__MAIN_TEXT__

Page 1


Cuprins Cuvânt înainte _______________________________ 7 Listă de abrevieri _____________________________ 8 Diagnostic neurologic ________________________ 11 Screening neoplazic _________________________ 65 Conduită terapeutică _________________________ 83 TABELE Diagnostic neurologic TABELUL 1. Diagnostic diferenţial _______________________ 31 TABELUL 2. Criteriile propuse de Consorţiul Internaţional de Encefalită pentru diagnosticarea encefalitelor presupuse a avea substrat infecţios sau autoimun _____________________________ 34 TABELUL 3. Sindroamele neurologice antineuronale centrale şi autoanticorpii asociaţi/mediatori _____________ 35 TABELUL 4. Caracteristici generale ale encefalitelor/ encefalopatiilor autoimune versus infecţioase ____ 36 TABELUL 4*. Encefalită autoimună post-herpetică versus recădere virală ____________________________ 38 TABELUL 5. Vademecumul anticorpilor antineuronali relevanţi pentru sindroamele autoimune antineuronale ale SNC ______________________ 39 TABELUL 6. Criteriile (propuse de Zuliani) pentru diagnosticarea sindroamelor autoimune antineuronale centrale mediate de anticorpi cu epitop extracelular ______ 42 TABELUL 7. Clasificarea Graus (2004) a anticorpilor onconeuronali ____________________________ 43 TABELUL 8. Clasificarea Graus (2004) a sindroamelor neurologice paraneoplazice __________________ 45 TABELUL 9. Criteriile Graus (2004) pentru diagnosticul sindroamelor neurologice paraneoplazice _______ 46 ANEXA 1.

Seroprevalenţa anticorpilor antineuronali la indivizi fără sindroame autoimune antineuronale _______ 47

ANEXA 2.

Îndrumar de diagnostic neurologic ____________ 48 5


Screening neoplazic TABELUL 1. Corelaţii între tipul anticorpilor antineuronali cu epitop extracelular, sindromul neurologic şi contextul de apariţie ______________________ 70 TABELUL 2. Corelaţii între tipul anticorpilor antineuronali cu epitop intracelular, sindromul neurologic şi contextul de apariţie ______________________ 73 TABELUL 3. Anticorpi şi tumori frecvent asociate sindroamelor neurologice paraneoplazice centrale clasice _____ 75 TABELUL 4. Screening secvenţial pentru identificarea specifică a anumitor tumori ___________________ 76

Conduită terapeutică TABELUL 1. Intervenţii terapeutice recomandate în sindroamele autoimune antineuronale __________ 90 TABELUL 2. Argumente pentru decizia de orhiectomie empirică _________________________________ 92

6

Sindroamele paraneoplazice ale sistemului nervos central şi autoimunitatea antineuronală


Cuvânt înainte

S

indroamele autoimune antineuronale sunt expresia autoimunităţii patologice antineuronale. Importanţa cunoaşterii acestora derivă din două considerente: 1. sindroamele mediate de anticorpi care recunosc antigene neuronale cu epitop extracelular sunt relativ frecvente în populaţia adultă tânără şi pediatrică, ocazional paraneoplazice, potenţial letale, tipic responsabile de dizabilitate severă, dar reversibilă, înalt tratabile prin intervenţii agresive antiinflamatoare, imunomodulatoare şi/sau imunosupresoare, 2. sindroamele asociate cu anticorpi care recunosc antigene neuronale cu epitop intracelular sunt foarte rare, paraneoplazice în cvasitotalitatea cazurilor (ca şi regulă neoplasmul fiind ocult la debutul suferinţei neurologice), tipic dizabilitante progresiv şi ireversibil, dar stabilizabile prin îndepărtarea promptă a neoplaziei declanşatoare. Aceste aspecte sunt pe larg abordate în cartea „Sindroamele autoimune antineuronale ale sistemului nervos central“. Breviarul clinicianului vine în completarea acestei cărţi, pentru a condensa principiile de diagnostic şi tratament necesare unei conduite practice aduse la zi. Autorii

