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Diabetes Mellitus Casos cl铆nicos en atenci贸n primaria

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César Augusto Guevara Cuéllar Carlos Andrés Pineda Cañar

Consejo Superior 2006 - 2009 Sr. Jefferson Ocoró Presidente Dra. Blanca Janeth Montoya Vicepresidente Dr. Germán Valencia Valencia Secretario General

Universidad Santiago de Cali Dr. Hebert Celín Navas Rector Dra. Maria Nelsy Rodríguez Vicerrectora Dr. Diego García Zapata Director Seccional Palmira Dra. Beatriz Delgado Gerente Administrativa Dr. Carlos Alberto Henao Gerente Financiero Dr. Mauricio Morales Gerente de Bienestar Universitario Dr. Jairo Campaz Director General de Investigaciones

Directora Editorial USC: C.S.Teresa Consuelo Cardona G. tereco@usc.edu.co Coordinador Editorial: C.S. José Julián Serrano Q. jjserrano@usc.edu.co Coordinador Producción: C.S. Óscar Ortega G. Diseño Gráfico y Diagramación: Publicista Sandra Tatiana Burgos D. stburgos@usc.edu.co Martha Isabel Tascón mitascon@usc.edu.co Corrector de Estilo: C.S. Luciano Rodríguez M. publica@usc.edu.co Trascripción de textos Mónica Lasprilla Buitrago

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Editorial USC Calle 5 Carrera 62. Bloque 7 piso 2. PBX 5183000 Ext. 489. Fax 5183000 Ext. 496. web: www.usc.edu.co/editorial publica@usc.edu.co Miembro de:

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Guevara Cuellar, César Augusto Diabetes mellitus / César Augusto Guevara Cuellar, Carlos Andrés Pineda ; ilustradora Tatiana Burgos Díaz. — Dirección editorial Teresa Consuelo Cardona ; coordinación editorial José Julián Serrano. — Cali: Universidad Santiago de Cali, 2007. p.: il. ; cm. Incluye bibliografías e índice. 1. Diabetes 2. Diabetes - Diagnóstico 3. Diabetes - Casos Clínicos I. Pineda, Carlos Andrés II. Burgos Díaz, Tatiana, il. III. Cardona, Teresa Consuelo, ed. IV. Serrano, José Julián, ed. V. Tít. 616.462 cd 21 ed. A1126650 CEP-Banco de la República-Biblioteca Luis Ángel Arango

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© Diabetes mellitus. Casos clínicos en atención primaria 2007 ISBN 958Derechos Reservados: EDITORIAL UNIVERSIDAD SANTIAGO DE CALI. Este libro no puede ser reproducido total ni parcialmente por ningún medio sin permiso escrito del editor. Printed in Colombia Impreso en Colombia

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A Daniel, quien inspira mis ideales Con la magia de su inocencia, Madre y Padre, quienes con su ejemplo de tenacidad han inspirado mi camino. César Augusto Guevara Cuellar

A la vida por permitirme trabajar en lo que más disfruto. A mi madre por ayudarme a formar como ser humano. A mis profesores que me ayudaron a formarme como profesional. A Ángela por soportar mi dedicación a la academia. Carlos Andrés Pineda

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Presentación La Universidad Santiago de Cali, comprometida con la difusión del pensamiento y el conocimiento de toda su comunidad, ha creado un espacio para que profesores y estudiantes destacados tengan la oportunidad de escribir sobre su área del conocimiento dejando un legado a la humanidad tan importante, tan valioso como un libro. Pero la difusión del conocimiento va más allá de publicar; es por ello que hemos estructurado todo una normatividad que nos permita ser coherentes con las investigaciones que viene realizando la Universidad y los avances que éstas nos propone. El texto que reposa ahora en sus manos es el resultado de una investigación exhaustiva; ha sido analizado y orientado por expertos, y ha contado con la participación de especialistas en la materia. Esta publicación tiene el Sello Editorial santiaguino porque ha cumplido con estándares de calidad y ha sido sometida a la norma, que hemos diseñado para mejorar cada vez más nuestros productos editoriales. Pero no es un capricho de la Universidad Santiago de Cali insistir en la divulgación del pensamiento y el conocimiento de su comunidad, ello en realidad constituye un deber social que tienen todas las entidades que involucren en sus actividades la educación. Puesto que no se puede concebir la universidad sin producción académica materializada en libros, ello sería comparado a un juicio sin pruebas. La materialización del conocimiento es el libro que usted tiene en sus manos y el Sello Editorial de la Universidad Santiago de Cali es la herramienta que gustosamente ponemos al servicio de este loable propósito. Hoy la académia santiaguina tiene la posibilidad de hacer sus propias reflexiones y ponerlas a consideración de las comunidades nacional e internacional, porque nuestra esperanza y por lo que trabajamos día a día, es que la divulgación de este pensamiento y de estas reflexiones académico-científicas, transciendan las fronteras. Nuestro empeño es fortalecer las alianzas que, a lo largo del tiempo de fundada la Editorial, hemos venido realizando. 7

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El momento que atraviesa Colombia es el adecuado para producir conocimiento, para comprender que sólo las buenas acciones, (entendiendo éstas como el compromiso de los industriales con la economía local; de los políticos con la justicia social y la deferencia de sus acciones hacía los pobres; y la academia como actor decisivo en las políticas, no electoreras, si no de construcción de país), son las que evitarán que este país con tanto talento, potencial humano y riquezas naturales, se hunda y, en cambio, permitirán que ocupe el sitio que se merece en el contexto mundial. Le invito a leer este material que hace parte de la producción del Sello Editorial Universidad Santiago de Cali, que poco a poco se ha ganado un espacio en el corazón de muchos lectores y que no pretende ser otra cosa que un canal para la materialización del conocimiento.

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HEBERT CELÍN NAVAS Rector

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Contenido Presentación Introducción ................................................................................ 13 Caso clínico 1 Paciente con glucemias en ayunas alterada ........................... 15 Caso clínico 2 Paciente obeso con diagnóstico reciente de diabetes mellitus tipo 2. Cambios en el estilo de vida ...... 20 Caso clínico 3 Paciente diabético, delgado con pobre control con los cambios en estilo de vida y con disminución de la agudeza visual ............ 38 Caso clínico 4 Paciente diabético con hiperglucemias posprandiales y con disestesias en pies ............................... 52 Caso clínico 5 Paciente diabético, obeso con pobre control con los cambios en estilo de vida y dolor torácico ................ 68 Caso clínico 6 Paciente diabético, obeso quien no se controla con monoterapia oral y presenta microalbuminuria ............... 79 Caso clínico 7 Paciente diabético, obeso quien no se controla con terapia oral combinada ................................... 89 9

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Caso clínico 8 Paciente diabético quien no se controla con una dosis de insulina terapia oral ....................................... 98 Caso clínico 9 Paciente diabético que experimenta síntomas de hipoglucemia ............................. 117

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Caso clínico 10 Paciente diabético, obeso, hipertenso con dislipidemia ......... 130

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Introducción En consonancia con aquellos autores que conciben la primera edición de un texto como el borrador de un proyecto mucho más ambicioso que posiblemente culminará algunos años adelante, este libro es una clara muestra de ello. Dentro del objetivo fundamental de este trabajo no se contempló agotar un tema que se encuentra en vertiginoso y abrumante cambio, y del cual cada día se publican gran cantidad de investigaciones. Sencillamente, es la expresión escrita de varios casos reales y comunes vistos en la consulta realizada como docentes y especialistas en Medicina Familiar con los diferentes grupos de estudiantes y médicos internos en la consulta ambulatoria, a fin de concretar sus más frecuentes y preocupantes dudas y, de una manera muy sucinta, responder a estas sin perder el carácter práctico que brinda la atención primaria, evitando caer en un actuar sin fundamento. Hemos optado por distribuir los casos clínicos pretendiendo simular más o menos la historia natural de la enfermedad; vale decir, iniciando con el paciente que tiene alteraciones en la glucemia, pasando por los diferentes estadios y complicaciones crónicas y el uso de las diversas estrategias terapéuticas, y terminando con el paciente más frecuente y crítico de la consulta: el que padece diabetes, hipertensión arterial primaria, dislipidemia y, además, es obeso. Dentro del enfoque educativo en que se enmarca este texto, se han colocado, al inicio de cada capítulo, unos objetivos específicos que pretenden guiar al lector en los datos más importantes que debe tener presente al enfocar a un paciente similar al expresado en el caso correspondiente. Después del desarrollo del caso clínico se resumen las ideas principales para posteriormente sugerir unas preguntas de autoevaluación, las cuales el lector debe procurar responder con el ánimo de identificar áreas que se deben fortalecer a través de la relectura del caso, o haciendo uso de las bibliografía recomendada. 13

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De la misma manera, el texto se ha diseñado basado en un modelo de preguntarespuesta con dos objetivos: el primero, busca darle un formato más dinámico que el de un texto de presentación uniforme. El segundo objetivo busca ser coherente con la principal motivación de escribirlo: darle respuesta a las preguntas de los inquietos estudiantes de medicina.

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Finalmente, esperamos que este libro sea de especial ayuda para mejorar un poco el abordaje en atención primaria de los pacientes diabéticos.

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Caso clínico 1 Objetivos Se espera que al terminar la lectura de este caso, el lector esté en capacidad de: 1. Detectar pacientes con factores de riesgo para desarrollar diabetes mellitus tipo 2 2. Identificar las medidas conducentes a disminuir el riesgo o retrasar la aparición de diabetes mellitus tipo 2 3. Establecer la eficacia de las medidas no farmacológicas y farmacológicas para prevenir o retrasar la aparición de diabetes mellitus tipo 2.

Presentación del caso Se trata de un paciente de 54 años de edad, asintomático, que es remitido por la enfermera del programa de promoción y prevención de la institución prestadora de salud por presentar una glucemia poscarga de 175 mg/dl. La glucemia en ayunas, tomada hace dos semanas atrás, reporta valores de 110 mg/dl. El paciente no tiene antecedentes personales ni familiares de importancia excepto la presencia de diabetes mellitus tipo 2 en una abuela quien no requirió insulina para su manejo. El EF sólo muestra un índice de masa corporal de 27.8 kg/m2. Preguntas de discusión ¿Cómo se debe enfocar este paciente? ¿Le catalogaría como un paciente diabético? ¿Cuál considera usted que sería la mejor intervención a realizar en este paciente? Discusión ¿Qué es una glucemia poscarga? Por glucemia poscarga, o prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG), se entiende el valor de glucosa en suero obtenido dos horas después de haber ingerido una carga de glucosa anhidra de 75 g. Sin embargo, es preciso establecer una diferencia entre la glucemia poscarga y la glucemia posprandial, pues en esta 15

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última se realiza dicha medición después de haber ingerido alimentos. Por consiguiente, la glucemia poscarga es una medida estandarizada para diagnóstico de diabetes mellitus, mientras la glucemia posprandial es utilizada para verificar la eficacia del tratamiento y realizar modificaciones en el manejo. ¿Qué tipo de información aporta la glucemia poscarga? Al someter al páncreas a una carga de glucosa de 75 g se evalúa fundamentalmente dos aspectos: a. La reserva de las células beta del páncreas ante una sobrecarga; es decir, la capacidad de respuesta del páncreas ante estímulos glucémicos. b. El grado de resistencia que presentan los órganos insulinosensibles: hígado, músculo y tejido adiposo.

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¿A qué tipo de personas se les debe hacer glucemia poscarga? Es recomendable realizar la glucemia poscarga a tres tipos de pacientes: a. Aquellos que tienen glucemia en ayunas alterada, es decir, valores de glucemia entre 100 y 125 mg/dl. Cerca del 25% de estos pacientes se les diagnostica diabetes mellitus usando criterios que toman en cuenta la glucemia poscarga. b. Aquellos en los cuales se sospecha clínicamente diabetes o que poseen factores de riesgo significativos para diabetes a pesar de tener glucemia en ayunas normal (menor de 100 mg/dl) c. Mujeres que presentaron diabetes gestacional ¿Estuvo indicada la realización de glucemia en ayunas en este paciente? Se considera mandatoria la realización de glucemia en ayunas como tamizaje en todos los siguientes pacientes: • Toda persona mayor de 45 años. En caso de ser normal se propone realizarlo cada tres años. • Todo paciente menor de 45 años que tenga al menos uno de los siguientes factores de riesgo: • Índice de masa corporal > 25 Kg./m2 • Sedentario • Antecedente familiar en primer grado de diabetes • Antecedente de parto con producto mayor de nueve lb. o antecedente de diabetes gestacional • Presencia concomitante de hipertensión arterial • Nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad menor de 35 mg/dl y/o triglicéridos mayor de 250 mg/dl • Síndrome de ovario androgénico • Antecedente de glucemia en ayunas alterada o tolerancia a glucosa alterada • Historia de enfermedad cardiovascular • Ciertos grupos étnicos: afro americanos, latinos, americanos nativos.

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¿Cuál es la mejor medición para realizar tamizaje? La glucemia en ayunas es considerada la medida estándar de tamizaje de diabetes mellitus y de estados de prediabetes. El costo, la pobre reproducibilidad y aceptación por parte de los pacientes no han permitido que la PTOG sea aceptada como método de tamizaje a pesar de tener mejor sensibilidad y especificidad. Algunos estudios han reportado una mayor sensibilidad de dispositivos no invasivos que detectan productos terminales de glucosilación avanzada en piel en comparación a glucemia en ayunas y hemoglobina glucosilada sin embargo no están aun plenamente aceptados. Además de lo anterior, aquellos pacientes que llenan criterios de diabetes por glucemia poscarga pero no por glucemia en ayunas, tendrán niveles de hemoglobina glucosilada menor de 7%. ¿Se puede considerar a este paciente diabético? No. Puesto que al revisar los criterios diagnósticos de diabetes en este paciente se encuentra: a. Síntomas de diabetes (poliuria, polidipsia y pérdida de peso no explicada) con glucemia plasmática casual mayor de 200 mg/dl. Aquí el término casual se entiende como cualquier momento del día sin importar el tiempo transcurrido desde la última comida. b. Glucemia en ayunas (entendida como la no ingesta de alimentos al menos por ocho horas) mayor o igual a 126 mg/dl de manera persistente. c. Glucemia plasmática a las dos horas mayor de 200 mg/dl después de una carga de 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua. En caso de que alguno de los anteriores criterios se encuentre en un paciente, se debe repetir la medición después, a menos que existan clara e inequívocamente síntomas de hiperglucemia (poliuria, polidipsia pérdida de peso no explicada). Entonces, metabólicamente hablando, ¿cómo se clasificaría a este paciente? Al presentar una glucemia en ayunas alterada (GAA) (glucemia en ayunas mayor de 100 mg/dl pero menor de 126 mg/dl) y una tolerancia a la glucosa alterada (TGA) (glucemia poscarga a las dos horas mayor de 140 mg/dl pero menor de 200 mg/dl) se puede considerar que este paciente se encuentra en un estado de prediabetes. El estado de prediabetes se ha considerado fuertemente asociado al síndrome metabólico y aumento del riesgo cardiovascular. ¿Cuales son las diferencias entre glucemia en ayunas alterada y tolerancia a los carbohidratos alterada? La GAA indica resistencia hepatica a la insulina mientras que la TGA indica resistencia muscular a la insulina. En la GAA existe disminución en la primera fase (10 min) a una carga de glucosa intravenosa y reducción en la fase temprana (30 min) a una carga oral de glucosa con una fase tardía normal (60-120 min). La 17

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TGA presenta una disminución en la fase temprana a una carga oral de glucosa con severo compromiso en la fase tardía. ¿Tiene este paciente riesgo de padecer diabetes mellitus? Si. Se ha calculado que un 25% de los pacientes en un estado de prediabetes desarrollaran diabetes mellitus, un 50% permanecerán en igual estado glucémico y un 25% revertirán a la euglucemia en 3 a 5 años. ¿Qué se debe hacer con este paciente? El estado de prediabetes en que se encuentra este paciente requiere la realización de dos tipos de procedimientos que han demostrado tener impacto en la prevención o retraso de aparición de diabetes: uno es la modificación en el estilo de vida, y el otro corresponde a medidas farmacológicas. • Varios estudios clínicos (Finnish Study, Diabetes Prevention Program y Da Qing study) han demostrado que la modificación del estilo de vida conducente a la pérdida modesta de peso (de un 5 a 10% del peso corporal) a través de una dieta baja en grasa y azucares refinados, y realización de modesta actividad física (alrededor de 150 minutos/semana de caminata a buen paso) son las medidas más eficaces en retrasar la aparición de diabetes, inclusive por encima de medidas farmacológicas. (reducción del riesgo relativo en un 58% con un número necesario a tratar de tres a siete; es decir, se necesita tratar de tres a siete personas con cambios en el estilo de vida para prevenir un caso de diabetes) • Otros estudios orientados a evaluar la eficacia de las intervenciones farmacológicas han mostrado que la troglitazona (tiazolidinediona retirada por su riesgo de hepatotoxicidad), acarbosa, metformina y orlistat son eficaces en retrasar la aparición de diabetes en un 56%, 25%, 31% y 45% respectivamente; pero vale aclarar que estos medicamentos resultaron ser menos eficaces que las medidas no farmacológicas en lograr dicho fin. Específicamente con la metformina se ha encontrado que su principal acción preventiva se logra en pacientes jóvenes (entre 24 y 44 años) y con sobrepeso u obesidad siendo la droga de elección en prediabetes en dosis de 850 mg dos veces al día.

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¿Existen otras medidas para prevenir la aparición de diabetes mellitus tipo 2? Dentro de las medidas farmacológicas se observa que los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (iECA) o bloqueadores de receptores de angiotensina (BRA) podrían retrasar la aparición de diabetes mellitus tipo 2 entre un 14 a 34%. ¿Es mandatoria la pérdida de peso para prevenir la aparición de diabetes mellitus? La pérdida de peso, así sea del 5%, es una meta que para muchos pacientes les resulta difícil alcanzar. Sin embargo, el estudio Malmo demostró que pérdidas 18

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de peso (por pequeñas que sean), o el logro de una mejor condición física (aún sin pérdida de peso), puede redundar en beneficios metabólicos que previenen diabetes mellitus tipo 2. ¿Cuándo se debe prescribir medicamentos y cuándo ejercicio en un paciente con riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2? Todos los pacientes deben realizar cambios terapéuticos en estilos de vida siendo este el pilar del tratamiento. Los medicamentos se pueden usar en: menores de 60 años, IMC = 35 kg/m2, antecedente de diabetes en familiar de primer grado, hipertensión, triglicéridos elevados, hemoglobina glucosilada >6% y colesterol de lipoproteínas de alta densidad disminuido

Presentación del caso Se decidió repetir la prueba de glucemia en ayunas y poscarga con 75 g de glucosa; encontrándose niveles por encima de 100 y 140 mg/dl respectivamente. De la misma manera se solicitó un perfil lipídico que mostró niveles de triglicéridos de 178 mg/dl; con valores normales de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Se le explicó al paciente el significado y las implicaciones de estos resultados y la necesidad de implementar cambios terapéuticos en el estilo de vida conducentes a reducción de peso. En varias de las citas de control el paciente manifestó la dificultad para la realización de dieta y ejercicio debido a su ocupación. A pesar de que se le enfatizó la importancia de adoptar estas medidas mediante la ayuda de un plan educativo, el paciente no lo pudo lograr, razón por la cual se decidió iniciar metformina 850 mg dos veces al día.

Para recordar • Si un paciente tiene una intolerancia a la glucosa o una glucemia en ayunas alterada, es decir, tiene prediabetes, se puede beneficiar de intervenciones para retrasar o disminuir el desarrollo de diabetes tipo 2. • Las medidas no farmacológicas, ello es, los cambios en el estilo de vida, tienen una mejor relación costo-eficacia en disminuir la progresión de diabetes que las medidas farmacológicas. • Los medicamentos que han demostrado retrasar la aparición de diabetes son: metformina, orlistat, tiazolidinedionas y acarbosa.

Preguntas de autoevaluación 1. ¿Cuáles son los factores de riesgo para desarrollar diabetes mellitus tipo 2? 2. ¿Cuál es la mejor estrategia para el tamizaje de diabetes mellitus tipo 2? 3. ¿Cuáles son las medidas no farmacológicas que han demostrado impacto en prevenir la aparición de diabetes mellitus tipo 2? 19

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4. ¿Cuál es la eficacia de las medidas no farmacológicas para prevenir diabetes mellitus tipo 2? 5. ¿Qué fármacos han demostrado ser eficaces para reducir el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2?

Lecturas recomendadas

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1. Engelgau MM. Narayan KM, Herman WH. Screening for type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 26:1563-1580. 2. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes - 2007 . Diabetes Care 2007; 30:S4-37 3. Nathan DM, Davidson MB, DeFronzo RA, Heine RJ. Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance. Diabetes Care 2007; 30(3): 753-759.

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Caso clínico 2 Objetivos de la primera sección Se espera que al terminar la lectura de esta sección, el lector esté en capacidad de: 1. Enumerar los criterios diagnósticos de diabetes mellitus. 2. Establecer los criterios de glucemia en ayunas alterada y tolerancia alterada a los carbohidratos. 3. Clasificar a un paciente que cumple criterios de diabetes mellitus.

Presentación del caso Este paciente de 47 años de edad asiste a consulta con un resultado de glucemia en ayunas de 135 mg/dl. Al revisar la historia clínica, se encuentra que el paciente presentó una glucemia en ayunas hace seis meses atrás de 132 mg/dl. En esta oportunidad se le solicitó una nueva glucemia en ayunas para presentar en un mes la cual reportó un valor de 142 mg/dl. El paciente no refiere ninguna sintomatología, y sus antecedentes personales y familiares son negativos para diabetes. También la revisión de síntomas por sistemas es negativa. El examen físico muestra un paciente delgado con un índice de masa corporal normal, al igual que sus cifras tensionales. Al examen del fondo de ojo se encontró microaneurismas. Preguntas de discusión ¿Considera que este paciente es diabético? ¿Cuáles son los criterios diagnósticos de diabetes mellitus? ¿Cómo se clasifica la diabetes mellitus? ¿Qué es la prediabetes? Discusión ¿Qué es la diabetes mellitus? La diabetes mellitus es un síndrome crónico que engloba un grupo de trastornos genética y clínicamente heterogéneos caracterizados principalmente por 21

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hiperglucemia, en algunos casos acompañados de alteraciones en el metabolismo de proteínas y grasas; por tanto, se requiere de un cuidado médico continuo y autocuidado para prevenir las complicaciones micro, macrovasculares y neuropáticas. ¿Considera que este paciente es diabético? La presencia de glucemia en ayunas mayor de 126 mg/dl en dos ocasiones en ausencia de síntomas sugiere un estado de hiperglucemia permanente, lo cual apoya un diagnóstico positivo de diabetes mellitus. ¿Siempre se debe realizar dos tomas de glucemia en ayunas para hacer el diagnóstico de diabetes mellitus? Sólo si el paciente es asintomático se debe repetir el examen. En caso que el paciente presente síntomas de hiperglucemia marcada, lo cual suele corresponder con glucemias mayores de 180 mg/dl (poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso involuntaria) la presencia de un valor de glucemia casual mayor o igual a 200 mg/dl hace el diagnóstico. De lo anterior se deduce que sí un paciente presenta síntomas inequívocos de hiperglucemia no es necesario esperar para solicitarle una glucemia en ayunas; sencillamente se le solicita una muestra casual. ¿Solamente se debe utilizar la glucemia en ayunas para hacer el diagnóstico de diabetes mellitus? No, puesto que existen dos pruebas adicionales aprobadas para realizar el diagnóstico de diabetes mellitus: la glucemia casual, en donde no existe relación con el tiempo transcurrido con la alimentación; y la prueba de tolerancia con carga de glucosa.

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Sin embargo, la glucemia en ayunas es la prueba más usada para hacer el diagnóstico y, por consiguiente, es la que más se recomienda por dos razones: a. La mayoría de pacientes diabéticos no tienen síntomas que indiquen la toma de glucemia casual b. La prueba de glucemia en ayunas es la más simple, precisa y reproducible en comparación a los otros medios diagnósticos. ¿Si un paciente tiene una glucemia en ayunas mayor de 126 mg/dl, se debe enviar una glucemia poscarga? Si el paciente ya tiene alteraciones en la glucemia en ayunas es altamente probable que la glucemia poscarga salga alterada, por lo que no es recomendable enviarle dicha prueba. Lo que sí se debe hacer, si no tiene síntomas, es repetir la glucemia en ayunas. ¿Existen mas pruebas para realizar el diagnóstico de diabetes mellitus? En el momento no se acepta ninguna otra prueba para hacer el diagnóstico de 22

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diabetes mellitus diferente a la glucosa en sangre venosa. Vale decir, no se acepta la hemoglobina glucosilada, ni mediciones de péptido C, ni la presencia de glucosuria ni la glucometria en sangre capilar. Es muy frecuente observar la realización de glucemias en sangre venosa como parte del control del paciente diabético; sin embargo, la glucometria en sangre capilar es la medida más adecuada para el control y el ajuste de medicación en estos pacientes; por tanto, el médico debe insistir en la necesidad de que el paciente diabético consiga y use el glucómetro como parte del manejo de su condición. ¿Cuáles son los criterios diagnósticos de diabetes mellitus? Los criterios diagnósticos de diabetes son: a. Síntomas de diabetes (poliuria, polidipsia y pérdida de peso no explicada) con glucemia plasmática casual mayor o igual a 200 mg/dl. b. Glucemia en ayunas mayor o igual a 126 mg/dl. c. Glucemia a las dos horas mayor o igual a 200 mg/dl después de una carga de 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua. ¿Qué es la prediabetes? La prediabetes corresponde a un estado caracterizado por niveles de glucosa mayores de lo normal sin cumplir criterios de diabetes mellitus. Su mayor importancia radica en que permite realizar intervenciones con el fin de disminuir el riesgo de desarrollar diabetes mellitus. Consta de dos estadios: glucemia en ayunas alterada (GAA) y tolerancia alterada a la glucosa (TAG). ¿Qué es la glucemia en ayunas alterada? Se trata de un trastorno caracterizado por glucemias en ayunas permanentes entre 100 y 125 mg/dl. ¿Qué es una tolerancia alterada a la glucosa? Es un trastorno caracterizado por glucemias dos horas poscarga de 75 g de glucosa entre 140 y 199 mg/dl. En la figura 2.1 se representa gráficamente los anteriores estadios. Obsérvese que el periodo asintomático incluye el estadio de glucemia en ayunas alterada (GAA), tolerancia alterada a la glucosa (TAG) y la mayoría de pacientes diabéticos. GPA: Glucemia plasmática en ayunas. FR: Factores de riesgo. PTOG: Prueba de tolerancia oral a la glucosa. DM: Diabetes mellitus. Creada por el autor.

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Figura 2.1. Estadios y enfoque diagnóstico de diabetes mellitus

¿Cuál es el siguiente paso después de haber diagnosticado diabetes mellitus a un paciente? Una vez que se confirma el estado de hiperglucemia permanente el médico debe clasificar la diabetes mellitus.

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¿Cómo se clasifica la diabetes mellitus? Actualmente la diabetes mellitus se clasifica en cuatro categorías: 1. Diabetes mellitus tipo 1. a. Autoinmunitaria b. Idiopática 2. Diabetes mellitus tipo 2. 3. Otros tipos específicos de diabetes mellitus. 4. Diabetes mellitus gestacional. ¿Cuáles son las características clínicas de la diabetes mellitus tipo 1? La diabetes mellitus tipo 1, denominada anteriormente diabetes mellitus tipo I o insulino dependiente, presenta las siguientes características clínicas: • La forma auto inmune presenta una predisposición genética • Suele aparecer en personas menores de 30 años, con un pico de incidencia a los 11 y 12 años. Sin embargo, existe un tipo de diabetes denominada LADA (Late Autoimmune Diabetes of the Adult) en los cuales median mecanismos autoinmunes 24

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que dañan progresiva y lentamente la célula beta, generando la aparición de síntomas en edades adultas. Estos pacientes, por lo general mujeres maduras, se diagnostican como diabéticos tipo 2 pero rápidamente requieren insulinoterapia exclusiva en su manejo. • Presentan grados severos de insulinopenia de lo cual deriva tres consecuencias: síntomas marcados y tempranos (pérdida de peso involuntaria, poliuria, polidipsia, polifagia); alto riesgo de cetoacidosis y su manejo se centra fundamentalmente en inyecciones de insulina. • En la diabetes mellitus tipo 1 autoinmune se puede evidenciar objetivamente marcadores de autoinmunidad: autoanticuerpos contra células beta, contra insulina y contra la descarboxilasa del acido glutámico. ¿Cuáles son las características clínicas de la diabetes mellitus tipo 2? La diabetes mellitus tipo 2, denominada anteriormente diabetes mellitus tipo II o no insulinodependiente, exhibe las siguientes características clínicas: • Es multifactorial, es decir esta implicado mecanismos hereditarios y especialmente factores medioambientales entre los cuales se destaca la obesidad visceral o central por excesivo consumo de calorías y el sedentarismo. • Aunque puede darse en cualquier edad y en la actualidad se encuentra con más frecuencia en personas jóvenes, suele diagnosticarse por encima de los 30 años. • Combina tres mecanismos fisiopatológicos: resistencia periférica a insulina, gluconeogénesis hepática aumentada y disminución en la secreción de insulina por parte de la célula beta. De lo anterior se derivan tres consecuencias: no suelen tener síntomas al momento del diagnóstico, lo cual aumenta el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares obligando a realizar tamizaje sistemático; bajo riesgo de cetoacidosis y su manejo se realiza con medicamentos que inhiben la gluconeogénesis hepática (biguanidas), que favorecen la sensibilidad periférica (tiazolidinedionas y biguanidas), aumentan la síntesis de insulina (sulfonilureas y meglitinidas) o en casos de pobre control se soporta o reemplaza la célula beta con insulina. • No se encuentra evidencia de autoinmunidad. ¿Cuáles son los otros tipos específicos de diabetes mellitus? Los otros tipos específicos de diabetes mellitus comprenden un estado de hiperglucemia sostenida que tiene diferentes y diversas causas, entre las que se encuentran, en orden de frecuencia: a. Inducida por fármacos (glucocorticoides, hormona tiroidea, tiazidas en altas dosis). b. Enfermedades de páncreas (pancreatitis, pancreatectomia, neoplasias). c. Endocrinopatías (hipertiroidismo, feocromocitoma). d. Síndromes cromosómicos o genéticos (Down, Klinefelter). Otras causas más raras incluyen: a. Defectos genéticos de las células beta tipo MODY (Maturity Onset Diabetes in Young). b. Defectos genéticos en la acción de la insulina. 25

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c. Infecciones (citomegalovirus, rubéola). d. Síndromes cromosómicos o genéticos (Down, Klinefelter). Los otros tipos específicos de diabetes no contabilizan más del 2% de los diabéticos. ¿Cuál es la clasificación más probable para este paciente? Es muy probable que este paciente diabético tenga una diabetes mellitus tipo 2, debido a la edad y la menor frecuencia de síntomas que suele presentarse en estos pacientes.

Para recordar • Los criterios para diagnóstico de diabetes mellitus son: -Glucemia en ayunas igual o mayor de 126 mg/dl demostrado al menos en dos ocasiones. - Glucemia igual o mayor de 200 mg/dl dos horas después de una carga de 75 g de glucosa anhidra demostrada al menos en dos ocasiones. - Glucemia casual igual o mayor a 200 mg/dl en presencia de síntomas de hiperglucemia. • La diabetes mellitus se clasifica en cuatro estadios: diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, diabetes gestacional y otros tipos específicos de diabetes. • La diabetes mellitus tipo 2 es la forma más frecuente de diabetes mellitus.Defectos genéticos en la acción de la insulina.

Preguntas de autoevaluación 1. ¿En qué estadio se encuentra un paciente con dos tomas de glucemia en ayunas de 112 y 105 mg/dl? 2. Cuando un paciente consulta por pérdida de peso inexplicada y poliuria marcada, ¿cuál es la prueba de glucemia indicada? 3. Se trata de una paciente a quién se le realiza el diagnóstico de artritis reumatoidea para lo cual se inició prednisolona 50 mg/día. Dentro de los paraclínicos solicitados se encuentra una glucemia en ayunas de 134 mg/dl. La paciente no tiene factores de riesgo ni antecedentes personales ni familiares positivos para diabetes mellitus. Al repetir la prueba se evidencia una glucemia en ayunas de 156 mg/dl. ¿Catalogaría a esta paciente como diabética? ¿Cómo clasificaría a esta paciente?

Lecturas recomendadas

Editorial USC

1. Expert Committee on the diagnosis and classification of Diabetes Mellitus: Report of the expert Committee on the diagnosis and classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997; 20:1183-1197 2. Expert Committee on the diagnosis and classification of Diabetes Mellitus: Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care 2003; 26:3160-3167 3. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2006; 29:S43-48

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Objetivos de la segunda sección Se espera que al terminar la lectura de esta sección el lector esté en capacidad de: 1. Conocer las diferentes medidas antropométricas usadas para clasificar nutricionalmente a un paciente diabético. 2. Clasificar un paciente diabético acorde al índice de masa corporal y perímetro abdominal. 3. Determinar el número de calorías que debe recibir un paciente diabético acorde a su índice de masa corporal. 4. Enumerar los alimentos permitidos en el manejo nutricional del paciente diabético.

Presentación del caso Una vez se le realizó el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 a este paciente, se decidió iniciar un proceso de educación con respecto a la enfermedad dentro de los cuales se incluyó el aspecto nutricional. Preguntas de discusión ¿Cuál debe ser el enfoque terapéutico de un paciente con diabetes mellitus? ¿Cómo debe ser el enfoque nutricional en un paciente diabético? Discusión ¿Cuál es el aspecto más importante en el abordaje terapéutico de un paciente con diabetes mellitus? La educación que realiza el médico que ha diagnosticado la diabetes mellitus a un paciente es quizá el aspecto más importante en el abordaje terapéutico, a tal punto que puede decidir cuál será el curso y pronóstico de la enfermedad en este paciente. Este proceso educativo obliga al paciente a modificar viejos estilos de vida que suelen ser difíciles de cambiar y por consiguiente implican en la mayoría de casos un proceso de negociación entre el paciente y su médico. Debido a que la diabetes mellitus es un problema metabólico crónico, ésta se debe abordar desde un punto de vista educativo, asegurando que se incluyan los siguientes aspectos: autocontrol, nutricional, de actividad física y manejo farmacológico. ¿Cuál debe ser el objetivo de la terapia nutricional? La gran mayoría de población diabética es obesa lo cual supone pensar que el objetivo de la terapia nutricional es la pérdida de peso. Sin embargo, aunque es cierto que la pérdida de peso se correlaciona con mejoría en la resistencia a la insulina, el llevar un adecuado y mejor control glucémico es lo que realmente importa al realizar un enfoque nutricional.

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Los pacientes que obtienen mejor control glucémico a las dos semanas de dietas restrictivas son aquellos que tendrán mayor probabilidad de controlarse con reducción de peso; en este tipo de pacientes predomina la insulinoresistencia sobre la pérdida de función de célula beta. ¿Cual es el primer aspecto nutricional que se debe valorar en un paciente con diabetes mellitus? Lo primero que se debe hacer antes de realizar cualquier recomendación dietética, es establecer cuál es el estado nutricional del paciente. Es importante enfatizar que no todos los pacientes diabéticos deben recibir dietas hipocalóricas. Esta concepción obviamente surge del hecho que el 80 al 85% de los pacientes diabéticos tipo 2 son obesos y como tal requerirán dietas de este tipo. Si el paciente presenta deterioro nutricional se debe ofrecer dietas hipercalóricas con el fin de aumentar peso, si está en normopeso se debe ofrecer dietas normocalóricas que ayuden a sostenerlo, y si el paciente está en sobrepeso o es obeso, se debe ofrecer dietas hipocalóricas con el animo de bajar de peso. Todo lo anterior nos lleva a concluir que los pacientes diabéticos deben recibir una prescripción nutricional individualizada como parte de su tratamiento médico.

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¿Cuáles variables clínicas ayudan a determinar el estado nutricional del paciente diabético? El estado nutricional de un paciente diabético debe abarcar los siguientes aspectos: • Índice de masa corporal (IMC): Se obtiene al relacionar peso en kilos /talla en metros ². • Perímetro abdominal (PA): Es un excelente predictor de riesgo cardiovascular debido a que se relaciona fuertemente con la obesidad central o visceral. Se obtiene con una cinta métrica que atraviesa el abdomen a nivel de un punto medio entre la espina iliaca antero superior y el reborde costal. • Peso ideal teórico: El peso ideal corresponde al peso objetivo o peso a alcanzar. Se obtiene restándole 100 a la talla expresada en centímetros. A este valor se le resta el 7% en hombres y 10% en mujeres. • Peso normal máximo: Debido a que muchas veces los pacientes no logran alcanzar el peso ideal, se busca obtener cifras más realistas y menos “desconsoladoras”. Este peso ideal máximo corresponde al límite superior de peso que puede tolerarse en un paciente, el cual se obtiene multiplicando la talla en metros² por 24,9; esta última constante corresponde al tope máximo de IMC normal.

