различават и по своята селективност и сензитивност към лиганди, поради което стимулират и различни коактиваторни протеини – alpha рецепторите регулират мастната обмяна и оксидативните процеси, възпалението и съдовата функция, докато изоформата gamma контролира гени, участващи в поемането и складирането на свободните мастни киселини, в адипогенезата и в поддържането на глюкозната хомеостаза. Delta се свързват главно с възпалението при атеросклероза и липидната хомеостаза. PPAR gamma рецепторите са експресирани в различни тъкани, включително в бъбреците.

За допълнителна информация: Диабетна нефропатия – диагноза, превенция и лечение. Доктор D 2005, бр.1, април http://mbd.protos.bg Rosiglitazone има антиинфламаторно действие. Доктор D 2005, бр.2, юли Използвани източници: 1. Szeto C., Kam-Tao Li P. Antiproteinuric and anti-inflammatory effects of thiazolidinedione. Nephrology 2008;13:53–57 www. blackwell-synergy.com/toc/nep/13/1 2. Pistrosch F., Herbrig K., Kindel B. et al. Rosiglitazone improves glomerular hyperfiltration, renal endothelial dysfunction, and microalbuminuria of incipient diabetic nephropathy in patients. Diabetes 2005; 54: 2206–11 http://diabetes.diabetesjournals.org 3. Ruilope L., Bakris G., McMorn S. et al. Rosiglitazone added to metformin reduces urinary albumin/creatinine ratio and ambulatory blood pressure in subjects with microalbuminuria and type 2 diabetes. 41st Annual Meeting of The European Association for the Study of Diabetes. Athens. September 2005, p779 A283 www.easd.org

GLUT Ó×ÀÑÒÂÀ  ÏÀÒÎÃÅÍÅÇÀÒÀ ÍÀ ÄÈÀÁÅÒÍÀÒÀ ÍÅÔÐÎÏÀÒÈß Между експресията на глюкозния транспортер (GLUT) и диабетната нефропатия има положителна корелация (1). GLUT1 е главният глюкозен транспортер, представен в бъбречната тъкан, като при животински модели на диабет се наблюдава повишаване на неговите нива и обратно – потискане на производството на GLUT1 намалява при тези модели бъбречното увреждане. Освен това, свръхекспресията на GLUT1 при лабораторни животни без диабет води до развитието на диабетно-подобни бъбречни лезии. Тези данни могат да послужат за разработването на нова фармакотерапия за инхибиране на реналната продукция на GLUT1, като целта на тови подход е да се намалят вредните действия на хроничната хипергликемия върху бъбреците. Методът изглежда обещаващ за профилактика на диабетната бъбречна болест.

речно заболяване и напрадване на възрастта. Тези данни потвърждават наличието на връзка между развитието на бъбречно заболяване и процеса на атеросклероза. В Heart Protection Study (2) лечението със simvastatin бе свързано с редуциране на протеинурията. Други проучвания също показаха, че терапията със статини, добавена към инхибиторите на RAAS, може да понижава албуминурията. Подгрупов анализ на TNT (Treatment to New Targets) (3) посочи, че при пациенти с диабет тип 2 и скорост на гломерулна филтрация (GFR)<60 ml/min клинично значими сърдечносъдови събития са възникнали при 20.9% от лекуваните с atorvastatin 10 mg/ден спрямо 13.9% от тези на терапия с atorvastatin 80 mg/ ден. Сходно, при пациентите с диабет тип 2 и GFR>60 ml/min, сърдечносъдови инциденти са регистрирани при съответно 14.1 и 12.8% от лекуваните с двете различни дозировки участници. В проучването CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes ÍÀÌÀËÅÍÈÒÅ ÍÈÂÀ ÍÀ ÅÍÄÎÒÅËÍÈ ÏÐÎÃÅÍÈÒÎÐÍÈ ÊËÅÒÊÈ Study) (4) приложението на статин (atorvastatin 10 mg/ден) при ÏÐÈ×ÈÍÀ ÇÀ ÐÀÇÂÈÒÈÅÒÎ ÍÀ ÄÈÀÁÅÒÍÀ ÑÚÄÎÂÀ ÁÎËÅÑÒ пациенти с диабет тип 2 и GFR<60 ml/min бе свързано с редуциЕндотелните прогениторни клетки (ЕРС), произвеждани от ране на клинично значимите сърдечносъдови инциденти с 48%, костния мозък, играят важна роля за възстановяване на увредена острите коронарни синдроми – с 42%, на инсулта – с 62% и ните ендотелни клетки при пациенти с артериална хипертония, на коронарните реваскуларизационни процедури – с 59%. хиперхолестеролемия и диабет. Понижените нива на циркулиИзползвани източници: ращи ЕРС са причина за атерогенеза – процес, който може да 1. Sowers J., Heilig C. Proteinuria reduction -- disease marker or outcome predictor? Program and abstracts of the American Diabetes Association (ADA) 67th Scientific Sessions; June 22-26, 2007; Chicago, Illinois води до намалени нива на еротропоетин, дислипидемия и нару- 2. Collins R., Armitage J., Parish S. et al. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised шения в ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS). placebo-controlled trial. Lancet. 2003;361:2005-2016 www.thelancet.com 3. Shepherd J., Wenger N., Carmena R., Deedwania P. Intensive lipid lowering with atorvastatin is Нивата на ЕРС се повишават при физическа активност и associated with significant cardiovascular benefits in coronary patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the TNT Study. Program and abstracts of the American Diabetes Association терапия със статини и инхибитори на ангиотензин-конверти(ADA) 67th Scientific Sessions; June 22-26, 2007; Chicago, Illinois. Abstract 265 4. Colhoun H., Szarek M., Demicco D. et al. Atorvastatin reduces the risk of major cardiovascular ращия ензим, а намаляват при тютюнопушене, хипертония, events in patients with diabetes and impaired renal function in the collaborative atorvastatin diabetes study (CARDS). Program and abstracts of the American Diabetes Association (ADA) 67th Scientific хиперхолестеролемия, атеросклероза, диабет, хронично бъбSessions; June 22-26, 2007; Chicago, Illinois. Abstract 524

