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James F. ZACHARY • M. Donald McGAVIN

PATOLOGIA

Bases Da

eM Veterinaria

TRADUÇÃO DA 5ª EDIÇÃO


BASES DA

PATOLOGIA EM VETERINÁRIA 5ª EDIÇÃO James F. Zachary, DVM, PhD Diplomate, American College of Veterinary Pathologists Professor of Veterinary Pathology Department of Pathobiology College of Veterinary Medicine University of Illinois Urbana, Illinois

M. Donald McGavin, MVSc, PhD, FACVSc Diplomate, American College of Veterinary Pathologists Professor Emeritus of Veterinary Pathology Department of Pathobiology College of Veterinary Medicine University of Tennessee Knoxville, Tennessee


© 2013 Elsevier Editora Ltda. Tradução autorizada do idioma inglês da edição publicada por Mosby - um selo editorial Elsevier Inc. Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei 9.610 de 19/02/1998. Nenhuma parte deste livro, sem autorização prévia por escrito da editora, poderá ser reproduzida ou transmitida sejam quais forem os meios empregados: eletrônicos, mecânicos, fotográfi cos gravação ou quaisquer outros. ISBN: 978-85-352-5039-8 Copyright © 2012, 2007, 2001, 1995, 1988 by Mosby, Inc., an affiliate of Elsevier Inc. This edition of Pathologic Basis of Veterinary Disease, 5th edition, by James F. Zachary and M. Donald McGavin is published by arrangement with Elsevier Inc. ISBN: 978-0-323-07533-6 Capa Folio Design Editoração Eletrônica Thomson Digital Elsevier Editora Ltda. Conhecimento sem Fronteiras Rua Sete de Setembro, n° 111 – 16° andar 20050-006 – Centro – Rio de Janeiro – RJ Rua Quintana, n° 753 – 8° andar 04569-011 – Brooklin – São Paulo – SP Serviço de Atendimento ao Cliente 0800 026 53 40 sac@elsevier.com.br NOTA

O conhecimento em veterinária está em permanente mudança. Os cuidados normais de segurança devem ser seguidos, mas, como as novas pesquisas e a exper iência clínica ampliam nosso conhecimento, alterações no tratamento e terapia à base de fármacos podem ser necessár ias ou apropriadas. Os leitores são aconselhados a checar informações mais atuais dos produtos, fornecidas pelos fabricantes de cada fármaco a ser administrado, para verificar a dose recomendada, o método e a duraç ão da administração e as contraindicações. É responsabilidade do veterinário, com base na experiência e contando com o conhecimento do paciente , determinar as dosagens e o melhor tratamento para c ada um individualmente. Nem o editor nem o autor assumem qualquer responsabilidade por eventual dano ou perda a pessoas, animais ou a propriedade originada por esta publicação. OEditor

CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO-NA-FONTE SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ B316 Bases da patologia em veterinária / [editores] M. Donald McGavin, James F. Zachary ; [tradução Renata Scavone de Oliveira ... et al.]. - [2.ed.]. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2013. il. Tradução de: Pathologic basis of veterinary disease, 5th ed. Apêndice Inclui bibliografia e índice ISBN 978-85-352-5039-8 1. Patologia veterinária. I. McGavin, M. Donald. II. Zachary, James F. 12-3163. CDD: 636.089607 CDU: 636.09


REVISÃO CIENTÍFICA E TRADUÇÃO SUPERVISÃO DA REVISÃO CIENTÍFICA Paulo César Maiorka Professor Associado de Patologia e Medicina Veterinária Legal do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo (FMVZ/USP) Residência em Patologia Animal pela Universidade Estadual Paulista (UNESP, Botucatu) Mestre e Doutor em Patologia Experimental e Comparada pela USP Pós-Doc em Patologia Molecular pela IARC/Lyon, França, Bolsista da OMS Membro da Comissão Nacional de Ensino de Medicina Veterinária do Conselho Federal de Medicina Veterinária (CFMV), 2009-atual

REVISÃO CIENTÍFICA Adriana de Siqueira (Apêndice e Índice) Doutoranda em Patologia Experimental e Comparada pelo Departamento de Patologia da FMVZ/USP Mestre em Patologia Experimental e Comparada pelo Departamento de Patologia da FMVZ/USP Graduação em Medicina Veterinária pela Universidade Federal do Paraná (UFPR) Adriano Tony Ramos (Caps. 2, 12 e 18) Professor Adjunto do Curso de Medicina Veterinária da Escola de Medicina Veterinária e Zootecnia (EMVZ) da Universidade Federal do Tocantins (UFT) Doutor em Medicina Veterinária pela Universidade Federal de Santa Maria (UFSM) Mestre em Ciências pela Universidade Federal de Pelotas (UFPel) Bruno Cogliati (Cap. 8) Professor Doutor do Departamento de Patologia da FMVZ/USP Pós-doutorado em Gastroenterologia Clínica e Experimental pela Faculdade de Medicina da USP Doutorado em Ciências pela FMVZ/USP Graduação em Medicina Veterinária pela FMVZ/USP Dominguita Lühers Graça (Cap. 9) PhD pela University of Cambridge, Reino Unido Professora Titular Aposentada do Departamento de Patologia da Universidade Federal de Santa Maria (UFSM) Professora Voluntária do Departamento de Clínica de Pequenos Animais da UFSM Eduardo Kenji Masuda (Cap. 17) Diretor Técnico e Patologista Sênior do Laboratório Axys Análises − Diagnóstico Veterinário e Consultoria Doutorado em Ciências Veterinárias (Patologia) pela UFSM Mestrado em Ciências Veterinárias (Patologia) pela UFSM Graduação em Medicina Veterinária pela UFPR Fabrizio Grandi (Cap. 16) Doutorando pelo Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina de Botucatu (FMB-UNESP, Botucatu) Mestrado pelo Departamento de Patologia da FMB-UNESP, Botucatu Residência pelo Serviço de Patologia Veterinária da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade Estadual Paulista (FMVZ-UNESP, Botucatu) Graduação pela FMVZ-USP Fernando Yutaka Moniwa Hosomi (Caps. 1 e 19) Especialista em Saúde do Centro de Controle de Zoonoses de São Paulo Mestre em Patologia Veterinária pela USP Médico Veterinário pela USP

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REVISÃO CIENTÍFICA E TRADUÇÃO

Frederico Azevedo da Costa Pinto (Caps. 3 e 10) Professor Doutor do Departamento de Patologia da FMVZ-USP Post-Doctoral Fellow, The Rockefeller University, Nova York, EUA Mestre e Doutor em Patologia Experimental e Comparada da USP Geovanni Dantas Cassali (Cap. 6) Professor Associado do Departamento de Patologia Geral do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) Coordenador do Laboratório Patologia Comparada do Departamento de Patologia Geral do Instituto de Ciências Biológicas (ICB) da UFMG Pesquisador do CNPq Chefe do Departamento de Patologia Geral do ICB/UFMG Subcoordenador do Programa de Pós-graduação em Patologia da UFMG Doutor em Patologia pela UFMG Mestre em Patologia pela UFMG Kalan Bastos Violin (Caps. 4, 15 e 20) Patologista Veterinário Doutorando pelo programa de Tecnologia Nuclear − Materiais no IPEN-USP Mestre em Ciências pelo Departamento de Patologia da FMVZ-USP Médico Veterinário pela FMVZ-USP Lilian Rose Marques de Sá (Cap. 7) Professor Doutor do Departamento de Patologia da FMVZ-USP Responsável pela escolaridade das disciplinas Patologia Geral e Patologia Animal do Departamento de Patologia da FMVZ-USP Doutora em Ciências pelo Programa de Patologia Experimental e Comparada do Departamento de Patologia da FMVZ-USP Mestre em Ciências pelo Programa de Patologia Experimental e Comparada do Departamento de Patologia da FMVZ-USP Maristela Martins de Camargo (Cap. 5) Professora Associada do Departamento de Imunologia do Instituto de Ciências Biomédicas da USP Pós-doutorado em Imunologia pela Howard Hughes Medical Institutes da Yale University, EUA Doutora em Imunologia pela UFMG Paulo César Maiorka (Cap. 14) Rafael Fighera (Cap. 13) Professor Adjunto do Departamento de Patologia da UFSM Membro do Colégio Brasileiro de Patologia Animal Doutor em Patologia Veterinária pela UFSM Mestre em Patologia Veterinária pela UFSM Renée Laufer Amorim (Cap. 11) Professor Adjunto do Departamento de Clínica Veterinária da FMVZ-UNESP, Botucatu Doutor pela FMVZ-UNESP, Botucatu Mestre pela FMVZ-UNESP, Botucatu, SP

TRADUÇÃO Aldacilene Souza da Silva (Apêndice e Índice) Doutora em Imunologia pela USP Mestre em Imunologia pela USP Médica Veterinária pela FMVZ/USP Camila Bonin Pinto (Cap. 5) Bióloga Mestre em Imunologia pelo Instituto de Ciências Biomédicas da USP EZ2Translate Tecnologia e Serviços Ltda. (Caps. 1, 2 e 6 a 20) Renata Scavone (Caps. 3 e 4) Doutora em Imunologia pela USP


COLABORADORES Mark R. Ackermann, DVM, PhD, DACVP Professor Department of Veterinary Pathology College of Veterinary Medicine Iowa State University Ames, Iowa Inflamação e Cicatrização Danielle L. Brown, DVM, DACVP Staff Pathologist WIL-Biotechnics Hillsborough, North Carolina Sistema Hepatobiliar e Pâncreas Exócrino Cathy S. Carlson, DVM, PhD, DACVP Professor Department of Veterinary Population Medicine College of Veterinary Medicine University of Minnesota St. Paul, Minnesota Ossos, Articulações, Tendões e Ligamentos John M. Cullen, VMD, PhD, DACVP Professor Department of Population Health and Pathobiology College of Veterinary Medicine North Carolina State University Raleigh, North Carolina Sistema Hepatobiliar e Pâncreas Exócrino Robert A. Foster, BVSc, PhD, MACVSc, DACVP Professor Department of Pathobiology Ontario Veterinary College University of Guelph Guelph, Ontario, Canada Sistema Reprodutor da Fêmea e Glândula Mamária Sistema Reprodutor do Macho Michael M. Fry, DVM, MS, DACVP Associate Professor Department of Pathobiology College of Veterinary Medicine University of Tennessee Knoxville, Tennessee Medula Óssea, Células Sanguíneas e Sistema Linfático Arnon Gal, DVM, MS, DACVIM (SAIM) Anatomic Pathology Resident Department of Pathobiology College of Veterinary Medicine University of Illinois Urbana, Illinois Sistema Cardiovascular e Vasos Linfáticos Howard B. Gelberg, DVM, PhD, DACVP Professor of Pathology Department of Biomedical Sciences College of Veterinary Medicine Oregon State University Corvallis, Oregon Sistema Alimentar, Peritônio, Omento, Mesentério e Cavidade Peritonial Pamela Eve Ginn, DVM, DACVP Visiting Associate Professor Department of Infectious Diseases and Pathology College of Veterinary Medicine University of Florida Gainesville, Florida O Tegumento Ann M. Hargis, DVM, MS, DACVP Owner DermatoDiagnostics Edmonds, Washington Affi liate Associate Professor Department of Comparative Medicine University of Washington School of Medicine Seattle, Washington O Tegumento Donna F. Kusewitt, DVM, PhD, DACVP Professor Department of Molecular Carcinogenesis, Science Park Research Division University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Smithville, Texas Neoplasia e Biologia Tumoral Krista M.D. La Perle, DVM, PhD, DACVP Associate Professor Director of Comparative Pathology & Mouse Phenotyping Shared Resource Department of Veterinary Biosciences College of Veterinary Medicine The Ohio State University Columbus, Ohio Sistema Endócrino Alfonso López, MVZ, MSc, PhD Professor of Pathology Department of Pathology and Microbiology Atlantic Veterinary College University of Prince Edward Island Charlottetown, Prince Edward Island, Canada Sistema Respiratório, Mediastino e Pleuras

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COLABORADORES Paul W. Snyder, DVM, PhD, DACVP Professor of Veterinary Pathology Comparative Pathobiology School of Veterinary Medicine Purdue University West Lafayette, Indiana Doenças da Imunidade Beth A. Valentine, DVM, PhD, DACVP Professor Department of Biomedical Sciences College of Veterinary Medicine Oregon State University Corvallis, Oregon Músculo Esquelético John F. Van Vleet, DVM, PhD, DACVP Professor Emeritus of Veterinary Pathology Comparative Pathobiology School of Veterinary Medicine Purdue University West Lafayette, Indiana Sistema Cardiovascular e Vasos Linfáticos Steven E. Weisbrode, VMD, PhD, DACVP Professor Emeritus Department of Veterinary Biosciences College of Veterinary Medicine The Ohio State University Columbus, Ohio Ossos, Articulações, Tendões e Ligamentos Brian P . Wilcock, DVM, PhD Senior Pathologist Histovet Surgical Pathology Guelph, Ontario, Canada Professor Emeritus Department of Pathobiology Ontario Veterinary College University of Guelph Guelph, Ontario, Canada Orelha e Olhos James F. Zachary, DVM, PhD, DACVP Professor of Veterinary Pathology Department of Pathobiology College of Veterinary Medicine University of Illinois Urbana, Illinois Adaptações, Lesões e Morte Celular: Bases Morfológicas, Bioquímicas e Genéticas Mecanismos das Infecções Microbianas Sistema Nervoso

M. Donald McGavin, MVSc, PhD, FACVSc, DACVP Professor Emeritus of Veterinary Pathology Department of Pathobiology College of Veterinary Medicine University of Tennessee Knoxville, Tennessee Adaptações, Lesões e Morte Celular: Bases Morfológicas, Bioquímicas e Genéticas Medula Óssea, Células Sanguíneas e Sistema Linfático Músculo Esquelético Técnicas Fotográficas em Patologia Veterinária Lisa M. Miller, DVM, PhD, DACVP , Med Professor Department of Pathology and Microbiology Atlantic Veterinary College University of Prince Edward Island Charlottetown, Prince Edward Island, Canada Sistema Cardiovascular e Vasos Linfáticos Derek A. Mosier, DVM, PhD, DACVP Professor Department of Diagnostic Medicine/Pathobiology College of Veterinary Medicine Kansas State University Manhattan, Kansas Doenças Vasculares e Trombose Ronald K. Myers, DVM, PhD, DACVP Professor Department of Veterinary Pathology College of Veterinary Medicine Iowa State University Ames, Iowa Adaptações, Lesões e Morte Celular: Bases Morfológicas, Bioquímicas e Genéticas Shelley J. Newman, DVM, DVSc, DACVP Associate Professor Department of Pathobiology College of Veterinary Medicine University of Tennessee Knoxville, Tennessee O Sistema Urinário Bradley L. Njaa, DVM, MVSc, DACVP Associate Professor Department of Veterinary Pathobiology Center for Veterinary Health Sciences Oklahoma State University Stillwater, Oklahoma Orelha e Olhos


APRESENTAÇÃO

Após a empolgante aceitação da 4ª edição de Bases da Patologia em Veterinária, tanto nacional quanto internacionalmente, a 5ª edição mantém a mesma abordagem filosófica: explicar a patologia e suas lesões no contexto da compreensão da doença em uma sequência cronológica de eventos, sob as perspectivas mor fológicas e seus mecanismos, com ênfase nas respostas celulares, teciduais e dos órgãos a lesões. A patologia veterinária é uma disciplina dinâmica e, da publicação da edição anterior até o momento atual, ocorreram muitas abordagens novas em relação à patogenia das doenças existentes e de novas doenças ou reemergentes, muitas das quais com sérias consequências econômicas e sanitárias para animais e seres humanos. Como resultado, para atender ao crescente propósito do currículo veterinário, adicionamos a esta edição dados novos e revisados sobre animais de estimação, gado e saúde da produção animal, incluindo doenças consideradas pelo ser viço de inspeção sanitária animal e vegetal do departamento de agricultura dos Estados Unidos (USDA/ APHIS) e pela Organização Mundial de Saúde Animal (OIE) como “Doenças de Animais Importados” ou “Doenças de Notificação Obrigatória à OIE”, respectivamente. Este livro não pretende ser enciclopédico; foram selecionadas doenças específicas tanto por sua importância fundamental na prática da medicina veterinária, quanto por ilustrarem um mecanismo básico. Esperamos que esta edição continue a proporcionar uma ponte entre a compreensão dos estudantes no que diz r espeito aos assuntos aprendidos nas ciências básicas e a interpretação dos resultados dos exames físicos, do diagnóstico diferencial de doenças, das modalidades de exames de imagem e das estratégias terapêuticas que se apresentam durante os anos de aprendizado clínico.

CONTEÚDO Vet Esta edição tem conteúdo extra e gratuito no siteVetConsult (www. elsevier.com.br/vetconsult) com material aprofundado, que inclui imagens adicionais e ilustrações esquemátic as para suplementar algumas doenças e seus mecanismos discutidos no livro. Esse conteúdo complementar (disponível em inglês) está indicado nos respectivos capítulos pertinentes deste material impresso e será de grande utilidade para instrutores e alunos em sala de aula, apresentações de laboratório e revisões de conteúdo. No intuito de evitar a adição de mais páginas e peso ao livro, as informações de valor histór ico e de clínica básica podem ser obtidas no site VetConsult, no qual também se encontram instruções para a realização de uma necropsia completa e sistemática, e a obtenção adequada de amostras de sistemas de órgãos selecionados. Além disso, todas as leituras suger idas estão disponíveis no VetConsult.

AGRADECIMENTOS Gostaríamos de estender nossa mais profunda admiração e agradecimento a nossos colegas de vár ios países (verdadeiramente, um esforço internacional), que tão generosamente ofereceram seus materiais ilustrativos para esta ediç ão. Embora as limitações de espaço nos impeçam de relacioná-los aqui, seus nomes são citados nos créditos das legendas das figuras de cada ilustração. Também manifestamos nossa mais profunda admiração à dra. Elizabeth W. Howerth, diretora do Noah’s Arkive do College of Veterinary Medicine, da University of Georgia, por nos permitir a utilização das ilustrações. Embora tenhamos utilizado materiais provenientes de muitos livros da Elsevier, gostaríamos de agradecer particularmente aos editores dos seguintes livros pela concessão de alguns de seus materiais ilustrativos: • Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Nelson Fausto, and Jon Aster: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease • Abraham L. Kierszenbaum: Histology and Cell Biology: an Introduction to Pathology • Lee-Ellen C. Copstead and Jacquelyn L. Banasik: Pathophysiology: Biological and Behavioral Perspectives • Kathryn L. McCance and Sue E. Huether: Pathophysiology: the Biologic Basis for Disease in Adults and Children • Sue E. Huether and K athryn L. McCance: Understanding Pathophysiology Gostaríamos ainda de agradecer as contribuições da equipe Elsevier: Shelly Stringer (gerente editorial), David Stein (editor de produção sênior) e Theodore G. Huff (artista médico). Também apreciamos

NOVIDADES DESTA EDIÇÃO A 5ª edição de Bases da Patologia em Veterinária foi atualizada e reorganizada de tal forma que as doenç as específicas são descritas de acordo com os principais animais domésticos afetados – cavalos, ruminantes (gado, ovelhas e cabras), porcinos, cães e gatos. Os distúrbios e doenças não exclusivos de uma única espécie estão agrupados sob o tópico intitulado “Distúrbios em Animais Domésticos”. Continuamos a descrever a patogenia das doenças em seções que cobrem a estrutura, função, portas de entrada, mecanismos de defesa e resposta a lesões, acrescentando diagramas esquemáticos e ilustrações das lesões totalmente coloridos. Nossa expectativa é que essa abordagem seja útil ao estudante (e a seus instr utores) na compreensão da patologia e das disciplinas r elacionadas, como microbiologia, imunologia e doenças infecciosas. Outros acréscimos a esta edição consistem em novas seções sobre as bases genéticas das doenças, doenças auriculares e doenças dos ligamentos e dos tendões e um novo capítulo sobre mecanismos de infecções microbianas.

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APRESENTAÇÃO e conhecimentos com seus alunos. Esperamos que Bases da Patologia em Veterinária auxilie nesse processo, promovendo a compreensão do aluno acerca dos conceitos dos mecanismos e, talvez, também alterando o modo como os patologistas veterinários veem o ensino da patologia. JAMES F. ZACHARY M. DONALD McGAVIN

os comentários de Penny Rudolph, editor da Elsevier. Por fim, queremos agradecer às nossas famílias – James Z achary, a suas filhas, Amanda e Briana; e Donald McGavin, a sua falecida esposa, Beverley – pelo apoio e encorajamento durante esse processo. Não existe maior influência sobre os estudantes em sua formaç ão veterinária que a fornecida por seus pr ofessores, inclusive patologistas veterinários, que estão dispostos a compar tilhar suas experiências


SUMÁRIO SEÇÃO 1 PATOLOGIA GERAL

1 ADAPTAÇÕES, LESÕES E MORTE CELULAR: BASES MORFOLÓGICAS, BIOQUÍMICAS E GENÉTICAS, 2 Ronald K. Myers, M. Donald McGavin e James F. Zachary

Terminologia básica, 2 Tipos de diagnósticos, 3 Alterações morfológicas e como elas são detectadas e avaliadas, 3 A célula normal, 4 Causas de lesão celular, 7 Lesão celular reversível, 10 Lesão celular irreversível e morte celular, 13 Lesão celular crônica e adaptação celular, 27 Envelhecimento celular, 48 Bases genéticas da doença, 49

2 DOENÇAS VASCULARES E TROMBOSE, 60 Derek A. Mosier

Sistema circulatório, 60 Microcirculação, interstício e células, 61 Distribuição de fluido e homeostasia, 61 Distribuição anormal de fluido, 66 Hemostasia, 68 Desordens da hemostasia: hemorragia e trombose, 75 Fluxo sanguíneo normal, distribuição e perfusão, 82 Alterações no fluxo sanguíneo e na perfusão, 83 Choque, 86

3 INFLAMAÇÃO E CICATRIZAÇÃO, 89 Mark R. Ackermann

Evolução dos atuais conhecimentos sobre a inflamação, 89 Aspectos benéficos e danosos da inflamação, 89 Inflamação aguda, 91 Substâncias que induzem respostas inflamatórias agudas, 93 Fase fluida (exsudativa) da resposta inflamatória aguda, 95 Fase celular da resposta inflamatória aguda, 96 ix


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SUMÁRIO

Outros mecanismos de regulação da inflamação, 98 Células efetoras da resposta inflamatória aguda, 99 Mediadores químicos da resposta inflamatória aguda, 103 Fase reparadora da resposta inflamatória aguda, 114 Nomenclatura da resposta inflamatória (diagnósticos morfológicos), 116 Classificação morfológica dos exsudatos nas lesões inflamatórias agudas, 117 Inflamação crônica, 119 Aspectos benéficos e danosos da inflamação crônica, 120 Progressão da resposta inflamatória aguda à inflamação crônica, à fibrose e à formação de abscessos, 121 Lesões macroscópicas e microscópicas e nomenclatura da resposta inflamatória crônica, 126 Mecanismos celulares das respostas inflamatórias crônicas, 127 Respostas imunológicas TH1, TH2, TH17 e T REG, 127 Monócitos/macrófagos, 128 Tipos especiais de inflamação, 134 Cicatrização de feridas e angiogênese, 135

4 MECANISMOS DAS INFECÇÕES MICROBIANAS, 147 James F. Zachary

Sinopse, 147 Portas de entrada, 147 Mecanismos de defesa, 153 Resistência genética dos animais às doenças infecciosas, 155 Doenças bacterianas, 158 Doenças virais, 198 Doenças fúngicas (micoses), 234 Doenças protozoóticas, 237 Doenças priônicas, 240

5 DOENÇAS DA IMUNIDADE, 242 Paul W. Snyder

Aspectos gerais do sistema imunológico, 242 Imunidade inata (imunidade não específica), 242 Imunidade adaptativa (imunidade específica), 245 Distúrbios do sistema imunológico, 258

6 NEOPLASIA E BIOLOGIA TUMORAL, 289 Donna F. Kusewitt

Definições, 289 Nomenclatura, 289 Nomenclatura veterinária, 291 Características dos tumores, 291 Evolução tumoral, 298 Disseminação do tumor, 300 Estroma do tumor, 303 Imunidade tumoral, 305 Efeitos sistêmicos no hospedeiro, 310 Genética e câncer, 310


Sumário

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Etiologia do câncer, 314 Determinantes moleculares do câncer, 317 Animais e câncer, 320

SEÇÃO 2

PATOLOGIA DOS SISTEMAS ORGÂNICOS

7 SISTEMA ALIMENTAR, PERITÔNIO, OMENTO, MESENTÉRIO E CAVIDADE PERITONIAL, 324 Howard B. Gelberg

Introdução, 324 Estrutura e função, 324 Portas de entrada, 325 Mecanismos de defesa, 325 Cavidade oral, 325 Dentes, 332 Tonsilas, 334 Glândulas salivares, 334 Língua, 336 Esôfago, 338 Rúmen, retículo e omaso, 344 Estômago e abomaso, 347 Intestino, 357 Deslocamentos intestinais, 367 Peritônio, omento, mesentério e cavidade peritonIal, 403

8 SISTEMA HEPATOBILIAR E PÂNCREAS EXÓCRINO, 407 John M. Cullen e Danielle L. Brown

Fígado e sistema biliar intra-hepático, 407 Vesícula biliar e ductos biliares extra-hepáticos, 422 Pâncreas exócrino, 423 Doenças do fígado e sistema biliar dos animais domésticos, 424 Doenças de equinos, 448 Doenças de ruminantes (bovinos, ovinos e caprinos), 448 Doenças de suínos, 450 Doenças de caninos, 450 Doenças de felinos, 453 Distúrbios da vesícula biliar e dos ductos biliares extra-hepáticos, 454 Doenças do pâncreas exócrino, 456

9 SISTEMA RESPIRATÓRIO, MEDIASTINO E PLEURAS, 461 Alfonso López

Estrutura e função, 461 Microbiota normal do sistema respiratório, 461 Portas de entrada para o sistema respiratório, 462 Mecanismos de defesa do sistema respiratório, 462 Mecanismos de defesa do sistema condutor (cavidade nasal, traqueia e brônquios), 465


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SUMÁRIO

Mecanismos de defesa do sistema de trocas (alvéolos), 466 Mecanismos de defesa contra patógenos transportados pelo sangue (espaço intravascular), 466 Mecanismos de defesa contra lesões pulmonares induzidas por oxidantes, 467 Danos aos mecanismos de defesa no sistema respiratório, 467 Exame do trato respiratório, 468 Doenças do sistema respiratório, 468

10 SISTEMA CARDIOVASCULAR E VASOS LINFÁTICOS, 542 Lisa M. Miller, John F. Van Vleet e Arnon Gal

Estrutura, 542 Função, 547 Portas de entrada, 550 Mecanismos de defesa, 551 Respostas às lesões, 551 Distúrbios em animais domésticos, 567 Distúrbios de cavalos, 578 Distúrbios de ruminantes (bovinos, ovinos e caprinos), 581 Distúrbios de suínos, 583 Distúrbios de cães, 586 Distúrbios de gatos, 591

11 O SISTEMA URINÁRIO, 592 Shelley J. Newman

Estrutura do rim, 592 Função do rim, 597 Portas de entrada, 602 Mecanismos de defesa, 603 Respostas à lesão, 603 Estrutura do trato urinário inferior, 618 Função do trato urinário inferior, 618 Portas de entrada, 618 Mecanismos de defesa, 619 Respostas à lesão, 619 Distúrbios dos animais domésticos, 619 Distúrbios dos cavalos, 652 Distúrbios de ruminantes (bovinos, ovinos e caprinos), 653 Distúrbios de suínos, 655 Distúrbios de cães, 656 Distúrbios de gatos, 660

12 SISTEMA ENDÓCRINO, 663 Krista M.D. La Perle

Estrutura e função, 663 Portas de entrada, 671 Respostas à lesão, 671 Mecanismos de defesa, 674


Sumário

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Distúrbios em animais domésticos, 674 Distúrbios em equinos, 697 Distúrbios de ruminantes (bovinos, ovinos e caprinos), 697 Distúrbios em caninos, 698 Distúrbios em felinos, 699

13 MEDULA ÓSSEA, CÉLULAS SANGUÍNEAS E SISTEMA LINFÁTICO, 701 Michael M. Fry e M. Donald McGavin

MEDULA ÓSSEA E CÉLULAS SANGUÍNEAS, 701 Estrutura e função, 701 Portas de entrada, 706 Mecanismos de defesa, 706 Respostas à agressão, 707 Distúrbios em animais domésticos, 719 Doenças de equinos, 734 Distúrbios de ruminantes (bovinos, ovinos e caprinos), 735 Distúrbios de cães, 735 Distúrbios de gatos, 736 SISTEMA LINFÁTICO, 737 Timo, 737 Baço, 740 Linfonodos, 745 Hemolinfonodos, 749 Tecido linfoide associado à mucosa, 749 Portas de entrada, 751 Mecanismos de defesa, 751 Métodos de avaliação macroscópica e microscópica, 752 Distúrbios em animais domésticos: timo, 752 Distúrbios em animais domésticos: baço, 754 Doenças de equinos, 769 Distúrbios de ruminantes (bovinos, ovinos e caprinos), 770 Distúrbios de suínos, 770 Distúrbios de cães, 771 Distúrbios de gatos, 773

14 SISTEMA NERVOSO, 774 James F. Zachary

Sistema nervoso central (SNC), 774 Estrutura e função, 774 Respostas às lesões, 783 Mecanismos de defesa, 795 Portas de entrada, 796 Doenças em animais domésticos, 798 Doenças de equinos, 842 Doenças de ruminantes (bovinos, ovinos e caprinos), 848 Doenças de suínos, 856


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SUMÁRIO

Doenças de caninos, 857 Doenças de felinos, 863 Sistema nervoso periférico (SNP), 865 Estrutura e função, 865 Mecanismos de defesa: sistemas de barreira, 866 Respostas dos axônios à lesão, 866 Doenças de animais domésticos, 866 Doenças de equinos, 871 Doenças de caninos, 872

15 MÚSCULO ESQUELÉTICO, 874 Beth A. Valentine e M. Donald McGavin

Estrutura, 874 Função, 875 Exame do músculo: clínico, macroscópico e microscópico, 877 Portas de entrada, 882 Mecanismos de defesa, 882 Respostas à lesão, 883 Desordens de animais domésticos, 891 Desordens de animais domésticos por espécie, 901

16 OSSOS, ARTICULAÇÕES, TENDÕES E LIGAMENTOS, 923 Cathy S. Carlson e Steven E. Weisbrode

Estrutura e função do osso, 923 Estrutura e função das articulações, 930 Estrutura e função de tendões e ligamentos, 933 Respostas do osso às lesões, 934 Respostas das articulações à lesão, 936 Resposta dos tendões e ligamentos às lesões, 940 Portas de entrada ósseas, 940 Portas de entrada articulares, 941 Portas de entrada em tendões/ligamentos, 941 Mecanismos de defesa do osso, 941 Mecanismos de defesa das articulações, 942 Mecanismos de defesa dos tendões/ligamentos, 942 Doenças ósseas em animais domésticos (cavalos, ruminantes [bovinos, ovinos e caprinos], suínos, cães e gatos), 943 Distúrbios articulares nos animais domésticos (cavalos, ruminantes [gado, ovinos e caprinos], suínos, cães e gatos), 966 Distúrbios em tendões e ligamentos de animais domésticos (cavalos, ruminantes [gado, ovinos e caprinos], suínos, cães e gatos), 974

17 O TEGUMENTO, 975 Ann M. Hargis e Pamela Eve Ginn

Estrutura, 975 Função, 982 Portas de entrada, 982


Sumário

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Mecanismos de defesa, 983 Respostas às lesões, 984 Distúrbios em animais domésticos, 1012

18 SISTEMA REPRODUTOR DA FÊMEA E GLÂNDULA MAMÁRIA, 1088 Robert A. Foster

Estrutura, 1088 Função, 1090 Respostas às lesões, 1090 Portas de entrada, 1091 Mecanismos de defesa, 1092 Distúrbios em animais domésticos (cavalos, ruminantes [gado, ovinos e caprinos], suínos, cães e gatos), 1095

19 SISTEMA REPRODUTOR DO MACHO, 1130 Robert A. Foster

Estrutura, 1130 Função, 1131 Respostas à lesão, 1132 Portas de entrada, 1133 Mecanismos de defesa, 1133 Distúrbios em animais domésticos (cavalos, ruminantes [bovinos, ovinos e caprinos], suínos, cães e gatos), 1134 Distúrbios de cavalos, 1152 Distúrbios de ruminantes (bovinos, ovinos e caprinos), 1152 Distúrbios de suínos, 1153 Distúrbios de cães e gatos, 1154

20 ORELHA E OLHOS, 1156 Bradley L. Njaa e Br ian P. Wilcock

ORELHA, 1156 Estrutura e função, 1156 Portas de entrada, 1168 Respostas às lesões, 1170 Mecanismos de defesa, 1174 Desordens dos animais domésticos, 1175 Distúrbios de cavalos, 1188 Distúrbios de ruminantes (bovinos, ovinos e caprinos), 1190 Distúrbios de suínos, 1191 Distúrbios de cães, 1191 Distúrbios de gatos, 1193 OLHO, 1196 Estrutura e função, 1197 Portas de entrada, 1202 Mecanismos de defesa, 1204


xvi

SUMÁRIO

Respostas às lesões, 1205 Distúrbios em animais domésticos, 1216 Distúrbios dos cavalos, 1242 Distúrbios dos ruminantes (bovinos, ovinos e caprinos), 1243 Distúrbios dos cães, 1244 Distúrbios dos gatos, 1246

APÊNDICE

TÉCNICAS FOTOGRÁFICAS EM PATOLOGIA VETERINÁRIA

M. Donald McGavin

Fotografia de macroscopia, 1248 Fotomicrografia, 1252 Índice, 1255


CAPÍTULO 6 Neoplasia e Biologia Tumoral* Donna F . Kusewitt

A despeito da expectativa de vida r elativamente curta da maioria dos animais, as neoplasias representam uma importante preocupação para os clínicos veterinários, profissionais de diagnósticos e pesquisadores. O diagnóstico e o tratamento individualiz ado de tumores de animais têm se tornado uma par te proeminente da clínica de pequenos animais. Em animais de produção, as causas infecciosas e ambientais do câncer podem ter um impacto importante na saúde do rebanho. Adicionalmente, os modelos animais fornecem importantes esclarecimentos sobre a causa e o tratamento do câncer humano.

