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ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Martín Fidel Romano, Maria Daniela Nissen, Noelia Maria Del Huerto Paredes Dr. Carlos Alberto Parquet.

Resumen La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurológico que provoca la muerte de las células nerviosas del cerebro. Por lo general, la Enfermedad de Alzheimer comienza paulatinamente y sus primeros síntomas pueden atribuirse a la vejez o al olvido común. A medida en que avanza la enfermedad, se van deteriorando las capacidades cognitivas, entre ellas la capacidad para tomar decisiones y llevar a cabo las tareas cotidianas, y pueden surgir modificaciones de la personalidad, así como conductas problemáticas. En sus etapas avanzadas, la Enfermedad de Alzheimer conduce a la demencia y finalmente a la muerte. Summary Alzheimer’s disease is a neurological condition in which the nerve cells in the brain die. The onset of Alzheimer`s disease is typically gradual, and the first signs of it may be attributed to old age or ordinary forgetfulness. As the disease advances, cognitive abilities, including the ability to make decisions and perform everyday tasks, are eroded, and personality changes and difficult behaviors may emerge. In its later stages, Alzheimer`s disease leads to dementia and eventually death. INTRODUCCION La demencia se define como el deterioro adquirido en las capacidades cognitivas que entorpece la realización satisfactoria de actividades de la vida diaria. (1) El alzheimer es una demencia progresiva que tiene el déficit de memoria como uno de sus síntomas más tempranos y pronunciados. Por lo general, el paciente empeora progresivamente, mostrando problemas perceptivos, del lenguaje y emocionales a medida que la enfermedad va avanzando. (2) La enfermedad de Alzheimer se ha convertido en un problema social muy grave para millones de familias y para los sistemas nacionales de salud de todo el mundo. es una causa importante de muerte en los países desarrollados, por detrás de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. Sin embargo, lo que hace que esta demencia tenga un impacto tan fuerte en el sistema sanitario y en el conjunto de la sociedad es, sin duda alguna, su carácter irreversible, la falta de un tratamiento curativo y la carga que representa para las familias de los afectados. (3) La enfermedad suele tener una duración media aproximada de 10-12 años, aunque ello puede variar mucho de un paciente a otro. (2) Objetivos. Esta Revisión Bibliográfica tiene por objetivo revisar y analizar distintas publicaciones referentes a la Enfermedad de Alzheimer teniendo en cuenta sus características en epidemiología, etiopatogenia, anatomía patológica, clínica, diagnóstico, evolución y tratamiento. MATERIALES Y METODOS Se utilizaron libros de texto específicos de Medicina y se realizó la recopilación de artículos de Internet a través de buscadores como

el Servicio de la Editorial Elsevier, Secretaría de Ciencia y Técnica de la Nación, LILACS, MEDLINE, La Biblioteca Cochrane, SciELO. Para esta búsqueda utilizamos las siguientes palabras clave: demencia (dementia), Enfermedad de Alzheimer (Alzheimer´s disease), memoria, capacidades cognitivas. DESARROLLO Epidemiología El Mal de Alzheimer es la demencia más frecuente en la población anciana, representando un 50 al 60 % de las demencias. Se calcula que en el mundo hay 22 millones de personas que la sufren y que en tres décadas habrá el doble. Según la Asociación de Alzheimer Internacional, la enfermedad puede comenzar a una edad tan temprana como los 50 años, no tiene cura conocida aún. (4) En EE.UU., entre el 1 y el 6% de las personas mayores de 65 años padecen la enfermedad. El 10% de personas mayores de 70 años y 20 a 40% de quienes tienen más de 85 años tienen amnesia clínicamente identificable. (1) La posibilidad de cada individuo de padecer de Alzheimer aumenta con la edad. (5) Etiopatogenia La etiología de la enfermedad es desconocida. En función de la edad de aparición de los síntomas se clasifica en: • Enfermedad de Alzheimer de inicio precoz, si el comienzo es ante de los 65 años. • Enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, si comienza después de los 65 años. A su vez estas dos formas se clasifican en dos subtipos: • Familiar, si hay historia familiar.

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• Esporádica, si no hay antecedentes familiares. (2) En torno al 10% de los casos la enfermedad es hereditaria con una transmisión autosómica dominante. Los estudios iniciales de ligamiento genético demostraron que el gen de la enfermedad de Alzheimer se localiza en el brazo largo del cromosoma 21. Este hecho reviste enorme interés porque desde hace años se sabía que los pacientes con trisomía 21 (síndrome de Down) desarrollan con gran frecuencia el cuadro de la enfermedad, y porque el gen de la proteína precursora de amiloide (PPA) cerebral se localiza también en el cromosoma 21. (5). Se han descrito mutaciones puntuales de la PPA en varias familias con enfermedad de Alzheimer .En la mayoría de las familias con la forma presenil, hay un ligamiento a los marcadores del brazo largo del cromosoma 14. En estas la edad de inicio de los síntomas se sitúa en la quinta década de la vida, mientras que en aquellas con una mutación de la PPA. el inicio ocurre en la sexta década. La mutación en el cromosoma 14q parece originar un fenotipo más grave que el causado por la mutación de la PPA. La demostración de mutaciones puntuales en la PPA y de otros defectos genéticos en la regulación de esta proteína refuerzan la hipótesis patogénica según la cual la anomalía cerebral se debe al depósito de amiloide que ejercería su neurotoxicidad por una doble vía: originando degeneración neuronal (toxicidad directa) o modificando la homeostasia del calcio neuronal a través del metabolismo del ácido glutámico (toxicidad indirecta). (6) Los factores de riesgo para esta enfermedad pueden ser, entre otros: • Presión arterial alta por mucho tiempo. • Antecedentes de traumatismo craneal. Niveles altos de homocisteína (un químico corporal que contribuye a enfermedades crónicas como la cardiopatía, la depresión y posiblemente la enfermedad de Alzheimer) Pertenecer al género femenino; debido a que las mujeres generalmente viven más que los hombres, tienen mayor probabilidad de desarrollar esta enfermedad. (7) Que exista un historial médico de demencia o de síndrome de Down en la familia. (5) Anatomía Patológica Hay una estrecha correlación entre el grado de demencia y la densidad de placas seniles y de neuronas con degeneración neurofibrilar (8). El tejido cerebral muestra "nudos neurofibrilares" (fragmentos enrollados de proteína dentro de las neuronas que las obstruyen), "placas neuríticas" (aglomeraciones anormales de células nerviosas muertas y que están muriendo, otras células cerebrales y proteína) y "placas seniles" (áreas donde se han acumulado pro10

ductos de neuronas muertas alrededor de proteínas). Aunque estos cambios ocurren en cierto grado en todos los cerebros con la edad, se presentan mucho más en los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer. (7) Cuadro Clínico El Alzheimer pasa por diferentes fases. La enfermedad se puede dividir en tres etapas: Inicial, con una sintomatología ligera o leve, el enfermo mantiene su autonomía y sólo necesita supervisión cuando se trata de tareas complejas. Intermedia, con síntomas de gravedad moderada, el enfermo depende de un cuidador para realizar las tareas cotidianas. Terminal, estado avanzado y terminal de la enfermedad, el enfermo es completamente dependiente. (2) Los síntomas más comunes de la enfermedad son alteraciones del estado de ánimo y de la conducta, pérdida de memoria, dificultades de orientación, problemas del lenguaje y alteraciones cognitivas. La pérdida de memoria llega hasta el no reconocimiento de familiares o el olvido de habilidades normales para el individuo. Otros síntomas son cambios en el comportamiento como arrebatos de violencia. En las fases finales se deteriora la musculatura y la movilidad, pudiendo presentarse incontinencia de esfínteres. (9)

Las alteraciones neuropsicológicas en la enfermedad de Alzheimer son: Memoria: deterioro en la memoria reciente, remota, inmediata, verbal, visual, episódica y semántica. Afasia: deterioro en funciones de comprensión, denominación, fluencia y lectoescritura. Apraxia: tipo constructiva, apraxia del vestirse, apraxia ideomotora e ideacional. Agnosia: alteración perceptiva y espacial. Este perfil neuropsicológico recibe el nombre de Triple A o Triada afasia-apraxiaagnosia. No todos los síntomas se dan desde el principio sino que van apareciendo conforme avanza la enfermedad. (7) Diagnóstico En la actualidad, no existe una sola prueba diagnóstica para la Enfermedad de Alzheimer. Se debe obtener una evaluación física, psiquiátrica y neurológica completa: - Examen médico detallado - Pruebas neuropsicológicas. - Pruebas de sangre completas. - Electrocardiograma - Electroencefalograma. - Tomografía computarizada La única forma de confirmar un diagnostico de Enfermedad de Alzheimer es con un exa-

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men de tejido de cerebro, que se hace postmortem. (10) El diagnóstico diferencial de la enfermedad de alzheimer hay que establecerlo con (11,12): * Depresión * Toma de medicamentos * Demencia vascular * Enfermedad de Parkinson y atrofias multisistémicas * Enfermedad con cuerpos de Lewy * Demencia frontotemporal o demencia con cuerpos argirófilos Evolución y Pronóstico El resultado probable es desalentador. El trastorno generalmente progresa en forma permanente. Es común que se presente incapacidad total y la muerte normalmente sucede en un lapso de 15 años, por lo general, a causa de una infección (neumonía por aspiración) o una insuficiencia de otros sistemas corporales. (7) Tratamiento No existe cura para la enfermedad de Alzheimer. Los objetivos del tratamiento son: Disminuir el progreso de la enfermedad Manejar los problemas de comportamiento, confusión y agitación Modificar el ambiente del hogar Apoyar a los miembros de la familia y otras personas que brindan cuidados. (7,13,14) Ciertas vitaminas ayudan al mantenimiento de las funciones cognitivas en estos pacientes como vitaminas B12, B6, Acido fólico. (15,16) Se ha probado la eficacia de fármacos anticolinesterásicos que tienen una acción inhibidora de la colinesterasa, la enzima encargada de descomponer la acetilcolina, el neurotransmisor que falta en el Alzheimer y que incide sustancialmente en la memoria y otras funciones cognitivas. Con todo esto se ha mejorado el comportamiento del enfermo en cuanto a la apatía, la iniciativa y la capacidad funcional y las alucinaciones, mejorando su calidad de vida. El primer fármaco anticolinesterásico comercializado fue la tacrina, hoy no empleada por su hepatotoxicidad. Existen 3 fármacos disponibles: donepezilo, rivastigmina y galantamina. Presentan un perfil de eficacia similar con parecidos efectos secundarios: alteraciones gastrointestinales, anorexia y trastornos del ritmo cardiaco. La memantina tiene indicación en estadios moderados y severos de la enfermedad de Alzheimer. Su mecanismo de acción se basa en antagonizar los receptores NMDA (N-metilD-aspartato) glutaminérgicos. (11, 7)

CONCLUSION Aunque la enfermedad de Alzheimer es la demencia mas frecuente en la población anciana, su etiología aún se desconoce. Son característicos los cambios degenerativos en el cerebro demostrables tanto por anatomía patológica como por tomografía computarizada. Se sabe que esta enfermedad de curso progresivo no tiene cura conocida hasta el día de hoy. Es por ello que su tratamiento se basa sobre todo tratar de mejorar la calidad de vida del enfermo y retrasar el progreso de la enfermedad mediante fármacos anticolinesterásicos. Es importante también destacar el rol que desempeña el apoyo del grupo familiar y la practica de actividades físicas e intelectuales estimulantes. BIBLIOGRAFIA 1. Flint Beal M, Richardson E, Martin J. Enfermedad de Alzheimer y demencias afines. En: Harrison TR. Principios de medicina interna. 14ª edición. México: Editorial Interamericana Mc Graw-Hill, 1998: vol. II: 2613-2616. 2. Berciano Blanco J. Enfermedades degenerativas del sistema nervioso. Demencias. Enfermedad de Alzheimer. En: Farreras P, Rozman C. Medicina Interna.15ª edición. Madrid,España: Editorial Elseiver, 2006: vol II:1486-1489. 3. Kettl P. Helping families with end-of-life care in Alzheimer's disease. Comment in: J Clin Psychiatry. 2007 Mar; 68(3):428-9. 4. Eisendrath S, Lichtmacher J. Trastornos psiquiátricos. Delirio, demencia y otros trastornos cognitivos. En: Tierney L, McPhee S, Papadakis M. Diagnóstico clínico y tratamiento. 41ª edición. México: Editorial El Manual Moderno, 2006: 955-956. 5. Agency for Health Care Policy and Research. Surgeon General Reports, Samhsa tips, Samhsa peps. Health service/ Techonology assesment text. National library of Medicine [en línea] 1997 feb [fecha de acceso 05 de abril de 2007] 97-0705. URL disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=hstat6.se ction.38720 6. Casoli T, Di Stefano G, Giorgetti B, Grossi Y, Balietti M, Fattoretti P, Bertoni-Freddari C. Release of betaamyloid from high-density platelets: implications for Alzheimer's disease pathology. Ann N Y Acad Sci. 2007 Jan;1096:170-8. 7. Kantor D. Enfermedad de Alzheimer. Review provided by VeriMed Healthcare NetYork. Medline plus enciclopedia médica [en línea] mayo 2006 [fecha de acceso 04 de abril de 2007] URL disponible en: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article /000760.htm 8. Behrens PMI, Vergara EF. One hundred years of Alzheimer's disease: Immunotherapy a hope? Rev Med Chil. 2007 Jan;135(1):103-10. 9. Hawkins DB, Graff-Radford NR. The Ability to Pun May be Retained in Alzheimer Disease. Neurocase. 2007 Feb;13(1):50-4. 10. Klunk WE, Engler H, Nordberg A, Bacskai BJ, Price JC, Bergstrom M, Hyman BT, Langstrom B, Mathis CA. Imaging the pathology of Alzheimer's disease: amyloidimaging with positron emission tomography. Neuroimaging Clin N Am. 2003 Nov;13(4):781-9. 11. Rodríguez J, Guerra Hernández M. Enfermedad de Alzheimer. Situación actual y estrategias terapéuticas. Revista Cubana de Medicina [en línea].Ciudad de La Habana. Junio 1999 [fecha de acceso 04 de abril de 2007] 38 (2).URL disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?pid=S003475231999000200007&script=sci_arttext

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12. Zanni GR, Wick JY Differentiating dementias in longterm care patients. Consult Pharm. 2007 Jan;22(1):146. 13. Geldmacher DS. Differential diagnosis of dementia syndromes. Clin Geriatr Med. 2004 Feb;20(1):27-43. 14. Jeffrey L, Cummings MD, Frank JC. Guidelines for Managing Alzheimer's Disease: Part II. Treatment. American Family Physician. June 15, 2002. 65(12): 22632272.

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15. Mahendra N. Exercise and behavioural management training improves physical health and reduces depression in people with Alzheimer's disease. Evidencebased Healthcare: A Scientific Approach to Health Policy. April 2004 8.(2).:77-79. 16. Luchsinger JA . Dietary factors and Alzheimer's disease. Lancet Neurol Oct 2004; 3(10): 579-87

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ANEMIAS

Autores : Dra. Ana Isabel Rosell Mas. Dra. Mª Luz Juan Marco. Dr. Fco Javier Rafecas Renau. Servicio de Hematología H. U. Dr Peset. Valencia.

Correspondencia: Dra. Ana Isabel Rosell Mas. C/ Azalea nº92. Urb Monte Alto. Benalmádena (Málaga). e-mail: arturovil@terra.es

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INDICE I.- INTRODUCCION-FISIOPATOLOGIA. II.- DIAGNOSTICO. II.1- CLINICA. A/ Cardiovasculares. B/ Neurológicos. C/ Cutáneos, mucosas y faneras. D/ Gastrointestinales. E/ Genitourinarios. F/ Otros.

II.2- EXPLORACION CLINICA. A/ Historia Clínica. B/ Exploración física.

II.3- DATOS DE LABORATORIO. A/ Hematimetria general. A.1/ Volumen Corpuscular Medio. A.2/ Hemoglobina Corpuscular Media A.3/ Concentración de Hemoglobina Corpuscular Media. A.4/ Ancho de Distribución Eritrocitaria. a) Elevado. b) Normal. A.5/ Recuento reticulocitario. a) Indice reticulocitario bajo. - Déficit de hierro. - Anemia megaloblástica - Anemia de las enfermedades crónicas. - Anemia de la insuficiencia renal crónica. - Talasemia. - Anemia refractaria. - Anemias sideroblásticas. - Anemia aplásica.

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b) Indice reticulocitario alto. - Anemia hemolítica Autoinmune. - Anemia hemolítica inducida por fármacos. - Anemia falciforme. - Anemia por defecto de proteínas de membrana y enzimáticas. - Hemoglobinuria paroxística nocturna. - Anemia hemolítica microangiopática. A.6/ Recuento leucocitos y plaquetas. B/ Otras determinaciones.

II.4- ACTUACIONES EN EL AREA DE URGENCIAS. A/ Ecografía abdominal. B/ Test de sangre oculta en heces. C/ Radiografía de tórax. D/ Estudio ECG.

III.- DIAGNOSTICO DIFERENCIAL. IV.- ACTUACIONES EN EL AREA DE URGENCIAS. IV.1- CRITERIOS DE ALTA. IV.2- CUANDO REMITIR A CONSULTA EXTERNA. V.- TRATAMIENTO. V.1- MEDIDAS GENERALES. A/ ¿Cuándo transfundir?. A.1/ Anemia aguda. A.2/ Anemia crónica. B/ ¿Cuántas unidades de concentrados de hematíes?

V.2-MEDIDAS ESPECIFICAS A/ Anemia ferropénica. A.1/ Vía oral. A.2/ Vía parenteral. B/ Anemia de procesos crónicos. C/ Anemia macrocítica. C.1/ Déficit de Vit B12. C.2/ Déficit de ácido fólico. D/ Anemias hemolíticas. E/ Anemia falciforme.

VI.- A MODO DE RESUMEN. VII.- BIBLIOGRAFÍA.

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ANEMIA

I.-INTRODUCCION-FISIOPATOLOGIA. Definimos anemia como la disminución de la masa de hemoglobina circulante. En la actualidad no es correcto el diagnóstico según el recuento de hematíes, debido a las variaciones de tamaño que experimentan estos. Debemos tener siempre presente que la anemia es un hecho clínico (signo) y no una entidad diagnóstica (enfermedad), por lo que siempre debemos buscar y tratar el hecho causal. Los hematíes circulan en sangre periférica unos 90-120 días, siendo necesario un recambio del 1% al día, siendo el bazo el principal órgano hemocaterético. La anemia, o disminución de masa de hemoglobina puede tener su origen en un desorden hematológico primario dentro de la médula ósea y/o perdida, o destrucción aumentada. También existen como la insuficiencia cardiaca congestiva, esplenomegalia masiva, mieloma múltiple, gestación, en las que hay un aumento del volumen plasmático que dando origen a una pseudoanemia dilucional, aceptándose en el embarazo, como cifras normales Hb>11 g/dl.

Producción disminuida Defecto maduración Destrucción aumentada

Tipos

VCM

Reticulocitos

LDH, Bilirrubina.