Пролет, 2008

31


Е С КУЛ А П куван с него пациент. Nektar обяви, че се отказва да търси нов партньор за по-нататъшно разработване на Exubera поради потенциалната му връзка с рак на белите дробове. От програмите с инхалаторни инсулини се отказаха и другите две двойки партньори - Novo Nordisk и Aradigm (AERx) през януари, Eli Lilly и Alkerens (AIR) през март.

Eucreas – нова възможност за лечение на диабет тип 2

коза от черния дроб и увеличаване на инсулиновата чувствителност. Основен конкурент на Eucreas и Galvus е Januvia (sitagliptin) на Merck & Co. Според анализатори, годишните продажби на Eucreas могат да достигнат Eucreas (на Novartis) е първият ком- $500 милиона. биниран перорален препарат, съдържащ Използван източник: 1. Novartis Press Release 25Feb 2008 Eucreas, a single-tablet DPP-4 инхибитора Galvus (vildagliptin) и combination of Galvus and metformin, set for launch in first EU countries as new treatment for type 2 diabetes www.novartis.com metformin, получил одобрение от европейските регулаторни органи за лечение на диабет тип 2, съобщиха от фирмата-производител (1). Медикаментът е ефективен при болни, при които не може да се постигне контрол на кръвната глюкоза с metformin, прилаган самостоятелно. Резултати от проведени проучвания сочат, че добавянето на vildagliptin подобрява сигнифиЧовешкият инхалаторен инсулин кантно гликемичния контрол при паци- Exubera може да води до повишен риск енти на монотерапия с metformin, като за рак на белите дробове, предупренамалява с 1.1% стойностите на HbA1c, ди през април Американската агенция без комбинираната терапия да е свърза- за храните и лекарствените средства на с наддаване на тегло или с повишен (FDA). риск за хипогликемия. Exubera е съвместен продукт на Одобрението идва след като Novartis Pfizer и Nektar Therapeutics. Фирма промени лекарствената инструкция на Pfizer се отказа напълно от неговото препарата, която препоръчва монитори- разработване през октомври миналаране на чернодробната функция в нача- та година поради „финансови причилото на терапията, на всеки три месеца ни” и върна всичките права обратно на през първата година, а след това – пери- Nektar. одично. Данните от клинични изпитвания на Eucreas се прилага два пъти дневно двете компании са показали, че шест от в доза vildagliptin 50 mg/metformin 850 4740 пациенти, лекувани с инхалаторmg или vildagliptine 50 mg/metformin ния инсулин, са развили неоплазия на 1000 mg. Двете съставки на медикамен- белите дробове в сравнение с един от та повлияват едновременно дисфун- 4292 пациенти, получавали друг вид аккцията на островните клетки в панк- тивно лечение (честота 0.13 при експореаса и инсулиновата резистентност, зиция на 100 пациенти-години сравнекоито са в основата на патологията на ние съответно с 0.02). диабет тип 2. Цялата група с новодиагностициран Vildagliptin действа чрез възстано- рак на белите дробове, получавала теравяване на нормалната функция за уве- пия с Exubera, е с анамнеза за тютюноличаване на секрецията на insulin и пушене, което затруднява оценката на намаление на glucagone – двата основ- степента на свързан с инхалаторния инни хормона, които регулират нива- сулин риск. та на кръвната глюкоза. Ефектите на След пускането на инсулина на фарmetformin се постигат основно чрез на- мацевтичния пазар, е докладван един маляване продукцията на кръвна глю- случай на рак на белите дробове при ле-

Инхалаторният инсулин Exubera повишава риска за рак на белите дробове

32

Пролет, 2008

Acomplia - свързан с повишена честота на суицидни мисли и поведение Rimonabant (Acomplia на SanofiAventis) не получи одобрение в САЩ да се прилага за лечение на наднормено тегло и затлъстяване. Общо 13 от 14 членове на консултативната комисия на FDA са гласували против регистрацията на селективния антагонист на канабиноидния тип 1 (СВ1) рецептор поради свързания с него повишен риск за неврологични и психиатрични усложнения. Нежеланите странични действия включват: депресия, тревожност, психомоторна възбуда, агресивност, сиуцидни мисли, замаяност и припадъци. Данните от програмата RIO (Rimonabant in Obesity), в което над 1100 души са получавали медикамента за период от една година, показват повишена с 30% честота на суицидни мисли и поведение, като психиатричните нарушения са регистрирани при 32% от пациентите с анамнеза за депресия и при 17% от тези без подобна анамнеза. На таблица 1 е показана честотата на нежеланите събития, а на таблица 2 – необходимостта от назначаване на терапия с анксиолитици (транквилизатори) и антидепресанти в сравнение с плацебо.