DEFINIÇÕES Um neoplasma é um “novo crescimento” composto de células, originalmente derivadas de tecidos normais, que sofreram alterações genéticas herdadas que permitem que elas se tornem r elativamente não responsivas a controles de crescimento normais e se expandam além de seus limites anatômicos normais. Outros termos comuns para as neoplasias descrevem sua aparência clínica ou comportamento: tumor (“inchaço”) e câncer (“caranguejo”). Embora os termos neoplasma e tumor possam se referir a crescimentos benigno e maligno, o termo câncer sempre denota um crescimento maligno. A oncologia é o estudo das neoplasias; o termo é derivado da palavra grega oncos (“tumor”). Os tumores benignos não invadem tecidos vizinhos nem se espalham para outras localizações anatômicas dentro do corpo; portanto, esses tumores são geralmente curáveis e raramente são responsáveis pela morte de seu hospedeiro. Os tumores malignos, se não tratados, invadem localmente, podem se espalhar por meio de metástases (“mudança de local”) e, por fim, matam seu hospedeiro. Curiosamente, os tumores do sistema nervoso metastatizam muito raramente; no entanto, muitos desses tumores são notavelmente invasivos e matam seus hospedeiros; portanto, esses tumores são malignos. Com o reconhecimento de que o desenvolvimento do tumor é um processo passo a passo, as alterações potencialmente pré-neoplásicas têm assumido um novo significado clínico e diagnóstico. Essas alterações incluem hiperplasia (aumento do número de células em um tecido), *A Dra. Laura J. Rush, do Department of Veterinary Biosciences, The Ohio State University, f ez contr ibuições para este c apítulo na quar ta edição.

metaplasia (transformação de um tipo de célula difer enciada em outro) e displasia (padrão anormal de crescimento do tecido) (Fig. 6-1). A hiperplasia, que é um aumento do número de células em um tecido, deve ser distinguida da hipertrofia, que corresponde ao aumento do tamanho da célula individual e não do número de células. A metaplasia é observada mais comumente em tecidos epiteliais. Em várias das espécies animais, a deficiência de vitamina A é c aracterizada por metaplasia escamosa do epitélio respiratório e digestivo. A displasia geralmente se refere ao arranjo desordenado de células no epitélio. Em geral, as alterações pré-neoplásicas são reversíveis. Elas aparecem em resposta a demandas fisiológicas, lesão ou irritação e são solucionadas através da remoção do fator desencadeante. Por exemplo, a hiperplasia epidérmica é uma parte normal da reparação de feridas, e a hipertrofia muscular esquelética é uma resposta adaptativa ao aumento de sobrecarga de trabalho. As alterações pré-neoplásicas indicam frequentemente um risco maior de neoplasia no tecido afetado, e as lesões pré-neoplásicas podem se transformar em neoplasia. Os termos displasia e metaplasia podem ser aplicados aos tumores para descrever alterações que persistem durante a transição de pré-neoplasia em neoplasia; no entanto, os termos hiperplasia e hipertrofia não são apropriados nas descrições de verdadeiros neoplasmas.

NOMENCLATURA A maioria dos tumores parece ser constituída de um único tipo celular, e o nome do neoplasma reflete o tipo celular (mesenquimal ou epitelial) do qual se presume que o tumor surgiu.

TUMORES MESENQUIMAIS Os tumores mesenquimais se originam de células de origem embrionária mesodérmica. Os tumores benignos originados das células mesenquimais são normalmente denominados através da adição do sufixo -oma ao nome da célula de origem. Portanto, um lipoma é um tumor benigno derivado de um lipócito (“ célula de gordura”) (Fig. 6-2, A) e um fibroma é um tumor benigno de or igem fibroblástica. Um tumor maligno de origem mesenquimal é um sarcoma (“crescimento carnoso”). Um prefixo ou modificador indica a origem do tecido. Por exemplo, um lipossarcoma é um tumor maligno de origem lipocítica (Fig. 6-2, B) e um fibrossarcoma é um tumor composto defibroblastos malignos. As células que compõem o sistema hematopoiético são

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SEÇÃO 1 Patologia Geral

Pré-neoplásicas: hipertrofia

Pré-neoplásicas: hiperplasia Normal

Neoplásicas

Pré-neoplásicas: metaplasia

Pré-neoplásicas: displasia Fig. 6-1 Alterações pré-neoplásicas que podem preceder o surgimento de tumores. Alterações pré-neoplásicas nos tecidos incluem alterações no número de células, tamanho e organização. Neste exemplo, alterações pré-neoplásicas são ilustradas em um epitélio cuboidal simples, embora tais mudanças possam ocorrer em outros tipos celulares epiteliais e mesenquimais. (Reproduzida com permissão de Dr. D.F.

Kusewitt, College of Veterinary Medicine, The Ohio State University.)

A

B

Fig. 6-2 Comparação de tumores benignos e malignos originados de lipócitos, cão. A, O lipoma benigno é composto de células adiposas maduras indistinguív eis de células normais. Coloração H&E. B, O lipossarcoma é constituído por células pouco diferenciadas, muitas das quais não têm o aspecto mor fológico característico dos lipócitos. Coloração H&E. (Cortesia de College of Veterinary Medicine, The Ohio State University.)

mesenquimais. Os tumores que nascem das células sanguíneas circulantes ou de seus precursores são denominados leucemias (“sangue branco”); as células hematopoiéticas neoplásicas são geralmente encontradas em grande número na corrente sanguínea ( Fig. 6-3), embora também possam formar massas tumorais sólidas.

Veterinary Medicine, The Ohio State University.)

Fig. 6-3 Leucemia linfoide aguda, sangue periférico, cão. O esfregaço do sangue periférico contém numerosos linfócitos grandes neoplásicos. A citometria de fluxo identificou essas células como linfócitos B. A contagem de células branc as do sangue desse animal foi 293.000 leucócitos/␮L. Coloração de Wright. (Cortesia de Dr. M.L. Wellman, College of

TUMORES EPITELIAIS Todas as três camadas de células embrionárias — endoderma, mesoderma e ectoderma — podem dar origem a tecidos epiteliais e tumores derivados desses tecidos. Os termos para os tumores epiteliais benignos e malignos são frequentemente modificados por prefixos ou adjetivos descrevendo sua aparência ou a resposta que eles provocam no tecido vizinho. Por exemplo, o adjetivo “escamoso” é aplicado ao neoplasma epitelial que demonstra diferenciação escamosa. Os tumores benignos que surgem do epitélio glandular são chamados adenomas, independentemente de sua aparência microscópica. No entanto, o termo também é aplic ado a muitos tumores que são derivados de tecidos epiteliais não glandular es, mas que possuem aparência glandular, como os adenomas renais. O termo papiloma se refere ao crescimento exofítico benigno, que surge de uma superfície

epitelial, enquanto um pólipo é um tumor epitelial benigno gr osseiramente visível, que se projeta da superfície mucosa (Fig. 6-4). Todos os tumores malignos de origem epitelial são denominados carcinomas (“cânceres”). O termo geral carcinoma pode ser adicionalmente modificado para indicar o órgão de origem, como no carcinoma hepatocelular. O pr efixo adeno- indica um padrão glandular do crescimento tumoral. Os adenocarcinomas podem ser descritos como papilares, tubulares ou císticos. Os carcinomas e os adenocarcinomas que estimulam a formação de colágeno abundante no tecido conjuntivo circundante (desmoplasia) podem ser denominados esquirrosos. As células epiteliais neoplásicas de carcinomas e adenocarcinomas mucinosos produzem quantidade abundante de mucina. O carcinoma in situ é uma forma pré-invasiva de carcinoma que permanece dentro da estrutura epitelial em que se originou e não penetra na membrana basal para invadir o estroma.


CAPÍTULO 6 Neoplasia e Biologia Tumoral

291

College of Veterinary Medicine, The Ohio State University.)

Fig. 6-4 Pólipo, intestino delgado, camundongo. O crescimento neoplásico se origina na mucosa e se estende ao lúmen do intestino. Não há invasão da parede intestinal. Coloração H&E. (Cortesia de

Fig. 6-5 Tumor misto mamário, glândula mamária, cão. Os tumores mamários mistos dos cães contêm tanto estruturas epiteliais (setas) como elementos mesenquimais, como cartilagens e ossos (ponta de seta). Coloração H&E. (Cortesia de College of Veterinary Medicine, The Ohio State University.)

TUMORES INDIFERENCIADOS A aparência de alguns tumores malignos não fornece nenhuma pista de sua origem celular; portanto, eles são denominados neoplasmas indiferenciados. tura de tumores pode ser ditada por precedentes históricos e não pela lógica. Além disso, os esforços para padronizar os termos diagnósticos para os tumores na medicina veterinária estão mais atrasados do que na medicina humana. Uma diferença significativa entre a nomenclatura veterinária e a humana é que um tumor benigno decorrente de melanócitos é denominado melanoma benigno ou melanocitoma pelos patologistas veterinários e nevus pelos patologistas médicos. Os patologistas médicos reservam o termo melanoma para um tumor maligno de origem nos melanócitos, enquanto os patologistas veterinários denominam tais tumores como melanomas malignos.

TUMORES MISTOS Os tumores mistos contêm múltiplos tipos celulares derivados de uma ou de múltiplas camadas germinativas. Acredita-se que os tumores mistos se originem de uma única célula pluripotente ou totipotente capaz de se diferenciar em uma variedade de tipos celulares maduros. Os teratomas e os teratocarcinomas se originam de células germinativas totipotentes; assim, eles contêm tecidos derivados de todas as camadas celulares embrionárias e são constituídos por uma mistura bizarra de tipos de tecidos adultos e embrionários. O tumor mamário misto de cães é geralmente considerado um tumor misto. Um tumor mamário misto é composto de uma mistura var iável de elementos epiteliais neoplásicos (epitélio luminal e mioepitélio) e elementos mesenquimais (tecido conjuntivo fibroso, gordura, cartilagem e osso) (Fig. 6-5).

CARACTERÍSTICAS DOS TUMORES TUMORES MALIGNOS VERSUS BENIGNOS A mais importante distinção entre os tumores malignos e benignos é que os tumores malignos são capazes de invadir localmente e metastatizar sistemicamente, mas os tumores benignos não o fazem. A capacidade invasiva dos tumores malignos está associada à motilidade aumentada da célula tumoral, à maior produção de proteases e às características alteradas de adesão celular da célula tumoral. Embora os tumores benignos sejam definitivamente distinguidos de seus correspondentes malignos com base em sua invasibilidade, considera-se que uma variedade de aspectos morfológicos e comportamentais geralmente consiga predizer seu potencial de malignidade ( Tabela 6-1). Embora tanto os tumores benignos como os malignos sejam compostos de células em proliferação, os tumores malignos têm, essencialmente, o potencial de replicação ilimitado. Os tumores são relativamente independentes das moléculas estimuladoras de crescimento exógeno e insensíveis aos sinais inibidores do crescimento de seu ambiente. Além disso, as células malignas são mais capazes do que as benignas de se e vadir da morte celular programada (apoptose) e escapar da resposta imune citotóxica do hospedeiro. Comparados aos tumores benignos, os tumores malignos estimulam maior angiogênese (a formação de novos vasos sanguíneos), assegurando assim a adequada nutrição do tumor. Como alguns tumores benignos evoluem para neoplasmas malignos e alguns tumores malignos aumentam seu comportamento agressivo no decorrer do tempo (um processo denominado progressão maligna), os tumores podem ser graduados para r efletir como se c lassificam no continuum de benignos a altamente malignos e/ou estadiados para indicar a extensão da disseminação do tumor. Juntos, o grau e o estádio do tumor indicam o risco que o tumor representa

LESÕES SEMELHANTES A TUMORES Os hamartomas são tecidos epiteliais ou mesenquimais desorganizados, mas maduros, encontrados em localizações anatômicas normais. Muitos dos hamartomas identificados nos animais são constituídos por proliferações anormais de vasos sanguíneos. Os hamartomas representam, aparentemente, o resultado de uma diferenciação aberrante em vez de uma neoplasia verdadeira e seu comportamento é completamente benigno. Os coristomas são compostos de tecido maduro normal localizado em local ectópico. Um exemplo é o dermoide, uma massa constituída por pele madura e seus anexos,que pode ser encontrada em uma variedade de locais incomuns, incluindo a córnea.

NOMENCLATURA VETERINÁRIA Na Tabela Web 6-1, disponível no site VetConsult em www.elsevier. com.br/vetconsult, são indicados os nomes de neoplasmas benignos comuns nos animais e seus homólogos malignos são mostrados. As denominações dadas são aquelas comumente empregadas na medicina veterinária. Os termos utilizados por patologistas veterinários para descrever tumores nos animais podem diferir daqueles termos utilizados pelos patologistas médicos para descrever tumores humanos. Isso ocorre, em parte, porque o uso convencional desempenha um importante papel na nomenclatura de tumores; portanto, a nomencla-


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SEÇÃO 1 Patologia Geral

TABELA 6-1 Comparações entre Tumores Benignos e Malignos Característica Benigno Aparência bem diferenciada Estrutura semelhante ao tecido de origem Pouca ou nenhuma anaplasia Taxa de Expansão lenta e crescimento progressiva Raras figuras de mitose Diferenciação Maligno Normalmente falta um pouco de diferenciação Estrutura muitas vezes atípica Grau variável de anaplasia

Invasão local

Metástase

Crescimento lento a rápido; taxa de crescimento errática Figuras de mitose frequentemente numerosas Figuras de mitose Figuras de mitose algumas aparentemente normais vezes anormais Nenhuma invasão Invasão local Crescimento coeso Crescimento infiltrativo e expansivo Cápsula geralmente Normalmente sem cápsula presente Sem metástase Metástases frequentes (critério definitivo para malignidade)

Fig. 6-6 Lipossarcoma anaplásico, subcutâneo, cão. Os tumores anaplásicos de origem celular epitelial ou mesenquimal frequentemente contêm células tumorais gigantes bizarras, como as células indicadas pelas setas. Além disso, observe os núcleos grandes com cromatina agregada de forma abundante e grosseira e nucléolos múltiplos (ponta de seta). Coloração H&E. (Cortesia de College of Veterinary Medicine, University of Illinois.)

para o hospedeiro e ajudam a determinar a estratégia terapêutic a. Deve ser observado, no entanto, que muitos tumores benignos, como os sarcoides equinos, têm pouco ou nenhum potencial de malignidade e raramente evoluem para tumores malignos.

DIFERENCIAÇÃO

Características Principais de Diferenciação Morfologia Cada tipo tecidual maduro normal, totalmente diferenciado, tem aparência macro e microscópica característica, que varia pouco de indivíduo para indivíduo da espécie. Os tecidos neoplásicos perdem, de forma variável, esses aspectos da diferenciação morfológica e de organização celular. Em geral, os tumores malignos parecem menos diferenciados que os tumores benignos. A perda de características morfológicas principais da maturidade do tecido é frequentemente acompanhada pela perda da capacidade funcional e desenvolvimento de comportamento agressivo. As células neoplásicas frequentemente mostram considerável variabilidade morfológica comparadas ao tecido normal do qual se originaram. As células tumorais, especialmente as células tumorais malignas, podem exibir anaplasia (atipia celular). As células anaplásicas são células pobremente diferenciadas que exibem notável pleomorfismo celular e nuclear (variação em tamanho e formato). Em alguns tumores são vistas células tumorais gigantes biz arras (Fig. 6-6). Os núcleos podem apresentar extrema variabilidade em número, tamanho, formato, distribuição da cromatina, e tamanho e número dos nucléolos (Fig. 6-7). Os núcleos anaplásicos são frequentemente hipercromáticos (coloração escura) porque o conteúdo de DNA aumentou; são desproporcionalmente grandes em relação ao tamanho da célula, o que resulta no aumento da relação núcleo:citoplasma; e têm nucléolos proeminentes. As figuras mitóticas nas células tumorais podem ser numer osas. Muitas das alterações nucleares observadas nas células neoplásicas refletem a divisão celular frequente, as anormalidades cromossômicas e o estado metabólico ativo, que caracterizam essas células. Frequentemente, as células neoplásicas apresentam perda das características citoplasmáticas e nucleares. Por exemplo, mastocitomas pouco diferenciados frequentemente mostram ausência de grânulos citoplasmáticos proeminentes, que são uma característica própria dos mastócitos normais (Fig. 6-8). Os corantes especiais ou a imuno-histoquímica podem conseguir destacar algumas caracte-

Fig. 6-7 Carcinoma bronquioalveolar anaplásico, cão. Esse tumor exibe pleomorfismo nuclear marcante e tem claramente índice mitótico alto. Observe as figuras mitóticas proeminentes (setas) e a fagocitose dos neutrófilos pelas células tumorais (emperipolese) (pontas de seta). Coloração H&E. (Cortesia de Dr. J. F. Zachary, College of Veterinary Medicine, University of Illinois.)

rísticas morfológicas retidas em pelo menos uma subpopulaç ão de células tumorais. Como exemplo, os grânulos característicos dos mastocitomas de cães e gatos podem ser revelados em algumas células através da coloração com azul de toluidina ou Giemsa.Muitas células tumorais têm, notavelmente, citoplasma basofílico como resultado da presença de grande número de ribossomos necessários para o rápido crescimento celular e para a frequente divisão celular. Nos tumores, a organização tecidual normal geralmente é perdida em alguma extensão. A perda aumentada da arquitetura normal nos tumores está relacionada ao aumento da independência das células tumorais de seu tecido circundante. Como exemplo, os linfomas que surgem nos linfonodos são constituídos, frequentemente, de sólidas camadas de células neoplásicas que eliminam, parcial ou completamente, a arquitetura normal dos linfonodos (Fig. 6-9). No tecido que normalmente sofre contínua renovação, como a pele e a mucosa oral, a sequência de maturaç ão normal pode ser alterada. Assim, nos carcinomas das células escamosas, a progressão morfológica


CAPÍTULO 6 Neoplasia e Biologia Tumoral

293

Fig. 6-8 Mastocitoma, pele, gato. Com a coloração H&E, os grânulos de mastócitos c aracterísticos não são visíveis. Para observar esses grânulos, a seção deve ser corada com um corante metacromático como o azul de toluidina ou o Giemsa.Observe o nucléolo isolado muito grande e a cromatina marginada nas células neoplásicas. Coloração H&E. (Cortesia de College of Veterinary Medicine, The Ohio State University.)

Fig. 6-10 Carcinoma de células escamosas, língua, gato. O padrão ordenado de maturação da epiderme observado na mucosa oral normal não está presente nesse carcinoma de células escamosas. Uma “pérola de queratina” ocasional (seta) revela o tecido de origem desse tumor. Coloração H&E. (Cortesia de College of Veterinary Medicine, The Ohio State University.)

produzir o hipertireoidismo clínico, e os tumores dos plasmócitos podem causar hipergamaglobulinemia. Os tumores benignos são geralmente expansíveis e podem comprimir os tecidos adjacentes, enquanto os tumores malignos têm capacidade invasiva e, em muitas circunstâncias, capacidade de gerar metástases. Nos tumores malignos, as alterações na adesão, motilidade e produção de proteases permitem às células tumorais deixar a massa tumoral e penetrar nos tecidos cir cundantes. Além disso, para as células malignas invadirem e, por fim, gerarem metástases, elas devem tornar-se completamente independentes dos controles locais de regulagem do crescimento e adquirir um suprimento sanguíneo independente. As aquisições desses aspectos permitem aos tumores espalharem-se muito além de seus locais anatômicos comuns.

Comportamento

Células-tronco e Diferenciação A maioria dos tumores é composta de células completamente carentes de características morfológicas, funcionais e comportamentais diferenciadas. Além disso, muitas células neoplásicas compartilham alguns aspectos com as células embrionárias que deram origem ao tecido maduro onde o tumor se or iginou. A semelhança entre as células neoplásicas e embrionárias pode ser explicada de duas formas diferentes. Primeiro, as células maduras normais sofrem desdiferenciação conforme evoluem para células tumorais, levando à reemergência de características mais primitivas. Segundo, os tumores podem se originar de uma pequena população de células-tronco encontradas em todos os tecidos adultos; tais células-tronco são necessárias para a renovação tecidual normal. A aparência e o comportamento do tumor que se desenvolve de uma célula-tronco neoplásica são determinados pelo estágio de diferenciação pelo qual o fenótipo maligno é manifesto; diz-se que a célula-tronco neoplásica sofreu interrupção da maturação naquele estágio de seu desenvolvimento. A diversidade dos tipos celulares que podem originar-se a partir de uma única célula-tronco progenitora é limitada pelo potencial de diferenciação daquela célula. As células-tronco totipotentes, como as células-tronco embrionárias, podem dar origem a todos os tipos celulares do corpo, enquanto as células-tronco pluripotentes ou multipotentes podem dar origem a uma variedade menor de tipos teciduais. A plasticidade da maioria das células-tronco adultas é geralmente considerada relativamente restrita. As leucemias são excelentes exemplos de neoplasmas or iginados de células-tronco. A leucemia quase sempre se origina de uma única célula-tronco hematopoiética que sofreu alterações genéticas

Fig. 6-9 Linfoma (linfossarcoma), linfonodo, cão. A arquitetura do linfonodo normal foi completamente substituída por c amadas sólidas de linfócitos neoplásicos que são relativamente uniformes em morfologia. Coloração H&E. (Cortesia de College of Veterinary Medicine, The Ohio State University.)

ordenada da camada celular basal até o estrato córneo completamente queratinizado pode não ser observada (Fig. 6-10).

Função

A perda da função diferenciada acompanha, frequentemente, a perda da morfologia diferenciada nos tumores. Assim, as células neoplásicas originadas das células que revestem os alvéolos do pulmão geralmente falham em realizar as funções respiratórias normais, e os tumores com origem nas células germinativas primitivas não formam espermatozoides ou óvulos normais. Alguns aspectos da função normal podem ser retidos. Os adenomas da tireoide podem continuar a produzir hormônios tireoidianos, e os tumores de plasmócitos podem secretar imunoglobulinas. No entanto, na maioria dos casos, essas funções não são mais reguladas de forma adequada porque as células neoplásicas perderam a capacidade de resposta e a dependência das vias regulatórias normais. Assim, os adenomas de tireoide podem


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SEÇÃO 1 Patologia Geral conceito de origem de uma célula-tronco para o câncer explica não somente as características embrionárias das células neoplásicas, mas também o sucesso das estratégias terapêutic as que utilizam agentes de diferenciação, como os retinoides (derivados de vitamina A usados para induzir a maturação de algumas células da leucemia humana).

herdadas. Toda a progênie dessa célula-tronco exibe a mesma alteração genética, embora o tipo celular e o grau de diferenciação da progênie possam variar. Portanto, na leucemia mielógena, uma célula-tronco multipotencial pode dar origem a uma combinação de células leucêmicas das séries granulocítica, monocítica e eritroide (Fig. 6-11). O

PROLIFERAÇÃO

O Ciclo Celular O ciclo celular é constituído pelas fases G1 (pré-síntese), S (síntese do DNA), G2 (pré-mitose) e M (mitose) ( Fig. 6-12). As células quiescentes estão em um estado fisiológico denominado G0. No tecido adulto, muitas células residem no G 0 e são incapazes de entrar no ciclo celular de alguma maneira ou somente o faz em quando estimuladas por fatores extrínsecos. Adicionalmente, em resposta ao DNA danificado, mesmo as células normais ativamente em divisão sofrem interrupção do ciclo celular, geralmente em um dos muitos pontos de verificação do ciclo celular. A interrupção do ciclo celular é iniciada pelo produto p53 do gene supressor do tumor multifuncional e dá tempo à célula de r eparar os danos ao DNA.

Atividade Proliferativa no Tecido não Neoplásico Fig. 6-11 Leucemia mielomonocítica, sangue periférico, cão. Nesse caso incomum, as células leucêmicas tanto de origem monocítica (pontas de seta) como granulocíticas (basófilo) (setas) estavam presentes no sangue periférico. O animal apresentava leucocitose marcante (103.000 leucócitos/␮L) e trombocitopenia. Coloração de Wright. (Cortesia de Dr. M.J. Burkhard, College of Veterinary Medicine, The Ohio State University.)

Embora compostos principalmente de células quiescentes no G 0, a maioria dos tecidos maduros contém alguma combinação de células em divisão contínua, células terminalmente diferenciadas, célulastronco e células quiescentes que são capazes de entrar no ciclo celular. Os tecidos do corpo podem ser separados em três grupos com base em sua atividade proliferativa.

Ciclo contínuo das células lábeis (p. ex., epiderme, epitélio do trato gastrointestinal)

Duplicação cromossômica

S

G2

Verificar se há danos no DNA (ponto de verificação G1/S)

CICLO CELULAR

Verificar se há DNA danificado ou não duplicado (ponto de verificação G2/M)

Ponto de restrição Duplicação centrossômica Crescimento em massa G1 M Mitose

Células estáveis, quiescentes (p. ex., hepatócitos)

Divisão celular G0

Células permanentes (p. ex., neurônios, miócitos cardíacos) Fig. 6-12 Etapas do ciclo celular. A figura mostra as fases do ciclo celular (G0, G1, G2, S e M), o local do ponto de restrição G1 e os pontos de verificação do ciclo celular G1/S e G2/M. As células dos tecidos lábeis, como a epiderme e o trato gastrointestinal (GI), podem ter um ciclo celular contínuo; as células estáveis, como os hepatócitos, são quiescentes mas podem entrar no ciclo celular; as células permanentes, como os neurônios e os miócitos cardíacos, perderam a capacidade de proliferar. (Modificada de Pollard

TD, Earnshaw WC: Cell biology, Philadelphia, 2002, Saunders.)


CAPÍTULO 6 Neoplasia e Biologia Tumoral Tecidos com Divisão Contínua (Tecidos Lábeis)

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Nos tecidos em divisão contínua (também chamados detecidos lábeis), as células proliferam ao longo da vida, repondo aquelas que são perdidas. Esses tecidos incluem o epitélio de superfície, como as superfícies escamosas estratificadas da pele, cavidade oral, vagina e cérvix; a mucosa que reveste todos os dutos excretores das glândulas do corpo (p. ex., glândulas salivares, pâncreas e trato biliar); o epitélio colunar do trato gastrointestinal e útero; o epitélio transicional do trato ur inário e as células da medula óssea e dos tecidos hematopoiéticos. Na maioria desses tecidos, as células maduras são der ivadas de células-tronco, que têm capacidade ilimitada de proliferar e cuja progênie pode se diferenciar em uma variedade de tipos celulares maduros. Os tecidos quiescentes (ou estáveis) normalmente têm baixo nível de replicação; no entanto, as células desses tecidos podem sofr er divisão rápida em resposta a estímulos e, assim, são capazes de reconstituir o tecido de origem. Considera-se que eles estejam no estágio G 0 do ciclo celular, mas possam ser estimulados a entrar no G 1. Essa categoria inclui as células parenquimatosas do fígado, rins e pâncreas; células mesenquimais, como os fibroblastos e o músculo liso; células endoteliais vasculares; linfócitos em repouso e outros leucócitos. A capacidade regenerativa das células estáveis é mais bem exemplificada pela habilidade do fígado em se regenerar após hepatectomia parcial e lesão química aguda. Fibroblastos, células endoteliais, células musculares lisas, condrócitos e osteócitos são quiescentes nos mamíferos adultos, mas proliferam em resposta à lesão. Os fibroblastos, em particular, podem proliferar extensamente. Os tecidos que não se dividem (permanentes) contêm células que deixaram o ciclo celular e não podem sofrer divisão mitótica na vida pós-natal. A esse grupo pertencem os neurônios e as células musculares cardíacas e esqueléticas. Se os neurônios no sistema nervoso central (SNC) são destruídos, geralmente o tecido é substituído pela proliferação de elementos de suporte do SNC, as células da glia. No entanto, resultados recentes demonstram que a neurogênese limitada das células-tronco pode ocorrer em cérebros adultos. Embora as células musculares esqueléticas maduras não se dividam,o músculo esquelético pode ter alguma capacidade regenerativa, por meio da diferenciação de células satélites que estão fixadas às bainhas endomisiais. Se as extremidades de fibras musculares separadas estiverem firmemente justapostas, a regeneração muscular em mamíferos pode ser excelente, mas é uma condição que raramente pode ser alcançada em condições práticas. O músculo cardíaco tem capacidade regenerativa muito limitada, se tiver alguma, e a lesão extensa ao músculo cardíaco, como pode ocorrer no infarto do miocárdio, é seguida pela formação de cicatriz.

Proliferação

Diferenciação

Tecidos Quiescentes (Tecidos Estáveis)

Células-tronco População das células basais

Morte celular (apoptose)

Fig. 6-13 Mecanismos de regulação das populações celulares. O número de células pode ser alterado pelo aumento ou diminuiç ão das taxas de recrutamento das células-tronco, pela morte celular por apoptose ou pelas mudanças nas taxas de proliferação ou diferenciação. (Modificada de McCarthy NJ, Smith CA, Williams GT: Cancer Metastasis Rev 11:157-178, 1992.)

Tecidos que não se Dividem (Tecidos Permanentes)

à proliferação celular. A proliferação celular pode ser estimulada em condições fisiológicas e patológicas. A proliferação do epitélio mamário sob estímulo hormonal durante a lactação é um exemplo da proliferação fisiológica. As condições patológicas, como a lesão tecidual, a morte celular e as alterações mecânicas, também estimulam a proliferação celular. A estimulação fisiológica excessiva pode criar condições patológicas, como o aumento da tireoide, em consequência do aumento dos níveis séricos do hormônio tireoestimulante. A diferenciação também impacta o tamanho da população celular e seu potencial proliferativo. Por exemplo, os miócitos e os neurônios são células terminalmente diferenciadas (i. e., elas estão na fase final de diferenciação e são incapazes de replicação). Em alguns tecidos adultos, como o fígado e os rins, as células diferenciadas são geralmente quiescentes, mas capazes de proliferar quando necessário. Nos tecidos proliferativos, como a medula óssea e o epitélio da pele e intestino , as células maduras são terminalmente diferenciadas, com vida curta e incapazes de replicação, mas podem ser substituídas por novas células que se originam de células-tronco. Assim, em tais tecidos há um equilíbrio homeostático entre a proliferação de células-tronco, sua diferenciação e a morte de células completamente diferenciadas. Uma variedade de mecanismos de morte celular, incluindo senescência, apoptose e autofagia, elimina irreversivelmente as células danificadas ou estéreis para manter a homeostase do tecido normal. Em resposta a dano do DNA, estresse oxidativo e encurtamento dos telômeros, as células que proliferam podem sofrer uma interrupção permanente na fase G1 do ciclo celular denominada senescência celular. A senescência é mediada pela ativaç ão das vias do retinoblastoma ou p53 da interrupção do ciclo celular. As células senescentes muitas vezes expressam ␤-galactosidase associada à senescência. A apoptose é uma forma de “morte celular programada”, que serve tanto como um processo fisiológico normal como uma resposta a estímulos patológicos. Nos tecidos proliferativos, como no epitélio

Diferenciação

Crescimento dos Tecidos Normais Nos tecidos adultos, o tamanho de uma populaç ão celular é determinado pelas taxas relativas de proliferação, diferenciação e morte celular. A Figura 6-13 demonstra essas relações e mostra que o aumento no número de células pode resultar tanto no aumento da proliferação como na diminuição da morte celular.

Morte Celular

Proliferação

A população celular é amplamente controlada por sinais (solúveis ou dependentes de contato) a partir do microambiente, que tanto podem estimular como inibir a proliferação celular. O excesso de estimuladores ou a deficiência de inibidores leva ao crescimento líquido. Embora o crescimento acelerado possa ser obtido pelo encurtamento do ciclo celular, o mecanismo mais importante de crescimento é a conversão das células em repouso ou quiescentes em células proliferativas, fazendo com que entrem no ciclo celular. Tanto o recrutamento de células quiescentes no ciclo como a progressão das células nele requerem sinais estimuladores para sobrepujar os bloqueios fisiológicos normais


296

SEÇÃO 1 Patologia Geral

Potencial de proliferação

Célula transformada

G0 G0

Diferenciação

Potencial não proliferativo

Morte

Fig. 6-14 Linfoma, apoptose, linfonodo, cavalo. A aparência da apoptose pela microscopia de luz é caracterizada pela condensação e fragmentação do núcleo (setas), retração celular, engolfamento dos corpos apoptóticos de células adjacentes e ausência de inflamação. Coloração H&E. (Cortesia de Dr. R. Tan, College of Veterinary Medicine, University of Illinois.)

Cotran pathologic basis of disease, ed 8, Philadelphia, 2009, Saunders.)

Fig. 6-15 Representação esquemática do crescimento tumoral. À medida que a população celular se expande, uma porcentagem progressivamente mais alta de células tumorais deixa o gr upo replicativo pela reversão em G0, diferenciação e morte. (De Kumar V, Abbas A, Fausto N, et al: Robbins &

intestinal, as células terminalmente diferenciadas sofrem apoptose e são, portanto, removidas da população celular. A apoptose pode ocorrer em resposta à suspensão de fatores de sobrevivência do ambiente celular ou pela ligação de fatores que sinalizam a morte celular, tais como o ligante Fas e o fator de necrose tumoral ␣ (TNF-␣) a receptores de superfície celular. A hipóxia e a ausência de nutrientes essenciais podem resultar em apoptose. O DNA danificado também pode induzir a apoptose; nesse caso, a apoptose é desencadeada pelo p53. A apoptose pode ser estimulada pela atividade de células imunes citotóxicas, incluindo os linfócitos T e as células natural killer (NK). Os sinais para a apoptose ativam uma variedade de vias sinalizadoras, muitas das quais resultam, em último caso, na liberação de citocromo C da mitocôndria. Os efetores finais da apoptose são as c aspases, proteases intracelulares que destroem seletivamente as organelas celulares e degradam o DNA genômico em fragmentos de nucleossomos. As características morfológicas principais da apoptose incluem a marginação da cromatina, a condensação e fragmentação do núcleo e a condensação da célula com a preservação de organelas. Finalmente, a célula fragmenta-se em corpos apoptóticos ligados à membrana, que são endocitados pelas células adjacentes sem estimular uma resposta inflamatória (Fig. 6-14). A autofagia refere-se à degradação das próprias organelas da célula dentro dos autofagossomas. A autofagia pode ser um mecanismo para a sobrevivência da célula frente à privação de nutrientes, uma vez que resgata importantes componentes celulares para reutilização; no entanto, a autofagia extensiva também pode le var a uma forma de morte celular programada. O alvo quinase da rapamicina de mamíferos (mTOR) é o maior inibidor celular da autofagia.