Inflamación, daño medular

N o alto

Disminuidos

Normales

Defectos nucleares y

Bajo o

citoplásmicos

alto

Disminuidos

Aumentados

Muy

Normales o

aumentados

aumentados

Hemorragia, hemólisis, hemoglobinopatías, defecto membrana/enzima

N o alto

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II.-DIAGNOSTICO. ΙΙ.1.Clínica. Una anemia grave suele ser bien tolerada si se desarrolla gradualmente, pero en general con cifras inferiores a 7 g/dl suelen presentar síntomas. A/ Cardiovasculares y respiratorios. Los síntomas cardiológicos pueden extenderse desde disnea de esfuerzo, taquicardia, hipotensión postural, angor e infarto de miocardio. También claudicación, edemas, soplos sistólicos e incluso cuadros sincopales. Una dilatación cardiaca esta casi siempre presente en pacientes politransfundidos, ya que a menos que se realice una quelación intensa del hierro estos enfermos están abocados a un a hemosiderosis miocárdica. B/ Neurológicos. Cefaleas, acúfenos, vértigo, mareo, pérdida de concentración, astenia, menor tolerancia al frío. Existen otros síntomas que son más específicos de la anemia por deficiencia de vit B12 los cuales comienzan con parestesias en dedos de manos y pies, junto con alteraciones en la sensibilidad vibratoria y propioceptiva, progresando sino se trata a ataxia espástica, por desmielinización de los cordones laterales y dorsales de la médula espinal. Pudiendo simular cuadros psiquiátricos: enfermedad de Alzheimer, depresiones psicóticas y esquizofrenia paranoide (síntomas psiquiátricos con potenciales evocados alterados). Los pacientes con anemia falciforme, presentan un alto riesgo de padecer ACV, el origen trombótico ocurre a cualquier edad, y el origen hemorrágico se presenta con mayor frecuencia en la edad adulta. C/ Cutáneos, mucosas y faneras. Es típica la palidez de piel y mucosas, siendo en los individuos muy pigmentados la observación de las conjuntivas, lechos ungueales y las líneas de la palma de la mano. La piel y mucosas tienen un alto requerimiento de hierro debido al alto recambio y crecimiento por lo que podemos observar:

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- Glositis la cual se caracteriza por una lengua enrojecida, lisa, brillante y dolorosa debido al adelgazamiento del epitelio. - Rágades (estomatitis angular). - Estenosis o membrana esofágica postcricoidea. - Atrofia gástrica. También piel seca, uñas frágiles y caída del cabello. D/ Gastrointestinales. Anorexia, náuseas, estreñimiento o diarrea. La atrofia gástrica estará también presente en la anemia perniciosa, e incluso en ancianos pueden coexistir la anemia ferropénica y perniciosa. En caso de coexistir la glositis, úlcera o inflamación de la boca, disfagia y déficit de hierro estaremos ante el llamado Síndrome de Plummer-Vinson o Patterson-Kelly. En pacientes con talasemia objetivaremos una hepato-esplenomegalia, por hematopoyesis extramedular. Las anemias hemolíticas inmunes y no inmunes pueden presentar litiasis vesicular por cálculos de bilirrubinato calcico. E/ Genitourinarios. Puede presentar amenorrea. Perdida de la libido, e impotencia. F/ Otros. Un síntoma peculiar y típico de la deficiencia de hierro severa es la Pica (ingestión de hierro, tierra, almidón, piedrecitas hielo, etc), coinoliquia (uñas en cuchara). También en caso de anemia ferrópenica veremos escleras azules, por transparencia de la coroides, que parece estar relacionado con una síntesis anómala de colágeno. Ante anormalidades óseas pensar en talasemia como resultado de la expansión e hipertrofia medular. Así como el cierre de suturas dando una fascies típica y alteración en los huesos malares que determinan una mala oclusión. En estos enfermos una marcada osteoporosis y adelgazamiento de la cortical, puede predisponerles a fracturas patológicas. En la anemia falciforme es típico el dolor agudo que puede afectar a cualquier parte del cuerpo (espalda, tórax, extremidades y abdomen). Estas crisis de dolor pueden favorecerse con el frío, la deshidratación, por infecciones, stress, menstruación, o consumo de alcohol, ya que todo ello parece que favorezca la falciformación, produciendo la crisis vaso-oclusiva. 6


Otra característica de la anemia falciforme, son las úlceras maleolares de predominio bilateral, cuya patogénia parece estar relacionada con las crisis vaso-oclusivas de la microcirculación cutánea. En el niño la anemia puede causar retraso en el crecimiento y síntomas neurológicos como irritabilidad, somnolencia e inapetencia.

ΙΙ.2. Exploración clínica. A/ Historia clínica. -

Antecedentes familiares para descartar anemias congénitas, hereditarias o enfermedades inmunológicas.

La historia familiar de enfermedad autoinmune, incluyendo tiroides,

suprarrenales, alteraciones cutáneas (vitiligo) nos sugerirán anemia perniciosa, ya que pueden confluir en familias con enfermedades autoinmunes. -

Ocupación, para identificar las anemias secundarias a exposición a tóxicos (plomo, radiaciones ionizantes etc)

-

Hábitos sociales (alcohol, drogas).

-

Historia de viajes (malaria).

-

Hábitos alimenticios. Para asegurar el aporte completo de los nutrientes necesarios para una correcta hematopoyesis.

-

Historia de sangrado o traumatismos, toma de medicamentos y tto quimioterápico.

B/ La exploración física: puede contribuir a aclarar la causa: -

Tensión arterial, temperatura.

-

Afectación neurológica en el déficit de vit B12.

-

La presencia de telengiectasias en la mucosa bucal, puede ser la manifestación externa

de una enfermedad hemorrágica hereditaria es la enfermedad de Osler-Weber-Rendu (causa de anemia ferropénica crónica). -

Signos de sangrado, sea menstrual, digestivo, etc. Conviene conocer las características

de las heces, esputo, vómitos y orina. -

Adenopatías y esplenomegalia presentes en anemias secundarias a procesos malignos.

-

La esplenomegalia e ictericia estará presente en anemias hemolíticas extravasculares,

las úlceras en las piernas pueden acompañar a una anemia hemolítica, especialmente la anemia falciforme.

7


-

Ictericia que sugiere cuadros hemolíticos, puede acompañarse de dolor abdominal,

orinas oscuras y plasma rojo. En casos graves objetivamos fiebre, hepatoesplenomegalia, hematuria e incluso fallo cardíaco. -

La aparición de anemia en el diabético puede servirnos como indicador del deterioro

de la función renal secundaria a la nefropatía diabética que se esta produciendo.

II.3 Datos de laboratorio. A/ Hematimetría general. Para conocer concentración de hemoglobina en sangre (Hb), hematocrito (Htco) e índices eritrocitarios. Criterios de anemia

Mujer

Varón

Hematíes x 10^12/L

<4

< 4,5

Hemoglobina (g/dl)

< 12

< 14

Hematocrito (%)

< 37

< 40

A.1/

Volumen corpuscular medio (VCM) de los hematíes el cual se calcula: Hcto/nº hematíes x1012/L

A.2/

Hemoglobina corpuscular media (HCM) que refleja la cantidad de Hb por hematíes: Hb/nº hematíes x1012/L

A.3/

Concentración de Hb corpuscular media (CHCM): Hb/Hcto

A.4/

Ancho de distribución eritrocitario (RDW) midiendo el grado de anisocitosis

eritrocitaria, siendo muy valiosa su información: a) RDW elevado (población eritroide heterogénea): VCM <80 fl-- anemia ferropénica, fragmentación VCM normal-- estados iniciales de ferropenia y/o déficit Vit B12 y/o ácido fólico hemoglobinopatías, anemias sideroblásticas, mielofibrosis. VCM >96 fl--anemias hemolíticas, déficit de vit B12 y/o ac. fólico, hemoglobina SS, crioaglutininas. b) RDW normal (población eritroide homogénea): VCM <80 fl--talasemia heterocigota alfa o beta, enfermedad crónica. VCM normal--enf crónicas y oncohematológicas, quimioterapia y hemorragia aguda.

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VCM >96 fl--anemia aplásica. A.5/

Recuento reticulocitario. En adultos las cifras normales son 0%-2% ó 25-85 x109/L,

generalmente expresado en porcentajes. En caso de anemia debemos corregir los valores, ya que pueden estar falsamente aumentados y lo haremos con la siguiente fórmula: Reticulocitos corregidos ═ % reticulocitos x (Hcto del paciente/45). a) Indice reticulocitario bajo (indica producción inadecuada o eritropoyesis ineficaz). Déficit de hierro. Es la causa más frecuente de anemia en general, y de anemia microcítica en particular: Requerimientos aumentados Perdidas de sangre: Pérdidas en el tracto gastrointestinal. Pérdidas en el tracto genitourinario. Pérdidas en el tracto respiratorio. Donantes. Crecimiento (primera infancia). Embarazo y lactancia. Suplementos de hierro. Dieta con aporte insuficiente de hierro. Inadecuada de absorción de hierro. Malabsorción intestinal Cirugía gástrica. Anemia megaloblástica. Más del 90% corresponde a un déficit de Vit B12 o ac. fólico. Déficit ác fólico: Causas nutricionales. Aumento de requerimientos. Embarazo, lactancia, hiperemesis e infancia. Infiltración medular con enfermedad maligna. Anemia hemolítica. Psoriasis.

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Malabsorción de folatos. Con mucosa intestinal normal (fármacos y congénita). Con mucosa intestinal anormal(sprue tropical, enteritis regional) Defecto de captación de folato. Anemia aplásica familiar. Inadecuada utilización celular del folato. Antagonista de folato (metotrexate). Deficiencia enzimática hereditaria implicado el folato. Fármacos (múltiples efectos sobre el metabolismo del folato). Alcohol,

trimetropin-sulfametoxazol,

sulfasalazina,

pirimetamina, difenilhidantoina, barbitúricos. Déficit de Vit B12: Déficit nutricional (vegetarianos estrictos). Anormalidad gástrica: (gastritis atrófica, gastritis parcial con hipocloridia, anemia perniciosa, gastrectomía, destrucción caústica). Anormalidad en la luz/mucosa intestino delgado: Insuficiencia pancreática, S Zollinger-Ellison. Secuestro de cobalamina por presencia de parásitos intestinales. Disminución de FI/receptor cobalamina. Enf de Crohn, amiloidosis, tuberculosis ileal. Fármacos: Colesteramina, colchicina, neomicina. Anemia de las enfermedades crónicas. Ocurre con frecuencia en las enfermedades inflamatorias, tumores malignos, procesos autoinmunes e infecciones crónicas. Anemia de la insuficiencia renal crónica. Es producida por descenso de la eritropoyetina fundamentalmente, además de deficiencia nutricional, hemólisis, pérdidas hemáticas.

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Talasemias. Enfermedades hereditarias que se caracterizan por la hipoproducción de las cadenas α o β de la hemoglobina. No estando la anemia presente al nacimiento instaurándose progresivamente en los primeros meses de vida. Anemia refractaria. Se asocia a síndromes mielodisplásicos y a mielofibrosis. Anemias sideroblásticas. Son un grupo heterogéneo caracterizado por anemia de severidad variable y diagnosticada por el hallazgo de sideroblastos en anillo en el aspirado de médula ósea. Hereditaria. Ligado X. Autosómica dominante o recesiva. Adquiridas. Idiopática adquirida. Asociada a quimioterapia y/o radioterapia previa. S mielodisplásico. Fármacos. Alcohol, Isoniacida, Cloranfenicol. Causas raras. Síndrome de Pearson. Hipotermia. Deficiencia de cobre o sobrecarga de zinc. Anemia aplásica. Se asocia a plaquetopenia y leucopenia, ya que es una anomalía de las células madre de la médula ósea. Hereditaria. Anemia de Fanconi. Disqueratosis congénita. Adquirida. Asociada a quimioterapia y/o radioterapia previa. Idiopática adquirida. Secundaria a fármacos, virus, tóxicos (bencenos) . Asociada a enfermedad autoinmune. 11


b) Indice reticulocitario alto (indica respuesta adecuada de la médula ósea) se deben a hemorragia o aumento de la destrucción. Anemia hemolítica autoinmune. Existen anticuerpos dirigidos contra los hematíes, siendo el Coombs directo positivo. La producida por anticuerpos calientes es idiopática o asociada a enfermedades malignas, colagenosis, sida. Por anticuerpos fríos sean descritos dos síndromes: la enfermedad por crioaglutininas (presencia de paraproteína idiopática, en infecciones por micoplasma, mononucleosis y linfoma) y la hemoglobina paroxística al frío que puede asociarse a infecciones víricas (parotiditis, sarampión) o a sífilis terciaria. Anemia hemolítica inducida por fármacos. Existen diferentes mecanismos los más usuales son: metildopa, penicilina y análogos, quinina, isoniacida, fenacetina. Tras unas semanas de la suspensión del fármaco, suele remitir la anemia. Anemia falciforme. Los hematíes sufren falciformación en condiciones de disminución

del

aporte

de

oxigeno,

ocluyéndose

la

microcirculación

y

desencadenándose las crisis dolorosas en espalda, costillas y miembros. Anemias por defecto de proteínas de membrana (esferocitosis, eliptocitosis), enzimáticas. Son causa de hemólisis y se confirmaran con estudio familiar y determinación de niveles enzimáticos, así como con la prueba de fragilidad capilar (esferocitosis) y con una extensión de sangre periférica. Hemoglobinuria paroxística nocturna. Se caracteriza por episodios de hemólisis intermitente intravascular. Las trombosis venosas son frecuentes y precisan tratamiento anticoagulante. Anemia hemolítica traumática. Suele asociarse a mal funcionamiento de prótesis valvular, malformaciones atrioventriculares, Síndrome de Kasabach-Merrit, también en deportistas (karatecas, atletas) por traumatismos directo de los hematíes en los vasos de pies y manos. 12


Anemia hemolítica microangiopática. Se produce por el traumatismo de los hematíes con los depósitos de fibrina en la luz de los pequeños vasos. Se presenta en: Coagulación intravascular diseminada. Púrpura trombocitopenia trombótica, síndrome hemolítico urémico. Vasculitis: poliarteritis, granulomatosis de Wegener, infección por Rickettsia. Anormalidades de la vascularización renal: gromerulonefritis aguda, esclerodermia, hipertensión maligna. A.6/

--Recuento de leucocitos y plaquetas. Estudio frotis de sangre periférica.

B/ Otras determinaciones. -Determinación de hierro, ferritina, transferrina. -Acido fólico, vit B12. -LDH, bilirrubina directa e indirecta, enzimas hepáticas, función renal, hormonas tiroideas. -Test de Coombs directo, haptoglobina, hemosiderinuria (hemólisis intravascular crónica), hemoglobinuria (hemólisis intravascular reciente). -Estudio de hemostasia.

II.4 Exploraciones complementarias disponibles en el área de urgencias. A/ Ecografía abdominal. En busca de adenopatías, esplenomegalia, hepatomegalia o líquido libre, con alta sospecha de una hemopatía maligna como origen de la anemia. B/ Test de sangre oculta en heces. C/ Radiografía tórax. Para valoración de transfusión (cardiomegalia, edema intersticial etc), podemos observar edema intersticial no cardiogénico por disminución de la presión oncótica. D/ Estudio ECG. Para valoración de afectación hemodinámica, pudiendo objetivarse signos de isquemia.

13


III. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL. ANEMIA (Hematimetría + reticulocitos) Microcitosis (VCM<80 fl)

Normocítica (VCM 80-96 fl) Macrocítica(VCM>96 fl)

Microcitosis (VCM<80 fl) y reticulocitos bajos (Historia familiar, raza, sexo, edad, gestación, sangrado)

S. talasémicos

Ferropenia

Enf crónica

A Sideroblástica

Sideremia N ó ↑

Sideremia ↓

Sideremia N ó ↓

Sideremia N ó ↑

TIBC

TIBC ↑

TIBC ↓

TIBC N

Ferritina Nó ↑

Ferritina ↓

Ferritina N ó ↓

Ferritina ↑

Estudio de Hb

Buscar causa

Signos, VSG,

Médula ósea,

(digestivo, gine-

rouleaux, neutrofilia,

hemosiderina ↑,

cológica)

linfopenia, ↓ albúmina.

sideroblastos en anillo.

Encontrar causa

Encontrar causa.

N

Diagnóstico

Normocítica (VCM 80-96 fl) Recuento de reticulocitos

Normal o disminuidos

Enf sistémica

Aumentados

Anomalías asociadas en leucocitos y plaquetas

Anemia 2ª a enf crónicas

Anemia Hipoplásica

Uremia Hepatopatía

Estudio de médula ósea

Hipotiroidismo

Aplasia/ Fibrosis

HIV

Infiltración/Neoplasia Mielodisplasia

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Reticulocitos aumentados (VCM 80-96)

Síndrome

A Hemolítica

Sangrado agudo

Hiperesplenismo

leucoeritroblástico

Morfología hematíes Hemolisis mecánica (válvulas, PTT, SHU) Anemia hemolítica autoinmune Anemias hereditarias (Esferocitosis, Hb inestables, defectos enzimáticos) Defectos de membrana adquiridos (HPN, estomatocitosis) Infecciones que cursan con hemólisis (malaria, babebiosis) Coombs directo Negativo

Positivo Hemólisis inmune

Macrocítica(VCM>96 fl) Datos clínicos, sangre periférica, bioquímica. Anemias macrocíticas 2ª

Signos de anemia macrocítica 1ª

Alcohol, drogas, hepatopatía, tabaquismo

(datos clínicos suelen enfocar la causa)

reticulocitosis, hipotiroidismo. Determinación de vit B12 y ácido fólico

Déficit de vit B12 Test de Shilling

Déficit de a. fólico Buscar causa

Normal Estudio de médula ósea.

Déficit de FI

Malabsorción

Diseritropoyesis

Megaloblástica

Buscar causa

Buscar causa

Buscar causa

Drogas, metabolopatías mielodisplásias diseritropoyesis

15


IV. ACTUACION EN EL AREA DE URGENCIAS IV.1 Criterios de alta. - No afectación hemodinámica. - O bien tras la trasfusión, habiendo recuperado la estabilidad hemodinámica siempre y cuando el origen de la anemia no comprometa la vida del paciente y pueda finalizarse el diagnóstico y tratamiento en consultas externas de hematología. IV.2 Cuando remitir a consulta externa. - Remitir siempre que se sospeche una enfermedad hematológica de base. - Para la finalización del diagnóstico y tratamiento en anemias carenciales (ferropenia, vit B12, y fólico), que serán remitidos al hematólogo, internista o médico de familia dependiendo de la política de cada hospital. - Para la finalización del diagnóstico y tratamiento en anemias no carenciales serán remitidos al hematólogo.

V. TRATAMIENTO. V.1 Medidas generales. Son medidas de soporte en caso de afectación hemodinámica como la utilización de expansores del plasma, oxigenoterapia, en espera de la realización de pruebas cruzadas para la transfusión de concentrados de hematíes (en la actualidad no se utiliza sangre completa). A/ ¿Cuando transfundir? La indicación de transfusión depende del estado clínico del paciente y no del resultado de los análisis de laboratorio. En una anemia asintomática no está indicada la transfusión pues la adecuada capacidad transportadora de oxígeno se garantiza con valores de Hb superiores a 7 gr/dl en ausencia de enfermedad cardíaca o pulmonar severa asociada. Nunca debemos querer alcanzar cifras normales de Hb sino suficientes.