Е С КУЛ А П Ефективността на медикамента да редуцира телесното тегло за период от една година приложение е сходна с тази на останалите две антиобезни средства sibutramine и orlistat, но съотношението полза/риск при rimonabant е по-неблагоприятно поради психиатричните странични действия. Медикаментът се свързва с полезни метаболитни промени при популация с диабет тип 2 (RIO-Diabetes) - лекуваните с него пациенти (доза 20 mg) постигат по-голяма загуба на тегло с 3 kg в сравнeние с плацебо (5.3 kg спрямо съответно 2.3 kg), както и по-изразено понижаване на А1с с 0.7%. В групата на rimonabant са регистрирани и благоприятни ефекти върху липидния профил (повишаване на HDL-холестерола, понижаване на триглицеридите), както и редуциране на систолното артериално налягане. Медикаментът има благоприятно влияние върху кардиометаболитните рискови фактори при обезните пациенти с диабет тип 2, в допълнение на загубата на тегло. Въпреки това, 4-5% от активно лекуваните (доза 20 mg) развиват депресия в сравнение с 1.2% от контролите на плацебо. Rimonabant трябва да се прилага предпазливо при диабетици, тъй като те поначало имат по-висока честота на депресия в сравнение с общото население. Приложението на Acomplia е противопоказано при хора с анамнеза за депресия или друго психиатрично заболяване. Този антиобезен препарат е разрешен за употреба в Европа, но пациентите на терапия с него трябва да бъдат наблюдавани за установените странични действия.

Таблица 2. Брой на участниците в програмата RIO, нуждаещи се от терапия поради психиатрични нежелани събития Пациенти

Placebo

Rimonabant 5 mg 20 mg

Анксиолитици/ Хипнотици

66 (4.1%)

102 (4.6%)

185 (8.5%)

Антидепресанти

46 (2.9%)

88 (4.0%)

104 (4.8%)

Използвани източници: 1. Cannon C., Conti R. Efficacy and safety of the CB1 cannabinoid receptor blocker rimonabant: pooled analysis of the RIO program. Cardiosource 2008 www.medscape.com/viewarticle/570170_print 2. Busko M. Weight-loss drug rimonabant increases risk for adverse psychiatric effects. Medscape Mediacl News 2007 www.medscape. com/viewarticle/566344_print

Januvia повишава риска за хипогликемия в комбинация със СУП

Sitagliptine (Januvia на MSD), прилаган в комбинация със сулфонилурейни препарати (СУП), повишава риска за хипогликемични епизоди, предупреди FDA. Добавянето на Januvia към лечението със СУП (glimepiride), с или без metformin, увеличава значително честотата на хипогликемия (12.2% спрямо 1.8%). По-малък ръст на риска се наблюдава при комбиниране на sitagliptine с metformin (1.6% спрямо 0.8% при прилагане само на метформин). Медикаментът може да води и до реакции на свръхчувствителност като анафилаксия, ангиоедем и ексфолиативни кожни промени (включително синдром на Stevens-Johnson) през първите три месеца от започване на терапията с него, понякога още след първата доза. Тези нежелани действия налагат преустановяване на неговия прием. Januvia (Янувия) е инхибитор на ензима дипептидил пептидаза-4 (DPPТаблица 1. Риск за специфични стра- 4 инхибитор). Одобрен е в страните от нични действия в проучва- Европейския съюз, включително и в ния, оценили rimonabant България, за контрол на кръвната глюспрямо плацебо коза при диабет тип 2 в комбинация с метформин или с тиазолидиндион Общо (95% CI) www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/ Суицидност OR 2.0 (1.2, 3.4) EPAR/januvia/H-722-bg1.pdf. RD

0.34 (0.14, 0.54)

Психиатрични СД RR

1.6 (1.4, 4.2)

Неврологични СД RR

1.5 (1.3, 1.7)

Припадъци OR RD

1.2 (0.4, 4.2) 0.017 (-0.1, 0.1)

СД = странични действия, CI = доверителен интервал, OR = съотношение на вероятностите, RR = релативен риск, RD=разлика в риска

Рregabalin намалява болката при диабетна невропатия При пациенти с болезнена диабетна периферна невропатия (DPN), лечението с pregabalin (Lyrica на Pfizer) води до