Conforme ilustrado na Figura 6-16, o período latente para o tumor é o tempo antes que o tumor se torne c linicamente detectável. A menor massa clinicamente detectável é de aproximadamente 1 cm de diâmetro e contém aproximadamente cerca de 109 células. Para originar um tumor desse tamanho, uma única célula transformada deve sofrer aproximadamente 30 rodadas de divisão celular, se toda a progênie permanecer viável e capaz de replicação. Assim, quando a maioria dos tumores se torna clinicamente evidente, eles, provavelmente, vêm se desenvolvendo há muitos anos no hospedeiro. No entanto, uma vez que os tumores alcançam tamanho clinicamente detectável, seu crescimento pode parecer ser muito rápido porque somente 10 ciclos de duplicação são necessários para converter 1 g de tumor em 1 kg. Na verdade, o tempo para duplicar o volume dos tumores varia consideravelmente, dependendo da frequência pela qual as células tumorais se dividem, da fração das células tumorais que são replicativamente competentes e da taxa de morte das células tumorais. Em geral, os neoplasmas benignos crescem mais lentamente que os tumores malignos, embora exista considerável variação entre os tumores. Além disso, os tumores podem crescer erraticamente, dependendo de seu suprimento sanguíneo, do efeito de fatores que regulam o crescimento extrínseco como os hormônios, da eficácia da resposta imune do hospedeiro e da emergência de subpopulações de células tumorais especialmente agressivas. Muitas células neoplásicas não respondem mais aos sinais extrínsecos ou intrínsecos direcionando-as para G0 e não expressam mais o p53 funcional. Assim, as células progridem continuamente no ciclo celular. Além disso, como as células tumorais não sofrem interrupção do ciclo celular após danos no DNA, elas acumulam progressivamente danos no DNA potencialmente mutagênico (Fig. 6-17). Para a homeostase ser mantida, as células normais devem manter um diálogo contínuo com seu ambiente. Há uma constante troca de informação entre as células por meio de mediadores solúveis, incluindo fatores estimulantes de crescimento, fatores inibidores do crescimento e hormônios. Esses mediadores solúveis controlam firmemente o crescimento de células não neoplásicas. As células neoplásicas, por outro lado, perdem frequentemente tanto sua dependência em relação às substâncias estimuladoras do crescimento extrínseco como sua suscetibilidade aos sinais inibidor es do crescimento de seu ambiente. Os mecanismos pelos quais isso ocorre são discutidos posteriormente. O resultado final é que as células tumorais não mais respondem às necessidades do organismo como um todo e desenvolvem a capacidade de controlar sua própria replicação.

Latência

Proliferação

Crescimento Tumoral Essencialmente, o potencial proliferativo ilimitado é um marco da neoplasia, especialmente dos neoplasmas malignos. Diferentemente das células normais, muitas células tumorais são imortais. Essa imortalidade se deve a uma combinação de alterações que serão discutidas posteriormente. Em geral, as células neoplásicas escapam dos limites normais da divisão celular, tornam-se independentes dos fatores inibidores e estimuladores externos de crescimento e perdem sua suscetibilidade aos sinais apoptóticos. Isso resulta em desequilíbrio entre a produção e a perda celulares, e no aumento do tamanho do tumor. No entanto, deve-se observar que o crescimento de um tumor não é completamente exponencial. Uma proporção de células tumorais é continuamente perdida do grupo replicativo devido às interrupções irreversíveis do ciclo celular, diferenciação e morte celular (Fig. 6-15).


CAPÍTULO 6 Neoplasia e Biologia Tumoral

297

Célula normal

Célula normal

Transformação

Eventos de transformação

Célula tumoral

Célula tumoral única Variantes de células tumorais

Progressão Proliferação de células geneticamente instáveis

30 duplicações

109 células (1 g) massa detectável clinicamente menor

Variantes de células tumorais

10 duplicações

Expansão clonal das variantes celulares sobreviventes

Não antigênico Invasivo Metastático

Heterogeneidade do tumor

Malignidade sólida

Exige menos fatores de crescimento

1012 células (1 kg); massa máxima compatível com a vida na maioria das espécies

Fig. 6-16 Biologia do crescimento de tumores sólidos. O centro do painel ilustra a e volução clonal de um tumor e a ge ração de heterogeneidade da célula tumoral. Novos subclones nascem dos descendentes da célula original transformada. Com o crescimento progressivo, a massa tumoral torna-se enriquecida por aquelas variantes que são mais adaptadas a evadir as defesas do hospedeiro e provavelmente são mais agressivas. O painel esquerdo mostra os estágios correspondentes da progressão tumoral, e o painel direito ilustra as estimativas mínimas de duplicações tumor-célula que precedem a formação de uma massa tumoral clinicamente detectável. É evidente que, no momento em que um tumor sólido é detectado, ele já concluiu a maior parte de seu ciclo vital, conforme medido pelas duplicações de sua população. O tamanho máximo do tumor compatível com a vida depende, em alguma extensão, da espécie afetada. (Modificada de Kumar V, Abbas A, Fausto N: Robbins & Cotran pathologic basis of disease, ed 7, Philadelphia, 2005, Saunders.)

S

G1 G2 M G0 Fig. 6-17 Representação esquemática do ciclo celular. Muitas células normais residem no G0, um estágio não replicativo. Quando elas entram no ciclo proliferativo, podem interromper os pontos de verificação do ciclo celular nos limites de G1-S e G2-M em resposta a uma variedade de estímulos, incluindo o DNA danificado. Em contraste, as células tumorais passam pouco tempo no G0 e geralmente não sofrem interrupção em resposta ao DNA danificado ou à falta de estím ulos de crescimento extrínsecos. (Modificada de Kumar V, Abbas A, Fausto N, et al: Robbins & Cotran pathologic basis of disease, ed 7, Philadelphia, 2005, Saunders.)

Fig. 6-18 Neoplasma anaplásico, cão. As setas indicam figuras mitóticas. Esse tumor tem alto índice mitótico . Coloração H&E. (Cortesia de College of Veterinary Medicine, University of Illinois.)

O índice mitótico é geralmente definido como o número de células tumorais em um campo microscópico que contém cromossomos condensados e ausência de membrana nuc lear (Fig. 6-18). Essas células são identificadas como em divisão ativa, e o índice mitótico de um tumor indica seu potencial de malignidade. No entanto, o

índice mitótico pode não ser confiável. A fração de células tumorais em mitose depende não somente do númer o de células sofrendo mitose, mas também do período de tempo necessário para completar o processo. Nas células tumorais, o período de tempo necessário para completar o ciclo celular é geralmente igual ou mais longo do que


298

SEÇÃO 1 Patologia Geral uma frequência maior de mutações e aberrações cromossômicas nas células neoplásicas. Finalmente, essa instabilidade genômica resulta em aneuploidia, um cromossomo complementar que não é um simples múltiplo do conteúdo do cromossomo haploide, ou poliploidia, um cromossomo complementar com mais que o dobr o do número de cromossomos haploides. O cariótipo das células do câncer pode, assim, ser notavelmente anormal e instável. Como regra, o aumento da aneuploidia está corr elacionado com o aumento do comportamento maligno. A instabilidade genômica é discutida com mais detalhes posteriormente neste capítulo.

nas células normais. As figuras de mitose podem persistir em células incapazes de completar a divisão celular, podendo ser obser vadas figuras mitóticas anormais. Conforme discutido anteriormente, as células tumorais geralmente são menos diferenciadas do que as células normais. Em alguns casos, no entanto, algumas células tumorais podem ser for çadas a se diferenciar em células mais maduras,próximas ao normal. As células leucêmicas são particularmente suscetíveis à terapia de diferenciação, e retinoides são rotineiramente empregados no tratamento de leucemia promielocitica aguda em pacientes humanos. Outros agentes de diferenciação, incluindo os compostos de vitamina D e as citocinas, têm sido menos eficazes nessa doença. Os compostos de vitamina D estão mostrando alguma promessa na terapia de diferenciação dos tumores epiteliais humanos, e os compostos que alteram epigeneticamente as células tumorais através da modificação das histonas na cromatina também podem aumentar a diferenciação das células tumorais (discutidas posteriormente). Uma suposição comum subjacente às terapias de diferenciação é que as células tumorais mais diferenciadas terão fenótipo menos similar ao de células-tr onco e, portanto, potencial proliferativo reduzido.

Diferenciação

EVOLUÇÃO TUMORAL DESENVOLVIMENTO PROGRESSIVO DO TUMOR Os neoplasmas se desenvolvem como o resultado de múltiplas alterações genéticas e epigenéticas que ocorrem em um período de tempo relativamente longo. É o efeito cumulativo dessas alterações que cria um tumor. A evolução, passo a passo, dos tumores tem sido estudada, de forma mais aprofundada, em carcinomas. Há muitos tipos de carcinoma que se desenvolvem de forma previsível e ordenada. Por exemplo, o carcinoma de células escamosas se origina do epitélio das pálpebras de muitas espécies de animais, incluindo bovinos, cavalos, gatos e cães. Em todas as espécies, esses tumores se desenvolvem através da mesma sequência de etapas: hiperplasia epidérmica, carcinoma in situ e carcinoma invasivo. Estudos extensos de carcinomas de células escamosas induzidos experimentalmente na pele de camundongos revelaram um padrão morfológico semelhante de evolução tumoral (Fig. 6-19) e levaram a um modelo detalhado do desenv olvimento progressivo do carcinoma, conforme descrito na seção seguinte (Fig. 6-20).

Morte Celular

Os telômeros que formam as extremidades dos cromossomos são encurtados a cada divisão celular porque a maquinaria de replicação do DNA é incapaz de duplicar as extremidades das fitas de DNA. As células embrionárias expressam telomerase, uma enzima riboproteica que permite aos telômeros ser replicados e mesmo expandidos; no entanto, a maioria das células adultas não expressa essa proteína, e seus telômeros encolhem a cada rodada da divisão celular. Telômeros muito curtos são incompatíveis com a divisão celular contínua e desencadeiam a senescência celular nas células normais.No entanto, muitas células neoplásicas readquirem a capacidade de produzir telomerase e, assim, de replicarem seus telômeros. A reexpressão da telomerase parece desempenhar importante papel na fuga das células tumorais da senescência e sua consequente imortalidade. Embora virtualmente todas as células normais no corpo possam sofrer apoptose em resposta a sinais fisiológicos apropriados, muitas células cancerígenas adquirem resistência à apoptose. Isso bloqueia uma via principal de perda de células tumorais e aumenta a taxa de crescimento total do tumor. Muitas células tumorais escapam à apoptose através da inativação funcional do gene p53, removendo, assim, uma molécula-chave pró-apoptótica. Além disso, as células tumorais podem constitutivamente acionar vias de sinaliz ação de sobrevivência, tornando as células independentes dos fator es de sobrevivência exógenos. Finalmente, as células tumorais podem desenvolver mecanismos para inativar as vias de sinaliz ação dos fatores que levam à morte, escapando, assim, da apoptose em resposta aos sinais homeostáticos do ambiente celular. A autofagia desempenha um papel mal compreendido e de certa forma paradoxal no crescimento do tumor. Em muitos tumores, a autofagia é suprimida, presumivelmente impedindo, portanto, a morte celular autofágica do tumor. No entanto, o aumento da autofagia também pode aumentar a sobrevivência de células tumorais sob as condições de disponibilidade r eduzida de nutrientes que surgem durante a terapia.

Iniciação O primeiro passo é a iniciação, a introdução de alteração genética irreversível nas células basais da pele pela aç ão de agentes iniciantes mutagênicos ou iniciadores. Os iniciadores são carcinógenos químicos ou físicos que danificam o DNA. A indução de mutação requer não somente a introdução de lesão ao DNA, mas também um pareamento defeituoso do DNA lesado durante a replicação subsequente para produzir uma fita de DNA complementar alterada. Assim, é necessário, no mínimo, uma única rodada de replicação para fixar a alteração genética. As células iniciadas parecem morfologicamente normais e podem permanecer quiescentes por muitos anos. No entanto, essas células albergam mutações que proporcionam vantagem de crescimento em condições especiais. Por exemplo, as células iniciadas podem responder mais vigorosamente aos sinais mitogênicos ou ser mais r esistentes aos estímulos que induzem à apoptose do que suas vizinhas.

Promoção A segunda fase do desenvolvimento do tumor é a pr omoção. A promoção se refere ao crescimento das células iniciadas em resposta a um estímulo seletivo. A maioria desses estímulos seletivos, denominados agentes promotores ou promotores, leva à proliferação. Por exemplo, o óleo de cróton que irrita a pele é um promotor tumoral cutâneo efetivo. Em geral, os promotores não são mutagênicos; eles alteram a expressão gênica nas células iniciadas e não iniciadas para criar um ambiente no qual as células iniciadas tenham vantagem em seu crescimento. Pelo fato de os promotores não serem mutagênicos, seus efeitos são reversíveis, e alguns papilomas podem de fato sofrer regressão. O que aparece no final da fase de promoção do desenvolvimento tumoral é um papiloma, que é um tumor benigno.

Instabilidade Genômica A instabilidade genômica gradual é uma importante característica do câncer. Muitas células tumorais falham em sofr er interrupção do ciclo celular ou apoptose em resposta ao DNA danificado. Elas produzem telômeros longos e instáveis sujeitos à quebra, perdem a habilidade de reparar efetivamente o DNA, demonstram metilação aberrante do DNA e exibem maiores taxas de amplificação, recombinação, conversão e transposição de genes. Esses fatores contribuem para

Progressão No estágio final do desenvolvimento do tumor, a progressão inclui a conversão de um tumor benigno em um tumor progressivamente maligno e, por último, em um tumor metastático. A conversão maligna representa uma alteração irreversível na natureza do tumor em


CAPÍTULO 6 Neoplasia e Biologia Tumoral

299

A

desenvolvimento. A progressão é um processo complexo e pouco compreendido, envolvendo alterações genéticas e epigenéticas nas células tumorais e seu ambiente, o qual seleciona os clones de células tumorais de maior malignidade. A instabilidade cariotípica e a maior heterogeneidade das células tumorais são as características principais da progressão. Um interessante modelo espontâneo de progressão tumoral é observado na glândula mamária canina. O carcinoma em tumor misto tem origem a partir da transformação maligna do componente epitelial do tumor misto benigno. A proliferação carcinomatosa que surge nos tumores mistos pode apresentar crescimento in situ ou infiltrativo, evidenciado pela perda da continuidade das camadas mioepitelial e basal associada à invasão de células neoplásicas no estroma ou, ainda, substituir completamente a lesão benigna preexistente. Os tumores mistos são as neoplasias mais frequentes nas cadelas, e a transformação maligna desses processos tem sido relacionada com o maior tamanho da massa tumoral. Em um levantamento realizado no Brasil, com 1.040 exames histopatológicos de glândula mamária da espécie canina, 20,09% das lesões foram identificadas como tumores mistos benignos, 20,38% identificadas como carcinomas invasores evoluindo em tumores mistos benignos e 7,21% corresponderam a carcinomas in situ evoluindo em tumores mistos benignos. Leituras Sugeridas: CASSALI, G.D.; LAVALLE, G.E.; DE NARDI, A.B. et al. Consensus for the Diagnosis, Prognosis and Treatment of Canine Mammary Tumors. Brazilian Journal of Veterinary Pathology, v. 4, p. 153-180, 2011. FERREIRA, E. ; BERTAGNOLLI, A.C. ; CAVALCANTI, M.F. et al. The relationship between tumour size and expression of prognostic markers in benign and malignant canine mammary tumours. Veterinary and Comparative Oncology, v. 7, p. 1-6, 2009. CASSALI, G D.; MELO, B.M.; MADUREIRA, N. et al. Mammary gland diagnosis of the Laboratory of Comparative Pathology — UFMG, from 2000 to 2008. In: 34 World Small Animal Veterinary Association Congress, 2009, São Paulo. Clínica Veterinária (Supplement), v. 14. p. 173-173. São Paulo: Guará, 2009.

B

C

HETEROGENEIDADE TUMORAL E SELEÇÃO CLONAL D Fig. 6-19 Desenvolvimento de carcinoma de células escamosas na pele de um camundongo sem pelos (hairless) exposto à radiação ultravioleta (UV). A, Um foco de hiperplasia epidérmica (seta) é a lesão mais precoce observada. B, Ele se desenvolve em papiloma, um crescimento papilar exofítico benigno, que é altamente queratinizado e não penetra na derme . C, Conforme o papiloma sofre conversão em carcinoma de células escamosas, começa a invadir a derme e per der o padrão r egular de diferenciação epitelial. D, Um carcinoma de células escamosas completamente desenvolvido perde a maioria das características diferenciadas e se estende profundamente na derme. Somente algumas poucas “pérolas” de queratina ( seta) indicam a origem desse tumor da epiderme da pele. Todas as figuras foram tiradas no mesmo aumento. Coloração H&E. (Cortesia de Dr. T.M. Oberyszyn, The Ohio State University.)

Acredita-se que a maioria dos tumores tenha origem clonal (i.e., eles são derivados de uma única célula transformada). A heterogeneidade das células tumorais é gerada durante o curso do cr escimento tumoral através do acúmulo progressivo de alterações herdadas nas células tumorais (Fig. 6-16). Com cada nova alteração genética, a progênie da célula tumoral geneticamente alterada constitui um subclone de células tumorais. A geração de subclones é favorecida pela marcante instabilidade genética das células tumorais quando comparadas às células normais.Os subclones bem-sucedidos são aqueles que possuem altas taxas pr oliferativas, são capazes de escapar da resposta imune do hospedeiro, podem estimular o desenvolvimento de um suprimento sanguíneo independente, são independentes de fatores de crescimento exógenos, capazes de escapar do tumor primário e se espalhar para locais distantes. Essas características conferem aos subclones bem-sucedidos uma vantagem seletiva sobre outros subclones de células tumorais.Um subclone tumoral com vantagem seletiva eventualmente predominará.


300

SEÇÃO 1 Patologia Geral

Normal

Célula iniciada

Lesão pré-neoplásica/ tumor benigno

Tumor maligno

Iniciação Genético Irreversível

Promoção Não genético Reversível

Progressão Genético/não genético Reversível/irreversível

(Redesenhada com autorização de Dr. D.F. Kusewitt, College of Veterinary Medicine, The Ohio State University.)

Fig. 6-20 Ilustração do desenvolvimento do tumor passo a passo. As células iniciadas têm dano genético irreversível. Na presença de um promotor, essas células iniciadas se expandem para formar uma lesão pré-neoplásica ou um tumor benigno. Com outras alterações genéticas e epigenéticas, um tumor maligno emerge de um subc lone de células dentro da lesão benigna precursora.

ALTERAÇÕES MOLECULARES SUBJACENTES À PROGRESSÃO TUMORAL Em poucos tipos tumorais bem estudados,como os tumores cutâneos quimicamente induzidos em camundongos e os carcinomas colônicos no homem, as alterações moleculares progressivas que sustentam as alterações morfológicas nesses tumores foram determinadas. Muitas dessas alterações genéticas estão associadas à proliferação, reparo de DNA, angiogênese e invasividade, conforme detalhado posteriormente.

DISSEMINAÇÃO DO TUMOR ASPECTOS DA DISSEMINAÇÃO DO TUMOR Os tumores malignos são, com frequência, altamente invasivos. Eles não respeitam os limites anatômicos e se infiltram no tecido normal adjacente. Os tumores benignos, por outro lado, geralmente são mais expansivos do que infiltrativos. O limite entre o tumor benigno e o tecido adjacente é geralmente distinto, e os tumores benignos de origem epitelial são frequentemente encapsulados (envolvidos por uma cápsula de tecido conjuntivo). As metástases ocorrem quando colônias de células tumorais instalam-se à distância do tumor pr imário. A metástase é a característica mais confiável de malignidade. Os tumores benignos não geram metástases. No entanto, alguns tumores malignos, principalmente aqueles do sistema nervoso central, também não geram metástases. Acredita-se que a doença metastática seja responsável por 90% das mortes por câncer no homem. Além disso, estima-se que aproximadamente 30% dos cânceres sólidos no homem já tenham gerado metástases no momento do diagnóstico inicial,reduzindo grandemente a possibilidade de uma terapia bem-sucedida. O câncer pode gerar metástases semeando as cavidades corporais e superfícies (disseminação transcelômica), por disseminação linfática ou hematógena.

Fig. 6-21 Mesotelioma, peritônio da cavidade abdominal, cão. Os mesoteliomas se disseminam extensivamente dentr o das cavidades corpóreas, mas raramente fazem metástases através das vias linfáticas ou hematógenas. Observe na figura que as células mesoteliais neoplásicas cobrem a superfície serosa e formam projeções papilares, mas não se infiltram no tecido subjacente. Coloração H&E. (Cortesia de College of Veterinary Medicine, The Ohio State University.)

encontrados nas mulheres. Mesmo na ausência de invasão de órgãos subjacentes, os tumores como os mesoteliomas e os carcinomas de ovário são extremamente difíceis de tratar e geralmente fatais.

VIAS DE METÁSTASE TUMORAL

Linfática Em geral, a maioria dos carcinomas gera metástases através do sistema linfático, embora os sarcomas também possam utilizar essa rota de disseminação. O padrão de envolvimento do linfonodo é geralmente ditado pelas rotas preexistentes da drenagem linfática regional. Os linfonodos mais próximos ao tumor são em geral coloniz ados mais precocemente e desenvolvem massas tumorais metásticas maiores (Fig. 6-22). Assim, os adenocarcinomas de intestino em todas as espécies geralmente fazem metástase primeiro nos linfonodos mesentéricos e mais tarde em outros linfonodos dentro e fora da

Transcelômica Quando o câncer se origina na superfície de uma estrutura abdominal ou torácica, ele encontra poucas barreiras anatômicas para disseminar. Assim, os mesoteliomas podem estar confinados às cavidades abdominais ou pleurais, mas as células tumorais dentro dessas cavidades se espalham facilmente para cobrir todas as superfícies viscerais e parietais (Fig. 6-21). Tanto no homem como no cão, os adenocarcinomas de ovário se espalham, preferencialmente, transcelomicamente. Embora tais tumores sejam raros em cães, eles são comumente


CAPÍTULO 8 Sistema Hepatobiliar e Pâncreas Exócrino John M. Cullen e Danielle L. Brown

FÍGADO E SISTEMA BILIAR INTRA-HEPÁTICO ESTRUTURA E FUNCIONAMENTO

Estruturas Macroscópica e Microscópica O fígado é o maior órgão interno do cor po. Em carnívoros adultos, o fígado constitui 3% a 4% do peso cor poral. Em onívoros adultos, corresponde a aproximadamente 2% do peso cor póreo; e em herbívoros, aproximadamente 1% do peso corpóreo. Nos neonatos de todas as espécies, o fígado representa uma porcentagem maior do peso corpóreo do que nos adultos. Nos animais monogástricos, o fígado toca o diafragma e ocupa a ár ea central do abdome cranial. Em ruminantes, o órgão desloca-se para o lado direito da cavidade abdominal cranial. Uma série de ligamentos mantém o f ígado em sua posição. O ligamento coronário conecta o fígado ao diafragma próximo ao esôfago. O ligamento falciforme liga a linha média do fígado à linha média ventral do abdome. O ligamento redondo, um resíduo da veia umbilical, está incorporado ao ligamento falciforme. O fígado é suprido de sangue por duas fontes. A veia porta drena o trato digestivo e fornece 60% a 70% do total do fluxo sanguíneo hepático aferente. A artéria hepática fornece o restante do fluxo sanguíneo hepático. O sangue deixa o órgão pela v eia hepática, que é muito curta, e entra na veia cava caudal. O fígado tem uma superfície capsular lisa e o parênquima consiste de tecido fr iável castanhoavermelhado, que é dividido em lobos. A subdivisão macroscópica do fígado em lobos difere entre as espécies domésticas. Na periferia, os lobos afinam-se até formar bordas cortantes. A subunidade funcional clássica do fígado é o lóbulo hepático, uma estrutura hexagonal com largura de 1 a 2 mm. No centro, o lóbulo tem uma veia central (também chamada de vênula hepática terminal), que é um afluente da veia hepática; e, nos ângulos do hexágono, apresenta os tratos portais (Fig. 8-1). Os tratos portais contêm ductos biliares, ramos da veia porta, artéria hepática, nervos e vasos linfáticos, todos sustentados por um estr oma colagenoso (Fig. 8-2). A placa limitante, uma margem não contínua de hepatócitos, forma o limite externo do trato por tal. O sangue flui para os sinusoides vindo dos ramos terminais de distr ibuição da artéria hepática e das veias portais que deixam os tratos por tais e formam um perímetro externo do lóbulo (Figs. 8-1 e 8-2). O sangue portal e o sangue arterial hepático misturam-se nos sinusoides. O sangue é drenado dos sinusoides para as v eias centrais e para as veias sublobulares progressivamente maiores, e então para as veias hepáticas.

Desenvolvimento As origens do fígado já são evidentes no início da embriogênese. O divertículo hepático, também chamado de botão hepático, origina-se do endoderma embrionário como uma bolsa vazia que se projeta do duodeno primitivo. As células epiteliais primitivas do divertículo hepático estendem-se para o interior do estroma mesenquimal adjacente e circundam os vasos que formam o plexo venoso vitelino, um complexo de vasos que drena o saco vitelínico. Essa relação entre as células epiteliais do fígado e os vasos vitelínicos de pequeno calibre é a primeira forma de desenvolvimento dos sinusoides hepáticos. A porção caudal do divertículo hepático se transformará em vesícula biliar e ducto cístico. O tecido conjuntivo hepático deriva do septo transverso, uma camada de células que separa de forma incompleta a cavidade pericárdica da cavidade peritonial, e de um crescimento interno de células mesenquimais da cavidade celômica. O epitélio biliar também se or igina do divertículo hepático. Os ductos intra-hepáticos desenvolvem-se a partir de uma estrutura denominada placa ductal, que é composta de hepatoblastos que cir cundam os ramos da veia porta e recobrem o mesênquima do trato portal primitivo. Uma segunda camada descontínua externa de hepatoblastos primitivos forma-se subsequentemente, e as regiões com duas camadas de células remodelam-se em túbulos e dão origem ao sistema ductular biliar intra-hepático. O desenvolvimento dos ductos inicia-se no hilo hepático e estende-se para as margens do órgão até os últimos estágios da gestação. A porção residual da bolsa vazia do divertículo hepático conserva-se e dá origem aos ductos biliares extra-hepáticos. Sabe-se que os hepatócitos e as células epiteliais biliar es dividem uma origem embrionária comum, mas os fatores que levam à morfologia final característica dos hepatoblastos primitivos não estão bem elucidados. Acredita-se que as interações epiteliomesenquimais desempenhem um papel nesse processo. As células epiteliais hepáticas primitivas, em contato com o endotélio vascular, são destinadas a se transformar em hepatócitos, e aquelas que estão em contato com o mesênquima dos tratos portais em desenvolvimento transformam-se em ductos biliares.

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SEÇÃO 2 Patologia dos Sistemas Orgânicos Veias centrais

Sinusoide Placas de células hepáticas

Ducto biliar Ramo da veia porta Hepatócitos Canalículos biliares Ramo da artéria hepática

A

Ducto Veia Artéria biliar porta hepática ZONA 1 Dúctulo biliar Canal de Hering ZONA 2 ZONA 3

Veia central

Veia septal

Arteríola

Periportal

Mediozonal Parênquima

Centrolobular

B

Trato portal

Fig. 8-1 Visões esquemáticas das organizações microscópica e funcional do fígado. A, Organização microscópica do fígado. Uma veia central está localizada no centro do lóbulo com placas de hepatócitos dispostas radialmente. Os ramos da veia porta e da artéria hepática estão localizados na periferia do lóbulo, e o sangue de ambas per funde os sinusoides. Localizados perifericamente, os ductos biliares drenam os canalículos biliares que correm entre os hepatócitos. B, Organização funcional do fígado. Tanto o lóbulo quanto o ácino estão representados. O lóbulo é uma unidade hexagonal com áreas portais na margem e uma veia hepática terminal (veia central) no centro. O lóbulo é dividido nas áreas periportal, mediozonal e centrolobular. O ácino é uma estrutura em forma de diamante com os ramos distribuidores dos vasos das áreas portais no centro da estrutura. A zona 1 do ácino é a mais próxima do suprimento de sangue aferente, e a zona 3 é a ponta da estrutura em forma de diamante próxima à veia terminal hepática. A zona 2 está entre as zonas 1 e 3. (A de McCance K, Huether SE: Pathophysiology: the biologic basis for diseases in adult and children, ed 6, St Louis, 2010, Mosby. B de Kumar V, Abbas AK, Fausto N: Robbins & Cotran pathologic basis of diseases, ed 7, Philadelphia, 2005, Saunders.)

Alternativamente, quando o fígado é visto como uma glândula secretora da bile, o ácino é a subunidade anatômica do parênquima hepático. Ramos aferentes terminais (vasos penetrantes) da v eia porta e da artéria hepática projetam-se no parênquima, como ramos do tronco de uma árvore, formando o longo eixo do ácino, que tem forma de diamante. Assim, os ramos aferentes terminais da veia porta e da artéria hepática situam-se no centro do ácino, e a vênula hepática terminal localiza-se na periferia. Cada vênula hepática terminal (veia central) recebe sangue de vários ácinos. Há três zonas no ácino: a zona 1 é a mais próxima do sangue aferente proveniente da artéria hepática e da veia porta; a zona 2 é periférica à zona 1; e a zona 3 limita a vênula hepática terminal (Fig. 8-1). Nesta unidade

anatômica, o fluxo da bile começa nos canalículos dos hepatócitos na zona 3 e flui através das zonas 2 e 1, e depois para os ductos biliares interlobulares nas áreas portais. A aparência ultraestrutural do hepatócito reflete o metabolismo ativo da célula, a secreção da bile e o contato íntimo com o plasma (consulte a Figura Web 8-1 no site VetConsult em www.elsevier. com.br/vetconsult). A superfície do hepatócito voltada para o lúmen dos sinusoides contém muitas microvilosidades, as quais aumentam a área da superfície do hepatócito e facilitam a c aptação das substâncias transportadas pelo plasma, como bilirrubina e aminoácidos, e a secreção de produtos do metabolismo hepático, como as lipoproteínas e os fatores de coagulação. Os aspectos basolaterais dos


CAPÍTULO 8 Sistema Hepatobiliar e Pâncreas Exócrino

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Sinusoide Célula estrelada Célula quiescente endotelial P P C P C Espaço de Disse Célula de Matriz Kupffer extracelular delicada

C C

A

PV P C BD

LP Hepatócitos Canalículos biliares

FÍGADO NORMAL HA LV Fig. 8-3 Diagrama esquemático do sinusoide hepático. O lúmen vascular é coberto por capilares descontínuos. As células de K upffer repousam sobre as células endoteliais e pr ojetam-se para o interior dos sinusoides. Entre as células endoteliais e os hepatócitos, há uma lacuna chamada de espaço de Disse. São encontradas nesse espaço microvilosidades estendendo-se da face luminal dos hepatócitos.As células estrelares hepáticas situam-se no interior do espaço de Disse e se pr olongam entre os hepatócitos. (Esquema baseado nos conceitos apresentados em Friedman SL: J Biol Chem 275:22472250, 2000; e Crawford JM: Curr Op Gastroenterol 13:175-185, 1997.)

B

C

Fig. 8-2 Fígado e lóbulos hepáticos em cão normal. A, Pequeno aumento. Uma veia central (C) está localizada no centro do lóbulo. Os ramos da veia porta, da artéria hepática, do ducto biliar e dos vasos linfáticos estão localizados na periferia do lóbulo nos tratos portais (P) (Fig. 8-2, C). Coloração H&E. B, Maior aumento. Placas de hepatócitos dispostas radialmente entre uma veia central (C) para os tratos portais (P). Coloração H&E. C, Maior aumento, trato portal. O trato portal normal contém artéria hepática (HA), ducto biliar (BD), veia porta (PV) e vários vasos línfáticos (LV). Essas estruturas são circundadas por matriz extracelular colagenosa que forma uma margem abrupta com uma linha circunferencial de hepatócitos, o que é chamado de placa limitante (LP – linha pontilhada). Note que o contorno da v eia porta é tipicamente maior do que aqueles da artéria hepática e do ducto biliar. Coloração H&E. (A e C cortesia de Dr. J.M. Cullen, College of Veterinary Medicine, North Carolina State University. B cortesia de Dr. J.F. Zachary, College of Veterinary Medicine, University of Illinois.)

hepatócitos são caracterizados pela presença de canalículos, porções modificadas da membrana celular em dois hepatócitos adjacentes, os quais formam um lúmen para a secr eção da bile. O citoplasma contém glicogênio e uma variedade de organelas, incluindo grande número de mitocôndrias, lisossomos e abundante retículo endoplasmático liso e rugoso. No fígado, os hepatócitos estão dispostos em placas ramificadas com espessura unicelular, que se estendem radialmente a par tir da vênula hepática terminal. As placas hepáticas são separadas pelos sinusoides vasculares. O sangue dos ramos afer entes terminais da artéria hepática e da veia porta mistura-se nos sinusoides hepáticos e flui para a vênula hepática terminal. Os sinusoides hepáticos diferem dos capilares na medida em que são r evestidos por células endoteliais descontínuas que não possuem uma membrana basal típic a (Fig. 8-3), ao passo que os capilares têm um revestimento endotelial contínuo e formam uma bainha na membrana basal. Os sinusoides são importantes para uma função hepática apropriada. A arquitetura dos sinusoides permite captação eficaz dos constituintes do plasma pelos hepatócitos e facilita a secreção hepatocelular. Um delicado suporte de membrana basal eletroluminescente, que contém colágenos tipo III, IV e XVIII, e outros componentes da matriz extracelular (MEC), sustenta as células endoteliais sinusoidais (consulte a F igura Web 8-2 no site VetConsult em www.elsevier.com.br/vetconsult; Fig. 8-3).

University of Tennessee.)

Fig. 8-4 Fibras de reticulina (coloração de reticulina), matriz extracelular hepática e fígado em cão normal. Essa coloração revela a reticulina (negro), composta de matriz extracelular encontrada no espaço de Disse, que forma a sustentaç ão do parênquima hepático. Note as disposições radiais das plac as hepáticas e sua espessura de um único hepatócito. Uma veia central é evidente no centro da imagem. Coloração do retículo de Gordon e Sweet com contracoloração nuclear vermelha rápida. (Cortesia de Dr. M.D. McGavin, College of Veterinary Medicine,

Em conjunto, estes elementos compõem a “reticulina” do fígado (Fig. 8-4). Embora as células sanguíneas sejam normalmente exc luídas do espaço de Disse por ser em muito grandes para atravessar os poros endoteliais, as células endoteliais modificadas e a membrana basal possibilitam que o plasma passe livremente por um poro entre as células endoteliais e os hepatócitos ( Fig. 8-3). Esse importante recurso anatômico do fígado é chamado de espaço de Disse. Dentro


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SEÇÃO 2 Patologia dos Sistemas Orgânicos flui então nos ductos hepáticos direito e esquerdo, que se unem para formar o ducto hepático. A confluência do ducto hepático comum e do ducto cístico da vesícula biliar forma o ducto biliar comum, pelo qual a bile é conduzida para o duodeno . A vesícula biliar é responsável pelo armazenamento e concentração da bile na maioria das espécies. Está ausente no cavalo, no elefante, e em ratos. Acredita-se que células progenitoras bipotenciais que têm a capacidade de se diferenciar em hepatócitos ou epitélio biliar residam na área do colangíolo, embora a sua localização exata e sua natureza não estejam elucidadas. Estas células podem proliferar em circunstâncias nas quais hepatócitos maduros ou o epitélio do ducto biliar não conseguem replicar-se, tais como em lesões graves ou deficiências nutricionais. Quando estas células proliferam, formam ilhas ou túbulos imaturos de pequenas células basofílicas encontradas inicialmente na margem da placa limitante. Esta proliferação é denominada reação ductular e é uma característica de lesão grave. O fígado é inervado tanto pelos nervos simpáticos quanto pelos parassimpáticos que correm juntamente com a veia porta e a artéria hepática. As fibras nervosas entram no fígado pelo hilo e se ramificam ao nível dos tratos portais e depois estendem-se ao longo dos sinusoides. Acredita-se que este aporte de nervos afeta o fluxo sanguíneo sinusoidal, o equilíbrio do fluxo sanguíneo hepático da veia porta e da artéria hepática, como também as funções metabólicas do fígado.