Presentación del caso Al realizar la valoración nutricional de este paciente se encontró Talla: 1,67 metros Peso: 98 kilos PA: 103 cm. 28

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Preguntas de discusión ¿Nutricionalmente cómo clasificar a este paciente? ¿Qué tipo de dieta se debe prescribir a este paciente? ¿Cuál es el requerimiento calórico en este paciente? ¿Cómo debe ser la distribución de macro nutrientes en este paciente? ¿Cuáles son las principales recomendaciones dietéticas que se le debe realizar a este paciente? Discusión ¿Cómo analizar los resultados de este paciente? Con los anteriores datos se obtiene las variables arriba mencionadas: IMC= 98 kg/ (1,67m)² = 35,1 kg/m2 Peso ideal: 167-100= 67 kg A este resultado se le saca el 7%... 67 kg X 7%= 4,69 kg Al primer valor se le resta el 7%: 67 kg-4,69 kg= 62,3 kg Peso ideal: 62,3 kg Peso normal máximo: (1,67m)² x 24,9 = 69,4 kg El IMC confirma que el paciente se encuentra en obesidad grado II de predominio visceral o central. Se espera que este paciente logre llegar idealmente a 62,3 kg o en su defecto a 69,4 kg. De lo anterior se deduce que este paciente requiere una dieta hipocalórica con el ánimo de disminuir peso. ¿Cuánto peso se debe disminuir en este paciente? No es difícil observar que este paciente tiene un exceso de cerca de 35 kg y aunque lo ideal sería disminuir peso para llegar a un IMC normal, en la gran mayoría de casos esto no se logra. Cualquier pérdida de peso supone un beneficio metabólico considerable, especialmente cuando se logra una pérdida de 10 a 20 kg.; y en la gran mayoría de casos tanto médico como paciente deben contentarse con que este último por lo menos no suba peso. Sin embargo, los pacientes que a pesar del manejo nutricional no pierden peso se benefician de una dieta con restricción calórica. Por consiguiente, en este paciente: • Lo ideal: Llegar a un IMC menor de 24,9 kg/m2 • Lo mejor: Perder por lo menos el 10% del peso corporal inicial. • Lo bueno: Perder por lo menos el 5% del peso corporal inicial. • Lo aceptable: No ganar peso. • Lo malo: Ganar peso. Aunque ahora la tendencia es obtener estas metas de peso en periodos que comprenden semanas (alrededor de cuatro), lo recomendable es que el paciente se tome el tiempo necesario para lograr este fin. Por lo general, cuando se presiona al paciente con dietas y ejercicio, y no logra bajar de peso en tan poco tiempo, 29

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esto suele producir una gran decepción en el paciente y su médico lo cual tiende a resultar contraproducente. ¿Cuáles son los valores normales de las anteriores medidas? En la tabla 2.1 se mencionan los diferentes valores de IMC con su respectiva interpretación. IMC (kg/m2)

Interpretación

< 18,5 18.5- 24,9 25-29,9 30-34,9 35-39,9 >40

Bajo peso Normopeso Preobesidad Obesidad grado I Obesidad grado II Obesidad grado III

Tabla 2.1 Valores de índice de masa corporal (IMC)

Se acepta como normal un valor de PA hasta 90 cm. en hombres y 80 cm. en mujeres. El peso ideal y peso normal máximo obviamente depende de cada paciente. ¿Cuál es el siguiente paso en la valoración nutricional? Una vez establecido el tipo de dieta que el paciente debe adoptar, se debe determinar cuántas calorías debe recibir el paciente para lograr dicho fin. ¿Cómo se establece el número de calorías que debe recibir un paciente diabético? El número de calorías que requiere un paciente diabético depende fundamentalmente de su peso y de las necesidades calóricas que el paciente tenga como producto de su actividad física diaria. Se puede obtener por la siguiente formula: Calorías diarias requeridas= peso ideal x gasto calórico por trabajo

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El gasto calórico por trabajo se determina con base en la actividad del paciente: • Si la actividad es leve, es decir, el paciente es sedentario y su oficio diario no implica mayor actividad física, se realiza un cálculo de gasto calórico por trabajo de 25 a 30 kcal/kg/día. • Si la actividad es moderada se calcula un gasto calórico de 30 a 40 kcal/kg/día. • Si la actividad es intensa se calcula un gasto calórico mayor de 40 kcal/kg/día. ¿Cuántas calorías requiere este paciente? Al interrogar al paciente se observa que su actividad es predominantemente leve, por lo cual él requiere el siguiente número de calorías: 30

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Calorías requeridas= 62,3 kg X 25 kcal/kg/día = 1.557 Kcal/día. ¿Cuál es el siguiente paso después de determinar la cantidad total de calorías necesarias en un día? El siguiente procedimiento es determinar cómo se repartirán esas calorías en los diferentes macro nutrientes, esto es: hidratos de carbono, proteínas y grasas. Además, es importante tener presente que lo ideal es que esta cantidad de calorías se aporten en varias comidas al día (seis a siete pequeñas comidas) y no mediante grandes comilonas. ¿Cuál es la razón por la cual se debe aportar los alimentos en varios refrigerios al día y no en pocas comilonas? Lo que se ha observado es que cuando se aportan varios y pequeños refrigerios a lo largo del día, se presenta fundamentalmente disminución de la concentración de insulina basal y posprandial, adoptando un perfil más plano a lo largo del día, lo cual produce ventajas metabólicas tales como: • Disminuye la cantidad de ácidos grasos libres, los cuales están implicados en la insulinoresistencia. • Se disminuye la respuesta contra reguladora (aumento en catecolaminas, glucagón etc.), los cuales favorecen la gluconeogénesis hepática aumentando los niveles sanguíneos de glucosa. • Disminuye la glucemia y lipemia posprandial los cuales se han implicado como mecanismos de lesión de célula beta del páncreas. • Disminuye la producción hepática de colesterol por inhibición de la 3-hidroxi 3-metilglutaril coenzima A reductasa y mayor pérdida de ácidos biliares. • Disminuye la concentración de ácido úrico al favorecer su excreción urinaria. • Mayor sensación de saciedad a lo largo del día sin llegar a límites de hambre. ¿Cuáles son las recomendaciones dietéticas en hidratos de carbono en un paciente con diabetes? Se recomienda que los hidratos de carbono deben constituir de 40 al 50% de la cantidad total de calorías diarias evitando los mono o disacáridos y proporcionando fundamentalmente polisacáridos. Obsérvese que es más importante el tipo de hidrato de carbono que la cantidad, a tal punto que las proporciones de estos (es decir 40 a 50%) son iguales que las recomendadas a población no diabética. ¿Cuáles son los principios que rigen la administración de hidratos de carbono? La administración de hidratos de carbono en un paciente diabético debe realizarse de tal manera que su absorción se realice lentamente, razón por la cual se recomienda: • Repartir en seis o siete tomas al día para evitar dar altas cargas glucémicas que provoquen respuestas exageradas de insulina. 31

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• Utilizar polisacáridos los cuales se demoran más en desdoblarse por acción enzimática. En su defecto se podría usar inhibidores de las alfa glucosidasas intestinales las cuales disminuyen la cantidad y velocidad de absorción. • Administrar fibra soluble la cual se comporta como “inhibidor de alfa glucosidasa y lipasas” naturales. ¿Cuáles son las recomendaciones dietéticas en grasas en un paciente con diabetes? Las grasas deben constituir de 25 al 35% de la cantidad total de calorías diarias y se deben repartir de la siguiente manera: • Ácidos grasos saturados menos del 7%: Producen incremento de colesterol total y colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) hasta 3 mg/dl por cada 1% adicional. • Ácidos grasos monoinsaturados más del 20%: Producen descenso de colesterol total y LDL hasta 1.5 mg/dl por cada 1% adicional. • Ácidos grasos poliinsaturados hasta un 10%. Tienen efecto dual: Si se incrementa demasiado la cantidad suceden fenómenos de peroxidación con formación de radicales libres que favorecen el proceso de aterogénesis. Por cada 1% se disminuye el colesterol total y LDL en 1.5 mg/dl. • Idealmente no consumir grasas con configuración trans. • No debe consumir más de 200 mg de colesterol. ¿Cuáles son las recomendaciones dietéticas en proteínas en un paciente con diabetes? Ello depende mucho de la función renal. Si la función renal está conservada se puede dar 1 g/kg/día lo cual corresponde del 15 al 25% de la cantidad total de calorías diarias. Pero, si se trata de un paciente que presenta microalbuminuria persistente, se debe limitar a 0.8 g/kg/día, y si la función renal está muy comprometida se recomienda de 0.5 a 0.6 g/kg/día. Para estos casos lo ideal es que la mayor cantidad de proteínas sea de origen vegetal (50% o más).

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¿Cuáles son las recomendaciones dietéticas de fibra en un paciente con diabetes? Se recomienda aportar de 30 a 50 g de fibra soluble. La fibra soluble tiene beneficios debido a que retrasa la velocidad de absorción de carbohidratos y lípidos, lo cual disminuye la hiperglucemia e hiperlipemia posprandial ofreciendo además mayor sensación de saciedad. La fibra insoluble no parece tener mayor impacto metabólico más allá de la sensación de plenitud que puede ofrecerle al paciente. ¿Qué otras recomendaciones dietéticas se debe dar a pacientes con diabetes mellitus? Entre las diversas recomendaciones que se le debe hacer a todo paciente con diabetes mellitus, están las siguientes: • Suspender el azúcar y sus derivados (panela, miel, fructosa). Para endulzar puede emplear edulcorantes no nutritivos como neotame, sacarina, sucralosa, estevia, alitame, aspartame, acesulfame potásico las cuales aportan menos de 32

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una caloría por tableta o sobre. Estas sustancias han demostrado ser seguras inclusive en pacientes diabéticas embarazadas. Otros endulzantes corresponde a alcoholes de azúcar entre los cuales se encuentra el eritritol, isomaltosa, lactitol, maltitol, sorbitol, manitol, silitol o tagatosa, que aportan aproximadamente dos calorías por gramo; éstas se deben contabilizar al momento de realizar el cálculo correspondiente al número de calorías por día. • No se recomienda el consumo de alcohol, especialmente en diabéticos con hipertrigliceridemia. En caso de que el paciente desee consumir alcohol, debe moderar su uso: si es hombre, una cantidad no mayor de 24 oz. de cerveza (aproximadamente 720 ml), 5 oz. de vino (150 ml) o 2 oz. (60 ml) de bebidas destiladas. En caso de las mujeres estas raciones se dividen a la mitad. • Si el paciente es hipertenso se restringe el consumo de sal a 4 g/día. En caso de no serlo se puede aumentar a 5 g/día. • Puede consumir gaseosas dietéticas, café colado en filtro de papel, aromáticas, consomé de pescado, carne o pollo sin piel. ¿Tiene alguna importancia el uso de suplementos nutricionales en el abordaje del paciente diabético? Se ha postulado el uso de diversas sustancias tales como vitamina C y E, ß carotenos como parte del manejo nutricional del paciente diabético. Sin embargo, no hay evidencia sólida que estas sustancias modifiquen el curso de la enfermedad o aporten algún beneficio al compararlas con el placebo. La única excepción corresponde al picolinato de cromo que, al parecer, tiene alguna utilidad en el control glucémico; sin embargo, aún no existen suficientes estudios clínicos controlados que soporten su uso rutinario en este tipo de pacientes. ¿Cuál debe ser el papel del médico en el abordaje de los aspectos nutricionales frente a un paciente diabético? Le corresponde al médico realizar las siguientes acciones frente a los aspectos nutricionales: • Solicitar valoración por la nutricionista una vez que haya determinado los aspectos antropométricos. • Informarle a la nutricionista cuáles son los objetivos del tratamiento. Este es quizás uno de los aspectos más importantes. El médico debe informarle a la nutricionista en este caso en particular: “Favor realizar una dieta hipocalórica de 1.557 kcal/día, con una distribución de carbohidratos de 50%, proteínas de 20% (depende de la función renal del paciente) y grasas de 30% que no incluya mas de 7% de grasas saturadas, más de 10% de poliinsaturados. Aportar más del 20% en monoinsaturados”. Las otras recomendaciones se las puede realizar personalmente el médico a su paciente. • Realizar ajustes de tratamiento farmacológico una vez que los no farmacológicos hayan ejercido su efecto.

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Para recordar Todo paciente diabético debe tener una valoración antropométrica que incluya: peso, talla, perímetro abdominal y el cálculo del índice de masa corporal, peso ideal y peso normal máximo. La gran mayoría de pacientes diabéticos son obesos por lo cual requerirán dietas hipocalóricas que oscilan entre 1.500 a 1.800 kcal/día. La distribución calórica promedio está constituida por 50% de carbohidratos complejos, 30% de lípidos idealmente monoinsaturados y 20% de proteínas idealmente de origen Solo se permite endulzar con edulcorantes animal. no nutritivos

Objetivos de la tercera sección Se espera que al terminar la lectura de esta sección, el lector esté en capacidad de: 1. Prescribir ejercicio en un paciente diabético. 2. Determinar la intensidad en que un paciente diabético debe realizar ejercicio. 3. Establecer la duración del ejercicio en un paciente diabético. 4. Conocer cuáles son los riesgos del ejercicio en un paciente diabético.

Presentación del caso En el interrogatorio se evidenció que este paciente era sedentario, tenía un IMC elevado, además, poca disponibilidad de tiempo para hacer ejercicio a lo largo del día. El examen físico sólo reveló los micro aneurismas sin cambios de retinopatía diabética proliferativa, sin alteraciones vasculares ni nerviosas periféricas ni taquicardia en reposo u ortostatismo. Un electrocardiograma de reposo reciente no reveló ninguna alteración significativa. Se le ordeno una prueba de esfuerzo que resulta negativa para isquemia o cambios significativos de la presión durante el ejercicio.

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Preguntas de discusión ¿Qué aspectos deben valorarse en un paciente diabético que va a iniciar un programa de ejercicio? ¿Cómo se debe prescribir ejercicio en este paciente? ¿Cuáles son los beneficios y los riesgos del ejercicio en personas diabéticas? ¿El antecedente de micro aneurismas es una contraindicación para la realización de ejercicio en este paciente? ¿Qué recomendaciones generales se le debe hacer a una persona con diabetes en la realización del ejercicio? Discusión ¿Cuáles son las ventajas del ejercicio en personas diabéticas? La realización rutinaria y adecuada de ejercicio ha demostrado tener impacto 34

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metabólico significativo, en especial porque ayuda a disminuir la concentración de insulina y favorecer la sensibilidad a esta, de lo cual se derivan varias ventajas metabólicas: • Menor concentración de glucosa y triglicéridos. • Disminución leve de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y aumento de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL). • Disminución leve a moderada de cifras tensionales. • Disminución en peso y grasa corporal total. • Mayor sensación de bienestar emocional. ¿Cuáles son los riesgos de la realización de ejercicio en pacientes diabéticos? Aunque, como se dijo, los ejercicios tienen un impacto positivo en los pacientes diabéticos, sin embargo, existen riesgos significativos que se deben considerar al momento de prescribir la realización de ejercicios: • Mayor incidencia de hipoglucemia en pacientes que reciben insulina o secretagogos de insulina. • Precipita o desencadena una enfermedad cardiovascular silente. • Puede favorecer lesiones de tejidos blandos en pacientes con neuropatía periférica o alteraciones cardiovasculares tales como hipotensión postural o pobre respuesta a la deshidratación. • El ejercicio extenuante favorece la hiperglucemia y la proteinuria. • Favorece el desprendimiento de retina o hemorragia vítrea en pacientes que padecen de retinopatía proliferativa. Dado que el ejercicio supone beneficios importantes en el diabético pero también riesgos significativos, ¿cuál es la mejor conducta al momento de prescribir ejercicio? La mejor conducta es una adecuada valoración previa, a tal punto que ningún paciente diabético debe iniciar ejercicio si esta no se le ha realizado rigurosamente. Esta valoración supone evaluar los siguientes aspectos: • Valoración retiniana idealmente por un oftalmólogo. • Valoración cardiovascular total incluyendo inicialmente un electrocardiograma. En caso de presentar alteraciones se solicita pruebas adicionales como prueba de esfuerzo, ecocardiograma de estrés o gama grafía cardiaca. Así mismo debe valorarse el sistema vascular periférico con el fin de detectar claudicación intermitente o enfermedad vascular periférica. • Valoración de sistema nervioso periférico (sensibilidad con monofilamento y diapasón) y autonómico (frecuencia cardiaca en reposo, ortostatismo). • Valoración de compromiso renal (presencia de microalbuminuria). ¿Cuántas kilocalorías debe gastar el paciente en la realización del ejercicio? El ejercicio ha mostrado tener impacto metabólico significativo cuando consume más de 1.500 kcal/semana, las cuales se pueden repartir a lo largo de varias sesiones que el paciente determinará según sus ocupaciones.

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¿Cómo debe ordenarse el ejercicio en este paciente? Una vez se haya realizado la valoración general del estado de salud lo cual permite determinar potenciales riesgos, se debe indicar al paciente lo siguiente: • En lo posible debe separar el tiempo necesario para realizar la actividad física dentro de las actividades diarias a realizar; es decir, debe tener una predisposición adecuada hacia el ejercicio. • Se le debe instruir en la toma de la frecuencia cardiaca en el pulso radial a fin que el mismo paciente determine la intensidad del ejercicio. La intensidad se determina a través de la frecuencia cardiaca máxima la cual se establece de la siguiente manera: en hombre se resta la edad en años a 220 y las mujeres se resta la edad a 226. En el caso de nuestro paciente de 47 años la frecuencia cardiaca máxima es de: 220-47= 173 latidos/minutos. • Una vez establecida la frecuencia cardiaca máxima se debe establecer cuál es la intensidad del ejercicio: en términos generales se recomienda empezar con ejercicio de intensidad leve e ir aumentando en la medida que el paciente se acondicione. El ejercicio de intensidad leve no debe sobrepasar el 60% de la frecuencia cardiaca máxima; el ejercicio moderado no debe sobrepasar el 75% de la frecuencia cardiaca máxima y el intenso es mayor del 75% de esta. En el caso de nuestro paciente, quien era sedentario, se iniciará con un ejercicio de intensidad leve, razón por la cual no debe sobrepasar una frecuencia cardiaca de: 173 latidos/minuto X 60%= 103 latidos por minuto. En la medida que este paciente vaya haciendo ejercicio se le podrá hacer incrementos paulatinos. • Se puede hacer incrementos graduales en la frecuencia del ejercicio especialmente cuando la persona no ha tenido el hábito de realizarlo. Así mismo se puede dividir el tiempo total de ejercicio en varias sesiones a lo largo del día. • Debe ponerse ropa cómoda, adecuada para el clima, con zapatos que no queden muy ajustados y siempre con calcetines. • Debe realizar cinco minutos de calentamiento y al finalizar el ejercicio el cual consiste en ejercicios de estiramiento fundamentalmente. • Debe hidratarse adecuadamente antes, durante y después del ejercicio. • Las sesiones de ejercicio deben realizarse como mínimo tres veces a la semana debido a que después de 60 horas de transcurrir sin hacer actividad física el efecto metabólico benéfico del ejercicio sobre la glucemia se pierde. • Se debe elegir el tipo de actividad según el gusto del paciente. Las actividades que ms les gusta a los pacientes suelen ser caminar (gasta 150 kcal/hora; si es con paso ligero puede gastar hasta 300 kcal/hora), trotar (600 kcal/hora), nadar (600 kcal/hora), montar bicicleta (promedio de 300 kcal/hora). En el caso que nuestro paciente decida caminar a paso ligero tres veces por semana, el cálculo se debe realizar así: 1.500 kcal/semana dividido tres sesiones por semana= 500 kcal/sesión. Como eligió caminar a buen paso 500 kcal/sesión dividido 300 kcal/hora= 1.6 horas por sesión. Obsérvese que es el paciente quien determina el tipo de actividad y la frecuencia, el papel del médico es determinar la intensidad del ejercicio y cuando debe durar cada sesión para lograr impacto metabólico. 36

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• Así pues la prescripción de ejercicio de este paciente será: “Caminar a buen paso tres veces a la semana por una hora y media sin sobrepasar una frecuencia cardiaca de 103 latidos/minuto. Recordar realizar cinco minutos de ejercicios de estiramiento antes y después del ejercicio” En caso que el paciente no pueda destinar tanto tiempo se le puede recomendar 45 minutos de caminata dos veces al día. ¿Qué consecuencias puede traer para este paciente la presencia de micro aneurismas en el fondo de ojo? Los micro aneurismas no representan ninguna contraindicación para la realización de ejercicio. Aún en pacientes con retinopatía diabética proliferativa los beneficios del ejercicio pueden superar los riesgos; por tanto, se les debe prescribir ejercicio, teniendo en cuenta evitar aquellos ejercicios que impliquen rebotes o sacudidas, maniobra de Valsalva (ej: pesas) o potenciales golpes a la cabeza. Para recordar… • El beneficio metabólico del ejercicio se alcanza cuando gasta más de 1.500 kcal/semana. • El ejercicio debe ser aeróbico, de bajo impacto como mínimo tres veces al día y 30 minutos por sesión. • Todo paciente que inicia ejercicio debe tener una valoración previa que incluya: valoración retiniana, cardiovascular, renal y sistema nervioso.

Preguntas de autoevaluación 1. Un paciente de cuarenta y tres años se le realiza el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. Su IMC es de 27,8 kg/m2 y su PA es de 98 cm. ¿Qué tipo de dieta debe recibir este paciente? ¿Cuántas kilocalorías debe recibir en el día? ¿Cómo le prescribiría ejercicio si el solamente puede cuatro veces en la semana por periodos de 45 minutos? 2. Este paciente diabético le consulta acerca de los peligros de los edulcorantes artificiales como causa de cáncer en las personas razón por la cual ha decidido endulzar con fructosa. ¿Cuál sería la recomendación que le haría a este paciente? 3. Un paciente diabético tipo 2 con antecedente de dolor torácico de características anginosas decide iniciar un programa de ejercicio. ¿Cuál sería el siguiente paso en la valoración cardiovascular que debe tener este paciente? 4. Un paciente diabético presenta cambios en el fondo de ojo sugestivos de una retinopatía diabética proliferativa; ¿Qué ejercicio está contraindicado en este paciente? 5. Un paciente diabético manifiesta su deseo de realizar levantamiento de pesas como parte de su programa de ejercicios. ¿Cuál es su recomendación al respecto?

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Lecturas recomendadas

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1. American Diabetes Association. «Evidence-Based Nutrition Principles and Recommendations for the Treatment and Prevention of Diabetes and Related Complications.» Diabetes Care 2003; 26:S51-S61 2. Franz, MJ, et al. Evidence-Based Nutrition Principles and Recommendations for the Treatment and Prevention of Diabetes and Related Complications. Diabetes Care 2002;25:148-198. 3. Mittleman MA, Maclure MPH, Tfler GH, Sherwood JB, Golderg RJ, Muller JE. Reiggering of acute myocardial infarction by heavy physical exertion. N Engl J Med 1993; 329: 1677-1683.

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Caso clínico 3 Objetivos Se espera que al terminar la lectura de este caso, el lector esté en capacidad de: 1. Determinar el fármaco de elección en un paciente diabético en el cual se inicia farmacoterapia. 2. Conocer los diferentes fármacos usados en el control de la diabetes mellitus. 3. Determinar el mecanismo de acción de los fármacos hipoglucemiantes y antihiperglicemiantes.

Presentación del caso He aquí un paciente de 62 años que consulta para su control de diabetes mellitus, la cual fue diagnosticada hace seis años atrás durante una toma rutinaria de glucemia. El paciente es enfático en decir que lleva un estilo de vida saludable, sin embargo, el día de hoy trae consigo una glucemia en ayunas de 156 mg/dl y una glucemia dos horas posterior a su desayuno de 224 mg/dl además de una hemoglobina glucosilada (HbA1c) de 8.2%. Sus antecedentes personales no revisten mayor importancia excepto por un trauma craneoencefálico leve a la edad de 20 años. Sus antecedentes familiares son negativos. La revisión de síntomas por sistemas revela una disminución importante de la agudeza visual. El examen físico revela un paciente delgado con un índice de masa corporal (IMC) de 24.7 kg/m2 (el paciente comenta que anteriormente era más “gordo”), TA: 120/80 mmHg. Se encuentra una agudeza visual de 20/80, reflejo rojo positivo bilateral, con reflejos fotomotor y directo normales. Los movimientos extraoculares no mostraron alteraciones. Al realizar la oftalmoscopia se encuentra pequeñas dilataciones en las arteriolas.

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Preguntas de discusión ¿Cuál es el objetivo final en el tratamiento de un paciente diabético? ¿Cómo debe ser el abordaje terapéutico en este paciente? ¿Cuáles son las opciones de farmacoterapia oral con las cuales se dispone en el manejo de este paciente? ¿Cuáles son las ventajas y desventajas de cada una de estas opciones farmacológicas? Discusión ¿Cuáles son los problemas de este paciente? El principal problema de este paciente es una diabetes mellitus tipo 2 descontrolada a pesar de haber realizado los cambios terapéuticos en el estilo de vida. Al parecer, el estado fisiopatológico de la diabetes ha progresado a tal punto que amerita manejo farmacológico además de los cambios en el estilo de vida. ¿Qué porcentaje de pacientes diabéticos responden adecuadamente a los cambios en el estilo de vida? Se cree que alrededor de un 50% de los pacientes diabéticos que realizan cambios importantes y significativos en el estilo de vida logran alcanzar las cifras de glucemia adecuadas. El otro 50% requiere manejo farmacológico con este fin. ¿Cuál es el objetivo final en el tratamiento de un paciente diabético? En últimas todas las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas van encaminadas a un solo propósito: disminuir la probabilidad de complicaciones a largo plazo. La mejor forma para lograr esto es alcanzar cifras de glucemia, denominadas metas de tratamiento, las cuales han demostrado que epidemiologicamente disminuyen esta probabilidad. ¿En qué consisten las metas de tratamiento? Es claro que la diabetes mellitus tipo 2 constituye uno de los principales factores de riesgo para desarrollar daño macro y microvascular. Sin embargo, la probabilidad para que estas complicaciones se desarrollen disminuye en la medida que se pueda mantener la normoglucemia la mayor parte del tiempo, es decir, con un control intensivo de la glucosa sanguínea. Partiendo desde esta concepción se han establecido una serie de valores, cada vez más bajos, de diferentes parámetros, (especialmente hemoglobina glucosilada), los cuales al mantenerse en niveles normales disminuyen dicho riesgo.

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En la tabla 3.1 se encuentran las metas de tratamiento para glucemia en ayunas, posprandial y hemoglobina glucosilada.

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Prueba Hba1c Glucemia en ayunas Glucemia posprandial

ADA <7% 90-130 mg/dl < 180 mg/dl

AACE <6.5% < 110 mg/dl <140 mg/dl

Tabla 3.1 Metas de tratamiento

HbA1c: hemoglobina glucosilada ADA: American diabetes association AACE: American Academy of Clinical Endocrinology Es muy posible que con el paso de los años estas metas disminuyan; por tanto, una recomendación orientada a resistir el peso de los años sería: “entre más bajo y más cerca de los valores fisiológicos se encuentre la glucemia es mejor”; por esta razón se sugiere que la meta de HbA1c sea al rededor de 6%. Es claro que este paciente no esta logrando las metas de tratamiento con las medidas no farmacológicas, y por ello se debe iniciar tratamiento farmacológico. ¿Cuáles son los factores más importantes para definir las metas de tratamiento? Sin duda alguna, el principal objetivo tanto de las intervenciones farmacológicas como las no farmacológicas, apunta a alcanzar con éxito las metas del tratamiento en un paciente diabético. Sin embargo, es importante anotar que el logro de estas metas supone un tratamiento agresivo que no está exento de riesgos para el paciente;razón por la cual se deben poner en consideración tres factores antes de definir si se quiere un buen control (HbA1c ~ 6%) o un control aceptable (HbA1c ~7%): 1. Edad del paciente: No es recomendado someter a pacientes menores de 13 añosmayores de 65 años a metas tan estrictas, pues el riesgo de hipoglucemia es mucho mayor debido a la pérdida de mecanismos homeostáticos de defensa. 2. Presencia de complicaciones: No se recomienda realizar un control muy agresivo en pacientes que tengan diversas complicaciones derivadas de la diabetes. 3. Presencia de comorbilidad: si un paciente diabético tiene comorbilidad (ej: hipertensión arterial, dislipidemia, tabaquismo etc.) Se debe, además de un control estricto de estas patologías asociadas (TA < 130/80 mmHg o 125/75 si hay compromiso renal; LDL menor de 70 mg/dl), buscar un control glucémico mas estrecho con el fin de disminuir las probabilidad de complicaciones. ¿Todos los pacientes diabéticos deben iniciar tratamiento exclusivo con cambios en el estilo de vida y solamente si este no responde se inicia farmacoterapia oral? Existen casos de pacientes en los que recién diagnosticada la diabetes mellitus se debe iniciar farmacoterapia oral e inclusive insulina. El gran problema que surge 41

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en estos casos es que tanto el médico como el paciente hacen más énfasis en la administración del medicamento, descuidando en la mayoría de las veces la educación en los cambios en el estilo de vida; al fin al cabo es más fácil decir: “aumenta una tableta más de glimeperida” que sentarse con el paciente a explicarle e intentar educarle durante varias sesiones de varios minutos, con altas probabilidades que no siga las prescripciones médicas. Conviene recordar que la diabetes mellitus tipo 2 es fundamentalmente una enfermedad producto de un estilo de vida marcado por la sobrecarga energética a la vez con un pobre consumo de esta, y es hacia este aspecto que se deben realizar los cambios más importantes. En términos generales todo a paciente con una HbA1c igual o mayor a 9% en el momento del diagnóstico se le debe iniciar terapia farmacológica combinada, considerando aún la necesidad de insulina. ¿Cuáles son los mecanismos fisiopatológicos fundamentales de la diabetes mellitus tipo 2? El conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos de la diabetes mellitus tipo 2 permite al clínico realizar una aproximación terapéutica racional. Entre estos encontramos: 1. Disminución en la secreción basal y posprandial de insulina por parte de la célula beta del páncreas. 2. Resistencia periférica a la acción de insulina en los tejidos insulinodependientes (hígado, músculo y tejido adiposo). 3. Producción hepática de glucosa aumentada.

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¿Qué otras alteraciones concomitantes puede presentarse en un paciente diabético tipo 2? Aunque la terapia antihiperglucemiante no está orientada, en principio, hacia el control de estas alteraciones, el uso de ciertos fármacos, en teoría, proveer beneficios adicionales que el solo control glucémico. 1. Fibrinolísis alterada. 2. Incremento en la agregación plaquetaria. 3. Inflamación vascular. 4. Disfunción endotelial y aterosclerosis prematura. 5. Lipólisis aumentada con incremento en los ácidos grasos libres. ¿Cuáles son las principales alteraciones en la secreción de insulina en pacientes diabéticos tipo 2? Los pacientes diabéticos tipo 2 no sólo tienen una deficiencia relativa de insulina, la cual puede ser casi total en estados avanzados de la enfermedad, sino que también presentan otras alteraciones en su liberación entre las que se encuentran: menor sensibilidad de la célula beta a las concentraciones variables de glucosa y disminución en la primera fase de secreción de insulina por pobre respuesta a la acción de hormonas gastrointestinales que favorecen su liberación (efecto incretina). 42

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Tomando en consideración lo anterior, ¿cuál seria la mejor opción farmacológica en este paciente? Anteriormente la elección de un hipoglucemiante se realizaba tomando en consideración el IMC del paciente, sin embargo la recomendación actual es que todo paciente diabético en quien se inicia farmacoterapia oral debe administrarse metformina independiente del IMC. Dicha recomendación surge de la evidencia que la metformina es efectiva, segura, barata, con amplia experiencia y disminuye la morbimortalidad asociada a diabetes, especialmente enfermedad cardiovascular en pacientes obesos. ¿Cuáles son los principios rectores en la farmacoterapia oral antihiperglucemiante de un paciente diabético tipo 2? Al establecer un tratamiento oral para un paciente diabético tipo 2 se debe tener en consideración los siguientes aspectos: 1. Como primera medida identifique si el paciente requiere insulina 2. Tenga en consideración: edad del paciente, peso, niveles de glucemia, los antecedentes de enfermedad hepática y renal debido a que la gran mayoría de antihiperglucemiantes tienen metabolismo y/o excreción por estos órganos. 3. Procure administrar un medicamento que llene las siguientes características: una o pocas dosis diarias, poca incidencia de efectos adversos especialmente hipoglucemia, eficacia para disminuir niveles de glucosa tanto pre como posprandiales, poseer efectos adicionales al control glucémico (ej. Mejoría del perfil lipídico) y bajo costo. 4. Teniendo en consideración los mecanismos fisiopatológicos de la diabetes se recomienda usar dosis submaximas de diferentes clases de antihiperglucemiantes en comparación a dosis máximas de un solo fármaco. Esta aproximación es mucho más efectiva en reducir los niveles de hemoglobina glucosilada; sin embargo presenta el inconveniente de producir mayor riesgo de hipoglucemia. ¿Qué es un secretagogo? Por secretagogo se entiende aquellos fármacos que favorecen la liberación o producción de insulina. ¿Cuál es la condición sine qua non para la prescripción de secretagogos? El aspecto más importante, entre otros, al momento de administrar un secretagogo radica en tener la certeza que las células beta sean viables, es decir, que aún tenga insulina. ¿Clínicamente como reconocer a aquellos pacientes con función de célula beta preservada? Existen ciertos indicadores que le hacen sospechar al clínico que la célula beta podría responder ante la acción de los secretagogos: duración de la diabetes menor de cinco años, no ha tenido necesidad de insulina o se controla con menos de 40 ui/día, glucemia en ayunas menor de 200 mg/dl o pacientes mayores de 40 43

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años. Otros indicadores más difíciles de obtener en la práctica diaria son: niveles de péptido c elevados en ayunas, ausencia de anticuerpos contra las células beta. ¿Qué tipo de secretagogos existen? Existen fundamentalmente dos tipos de secretagogos: sulfonilureas y meglitinidas. ¿Cuál es el mecanismo de acción de las sulfonilureas? Esta familia farmacológica se une al receptor de sulfonilureas tipo 1 (sur-1) de la célula beta del páncreas. Al unirse bloquea los receptores de potasio dependientes de adenosin trifosfato (atp) disminuyendo el flujo hacia el exterior de potasio lo cual produce una despolarización y abre los canales de calcio dependientes de voltaje, facilitando la exocitosis de insulina de las vesículas de la células beta del páncreas. ¿Cuáles son las indicaciones para usar sulfonilureas? Las sulfonilureas se recomiendan en todo paciente diabético tipo 2 que no haya logrado control con metformina y cambios en el estilo de vida. Se puede usar como primera opción en aquellos pacientes con intolerancia a metformina, cuando la deficiencia a insulina sea el defecto primario o necesidad de disminuir rápidamente altos niveles de glucosa. Lo anterior obedece al rápido efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas en comparación a la metformina.

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¿Cuál es la eficacia y el uso clínico de las sulfonilureas? Con respecto a las sulfonilureas se pueden realizar varias consideraciones: • Reducen la hemoglobina glucosilada de 1.5 a 2.0% y la glucosa en ayunas en 60 a 70 mg/dl en promedio. La acción de las sulfonilureas sobre la hemoglobina glucosilada es mayor entre más alta se encuentre esta (> 11%) y su acción es mínima cuando la hba1c esta por debajo de 7%. • Reducción de las complicaciones micro y macrovasculares por medio del control glucémico que producen. • Las sulfonilureas de tercera generación (glimeperide, glipizide, glicazida) presentan menor riesgo de hipoglucemia y son de más fácil administración. ¿Cuáles son las precauciones, efectos adversos y complicaciones del tratamiento con sulfonilureas? Los efectos adversos más frecuentes son: • Ganancia de peso entre 2 y 5 kg. Durante los primeros cuatro años para luego estabilizarse y se debe fundamentalmente al incremento en los niveles séricos de insulina, disminución en la pérdida energética a través de la orina (glucosuria), aumento del apetito e ingesta calórica. Este efecto suele presentarse más con el uso de sulfonilureas de primera o segunda generación. Las de tercera generación, especialmente la glimeperida no presenta dicho efecto adverso. • La hipoglucemia se debe al incremento en los niveles de insulina generalmente cuando los niveles de glucosa en sangre son bajos (hipoglucemia posprandial 44

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tardías), suele presentarse más frecuentemente con las sulfonilureas de primera generación y mucho menos con las de nueva generación (ej: glimeperida). Lo anterior obliga a manejar con cuidado las sulfonilureas en pacientes de edad avanzada o en los cuales la posibilidad de conseguir alimento es difícil o se realiza de manera irregular. • Otros efectos adversos son rash, hiponatremia y fogaje con la ingesta de alcohol. Las precauciones que se debe tener radica fundamentalmente en el uso de las sulfonilureas en pacientes con disfunción hepática y renal de moderada a severa, en donde el metabolismo hepático y la excreción renal de metabolitos activos puede demorarse e inducir fácilmente hipoglucemia, la cual puede ser prolongada y severa. Debido a la relación estructural desde el punto de vista químico con las sulfonamidas se puede presentar reacción cruzada con este tipo de medicamentos; por ello es fundamental informarse si existen antecedentes de reacciones de hipersensibilidad con este tipo de fármacos. ¿Cuáles son las contraindicaciones en el uso de las sulfonilureas? Las contraindicaciones en el uso de las sulfonilureas son: • Diabetes mellitus tipo 1. • Embarazo. • Cirugía mayor. • Traumatismo, enfermedad grave o estrés. • Antecedente de reacción grave a sulfonilureas o sulfas. Debido a que la hiperinsulinemia se ha asociado a mayor probabilidad de daño cardiovascular, ¿cree usted que los secretagogos aumentan la posibilidad que se presenten eventos cardiovasculares? Durante muchos años existió el temor que las sulfonilureas aumentaran el riesgo de sufrir un infarto de miocardio. Lo anterior se sustentaba no sólo en estudios epidemiológicos, los cuales en realidad tenían muchos sesgos y deficiencias metodológicas, sino también en que se encontró receptores para sulfonilureas en miocardio y músculo liso (sur 2a y 2b respectivamente), los cuales, al ser activados por sulfonilureas, facilitan la vasoconstricción y disminuyen la respuesta miocárdica de defensa ante situaciones de isquemia (fenómeno conocido como preacondicionamiento isquémico). Así mismo, surgieron estudios que indicaban que la administración de insulina en pacientes no diabéticos generaba un estado de hiperinsulinismo que desencadenaba en mayor tasa de eventos cardiovasculares. Por fortuna todos los anteriores argumentos fueron desvirtuados por los siguientes hallazgos: • La gran mayoría de sulfonilureas, especialmente las de última generación, tienen nula o escasa afinidad por los receptores de sulfonilureas presentes en corazón o músculo liso. • Las concentraciones terapéuticas de sulfonilureas usadas en el manejo de la hiperglucemia no suelen alcanzar niveles de cardiotoxicidad como se demostró en estudios in vitro. 45

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• Por el contrario, el adecuado control glucémico que se deriva del uso de sulfonilureas disminuye la probabilidad de padecer de un evento cardiovascular adverso. • La hiperinsulinemia no es la causa del aumento en la ateroesclerosis; esta no es más que la manifestación final de un estado metabólico alterado de resistencia a la insulina la cual en últimas es la que produce los eventos cardiovasculares. • La administración de sulfonilureas demostró que disminuía el riesgo de presentar muerte súbita, angina, infarto de miocardio y falla cardiaca en aproximadamente un 25%. ¿Cómo interpretar los hallazgos al realizar la oftalmoscopia? Es muy probable que se trate de hallazgos compatibles con microaneurismas. ¿Qué son los microaneurismas? Son pequeñas dilataciones en forma de saco, de rojo intenso que se presentan con mayor frecuencia en el polo posterior del ojo. Aunque puede ser producido por otras enfermedades, suele ser el primer signo de retinopatía diabética sin embargo los defectos funcionales visuales (vg. Pérdida de potenciales en electroretinogramas) suelen preceder estas alteraciones. ¿Cuáles son los mecanismos fisiopatológicos más importantes que producen los microaneurismas? El principal mecanismo que favorece la formación de microaneurismas lo constituye la pérdida de pericitos, que son unas células de sostén del endotelio en la barrera hematoretiniana. Entre otros mecanismos se encuentran: liberación de factores vasoproliferativos, multiplicación de células endoteliales, mayor presión intracapilar. Por consiguiente, la presencia de microaneurismas es un signo inicial de ruptura de la barrera hematoretiniana.