7


Listă de abrevieri

ADEM = encefalomielită acută demielinizantă (engl: acute demyelinating encephalomyelitis) ADN = acid dezoxiribonucleic ANNA = anticorpi anti nucleu neuronal (engl: anti neuronal nuclei antibodies) AMPA = acid 2-amino-3-(3-hidroxi-5-methil-isoxazol-4-il) propanoic (IUPAC) ATPO = anti tiroidperoxidază (engl: anti-thyroid peroxidase) ARN = acid ribonucleic ARHGAP26 = proteina 26 activatoare a rho-GTP-azei (engl: rhoGTPase-activating protein 26) CASPR2 = proteina 2 similară proteinei asociate contactinei (engl: contactin-associated protein-like 2) CD = complex molecular de diferenţiere (engl: cluster of differentiation) CDR = proteina corelată cu degenerarea cerebeloasă (engl: cerebellar degeneration related protein) CLIPPERS (sindrom) = inflamaţie limfocitară cronică cu captare de contrast pontină perivasculară responsivă la corticoterapie (engl: chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids) CRMP = proteina mediatoare a răspunsului la colapsină (engl: collapsin response mediator protein) CT = computer-tomografie DPPX = proteina 6 asemănătoare dipeptidil-peptidazei (engl: dipeptidyl-peptidase-like protein-6) DTI = imagistică prin tensori de difuzie (engl: diffusion tensor imaging) 8


EEG = electroencefalogramă engl = engleză FDG = fluorodeoxiglucoză (engl: fluorodeoxyglucose) FDG-PET / FDG-PET-CT = PET cu FDG / PET-CT cu FDG FLAIR = reconstituire inversată a atenuării fluide (engl: fluid attenuation inversion recovery) GABA = acid gama-aminobutiric (engl: gammaaminobutyric acid) GABARAP = proteină asociată receptorului acidului gama-aminobutiric (engl: gamma-aminobutyric acid receptor-associated protein) GAD65 = decarboxilaza de 65 kDa a acidului glutamic (engl: glutamic acid decarboxylase, 65kDa) GluR = receptor de glutamat (engl: glutamate receptor) GQ1b = anticorpi antigangliozide subtipul GQ1b HIV = virusul imunodeficienţei umane (engl: human immunodeficiency virus) HLA = antigen leucocitar uman (engl: human leukocyte antigen) Ig = imunoglobuline IRM = imagistică prin rezonanţă magnetică IVIG = imunoglobuline administrate intravenos (engl: intravenous immunoglobulin) KIR = canal de potasiu rectificator spre interior (engl: inwardly rectifying potassium channel) LCR = lichid cefalorahidian LGI1 = protiena 1 bogată în leucină, inactivată în glioame (engl: leucine rich glioma-inactivated 1) MHC = complex major de histocompatibilitate (engl: major histocompatibility complex) mGluR = receptor metabotropic de glutamat (engl: metabotropic glutamate receptor) NMDA = N-metil-D-aspartat (engl: N-methyl-D-aspartate) NMO = neuromielită optică (engl: neuromyelitis optica) NOVA = antigene neuro-oncologice ventrale (engl: neuro-oncological ventral antigens) NK (celule) = natural ucigaşe (engl: natural killer) PCA = anticorpi anti celule Purkinje (engl: Purkinje cell antibody) Sindroamele paraneoplazice ale sistemului nervos central şi autoimunitatea antineuronală

9


PCR = reacţie de polimerizare în lanţ (engl: polymerase chain reaction) PET = tomografie prin emisie de pozitroni (engl: positron emission tomography) PET-CT = tomografie prin emisie de pozitroni şi tomografie computerizată concomitentă (engl: positrone emission tomography and computed tomography) VGCC = canale de calciu voltaj-dependente (engl: voltage-gated calcium channel) VGKC / VGKCc = canale de potasiu voltaj dependente / complexul canalelor de potasiu voltaj-dependente (engl: voltage-gated kallium channel / voltage-gated kallium channel complex) REM = mişcări rapide ale ochilor (engl: rapid eye movements) SPECT = tomografie computerizată prin emisie de pozitron unic (engl: single positron emission computed tromography) SM = scleroză multiplă SNC = sistem nervos central SNP = sistem nervos periferic SOX1 = proteina SOX 1 (engl: SRY-related HMG Box, SRY = sex determining region Y) TNF = factor de necroză tumorală (engl: tumor necrosis factor)

10

Sindroamele paraneoplazice ale sistemului nervos central şi autoimunitatea antineuronală