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A.1/ Anemia aguda. -Deberemos transfundir en caso de inestabilidad hemodinámica (TA<100 mmHg y >100 lat/min) y/o mala tolerancia a la anemia (insuficiencia cardíaca, ángor hemodinámico). -En caso de perdida de grandes volúmenes (> 1 lit) sobre todo si ha sido rápido en el tiempo. -También como medida de sostén en hemorragias con repercusión en el hematocrito y que se prevé van a continuar (mientras se corrige la causa que produjo la hemorragia) A.2/ Anemia crónica. Solo transfundiremos en caso sintomático. B/ ¿Cuantas unidades de concentrado de hematíes? Se transfundirán 2 ó 3 concentrados de hematíes En caso de compromiso vital se realizara trasfusión sin pruebas cruzadas en los primeros momentos. Esto suele solo presentarse en casos de sangrado agudo, no así en el resto de causas que no precisan una reposición tan urgente. V.2 Medidas específicas. A/ Anemia ferropénica. A.1/ Vía oral. Para su mayor absorción debe tomarse fuera de las comidas. La cantidad de hierro elemental debe estar entre 50-100 mg por dosis, cifras superiores no se absorben. Estando la dosis diaria entre 150-200 mg repartido en tres dosis. Una vez se alcanzan cifras de Hb normales, debemos mantener el tratamiento hasta 6-12 meses para reponer depósitos. A.2/ Vía parenteral. Está indicado en caso de intolerancia oral, cuadros de malabsorción, o en contraindicaciones de la vía oral como son: la úlcera péptica y enfermedad inflamatoria intestinal. B/ Anemia de procesos crónicos. Tratar la causa. En caso de anemia severa y sintomática, se transfundirán hematíes en espera de la efectividad del tratamiento de la causa. C/ Anemias macrocíticas. C.1/ Vit B12 intramuscular. Se inicia con una dosis diaria (1.000 µg) la 1ª semana, luego una dosis semanal durante cuatro semanas, para administrar una dosis mensual de por vida.

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C.2/ Ac. fólico vía oral a dosis de 1 mg/día. Iniciar solo una vez descartado déficit de Vit B12 pues la administración solo de fólico en déficit de vit B12 pueden agravar las anormalidades neurológicas. D/ Anemias hemolíticas (inmunes/ no inmunes). Mientras se procede al diagnóstico etiológico, se debe administrar ac. fólico (por aumento de requerimientos). En caso de inestabilidad hemodinámica, precisara transfusión que deberá ser valorada por el hematólogo. E/ Anemia falciforme. Es recomendable que el paciente permanezca con Hb >10g/dl para mantener una Hb S<50% responsable de la falciformación. Debe mantenerse una buena hidratación del paciente, precisando en algunos casos la utilización de mórficos para el control del dolor. También utilizaremos fármacos (hidroxiurea) que aumentan la síntesis de Hb F, y con ello disminuir la Hb S.

VI. A MODO DE RESUMEN. - En la práctica se acepta que existe anemia cuando la cifra de Hb< 13g/dl en el varón y <12 g/dl en la mujer. - La indicación de transfusión ha de fundamentarse en criterios clínico analíticos y no solamente en los analíticos. - En caso de transfusión no demorable es conveniente extraer una muestra de sangre para la determinación de parámetros no disponibles en urgencias (hierro, ferritina, ac. fólico, Vit B12) y cerciorarse que su resultado sea remitido al Servicio donde se remita el paciente. -Si una anemia se acompaña de alteración cualitativa y cuantitativa de leucocitos y plaquetas, nos debe hacer pensar en una causa hematológica primaria. -Un número excesivamente elevado de eritrocitos y un valor hematocrito normal o incluso algo disminuido, con escasa hipocromía en relación con una intensa microcitosis, hará sospechar un síndrome talasémico. - Nunca se debe olvidar que la anemia frecuentemente indica la presencia de enfermedades sistémicas.

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- La anemia de procesos crónicos es la respuesta de la eritropoyesis a un amplio rango de injurias: infección, inflamación o neoplasias estando todas acompañadas por esta forma de anemia. - Enfermedades endocrinas también presentan anemia como una complicación frecuente puesto que la mayoría de las hormonas tienen efectos directos sobre la producción de eritrocitos. Debiendo realizarse estudios de tiroides, paratiroides, suprarrenales e hipófisis. - Dado que la eritropoyetina es producida en el riñón, en caso de insuficiencia renal aguda o crónica veremos comprometida de forma directa la eritropoyesis. (la aparición de anemia en un diabético debe sugerirnos nefropatía diabética).

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VII. BIBLIOGRAFIA. -Hoffman R, et al (2000): Hematology basic principles and practice. 3ª Ed. -Ewald GA, McKenzie CR (1996): Manual de terapeútica médica. 9ª Ed. -Vives J.L (2001): Anemia ferropenica y otros trastornos hematológicos del metabolismo del hierro. Sans-Sabrafen J, Besses C, Vives J.L. Hemtología clínica. 4ªEd. Pag 105-130. -Vives J.L (2001): Anemia megaoblástica y otras causas de macrocitosis. Sans-Sabrafen J, Besses C, Vives J.L. Hemtología clínica. 4ªEd. Pag 131-150. -Vives J.L (2001): Anemias hemolíticas. Aspectos generales. Anemias hemolíticas congénitas. Sans-Sabrafen J, Besses C, Vives J.L. Hemtología clínica. 4ªEd. Pag 105-130.

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Coiloniquia en pacientes con ferropenia

Suero y orina en paciente con crisis hemolĂ­tica intravascular

Teleangiectasias en paciente con enfermedad de Rendu-Osler-Weber Ulceras maleolares en paciente con esferocitosis hereditaria

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PREGUNTAS

1. El complejo factor intrínseco-cobalamina es absorbido por: a.- Células pilóricas gástricas. b.- Receptores del borde en cepillo en el duodeno. c.- Transporte paracelular en el yeyuno. d.- Difusión facilitada en el íleon. e.- Receptores del borde en cepillo en el íleon. 2. Las talasemias están causadas por síntesis anormal de: a.- Cadenas globínicas. b.- Proteína heme. c.- Citoesqueleto del hematíe. d.- Fosfolípidos de la membrana. e.- Glicoproteínas de superficie. 3. La crisis de células falciformes está causada por: a.- Anemia hemolítica. b.- Hemoglobinuria. c.- Embolismo pulmonar. d.- Microinfartos extensos. e.- Hemosiderosis generalizada. 4. La forma mejor de detectar disminución de los depósitos de Fe en enfermos ambulatorios: a.- Hierro sérico. b.- Transferrina sérica. c.- Ferritina sérica. d.- Nivel de hemosiderina. e.- Protoporfirina eritrocitaria.

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5. ¿Qué hallazgo es el más importante en el diagnóstico de anemia hemolítica autoinmune? a.- Aumento de reticulocitos. b.- Presencia de estomatocitos. c.- Presencia de anticoagulante lúpico. d.- Test de antiglobulina directa positivo. e.- Pico de IgG monoclonal. 6. ¿Qué medida está primeramente indicada en el diagnóstico diferencial de la anemia? a.- Hematocrito. b.- Hemoglobina corpuscular media. c.- Nivel de eritropoyetina. d.- Recuento de reticulocitos. e.- Ferritina sérica. 7. Cuál de los siguientes hallazgos puede seguir más frecuentemente a la gastritis atrófica: a.- Descenso de la ferritina sérica. b.- Aumento de reticulocitos. c.- Disminución del folato sérico. d.- Aumento de la segmentación de los neutrófilos. e.- Descenso del volumen corpuscular medio. 8. Una mujer de 79 años desarrolla insuficiencia cardiaca congestiva. La analítica hemática muestra Hb 7.1,Hto 22.2, VCM 93, leucocitos 6500 y plaquetas 205000. La extensión de sangre periférica muestra 60 segmentados, 4 bandas, 25 linfocitos, 9 monos y 2 eosinófilos con 10 eritrocitos nucleados/100 leucocitos. Estos hallazgos son más consistentes con: a.- Anemia por deficiencia de hierro. b.- Anemia perniciosa. c.- Anemia de enfermedad crónica. d.- Anemia de células falciformes. e.- Anemia hemolítica.

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9. Una macrocitosis con VCM de 105 observada en la sangre periférica es MENOS típico de: a.- Deficiencia de vitamina B12. b.- Anemia de enfermedades crónicas. c.- Enfermedad hepática crónica. d.- Anemia hemolítica. e.- Deficiencia de folato. 10. Mujer de 51 años que se ha sentido cansada durante meses. Una analítica hemática demuestra lo siguiente: Hb 9.5, Hto 28.1 y VCM 134. El índice de reticulocitos es bajo. En la extensión de sangre periférica se observan PMN hipersegmentados. Qué test debe realizarse a continuación: a.- Folato y B12 sérica. b.- Biopsia de médula ósea. c.- Ferritina sérica. d.- Electroforesis de hemoglobinas. e.- Test de anticuerpos VIH. 11. ¿Cuál de las siguientes anemias es más probable que responda a la administración de eritropoyetina? a.- Anemia por deficiencia de hierro. b.- Anemia perniciosa. c.- Anemia sideroblástica. d.- Aplasia pura de células rojas. e.- Anemia de la enfermedad renal. 12. Todos los hallazgos siguientes están presentes en los deficit de folato y B12 EXCEPTO: a.- Hematíes macrocíticos. b.- Neuropatía periférica. c.- Cuerpos de Howell-Jolly y anillos de Cabot en la médula ósea. d.- Altos niveles de LDH y bilirrubina indirecta como resultado de la eritropoyesis ineficaz. e.- Neutrófilos hipersegmentados con 6 ó 7 lóbulos.

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13. La depleción del hierro se caracteriza por: a.- Sideremia disminuida con transferrina elevada b.- Ferritina disminuida con sideremia normal c.- Ferritina disminuida con sideremia disminuida d.- Anemia microcítica e hipocrómica e.- No tiene traducción analítica 14. En las anemias megaloblásticas el control de la respuesta terapéutica se realiza mediante: a.- La generación megaloblástica revierte a normoblástica a los 10-15 días b.- A los 3-7 días se alcanzan tasas muy elevadas de reticulocitos c.- Prueba de supresión de la deoxiuridina normalizado a los 6-7 días d.- Requiere medición de niveles de vitamina B12 a los 10 días e.- Ninguno de los anteriores 15. Cual de las siguientes afirmaciones sobre el ancho de distribución eritrocitaria es correcta? a. - Su valor normal oscila entre 11.5-14.5% b. - Esta elevado (> 14.5%) en las anemias ferropénicas c. - Su valor permanece normal en la talasemia minor d. - Es un dato mas precoz de ferropenia que la sideremia, la saturación de transferrina y la ferritinemia. e. - Todas las anteriores son ciertas 16. Cual de las siguientes afirmaciones sobre la ß-talasemia mayor es cierta: a. - Las alteraciones esqueléticas mas precoces aparecen en metacarpio, metatarso y falanges. b. - La miocardiopatía dilatada es una de las principales causas de muerte en estos enfermos. c. - La desferroxiamina es útil para reducir la sobrecarga de hierro en estos enfermos. d. - Los hematíes tienen una morfología típicamente hipocrómica y microcítica. e. - Todas las anteriores son correctas.

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17. Señale la respuesta errónea: a. - La manifestación más precoz de una megaloblastosis es el aumento del volumen corpuscular medio. b. - En la anemia perniciosa no se detectan anticuerpos anti-FI en jugo gástrico y si en suero. c. - Es frecuente la aparición de anemia perniciosa en pacientes con ciertas enfermedades autoinmunes. d. - Las alteraciones neurológicas en pacientes con déficit de vitamina B12 se deben a procesos de desmielinización de inicio en las columnas dorsales de los segmentos torácicos. e. - Cerca del 30% de los pacientes con pancreatitis crónica tiene un defecto de vitamina B12. 18. Que enfermedad sospecharía ante una Hb de 5 g/l, un VCM de 120, reticulocitos de 2%, LDH 5 veces el valor normal e hiperbilirrubinemia no conjugada. a.- Eritroblastopenia selectiva. b.- Anemia hemolítica. c.- Síndrome de Zieve. d.- Déficit de B12. e.- Anemia de procesos crónicos. 19. Dosis media diaria de Fe elemental necesaria para el tto de la ferropenia en el adulto. a.- 60 mg/d b.- 100 mg/d c.- 120 mg/d d.- 180 mg/d e.- 220 mg/d 20. Señale la causa mas frecuente de fracaso de una terapia con Fe en pacientes ferropénicos: a.- Perdida mantenida de sangre b.- Falta de cumplimiento por parte del paciente c.- Intoxicación por plomo d.- Absorción defectuosa e.- Insuficiencia renal y déficit de eritropoyetina asociado 26


21. Señale efectos secundarios asociados a la administración de Fe parenteral: a.- Reacciones anafilácticas b.- Hipotensión c.- Artritis d.- Flebitis e.- Cualquiera de las anteriores 22. Cual de los siguientes es el principal estimulo para la liberación de eritropoyetina: a.- Hipoxia b.- Hipovolemia c.- Hipotensión d.- Acidosis e.- Hipercapnia 23. Cual de los siguientes procesos ocasionara menos probablemente un déficit de hierro: a.- Gastrectomía subtotal b.- Administración crónica de salicilatos c.- Malnutrición d.- Hemólisis de hemoglobinuria e.- Cirugía de by-pass ileal 24. Cual de los siguientes hallazgos no es típico de la NPH: a.- Déficit de hierro b.- Leucopenia c.- Trombosis venosas d.- Trombocitosis e.- Anemia hemolítica 25. Señale la afirmación incorrecta sobre la hemólisis secundaria a anomalías cardiacas: a.- La actividad física agrava la hemólisis b.- Se asocia con mas frecuencia a prótesis en posición aórtica que mitral c.- Suele asociarse a hemoglobinuria y a ferropenia importante d.- El tratamiento consiste, principalmente, en la administración de esteroides e.- La importancia de la hemólisis puede requerir el recambio valvular. 27


RESPUESTAS 1.-e

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López-Saavedra y Lizano-Soberón, Cancerología 1 (2006): 31-55

Cáncer cérvicouterino y el virus del papiloma humano: La historia que no termina Alejandro López Saavedra1 y Marcela Lizano Soberón1. 1 Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer. UNAM - INCan. Subdirección de investigación básica. Instituto Nacional de Cancerología. México D.F.

Resumen•

A

NIVEL MUNDIAL, el cáncer cérvicouterino es la segunda causa de muerte por neoplasias malignas en la mujer. Sin embargo, gracias a la citología y a la histopatología se le puede detectar tempranamente y tratar oportunamente, reduciendo el impacto de esta enfermedad. Sumado a estas medidas, el panorama se torna más favorable al contar ahora con vacunas que prometen disminuir este cáncer, especialmente en los países que presentan mayor número de casos. La relación entre el cáncer cérvicouterino y el virus del papiloma humano, propuesta a principios de los años 80’s por el doctor Harald zur Hausen, continúa siendo hoy explorada por diversos estudios. Algunos de los resultados se exponen en la presente revisión, lo que nos ayuda a tener una mayor comprensión de la biología del virus y de su papel en la carcinogénesis. Como ejemplo de ello, se han identificado nuevas funciones biológicas de las proteínas virales que

pueden afectar el ciclo viral, la respuesta celular y muy posiblemente influyan en el desarrollo de lesiones cervicales y su progresión a cáncer. Por otro lado, también se sugiere que las diferencias biológicas y funcionales entre las llamadas variantes virales, pudieran tener impacto en la etiología del cáncer. La distribución geográfica y el potencial oncogénico de estas variantes virales proporcionan datos que ayudarán a un diseño más eficiente de vacunas y protocolos de vacunación. La suma de estos estudios ofrece un panorama más detallado de la biología del virus, de nuevas interacciones de éste con la célula hospedera, de la importancia de las variantes virales y de posibles blancos terapéuticos; lo que hace que la relación entre el cáncer cérvicouterino y el virus del papiloma humano, sea una historia que no termina. Palabras clave: VPH, cáncer cérvicouterino, variantes, ciclo viral

Correspondencia a: Alejandro López Saavedra. Laboratorio de Carcinogénesis, Subdirección de Investigación Básica. Instituto Nacional de Cancerología. Av. San Fernando 22, Col. Sección XVI. CP 14080. Del. Tlalpan. México, D. F. Tel: 58280400 ext. 168. e-Mail: alejannb@yahoo.com 31


Epidemiología Y Etiología Cáncer Cérvicouterino•

Del

Según la Organización Mundial de la Salud, el cáncer cérvicouterino (CaCu) es la segunda mayor causa de mortalidad femenina por cáncer en todo el mundo, con unas 300.00 muertes al año. El 80% de los casos corresponden a los países en vías de desarrollo (1) y cerca de 500 000 casos nuevos se presentan cada año. Tan solo en el año 2002 se presentaron 493 243 y de estos, 273 505 fueron decesos (2). En México, en el año 2002, se presentaron 12 512 nuevos casos de cáncer cérvicouterino, de los cuales 5 777, el 46% de los casos, fueron decesos (2). Esta enfermedad fue la primera causa de muerte entre las mujeres mexicanas con cáncer, ocupando un 16.6% de otros cánceres (Figura 1). La mayoría de las mujeres que desarrollan este cáncer tienen entre 40 y 50 años de edad. Sin embargo, cada vez es más común ver mujeres jóvenes infectadas, que a edades de 20 y 30 años se les diagnostica cáncer cérvicouterino.

EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO Casi todos (99,8%) los casos de cáncer de cuello uterino se deben a tipos específicos de un virus DNA tumoral transmitido por vía sexual, que se denomina virus del papiloma humano (VPH). El enlace entre el CaCu y el VPH fue demostrado a principios de los años 80’s por el doctor Harald zur Hausen y la infección es un requisito necesario para el desarrollo de esta enfermedad3. La infección por VPH puede ser causa de otros carcinomas ano genitales incluyendo de pene(25), vagina(26), vulva (27) y ano(28). HISTORIA DEL VPH CON EL CaCu Por mucho tiempo se sospechó una etiología infecciosa para las verrugas, esto se demostró al fin en el siglo XIX. Uno de los primeros reportes de transmisión de verrugas en humanos fue por un accidente ocurrido en 1845 a un fabricante de velas de cera, que mientras estaba removiendo un condiloma acicular con su instrumento se lastimó debajo de la uña.

32 López-Saavedra y Lizano-Soberón, Cancerología 1 (2006): 31-55


Tiempo después apareció en el lugar de la lesión una verruga, que luego de destruirla repetidamente reaparecía, hasta que la uña fue finalmente removida. En otro experimento, el investigador Ullmann inoculó extractos de papilomas laríngeos en heridas hechas por el mismo en su brazo. Después de 9 meses brotó una verruga en el sitio de inoculación (4). Las verrugas genitales y el CaCu siempre fueron referidos como manifestaciones de enfermedades venéreas comunes, tales como sífilis y gonorrea. Esta teoría fue rebatida por una escandalosa publicación hecha en 1917. Se usó un extracto de condiloma de pene, obtenido de un joven estudiante de medicina que no presentaba síntomas de enfermedad venérea alguna. Luego el extracto fue inoculado en el antebrazo del autor y el de su asistente, así como en la mucosa genital de una “virgo intacta”. Después de 2.5 meses la desafortunada mujer desarrolló condiloma genital y en los brazos de los varones aparecieron verrugas (5). Estos y otros experimentos concluyeron que las verrugas genitales representaban enfermedades distintas causadas por un agente transmisible. El concepto de que algunas verrugas pueden progresar a la malignidad fue establecido por los estudios de Shope, Rous y otros, que estudiaron la transmisión de verrugas que aparecen de manera natural en los conejos comúnmente llamados de cola de algodón. Estos investigadores descubrieron que las lesiones formadas en conejos domésticos, después de inocularlos con extracto de verrugas de los conejos de cola de algodón, eran sensibles a la progresión maligna(6). También se demostró que tales extractos causaban la aparición de verrugas solo en conejos y no en otros animales, lo que ilustra la especificidad del virus por su hospedero. El primer virus del papiloma fue aislado de conejos por Richard Shope en 1933. El Dr. Harald zur Hausen fue el primero en demostrar, por medio de experimentos de hibridación, que las verrugas genitales y los tejidos de cáncer de cérvix, contienen genomas del virus del papiloma humano (7, 8, 9, 10).