Пролет, 2008

намаляване на болката, показаха резултатите от анализ на седем рандомизирани проучвания, публикувани online през март в списание Diabetes Care (1). Рregabalin е аналог на гама-аминомаслената киселина (GABA, ГАМК), който се свързва с допълнителната субединица (алфа2-делта) на волтаж-зависимите калциеви канали в централната нервна система, като по този начин намалява навлизането на калциевите йони в нервните окончания. Той модулира свързаната с GABA невротрансмисия. Базирайки се на резултатите от седемте рандомизирани, двойно-слепи проучвания, авторите правят оценка на профила на ефективност (облекчение на болката и подобряване на съня), безопастност и поносимост (странични действия) на pregabalin, прилаган в различни дозировки и режими (два или три пъти дневно) при пациенти с диабетна невропатия. Дозировките, които са използвани в проучванията са 150, 300 и 600 mg, прилагани два или три пъти дневно. В едно от изследванията са включени и трите дозови режима, в четири е приложено трикратното дневно дозиране, а в две двукратно. Продължителността на лечение е била от пет до 13 седмици. Терапията с pregabalin в дозировки 150, 300 и 600 mg, приложени три пъти дневно, е довела до значимо намаляване на болката и свързанитe с нея нарушения в съня в сравнение с плацебо (р</=0.007). Анализът на данните сочи, че когато медикаментът се прилага двукратно дневно, ефективна е само дозировката от 600 mg, с която се постигат тези подобрения. Облекчаването на болката и подобряването на качеството на съня вследствие приложението на pregabalin положително корелират с дозировката на медикамента, като най-добър ефект се постигна с pregabalin 600 mg/ден. Средното време за настъпването на неговия терапевтичен ефект, базиран на KaplanMeier анализа, е четири дни за режима 600 mg/ден, пет дни при дозировка 300 mg/ден, 13 дни при 150 mg/ден и 60 дни при плацебо. Виенето на свят, сомнолентност и периферен едем са най-честите странични реакции от прилаганото лечение. Наддаване на тегло е регистрирано

33


Е С КУЛ А П

при 2.12% от получавалите дозировка 300 mg/ден (р=0.04) и при 3.88% в групите на 600 mg/ден (р<0.001) спрямо 0.73% от контролите на плацебо. „Терапията с pregabalin се свързва със сигнификантно подобрение на болковия синдром при пациенти с DPN. Дозозависимата ефективност на медикамента се придружава с дозозависими прояви на най-често срещаните нежелани реакции” коментират авторите на анализа. DPN достига 50% честота при пациентите с давност на диабета 25 години, като 25% от тези случаи развиват болезнена форма на усложнението. Pregabalin има антиконвулсивни (антиепилептични), аналгетични и седативни свойства, поради което е показан за лечение на болка, свързана с диабетна невропатия, постхерпетична невралгия и като допълваща терапия при парциални гърчове. Той е по-мощен от gabapentin, поради което постига ефект с по-ниска дозировка, което намалява риска за дозозависими странични реакции. При пациенти на терапия с тиазолидиндиони (roziglitazone – Avandia), прилагането на Lyrica може да доведе до допълнително наддаване на тегло, задръжка на течности и до появата на отоци. Освен рregabalin, единственият друг медикамент, одобрен от FDA за лечение на диабетна невропатна болка е duloxetine HCl (Cymbalta на Eli Lilly) двоен селективен инхибитор на обратното поемане на серотонина и норадреналина (SSRI), който има установена аналгетична ефективност при DPN.

на диабетни невропатни язви, може да повишава смъртността от ракови заболявания, предупреди през април FDA. Сравняването на данните при две групи пациенти на възраст =/>19 години за периода януари 1998-юни 2003 година е установило три пъти по-висока смъртност, дължаща се на неоплазии, сред потребителите на гела, който бе одобрен в САЩ през 1997. Дългосрочно проучване, проведено от производителя, свързна употребата на becaplermin с увеличена заболеваемост от рак. Regranex е рекомбинантна форма на човешки растежен фактор, произлизащ от тромбоцитите (platelet derived growth factor - PDGF), който се прилага за лечение на невропатни язви при пациенти с диабет. Неговата функция е да стимулира растежа на нова тъкан и затварянето на раните (улцерациите). Гелът се аплицира локално след хирургично почистване на некротичните тъкани (дебридман), успоредно с отбременяване на налягането в травмираната зона чрез обездвижване и антибактериална терапия.

мо е било добавянето на втора доза базален инсулин (сутрин) при спазване на предварително определени критерии. Режимите с прандиален инсулин aspart са били сходни в двете групи. Анализът „намерение за лечение” е показал, че след 24 месеца detemir е постигнал по-добър гликемичен контрол отколкото NPH инсулин (HbA1c 7.36% спрямо съответно 7.58%, средна разлика -0.22%, ниво на плазмена глюкоза на гладно 8.35 mmol/l спрямо 9.43 mmol/l, р=0.019). В групата на базален режим с Levemir 22% от пациентите са постигнали ниво на HbA1c</=7% при липса на потвърдена хипогликемия през последния месец от лечението спрямо 13% от лекуваните с NPH (р=0.019). Рискът за тежки и нощни хипогликемии при терапия с detemir е бил по-нисък с 69% и 46% в сравнение с NPH (p<0.001), като в групата на detemir е било регистрирано и по-малко наддаване на тегло (1.7 kg срещу 2.7 kg при NPH, р=0.024).