Diagnostic neurologic

SINE QUA NON: • •

• •

• • •

autoimunitatea este răspunsul sistemului imunitar adaptativ faţă de antigene aparţinând structurilor proprii; la nivelul sistemului nervos central, autoimunitatea patologică antineuronală are consecinţe lezionale structurale sau exclusiv funcţionale → sindroame autoimune antineuronale; contextul tipic de apariţie poate fi: criptogen, neoplazic (sindroame neurologice paraneoplazice), intra/post-infecţios, posibil post-vaccinal; NU se consideră sindroame neurologice paraneoplazice consecinţele invaziei directe sau ale diseminării la distanţă a neoplasmului şi nici consecinţele modificărilor circulatorii, endocrine, metabolice sau hidroelectrolitice cauzate direct sau indirect de acesta; combinaţiile clinico-imagistico-umorale posibile sunt numeroase (acelaşi tip de anticorpi se poate corela cu tablouri clinico-imagistice distincte şi acelaşi tablou clinico-imagistic se poate corela cu diferite tipuri de anticorpi); specificitatea şi sensibilitatea diagnosticului de laborator nu sunt exact cunoscute, depind de tehnica folosită şi de produsul biologic testat (sânge/lichid cefalorahidian/ambele); un anticorp antineuronal se poate corela cu unul sau mai multe sindroame neurologice antineuronale; un sindrom neurologic antineuronal poate fi asociat cu/mediat de unul sau mai mulţi anticorpi antineuronali; anticorpii antineuronali care recunosc antigene cu epitop extracelular sunt patogeni în majoritatea cazurilor şi mediază sindroame neurologice reversibile (excepţie tipică degenerescenţa cerebeloasă asociată cu anti VGCC), de regulă criptogene anticorpii antineuronali care recunosc antigene cu epitop intracelular sunt în marea majoritate a cazurilor nepatogeni (excepţie anticorpii anti amfifizină) şi se asociază cu sindroame neurologice ireversibile, de regulă paraneoplazice.

Demersul diagnosticării sindroamelor autoimune antineuronale ale sistemului nervos central (SNC) respectă paradigmele clasice ale judecăţii neurologice. Deşi etiopatogenia acestor sindroame e similară, spectrul posibilelor consecinţe e vast, incluzând practic întreg repertoriul de manifestări polioencefalomielopate. Patologia autoimună antineuronală a SNC poate avea evoluţie acută, multifa11


zică sau cronică (cu exacerbări şi remisiuni, respectiv progresivă). Din punct de vedere al extensiei spaţiale poate fi izolată, multifocală sau difuză, implicând desigur preponderent substanţa cenuşie. S-au raportat cazuri de overlapuri cu alte patologii ale SNC. De cele mai multe ori examinările imagistice structurale se dovedesc a fi sărace în informaţii privind localizarea leziunii, diagnosticul topografic clinic rămânând deci de maximă importanţă. Chiar şi aşa evaluarea imagistică (cerebrală şi/sau medulară) prin rezonanţă magnetică este obligatorie pentru diagnosticul diferenţial. Prioritatea oricărui demers diagnostic o reprezintă identificarea cauzelor care impun tratamente etiopatogenice specifice, în cazul sindroamelor autoimune antineuronale ale sistemului nervos central fiind esenţială pe de o parte diferenţierea infecţie versus autoimunitate (pentru diagnostic diferenţial vezi Tabelul 1, pentru informaţii suplimentare vezi Tabelul 2, Tabelul 3, Tabelul 4), pe de altă parte identificarea unui eventual context neoplazic ocult (vezi „Screening neoplazic“). Autoimunitatea antineuronală centrală este subdomeniul neuroimunologiei cu expansiunea cea mai rapidă, anual descriindu-se cel puţin un sindrom nou. Criteriile de diagnostic disponibile la momentul actual (discutate în continuare) sunt utile practicii clinice, dar necesită aducere la zi şi validare. Ca şi în cazul altor patologii, vârsta pediatrică, respectiv perioada sarcinii, ridică probleme suplimentare de diagnostic (şi tratament): extrapolarea şi adaptarea recomandărilor generale de conduită fiind uneori dificil de realizat – spectrul diagnosticului diferenţial este extins, particularităţile hormonale existente în perioada pre-adultă şi în sarcină ar putea interfera cu parametrii de referinţă ai testelor imunologice, realizarea anumitor investigaţii imagistice este contraindicată pe toată durata sarcinii (e.g. computer-tomografie, tomografie cu emisie de pozitroni) sau în anumite perioade ale acesteia (e.g. imagistica prin rezonanţă magnetică nucleară), patologia autoimună antineuronală a mamei ar putea fi transferată fătului/nou-născutului alăptat ş.a.m.d. (1-16). Orice encefalopatie/encefalomielopatie rapid progresivă de etiologie incertă, mai ales dacă este multifocală şi înso12

Sindroamele paraneoplazice ale sistemului nervos central şi autoimunitatea antineuronală