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¿Cuáles son los fundamentos patogénicos que soportan los anteriores mecanismos fisiopatológicos? Las siguientes alteraciones patogénicas han demostrado ser causa importante de los hallazgos encontrados en pacientes con retinopatía diabética: 1. Producción y acumulación de polioles 2. Glucosilación no enzimática que altera la actividad enzimática de ácido desoxirribonucleico (dna) con formación excesiva de puentes cruzados de proteínas. 3. Aumento en la actividad de la proteinquinasa c. 4. Aumento en la actividad de factores de crecimiento endotelial vascular y de hormona de crecimiento. ¿Qué otros hallazgos debe el médico de atención primaria buscar al realizar una oftalmoscopia en un paciente con diabetes? Los cambios que se producen en el ojo como consecuencia de la diabetes, el cual se conoce como retinopatía diabética, suelen clasificarse en dos grandes categorías: retinopatía diabética no proliferativa (rdnp) y retinopatía diabética 46

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proliferativa (rdp). Estas dos categorías se caracterizan por el grado de compromiso: mientras que la rdnp está limitada a la retina, la rdp compromete otras estructuras además de la retina. Los hallazgos compatibles con rdnp son: microaneurismas, aumento en la permeabilidad vascular retiniana, exudados duros, anormalidades microvasculares intraretinianas (cambios en el calibre de las venas con relación a las arterias, pérdida de capilares retinianos, exudados algodonosos y hemorragias puntiformes). Los hallazgos compatibles con rdp son principalmente determinados por la neovascularización de otras estructuras tales como: disco óptico, periferia e iris, presencia de glaucoma neovascular, hemorragia vítrea, proliferación fibrovascular y tracción, desgarro o desprendimiento de la retina. Los hallazgos de retinopatía diabética se correlacionan con mayor riesgo de hipertensión arterial, enfermedad cardiocerebrovascular, falla cardiaca y mortalidad. ¿Qué es el aumento en la permeabilidad vascular retiniana? Se habla de incremento en la permeabilidad vascular retiniana cuando se presenta compromiso de la barrera hematoretiniana, manifestada inicialmente por presencia de microaneurismas; se puede presentar también salida de cantidades variables de líquido el cual favorece la formación de edema retiniano, especialmente en la mácula. Así pues, el edema macular se define como el engrosamiento de la retina al acumularse líquido dentro de dicha zona, el cual puede tener importancia clínica porque disminuye significativamente la agudeza visual del paciente (edema macular clínicamente significativo) o ser ligero sin mayor repercusión sobre la agudeza visual. La mejor forma de detectar el edema macular es a través de la lámpara de hendidura o con fotografías. El aumento de la permeabilidad vascular retiniana favorece la salida no sólo de líquido sino también de lípidos los cuales, al depositarse, constituyen el exudado duro. ¿Qué es un exudado duro? El exudado duro se refiere a una lesión retiniana bien delimitada, de color blanco amarillento que se localiza en las capas intermedias de la retina en el polo posterior en el borde de la retina edematosa y no edematosa. Sugieren daño de los capilares retinianos por fuga y deposito de lípidos. ¿Qué son las anormalidades microvasculares intraretinianas? Es bien conocido que la diabetes es una entidad que favorece la presencia de ateroesclerosis y como tal las arteriolas retinianas no son la excepción. Cuando el proceso arteriosclerótico es muy pronunciado, las arteriolas comienzan a constreñirse de tal manera que hacen que se pierda la relación normal de 47

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arteria: vena de 2:3 y comienza a disminuirse a una relación de 1:3 o 1: 4. De la misma manera que comienza a pronunciarse aún más el reflejo luminoso. La persistencia de este proceso arteriosclerótico permite que en ocasiones los segmentos distales de las arteriolas y capilares se ocluyan formando pequeños infartos retinianos denominados exudados blandos; así mismo, el daño que sufre la pared del capilar le hace más propenso a permitir la salida de pequeñas cantidades de sangre en capas intermedias de la retina generando las hemorragias puntiformes. Cuando este proceso está muy avanzado, es difícil diferenciar si estos vasos tan ocluidos usualmente con microaneurismas representan en realidad capilares preexistentes dilatados o son vasos de neovascularización. Con el fin de cobijar ambas alteraciones desde el punto de vista clínico se decidió llamar a estas anormalidades microvasculares intraretinianas. ¿Cuál es la base fisiopatológica más importante en la presencia de retinopatía diabética proliferativa? La presencia de isquemia. La característica de la rdp es la formación de nuevos vasos, fenómeno denominado neovascularización; lo cual suele ser el resultado de un mecanismo de defensa de proveer oxigeno a zonas isquémicas de manera crónica. Esta isquemia favorece la liberación de factores angiogénicos que ayuda la formación de vasos y tejido conectivo, pero que se realiza de forma desordenada (proliferación de tejido conectivo en la parte posterior del vítreo produciendo proliferaciones fibrovasculares) y en sitios donde normalmente no debe realizarse (disco óptico, vítreo, iris).

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¿Cuáles son las consecuencias de la neovascularización? Comencemos por decir que son bastante graves. De hecho, la presencia de rdp es un factor de riesgo importante de ceguera por las condiciones que crea en el globo ocular. En las etapas maduras y especialmente tardías de la vida (edad frecuente en diabéticos tipo 2), es natural que se produzca algún grado de desprendimiento de la porción posterior del vítreo. Los pacientes diabéticos poseen mayor cantidad de fibras colágenas adheridas en esta zona (proliferación fibrovascular) como resultado de la acción de factores de crecimiento; cuando se genera este proceso de desprendimiento el vítreo tracciona la retina produciendo en algunos casos desgarro o desprendimiento particularmente en la zona de la mácula. Esta tracción facilita que los neovasos, frágiles por naturaleza, puedan romperse generando hemorragias preretinianas o vítreas las cuales producen dos consecuencias: obstruyen el paso de luz hacia la macula e impiden en algunos casos la terapia con láser. Cuando estos neovasos se encuentran en zonas donde normalmente no deben existir, no funcionan adecuadamente. Es el caso del glaucoma neovascular en 48

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donde la proliferación de vasos en el iris puede ocluir el canal de schlemm produciendo obstrucción al drenaje del humor acuoso y precipitando un episodio de glaucoma de ángulo estrecho. Cualquiera de estos hallazgos es indicación de carácter mandatorio para valoración urgente con el oftalmólogo. ¿Cuáles son las acciones más importantes que el médico de atención primaria debe realizar para prevenir retinopatía diabética? Todo médico de atención primaria debe realizar las cuatro siguientes intervenciones con el objetivo de disminuir la probabilidad de ceguera por retinopatía diabética: 1. Adecuado control glucémico: se ha observado que por cada punto porcentual de hba1c que disminuya hay una reducción de cerca del 35% en el riesgo de padecer retinopatía diabética. Además, se disminuye el riesgo de progresión (cerca del 50%) en aquellos pacientes que ya presentaron cambios retinianos. 2. Adecuado control de la presión arterial: el control adecuado de la presión arterial disminuyó la probabilidad de desarrollar retinopatía en un 37% independiente del fármaco empleado para dicho fin. De la misma manera, se ha observado que todo paciente con retinopatía debe realizarse valoración de la presencia de microalbuminuria debido a que ambas son causadas por alteraciones en la microvasculatura. 3. Control estricto de lípidos: Como se mencionó anteriormente el edema macular es quizá la principal causa de disminución de agudeza visual en los pacientes diabéticos, el cual se produce por presencia de exudados duros en dicha región. Se ha observado que el control de las lipoproteínas de baja densidad y los triglicéridos con estatina y fibratos disminuye la intensidad del exudado duro macular y el riesgo de padecer de RDP. De igual manera la estatinas disminuyen la presión intraocular. 4. Control periódico con el oftalmólogo: se recomienda que todo paciente diabético debe tener un control anual con el oftalmólogo. Si es diabético tipo 1 se puede iniciar a los tres años después del diagnóstico; si es diabético tipo 2 se debe solicitar inmediatamente. Lo anterior se fundamenta en que la diabetes es la primera causa de ceguera adquirida en el mundo y cerca del 60% y 98% de los diabéticos tipo 2 y tipo 1 respectivamente tienen cambios de retinopatía a los 20 años. Además, la identificación precoz de cambios proliferativos en la retina con el respectivo tratamiento con fotocoagulación con láser disminuye la probabilidad de ceguera en un 50%, constituyéndose en una medida costo efectiva. ¿Qué opciones de tratamiento existen para la retinopatía diabética? La decisión de una medida específica para el manejo de la retinopatía debe ser potestad del oftalmólogo quien considerara necesario la necesidad de fotocoagulación con laser. Actualmente se desarrollan gran cantidad de medicamentos e intervenciones que han demostrado grados variables de beneficios entre los que se incluyen: antagonistas de factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1), somatostatina, octreo49

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tido, magnolol (compuesto fenólico derivado de una planta china), eritropoyetina y ruboxistariun (inhibidor de protein C kinasa).

Presentación del caso Se decidió iniciar metformina, sin embargo el paciente no tolero la medicación por lo cual se suspendió y se inicio manejo con glimeperida 1 mg/día y citarlo a control en cuatro semanas con controles de glucometrías haciendo especial énfasis en la necesidad de continuar con la dieta y la actividad física como se le había prescrito anteriormente. Así mismo, se le explicó cuáles serían los síntomas propios de una hipoglucemia y se le insistió en la necesidad de cargar permanentemente un carné que informara sobre su condición de diabético, y un dulce en el bolsillo de su camisa para usar sólo en caso de presentarse estos síntomas. Al mes y medio el paciente asiste con glucometrías relacionadas así: Antes del desayuno: 96 mg/dl (promedio) Después del desayuno: 147 mg/dl (promedio) Antes del almuerzo: 110 mg/dl (promedio) Después del almuerzo: 154 mg/dl (promedio) No se tomo glucometrías en la noche No presentó síntomas de hipoglucemia. Preguntas de discusión ¿Considera que fue adecuada la elección de glimeperida como sulfonilurea de primera elección? ¿Cuál es su concepto frente a la dosis de glimeperida usada en este paciente? ¿Considera que la intervención farmacológica fue efectiva?

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Discusión ¿Considera que la intervención farmacológica con sulfonilurea en este paciente fue adecuada? Sin lugar a dudas. Es claro que la adición de una sulfonilurea en este paciente intolerante a metformina junto a los cambios en el estilo de vida logró alcanzar cifras aceptables en su control glucémico. ¿Considera que la elección de glimeperida como sulfonilurea en este paciente fue adecuada? Al considerar los principios que deben fundamentar el uso de farmacoterapia oral en los pacientes con dm2 se encuentra que la elección de glimeperida es una buena opción por los siguientes aspectos: 1. Es altamente selectiva por los receptores de sulfonilureas de la célula pancreática y tiene poca afinidad por los sur ubicados en otros tejidos, lo cual la hace muy segura desde el punto de vista cardiovascular. 2. Se administra una vez al día con acción permanente por más de 24 horas, lo cual facilita la adherencia al tratamiento 50

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3. No tiene metabolitos activos, lo que disminuye la probabilidad de presentar hipoglucemias. 4. Es eficaz en el sentido que disminuye la concentración de hemoglobina glucosilada entre 1.2 a 1.9% y la glucosa en ayunas alrededor de 75 mg/100 ml. ¿Cómo debe ser el manejo de las dosis de sulfonilureas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2? En términos generales se acepta que las sulfonilureas alcanzan su efecto terapéutico máximo (es decir, logran disminuir las cifras de glucemia en ayuno y hemoglobina glucosilada), cuando se encuentran en la mitad de la dosis máxima recomendada. Por esta razón un aumento en la dosis no se correlaciona necesariamente con un incremento proporcional en su acción, pero sí en la probabilidad de presentar efectos adversos. Es por ello que se recomienda, en caso de no haber alcanzado las metas con la mitad de la dosis máxima, iniciar otro antihiperglucemiante no secretagogo. En el caso de este paciente se inició una dosis pequeña con la cual se logró las metas, razón por la cual se decidió mantener dicha dosificación. ¿Cuál hubiese sido la mejor conducta en caso que el paciente no hubiese alcanzado las metas? Lo primero sería establecer si el paciente ha descuidado los cambios en el estilo de vida. Como se menciono anteriormente, el gran problema de la administración de medicamentos en los pacientes diab��ticos es que muchos pacientes descuidan su alimentación y realización de actividad física, suponiendo que la administración del medicamento suplirá estas acciones. Por lo tanto, si el paciente no hubiese descuidado este aspecto, se podría aumentar la dosis de glimeperida a 4 mg/día. ¿A qué se le denomina falla primaria y secundaria de las sulfonilureas y cuál es su mecanismo de producción? La incapacidad que presenta la sulfonilurea en disminuir los niveles de glucemia en ayunas en menos de 20 mg/dl al inicio del tratamiento se conoce como falla terapéutica primaria y puede presentarse hasta en un 25% de los pacientes. La falla terapéutica secundaria, que puede ocurrir en el 10% de los pacientes, consiste en que el paciente responde como es debido al inicio del tratamiento (disminución de la glucemia en ayunas en mas de 30 mg/dl) pero posteriormente el tratamiento falla en mantener un adecuado control. Aunque el mecanismo no está del todo dilucidado, se cree que la falla que se presenta por administración de sulfonilureas es el producto de desensibilización de la célula beta a concentraciones de glucosa plasmática por una activación permanente del receptor de sulfonilureas y de los receptores de potasio dependientes de atp, junto con la inminencia de daño de dicha célula independiente de la terapéutica realizada. 51

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¿Cuál debe ser la actitud del personal de salud frente a este paciente a partir de ahora? Las actitudes más importantes deben ser: • Continuar reforzando positivamente aquellos comportamientos adecuados que el paciente vaya adoptando. • Continuar con la labor educativa en el paciente acerca de la condición • Control con glucometrias al menos una vez al día de forma escalonada (lunes: antes del desayuno; martes: después del desayuno, miércoles: antes del almuerzo; jueves: después del almuerzo; viernes: antes de comida, sabado: después de comida; domingo: descanso) • Control oftalmológico anual. • Hemoglobina glucosilada y microalbuminuria cada tres meses. • Perfil lipídico cada año si no hay dislipidemia y cada tres meses en caso de presentarse. Para recordar • El tratamiento farmacológico no es un sustituto de la educación del paciente diabético, sino un complemento a la misma. • Las sulfonilureas son medicamentos que son usados como primera elección en pacientes diabéticos delgados que no respondieron inicialmente a los cambios en el estilo de vida ni metformina. Sin embargo se pueden usar en todo paciente que tenga viabilidad de la célula beta. • Todas las sulfonilureas reducen la HbA1c entre 1 y 2%. • Por su eficacia, perfil farmacocinético que favorece la adherencia y menor probabilidad de efectos adversos (hipoglucemia y aumento de peso) se recomienda usar sulfonilureas de última generación (ej. Glimeperida) • Las intervenciones que han demostrado ser eficaces en prevención primaria o secundaria de retinopatía diabética son: estricto control de la glucosa, presión arterial y nivel de lípidos; además de control oftamológico anual.

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Preguntas de autoevaluación 1. ¿Cuándo se debe iniciar monoterapia oral en un paciente diabético? 2. ¿Cuáles son las metas que se deben alcanzar en todo paciente diabético? 3. ¿Cuándo se debe iniciar el tratamiento con una sulfonilurea en un paciente diabético? 4. ¿Cuál es la eficacia de las sulfonilureas en el control glucémico? 5. ¿Cuáles son los efectos adversos mas frecuentes de las sulfonilureas? 6. ¿Qué intervenciones han demostrado que reducen la probabilidad de padecer retinopatía diabética?

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Lecturas recomendadas 1. Cefalu W. Glycemic Control and Cardiovascular Disease — Should We Reassess Clinical Goals?. N Engl J Med. 2005; 353;25-26 2. Aiello LP. Eye Complications of Diabetes. In: Skyler, ed. Atlas of Diabetes: Second Edition. Lippencott Williams & Wilkins, Philadelphia. 2003 3. DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 1999;131:281-303. 4. Inzucchi S. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes: scientific review. JAMA. 2002 ; 287:360-72. 5. Parulkar AA, Pendergrass ML, Granda-Ayala R, Lee TR, Fonseca VA. Nonhypoglycemic effects of thiazolidinediones. Ann Intern Med. 2001 ;134:61-71 6. Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of Fasting and Postprandial Plasma Glucose Increments to the Overall Diurnal Hyperglycemia of Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care 2003; 26(3):881-85. 7. American Diabetes Association: Consensus development conference on the diagnosis of coronary heart disease in people with diabetes; 10-11 February 1998 Miami, Florida. Diabetes Care 1998 21:1551-1559 8. US Preventive Services Task Force: Aspirin for primary prevention of cardiovascular events: recommendation and rationale. Ann Intern Med 2002; 136:157-160 9. American Diabetes Association: Retinopathy in diabetes (Position Statement) Diabetes Care 27(Suppl 1) 2004: S84-S87 10. Vinik AL, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomy neuropathy. Diabetes Care 2003; 26: 1553-1579 11. Tominaga M, Eguchi H, Manaka H, Igarashi K, Kato T, Sekikawa A. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes Study. Diabetes Care. 1999;22:920-924 12. Hanefeld M, Koehler C, Schaper F, Fuecker K, Henkel E, Temelkova-Kurktschiev T. Postprandial plasma glucose is an independent risk factor for increased carotid intimamedia thickness in non-diabetic individuals. Atherosclerosis. 1999;144:229-35.

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Caso clínico 4 Objetivos Se espera que al terminar la lectura de este caso, el lector esté en capacidad de: 1. Reconocer la importancia cardiovascular de la glucemia posprandial. 2. Establecer estrategias conducentes a un mejor control de la glucemia posprandial 3. Conocer el mecanismo de acción de los fármacos que disminuyen la glucemia posprandial. 4. Reconocer síntomas de neuropatía diabética periférica y autonómica. 5. Realizar un enfoque terapéutico inicial en el paciente con síntomas de neuropatía periférica y autonómica.

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Presentacion del caso El protagonista de este caso es un hombre de 52 años de edad, a quien se le realizó el diagnostico de diabetes mellitus tipo 2 hace seis meses atrás, y quien ha venido siendo manejado fundamentalmente con dieta y actividad física, consulta a su rutinario control médico. La única sintomatología que presenta el paciente corresponde a disestesias de predominio nocturno localizadas en ambos pies. El examen físico revela pérdida de la sensibilidad profunda en ambos pies. El control de glucometrias tomado a lo largo de dos meses muestra los siguientes datos promedio: Glucemia pre desayuno: 98 mg/dl Glucemia pos desayuno: 205 mg/dl Glucemia pre almuerzo: 123 mg/dl Glucemia pos almuerzo: 235 mg/dl Glucemia pre comida: 135 mg/dl Glucemia pos comida: 198 mg/d La hemoglobina glucosilada (HbA1c) reciente muestra un valor de 7.2% Preguntas de discusión ¿Cuál es el problema fundamental en este paciente diabético? 54

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En caso de instaurar un tratamiento farmacológico, ¿Cuál considera que es la mejor opción en este paciente? ¿Cómo interpretar los síntomas en los pies en este paciente? Discusión ¿Cuál es el problema fundamental en este paciente diabético? Se trata de un paciente diabético de reciente diagnostico quien a pesar de los cambios terapéuticos en el estilo de vida no ha podido alcanzar las cifras objetivo. Por consiguiente, es un paciente diabético tratado pero descontrolado. Al revisar el promedio de glucometrías se observa que las alteraciones se dan fundamentalmente en la glucemia posprandial mientras que la glucemia preprandial se encuentra en adecuados niveles. Lo anterior es el fundamento para dos acciones diferentes: 1. Es un paciente diabético que a pesar del tratamiento basado en dietoterapia y actividad física no alcanza las cifras objetivos; razón por la cual se debe iniciar manejo farmacológico. 2. Es un paciente diabético en el cual las alteraciones principales se encuentran en la glucemia posprandial. Tomando como fundamento el anterior análisis, ¿cuál debe ser el fármaco indicado en este paciente? Al tratarse de un paciente que necesita comenzar un tratamiento farmacológico debido a su inadecuado control, se requiere un fármaco que actúe fundamentalmente en el pico posprandial de glucosa evitando que su acción se prolongue hasta el periodo preprandial. Porque podría inducir hipoglucemia. Los fármacos que reúnen estas características corresponde a la familia de las meglitinidas, inhibidores de las alfa glucosidasas intestinales u orlistat. ¿Cuál es la importancia de la hiperglucemia posprandial? La mayor concentración de glucosa en el periodo posprandial tiene implicaciones clínicas significativas: • Cuando la hba1c está por debajo de 7.3% la glucemia posprandial tiene un efecto más importante en los niveles de hba1c que la glucemia en ayunas. Es decir, si un paciente tiene una hba1c menor de 7.3% el énfasis en el tratamiento se debe hacer en disminuir la hiperglucemia posprandial. Si es mayor se debe enfocar fundamentalmente en controlar la glucemia en ayunas. • Las mayores excursiones posprandiales de glucosa se han correlacionado con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y engrosamiento de la intima en la carótida con presencia de marcadores de disfunción endotelial. De la misma manera, las intervenciones que disminuyen estas excursiones han demostrado que ayudan a minimizar dicho riesgo. ¿Cuál es el mecanismo de acción de meglitinidas? Las meglitinidas (dentro de las cuales encontramos la repaglinida y la nateglinida), 55

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poseen el mismo mecanismo de acción de las sulfonilureas, o sea, bloquean la salida de potasio con la generación de un potencial de acción que facilita la despolarización y liberación de insulina; es decir, se comporta como un secretagogo, con la diferencia que se unen en otro sitio del receptor y lo hace por el mecanismo de fast in y fast out, lo cual determina que su acción sea más rápida y menos dura-dera. ¿En qué consiste el mecanismo de fast in y fast out? Consiste fundamentalmente en que la meglitinida tiene la propiedad de unirse con rapidez al receptor de sulfonilureas (fast in) facilitando la liberación de insulina, y de la misma manera se desliga (fast out) para repetirse el ciclo durante toda la vida útil del medicamento. Esta forma de unión es la que determina la capacidad de generar rápidamente un pico de insulina (primera fase). En términos generales, las meglitinidas imitan fundamentalmente la primera fase de liberación de insulina, las sulfonilureas copian la segunda fase de liberación de insulina. ¿Cuál es la eficacia y uso clínico de las meglitinidas? Con respecto a esta familia farmacológica podemos hacer las siguientes consideraciones: • Su eficacia es similar a las sulfonilureas reduciendo la hba1c en 1.0 a 1.5%, excepto por la nateglinida la cual es un poco menos eficaz (0.5 a 1.0%). • Deben tomarse justo antes o inmediatamente después de las comidas y puede titularse dependiendo de la cantidad de esta. • La repaglinida es particularmente útil en personas de edad avanzada, con compromiso renal (la nateglinida no se debe usar en pacientes con falla renal) y aquellos que requieren flexibilidad con los horarios de comida. • Su principal indicación en la hiperglucemia posprandial.

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¿Cuáles son los efectos adversos, precauciones y contraindicaciones de las meglitinidas? Aunque suelen ser menores debido a los efectos insulinotrópicos dependientes de glucosa, son los mismos efectos adversos de las sulfonilureas, o sea, hipoglucemia y ganancia de peso. En otras palabras, la liberación de insulina depende de la cantidad de glucosa circulante. La ganancia de peso es menor debido a la duración limitada de los niveles elevados de insulina. El inconveniente con las meglitinidas es que en nuestro medio son demasiado costosas, teniendo en cuenta que debe darse varias veces al día, lo cual dificultad la adquisición por parte del paciente. Otra recomendación es no usar concomitantemente las sulfonilureas y las meglitinidas, pues hay mayor riesgo de hipoglucemia. ¿Cómo actúan los inhibidores de alfa glucosidasas intestinales? 56

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Los inhibidores de alfa glucosidasa, dentro de los que se encuentran la acarbosa, voglibosa y miglitol, inhiben competitivamente las enzimas alfa glucosidasas (maltasa, isomaltasa, glucoamilasa y sacarasa) del borde en cepillo en el intestino delgado la cual rompe los disacáridos y oligosacáridos en monosacáridos y en menor proporción la alfaamilasa pancreática que hidroliza los almidones complejos en oligosacáridos. En consecuencia, la entrada de glucosa posprandial a la circulación sistémica se retarda, con disminución de picos posprandiales y aplanamiento de la curva de liberación de insulina. También se ha propuesto que este tipo de fármacos tienen efecto sobre el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), hormona liberada con la ingesta de alimentos (efecto incretina) la cual favorece la liberación de insulina y disminuye la acción del glucagón. Debido a que los inhibidores de alfa glucosidasas evitan la digestión de carbohidratos, ¿el uso crónico de estos fármacos favorece la desnutrición a largo plazo? No. Normalmente la acción de las á glucosidasas se da en las porciones proximales del intestino delgado (yeyuno principalmente), debido a que en el ileon no existe este tipo de enzimas. Cuando la persona ingiere de manera crónica un inhibidor de á glucosidasas se induce la producción de estas enzimas en el ileon quien se encargara de favorecer la digestión. Lo único que persigue un inhibidor de alfa glucosidasas es retrasar la absorción de carbohidratos para evitar picos posprandiales de insulina y glucosa. ¿Podría decirse que la fibra y los inhibidores de alfa glucosidasas intestinales tienen el mismo efecto? Ciertamente, aunque la fibra presenta ciertos inconvenientes: se requiere grandes cantidades para lograr un efecto similar a la acarbosa, el sabor no suele ser del agrado de todos los pacientes y sus acciones son impredecibles dependiendo del tipo y cantidad de fibra que consuma. ¿Tiene algún efecto los inhibidores de alfa glucosidasas intestinales sobre la absorción de la lactosa? Dado que la lactosa es considerada una ß glucosidasa, no es posible que no afecte la absorción de esta. ¿Cuál es la eficacia y uso clínico de los inhibidores de alfa glucosidasas intestinales? Se pueden realizar las siguientes consideraciones con respecto a la acarbosa, la cual es el principal representante de esta familia: • Disminuyen la glucemia en ayunas en 20 a 25 mg/dl, la glucemia posprandial hasta 40 mg/dl y la hba1c en 0.5 a 1.0%. • No suele recomendarse como monoterapia, excepto la presencia de hiperglucemia posprandial leve. • Parece reducir la hiperlipemia posprandial especialmente los triglicéridos aun57

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que se han demostrado efectos leves sobre las lipoproteínas de baja densidad y de alta densidad. • Disminuye la hiperinsulinemia posprandial alrededor del 10%. • Disminuye la probabilidad de sufrir de hipoglucemia nocturna, o previo al ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 debido al retraso que produce en la absorción de carbohidratos. ¿Cuáles son los efectos adversos, precauciones y contraindicaciones de la acarbosa? Los efectos adversos más importantes se encuentran en tracto gastrointestinal (molestia abdominal, diarrea, flatulencia). Por esta razón se recomienda iniciar con dosis bajas e incrementar progresivamente iniciando con 50 mg/día por una semana, haciendo incrementos progresivos de 50 mg/semana hasta llegar a 300 mg/día. Se debe masticar e ingerir con el primer bocado de comida para favorecer su acción. No es recomendable que en pacientes con síndrome de intestino irritable o enfermedad inflamatoria intestinal se use la acarbosa. ¿Cómo actúa el orlistat? El orlistat es un inhibidor selectivo de la lipasa pancreática la cual se encarga de la hidrólisis de los triglicéridos de la dieta. Dichos triglicéridos se convertirán posteriormente en glucosa, razón por la cual aunque su uso inicial se estableció para obesidad, sus efectos endocrinos permiten su uso en pacientes diabéticos principalmente obesos. ¿Los beneficios del orlistat en el control glucémico van más allá del mero control del sobrepeso u obesidad? Está claramente demostrado por estudios epidemiológicos en grandes poblaciones que en la medida que el índice de masa corporal (IMC) aumente se incrementa el riesgo de padecer diabetes mellitus y enfermedad cardiovascular. Así mismo, todas las intervenciones que disminuyan el IMC tendrán un impacto positivo al disminuir esta probabilidad.

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Por consiguiente, es fácil pensar que un fármaco antiobesidad pueda mejorar las cifras de glucosa indirectamente más por su efecto antiobesidad que por un efecto antihiperglucemiante directo. Sin embargo, existen estudios clínicos controlados en los cuales se les añadió orlistat a pacientes que recibían tratamiento convencional con sulfonilureas, metformina o insulina presentando reducción significativa en los niveles de la glucemia, HbA1c, reducción de peso e IMC, colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos en comparación con el grupo placebo. Estos estudios llevaron a que el orlistat fuese considerado no sólo un fármaco contra la obesidad sino como un antihiperglucemiante coadyuvante. 58

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¿Cuál es su eficacia y uso clínico? Acerca del orlistat como agente antihiperglucemiante se pueden hacer las siguientes consideraciones: • Su uso en diabéticos obesos disminuye no sólo su IMC entre 4 y 6.5% sino también su hba1c entre 0.3 a 0.9%. • Se recomienda en terapia combinada y no como monoterapia excepto en pacientes con niveles de glucosa ligeramente elevados. • Tiene efecto significativo en la reducción de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos. • Disminuye la insulinemia y los requerimientos de insulina. • Está indicada fundamentalmente para pacientes obesos. ¿Cuáles son los efectos adversos, precauciones y contraindicaciones del orlistat? Los efectos adversos son principalmente gastrointestinales, se presentan en los tres primeros meses de tratamiento (flatulencia, descarga rectal, heces oleosas, urgencia fecal, esteatorrea, incontinencia fecal) siendo dependientes del contenido de grasa de la dieta del paciente. Las contraindicaciones son síndrome de mala absorción, colestasis e hipersensibilidad. ¿Cómo interpretar los síntomas y hallazgos al examen físico en los pies de este paciente? La presencia de disestesias con pérdida de la sensibilidad profunda en el contexto de un paciente diabético sugiere la posibilidad de que se trate de una neuropatía diabética. ¿Qué es la neuropatía diabética? Se trata de un cuadro heterogéneo, de comienzo insidioso y evolución lenta que tiene predilección para atacar inicialmente los axones más largos para luego comprometer las fibras más cortas tanto de nervios somáticos como autonómicos. Lo anterior explica el compromiso inicial de los pies y fibras del nervio vago, para luego comprometer las manos y fibras cortas del simpático. ¿Qué tan frecuente es la neuropatía diabética? Aunque ha sido difícil estimar la prevalencia exacta de esta complicación debido a las diferencias en los criterios de inclusión, se considera que es la complicación más frecuente y más temprana que suele aparecer en la diabetes mellitus 1 y 2. Los estudios han mostrado prevalencias de alrededor del 50%, aunque en estudios con criterios menos estrictos se han reportado prevalencia hasta del 93%. ¿Cómo se clasifica la neuropatía diabética? Si bien existen varias formas de clasificación, se considera que la neuropatía puede clasificarse de la siguiente manera: 1. Neuropatía periférica 1.1. Polineuropatía simétrica distal (la mas frecuente) 1.2. Mononeuropatías 59

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1.2.1. Craneal 1.2.2. Compresiva 1.2.3. Mononeuropatía mutiplex. 1.2.4. Plexopatía 1.2.5. Radiculopatía 2. Neuropatía autonómica 2.1. Cardiovascular 2.2. Gastrointestinal 2.3. Genitourinaria 2.4. Disfunción sudomotora 2.5. Alteraciones pupilares. ¿Cuáles son las características clínicas de la polineuropatía simétrica distal? Suele ser la forma de neuropatía más frecuente que existe. Los síntomas dependen en gran medida del tipo de fibra que comprometa: el compromiso más normal suele ser de las fibras largas y gruesas las cuales transmiten información acerca de posición, vibración y tacto fino discriminativo, por lo cual se manifiesta clínicamente por sensación de “caminar en nubes” o inestabilidad en la marcha, y más adelante dificultad para distinguir elementos al ponerlos en las manos y cerrar los ojos. Sin embargo, lo más frecuente es encontrar en fases tempranas un paciente asintomático; por ello se debe realizar pruebas con diapasón o monofilamento y realización de reflejos aquilianos en todo paciente diabético independiente de la presencia o no de síntomas. Para estos casos lo conveniente es realizar estudios de conducción nerviosa a fin de detectar dichas alteraciones. El compromiso de fibras finas y delgadas, el cual suele aparecer después, se manifiesta clínicamente por presencia de dolor de características neuropáticas (aparición nocturna, sensación bilateral de quemazón, calambre, entumecimiento o lancetazos en pies y en manos). Clínicamente se evidencia pérdida de las diferentes modalidades sensoriales (temperatura, tacto grueso, estímulos dolorosos) y en algunos pacientes hiperestesia.