FACTORES DE RIESGO PARA LA INFECCIÓN El riesgo de contraer un VPH genital está influenciado por la actividad sexual, por lo que el CaCu sigue un patrón típico de enfermedades transmitidas sexualmente. • Promiscuidad. Hay una fuerte asociación entre el número de parejas que han tenido tanto la mujer como su compañero a lo largo de su vida y la adquisición del VPH (11). •Actividad sexual a temprana edad. • Tener historial de otras enfermedades transmitidas sexualmente. • Verrugas genitales, test de papanicolaou con resultados anormales. • Pareja sexual con cáncer de cérvix o de pene. • Edad. La infección es más común en mujeres jóvenes sexualmente activas, de 18 a 30 años de edad, después de los 30 años decrece la prevalencia. El CaCu es más común después de los 35 años, lo que sugiere infección a temprana edad y progresión lenta a cáncer (12, 13). • Persistencia viral. Común entre los tipos virales de alto riesgo y factor determinante en el desarrollo a cáncer. La persistencia puede inducir cambios genéticos secundarios dado que las proteínas virales interfieren con los puntos de control del ciclo celular e inducen inmortalización de los queratinocitos. • Uso prolongado de anticonceptivos orales. La región larga de control, LCR por las siglas en inglés, en el genoma viral, contiene elementos de respuesta a glucocorticoides, inducibles por hormonas esteroidales como la progesterona (componente activo de los anticonceptivos orales) y la dexametasona. Estudios han reportado el uso de anticonceptivos orales y la alta positividad al DNA viral (14). • Coinfección con otros virus, como el del herpes simple (HSV) tipo 2, citomegalovirus (CMV), herpesvirus humano tipos 6 y 7(HHV-6), detectados todos en el cérvix. • Carga viral. Correlaciona directamente con la severidad de la enfermedad. El VPH 16 puede alcanzar una carga viral más alta que otros tipos virales. • Predisposición genética. Representa el 27% del efecto de los factores subyacentes para el desarrollo del tumor. La herencia afecta la susceptibilidad a la 33

CaCU y VPH


infección por VPH, la capacidad para resolverla y el tiempo de desarrollo de la enfermedad (15). • Variantes virales intratipo.

Patología•

PREVALENCIA, REGRESIÓN Y PERSISTENCIA

El resultado usual de la infección por VPH es una verruga o papiloma. Las verrugas de la piel pueden ser verrugas planas (superficiales) o verrugas plantares (mas profundas). Las verrugas genitales, o condilomas, se transmiten por contacto sexual, el 90% de estas son causadas por los tipos virales 6 y 11 (23).

La prevalencia de infección por VPH alrededor del mundo en mujeres va de un 2% a un 44%16, más alta entre mujeres jóvenes, decayendo conforme la edad aumenta17. Además, la incidencia de infección con tipos virales oncogénicos parece ser más alta que aquella con tipos virales no oncogénicos (18, 19). La mayoría de las lesiones leves o moderadas revierten espontáneamente en individuos inmunocompetentes (20). Se sabe que más del 70% de las adolescentes sexualmente activas y mujeres jóvenes adquieren una infección por VPH. Sin embargo, la mayoría son transitorias y solo cerca del 25% desarrollan una lesión intraepitelial de bajo grado (LSIL por las siglas en inglés bajo el sistema Bethesda de clasificación de células displásicas cervicales). Después, solo del 20 a 40% de estas LSIL progresarán a lesiones intraepiteliales de alto grado (HSIL). Esto significa que aquellas mujeres que en alguna ocasión adquieren un VPH, solo el 5 o 10% de ellas desarrollarán una HSIL, mientras que cerca del 90% de las mujeres infectadas no mostrarán evidencia alguna del tipo viral adquirido después de 12 a 36 meses (21, 22). Sin embargo, en aquellos con una deficiencia inmune, heredada o inducida farmacológicamente, hay una fuerte tendencia para que la infección persista y malignice en caso de infección con VPH de alto riesgo oncogénico. Si el virus permanece en forma latente, una mujer que parece haber tenido una regresión de su infección entre sus visitas de seguimiento estaría aún en riesgo de desarrollar alguna lesión asociada al VPH. Se ha encontrado que la infección con múltiples tipos virales de VPH está asociada con persistencia (23). Los estudios de Bachtiary y van der Graaf sugieren que la infección múltiple está asociada con un mayor riesgo de progresión de la enfermedad (24). No está claro si esto es debido a la susceptibilidad del hospedero, la interacción entre los virus o la probabilidad de progresión independiente en cada tipo viral.

DESARROLLO DE LESIONES Y CÁNCER

Los virus genitales, tanto oncogénicos como no oncogénicos, pueden causar LSIL en la zona de transformación del cuello uterino. LSIL, también conocido como NIC 1 (neoplasia intraepitelial cervical, grado 1) bajo otro sistema de clasificación, son manifestaciones transitorias de la infección viral productiva. Se caracteriza por presentar mayor actividad mitótica y contenido de células inmaduras en el tercio inferior del epitelio. Este se diferencía y madura, mostrando anormalidades menores de la célula. La zona de transformación del cuello uterino es la unión entre el epitelio columnar del endocervix y el epitelio escamoso del ectocervix. Es un sitio de continuos cambios metaplásicos, más activos en la pubertad y durante el primer embarazo y declinan después de la menopausia. Una metaplasia escamosa atípica, inducida por algún virus y que se desarrolle en esta región, puede progresar a una HSIL, que también se conoce como NIC 2 o NIC 3, las verdaderas precursoras del CaCu y que se caracterizan por presentar mayor actividad mitótica y contenido de células inmaduras en los tercios central y superior la lesión. HSIL es comúnmente positivo a los tipos virales oncogénicos que evitan la maduración y diferenciación, produciendo una replicación continua de células inmaduras y eventualmente la acumulación de anormalidades genéticas que favorecen la malignidad. LSIL puede establecerse al inicio, al mismo tiempo o en ausencia de HSIL. El CaCu de células escamosas es el más común, mientras que el 10 % de los casos son de origen glandular, es decir adenocarcinoma. Este también contiene VPH pero la correlación es menos pronunciada y es dependiente de la edad. Cerca del 50% de las mujeres con adenocarcinoma in situ (AIS)

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tienen también NIC y es a menudo encontrado en pacientes que han sido operados por carcinoma escamoso. El adenocarcinoma invasor puede ser puro o mezclado con carcinoma de células escamosas, con lo que se denomina carcinoma adenoescamoso. La incidencia de estos cánceres aumenta en los países desarrollados sobre todo en mujeres jóvenes, se cree que esto puede deberse al incremento en el consumo de anticonceptivos orales. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO La detección temprana y el tratamiento oportuno del VPH en lesiones precancerosas pueden prevenir la progresión a cáncer. Los métodos principales de diagnóstico han sido la histopatología y métodos citológicos como el papanicolaou, que busca cambios en las células de la zona de transformación. Recientemente se han introducido los métodos moleculares para detectar VPH en muestras clínicas. El sistema actual de reporte para clasificar la citología cervical es el de Bethesda. Las pacientes con resultados de papanicolaou anormales que no tienen una lesión cervical seria son evaluadas por colposcopia y por toma de biopsia o cono. La escisión por medio del asa electro quirúrgica es buen tratamiento para las lesiones escamosas no invasivas. El cáncer que comienza a invadir se trata con histerectomía o con radioterapia de alta energía (18 MV). El objetivo es destruir células malignas en el cérvix, tejidos paracervicales y nodos linfáticos regionales. El cáncer localmente avanzado es tratado con radioterapia dirigida al tumor y sitios de esparcimiento.

2B multicéntricas, y mostraron protección al 100% contra infección persistente de VPH 16 y VPH 18 (32). Existen evaluaciones internacionales en fase 3 de una vacuna profiláctica bivalente, VPH 16 y 18 y otra tetravalente VPH 16, 18, 6, 11, que han mostrado resultados satisfactorios y muy prometedores. La Organización Panamericana de la Salud (OPS), que es la Oficina Regional para las Américas de la Organización Mundial de la Salud, inició el pasado mes de agosto un proceso interno de preparación para la introducción de dicha vacuna, la cual fue prevista para mediados de este año 2006, en los mercados de los países miembros. También se mencionó el muy probable alto costo, por lo que se tendrá primero que hacer análisis y perfiles de precios (120). BIOLOGÍA MOLECULAR DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO El virus del papiloma, VP, pertenece a la familia Papillomaviridae, una familia recientemente reconocida como distinta de los polyomavirus por el Consejo Internacional para la Taxonomía de los Virus, (ICTV) (33). Estos virus están ampliamente distribuidos en la naturaleza. Infectan específicamente el epitelio escamoso de más de 20 especies diferentes de mamíferos, así como aves y reptiles (34, 35).

Prevención•

La partícula viral del papiloma humano tiene una cápside de 72 capsómeros (60 hexámeros y 12 pentámeros), con un diámetro aproximado de 55 nm y que contiene al genoma viral (Figura 2). Los capsómeros están hechos de dos proteínas estructurales: L1 en mayor proporción y L2. El VPH es relativamente estable y debido a que no tiene una envoltura, permanece infeccioso en un ambiente húmedo por meses.

VACUNAS

EL GENOMA DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

Zhou y colaboradores (1991) desarrollaron las partículas tipo virus (virus - like particles, VLP) expresando los genes L1 y L2 de VPH 16 en células eucariontes (30). Posteriormente otros científicos detallaron la técnica y demostraron que solo L1 era suficiente para el ensamble de las VLP’s (31). Recientemente se reportaron resultados exitosos de la aplicación de la vacuna profiláctica VLP de L1 en 2 pruebas fase

El genoma del VPH consiste de una molécula de DNA circular de doble cadena, aproximadamente de 8 Kb. Se divide en tres regiones: la región larga de control, LCR, que no contiene marco de lectura alguno; la región que corresponde a las proteínas tempranas (E1 a E8) y la región que corresponde a las proteínas tardías (L1 y L2). Ejemplo de la organización del genoma viral se muestra en la (Figura 3). 35

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LAS PROTEÍNAS DEL VIRUS DEL PAPILOMA La proteína E6 El gen E6, de aproximadamente 450 a 500 pb, codifica para una proteína de casi 150 aminoácidos con un peso molecular de 16 a 18 kDa. La proteína tiene un potencial oncogénico débil en algunas líneas celulares y coopera con E7 para la plena capacidad transformante e inmortalizante. E6 es de las que se expresan muy tempranamente durante una infección por VPH. Esto le confiere varias funciones que alteran el ambiente celular, como por ejemplo el bloqueo de la apoptósis mediante la degradación de p53, la alteración de la transcripción de genes celulares a través de la interacción con p300 y CBP, e incremento de la vida celular por la sobre activación de la telomerasa. La acción clave de E6 de los VPH de alto riesgo (E6 – AR) es inhibir la función de P53, una proteína supresora de tumores, mediante su degradación por la vía de la ubiquitina (36, 37). Para ello E6 requiere a la proteína celular asociada a E6 (E6-AP). Esta proteína reemplaza a Mdm2, que en células normales no infectadas es quien degrada a P53 (Figura 4). Este cambio reduce dramáticamente la vida media de P53 (desde 3 horas hasta 20 minutos) y el nivel de proteína en las células de CaCu a menos de la mitad del nivel presente en las células normales. La mayoría de las proteínas E6 de los VPH de bajo riesgo (E6 – BR) no se unen a P53 o lo hacen débilmente y no lo degradan. E6 también puede retener a P53 en el citoplasma bloqueando su translocación al núcleo y así inhibiendo su función independientemente de su degradación (38). En consecuencia E6 inhibe la capacidad de P53 para activar o reprimir la transcripción de sus genes blanco. E6 puede superar la apoptósis dependiente e independiente de P53. A este último respecto se ha visto que E6 interactúa con Bak, una proteína proapoptótica que se expresa en altos niveles en las capas superiores del epitelio en diferenciación (39). El incremento de P53, que se daría por la proliferación inducida por el VPH, así como la

consecuente inducción de apoptósis, probablemente mataría a una célula infectada por VPH antes de que la replicación de este ocurriera. Por tanto la modulación de los niveles de P53 por parte de E6 es importante para una infección productiva. En el Cuadro 1 se resume la interacción de E6 con otras proteínas celulares, que se ha establecido gracias a nuevos estudios en el tema, así como las posibles consecuencias funcionales que le puede acarrear a la célula. La proteína E7 El gen E7, de aproximadamente 300 a 320 pb, codifica para una proteína de aproximadamente 100 aminoácidos con un peso molecular de 10 kDa. E7 tiene la mayor capacidad transformante y actúa mediante la unión a proteínas celulares supresoras de tumores de la familia pRB, que a su vez interactúan con factores de transcripción de la familia E2F. La familia pRB controla la replicación celular (40). La unión de E7 a la forma activa de pRB conduce a la liberación de los factores de transcripción E2F independientemente de la presencia de factores de crecimiento externos, lo que promueve el progreso de la fase S del ciclo celular y por tanto la replicación celular (Figura 4) (41). E7 también se asocia con otras proteínas tales como desacetilasas de histonas, AP1 e inhibidores de los complejos CDK, como p21 y p27. Como resultado de la liberación de E2F se expresa ciclina E, importante para el progreso de la fase S. Estas interacciones inducen múltiples respuestas celulares, incluyendo la estabilización de P53 que normalmente contrarrestaría esta replicación celular, anormalmente estimulada, mediante el incremento de la apoptósis. Sin embargo la proteína E6 – AR degrada a P53 y por tanto bloquea esta respuesta celular. En el Cuadro 2 se resume la interacción de E7 con otras proteínas celulares y las posibles consecuencias funcionales que le puede acarrear a la célula. La proteína E5 El gen E5, de aproximadamente 230 a 250 pb, codifica para una proteína de 90 aminoácidos con un 37

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peso molecular de 14 kDa. Es una proteína de membrana e hidrofóbica que se halla principalmente en el retículo endoplásmico y Golgi, pero también en la membrana citoplasmática (42, 43, 44). La función principal de la proteína E5 es acomplejarse y sobre regular la actividad de los receptores de factores de crecimiento, como el del factor de crecimiento epidermal (EGFR) o el del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR) (45, 46, 47). E5 de VPH–16 y de VPB–1 se une también a la subunidad de 16 KDa de la ATPasa vacuolar (48). La ATPasa es un complejo proteico, de unión a membrana, cuya subunidad de 16 KDa forma el poro por lo que pasan los iones H+ que acidifican el contenido de los endosomas. Se sabe que E5 de VPH–16 inhibe la acidificación de los endosomas, lo que resulta en la retención del receptor, en la prolongación de su señal activa y en el reciclaje del 40% de los receptores para anclarse de nuevo en la superficie en ausencia del ligando. Esto quizás explique el incremento en el número de EGFR observado en los queratinocitos que expresan E5 (44, 51).

Se ha visto en células de roedores que expresan E5 aumento en la expresión de c-Fos y c-Jun, en especial en presencia de EGF (49, 50). La LCR de los VPHs tiene sitios de unión a AP – 1 y en presencia de E5 aumenta la actividad transcripcional del promotor en células NIH3T3 que expresan E5, influyendo así en la producción de los mensajeros tempranos. Dado que el EGF es necesario en la fase G1 del ciclo celular, se sugiere que la actividad de E5 estimula a las células a través de esta fase y en S. Si E5 inhibe la acidificación de los endosomas tardíos en los HFK, podría también afectar la interacción de los péptidos antigénicos con las moléculas del MHC-II (52). La molécula del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (MHC-II) es una proteína heterodimérica compuesta de las subunidades α y β. Entrega péptidos antigénicos desde los compartimentos endocíticos hasta la superficie celular para ser reconocidos por las células T CD4+. Los antígenos del MHC-II son sintetizados en el RE donde las subunidades α y β se asocian a una chaperona llamada cadena invariante (Ii). En los com-

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partimentos endocíticos, Ii del trímero αβIi es secuencialmente degradado por medio de cisteín y no cisteín - proteinasas hasta convertirse en el péptido inducido por leupeptina (LIP), de 21 – 22 kDa, en el pequeño péptido inducido por leupeptina (SLIP), de 12 – 14 kDa y en el péptido Ii asociado a la clase II (CLIP). CLIP es finalmente intercambiado por un péptido antigénico, proceso catalizado por HLA – DM. Luego el dímero αβ – péptido antigénico es expresado en la superficie celular como una molécula MHC-II madura. En la epidermis los queratinocitos humanos normalmente no expresan moléculas MHC-II, pero sí las de Langerhans. Se ha documentado que los queratinocitos pueden expresar moléculas MHC-II, tales como HLA – DR, – DP y – DQ en muchos desórdenes de la piel, lo que les permite funcionar como células presentadoras de antígenos e inducir una respuesta inmune. Los queratinocitos de prepucio también muestran actividad inmune (expresando HLA – DR, - DM y Ii) cuando son estimulados por interferón γ. La degradación proteolítica secuencial de Ii es dependiente del pH. Por tanto E5 afecta la maduración de la molécula αβ de MHC-II inhibiendo la acidificación de los endosomas donde Ii es digerido por proteasas que funcionan solo a pH ácido. E5 entonces podría disminuir el reconocimiento inmune de los queratinocitos infectados interrumpiendo la función de las proteínas MHC clase II. La proteína E1 El gen E1 es el más grande y de los mas conservados de los VP, casi 2 Kb de secuencia y de 67.5 (VPH 47) a 76.2 kDa (VPH 10) para la proteína nuclear de 593 (VPH 48) a 681 aminoácidos (VPH 10). La proteína se divide en tres regiones: un dominio amino terminal, que se sospecha regula las actividades de E1 residentes en el C-terminal, pues es blanco de una serie de fosforilaciones que influyen positiva o negativamente en la función; una región espaciadora de longitud variable y una región carboxilo terminal más grande, relacionada en función a las ATPasas y helicasas. E1 es una 3’ → 5’ helicasa hexamérica dependiente de ATP, que participa en la replicación del DNA viral.