Fig. 8-5 Células de Kupffer, absorção de partículas de carbono e fígado em bezerro normal. As partículas de carbono injetadas na veia porta foram fagocitadas pelas células de Kupffer (setas), tornando-as mais facilmente detectáveis ao longo dos sinusoides hepáticos. Coloração nuclear vermelha rápida. (Cortesia de Dr. M.D. McGavin, College of Veterinary Medicine, University of Tennessee.)

desse espaço, os constituintes do plasma entram em contato com a superfície luminal dos hepatócitos. Essa superfície dos hepatócitos é caracterizada pela presença de numerosas microvilosidades, que aumentam a área de superfície dos hepatócitos e facilitam a captação de uma variedade de substâncias carreadas pelo plasma, assim como a secreção de produtos sintetizados. Qualquer lesão nessa área tem impacto significativo sobre a função hepática. O lúmen dos sinusoides contém macrófagos hepáticos, chamados de células de Kupffer (Fig. 8-5). Essas células integram o sistema monocítico-macrofágico e retiram agentes infecciosos e células senescentes, como eritrócitos, material particulado, endotoxinas e outras substâncias do sangue sinusoidal. Elas são móveis e podem migrar pelos sinusoides e para as áreas de dano tecidual e dos linfonodos locais. As células de K upffer estão envolvidas em interações movidas pela citocina com hepatócitos, células endoteliais e as células estreladas, que serão discutidas adiante. Elas podem expressar antígenos de histocompatibilidade classe II e atuam como células de apresentação de antígenos, embora não sejam tão eficazes quanto os macrófagos em outros tecidos. A fagocitose e a depuração de complexos imunes são as ações fundamentais das células de K upffer. Elas derivam do recrutamento e da replicação in situ dos monócitos carreados no sangue. As células estreladas do fígado (também chamadas de lipócitos ou células de Ito) são encontradas no espaço de Disse e , na borda deste mesmo espaço, entre os hepatócitos (consulte a Figura Web 8-3 no site VetConsult em www.elsevier.com.br/vetconsult). Normalmente, essas células são de início responsáveis por estocar vitamina A em seus vacúolos citoplasmáticos característicos. Durante o dano hepático, as células estreladas hepáticas têm sua morfologia e funcionamento alterados. Essas células estreladas ativadas perdem seu conteúdo de vitamina A e sintetizam colágeno e outros componentes da matriz extracelular que levam à fibrose hepática. A bile flui no lóbulo na direção oposta ao fluxo sanguíneo, o que facilita a sua concentração. O sistema biliar tem início como canalículos nas áreas centrolobulares (periacinares) do lóbulo hepático. As paredes dos canalículos são formadas inteiramente pelas membranas celulares dos hepatócitos adjacentes. Quase fora da placa limitante, os canalículos drenam para os canais de Hering, que são revestidos parcialmente pelos hepatócitos e parcialmente pelo epitélio biliar. Estes drenam para colangíolos com epitélio biliar cuboidal baixo . Os colangíolos convergem nos ductos biliares interlobulares, que são revestidos pelo epitélio cuboide e localizados nas áreas portais. A bile

Funcionamento Normal O fígado realiza muitas funções importantes, incluindo as seguintes: • Metabolismo da bilirrubina • Metabolismo dos ácidos biliares • Metabolismo dos carboidratos • Metabolismo lipídico • Metabolismo dos xenobióticos • Síntese das proteínas • Função imunológica

Metabolismo da Bilirrubina

A excreção da bile é a principal função exócrina do fígado. A bile é composta de água, colesterol, ácidos biliares, bilirrubina, íons inorgânicos e outros constituintes. A formação da bile é contínua, mas a velocidade de secreção pode variar significativamente. Há três grandes propósitos para a síntese da bile. O primeiro deles é relativo à excreção; muitos dos produtos não aproveitados pelo organismo, como o colesterol excedente, a bilirrubina e os xenobióticos metabolizados, são eliminados na bile. O segundo propósito é a facilitação da digestão; os ácidos biliares secretados no intestino auxiliam na digestão local dos lipídios. O terceiro é fornecer tampões para neutralizar o pH ácido da ingesta. A bilirrubina, um dos maiores componentes da bile, é produzida pela degradação metabólica da hemoglobina e, em menor extensão, de outras proteínas do heme, como a mioglobina e as hemoproteínas hepáticas, como os citocromos (Fig. 8-6). A maior parte da bilirrubina é proveniente da quebra extra-hepática normal de eritrócitos senescentes nas células do sistema monocítico-macrofágico. Os eritrócitos senescentes são comumente fagocitados pelos macrófagos do baço, da medula óssea e do fígado. No fagócito, a porção globina é degradada e os constituintes retornam à reserva de aminoácidos. O ferro do heme é transferido para as proteínas ligadas ao ferro, como a transferrina, para reciclagem. A porção restante do heme é primeiramente oxidada em biliverdina pela ação da hemeoxigenase. No próximo passo metabólico, a biliverdina-redutase converte a biliverdina em bilirrubina. Subsequentemente, a bilirrubina, que é fracamente solúvel em meio aquoso, é liberada no sangue na sua fo rma não conjugada e ligada à albumina para aumentar sua solubilidade no plasma. O processo de eliminação da bilirrubina pode ser dividido em três fases: captação, conjugação e secreção. A captação refere-se ao processo por meio do qual os hepatócitos r emovem da circulação a bilirrubina ligada à albumina. A bilirrubina não conjugada é


CAPÍTULO 8 Sistema Hepatobiliar e Pâncreas Exócrino

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Células fagocíticas mononucleares Heme oxigenase Biliverdina redutase

Heme Biliverdina Eritrócitos senescentes

Complexo bilirrubina-albumina Vaso sanguíneo

No trato gastrointestinal, a bilirrubina conjugada é convertida em urobilinogênio pela ação de bactérias, sendo uma fração reabsorvida pelo sangue portal por meio de um processo chamado de circulação êntero-hepática e retornada ao fígado. A maior parte do urobilinogênio absorvido do trato gastrointestinal é ressecretado para a bile. O urobilinogênio tem baixo peso molecular, é filtrado livremente através dos glomérulos e, em pequena quantidade, é normalmente encontrado na urina. O urobilinogênio que não é absorvido pelo intestino é oxidado em estercobilina, que é responsável pela coloração das fezes.

Metabolismo dos Ácidos Biliares Fígado

Hepatócito

Glicuronídeos bilirrubina

Canalículos biliares

Pâncreas Ducto biliar Estômago Papila duodenal maior

Cólon Duodeno Ceco Íleo Urobilinogênio

Fig. 8-6 Diagrama esquemático do metabolismo da bilir rubina e sua eliminação (como descrito em seres humanos). 1, A produção normal de bilirrubina da heme (0,2 a 0,3 g por dia) é derivada principalmente da quebra de eritrócitos senescentes em circulação, com uma contribuição menor da degradação do tecido heme contendo proteínas. 2, A bilirrubina extra-hepática é ligada à albumina sérica e entregue ao fígado. 3, Captação hepatocelular. 4, A glicuronidação no retículo endoplasmático gera monoglicuronídeos bilirrubina e diglicuronídeos, que são solúveis em água e prontamente excretados na bile. 5, As bactérias intestinais separam a bilirrubina e degradam-na em urobilinogênios incolores. Os urobilinogênios e os resíduos dos pigmentos intactos são excretados nas fezes, com alguma reabsorção e excreção na urina. O urobilinogênio residual é metabolizado por bactérias na estercobilina de pigmento marrom, dando a cor típica das fezes.

As três principais funções dos ácidos biliares, importantes constituintes da bile, são a manutenção da homeostase do colesterol, o estímulo para o fluxo da bile e a digestão, e a absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis. Os ácidos biliares são sintetizados no fígado a partir do colesterol, sendo conjugados para glicina ou taurina para facilitar sua interaç ão com outros componentes da bile e evitar sua precipitação e formação de cálculos quando secretados na bile. Os principais ácidos biliares são o ácido cólico e o ácido quenodesoxicólico, mas há variados tipos e proporções de ácidos biliares observados nas diferentes espécies. Os ácidos biliares são secretados nos canalículos biliares a partir do citoplasma do hepatócito, através de específicas bombas moleculares intramembranosas, contra um gradiente de concentração, o qual cria um gradiente osmótico, estimulando a entrada de água e solutos nos canalículos biliares. Os ácidos biliares conjugados são, portanto, o principal estímulo fisiológico para a produção da bile por um processo chamado de fluxo de bile dependente de ácidos biliares. Os ácidos biliares são detergentes eficazes que auxiliam na digestão de lipídios no intestino, aumentando a solubilidade dos lipídios secretados na bile. A quantidade de ácidos biliares necessária excede em muito a capacidade hepática de produzi-los. Por essa razão, os ácidos biliares são rapidamente reabsorvidos do íleo, extraídos do sangue portal e ressecretados para a bile por meio de um processo conhecido como circulação êntero-hepática. Esse é um sistema m uito eficaz. Até 95% dos ácidos biliares secretados são reciclados, e a proporção de reabsorção de ácidos biliares no fígado excede em muito a dos ácidos biliares recém-sintetizados; os ácidos biliares podem ser reciclados 15 vezes ao dia. A interrupção desse processo resulta em má absorção de gorduras e deficiência de vitaminas lipossolúveis.

Metabolismo dos Carboidratos

O fígado desempenha um papel importante na regulação das concentrações plasmáticas de glicose. Após a alimentação, o fígado remove os carboidratos (p. ex., glicose, frutose) do plasma e os armaz ena como glicogênio ou ácidos graxos. Em períodos de necessidade, o balanço energético é mantido pela glicólise do glicogênio armaz enado ou pela gliconeogênese. A produção de energia por fosforilação oxidativa e ␤-oxidação dos ácidos graxos na mitocôndria hepática é usada para sustentar as atividades do hepatócito.

Metabolismo Lipídico separada da albumina na super fície sinusoidal e a bilirr ubina é absorvida pelos hepatócitos por um pr ocesso mediado por um transportador. Na segunda fase do metabolismo da bilirrubina, ela é conjugada, principalmente com o ácido glicurônico, pela ação da bilirrubina UDP-glicuroniltransferase no retículo endoplasmático. Após a conjugação, a bilirrubina torna-se hidrossolúvel e menos tóxica. Na terceira fase do metabolismo da bilirr ubina, ela é excretada para a bile por transpor te ativo através de partes especializadas das membranas dos hepatócitos que formam as margens dos canalículos biliares. A fase de excreção é o passo limitante na maioria das espécies.

O fígado desempenha papel central no metabolismo dos lipídios.Ele está envolvido na produção e degradação dos lipídios plasmáticos, como o colesterol, os triglicérides, os fosfolipídios e as lipoproteínas. O colesterol é sintetizado, secretado e degradado pelos hepatócitos. Os hepatócitos podem sintetizar os ácidos graxos quando os níveis de energia estão altos, e eles podem oxidar ácidos graxos como fonte de energia quando necessário.

Metabolismo dos Xenobióticos

Substâncias estranhas (xenobióticos), como muitos medicamentos, inseticidas e substâncias endógenas — tais como os ester oides que são lipofílicos, requerem conversão a formas hidrossolúveis para serem eliminadas do corpo. As enzimas do citocromo p450 do retículo


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SEÇÃO 2 Patologia dos Sistemas Orgânicos necrose é deflagrada por lesão letal. As células necróticas exibem tipicamente cariorrexia e fragmentação do corpo celular. A necrose de coagulação resulta da desnaturação súbita dos hepatócitos e produz hepatócitos edemaciados com contorno citoplasmático eosinofílico preservado e cariorrexia ou cariólise. A necrose lítica caracteriza-se por perda de hepatócitos e afluência de eritrócitos no espaço vago ou condensaç ão do suporte de tecido conjuntivo reticular (colágeno e outra matriz extracelular) do fígado que outrora sustentava os hepatócitos. A apoptose clássica é desencadeada por uma interação entre o fator de necrose tumoral ␣ (TNF-␣) ou ligante Fas e receptores específicos na membrana celular, levando à ativação da caspase, embora outras vias, incluindo as que envolvem citocromo-c mitocondrial, foram identificadas. A apoptose é reconhecida pela formação de corpos acidófilos, que são estruturas circulares claramente eosinofílicas, homogêneas, que podem ser encontradas entre os hepatócitos no lúmen dos sinusoides ou nos macr ófagos ou hepatócitos. Uma revisão detalhada da morte celular está além do objetivo desta seção, mas é apresentada no Capítulo 1. Entretanto, evidências recentes revelam que pode haver certa sobreposição entre necrose e apoptose, dependendo do tipo celular, e do tipo e dose do agente lesivo. Assim, tanto a necrose como a apoptose hepáticas podem ser produzidas pelo mesmo agente e ocorr erem no mesmo fígado.

endoplasmático liso dos hepatócitos servem como o melhor local para o metabolismo dessas substâncias no processo de preparação para sua excreção na bile ou na ur ina. Esse processo é discutido detalhadamente na seção sobre lesão hepática tóxica.

Síntese das Proteínas

A síntese da maioria das proteínas plasmáticas, principalmente dentro do retículo endoplasmático rugoso, é a principal função do fígado. As proteínas produzidas no fígado são aquelas do plasma, como a albumina; uma variedade de proteínas transportadoras; lipoproteínas; fatores de coagulação II, V e VII a XIII; proteínas da fibrinólise; algumas proteínas de fase aguda; e componentes do sistema complementar. O fígado é responsável pela síntese de aproximadamente 15% das proteínas do corpo. O fígado é também o principal sítio de metabolismo da amônia. A amônia altamente tóxica é produzida por meio do catabolismo dos aminoácidos. A conversão metabólica de amônia em ureia, um componente muito menos tóxico, ocorre através do ciclo da ureia, que tem lugar quase exclusivamente no fígado. A ureia, em seguida, entra na circulação sistêmica (nitrogênio ureico no sangue) e é excretada na urina. O fígado tem função imunológica importante. Ele está envolvido nas imunidades sistêmica, local e das mucosas. Os hepatócitos participam na resposta à inflamação sistêmica através da síntese e liberação de proteínas de fase aguda. Aproximadamente 10% das células no f ígado pertencem ao sistema imunológico adaptativo (linfócitos T e B) ou o sistema imunológico inato (células de Kupffer, linfócitos natural killer e linfócitos natural killer T). Comparado com outros órgãos, o fígado é particularmente enriquecido com células do sistema imunológico inato, provavelmente um resultado do fato de que é o loc al onde antígenos estranhos do trato gastrointestinal primeiro encontram as defesas do sistema imunológico inato. O órgão contém, talvez, a maior coleção de fagócitos mononucleares e células natural killer (NK) do corpo na maioria das espécies. As células de K upffer que cobrem os sinusoides fornecem a pr imeira linha de defesa contra agentes infecciosos, endotoxinas e material estranho absorvido pelos intestinos antes que eles tenham acesso à cir culação sistêmica. A maior parte do material estranho transportado pelo sangue é depurada pelas células de K upffer em todas as espécies doméstic as, exceto nos membros da família Artiodátila (suínos, caprinos e bovinos), nos quais essa função é realizada pelos macrófagos intravasculares nos capilares dos alvéolos pulmonares. O fígado está envolvido, também, no transporte de plasmócitos e na recirculação da imunoglobulina A (IgA) secretora, a imunoglobulina primária das superfícies mucosas, para a árvore biliar e o intestino.

Função Imunológica

Padrões de Degeneração Hepatocelular e Necrose

Embora o fígado esteja sujeito a uma grande variedade de diferentes lesões, a degeneração e/ou necrose celular daí resultante ocorre em um de três padrões morfológicos: • Degeneração hepatocelular e/ou necrose aleatória • Degeneração hepatocelular e/ou necrose zonal • Degeneração hepatocelular e/ou necrose maciça Degeneração Hepatocelular Aleatória A degeneração e/ou necrose hepatocelular aleatória é caracterizada pela presença de necrose em células isoladas por todo o fígado ou de áreas multifocais de hepatócitos necróticos. Essas áreas são distribuídas aleatoriamente por todo o f ígado; não há localização previsível no lóbulo. Esse padrão é típico de m uitos agentes infecciosos, incluindo vírus, bactérias e certos protozoários. As lesões podem ser grosseiramente óbvias como também discretas, pálidas; ou, menos frequentemente, na forma de focos v ermelho escuros que são c laramente delineados a partir do parênquima adjacente (Fig. 8-7, A). O tamanho de tais focos é var iável, pois vai dos pequenos (<1 mm) até os de vários milímetros. Os hepatócitos em áreas afetadas ou são degenerados ou necrosados por causa dos efeitos lesivos dos agentes infecciosos e dependendo da fase do processo (Fig. 8-7, B). Degeneração e/ou Necrose Hepatocelular Zonal A degeneração e/ou necrose hepatocelular zonal ou, como é chamada de forma mais simples, alteração zonal, afeta os hepatócitos em áreas definidas do lóbulo hepático. As zonas são: centrolobular (periacinar), mediozonal (entre as áreas centrolobular e periportal) ou periportal (centroacinar). A alteração zonal extensa no fígado, independentemente da localização no lóbulo, produz tipicamente fígado pálido e ligeiramente aumentado, com bordos arredondados, mais friável, e caracteristicamente apresenta acentuação do padrão lobular nas superfícies capsular e de corte do órgão ( Fig. 8-8). Os hepatócitos degenerados incham e, quando a maioria dos hepatócitos em uma zona é afetada, aquela porção do lóbulo se torna pálida.Por outro lado, uma vez que os hepatócitos em uma determinada z ona do lóbulo tenham sofrido necrose, isso resulta em dilatação e congestão dos sinusoides de forma que a zona afetada torna-se vermelha. Embora a alteração zonal produza tipicamente um padrão lobular proeminente, um exame microscópico geralmente é necessário para determinar o

RESPOSTA DO FÍGADO À AGRESSÃO

Necrose e Apoptose As células epiteliais do fígado, hepatócitos, e o epitélio biliar são os principais alvos da maioria das doenças hepáticas. A lesão subletal dos hepatócitos é caracterizada por edema celular (degeneração hidrópica ou balonização), esteatose ou atrofia. Em geral, as células que sofrem lesão subletal removem as organelas lesadas pela formaç ão de autofagossomos. O material que não pode ser diger ido é mais tarde retido como lipofuscina, o que explica por que após a lesão subletal esse pigmento pode frequentemente ser encontrado em células acometidas e fagócitos a elas associados. Por convenção, a morte celular foi dividida em dois pr ocessos distintos. São eles: a necrose, caracterizada por edema do citoplasma, destruição das organelas e rompimento da membrana plasmática; e a apoptose ou mor te celular programada, caracterizada por um dos vários processos que envolvem as caspases que levam ao encolhimento celular e a uma membrana celular intacta. A


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B Fig. 8-7 Lesão hepatocelular aleatória no fígado. A, Infecção por herpesvírus equino no potro. Focos aleatórios de necrose lítica induzida por vírus. B, Salmonelose, necrose e inflamação focais em suíno. O padrão aleatório de necrose e inflamação (setas) hepatocelular causado pela Salmonella spp. septicêmica pode também ser visto nos lóbulos hepáticos. Coloração H&E. (A cortesia de Drs. J. King e L. Roth, College of Veterinary Medicine,

Fig. 8-8 Lesão hepatocelular zonal no fígado de equino. A acentuação do padrão lobular normal é evidente na superfície capsular do fígado. Essa não é uma alteração isolada, já que pode estar associada à degeneração e/ou necrose hepatocelular zonal (independentemente da localização lobular), à congestão passiva ou à infiltração celular difusa das áreas portais e periportais (frequentemente refletindo o envolvimento hepático das neoplasias hematopoiéticas, como os linfomas e os distúrbios mieloproliferativos). (Cortesia de Dr. J. King, College of Veterinary Medicine, Cornell University.)

Cornell University. B cortesia de Dr. J.M. Cullen, College of Veterinary Medicine, North Carolina State University.)

C

tipo de alteração zonal. As formas específicas de alteração zonal são descritas a seguir. Degeneração e necrose centrolobulares A degeneração e a necrose centrolobulares dos hepatócitos são muito comuns (Fig. 8-9), uma vez que essa porção do lóbulo recebe o sangue menos oxigenado — sendo, portanto, suscetível à hipóxia — e tem a maior atividade enzimática (oxidases de função mista) capaz de ativar compostos em formas tó xicas. A necrose centrolobular pode resultar de uma anemia grave e aguda ou insuficiência cardíaca direita. De modo semelhante, a congestão passiva do fígado resulta em hipóxia, como resultado de estase do sangue, e produz atrofia dos hepatócitos centrolobulares. Degeneração celular paracentral (periacinar) A degeneração celular paracentral envolve uma cunha ao redor da veia central porque somente a periferia de um ácino está afetada, refletindo tipicamente a ação de uma toxina de ação direta que requer bioativação (Fig. 8-10), ou de uma anemia aguda ou grav e. Como vários ácinos beiram com uma únic a veia central (vênula hepática terminal), as alterações induzidas pela hipó xia podem não estar presentes igualmente em todos os ácinos e, portanto, os hepatócitos na periferia de um ácino podem sofrer alterações mais graves do que aqueles em ácinos adjacentes.

College of Veterinary Medicine, University of Tennessee.)

Fig. 8-9 Necrose centrolobular e lesão hepatocelular z onal em fígado de suíno. A necrose centrolobular (periacinar ou zona 3) é caracterizada por uma zona circunferencial de necrose hepatocelular circundando a vênula hepática terminal (veia central [C]). Coloração H&E. (Cortesia de Dr. M.D. McGavin,

Degeneração e necrose mediozonais A degeneração e a necrose mediozonais são lesões incomuns em animais domésticos, mas têm sido relatadas em suínos e equinos com aflatoxicose, e em felinos expostos ao hexaclorofeno (Fig. 8-11). Degeneração e necrose periportais A degeneração e a necrose periportais são também incomuns, mas podem ocorrer após exposição a toxinas, como o fósforo, que não requerem metabolismo por oxidases de função mista (mais ativas


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SEÇÃO 2 Patologia dos Sistemas Orgânicos

P

C

Medicine, University of Tennessee.)

Fig. 8-10 Degeneração e necrose paracentrais, e lesão hepatocelular zonal em fígado de bovino. Em vez de um padrão de necrose circunferencial completa, encontra-se lesada uma área em formato de cunha contendo hepatócitos. Nesse caso, a lesão paracentral consiste em hepatócitos necróticos à esquerda e outros hepatócitos com degeneração hidrópica. Essa cunha é o ápice do ácino hepático em forma de diamante (zona 3) e reflete a divisão do lóbulo baseada no fluxo de sangue de cada um dos tratos portais que circundam o lóbulo. Essa alteração pode ser vista como uma manifestação inicial de hipóxia hepática em animais com anemia ou insuficiência cardíaca direita e precede a necrose centrolobular. C, Veia central. Coloração H&E. (Cortesia de Dr. M.D. McGavin, College of Veterinary

Fig. 8-12 Necrose periportal e lesão hepatocelular zonal em fígado de equino. A necrose periportal (ou zona 1) é um padrão incom um de lesão hepatocelular. Os hepatócitos que circundam os tratos portais (P) são atingidos. Coloração H&E. (Cortesia de Dr. M.D. McGavin, College of Veterinary Medicine, University of Tennessee.)

P P P

P C Fig. 8-13 Necrose em ponte e lesão hepatocelular zonal no fígado. A necrose em ponte refere-se a um padrão caracterizado pela conexão de áreas de necrose entre lóbulos diferentes. Três modelos de necrose em ponte são reconhecidos: central a central, como visto aqui; portal a portal; e central a portal. P, Área portal. Coloração H&E. (Cortesia de Dr. M.D. McGavin, College of Veterinary Medicine, University of Tennessee.)

Tennessee.)

Fig. 8-11 Necrose mediozonal e lesão hepatocelular zonal em fígado de equino. A necrose mediozonal é o padrão menos com um de lesão hepática. Os hepatócitos na parte média do lóbulo (zona 2) são acometidos e os hepatócitos em outras regiões são poupados. C,Veia central; P, veia portal. Coloração H&E. (Cortesia de Dr. M.D. McGavin, College of Veterinary Medicine, University of

nos hepatócitos centrolobulares) para causar lesão ( Fig. 8-12). Alguns desses compostos podem ser metabolizados em intermediários lesados pelas enzimas citoplasmáticas encontradas nos hepatócitos periportais. Alternativamente, algumas dessas toxinas podem não exigir metabolismo algum e produzem lesão nos primeiros hepatócitos que encontram à medida que fluem das áreas portais. Necrose em ponte A necrose em ponte é o resultado da confluência das áreas de necrose. As pontes podem ligar as ár eas centrolobulares (ponte central) ou áreas centrolobulares às áreas periportais (Fig. 8-13).

Necrose Maciça A necrose maciça não é necessariamente, como o nome pode sugerir, necrose de todo o fígado, mas na verdade o termo descreve a necrose de um lobo hepático inteiro ou de lóbulos contíguos (Fig. 8-14, A). Todos os hepatócitos dos lóbulos afetados são necr óticos. A aparência macroscópica do fígado varia com a maturidade da lesão. Se, nos casos agudos, a maior parte do parênquima for afetada, o fígado pode inicialmente estar discretamente aumentado de tamanho com a superfície externa lisa e o parênquima escuro em razão da congestão extensa. Em um primeiro momento, os hepatócitos necróticos sofrem lise e o estroma residual torna-se condensado. A regeneração não ocorre porque virtualmente todos os hepatócitos no lóbulo estão afetados. Microscopicamente, as áreas afetadas consistem em espaços preenchidos por sangue com estroma de tecido conjuntivo desprovido de hepatócitos (Fig. 8-14, B). Posteriormente, no curso do processo, as células estreladas ou outras células produtoras de matriz extracelular das áreas portal e centrolobular, que podem sobreviver ou migrar para o local da lesão, contribuem com novo colágeno (em particular, colágeno I). O resultado final é o colapso do lóbulo e a reposição do parênquima hepático perdido por uma cicatriz que


CAPÍTULO 8 Sistema Hepatobiliar e Pâncreas Exócrino

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Fig. 8-15 Icterícia em canino. Icterícia é um termo que se refere à coloração amarela dos tecidos conferida pela bilirrubina; nesse caso, evidente na gordura e na serosa. (Cortesia de Dr. M.D. McGavin, College of Veterinary Medicine, University of Tennessee.)

P

B Fig. 8-14 Necrose maciça no fígado. A, Suíno, superfície de corte A necrose maciça refere-se a um padrão de necrose que envolve um lóbulo hepático inteiro, como visto aqui. B, Canino. Todos os hepatócitos no lóbulo sofreram necrose. P, Área portal. Coloração H&E. (A cortesia de Dr. D. Cho, College of Veterinary Medicine, Louisiana State University; e Noah’s Arkive, College of Veterinary Medicine, The University of Georgia. B cortesia de Dr. J.M. Cullen, College of Veterinary Medicine, North Carolina State University.)

consiste em estroma condensado constituído por quantidades e tipos variáveis de colágeno. Macroscopicamente, o fígado pode ser menor que o normal e apresentar a cápsula enrugada. O envolvimento parcial do fígado caracteriza-se por áreas deprimidas de necrose do parênquima e congestão vascular espalhadas por todo o órgão.

Distúrbios do Fluxo Biliar e Icterícia A lesão hepática manifestada frequentemente pelo aumento na concentração sanguínea de bilirrubina conjugada ou não conjugada é chamada de hiperbilirrubinemia. Altas concentrações de bilirrubina (aproximadamente >2 mg/dL) podem produzir icterícia, uma coloração amarelada dos tecidos que é especialmente evidente em tecidos ricos em elastina, como a aorta e a esclera (Fig. 8-15). Como essa concentração se encontra dentro dos limites de referência para os equinos, os animais dessa espécie podem não estar ictéricos nesse nível. Entretanto, em outras espécies, a hiperbilirrubinemia pode ocorrer quando a concentração excede 0,5 mg/dL (cão) e, portanto, o paciente é hiperbilirrubinêmico mas a icterícia não será detectada até que a concentraç ão exceda 2 mg/dL. O acúmulo máximo de bilirrubina nos tecidos ocorre em aproximadamente 2 dias e explica por que alguns animais com insuficiência hepática aguda apresentam apenas discreta icterícia.

As causas da hiperbilirrubinemia são as seguintes: 1. Superprodução de bilirrubina como consequência da hemólise, particularmente hemólise intravascular grave, o que sobrecarrega a capacidade do fígado de remover a bilirrubina do plasma e de secretar bilirrubina conjugada na bile. A destruição dos glóbulos vermelhos lesados por meio de hemólise extravascular também pode aumentar a c arga de bilirrubina apresentada ao fígado. A hipóxia secundária à anemia pode, também, desempenhar um papel nesse pr ocesso. Uma diminuição na captação, na conjugação ou na secreção de bilirrubina pelos hepatócitos ocorre como consequência da doença hepática grave difusa, seja aguda ou crônica. 2. Excreção reduzida de bile (colestase). A colestase é definida como um defeito nos mecanismos secretores da bile, o que leva a um acúmulo no sangue de substâncias normalmente excretadas para a bile. A colestase ocorre como consequência de obstrução dos ductos biliares (colestase extra-hepática) ou de diminuição do fluxo da bile dentr o dos canalículos (colestase intra-hepática). Obviamente, a disfunção hepática não é a únic a causa de hiperbilirrubinemia e icterícia. De fato, a icterícia em ruminantes é, em geral, uma consequência da hemólise intravascular grav e e, menos frequentemente, uma sequela de lesão hepátic a. Os equinos geralmente manifestam icterícia com disfunção hepática aguda, mas a icterícia pode ocorrer ou não em equinos com doenç a hepática crônica. O interessante é que a “icterícia fisiológica” é também comum no cavalo, já que animais privados de alimento por vários dias podem tornar-se ictéricos em função da diminuição da captação de bilirrubina do plasma pelos hepatócitos. A icterícia em carnívoros ocorre como consequência de hemólise ou disfunç ão hepática. Anormalidades metabólicas hereditárias também podem levar a concentrações anormais de bilirrubina sérica. Em certas mutações das ovelhas Southdown, a bile é captada ineficazmente da circulação e uma bilirrubinemia não conjugada persistente se desenvolve, embora a icterícia seja raramente aparente porque há excreção suficiente, a despeito da mutação. Ovelhas Corriedale podem ter uma mutação que leva à excreção deficiente de bilirrubina conjugada. Os animais acometidos apresentam concentração de bilirrubina plasmática persistentemente elevada, mas a icterícia não é aparente. Outros compostos que são normalmente excretados através de conjugação também se acumulam no fígado dos ovinos afetados. Os fígados são escuros e manchados por causa do acúmulo de metabólitos da catecolamina polimerizada nos lisossomos. Histologicamente, esses resíduos lembram a lipofuscina.


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of Tennessee.)

Fig. 8-16 Retenção de bilirrubina hepática e icterícia no fígado. A, Felino. O fígado está marcadamente amarelado pela bilirrubina retida. B, Bilirrubina canalicular e anemia hemolítica aguda em bezerro. A hemólise aguda causada por babesiose levou a acentuado aumento na produção de bilirrubina e distensão dos canalículos, demonstrando claramente a localização dos canalículos entre os hepatócitos. Coloração H&E. (A cortesia de College of Veterinary Medicine, University of Illinois. B cortesia de Dr. M.D. McGavin, College of Veterinary Medicine, University

A colestase pode ser dividida em dois tipos:intra e extra-hepática. A colestase intra-hepática pode resultar de (1) uma lesão hepátic a de grande espectro que afeta a habilidade dos hepatócitos em metaboliz ar e excretar bile; de (2) uma hemólise, a qual produz grande quantidade de bilirrubina para excreção e diminui o estoque de o xigênio para o metabolismo do hepatócito; ou de (3) anormalidades her editárias na síntese da bile que inibem a excr eção da substância. A colestase extra-hepática é produzida pela obstrução dos ductos biliares extrahepáticos. Isso pode ocorrer por obstrução intraluminal (cálculos ou, possivelmente, parasitas) ou por meios extraluminais, incluindo neoplasia ou inflamação adjacente, que frequentemente envolvem o pâncreas. A colestase, se suficientemente grave, pode produzir uma coloração marrom-esverdeada no fígado (Fig. 8-16, A). Histologicamente, a colestase intra-hepática aguda caracterizase pela formação de plugs biliares nos canalículos (Fig. 8-16, B). Conforme a colestase intra-hepática torna-se crônica, a bile que foi liberada dos hepatócitos é captada pelas células de K upffer e pode ser detectada nos seus citoplasmas. A obstrução extra-hepática aguda caracteriza-se por edema das áreas portais, infiltrado celular inflamatório neutrofílico moderado e reação proliferativa do epitélio dos ductos biliares. Na obstrução biliar extra-hepática crônica, as áreas portais estão aumentadas pela deposição de fibrose e há fibrose circunferencial laminar proeminente dos ductos biliares (Fig. 8-17) A hiperplasia biliar, caracterizada pela proliferação de ductos biliares de pequeno calibre, é muitas vezes proeminente. Macrófagos pigmentados contendo bile e infiltrados inflamatórios mistos também estão presentes. Em casos graves, pode desenvolver-se fibrose em ponte ligando tratos portais. A obstrução biliar completa leva à má digestão de gorduras e à característica evacuação com coloração de argila, chamada de fezes acólicas, em consequência da perda do pigmento escuro normal, a estercobilina, o pigmento derivado da bilirrubina produzido pelo metabolismo bacteriano (Fig. 8-18)

F

Fig. 8-17 Colestase extra-hepática crônica e colelitíase no fígado de um equino. Há reduplicação dos ductos biliares (setas) e fibrose extensa (F) por todo o trato portal (fibrose biliar) como consequência de pr olongada estase e subsequente escoamento da bile. Coloração H&E. (Cortesia de Dr. J.M. Cullen, College of Veterinary Medicine, North Carolina State University.)