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Con el paso del tiempo se evidencia compromiso de fibras nerviosas motoras las cuales permiten que exista hipo o atrofia de músculos pequeños del pie o manos con debilidad asociada. Estas dos condiciones favorecen la formación de alteraciones tales como dedos en martillo, pie equino por acortamiento del tendón de Aquiles e hiperpresión en el antepié las cuales se pueden complicar en una ulcera y una artropatía neurogénica, llamada también articulación de Charcot. ¿Qué es una ulcera neurogénica? Como su nombre lo dice, se trata de aquella que aparece como consecuencia de la desnervación que sufre el pie. La pérdida de sensibilidad profunda que impide realizar cambios en la posición del pie y las deformidades que surgen como consecuencia de los cambios en el 60

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tono de pequeños grupos musculares permiten que zonas del pie (especialmente antepié y cabeza de metatarsianos, que no están diseñadas para soportar presión de manera repetitiva), comiencen a experimentarla de manera continua. Como mecanismo de adaptación comienza a presentarse callosidades que generaran más presión con el consiguiente riesgo de ulceración. Una vez que se ha producido la úlcera existe un elevado riesgo de infección debido a la vasculopatía asociada, pobre respuesta inmune por hiperglucemia y la resequedad en la piel por disfunción del sistema nervioso autónomo. ¿Qué es la artropatía neurogénica? También denominada articulación de Charcot, se refiere a la presencia de subluxación o desarticulación asociado generalmente a cambios tales como osteopenia, osteolisis, fragmentación, proliferación ósea excesiva y calcificación intra y periarticular que suele producirse en las articulaciones del tobillo como resultado de la pérdida de propiocepción y sensaciones dolorosas y la presencia de traumatismos repetidos. Dichos cambios generan deformidades visibles tales como acortamiento, ensanchamiento, eversión, equino y pérdida del arco pedio simulando un pie zambo. Usualmente la fuerza está intacta con alteraciones en la vasculatura consistentes en formación de pequeñas fístulas arteriovenosas. ¿Cuáles son las características clínicas de las mononeuropatías? Las características clínicas dependerán del tipo de nervio comprometido: Mononeuropatia Craneal Afecta predominantemente a los ancianos y su comienzo suele ser repentino e indoloro en la gran mayoría de pacientes. Por lo general existe antecedente de cefalea días previos al déficit. El III par craneal suele ser el más comprometido y se manifiesta como ptosis palpebral y desviación lateral del ojo sin afección de pupilas. Este déficit suele mejorar espontáneamente con el transcurrir de las semanas. Otros pares craneales que suelen comprometerse en frecuencia son: VI, IV y VII par craneales. Mononeuropatias Periféricas En términos generales se acepta que la diabetes puede comprometer el sistema nervioso periférico en diversas partes, es decir: raíz, plexos o nervios dando origen a radiculopatías, plexopatías o mononeuropatías respectivamente. El cuadro clínico no difiere en nada de las producidas por otras causas y dependen fundamentalmente de la función que dicha estructura nerviosa cumpla: sensitivo, motor o ambas. En estos casos no existe una relación clara con edad, sexo, tipo de diabetes, duración de la enfermedad, control o tipo de tratamiento, aunque se acepta que independientemente de la estructura afectada, todas se producen por isquemia e infartos de las mismas y suelen resolverse excepto las producidas por atrapamiento, las cuales en muchas ocasiones requieren descompresión quirúrgica. 61

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En especial con las mononeuropatías, se ha encontrado que suele comprometer con mayor frecuencia los siguientes nervios: ciático, sural, crural, ulnar y mediano. ¿Qué es la amiotrofia diabética? Se trata de una variedad de plexopatía lumbosacra que afecta predominantemente a ancianos, de instauración gradual o repentina. Por lo general se inicia con dolor, seguido de una debilidad que puede comprometer los músculos de la cintura pélvica (psoas iliaco, obturadores y aductores) lo cual suele manifestarse con incapacidad del paciente de levantarse de una silla sin necesidad de usar las manos. La musculatura distal y de la cintura escapular suele estar íntegra. Coexisten generalmente con polineuropatía simétrica distal. ¿Por qué razón es tan importante la identificación de neuropatía autonómica? La identificación de la neuropatía autonómica es fundamental por las siguientes razones: 1. Por la gran diversidad de síntomas que pueden presentar no suele pensarse en ella, razón por la cual el paciente generalmente es sometido a gran cantidad de exámenes y pruebas terapéuticas sin lograr obtener un dato concluyente acerca del origen de dichos síntomas. Por esta razón lo mejor es tener un altísimo grado de sospecha de neuropatía autonómica ante cualquier síntoma en el contexto de un paciente diabético. 2. Es un trastorno mas frecuente de lo que se piensa: los datos afirman que cerca del 40% de los pacientes diabéticos ya tienen un compromiso del sistema autónomo. Esto quiere decir que cerca de uno de cada dos diabéticos tiene compromiso autónomo sin tener ninguna relación con el tiempo de evolución de la diabetes; es decir, personas con diagnóstico reciente de diabetes mellitus pueden presentar cambios tempranos de neuropatía autonómica 3. Se considera un factor pronóstico: cuando un paciente diabético presenta cambios de neuropatía autonómica tiene un riesgo hasta de un 40% de fallecer en un periodo de cinco años.

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¿Qué síntomas puede experimentar el paciente con neuropatía autonómica cardiovascular? Aquellos pacientes diabéticos que presentan un síndrome de desnervación cardiovascular pueden quejarse de pobre tolerancia al ejercicio, mareos al adoptar la posición erecta o periodo posprandial; incluso pueden quejarse de mareos permanentes. ¿Qué maniobras se pueden realizar en la cabecera del paciente para detectar neuropatía autonómica cardiovascular? Las siguientes pruebas clínicas o con el uso de aparatos poco sofisticados permiten la detección de alteraciones cardiovasculares: 1. Frecuencia cardiaca (FC) en reposo mayor de 100 latidos por minuto. 62

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2. Presencia de hipotensión ortostática: Se toma la presión con el paciente en decúbito dorsal. Posteriormente se le vuelve a tomar dos minutos después de estar de pie. Si la presión arterial sistólica cae más de 20 mmhg o la presión arterial diastólica más de 10 mmhg se considera anormal. 3. Intervalo QT corregido (QTc) : Se encuentra un intervalo qtc mas corto (menor de 440 ms) 4. Maniobra de Valsalva: Se le pide al paciente que sople por el tubo del manómetro hasta alcanzar 40 mmhg y se mantenga así por un periodo de 15 segundos. Antes, durante y después de este procedimiento se realiza vigilancia electrocardiográfica. Posteriormente se mide el intervalo R-R en la fase de esfuerzo (mientras sopla) y en la fase de relajación (después de haber soplado) de la maniobra de Valsalva. Luego se divide el intervalo R-R más largo durante la fase de relajación (en la fase de relajación suele haber bradicardia lo cual produce un R-R prolongado) sobre el R-R más corto en la fase de esfuerzo (la fase de esfuerzo produce taquicardia con un intervalo R-R más corto). Se considera que está alterado si dicha relación es menor de 1.21. 5. Variación de la frecuencia cardiaca de latido a latido: Se le pide al paciente, a quien se le realiza concomitantemente un electrocardiograma (ECG), que realice en un periodo de un minuto seis respiraciones profundas estando en reposo y en decúbito dorsal. Posteriormente se identifica cuál es la frecuencia cardiaca máxima (la FC se determina en el ECG y no clínicamente) y la frecuencia cardiaca mínima. Se hace la resta entre ellas. Se acepta qué en condiciones de normalidad esta diferencia debe ser mayor de 15 latidos por minuto; una diferencia de 10 latidos o menos se considera anormal. 6. Incremento de la presión diastólica con ejercicio sostenido: El paciente comprime por cinco minutos un dinamómetro manual hasta llegar al 30% del máximo que le corresponde (se calcula previamente). Se espera que exista un incremento en 16 mmhg en la presión arterial diastólica. ¿Qué síntomas presenta el paciente con neuropatía autonómica gastrointestinal? La neuropatía autonómica gastrointestinal puede presentar dos grandes variedades: gastroparesia y diarrea diabética asociada o no con incontinencia fecal y constipación. Dentro de los síntomas que se han descrito para este tipo de neuropatía en la variedad de gastroparesia se encuentran: disminución en el apetito, sensación de llenura fácil o persistente, nauseas en especial en las mañanas, episodios de vómitos posprandiales, dolor epigástrico que simula una gastritis entre otros. No es raro que estos pacientes hayan ingerido un sinnúmero de antiacidos, proquinéticos, bloqueadores de receptos H2 o inhibidores de bomba de protones además de haber sido sometido a múltiples endoscopias sin lograr mejoría del cuadro. Es importante destacar que muchos pacientes diabéticos se presentan con grandes oscilaciones de los niveles de glucemia (hipoglucemias posprandiales acompañadas de hiperglucemias posteriormente), en los cuales se han hecho cambios frecuentes en los regímenes de insulina, que por lo general han resultado 63

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infructuosos. Por tanto, en aquellos pacientes con control errático de la glucemia, la gastroparesia debe ser sospechada. Por lo general la diarrea diabética se presenta en horas de la noche, es acuosa, no dolorosa, intermitente pudiendo estar o no asociada a incontinencia fecal nocturna y estreñimiento. En muchos de estos pacientes se considera que transcurren con un síndrome de intestino irritable debido a la alternancia en los síntomas. En estos pacientes se puede solicitar una gamagrafía con resina de tecnecio de vaciamiento gástrico (se considera positiva una retención de más de la mitad del isótopo en el estomago por un periodo mayor de 100 min); endoscopia de vías digestivas altas con ayuno de ocho a 12 horas con el ánimo de visualizar alimentos o tránsito gastrointestinal. En algunos pacientes estaría indicada la manometria o estudios de respuesta a polipéptido pancreático y catecolaminas. ¿Qué síntomas puede presentar un paciente con neuropatía autonómica genitourinaria? La neuropatía autonómica genitourinaria puede manifestarse como cistopatía diabética; disfunción eréctil, eyaculación retrograda o disfunción sexual femenina. Dentro de los síntomas que puede expresar un paciente con cistopatía diabética se encuentran todos los síntomas del tracto urinario inferior irritativos u obstructivos (LUTS en inglés): urgencia, disuria, polaquiuria, dolor suprapúbico, tenesmo vesical, hesitancia, pujo, intermitencia, goteo terminal, y pérdida del deseo de orinar. No es raro que estos pacientes reciban manejo como hiperplasia prostática benigna o cistitis. La valoración que debe hacerse a todo paciente diabético con estos síntomas incluye una urodinamia, uroflujometria, cistoscopia y en ocasiones estudios tales como electromiografia del esfínter y perfiles de presión uretral.

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En estos pacientes la disfunción eréctil suele ser insidiosa, con tumescencia incompleta y pérdida de erecciones matutinas. Usualmente el deseo sexual está intacto. A estos pacientes se les puede solicitar una ecografia Doppler de brazo y pene, medición de rigidez por manómetro, respuesta del pene a inyección intracavernosa de vasodilatadores o medición de la latencia de la respuesta al reflejo bulbocavernoso. La eyaculación retrograda suele manifestarse en infertilidad y espermatozoides o semen en micción poscoital. Es obligatorio descartar el antecedente de resección transuretral de próstata debido a la frecuencia de este evento adverso secundario a este tipo de cirugía.

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En las mujeres los síntomas suelen confundirse con un estado de hipoestrogenismo: pérdida de la lubricación, disminución en el deseo, dispareunia, disuria, incontinencia de urgencia o dolor suprapúbico. ¿Qué síntomas puede presentar un paciente con disfunción sudomotora y anormalidades pupilares? Por lo general los pacientes que padecen este tipo de síntomas se quejan de sofocos y oleadas de calor repentinas que pueden estar acompañadas de hiperhidrosis de tronco y cabeza y anhidrosis de extremidades inferiores. Usualmente estos pacientes presentan alteraciones en el flujo sanguíneo de la piel periférica. Además, estos pacientes con anormalidades pupilares suelen quejarse de dificultad para adaptarse a cambios bruscos de iluminación, con ceguera nocturna, dificultad para manejar en la noche o al entrar a una sala de cine. ¿Cuáles son las acciones que el médico de atención primaria debe realizar para disminuir el riesgo de presentar neuropatía o sus complicaciones en un paciente diabético? Siempre que se haga el diagnóstico de diabetes mellitus a una persona se debe buscar sistemáticamente la presencia de polineuropatía simétrica distal y de neuropatía autonómica. Para tal fin se recomienda que el médico realice maniobras tales como percepción de temperatura (uso de tubos de ensayo con agua caliente y fría), vibración (usando un diapasón de 128 Hz), tacto fino discriminativo (usando la aguja que acompaña del martillo de reflejos), prueba con monofilamento de 10 g en la superficie dorsal de ambos hallux y proximal al lecho ungueal y la toma de reflejos osteotendinosos preferiblemente el reflejo aquiliano. La unión de estas pruebas tienen una sensibilidad cercana al 90% para detectar poli neuropatía; además de constituirse en un factor pronóstico ya que la pérdida de percepción de monofilamento y de vibración aumentan el riesgo de padecer de ulceras neurogénicas. No se recomienda el uso rutinario de estudios de velocidad de conducción nerviosa en pacientes diabéticos. Una vez establecida la presencia de neuropatía periférica o autonómica se procede a dos planes: Plan de seguimiento: Se deben realizarse estas maniobras anualmente a todo paciente diabético. Plan de tratamiento: Se fundamenta en dos grandes intervenciones: educativas y manejo sintomático. La primera y más importante medida es el adecuado control glucémico. Dentro de las actividades educativas específicas tendientes a reducir el riesgo de complicaciones por neuropatía (ulcera o artropatía neurogénica) se encuentran: 1. No caminar descalzo, ni aún en la propia casa. 2. Observar diariamente los pies haciendo especial énfasis en los espacios interdigitales. 65

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3. Cortar las uñas de forma recta, evitando la formación de puntas que puedan lacerar la piel. 4. Se deben lavar y secar diariamente los pies, haciendo énfasis en los espacios interdigitales. 5. Se recomienda el uso de cremas humectantes. 6. Usar medias de algodón sin costuras. 7. El zapato debe ser amplio, de suela gruesa y ancha, de tacón bajo, confeccionado en cuero o los materiales empleados para zapato deportivo. El manejo de la neuropatía diabética es fundamentalmente de tipo sintomático. En la tabla 4.1 se hace mención de los fármacos que podrían usarse en el manejo de los síntomas de cada una de las variedades de neuropatía.

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Tipo de Neuropatía

Manejo

Polineuropatia simétrica distal sintomática

Antidepresivos triciclicos: Amitriptilina, Imipramina Gabapentina, Carbamazepina, Fenitoina, Pregabalina Capsaicina, AINES

Mononeuropatias

Observación. Considerar la posibilidad de manejo quirúrgico en pacientes con neuropatías por compresión.

Neuropatía autonómica cardiovascular

Dormir con cabeza elevada, medias elásticas, aumentar el consumo de sal (si el paciente no es hipertenso), clonidina a bajas dosis, evitar cambios bruscos de posición y después de comer, fraccionar la dieta.

Neuropatía autonómica gastrointestinal

Baja ingesta de grasa, dieta fraccionada, Metoclopramida, Eritromicina, Domperidona, Clonidina. En caso de diarrea diabética loperamida, antibióticos de amplio espectro. En casos de constipación aumentar el consumo de agua y fibra insoluble.

Neuropatía autonómica genitourinaria

Establecer horarios de micción, presión suprapúbica al momento de orinar, cateterismo intermitente, agentes colinergicos: Doxazosina, Toltera-mida. En caso de disfunción eréctil Sildenafil, Tadalafilo etc. En caso de disfunción genital femenina estrógenos tópicos, tibolona oral. Si hay deseo sexual hipoactivo se puede administrar andrógenos.

Disfunción sudomotora

Evitar ambientes muy caluorosos, Escopolamina, Bromhidrato de Pro-pantelina

Tabla 4.1 Tratamiento de los diferentes tipos de neuropatia

AINES: Antiinflamatorios no esteroideos

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Para recordar • La hiperglucemia posprandial es considerado un factor de riesgo cardiovascular independiente. • La hiperglucemia posprandial ejerce un efecto significativo en los valores de HbA1c cuando son menores de 7.3%. • Los fármacos conducentes a controlar la hiperglucemia posprandial son las meglitinidas, los inhibidores de á glucosidasas y orlistat. • La polineuropatía simétrica distal es la forma más frecuente de neuropatía diabética. Se debe sospechar neuropatía autonómica en todo paciente diabético con síntomas gastrointestinales, genitourinarios, cardiovasculares y nerviosos.

Preguntas de autoevaluación 1. Un paciente diabético de larga data consulta por presentar insomnio. Al interrogar se encuentra que este paciente experimenta en horas de la noche síntomas que describe como “lancetazos” en ambos pies. ¿Considera que se trata de un problema vascular o de un problema neuropático? ¿Qué datos apuntan a favor de cada uno de estos? 2. Este paciente de 65 años, diabético desde hace 25 años, consulta por presentar síntomas dispépticos marcados después de las comidas. Además de lo anterior experimenta llenura fácil que le dificulta recibir sus comidas en el horario adecuado. ¿Cuál podría ser la causa de los síntomas en este paciente? ¿Cuál podría ser el manejo inicial? 3. ¿Cuál sería el fármaco de elección en un paciente diabético y obeso que experimenta solamente glucemias posprandiales de 189 mg/dl? 4. Se presentan dos pacientes a la consulta con glucemias en ayunas menores de 110 mg/dl. Sin embargo uno de ellos presenta glucemias de 190 mg/dl mientras el otro presenta glucemias de 130 mg/dl. Los demás factores de riesgo para ambos pacientes son iguales. ¿Cuál de los dos pacientes tendrá mayor riesgo?

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Lecturas recomendadas

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1. Cefalu W. Glycemic Control and Cardiovascular Disease — Should We Reassess Clinical Goals?. N Engl J Med. 2005; 353;25-26 2. Aiello LP. Eye Complications of Diabetes. In: Skyler, ed. Atlas of Diabetes: Second Edition. Lippencott Williams & Wilkins, Philadelphia. 2003 3. DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 1999;131:281-303. 4. Inzucchi S. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes: scientific review. JAMA. 2002 ; 287:360-72. 5. Parulkar AA, Pendergrass ML, Granda-Ayala R, Lee TR, Fonseca VA. Nonhypoglycemic effects of thiazolidinediones. Ann Intern Med. 2001 ;134:61-71 6. Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of Fasting and Postprandial Plasma Glucose Increments to the Overall Diurnal Hyperglycemia of Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care 2003; 26(3):881-85. 7. American Diabetes Association: Consensus development conference on the diagnosis of coronary heart disease in people with diabetes; 10-11 February 1998 Miami, Florida. Diabetes Care 1998 21:1551-1559 8. US Preventive Services Task Force: Aspirin for primary prevention of cardiovascular events: recommendation and rationale. Ann Intern Med 2002; 136:157-160 9. American Diabetes Association: Retinopathy in diabetes (Position Statement) Diabetes Care 27(Suppl 1) 2004: S84-S87 10. Vinik AL, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomy neuropathy. Diabetes Care 2003; 26: 1553-1579 11. Tominaga M, Eguchi H, Manaka H, Igarashi K, Kato T, Sekikawa A. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes Study. Diabetes Care. 1999;22:920-924 12. Hanefeld M, Koehler C, Schaper F, Fuecker K, Henkel E, Temelkova-Kurktschiev T. Postprandial plasma glucose is an independent risk factor for increased carotid intimamedia thickness in non-diabetic individuals. Atherosclerosis. 1999;144:229-35.

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Diabetes Mellitus Casos clínicos en atención primaria

Caso clínico 5 Objetivos Se espera que al terminar la lectura de este caso, el lector esté en capacidad de: 1. Determinar el fármaco de elección en un paciente diabético obeso. 2. Conocer el mecanismo de acción de las biguanidas y tiazolidinedionas. 3. Reconocer las ventajas metabólicas de las biguanidas y tiazolidinedionas. 4. Realizar el enfoque inicial de dolor torácico en un paciente diabético.

Presentación del caso Se trata de un paciente de cuarenta y un años de edad, a quien se le hizo el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 hace tres meses, y quien asiste a la consulta de control. A pesar de haberse reforzado en varias ocasiones la necesidad de realizar actividad física y cambios nutricionales, el paciente comenta que le ha sido difícil cambiar sus viejos hábitos alimenticios de la “noche a la mañana” y que se encuentra demasiado ocupado para realizar actividad física. Dentro de su conversación señala que en las pocas veces que camina presenta un dolor localizado en la región torácica anterior que le obliga a detenerse temporalmente. Dicho dolor, que apareció hace cuatro meses atrás, no presenta ningún tipo de irradiación, es sordo, localizado en la línea media y no ha sufrido cambios en este tiempo. No hay síntomas asociados. Sus antecedentes personales son positivos para una fractura supracondilea en la niñez, consumo ocasional de licor y tabaquismo activo de doce paquetes- año. Dentro de sus antecedentes familiares se encuentra diabetes mellitus e infarto de miocardio en el padre a la edad de sesenta y ocho años, hipertensión arterial en la madre y un hermano. El examen clínico revela un paciente obeso, con una talla de 1,65 m y un peso de 92 Kg., índice de masa corporal (IMC) de 33,7 Kg./m2 ,un perímetro abdominal 69

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(PA) de 106 cm. y una presión arterial de 145/92 mmHg. La palpación del tórax es normal, al igual que la inspección, palpación y auscultación de la región precordial. Los pulsos en las extremidades inferiores están discretamente disminuidos en intensidad. El reporte de glucometrías muestra los siguientes datos:

Predesayuno Posdesayuno Prealmuerzo Posalmuerzo Precomida

Lunes 156

Martes Miércoles

Jueves

Viernes

247 189 276 168

La hemoglobina glucosilada (HbA1c) fue reportada en 7,7%.

Preguntas de discusión ¿Cómo abordar la problemática en los cambios terapéuticos en el estilo de vida? ¿Qué opina del control glucémico en este paciente? ¿Cuál o cuáles podrían ser las mejores intervenciones en este paciente? Discusión ¿Cómo abordar la problemática en los cambios en terapéuticos en el estilo de vida en este paciente? El problema que plantea este paciente con respecto a la adherencia en los cambios terapéuticos en el estilo de vida es muy frecuente en la práctica clínica diaria.

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Aunque se han descrito muchas técnicas y metodologías para facilitar la adherencia al tratamiento no farmacológico de la diabetes mellitus, el sentido común y la experiencia con seres humanos, en donde los niveles de evidencia pueden ser difíciles de manejar, muestra que un pequeño cambio a lo largo de muchos meses es mucho mejor que un gran cambio que suele resultar efímero. Recuerde un concepto clave en la diabetes: la diabetes es para toda la vida y no hay afan de hacer cambios drásticos que tienen alto riesgo de abandonarse. Por ejemplo con este paciente, quien está teniendo serios problemas con la realización de actividad física porque suele estar muy ocupado, lo recomendable es: a. Lo primero es establecer la meta: Sabemos que este paciente debe gastar al menos 1.500 kcal/semana. De manera concertada el paciente elige caminar a buen paso, lo cual consume entre 150 a 300 Kcal./hora. Si tomamos el promedio (200 Kcal./hora) de lo anterior se desprende que debe realizar un promedio de 7,5 horas de ejercicio a la semana (1.500 Kcal./ semana dividido 200 Kcal./hora= 7,5 horas/semana). De ahí se deduce que debe invertir una hora diaria como mínimo a caminar a buen paso. 70

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b. Se debe informar al paciente cuál es la meta que se pretende buscar: en este caso es de una hora mínimo por día durante los siete días de la semana. c. Si el paciente no puede realizar este tipo de actividad, se concerta cuál es el mínimo de tiempo de podría destinar para tal fin, independiente del hecho que un ejercicio metabolicamente sirva después de treinta minutos. Recuerde que Cualquier tiempo es ganancia. Es mejor que el paciente haga 15 minutos de caminata por varios meses, que realizar dos horas y luego suspenderla a la semana. d. Una vez concertado el mínimo de tiempo se hace énfasis en la necesidad de comenzar con este tiempo por un periodo de varias semanas. A medida que el paciente asiste a los controles se puede ir haciendo pequeños incrementos de cinco a diez minutos diarios. En el caso de este paciente, si se decide hacer incrementos cada mes, en un periodo de cinco a seis meses ya ha logrado su meta. Recuerde que cinco o seis meses es poco o nada para una enfermedad que va a durar toda la vida. e. Es muy importante el estímulo positivo: Felicitar al paciente por esos pequeños tiempos que destina a realizar ejercicio, mostrarle los efectos positivos que puede estar teniendo en el control glucémico, diciéndole que se observa mucho mejor, que proyecta una imagen más positiva y activa etc. De la misma manera el ejercicio se encargará de aumentar los niveles de endorfinas lo cual producirá más placer y sensación de bienestar. f. Aunque el miedo ha sido utilizado como una estrategia para modificar los cambios en el estilo de vida, lo usual es que sean transitorios y generalmente favorecen la desesperanza en los pacientes. g. Reconocer que siempre habrán personas que por más educación que se les imparta, por más tiempo que se les invierta, por más técnicas conductuales que se apliquen no tendrán adherencia a estos cambios en el estilo de vida. En estos pacientes es importante explorar aspectos tales como depresión, relaciones familiares conflictivas, ansiedad, conductas parasuicidas entre otras. ¿Qué opina del control glucémico en este paciente? Es claro que este paciente no está alcanzando las metas de tratamiento; por esta razón, además de enfatizar los cambios en el estilo de vida, se debe iniciar un fármaco oral. ¿Cuál podría ser el mejor fármaco para este paciente? Una vez más, esta pregunta se responde a la luz de otra pregunta: ¿Cuál es el estado fisiopatológico de este paciente? Las evidencias en este paciente muestran: a. Se trata de un paciente obeso que no ha perdido peso: Lo anterior indica que la producción de insulina no se ha visto considerablemente afectada. Recuerde que la grasa del abdomen se sostiene con insulina, en otras palabras, sin insulina no hay grasa abdominal. b. Hiperglucemia en ayunas: Sugiere que la gluconeogénesis hepática está aumentada, lo cual suele ser un indicador de resistencia. Recuerde que el hígado favorece la gluconeogénesis cuando prevalece la acción de hormonas contra 71

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reguladoras (glucagón, catecolaminas, hormona de crecimiento entre otras) debido a la pobre acción de la insulina. c. Hiperglucemia posprandial: Sugiere que la sensibilidad en los tejidos insulinodependientes (hígado, músculo y tejido adiposo) está disminuida. De lo anterior se desprende que en este paciente prevalece un estado de insulino resistencia más que disminución significativa de la secreción de insulina. Por esta razón lo indicado es un fármaco que bloquee la producción hepática de glucosa y también aquellos que favorezcan la sensibilidad de los tejidos periféricos a la acción de la insulina. Entre estos están las biguanidas y las tiazolidinedionas.

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¿Cuál es el mecanismo de acción de las biguanidas? Las biguanidas, dentro de las cuales se encuentra disponible la metformina, actúan de la siguiente manera: a. Activando la protein quinasa activada del adenosin monofosfato (AMPK) la cual favorece la sensibilidad por parte del músculo. b. Afecta la producción aeróbica de adenosin trifosfato (ATP) en la mitocondria lo cual disminuye la acción de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) encargada de regular varias funciones metabólicas principalmente la gluconeogénesis. c. La disminución en los niveles de ATP activan la acción de una enzima que interviene en la vía glucolítica: la piruvato quinasa la cual favorece la captación de glucosa para introducirla a la vía glucolítica. Como es una vía metabolicamente más pobre, es decir, requiere grandes cantidades de glucosa para producir el mismo ATP que se produce por vía aeróbica, se favorece la captación de glucosa por parte del músculo. Recuerde que la vía glucolítica aumenta los niveles de ácido láctico lo cual explica la acidosis láctica que se puede presentar en algunos pacientes que usan este tipo de medicamentos. ¿Cuál es la eficacia y uso clínico de las biguanidas? Las consideraciones que se pueden realizar con respecto a las biguanidas, especialmente la metformina son: • Disminuye la HbA1c entre 1,5 y 2.0% y la glucemia en ayunas alrededor de 53 mg/dl y glucemia posprandial de 83 mg/dl. • Están aprobadas como monoterapia o terapia combinada. • Posee efectos adicionales al control glucémico: - No produce ganancia de peso. Por el contrario tiende a producir disminución entre dos y cuatro kilos al parecer debido a disminución en la hiperinsulinemia. - Mejoría del perfil lipídico: Disminuye triglicéridos alrededor de un 20%, colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL) cerca de un 15% e incrementa colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) cerca del 10%. - Reducción de los ácidos grasos libres los cuales están implicados en la insulinoresistencia. - Incremento en los niveles del inhibidor del activador del plasminógeno lo cual disminuye la probabilidad de formación de trombos. - Menor incidencia de hipoglucemia. 72

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• Entre los efectos clínicos demostrados se encuentran: - Reducción del riesgo relativo de todas las causas de mortalidad. - Reducción del riesgo relativo de todas las complicaciones micro y macrovasculares. Por esta razón y por su excelente eficacia clínica las biguanidas son de primera elección en el manejo del paciente diabético tipo 2 independiente del peso corporal. ¿Cuáles son los efectos adversos, precauciones y contraindicaciones de las biguanidas? Los efectos adversos más frecuentes, que al parecer se derivan de una disminución en la absorción intestinal de la glucosa, son gastrointestinales (anorexia, discomfort abdominal, flatulencia); suelen ser dosis dependientes y pueden mejorarse con el inicio de dosis bajas e incremento gradual de estas. El efecto adverso más temido es la acidosis láctica; sin embargo, la incidencia de esta con la metformina es muy baja (0,03 por cada 1000 pacientes), y se puede presentar solamente en muy baja proporción en pacientes con disfunción hepática, renal o cardiaca en especial con el uso de fenformina. Se encuentra contraindicada en embarazo o lactancia, pacientes con ulcera gastrointestinal activa y en estados de descompensación diabética aguda. La edad (mayores de 80 años) y el consumo de alcohol son contraindicaciones relativas. ¿Cuál es el mecanismo de acción de las tiazolidinedionas? Las tiazolidinedionas, especialmente la rosiglitazona y la pioglitazona, son ligandos de los receptores activados por proliferadores peroxisómicos tipo gamma (PPARgamma) los cuales se encuentran fundamentalmente en el tejido adiposo pero también en músculo e hígado. La activación de estos receptores nucleares a través de la formación de un complejo que modifica la expresión de genes conlleva a los siguientes efectos metabólicos: 1. Disminución de lipólisis, de ácidos grasos libres y de adipoquinas lo cual mejora la sensibilidad a la insulina. 2. Diferenciación del adipocito inmaduro a un adipocito maduro que capta más ácidos grasos libres y triglicéridos con la consiguiente disminución de la lipotoxicidad y mejoría del perfil lipídico. 3. Favorece la expresión de glucotransportadores (Glut-4) lo cual permite mayor captación de glucosa. 4. Bloquea la acción de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) bloqueando la gluconeogenesis hepática. 5. Favorece la acción de la adiponectina, que es un tipo especial de adipoquina que favorece la sensibilidad a la insulina. ¿Cuál es la eficacia y uso clínico de las tiazolidinedionas? Se pueden realizar las siguientes consideraciones: • Disminuye la HbA1c en 1,5 a 2.0% y la glucemia en ayunas entre 50 y 70 mg/dl. 73

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• Están aprobadas como monoterapia o terapia combinada. • Demora de seis a 12 semanas ver su efecto máximo. • Posee efectos adicionales que la hacen atractivas: -Disminuye la albuminuria. -Mejoría en el perfil lipídico, especialmente la pioglitazona: Disminuye los triglicéridos cerca de 40 mg/dl, aumento de HDL alrededor del 5%. La rosiglitazona eleva los LDL alrededor del 20% pero son más grandes y por consiguiente menos aterogénicas. -Disminuye la presión arterial. -Mejora los marcadores de aterosclerosis y disminuye los niveles de inhibidor del activador del plasminógeno con lo que se disminuye el riesgo de trombogénesis. • El estudio ADOPT demostró que la rosiglitazona redujo la necesidad de adicionar un segundo medicamento en un 32% comparado con la metformina y un 63% comparado con gliburida. Estos hallazgos podrían sugerir un cierto efecto “protector” de las tiazolidinedionas sobre el inexorable daño de la celula beta pancreática. ¿Cuáles son los efectos adversos, precauciones y contraindicaciones de las tiazolidinedionas? Se debe tener precaución en pacientes con compromiso hepático y hacer seguimiento periódico de estos. Entre los efectos adversos se encuentra: ganancia de peso, al parecer por aumento en la cantidad de grasa subcutánea y disminución de grasa visceral; edema periférico (se incrementa con el uso de insulina); anemia por hemodilución, puede precipitar edema pulmonar en pacientes con falla cardiaca congestiva estadios III, IV según la New York Heart Association (NYHA) efecto que se incrementa con el uso de insulina. Las tiazolidinedionas no están contraindicadas en pacientes con enfermedad coronaria, pero sí en embarazo y lactancia o en pacientes con falla cardiaca descompensada o anemia severa. A pesar de todas las potenciales bondades, se han publicado revisiones sistemáticas que han demostrado que incrementa el riesgo de eventos cardiovasculares no fatales y disminuye la densidad mineral ósea, razón por la cual no deben ser usadas como medicamentos de primera línea

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¿Cuál es el real riesgo de hepatotoxicidad de las tiazolidinedionas? Las tiazolidinedionas de segunda generación, es decir, la pioglitazona y rosiglitazona, han demostrado ser seguras con una probabilidad de incremento de las pruebas de función hepática del 0.2%, proporción esta igual al placebo. Por eso la Food and Drugs Administration (FDA) recomienda hacer pruebas de función hepática al inicio de la medicación y en caso de ser normales no se requiere más seguimiento en este tipo de pacientes. 74

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Como se puede observar, la realización de algoritmo de farmacoterapia oral no es fácil de realizar debido a que varios factores están involucrados en dicha decisión: peso del paciente, duración de la diabetes, estado de lípidos y presión arterial, alteración renal o hepática, glucemia en ayunas y posprandial, niveles de HbA1c, complejidad de la dosificación, costo de la terapia entre otros. ¿Qué consideraciones se puede realizar frente al dolor torácico de este paciente? Al revisar las características del dolor se encuentra que es de naturaleza visceral, no irradiado, de pocos minutos, que se desencadena por el ejercicio y mejora con el reposo en un paciente con alto riesgo de enfermedad cardiovascular. Todo lo anterior sugiere que se trate de un dolor torácico anginoso.

Presentación del caso Se discutió con el paciente la necesidad de iniciar medicación antihiperglucemiante ante lo cual accedió, comenzando con metformina de liberación sostenida 500 mg/día, para luego incrementarse a dosis de 850 mg con cada comida y explicándole la necesidad de continuar con los cambios en el estilo de vida de manera paulatina y los posibles efectos adversos especialmente de tipo gastrointestinal. Se solicitó una glucemia en ayunas y una HbA1c para la próxima cita. Como parte del enfoque del dolor torácico se solicitó una prueba de esfuerzo, perfil lipídico y se realizó un monitoreo ambulatorio de presión arterial. Dos meses después el paciente asiste refiriendo que persiste el dolor torácico con las mismas características descritas anteriormente. Dentro de los exámenes de laboratorio se encuentran: Glucemia en ayunas: 103 mg/dl HbA1c: 7.1% Perfil lipídico: Colesterol total: 234 mg/dl HDL: 37 mg/dl LDL: 158 mg/dl Triglicéridos: 197 mg/dl Microalbuminuria: 153 mg/gr en 24 horas. El monitoreo ambulatorio de presión arterial mostraba datos promedio de presión sistólica de 146 mmHg y presión diastólica promedio de 98 mmHg con pérdida del descenso nocturno de la presión arterial (non-dipping). La prueba de esfuerzo con protocolo de Bruce reveló en una prueba máxima la presencia de signos de isquemia en las derivaciones DII, DIII y aVf. Preguntas de discusión Debido a que la enfermedad cardiovascular predomina en diabéticos, ¿se debe realizar tamizaje para enfermedad cardiovascular a todo paciente diabético? 75

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¿Qué intervenciones debe realizar el médico de atención primaria en un paciente diabético para disminuir el riesgo de padecer un evento cardiovascular?