Estas funciones de ATPasa y de helicasa hacen de esta proteína viral la única con actividad enzimática y se hallan codificadas en el domino carboxilo terminal. E1 se une al origen de replicación, en una secuencia palindrómica de 18 pb rica en A y T que se halla en la LCR, formando hexámeros y dobles hexámeros. El hexámero rodea al DNA de modo que el sustrato pasa a través del centro del anillo hexámerico (53, 54). La unión de E1 al sitio de origen causa una curvatura, crítico para el correcto ensamblaje del complejo de iniciación y para las primeras etapas de desenrrollamiento de la doble hélice (Figura 5) (55, 56). E1 interacciona directamente con la DNA polimerasa α, mientras que esta necesita las proteínas RPA, que estabilizan la cadena sencilla del duplex abierto, topoisomerasas I y II y los cofactores PCNA y RFC (factor de replicación C) para que se lleve a cabo la replicación. La unión de E1 a su sitio en la LCR depende a su vez de su acomplejamiento con la proteína viral E2, la cual aumenta la especificidad de E1 por su secuencia, así como su capacidad para desenrollar la doble hélice. Las interacciones E2-E1 hacen que E2 atraiga otras moléculas de E1 a un complejo inicial E2-E1-DNA. Conforme se ensamblan oligómeros más grandes de E1, E2 es finalmente desplazado mediante una reacción dependiente de ATP. Se ha demostrado recientemente que el dominio de unión al DNA de E1 (E1DBD) estimula la actividad transcripcional de E2 dependiente de E1, lo que sugiere que la interacción E1DBD - E2TAD funciona más en la regulación de la actividad transcripcional que en la replicación del DNA viral (Figura 5). Algunas de las interacciones de E1 con otras proteínas celulares se resumen en el Cuadro 3. La proteína E2 El producto del gen E2, de aproximadamente 1100 pb, es una proteína nuclear de 45 kDa. Se divide en tres dominios funcionales. El primero, en el extremo amino terminal, es el dominio de activación (E2TAD), responsable de regular la transcripción y la replicación del DNA viral. Promueve la oligomerización e interacción entre moléculas de E2 41

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unidas al DNA en sitios distantes, provocando una curvatura en la molécula de DNA y otros cambios conformacionales (Figura 6) (60, 61). El segundo dominio es el de bisagra o dominio central, de longitud y secuencia más variables entre los VPs. En VPH 11 es importante para regular la función de E2 durante la transcripción del ARNm y la replicación viral, además que le da estabilidad al complejo E2 - DNA. El tercer dominio, en el extremo carboxilo terminal, es de dimerización y de unión al DNA, de casi 100 aminoácidos.

E2 se une al palíndrome de 12 pb ACCgNNNNcGGT, llamado el sitio de unión de E2 (E2BS), que sufre un cambio de conformación al unirse a la proteína. Las letras en minúsculas son las bases preferenciales pero no requeridas para la unión al DNA. La región NNNN se llama espaciadora, su longitud es conservada entre los VPs pero la secuencia varía con el tipo viral. El genoma de los VP-AR contiene 4 sitios E2BS ubicados en la LCR (Figura 6), que se hallan hacia el 5’ del promotor viral que regula la expresión de los genes tempra-

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nos. La unión de E2 al DNA provoca la represión o activación de dicho promotor y la replicación del DNA viral. A su vez, estas funciones dependen de la concentración intracelular de E2, así como del sitio, de los cuatro existentes, al que se haya unido. La unión al sitio más próximo del promotor, BS1, no solo interfiere con la unión de TBP a la caja TATA, sino también afecta la estabilidad del complejo de preinicio de la transcripción una vez que TBP ya se unió a su sitio. La unión a los sitios BS2 y BS3 también contribuye a la represión del promotor compitiendo con factores de transcripción como SP1. La unión a BS3 es necesaria para la replicación viral. E2 es más afín a BS4 y la unión a este sitio regula positivamente la expresión génica, aunque los mecanismos para que se lleve a cabo no son del todo claros. E2 puede también invocar al complejo de preinicio de la transcripción (PIC) e influye en el remodelaje de la cromatina (62), interactuando con el coactivador CBP/p300, el cual se sabe tiene una actividad de acetilación de histonas (HAT). La interacción es débil pero se sabe que E2 también se une a la proteína celular

AMF-1/Gps2, quien también interactúa con el coactivador p300. Por tanto la unión de E2 a AMF-1 atrae a p300 y el resultado es la sobre expresión génica por un efecto aditivo (63). E2 también tienen una función anti proliferativa, pues puede reprimir el crecimiento e inducir apoptósis, en parte mediante la represión de la transcripción de E6 y E7, así como por el consecuente aumento de P53 (64, 65, 66). E2 induce arresto en G1 por medio de la activación del complejo p21/ WAF, inhibidor del complejo ciclina E/CDK2. Este arresto lleva a la célula transformada por VPH a senescencia. La reintroducción de E2 en células HeLa provoca muerte por apoptósis (65). A diferencia del arresto en G1, esta apoptósis inducida puede ser tanto independiente de P53 (66), como de secuencias virales. Esto se comprobó transduciendo, con un adenovirus que porta el gen E2 de VP, a la línea celular de osteosarcoma Saos, la cual es mutante a p53 y no tiene secuencias víricas en su genoma. Las células murieron por apoptósis. 43

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La proteína E4 La secuencia codificante de E4, aproximadamente 260 pb, está contenida dentro del marco de lectura de E2. La proteína E4, de 10 a 44 kDa, se expresa a partir de un ARNm procesado (E1^E4) de manera abundante durante las etapas tardías del ciclo viral y la replicación vegetativa del DNA viral (67, 68, 69). La expresión precede la síntesis de las proteínas estructurales del virus y el ensamblaje de las partículas virales. La proteína E4 se localiza en parte en los filamentos intermedios de queratina del citoplasma (IF) durante las LSIL causadas por VPH 16, pero también se halla de manera difusa en regiones perinuclares y citoplasmáticas. E4 causa el colapso de dichas queratinas y esto se ha relacionado con la liberación de los viriones. E1^E4 de VPH 16 causa arresto en la fase G2 del ciclo celular cuando se expresa en células HeLa y SiHa. Esto sugiere un papel antagónico con la proliferación celular inducida por E7 durante la etapa productiva de la infección, así como el requerimiento de E1^E4 y E2 para inhibir la división celular durante el ciclo viral (70).

na E2. Esta proteína de 20 kDa reprime la replicación viral, así como la transcripción y por tanto se creé que es importante para el mantenimiento del estado latente observado en las células basales del epitelio infectado (72, 73). Las proteínas L1 y L2 La proteína L2, de 43 a 53 kDa, es la minoritaria de la cápside viral, que como L1, se produce en células que expresan E4 (74). La proteína mayoritaria L1, de 57 kDa y que conforma cerca del 80 % de la cápside, se expresa después de L2. La cápside contiene 360 copias de L1 y aproximadamente 12 copias de L2, organizados en 72 capsómeros de una partícula icosaedral. La proteína L2 se acumula en estructuras nucleares conocidas como dominios oncogénicos de la proteína de leucemia pro-monocítica (PML) durante el ensamble del virus y atrae a L1 hacia estos dominios. Se ha sugerido que estos cuerpos PML son el sitio de la replicación del DNA viral (75) y que las proteínas de la cápside se acumulan en este sitio para facilitar el empaquetamiento. LA REGIÓN LARGA DE CONTROL (LCR)

E4 puede expresarse junto con E1 y E2 durante la infección. El hecho de que ambas proteínas, E2 y E4, pueden inhibir el ciclo celular, sugiere que cooperan durante el ciclo viral. La expresión elevada de E2 y E4 en células epiteliales en cultivo provoca la acumulación de E2 en el citoplasma y co-localización de esta con E4. La adición de E4 incrementa o disminuye la transcripción mediada por E2, dependiendo de las concentraciones relativas de ambas proteínas. A las concentraciones fisiológicas hay un incremento de la actividad transcripcional del promotor P97. Esta evidencia sugiere que durante la infección productiva, E4 regula los niveles de la proteína nuclear E2 para facilitar la amplificación del genoma viral y la expresión de proteínas tempranas (71). La proteína E2 ^ E8 Recientemente se ha descrito una nueva proteína E2, resultado de una fusión del producto del pequeño marco de lectura E8 con parte de la proteí-

La región larga de control (LCR) es un segmento genómico, que no contiene marco de lectura alguno y que sí tiene numerosos elementos de respuesta en cis que gobiernan la expresión génica y la replicación viral. El tamaño varía según el tipo viral, extendiéndose de un 7 a 11% del genoma y de casi 850 pb en el caso de los VPH genitales. La LCR puede dividirse en 3 partes: el promotor temprano, el amplificador o enhancer, de alrededor de 230 pb y la región más alejada del 5’. Numerosos factores, celulares y virales, interaccionan con esta región: por citar algunos, las proteínas virales E1 y E2, que ya se mencionaron anteriormente y que modulan la actividad transcripcional y la replicación del virus; componentes de la maquinaria basal de transcripción como SP1 y TBP; receptores de glucocorticoides que modulan positivamente la transcripción, así como otros factores que parecen intervenir en la especificidad por el tejido como

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KRF, Skn – 1a/i, TEF, AP1 , etc. (Figura 7) (76). Los VP infectan solo a los tejidos epiteliales de la piel y mucosas, fijándose primero a proteínas como integrina α-6 y heparán – sulfato (77, 78, 79). El promotor temprano, responsable de la transcripción de los oncogenes virales, es activo en células de tejido de cáncer cervical o en los queratinocitos de la piel. Sin embargo, no es activo en las células epiteliales del hígado (HepG2) o del seno (MCF7). Esta especificidad por el tejido, no muy común en muchos virus, corresponde al amplificador transcripcional o enhancer. Se conocen diversos factores proteicos de las células epiteliales asociados a la actividad transcripcional del promotor, que pertenecen a familias de proteínas cuyos miembros se hallan en diferentes cantidades en los diferentes tipos celulares (80-89). El complejo proteico que se ensambla en el enhancer, conocido como el enhanceosoma, interacciona con las proteínas del aparato basal de transcripción, que se unen en la región promotora hacia el extremo 3’ del LCR, aumentando de esta manera la actividad transcripcional del promotor y por ende la expresión de los genes tempranos (81). El Ciclo Viral•

de vesículas cubiertas de clatrina (90). El desensamble del virión puede ser a través del rompimiento de enlaces disulfuro internos de la cápside, dado el ambiente reductor de la célula, lo que permitiría el transporte del DNA viral al núcleo de esta (91). MANTENIMIENTO DEL GENOMA Después de la infección y desensamble en las células basales y para mantener su genoma episomal en bajo número de copias, 10 a 200 por célula, se expresan las proteínas E1 y E2 (92), que además facilitan la segregación correcta de los genomas durante la división celular. En VPH 31, en líneas celulares epiteliales, se ha visto que si hay una falla para expresar E1, se pierde el estado episomal y el genoma viral se integra al de la célula (93). La infección inicial es seguida por una fase proliferativa que conduce al incremento del número de células basales que contienen el genoma viral, lo que puede requerir la expresión de las proteínas E6 y E7 que estimulan el progreso de la fase de ciclo celular G1 a S. FASE PROLIFERATIVA

En la (Figura 8) se resume el ciclo viral y a continuación se describe brevemente cada una de sus etapas. INFECCIÓN Y DESENSAMBLE DEL VIRIÓN Las partículas infecciosas entran a las células basales o germinales a través de una abertura en el epitelio estratificado. Tal abertura puede ocurrir en condiciones donde la piel tenga alguna lesión o microtrauma. Para los VPH – AR como VPH 16, la formación de lesiones cervicales se facilita por la infección de células columnares que después formarán la capa basal del epitelio estratificado de la zona de transformación. No se ha identificado un receptor de membrana definido para la entrada del virus, aunque el complejo integrina α6 – β4 se ha propuesto como candidato. Además se ha visto que la entrada depende de la presencia de los proteglicanos de sulfato de heparina presentes en la membrana plasmática, que podrían ser el lugar de unión inicial previo a la unión con el receptor (77, 78, 79). La internalización del virus ocurre por endocitosis

La expresión de E6 y E7, de un ARNm bicistrónico bajo el control del promotor temprano en la LCR, evita que la célula basal interrumpa el ciclo celular una vez que esta migra al estrato suprabasal del epitelio. Estas proteínas retardan la diferenciación celular (94) y promueven la proliferación mediante interacciones con proteínas celulares responsables del control del ciclo celular. AMPLIFICACIÓN DEL GENOMA Y SÍNTESIS DE LOS VIRIONES Para que se produzcan viriones infecciosos, los VP deben amplificar su genoma y empaquetarlo en la partícula proteica. Esto ocurre en las capas superiores del epitelio, en el estrato espinoso, donde aumenta la actividad transcripcional del promotor tardío dependiente de la diferenciación. Este promotor se halla en el marco de lectura del gen E7 y promueve la transcripción de proteínas involucradas en la replicación del DNA viral, tales como E1, E2,

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E4 y E5, así como las constituyentes de la cápside, L1 y L2. Para la replicación viral se necesita que E2 se una a la LCR y que promueva la unión de E1 en el sitio de origen de la replicación viral. El ensamble de las partículas virales ocurre en el estrato granuloso del epitelio y eventualmente las células infectadas se descaman de la capa superior de este. El virus es estable extracelularmente ya que es resistente a la desecación y puede ser transmitido directamente a otros individuos. Alternativamente las células infectadas permanecen en el ambiente antes de que el virus sea transmitido a una nueva superficie epitelial, como ocurre en virus que infectan superficies cutáneas. El VP no es lítico y se ha sugerido que la proteína E4 contribuye al egreso del virus de las capas superiores del epitelio mediante el rompimiento de los complejos de citoqueratina (95) (Figura 8). NOMENCLATURA Y CLASIFICACIÓN DE LOS VIRUS DEL PAPILOMA El gen L1 es el más conservado del genoma viral y por tanto ha sido usado para identificar nuevos tipos virales. Un nuevo tipo viral es reconocido como tal solo si la secuencia nucleotídica del gen L1 difiere por poco mas del 10% de aquella del tipo viral conocido mas cercano. Diferencias de 2 a 10% definen a un subtipo viral, mientras que la diferencia menor a 2% define a una variante viral. Hasta la fecha se han descrito y secuenciado completamente 118 tipos virales y se ha identificado un número mayor de posibles nuevos tipos mediante la amplificación de regiones subgenómicas. Los VP se clasifican en 3 niveles taxonómicos: Género, Especie y Tipo (96). Los diferentes géneros comparten menos del 60% de identidad en la secuencia de L1; las especies de un género comparten una identidad de secuencia de 60 a 70% y los tipos virales dentro de una especie comparten de 71 a 89% de identidad de secuencia. Los VP conocidos que infectan tanto a humanos como a animales forman 16 géneros que se identifican por letras griegas. Cinco de estos géneros se componen exclusivamente de VPH’s y VP’s identificados en algunos primates, todos los otros géneros contienen tipos encontrados en varios mamíferos y aves.

El género clínicamente más importante es el referido como los virus del papiloma-Alfa o VP-Alfa (en inglés Alpha-papillomavirus). Contiene a todos los tipos de VPH asociados a lesiones en mucosas o genitales. Los VP-Beta incluyen todos los tipos de VPH asociados con epidermodisplasia verruciformis (EV), una enfermedad neoplásica cutánea con componente genético. En aquellos portadores que no son genéticamente predispuestos a la enfermedad, los VP-Beta y los VP-Gama establecen infecciones asintomáticas, o en el peor de los casos producen pequeñas lesiones cutáneas neoplásicas benignas. Algunos de los virus de estos dos géneros también se han hallado asociados a cáncer de piel en individuos inmuno-suprimidos. El Cuadro 4 resume la relación entre la taxonomía y patología de algunos VP’s. LAS VARIANTES INTRATIPO DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO Se especula que hace varios miles de años, cuando las especies humanas evolucionaron, los tipos de VPH ya existían con genomas muy parecidos a los de hoy en día. Las distancias genéticas entre los aislados virales evolucionaron en paralelo con los grupos étnicos humanos y con la dispersión de estos alrededor del mundo. Como consecuencia, ciertas variantes virales predominaron en grupos étnicos humanos definidos y aislados, como aquellos que colonizaron primero el continente americano hace unos 12 000 años. En México los inmigrantes europeos se mezclaron con los nativos y hoy en día la población contiene las variantes virales específicas de cada grupo étnico. Todos los tipos virales hoy en día, tienen variantes genómicas y estas difieren entre sí por 1 – 5% en su secuencia del DNA (106-109). Además de los factores de riesgo para la progresión a CaCu ya mencionados, las variantes virales intratipo podrían ser otro factor de riesgo importante, pues diversos estudios sugieren que estas difieren biológicamente en su potencial oncogénico (97-105). Los países en vías de desarrollo tienen incidencias más altas de cáncer cérvicouterino que los países desarrollados. Esta diferencia puede deberse a que 47

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estos últimos tienen acceso a mejores sistemas de salud pública. Sin embargo otra posibilidad es que las poblaciones están expuestas a cepas o variantes virales con diferentes propiedades patogénicas (106). Las variantes intratipo de VPH 16 son las más estudiadas. Forman 5 ramas filogenéticas y por su distribución geográfica se clasifican como Europeas (E), Asiáticas (As), Asiático – americanas (AA), Africana – 1 (Af1) y Africana – 2 (Af2) (110, 111). También se han identificado ramas filogenéticas menores como la norteamericana – 1 (NA1) y AA – G183 / AA – c.

Por medio del análisis de secuencia de la LCR en VPH – 18, se han identificado tres ramas filogenéticas principales: Europea (E), Africana (Af) y Asiático – Amerindia (AAI), siendo esta última la clona de referencia o prototipo de VPH 18, la cual es un aislado de origen brasileño y que probablemente representa a las variantes de VPH 18 de los indígenas americanos (108). Se ha sugerido que las variantes no europeas de VPH 16 y 18 se hallan involucradas con un riesgo mayor de progresión (103). Por ejemplo, las variantes AA de VPH 16 tienen una actividad trans-

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cripcional mas elevada que aquella de otras ramas filogenéticas (102), mientras que las variantes no Europeas de VPH 18 tienen una actividad transcripcional más alta que aquella de las Europeas (112). Estas diferencias en la actividad transcripcional del promotor temprano o en la actividad biológica de proteínas virales, como se menciona mas adelante, podrían repercutir a su vez, en diferencias de la actividad patogénica para cada variante viral. SIGNIFICANCIA FUNCIONAL DE LA VARIACIÓN INTRATÍPICA Dado que la LCR contiene sitios de unión a E2 y sitios de unión a factores de transcripción, las diferencias en la secuencia nucleotídica de la LCR y de los genes E2, entre las variantes virales, podrían repercutir de distinta manera en funciones tales como la modulación de la expresión de genes virales y la replicación. La variación en la secuencia de genes como E6 y E7 podría ser también de importancia funcional al modificar la estructura de estas proteínas y por ende su función. Existen diversas publicaciones que han determinado tales diferencias funcionales en regiones genómicas específicas y se ha especulado que estas podrían repercutir en el potencial oncogénico de las variantes virales. Por ejemplo, se han asociado variantes virales específicas con persistencia en la infección o progresión de las lesiones (97,99,114-117). También se ha propuesto la correlación entre las variantes virales con el tipo histológico de las lesiones cervicales. Recientemente, en un estudio realizado por E. De la Cruz – Hernández y col. (2005), en el Instituto Nacional de Cancerología (INCan) de la Ciudad de México, se observaron diferencias en los patrones de procesamiento alterno del producto transcrito (RNA) del gen E6 de variantes virales de VPH 18 pertenecientes a las familias Europea,

Africana y Asiático – Amerindia. La variante Af presentó en mayor proporción el transcrito de E6 que corresponde a una proteína pequeña llamada E6*1, que mediante la formación de dímeros E6*1/E6, impide que P53 sea degradado eficientemente por la proteína completa E6. El transcrito correspondiente a esta última se halló en mayor proporción para la variante AAI. Esto indica que las variantes AAI y Af podrían diferir en su potencial oncogénico al poseer proteínas E6 con propiedades biológicas diferentes (118). Estas variantes de VPH 18 se caracterizaron en otro estudio previo realizado en el mismo instituto por Lizano M y col. (1997) (119) y se observó que diferían en el tipo histológico de las lesiones cervicales en las que se encontraron. La variante Af se halló solo en carcinomas escamosos, mientras que las variantes AAI y E se hallaron en tipos histológicos de pronóstico menos favorable, tales como carcinoma adenoescamoso y adenocarcinomas, siendo este último mas exclusivo para la variante AAI o Referencia. Mediante genes reporteros, se hicieron ensayos de expresión con estas mismas variantes virales de VPH 18 en un estudio en vías de publicación realizado por López – Saavedra A. Se halló también que la variante Af tiene una actividad transcripcional del promotor temprano de la LCR mucho menor que las variantes E y AAI. Esta actividad transcripcional disminuida podría correlacionar también con bajos niveles de producto transcrito de los oncogenes tempranos virales y por ende de las proteínas correspondientes, lo que asemeja esta variante Africana con un tipo viral de VPH de bajo riesgo oncogénico. Estos datos y el conocimiento de la distribución geográfica de las variantes intratipo, son importantes para establecer una base de datos sobre la diversidad y patogenicidad de distintas especies, tipos y variantes de VPH, que ayude al diseño y optimización de protocolos de tratamiento y vacunación.