ţită de pleiocitoză limfocitară LCR, trebuie să ridice suspiciunea unei encefalopatii/encefalomielopatii mediate autoimun chiar dacă testele bioumorale şi examinările imagistice structurale realizate nu decelează particularităţi patologice (17). Sindroamele mediate de anticorpi care recunosc antigene neuronale cu epitop extracelular sunt relativ frecvente în populaţia adultă tânără şi pediatrică, ocazional paraneoplazice, potenţial letale, tipic responsabile de dizabilitate severă, dar reversibilă, înalt tratabile prin intervenţii agresive antiinflamatoare, imunomodulatoare şi/sau imunosupresoare. Ca şi regulă, în cazul acestora există corelabilitate înaltă între tipul autoanticorpului şi tabloul clinic. Sindroamele asociate cu anticorpi care recunosc antigene neuronale cu epitop intracelular sunt foarte rare, paraneoplazice în cvasitotalitatea cazurilor (neoplasmul fiind de cele mai multe ori ocult la debutul suferinţei neurologice), tipic dizabilitante progresiv şi ireversibil, dar stabilizabile prin îndepărtarea promptă a neoplaziei declanşatoare. În cazul acestora există corelabilitate înaltă între tipul autoanticorpului şi neoplazia asociată. Specificitatea anticorpilor antineuronali este înaltă dacă prezenţa acestora este documentată concomitent în ser şi LCR prin metode imunohistochimice care utilizează ţesut cerebral. Specificitatea scade dacă se realizează testări mai puţin exacte/complete (de exemplu, testarea exclusiv a serului prin metode bazate pe celule creşte atât numărul de rezultate fals pozitive, cât şi fals negative). Titrurile LCR par a se corela (cel puţin în cazul anumitor patologii) cu evoluţia clinică, postulându-se ipoteza conform căreia creşterea titrurilor ar putea prezice recăderile. Asocierea anumitor sindroame cu anumiţi anticorpi este înaltă, prin urmare prezentarea clinico-paraclinică poate restrânge screeningul imunologic necesar (18). Chiar şi aşa screeningul serurilor privind prezenţa a cât mai mulţi autoanticorpi potenţial relevanţi este util pentru a identifica în mod corect suprapunerile/asocierile a două sindroame SNC şi a încadra corect situaţii care altfel ar fi interpretate drept variante sau lărgiri ale spectrului clinic al anumitor patologii (de exemplu, pacienţii cu anticorpi anti receptor NMDA pot asocia mielită mediată prin DIAGNOSTIC NEUROLOGIC

13


anticorpi anti aquaporină 4) (17). Este necesară prudenţă în interpretarea titrurilor joase de anticorpi precum şi în interpretarea prezenţei autoanticorpilor de alte tipuri decât Ig G, a celor rar raportaţi şi a celor ale căror caracteristici au fost documentate de un singur laborator (mai ales în cazurile în care tabloul clinic al pacientului nu corespunde celui descris în literatură). Stocarea unui eşantion din proba iniţială de LCR este importantă pentru investigare retrospectivă. Depinzând de gradul de suspiciune clinică, prezenţa autoanticorpilor în LCR poate fi căutată de la bun început sau numai după ce rezultatele PCR şi/sau serologiile pentru cele mai comune cauze infecţioase de patologie SNC devin disponibile. Au fost proiectate cipuri pentru screeningul rapid al serurilor privind prezenţa anticorpilor care recunosc diferite canale ionice (receptori sau nu), implementarea acestora în practica clinică curentă fiind considerată utilă de anumiţi autori. Testarea anticorpilor nu înlocuieşte evaluarea clinico-imagistică, prezenţa anticorpilor nefiind suficientă pentru diagnostic, ci doar necesară pentru confirmarea etiologiei unei afecţiuni care pe baza tabloului clinic este considerată a fi mediată autoimun. Trebuie avut în vedere că s-au raportat cazuri în care deşi anumite teste pentru infecţii au fost pozitive (Herpes simplex virus, Mycoplasma pneumoniae), patologia ce a impus evaluarea a fost autoimună. Identificarea anticorpilor antineuronali este utilă nu numai pentru susţinerea mecanismului autoimun antineuronal al sindromului neurologic, ci şi pentru ghidarea screeningului oncologic (19). Acesta depinde atât de tipul anticorpilor depistaţi, cât şi de vârsta şi sexul pacientului (20). În cazurile în care testele pentru etiologii infecţioase şi autoimune sunt negative, dar există suspiciune clinică înaltă pentru un proces autoimun trebuie avută în vedere testarea atât a serului, cât şi a lichidului cefalorahidian într-un laborator de cercetare de referinţă. Toate sindroamele autoimune antineuronale ale SNC se pot asocia cu tumori, screeningul pentru anticorpi onconeuronali cu epitop intracelular fiind de dorit (mai puţin poate în cazul encefalitei/ encefalopatiei cu anticorpi anti receptor NMDA asociată teratoamelor). Dacă se depistează o tumoră sau dacă se identifică anticorpi onconeuronali cu epitop intracelular 14

Sindroamele paraneoplazice ale sistemului nervos central şi autoimunitatea antineuronală