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Discusión ¿Cuáles son las principales consideraciones epidemiológicas que soportan la búsqueda sistemática de riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos? Entre las principales consideraciones epidemiológicas tenemos: 1. La cardiopatía isquémica es la principal causa de muerte en los pacientes diabéticos: Se incrementa en pacientes diabéticos tipo 1 hasta nueve veces en hombres y catorce veces en mujeres. Los diabéticos tipo 2 tienen un riesgo de cuatro veces en comparación con la población no diabética. Este riesgo se hace mucho más evidente en las mujeres que en los hombres diabéticos. 2. Mayor riesgo de enfermedad cerebrovascular: Se considera que los diabéticos tipo 1 tienen cuatro veces mas riesgo y los diabéticos tipo 2 tienen dos veces más riesgo en comparación a la población general. 3. Mayor prevalencia de enfermedad vascular periférica. ¿Por qué razón los diabéticos tienen mayor riesgo de padecer enfermedad macrovascular? Entre las múltiples razones que explican una mayor incidencia de enfermedad macrovascular en diabéticos en comparación a los no diabéticos, están: 1. Mayor prevalencia de hipertensión arterial independiente de la edad, sexo y presencia de obesidad. 2. Mayor prevalencia de alteraciones del metabolismo de lípidos: aumento en los niveles de colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), menor captación de quilomicrones y de VLDL por parte del adipocito, hiperlipidemia posprandial, hipertrigliceridemia, disminución de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y aumento de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y densas. 3. Glucosilación de proteínas implicadas en inhibir la formación de trombos con su consecuente disfunción y del colágeno con mayor facilidad para atrapar lipoproteínas en la matriz extracelular y facilitar la agregación plaquetaria. 4. Mayor riesgo de albuminuria, especialmente como un marcador de daño renal. Este último está implicado en el metabolismo de proteínas, presión arterial y otros factores metabólicos. 5. Mayor frecuencia de disfunción endotelial lo cual se hace evidente en la disminución de la relajación y la vasodilatación, facilitando la liberación de mediadores proinflamatorios y protrombóticos. 6. Mayor frecuencia de trombosis por aumento en la agregabilidad plaquetaria, inhibición de factores anticoagulantes y actividad de factores procoagulantes. 7. Mayor prevalencia de cardiomiopatía: Los diabéticos que no tienen otros factores de riesgo pueden exhibir una función cardiaca disminuida como resultado de microangiopatía, fibrosis subendocardica difusa, alteraciones en el sistema nervioso autónomo, depósitos intramiocárdico de glucoproteinas como resultado de la hiperglucemia sostenida. Esta condición se denomina cardiomiopatía diabética y somete al corazón a mayor riesgo de disfunción diastólica. 76

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Debido a la alta prevalencia de enfermedad cardiovascular en diabéticos, ¿se debe realizar tamizaje para enfermedad cardiovascular a todo paciente diabético? La evidencia es muy controvertida en este aspecto, puesto que existen diferentes opiniones fundamentadas en diversos estudios; por tanto, las recomendaciones pueden variar: • Algunas guías y estudios recomiendan que a todo paciente diabético asintomático se le realice prueba de esfuerzo debido a que la mayoría de veces estos pacientes no tienen síntomas pero presentan alteraciones importantes en dichos estudios. Esto es especialmente cierto en pacientes con neuropatía autonómica en los cuales la transmisión del impulso doloroso está disminuida. La gran crítica que se le hace a este enfoque es que la realización de exámenes de tamizaje no modificará el pronóstico ni la conducta de tratar los factores de riesgo de manera agresiva. • Otros afirman que se debe pedir solamente a aquellos pacientes en los cuales coexiste la diabetes con otros factores de riesgo cardiovascular clásicos: hipertensión, tabaquismo, dislipidemia. Existe dos grandes críticas frente a este enfoque: la primera sostiene que la gran mayoría de pacientes presentan más de un factor de riesgo asociado, razón por la cual no difiere en nada del anterior planteamiento. La segunda razón radica en que no existe una adecuada predicción entre la presencia de factores de riesgo cardiovascular y las alteraciones en los estudios de perfusión; es decir un paciente que solamente es diabético y esta asintomático puede tener lesiones evidentes en las imágenes diagnosticas; un paciente que además de hipertenso, diabético, dislipidémico y fumador puede no tener lesiones evidentes en las angiografías. • Otra opción afirma que no es necesario ningún tipo de examen y que solamente con una adecuada caracterización anual del riesgo a diez años a través de la escala de Framingham; determinando si el paciente es dislipidémico, hipertenso, fuma, tiene historia familiar de enfermedad cardiovascular temprana y la presencia de microalbuminuria y un adecuado control de estos factores de riesgo disminuye el riesgo de igual manera que aquellos pacientes que se sometieron a exámenes de tamizaje. Esta última posición parece ser la más aceptada actualmente por presentar la mejor relación costo beneficio. • Las dos situaciones en las cuales existe un relativo consenso que se debería enviar pruebas de evaluación cardiovascular en pacientes asintomáticos (estudios de medicina nuclear o ecocardiograma de estrés) son: paciente con historia de enfermedad vascular periférica o carotídea y paciente mayor de 35 años, sedentario que va a iniciar un programa vigoroso de ejercicio. ¿Considera que en este paciente estuvo indicada la prueba de esfuerzo? Es claro que la presencia de síntomas en este paciente sugiere que las actividades que se realicen tienen un carácter diagnóstico y no de tamizaje; a diferencia de las actividades de tamizaje existe poca controversia de la necesidad de evaluar sistemáticamente (prueba de esfuerzo, ecocardiograma de estrés, gamagrafía de perfusión miocárdica) a todo paciente diabético que presenta síntomas típicos o atípicos de enfermedad cardiovascular o que presente alteraciones en un electrocardiograma de reposo. 77

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¿Cuáles son las intervenciones que debe realizar el médico de atención primaria para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular en este paciente? Las intervenciones que han demostrado ser eficaces en la disminución del riesgo cardiovascular no difieren fundamentalmente en aquellas usadas para disminuir las complicaciones micro o macrovasculares: 1. Control glucémico estricto (HbA1c~ 6.0%) 2. Adecuado control de las cifras de tensión arterial (TAS<130 mmHg y TAD<80 mmHg). 3. Disminuir los niveles de lípidos (LDL<100 mg/dl; TG<150 mg/dl, HDL > 50 mg/ dl). Las estatinas son de elección. 4. Uso de inhibidores de enzima convertidora de la angiotensina en pacientes mayores de 55 años con o sin algún factor de riesgo cardiovascular adicional. 5. Uso de â bloqueadores en pacientes diabéticos con antecedente de infarto de miocardio o que vayan a ser sometidos a cirugía mayor. 6. Añadir ácido acetilsalicílico en dosis de 100 mg/día en todo paciente diabético mayor de 40 años o en presencia de otros factores de riesgo cardiovascular. En pacientes entre 30 y 40 años se recomienda solo en caso que coexistan otros factores de riesgo. Se recomienda el uso concomitante de clopidrogel con aspirina solamente en pacientes con enfermedad cardiovascular progresiva y severa. 7. Consejería sobre la necesidad de dejar el cigarrillo. 8. Ejercicio aeróbico de manera regular.

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Para recordar… • Las biguanidas y tiazolidinedionas son los medicamentos de elección en pacientes diabéticos obesos. • Las biguanidas bloquean la producción hepática de glucosa mientras que las tiazolidinedionas favorece la sensibilidad periférica a la insulina. • Las biguanidas han demostrado reducir la morbimortalidad en el paciente diabético. • Las tiazolidinedionas son medicamentos de segunda línea que deben ser usados con precaución en pacientes con falla cardiaca o enfermedad cardiaca preexistente. • A todo paciente diabético debe realizarse valoración del riesgo cardiovascular por medio de la escala de Framingham. • No existe consenso definitivo sobre los beneficios de realizar tamizaje por métodos invasivos o no invasivos a todos los pacientes diabéticos asintomáticos. • Se debe enviar estudios de cardiología nuclear o ecocardiograma de estrés a todo paciente con enfermedad vascular periférica o carotídea o que vaya a iniciar un plan de ejercicio intenso. Preguntas de autoevaluación 1. Un paciente con reciente diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 consulta al control. Su IMC es de 30,5 kg/m2 y las glucemias en ayunas son de 156 mg/dl. ¿Cuál sería el fármaco de elección en este paciente? 2. ¿Cuáles son las ventajas adicionales que ofrece la metformina más allá del control glucémico?

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3. Una paciente diabética con pobre control metabólico y una tasa de filtración glomerular de 34 ml/min desea conocer su opinión acerca del uso de metformina en ella. ¿Qué concepto le daría a esta paciente? 4. ¿Qué ventajas y desventajas presenta la búsqueda sistemática de enfermedad coronaria en todo paciente diabético a través de la realización de angiografías?

Lecturas recomendadas 1. Cefalu W. Glycemic Control and Cardiovascular Disease — Should We Reassess Clinical Goals?. N Engl J Med. 2005; 353;25-26 2. Aiello LP. Eye Complications of Diabetes. In: Skyler, ed. Atlas of Diabetes: Second Edition. Lippencott Williams & Wilkins, Philadelphia. 2003 3. DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 1999;131:281-303. 4. Inzucchi S. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes: scientific review. JAMA. 2002 ; 287:360-72. 5. Parulkar AA, Pendergrass ML, Granda-Ayala R, Lee TR, Fonseca VA. Nonhypoglycemic effects of thiazolidinediones. Ann Intern Med. 2001 ;134:61-71 6. Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of Fasting and Postprandial Plasma Glucose Increments to the Overall Diurnal Hyperglycemia of Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care 2003; 26(3):881-85. 7. American Diabetes Association: Consensus development conference on the diagnosis of coronary heart disease in people with diabetes; 10-11 February 1998 Miami, Florida. Diabetes Care 1998 21:1551-1559 8. US Preventive Services Task Force: Aspirin for primary prevention of cardiovascular events: recommendation and rationale. Ann Intern Med 2002; 136:157-160 9. American Diabetes Association: Retinopathy in diabetes (Position Statement) Diabetes Care 27(Suppl 1) 2004: S84-S87 10. Vinik AL, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomy neuropathy. Diabetes Care 2003; 26: 1553-1579 11. Tominaga M, Eguchi H, Manaka H, Igarashi K, Kato T, Sekikawa A. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes Study. Diabetes Care. 1999;22:920-924 12. Hanefeld M, Koehler C, Schaper F, Fuecker K, Henkel E, Temelkova-Kurktschiev T. Postprandial plasma glucose is an independent risk factor for increased carotid intimamedia thickness in non-diabetic individuals. Atherosclerosis. 1999;144:229-35.

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Caso clínico 6 Se espera que al terminar la lectura de este caso, el lector esté en capacidad de: 1. Determinar la mejor estrategia terapéutica en un paciente diabético que no se controla con monoterapia oral. 2. Enumerar las ventajas de la farmacoterapia combinada. 3. Conocer los fármacos que pueden ser usados en combinación. 4. Implementar intervenciones conducentes a disminuir el riesgo de nefropatía diabética.

Presentación del caso Este es un paciente de 48 años de edad, taxista independiente, quien consulta a su habitual control médico de su diabetes mellitus tipo 2 diagnosticada hace cinco años, para lo cual recibe metformina 850 mg con cada comida. La anamnesis no revela ningún síntoma de importancia. No tiene antecedentes personales significativos excepto por una tromboflebitis en la pierna derecha hace diez años y trauma cerrado de tórax al sufrir un accidente de transito hace siete años. Sus antecedentes familiares son positivos para infarto de miocardio en el padre a la edad de sesenta y siete años, hipertensión arterial en la madre y diabetes mellitus tipo 2 en un hermano. El examen físico muestra un peso de 93 Kg., una talla de 1,68 m y una presión arterial de 156/93 mmHg (valores previos mostraban un promedio de 135/82 mmHg).

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Asiste con la siguiente tabla de glucometrías: Lunes Martes Miércoles Jueves Viernes Sábado Predesayuno 189 Posdesayuno 243 Prealmuerzo 168 Posalmuerzo 224 Precomida 201 Poscomida 217 Hemoglobina glucosilada (HbA1c): 8.2%

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Microalbuminuria: 250 mcg/mg en 24 horas (la muestra previa mostraba un valor de 267 mcg/mg en 24 horas). El paciente comenta que le es difícil seguir el plan nutricional por las largas y extenuantes jornadas de trabajo y que en muchas ocasiones debe comer donde “le llegue la hora” usualmente en restaurantes del centro de la ciudad. De la misma manera comenta que ha sido bastante difícil ubicar un espacio de tiempo que pueda destinar para la realización de actividad física debido a que sale de su casa a las 5 AM y llega a esta cerca de las 10 PM. Preguntas de discusión ¿Cuáles deben ser las reales expectativas frente a los cambios en el estilo de vida en el paciente diabético? ¿Qué hacer cuando un paciente diabético tipo 2 no se controla con farmacoterapia oral combinada? ¿Cuáles son las mejores estrategias de terapia combinada de insulina con fármacos orales? Discusión ¿Cómo podría resumirse la historia clínica de este paciente? De una manera muy sucinta podría decirse que se trata de un paciente diabético tipo 2 en tratamiento con monoterapia oral descontrolado y posible daño renal. ¿Qué se puede analizar con respecto a los estilos de vida de este paciente? Es claro que la presencia de diabetes mellitus es una enfermedad que fundamentalmente concierne a los estilos de vida. En otras palabras, aquel que durante muchos años no cuidó sus estilos de vida, ahora dicha enfermedad le obligará a asumirlos. Sin embargo, la vida sigue su rumbo y en muchas ocasiones los pacientes, por razones de fuerza mayor, no pueden asumir ciertas conductas de salud acorde a su nueva condición. Nuestra posición al respecto es que este es proceso que surge fundamentalmente en la negociación de “pequeños logros”, y esa sumatoria de logros, a lo largo de los muchos años, pueden favorecer la adopción de pequeñas “situaciones de salud” más que de un riguroso estilo de vida saludable. En muchas ocasiones tanto médico como paciente deben contentarse con eso porque estos cambios usualmente no son fáciles de realizar. Mientras que esto se logra, se debe procurar un control glucémico más estrecho con el ánimo de disminuir el riesgo de padecer las complicaciones micro y macrovasculares propias de esta entidad. Ahora bien, aunque la diabetes mellitus requiere un manejo nutricional y un plan de ejercicio sistemático, es claro que las expectativas que debe plantearse el clínico frente a estos no deben ser muy altas. Está claramente demostrado que sólo el 15% de los pacientes que adoptaron cambios en el estilo de vida como manejo inicial, lograron estar en las metas en un periodo tan corto de tres meses. Es lógico pensar que mayores tiempos se asociaran a menor adherencia. 81

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¿Cuál podría ser la mejor intervención en este paciente? Debido a que este paciente, a pesar de recibir un fármaco antihiperglucemiante no ha realizado un adecuado control glucémico, el cual se refleja en una elevación notoria de la hemoglobina glicosilada mayor de 6,5%, se hace necesario añadir otro fármaco oral con el ánimo de llegar a las metas. ¿Podría explicarse el pobre control glucémico en este paciente como una consecuencia de su pobre adherencia en los cambios terapéuticos en el estilo de vida? En principio ello no es fácil de responder. Se podría decir que su pobre control glucémico obedece a dos grandes factores: por un lado, se encuentra la pobre adherencia al tratamiento no farmacológico (¿y quizá del farmacológico?) pero ello también puede ser consecuencia del indefectible daño que sufre la célula beta con el paso de los años. Así pues, lo que las intervenciones no farmacológicas y farmacológicas fundamentalmente buscan es evitar más la aparición de complicaciones derivadas de una hiperglucemia sostenida que el daño de la célula beta. Es cierto que la glucotoxicidad de la célula beta favorece su deterioro, sin embargo, existen otros mecanismos involucrados en este daño que no se han podido modificar con terapias actuales. ¿Podría considerarse que este paciente presentó un fracaso en la monoterapia oral? No. La evidencia epidemiológica indica que la excepción es que un paciente diabético se controle con un solo fármaco. Únicamente uno de cada cuatro diabéticos (25%) logra alcanzar las metas usando sólo uno de los fármacos de primera línea. Por consiguiente, la regla suele ser: se necesita más de un fármaco para alcanzar cifras objetivo de HbA1c.

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¿Cuál debe ser la actitud del médico frente a esta situación? Usualmente los médicos de atención primaria adoptan una actitud bastante contemplativa y tolerante frente a los pacientes con factores de riesgo cardiovascular bien sea diabéticos, hipertensos o dislipidémicos. Dicha actitud puede tener varias explicaciones: sistemas de auditoria centrados fundamentalmente en costos y no en metas clínicas, temor a producir efectos adversos o interacciones, explicaciones erradas frente al pobre control entre otras. Con el riesgo de ser tildado, en el mejor de los casos, de “agresivo”, el autor considera que la polifarmacia en pacientes con factores de riesgo cardiovascular es la regla y no la excepción. ¿Cuáles son las ventajas de añadir otro fármaco oral? Existen fundamentalmente cuatro ventajas: 1. Se logra un mayor control glucémico en comparación con la monoterapia. 2. Se requieren menos dosis de cada uno de los fármacos con lo cual se mejora la adherencia cerca del 30%. Esto es especialmente cierto cuando los fármacos vienen combinados en una sola tableta. 82

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3. Disminuye la tasa de eventos adversos la cual se encuentra ligada a altas dosis de los medicamentos. 4. Se añaden los efectos benéficos adicionales (ej.: mejoría del perfil lipídico). ¿Cuál es el fundamento de la terapia farmacológica combinada? El aspecto más importante en la terapia farmacológica combinada es el uso de fármacos con diferentes mecanismos de acción. En muchas ocasiones estos fármacos se encuentran en combinaciones fijas en una tableta con lo cual facilita la adherencia del paciente. Las combinaciones que se recomiendan, apoyadas en estudios que demuestran su eficacia, se describen en la tabla 6.1: Combinación

Eficacia

Comentarios

Metformina + sulfonilureas

Disminuye HbA1c entre 1,0 y 2,0% más que la mono terapia

Metformina + tiazolidinediona

Disminuye HbA1c en- Reduce los triglicéridos y autre 1,0 y 1,5% más que menta las HDL (pioglitazola monoterapia na). Aumenta las LDL grandes (rosiglitazona) Se encuentra en combinación fija en Colombia

Metformina + meglitinida

Disminuye la HbA1c Se ha reportado leve increentre 0,5 y 1,2% más mento de peso que la monoterapia

Sulfonilurea + acarbosa

Disminuye la HbA1c No efectos adicionales en entre 0,5 y 1,0% más perfil lipídico. que la monoterapia Puede haber incremento de peso entre 1,5 y 2 kg.

Sulfonilurea + tiazolidinediona

Disminuye la HbA1c Disminuye los niveles de entre 0,5 y 1,2% más triglicéridos y LDL con un inque la monoterapia cremento en las HDL (10% en promedio). Menor incidencia y severidad de aumento de peso

Reduce el colesterol total (8%), LDL (10%) y triglicéridos (10%). Disminuye la incidencia de aumento de peso. Se encuentra en combinación fija en Colombia.

Tiazolidinediona + meglitinidas Disminuye la HbA1c Disminuye los niveles de entre 1,5 y 2,0% más triglicéridos (8-10%) aumenta HDL (10%) que la monoterapia Mucha menor incidencia en el aumento de peso. Tabla 6.1 Opciones de tratamiento farmacológico combinado en pacientes diabéticos tipo 2

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HbA1c: Hemoglobina glucosilada; LDL: Colesterol de lipoproteínas de baja densidad; HDL: Colesterol de lipoproteínas de alta densidad. Aquellas combinaciones que tienen el mismo mecanismo de acción no se deben realizar (ej.: Meglitinidas con sulfonilureas; sulfonilureas de tercera generación con sulfonilureas de segunda generación).

Presentación del caso El paciente asiste a control tres meses después habiéndose instaurado un tratamiento consistente en metformina 500 mg/comidas y glibenclamida 2.5 mg/comidas. Aún persiste con dificultades para seguir el plan nutricional y de ejercicio. La glucometría arrojo los siguientes datos: Lunes Predesayuno 115 Posdesayuno Prealmuerzo Posalmuerzo Precomida Poscomida La HbA1c fue de 7,1%.

Martes Miércoles Jueves Viernes Sábado 176 128 148 139 190

El nuevo reporte de microalbuminuria fue de 245 mcg/mg en 24 horas. Creatinina: 1.4 mg/dl. Tasa de filtración glomerular (TFG) de 84,8 ml/min.

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¿Cómo interpretar los valores de glucometría en este paciente? Considerando su actual estilo de vida, se podría afirmar que el paciente tiene un control glucémico aceptable. Lo ideal sería mantener una cifra de hemoglobina glucosilada menor de 6.5%. ¿Qué es la microalbuminuria? Normalmente el glomérulo permite la excreción de pequeñas cantidades de albúmina (menos de 30 mcg/mg de albúmina). Esta poca permeabilidad del glomérulo por las proteínas es el resultado de varios factores: 1. El tamaño y carga de la proteína. 2. El tamaño del poro en la barrera glomerulocapilar 3. Las cargas negativas de la barrera glomerulocapilar 4. El balance de fuerzas hemodinámicas que determinan la presión de filtración glomerular. Cuando alguno de los anteriores factores se compromete, la excreción urinaria de albúmina puede aumentarse sin llegar a rangos de proteinuria significativa. Es 84

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en esta situación que se habla de microalbuminuria; vale decir, cuando se filtra más de 30 mcg/mg y menos de 300 mcg/mg de albúmina. La microalbuminuria de interés clínico es aquella que se produce de forma persistente, o sea, aquella que se mantiene a lo largo del tiempo. Esto se debe a que situaciones tales como ejercicio intenso, infecciones limitadas, fiebre, falla cardiaca, hipertensión e hiperglucemia, entre otras, pueden llevar a microalbuminuria la cual no necesariamente es persistente. Por lo tanto, se denomina microalbuminuria persistente a la excreción de más de 30 mcg/mg y menos de 300 mcg/mg de albúmina en dos de tres muestras recolectadas, en un periodo de tres a seis meses. ¿Cómo podría interpretarse la microalbuminuria de este paciente? Puesto que se trata de un paciente que presenta varias tomas con valores elevados permanentemente, puede afirmarse que tiene una microalbuminuria persistente. Así mismo, la tasa de filtración glomerular comienza a mostrar un descenso importante con respecto a los valores normales, exigiendo un manejo más agresivo de los factores que favorecen la nefropatía diabética. ¿Cuál es la mejor forma de determinar la microalbuminuria? En una sola muestra de orina se puede calcular a través de la relación: Albúmina urinaria (expresada en mcg) Creatinina urinaria (expresada en mg) Los valores obtenidos a través de esta relación se encuentran en la tabla 6.2: Categoría Normal Microalbuminuria Macroalbuminuria

Muestra aislada (mcg/mg albúmina) Menos de 30 30-299 Mayor o igual a 300

Tabla 6.2 Valores obtenidos de la relación Albuminuria/ Creatinuria

¿Cuáles son las implicaciones que un paciente diabético presente microalbuminuria persistente? Son varias y de importancia clínica relevante: 1. Es un signo de glomerulopatía temprana. 2. Es un elemento predictor y de riesgo de aparición de nefropatía diabética clínicamente manifiesta. 85

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Los pacientes diabéticos con microalbuminuria tienen un riesgo 20 veces mayor de evolucionar a nefropatía clínicamente manifiesta en comparación a pacientes normoalbuminuricos. De la misma manera la excreción de microalbuminuria, que es signo de daño glomerular pero a la vez es causal de dicho daño, tiende a aumentar con el tiempo a un ritmo de 15% al año. Conviene recordar que las proteínas per se son nefrotóxicas porque lesionan el intersticio y los túbulos con daño subsecuente en el parénquima y aparición de cicatrices y disfunción renal. 3. Se correlaciona estrechamente con hipertensión arterial. Los pacientes con microalbuminuria suelen presentar cifras tensionales entre 10 a 15% más elevadas que diabéticos normoalbuminuricos. 4. Se correlaciona con mayor mortalidad y complicaciones macrovasculares. Los pacientes con microalbuminuria suelen presentar otras alteraciones que aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular. Entre estas se encuentran: incremento de triglicéridos, lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y densas, disminución de lipoproteínas de alta densidad (HDL), aumento en factores procoagulantes, menor sensibilidad a la insulina, aumento del sodio corporal, trastornos de la vasorrelajación, hipertrofia del ventrículo izquierdo entre otros. A todas estas alteraciones se les ha denominado síndrome de microalbuminuria. La microalbuminuria es el factor de mayor peso que predice el riesgo de enfermedad cardiovascular. 5. Mayor resistencia a la insulina. Los pacientes con microalbuminuria requieren mayores cantidades de insulina para lograr el control metabólico. ¿La microalbuminuria es el primer signo de daño renal por diabetes? No necesariamente. La presencia de un estado de hiperfiltración y la nefromegalia son los cambios más incipientes de daño renal en pacientes con diabetes mellitus. La hiperfiltración se entiende como una tasa de filtración glomerular sostenida mayor de 135 ml/min/1,73 m2 y suele ser el producto de factores como: hiperglucemia marcada y sostenida; supresión del sistema de retroalimentación tubuloglomerular; acción de hormonas contrareguladoras; mayor cantidad de prostaglandinas, entre otros. Dicho estado conlleva a un incremento en el flujo plasmático renal con la consiguiente tumefacción renal, originando la nefromegalia.

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¿Los estados de hiperfiltración y nefromegalia tienen el mismo valor pronóstico de la microalbuminuria? Se sabe que estos estados incipientes, al aumentar la presión de filtrado transglomerular, pueden favorecer la microalbuminuria; sin embargo, los estudios clínicos no han sido tan concluyentes como los realizados en microalbuminuria. ¿Qué sucederá con este paciente en caso que mantenga con este estado de microalbuminuria? En caso de persistir con estas alteraciones es muy probable que este paciente termine desarrollando una franca nefropatía, la cual se caracteriza por los siguientes hallazgos: 86

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1. Disminución progresiva de la tasa de filtración glomerular a razón de 0,1 a 2,4 ml/min/mes; lo cual suele ser el producto de la expansión mesangial e intersticial con oclusión capilar lo que disminuye el área de filtración. 2. Aumento en la excreción de proteínas de mayor tamaño por pérdida de la selectividad secundario a la formación de grandes poros y pérdida de la barrera electrostática del glomérulo, el cual establece un círculo vicioso debido a que favorece más daño. 3. Necesidad de terapias de reemplazo renal; constituyéndose hoy por hoy en la primera causa de enfermedad renal crónica en estadio terminal. En la tabla 6.3 se exponen los estadios aceptados por la Asociación Americana de Diabetes y la Fundación Nacional del Riñón de Estados Unidos en la nefropatía diabética:

Estadio

Descripción

TFG(ml/min/1.73m2)

1

Daño renal con TFG normal o aumentada

Mayor o igual a 90

2

Daño renal con TFG levemente disminuida

60-89

3

TFG moderadamente disminuida

30-59

4

TFG severamente disminuida

15-29

5

Falla renal

Menor de 15 o diálisis

Tabla 6.3 Estadios de Nefropatía Diabética

Por daño renal se entiende toda anormalidad en exámenes de orina, sangre, imágenes o hallazgos en biopsia. TFG: Tasa de filtración glomerular ¿Qué factores están involucrados en la aparición de nefropatía diabética? Entre los múltiples factores involucrados en la génesis de la nefropatía diabética se encuentran: 1. Glucosilación no enzimática de proteínas que llevan a la producción de productos finales de glucosilación avanzada los cuales favorecen la producción y liberación de factores de crecimiento que producen expansión mesangial, ocasionando daño en la arquitectura de la membrana basal glomerular. 2. Glucotoxicidad directa. 3. Aumento en la producción y depósito de polioles que afecta los tejidos por trastorno en la osmoregulación. 87

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4. Aumento en la presión de filtración debido al incremento en el flujo plasmático renal lo cual produce fuerzas de cizallamiento que dañan el endotelio del glomérulo, favorece la expansión mesangial y engrosa la membrana basal del glomérulo. 5. Alteraciones en el cotransporte y antitransporte de iones a lo largo de los túbulos renales. 6. Tendencia genética secundaria a alteraciones en genes que regulan el sistema renina-angiotensina-aldosterona; reductasa de aldosa; proteínas de matriz extracelular y metabolismo de lípidos entre otros. Tomando en consideración la patogenia de la nefropatía diabética, ¿cuáles son las intervenciones que el médico de atención primaria debe realizar con el fin de disminuir el riesgo de aparición o progresión de nefropatía diabética? Dentro de las intervenciones que han demostrado que ayudan a reducir el riesgo de aparición o progresión de nefropatía diabética se encuentran: 1. Control adecuado de la glucemia, que reduce el riesgo de padecer de microalbuminuria en pacientes diabéticos tipo 1 y 2 o de progresión de diabéticos con microalbuminuria a macroalbuminuria. 2. Control adecuado de la microalbuminuria; es decir, se debe procurar obtener niveles normales de albúmina en orina. 3. Adecuado control de las cifras tensionales hasta lograr metas menores de 130/80 mmHg o 125/75 en pacientes con algún grado de compromiso renal. 4. Uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (iECAs) los cuales han demostrado que reducen la progresión de micro a macroalbuminuria y el deterioro de la tasa de filtración glomerular en pacientes con macroalbuminuria. Así mismo los bloqueadores de receptores de angiotensina (BRA) han demostrado beneficios significativos en disminuir la progresión de nefropatía. En caso de no poder usar estas dos alternativas, se puede utilizar bloqueadores de calcio de larga acción, betabloqueadores o diuréticos. 5. Restricción del consumo de proteínas a menos de 0,8 gr/kg peso en pacientes con microalbuminuria o de 0,6 gr/kg peso en pacientes con nefropatía diabética franca. 6. Realización de microalbuminuria cada tres meses utilizando la relación albumina urinaria /creatinina urinaria en muestra única. La creatinina se puede solicitar anualmente y se debe determinar la tasa de filtración glomerular a través de la fórmula de Cockroft. Gault:

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(140-edad) X peso en kilos TFG= ————————————————— Creatinina sérica (mg/dl) X 72 Al tratarse de una mujer se debe multiplicar el resultado por 0.85 Valor normal: 90- 120 ml/minuto 7. Valoración por nefrología cuando la TFG esta por debajo de 30 ml/min.

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Para recordar… • En un paciente diabético tipo 2 sin criterios para insulinoterapia y que no logra las metas de tratamiento, la farmacoterapia combinada es la mejor estrategia terapéutica. • Al realizar farmacoterapia combinada se deben usar hasta dos fármacos en pequeñas dosis que posean diferentes mecanismos de acción. • La farmacoterapia combinada ofrece mayor control glucémico, menos efectos adversos y mejor adherencia al tratamiento. • La microalbuminuria es un factor de riesgo independiente para enfermedad cardiovascular y progresión hacia enfermedad renal terminal. • Las intervenciones que han demostrado disminuir el riesgo de aparición o progresión de nefropatía diabética son: adecuado control glucémico, agresivo control de cifras tensionales, uso de iECAS o BRA, restricción del consumo de proteínas en la dieta.

Preguntas de autoevaluación 1. Desde hace 10 años un paciente diabético obeso, consulta con una glucemia en ayunas de 178 mg/dl y posdesayuno de 203 mg/dl. En el momento recibe metformina 850 mg con cada comida. ¿Cuál es la mejor estrategia terapéutica en este paciente? ¿Cuál sería el fármaco de elección para acompañar a la metformina? 2. Un paciente diabético tipo 2 consulta con glucemia en ayunas de 165 mg/dl y posprandial de 134 mg/dl. En el momento recibe glimeperida 2 mg/día y nateglinida con cada comida. Su índice de masa corporal está en rango de normalidad. ¿Cuál sería su conducta en este paciente? 3. Este paciente diabético tipo 2 viene presentando microalbuminuria persistente a lo largo de varios meses. Las glucometrias reportan valores en ayunas por encima de 160 mg/dl y posprandiales encima de 200 mg/dl. Su médico decide iniciar como primera medida un iECA y restringir proteínas de la dieta. ¿Cuál considera que debió ser la mejor intervención en este paciente?

Lecturas recomendadas 1. Garg JP, Bakris GL. Microalbuminuria: marker of vascular dysfunction, risk factor for cardiovascular disease. Vasc Med 2002; 7:35-43 2. American Diabetes Association: Nephropathy in diabetes (Position Statement). Diabetes Care 2004; 27 (Suppl 1): S79-S83 3. Dailey GE, Noor MA, Park JS. Glycemic control with gliburide/metfromin tablets in combination with rosiglitazone in patients with diabetes type 2. A Randomized double blind Trial. Am J Med 2004;116:223-229

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Caso clínico 7 Se espera que al terminar la lectura de este caso, el lector esté en capacidad de: 1. Determinar cuál es la estrategia terapéutica en un paciente diabético tipo 2 quien no se controla con farmacoterapia oral combinada. 2. Educar al paciente frente a la forma de aplicación de la insulina y sus controles posteriores. 3. Conocer las diferentes insulinas que se pueden manejar con fármacos orales.

Presentación del caso Un paciente de 55 años de edad, oficinista en una empresa, casado, con dos hijos consulta para control de su diabetes mellitus. El interrogatorio revela que desde hace doce años se diagnosticó dicha condición en una toma ocasional de glucemia. Desde ese entonces se inició metformina 850 mg con cada comida logrando un control glucémico inicialmente; sin embargo requirió glimeperide 4 mg/día años mas tarde debido al incremento en los valores de glucemia. La revisión de síntomas por sistemas reveló disestesias nocturnas. El examen clínico revela un paciente con perímetro abdominal de 116 cm., peso de 105 Kg. y una talla de 182 cm. Su presión arterial era de 150/90 mmHg. Se evidenciaba alteraciones en la prueba de monofilamento. Los niveles de glucemia posteriores mostraba en ayunas 145 mg/dl y posprandial de 178 mg/dl.

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Preguntas de discusión ¿Cuál es el problema fundamental en este paciente? ¿Qué estrategias terapéuticas se pueden hacer en este paciente para lograr las metas de control glucémico? ¿Cuáles son los criterios para insulinoterapia? Discusión ¿Cuál es el problema principal de este paciente? Se trata de un paciente diabético tipo 2 de muchos años de evolución quien ha 90

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venido mostrando un pobre control glucémico a pesar de un uso adecuado de medicación antihiperglucemiante. ¿Cuál debe ser la conducta más adecuada en el abordaje de la problemática de este paciente? En la actualidad cada vez existe mayor conciencia acerca de la importancia de establecer un estrecho control glucémico con el fin de disminuir las complicaciones tanto micro como macrovasculares. En este caso, puede deducirse que debido al pobre control y al poco cumplimiento de metas se hace necesario iniciar insulinoterapia como una medida más eficaz en la consecución de dichas metas. ¿Cuáles son los criterios para insulinoterapia? A pesar de que en todos los casos de diabetes existe un déficit en la síntesis de insulina razón (y la normal tentación porque todo paciente diabético debería recibirla), el desarrollo de fármacos secretagogos facilitó un poco más la adherencia con un costo “conceptual” muy alto: el temor a iniciar insulina sólo hasta fases muy avanzadas de la enfermedad. Este temor a iniciar insulina puede, en parte, ser explicado desde el desconocimiento que el médico de atención primaria pueda tener frente a su uso seguro. Así pues, los principales criterios para uso de insulina en un paciente son: Uso exclusivo con insulina 1. Paciente diabético tipo 1. 2. Paciente diabético tipo 2 con las siguientes características: - Déficit marcado de la célula beta manifestado con una glucemia en ayunas mayor de 250 mg/dl (Glucotoxicidad) - Contraindicación para el uso de medicación oral (la causa más frecuente es falla renal o hepática en estados avanzados). 3. Estados de descompensación aguda (ej. Cetoacidosis, estado hiperosmolar no cetósico). 4. Embarazo 5. Procedimientos quirúrgicos mayores o estados en los cuales exista un compromiso de salud severo. Uso de insulina junto con medicacion oral 1. Falla en la farmacoterapia oral antihiperglucemiantes para alcanzar las metas. En este aspecto se considera falla en caso de recibir dos fármacos sin lograr metas, debido a que es más eficaz, seguro y barato añadir insulina que un tercer fármaco. Esta es hoy día la principal indicación para iniciar insulina en pacientes diabéticos tipo 2. ¿Cuáles son las ventajas de iniciar un esquema de insulinoterapia más medicación oral en comparación a un esquema de tratamiento sólo con insulina?

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Es lógico pensar que el uso exclusivo de insulina podría brindar mayores beneficios que utilizar insulina más medicación oral; sin embargo, la revisión de los estudios muestra los siguientes beneficios: 1. El uso de un esquema de insulina más medicación oral proporciona un efecto ahorrativo en la cantidad de insulina que puede oscilar entre el 30 y 62%. Esto sugiere que a pesar que los medicamentos orales no fueron suficientes en alcanzar metas cuando se administraban solos, mantienen y potencian su eficacia hipoglucemiante cuando son administrados junto con insulina. 2. Los pacientes que usan esquema de insulina sola por lo general requieren como mínimo dos inyecciones diarias. Los pacientes con esquema de insulina más medicación oral solamente requieren una inyección diaria. 3. De lo anterior se deduce que existen menores costos en esquemas combinados en comparación a utilizar sólo insulina. Por consiguiente, a todo paciente diabético en el cual los cambios en el estilo de vida y la medicación oral sola han sido insuficientes en el control glucémico, se le debe brindar la opción de esquema de medicación oral más insulina. ¿Cómo iniciar la insulinoterapia en este paciente? El primer aspecto a tener en cuenta es explicarle con claridad al paciente claramente las razones por las cuales se decide iniciar insulina. La gran mayoría de pacientes diabéticos consideran que el inicio de la insulina resulta de un fracaso y, por tanto, es vista como un “punto de no retorno” en el manejo de su condición. Frente a este aspecto es importante recalcarle al paciente y a su familia que la insulina se constituye en una medida que por el contrario va a evitar que llegue a ese punto de “no retorno” propio de las complicaciones, y que, además, va a favorecer su control glucémico de una manera más óptima.

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Otra concepción equivocada se encuentra en el temor del paciente al saber que debe inyectarse una o varias veces al día. Por ello es importante que el mismo médico le demuestre al paciente que dicha inyección no es dolorosa. Así mismo se le debe explicar que la terapia con insulina no reemplaza los cambios en el estilo de vida. En otras palabras, es importante educar al paciente sobre la hipoglucemia, sus síntomas y la forma de corregirla rápidamente. ¿Qué recomendaciones se debe hacer a un paciente que inicia la insulinoterapia? Educar al paciente en el manejo de la insulina incluye los siguientes aspectos: 1. Es preferible que la insulina se guarde en la puerta de la nevera. En caso de no tener nevera se puede almacenar en el sitio más fresco de la casa. En estos casos se corre riesgo de desaminar la insulina por lo que se debe verificar periódicamente cualquier evidencia de daño. La insulina no puede almacenarse en el congelador ni en temperaturas extremas. Se debe verificar la fecha de vencimiento, el que no existan partículas en suspensión, sedimento o terrones o descoloración. En caso que presente algún tipo de alteraciones se debe desechar. 92

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2. Se debe explicar al paciente cómo vienen los frascos de insulina (en nuestro país la gran mayoría son de 100 UI por ml con un total de 1000 UI por frasco) y las jeringas (50 o 100 UI) y cómo se debe cargar la insulina en esta. Tener presente que las jeringas vienen en números pares (jeringas de 100 UI) o por unidad (jeringas de 50 UI). Estas jeringas se pueden reutilizar siempre y cuando: sean de uso personal, no hayan estado en contacto con piel infectada, la aguja sólo debe tocar la piel limpia y la parte superior del frasco, no limpiarlas con alcohol. En caso de poder asumir el costo de las jeringas lo ideal es usar una para cada inyección. Sin embargo, se puede usar una jeringa cuantas veces sea necesario hasta que comience a doler la inyección en cuyo caso se debe desechar. Estas jeringas se deben almacenar junto con la insulina en la puerta de la nevera. 3. Si debe usar insulina regular o lispro con insulina de acción intermedia NPH (Neutral Protamine Hagedorn), debe primero envasar la insulina regular o lispro y luego la NPH, puesto que cuando se deposita insulina NPH primero, se corre el riesgo de dañar la insulina regular en caso de haber entrado accidentalmente NPH en el frasco. Recordar que la NPH se debe agitar suavemente antes de envasarse. 4. Se debe seleccionar el sitio de inyección, pues la rapidez de acción depende del sitio, siendo de menor a mayor: muslo, cadera, brazo y abdomen. La profundidad de la inyección también afecta la velocidad de acción, siendo de menor a mayor: intradérmica, subcutánea, intramuscular e intravenosa. Debe ser aplicada con un ángulo de 90 grados, es decir, perpendicular a la piel. Otras recomendaciones son: rotar el sitio de inyección (basta un mínimo de dos dedos); no aplicar más de 40 UI en una sola inyección; la insulina NPH sólo es de uso subcutáneo. 5. Una vez determinado el sitio de la inyección el paciente procede a limpiar con alcohol esta zona. Si se acaba de bañar no es necesario. Luego, el paciente debe retirar el alcohol con un algodón seco, a fin de evitar inyecciones dolorosas. 6. Se recomienda que el paciente aplique la inyección lo más rápido posible, dado que al entrar lentamente puede desencadenar más dolor. Una vez adentro se oprime el émbolo de la jeringa con rapidez, se cuenta lentamente hasta cinco y luego se retira en la misma dirección. ¿Qué insulina se debe usar cuando se va a realizar terapia combinada de insulina con antidiabéticos orales? Cuando se ha decidido iniciar insulinoterapia más medicación oral se dispone del uso de insulina NPH e insulina glargina. La evidencia muestra que la insulina glargina presenta mayores ventajas que el uso de la insulina NPH entre las que se encuentran: • Algunos estudios muestran que la insulina glargina presenta mayor eficacia en el control glucémico que la insulina NPH (reducción de la hemoglobina glucosilada HbA1c: 1,24% versus 0,84%). Otros estudios por el contrario muestran que no hay diferencias. Sin embargo, al parecer la discrepancia se debe al momento en que se aplica la insulina glargina, puesto que se logra mayor efecto hipoglucemiante cuando es aplicada en horas de la mañana en compa93

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ración si es aplicada en horas de la noche. En el estudio FINMIS se evidenció que pacientes con NPH a las 9 p.m. comenzaban a experimentar elevaciones de glucemia importantes a las 3 p.m. del siguiente día. En comparación con la insulina glargina los niveles de glucosa fueron significativamente mejores en horas de la tarde y antes de la cena. • Los estudios coinciden en afirmar que aquellos pacientes que usaron glargina tuvieron un 40% menos episodios de hipoglucemia diurnas y cerca del 60% de hipoglucemias nocturnas en comparación al grupo que uso insulina NPH. Lo anterior se debe principalmente a que la glargina carece de pico de acción. Por consiguiente, lo ideal sería iniciar la insulinoterapia con insulina glargina en la mañana en combinación con medicación oral. La insulina regular y lispro antes de cada comida junto con medicación oral no ha demostrado ser más eficaz que el esquema con NPH y por el contrario se acompaña de mayor ganancia de peso y mayor cantidad de inyecciones; por lo anterior no se recomienda su uso.