Regeneração Um aspecto característico do fígado é a habilidade de regenerar, de forma rápida e eficiente, a massa hepática perdida. Experimentalmente, até dois terços do fígado podem ser excisados de um animal saudável sem que ocorram sinais de disfunção hepática, e o fígado é rapidamente regenerado. Além da replicação de hepatócitos, há uma onda de replicação no epitélio, no endotélio e na camada de células sinusoidais do ducto biliar que é coor denada com a replicação de hepatócitos.

Fig. 8-18 Obstrução biliar intra-hepática em intestino canino. Nos casos de obstrução biliar completa, a bile não é c apaz de alcançar o intestino e, como resultado, as fezes perdem sua característica de cor escura conferida pelos pigmentos biliares. (Cortesia de College of Veterinary Medicine, North Carolina State University.)


CAPÍTULO 8 Sistema Hepatobiliar e Pâncreas Exócrino A regeneração geralmente ocorre pela replicação dos hepatócitos maduros. Na maioria das vezes, isso leva a um aumento no tamanho dos lóbulos existentes; entretanto, dados recentes sugerem que pode ocorrer a formação de novos lóbulos através da subdivisão dos lóbulos existentes. Após a remoção somente dos lobos hepáticos, os lobos remanescentes permanecem, e não ocorre nenhuma formação de novos lobos. A necrose celular individual leva à proliferação local pela regeneração dos hepatócitos adjacentes. Os focos dispersos de hepatócitos necróticos são rapidamente substituídos graças à divisão celular dos hepatócitos adjacentes. A necrose na área centrolobular do lóbulo leva a uma onda de proliferação de hepatócitos nas áreas remanescentes do lóbulo, particularmente de hepatócitos periportais. Em algumas circunstâncias, como necrose de quase todos os hepatócitos ou exposição a certas toxinas químicas que inibem a replicação de hepatócitos maduros, a substituição dos hepatócitos perdidos por causa de necrose ocorre através da proliferação de células-tronco dos próprios hepatócitos ou de células ovais.Esse processo é mais frequentemente observado em manipulações experimentais de roedores de laboratório, mas provavelmente também se manifesta em casos de ocorrência natural de hepatotoxicidade. Essas células residem no tecido conjuntivo dos tratos portais e têm a habilidade de se diferenciar em hepatócito ou epitélio do ducto biliar. Histologicamente, elas são identificadas como pequenas células basofílicas de formato oval. Elas não estão aparentes na maioria das circunstâncias de regeneração hepática, mas podem ser abundantes em estudos experimentais de regeneração hepática. O corpo planeja cuidadosamente a regeneração hepática para substituir a massa perdida de hepatócitos ao longo dos ductos biliares e vasos sem produzir parênquima hepático em excesso. Uma variedade de fatores de crescimento, incluindo o fator transformador de crescimento ␣ (TGF-␣) e o fator de crescimento do hepatócito (HGF), estimula a replicação de hepatócitos. Uma vez que a massa hepática normal foi estabelecida, os macrófagos liberam TGF-␤, que, em conjunto com outros fatores menos bem caracterizados, interrompe a proliferação celular parenquimatosa hepática. Um único episódio de necrose hepática extensa é geralmente seguido por regeneração parenquimatosa sem cicatriz, desde que a estrutura da matriz extracelular normal (reticulina) da parte afetada permaneça intacta e não entre em colapso. Entretanto, uma lesão repetitiva ou necrose maciça pode alterar a arquitetura lobular normal, e pode haver colapso do parênquima após a remoção dos hepatócitos mortos e/ou colapso do estroma com o reparo por meio da síntese de colágeno (cicatrização pós-necrótica) (Fig. 8-19). Mesmo quando a necrose dos hepatócitos é contínua, o fígado tenta regenerar sua massa funcional. Todavia, o esforço regenerativo prolongado com dano à estrutura da matriz extracelular normal do fígado resulta, com frequência, em proliferações nodulares do parênquima que distorcem a arquitetura do órgão. Embora os nódulos regenerativos possam reconstituir uma quantidade proporcionalmente grande de massa hepática, raramente obtém-se o funcionamento adequado. O fluxo de sangue para dentro dos nódulos regenerativos e o fluxo da bile para fora dos nódulos são anormais e , como resultado, a função hepática pode não ser restabelecida. À medida que os nódulos se desenvolvem, os vasos do trato por tal e as veias centrais desenvolvem comunicações com os septos fibrosos entre os nódulos, as quais originam derivações vasculares entre a veia porta e a veia central que se desviam dos hepatócitos no interior dos nódulos.

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Fibrose A fibrose é uma das manifestações mais com uns da lesão hepática crônica. O padrão de fibrose é frequentemente um indicador útil do tipo de dano que produz a lesão. A importância da fibrose depende de seu efeito sobre a função hepática e de sua reversibilidade. Apesar da considerável capacidade regenerativa do fígado, a fibrose hepática, quando suficientemente grave, pode ser letal. No fígado normal, os colágenos fibrilares I e III estão confinados preliminarmente no tecido conjuntivo dos tratos portais e imediatamente

ao redor da vênula hepática terminal (veia central). O colágeno IV é o tipo mais abundante de colágeno na estr utura de reticulina dos sinusoides, mas está presente em apenas pequena quantidade. Um suporte delicado de colágeno e de outr os componentes da matriz extracelular — os quais são produzidos pelas células estreladas, pelas células endoteliais e pelos hepatócitos — constitui a estr utura normal do sinusoide. Esse estroma no espaço de Disse sustenta as células endoteliais mantendo sua relação com os hepatócitos. A fibrose hepática é um aumento total da matriz extracelular no interior do fígado. No fígado fibrótico, há aumento na quantidade de matriz extracelular e alteração nos tipos de colágeno e em seu sítio de deposição. Um fígado gravemente fibrótico pode conter até seis vezes mais colágeno e proteoglicanos que o fígado normal. A fibrose hepática caracteriza-se por aumento dos colágenos fibrilares tipos I e III, e do colágeno não fibrilar XVIII no espaço de Disse, nas áreas portais e na área que circunda as veias centrais. Além do aumento do colágeno, há também aumento equivalente em componentes da matriz extracelular, proteoglicanos, fibronectina e ácido hialurônico. As células estreladas (células de Ito e lipócitos) desempenham um papel central na fibrose hepática, embora deva ser notado que há células miofibroblásticas com capacidades similares encontradas no tecido conjuntivo das áreas portais e das áreas que circundam a veia central. No fígado normal, as células estreladas ocupam o espaço de Disse (uma posição subendotelial no sinusoide), e ficam abrigadas entre os hepatócitos. Elas são caracterizadas pela presença em seu citoplasma de grandes vacúolos contendo lipídios (consulte a F igura Web 8-3 no site VetConsult em www.elsevier.com.br/vetconsult). Os vacúolos são os locais primários de depósito dos ésteres de retinila, incluindo a vitamina A. As células estreladas estão instaladas no espaço de Disse, ao redor da circunferência do endotélio dos sinusoides,e têm sido comparadas com os pericitos em outros órgãos, como as células mesangiais do glomérulo renal. Mostrou-se que as células estreladas hepáticas desempenham um papel no controle do diâmetro dos sinusoides e, consequentemente, no fluxo de sangue através deles. Quando o fígado sofre uma agressão, essas células passam por uma transformação fenotípica progressiva, ou seja, da típica célula armazenadora de lipídios para uma célula com apar ência miofibroblástica (Fig. 8-20). Quando ativadas, elas expressam actina de músculo liso e desmina, marcadores geralmente encontrados em células musculares. Uma vez que estas células têm mudado para o fenótipo miofibroblástico, elas iniciam a síntese de colágenos tipo I, III e IV. Elas também produzem outros componentes da MEC, incluindo laminina e proteoglicanos sulfato de condroitina. Os hepatócitos sintetizam pouca ou nenhuma proteína de matriz, e a grande quantidade de proteína de matriz é derivada das células estreladas hepáticas. O tipo de agressão hepática não parece ser importante na gênese da fibrose hepática. Tanto a agressão química quanto a obstrução biliar e a sobrecarga de ferro produzem padrões semelhantes de ativação das células estreladas hepáticas. O local onde o colágeno é depositado no f ígado tem importante impacto na função hepática. A fibrose perissinusoidal pode ter um efeito grave sobre a função hepática. Além de colágeno e depósitos da MEC, há uma perda de lacunas nas células endoteliais e uma per da de microvilosidades na superfície luminal dos hepatócitos. Essas alterações são chamadas de capilarização dos sinusoides porque as alterações nos sinusoides resultam em uma estrutura vascular que lembra mais um capilar do que um sinusoide. O efeito funcional dessa alteraç ão microanatômica é profundo. A habilidade do fígado em desempenhar suas funções sintéticas, catabólicas e excretórias é comprometida gravemente pela exposição reduzida dos hepatócitos no plasma. No lóbulo hepático, o sítio da fibrose pode ser indicativo do tipo de lesão. A agressão tóxica crônica produz, com frequência, fibrose centrolobular (periacinar). Essa região é afetada porque os hepatócitos centrolobulares são os sítios de metabolismo da maior ia dos fármacos. A insuficiência cardíaca direita de longa duração também pode causar fibrose nesse local. A fibrose periportal (centroacinar)


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SEÇÃO 2 Patologia dos Sistemas Orgânicos

(1) Lóbulos normais

Mais nenhuma lesão

(2) Lesão tóxica aguda

(3) Regeneração de lóbulos normais

Lesão Repetida

(5) Lesão Repetida Fibrose progressiva (Fibrose em ponte portal/central) (7)

(4) Fibrose inicial (8)

(6) Fibrose progressiva (Fibrose em ponte central/central)

Regeneração nodular (Ocorre com fibrose progressiva de qualquer tipo.) (Os exemplos 7 e 8 são demonstrados em uma maior ampliação do que os 1-6.)

Fig. 8-19 Diagrama esquemático dos efeitos da lesão hepática no desenvolvimento de fibrose. A lesão centrolobular hepática aguda (2) que ocorre somente uma vez usualmente se resolve, e a arquitetura hepática normal retorna (1, 3). Repetidos episódios de agressão ou agressão grave podem iniciar a fibrose hepática (4). Nos estágios iniciais, a fibrose pode ser reversível; mas, conforme ela progride, atinge um ponto no qual a reparação não é provável. A fibrose frequentemente inicia-se como finos ramos de deposição de colágeno entre as áreas portais ou áreas centrais, ou dissecando o parênquima hepático (5, 6). Com o tempo, quantidades maiores de colágeno e outras moléculas de matriz extracelular são incorporadas e a arquitetura lobular torna-se progressivamente distorcida. No fígado em estágio terminal, a regeneração nodular (7, 8) e a fibrose circunferencial extensa são típicas. Os nódulos regenerativos mostrados aqui (7, 8) são de um estágio inicial de r egeneração. Como mostrado na Figura 8-21,eles irão regenerar para formar nódulos que comumente excederão o tamanho dos lóbulos hepáticos normais.Esses nódulos frequentemente comprimirão (7) a(s) veia(s) central(is) dos lóbulos hepáticos no interior e adjacentes àqueles dos quais eles se originaram.

pode resultar de condições inflamatórias crônicas ou de um pequeno grupo de toxinas que afetam os hepatócitos periportais porque elas não requerem o metabolismo pelas enzimas do citocr omo p450 para produzir um metabólito prejudicial. A fibrose pode limitar-se a lóbulos individuais, mas nas lesões mais graves as áreas de fibrose podem ser mais extensas. A fibrose em ponte, que é semelhante à necrose em ponte, implica uma fibrose que se estende de um trato portal a outro ou de tratos portais a veias centrais. É mais provável que a fibrose em ponte prejudique mais a função hepática do que as formas focais de fibrose hepática; entretanto, todas as formas de fibrose hepática, se suficientemente graves, levam a um funcionamento prejudicado do órgão. Contudo, em função da enorme capacidade

reserva do fígado, a fibrose é em geral bastante extensa antes que haja sinais clínicos de disfunção hepática. Um evento isolado de necrose hepatocelular difusa é algumas vezes seguido, não da resposta regenerativa usual, mas de fibrose e condensação do estroma do tecido conjuntivo preexistente, que resulta na formação de faixas de tecido conjuntivo denso. Esse processo é chamado de cicatrização pós-necrótica. Outros padrões de fibrose hepática podem ocorrer, incluindo a fibrose biliar (centrada nos ductos biliares nas tríades portais), a fibrose hepática focal ou multifocal (espalhada aleatoriamente por todo o parênquima hepático) — a qual é pr oduzida, por exemplo, por larvas migratórias de nematoides — e a fibrose hepática difusa (afeta


CAPÍTULO 8 Sistema Hepatobiliar e Pâncreas Exócrino todas as regiões do lóbulo e está presente por todo o fígado). A fibrose difusa com formação de nódulos regenerativos é, por definição, cirrose. Diferentes agressões ao fígado podem produzir diferentes padrões de fibrose; mas, quando ela é grave (estágio terminal de doença hepática), geralmente é impossível determinar a causa ou o padrão inicial da fibrose. Os miofibroblastos hepáticos são as principais células envolvidas no mecanismo de fibrogênese e constituem um grupo celular heterogêneo, o qual apresenta expressão de ␣-actina de músculo liso (␣-SMA) e grande capacidade proliferativa, pró-fibrogênica, pró-inflamatória e pró-angiogênica. Normalmente, estas células são derivadas de outras através de mecanismos de ativação e transdiferenciação, como ocorre com as células estreladas hepáticas e os fibroblastos portais. No entanto, as evidências sugerem que os miofibroblastos também podem ser originados a partir de células-tronco mesenquimais ou fibrócitos circulantes derivados da medula óssea ou pela transição epitelial-mesenquimal (EMT) dos hepatócitos e colangiócitos. No fígado normal, as HSC correspondem a 1,4% do volume total do fígado ou cerca de 15% do número total de células hepáticas, e estão presentes na proporção de 1:20 em relação aos hepatócitos. Após um dano hepático, células inflamatórias são mobilizadas e direcionadas para a área afetada, formando um infiltrado composto por linfócitos, neutrófilos, plaquetas e monócitos, incluindo as células de Kupffer. Na fase inicial da lesão, as células de Kupffer são importantes para a sinalização da perda dos vacúolos lipídicos e consequente ativação das HSCs e, juntamente com as plaquetas, estimulam sua proliferação através da secreção dos fatores de crescimento TGF-␣, EGF e PDGF. A ativação das células estreladas é marcada pela expressão de ␣-SMA, pelo aumento na migração, pela contratilidade e proliferação celulares, pela produção de citocinas capazes de recrutar células inflamatórias e outras HSCs e, principalmente, pela capacidade pró-fibrogênica. O comportamento das HSCs pode ser dividido em três estágios didáticos: iniciação, onde ocorrem as mudanças iniciais na expressão gênica e fenótipo celular; perpetuação, correspondente à manutenção do fenótipo ativado e ao estabelecimento da fibrose; e resolução, onde ocorre indução da apoptose ou reversão do fenótipo de miofibroblastos. Diversas evidências demonstram que a fibrose hepática pode ser revertida em modelos experimentais e em algumas doenças humanas. Apesar de não ser um conceito exatamente novo, estas evidências geraram o novo paradigma de que a matriz extracelular não é uma estrutura estática e imutável, alavancando uma série de estudos sobre os principais mecanismos envolvidos na manutenção e remoção da MEC no tecido hepático. No fígado normal, a homeostasia da matriz extracelular é mantida por um preciso e permanente sistema de renovação de seus componentes. Basicamente, os elementos-chave na regulação deste processo são as metaloproteinases (MMPs) e seus inibidores teciduais (TIMPs). Nas doenças hepáticas crônicas, as células estreladas ativadas em miofibroblastos são as principais produtoras dos componentes da MEC, assim como das enzimas e proteínas reguladoras.

419

Células estreladas ativadas

Célula de Kupffer ativada libera citocinas que promovem: Contração: ET-1 Quimiotaxia: MCP-1 PDGF

"Miofibroblastos" Proliferação; Proliferação PDGF Contração TNF Quimiotaxia Fibrogênese

Fibrogênese: TGF-β

Disfunção do hepatócito e morte

FIBROSE HEPÁTICA

Hepatócito apoptótico

Fig. 8-20 Diagrama esquemático de sinusoide hepático fibrótico. A fibrose sinusoidal reduz drasticamente o contato entre o plasma e os hepatócitos. As células endoteliais sinusoidais perderam suas fenestrações. O espaço de Disse contém fibras de colágeno tipo I abundantes que foram sintetizadas por células estreladas hepáticas ativadas. Essas células eliminaram os vacúolos de lipídios e assumiram morfologia miofibroblástica com extensões celulares que frequentemente circundam as células endoteliais (não mostrado aqui). As microvilosidades dos hepatócitos foram perdidas ao longo do sinusoide, como mostrado no hepatócito apoptótico, e essa perda começa com o início de disfunção e degeneração do hepatócito. ET-1, Endotelina-1; MCP-1, proteína quimiotática de macrófagos 1; PDGF, fator de crescimento derivado das plaquetas; TGF-␣ fator de crescimento transformador ␣; TNF, fator de necrose tumoral. (Esquema baseado nos conceitos apresentados em Friedman SL: J Biol Chem 275:2247-2250, 2000; e Crawford JM: Curr Op Gastroenterol 13:175-185, 1997.)

Hiperplasia Biliar A hiperplasia biliar, que é a proliferação de novos ductos biliares em áreas portais e regiões periportais, pode ser uma resposta relativamente não específica a uma variedade de agressões ao fígado. O mecanismo responsável por essa proliferação não é conhecido. Em lesão hepática grave, a proliferação de células progenitoras bipotenciais com a capacidade de diferenciar-se em hepatócitos ou epitélio das vias biliares pode formar ductos de pequeno c alibre e túbulos em uma resposta chamada de reação ductular. Estas células podem amadurecer e substituir epitélio biliar adulto ou hepatócitos. A hiperplasia biliar ou a reação ductular podem ocorrer rapidamente, especialmente em animais jovens. A hiperplasia biliar é geralmente considerada uma lesão observada no dano hepático de longa duração. A hiperplasia biliar ocorre particularmente após doenças que obstruem a drenagem normal da bile.

Doença Hepática em Estágio Terminal ou Cirrose A definição mais bem aceita para a cirr ose foi declarada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) em 1977 e é a seguinte: “Um processo difuso caracterizado por fibrose e conversão da arquitetura hepática normal em lóbulos estruturalmente anormais (Fig. 8-21).” Como é o resultado final, irreversível, de qualquer uma das vár ias doenças hepáticas, o termo fígado em estágio terminal é apropriado, especialmente porque o termo cirrose não é descritivo nem preciso de significado — originalmente significava “amarelo queimado”. Outra autoridade afirma que a marca é a ausência total de qualquer arquitetura lobular normal. A arquitetura do fígado é alterada pela perda de parênquima hepático, pela condensação da estrutura da


420

SEÇÃO 2 Patologia dos Sistemas Orgânicos

N N

A

Dr. J.M. Cullen, College of Veterinary Medicine, North Carolina State University.)

Fig. 8-21 Fígado canino em estágio terminal (cirrose). Fígado em estágio terminal de c ão que recebeu fenobarbital por muitos anos. O fígado é pequeno, firme e irregular, com nódulos de parênquima regenerativo separados por feixes de tecido conjuntiv o fibroso. (Cortesia de

N

QUADRO 8-1 Causas do Fígado em Estágio Terminal • Toxicidade crônica (agentes terapêuticos ou toxinas de ocorrência natural) • Colangite e/ou obstrução crônica • Congestão crônica (insuficiência cardíaca direita) • Distúrbios hereditários do metabolismo de metais (cobre ou ferro) • Hepatite crônica • Idiopática reticulina e pela formação de tratos de tecido conjuntivo fibroso. A regeneração do tecido hepático entre as faixas fibrosas leva à formação de nódulos regenerativos de tamanhos variados (Fig. 8-22). O fígado todo está, portanto, distorcido e consiste em nódulos de parênquima em regeneração separados por faixas fibrosas, as quais aparecem como depressões sobre a superfície (Fig. 8-21). Anormalidades vasculares profundas com graves consequências à saúde dos pacientes acometidos ocorrem nessa condição, incluindo anastomoses vasculares anormais múltiplas entre a veia porta e a vasculatura sistêmica, como consequência da hiper tensão portal. Além disso, desvios venosos entre as veias centrais e as veias portais, e desvios arteriovenosos entre as artérias hepáticas e as veias centrais podem ocorrer dentro dos nódulos regenerativos. As causas potenciais da doença do fígado em estágio terminal (cirrótico) são numerosas (Quadro 8-1). A lesão tóxica crônica resulta da ingestão contínua de qualquer hepatoto xina (p. ex., ingestão, pelos herbívoros, de plantas tóxicas, como aquelas que contêm alcaloides da pirrolizidina; e a administração por tempo prolongado de medicamentos anticonvulsivantes, como a primidona para cães). A obstrução biliar extra-hepática crônica e a colestase levam a uma extensa fibrose que afeta primariamente as tríades portais, mas que pode, no final, se estender para o inter ior do parênquima hepático adjacente. A inflamação crônica do fígado (hepatite) ou do trato biliar (colangite) pode levar à doença do fígado em estágio terminal. Embora a infecção do fígado seja tipicamente focal ou multifocal, a hepatite difusa e a subsequente fibrose ocorrem em doenças como a assim chamada hepatite crônica canina. A congestão hepática passiva crônica no final leva a uma fibrose próxima às veias centrais, que é algumas vezes chamada de esclerose cardíaca, e pode evoluir para cirrose cardíaca. A quantidade real de fibrose é geralmente pequena. O armazenamento anormal ou o metabolismo de metais,

B

N

C Fig. 8-22 Fígado canino em estágio terminal. A, Aspecto histológico da doença do fígado em estágio terminal. Os nódulos de parênquima regenerativo (N) são separados por feixes de r eticulina colapsada e tecido conjuntivo fibroso (setas), os quais contêm também numerosos vasos sanguíneos e ductos biliares. Coloração H&E. B, Um único nódulo hepático regenerativo (N) é cercado por bandas dispostas aleatoriamente de tecido conjuntivo fibroso que contém numerosos vasos sanguíneos e ductos biliares hipertrofiados e hiperplásicos. Coloração H&E. C, Maior aumento da Fig. 8-22, B. Observe o nódulo regenerativo (N), faixas de tecido conjuntivo fibroso, ductos biliares hiperplásicos e células inflamatórias mononucleares. Coloração H&E. (A cortesia de Dr. J.M. Cullen, College of Veterinary Medicine, North Carolina

State University. B e C cortesia de College of Veterinary Medicine, University of Illinois.)

particularmente o do cobre, como ocorre em Bedlington Terriers e várias outras raças, pode produzir inflamação crônica e um fígado em estágio terminal. A hepatite lobular dissecante, uma forma específica de fígado ou cirrose em estágio terminal, é geralmente vista em cães jovens e é descrita mais em doenças específicas de cães. Uma variedade de doenças menos claramente definidas pode levar à lesão hepatocelular progressiva e à fibrose hepática, resultando em doença hepática em estágio terminal. O fígado em estágio terminal obviamente não pode exercer suas funções normais; assim, invariavelmente, manifestações clínicas de insuficiência hepática ocorrem nos animais acometidos. Entretanto, a causa da lesão hepática que leva ao fígado em estágio terminal em


CAPÍTULO 15 Músculo Esquelético

875

Fig. 15-1 Músculo esquelético, miofibra intacta isolada. Observe os múltiplos núcleos localizados perifericamente (setas). Microscopia de contraste de fase. (Cortesia de Dr. B.A. Valentine, College of Veterinary Medicine, Oregon State University.)

como fibras do tipo 2C, se colorem com tom escuro em ambas as preparações ácidas e alcalinas, o que é uma característica de distinção. Na maioria das espécies, as reações de enzimas oxidativas para demonstrar as mitocôndrias também demonstrarão os tipos de fibras em algum grau (Fig. 15-6, A). A tipificação da fibra também pode ser feita através da utilização de procedimentos imuno-histoquímicos para identificar isoformas específicas de miosina. A porcentagem de cada tipo de f ibra varia de músculo para músculo (Fig. 15-7). As fi bras do tipo 1 (contração lenta, desgaste lento, e oxidativas) são abundantes naqueles músculos em que a função principal é de atividade lenta, prolongada, tal como aqueles que mantêm a postura. Músculos posturais predominantes do tipo 1 são mais f requentemente localizados profundamente no membro. Dentro do mesmo músculo, a porcentagem de fibras do tipo 1 muitas vezes aumenta nas partes mais profundas. Os músculos que se contraem rapidamente e por curtos períodos de tempo, como aqueles projetados para a arrancada, contêm mais fibras do tipo 2B. Apenas raramente os músculos são compostos por um único tipo de fi bra (p. ex., o vasto intermédio ovino é do tipo 1).O treinamento atlético faz com que algumas fibras do tipo 2B sejam convertidas em 2A. Há, igualmente, algumas variações dentro das raças e algumas diferenças no mesmo músculo em espécies diferentes. O cão, por exemplo, não tem fibras puramente glicolíticas do tipo 2B; todas as fibras caninas têm elevada capacidade oxidativa (Fig. 15-6, B).

Inervação e Unidades Motoras Os axônios dos troncos nervosos periféricos contêm ramos terminais que inervam múltiplas miofibras. Os ramos terminais formam as sinapses com as miofi bras na junção neuromuscular. As miofi bras inervadas por um único axônio formam uma unidade motora, na qual todas as fi bras se contraem simultaneamente após a estimulação. Músculos diferentes têm diferentes tamanhos de unidades motoras que se relacionam com sua função. A função do músculo extraocular, por exemplo, não necessita de uma contração vigorosa; mas, preferencialmente, de vários movimentos finos para mover o globo suavemente. Portanto, esses músculos têm unidades motoras muito pequenas e com apenas um pequeno númer o de miofibras (1 a 4) inervadas por cada axônio. Ao contrário, o músculo do quadríceps é projetado, não para o movimento fino, mas para a geração de força e, sendo assim, as unidades motoras são bem grandes e com muitas miofibras (100 a 150 ou mais) inervadas por um único axônio.

Fig. 15-2 Músculo esquelético, corte longitudinal, músculo de mamífero normal, características citoarquiteturais. Observe os núcleos localizados perifericamente na miofibra e as estrias transversais nas fi bras musculares. As estrias transversais correspondem às bandas A (linhas escuras) e bandas I (linhas claras) na micrografia eletrônica de transmissão da Figura 15-3, B. As miofibras estão circundadas por uma extensa rede capilar (seta). Fixação em formalina, coloração H&E. (Cortesia de Dr. M.D. McGavin, College of Veterinary Medicine, University of Tennessee.)

tipo 2B (Tabela 15-1) tem provado ter aplicação prática na patologia do músculo. Essa é a classificação usada neste livro. As fibras do tipo 1 são ricas em mitocôndrias, contam grandemente com o metabolismo oxidativo e são de contração lenta e desgaste lento. As fibras do tipo 2 têm poucas mitocôndrias e são glicolíticas, de contração rápida e mais facilmente fatigáveis. Na maioria das espécies, as fibras do tipo 2 podem ser subdivididas em tipo 2A e tipo 2B . As fibras do tipo 2B são fibras glicolíticas de contração rápida e desgaste rápido que dependem do glicogênio para seu suprimento de energia. As fibras do tipo 2A são fibras mistas oxidativa-glicolítica e, consequentemente, embora tenham contração rápida, são, também, de desgaste lento. Assim, as fibras 2A são “intermediárias” na concentração de mitocôndrias, de gordura e de glicogênio entre as fibras do tipo 1 e do tipo 2B. A maioria dos músculos contém fibras de tipo 1 e tipo 2 que podem ser demonstradas pela reação da miosina adenosina trifosfatase (ATPase) (Fig. 15-5, A). Observe que os tipos diferentes de fi bra estão misturados normalmente, dando forma ao que é chamado de padrão mosaico de tipos de fibra. Na maioria dos músculos maduros, o padrão de coloração da reação da ATPase inverte quando as seções são pré-incubadas em solução ácida, em vez de uma solução alcalina. Há exemplos de ambos os padrões nas ilustrações nesta seção. A pré -incubação ácida pode, também, ser usada para distinguir as fibras dos tipos 2A e 2B (Fig. 15-5, B). As fibras em regeneração, classificadas

FUNÇÃO O músculo esquelético tem muitas funções no corpo. Algumas funções óbvias e principais são a manutenção da postura e a possibilidade de movimento, incluindo a locomoção. A contração rítmica dos músculos respiratórios (os músculos intercostais e o diaf ragma) é essencial para a vida. Além disso, os músculos desempenham o papel principal na homeostase do corpo como um todo, e estão envolvidos no metabolismo da glicose e na manutenç ão da temperatura corporal. Em um nível puramente estético, o músculo contribui para os contornos agradáveis do corpo. A função do músculo esquelético está relacionada intimamente à função do sistema nervoso periférico. Os atributos fisiológicos de uma fibra muscular – sua taxa de contraç ão e tipo de metabolismo (oxidativo, anaeróbico ou misto) – são determinados,não pela própria célula muscular, mas pelo neurônio motor responsável pela sua inervação (Fig. 15-8). Esse fato é significativo na avaliação das mudanças histológicas nas fi bras musculares. É possível dividir as mudanças nas fibras musculares em duas classes principais: neuropáticas e miopáticas. As alterações neuropáticas são aquelas determinadas pelo efeito ou pela ausência do supr imento nervoso (p. ex., atrofia após desnervação). O termo miopatia deve ser reservado para aquelas doenças musculares em que a alteração preliminar ocorre na célula muscular, não no tecido intersticial e não secundár ia aos efeitos do


876

SEÇÃO 2 Patologia dos Sistemas Orgânicos Tríade do retículo Banda I Banda A Linha Z Miofibrilas

Sarcotúbulos

Túbulo Cisternas Retículo transverso terminais sarcoplasmático Túbulo Mitocôndria Sarcolema transverso Sarcômero Banda A Banda I Zona H G Mt

Disco Z Titina Miosina

Linha M Proteínas Actina-tropomiosina do citoesqueleto Disco Z

Linha M

Linha Z Banda I

B

Banda A

A

Treliça de filamento fino

Sobreposição

Centro do sarcômero

Treliça de filamento grosso

Fig. 15-3 Estrutura da miofibra. A, Representação esquemática da orientação da miofibra, organelas secundárias e arranjo ultraestrutural das proteínas citoesqueléticas dentro dos sarcômeros. B, Músculo esquelético, corte longitudinal, músculo esquelético de mamífero normal. Os sarcômeros são definidos pelas linhas Z, bandas A compostas por filamentos grossos de miosina e bandas I compostas por fi lamentos finos de actina. Linhas densas M adjacentes com zonas claras H ocorrem no centro da banda A. Mitocôndria (Mt) e glicogênio (G) estão intercalados entre as miofibrilas. MET. marcação com acetato de uranila e citrato de chumbo . (A de Copstead-Kirkhorn LE, Banasik JL: Pathophysiology: biological and behavioral perspective, ed 3, St Louis, 2005, Saunders. B cortesia de Dr. B.A. Valentine, College of Veterinay Medicine, Oregon State University.)

suprimento nervoso. O termo doença neuromuscular abrange as desordens que envolvem neurônios motores inferiores, nervos periféricos, junções neuromusculares e músculos.

METABOLISMO E HOMEOSTASE IÔNICA As miofibras exigem uma grande troca de energia sob a forma de trifosfato de adenosina (ATP) para gerar força e movimento. As fibras oxidativas do tipo 1 e glicolític as-oxidativas do tipo 2A usam o metabo-

lismo aeróbico da glicose, armazenada no músculo como glicogênio e gordura. As fibras glicolíticas do tipo 2B contam primariamente com o metabolismo anaeróbico do glicogênio para a energia.Defeitos metabólicos hereditários ou adquiridos que reduzem a produção energética do músculo esquelético podem resultar em disfunção muscular severa. Uma mudança post mortem comumente encontrada, rigor mortis, ilustra a importância da geração de ATP dentro do músculo esquelético. O instrumento contrátil do músculo ainda está ativo imediatamente


CAPÍTULO 15 Músculo Esquelético

877

A

A

B Fig. 15-5 Tipagem de fibra muscular, reação do trifosfato de adenosina miofibrilar (ATPase), músculo esquelético normal, corte transversal. A, Cão. Fibras do tipo 1 (claras) e do tipo 2 (escuras) estão arranjadas em um padrão mosaico. Corte congelado, ATPase pH 10. B, Cavalo. A pré-incubação de ácido permite a diferenciação de três tipos de fibra, tipo 1 (escura), tipo 2A (clara) e tipo 2B (intermediária = cinza). Corte congelado, ATPase 4,35. (Corte-

B Fig. 15-4 Junções neuromusculares. A, Um nervo intramuscular (superior direito) distribuiu axônios, que terminam em uma miofi bra em uma junção neuromuscular (seta). Técnica de fi bras isoladas, método de impregnação pela prata. B, Junções neuromusculares, corte transversal através da região central do músculo de mamífero normal. As junções neuromusculares (coradas em vermelho-marrom) formam um grupamento. Coloração de esterase não específica, corte congelado. (A cortesia de Dr. M.D. McGavin, College of Veterinary Medicine,University of Tennessee. B cortesia de Dr. B.A. Valentine, College of Veterinary Medicine, Oregon State University.)

sia de Dr. B.A. Valentine, College of Veterinary Medicine, Oregon State University.)

TABELA 15-1 Tipos de Fibra Muscular Esquelética Tipos Características Fisiológicas Características Morfológicas de Fibra 1 Contração lenta, oxidativa, resistência à fadiga, “músculo vermelho”, aeróbico Contração rápida, oxidativa e glicolítica, resistência à fadiga Contração rápida, sensível à fadiga, glicolítica, “músculo branco”, anaeróbico Conteúdo mitocondrial alto, alto teor de gordura, conteúdo de glicogênio baixo Mitocôndrias, teor de gordura e glicogênio intermediário Baixo conteúdo mitocondrial e de gordura, conteúdo de glicogênio alto

eventualmente desaparece em virtude da quebra estrutural do músculo causada por autólise ou putrefação (decomposição bacteriana). O período de tempo para o início e a liberação do rigor mortis varia dependendo de fatores fisiológicos (glicogênio armazenado na hora da morte) e ambientais, como temperatura do ambiente (Cap. 1). O músculo esquelético também é um tecido excitáv el, similar àqueles do sistema nervoso. A manutenção dos gradientes iônicos apropriados através do sarcolema é essencial para a iniciaç ão do potencial de ação. Os gradientes iônicos internos, especialmente de íons cálcio, são fundamentais para a iniciaç ão e o término da contração. As alterações de fl uxos iônicos através do sarcolema, ou dentro do retículo sarcoplasmático, podem ter um impacto negativo sério na função da miofibra.

EXAME DO MÚSCULO: CLÍNICO, MACROSCÓPICO E MICROSCÓPICO A decisão de examinar atentamente o m úsculo por biópsia ou na necrópsia conta com o reconhecimento dos indicadores da disfunção neuromuscular.