(bine sau parţial caracterizaţi), sindromul neurologic va fi încadrat drept cert sau posibil paraneoplazic conform criteriilor Graus. În absenţa contraindicaţiilor, imunoterapia poate fi iniţiată înainte ca rezultatele să devină disponibile. Proba terapeutică la corticoterapie doză mare în puls/plasmafereză/IVIG trebuie avută în vedere chiar şi la pacienţii la care nu se identifică anticorpi antineuronali, răspunsul pozitiv susţinând diagnosticul de autoimunitate antineuronală a SNC (21, 22). Pentru interpretarea adecvată a rezultatelor testelor serologice şi LCR este esenţială cunoaşterea tehnicilor de laborator folosite – de exemplu, imunohistochimia poate oferi rezultate eronate în situaţiile în care mai muţi anticorpi coexistă la acelaşi pacient, dar totodată are avantajul de a permite detectarea şi caracterizarea de anticorpi noi. Analiza prin imunoblotare cu proteine recombinate este mai specifică, dar nu identifică anticorpi noi. Iniţial, pentru afirmarea prezenţei anticorpilor care recunosc antigene cu epitop extracelular era necesară demonstrarea reactivităţii serului şi a LCR pe trei tipuri de teste: ţesut cerebral optimizat pentru prezentarea antigenelor, culturi neuronale disociate şi celule recombinate care exprimă antigenul de interes. Aceste criterii de laborator au fost simplificate, pierzând astfel din acurateţe, în prezent realizându-se exclusiv evaluări bazate pe celule, uneori numai din ser nu şi din LCR. Se consideră că pentru a creşte sensibilitatea şi specificitatea diagnosticului de laborator la parametrii anteriori este suficientă examinarea concomitentă a serului şi a LCR (23). Aspectele referitoare la rezultatele de laborator fals pozitive respectiv fals negative nu trebuie neglijate. De exemplu, într-un studiu care a folosit exclusiv evaluare bazată pe celule, 6,5% dintre pacienţii cu schizofrenie au fost etichetaţi a avea anticorpi anti receptor NMDA (autorii nu au specificat localizarea epitopului), în timp ce alt studiu care a folosit criteriile iniţiale de laborator nu a identificat anticorpi Ig G anti subunitate NR1 a receptorilor NMDA la niciunul dintre cei 100 de pacienţi cu schizofrenie. Titruri pozitive, dar foarte joase (mai mici de 1/50) pot fi, de asemenea, cauză de eroare, acestea fiind uneori identificate la pacienţi ce au patologie cu alt substrat. La momentul actual nu există date suficiente pentru descrierea corelaţiei dintre DIAGNOSTIC NEUROLOGIC

15


tabloul clinic şi titrurile anticorpilor (cu alte cuvinte, diagnosticul de laborator nu este standardizat, vezi şi Anexa 1) (23-25). În cazul anticorpilor Ig G anti receptor NMDA (subunitate NR1), sensibilitatea şi specificitatea prezenţei acestora în ser, respectiv în LCR, depind de metoda de laborator folosită. Un studiu a arătat că indiferent de metoda de laborator folosită, LCR a 100% dintre pacienţi a fost pozitiv pentru anticorpi anti receptor NMDA încă de la evaluarea iniţială, în timp ce 13% dintre serurile aceloraşi pacienţi au fost negative la metoda bazată pe celule şi 6% au fost negative la imunohistochimia pe ţesut cerebral. Acest lucru demonstrează încă o dată importanţa testării LCR. Modificările titrurilor LCR se corelează mai bine decât titrurile serice cu recăderile clinice, prin urmare analiza LCR devine utilă şi în aprecierea posibilelor recăderi. Pe parcursul bolii, nivelurile anticorpilor scad, însă titrurile se menţin pozitive atât în ser, cât şi în LCR la majoritatea pacienţilor, chiar şi după vindecare. Nu se cunoaşte dacă cele de mai sus sunt extrapolabile şi altor sindroame autoimune antineuronale ale SNC. În cazurile în care anticorpii sunt prezenţi în sânge, dar nu şi în LCR este foarte probabil ca rezultatul seric să fie fals pozitiv, prin urmare se recomandă retestarea folosind o metodă de laborator diferită, ideal într-un centru de referinţă (25). Cel mai frecvent, sindroamele autoimune antineuronale au manifestări încadrabile în spectrul encefalitelor (encefalite cortico-subcorticale, encefalite limbice, rombencefalite ş.a.m.d., vezi Anexa 2). Encefalitele sunt boli neurologice rare, grevate de mortalitate şi morbiditate mare. Clasic se considera că encefalitele au drept caracteristică triada cefalee, febră, alterare a conştienţei. Tabloul clinic tipic constă din alterare a conştienţei, febră, cefalee, crize epileptice şi deficite neurologice focale. Majoritatea pacienţilor prezintă tulburare cognitivă şi de comportament, incluzând delirum, iritabilitate, dezinhibiţie. Uneori pot să apară manifestări franc psihiatrice (halucinaţii izolate, delir). Într-un studiu, cel mai frecvent tablou de prezentare a fost reprezentat de alterarea conştienţei şi/sau crize epileptice însoţite de febră şi modificări LCR. Criteriile diagnostice în vigoare (vezi Tabelul 2) definesc encefalita prin prezenţa 16