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¿Es importante la hora de aplicación de la insulina glargina o NPH en pacientes con insulinoterapia y medicación oral? En el caso ideal que se decida iniciar insulina glargina se recomienda aplicarse a una misma hora en la mañana debido a que presenta mayor eficacia hipoglucemiante. Si se decide iniciar insulina NPH lo recomendable es administrarla en horas de la noche debido a que produce menor ganancia de peso y menos episodios de hipoglucemia en comparación a su aplicación en horas de la mañana. En este caso se aplica a las 10 p.m. y se administra un refrigerio a las 10: 30 p.m. con el fin de disminuir el riesgo de hipoglucemia nocturna. Una vez determinada que tipo de insulina se va a usar, ¿qué dosis se debe administrar? Lo recomendable es iniciar una dosis de 0,2 UI/kg/día. En caso de usar insulina más tiazolidinedionas se debe iniciar una dosis de 0,15 UI/kg/día debido a que este esquema es el que presenta más riesgo de hipoglucemia. Es importante recalcar que la gran mayoría de pacientes (por no decir todos), no se controlarán con esta dosis, requiriéndose incrementos que pueden llegar hasta 20 veces el valor inicial. Las razones de esto se deben al parecer a la sensibilidad hepática a la glucosa y a la presencia de anticuerpos contra la ácido glutámico descarboxilasa. Si no se obtiene un adecuado control se debe realizar incrementos de 2 UI después de haber obtenido como mínimo dos glucemias en ayunas mayores de 100 mg/dl. ¿Qué se debe hacer con la medicación oral? En términos generales se recomienda dejar el fármaco que es de primera elec94

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ción en el paciente; es decir, metformina o tiazolidinedionas en pacientes con índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 25 kg/m2 o sulfonilureas en pacientes con IMC normal. Con respecto a la dosis se recomienda dejarla igual como venía siendo manejado y realizar los cambios a la insulina cuando se desee ajustar medicación para lograr las metas. ¿Cuál es la eficacia hipoglucemiante de las diferentes combinaciones de insulina con medicación oral? En la tabla 7.1 se describe la eficacia hipoglucemiante en cada una de las combinaciones posibles.

Combinación de Insulina

Eficacia (Reducción de HbA1c)

Comentarios

Metformina

2%

Ahorra un 30% de insulina. Esquema de mayor eficacia y menor incidencia de hipoglucemias. Ausencia o menor ganancia de peso Reduce CT y LDL

Sulfonilurea (Se recomienda sulfonilureas de última generación)

1%

Ahorra un 42% de insulina. Usar la mitad o la cuarta parte de la dosis máxima de la sulfonilurea. Ganancia de peso.

Tiazolidinedionas

1%

Ahorra un 50% de insulina Reduce TG, aumenta HDL Mayor ganancia de peso Mayor riesgo de hipoglucemias

Acarbosa

Meglitinidas

0,5%

1%

Ausencia o nula ganancia de peso Reduce TG Indicada en pacientes con hiperglucemia posprandial Similar a las sulfonilureas.

Tabla 7.1 Tratamiento de Insulina con medicación oral en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2

CT: colesterol total; LDL: Colesterol de lipoproteínas de baja densidad; HDL: Colesterol de lipoproteínas de alta densidad, TG: triglicéridos Presentación del caso Debido al pobre control con dos fármacos orales en dosis máximas; se decidió iniciar insulina NPH 10 UI a las 10 p.m. con la administración de un pequeño refrigerio a las 10:30 p.m.; se suspendió la glimeperida y se dejo metformina 850

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mg en el almuerzo. De la misma manera se inició enalapril 20 mg/día, hidroclorotiazida 12.5 mg/mañana, acido acetilsalicílico 100 mg/noche y gabapentina 900 mg/día. Se decidió solicitarle un perfil lipídico, microalbuminuria, hemoglobina glucosilada y una mediciones de glucometrías en ayunas. En los controles posteriores el paciente refería sentirse mejor de las disestesias, con una presión arterial de 125/80 mmHg. La hemoglobina glucosilada fue de 8.1%; microalbuminuria de 22 mcg/mg; LDL de 143 mg/dl; HDL: 35 mg/dl TAG: 237 mg/ dl. Las glucometrias en ayunas mostraron en su primer control valores de 140 mg/dl. Se decidió continuar con la gabapentina y los antihipertensivos en la misma dosis, se inició atorvastatina 20 mg/noche y se aumentó la insulina NPH a 12 UI/ noche. En los sucesivos controles el paciente presentó glucometrías en ayunas en promedio de 135 mg/dl; razón por la cual se debió realizar incrementos graduales de 2 UI en un periodo de seis meses hasta llegar a una glucemia en ayunas sostenida de 103 mg/dl con una dosis de insulina NPH de 28 UI. Posteriormente se realizó controles de glucemia post almuerzo encontrándose valores promedio de 136 mg/dl. La hemoglobina glucosilada a los seis meses fue de 6,7% ¿Cuál es la historia de insulinoterapia? A pesar de que la diabetes es tan antigua como el mismo hombre, existiendo reportes de su existencia en el papiro de Ebers, no fue sino hasta 1893 cuando el médico belga Edouard Laguesse le confirió a los islotes pancreáticos, previamente descritos por Paul Langerhans a temprana edad; una función exocrina; esta idea fue continuada por Jean de Meyer quien denominó “insulina” a una sustancia procedente de los islotes (islotes en latín significa ínsula) la cual teóricamente tenía propiedades hipoglucemiantes.

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Este hallazgo en realidad causó gran impacto en los médicos e investigadores quienes se abocaron en sus intentos para su aislamiento: George Zuelger, medico alemán, obtuvo extractos pancreáticos que reducían los síntomas de diabetes publicando y patentando sus hallazgos en 1907 con el nombre de “acomatol”, pero los efectos tóxicos del extracto hicieron que se descontinuara su uso. Nicolás Paulesco, médico rumano, también obtuvo extractos más purificados de páncreas congelados de animales los cuales no sólo disminuían los síntomas de la diabetes sino que también en sus experimentos logró producir la muerte por hipoglucemia a uno de los animales. Pero se atravesó la I Guerra Mundial, haciendo que sus observaciones sólo pudiesen ser conocidas hasta después de 1921. Sin embargo, la presencia de efectos tóxicos excluyó la posibilidad de uso en humanos. 96

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No fue sino hasta el verano de 1921 cuando Sir Frederick Grant Banting quien trabajaba en el laboratorio del profesor John McLeod, convencido que los islotes de Langerhans estaban involucrados en la síntesis de dicha proteína llamada insulina, leyó una serie de estudios publicados por Moses Baron donde a través de un procedimiento que consistía en ligar el conducto pancreático, se podía degenerar las células productoras de tripsina pero mantener intactos los islotes de Langerhans. En momentos en que el profesor McLeod estaba de vacaciones, Banting solicitó la ayuda del estudiante de Química Charles Best y juntos, en tan solo nueve semanas, obtuvieron un extracto de páncreas libre de tripsina la cual fue administrada a perros pancreatomizados que habían desarrollado los síntomas de diabetes obteniendo mejoría de la glucosuria en estos. Hasta ese entonces, todo paciente diabético estaba condenado a morir pocos meses después de realizado el diagnóstico, ya que no existían medicamentos orales y el tratamiento sólo consistía en dieta. Sin embargo el 11 de Enero de 1922 ingresó al Hospital de Toronto Leonard Thompson, un joven de 14 años quien desde hace pocos meses le habían diagnosticado diabetes. A su ingreso el joven solo pesaba 35 kg. y presentaba glucemias por encima de 440 mg/dl. El padre del paciente aceptó que se le inyectara el extracto obtenido por Banting y Best, con el cual logró disminuir los síntomas y la glucemia 24 horas después hasta 120 mg/dl. ¡He aquí entonces el nacimiento de la insulinoterapia! Por aquellas cosas de la vida Banting y McLeod recibieron el año siguiente el Premio Nobel de Medicina; Banting protestó porque McLeod compartiera el premio en lugar de Best, y repartió con este su parte del Nóbel.

Para recordar • Todo paciente diabético tipo 2 que no logra las metas de control glucémico con dos fármacos orales debe iniciar insulina. • En caso de iniciar insulina en un paciente que recibe farmacoterapia oral se prefiere el análogo de insulina glargina por su menor incidencia de hipoglucemias. En segunda opción se encuentra la insulina de acción intermedia NPH. • Las ventajas de un esquema de insulina y fármacos radica en potencia hipoglucemiante, mayor adherencia y menos efectos adversos. • El uso concomitante de metformina e insulina ofrece la mayor eficacia hipoglucemiante. • La dosis de inicio para insulina en combinación con fármacos es de 0,2 UI/kg/ día; los incrementos deben ser graduales es decir de 2 UI/día después de obtener dos cifras de glucemia similares. La mayoría de paciente requerirán de 10 a 20 veces más las dosis de inicio de insulina.

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Preguntas de autoevaluación 1. Un paciente diabético tipo 2 obeso quien viene siendo manejado con metformina y glibenclamida tres veces al día consulta por presentar glucemias en ayunas de 167 mg/dl y posprandiales de 212 mg/dl. ¿Cuál es la mejor estrategia terapéutica en este paciente? 2. Un paciente diabético tipo 2 quien no se controló con farmacoterapia oral combinada se inició la semana pasada insulina NPH 10 UI/ noche. El paciente trae el día de hoy una sola toma de glucemias en ayunas de 156 mg/dl y posprandial de 201 mg/dl. El médico decide aumentar la metformina y la insulina. ¿Cuál es su opinión con respecto a esta conducta? 3. Un paciente diabético tipo 2 quien está siendo manejado con insulina NPH 24 UI/noche y metformina 850 mg con desayuno y almuerzo, consulta por presentar glucemia en ayunas de 112 mg/dl y glucemias posprandiales de 234 mg/dl. ¿Cuál considera que es la mejor conducta en este paciente?

Lecturas recomendadas

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1. Rosenstock J, Schwartz SL, et al. Basal Insulin Therapy in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2001; 24:631-636. 2. Lepore M, Pampanelli S, et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Subcutaneous Injection of Long-Acting Human Insulin Analog Glargine, NPH Insulin, and Ultralente Human Insulin and Continuous Subcutaneous Infusion of insulin Lispro. Diabetes 2000; 49:2142-2148. 3. Yki-Järvinen H, Ryysy L, et al. Comparison of Bedtime Insulin regimens in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Ann Intern Med. 1999; 130:389-396. 4. Riddle MC. Evening Insulin Strategy. Diabetes Care. 1990; 13:676–686.

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Caso clínico 8 Se espera que al terminar la lectura de este caso, el lector esté en capacidad de: 1. Conocer los mecanismos fisiopatológicos de los síntomas de hiperglucemia marcada. 2. Determinar las indicaciones de terapia de reemplazo de la célula beta. 3. Conocer los diferentes tipos de insulina y los análogos de insulina. 4. Conocer los diferentes esquemas de insulina.

Presentación del caso Esta paciente de 64 años de edad con antecedente de diabetes mellitus tipo 2 de larga data complicada, con una neuropatía diabética autonómica del tracto gastrointestinal manejada de manera irregular con glibenclamida 5 mg con cada comida y metoclopramida 10 mg/ precomidas consulta a su rutinario control médico. En la revisión de síntomas por sistemas la paciente comenta la presencia de polidipsia, poliuria con una notoria pérdida de peso a pesar de no haber seguido cabalmente las recomendaciones dietéticas. El examen físico muestra a una paciente sin signos de deshidratación; taquicárdica, un peso de 62 kg (el peso cuatro semanas atrás era de 78 Kg.) La paciente trae en sus ocasionales reportes de glucometrías; cifras de 289 mg/dl en ayunas y 324 mg/dl post almuerzo. Preguntas de discusión ¿Cuál es el problema fundamental con esta paciente? ¿Cuál considera que es la mejor estrategia terapéutica en esta paciente? Discusión ¿Cuáles son los problemas de esta paciente? Fundamentalmente se trata de una paciente diabética mal controlada con el esquema actual, con un compromiso marcado en la producción de insulina y evidencia de daño significativo en la célula beta por glucotoxicidad. 99

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¿Cómo explicar los síntomas de esta paciente? Por lo general los pacientes diabéticos no suelen presentar síntomas propios de la enfermedad durante gran parte de la historia natural de esta condición. Es más frecuente encontrar los síntomas propios de las complicaciones macro y microvasculares que los derivados de la hiperglucemia per se. Sin embargo, cuando los niveles de glucosa en sangre superan un valor crítico de manera sostenida por encima de 180 mg/dl, es cuando se desencadenan los síntomas propios de la enfermedad: 1. Poliuria: Lo normal es que el túbulo contorneado proximal reabsorba toda la glucosa que se filtra a través del glomérulo por medio de un sistema que es saturable. Cuando los niveles plasmáticos de glucosa están muy elevados dicho sistema se satura y no permite mayor reabsorción con la consiguiente salida de glucosa por orina (glucosuria) y diuresis osmótica secundaria. 2. Polidipsia: Es la consecuencia de la deshidratación debida a la diuresis osmótica aumentada. 3. Pérdida de peso: Es ocasionada por el desperdicio calórico que se produce debido a la glucosuria y a la energía producida para generar más glucosa. Se ha observado que la ganancia de peso subsiguiente al inicio de la insulinoterapia es proporcional al grado de glucosuria que el paciente experimentó. 4. Polifagia: Es el resultado de la pérdida calórica. Conviene recordar que el origen común de los síntomas es la glucosuria, que no es otra cosa que la expresión de una hiperglucemia marcada y sostenida. ¿Cuál es la mejor intervención en esta paciente? El grado significativo de hiperglucemia que es consecuencia y produce al mismo tiempo un freno de la producción de insulina por parte de la célula beta del páncreas (fenómeno denominado glucotoxicidad) y la presencia de síntomas marcados de hiperglucemia, obligan al uso de insulina sola como parte del manejo de esta paciente.

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¿Únicamente se podría usar un esquema de insulina sola en esta paciente? Es claro que la paciente requiere insulina, y lo ideal es que se le administre sola de manera temporal con el objetivo de reemplazar la acción de una célula beta que esta agotada. Sin embargo, ello no significa que no se pueda usar más adelante un esquema de insulina más medicación oral. ¿Cuáles son las indicaciones para el uso de un esquema de insulina sola o un esquema de insulina con medicación oral? Uso exclusivo con insulina 1. Paciente diabético tipo 1. 2. Paciente diabético tipo 2 con las siguientes características: - Déficit marcado de la célula beta manifestado con una glucemia en ayunas mayor de 250 mg/dl (Glucotoxicidad) 100

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- Contraindicación para el uso de medicación oral (la causa más frecuente es falla renal o hepática en estados avanzados). 3. Estados de descompensación aguda (ej. Cetoacidosis, estado hiperosmolar no cetósico): - Embarazo - Procedimientos quirúrgicos mayores o estados en los cuales exista un compromiso de salud severo. Uso de insulina junto con medicación oral 1. Falla en la farmacoterapia oral antihiperglucemiantes para alcanzar las metas. Se considera falla en caso de recibir dos fármacos sin lograr metas, debido a que es más eficaz, seguro y barato añadir insulina que un tercer fármaco. Esta es hoy día la principal indicación para iniciar insulina en pacientes diabéticos tipo 2. ¿Cuál es el principio rector y fundamental en un esquema de insulina sola? El principio rector es: simular lo más fielmente posible el patrón fisiológico de secreción de insulina por parte de la célula beta. ¿Qué recomendaciones se debe hacer a un paciente que inicia la insulinoterapia? Educar al paciente en el manejo de la insulina incluye los siguientes aspectos: 1. Es preferible que la insulina se guarde en la puerta de la nevera. En caso de no tener nevera se puede almacenar en el sitio más fresco de la casa. En estos casos se corre riesgo de desaminar la insulina por lo que se debe verificar periódicamente cualquier evidencia de daño. La insulina no puede almacenarse en el congelador ni en temperaturas extremas. Se debe verificar la fecha de vencimiento, el que no existan partículas en suspensión, sedimento o terrones o descoloración. En caso que presente algún tipo de alteraciones se debe desechar. 2. Se debe explicar al paciente cómo vienen los frascos de insulina (en nuestro país la gran mayoría son de 100 UI por ml con un total de 1000 UI por frasco) y las jeringas (50 o 100 UI) y cómo se debe cargar la insulina en esta. Tener presente que las jeringas vienen en números pares (jeringas de 100 UI) o por unidad (jeringas de 50 UI). Estas jeringas se pueden reutilizar siempre y cuando: sean de uso personal, no hayan estado en contacto con piel infectada, la aguja sólo debe tocar la piel limpia y la parte superior del frasco, no limpiarlas con alcohol. En caso de poder asumir el costo de las jeringas lo ideal es usar una para cada inyección. Sin embargo, se puede usar una jeringa cuantas veces sea necesario hasta que comience a doler la inyección en cuyo caso se debe desechar. Estas jeringas se deben almacenar junto con la insulina en la puerta de la nevera. 3. Si debe usar insulina regular o lispro con insulina de acción intermedia NPH (Neutral Protamine Hagedorn), debe primero envasar la insulina regular o lispro y luego la NPH, puesto que cuando se deposita insulina NPH primero, se corre el riesgo de dañar la insulina regular en caso de haber entrado accidentalmente NPH en el frasco. Recordar que la NPH se debe agitar suavemente antes de envasarse. 101

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4. Se debe seleccionar el sitio de inyección, pues la rapidez de acción depende del sitio, siendo de menor a mayor: muslo, cadera, brazo y abdomen. La profundidad de la inyección también afecta la velocidad de acción, siendo de menor a mayor: intradérmica, subcutánea, intramuscular e intravenosa. Debe ser aplicada con un ángulo de 90 grados, es decir, perpendicular a la piel. Otras recomendaciones son: rotar el sitio de inyección (basta un mínimo de dos dedos); no aplicar más de 40 UI en una sola inyección; la insulina NPH sólo es de uso subcutáneo. 5. Una vez determinado el sitio de la inyección el paciente procede a limpiar con alcohol esta zona. Si se acaba de bañar no es necesario. Luego, el paciente debe retirar el alcohol con un algodón seco, a fin de evitar inyecciones dolorosas. 6. Se recomienda que el paciente aplique la inyección lo más rápido posible, dado que al entrar lentamente puede desencadenar más dolor. Una vez adentro se oprime el émbolo de la jeringa con rapidez, se cuenta lentamente hasta cinco y luego se retira en la misma dirección. ¿Cuál es la fisiología de la secreción de insulina? Un adecuado entendimiento de la fisiología de la secreción de la insulina, permite al clínico remedar hasta donde sea posible ésta con el fin de obtener un mejor control glucémico. En condiciones basales, es decir, cuando la persona no ha ingerido ningún tipo de alimento, el páncreas libera de manera constante cantidades muy pequeñas de insulina que tienen como fin regular la lipólisis y la producción hepática de glucosa. A esta forma de secreción se le conoce como secreción basal.

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Cuando la persona ingiere algún tipo de alimento se liberan algunas hormonas gastrointestinales (glucagón, gastrina, secretina, pancreocimina y polipéptido gastrointestinal inhibitorio) que favorece una descarga inicial de insulina aún sin haberse presentado niveles elevados de glucosa en sangre. Hoy día, con la fabricación de sustancias que simulan dicho efecto tales como el exenatide y pramlintide, este fenómeno denominado efecto incretina es un objetivo terapéutico. Sin embargo, una vez que se incrementan las concentraciones en sangre de glucosa, dicha glucosa se une a los receptores de la célula beta y se interioriza a través de los transportadores GLUT – 2 facilitando la despolarización y permitiendo la entrada de calcio; ello favorece la liberación de insulina a partir de los gránulos preformados lo cual produce un pico de insulina que dura algunos minutos y luego se produce una liberación sostenida de esta; es decir, la secreción de insulina tiene una forma bifásica denominada secreción prandial. En la figura 8.1 se representa esquemáticamente las dos fases de secreción posprandial de insulina.

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Figura 8.1 Tipos de secreción de insulina

La flecha representa la ingesta de una carga de glucosa. La Fase 1 corresponde al pico producido por el efecto incretina; la fase 2 corresponde a la desgranulación de los depósitos preformados. Tiempo después la célula beta produce la secreción basal de insulina. ¿Cuál es el principio fundamental que rige la insulinoterapia? Simular en cuanto sea posible la fisiología de secreción de insulina por parte de la célula beta. Para ello se dispone de diferentes tipos de insulinas que pueden cumplir con dicho fin. Cabe recordar que los esquemas que se plantean aquí no son más que aproximaciones que buscan remedar dicha fisiología pero en últimas lo más importante, más allá de la utilización de un esquema, es lograr el adecuado control glucémico. ¿Con qué tipos de insulina se cuenta para realizar insulinoterapia? En la actualidad se cuentan con diferentes tipos de insulina, todas obtenidas por técnicas de biotecnología con lo cual se ha disminuido la capacidad de generar reacciones adversas o alergias en los pacientes. La forma de clasificar las insulinas puede variar: según su origen (porcina, bovina, humana, obtenidas por tecnología recombinante), según su concentración (40 UI/ml, 80 UI/ml o 100 UI/ml siendo esta última la mas frecuente) y según la duración de la acción, siendo esta la de mayor importancia para el clínico: ultrarrápida, rápida, intermedia y ultralenta o prolongada. En las de acción ultrarrápida se encuentran los análogos de insulina: aspartato, Glulisina y lispro. La insulina rápida o regular es la insulina cristalina, la intermedia 103

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corresponde a la insulina Neutral Protemine Hagedon (NPH) y la de acción ultralenta o prolongada corresponde a los análogos de insulina Glargina y Detemir. Todas las anteriores insulinas son de aplicación subcutánea, excepto la cristalina que puede aplicarse por vía intravenosa. También en la actualidad se dispone de insulina inhalada la cual ofrece ventajas en la administración disminuyendo el número de inyecciones que debe realizar el paciente. ¿Qué es un análogo de insulina? Son insulinas que han sufrido algún tipo de modificación en su cadena de aminoácidos. Este proceso determina que adquiera propiedades farmacocinéticas diferentes de la insulina regular. ¿Qué modificaciones han sufrido los diferentes análogos de insulina? La insulina Lispro y la Glargina, al igual que la aspartato, son análogos de insulina, es decir, poseen la cadena á y ß pero se les ha realizado un cambio en la secuencia de aminoácidos en su estructura primaria con lo cual se modifica su capacidad de autoagregarse y por consiguiente cambia sus propiedades farmacocinéticas. En el caso de la Lispro (Lisina Prolina) se ha realizado una inversión de la Lisina en ß29 y la Prolina de ß28, que hace que esta insulina se presente poca autoagregación (lo cual forma hexameros) y se formen rápidamente monómeros. Las ventajas de esta insulina radican en su rápido inicio de acción y su corta duración, lo que a su vez permite simular el pico de insulina posprandial; por esta razón se utiliza principalmente antes de cada comida.

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Otros análogos de insulina de corta acción incluyen la insulina Aspartato que se forma por una sustitución en ß28 de la prolina por un aspartato y la insulina glulisine (Glutamic acid-Lisine) en la cual se sustituye la asparagina por lisina en ß3, y la lisina por ácido glutámico en ß29. La insulina Glargina (Glicine Arginine asparaGine) se produce por una sustitución de la glicina por asparagina en á21 y por la adición de dos moléculas de arginina en ß30. Estos cambios conforman una molécula menos soluble que se deposita en el tejido subcutáneo y forma un depósito que se libera lentamente. Esta insulina posee varias ventajas en comparación con las otras, especialmente la insulina de acción intermedia: monodosis, que mejora la adherencia, mayor duración de la acción mediante el cual se obtiene cubrimiento permanente, y la ausencia de pico de acción con lo cual se disminuye la probabilidad de desarrollar hipoglucemia principalmente nocturna. La principal recomendación está en aplicarse a la misma hora.

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Al otro análogo de insulina de acción prolongada denominada insulina Detemir se le ha añadido un ácido graso al aminoácido lisina en la posición ß29 y se ha suprimido la treonina en la posición ß30. En la tabla 8.1 se encuentra un resumen de las principales características farmacocinéticas. ¿Qué es la insulina regular y NPH y cuáles son las propiedades farmacocinéticas? La insulina regular no presenta ninguna diferencia en la secuencia de aminoácidos con respecto a la insulina humana normal; la única diferencia radica en que al inyectarse forma hexameros en el tejido subcutáneo que hace que se libere en pocas horas. La insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) contiene protamina, una proteína de salmón a la insulina regular, lo cual hace que su liberación sea mucho más lenta. Se denomina Hagedorn en honor a Hans Cristian Hagedorn, diabetólogo danés que la desarrolló. Las propiedades farmacocinéticas de estas se encuentran en la tabla 8.2. Existen en el mercado mezclas de insulina NPH con regular y de NPH con insulina Lispro en proporciones de 50/50 y 70/30.

Análogos de Insulina

Inicio de acción

Lispro

5-15 min.

30-90 min.

4-6 h

Aspartato

5-15 min.

30-90 min.

4-6 h

Glulisine

5-15 min.

30-90 min.

4-6 h

Glargina

2-4 h

Ninguno

20-24 h

Detemir¹

1-2 h

Ninguno

20-22 h

Pico

Duración

Tabla 8.1 Propiedades farmacocinéticas de los análogos de insulina

Estas variables asumen dosis de 0.1-0.2 U/kg/inyección. El inicio y la duración pueden variar según el sitio de la inyección. ¹ Aplicada con una dosis de 0,4 UI/kg/día

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Insulina Regular NPH

Inicio de acción 30-60 min. 2-4 h.

Pico

Duración

2-3 h 4-10 h

8-10 h 12-18 h

Tabla 8.2 propiedades farmacocinéticas de insulina nph y regular

Estas variables asumen dosis de 0.1-0.2 U/Kg./inyección. El inicio y la duración pueden variar según el sitio de la inyección. ¿Qué es la insulina inhalada? Se trata de un dispositivo por medio del cual se inhala un polvo seco o aerosol que contiene microesferas de insulina (entre 1 a 5 micras) que al llegar a la membrana alveolocapilar se absorben logrando concentraciones en plasma en pocos minutos. En la tabla 8.3 se describen las presentaciones y las características farmacocinéticas de insulina inhalada que están aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) o están en estudios de fase III.

Nombre AERx iDMS Tecno esfera AIR Exubera

Forma Aerosol liquido Polvo seco Polvo seco Polvo seco

Inicio de acción 5 5 15 10

Pico

min. 50-60 min. min. 40-50 min. 40 min. min. 60 min. min.

Duración 4-6 3-4 3-5 4-6

h h h h

Tabla 8.3 Propiedades farmacocinéticas de diferentes tipos de insulinas inhaladas

Obsérvese que la insulina inhalada presenta un perfil farmacocinético similar a la insulina regular y por esta razón en la actualidad sólo se recomienda para manejo posprandial de la glucemia. Así que su uso para cubrimiento basal no está indicado y por consiguiente el paciente debe recibir una insulina que le proporcione cubrimiento basal de la glucemia bien sea NPH o Glargina.

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¿Existe equivalencia entre la insulina regular y la insulina inhalada? No. La insulina Exubera (única aprobada por la FDA actualmente), viene en presentaciones de 1 y 3 mg. En términos generales 1 mg equivale a 3 UI de insulina regular y el empaque de 3 mg equivale a 8 UI por lo cual se debe realizar ajustes sobre cada paciente en el momento que se está haciendo la transición. Aunque existe dosificación con base en el peso aún no se ha estandarizado. ¿Qué ventajas tiene la insulina inhalada en comparación a las insulinas convencionales? Sin lugar a dudas la ventaja más importante es la de evitar las múltiples inyecciones que debe realizarse el paciente. Ello hace que la adherencia al tratamiento106

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sea mayor (alrededor del 20 al 30%) en comparación con la insulinoterapia subcutánea. ¿Qué desventajas tiene la insulina inhalada? La desventaja más grande que presenta la insulina inhalada es su pobre biodisponibilidad (10 a 20% de la dosis subcutánea). Es por ello que se requiere de mayor cantidad y esto, obviamente, aumenta los costos. Esta pobre biodisponibilidad es el resultado de varios aspectos: unión de la insulina al dispositivo de inhalación, depósito de la insulina en la orofaringe y árbol bronquial, exhalación de partículas, ruptura enzimática, eliminación por macrófagos entre otros. Además, la insulina puede presentar absorción impredecible entre los pacientes. ¿La insulina inhalada es igual de eficaz que la insulina subcutánea en el control de la diabetes mellitus? Aunque aún queda mucho por investigar, existe evidencia que la insulina inhalada es tan eficaz como la insulina subcutánea en el control de la hemoglobina glucosilada tanto en pacientes diabéticos tipo 1 como en diabéticos tipo 2 con igual incidencia de hipoglucemias. ¿Es útil la insulina inhalada en pacientes que tienen enfermedades respiratorias agudas o crónicas? Los estudios realizados hasta ahora muestran que el perfil farmacocinética, especialmente la biodisponibilidad, se hace errática en pacientes con enfermedades pulmonares crónicas siendo más probable un resultado menos predecible. En fumadores la insulina inhalada se absorbe más rápidamente que en personas no fumadoras. Puesto que no se sabe muy bien cuál sea el efecto de la insulina inhalada en personas con infecciones respiratorias agudas, se recomienda ajustar las dosis teniendo en consideración los valores de glucemia. Por esta razón, aunque no es considerada una contraindicación absoluta, aún no se recomienda el uso de insulina inhalada en personas con enfermedades respiratorias crónicas. ¿La insulina inhalada puede generar problemas pulmonares? A pesar de que la insulina favorece la proliferación de músculo liso y epitelio bronquial, además de inhibir la apoptosis, no se ha determinado muy bien el efecto que este tipo de insulina pueda tener sobre la vía aérea. Hasta ahora los estudios sólo han demostrado una leve reducción en la capacidad de difusión del monóxido de carbono y del volumen espiratorio forzado en el primer segundo sin tener repercusiones clínicas significativas o desencadenar síntomas en el paciente. Por esta razón, la FDA recomienda la realización de pruebas de función pulmonar al iniciar la insulina inhalada, a los seis meses y realizar controles anuales. 107

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¿La insulina inhalada puede favorecer la formación de anticuerpos contra insulina? En los estudios fase II y III que se desarrollaron se ha demostrado que la insulina inhalada puede generar anticuerpos; sin embargo, no se evidenció consecuencias clínicas significativas sobre los niveles de glucemia, hemoglobina glucosilada, hipoglucemia o alteraciones pulmonares; por tanto, no se debe tener en cuenta en la evaluación y seguimiento de pacientes que la usan. ¿Qué ventajas presentan los análogos de insulina de acción ultrarrápida en comparación a la insulina regular? Tradicionalmente la insulina regular se ha usado para controlar los picos posprandiales de glucosa. Sin embargo, los análogos de acción ultrarrápida presentan ventajas adicionales frente a esta: • Pacientes que deben comer muchas veces fuera de su hogar. • Pacientes con horarios de comida irregulares. • Menor frecuencia de hipoglucemia. • Menor ganancia de peso. • Reduce un poco más la HbA1c en comparación a la insulina regular. ¿Qué ventajas presenta los análogos de insulina ultralentos en comparación a la insulina NPH? Al igual que la insulina cristalina se usa para controlar los picos posprandiales; la insulina NPH se ha usado tradicionalmente para remedar la secreción basal de insulina. Sin embargo, con los análogos actuales se logra más fielmente por las siguientes razones: • La insulina NPH, a pesar de buscar remedar la secreción basal, tiene unas características farmacocinéticas que no logran dicho fin: un inicio, un pico y un fin; con el inconveniente que estos pueden ser diferentes en cada paciente. Los análogos actuales no presentan el inconveniente de un pico de acción. • Mayor frecuencia de hipoglucemias con la insulina NPH en comparación a los análogos ultralentos. • Menos dosis al día de análogos. • Menor ganancia de peso.

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¿Se pueden usar los análogos de insulina de acción ultrarrápida solos? Efectivamente, puesto que son ideales para aquellos pacientes que requieres insulina y que sólo hacen excursiones posprandiales significativas. ¿Cómo se dividen los esquemas de insulinoterapia? Se pueden dividir en dos categorías: esquemas intensivos o esquemas convencionales. Los esquemas intensivos son aquellos que han demostrado ser los más eficaces para lograr un control glucémico y por ende disminuir las complicaciones propias de la diabetes mellitus. Sin embargo, estos esquemas presentan dificultades y desventajas que hacen que en pocos pacientes se pueda usar adecuada108

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mente: costos elevados, gran motivación por parte del paciente, múltiples inyecciones en el día (mínimo tres), monitoreo permanente de la glucemia (mínimo tres determinaciones de glucosa al día), ausencia de complicaciones crónicas. Debido a que es más el riesgo que el beneficio que se logra, los esquemas de insulinoterapia intensivos NO se deben realizar en las siguientes condiciones: • Niños menores de trece años. • Pacientes con complicaciones crónicas de la diabetes. • Pacientes con hipoglucemias severas y recurrentes. • Si no se puede garantizar el automonitoreo ni el paciente está motivado. Los esquemas convencionales son aquellos en los cuales se podría lograr normoglucemia la mayor parte del tiempo, pero no necesariamente en niveles tan estrictos como la insulinoterapia intensiva debido a que no usa sino hasta dos inyecciones al día; por ello puede haber mayor riesgo de presentar complicaciones. ¿Cuáles son los esquemas de insulinoterapia intensiva? Estos esquemas tienen la particularidad de imitar lo mejor posible la secreción fisiológica de insulina. Sin embargo, aún con la introducción de los análogos de insulina, ello es, insulinas con modificaciones en su secuencias aminoácidos que le confiere nuevas propiedades farmacocinéticas, es realmente muy difícil remedar completamente la dos fases presentes en la secreción posprandial de insulina por parte de la célula beta. No obstante se puede realizar una adecuada aproximación a esta a través de los siguientes esquemas: 1. Un tratamiento de múltiples inyecciones de análogos de insulina de acción ultrarrápida y una inyección de análogo de insulina de acción ultralenta como la Glargina (Figura 8.2) 2. Otro de los esquemas que puede simular la secreción fisiológica es administrar insulina NPH en la noche con inyecciones de insulina de acción ultrarrápida en cada comida (Figura 8.3) 3. Una dosis nocturna o dos dosis diarias de NPH (AM y PM) con tres dosis de insulina regular. Aunque esto no es lo ideal debido a la absorción errática que presenta la insulina, además, que debe ser administrada 30 a 45 minutos antes de cada comida. (Figura 8.4 y 8.5) ¿Qué otro esquema de insulina se puede usar cuando no se puede adoptar el esquema de múltiples dosis? Quizá el factor más importante que limita el uso del esquema de múltiples dosis radica en la persistente monitoria y los frecuentes pinchazos que debe hacer diariamente un paciente. En estos casos se utiliza un esquema de insulinoterapia convencional: 1. Una alternativa podría ser el uso de un esquema de insulinas premezcladas que combine insulina de acción intermedia con insulina regular (usualmente mezcladas previamente en proporción 70/30 respectivamente). En algunos casos se 109

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puede sustituir la insulina regular con la lispro o usar intermedia con lispro premezclada. (Figura 8.6) 2. Insulina NPH en la mañana y en la noche (Fig. 8.7). ¿Qué se debe hacer si el paciente se aplica este último esquema pero no tiene la disponibilidad de una insulina premezclada? Lo usual es que el sistema de salud no administre la insulina premezclada a pacientes que reciben insulinoterapia. En este caso existen dos alternativas: • Aplicarse dos inyecciones al mismo tiempo; una inyección de insulina NPH y otra de regular • Mezclarlas en la misma jeringa; teniendo en cuenta que primero se debe envasar la insulina regular y luego la NPH

Figura 8-2. Esquema de insulina ultrarrápida (lispro o aspartato) con análogo de insulina ultralento (Glargina o Detemir)

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La línea continua representa la insulina lispro o aspartato. La línea discontinua representa la insulina glargina o detemir. La flecha representa la ingesta.