2A

2B

ACHADOS CLÍNICOS Os sinais clínicos de doença muscular são variáveis (Quadro 15-1). As manifestações mais comuns são alteração no tamanho do músculo, fraqueza muscular e passo anormal. Dependendo da natureza da desordem, os sinais clínicos podem ser localizados, multifocais ou generalizados. A alteração no tamanho do músculo é detectada prontamente com exame físico cuidadoso. A atrofia unilateral é mais bem percebida comparando os músculos em ambos os lados do corpo. Em casos de

após a morte. O ATP é necessário para a liberação da actina da miosina, a interação que resulta no deslizamento dos miofilamentos e contração do músculo. Depois da morte, a ausência de produção adequada de ATP faz com que as fi bras musculares submetam-se à contração sustentada conhecida como rigor mortis. O rigor mortis


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SEÇÃO 2 Patologia dos Sistemas Orgânicos Úmero proximal C B BB TBLA TBM PS PP TBLO SM GD TFA ST G

Fêmur medial Cranial SCR RF VL VI S C D PE

Lateral

Medial

VM

TBA

Caudal BF

AL

A

Rádio e ulna medial EDC EDL

Tíbia medial ERC

% Tipo I PR PQ

TC EDLO FL EDLA FDP FDS BF GAL GAM P

EUC FDP

FRC

FDP

FUC

FUC FDS

0-15 16-30 31-45 46-60 61-75 76-90 91-100

Fig. 15-7* Diagrama esquemático da porcentagem de miofibras do tipo 1 e do tipo 2 nos músculos de membros no cão. Há uma variação ampla de músculo para músculo. Os músculos profundamente localizados têm mais miofibras do tipo 1, indicativo da sua função na manutenção da postura. (Redesenhado de Armstrong RB, Sauber CW, Seeherman

B Fig. 15-6 Mitocôndrias, reação da NADH (corado em azul), miócitos esqueléticos, músculo esquelético normal, corte transversal. A, Cavalo. Fibras do tipo 1 contêm a maioria das mitocôndrias, do tipo 2B a menor quantidade; o conteúdo mitocondrial das fibras do tipo 2A é intermediário entre o das do tipo 1 e o das do tipo 2B . Corte congelado, reação da NADH. B, Canino. Todos os tipos de fi bras têm um conteúdo mitocondrial semelhante e, portanto, essa reação não pode ser usada para identificar os tipos de miofibras diferentes no músculo canino. Corte congelado, reação da NADH. (Cortesia de Dr. B.A. Valentine, College of Veterinary Medicine, Oregon State University.)

Femoral; C, Cleidobraquial; EDC, Extensor Digital Comum; EDL, Extensor Digital Lateral; EDLA, Extensor Digital Lateral; EDLO, Extensor Digital Longo; ERC, Extensor Radial do Carpo; EUC, Extensor Ulnar do Carpo; FDP. Flexor Digital Profundo; FDS, Flexor Digital Superficial; FL, Fibular Longo; FRC, Flexor Radial do Carpo; FUC, Flexor Ulnar do Carpo; G, Grácil; GAL, Gastrocnêmio, cabeça lateral ; GAM, Gastrocnêmio, cabeça medial; GD, Grande Dorsal; P, Poplíteo; PE, Pectíneo; PP, Peitoral Profundo; PQ, Pronador Quadrado; PR, Pronador Redondo; PS, Peitoral Superficial; RF, Reto Femoral; SCD, Sartório, parte caudal; SCR, Sartório, parte cranial; SM, Semimembranoso; ST, Semitendinoso; TBA, Tríceps Braquial, cabeça acessória; TBLA, Tríceps Braquial, cabeça lateral; TBLO, Tríceps Braquial, cabeça longa; TBM, Tríceps Braquial, cabeça medial; TC, Tibial Cranial; TFA, Tensor da Fascia do Antebraço; VI, Vasto Intermédio; VL, Vasto Lateral; VM, Vasto Medial.

*Nota da Revisão Científica: ALP, Adutor Longo do Polegar; B, Braquial; BB, Bíceps Braquial; BF, Bíceps

Hj, Taylor CR: Am J Anat 163:87-98, 1982.)

QUADRO 15-1 Sinais Clínicos de Doença Muscular Atrofia muscular Hipertrofia muscular Inchaço do músculo Fraqueza Espasmo muscular Marcha anormal Disfunção esofágica (cães, gatos, camelídeos) atrofia generalizada, é importante levar em consideração a musculatura normal da raça. A musculatura do gado de leite é, por exemplo, menos proeminente do que aquela do gado de cor te, e uma leve atrofia muscular generalizada em uma raça de cavalo de tração será mais difícil de detectar do que em uma raça de cavalo leve. A fraqueza pode ser óbvia, como em um animal que seja inc apaz de se levantar ou prefira permanecer em decúbito, ou pode ser manifestada primariamente como intolerância ao exercício. Atenção especial deve ser dada à análise do passo. O passo de um animal com f raqueza generalizada causada por disfunção nervosa periférica ou muscular será curto e frequentemente duro, e todas as quatro patas serão posicionadas geralmente bem sob o corpo para a sustentação enquanto em estação. O modo de andar anormal de um animal com doenç a neuromuscular deve ser distinguido de um modo de andar similar que possa ocorr er por causa de doença osteomuscular (que é um nome impróprio, uma vez que essas desordens afetam os ossos e as articulações, não os músculos). A disfunção muscular ou nervosa periférica no cavalo, com a biome-

cânica única do membro pélvico nessa espécie, pode conduzir a uma claudicação mecânica que pode ser confundida com doenç a neurológica. Equinos com marcha estranha de posteriores designada com termos como calafrios, harpejamento e miopatia fibrótica sofrem de desordens no músculo ou nervos periféricos. Uma condição de miopatia fibrótica semelhante também ocorre menos comumente no cão e pode envolver o membro dianteiro. A desnervação significativa ou condições miopáticas progressivas que começam in utero ou em uma idade precoce podem causar contraturas articulares e desvio de membro (Fig. 15-44). Animais com miotonia exibem, geralmente, um andar rígido e desenvolvem espasmos episódicos do músculo que podem conduzir ao colapso. A percussão de grupos musculares pode causar uma contração persistente do músculo conhecida como ondulações. Nos cães, cavalos e ruminantes, o esôfago contém uma grande porcentagem de músculo esquelético. Nos cães e nos camelídeos, as desordens miopáticas, neuropáticas e das junções neuromusculares podem envolver esses músculos, causando disfunção esofágica e megaesôfago. A desnervação pode, igualmente, contribuir para a disfunção esofágica no gado com indigestão vagal. Até onde pode ser determinado pela avaliação clínica e extrapolação a partir de condições similares em outras espécies, a maioria das desordens neuromusculares nos animais não está associada à dor. Câimbras musculares, causadas tanto por miopatia primária ou desnervação parcial e edema muscular, são exceções a essa regra.

ACHADOS CLINICOPATOLÓGICOS Se a membrana plasmática da miofibra é danificada ou um segmento da miofibra se torna necrótico, alguns dos conteúdos da célula muscular irão “vazar” e serão captados pelo sangue. As concentrações de alguns desses componentes no soro são usadas como um índice da extensão de dano da miofibra. O mais comumente usado é a creatina


CAPÍTULO 15 Músculo Esquelético

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Unidade motora 1 Unidade motora 2 Axônio Junções neuromusculares Fibras musculares Neurônios motores Medula espinal

Fig. 15-8 Diagrama esquemático das unidades motoras de um músculo. Cada unidade motora consiste em um neurônio motor dentro do sistema nervoso central e todas as miofibras (células musculares) são fornecidas pelo neurônio e seus ramos axonais. (De Huether SE, McCance KL: Understanding pathophysiology, ed 4, St Louis, 2008, Mosby.)

quinase (CK), chamada anteriormente de creatina fosfoquinase (CPK). A aspartato aminotransferase (AST), conhecida anteriormente como transaminase glutâmico-oxaloacético do soro (TGO), e a desidrogenase láctica (LDH) são igualmente liberadas, mas não como indicadores específicos de dano muscular porque estão presentes da mesma forma em outros tecidos. Como a CK tem um baixo limiar r enal, é excretada rapidamente na urina. A meia-vida da CK circulante varia um tanto entre as espécies, mas é, em geral, de aproximadamente 6 a 12 horas. A meia-vida da AST e da L DH no soro é muito mais longa, e as concentrações séricas de AST e LDH permanecem elevadas por vários dias após a lesão muscular. A concentração sérica da alanina aminotransferase (ALT) igualmente aumentará em todas as espécies a partir da necrose significativa das células musculares. Outros indicadores séricos de lesão do músculo esquelético incluem a anidrase carbônica III e a proteína ligante de ácido graxo, mas estas últimas proteínas não fazem parte de uma lista rotineira do painel de bioquímica sérica. Tem sido especulado que o sarcolema pode tornar-se “fenestrado”, conduzindo à liberação de CK e de outras enzimas, sem o segmento afetado se tornar dec laradamente necrosado. Essa possibilidade é muito difícil de provar ou contestar. Embora o teste de laboratório para CK e AST esteja r elativamente padronizado, as escalas normais do laboratório podem variar consideravelmente entre e dentro dos laboratórios. Determinar a escala normal de valores do sangue para animais é uma tar efa difícil. A concentração normal de CK sérica nos animais geralmente é inferior a 500 U/L. As concentrações normais séricas de AST, de ALT e de LDH variam grandemente entre as espécies. Os testes incluídos nos painéis bioquímicos também variam entre laboratórios diferentes. Alguns laboratórios não incluem CK nos painéis bioquímicos de pequenos animais, o que pode conduzir a um diagnóstico falho de doença hepática em um cão ou em um gato com aumento persistente nas concentrações sér icas de AST e ALT em decorrência de doença degenerativa muscular. Para o propósito de discussão neste capítulo, um leve aumento em CK ou AST é considerado quando os níveis normais estão aumentados em até duas a três vezes, um aumento moderado é de quatro a 10 vezes o normal e um aumento significativo é 10 vezes ou mais do normal. Deve ser enfatizado que as miofi bras podem ser não funcionais sem serem submetidas à necrose. Condições miopáticas e neuropáticas que resultam em atrofia, fraqueza, espasmo, enrijecimento ou miotonia raramente acarretam aumento signifi cativo nas concentrações séricas das enzimas musculares. No momento, não há nenhum parâmetro bioquímico que avalie a função da fibra do músculo; somente a integridade morfológica ou estrutural da fibra do músculo pode ser avaliada.

MÉTODOS MACROSCÓPICOS E MICROSCÓPICOS DE AVALIAÇÃO MUSCULAR Uma variedade de técnicas de exames f requentemente é necessária para melhor avaliação das mudanças que ocorrem no músculo.

Patologia Macroscópica e Amostragem Muscular O exame macroscópico inclui a avaliação das mudanças no tamanho (atrofiado, hipertrofiado ou normal), cor e textura.A aparência patológica macroscópica do músculo esquelético pode ser completamente enganosa. O que aparenta ser uma alteração muscular leve no exame macroscópico pode, frequentemente, ser significativa no exame microscópico, e alterações que parecem ser significativa no exame macroscópico podem ser artefatos. A avaliação subjetiva do tamanho pode ser altamente inconfiável, a menos que músculos de controle (p. ex., de animais normais ou de lados opostos) estejam disponíveis para pesagem e mensuração. As alterações de cor são comuns. A intensidade da cor vermelha do músculo varia dependendo do tipo de músculo, da idade, e da espécie do animal e da extensão da perfusão sanguínea. Músculo pálido pode indicar necrose (Fig. 15-9, A e B; Figs. 15-26; 15-34, A; 15-36, A; e 15-40) ou desnervação (Fig. 15-9, C; Fig. 15-37), mas é também comum em animais jovens e animais anêmicos. Listras pálidas de músculo refletem mais f requentemente necrose da miofibra e mineralização (Fig. 15-9, A e B) ou infiltração por colágeno ou gordura (Fig. 15-9, C e D), e são um dos indicadores mais confiáveis de mudanças patológicas macroscópicas. Os parasitas do músculo podem ser visíveis a olho nu como zonas discretas, de redondas a ovais, pálidas e ligeiramente firmes (Figs. 15-41 e 15-42, A). A cor vermelho-escura malhada do músculo esquelético pode indicar congestão, hemorragia, necrose hemorrágica (Figs. 15-32, A e 15-38), inflamação ou impregnação de mioglobina seguida de lesão muscular massiva (Fig. 15-36, A), ou pode, simplesmente, refletir a estase vascular (congestão hipostática) depois da morte. As listras hemorrágicas dentro do diafragma geralmente acompanham a morte causada por exsanguinação aguda. Uma descoloração verde pode indicar inflamação eosinofílica (Fig. 15-10) ou putrefação significativa. O aumento de lipofuscina em animais velhos, especialmente gado, pode causar uma descoloração castanho-amarelada do músculo. A descoloração em preto da fáscia ocorre em bezerros com melanose como um achado incidental e em c avalos tordilhos mais velhos com metástase de melanoma cutâneo para a fáscia muscular. A avaliação da textura também é impor tante. A fáscia muito espessada e frequentemente calcificada ocorre em gatos com fibrodisplasia ossificante progressiva. A infi ltração gordurosa ou a necrose podem resultar em músculos anormalmente macios. O tônus muscular diminuído ou aumentado pode ser causado por desnervação. O tônus diminuído pode, igualmente, ocorrer em consequência de uma falta de condicionamento muscular ou autólise post mortem. O exame microscópico cuidadoso de múltiplos músculos é exigido frequentemente para detectar lesões. Nos casos de suspeita de

ELETROMIOGRAFIA Informações sobre este tópico estão disponíveis no site VetConsult em www.elsevier.com.br/vetconsult.


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SEÇÃO 2 Patologia dos Sistemas Orgânicos

A

B

C

D

Fig. 15-9 Mudanças patológicas resultando em músculo esquelético pálido. A, Estrias pálidas, necrose e mineralização, miopatia degenerativa, distrofia muscular ligada ao cromossomo X canino, diafragma (lado esquerdo), cão. B, Palidez localizada, necrose, local de injeção de substância irritante, músculo semitendinoso, vaca. O irritante foi injetado apenas sob o perimísio e causou necrose e rompimento das miofibras. Algum irritante infiltrou para baixo entre os fascículos para causar necrose, mas os fascículos das miofibras ainda estão no lugar. C, Generalizados músculos pálidos com as estrias pálidas de colágeno e infi ltração gordurosa, atrofia por desnervação, doença do neurônio motor equina, cavalo. Músculo com doença do neurônio motor equina (à direita) em comparação com o músculo normal (à esquerda). D, Aumento e palidez, esteatose, músculos longissimus, bezerro neonatal. A maioria dos músculos foi substituída pela gordura. (A cortesia de Dr. B.A. Valentine, College of Veterinary Medicine, Oregon State University. Para achados histopatológicos, ver a Fig. 15-45. B e D cortesia de Dr. M.D. McGavin, College of Veterinary Medicine, University of Tennessee. Para achados histopatológicos, ver a Fig. 15-25. C cortesia de Dr. A. de Lahunta, College of Veterinary Medicine, Cornell University. Para achados histopatológicos, ver as Figs. 15-19 e 15-37.)

Fig. 15-10 Miosite eosinofílica bovina, músculos glúteos, vaca. A descoloração verde do músculo é devido à inflamação, que tem eosinófilos abundantes. A inflamação é atribuída à degeneração de Sarcocystis spp. (Cor-

tesia de Dr. M.D. McGavin, College of Veterinary Medicine, University of Tennessee. Para achados histopatológicos, ver a Fig. 15-39).

doença neuromuscular, as múltiplas amostras musculares devem incluir o músculo ativo (músculos da língua, diafragma, intercostais e mastigatórios), os músculos proximais (tríceps lateral, bíceps femural, semimembranoso, semitendinoso e glúteo) e os m úsculos distais (extensor radial do carpo, tibial cranial). Para finalidades de biópsia,

determinados músculos (p. ex., tríceps lateral, bíceps femural, tibial cranial, semimembranoso e semitendinoso) são mais fáceis de coletar em virtude da orientação paralela da miofi bra. As amostras ideais irão variar igualmente dependendo da desordem suspeitada, como músculos posturais predominantes do tipo 1 para o diagnóstico da doença do neurônio motor equino, músculo locomotor predominante do tipo 2 para o diagnóstico da miopatia por acúm ulo de polissacarídeo equina (EPSSM), e músculo temporal ou masseter para o diagnóstico de miosite mastigatór ia em cães e miopatia do masseter em cavalos. Para estudos fisiológicos em que as fi bras intactas de músculo são necessárias e para estudos das zonas de junção neuromuscular, fibras curtas, como aquelas nos músculos intercostais, são as preferidas. Para assegurar fixação apropriada e a orientação dos cortes preparados a partir dos espécimes fixados, a amostra deve consistir em uma tira de músculo com não mais do que 1 cm de diâmetro e com as miofibras correndo longitudinalmente. O músculo mantém a habilidade de se contrair por algum tempo após a mor te, com o tempo variando dependendo do estado fisiológico. A contração do músculo após o contato com fixadores é a causa mais comum de um artefato chamado de artefato banda de contração. A contração pode ser prevenida ou, pelo menos, minimizada por meio de uma braçadeira muscular especialmente projetada (consulte a Figura Web 15-13 A no site VetConsult em www.elsevier.com.br/ vetconsult) ou pela colocação de amostra em uma superfície rígida, tal como uma espátula de madeira para abaixar a língua,e fixando as extremidades com suturas, grampos de papel ou grampos cirúrgicos antes da submersão no fi xador (consulte a Figura Web 15-13 B no site VetConsult em www.elsevier.com.br/vetconsult).


CAPÍTULO 15 Músculo Esquelético

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Exame Microscópico Frequentemente, as lesões nos músculos podem ser detectadas e avaliadas somente pelo exame microscópico. O exame microscópico apropriado exige a avaliação de ambos os cortes, transversais e longitudinais. Os diâmetros da miofibra, as mudanças citoarquitetônicas e a porcentagem de miofibras anormais são mais confiantemente avaliados em cortes transversais. Os cortes longitudinais revelam a extensão das alterações, tais como a necrose ou a regeneração segmentar, ou o depósito de material de acúmulo. As amostras orientadas inadequadamente, que resultam em seções que têm miofi bras orientadas obliquamente assim como miofibras longitudinais ou transversais, são difíceis de avaliar. O uso de uma lupa ou de um microscópio de dissecação pode ajudar a determinar a orientação das miofi bras durante o corte do músculo antes do seccionamento. Colorações de rotina, como a hematoxilina e a eosina (H&E), correm o risco de oferecer ao patologista uma “vasta terra erma cor-de-rosa” para a avaliação (Fig. 15-11, A) e são frequentemente inadequadas para detectar mudanças miopáticas sutis, lesões dentro dos nervos intramusculares ou presença de material acumulado anormal. As várias colorações especiais, incluindo a reticulina, tricrômico de Masson, von Kossa, de lipídio (executada em cortes congelados de amostras fixadas) e ácido periódico de Schiff (PAS) para o glicogênio, são muitas vezes de valor inestimável na avaliação do músculo esquelético rotineiramente processado (consulte a Tabela Web 15-1 no site VetConsult em www.elsevier.com.br/ vetconsult). Exemplos de muitas dessas desordens podem ser encontrados neste capítulo. Outras colorações valiosas e reações somente

podem ser executadas em cortes congelados de amostras não fixadas de músculo (consulte a Tabela Web 15-1 no site VetConsult em www.elsevier.com.br/vetconsult). Durante muitas décadas, a tipificação da miofibra somente podia ser feita em cortes congelados usando a reação da miosina ATPase. Recentemente, marcações imuno-histoquímicas de miosina têm sido desenvolvidas para demonstração dos tipos de miofibra em músculos fixados com formalina. Essa é uma grande vantagem,porque a marcação para o tipo de fibra frequentemente é essencial para a avaliação completa do músculo. Isso é mais útil para demonstrar env olvimento preferencial de um tipo de fibra e alteração do padrão do tipo de fibra, o resultado da desnervação e reinervação. Não há dúvida de que a histoquímic a de cortes congelados de amostras de músculo não fixados seja o “padrão-ouro” da patologia muscular. O músculo esquelético pode ser o tecido particular em que a morfologia das células e dos componentes celular es é mais bem examinada em cortes congelados (Fig. 15-11, B). A histoquímica de rotina em cortes congelados nos músculos inclui uma bateria de coloração aplicada a cortes seriados. Exemplos de muitas dessas colorações são ilustrados neste capítulo. As colorações aplicadas incluem H&E, tricrômico de Gomori modificado, ATPase para tipificação da fibra, nicotinamida dinucleotídeo de adenina desidrogenase (NADH), succinato desidrogenase (SDH), citocromo oxidase e outras colorações enzimáticas mitocondriais, PAS para o glicogênio, vermelho de alizarina S para o cálcio, fosfatase alcalina e esterases não específicas para macrófagos e fibras desnervadas, e corantes de lipídio. Quando indicados, os cortes congelados também permitem imunomarcações para proteínas do citoesqueleto, como a distrofina (Fig. 15-46) e as proteínas associadas à distrofina. Determinadas estruturas anormais, como as hastes de nemalina formadas pela expansão das faixas Z, como vistas na miopatia das hastes da nemalina, não são visíveis em cortes de rotina, mas são prontamente identificadas em cortes congelados corados com tricrômico de Gomori modificado. A maior desvantagem da histoquímic a de corte congelado é que, a menos que um laboratór io de doença neuromuscular esteja prontamente disponível para imediatamente processar as amostras não fixadas do músculo, a preparação cuidadosa para o transporte durante a noite no gelo em um ambiente úmido , mas não excessivamente molhado, é necessária. Qualquer atraso no envio, ou amostra molhada ou aquecida acima do necessár io, resultará em amostras não diagnosticáveis. Além disso, a preparação de cortes congelados exige tempo e trabalho intensivo e, na maioria dos casos, somente uma única seção transversal de aproximadamente 1 cm de diâmetro é examinada. Isso pode criar um erro de amostragem signifi cativo quando avaliada uma amostra pequena de um m úsculo grande em que as lesões podem não estar uniformemente distribuídas. A avaliação completa, incluindo a investigação morfométrica e o cálculo da porcentagem e diâmetro médio de cada tipo de fibra, detecta mudanças na porcentagem de cada tipo da fibra e atrofia ou hipertrofia da fibra. Mas nesse momento, a análise morfométrica não é executada rotineiramente nas amostras submetidas para propósitos diagnósticos. A histoquímica de cortes congelados é sempre uma ferramenta poderosa para a avaliação da doença muscular. Mas em muitas desordens é possível obter diagnóstico dos cortes de amostras musculares rotineiramente processados quando a seleção, a manipulação e o processamento apropriados da amostra são executados e os cor tes são examinados por um patologista familiarizado com patologia muscular.

Histoquímica Enzimática e Imuno-Histoquímica

A

B Fig. 15-11 Visibilidade das mitocôndrias fixadas em formalina x cortes congelados, cortes transversais do músculo esquelético. A, Amostra fi xada em formalina embebida em parafi na. As mitocôndrias coram fracamente e as miofi bras carecem de detalhes quando comparadas com B. Coloração H&E. B, Cortes congelados. Observe o visível aumento do detalhe. Mitocôndrias coradas de azul são vistas por todo o citoplasma e concentradas na periferia das miofibras. Coloração H&E. (Cortesia de Dr. B.A. Valentine, College of Veterinary Medicine, Oregon State University.)

Microscopia Eletrônica

Embora muito do que era usado para ser determinado pela microscopia eletrônica tenha sido suplantado pelos pr ocedimentos imuno-histoquímicos mais novos, a avaliação do músculo por microscopia eletrônica ainda é importante. As várias alterações estruturais, como anomalias de junções neuromusculares, mitocôndrias,


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SEÇÃO 2 Patologia dos Sistemas Orgânicos

QUADRO 15-2 Portas de Entrada para o Sistema Muscular

DIRETA Feridas penetrantes Injeções intramusculares Fratura óssea causando trauma aos músculos adjacentes Pressão externa causando lesão por esmagamento

HEMATÓGENA Patógenos do sangue, toxinas, autoanticorpos e imunocomplexos Linfócitos citotóxicos causando danos imunomediados Outras células inflamatórias desarranjo sarcomérico, dilatação sarcotubular, linha Z corrente e inclusões citoplasmáticas, podem ser mais bem visualiz adas e, em alguns casos, somente visualizadas por esse método. Os métodos de amostragem e manipulação para minimizar a contração e outros artefatos, e permitir cortes transversais e longitudinais precisos, são imperativos.

Outros Métodos de Avaliação Testes fisiológicos de miofi bras intactas isoladas in vitro formam a base para o diagnóstico da hiper termia maligna (HM). As fibras curtas, como de amostras de músculos intercostais, são preferíveis. Enquanto mantidas em uma solução fisiológica, o conjunto de miofibras é exposto a vários agentes, como a cafeína e o halotano, para detectar sensibilidade contratural anormal. A análise bioquímica e por biologia molecular das amostras musculares pode avaliar níveis de enzimas do músculo e outras proteínas, e a análise genética pode ser executada para detectar defeitos de genes específicos. Esses últimos testes exigem as amostras frescas do músculo congeladas imediatamente em nitrogênio líquido e mantidas em –70 °C até a análise.

College of Veterinary Medicine, University of Tennessee.)

Fig. 15-12 Necrose e inflamação da miofibra, local de injeção, músculos, coxa lateral, vaca. Músculos necróticos foram corados de verde pelo material injetado, que se espalhou distalmente para baixo pelo plano fascial entr e os dois músculos do local da injeção original (canto superior direito). (Cortesia de Dr. M.D. McGavin,

QUADRO 15-3 Outras Causas de Disfunção Muscular

FISIOLÓGICA Tensão muscular excessiva, causando ruptura do músculo Dano induzido pelo exercício às miofibras Perda de inervação Perda de suprimento sanguíneo Anormalidades endócrinas e eletrolíticas

PORTAS DE ENTRADA As portas de entrada estão resumidas no Quadro 15-2. Lesões no músculo podem ocorrer secundárias a traumas ou infecções. Músculos localizados superficialmente podem ser lesados por fer idas penetrantes, incluindo aquelas criadas por injeções intramusculares (Fig. 15-12; ver também Fig. 15-9, B), que também podem permitir a entrada de agentes infecciosos.Os músculos localizados profundamente em geral são lesionados após uma f ratura óssea. As lesões por esmagamento a partir de forças externas causam danos extensivos aos músculos e a tensão excessiva pode causar o rompimento muscular. Os músculos são dotados de uma rede vascular extensiva que pode permitir a entrada pelo sangue de patógenos, imunocomplexos, anticorpos e toxinas, além de células inflamatórias. Outras rotas pelas quais o músculo pode tornar-se disfuncional estão resumidas no Quadro 15-3. Algumas desordens musculares são determinadas geneticamente. A disfunção hereditária ou adquirida de neurônios motores ou nervos causa lesão muscular na forma de atrofia. As toxinas, ou um estado eletrolítico ou endócrino alterado, podem afetar músculos, e danos fisiológicos podem ser causados por exercícios exaustivos ou exacerbados.

GENÉTICA Erros inatos do metabolismo Defeitos genéticos dos componentes estruturais da miofibra Defeitos de desenvolvimento

NUTRICIONAL/TÓXICA Deficiência de selênio e/ou vitamina E Plantas ou produtos vegetais tóxicos Aditivos alimentares (ionóforos) Outras toxinas (p. ex., alguns venenos de serpentes) lesão sob as circunstâncias que levam ao aumento da pressão intramuscular, causando hipóxia (síndrome do compartimento). Os macrófagos teciduais não são normalmente encontrados no músculo normal, mas são recrutados rapidamente a partir dos monócitos circulantes na vasculatura. Os macrófagos podem cruzar até uma lâmina basal intacta e efetivamente remover os debris das porções danificadas das miofibras, permitindo a restauração rápida do miócito por meio da ativação das células-satélite. Os neutrófilos e outras células inflamatórias também são recrutados da corrente sanguínea em resposta à lesão ou à infecção. A extensa rede vascular do músculo inclui os caminhos circulatórios colaterais extensivos que deixam o músculo relativamente resistente a danos isquêmicos c ausados por trombose ou tromboembolismo. Apesar da densidade vascular elevada do músculo, metástase de neoplasmas no músculo é bem rara. Há alguma evidência sugerindo que o endotélio capilar do músculo esquelético seja inerentemente resistente à adesão e à invasão de células neoplásicas.

MECANISMOS DE DEFESA Os mecanismos de defesa estão resumidos no Quadro 15-4. A fáscia envoltória espessa (epimísio) de muitos músculos fornece alguma proteção aos ferimentos penetrantes e à extensão de infecções adjacentes. Essa fáscia pode, entretanto, contribuir igualmente para


CAPÍTULO 15 Músculo Esquelético

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QUADRO 15-4 Mecanismos de Defesa do Músculo Esquelético

PELE, SUBCUTÂNEO E FÁSCIA Formam barreiras estruturais para proteger contra agressões externas

VASCULATURA Circulação colateral para proteger contra a isquemia Recrutamento de monócitos que se transformam em macrófagos teciduais Recrutamento de neutrófilos e outras células inflamatórias Endotélio capilar resistente à metástase do tumor

RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS Respostas imunológicas inatas humorais e celulares

A

OUTROS Concentrações de antioxidantes teciduais adequados Adaptação fisiológica (p. ex., hipertrofia, alteração do tipo de fibra) Capacidade de regeneração das miofibras

RESPOSTAS À LESÃO Diz-se frequentemente que a escala da resposta do músculo à lesão é limitada, consistindo primeiramente em necrose e regeneração. De fato, o músculo é um tecido notavelmente adaptativo, com uma ampla gama de respostas às condições fi siológicas e patológicas. As miofibras podem adicionar ou suprimir sarcômeros para causar alongamento ou encurtamento do músculo inteiro. Além disso, para a necrose e a regeneração, as miofibras podem atrofiar e hipertrofiar, repartir-se, submeter-se a uma variedade de alterações citoarquiteturais e alterar completamente suas funções fisiológicas ao se submeterem à conversão de tipos de fibra. Descrever a resposta do músculo à lesão como estereotípica não faz justiça a essa plasticidade inerente. O que é verdade é que, mesmo assim, frequentemente não é possível determinar a causa da lesão do músculo baseando-se em lesões macroscópicas ou histológicas sozinhas. Os testes suplementares e as histórias clínicas com frequência são essenciais.

B Fig. 15-13 Necrose da miofibra, músculo esquelético. A, Hipercontração, corte transversal. Fibras grandes, profundamente coradas (“grandes fibras vermelho-escuras”), são segmentos hipercontraídos de uma miofibra, o estágio inicial da necr ose. Observe o contorno arredondado destas miofibras comparadas com as linhas poligonais de miofibras normais. Fixação em formalina, coloração H&E. B, Necrose segmentar, toxicose da monensina, corte longitudinal, cavalo. Segmentos de miofibras que sofreram hipercontração (centro da figura); o citoplasma remanescente está f ragmentado. Fixação em formalina, coloração H&E. (Cortesia de Dr. M.D. McGavin, College of Veterinary Medicine, University of Tennessee.)

NECROSE E REGENERAÇÃO A necrose da miofibra pode acompanhar uma variedade de desordens. Em função de sua natureza multinucleada, as miofibras submetem-se frequentemente à necrose segmentar, com o envolvimento de somente um ou diversos segmentos contíguos dentro da célula. A necrose global do comprimento inteiro da miofibra ocorre somente sob significativa coação, como pressão extrema ao músculo inteiro que cause lesão por esmagamento ou isquemia amplamente espalhada de vido à pressão sobre (ou tromboembolismo em) uma grande artéria. As porções necrosadas das miofi bras têm diversas aparências histológicas diferentes. As mudanças mais precoces frequentemente são hipercontrações segmentares, tendo como resultado segmentos de diâmetro ligeiramente maiores com coloração ligeiramente mais escura (“grandes fibras escuras”) que são mais bem obser vados em seções transversais (Fig. 15-13, A). Em cortes longitudinais, a “torção” (ou “enrolamento”) das fibras afetadas é vista frequentemente. Mas mudanças similares ocorrem como uma mudança produzida por artefatos em amostras impropriamente manuseadas. O citoplasma de partes inteiramente necrosadas das fibras muitas vezes encontra-se homogeneamente eosinofílico e pálido (degeneração hialina), com perda de estriações citoplasmáticas normais e núcleos musculares adjacentes. O citoplasma afetado torna-se, então, floculado ou granulado como aquela porção da miofibra que começa a f ragmentar (Fig. 15-13, B; Fig. 15-15, B).

O cálcio intracelular aumentado é um defl agrador comum da necrose em todas as células e as miofibras contêm um nível elevado de íons cálcio armazenados no retículo sarcoplasmático. Portanto, as miofibras podem ser particularmente sensíveis à necrose induzida pelo cálcio ou como consequência de dano ao sar colema, causando o influxo do cálcio extracelular ou a partir de dano ao retículo sarcoplasmático, liberando estoques intracelulares de cálcio. Não é de se admirar, então, que as miofi bras necrosadas sejam com f requência propensas a produzir mineralização. As miofi bras evidentemente mineralizadas aparecem como raias brancas gredosas ao exame macroscópico (Fig. 15-9, A) e como granulados basofílicos a materiais cristalinos dentro das miofibras no exame histológico. Grandes depósitos de minerais podem induzir uma r esposta granulomatosa a um corpo estranho. Embora a presença ou a ausência de mineralização da miofibra tenha algumas vezes sido usada como ajuda diagnóstica, as circunstâncias sob as quais um segmento necr osado de miofibra se torna mineralizado são tão diversas que a mineralização da miofibra deve ser considerada uma resposta não específica, indicativa somente da necrose da miofibra. A mineralização da miofibra pode ser confirmada com colorações histoquímicas, como o vermelho de alizarina S e von Kossa. A coloração histoquímica para o cálcio em cortes congelados detecta também o aumento de cálcio intracitoplasmático nas miofibras danificadas que não são evidentemente necrosadas ou mineralizadas (Fig. 15-14, A).


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SEÇÃO 2 Patologia dos Sistemas Orgânicos

A

A

B Fig. 15-14 Necrose da miofibra, músculo esquelético, corte transversal. A, Há um influxo maciço de cálcio (corado em laranja) em fibras necrosadas agudamente. Corte congelado corado por alizarina S vermelha. B, Macrófagos com citoplasma corado de vermelho-marrom invadindo as miofi bras necróticas. Porções de fibras intactas estão na parte inferior esquerda. Corte congelado, coloração de esterase não específica. (A cortesia de Dr. B.A. Valentine,

B

College of Veterinary Medicine, Oregon State University. B cortesia de Dr. B.J. Cooper, College of Veterinary Medicine, Oregon State University.)