Sindroamele paraneoplazice ale sistemului nervos central şi autoimunitatea antineuronală


unuia sau mai multora din următoarele elemente clinice: alterare a conştienţei sau a comportamentului, crize epileptice sau alte semne neurologice focale fără altă cauză, în prezenţa a cel puţin unuia din următoarele: febră, pleiocitoză LCR, modificări IRM compatibile, modificări histopatologice compatibile (26). De notat că febra poate lipsi la imunodeprimaţi (precum şi că este nespecifică). La copiii mici crizele epileptice survenind în context febril sunt relativ frecvente, în cazurile în care apar izolat neimpunând bilanţ pentru excluderea unei encefalite. Trebuie avută în vedere prezenţa activităţii epileptice subclinice/nonconvulsivante drept cauză a alterării conştienţei (evaluarea electroencefalografică este important de realizat). Pleiocitoza LCR este sugestivă pentru un proces inflamator al parenchimului cerebral şi/sau al meningelui (encefalită/meningoencefalită). Absenţa pleiocitozei LCR nu exclude encefalita, această situaţie fiind întâlnită mai ales la imunodeprimaţi. Foarte rar în encefalitele autoimune numărul leucocitelor depăşeşte 1.000/mm3, pleiocitoza fiind predominant limfocitară. În cazul accidentelor de puncţie (contaminarea LCR cu sânge venos) trebuie corectată pleiocitoza în funcţie de numărul de leucocite din sânge – nu există nicio formulă de corecţie validată, în practica clinică se poate folosi formula: pleiocitoză LCR adevărată = leucocite măsurate în LCR – (leucocite în sânge x hematii în LCR)/hematii în sânge. Examinarea computertomografică cerebrală este utilă pentru excluderea contraindicaţiilor de realizare a puncţiei lombare, respectiv pentru documentarea unor diagnostice alternative (cum ar fi hemoragia subarahnoidiană). Examinarea IRM cerebrală este modalitatea imagistică de elecţie pentru diagnosticarea encefalitelor. Modificările EEG sunt fie difuze nespecifice, fie sugestive pentru anumite etiologii, e.g. descărcările epileptiforme periodice lateralizate pentru encefalita cu virus Herpes simplex tip 1 (27). Cauza encefalitelor rămâne neidentificată în peste jumătate dintre cazuri, în timp ce numai o treime sunt de natură cert infecţioasă (virus Varicela zoster, virus Herpes simplex, Enterovirus ş.a.m.d.) (26, 28). Autoimunitatea este din ce în ce mai frecvent recunoscută drept cauză de enceDIAGNOSTIC NEUROLOGIC

17


falită (vezi Tabelul 3). Encefalitele autoimune au incidenţă mai mare la imunocompetenţi decât la imunodeprimaţi (22 vs 3%) (29). Cea mai frecventă patologie autoimună antineuronală este encefalita cu anticorpi anti receptor NMDA. În aproximativ jumătate din cazuri contextul este neoplazic, de regulă benign (teratoame ovariene uni/bilaterale, benigne sau, mai rar, maligne) (25). Jumătate dintre sindroamele neurologice paraneoplazice asociate cu anticorpi care recunosc epitop intracelular survin în prezenţa anticorpilor anti Hu respectiv anti Yo, expresia cea mai frecventă fiind degenerescenţa cerebeloasă paraneoplazică urmată de encefalita limbică paraneoplazică (30). Crizele epileptice sunt o manifestare frecventă a encefalitei mediate autoimun umoral şi a encefalitei cu Herpes simplex (29). Pacienţii cu encefalită cu virus Varicela zoster sau cu Mycobacterium tuberculosis au rar crize epileptice (29). Encefalita cu anticorpi anti receptor NMDA are drept caracteristici clinice psihoza însoţită de tulburarea de limbaj, instabilitatea vegetativă şi mişcările involuntare (28, 3133). Diagnosticul de encefalită limbică trebuie avut în vedere la pacienţii cu crize epileptice, tulburare a memoriei de scurtă durată, sindrom confuzional şi simptomatologie psihiatrică, cu agravare subacută pe parcursul a maximum 12 săptămâni. Diagnosticul de certitudine necesită fie confirmare anatomopatologică, fie dovadă imagistică a lezării sistemului limbic (IRM, PET, SPECT). Aproximativ 80% dintre pacienţi au modificări inflamatorii LCR. Tablouri superpozabile encefalitei limbice clasice apar în prezenţa anticorpilor anti receptor AMPA, anticorpilor anti receptor GABA B, anticorpilor anti LGI1 şi, mai rar, a anticorpilor anti mGluR5 (34). Pacienţii cu anticorpi anti Hu pot face encefalite focale corticale, ocazional manifestate prin epilepsia partialis continua (35, 36). Encefalitele autoimune sunt frecvent precedate de simptome nespecifice pseudogripale, ceea ce poate orienta diagnosticul de etapă iniţială către o etiologie infecţioasă (29, 31, 32). Aproximativ 50% dintre pacienţii cu encefalită autoimună au febră la debut sau în evoluţia bolii (29, 31). Prezenţa leziunilor cutanate ajută la identificarea encefalitei cu virus Varicela zoster, totuşi, reactivarea SNC a acestuia poate să apară şi în 18