Levemir e по-подходящ за осигуряване на базална инсулинова секреция от NPH

Actos забавя прогресията на коронарната атеросклероза при диабет тип 2

Дългосрочното лечение на пациенти с диабет тип 1 с инсулиновия аналог detemir (Levemir на Novo Nordisk), прилаган в комбинация с бързодействащ инсулинов аналог aspart, превъзхожда инЗа допълнителна информация: сулин NPH (Neutral Protamin Hagedorn), Диабетна невропатия. Доктор Д 2006, бр. 2/лято http://mbd.protos.bg Лечение на невропатна болка. Доктор Д 2006, бр. 2/лято прилаган в комбинация с aspart, тъй като Използван източник: постига по-ниско ниво на HbA1c, нама1. Freeman R., Durso-DeCruz E., Emir B. Efficacy, safety and tolerability of pregabalin treatment of painful diabetic лена честота на тежки и нощни хипоглиperipheral neuropathy: findings from 7 randomized, controlled (1) trials across a range of doses. Diabetes Care 2008 http://care. кемии и по-малко наддаване на тегло . diabetesjournals.org В двегодишното, международно проучване са участвали пациенти с диабет тип 1 на базално-болусен режим, разделени в две паралелни групи в зависимост от прилагания базален инсулин – detemir (331 души) или NPH (166). Базалният инсулин е доставян еднократно дневно (вечер) и дозата е титрирана индивидулано с цел да се постигBecaplermin 0.01% (Regranex Johnson не прицелно ниво на плазмена глюкоза & Johnson), прилаган локално за лечение сутрин на гладно </=6 mmol/l. Допусти-

Гелът Regranex бе свързан с повишена смъртност от злокачествени заболявания 34

Пролет, 2008

Използван източник: 1. Bartley P., Bogoev M., Larsen J., Philotheou A. Long-term efficacy and safety of insulin detemir compared to Neutral Protamine Hagedorn insulin in patients with type 1 diabetes using a treat-totarget bazal-bolus regimen with insulin aspart at meals: a 2-year, randomized, controlled trial. Diabet Med 2008, Apr, 25 (4):442449 www.blackwell-synergy.com/loi/DME

Pioglitazone (Actos на Takeda Pharmaceuticals и Eli Lilly) забавя прогресията на коронарната атеросклероза и има по-благоприятно действие върху сърдечносъдовите рискови фактори в сравнение с glimepiride при пациенти с диабет тип 2 и коронарна артериална болест (КАБ), показаха резултатите от проучването PERISCOPE, представени на тазгодишните научни сесии на American College of Cardiology (ACC) и публикувани в Journal of American Medical Association (1, 2).


Е С КУЛ А П Приложението на рioglitazone за 18 месеца е довело до леко намаление на атеромния обем в коронарните артерии, първичен краен показател за прогресия на коронарната обструкция, оценена с интравазален ултразвук (IVUS), докато при лекуваните с glimepiride е било наблюдавано леко увеличение (-0.16% спрямо съответно +0.73%, р=0.002). Инсулиновият сенситайзер е бил свързан и с намаление на максималната дебелина на плаките в сравнение с инсулиновия секретагог (-0.011 mm спрямо +0.011 mm, р=0.006), но не е била регистрирана разлика между двете терапии по отношение на промяната в атеромния обем на най-оклудирания 10 mm субсегмент (вторични крайни точки на проследяване). Това са първите данни, които показват, че различен от статините медикамент може да е ефективен за превенция на коронарната атеросклероза при пациенти с диабет тип 2 и КАБ, доказана с коронарна ангиография (данни за поне една стеноза =/>20% на таргетния съд и обструкция </=50% на сегмент с дължина =/>40 mm). Антисклеротичният ефект на рioglitazone може да се обясни с неговите благоприятни метаболитни действия като: повишаване на изходните нива на HDL c 16%, понижаване на триглицеридите с 15% и на С-реактивния протеин с 45% (р<0.001 в сравнение с glimepiride и за трите крайни резултата). Лечението с Actos (в доза 15-45 mg/ ден) e довело до понижаване на средните нива на инсулина на гладно за разлика от тяхното повишение при терапия с glimepiride (1-4 mg/ден) (р=0.001). Въпреки това, инсулиновият сенситайзер е бил свързан и с по-изразено понижаване на гликирания хемоглобин отколкото инсулиновия секретагог (-0.55% спрямо -0.36%, р=0.03). Доколко забавянето на прогресията на леките коронарни стенози, наблюдавана при лекуваните с рioglitazone, може да има значими клинични отражения не е ясно, тъй като честотата на сърдечносъдовите инциденти не е била крайна точка на проследяване в проучването PERISCOPE. Въпросът кое средство е по-добро за контрол на кръвната глюкоза при пациентите с диабет тип 2 и висок сърдечносъдов риск – инсулинов сенситайзер или инсулинов секретагог - ос-