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Conclusiones• El cáncer cérvicouterino es aún un problema grave de salud femenina, en especial en aquellos países en vías de desarrollo, donde el acceso a los sistemas de salud, así como las cepas virales prevalentes en la región, con propiedades patogénicas diferentes, podrían tener gran influencia en la alta incidencia de este cáncer. Tan solo en América Latina y el Caribe se producen 37 600 muertes anuales, según estimaciones de la OPS. Sin embargo, los buenos resultados de los protocolos de vacunación en fases clínicas, hacen que con el advenimiento de las vacunas contra VPH, aunado todavía a la aplicación de los ya tradicionales métodos citológicos para prevención, se promete un panorama más favorable en los próximos años, esperando reducir la incidencia y casos de muerte por CaCu en mujeres.

Los estudios clínicos y científicos que aun se realizan, sobre la relación entre CaCu y VPH, hacen que esta sea una historia que no termina. Conocer la función de las proteínas virales, la forma en como se regulan estas a nivel transcripcional y postraduccional, así como su participación en el ciclo viral y celular, nos ayuda a tener una visión mas completa de la biología del VPH, de la relación de éste con su célula huésped y de su influencia en el desarrollo de lesiones cervicales, que eventualmente pueden progresar a cáncer invasor. El entender estos temas nos abre la puerta para diseñar programas mas eficientes de prevención y tratamiento. Al mismo tiempo, los esfuerzos que se realizan actualmente para identificar aquellas variantes virales con un mayor potencial oncogénico, podrán aportar información aplicable en el diseño de tales programas.

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lomavirus type 18 promoter. J. Virol, 69:1–12• 88. Dong XP, Stubenrauch F, Beyer-Finkler E, Pfister H, 1994: Prevalence of deletions of YY1-binding sites in episomal HPV-16 DNA from cervical cancers. Int. J. Cancer. 58:803–808• 89. May M, Dong XP, 1994: The E6/E7 promoter of extrachromosomal HPV-16 DNA in cervical cancers escapes from cellular repression by mutation of target sequences for YY1. EMBO J. 13:1460–1466• 90. Day PM, Lowy DR, Schiller JT, 2003: Papillomavirus infect cells via a clathrin-dependent pathway. Virology. 307: 1- 1• 91. Li M, Beard P, Estes PA, 1998: Intercapsomeric disulphide bonds in papillomavirus assembly and disassembly. J. Virol, 72: 2160-7• 92. Wilson VG, West M, Woytek K, 2002: Papillomavirus E1 proteins: form, function, and features. Virus Genes. 24: 275-90• 93. Frattini MG, Lim HB, Laimins LA, 1996: In vitro synthesis of oncogenic HPVs requieres episomal genomas for differentiation-dependent late gene expression. Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 3062–7• 94. Sherman L, Jackman A, Itzhaki H, 1997: Inhibition of serum - and calcium – induced differentiation of human keratinocytes by HPV 16 E6 oncoprotein: role of P53 inactivation. Virology. 237: 296–306• 95. Doorbar J, Ely S, Sterling J, 1991: Specific interaction between HPV 16 E1 - E4 and cytokeratins results in collapse of the epithelial cell intermediate filament network. Nature. 352: 824–7• 96. Hans-Ulrich B, 2005: The clinical importance of the nomenclature, evolution and taxonomy of human papillomaviruses. J. of Clinical Virology 32S. S1-S6• 97. Conrad-Stöppler MC, Ching K, Stöppler H, 1996: Natural variants of the HPV 16 E6 protein differ in their abilities to alter keratinocyte differentiation and to induce p53 degradation. J Virol. 70: 6987–6993• 98. Berumen J, Ordonez RM, Lazcano E, 2001: Asian–American variants of human papillomavirus 16 and risk for cervical cancer: a case control study. J. Natl. Cancer Inst. 93, 1325–1330• 99. Da Costa MM, Hogeboom CJ, Holly EA, 2002: Increased risk of high-grade anal neoplasia associated with a human papillomavirus type 16 E6 se-

quence variant. J. Infect. Dis. 185, 1229–1237• 100. Giannoudis A, Herrington CS, 2001: Human papillomavirus variants and squamous neoplasia of the cervix. J. Pathol. 193, 295–302• 101. Giannoudis A, Duin M, Snijders PJ, 2001: Variation in the E2-binding domain of HPV-16 is associated with high-grade squamous intraepithelial lesions of the cervix. Br. J. Cancer 84, 1058–1063• 102. Kämmer C, Warthorst U, Torrez-Martinez N, 2000: Sequence analysis of the long control region of HPV 16 variants and functional consequences for P97 promoter activity. J. Gen. Virol. 81, 1975–1981• 103. Villa LL, Sichero L, Rahal P, Caballero O, 2000: Molecular variants of human papillomavirus types 16 and 18 preferentially associated with cervical neoplasia. J. Gen. Virol. 81, 2959–2968• 104. Xi LF, Koutsky LA, Galloway DA, Kuypers J, 1997: Genomic variation of human papillomavirus type 16 and risk for high grade cervical intraepithelial neoplasia. J. Natl. Cancer Inst. 89, 796–802• 105. Xi LF, Critchlow CW, Wheeler CM, Koutsky LA, Galloway DA, 1998: Risk of anal carcinoma in situ in relation to human papillomavirus type 16 variants. Cancer Res. 58, 3839–3844• 106. Calleja-Macias IE, Mina Kalantari AB, Huh J, 2004: Genomic diversity of human papillomavirus16, 18, 31 and 35 isolates in a Mexican population and relationship to European, African and Native American variants. Virology 319. 315–323• 107. Ho L, Chan SY, Burk RD, 1993: The genetic drift of HPV 16 is a means of reconstructing prehistoric viral spread and movement of ancient human populations. J. Virol. 67, 6413–6414• 108. Ong CK, Chan SY, Campo MS, 1993: Evolution of HPV 18: an ancient phylogenetic root in Africa and intratype diversity reflect coevolution with human ethnic groups. J. Virol. 67, 6424–6431• 109. Yamada T, Manos MM, Peto J, Greer CE, 1997: Human papillomavirus type 16 sequence variation in cervical cancers: a worldwide perspective. J. Virol. 71, 2463–2472• 110. Wheeler CM, Yamada T, Hildesheim A, Jenison SA, 1997: Human papillomavirus type 16 sequence variants: identification by E6 and L1 lineage-specific hybridisation. J Clin Microbiol. 35: 11–19•

54 López-Saavedra y Lizano-Soberón, Cancerología 1 (2006): 31-55


111. Yamada T, Manos MM, Peto J, 1997: Human papillomavirus type 16 sequence variation in cervical cancers: a worldwide perspective. J Virol. 71: 2463–2472• 112. Sichero L, Franco E, Villa LL, 2005: Different P105 promoter activities among natural variants of human papillomavirus type 18. The J. of Infeccious Diseases. 191: 739–42• 113. Giannoudis A, Herrington CS, 2001: Human papillomavirus variants and squamous neoplasia of the cervix. J. of Pathology. 193: 295–302• 114. Londesborough P, Ho L, Terry G, 1996: HPV genotype as a predictor of persistence and development of high-grade lesions in women with minor cervical abnormalities. Int J Cancer. 69: 364–368• 115. Zehbe I, Wilander E, Delius H, Tommasino M, 1998: Human papillomavirus 16 E6 variants are more prevalent in invasive cervical carcinoma than the prototype. Cancer Res. 58: 829–833• 116. Nindl I, Rindfleisch K, Lotz B, 1999: Uniform distribution of HPV 16 E6 and E7 variants in patients

with normal histology, cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer. Int J Cancer. 82: 203–207• 117. Grodzki M, Besson G, Tommasino M: Increased risk for cervical disease progression of french women infected with the human papillomavirus 16 E6–350 G variant. Study ongoing• 118. de la Cruz–Hernández E, García–Carrancà A, Lizano–Soberón M, 2005: Differential splicing of E6 within human papillomavirus type 18 variants and functional consecuentes. J. of General Virology. 86, 2459–2468• 119. Lizano M, Berumen J, Guido MC, Casas L, GarciaCarranca A, 1997: Association between human papillomavirus type 18 variants and histopathology of cervical cancer. J Natl Cancer Inst 89, 1227–1231• 120. http://www.ops-oms.org/Spanish/DD/ PIN/ps050819.htm• 121. The health professional’s HPV HANDBOOK, 1: Human papillomavirus and cervical cancer. 2004. The European Consortium for Cervical Cancer education. Taylor & Francis Group•

55 CaCU y VPH


Revista Universidad de Sonora

Obesidad infantil:

el poder de la alimentación y la actividad física La obesidad es considerada actualmente la enfermedad epidémica no transmisible más grande en el mundo. Lamentablemente, este problema ataca de manera especial a los niños. En esta colaboración se describen los factores que propician el problema en ese grupo de edad, así como algunas alternativas para prevenirlo y mitigarlo.

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esde hace cientos de años, en algunas culturas la obesidad ha sido asociada con aspectos estéticos más que de salud; se la ha relacionado, por ejemplo, con el atractivo físico, la fuerza y la fertilidad. Algunas de las piezas artísticas más antiguas, conocidas como figurillas de Venus, representan una figura femenina obesa1. También, en culturas donde escaseaba la comida, ser obeso era considerado un “símbolo de riqueza y estatus social”. Afortunadamente, dicha concepción ha evolucionado y actualmente la Organización Mundial de la Salud (OMS) define a la obesidad como “la enfermedad epidémica no transmisible más grande del mundo”2. Desde hace dos décadas, la comunidad científica ha advertido que el problema se incrementa en todo el mundo. En México y particularmente en Sonora, el aumento del sobrepeso y la obesidad es alarmante y no sólo para las personas adultas, pues cada vez son más los niños afectados por la llamada “epidemia del siglo XXI.” Estudios acerca de la tendencia epidemiológica de la obesidad reportan que de continuar al mismo ritmo para el año 2010, uno de cada dos habitantes será obeso3. Los estudios evidencian que el sobrepeso y la obesidad se asocian con riesgos de desarrollar enfermedades del corazón, arterioesclerosis y diabetes mellitus, incluso a edades más tempranas de las que nos imaginamos4. En México, las encuestas nacionales de salud de los años 1999 y 2006 demuestran que tanto el sobrepeso como la obesidad en niños de entre 5 y 11 años aumentaron casi un 40%. La última encuesta nacional reveló que en el país, 26% de los niños en edad escolar presentan sobrepeso y obesidad5. En Sonora, los datos son aún más preocupantes, pues el 40% de los niños y el 35% de las niñas padecen sobrepeso u obesidad6.

Actualmente la Organización Mundial de la Salud (OMS) define a la obesidad como “la enfermedad epidémica no transmisible más grande del mundo”.

Trinidad Quizán Plata* Gerardo Álvarez Hernández** Armida Espinoza López***

* Doctora en Ciencias por el CIAD. Profesora-investigadora del Departamento de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Sonora. tquizan@guayacan. uson.mx ** Doctor en Ciencias Epidemiológicas por la Universidad de Michigan. Profesor-investigador del Departamento de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Sonora. galvarez@guayacan.uson.mx *** Maestra en Ciencias de la Salud, con especialización en Salud Pública. Investigadora del Departamento de Investigación y Posgrado en Alimentos de la Universidad de Sonora. aespinl@guayacan.uson.mx

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Ruta Crítica

¿Qué estamos haciendo mal?, ¿en realidad no nos alimentamos bien? Diversos estudios han mostrado que eso está ocurriendo, pues en nuestras dietas se ha incrementado el consumo de alimentos altamente energéticos, preparados con azúcares simples y de elevado contenido graso (sodas, dulces, pastelillos, helados). ¿Qué ha provocado estos cambios en la dieta? Se acepta que las modificaciones en los patrones de consumo de alimentos se asocian a los estilos de vida modernos. Así, en la actualidad es relativamente fácil adquirir comida preparada y rápida, altamente grasosa. Además, nuestras conductas de compra están influidas por la apertura comercial del modelo económico global en que vivimos. Es fácil el acceso a tiendas de autoservicio que ofrecen una gran variedad de alimentos nuevos, pero desafortunadamente de poco valor nutricional y elevado aporte calórico. Se ha señalado que la introducción de la “dieta norteamericana” (hamburguesas, papas fritas, helados, pizzas) en nuestro patrón de alimentación, es una de las principales causas del incremento de la obesidad en niños y adolescentes de la región. Sin embargo, la dieta típica sonorense incluye una cantidad considerable de alimentos de alto valor energético como los frijoles “maneados”, tamales, menudo, gallina pinta, tacos de carne asada, coyotas, etcétera7, que aportan fibra, vitaminas y minerales, pero que adquieren un alto componente de grasa durante su preparación. Para precisar un poco lo anterior, en términos cuantitativos en la dieta sonorense actual, el 35% de las kilocalorías diarias consumidas provienen de las grasas totales, cuando lo máximo recomendable es de 30%. Además, el consumo de colesterol se encuentra aproximadamente 17% por encima de lo recomendado8. En contraparte, estudios regionales indican que en general la población tiene una escasa ingestión de frutas y verduras, nutrientes indispensables de una dieta adecuada, ya que son los principales alimentos que aportan fibra, vitaminas y minerales9. Lo anterior indica que, por sí sola, la dieta sonorense es un factor de riesgo para el desarrollo de sobrepeso y obesidad en infantes. Si a ello añadimos la introducción al mercado local de alimentos de la “dieta norteamericana” y el acelerado incremento en su consumo, es posible considerar que estamos frente a un severo problema de nutrición pública. Lo anterior es un llamado de alerta para los tomadores de decisiones, los diseñadores de políticas públicas, la comunidad científica e instituciones educativas, organizaciones civiles, padres de familia, maestros de educación primaria, entre otros, para que tomen acciones concertadas y conjuntas que ayuden a prevenir el sobrepeso y obesidad de los niños y adolescentes. Sedentarismo en niños: un problema por resolver Aproximadamente 4 de cada 10 niños en Sonora tienen sobrepeso u obesidad. Una típica aproximación inicial para solucionar este problema es hacer énfasis en la cantidad de alimentos que se consumen y no en la cantidad de energía que se debería gastar. Se acepta que ambos aspectos son importantes y deben trabajarse con el mismo interés, sin embargo, una conducta colectiva de las sociedades modernas es que casi siempre se busca alcanzar la meta sin hacer mucho esfuerzo.

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Fernando Botero, Mujer, 1981. Tomada del libro 100 esculturas de los grandes maestros, México, Numen, 2007.

Dieta sonorense: ¿riesgo de sobrepeso y obesidad para los niños?


Ante el panorama mencionado, surgen de modo natural una serie de cuestionamientos como los siguientes: ¿se han diseñado y están operando programas multidisciplinarios y multisectoriales para combatir el problema de la obesidad de los niños sonorenses? ¿Cuál es el impacto alcanzado con los programas preventivos ya establecidos? ¿Son apropiados los programas de educación física en nuestro sistema educativo? ¿Saben los padres cómo alimentar correctamente a los niños? La experiencia indica que una intervención exitosa para limitar la obesidad infantil debe incluir la adquisición de conocimientos en nutrición, un aumento en el nivel de actividad física y la reducción de horas dedicadas a la televisión. En este sentido, debemos aprovechar la capacidad y disposición de aprendizaje de los niños. Diversos estudios demuestran que si se les enseña a hacer las cosas bien, como adquirir los hábitos del ejercicio y del comer bien, ellos los practicarán. Entonces, ¿por qué no enseñarles a comer bien? ¿Será posible que en el aula se les enseñe a comer de la misma manera como se enseña matemáticas, historia o lectura?

Estatuilla de mujer, caliza oolitiea. Museo de Historia Natural. Viena (Historia del arte antiguo, Alianza Editorial, Madrid, 1990)

La última encuesta nacional reveló que en el país, 26% de los niños en edad escolar presentan sobrepeso y obesidad. En Sonora, los datos son aún más preocupantes, pues el 40% de los niños y el 35% de las niñas padecen sobrepeso u obesidad.

Conclusión

Revista Universidad de Sonora

¿Por qué ahora nos movemos menos?, ¿qué ha pasado con nuestra actividad física? Los patrones de actividad física de niños y adultos han cambiado dramáticamente en todo el mundo, fundamentalmente debido a estilos de vida más orientados al confort, que se basan más en el desarrollo tecnológicoj. A diferencia de nuestros padres y abuelos, ya no caminamos tanto para trasladarnos de un lugar a otro, tampoco gastamos la energía que empleaban nuestros ancestros para conseguir alimentos. Una premisa simple que ha sido propuesta por investigadores del concepto de “ambiente construido”k, es que la gente use menos el carro para desplazarse y camine más, si encuentra ambientes propicios para hacerlo. El mundo industrializado ha dotado a la sociedad de sistemas de transporte motorizados que reducen el tiempo de traslado y evitan la fatiga de caminar grandes distancias. También ha proporcionado la televisión, los videojuegos y algunos otros medios de entretenimiento que nos hacen permanecer en casa. Nuestros trabajos nos hacen permanecer largas horas sentados frente a la computadora, reduciendo la posibilidad de gastar energía. Esto ha sido denominado por los expertos “ambientes obesogénicos”, que favorecen el sedentarismo y el poco gasto energético. De hecho, algunos estudios demuestran que el 70% de la población mundial no es lo suficientemente activa para gozar de buena saludl. Los niños son particularmente vulnerables a algunas de las desventajas de la modernidad. Por ejemplo, a diferencia de hace dos o tres décadas cuando aún se practicaban juegos que promovían la socialización (p. e. las rondas infantiles, los juegos grupales) y había espacios físicos relativamente seguros (p. e. menos parque vehicular, menos capacidad vehicular para desarrollar altas velocidades), hoy día es poco factible que se practiquen juegos en las calles, pues éstas son poco seguras. Adicionalmente, son pocos los espacios recreativos (p. e. parques públicos de fácil acceso geográfico, caminos peatonales y áreas para practicar ciclismo recreativo), y la gran mayoría de los programas escolares de educación física no cumplen con los propósitos de fomentar la actividad física como un complemento necesario del desarrollo intelectual de los niños y adolescentes.