Sindroamele paraneoplazice ale sistemului nervos central şi autoimunitatea antineuronală


absenţa modificărilor dermatologice (29, 31, 37). Pacienţii cu anticorpi anti Ma2 pot dezvolta suferinţă de trunchi cerebral cu tulburare de oculomotricitate şi mişcări faciale involuntare sugerând boală Whipple – într-o serie de 38 de pacienţi cu encefalită asociată cu anticorpi anti Ma2, 16% au fost investigaţi cu biopsie duodenală pentru suspiciune de boală Whipple (36). Diagnosticul diferenţial între cauzele autoimune şi cele infecţioase ale encefalitelor este de maximă importanţă, şi cu atât mai dificil cu cât autoimunitatea antineuronală poate fi declanşată în context infecţios/post-infecţios (vezi Tabelul 4 şi 4*). După diagnosticarea autoimunităţii antineuronale, prioritatea o reprezintă identificarea/excluderea contextului neoplazic (22). Posibilitatea unor tablouri clinice atipice sau paupere ca expresie a unei autoimunităţi paraneoplazice trebuie avută în vedere. Pupila tonică unilaterală a fost semnalată ca manifestare principală a unui sindrom neurologic paraneoplazic la un bărbat de 48 de ani care s-a dovedit a avea limfom Hodgkin şi anticorpi anti Tr. Această manifestare (uni sau bilaterală) a mai fost semnalată ca însoţind neuronopatia senzitivă respectiv disautonomia asociată sindromului Lambert-Eaton, de regulă în prezenţa anticorpilor anti Hu şi a cancerului pulmonar cu celule mici, dar şi în cazuri de seminom testicular, adenocarcinom colonic şi neuroblastom (38). O prezentare semiologică particulară raportată în literatură este cea a unui nistagmus vertical poziţional periodic alternativ (geotrop şi antigeotrop) însoţit de vertij la un bărbat de 25 de ani al cărui bilanţ a relevat anticorpi anti Tr şi limfom Hodgkin, dar şi boală celiacă cu anticorpi Ig A şi G anti gliadină şi Ig A anti transglutaminază tisulară, în absenţa unor particularităţi patologice ale IRM cerebrale şi ale examenului LCR uzual (39). Conform unui studiu care a analizat datele a 979 de pacienţi cu sindroame neurologice paraneoplazice, 238 dintre aceştia aveau degenerescenţă cerebeloasă paraneoplazică, 98 aveau encefalită limbică, 55 aveau encefalomielită, 20 aveau boală de neuron motor, 9 sindromul persoanei înţepenite, 15 tulburări de mişcare extrapiramidale (11 dintre ei coree, 2 sindrom parkinsonian tipic, unul distonie şi altul tablou compatibil cu paralizie progreDIAGNOSTIC NEUROLOGIC