тава нерешен. Крайната цел на терапията е да се понижи цялостният сърдечносъдов риск, който при популацията с диабет тип 2 без анамнеза за исхемична болест на сърцето е равностоен с този при недиабетна популация с предхождащ миокарден инфаркт. Поради това, „идеално” антихипергликемично средство е това, което може да осигури и сърдечносъдова протекция, освен гликемичен контрол. Резултатите от PERISCOPE показват, че рioglitazone забавя прогресията на коронарната атеросклероза (оценено с IVUS) при пациенти с диабет тип 2 и установена КАБ в сравнение с glimepiride. Вероятни причини за наблюдаваната разлика между двата медикамента са по-благоприятните промени в HDL, триглицеридите, С-реактивния протеин, артериалното налягане и инсулиновите нива. В същото време, инсулиновият сенситайзер води до по-голямо наддаване на тегло (3.6 kg спрямо съответно 1.6 kg), повишена честота на фрактури (3% спрямо 0%) и понижени нива на хемоглобин в сравнение с инсулиновия секретагог. PERISCOPE - Pioglitazone Effect on Regression of Intravascular Sonographic Coronary Obstruction Prospective Evaluation Използвани източници: 1. Nissen S., Nicholls S., Wolski K. et al., on behalf of the PERISCOPE Investigators. Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: The PERISCOPE randomized controlled trial. JAMA 2008;299:1561-73 http://jama.ama-assn.org 2. Nissen S. Effect of рioglitazone versus glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes. American College of Cardiology Annual Scientific Session, Chicago, IL, March/April 2008 www.cardiosource.com/ clinicaltrials/trial.asp?trialID=1668

Две възможности за ранна интервенция при имунномедииран диабет навлизат във фаза 3 на клинични проучвания Diamyd – експериментална терапевтична диабетна ваксина – получи разрешение от регулаторните органи в Швеция и САЩ да се изследва във фаза 3 на клинични проучвания, обяви фирма Diamyd Medical, която е създател на продукта (www.diamyd.com). В европейското проучване ще участват над 300 новодиагностицирани случаи с диабет тип 1 в Швеция (20 кли-

Пролет, 2008

ники), като Diamyd Medical очаква разрешение от още 3-4 държави (допълнителни 20 клиники). Активна съставка на Diamyd е GAD65, която действа като имуномодулатор. Във фаза 2 на клинични проучвания ваксината бе прилагана в дозировка 20 mcg (две инжекции през интервал от един месец) при 70 новодиагностицирани млади пациенти с диабет тип 1. Резултатите показаха, че Diamyd (за разлика от плацебо) спира автоимунната деструкция на бета-клетките на панкреаса за период от 15 месеца проследяване. В средата на тази година ще стартира и фаза 3 клиничното проучване DEFFEND (Durable Response Therapy Evaluation For Early or New Onset Type 1 Diabetes). То ще оцени още една възможност за ранна интервенция при имунно-медииран диабет – otelixizumab (TRX4). Това разработвано от биофармацевтичната компания Tolerx, в партньорство с фирма GlaxoSmithKline (www.gsk. com/ControllerServlet?appId=4&pageId= 402&newsid=1135), хуманизирано антиCD3 моноклонално антитяло показа, че е ефективно за съхраняване на ендогенната секреция на инсулин (установено чрез измерване на нивата на С-пептида) при пациенти с нововъзникнал диабет тип 1. Оtelixizumab забавя деструкцията на бета-клетките, което води до намалени нужди от екзогенен нисулин за поддържане на гликемичния контрол. Моноклоналното антитяло се свързва селективно с Т-клетъчния рецептор CD3 и по този начин блокира действието на ефекторните Т-клетки. По-дългото запазване на бета-клетъчната функция бе свързано с подобрен гликемичен контрол, намалена честотата на хипогликемични епизоди и забавена поява на хроничните усложнения на заболяването в проучването DCCT (Diabetes Control and Complications Trial). Otelixizumab се оценява при различни автоимунни и имунно-медиирани възпалителни заболявания (www.tolerx.com/news-press_release10.23.07GSK.php).

35


С ВЯ Т

Неинвазивен кожен тест определя риска за микросъдови усложнения при диабет Неинвазивен кожен автофлуоресцентен тест при болни с диабет тип 2 може да идентифицира тези с висок риск за развитие на микросъдови усложнения, показаха резултатите от проучване на д-р Esther Gerrits и сътр. от Isala Clinics, Zwolle, Холандия, публикувани през март в Diabetes Care (1). Кожната автофлуоресценция е неинвазивен метод, с който се измерват нивата на натрупаните крайни продукти на глюкозната обмяна (advanced glycation end products -AGEs), които се явяват биомаркер за кумулативния гликемичен и оксидативен стрес. Данните от няколко изследвания доказаха, че тестът има висока предиктивна стойност по отношение на общата и сърдечносъдовата смъртност в диабетната популация. Включени са 973 пациенти с добър контрол на заболяването, които са били проследени за среден период от три години. При всички участници са били измерени базалните и крайните нива на AGEs, като са регистрирани всички микросъдови диабет-асоциирани усложнения. В края на проучването, анализът на резултатите при 881 от живите диабетици показва, че базалните стойности на кожния автофлуоресцентен тест са били сигнификантно по-високи при пациентите, развили какъвто и да е тип микросъдово усложнение, невропатия, (мик-