Figura 8-3. Esquema de insulina ultrarrápida con cada comida e insulina NPH en la noche.

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La línea continua representa la insulina lispro o aspartato. La línea discontinua representa la insulina NPH. La flecha representa la ingesta.

Fig. 8-4. Esquema de insulina regular precomidas con insulina NPH en la noche

La línea continua representa insulina regular; la línea discontinua indica la insulina NPH. La flecha representa la ingesta.

Fig. 8-5. Esquema de insulina premezclada (NPH 70%/ regular 30%) dos veces al día con insulina regular al almuerzo.

La línea continua representa insulina regular en combinación fija; la línea discontinua indica la insulina NPH. La línea punteada indica la insulina regular sola. La flecha representa la ingesta.

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Esquemas de insulinoterapia convencional

Fig. 8-6. Esquema de insulina premezclada (NPH 70%/ regular 30%) dos veces al día

La línea continua representa insulina regular; la línea discontinua indica la insulina NPH. La flecha representa la ingesta.

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Figura 8-7. Esquema de insulina NPH dos veces al día.

¿Cuál debe ser la dosis de inicio y cómo se debe titular? La actitud adecuada al iniciar la insulinoterapia debe ser la prudencia; es por eso que se recomienda (para todas las clases de insulina) iniciar con una dosis que oscila entre 0.1 a 0.25 UI/Kg./día sin sobrepasar inicialmente las 20 UI/día. Lo anterior es una medida de protección para evitar las hipoglucemias en pacientes que potencialmente puedan ser sensibles a la acción de la insulina. Sin embargo, el clínico debe tener presente que debido a que más del 90% de los diabéticos tipo 2 presentan resistencia importante a la insulina, la gran mayoría de pacientes van a lograr control con dosis que oscilan entre 0.8 a 1.0 UI/Kg./día. Lo anterior no quiere decir que el médico debe iniciar con dosis tan altas. En caso de usar una mezcla de insulina en terapia de reemplazo lo recomendable es colocar el 70% de la dosis total en la mañana y 30% en la noche. Y de esto el 70% es de NPH y el 30% de regular. 112

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Por ejemplo, un paciente de 100 Kg. que requiere insulinoterapia total debe recibir 20 UI/ día inicialmente. En el desayuno debe recibir el 70% es decir, alrededor de 14 UI de las cuales 10 UI (70% de 14 UI) son de NPH y 4 UI (30% de 14 UI) de regular. En la comida debe recibir las 6 UI restantes de las cuales 4 UI son de NPH y 2 UI de regular. Sin embargo, estas dosis se van alcanzando a través de incrementos semanales tal como se describe en la tabla 8.4. Promedio de glucemia en ayunas en los dos últimos días Mayor de 180 mg/dl 140-180 mg/dl 120-140 mg/dl 100 -120 mg/dl

Incremento en la dosis de insulina (UI/día) +8 +6 +4 +2

Tabla 8.4 incrementos de insulina en relación a glucemias

Hay autores que enfatizan la necesidad de aumentar las cantidades de insulina en 2 UI/vez independiente del nivel de glucemia que presente el paciente, enfatizando en especial dos aspectos: 1. La necesidad de obtener más de una medición de glucemia antes de ajustar la dosis; es decir, se debe obtener un promedio de mediciones puesto que un valor aislado no es suficiente para dar una idea de la dosis de insulina. 2. Siempre se debe hacer modificaciones de una sola dosis; o sea, NUNCA hacer modificaciones al mismo tiempo de dos o más dosis. ¿Existe otros fármacos inyectados para el control de la glucemia en el paciente diabético? Puesto que durante mucho tiempo se pensó que la insulina era la única hormona que estaba implicada en reducir los niveles de glucosa en sangre, se realizaron grandes esfuerzos para su aislamiento y modificación. Sin embargo, más adelante se detectaron otras hormonas que estaban implicadas en dicha regulación. Así pues, el péptido similar al glucagón (GLP-1) producido por el intestino delgado y la amilina, producida por la célula beta en el páncreas, tienen efectos hipoglucemiantes. De estas dos hormonas se han desarrollado análogos sintéticos que ahora están disponibles para uso clínico: el exenatide y el pramlintide. ¿Qué es el efecto incretina? En la década de los sesentas se observó que cuando se administraba glucosa por vía enteral (en vez de vía endovenosa), los niveles de glucosa en la sangre disminuían en mayor proporción. De la misma manera se observó que los pacientes que eran alimentados por vía parenteral necesitaban mayores dosis de insulina 113

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que aquellos pacientes que eran alimentados por nutrición enteral. Todo esto llevó a suponer que existían factores en el intestino que facilitaban la secreción de insulina. Años después se encontró que las células L del intestino delgado producían un péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) el cual, además de tener efectos positivos en la liberación de insulina, suprime la acción del glucagón y retrasa el vaciamiento gástrico. De la misma manera se observó que los pacientes diabéticos tenían niveles más bajos de este, lo cual puede explicar el daño en la primera fase de liberación de insulina. La amilina, por su parte, es producida por las células beta del páncreas y es secretado junto con la insulina en respuesta a las comidas, teniendo efectos muy similares al GLP-1. De la misma manera se ha observado que los pacientes diabéticos tienen niveles más bajos de amilina. ¿Qué es el exenatide, el liraglutide y el LAF237? El exenatide y liraglutide no son más que análogos del GLP-1. Fisiológicamente el GLP-1 tiene una vida media muy corta producto de la degradación que ejerce una enzima denominada dipeptidil dipeptidasa IV. De lo anterior se desprende que existen dos potenciales formas de aprovechar el sistema incretina: modificar el GLP para evitar que sea tan lábil a la acción de la dipeptidil dipeptidasa IV o bloquear esta enzima. El primero hace alusión al exenatide y el liraglutide; el segundo hace alusión al LAF237. Tanto el liraglutide como el LAF237 no se diferencian sustancialmente del exenatide, por lo cual se discutirá principalmente este. En términos generales todos estos medicamentos producen los siguientes efectos farmacológicos: 1. Estimulan la secreción de insulina. 2. Suprimen la secreción de glucagon. 3. Disminuye el vaciamiento gástrico. 4. Producen mayor sensación de saciedad.

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¿Cuál es la efectividad del exenatide y el pramlintide en pacientes con diabetes? En la tabla 8.5 se relacionan las principales variable del exenatide y pramlintide en pacientes diabéticos.

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Medicamento

Reducción Pérdida de HbA1c de peso

Exenatide

0-4 a 0.9

0.9 a 2.8 k

Pramlintide

0.4 a 0.7

0.5 a 1.5

Efectos adversos Nauseas, vómito, diarrea Nauseas

Riesgo de hipoglucemia 5-20% 5-20%

Tabla 8.5 medicamentos que estimulan el efecto incretina

¿Quiénes deben recibir exenatide? El exenatide está aprobado como tratamiento coadyuvante en unión con metformina y sulfonilureas solas o en combinación. Hay estudios en roedores que afirman que el exenatide podría tener un efecto protector sobre la célula beta; en caso de ser así, el exenatide pasaría a ser fármaco de primera elección en pacientes diabéticos tipo 2. Aunque se podría usar como monoterapia y en unión con otros fármacos, aún se requieren más estudios e investigaciones para determinar su efectividad y seguridad. ¿Quiénes deben recibir pramlintide? A diferencia del exenatide, el pramlintide está limitado a un pequeño segmento de la población diabética, donde parece beneficiar especialmente a pacientes diabéticos tipo 1 que son obesos y que no han logrado control glucémico en especial posprandial con el esquema de insulinoterapia. Lo anterior no significa que no se pueda usar en pacientes diabéticos tipo 2, en los cuales ha demostrado ser eficaz en el control glucémico. Sin embargo, se recomendaría como terapia coadyuvante al tratamiento convencional. Un gran inconveniente de ambos medicamentos es que su forma de administración es subcutánea, y por esta razón no es preferida por los pacientes. No obstante, el LFA237 se puede administrar por vía oral lo cual le hace una opción más atractiva.

Presentación del caso Debido al estado y antecedente de la paciente (no deseaba esquema intensivo) se decidió iniciar un esquema convencional con 20 unidades de insulina repartidas en dos dosis: 14 UI a las 7 AM y 6 UI a las 7 PM. La dosis de la mañana se repartió 10 UI de insulina NPH y 4 UI de insulina regular. La dosis de la noche se dividió 4 UI de insulina NPH y 2 UI de insulina regular.¿Qué opina de la dosis de inicio a pesar del marcado estado hiperglucémico? Como se mencionó anteriormente la mayoría de pacientes deben iniciar con dosis bajas debido a que no se conoce cómo éste va a responder a la insulinoterapia. 115

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La adopción de un esquema en particular debe ser el producto de un acuerdo entre el médico y el paciente. En este caso la paciente no deseaba tantas inyecciones en el día y por ello se adopta dicho esquema. ¿Cómo se debe hacer el ajuste de dosis? Usualmente se selecciona para hacer ajuste de la insulina en horas de la noche. Recuerde que incrementos de la insulina nocturna disminuye la probabilidad de un aumento marcado de peso. No se debe ajustar ninguna otra dosis de insulina. Es importante informarle al paciente que este proceso de “ajuste” es largo y requiere gran colaboración. Para monitorizar la acción de dicha insulina se solicita al paciente que tome al menos dos glucometrías en ayunas. La paciente asistió dos semanas después expresando que se encontraba mucho mejor de los síntomas y con un reporte promedio de glucometría en ayunas (tres tomas) alrededor de 189 mg/dl. Por esta razón se decidió aumentar progresivamente dos unidades a la insulina NPH en horas de la noche hasta que se logró obtener un valor promedio de glucemia en ayunas de 124 mg/dl con una dosis total de insulina de 22 UI a las 7 PM.

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¿Qué hacer ahora con esta paciente? Una vez que la glucemia en ayunas se encuentra en valores normales se decide ajustar otra dosis. Para este fin se debe solicitar glucometrías en horas de la tarde. Posteriormente se solicitó glucometrías en horas de la tarde (4 PM) las cuales se encontraban alrededor de 243 mg/dl. Por esta razón se decidió hacer incrementos progresivos de la insulina NPH en horas de la mañana hasta lograr llegar a la cifra objetivo de 143 mg/dl en la glucemia a las 4 PM con 34 UI de insulina a las 7 AM. ¿Una vez alcanzada dichas metas qué se debe hacer? Evaluar la glucemia en periodo posprandial de la misma manera como se evalúa la glucemia basal. En muchas ocasiones al corregir la glucemia basal no es necesario corregir la glucemia postprandial. Se le solicitó a la paciente que se tomara glucometrías dos horas después de la cena, encontrándose valores promedios de 164 mg/dl. Se le realizó un incremento de 2 UI de insulina regular en horas de la noche obteniéndose glucometrías post cena de 138 mg/dl. Se le solicitó a la paciente que se tomara glucometrías dos horas después del desayuno, en las que se hallaron valores de 148 mg/dl. Se consideró no modificar la insulina regular en la mañana. Los valores de glucemia post almuerzo resultaron en cifras promedio de 152 mg/dl, por lo cual tampoco se decidió modificar. La última cita control de la paciente, momento en el cual tenía un control glucémico aceptable, se realizó ocho meses después de haber iniciado el esque116

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ma de insulinoterapia. Para ese entonces la paciente se sentía muy bien. Sin embargo, dos meses y medio después la paciente falleció en un accidente de tránsito. Para recordar • Los síntomas inequívocos de hiperglucemia; derivados de glucosuria son: pérdida de peso inexplicada, polidipsia, polifagia y poliuria. • Un paciente debe recibir insulina sola en caso de déficit severo de acción de la célula beta manifestado por glucemias en ayunas mayores de 250 mg/dl o presencia de síntomas. • Las insulinas pueden ser de acción ultrarrápida, regular, intermedia o prolongada. • La elección de un esquema de insulina depende fundamentalmente de la presencia de complicaciones, la motivación del paciente y la presencia de hipoglucemias recurrentes. El esquema ideal de insulinoterapia es la aplicación de insulina ultrarrápida con cada comida y una dosis de insulina prolongada.

Preguntas de autoevaluación 1. Un paciente diabético tipo 2 consulta por presentar poliuria y pérdida de peso significativa. Las glucemias muestran valores en ayunas de 278 mg/dl y posprandiales de 345 mg/dl. El uroanálisis muestra dos cruces de cuerpos cetónicos. ¿Cuál es la mejor conducta en este paciente? 2. ¿Qué esquema de insulinoterapia recomendaría a una paciente con falla renal crónica (tasa de filtración glomerular de 34 ml/min)? 3. Un paciente diabético tipo 2 presentó varios meses atrás pérdida de peso marcada y glucemias mayores de 400 mg/dl. En esa época se inició esquema de insulinoterapia sola requiriendo en la actualidad 34 UI de NPH en la mañana y 17 UI en la noche. El paciente le pregunta acerca de la posibilidad de cambiar a fármacos orales o dejar una sola inyección de insulina. ¿Cuál es su opinión al respecto?

Lecturas recomendadas 1. Weyer C, Heise T, Heinemann L. Insulin Aspart in a 30/70 premixed formulation. Pharmacodynamic Properties of a Rapid-Acting Insulin analog in Stable Mixture. Diabetes Care 1997;20:1612-1614. 2. Heise T, Weyer C, et al. Time-Action Profiles of Novel Premixed Preparations of Insulin Lispro and NPL Insulin. Diabetes Care 1998;21:800-803. 3. McSorley PT, Bell PM, et al. Twice-daily biphasic insulin aspart 30 versus biphasic human insulin 30: a double-blind crossover study in adults with type 2 diabetes mellitus. Clinical Therapeutics 2002; Apr;24(4):530-539. 4. Koivisto VA, Tuominen JA, Ebeling P. Lispro Mix 75/25 Insulin as Premeal Therapy in Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care. 1999; 22: 459-462. 5. Mudaliar SR, Lindberg FA et al. Insulin Aspart (B28 Asp-insulin): Fast Acting Analog of Human Insulin. Diabetes Care. 1999; 22:1501-1506.

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Caso clínico 9 Se espera que al terminar la lectura de este caso el lector esté en capacidad de: 1. Conocer los síntomas clásicos de la hipoglucemia. 2. Identificar los pacientes que están en alto riesgo de desarrollar hipoglucemia. 3. Describir los mecanismos de contrarespuesta a la hipoglucemia. 4. Instaurar medidas terapéuticas para el manejo de la hipoglucemia en el paciente diabético.

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Presentación del caso Esta paciente de 59 años, dedicada al cuidado de su nieto de dos años, cuya madre se encuentra trabajando en España desde hace un año tiene antecedente de diabetes mellitus tipo 2 desde hace quince años. Tras periodos de difícil control, actualmente está siendo manejada con un esquema combinado de glibenclamida 5 mg tres veces al día más insulina en esquema convencional NPH 10 UI AM y 6 UI PM. La paciente tiene glucómetro en la casa, pero desde hace dos meses no tiene tiras reactivas. Actualmente se queja de mareos frecuentes acompañados de cefalea global y fatiga. En sus antecedentes encontramos retinopatía diabética proliferativa manejada con fotocoagulación por oftalmología, dislipidemia mixta manejada con lovastatina 40 mg en la noche y enalapril 5 mg/día por microalbuminuria detectada hace un año. La revisión de síntomas por sistemas no revela otros hallazgos. El examen físico revela una paciente que luce en aceptables condiciones generales. Con presión arterial de 125/80, frecuencia cardiaca de 88 latidos/minuto, peso de 64 Kg., talla: 168 cm. y un índice de masa corporal (IMC): 22,7 Kg./m2. No hay otros hallazgos importantes excepto cambios de retinopatía diabetica proliferativa. Estando en ayunas se toma glucometría dando un resultado de 198 mg/dl. 118

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El médico le explicó que sus molestias eran por su deficiente control glucémico, y que era necesario aumentar las dosis de insulina a 20 UI AM y 12 UI PM. Preguntas de discusión ¿Cómo enfocaría los problemas de esta paciente? ¿Cómo interpretar los niveles de glucemia en esta paciente? Discusión ¿Cuáles son los problemas de esta paciente? Se trata de una paciente con antecedente de diabetes mellitus tipo 2, en terapia mixta con hipoglucemiantes orales e insulina, con compromiso de órganos blanco, con síntomas vagos de mareo, cefalea y fatiga, y en aparente mal control metabólico. ¿Cuáles podrían ser las causas de sus síntomas? Mareo El mareo es un síntoma difícil de abordar, por su subjetividad y multicausalidad. Por ello es importante que el médico se esfuerce para que el paciente especifique al máximo posible su sensación, para poder hacer una orientación anatómica del mismo. En la tabla 9.1 se encuentra el diagnóstico diferencial de dicho síntomas.

Tipo

Descripción

Origen

Vértigo

Rotación, catapulta, caída al vacío

Vía vestibular-cerebelo

Pre-síncope

Oscurecimiento visual, casi caída, desvanecimiento

Hipoperfusión cerebral: cardiaco, vascular Tóxico-metabólico Neurogénico

Balanceo

Como en un barco, cuando el bus frena, cabeza pequeña, cabeza grande

Psicógeno Tiroides Lo mismos de presincope

Desequilibrio

Alteración de la marcha

Alteraciones articulares, ligamentosos

Tabla 9.1 descripción de manifestaciones habituales de mareo

El mareo de esta paciente es descrito más como balanceo y en ocasiones oscurecimiento visual. Dado la ausencia de otros síntomas neurológicos y cardiovasculares y la falta de asociación con los cambios posturales, y teniendo en cuenta su patología de base, es muy probable que su origen sea una alteración de su glucemia. 119

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Cefalea La cefalea puede tener causas intra o extra craneales. · Intracraneales - Vasos • Hemorragia. • Aneurisma. • Malformaciones arteriovenosas. - Meninges. - Hipertensión endocraneana. · Extracraneales - Músculos. - Nervios. - Ojos. - Oídos. - Senos paranasales (SPN). - Articulación temporo mandibular (ATM). - Periostio. - Sistémico. • Infeccioso. • Inflamatorio-Inmune. • Tóxico-Metabólico. Aunque no es el objetivo de este texto hacer un análisis detallado de la cefalea, no obstante podemos mencionar que nuestra paciente no tiene síntomas ni signos de alarma para pensar en patología intracraneal. Tampoco presenta síntomas ni signos que sugieran compromiso de estructuras extra-craneales específicas. Las características de la cefalea, no son típicas de las cefaleas primarias más comunes: migraña y cefalea tensional. Según este análisis, es bastante posible que se trate de un problema sistémico, y teniendo en cuenta que no hay síntomas de infecciones ni procesos inflamatorios sistémicos, volvemos a considerar las alteraciones metabólicas.

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Fatiga La fatiga se concibe como una sensación de cansancio ajena a un esfuerzo físico que la explique. Es un síntoma muy inespecífico, pero que puede tener etiologías que ponen en peligro la vida del paciente. Psicosociales · Abuso de sustancias y/o alcohol. · Deprivación del sueño. · Síndrome de burnout o sobrecarga laboral. · Sedentarismo. · Estrés psicosocial. · Trastornos depresivos o ansiosos. 120

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Físicos · Medicamentos. · Infecciones agudas o crónicas. · Anemia. · Falla cardiaca. · Enfermedad pulmonar obstructiva crónica y otras enfermedades pulmonares crónicas. · Neoplasias. · Hipotiroidismo. · Enfermedades crónicas. Desconocidas · Síndrome de Fatiga Crónica. · Fibromialgia. Al parecer en este caso la paciente conlleva una enfermedad crónica, aunque la sensación de fatiga es episódica, transitoria y asociada a los otros síntomas. ¿Qué opina del manejo dado a esta paciente? Teniendo en cuenta lo discutido hasta el momento, el proceso de razonamiento clínico nos lleva a concluir que la causa más probable de sus síntomas es una alteración de la glucemia. Es decir, ahora la paciente podría ser hiper o hipoglucémica. El médico, con el resultado de la glucometría, se vio inclinado hacia un mal control glucémico. Se realizó un aumento de la dosis de insulina, y como se discutió el en capítulo previo, este fue agresivo (se aumentaron 16 UI de una sola vez) y se ajustaron las dosis matutina y nocturna simultáneamente, además de no tener sino un solo dato de glucometría.

Presentación del caso Cinco días después de la consulta la paciente ingresa al servicio de urgencias traída por unos vecinos; éstos señalan que mientras estaban en una reunión del grupo de tercera edad del barrio la paciente presentó un mareo intenso, sudoración y palpitaciones, luego se puso pálida y finalmente se desmayo, por lo que inmediatamente la trajeron a su servicio de salud. La paciente se encuentra inconsciente, con signos vitales normales, pupilas isocóricas normoreactivas, con estupor superficial, sin focalización aparente. Su vecina dice que no cree que sea del azúcar porque ella se aplicó su insulina, e inclusive sólo desayunó un tinto sin azúcar. Discusión ¿Cuál sería el examen más pertinente en este momento? 121

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a) Hemoglobina glucosilada. b) Glucemia venosa. c) Glucometría. d) Punción lumbar. e) Tomografía Axial Computarizada Cerebral (TAC). ¿Por qué? La paciente consulta con un cuadro de disminución del estado de consciencia sin focalización, lo que apunta a un problema difuso del sistema nervioso central por lo que no tendría ninguna utilidad la TAC cerebral. También se descarta la punción lumbar, puesto que la paciente estaba asintomática, y presentó un déficit súbito, sin fiebre. La hemoglobina glucosilada solo tiene valor en el control crónico del paciente, por lo que tampoco es pertinente en un cuadro agudo. Definitivamente la primera posibilidad (teniendo en cuenta que es una alteración de la glucemia y debido a la gravedad de la situación), es un resultado inmediato a través de una glucometría. Y sí que urgente, pues mientras se discute esto, la paciente ya puede estar convulsionando. Se le toma una glucometría: 15 mg% ¿Cómo se define la hipoglucemia? La hipoglucemia es un síndrome caracterizado por una disminución de la concentración de la glucosa sanguínea (glucemia) a un nivel que causa síntomas de baja glucemia. Este nivel se puede definir arbitrariamente como las cifras de glucemia por debajo de 50 mg/dl.

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Se puede clasificar según su severidad en: · Inconsciente: el paciente no presenta síntomas, o estos son mínimos. · Leve: el paciente se puede auto-tratar, con síntomas adrenérgicos principalmente. · Severo: el paciente requiere ayuda, o presenta síntomas neuroglucopénicos importantes. ¿Cuáles serían las causas de hipoglucemia en un paciente con diabetes? 1. Exceso de insulina o hipoglucemiantes orales. 2. Retraso en la ingesta de alimentos o consumo inadecuado. 3. Ejercicio intenso o prolongado. 4. Consumo de alcohol. 5. Administración de sulfonilureas en dosis mayores a las requeridas. 122

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6. Metas de control inadecuadas: Paciente anciano o con complicaciones crónicas. 7. Administración de medicamentos que potencialicen la acción hipoglucemiante de las sulfonilureas. 8. Enfermedades intercurrentes: Vómito, diarrea, estado febril prolongado, síndrome de mala absorción. 9. Presencia de complicaciones crónicas de la diabetes como neuropatía diabética visceral, nefropatía diabética, enteropatía diabética. En la tabla 9.2 se describen diversas causas de hipoglucemia. Medicamentos

Insulina, sulfonilureas, etanol Pentamidina, quinina Salicilatos, sulfonamidas

Enfermedades graves

Falla cardiaca, hepática o renal Sepsis Inanición

Endocrinopatías

Deficiencia de cortisol, hormona de crecimiento Deficiencia de glucagón Deficiencia de epinefrina

Tumores de células no beta

Fibrosarcoma, mesotelioma, rabdomiosarcoma, liposarcoma

Otros tumores

Hepatoma, tumores adrenocorticales, carcinoide, leucemia, linfoma, melanoma, teratoma

Hiperinsulinismo endógeno

Insulinoma Otros trastornos de células beta Autoinmune: autoanticuerpos contra insulina, receptor de insulina, células beta Secreción ectópica de insulina

Trastornos de la infancia

Intolerancia transitoria al ayuno Neonatos de madres diabéticas Hiperinsulinismo congénito

Posprandial

Reactiva post-gastrectomía

Síntomas autonómicos sin verdadera hipoglucemia Tabla 9.2 potenciales causas de hipoglucemia en el paciente diabético.

¿Cuáles son los síntomas de la hipoglucemia? · Adrenérgicos o neurogénicos: ansiedad, inquietud, irritabilidad, palpitaciones, taquicardia, palidez, debilidad, temblor, hambre, sudoración abundante. 123

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· Neuroglucopénicos: cefalea, letargia, dificultad para hablar, diplopía, visión borrosa, somnolencia, confusión mental, comportamiento anormal, delirio, negativismo, psicosis, convulsiones, focalidad neurológica ¿Qué es la triada de Whipple? 1. Síntomas relacionados con hipoglucemia. 2. Glucemia simultanea menor de 50 mg/dl. 3. Síntomas desaparecen con la administración de glucosa. ¿Qué tan frecuente es la hipoglucemia en los pacientes con diabetes mellitus? Existen datos elevados en diabetes mellitus tipo 1 donde se reporta una incidencia de episodios severos de 1,0 a 1,7 por año con una prevalencia anual del 30 a 40%. En diabetes mellitus tipo 2 el registro es más difícil por tratarse de un problema multifactorial; además, no existe consenso en los estudios acerca de la definición de hipoglucemia debido a sesgo de memoria ya que los pacientes casi no recuerdan los episodios leves aún una semana después. En el United Kingdom Prospective diabetes Study (UKPDS) la frecuencia de hipoglucemia fue diferente según los subgrupos; aquí el tratamiento intensivo fue mayor que el convencional, y lo mismo ocurrió con la insulina comparado con las sulfonilureas. En el Veterans Affaire Cooperative Study in Type 2 diabetes, la incidencia global de hipoglucemia severa fue de 0,02 episodios por paciente al año, sin diferencia entre el grupo de tratamiento intensivo y convencional. Los episodios leves fueron de 16,5 por paciente al año en el grupo intensivo, contra 1,5 episodios por paciente al año en el grupo convencional. Sin embargo, es importante considerar que estos estudios no son representativos de los regimenes de tratamiento actuales. En diversos estudios descriptivos se encuentran incidencias importantes oscilando entre un 20 a 50%, que aumentan en la medida que se emplean esquemas terapéuticos más intensivos y principalmente con el uso de insulina.

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¿Cuál es el riesgo de hipoglucemia en los pacientes con antidiabéticos orales? El riesgo con estos medicamentos orales está asociado esencialmente con las sulfonilureas por su efecto secretagogo de insulina, aunque existen reportes ocasionales con otros antidiabéticos como metformina. La probabilidad de hipoglucemia es mayor con las sulfonilureas de larga acción como clorpropamida, glibenclamida y glipizide. La glibenclamida es en la actualidad la sulfonilurea que quizá pueda inducir más episodios de hipoglucemia por su largo efecto y la alteración de la respuesta del glucagón a la hipoglucemia. Ciertos estudios consideran mucho más segura la glimeperide por su menor afinidad con la célula alfa. Incluso la glicazida, principalmente en su forma de liberación retardada, produce menos episodios. 124

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Los secretagogos no sulfonilureas tales como la repaglinide y nateglinida presentan una incidencia de hipoglucemia menor que con sulfonilureas por su efecto básicamente en la glucemia posprandial. ¿Cuál es el riesgo de hipoglucemia en los pacientes con insulinoterapia? Una revisión sistemática encontró que no existe diferencia en la incidencia de hipoglucemia entre la insulinoterapia sola comparada con la combinación con antidiabéticos orales. Los análogos de insulina parecen tener menor riesgo de hipoglucemia que la insulina regular o cristalina y la insulina NPH. ¿Cuál es la respuesta fisiológica a la hipoglucemia? El cuerpo maneja varios mecanismos fisiológicos para responder y limitar los efectos de la hipoglucemia, principalmente con el objetivo de proteger al cerebro que usa básicamente la glucosa como fuente de energía. Estos mecanismos se pueden ver en la figura 1. Al aumentar la edad la respuesta a la hipoglucemia se modifica, encontrándose que el umbral disminuye de 59 a 50 mg/dL para la liberación de las hormonas contrarreguladoras, retardo y disminución en la liberación de epinefrina y glucagón y demora en la depuración de insulina. El tiempo entre el inicio de síntomas y la toma de conductas compensadoras (como buscar glucosa), está muy disminuido con la edad.

Figura 1. Respuesta fisiológica a la hipoglucemia

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¿Existe alguna diferencia en la respuesta a la hipoglucemia en los pacientes diabéticos? Se han observado algunas deficiencias en las hormonas contrarreguladoras en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, pero son leves, y la secreción de epinefrina siempre está conservada. Algunos estudios han mostrado que el nivel de liberación de las hormonas contrarreguladoras se aumenta en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 comparada con personas no diabéticas y pacientes con diabetes mellitus tipo 1, lo cual podría ser un factor protector. Pero, cuando mejora el control glucémico con insulina, este nivel baja. En estos pacientes la capacidad de una adecuada respuesta del glucagón a la hipoglucemia, está relacionada directamente con el grado de deficiencia de la insulina. La liberación de epinefrina durante la hipoglucemia en pacientes con resistencia a la insulina produce lipólisis que libera ácidos grasos libres que sirven de sustrato para la gluconeogénesis. Entonces, en la diabetes mellitus tipo 2 la probabilidad de hipoglucemia aumenta en la medida que la enfermedad avanza y principalmente con el inicio de insulinoterapia, debido a la imposibilidad del organismo de disminuir la cantidad de insulina que se administró exógenamente, la disminución de la liberación de glucagón asociada al déficit de insulina, la disminución en la respuesta de la epinefrina y el descenso en el nivel de glucemia que dispara la respuesta contrarregulatoria. En los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y posiblemente en los que cursan con tipo 2, puede ocurrir una hipoglucemia asociada a falla autonómica, donde la respuesta contrarregulatoria está deficiente, y la consciencia de los síntomas puede disminuirse por falla adrenosimpática y neurosimpática. Estas alteraciones en la respuesta contrarregulatoria (liberación de glucagón y epinefrina), falla autonómica e hipoglucemia inconsciente, se hacen más probables con cada episodio de hipoglucemia que se repita. ¿Qué es el fenómeno de Somogy? Consiste en una hiperglucemia matutina secundaria a episodios de hipoglucemia en la madrugada, debido a la respuesta de contrarregulación ante la hipoglucemia.

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En pacientes que se aplican dosis nocturna de insulina NPH y no toman refrigerio antes de acostarse, este fenómeno se puede precipitar. Teniendo en cuenta este fenómeno, el resultado de glucemia elevado, podría corresponder a una hiperglucemia reactiva ante episodios de hipoglucemia nocturna, aunque esto se podría comprobar con la toma de glucometrías en la madrugada. 126

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¿Es peligroso el uso de ß-bloqueadores en la respuesta a la hipoglucemia? Aunque en teoría los â-bloqueadores pueden disminuir la respuesta contrarreguladora e inducir hipoglucemia, aún los estudios no han podido demostrar que los â-bloqueadores comparados con otros antihipertensivos aumenten el riesgo de hipoglucemia. ¿Cómo se debe manejar a esta paciente? Los episodios de hipoglucemia asintomática detectada por automonitoría, al igual que la mayoría de hipoglucemias, se pueden autotratar mediante la administración de glucosa o carbohidratos en forma de jugo, leche, galletas o una comida suave tipo pasabocas (dosis aproximada de 20 g de glucosa inicial). Esta dosis equivale a tres cucharaditas de azúcar, tres paqueticos de azúcar, una cucharada de miel o 175 ml de jugo. Se debe repetir a los 20 minutos si no mejora. Si el paciente toma Inhibidores de alfa-glucosidasa se debe administrar glucosa oral o en su defecto administrar dexrtrosa parenteral. No se debe administrar disacáridos, oligosacaridos y polisacáridos ya que no se van a absorber. En casos donde el paciente no puede ingerir glucosa (neuroglucopenia), se requiere terapia parenteral. En pacientes con diabetes mellitus tipo 1 se usa el glucagón, que inclusive puede ser administrado por sus familiares. En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no es muy útil debido a que estimula la secreción de insulina. El glucagón se coloca subcutáneo o intramuscular 1-2 ml. La hipoglucemia severa requiere un tratamiento con glucosa endovenosa, en donde, por lo general, se usa un bolo de dextrosa al 50% de 50 ml. Lo importante aquí es observar al paciente y descartar hipoglucemia recurrente. Tras el manejo inicial el paciente debe ingerir carbohidratos de absorción lenta como galletas tipo María, leche entera, plátano. ¿Qué criterios existen para hospitalizar a un paciente con hipoglucemia? · Hipoglucemias secundarias a sulfonilureas de vida media larga (clorpropamida, glibenclamida), que pueden ser graves, sobre todo en pacientes mayores. requieren observación de 48-72 h, con perfusión continua de dextrosa al 5-10 %. · Hipoglucemias por ingesta alcohólica. · Hipoglucemias graves que no responden a las medidas habituales. ¿Cuáles son las consecuencias de la hipoglucemia? · Síndrome de hiperglucemia post-hipoglucemia: efecto Somogy. · Precipitación de accidentes cardiovasculares agudos (angor, infarto de miocardio, isquemia periférica en miembros inferiores) o accidentes cerebrovasculares. · Aparición de hemorragias retinianas en paciente con retinopatía previa. · Encefalopatía hipoglucémica. 127

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Según las características biopsicosociales de esta paciente, ¿qué características influyen en facilitar la aparición de hipoglucemia? Se trata de una paciente adulta madura, viuda, que vive sola con un niño de tres años, en un rol que ya no le corresponde. No cuenta con ayuda de otro adulto en su casa. Además tiene discapacidad visual, por su retinopatía diabética. Esto dificulta el uso adecuado de la insulina, y puede llevar a que se administre dosis supra o sub-optimas. Tampoco cuenta con personas que la ayuden en caso de hipoglucemia severa. Esta paciente tampoco cuenta con un auto-monitoreo adecuado, bien sea por dificultades económicas o por falta de conscientización en su importancia. A ello se suma que el cuidado de su nieto la absorbe y puede distraerla lo suficiente para olvidar aplicarse la insulina, o comer después de la inyección. Además, podría agregar factores estresantes en su vida. ¿Cómo debemos educar a esta paciente? Es nuestro deber: · Informar y conscientizar sobre la hipoglucemia. · Informar a pacientes y familiares sobre el reconocimiento de los síntomas y la forma de corregirlos · Informar sobre alimentos azucarados para tratar la hipoglucemia. · Informar a pacientes y familiares el manejo del glucagón. · Informar sobre cómo prevenir la aparición de hipoglucemia. · Informar sobre la necesidad de registro de estos episodios.

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¿Cómo podemos prevenir nuevos episodios? En cada consulta con el paciente se debe abordar el tema de la hipoglucemia: - Establecer la relación temporal de la toma de los medicamentos o la administración de la insulina, comidas, meriendas, ejercicio, ingesta de alcohol. - Preguntarle si ha tenido episodios de hipoglucemia, recordándole los síntomas. - Preguntarle si es consciente de la hipoglucemia, o si solo es por automonitoreo. - Preguntarle cuándo ocurren los episodios y sus relaciones temporales. • Preguntarle los niveles de glucometría que se asocian a síntomas. • Preguntarle si sabe qué hacer cuando se le baja la glucemia. • Preguntarle si se toma la glucometría antes de hacer tareas o labores críticas como conducir. Es importante que el médico maneje una consulta centrada en el paciente, a fin de empoderarlo para que asuma su rol de dueño de su enfermedad y su adecuado manejo. Dentro de esta dinámica se debe evaluar el contexto personal, familiar, social, laboral, económico, educativo y cultural del paciente. Las decisiones diagnósticas y terapéuticas deben ser negociadas y concertadas con los pacientes. 128

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Es fundamental insistir en la importancia del automonitoreo con glucometría, lo cual es inexcusable cuando se administra insulinoterapia. En la tabla 9.3 se muestra la evaluación que debe realizarse de las dosis de insulina en pacientes que experimentan síntomas de hipoglucemia. Se debe, además, advertir sobre la hipoglucemia inducida por ejercicio. El ejercicio planeado puede ser precedido por disminución en la dosis de insulina, según la glucometría basal y la ingesta de carbohidratos. Si el ejercicio es de improviso, se debe ingerir carbohidratos. Es posible que el ejercicio disminuya la respuesta contrarregulatoria a la hipoglucemia. El alcohol inhibe la gluconeogénesis y produce hipoglucemia cuando los depósitos de glucógeno están bajos, como tras una noche de ayuno y muchas copas. En caso de insulinoterapia con Insulina Regular o Cristalina y episodios de hipoglucemia recurrente, se recomienda cambiar por análogos de insulina de acción rápida como Lispro o Aspartato. En caso de insulinoterapia con Insulina NPH y episodios de hipoglucemia recurrente, se recomienda cambiar por análogos de insulina de acción larga como Glargina o Detemir.