Havendo ainda uma fonte de suprimento sanguíneo adequado, os macrófagos derivados da transformação de monócitos do sangue infiltram-se rapidamente nas áreas de miofibra necrosada (Fig. 15-14, B). Os macrófagos podem atravessar a lâmina basal e rapidamente limpar os debris citoplasmáticos (Fig. 15-15, A). Outros leucócitos, incluindo neutrófilos, eosinófilos e linfócitos, podem, igualmente, ser recrutados aos locais de mionecrose extensiva, presumivelmente devido às várias citocinas liberadas pelo músculo danificado. A infi ltração dos macrófagos e de outras células em ár eas do músculo danificado para limpar as miofi bras necrosadas não constitui, de maneira alguma, uma forma de miosite. Em razão de os mionúcleos serem incapazes de se dividirem, a regeneração do músculo conta com a ativaç ão de células-satélite. As células-satélite do músculo são resistentes a muitos danos que resultam em necrose da miofi bra e sua ativação é defl agrada pela necrose de segmentos adjacentes da miofibra. Portanto, como os macrófagos estão limpando os restos citoplasmáticos, as células-satélite tornam-se ativadas e começam a se dividir em pr eparação para a regeneração do segmento afetado da miofibra. Se a lâmina basal da miofibra ainda está intacta, isso deixará um espaço cilíndr ico vazio conhecido como tubo sarcolemal. Esse nome é claramente um nome impróprio, datando dos dias em que o termo sarcolema era aplicado ao tubo formado pela lâmina basal que permanece após a necr ose do segmento da miofi bra. Claramente, o que é agora denominado sarcolema (plasmalema) de segmentos necrosados da fibra está perdido, mas esse é um nome impr óprio que está firmemente arraigado. O conceito importante a recordar é que, se intacta, a lâmina basal forma um andaime cilíndrico para guiar mioblastos proliferantes

C Fig. 15-15 Necrose segmentar e regeneração. A, Necrose de coagulação segmentar monofásica, músculo esquelético, corte longitudinal de duas miofibras. Um segmento da fibra superior (direita) e toda a parte visível da fibra inferior sofreram necrose, e os macrófagos invadiram através da lâmina basal intacta e limparam os debr is citoplasmáticos. Célulassatélite na superfície interna da lâmina basal da fi bra inferior estão ativadas e uma (lado inferior esquerdo) está em mitose. Corte de 1 mm embebido em plástico, coloração H&E. B, Lesão polifásica, necrose segmentar de coagulação e regeneração das miofibras, músculo, corte longitudinal. Entre cada um dos focos de necrose de coagulação na miofibra mais baixa, há um segmento de citoplasma levemente basofílico de pequeno diâmetro sem estrias transversais, onde há uma cadeia interna de núcleos eucromáticos. Esse é um estágio tardio da regeneração. Fixação em formalina, coloração H&E. C, Lesão monofásica, regeneração em estágio tardio, músculo esquelético, corte longitudinal. O segmento de regeneração da miofibra consiste em miotubos, que têm pequenos diâmetros, com citoplasma ligeiramente basófilo e linhas internas de núcleos eucromáticos grandes. Fixação em formalina, coloração H&E. (A cortesia de Dr. A. Kelly, University of Pennsylvania. B cortesia de Dr. B.A. Valentine, College of Veterinary Medicine, Oregon State University. C cortesia de Dr. B.J. Cooper, College of Veterinary Medicine, Oregon State University.)


CAPÍTULO 15 Músculo Esquelético e para manter os fi broblastos fora. As células-satélite podem ser vistas submetendo-se à mitose e nesse estágio são conhecidas como mioblastos ativados na superfície interna deste tubo ( Fig. 15-15, A). Dentro de horas, os mioblastos proliferantes fundirão terminação com terminação para dar forma aos miotubos ( Fig. 15-15, B e C), e, dentro de dias, o miotubo produz filamentos grossos e finos, e se submete à maturação para uma miofi bra, restabelecendo a integridade da miofibra. Se a lâmina basal for rompida, os miotubos serão capazes de construir uma ponte sobre aberturas de 2 a 4 milímetros e as maiores são curadas pela fi brose (consulte discussão posterior sobre o assunto). O processo de regeneração da miofibra recapitula o desenvolvimento embriológico do músculo esquelético e é repreCélulas-satélite Fibroblasto Núcleo muscular Endomísio Lâmina basal Plasmalema

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A

Necrose de coagulação

B

sentado esquematicamente na Figura 15-16. Uma porcentagem das células-satélite em divisão não se funde com o miotubo em formaç ão, mas se tornam novas células-satélite capazes de nova regeneração. Em resumo, o sucesso da regeneração do músculo depende (1) da presença de uma lâmina basal intacta e (2) da disponibilidade de células-satélite viáveis. As etapas de regeneração bem-sucedida do músculo estão resumidas no Quadro 15-5. Assim, as miofibras submetidas à necrose segmentar em que a lâmina basal é preservada, como em miopatias metabólicas, nutricionais e tóxicas, se regeneram com muito sucesso. Entretanto, quando grandes áreas de células-satélite são mortas (p. ex., pelo calor, por inflamação intensa ou por infarto), a situação é muito diferente. Nesse caso, um retorno ao normal não é possív el e a cura ocorre principalmente por fibrose. Se o dano ao músculo é sufi ciente para romper a lâmina basal da miofibra, mas não o bastante para danificar as células-satélite, as tentativas de regeneração serão inefi cazes. Em virtude de a lâmina basal não estar intacta, não há nenhum tubo para guiar os mioblastos que proliferam de cada extremidade. A proliferação de mioblastos sob estas circunstâncias resulta na formação das chamadas células gigantes m usculares (Fig. 15-17). Assim, a presença de células gigantes no m úsculo indica que as condições para a regeneração não foram ótimas e que ocorrem após as lesões destrutivas, como aquelas causadas por trauma que secciona

QUADRO 15-5 Estágios da Regeneração do Músculo sob Circunstâncias Ótimas

C Células-satélite Macrófago

D

Mioblastos

E

F

Fig. 15-16 Diagrama esquemático da necrose segmentar da miofibra e regeneração. A, Miofibra, corte longitudinal. B, Necrose segmentar de coagulação. C, O segmento necrótico da miofi bra tornou-se fl ocular e destacado da porção adjacente viável da miofi bra. As células-satélite estão se ampliando. D, O segmento necrótico da miofibra foi invadido por macrófagos e células-satélite estão migrando para o centro. A última se desenvolverá em mioblastos. O plasmalema do segmento necrosado desapareceu. E, Mioblastos formam um miotubo, que produz o sarcoplasma. Isto se estende para fora para encontrar extremidades viáveis da miofibra. A integridade da miofibra é mantida pelo tubo sarcolemal formado pela lâmina basal e pelo endomísio . F, Miofibra em regeneração. Há redução no diâmetro da miofibra com enfileiramento central dos núcleos. Há formação precoce de sarcômeros (estrias transversais), e o plasmalema está formado novamente. Tais fibras tingidas basofilicamente com H&E. (Redesenhado com permissão de Dr. M.D. McGavin, College of Veterinary Medicine, University of Tennessee.)

1. Os núcleos musculares desaparecem do segmento necrótico e o sarcoplasma fica hialinizado (eosinofílico, amorfo e homogêneo) por causa da perda da estrutura miofibrilar normal (Fig. 15-16, B). A porção necrótica pode se separar da miofibra adjacente viável (Fig. 15-13, B; Fig. 15-15, A e B; e Fig. 15-16, C). 2. Entre 24 e 48 horas, os monócitos emigram dos capilares, transformam-se em macrófagos e entram na parte necrosada da miofibra (Fig. 15-14, B; Fig. 15-15, A; e Fig. 15-16, D). Ao mesmo tempo, as células-satélite, localizadas entre a lâmina basal e o sarcolema, começam a aumentar (Fig. 15-15, A; e Fig. 15-16, C e D), tornam-se vesiculares com nucléolos proeminentes e depois sofrem mitose para se transformarem em mioblastos. 3. Os mioblastos migram da periferia para o centro do tubo sarcolemal misturados com macrófagos (Fig. 15-16, D). 4. Os macrófagos lisam e fagocitam os debris necróticos e formam um espaço livre no tubo sarcolemal; a forma e a integridade do tubo sarcolemal são mantidas pela lâmina basal (Fig. 15-15, A). 5. Os mioblastos se fundem para formar miotubos, que são células musculares finas e alongadas com uma fileira de núcleos centrais próximos. Os miotubos em desenvolvimento mandam processos citoplasmáticos em ambas as direções dentro do tubo sarcolemal (Fig. 15-16, E). Quando os processos entram em contato uns com os outros ou com uma porção viável da fibra original do músculo, eles se fundem. A fibra em regeneração é caracterizada por (1) basofilia como resultado de aumento do conteúdo de RNA; (2) núcleos internos, muitas vezes em linhas, que se diferenciaram em mionúcleos; (3) falta de estrias; e (4) um diâmetro menor do que o normal (Fig. 15-15, B e C; e Fig. 15-16, F). 6. A fibra cresce e se diferencia. Seu diâmetro aumenta, o sarcoplasma perde sua basofilia, e estrias longitudinais e transversais aparecem, indicando a formação de sarcômeros. 7. Na maioria das espécies, em alguns dias, os núcleos musculares de fibras em regeneração se movem para sua posição normal na periferia da fibra, logo abaixo do sarcolema.


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SEÇÃO 2 Patologia dos Sistemas Orgânicos

QUADRO 15-6 Achados Associados às Alterações Miopáticas Crônicas Variação excessiva no tamanho da fibra (diâmetro) Núcleos internos Partição da fibra Outras mudanças da citoarquitetura Fibrose Infiltração gordurosa

Fig. 15-17 Regeneração ineficaz. Células gigantes musculares grandes, bizarras e multinucleadas (seta) são indicativas de regeneração em uma área em que a lâmina basal da miofi bra foi danificada. Devido à parede do “miotubo” da lâmina basal não estar intacta, a regeneração do sarcoplasma exuda através do defeito e no cor te transversal isso aparece como uma “célula muscular gigante”. Fixação em formalina, coloração H&E. (Cortesia de Dr. M.D. McGavin, College of Veterinary

Medicine, University of Tennessee; e Noah’s Arkive, College of Veterinary Medicine, The University of Georgia.)

transversalmente as miofi bras, infarto e infecção por bactérias intramusculares ou injeção de substâncias irritantes. As células gigantes musculares geralmente são acompanhadas de fibrose, que unirá as terminações das miofibras danificadas. Isso também ocorre no músculo danificado por carcinomas esclerosantes invasivos ou metastáticos. As citocinas liberadas a partir de fibras de músculo danificadas contribuem para as vias de sinalização que iniciam a infiltração macrofágica e a regeneração, mas elas também contribuem para a ativação fibroblástica intersticial. O colágeno é inelástico e , assim, grandes áreas de fibrose inevitavelmente reduzem a habilidade do músculo de contração e estiramento. A fibrose dentro dos músculos locomotores frequentemente resulta em alteração óbvia do andar. Em decorrência de a necrose segmentar e a regeneração serem um resultado tão comum de uma grande variedade de danos (p. ex., esforço excessivo, deficiência de selênio e lesão tó xica), um diagnóstico histológico de necrose segmentar geralmente é inútil para determinar a causa da doença. A classificação patológica das lesões de acordo com a distribuição (i.e., focal, multifocal, localmente extensiva e difusa) e a duração (i.e., aguda, subaguda, crônica) prova ser extremamente útil para determinar as possíveis causas da necrose segmentar do músculo. A classificação patológica de miopatias degenerativas tem sido r ealçada pelo Dr. Byron Kakulas, que introduziu os termos necrose monofásica e necrose polifásica. As lesões monofásicas têm a mesma duração, indicativas de um único dano. As lesões polifásicas indicam um processo degenerativo em curso. Assim, uma lesão monofásica focal poderia ser o resultado de um único incidente traumático, tal como uma injeção intramuscular (Fig. 15-9, B). Uma lesão monofásica multifocal poderia representar um único episódio de exercício extenuante (miopatia por esforço) ou de uma toxina sendo ingerida em uma ocasião (p. ex., um cavalo ingerindo uma dose de monensina; Figs. 15-13, B, e 15-34, B). Entretanto, se o dano é repetido ou contínuo, como ocorre na distrofia muscular (Fig. 15-45), na deficiência do selênio ou na alimentaç ão contínua de uma toxina, então lesões novas (necrose segmentar) irão formar-se ao mesmo tempo em que a r egeneração estiver ocorrendo; em outras palavras, será uma doença multifocal e polifásica (Fig. 15-15, B). Usando essa aproximação, às vezes é possível excluir um diagnóstico (p. ex., distrofia muscular e miopatia por defi ciência de selênio são tipicamente polifásicas), mas essa não é uma r egra invariável. Por

exemplo, nos rebanhos animais com concentrações de selênio limítrofes, um estresse súbito pode causar necrose monofásica. O termo rabdomiólise geralmente é encontrado, particularmente na área clínica, e especialmente em associação a lesões musculares induzidas pelo exercício (rabdomiólise por esforço) em humanos, cavalos e cães. Tecnicamente, rabdomiólise significa simplesmente a necrose (lise) do músculo estriado. Esse termo foi cunhado há alguns anos para substituir o termo mioglobinúria como uma descrição para a entidade clínica de lesão muscular significativa associada à liberação da mioglobina causando descoloração vermelho-escura da urina. Assim, a rabdomiólise indica geralmente a presença de uma miopatia degenerativa significativa com um grande grau de necrose da miofibra (Fig. 15-36). Nos cavalos, o termo rabdomiólise por esforço tem-se tornado fortemente arraigado como uma entidade clínica em que a lesão muscular induzida por exercício é o sinal de apresentação. O termo rabdomiólise por esforço recorrente é empregado frequentemente nos casos em que repetidos ataques de lesões musculares induzidas por exercício foram documentados.

ALTERAÇÃO NO TAMANHO DA MIOFIBRA O diâmetro normal da miofi bra irá variar dependendo do tipo de fibra, do músculo examinado, da espécie e da idade do animal. Em algumas espécies (p. ex., cavalo, gato, e humanos), há três populações distintas com base no diâmetro: fibras do tipo 1 são as menores, fibras do tipo 2B são as maiores e as fi bras do tipo 2A são de tamanhos intermediários. Tamanhos diferentes em diâmetros são em parte um reflexo das necessidades oxidativas das fibras; o oxigênio se difunde mais prontamente no interior de fibras de pequeno diâmetro. No cão, todos os tipos de fi bra são oxidativos e o diâmetro por tipo de fi bra é muito mais uniforme. Um histograma gerado a par tir de análises morfométricas de diâmetros da fibra revelará as características dos músculos individuais em várias espécies. Não surpreendentemente, esse tipo de informação detalhada está mais prontamente disponível para pacientes humanos do que para animais.Entretanto, mesmo sem análises morfométricas, um patologista experiente no exame do músculo geralmente pode determinar se há distr ibuição normal do tamanho da fibra (com base no diâmetro da fibra no corte transversal), ou se há aumento na variação do tamanho da fi bra. O achado de aumento na variação do tamanho da fibra sugere que algo esteja errado, mas por si só não oferece nenhuma indicação da causa. O aumento na variação do tamanho da fibra pode ser resultado da atrofia da fibra, da hipertrofia da fibra, ou de ambos, e é considerado parte do espectro das mudanças incluídas no termo mudança miopática crônica (Quadro 15-6).

Atrofia O termo atrofia é usado para significar tanto a redução no volume do músculo como um todo quanto no diâmetro de uma miofi bra. Nas fases iniciais da atrofia, pode ser difícil ou impossível detectar a perda de massa muscular pela observação macroscópica e a avaliação morfométrica dos diâmetros das miofibras pode ser necessária. Diversos processos fisiológicos celulares podem ser ativados para conduzir à atrofia do músculo. Esses incluem a indução da ação lisossômica para


CAPÍTULO 15 Músculo Esquelético

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QUADRO 15-7 Tipos de Fibras Afetadas em Diferentes Tipos de Atrofia Muscular 1. Desnervação: fibras tipo 1 e tipo 2; a reinervação leva a padrões alterados de fibras (agrupamento por tipo de fibra) 2. Desuso: fibras predominantemente tipo 2; pode variar dependendo da espécie e causa 3. Doenças endócrinas: fibras predominantemente tipo 2 associadas a hipotireoidismo e hipercortisolismo 4. Desnutrição, caquexia e senilidade: fibras predominantemente tipo 2 5. Miopatia congênita: muitas vezes predominantemente fibras tipo 1 conduzir a autofagia de componentes citoplasmáticos, a apoptose (morte celular programada) e a ativação citoplasmática da maquinaria citoplasmática ubiquitina-proteossomal. A ativação lisossômica é proeminente na atrofia por desnervação e é a base para a r eação positiva de fibras desnervadas nas preparações de esterase não específicas e fosfatase alcalina. As causas da atrofia da fibra muscular incluem processos fisiológicos e metabólicos, e desnervação. Na maioria dos casos, a atrofia do músculo é reversível quando a causa é corrigida. O tipo de fibra que se submete à atrofia varia dependendo da causa; por isso, a tipagem de fibra com frequência é exigida para um diagnóstico definitivo. Curiosamente, as fibras do tipo 2 são as mais pr ováveis de atrofiar sob uma variedade de circunstâncias (Quadro 15-7). Moléculas de sinalização envolvidas na atrofia muscular incluem o fator de necrose tumoral ␣ (TNF-␣), a interleucina-1 (IL-1) e a IL-6.

Atrofia Muscular Fisiológica

Fig. 15-18 Atrofia muscular por desnervação, músculo dorsal cricoaritenoide esquerdo, laringe, superfície dorsal, cavalo. Observe a atrofia unilateral (lado esquerdo) e a descoloração cinza-pálida a branca do músculo. Esse cavalo tinha uma neuropatia periférica que levou à hemiplegia laríngea. (Cortesia de College of Veterinary Medicine de Illinois.)

Uma diminuição no diâmetro da miofibra e, consequentemente, na massa total do músculo é uma resposta fisiológica à falta de uso (atr ofia por desuso), caquexia e envelhecimento. As fibras do tipo 2 são afetadas preferencialmente (consulte a Figura Web 15-4 no site VetConsult em www.elsevier.com.br/vetconsult). A atrofia por desuso ocorre de modo relativamente lento e somente nos músculos que não se submetem à contração normal, tal como aquela causada pela claudicação significativa, ou nos músculos de um membro que estejam imobilizados com tala ou estejam engessados. O grau de atrofia por desuso será variável, mas essa em geral não é tão grav e quanto a atrofia da caquexia ou da desnervação (consulte discussão adiante sobre o tema). A atrofia por desuso com f requência é assimétrica. A atrofia do músculo causada por caquexia pode ser profunda, especialmente nos casos da caquexia do câncer em que níveis circulantes aumentados de TNF alteram o metabolismo do músculo, favorecendo os processos catabólicos mais do que os processos anabólicos. A caquexia também se desenvolve de modo relativamente lento e causa atrofia muscular simétrica. A atrofia muscular causada pelo envelhecimento pode ser considerada uma forma mais leve de caquexia. A inanição, a má nutrição e as doenças renais e cardíacas crônicas podem, igualmente, conduzir à caquexia. A atrofia preferencial das fibras do tipo 2 que causa atrofia muscular simétrica também ocorre em razão de várias desordens endócrinas. As mais comuns são hipercortisolismo e hipotiroidismo nos cães. Cavalos velhos com disfunção pituitária ou tumores (levando à síndrome de Cushing equina) frequentemente desenvolvem atrofia das fibras musculares do tipo 2. As miofibras contêm alta concentração de receptores de superfície para diversos hormônios, e a atrofia causada por doenças endócrinas reflete a inter-relação íntima entre o sistema endócrino e o sistema muscular.

Atrofia Causada por Doença Endócrina

Atrofia por Desnervação

A atrofia por desnervação, igualmente conhecida pelo nome impróprio atrofia neurogênica, não é incomum em medicina veterinária. A manutenção do diâmetro normal da miofibra depende de fatores

tróficos gerados por um nervo associado intacto. A perda da entrada neural resulta na rápida atrofia do músculo, e mais da metade da massa muscular de um músculo completamente desnervado pode ser perdida em algumas semanas. Esse efeito trófico não depende da atividade contrátil porque a atrofia por desnervação não é um aspecto das desordens da junção neuromuscular como a miastenia gravis e o botulismo. Nessas desordens, há uma falha da transmissão neur omuscular, mas o nervo para o músculo está intacto; consequentemente, o músculo ainda está tecnicamente inervado. As neuropatias ou as neuronopatias generalizadas, como a doença do neurônio motor equina, resultam em atrofia muscular disseminada e simétrica. Mais comumente, entretanto, somente dano seletivo do nervo está presente, resultando em atrofia muscular assimétrica. Um exemplo é a hemiplegia laringiana equina (cavalo roncador) secundária ao dano do ner vo laríngeo recorrente esquerdo (Fig. 15-18). Deve ser apontado ainda que as desor dens puramente desmielinizantes dos nervos periféricos podem causar profunda disfunção neuromuscular, mas os axônios ainda estão intactos. As miofibras associadas não estão tecnicamente desnervadas e, consequentemente, não se submetem à atrofia por desnervação. Após a desnervação, as fibras tornam-se progressivamente menores em diâmetro conforme as miofi brilas periféricas se desintegram. Se uma fibra atrófica é cercada por fibras normais, estará pressionada em uma forma angular, chamada fibra atrofiada angular. As fibras atrofiadas angulares da atrofia por desnervação ocorrem mais frequentemente isoladas ou em grupos contíguos pequenos (atrofia de grupo pequeno) (Fig. 15-19, A). Nas circunstâncias desnervantes mais graves, em que muitas fibras dentro dos fascículos musculares estão sofrendo atrofia por desnervação, não há nenhuma fibra normal para causar compressão e angularidade, e as fibras afetadas ocorrem como grupos maiores de fibras arredondadas de pequeno diâmetro (atrofia de grupo grande; Fig. 15-19, B). Embora as miofi brilas desapareçam rapidamente, os núcleos das células musculares não o fazem na mesma f requência e, consequentemente, a atrofia por desnervação geralmente está associada a uma concentração de mionúcleos notavelmente aumentada. A quebra do glicogênio na miofibra é uma mudança precoce na atrofia por


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SEÇÃO 2 Patologia dos Sistemas Orgânicos

A

A

B Fig. 15-19 Atrofia por desnervação, cortes transversais. Ambos os cortes são de cavalos com doença do neurônio motor equina. A, Em desnervações relativamente leves, fibras significativamente atrofiadas e angulares formam pequenos conjuntos contíguos indic ativos de atrofia de grupo pequeno. Fixação em formalina, coloração tricrômico de Masson. B, Na desnervação grave, fascículos inteiros de fibras são submetidos à atrofia arredondada característica da atrofia de grupo grande (esquerda inferior). A atrofia de grupo pequeno e a hipertrofia da fibra misturada estão igualmente presentes. Uma única fibra corada pálida (seta) está sofrendo necrose aguda. Há também uma leve fibrose de endomísio e perimísio, e infiltração leve de gordura (vacúolos vazios no canto superior direito e inferior esquerdo). Corte congelado, coloração tricrômico de Gomori modificado. (Cortesia de Dr. B.A. Valentine, College of Veterinary Medicine, Oregon State University.)

B Fig. 15-20 Atrofia por desnervação e reinervação, músculo esquelético, cortes transversais. A, Tipificação das fibras revela atrofia angular de ambas as fi bras do tipo 1 (claras) e do tipo 2 (escuras), características de atrofia por desnervação. Neste caso, há também a perda do padrão de mosaico de tipos de fi bras normais, com grupos de fi bras tipo 1 e tipo 2 indic ando a reinervação. Este corte é de um cavalo com hemiplegia laringeana. Corte congelado, ATPase pH 10. B, Agrupamento por tipo de fi bra em um cão indicativo de desnervação e reinervação secundária à terapia de corticosteroide. Há perda do padrão normal de mosaico dos tipos de fibra, com agrupamentos de fibras do tipo 1 (claras) e do tipo 2 (escuras). A falta de fibras atrofiadas angulares indica que a desnervação ativa não está ocorrendo neste momento. Corte congelado, ATPase pH 9,8. (A cortesia de Dr. B.A. Valentine, College of Veterinary Medicine, Oregon State University. B cortesia de Dr. M.D. McGavin, College of Veterinary Medicine, University of Tennessee.)

desnervação e, consequentemente as fibras desnervadas coram fracamente ou não coram de maneira nenhuma com a reação do PAS. Um diagnóstico histológico de atrofia por desnervação pode ser suspeitado com base nas características dos músculos rotineiramente processados, mas é documentado com mais confiança com a histoquímica ou imuno-histoquímica para detectar tipos de fibra. A perda de uma fi bra nervosa para um músculo resulta em atrofia de todas as miofibras inervadas por esse nervo. Por causa da mistura das unidades motoras formando um padrão mosaico dos tipos de fi bra, as miofibras que sof rem atrofia por desnervação estão espalhadas em um corte de músculo. Uma vez que o neurônio motor determina o tipo histoquímico da miofi bra e como as doenças desnervantes envolvem normalmente tanto neurônios ou nervos do tipo 1 e do tipo 2, a atrofia das miofibras do tipo 1 e do tipo 2 nos fascículos m usculares é a marca característica de atrofia por desnervação (Fig. 15-20, A). Na atrofia por desnervação, o exame histológico dos nervos intramusculares é necessário porque ele pode revelar degeneração ou perda axonal de fibras mielinizadas. A coloração com tricrômico de Masson pode ser útil aqui porque diferenciará a mielina (vermelha) do colágeno (azul). Se o dano ao ner vo não incapacitar o animal e o m úsculo ainda puder ser usado (p. ex., na locomoção), as miofibras inervadas restantes frequentemente sofrem notável hipertrofia por causa da carga

de trabalho aumentada. Com f requência, as fibras hipertrofiadas na desnervação crônica são do tipo 1. Mesmo sem tipagem da fibra, um padrão de atrofia severa de grupo pequeno ou grande (Fig. 15-19, A), especialmente se associada a notável hipertrofia de fi bra (Fig. 15-19, B), é fortemente sugestivo de atrofia por desnervação. Um achado de dano ao nervo periférico associado será definitivo. Sob muitas circunstâncias, as fibras do músculo desnervado podem ser reinervadas por brotamento subterminal de axônios a par tir de nervos normais adjacentes. A reinervação resulta em retorno para o diâmetro normal da miofibra, mas a reinervação muitas vezes ocorrerá a partir de brotos de um diferente tipo de nervo. Devido ao tipo de fibra muscular ser uma função do neurônio motor, a miofibra novamente inervada toma o tipo de fibra determinado por aquele neurônio. Esse processo resulta em perda do arranjo normal das miofibras dos tipos 1 e 2, e na formação de grupos do mesmo tipo de fi bra adjacente uma à outra, chamada agrupamento por tipo de fibra (Fig. 15-20). Assim, o agrupamento por tipo de fibra é a marca característica da desnervação seguida pela reinervação. O que parece ser um agrupamento por tipo de fibra pode igualmente ocorrer em virtude da conversão por tipo de


CAPÍTULO 15 Músculo Esquelético

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A

B

State University.)

Fig. 15-22 Divisão do tipo de fibra de miofibras hipertrofiadas, miopatia nemalina, músculo esquelético, corte transversal, gato. Invaginação sarcolemal na miofi bra resulta em várias partições com a formação de quatro miofibras; no entanto, todas as miofi bras são contidas por uma lâmina basal. Corte congelado, coloração de tricrômico de Gomori modificado. (Cortesia de Dr. B.A. Valentine, College of Veterinary Medicine, Oregon

C

D

Fig. 15-21 Diagrama esquemático das unidades motoras que sofrem desnervação e reinervação. A, Ramos axonais terminais inervam miofibras múltiplas; o tipo de miofibra é determinado pela atividade elétrica do tipo de neurônio que inerva a miofibra. Normalmente, os axônios terminais das unidades motoras estão misturados, resultando que os tipos de miofibras coradas diferencialmente formam um padrão de mosaico. B, Se um neurônio (ou axônio) é danificado, o axônio sofrerá uma degeneração walleriana e as miofibras naquela unidade motora irão sofrer atrofia por desnervação. A atrofia de grupo pequeno é ilustrada aqui.C, Brotos axonais de um neurônio saudável podem reinervar as fibras afetadas e causar a restauração do seu diâmetro normal. As miofibras irão assumir o tipo de f ibra da nova unidade motora, que muitas vezes causa a conversão do tipo de fibra, levando ao agrupamento por tipo de fibra. D, Se o dano neuronal (ou axonal) é progressivo, a atrofia por desnervação de grandes grupos de fibras de um único tipo pode ocorrer, ocorrência conhecida como atrofia de grupo de tipo específico. Esse tipo de atrofia é menos comum em animais do que em humanos.(Redesenhado com permissão de Dr. B.A. Valentine, College of Veterinary Medicine, Oregon State University.)

fibra (mais frequentemente para fibras do tipo 1) em condições miopáticas crônicas. A avaliação cuidadosa da estrutura e função dos nervos periféricos ajuda a distinguir mudanças miopáticas e neuropáticas. Se as fibras previamente reinervadas são desnervadas outra vez, o padrão inclui grandes grupos de fibras atrofiadas de um único tipo de fi bra, um processo conhecido como atrofia de grupo de tipo específico. A atrofia de grupo de tipo específi co é menos comum em animais do que em seres humanos. O agrupamento por tipo de fibra e a atrofia de grupo de tipo específico somente podem ser detectados por métodos que distinguem tipos de fibra. As mudanças que ocorrem em consequência da desnervação e da reinervação são ilustradas na Figura 15-21. A miopatia congênita em crianças muitas vezes está associada à atrofia de fibra do tipo 1 seletiva.Este achado é menos comum em miopatias congênitas identificadas até agora em animais. A atrofia seletiva do tipo 1 é, entretanto, uma característica de miopatia nemalina felina, um modelo animal da miopatia nemalina congênita em crianças.

Atrofia Causada por Miopatia Congênita

bra que ocorre com o condicionamento ao exercício. A hipertrofia compensatória ocorre por causa de circunstâncias patológicas que (1) diminuem o número de miofibras funcionais e, portanto, aumentam a carga nas fibras remanescentes, ou (2) interferem no metabolismo celular normal ou outros processos fisiológicos. A hipertrofia compensatória da miofibra é considerada, consequentemente, uma resposta relativamente não específica a uma variedade de danos. As fibras que se submetem à hipertrofia compensatória podem aumentar mais de 100 ␮m em diâmetro (o normal é inferior a aproximadamente 60 a 70 ␮m). A hipertrofia da fibra frequentemente acompanha a atrofia da fibra, o que contribui para aumentar a variação no tamanho da fibra em várias condições miopáticas e neuropáticas. A hipertrofia compensatória pode ocorrer em função da diminuição no número de miofibras funcionais. Assim, em um músculo parcialmente desnervado, as fibras inervadas remanescentes hipertrofiam (Fig. 15-19, B), presumivelmente como resultado de aumento de carga de trabalho. Fibras hipertrofiadas patologicamente têm menos difusão de oxigênio dos capilares intersticiais às porções internas das miofibras por causa do aumento na distância do c apilar às porções internas das miofibras, o que pode levar ao dano da miofi bra. A sobrecarga mecânica das fibras de músculo hipertrofiado é igualmente possível. Por exemplo, a sobrecarga de fibras hipertrofiadas pode conduzir à necrose segmentar das fi bras hipertrofiadas (Fig. 15-19, B); ou as fibras podem submeter-se à partição longitudinal da fibra para gerar uma ou várias “fibras” de diâmetro menor, todas dentro da mesma lâmina basal (Fig. 15-22). Cortes seriados de áreas de partição da fibra geralmente revelam que as separações não se estendem por todo o comprimento da miofibra. A partição da fibra, splitting, é considerada uma forma de alteração citoarquitetural (consulte a discussão adiante sobre o assunto). O fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) é um sinal molecular impor tante envolvido na hipertrofia do músculo esquelético. A inativação genética do gene regulador miostatina resulta na hipertrofia muscular causada pelo aumento no número de miofibras.

ALTERAÇÕES CITOARQUITETURAIS Além da partição da fi bra, uma variedade de outras mudanças na citoarquitetura pode ocorrer dentro das miofibras. Algumas são degenerativas, o resultado de um acometimento que danifica a miofibra mas que não culmina em sua necrose. Outras refletem as alterações ultraestruturais subjacentes que em natureza podem ser tanto patológicas quanto compensatórias. O significado funcional de muitas das alterações da citoarquitetura das miofibras não é conhecido.

Hipertrofia As miofibras aumentam em diâmetro pela adição de miofilamentos. A hipertrofia fisiológica é o processo normal de ampliação da miofi-


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SEÇÃO 2 Patologia dos Sistemas Orgânicos incompleta tenha ocorrido. As fibras circulares (igualmente conhecidas como ringbinden) contêm uma borda periférica de sarcômeros orientados perpendicularmente à sua orientação normal, resultando em estriações radiais periféricas. As fibras circulares são visíveis com várias colorações em ambos os cortes congelados e rotineiramente processados. Tanto em cortes congelados quanto em cortes de rotina, elas são mais bem visualizadas em cortes corados com PAS (Fig. 15-24, A) ou hematoxilina férrica. Em humanos, as fibras circulares são comuns em

Alteração Vacuolar A alteração vacuolar é uma alteração citoplasmática comum. Em cortes embebidos em parafina e fixados em formalina ou em qualquer amostra sujeita a manuseio deficiente, a alteração vacuolar verdadeira pode ser muito difícil de distinguir de artefatos. Os vacúolos podem ser uma manifestação precoce dos processos que conduzem à necrose; podem refletir dilatação sarcotubular subjacente, como ocorre em muitas condições miotônicas (ver discussão posterior sobre o assunto); podem ser causados por acúmulo anormal de carboidrato ou lipídio, ou refletir anomalias miofi brilares subjacentes. Estudos adicionais muitas vezes são necessários para determinar a natureza dos vacúolos. Quando grave, como em doenças de acúmulo do glicogênio, o termo miopatia vacuolar é empregado com frequência.

Núcleos Internos Os mionúcleos de miofibras maduras nos animais domésticos normalmente são encontrados perifericamente logo abaixo do sarcolema. Os núcleos localizados a um diâmetro nuclear ou mais do sarcolema são chamados de núcleos internos. (NOTA: O termo núcleos centrais utilizado anteriormente é considerado incorreto porque poucos núcleos localizados anormalmente estão localizados exatamente no centro.) Os núcleos internos são raros nos músculos normais de mamíferos, mas uma pequena porcentagem pode ser normalmente encontrada em espécies de aves e répteis. Fileiras de núcleos internos em miofibras de pequeno diâmetro ligeiramente basofílicos são características do estágio miotubular da r egeneração (Fig. 15-15, B e C). Na maioria das espécies, os mionúcleos retornam para a localização periférica normal no início da r egeneração, dias após a formação do miotubo. Os roedores são a exceção. Nos roedores, os núcleos internos são mantidos após a r egeneração que, nessas espécies, fornece um marcador prático para a identificação de fibras que sofreram necrose e regeneração. Em outras espécies mamíferas, a presença de núcleos internos em fibras normais ou hipertrofiadas é um achado não específico indicativo de alteração miopática crônica (Fig. 15-23; Quadro 15-6). Nas fibras hipertrofiadas, a migração dos mionúcleos para a porção interna da miofi bra pode preceder a invaginação do sarcolema que cria a partição longitudinal da fibra.