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Ruta Crítica

La solución al problema de la obesidad en niños no es, por supuesto, simple ni de corto plazo, pero es urgente que comencemos de inmediato por diseñar enfoques integrales que examinen diversos aspectos del problema, principalmente los relativos a la nutrición y a la actividad física, y no únicamente los de la esfera biomédica. También debe discutirse acerca de aspectos sociales y culturales, políticas de salud, capital social, entre otros. Es necesario reconocer a la obesidad infantil como una verdadera crisis de salud pública, y por ende, aceptar que las intervenciones dirigidas a solucionar separadamente algunos aspectos individuales del problema pueden ser menos exitosas y más costosas que intervenciones multidisciplinarias y multisectoriales encaminadas a los mecanismos sociales que subyacen al problema.

La dieta típica sonorense incluye alimentos de alto valor energético como los frijoles “maneados”, tamales, menudo, gallina pinta, tacos de carne asada, coyotas, que aportan fibra, vitaminas y minerales, pero que adquieren un alto componente de grasa durante su preparación.

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1 Cassell, Jo Anne, “Social anthropology and nutrition: a different look at obesity in America”, Journal of the American Dietetic Association, vol. 95, núm. 4, april 1995, pp. 424-427. 2 World Health Organization, Obesity: preventing and managing the global epidemic - Report of a WHO Consultation on Obesity, p. 251, 3-5 June 1997, Geneva, HO/NUT/NCD/98.1. 3 Idem. 4 Organización Mundial de la Salud (OMS), Obesidad y sobrepeso, nota descriptiva núm. 311, septiembre de 2006. 5 Instituto Nacional de Salud Pública, Encuesta Nacional de Salud y Nutrición ENSANUT, 2006. 6 Peña-Reyes, M. E., Cárdenas Barahona, E. E., Cahuich, M. B., Barragán, A. y Malina, R. M., “Growth status of children 6-12 years from two different geographic regions of Mexico”. Annals of Human Biology, vol. 29, núm. 1, 2002, pp. 11-25. 7 Jardines, R. P., Bermúdez, M. C., Wong, P. y León, G., “Platillos típicos consumidos en Sonora: regionalización y aporte de nutrientes”, Archivos Latinoamericanos de Nutrición, vol. XXXV, núm. 4, 1985, pp. 586-602. 8 Valencia, M. E., Hoyos, L. C., Ballesteros, M. N., Ortega, M. I., Palacios, M. R. y Atondo, J. L., “La dieta en Sonora: canasta de consumo de alimentos”, Revista de Estudios Sociales. Revista de Investigación del Noroeste, vol. VIII, núm. 5, enero-junio de 1998. 9 Idem. 10 Biddle, S. J. H., Fox, K. R. & Boutcher, S. H. (editors), Physical activity and psychological well-being, London, Routledge, 2000. 11 Ambiente construido alude a las estructuras físicas hechas por el hombre, así como a la infraestructura (p. e. políticas, capital social, patrones culturales) con la que cuentan las comunidades para hacer frente a sus problemas de salud (Nelson, M. C. et al., “Built and Social EnvironmentsAssociations with Adolescent Overweight and Activity”, American Journal of Preventive Medicine, vol. 31, núm. 2, 2006, pp. 109-117. 12 Gortmaker, S. L., Peterson, K., Wiecha, J., Sobol, A. M., Dixit, S., Fox, M. K. y Laird, N., “Reducing obesity via a school-based interdisciplinary intervention among youth: Planet Health”, Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine, vol. 153, 1999, pp. 409–418.


PARALISIS FACIAL

Autores: Luque López , Mª Carmen Médico Residente de Familia Centro de Salud San Andrés Torcal Area de Urgencia Hospital Clinico Universitario “Virgen Victoria” Málaga Guevara Flores, Silvia Médico Residente de Familia Centro de Salud San Andrés Torcal Area de Urgencias Hospital Clinico Universitario “Virgen Victoria” Málaga Buforn Galiana, Andrés Médico Adjunto Area Urgencias Hospital Clinico Universitario “ Virgen Victoria” Málaga

Para contactar: Luque López,MªCarmen Telfno 952410299 / 656390673 Correo Electrónico: Carmenlulo@hotmail.com

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INDICE I. Introducción II. Etiología II.1 Parálisis Facial Idiopática (Parálisis de Bell) II.2 Herpes Zoster ótico : Síndrome de Ramsay Hunt II.3 Parálisis facial por Otitis: A/ Otitis Media Aguda B/ Otitis media crónica C/ Otitis externa maligna D/ Parálisis facial traumática E/ Parálisis facial yatrogénica F/ Parálisis facial tumoral G/ Neurinoma del facial H/ Hemangioma I/ Meningioma J/ Neurinoma del Acústico K/ Tumor de parótida L/ Otras Parálisis faciales: L.1/ Sindrome Menkersson-Rosenthal L.2/ Hemiatrofia facial L.3/ Sarcoidosis L.4/ Síndrome de Guillén-Barré L.5/ Diplejia facial congénita L.6/ Enfermedad de Paget III. Manifestaciones clínicas III.1. Parálisis facial Central III.2. Parálisis facial periférica IV. Diagnóstico IV.1. Anamnesis A/ Alteración movilidad facial B/ Alteraciones sensitivos y sensoriales C/ Disfunciones parasimpáticas y secretoras IV.2. Exploración física A/ General B/ Exploración neurológica básica IV. 3 Pruebas complementarias V. Diagnóstico diferencial VI. Tratamiento

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PARÁLISIS FACIAL. I. INTRODUCCION. El inicio de la vía nerviosa responsable de la motilidad facial, se inicia a nivel de la corteza cerebral y finaliza en las placas motoras de los músculos de la expresión facial. Las lesiones producidas en algún punto de este trayecto provocaran la parálisis facial, así, para un correcto diagnóstico etiológico y topográfico es indispensable conocer la anatomía del VII par craneal. La vía de la motilidad voluntaria facial se origina en las circunvoluciones frontal ascendente o prerrolandica y parietal ascendente de la corteza cerebral. Desde estas áreas, los impulsos nerviosos recorren el haz corticobulbar, la cápsula interna y el mesencéfalo, para establecer sinapsis con el núcleo del nervio facial a nivel de la protuberancia. De la cara dorsal de dicho núcleo emergen fibras que, tras dirigirse en sentido dorsomedial y superior, se curvan rodeando el núcleo del VI par y se dirigen en sentido ventrolateral e inferior orientándose hacia el borde inferior de la protuberancia, donde emergen constituyendo el origen aparente de la raíz motora del nervio facial. Las fibras que la componen proporcionan inervación a los músculos estriados derivados del segundo arco faringeo (TABLA 1). El facial es un nervio mixto que abandona el tronco cerebral por el surco bulboprotuberancial por medio de dos divisiones, una rama motora y el nervio intermediario de Wrisberg, las cuales se unen en el segmento más interno del conducto de Falopio (este conducto presenta dos ángulos que permite dividirlo en tres porciones: primera o laberíntica, segunda o timpánica y tercera o mastoidea; es un tortuoso conducto óseo que recorre el espesor del hueso temporal y que finaliza extracranealmente próximo a la apófisis estiloides, en el agujero estilomastoideo). El núcleo de origen del facial está situado profundamente en la calota del protuberancial. Sus fibras motoras siguen un trayecto complicado que rodea al núcleo de origen del VI par, contribuyendo en parte a formar la eminencia teres, en el suelo del VI ventrículo. Entre las fibras centrípetas que contiene el nervio facial cabe destacar las fibras sensoriales gustativas que, procedentes de los dos tercio anteriores de la lengua, se incorporan al facial, a través del nervio cuerda del tímpano, y un escaso contingente de fibras de la sensibilidad cutánea del conducto auditivo externo. Las células de las fibras de la sensibilidad gustativa y cutánea se encuentran en el ganglio geniculado, y sus prolongaciones centrales alcanzan el núcleo del fascículo solitario y el núcleo espinal del trigémino, respectivamente. El nervio facial contiene además fibras parasimpáticas para las glándulas 3


submandibular, sublingual y lagrimal, que siguen el nervio intermedio de Wrisberg y los nervios petroso superficial mayor y cuerda del tímpano. El nervio facial desde su origen, atraviesa el ángulo pontocerebeloso y penetra en el peñasco por el conducto auditivo interno (en este se relaciona con el VII par, ocupando una posición anterosuperior respecto a este) y recorre un trayecto con dos acodaduras. En la primera acodadura del nervio facial se sitúa el ganglio geniculado, donde se origina el nervio petroso superficial mayor. En su trayecto descendente, después de la segunda acodadura, se origina una rama colateral para el músculo del estribo, y posteriormente el nervio cuerda del tímpano. Abandonando el cráneo por el agujero estilomastoideo, atravesando la parótida (entre los lóbulos interno y externo), dividiéndose al alcanzar el borde posterior de la mandíbula en dos ramas: superior o temporal e inferior o cervico-facial. Estas van a subdividirse para originar las distintas ramas terminales que inervan a los músculos de la expresión facial y en el cutáneo del cuello.

Timpano

Canales Semicirculares Nervio Acustico CARACOL

CONDUCTO AUDITIVO

Trompa Eustaquio huesecillos

OREJA Ventana oval

ANATOMIA DEL OIDO

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Las lesiones periféricas del nervio facial producen parálisis de los músculos faciales de un lado de la cara, acompañada de alteraciones de la secrección lagrimal y salival, y de la sensibilidad gustativa, dependiendo del trayecto lesionado del nervio. Las lesiones próximas al ganglio geniculado provocan además parálisis de las funciones motoras gustativas y secretoras. Lesiones en el ganglio geniculado y en el punto de unión del nervio, con el n. cuerda del tímpano producen un cuadro similar, pero sin afectación de la secreción lagrimal. Existiendo hiperacusia, si la lesión es próxima a la emergencia de la colateral al músculo del estribo. Las lesiones en el agujero estilomastoideo provocan sólo parálisis de los músculos faciales. La parálisis facial de origen central (parálisis supranuclear) se diferencia de las parálisis periféricas por la presencia de síntomas de afectación de otras estructuras del SNC, la preservación de los músculos frontal y orbicular de los párpados, que poseen una inervación bilateral, y por una discrepancia notable entre la afectación de los movimientos faciales volitivos y emocionales.

Las lesiones irritativas del nervio facial producen movimientos faciales involuntarios de varios tipos. Pudiéndose observar espasmos faciales clónicos, en casos de tumores del ángulo aneurismas de la arteria basilar. Los espasmos de causa desconocida (espasmo hemifacial idiopático) pueden ser muy molestos y de difícil tratamiento. Pueden estar originados por la compresión o distorsión del nervio en la fosa posterior por una arteria o vena aberrante y, en casos graves, se recomienda una exploración

quirúrgica del nervio, en esta zona. Sin

embargo, la inyección de pequeñas dosis de toxina botulínica puede ser eficaz. La esclerosis múltiple y a veces también los tumores intraparenquimatosos del tronco pueden ocasionar miocimia facial, una fina contracción fibrilar continua o recurrente de algunos músculos faciales.

5


II. ETIOLOGIA. La etiología de la parálisis facial periférica, suele ser desconocida, recibiendo esta forma idiopática, el nombre de parálisis de Bell. La parálisis del nervio facial puede ser causada, además por: tumores, aneurismas, enfermedad de Paget,

leucosis, infecciones

bacterianas: sífilis, lepra y enfermedad de Lyme(en un 10%, siendo en un 25% bilateral), infecciones víricas: Epstein Barr, sarampión, rubéola, rabia, parotiditis, virus de inmunodeficiencia humana, citomegalovirus y herpes zoster. La parálisis facial bilateral, rara vez es idiopática presentándose en el Sdr. Guillain - Barre, Mononucleosis infecciosa, Sarcoidosis (fiebre uveoparotidea o Sdr. Heerfort) y leucemias. (TABLA 2) II.1.Parálisis facial idiopática (Parálisis de Bell) 39.7%. La parálisis facial esencial, parálisis de Bell, es la más frecuente de parálisis facial, con una incidencia de 23casos /100.000 habitantes y año. No tiene preferencia clara por ningún sexo y representa, aproximadamente, la mitad de todas las parálisis faciales periféricas. Aparece, habitualmente entre los 18 y 50 años. Su etiología es desconocida, existiendo numerosas teorías etiopatogénicas (vascular, vírica, inmunológica), ninguna de ellas está suficientemente demostrada. Para los que defienden la teoría vascular, una alteración de la microcirculación daría lugar a un edema del nervio en el interior del conducto de Falopio, dificultando el retorno venoso, dañando progresivamente el nervio. La teoría viral explicaría la parálisis por una infección vírica del nervio, por herpes simple. La neuritis produce una edematización del nervio, añadiéndose la respuesta inmunológica provocada como respuesta a la infección vírica. También

se ha defendido factores hereditarios, debido a que en la cuarta parte de los

pacientes, existen antecedentes familiares. En definitiva, se origina por edematización del nervio facial dentro del conducto de Falopio.. Su inicio es agudo, con una máxima afectación, en el 50% de los casos, en las primeras 48 horas; acompañándose, a veces, de dolor retroauricular. Se caracteriza por una parálisis motora de todos los músculos encargados de la expresión facial (desapareciendo el surco nasolabial, y pliegues frontales, desviándose la comisura labial hacia el lado sano, y aumentando la hendidura palpebral; siendo más evidentes estos hallazgos al gesticular). El 80% de los pacientes se recuperan a las 3-4 semanas. Si en el EMG aparecen signos de

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denervación a los 10-15 días, indicará que degeneración axonal y un pronóstico de recuperación incompleta y con secuelas. II.2.Herpes zoster ótico: Sdr Ramsay-Hunt (6.8%). Es una neuritis del VII par, provocada por el virus varicela - zoster, que se manifiesta mediante la triada: otalgia, vesículas en el pabellón auricular y parálisis facial. Pueden afectarse otros pares craneales (V, VIII, IX, X, XI).Se presenta a cualquier edad, aunque es raro durante la infancia. Es frecuente el pródromo viral, con sensación de enfermedad y febrícula o fiebre. La otalgia unilateral o intensa, suele preceder a la erupción vesiculosa, que se manifiesta en el CAE, concha, pabellón, aunque también puede verse en cuello, cara, mucosa bucal, o lengua. La parálisis facial aparece en el 20% de los casos de herpes zoster ótico, antes o después de las lesiones cutáneas y suele ser brusca y completa. Pueden existir síntomas asociados como hipoacusia neurosensorial (10%) o vértigo, por afectación del VII par. Su diagnóstico es clínico. Solo el 60% se recupera sin secuelas en la motilidad facial, siendo de peor pronóstico en ancianos, si existe afectación de la función cocleo-vestibular, suele ser irreversible. El tratamiento sería con aciclovir (detallada pauta

en apartado

tratamiento), precozmente; siendo el papel de los corticoesteroides controvertido por el riesgo de diseminación y meningoencefalitis herpética. El tratamiento quirúrgico tendría las mismas indicaciones que en la parálisis de Bell. II.3.Parálisis facial por otitis(5.5%). : A/ Otitis Media Aguda. La aparición de parálisis facial en el curso de una otitis media aguda es poco frecuente. Se produce en pacientes con dehiscencias del acueducto de Falopio, afectando el proceso inflamatorio ótico al perineuro, y secundariamente, al tejido nervioso. Generalmente es suficiente el tratamiento antibiótico, estando el tímpano muy abombado puede ser necesario la miringotomía. La masteidectomia estará indicada si la infección se extiende a las mastoides. La recuperación es completa, generalmente, sin necesidad de descompresión quirúrgica del nervio. B/ Otitis media crónica. Habitualmente se produce por invasión del canal de Falopio por un colesteatoma. Es imprescindible tratamiento quirúrgico de urgencia para descompresión quirúrgica del nervio. Si la etiología es TBC o LUES, se administra tratamiento específico. 7


C/ Otitis externa maligna. Forma grave de otitis que se presenta en diabéticos de edad avanzada, producida por Pseudomona aureginosa, produciendo necrosis del cartílago auricular, incluso del hueso. Cursando en el 50% de los casos con parálisis facial severa .Se tratará con Ciprofloxacino IV, control estricto de DM y desbridamiento de tejidos infectados, con descompresión del nervio facial, si la parálisis es severa. D/ Parálisis facial traumática (24.7%). Se deben a TCE, por fracturas del hueso temporal (colesteatomas), desgarros del nervio, por impactación de una esquirla ósea sobre el nervio, o por compresión nerviosa por hematoma intracanicular. Apareciendo parálisis facial en un 50% de las fracturas temporales transversales, y en un 20% de las longitudinales. En parálisis completas, tan pronto lo permita el estado general del paciente, que suele ser grave, requerirá tratamiento quirúrgico (descompresión ,sutura termino-terminal o interposición de un injerto nervioso)las fracturas longitudinales requieren abordaje desde la fosa cerebral media, mientras que en las transversales la vía de abordaje es la transmastoidea. En parálisis progresivas o diferidas, se realizará tratamiento con corticoesteroides, siendo la evolución generalmente favorable. Es posible la lesión del nervio facial en su trayecto extratemporal, por traumatismo directo, herida por arma de fuego o fracturas mandibulares; que de forma frecuente requieren tratamiento quirúrgico, sobre todo si existe lesión de los troncos principales. E/ Parálisis facial yatrogénicas. En cirugía otológica la frecuencia global de parálisis facial es 0.1-3%, siendo mayor en el caso de reintervenciones y en caso de malformaciones del nervio. Siendo el lugar más frecuente de lesiones en el segundo codo (Proceso piramidal). Presentándose en: -

Cirugía del ángulo pontocerebeloso, cirugía del neurinoma del acústico (porción endocraneal).

-

Cirugía del conducto auditivo interno (primera porción).

-

Cirugía del oído medio, frecuentemente en la cirugía del colesteatoma(segunda y tercera porción).

-

Cirugía de la parótida (porción extratemporal). 8


Cuando la parálisis se produce inmediatamente después de la intervención, esta debe de revisarse, intentando restablecer la funcionalidad del nervio en los primeros 4-6 días, si no hay resolución espontanea o mejoría clara. Si la parálisis es tardía (24-48h) se tratará de igual forma que las parálisis idiopáticas. F/ Parálisis facial tumoral (12.5%). Se produce por tumores intrínsecos (neurinoma del facial, hemangioma, meningioma) o por tumores extrínsecos (neurinoma del acústico, quemodectoma, carcinoma de oído, tumores parotídeos, carcinoma primario o metastásico de hueso temporal, leucemia, rabdomiosarcoma).Los más frecuentes son los tumores malignos parotídeos. G/ Neurinoma del facial. Tumores raros. Se originan frecuentemente, en la segunda porción del nervio, manifestándose como parálisis facial periférica progresiva, hipoacusia, acúfenos, y raramente vértigo. Ocasionalmente la parálisis se instaura bruscamente, simulando una parálisis de Bell. El tratamiento es quirúrgico, dependiendo el abordaje de la extensión y localización del tumor. H/ Hemangioma. Afecta a los segmentos laberíntico y timpánico. Su origen es a expensas del tejido circundante al nervio facial. Es poco frecuente. I/ Meningioma. Originado en las células aracnoideas. Se localiza en el ganglio geniculado o en el segmento laberíntico, frecuentemente. J/ Neurinoma del acústico. Tumor más frecuente del ángulo pontocerebeloso. La lesión del nervio facial suele ser tardía, por compresión, y ligada a tumores muy voluminosos, o bien que se origine en el interior del conducto auditivo interno. Tratamiento quirúrgico.