36

ро)албуминурия, но не и ретинопатия. Според мултивариантните анализи, методът, заедно с HbA1C, предсказва с голяма вероятност риска за появата на микросъдови нарушения; за диабетна невропатия (съвместно с фактора тютюнопушене), както и за (микро)албуминурия (заедно с факторите HbA1С, пол и продължителност на диабета). Изключение прави диабетната ретинопатия, при която единствен предиктор за нейната поява се явява давността на заболяването. Изследователите препоръчват провеждането на допълнителни проучвания, с по-голям период на проследяване, но заключават, че „този неинвазивен, бърз и лесен за изпълнение тест е подходящ за приложение в амбулаторни условия за оценка на риска при диабетици.” Според д-р Gerrits, кожната автофлуоресценция е показана за определени рискови групи пациенти, каквито са диабетно болните и тези на хемодиализа, при които е асоциирана със заболеваемостта и смъртността. Използван източник: 1. Gerrits E., Lutgers H., Kleefstra N. et al. Skin аutof luorescence. Diabetes Care 2008; 31: 517-521 http:// care.diabetesjournals.org

Диабетната ретинопатия е предиктор за сърдечна недостатъчност Хората със свързана с диабета ретинопатия имат над два пъти по-висок риск да развият сърдечна недостатъчност (СН), показаха резултатите от проучването ARIC, публикувани през април в Journal of the American College of Cardiology - JACC (1). В това популационно-базирано изследване са участвали 1021 души с диабет тип 2 с нормална бъбречна функция и без данни за клинична исхемична болест на сърцето. При 12.8% от тях е била доказана ретинопатия. По-нататъшното 9-годишно проспективно проследяване е показало, че 21.6% от случаите с ретинопатия са развили СН в сравнение с 8.5% от тези без микроваскуларното усложнение, като разликата е била статистически достоверна. След изключване на влиянието на демографските показатели, продължителност на диабета, приложение на инсулин, артериално налягане и липиден профил, пациентите с ретинопатия са имали 2.5

Пролет, 2008

пъти по-висок риск за появата на СН в сравнение с останалите участници. Връзката е останала значима и след допълнително изключване на влиянието на гликемичния контрол, каротидната атеросклероза и ендотелната дисфункция (2.2 пъти по-висок риск за свързана с ретинопатията СН). Наличието на диабетна ретинопатия е самостоятелен предиктор за развитието на СН. Микроваскуларната болест може да участва в патогенезата на диабетната кардиомиопатия, която е главната причина за развитието на СН при хората с диабет. Съвременните указания за контрол на диабета препоръчват провеждането на рутинен скрининг за ранно идентифициране на ретинопатията и адекватни грижи за съхраняване на зрението. Авторите на проучването смятат обаче, че е подходящо при случаите с установена диабетна ретинопатия да се провежда оценка и проследяване на сърдечния статус, както и да се предприемат превантивни мерки за намаляване на риска за развитие на СН. Използван източник: 1. Cheung N., Wang J., Rogers S. et al for the ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities) Study Investigators Diabetic retinopathy and risk of heart failure. J Am Coll Cardiol, 2008; 51:1573-1578 http://content.onlinejacc.org

Установени са рисковите фактори за падания при възрастни хора с диабет Намалената скорост на моторна проводимост на n. peroneus, по-високите нива на цистатин-C и понижената контрастна чувствителност на зрението са причини за повишената честота на паданията при възрастните хора с диабет, показаха резултатите от обсервационно проучване, публикувани през март в Diabetes Care (1). Пациентите с диабет на напреднала възраст имат анамнеза за по-чести падания, но до момента малко се знае кои са рисковите фактори за това. Поради това, авторите на Health, Aging, and Body Composition Study са си поставили за цел да установят дали свързаните с диабета усложнения или прилаганите терапии са причината за този феномен, както и каква е степента на влиянието на всеки потенциален фактор. Средната начална възраст на участниците с диабет (446 души от цялата кохорта) е била 73.6 години (55.4% са мъже).


С ВЯ Т Пациентите са имали следните изходни показатели (средни стойности): BMI 28.8 kg/m2, тегло 80.7 kg, продължителност на диабета 12.8 години. В групата на терапия с перорални антидиабетни средства - 40.7% са получавали СУП. На лечение с инсулин са били 14%. Наблюдението е продължило средно 4.9 години. 24% от пациентите са съобщили за падания на пода или на земята през първата година и съответно - 22%, 26%, 31% и 30% през всяка следваща година. Намалената скорост на проводимост на n. peroneus във fossa poplitea (показател за нарушена функция на периферната нервна система) е била свързана с 1.5 пъти по-голяма вероятност за падания при пациентите с най-лоши резултати от електрофизиологичното изследване спрямо останалите; по-високите нива на цистатин-C (маркер за намалена бъбречна функция) - с 1.38 пъти по-голяма вероятност; влошената контрастна чувстителност на зрението - с 1.41 и по-ниското ниво на хемоглобин А1с (HbА1с), но само при случаите на инсулиново лечение - с 4.36 пъти (стойности </=6% спрямо съответно >8%). В групата на лечение с перорални хипогликемични средства, но без инсулин - ниските нива на HbA1с не са били свързани със значимо повишен риск за падания (1.29 пъти при HbА1с </=6% спрямо съответно >8%). Сред лекуваните си инсулин, 6.1% са имали ниво на HbА1с </=6%, 17.6% - нива между 6 и 7%, 34.2% - между 7 и 8% и 42.1% - над 8%. 62% от пациентите са практикували домашен самоконтрол на кръвната глюкоза. При по-възрастните хора с диабет профилактиката на свързаните с това заболяване усложнения може да намали честотата на паданията, смятат авторите. Постигането на по-ниски нива на A1с с перорални антидиабетни средства не води до повишена опасност за падания, но при лекуваните с инсулин – ниво на A1с </=6% е рисков фактор. Ниското ниво на HbА1с при случаите, които не са прилагали инсулин, не е било свързано с повишен риск за падания, както и намалената нервна проводимост на n. peroneus между глезена и поплитеалната ямка или главата на фибулата. Артериалното кръвно налягане в седнало или в изправено положение на тялото също не е имало влияние върху опасността за падания, но промените в диастолното (не и в систолното АН) е