19


sivă supranucleară, fără a se fi demonstrat o relaţie de cauzalitate cu contextul neoplazic). Tabloul clinic cel mai frecvent întâlnit la pacienţii cu degenerescenţă cerebeloasă paraneoplazică cuprinde ataxia apendiculară şi axială, dizartrie şi nistagmus. Între pacienţii cu encefalită limbică, aproape jumătate asociază suferinţă şi la alte niveluri ale SNC, 55,5% au simptome psihiatrice, 48% au crize epileptice şi 57,1% au modificări caracteristice decelabile la examinarea IRM (40). Cum am amintit mai sus, absenţa particularităţilor patologice decelabile IRM nu exclude un sindrom neurologic autoimun antineuronal al sistemului nervos central, anumite sindroame prezentând foarte rar modificări imagistice structurale. Majoritatea pacienţilor cu encefalită limbică autoimună au hipersemnal T2/FLAIR uni sau bilateral la nivelul regiunii mediale a lobilor temporali, negadolinofil, fără restricţie de difuzie. Excepţie de la această regulă face encefalita limbică cu anticorpi anti Ma2, caz în care tipic există gadolinofilie (41). În toate celelalte situaţii prezenţa unei gadolinofilii importante trebuie să impună vigilenţă privind alt potenţial diagnostic (1). Examenul IRM cerebral este în parametrii fiziologici în aproximativ jumătate dintre cazurile de encefalită cu anticorpi anti receptor NMDA, în celelalte cazuri relevând modificări nespecifice care includ hipersemnale FLAIR cortico-subcorticale, priză de contrast meningeală şi hipersemnale T2/FLAIR la nivelul substanţei albe (42). În cazul encefalitelor mediate de anticorpi anti CASPR2 sau anti DPPX, examenul IRM cerebral relevă frecvent modificări patologice, fără ca aspectul să fie tipic pentru encefalită limbică (43, 44). Pacienţii cu anticorpi anti receptori tip A de GABA pot dezvolta leziuni extensive cortico-subcorticale cu hipersemnal T2/FLAIR (45). Modificările T2/FLAIR (fără priză de contrast notabilă), implicând lobii temporali mediali, apar frecvent la pacienţii cu encefalită limbică şi întăresc suspiciunea unei encefalite autoimune. Modificări IRM superpozabile celor din encefalitele limbice autoimune pot fi rezultatul crizelor epileptice subintrante. Encefalitele infecţioase se asociază în rare cazuri cu modificări IRM similare celor întâlnite în encefalita lim20

Sindroamele paraneoplazice ale sistemului nervos central şi autoimunitatea antineuronală


bică autoimună (de exemplu, encefalita limbică post-transplant cauzată de infecţia cu Human herpes virus 6, cazuri atipice de neurosifilis şi de encefalită cu Herpes simplex). În encefalita cu Herpes simplex, examenul IRM relevă leziuni necrotice asimetrice temporale mediale cu implicarea girusului cingular şi a regiunii insulare. Unii pacienţi, de regulă copii, pot dezvolta modificări IRM extensive cu implicarea regiunilor frontale, occipitale şi parietale (28, 46). Imagistica funcţională ar putea fi utilă în diagnosticul diferenţial. Conform unui studiu recent, examinarea prin tomografie cu emisie de pozitroni cu 18 fluorodeoxiglucoză relevă tipar metabolic distinct în encefalitele cu anticorpi anti receptor NMDA comparativ cu encefalitele cu anti LGI1 (cele dintâi au hipermetabolism frontotemporal şi hipometabolism parietal, iar cele din urmă au hipermetabolism la nivelul cerebelului, ganglionilor bazali, lobilor occipitali şi regiunilor precentale şi hipometabolism minor frontomesial) (47). La debutul clinic, degenerescenţa cerebeloasă paraneoplazică nu se însoţeşte de regulă de atrofie cerebeloasă cuantificabilă IRM. S-au raportat cazuri în care screeningul imagistic al pacienţilor cu sindroame neurologice paraneoplazice periferice a relevat leziuni centrale asimptomatice (1). Majoritatea encefalitelor autoimune sunt asociate cu pleiocitoză limfocitară LCR, de regulă mai uşoară decât cea identificată în encefalitele virale. Proteinorahia poate fi uşor crescută (28, 31, 32). În mod obişnuit, glicorahia este în parametrii de referinţă. Glicorahia scăzută trebuie să ridice suspiciunea de infecţii bacteriene, mai ales de infecţie cu Mycobacterium tuberculosis (29). La majoritatea pacienţilor cu sindroame neurologice paraneoplazice, LCR are modificări inflamatorii, în aproximativ 90% dintre cazuri identificându-se cel puţin o modificare (pleiocitoză limfocitară şi/sau benzi oligoclonale, uneori proteinorahie crescută). Ca şi în cazul altor patologii autoimune ale SNC, prevalenţa pleiocitozei este mai mare în primele 3 luni de la debutul bolii decât ulterior, în timp ce valorile proteinorahiei evoluează după un tipar invers. Peste jumătate dintre pacienţi au benzi oligoclonale. S-a estimat că în 7% dintre cazurile de sindroame neurologice paraneoplazice LCR nu are particularităţi patologice (1). DIAGNOSTIC NEUROLOGIC

21

Profile for Editura Amaltea

Sindroamele paraneoplazice ale sistemului nervos central si autoimunitatea antineuronala  

Sindroamele paraneoplazice ale sistemului nervos central si autoimunitatea antineuronala Breviarul clinicianului Autor: Bogdan O. Popescu,...

Sindroamele paraneoplazice ale sistemului nervos central si autoimunitatea antineuronala  

Sindroamele paraneoplazice ale sistemului nervos central si autoimunitatea antineuronala Breviarul clinicianului Autor: Bogdan O. Popescu,...

Advertisement