A

Fibras Espiraladas e Circulares Os rearranjos citoarquiteturais resultando em fibras espiraladas e circulares são mais bem examinados em cor tes transversais. Fibras espiraladas contêm espirais de citoplasma com núcleos localizados internamente. As fibras espiraladas podem ser vistas nas ár eas de desnervação crônica e igualmente em áreas em que a necrose da miofibra com regeneração

B

C Fig. 15-24 Alterações citoarquiteturais, músculo esquelético, cortes transversais. A, Fibra circular, músculo extensor radial do carpo, cavalo. Uma fibra circular é caracterizada por uma borda periférica de sarcômeros arranjados circunferencialmente ao redor da miofi bra e com seu compr imento em ângulo reto com o longo eixo da miofi bra. Corte congelado, coloração pela reação do PAS. B, Distribuição irregular mitocondrial com agregados periféricos de mitocôndrias, miopatia centronuclear do Labrador, músculo temporal, cão. Corte congelado, reação da NADH. C, Irregularidade da distribuição mitocondrial e fi bras em saca-bocados, polineuropatia, cão. As fi bras que contêm zonas pálidas são características das fibras em saca-bocados. Corte congelado, reação da NADH. (Cortesia de Dr. B.A. Valentine, College of Veterinary Medicine, Oregon State University.)

Fig. 15-23 Alteração miopática crônica, músculo tríceps medial, cavalo. A variação no diâmetro da miofi bra e a presença de um ou mais núc leos internos na maioria das miofibras são indicadores de uma alteração miopática crônica. Corte congelado, coloração H&E. (Cortesia de Dr. B.A. Valentine, College of Veterinary Medicine, Oregon State University.)


CAPÍTULO 15 Músculo Esquelético uma forma específica de distrofia muscular hereditária conhecida como distrofia miotônica, mas são igualmente vistas em outras condições miopáticas e neuropáticas, e, por isso, não são específi cas para a distrofia miotônica. Similarmente, não há nenhuma desordem animal em que as fibras circulares sejam específicas, e essas fibras podem ser observadas em uma variedade de condições miopáticas e neuropáticas como distrofia muscular congênita em ovinos. A presença de fibras circulares somente pode ser considerada uma alteraç ão miopática crônica. Por exemplo, inúmeras fibras circulares foram encontradas no músculo de um membro de suporte de peso contralateral de um cavalo com claudicação da pata dianteira sem sustentaç ão do peso por muito tempo.

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Outras Alterações Citoarquiteturais Muitas outras mudanças da citoarquitetura refletem alterações na densidade ou na integridade mitocondrial, e são mais bem avaliadas no exame de cortes congelados, em que as mitocôndrias podem ser visualizadas, ou no exame ultraestrutural. A presença de agregados periféricos de mitocôndrias que se coram em vermelho com coloração de tricrômico de Gomori modificado forma a base do que são chamadas fibras “vermelhas rotas”. As fibras vermelhas rotas são uma marca característica de miopatia mitocondrial em humanos. Nos animais, entretanto, as fibras vermelhas rotas são comuns em várias condições miopáticas e também ocorrem no músculo normal do cão e do cavalo. As anomalias mitocondriais são igualmente detectadas com reações de enzimas oxidativas, como NADH (Fig. 15-24, B e C) e SDH em cortes congelados. Os bastões de nemalina, formados por expansões do material da linha Z, coram de roxo a vermelho com a coloração tricrômico de Gomori modificado em cortes congelados. Esses bastões podem igualmente ser vistos nos animais com outras condições miopáticas. As fibras em saca-bocados contêm múltiplas zonas pálidas em virtude da perda da atividade de enzimas oxidativas mitocondriais em cortes congelados, e ocorrem em desordens desnervadoras e em condições miopáticas (Fig. 15-24, C). As massas sarcoplásmicas são zonas coradas pálidas geralmente na periferia das miofibras, mas ocasionalmente também no centro. Podem ser vistas em cortes musculares corados com H&E e se apresentam como áreas azul-claras com pouca ou nenhuma miofibra. Ultraestruturalmente, contêm frequentemente miofilamentos desordenados com ou sem mitocôndria degenerada. Outras alterações menos comumente encontradas no músculo animal são cernes centrais pálidos visíveis com colorações mitocondriais, agregados tubulares compostos por membranas sarcotubulares e fibras em alvo nas quais as reações de enzimas oxidativas mitocondriais revelam zonas claras centrais cercadas por uma borda fina de citoplasma altamente reativo. Outras alterações menos f requentemente encontradas em cortes de músculo de animais corados com H&E são cernes centrais pálidos. Como demonstrado em cortes corados pela reação enzimática oxidativa mitocondrial (p. ex., SDH), existem três tipos: (1) cernes ricos em mitocôndrias e semelhantes às massas periféricas sarcoplasmáticas descritas acima; (2) fibras em alvo, assim designadas por causa de um centro pálido rodeado por um aro de mitocôndrias de coloração densa; e (3) agregados de membranas sarcotubulares que não se coram com colorações mitocondriais. Fig. 15-25 Lipomatose (esteatose), bezerro. Os miócitos perdidos foram substituídos por adipócitos maduros (áreas claras [não coradas]). Ilhas de miofi bras restantes têm grupos de fi bras angulares atrofiadas misturadas com fibras hipertrofiadas, sugestivo de atrofia por desnervação. Fixação em formalina, coloração H&E. (Cortesia de Dr. M.D.

McGavin, College of Veterinary Medicine, University of Tennessee.)

no músculo desnervado cronicamente (Fig. 15-19, B), particularmente no músculo neonatal em que falta a iner vação apropriada (Fig. 15-25). A infi ltração gordurosa pode igualmente ocorrer em razão da miopatia crônica degenerativa grave. Um músculo desnervado ou cronicamente danificado que desenvolve fibrose profunda e/ou infiltração gordurosa pode estar macroscopicamente aumentado apesar da atrofia ou da perda das miofibras – uma condição conhecida como pseudo-hipertrofia (Fig. 15-9, D).

DESORDENS DE ANIMAIS DOMÉSTICOS TIPOS DE DOENÇA MUSCULAR A classificação das doenças musculares com base nas lesões isoladas não é muito satisfatória, e muitas classificações são baseadas na causa (p. ex., miopatia tóxica ou miopatia nutricional). Um exemplo de tal classificação é dado na Tabela 15-2. Condições miopáticas podem ser hereditárias ou adquiridas. Distúrbios hereditários podem afetar o metabolismo do músculo ou a estrutura da miofibra. A doença muscular adquirida por rebanhos animais frequentemente está associada à deficiência nutricional ou à ingestão de mioto xinas, enquanto a doença muscular adquirida pelo cão é causada mais frequentemente por condições inflamatórias imunomediadas. Outras causas de miopatias adquiridas incluem isquemia, agentes infecciosos, anomalias hormonais ou de eletrólitos, e trauma. Existem igualmente muitas condições neuropáticas que resultam em atrofia por desnervação (consulte a discussão sobre nervo periférico). Mais informações sobre a maioria das desordens descritas nesta seção podem, igualmente, ser encontradas sob o título apropriado da espécie ou no Apêndice Web 15-1 no site VetConsult em www.elsevier.com.br/vetconsult.

ALTERAÇÃO MIOPÁTICA CRÔNICA A avaliação do músculo esquelético anormal muitas vezes revela uma alteração miopática crônica que inclui alterações no diâmetro da miofibra, alterações da citoarquitetura, fibrose intersticial e infiltração gordurosa (Quadro 15-6). A alteração miopática crônica acompanha uma variedade de condições miopáticas e neuropáticas. Em casos especialmente graves, uma causa definitiva pode não ser identificada. A inflamação crônica ou desnervação e miopatia crônica degenerativa resultando em repetidos ataques de mionecrose e regeneração causa frequentemente fibrose difusa endomisial e perimisial (Figs. 15-19, B, e 15-48, B). A infiltração intersticial do músculo por adipócitos maduros é menos comum do que a fibrose e ocorre mais comumente

Degenerativa As miopatias degenerativas são aquelas que r esultam em necrose segmentar ou global da miofibra em que as células inflamatórias não são as causas do dano à miofibra.

Distúrbios Circulatórios

Em virtude da anastomose capilar numerosa e da circulação colateral rica do músculo esquelético, somente as desordens que resultam em oclusão de uma artéria principal ou que causam dano vascular intramuscular amplamente disseminado resultarão em necrose da miofibra (Quadro 15-8). A oclusão vascular de uma artéria principal, mais frequentemente a trombose aortoilíaca, ocorre mais comumente


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SEÇÃO 2 Patologia dos Sistemas Orgânicos

TABELA 15-2 Classificação das Doenças Musculares Classificação Degenerativo Causa ou Tipo de Distúrbio Isquemia Nutricional Tóxica Esforço Traumática Bacteriana Viral Parasítica Imunomediada Defeitos anatômicos Distrofia muscular Miopatia congênita Miotonia Metabólica Hipertermia maligna Hipotiroidismo Hipercortisolismo Hipocalemia Hipernatremia Outros desequilíbrios eletrolíticos Neuropatia periférica Neuronopatia motora Miastenia gravis Botulismo Paralisia do carrapato Tumores primários (rabdomioma, rabdomiossarcoma) Tumores secundários (hemangiossarcoma, fibrossarcoma, lipoma infiltrativo, outros fenótipos tumorais) Tumores metastáticos

Inflamatório

Congênito e/ou hereditário

Endócrino Eletrólito

Neuropático Desordens da junção neuromuscular

Fig. 15-26 Necrose isquêmica, síndrome da vaca caída, músculo peitoral, vaca. Aumento da pressão intramuscular durante períodos prolongados de decúbito resulta em palidez muscular localizada (áreas de músculo de cor clara) de necrose secundária da miofibra à diminuição do fluxo sanguíneo causada pela compressão das artérias. (Cortesia de Dr. M.D. McGavin, College of Veterinary Medicine, Universidade do Tennessee.)

Neoplasia

QUADRO 15-8 Causas de Isquemia Muscular 1. Oclusão de um vaso sanguíneo principal 2. Pressão externa sobre um músculo 3. Inchaço de um músculo em um compartimento não expansível (“síndrome do compartimento”) 4. Vasculite/vasculopatia em gatos (tromboembolismo) e em cavalos (trombose mural). O dano vascular intramuscular ocorre em muitas espécies e há uma variedade de causas. O fator básico para a determinação do efeito da isquemia no m úsculo é a suscetibilidade diferencial das várias células que formam o músculo como um todo. As miofibras são as mais sensíveis; as célulassatélite são menos sensíveis que as miofi bras, e os fi broblastos são os menos sensíveis à anóxia. Assim, a obstrução do suprimento sanguíneo a uma área do músculo leva primeiramente à necrose da miofibra, depois à morte de células-satélite e finalmente à morte de todas as células, incluindo as células do estroma. O tamanho dos infartos no músculo esquelético depende do tamanho do vaso obstruído e da duração do bloqueio. Por causa das inúmeras anastomoses, a obstrução de capilares causa uma isquemia menos grave, mas pode resultar em necrose segmentar da miofibra, que geralmente é multifocal e, se a causa está em andamento, polifásica, com miofibras em regeneração e necróticas. Entretanto, quando as artérias maiores são obstruídas, áreas inteiras do músculo, incluindo as células-satélite, são

mortas, resultando em necrose monofásica e reparação por fibrose. A isquemia pode, igualmente, causar dano ao ner vo periférico e neuropatia, levando à atrofia por desnervação de fibras intactas. A pressão intramuscular elevada pode ocorrer em um animal recumbente com peso sufi ciente após um período prolongado de decúbito tanto devido à doença quanto à anestesia geral. A necrose de miofi bra causada por decúbito pode ocorrer por causa da (1) diminuição do fl uxo sanguíneo como resultado da compressão das principais artérias, (2) lesão de reperfusão causando influxo massivo de cálcio nas células musculares quando o animal se move ou é movido e a compr essão é aliviada, (3) pressão intramuscular aumentada que causa da síndrome do compartimento (ver definição posterior), ou (4) alguma combinação desses fatores. A mionecrose localizada causada por decúbito é comum em cavalos, gado e porcos; ocorre somente em raças de cães grandes; e é praticamente inaudita em gatos. Em vacas caídas, o peso do corpo do animal em decúbito esternal pode causar isquemia dos músculos peitorais e de quaisquer músculos dos membros anteriores ou posteriores que estejam dobrados sob o corpo. As ovelhas em prenhez avançada com gêmeos ou trigêmeos podem desenvolver uma necrose isquêmica do músculo oblíquo interno do abdome que pode conduzir à r uptura muscular. Os moldes de gesso ou ataduras que estejam demasiadamente apertados podem aplicar uma pressão externa sobre os músculos, levando à isquemia. A duração da isquemia determina a gravidade da necrose e o sucesso da regeneração (consulte a seção Necrose e Regeneração). A miopatia pós-anestésica é uma necrose monofásica e multifocal. Em vacas caídas, as lesões são multifocais a localmente extensivas (Fig. 15-26) e, dependendo da duração desde o início do decúbito, podem ser tanto monofásicas ou polifásicas. Qualquer acometimento grave, seja a isquemia causada por decúbito ou outra desordem miodegenerativa que cause mionecrose dentro de um músculo coberto por uma fáscia apertada e não expansiva, pode resultar em lesão isquêmica porque no início da necrose existe pressão intramuscular aumentada. O comprometimento resultante da circulação sanguínea leva à miodegeneração isquêmica, conhecida como síndrome


CAPÍTULO 15 Músculo Esquelético TABELA 15-4 Miopatias Nutricionais e Tóxicas Desordem Miopatia nutricional Espécie Afetada Cavalos, gado, ovinos, caprinos, camelídeos, suínos Cavalos, gado, ovinos, caprinos, suínos Causa

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TABELA 15-3 Toxinas Clostridiais Causando Danos Musculares Toxina ␣-Toxina ␪-Toxina Tipo Ação

κ-Toxina ␮-Toxina, ␥-Toxina ε-Toxina

Hidrolisa fosfolipídeos de Fosfolipase membrana dependente de cálcio Lise de CVS e CBS Citotoxina de Induz o fator de ativação de lábil oxigênio plaquetas levando à leucostase e (perfringolisina-O) diminuição da perfusão tecidual Colagenase Contribui para a lise do tecido Hialuronidase Lipase Rompimento da integridade muscular Lise da membrana lipídica

Toxicidade do ionóforo

Toxicidade da planta

Cavalos, gado, ovinos, caprinos, suínos

CVS, células vermelhas do sangue; CBS, células brancas do sangue.

do compartimento. O fenômeno da síndrome do compartimento é mais bem ilustrado no músculo tibial anterior de humanos após exercício extenuante. Acredita-se que essa condição seja consequência do inchaço do músculo tibial anterior, que é cercado anteriormente pela inelástica bainha anterior da fáscia e, posteriormente, pela tíbia. O inchaço impede o suprimento sanguíneo, resultando em isquemia. Um fenômeno similar ocorre nos músculos cercados por fáscia apertada nos animais, particularmente em cavalos. Os cavalos que estão recumbentes por causa de anestesia geral podem desenvolver síndrome do compartimento que afeta os músculos glúteos ou o tríceps lateral. Os cavalos podem, igualmente, desenvolver a síndrome do compartimento nos músculos glúteos devido à rabdomiólise por esforço, e nos músculos temporal e masseter em vir tude de deficiência de selênio. A síndrome do compartimento é igualmente possível nos músculos temporais e no masseter de cães com miosite mastigatória. Danos aos vasos sanguíneos intramusculares igualmente causarão a necrose da miofibra. A vasculite pode causar áreas de dano muscular (p. ex., nos cavalos com púrpura hemorrágica imunomediada por causa de infecção por Streptococcus equi [Fig. 15-33] e em porcos com erisipela). As doenças virais que têm como alvo os vasos sanguíneos de muitos órgãos, como o vírus da língua azul (bluetongue virus) em ovinos, podem, também, afetar os músculos. As exotoxinas produzidas por organismos clostridianos causam miosite e dano vascular significativo localizado, levando a hemorragia e necrose da miofibra (Tabela 15-3). A miopatia familial do gado Gelbvieh caracteriza-se por necrose fibrinoide dos vasos sanguíneos intramusculares e mionecrose associada. As miofibras são particularmente sensíveis às deficiências nutricionais que resultam na perda dos mecanismos de defesa antioxidantes. As miopatias nutricionais são mais comuns nos rebanhos de criação animal, incluindo gado, cavalos, ovelhas e cabras (Tabela 15-4). Embora a miopatia nutricional dos rebanhos de criação animal seja frequentemente referida como deficiência de selênio/vitamina E, na vasta maioria dos casos, é a deficiência de selênio a causa da degeneração da miofibra. O característico mineral selênio é um componente vital do sistema glutationa peroxidase, que ajuda a proteger as células de lesões oxidativas. A alta necessidade de o xigênio combinada à atividade contrátil torna os músculos estriados, tanto o esquelético quanto o cardíaco, particularmente sensíveis à lesão oxidativa. Os animais neonatos, que contam com estoques de selênio acumulados durante a gestação, com frequência são os mais afetados. O músculo afetado fica pálido como resultado da necrose (Fig. 15-40); daí o nome comum doença do músculo branco. Como deve ter ficado evidente a partir de discussão anterior, uma observação macroscópica do músculo pálido não é específica para a necrose causada por deficiência nutricional; consequentemente, o termo miopatia nutricional é preferido.

Miopatia associada à Cavalos pastagem (Reino Unido, centro-oeste dos Estados Unidos)

Deficiência de selênio ou vitamina E (menos comum) Monensina, outros ionóforos usados como aditivos alimentares Cassia occidentalis, outras plantas tóxicas; gossipol em produtos de semente de algodão Desconhecida – possível toxina clostridiana ou fúngica

Deficiência Nutricional

Os rebanhos de criação animal são os animais mais pr opensos a desenvolverem a miopatia degenerativa por ingestão de to xina ( Tabela 15-4). As miotoxinas podem estar presentes nas plantas nos pastos ou no feno, e nas plantas ou nos pr odutos de plantas na alimentação processada. Os exemplos de plantas e de pr odutos de plantas tóxicas incluem Cassia (fedegoso), Karwinskia (coyotillo), Eupatorium (white snakeroot), Thermopsis spp. e gossipol presente na semente de algodão. Os sinais clínicos são fraqueza, frequentemente levando ao decúbito, e são acompanhados de um moderado a significativo aumento nas concentrações séricas das enzimas musculares. Os achados macroscópicos e histológicos de necrose multifocal que tanto podem ser monofásicas ou polifásicas são típicos. O diagnóstico é fundamentado na identificação das plantas causais na alimentação, pasto ou conteúdos gástricos; ou, quando disponível, na detecção de compostos tóxicos no conteúdo gástrico ou fígado. Os antibióticos ionóforos, como a monensina, a lasalocida, a maduramicina e a narasina, são muitas vezes adicionados à alimentação dos ruminantes para aumentar o crescimento. Os ionóforos formam complexos dipolares reversíveis solúveis lipídicos com cátions e permitem o movimento dos cátions através das membranas celulares, frequentemente contra o gradiente de concentração. Isso causa rompimento do equilíbrio iônico, que pode ser prejudicial especialmente ao tecido excitável, como o sistema ner voso, o coração e o músculo esquelético. A toxicidade do ionóforo resulta em sobrecarga de cálcio e morte do músculo esquelético (Figs. 15-13, B, e 15-34) e do músculo cardíaco. A maioria dos ruminantes domésticos tolera bem níveis moderados de ionóforos, mas a toxicidade ocorre em níveis muito elevados. A maioria dos casos de toxicidade de ionóforos envolve a ingestão de monensina. A DL 50 (dose na qual 50% dos animais morrem) de monensina no gado é de 50 a 80 mg/kg, e a DL 50 para ovelhas e cabras é de 12 a 24 mg/kg. Os cavalos são extremamente sensíveis a ionóforos e até mesmo níveis muito baixos são tóxicos, com uma DL50 de monensina de somente 2 a 3 mg/kg de peso corporal.

Miopatias Tóxicas

Miopatias por Esforço

Os eventos iônicos e físicos associados à contração da miofibra podem, sob determinadas circunstâncias, predispor a miofibra à necrose. A mionecrose induzida por exercício, que pode ser massiva, pode ocorrer por causa de simples esforço excessivo. Esse resultado é bem conhecido na captura e contenção de espécies não domesticadas, uma síndrome conhecida como miopatia de captura. Mais frequentemente, entretanto, o dano da miofi bra induzida por exercício ocorre em animais com condições preexistentes, como a deficiência de selênio,


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SEÇÃO 2 Patologia dos Sistemas Orgânicos

a distrofia muscular, a depleção significativa de eletrólito ou a doença de acúmulo de glicogênio. O termo rabdomiólise por esforço (também conhecida como miopatia por esforço, azotúria, mioglobinúria paralítica, mal da segunda-feira, atamento e amarração) tem sido, por muito tempo, aplicado a uma síndrome reconhecida em cavalos (Fig. 15-36). Apenas recentemente, as condições miopáticas subjacentes têm sido identificadas como a causa mais comum predisponente da rabdomiólise por esforço equina (ver a seção Distúrbios Musculares do Cavalo). Um distúrbio semelhante afeta cães de trabalho, como cães de trenó e galgos, e a causa ainda não está clara.

TABELA 15-5 Miopatias Bacterianas Agente Infeccioso Clostridium spp. causando miosite (p. ex., Cl. septicum, Cl. chauvoei, Clostridium botulinum) Espécies Afetadas Equinos, bovinos, ovinos, caprinos, suínos Equinos, bovinos, ovinos, caprinos, caninos Equinos, bovinos, ovinos, caprinos, suínos, felinos

Trauma

O traumatismo externo ao músculo inclui ferimento por esmagamento, lacerações e incisões cirúrgicas, rasgo causado por estiramento ou exercício excessivo, queimaduras, ferimentos por armas de fogo ou fl echas, e determinadas injeções.Alguns desses resultam em ruptura completa ou parcial de um grande músculo. O diafragma é o músculo que mais comumente se rompe, e em cães e gatos é mais frequentemente o resultado de aumento súbito na pr essão intra-abdominal, como quando atingido por um carro. Nos cavalos, considera-se que a ruptura diafragmática ocorra mais f requentemente durante quedas em que a pressão das vísceras abdominais causa danos diaf ragmáticos. Uma ruptura parcial de um músculo resulta em um rasgo na bainha da fáscia, através da qual o músculo pode herniar durante a contração. Em galgos de corrida, a ruptura espontânea dos músculos, como o longissimus, quadríceps, bíceps femural, grácil, tríceps braquial e o gastrocnêmio, pode ocorrer durante exercício extenuante. Nos cavalos, o dano à origem do músculo gastrocnêmio está ligado ao esforço excessivo durante o exercício ou ao esforço para se levantar. O rasgamento de fibras musculares ocorre nos músculos adutores dos membros posteriores do gado abrindo “espacate” (abdução bilateral repentina) em um piso escorregadio. Como existe frequentemente um rompimento extensivo das lâminas basais das miofibras, a maioria das reparações é consumada pela fibrose. Se o trauma muscular é acompanhado por fraturas ósseas e o animal mover o membro, pode resultar em traumatismo mais grave por laceração por fragmentos afiados de ossos. Uma resposta anormal ao traumatismo muscular localizado é considerada como uma possível causa subjacente de duas reações incomuns do músculo: miosite ossificante e fibromatose muscoloaponeurótica. O termo miosite ossificante é um nome impróprio porque a lesão não envolve inflamação, mas alcançou o status de aceitação pelo uso comum. A miosite ossificante é uma lesão focal confinada geralmente a um único músculo e tem sido obser vada em cavalos, cães e em humanos. A lesão consiste essencialmente em uma z ona focal de fibrose com metaplasia óssea, muitas vezes com um padrão de z ona. A zona central contém células indiferenciadas em proliferação e fibroblastos; no centro, osteoblastos que depositam matriz osteoide e osso imaturo; e no exterior, osso trabecular, que pode estar sendo remodelado por osteoclastos. Essas lesões podem causar dor e claudicação, que são curadas frequentemente pela excisão cirúrgica. Uma desordem no tecido conjuntivo em gatos, a fibrodisplasia ossificante progressiva, tem sido chamada inadequadamente de miosite ossificante. A fibromatose musculoaponeurótica tem sido até agora descrita somente em cavalos e humanos. É uma fibromatose intramuscular progressiva que também tem sido chamada de tumor desmoide. A fibromatose musculoaponeurótica, entretanto, não é considerada um processo neoplásico verdadeiro. Fibrose intramuscular dissecante progressiva acompanhada por atrofia da miofibra é um aspecto característico. Na maioria dos casos, a extensão do envolvimento intramuscular torna a excisão cirúrgica impossível, embora a excisão ampla de lesões recentes tenha provado ser curativa.

Bactérias piogênicas (p. ex., Arcanobacterium pyogenes, Corynebacterium pseudotuberculosis) Bactérias causando lesões fibrosantes e Gado, ovelhas, cabras, suínos granulomatosas (p. ex., Actinomyces bovis, Actinobacillus lignieresii)

matórias. É de vital importância distinguir uma miosite verdadeira de uma miopatia degenerativa na qual há uma r esposta inflamatória secundária. Na resposta normal à necrose da miofibra, o segmento necrosado é infi ltrado por macrófagos recrutados a partir da população circulante de monócitos ( Figs. 15-14, B, e 15-15, A), que fagocitam os debris celulares. A miopatia necrosante aguda significativa pode, igualmente, ser acompanhada por determinado grau de infiltração de linfócitos, plasmócitos, neutrófilos e eosinófilos. As citocinas liberadas a partir de fibras musculares danificadas provavelmente podem recrutar uma variedade de células inflamatórias sob várias circunstâncias, mas essas células não estão envolvidas na causa do dano da célula muscular. A miosite verdadeira ocorre somente quando as células infl amatórias são diretamente responsáveis pelo início e manutenção da lesão da miofibra, e quando a inflamação está dirigida às miofi bras e não ao estroma. Em alguns casos, pode ser necessária uma avaliação cuidadosa das mudanças do tecido em geral, uma compreensão da causa subjacente provável e anos de experiência com patologia muscular para distinguir uma resposta celular repleta com macrófagos em uma missão “de limpeza” de inflamação verdadeira. A miosite linfocítica deve igualmente ser distinguida do linfoma que envolve o músculo esquelético (consulte Neoplasia). As infecções bacterianas musculares não são incomuns, particularmente nos rebanhos de criação animal. As bactérias podem causar lesões supurativas e necrosantes, supurativas e fibrosantes, hemorrágicas ou granulomatosas (Tabela 15-5). A infecção bacteriana pode ser introduzida pela penetração direta (feridas ou injeções), hematogenamente ou pela propagação de celulite, fascite, tendinite, artrite ou osteomielite adjacente (ver a seção sobre Portas de Entrada). Várias espécies de clostrídios, particularmente Clostridium perfringens, Clostridium chauvoei, Clostridium septicum, e Clostridium novyi, podem elaborar toxinas ( Tabela 15-3), que danificam as miofibras e a vasculatura intramuscular, resultando em mionecrose hemorrágica (Figs. 15-32 e 15-38 ). A toxemia é típica e muitas vezes letal. A miosite clostridiana é mais comum em gado e cavalos. A miosite clostridiana também tem sido chamada de gangrena gasosa e edema maligno em cavalos, e carbúnculo sintomático em bovinos. A bactéria piogênica introduzida no músculo geralmente causa supuração localizada e necrose da miofi bra. Isso pode resolver-se completamente ou se tornar localizado para formar um abscesso. Em alguns casos, a infecção pode espalhar-se abaixo dos planos da fáscia (Fig. 15-12). Por exemplo, uma injeção intramuscular não estéril nos músculos glúteos do gado pode causar uma infecção que se estende abaixo dos planos da fáscia dos m úsculos do fêmur e da tíbia, e erupciona à superfície através do sinus proximal ao tarso. Embora a maioria das inflamações envolva planos da fáscia, algumas bactérias se estendem por dentro e causam necrose dos fascículos musculares adjacentes. Streptococcus zooepidemicus (cavalos), Arcanobacterium pyogenes (gado e ovelhas) e Corynebacterium pseudotuberculosis (cavalos,

Bacterianas

Miopatias Inflamatórias (Miosite, Miosites [Plural]) Além do nome impróprio “miosite ossificante”, o termo miosite tem sido aplicado inapropriadamente às várias desordens veterinárias, como a miopatia por esforço e a miopatia nutricional no cavalo. Essas duas desordens são miopatias degenerativas, não miopatias infl a-


CAPÍTULO 15 Músculo Esquelético ovelhas e cabras) são causas comuns de abcessos musculares. Depois de feridos por mordida, os gatos podem desenvolver celulite causada pela Pasteurella multocida que se estende para o músculo adjacente. Bactérias que causam granulomas únicos ou múltiplos (miosite granulomatosa focal ou multifocal) são relativamente incomuns. Muitas dessas lesões são causadas por Mycobacterium bovis (tuberculose), geralmente no gado e nos porcos, mas essa doença é rara na América do Norte. No Brasil, a tuberculose é endêmica, havendo, assim, a necessidade da inclusão da mesma no diagnóstico diferencial. Sendo uma questão de saúde pública e dada a necessidade de melhorar os padrões sanitários do maior rebanho comercial do mundo, foi criado o Programa Nacional de Controle e Erradicação da Brucelose e da Tuberculose Animal (PNCEBT).

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TABELA 15-6 Miopatias Virais VÍRUS DE RNA Doença Encefalomielite suína Febre aftosa Febre catarral ovina (língua azul) Doença de Akabane Família Picornaviridae Picornaviridae Reoviridae Bunyaviridae Agente Causal Enterovírus Aftovírus Orbivírus Vírus Akabane

TABELA 15-7 Miopatias Parasitárias Agente Infeccioso Sarcocystis spp. Tipo de Agente Protozoário Espécie Afetada Equinos, bovinos, ovinos, caprinos, camelídeos, suínos Suínos Caninos, bovino fetal Caninos Bovinos, ovinos, caprinos, suínos Caninos Caninos

A miosite crônica fibrosante nodular da musculatura da língua no gado é o resultado da infecção com Actinobacillus lignieresii (língua de pau) ou Actinomyces bovis (agente que causa mandíbula encaroçada ou lumpy jaw). Uma lesão similar causada pelo Staphylococcus aureus é conhecida como botriomicose e mais geralmente é vista nos cavalos e nos porcos. Está mais f requentemente relacionada com a lesão e pode ocorrer em uma variedade de locais. Histologicamente, a actinobacilose, a actinomicose e a botriomicose são similares e nas quais as lesões são infl amatórias encapsuladas contendo um foco central de “bastões radiais” do material eosinofílico amorfo associado a bactérias e neutrófilos (reação de Splendore-Hoeppli). Os neutrófilos misturados com macrófagos (inflamação piogranulomatosa) podem, igualmente, ser vistos. O tecido corado com Gram pode diferenciar os conjuntos de cocos gram-positivos na infecção por Staphylococcus dos bacilos gram-positivos que causam a actinomicose (Actinomyces bovis) e dos bacilos gram-negativos que causam a actinobacilose (Actnobacillus lignieresii). Relativamente poucas são reconhecidas em medicina veterinária. As espontâneas estão listadas na Tabela 15-6. As lesões macroscópicas podem ou não ser visíveis e, se presentes, são pequenas, focos pobremente definidos ou traços. As lesões musculares induzidas por vírus são infartos secundários a uma vasculite, como observado no vírus da língua azul em ovelhas, ou necrose multifocal, presumivelmente devido a um efeito direto do vírus nas miofibras. As infecções parasitárias dos músculos esqueléticos de animais domésticos não são incomuns e incluem organismos protozoários e nematódeos. As mais importantes estão listadas na Tabela 15-7 e são discutidas sob o título apropriado da espécie. A maioria das doenças parasitárias tem pouca importância patológica ou econômica, à exceção de Neospora caninum, Hepatozoon americanus e Trypanosoma cruzi em cães e Trichinella spiralis em porcos. Como o nome Sarcocystis sugere, os cistos protozoários dentro da miofibra causados por Sarcocystis spp. são um achado comum. Esse organismo protozoário é um estágio do cic lo de vida de um coccídio intestinal de carnívoros que usa pássaros, répteis, roedores, suínos e herbívoros como hospedeiros intermediários. A ingestão de oocistos por um hospedeiro intermediário libera esporozoítos que penetram através da parede intestinal, entram nos vasos sanguíneos e são hematogenic amente disseminados, e invadem os tecidos, incluindo o muscular. Este parasita raramente causa doenças clínicas e, portanto, é mais frequentemente considerado um achado incidental.A infecção do músculo por Sarcocystis é vista com mais f requência em cavalos, gado e pequenos ruminantes, e ocasionalmente em gatos. Por serem intracelulares, os

Trichinella spiralis Neospora caninum Trypanosoma cruzi Cysticercus spp.

Nematódeo Protozoário Protozoário Cestoide (forma larval)

Nematódeo larval Nematódeo migrans Hepatozoon americanum Protozoário

cistos estão protegidos dos mecanismos de defesa do hospedeiro; assim, não há nenhuma resposta inflamatória (Fig. 15-27).

Imunomediadas

Virais

A miosite imunologicamente induzida, não associada à lesão vascular , tem sido reconhecida primariamente no cão. Raramente, a miosite imunomediada ocorre em gatos e cavalos. Os linfócitos infiltrantes, mais f requentemente os linfócitos T citotóxicos, são a causa das lesões às miofibras. Embora os linfócitos T citotóxicos sejam células efetoras causadoras do dano à miofi bra, o infiltrado inflamatório é uma mistura dos tipos de linfócitos.O padrão histológico característico da miosite imunomediada é uma infiltração linfocítica intersticial e perivascular (Figs. 15-28, A, e 15-48), muitas vezes com invasão de miofibras intactas por linfócitos ( Fig. 15-28, B). Uma variedade de formas da miosite imunomediada ocorre no cão e pode ser localizada

Parasitárias

Fig. 15-27 Sarcocistose, músculo esquelético, corte longitudinal, vaca. O protozoário alongado encistado intramiofibra é característico de Sarcocystis spp. Não há nenhuma inflamação associada. Estes parasitas são comuns nos músculos de muitas espécies de animais domésticos e geralmente são achados incidentais. Fixação em formalina, coloração H&E. (Cortesia de Dr. M.D. McGavin, College of Veterinary Medicine, University of Tennessee.)


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