38

било асоциирано с повишен риск. Загубата на тегло, но не и BMI, е повишавала вероятността за падания. Ниво на HbА1с </=6% е свързано с по-висок риск за падания при възрастни пациенти с диабет, които са на терапия с инсулин, но не и на перорални хипогликемични средства. Предиктори за падания при диабетици на напреднала възраст са: намалената периферна нервна функция, влошеното зрение, загубата на тегло (повишен риск за хипогликемични епизоди) и бъбречната дисфункция.

Octreotide e ефективен при начална диабетна ретинопатия

Използван източник: 1. Schwar tz А., Vittinghoff Е., Sellmeyer D. et al, for the Health, Aging, and Body Composition Study Diabetesrelated complications, glycemic control, and falls in older adults. Diabetes Care 2008;31:391-396 http://care. diabetesjour nals.org

Гликемичният статус е предиктор на прогнозата при хоспитализирани пациенти по повод на остра сърдечна недостатъчност Нарушеният глюкозен толеранс и наличието на диабет са свързани с повишен риск за смъртност при хоспитализирани поради остра сърдечна недостатъчност (СН) пациенти, показаха резултатите от проучване, публикувани през март в списание Heart (1). Измерването на кръвната глюкоза при постъпването на пациенти със СН в болница е много важно за определяне на тяхната прогноза и за идентифициране на случаите, които могат да се нуждаят от по-интензивно лечение, смятат авторите. Данните показват, че от 454 болни, постъпили в университетска кардиологична клиника поради СН, 24% (110 души) са имали диабет, 13% (60) - нарушен глюкозен толеранс (8-10.99 mmol/l) и 63% (284) – нормален глюкозен толеранс (<8 mmol/l). Вътреболничният леталитет е достигнал 11.2% (51 души), като по-високите нива на кръвната глюкоза са били значим предиктор за повишена смъртност – 1.41 пъти по-висок риск при абнормен глюкозен толеранс и 2.02 пъти при наличието на диабет. Използван източник: 1. Berry С., Brett М., Stevenson К. et al. Nature and prognostic importance of abnormal glucose tolerance and diabetes in acute heart failure.Heart 2008, 94: 296-304 http://heart.bmj.com/ content/vol94/issue3

Пролет, 2008

Прилагането на ниска доза octreotide* (45 mcg/ден) е ефективно средство за намаляване на измененията в очното дъно при начална ретинопатия, показват резултатите от пилотно проучване при 7 пациенти с диабет тип 1, проведено в Гърция (1). Оctreotide инхибира секрецията на растежен хормон (GH), глюкагон, инсулин, инсулин-подобен растежен фактор1 (IGF-1) и TSH. Медикаментът имитира действието на естествения хормон соматостатин - соматостатинов аналог. След 4-седмично лечение с оctreotide, флуоресцеиновата ангиография е установила регресия на ексудатите при 57% от лекуваните. Тези резултати потвърждават ролята на растежните фактори в патогенезата на диабетната ретинопатия, смятат авторите на проучването. Системата GHIGF-1 участва в процесите на ангиогенеза и ретинална неоваскуларизация. Соматостатиновият аналог вероятно има двоен благоприятен механизъм на действие при диабетна ретинопатия – директен антагонизъм на GH и индиректни антипролиферативни и апоптотични ефекти върху ендотелните клетки, медиирани от специфични подтипове рецептори. *

octreotide (Sandostatin на Novartis) е показан за лечение на акромегалия, диарии и флъшинг епизоди при карциноиден синдром, диария при вазоактивни, секретиращи интестинален пептид, тумори (VIP-оми). Използва се в токсикологията за лечение на пролонгирана хипогликемия, причинена от сулфонилурейни препарати (СУП), както и за намаляване на бета-клетъчната инсулинова хиперсекреция при кърмачета с незидиобластоза (неодобрени показания).

Използван източник: 1. Petrou C. et al. 7th Int Symp Ocular Pharmacol Ther (ISOPT). Budapest 2008


doctor D 2  

alskdjalsdfkjaspfi pdifjudpfi dfpidjfpd

Read more
Read more
Similar to
Popular now
Just for you