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K/ Tumores de la parótida. Causa más frecuente de parálisis facial tumoral. Frecuentemente son tumores malignos, siendo los más frecuentes: carcinoma adenoide quístico y carcinoma indiferenciado. Tratamiento quirúrgico, extirpando tumor, implicando, generalmente sacrificio del nervio. L/ Otras parálisis faciales. L.1/ Sdr.Melkersson-Rosenthal. Parálisis facial periférica de pronóstico incierto, cursa con parálisis facial recidivante con alteraciones tróficas: lengua plicata, escrotal o geográfica, y edema facial. Frecuentemente hay antecedentes familiares. La respuesta a los corticoides suelen ser peor que en la parálisis de Bell. L.2/ Hemiatrofia facial de Parry-Romberg. Desaparece la grasa de la dermis y el tejido subcutáneo de un lado de la cara. El proceso comienza en la adolescencia y progresa lentamente. Los músculos y la estructura ósea subyacente rara vez se alteran. Se considera una forma de lipodistrofia localizada en un dermatoma. L.3/ Sarcoidosis. Puede ser bilateral, siendo el déficit neurológico asociado, de forma más frecuente a la Sarcoidosis. Puede formar parte de la enfermedad de Heerfort (fiebre, parotiditis, uveitis).Responde bien a corticoides. L.4/ Sdr.Guillain-Barre. Polirradiculoneuropatía inflamatoria desmielinizante puede afectar a todos los nervios motores y craneales, debutando, en ocasiones como parálisis facial. L.5/ Sdr.Mobius o Diplejia facial congénita Parálisis facial bilateral, desde el nacimiento, asociada a parálisis del VI par y con menor frecuencia a oftalmoplejía externa y pies cavos. Se produce por una hipoplasia de los núcleos de los pares craneales sexto y séptimo. De etiología desconocida, a veces es familiar. Otras causas de parálisis facial congénita son los traumatismos obstétricos y perinatales, y síndromes craneoencefálicos. L.6/ Enfermedad de Paget.

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III. MANIFESTACIONES CLINICAS: III.1 En el caso de la Parálisis Facial central, se conserva la función de la musculatura frontal, por inervación cortical bilateral de la porción del núcleo de VII par craneal correspondiente a la rama temporal. III.2. La parálisis facial periférica: A/ Habitualmente está precedida de un proceso catarral de tipo vírico. B/ Presenta una instauración rápida que oscila entre pocas horas a 1 día C/ Se manifiesta por: C.1/ Disminución o pérdida de movimiento en todos los músculos faciales ipsilaterales, tanto superiores como inferiores. La paresia inicial puede progresar hacia una parálisis completa en uno a 7 días. C.2/ Ocasionalmente, se puede producir otalgia y alteraciones sensitivas ipsilaterales. C.3/ Otros síntomas acompañantes pueden ser epífora no real, relacionada con rebosamiento de las lágrimas por alteración de la motilidad palpebral (diferenciar de la epífora real que seria un dato evolutivo de mal pronostico), disgeusia e hiperacusia D/ Son factores de mal pronostico: Edad, HTA, diabetes mellitus, enfermedad sistémica... E/ En el caso de la Parálisis facial idiopática hay una recuperación completa de forma espontánea (sin tratamiento alguno) en el 60-80%, en pocas semanas. F/ Habrá que descartar causas secundarias en los casos que se den los siguientes signos: presentación gradual de la parálisis (a lo largo de semanas o meses), presentación bilateral, episodios recurrentes o no haya signos de recuperación en 2 ó 3 meses. (Tabla 3).

IV. DIAGNOSTICO. IV.1. ANAMNESIS:

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A/ Alteración de la movilidad facial A.1/

Asimetría facial (más evidente con movimientos)

A.2/

Inmovilidad facial homolateral de la mímica refleja voluntaria y

emotiva A.3/

Hemicara inexpresiva con desaparición de pliegues frontales y

nasogenianos homolaterales y desviación de la comisura bucal hacia el lado sano A.4/ Ceja homolateral más baja y ampliación de la hendidura palpebral, lo que permite visualizar la esclera con el movimiento fisiológico: SIGNO DE BELL A.5/ Dificultad en la masticación y deglución. B/ Alteraciones sensitivas y sensoriales: B.1/ Rigidez, acorchamiento, parestesias en cara B.2/ Otalgia (signo de mal pronóstico) (d.d: neuralgia del trigémino) B.3/ Disgeusia (sabor metálico) B.4/ Hiposmia (alteración de la transmisión del estímulo por motilidad anómala de la ventana nasal) B.5/ Disacusia, algiacusia (por alteración del nervio Estapedial) C/ Disfunciones parasimpáticas y secretora C.1/ Hiper/ hipolacrimación, molestias oculares IV.2.

EXPLORACION FISICA

A/ GENERAL (TA; glucemia, piel) que debe incluir una exploración completa de oído, nariz y de cavidad oral, así como realizar palpación bimanual de la glándula parotídea con el fin de identificar posibles tumoraciones causales del cuadro. B/ EXPLORACION NEUROLOGICA BÁSICA: . Deben valorarse los distintos músculos inervados por las ramas del nervio facial con el fin de identificar posibles asimetrías. El paciente debe ser capaz de arrugar la frente, cerrara los ojos fuertemente, mostrar sus dientes y mover el cuello. El cierre del ojo resulta imposible en el lado afectado. Cuando el paciente intenta cerrar el ojo la contracción sinérgica fisiológica del recto superior hace girar hacia arriba el globo ocular, dejando a la vista la esclerótica (fenómeno de Bell). La exploración del gusto nos permitirá encontrar en ocasiones alteraciones en los 2/3 anteriores

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de la lengua. Es conveniente realizar la exploración de todos los pares craneales (por ejemplo: la asociación de parálisis del VI y VII par sugiere lesión del troncoencefalo). En virtud de los hallazgos encontrados en la exploración física la American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Sugery ha establecido el “sistema de gradación de parálisis del nervio facial”7 (tabla 4). IV.3. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS: El diagnostico es clínico, las pruebas complementarias servirán para conocer la gravedad de la lesión y confirmar si se sospecha otra causa distinta de la idiopática. A/ Radiología: las técnicas radiologías (TAC, RMN) están indicadas para excluir causas no idiopaticas, ante paciente con otorrea, sordera, tinnitus, afectación de otros pares craneales. B/ Pruebas electrodiagnósticas no son pruebas de urgencias (electroneuronografiano debe realizarse antes del tercer o cuarto día puesto que la degeneración valeriana no se produce hasta 72h. después del daño del nervio, electromiograma se trata mas bien de una prueba de seguimiento)no son pruebas de urgencias. V. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL V.1.

Podemos asegurar que la Parálisis facial es idiopática ante una historia típica: A/ aguda: <48h de evolución B/ precedida de pródromos: infección viral C/ exploración física normal

Aun así debe ser valorada de nuevo en tres o como máximo 6 semanas para ver si se ha resuelto, en caso negativo se debe descartar causas secundarias. V.2.

Si la parálisis ha sido progresiva a lo largo de varias semanas si se ha precedido

de espasmos o si afecta selectivamente a una sola rama debemos sospechar desde el principio patología tumoral. VI. TRATAMIENTO: El tratamiento es fundamentalmente médico, aunque no existe un tratamiento propio al no existir una etiopatogenia suficientemente probada. 13


VI.1. Medidas físicas: Protección del ojo con gafas de sol, uso de lágrimas artificiales, aplicación de pomadas epitelizantes y la protección ocular durante el sueño (oclusión del mismo). VI.2. Fármacos: A/ CORTICOIDES: Para algunos autores el tratamiento con PREDNISONA a dosis de 1 mg/Kg/dia/10 días y con posterior pauta descendente a lo largo de un mes (1/3 de dosis cada 2 días) es especialmente eficaz en los casos con dolor y en aquellos casos de parálisis completa 9. Se consiguen resultados más constantes si se administran en el 1º día (mejoría del pronóstico)10 B/ ACICLOVIR: Se ha incorporado recientemente al arsenal terapéutico de la parálisis facial periférica tanto combinado con prednisona como utilizado de forma única. Sin embargo existen aun pocos estudios que demuestren una eficacia evidenciada 3. se aconseja usarlo sólo en pacientes con parálisis facial causada por herpes zoster 11 C/ Otros tratamientos aleatorios: VITAMINOTERAPIA B, VASODILATADORES Y GANGLIOSIDOS (usados de forma empírica, no existen estudios científicos que justifiquen su utilidad. Por muy precoz que se instaure el tratamiento, siempre estaremos tratando las causas de una enfermedad ya establecida. Quizás podamos adelantarnos al establecimiento de la lesión del nervio facial con la viabilidad de una vacuna para el virus herpes simple tipo I. 4

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TABLA1 MUSCULOS ESTRIADOS INERVADOS POR EL VII PAR. - Cutáneo del cuello. - Estilohiodeo. - Vientre posterior del digástrico. - Músculo del estribo. - Estilogloso. - Glosoestafilino. - Palatoestafilino. - Periestafilino interno. - Músculos cutáneos del cráneo. - Músculos de los párpados. - Músculos de la nariz. - Músculos auriculares. - Músculos de la boca y de los labios.

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TABLA 2 ETIOLOGIA DE LAS PARÁLISIS FACIALES PERIFÉRICAS. - Intracraneales: · Tumores del ángulo pontocerebeloso *Neurinoma del acústico. *Neurinoma del facial. *Meningioma. *Hemangioma. · Yatrogenia. *Cirugía de tumores del ángulo pontocerebeloso. *Cirugía del vértigo (neurectomia vestibular). - Intratemporales: · Otitis: *Media aguda. *Media crónica. *Externa maligna. · Traumatismos(fracturas del hueso temporal). · Yatrogenia(otocirugía). . Sdr. Ransay Hunt. · Parálisis de Bell. · Tumores. - Extratemporales: · Traumatismos. · Tumores(parótida). · Yatrogenia (cirugía de parótida). - Otras: · Sdr. Melkersson-Rosenthal. · Sarcoidosis. · Sdr. Guillain Barré. · Sdr. Mobius. · Sífilis. · Tuberculosis. · Mononucleosis. · Enfermedad de Lyme.

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Tabla 3: SIGNOS DE SOSPECHA DE PARALISIS NO IDIOPATICA •

Instauración lenta (>48h)

Presencia de espasmos previo a la parálisis.

Afectación de una sola rama

Afectación bilateral

Falta de recuperación en 6 semanas.

DATOS DE MAL PRONOSTICO: •

EPIFORA (REAL)

DOLOR AURICULAR (VVZ)

DISACUSIA (Alt. del reflejo Estapedial)

TEST SHIRMER PATOLOGICO

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TABLA 4: sistema de gradación de la parálisis facial GRADO

DEFINICION

I. Normal

Función normal del facial en todas las áreas

II ligera disfunción

Ligera debilidad que se hace evidente en la exploración. • En reposo: simetría y tono normal. •

III Disfunción moderada

Movimiento: movimiento casi normal de la frente, capacidad de cerrar los ojos con un esfuerzo mínimo y discreta asimetría capacidad par mover los ángulos de la boca con máximo esfuerzo y discreta asimetría no existe sincinesia contracturas o espasmos hemifacial.

diferencia obvia, aunque no desfigurante entre ambas mitades no hay deterioro funcional; sincinesia motora pero no grave, contracturas, espasmo hemifacial o ambos.

• •

En reposo tono y simetría normal. Movimiento: poco o ningún movimiento de frente, capacidad para mover los ojos con un esfuerzo intenso con asimetría evidente capacidad para mover los adultos de la boca con esfuerzo máximo y asimetría evidente

IV. Disfunción moderadamente Grave existe debilidad evidente, asimetría desfigurante o ambas. • •

V. Disfunción grave

Movimiento apenas perceptible. • En reposo: posible asimetría con caída del ángulo de la boca y •

VI. Parálisis total

En reposo: simetría y tono normal. Movimiento: no hay movimiento de frente, incapacidad para cerrar los ojos con máximo esfuerzo si la simetría el espasmo o ambos son lo suficientemente intensos como para interferir la función se considerara de grado IV independientemente del grado de actividad motora.

pliegue nasolabial reducido o inexistente. Movimiento: no hay movimiento de frente, cierre incompleto de los ojos y ligero movimiento palpebral con gran esfuerzo, discreto movimiento del ángulo de la boca.

Hay perdida de tono; asimetría, sin movilidad, no sincinesia ni contracturas ni hemiespasmo facial

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Diagn贸stico diferencial.

Paralisis facial Periferica

central

Afecta a musc. Faciales Ipsilaterals sup. e inferior

afecta a la mitad de la hemicara conservando los pliegues de la frente y la capacidead para ocluir el ojo.

HISTORIA CLINICA VALORACION POR NEUROLOGO IDIOPATICA

SECUNDARIA

TRATAMIENTO MEDICO

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BIBLIOGRAFIA. 1. Lassaleta, l. Domingo c. Parálisis facial. Hospital 12 Octubre. Servicio de ORL. Inforum.78(11-28). Febrero1996. 2. Fauci. Braunwald.Harrison.14ªedición. Vol. II. (2706-2707). 3. Ibarrondo, J. Navarrete, M.L. ”Tratamiento de la parálisis facial idiopática: corticoides versus aciclovir versus empírico. Acta otorrinolaring. Esp.1999; 50(2):118-120. 4. De Diego, JI. De Sarria, M.J. Idiopátichic facial parálisis: a randomized, prospective, and controlled study using single-dose prednisone versus acyclovir three times daily. Laryngoscope 1998.Apr,1088 (4 Pt) 573-5. 5. DE Diego Sastre, I. I. Prim Espada, M.P.” Utilización del aciclovir en la parálisis facial aguda periférica idiopática (de Bell)”. Otorrinolaring Esp.1999; 50(2): 121124. 6.

Tolsa Carró E, Valls Solé J. Neuropatías craneales. Medicina Interna. FarrerasRozman. Ed. 13. Vol II: 1550-1551

7. Masjuan Vallejo J. Neuropatías craneales: etiopatogenia y formas clínicas. Medicine 1998; 7 (98) 4665-4570 8. García Fernández M.L., Del Burgo Delgado E.M., Olalla Linares J. Parálisis facial periférica. Formación médica continuada en Atención Primaria 1999 vol. 6 (7): 436-442 9. Austin JR, Pekind SP, Austin SG, Rice DH. Idiopathic facial nerve paralysis: a randomized double blind controlled study of placebo versus prednisone. Laryngoscope. 10. Ramsey MJ, DerSimonian R, Holtel MR, Burgess LP. Corticosteroid treatment for idiopathic facial nerve paralysis: a meta-analysis. Laringoscope 2000; 110:335-41

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CUESTIONARIO 1-Las lesiones periféricas producen Parálisis de los Músculos de un lado de la cara y se acompaña de : a) Alteración de la secrección lacrimal b) Sensibilidad gustativa c) Alteración secrección salivar d) No se producen estas lesiones e) A,b,y c son correctas 2-Se citan la afectación que se produce según el tipo de zona afectada, indicar cual es la incorrecta: a) Lesiones proximales al ganglio geniculado ocasiona Parálisis de funciones motoras,gustativas y secretoras b) Lesiones en el ganglio geniculado y en el punto de unión del nervio con el nervio de cuerda del timpano: Cuadro similar a a) pero no existe afectación secrección lacrimal c) Hiperacusia se se afecta zona proximal al músculo estribo d) Parálisis Ms. faciales ,si son en el agujero estilomastoideo. e) Las lesiones periféricas producen parálisis de los músculos faciales de toda la cara. 3-La Parálisis central se diferencia de la periférica en : a) Afectación de otras estructuras del SNC b) Preservación Ms. Frontal y orbicular de los párpados c) Discrepancia entre afectación de los movimientos volitivos y emocionales d) No existe una clara diferencia e) A,b,c, son correctas. 4-Indicar las características de una Parálisis facial periférica: a) Desaparición del surco nasolabial b) Desaparición de pliegues frontales. c) Desviación comisura labial hacia el lado sano d) Disminuyendo hendidura palpebral. e) A,b,c, son correctas.

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5-Indicar la triada característica de Síndrome de Ramsay Hunt: 1___________________________ 2___________________________ 3___________________________ 6-En la parálisis facial por Otitis media crónica:: a) Trataría sólo con antibióticos b) No estaría indicado Tto antibiótico c) No estaría indicado tto quirúrgico de Urgencia d) Estaría indicado Tto quirúrgico de Urgencia. e) Estaría indicado tratamiento quirúrgico de Urgencia + Tto antibiótico especifico según etiología. 7-En la Parálisis facial por Otitis externa maligna, indicar tratamiento antibiótico correcto: a) Amoxicilina –clavulánico b) Penicilina iv c) Tetraciclinas d) Macrólidos e) Ciprofloxacino iv 8-Indicar qué procesos se instauran bruscamente y ocasiona una Parálisis similar a la Parálisis de Bell: a) Parálisis facial tumoral b) Otitis media crónica por parálisis facial c) Parálisis facial traumática d) Parálisis facial yatrógena e) Neurinoma del facial. 9- Las causas más frecuentes de Parálisis facial tumoral son: a) Colesteatoma b) Neurinoma del Acústico c) Meningioma d) Tumor de Parótida e) Hemangioma

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10- Explicar brevemente en qué consiste el signo de Bell:

11-Indicar cual es el signo de mal pronóstico, cuando están afectadas las alteraciones sensitivas en una Parálisis facial: a) Signo de BELL b) Otalgia c) Disgeusia d) Hiposmia e) Dificultad en la masticación. 12-Que pruebas complementarias no son de Urgencia en una Parálisis facial: a) TAC b) Exploración neurológica c) TAC, Exploración neurológica d) Electroneuronografía e) Exploración neumológica y ORL y TAC 13- Cuando sospechamos patológica tumoral: a) si la parálisis no es progresiva b) Si es progresiva c) Si afecta a una sola rama d) Si no hay espasmos e) By c son correctas 14-Indicar qué tratamiento sería correcto en una parálisis facial no causada por Herpes Zoster: a) Corticoides + afectación ojo afectado b) Corticoides + Aciclovir c) Corticoides + ACICLOVIR + Vitamina B d) Corticoides + vasodilatadores e) Corticoides + Aciclovir + Gangliosidos + Vitamina B

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15- Citar los signos de sospecha en una Parálisis facial idiopática:

16-Indicar datos de mal pronóstico

RESPUESTAS 1-e

9-d

2-e

10-**

3-e

11-b

4-e

12-d

5-**

13-e

6-e

14-a

7-e

15-

8-e

16-

5** OTALGIA+Vesiculas en Pabellón auricular +Parálisis facial 10** Cuando un paciente intenta cerrar el ojo,la contracción sinérgica fisiológica del recto superior ,hace girar hacia arriba el globo ocular dejando a la vista la esclerótica 15** 1-Instauración lenta (>de 48 horas) 2-Presencia de espasmos previos a la Parálisis 3Afectación de una sola rama 4-Afectación bilateral 5-Falta de recuperación en 6 semanas.

16** Epifora (Real) Dolor auricular Disacusia( alteración del reflejo etapedial) Test de Shimer patologico. 24

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