Tiempo de la hipoglucemia

Dosis implicada

Matutina en ayunas

Insulina de acción intermedia o larga nocturna

Durante la mañana

Insulina de acción rápida o corta previa (pre-desayuno)

Durante la tarde

Insulina de acción intermedia o larga matutina Insulina de acción rápida o corta previa (pre-almuerzo)

Nocturna

Insulina de acción rápida o corta pre-comida

Madrugada

Insulina de acción intermedia o larga nocturna

Tabla 9.3 relación entre aparición de hipoglucemia y aplicación de insulina

Teóricamente la monoterapia con biguanidas, tiazolidindionas o inhibidores de á-glucosidasas no producen hipoglucemia significativa. Es importante también identificar los factores de riesgo de alteración de la contrarregulación: 129

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• Déficit de insulina: los mismos criterios para iniciar insulinoterapia. • Historia de hipoglucemia severa. • Hipoglucemia inconsciente (incluido efecto Somogy). • Terapia intensiva. La hipoglucemia inconsciente se puede manejar con varias estrategias: • Ajuste del régimen. • Uso de análogos de insulina. • Merienda antes de acostarse. • Administración de terbutalina (â2 agonista) nocturna. - Ingesta de almidón de maíz no cocinado nocturna. - Periodo de dos semanas de evitación estricta de la hipoglucemia para volver a sensibilizar los mecanismos contrarreguladores. Para recordar… • La hipoglucemia es un problema frecuente e importante en el paciente con diabetes, máxime en la medida que se intensifica su manejo. • La hipoglucemia es un síndrome caracterizado por una disminución de la concentración de la glucosa sanguínea (glucemia) a un nivel que causa síntomas de baja glucemia. (menos de 50 mg/dl.) • Es más comúnmente asociado a sulfonilureas e insulinoterapia. • Sus síntomas se dividen en adrenérgicos y neuroglucopénicos • Se confirma por la triada de Whipple. • El organismo induce una respuesta contrarregulatoria ante la hipoglucemia que involucra glucagón y epinefrina, la cual puede estar alterada en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. • El efecto Somogy es una hiperglucemia matutina reactiva a una hipoglucemia en la madrugada. • El manejo se hace con la ingesta de carbohidratos, y si es severa con la administración de glucosa parenteral (Dextrosa al 50% endovenosa) y/o glucagón. • Se debe educar al paciente sobre la hipoglucemia. • Se deben tomar todas las medidas posibles para prevenir la aparición de la hipoglucemia. Para recordar…

Lecturas recomendadas

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1. Zammitt N, Frier B. Hypoglycemia in Type 2 diabetes: Pathophysiology, frequency, and effects of different treatment modalities. diabetes Care; Dec 2005; 28, (12): 2948-2961 2. Creer P, Davis S, Shamoon H. Hypoglycemic in diabetes. diabetes Care 2003, 26: 1902-1912 3. American diabetes Association Workgroup on hyperglycemic. Defining and reporting hypoglycemic in diabetes.diabetes Care, 28 (5)

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Caso clínico 10 Se espera que al terminar la lectura de este caso el lector esté en capacidad de: 1. Reconocer la importancia del síndrome metabólico. 2. Realizar una aproximación de riesgo cardiovascular en un paciente diabético. 3. Determinar la importancia de los factores de riesgo cardiovascular clásicos en un paciente diabético. 4. Realizar una aproximación terapéutica inicial de la hipertensión arterial, dislipidemia y obesidad en el paciente diabético.

Presentación del caso Se trata de un paciente de 58 años de edad, con diabetes tipo 2 diagnosticado hace 11 años quien viene recibiendo manejo con insulina NPH 24 UI en la noche y metformina 850 mg con desayuno y almuerzo. Después de un año de no asistir a sus controles periódicos, asiste a su control médico. Los antecedentes son positivos para tabaquismo activo (actualmente de cinco paquetes-año). La revisión de síntomas por sistemas revela la presencia de disestesias en ambos pies, además de claudicación intermitente cada vez que se dirige al mercado. El examen físico refleja un paciente con un peso de 93 Kg.; una talla de 1,62 m, una presión arterial de 180/90 mmHg, perímetro abdominal de 113 cm. El fondo de ojo presenta microaneurismas y hemorragias puntiformes. Se evidencia reflejo aquiliano abolido bilateralmente y pulsos tibial posterior y pedio disminuidos. El paciente asiste sin ningún tipo de exámenes ni glucometrías. Preguntas de discusión ¿Cuál considera que es el riesgo en este paciente? ¿Qué tipo de actividades diagnósticas, terapéuticas y de educación realizaría en este paciente? ¿Cómo manejaría los factores de riesgo en este paciente?

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Discusión ¿Cómo resumir el enfoque de este paciente? No hay que esforzarse mucho para reconocer que se trata de un paciente de alto riesgo cardiovascular; así las cosas, el enfoque que se debe realizar cobija tres grandes frentes: a. Valoración del riesgo cardiovascular global. b. Determinar el compromiso de órganos blanco de los diferentes factores de riesgo. c. Establecer un plan de manejo con base en el riesgo cardiovascular global y consideraciones psicosociales del paciente. ¿Cuáles son los factores de riesgo cardiovascular en este paciente? En este caso en particular, se logran detectar varios factores de riesgo cardiovascular que tradicionalmente han sido aceptados, entre los que se encuentran: a. Sexo masculino. b. Edad mayor de 50 años. Es importante enfatizar el papel que el estilo de vida actual juega en la aparición de factores de riesgo cardiovascular en personas jóvenes; cada vez es más frecuente encontrar diabetes, prehipertensión, obesidad, dislipidemia y tabaquismo en personas más jóvenes. c. Diabetes mellitus tipo 2 de larga data con pobre control y dificultades en la adherencia a la condición. d. Obesidad central manifestada con un índice de masa corporal (IMC) de 35.4 Kg./m2 y aumento del perímetro abdominal mayor de 90 cm. e. Antecedente de tabaquismo activo. f. Hipertensión arterial (HTA). g. Pobre control médico. h. Ausencia de autocontrol glucémico. ¿Qué compromiso de órgano blanco de diabetes e hipertensión presenta este paciente? Clínicamente se hace evidente el compromiso de: 1. Polineuropatía simétrica distal manifestada en la presencia de disestesias y abolición del reflejo aquiliano. 2. Enfermedad vascular oclusiva periférica manifiesta por medio de la claudicación intermitente y pulsos pedio y tibial posterior disminuido, 3. Retinopatía diabética no proliferativa.

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Presentación del caso Con base en el anterior análisis se decidió: a. Realizar controles periódicos con el médico y la importancia del autocontrol glucémico como parte del manejo de su condición.

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b. Reforzar los cambios en estilo de vida especialmente en la necesidad de ir incorporando pocos minutos de ejercicio como parte de su vida cotidiana; suspender el cigarrillo y alimentos ricos en carbohidratos simples. Enfatizar la necesidad de perder peso como una estrategia fundamental en el manejo de sus dos condiciones. c. Solicitar valoración por nutricionista y oftalmología. d. Hacer especial énfasis en la necesidad de caminar a pesar del dolor en las pantorrillas. e. Los paraclínicos para la cita de control los cuales incluyen: hemoglobina glucosilada, glucemia en ayunas (mientras consigue el glucómetro); perfil lipídico, creatinina, microalbuminuria y prueba de esfuerzo. f. El manejo farmacológico incluyo: 1. Se decidió dejar igual manejo para su diabetes debido a la falta de datos que indiquen el estado de su condición. 2. Se inició manejo con gabapentina 900 mg/día titulada lentamente para manejo sintomático de la neuropatía periférica. 3. Se inició manejo con acido acetilsalicílico 100 mg/noche, atorvastatina 20 mg/noche y cilostazol 50 mg/día como parte del manejo de la enfermedad vascular periférica. 4. Se inició manejo con enalapril 40 mg/día; hidroclorotiazida 12,5 mg/día y amlodipino 5 mg/día. Dos semanas después el paciente regresa con una hemoglobina glucosilada de 7.8%, glucemia en ayunas de 179 mg/dl, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL): 179 mg/dl, colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL): 32 mg/dl, triglicéridos (TG): 246 mg/dl, creatinina de 1,3 mg/dl, microalbuminuria negativa. ¿Qué consideraciones se puede hacer frente a las cifras tensionales en este paciente? No cabe duda que la persistencia de cifras tensionales elevadas configura una hipertensión arterial sistémica primaria estadio 2, según el Séptimo Comité Nacional Conjunto (JNC-7). ¿Por qué es tan usual encontrar hipertensión arterial en los pacientes diabéticos? La población de diabéticos tiene hasta seis veces más riesgo de padecer HTA en comparación a las personas no diabéticas de la misma edad. Existen múltiples mecanismos desde donde explicar esa prevalencia aumentada: • Pérdida del efecto vasodilatador de la insulina debido a la disminución en la sensibilidad de los tejidos. Esta pérdida del efecto vasodilatador puede resultar en un defecto en el reclutamiento de capilares de músculo estriado, además de disminuir la velocidad de captación de la glucosa que es mediada por insulina. • Mayor actividad del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), el cual no sólo está implicado en incremento de cifras tensionales sino en favorecer la insulinoresistencia. 133

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• Estado de estrés oxidativo endotelial que se traduce en aumento en el tono vascular y vasoconstricción. • El daño autonómico de fibras parasimpáticas favorece la acción vasoconstrictora del simpático. Sin embargo, en pacientes sin daño neuropático se ha evidenciado un incremento en los niveles de catecolaminas circulantes. • Aumento en la sensibilidad a la sal. ¿Qué consecuencias se deriva de esta consideración? La presencia de hipertensión arterial en un paciente diabético aumenta (en cuatro veces) el riesgo de padecer eventos cardiovasculares y dos veces de enfermedad cerebrovascular. Además, acelera la aparición de complicaciones microvasculares de manera significativa si se compara con diabéticos no hipertensos.

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¿Los pacientes diabéticos se benefician del manejo de la HTA? La evidencia epidemiológica sólida, sustentada en varios estudios clínicos controlados que sometieron a gran cantidad de pacientes diabéticos a manejo agresivo y convencional de la HTA, sugiere los siguientes hallazgos: 1. Existen beneficios significativos en la reducción del riesgo de padecer complicaciones micro y macrovasculares además de mortalidad global y relacionada con diabetes cuando se disminuye la presión arterial en pacientes diabéticos. Es decir, cualquier descenso en cifras tensionales se traduce en menor riesgo. 2. Existe proporcionalidad entre cifras tensionales y riesgo de padecer morbimortalidad relacionada con diabetes: Entre más bajo sean las cifras tensionales, es decir, entre más estricto sea el control, mayor reducción del riesgo de complicaciones y de muerte. Por consiguiente, ¿cuál es la cifra objetivo de tensión arterial en pacientes con diabetes mellitus? La evidencia soporta que unas cifras por debajo de 130/80 mmHg pueden ser relativamente fáciles de alcanzar logrando un impacto significativo en la disminución de la morbimortlidad. Es importante enfatizar que aunque generalmente se cree que “entre más bajo mejor”, de esta conclusión se derivan dos grandes consideraciones para tener en cuenta: • No siempre más bajo significa mejor: Cuando la presión diastólica alcanza cifras por debajo de 60 mmHg existe un incremento en el riesgo de sufrir de infarto de miocardio por disminución en la perfusión miocárdica diastólica. Esto se ha denominado el efecto “J” de la hipertensión arterial. Sin embargo, esto no impide planear una estrategia más agresiva en el manejo de la presión arterial en el paciente diabético. • Disminuir las metas de presión arterial supone posiblemente mayor número de medicamentos: Se sabe que los pacientes diabéticos usualmente padecen de otras patologías que obliga a consumir varios medicamentos; la disminución en metas en los diferentes factores de riesgo supone la necesidad de adminis134

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trar muchos más fármacos lo cual aumenta los costos, dificulta la adherencia, aumenta la probabilidad de presentar mayores interacciones medicamentosas. No obstante, cuando el paciente diabético ya presenta evidencia de daño glomerular manifiesto en reducción de la tasa de filtración glomerular o presencia de microalbuminuria, lo imperativo es realizar un tratamiento mucho más agresivo buscando metas de presión arterial menores de 120/75 mmHg. ¿Qué estrategia se puede realizar en este paciente para el manejo de la hipertensión arterial? Las estrategias no difieren significativamente de las realizadas en el paciente hipertenso no diabético. Vale decir, se deben realizar aproximaciones no farmacológicas y farmacológicas. ¿Qué actividades no farmacológicas se deben instaurar o reforzar en este paciente? En realidad son las mismas recomendaciones que realiza el JNC-7 para el manejo de los pacientes hipertensos no diabéticos: • Pérdida de peso. Es quizá la estrategia más eficaz pero al mismo tiempo la más difícil de alcanzar. • Realización de ejercicio con las características descritas previamente. • Dieta haciendo especial énfasis en abundante consumo de potasio y calcio los cuales pueden tener modesto efecto antihipertensivo. Las recomendaciones porcentuales en los diferentes macro y micronutrientes se mantienen intactos como se mencionó previamente. • Reducir el consumo de sal a máximo 4 g al día. • Limitar el consumo de alcohol a 30 ml de alcohol diario no acumulables. ¿Son eficaces las medidas no farmacológicas en el control de la hipertensión en pacientes diabéticos? Las diferentes medidas no farmacológicas tienen efecto aditivo entre ellas, es decir, entre más medidas farmacológicas se adopten, más se reduce las cifras tensionales. Sin embargo, la respuesta suele ser muy individual independiente del grado de adherencia que pueda tener el paciente frente a cada estrategia. En promedio se acepta que el descenso de las cifras tensionales, debido a la instauración de medidas no farmacológicas, pueden oscilar entre 5-20/2-10 mmHg. Por tanto, aunque las medidas no farmacológicas son fundamentales en el manejo del diabético e hipertenso, usualmente son estrategias que terminan siendo coadyuvantes del manejo farmacológico en el manejo de estas patologías. ¿Cómo debe ser el tratamiento farmacológico de la HTA en el paciente diabético con evidencia de daño renal? Varios estudios clínicos centrados en grandes poblaciones de diabéticos evidencian que el bloqueo del SRAA provee beneficios significativos, INDEPENDIEN135

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TE del control de cifras tensionales que se pueda lograr. Es decir, cuando compararon los pacientes que recibieron inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (iECA) o bloqueadores de receptores de angiotensina (BRA) y otro antihipertensivo, se observó que ambos tenían igual eficacia antihipertensiva; sin embargo, el grupo que recibió iECA o BRA presentó menor tasa de complicaciones microvasculares especialmente en el desarrollo de nefropatía y retinopatía. Así mismo se demostró que los pacientes a quienes se les administró iECA y BRA se beneficiaron en mayor control hipertensivo y menor proporción de microalbuminuria que aquellos que recibieron monoterapia. ¿Los iECA o BRA son medicamentos de primera línea en el manejo de la HTA en pacientes diabéticos sin nefropatía? Si. Independiente de la presencia de daño renal, los pacientes diabéticos e hipertensos se benefician de la administración de iECA o BRA en comparación a otros antihipertensivos. Lo anterior quedó demostrado en varios estudios clínicos controlados en los cuales la administración de cualquiera de estos dos medicamentos disminuye el riesgo de padecer de complicaciones macrovasculares (principalmente infarto de miocardio) y muerte. Por consiguiente: Todo paciente diabético e hipertenso con o sin nefropatia manifiesta debe recibir un IECA o BRA como terapia de primera linea para manejo de la hipertensión arterial.

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En caso que el paciente diabético no se controle con un iECA o BRA, ¿qué otro medicamento se debe añadir? Al igual que con el control glucémico la norma suele ser que se necesitan en promedio tres medicamentos para lograr las metas. La elección de un segundo o tercer medicamento dependerá fundamentalmente de la presencia de comorbilidades, puesto que todos han demostrado sus ventajas en reducir el riesgo de padecer de eventos cardiovasculares y muerte debido al control de cifras tensionales. Sin embargo, la evidencia apunta fundamentalmente al uso de: a. Diurético tiazídicos en bajas dosis. b. Betabloqueadores cardioselectivos en bajas dosis. c. Bloqueadores de canales de calcio de larga acción. d. Clonidina en una alternativa en el paciente diabético con neuropatía autonómica cardiovascular. e. Alfa bloqueadores es una alternativa en el paciente diabético con síntomas del tracto urinario inferior. ¿Los diuréticos y los betabloqueadores pueden empeorar el control glucémico en el paciente diabético? Esa ha sido una de las principales causas por las cuales los diuréticos tiazidicos y betabloqueadores cardioselectivos se han usado con gran temor en pacientes diabéticos. Aún no se ha demostrado que el uso de pequeñas dosis de estos dos 136

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fármacos incremente significativamente los niveles de glucosa en sangre ni empeore el control glucémico. Para recordar… - Todo diabético, INDEPENDIENTE de la edad, debe tener cifras tensionales menores de 130/80 mmHg.; si tiene daño renal, cifras menores de 120/75 mmHg. - ¡Use cuantos medicamentos sea necesario para controlar la presión arterial! La polifarmacia en los pacientes diabéticos suele ser la regla. - Los IECA o BRA son de primera elección en el manejo del paciente diabético e hipertenso independiente de la presencia de nefropatía. - La elección de un segundo, tercer o cuarto medicamento antihipertensivo depende de la comorbilidad del paciente ¿Por qué se cataloga este paciente como un paciente obeso? Por la presencia de un IMC elevado; vale decir, por encima de 30 kg/m2. ¿Cuántos tipos de obesidad existen? La obesidad se puede clasificar no sólo en estadios, sino también en tipos. Los estadios dependen del IMC y los tipos de la distribución de grasa. Así las coas, se pueden encontrar tres estadios y cuatro tipos de obesidad que se relacionan en las tablas 10.1 y 10.2 IMC (kg/m2)

Estadio de obesidad

30-34.9

Obesidad grado I

35-39.9

Obesidad gradoII

> 40

Obesidad grado III

Tabla 10.1 clasificación de obesidad tomando en consideración el IMC.

Tipo de obesidad

Características

Tipo I

Se caracteriza por un exceso de masa corporal independiente del porcentaje de grasa.

Tipo II (androide, en manzana, superior)

Exceso de grasa subcutánea troncular abdominal

Tipo III Exceso de grasa a nivel visceral

Exceso de grasa a nivel visceral

Tipo IV (obesidad ginecoide o en pera)

Exceso de grasa a nivel glúteo femoral.

Tabla 10.2 clasificación de obesidad tomando en consideración la distribución de grasa corporal

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Los tipos II y III (en especial la tipo III), se correlacionan con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y de aparición de diabetes tipo 2. El tipo IV se relaciona con complicaciones de corte mecánico: insuficiencia venosa, osteoartritis y alteraciones emocionales. Sin embargo, han surgido algunas discrepancias con ciertos hallazgos frecuentemente vistos en la práctica clínica: Situaciones tales como el obeso que no presenta ninguna alteración a lo largo de los años, o el paciente delgado que exhibe una gran cantidad de alteraciones metabólicas derivadas de resistencia a la insulina. A lo anterior se le suma que solamente el 30% de los obesos desarrollan diabetes; es decir, es un factor de riesgo pero no sólo basta con ser obeso. Lo anterior ha llevado a plantear una nueva clasificación basándose en estos hallazgos clínicos: Obeso metabólicamente sano Constituye cerca del 25% de los obesos. Se trata de aquel individuo con IMC elevado pero sin evidencia de alteraciones metabólicas significativas (hipertrigliceridemia, glucemias alteradas, LDL altas, HDL bajas). No son claras las razones por las cuales estos pacientes no generan alteraciones metabólicas aunque se han planteado: factores genéticos; menor contenido de grasa visceral, aparición temprana de obesidad, hiperplasia más que hipertrofia de adipocitos. Este tipo de paciente podría corresponder a los tipos I y IV. Obeso metabólicamente enfermo Cerca del 70 a 80% de los obesos corresponden a esta clasificación. Se trata de aquel paciente con un IMC elevado y que presenta alteraciones metabólicas y factores de riesgo importantes. El factor más importante ligado a estas alteraciones corresponde a la mayor cantidad de grasa visceral con adipocitos grandes. Este tipo de paciente corresponde al tipo II y III.

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Delgado metabólicamente obeso Constituye cerca del 20% de los delgados. Se trata de un paciente con IMC normal con presencia de alteraciones significativas (cifras tensionales elevadas, LDL y triglicéridos elevados, HDL bajos, hiperinsulinemia). La alteración más importante que se encuentra en este paciente es que la poca grasa que tiene se encuentra distribuida en el compartimiento visceral. En otras palabras, al no corresponder a ningún tipo de clasificación por tipos, pues que no presentan obesidad según el IMC, el riesgo en más elevado. ¿Por qué la obesidad central es un factor de riesgo para la aparición de diabetes? En varios estudios se ha encontrado que un exceso del 120% de peso corporal se correlaciona significativamente con incremento en la resistencia a la insulina. Esto se deriva del importante papel que el tejido adiposo juega en el metabolismo de los hidratos de carbono. Anteriormente se pensaba que este tejido sólo 138

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cumplía con funciones de almacenamiento de triglicéridos y por ende de energía. Sin embargo, hoy se sabe que es un órgano metabólica y endocrinologicamente muy activo debido a la secreción de una gran cantidad de sustancias conocidas como adipoquinas, tales como leptina, interleuquina-6, factor de necrosis tumoral alfa, ácidos grasos libres, entre otros, que tienen efecto significativo en diversos frentes, en especial en la generación de resistencia a la insulina. ¿Cuál sería la intervención que puede realizarse en este paciente con respecto a la obesidad? Por múltiples razones, el manejo de la obesidad no es fácil. Implica necesariamente un manejo transdisciplinario en el cual se debe involucrar el médico de atención primaria, nutricionista, endocrinología, psicología y en muchas ocasiones cirujanos con experiencia en cirugía bariátrica. El manejo de la obesidad se realizar fundamentalmente en tres grandes frentes: manejo no farmacológico, manejo farmacológico y manejo quirúrgico. El manejo no farmacológico no difiere en nada del esquema que se mostró en el capítulo 2, por lo tanto, le será de utilidad volver a dicho capítulo con el fin de ampliar este aspecto. ¿El manejo farmacológico del paciente obeso debe restringirse solamente en casos avanzados o mórbidos de obesidad? Anteriormente se prescribía manejo farmacológico de la obesidad a aquel paciente que después de realizar grandes esfuerzos para disminuir su ingesta calórica y aumentar la actividad física no lograba disminuir el peso corporal. Sin embargo, en la actualidad se reconoce las bondades de iniciar desde el principio el manejo farmacológico como coadyuvante en el tratamiento no farmacológico de la obesidad. El inconveniente que presenta este enfoque es que tanto médico como paciente pueden caer en el desatino de dar prioridad al manejo farmacológico, descuidando el manejo en los estilos de vida, los potenciales efectos adversos de las medicaciones, la ausencia de datos concluyentes sobre el mantenimiento y beneficio a largo plazo en la administración de estos entre otros. En la tabla 10.3 se sintetiza el manejo del paciente obeso y diabético tomando en consideración su IMC IMC (kg/m2) Menor de 27,0 27,0 a 29,9 Mayor o igual a 35

Intervención Estilo de vida Estilo de vida + Fármacos Manejo quirúrgico

Tabla 10.3 manejo de la obesidad en el paciente diabético

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¿Con qué medicamentos se dispone para el manejo de la obesidad? A pesar que existen múltiples fármacos para el manejo de la obesidad, solamente dos de ellos han sido aprobados por la FDA: orlistat y sibutramina. ¿Cómo actual el orlistat como medicamento antiobesidad? En capítulos previos se mencionó el orlistat como un medicamento antihiperglucemiante. Sin embargo, en principio éste fue desarrollado como un fármaco para tratar la obesidad, logrando su acción fundamentalmente de dos maneras: a. Bloquea la acción de la lipasa pancreática La lipasa pancreática es una enzima encargada de romper los enlaces que forman los triglicéridos, y que es necesaria para la formación de diacilglicerol y monoacilglicerol y ácidos grasos libres, los cuales, por la acción de las sales biliares, constituirán las micelas. Al bloquear la acción de esta enzima, se bloquea la absorción de triglicéridos con lo cual se disminuye la ingesta energética que el paciente recibe en la dieta. b. “Obliga” al paciente a consumir menos grasas La mayoría de efectos secundarios del orlistat se localizan en tracto gastrointestinal con la aparición de síntomas tales como distensión abdominal, esteatorrea, heces oleosas y malolientes, urgencia fecal, entre otros, los cuales son dependientes de la cantidad de grasa que el paciente ingiere y se suelen resolver en pocos meses. Sin embargo el paciente, con el fin de evitar la presencia de dichos síntomas, comienza a restringir el consumo de grasas disminuyendo así el aporte calórico dependiente de estas. ¿Qué tan eficaz es el orlistat en el manejo de la obesidad? El estudio más significativo que se ha realizado con orlistat fue el XenDOS, en el cual se logró demostrar que el consumo de 120 mg de orlistat con cada comida unido a cambios en el estilo de vida, produce los siguientes resultados: pérdida de peso de 6,7 kg, disminución de presión arterial sistólica y diastólica de 4,9 y 2,6 mmHg respectivamente, disminución de LDL de 12,8 mg/dl y la insulinemia de 30 pmol/L.

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A pesar de estos resultados no existen estudios que indiquen si el orlistat tiene un efecto favorable en la reducción de la morbimortalidad secundaria a diabetes además que sus efectos se logran ver varios meses después del tratamiento. Un aspecto importante es recordar que el orlistat debe formar parte de un manejo significativo en el estilo de vida. ¿Cómo actúa la sibutramina? La sibutramina es un inhibidor central y periférico de la recaptación de serotonina, norepinefrina y dopamina en las terminaciones nerviosas, con escaso o nulo efecto en la secreción de serotonina. 140

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¿Cuáles son los efectos metabólicos más significativos del uso de sibutramina? El uso rutinario de sibutramina confiere los siguientes efectos metabólicos: • Disminución en el apetito, especialmente el deseo marcado por carbohidratos. • Aumento en la tasa metabólica basal (TMB), es decir, aumenta la termogénesis. Esto suele explicar la sensación de calor “persistente” que reportan los pacientes cuando ingieren sibutramina. • Aumenta la sensación de saciedad postingesta. • Reducción de peso alrededor de cinco a seis kg. Esta reducción de peso, a diferencia del orlistat, suele presentarse tempranamente y puede perdurar de seis a doce meses. • En diabéticos obesos ha demostrado que reduce peso, perímetro abdominal, la hemoglobina glucosilada, los triglicéridos, la hiperinsulinemia e incrementa la disposición de glucosa mediada por insulina y el HDL. Sin embargo, el incremento de las cifras tensionales y de la frecuencia cardiaca son sus principales efectos indeseables. Al igual que el orlistat no existen estudios que muestren el impacto sobre la morbimortalidad del uso de sibutramina, ni tampoco se conoce su eficacia en largos periodos de tiempo; a tal punto que hay quienes aseguran que más que bondades para disminuir peso, son fármacos para evitar la progresión de la obesidad. ¿Qué otros fármacos existen para el manejo de la obesidad? Existen un gran número de medicamentos en los cuales se ha estudiado su efecto en pacientes obesos obteniéndose resultados variables. Entre estos fármacos se encuentran: 1. Leptina recombinante La leptina es una hormona sintetizada en el tejido adiposo encargada de regular la ingesta de alimentos y el gasto energético ejerciendo su acción en los centros de saciedad y apetito en el hipotálamo, modificando la acción que ejercen diversos neurotransmisores en este sitio, especialmente el neuropéptido Y. 2. Antagonistas del neuropéptido Y Esta sustancia actúa en los receptores Y-5 los cuales están implicados en la regulación en la ingesta de alimentos. Su bloqueo ha demostrado disminución en el apetito. 3. Agonistas de los receptores adrenérgicos ß3 El sistema nervioso autónomo está involucrado en la termogénesis. Se ha demostrado que los pacientes obesos o aquellos que experimentan inicialmente una leve pérdida inicial de peso pueden experimentar una disminución en la pérdida energética a través de la formación de calor. Los agonistas de receptores ß3 están implicados en el aumento de la tasa metabólica basal y la producción de calor. 4. Tiazolidinedionas y Biguanidas Como se discutió anteriormente, estos dos fármacos pueden disminuir peso en algunos pacientes diabéticos. Sin embargo, aún no se ha aprobado su uso como tratamiento para la obesidad. 141

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5. Rimonabant La mayoría de pacientes obesos presentan una sobreactividad del sistema endocanabinoides, el cual está implicado en múltiples acciones metabólicas tales como: deseo de ingerir alimentos, modulación de conductas conducentes a obtener placer a través de la comida, sensación de placer posterior a las comidas, sensibilización hepática y muscular a la glucosa entre otras. El rimonabant es una antagonista del receptor CB1 del sistema endocanabinoides, cuyo bloqueo ha demostrado muy interesantes hallazgos: • Pérdida de peso alrededor del 10% del peso inicial. • Facilita la normoglucemia por mejoría en la sensibilización a la insulina. Existe evidencia que indica que podría servir como un fármaco que previene la aparición de diabetes. • Mejora el perfil lipídico: disminución de triglicéridos, aumento de HDL. Así pues, el rimonabant se constituye en una excelente alternativa en el manejo no solamente de la obesidad sino del conjunto de alteraciones metabólicas propias de la resistencia a la insulina. ¿Cuándo está indicado el manejo de la obesidad por métodos quirúrgicos en pacientes diabéticos? La indicación más importante suele ser la presencia de una obesidad significativa (IMC mayor o igual a 35 kg/m2) en personas diabéticas o un IMC mayor de 40 kg/m2 en personas no diabéticas que no responden al manejo con estilo de vida y fármacos. A pesar de lo anterior, pareciera existir una tendencia cada vez mayor de realizar intervenciones más tempranas en pacientes diabéticos con obesidad, debido a la dramática mejoría en el perfil de lípidos, glucemia y cifras tensionales que suelen presentar los pacientes tras la realización de cirugía bariátrica.

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¿Cuál es la eficacia de la cirugía bariátrica? Sin lugar a dudas es la mejor intervención en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes obesos. Se ha demostrado datos contundentes tales como: • Remisión completa de la DM2 en cerca del 80% de los pacientes. • Mejoría significativa en el control glucémico en cerca del 90% de los pacientes con reducciones de la HbA1c hasta 3.5%. • Reducción de peso cerca del 60% del peso inicial. En resumen, lo anterior sólo corrobora la siguiente tesis: La diabetes mellitus tipo 2 no es más que el resultado del actual estilo de vida caracterizado por una sobreoferta energética con pobre consumo de esta. ¿Cuál de las intervenciones de cirugía bariátrica es más eficaz en reducir peso? La mejor intervención en reducir peso es la derivación biliopancreática la cual puede producir una pérdida de hasta 72% del peso inicial. Las demás intervenciones (balón intragástrico, banda gástrica ajustable, bypass gástrico, gastroplastia) ofrecen mejoría que oscila entre un 40 a 60%. 142

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Para recordar • La reducción de peso puede mejorar el control glucémico, las cifras tensionales y el perfil lipídico además de disminuir la necesidad de medicamentos. • La cirugía bariátrica es la intervención más eficaz en el control de la obesidad en pacientes diabéticos. Las intervenciones farmacológicas más significativas en el control de la obesidad se logran con orlistat, sibutramina y rimonabant; sin embargo, su eficacia a largo plazo está pendiente por definir. ¿Cuál es el estado de lipidemia en este paciente? Este paciente exhibe el típico estado de dislipidemia mixta con HDL bajo del paciente diabético constituido por tres grandes características: a. Triglicéridos elevados Los triglicéridos elevados no son más que la expresión de la resistencia a la insulina en tejido adiposo, el cual existe la lipoprotein lipasa (LPL) encargada de desdoblar los triglicéridos séricos para poder introducirlos y almacenarlos en el adipocito. Esta enzima está regulada por la acción de la insulina, razón por la cual al existir un estado de insulinoresistencia la LPL no hidrolizará los triglicéridos séricos los cuales permanecerán elevados en sangre. b. LDL aumentadas, densas, pequeñas, oxidadas y glucosiladas Al igual que el anterior, las LDL aumentadas no son más que la manifestación de un estado de insulinoresistencia. Sin embargo, hoy por hoy se le atribuye mayor importancia a las características de dichas lipoproteínas más que al número absoluto. No hay que olvidar que el hígado sintetiza lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) que a nivel periférico se convierten en lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y rápidamente se transforman en lipoproteínas de baja densidad, ricas en colesterol y en menor medida triglicéridos. En los pacientes diabéticos se ha detectado una alteración significativa en la enzima PTEC (proteínas transportadoras de esteres de colesterol) que genera una pérdida de triglicéridos de las LDL haciendo que se vuelvan unas lipoproteínas más pequeñas y con mayor cantidad de colesterol, es decir, más densas. Esta nueva conformación de las LDL permite que sea mucho más fácil que entren a la intima arterial y que puedan generar una célula espumosa a partir de la interacción con macrófagos. c. HDL disminuidas y modificadas con grandes cantidades de triglicéridos Las HDL son lipoproteínas encargadas fundamentalmente del transporte reverso del colesterol, es decir, de trasportarlo del tejido periférico al hígado. En los pacientes diabéticos por la transferencia ejercida por la PTEC entre LDL y HDL permite que estás últimas reciban una mayor cantidad de triglicéridos, 143

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dándole menos “espacio” a la HDL para transportar colesterol. Por consiguiente, al estar disminuidas (HDL) se encargan de transportar unas moléculas que no debe transportar. ¿Qué otro tipo de alteraciones puede presentar el paciente diabético? Aunque este suele ser el patrón más habitual, los pacientes diabéticos pueden presentar otra serie de alteraciones aisladas tales como: 1. HDL disminuido exclusivamente. 2. LDL aumentado exclusivamente. 3. Triglicéridos aumentados exclusivamente. 4. Dislipidemia mixta: Implica un aumento de triglicéridos y LDL. 5. Lipoproteína (a) elevada. ¿Cuáles son las consecuencias de estas alteraciones fisiopatológicas? De las anteriores consideraciones se desprenden dos grandes consecuencias: 1. Los pacientes diabéticos tienen mayor riesgo de enfermedad cardiocerebrovascular que aquellas personas no diabéticas con riesgo equivalente. Varios estudios han demostrado que los pacientes diabéticos presentan un riesgo hasta cuatro veces de padecer cardiopatía coronaria, en relación con los pacientes no diabéticos. Se ha estimado que los pacientes con dislipidemia diabética tienen un riesgo de enfermedad cardiovascular similar al conferido por niveles de LDL de 220 mg/dl. 2. Los pacientes diabéticos requieren metas de tratamiento de dislipidemias más bajas que las personas dislipidémicas no diabéticas.

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¿Cuáles deben ser las metas del tratamiento de la dislipidemia en pacientes diabéticos? En la tabla 10.4 se describe las metas de tratamiento de la dislipidemias en pacientes diabéticos Clasificación de riesgo

Metas a lograr

Riesgo alto Paciente con uno o mas factores de riesgo LDL<100 mg/dl

LDL<100 mg/dl HDL>40 mg/dl TG< 150 mg/dl Colesterol noHDL<130 mg/dl

Riesgo muy alto Paciente con enfermedad coronaria

LDL< 70 mg/dl HDL>40 mg/dl TG<150 mg/dl Colesterol noHDL<100 mg/dl

Tabla 10.4 Metas de tratamiento de dislipidemias en pacientes diabéticos

Colesterol no HDL= Colesterol total- HDL

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En la anterior tabla se considera factores de riesgo a los siguientes: • Tabaquismo. • Hipertensión arterial. • Historia en familiar de primer grado de consanguinidad de enfermedad cardiovascular temprana (Hombre en menor de 55 años y mujer en menor de 65 años). • Edad (hombre mayor o igual a 45; mujer mayor o igual a 55 años). ¿Cuales son las intervenciones que se deben realizar con el objetivo de lograr estas metas? El logro de metas en el perfil lipídico se consigue con un enfoque que implica varios frentes: • Manejo no farmacológico Consta especialmente de dietoterapia y actividad física. Estos dos aspectos fueron abarcados en el capítulo 2. • Manejo farmacológico Puesto que la gran mayoría de pacientes diabéticos no logran controlarse con manejo no farmacológico, se requieren medicamentos tales como: estatinas, fibratos, acido nicotínico, ezetimiba, secuestrantes de ácidos biliares u orlistat. En la tabla 10.5 se describe el manejo farmacológico de cada tipo de dislipidemia en pacientes diabéticos. Tipo de dislipidemia

Manejo farmacológico

Dislipidemia mixta

Estatina sola o en combinación con: a. ezetimiba b. niacina c. fibrato

Colesterol LDL elevado exclusivamente

Estatina. En caso de no existir mejoría se puede: a. Incrementar la dosis de estatina b. Añadir ezetimiba o secuestrante de ácidos biliares o ácido nicotínico

El manejo mas eficaz es el no farmacológico, especialmente la realización de ejercicio. En caso de persistir disminuido se recomienda: a. ácido nicotínico Triglicéridos elevados exclusivamente b. fibrato c. estatina Colesterol HDL disminuido exclusivamente

Lipoproteína (a) elevada

a. ácido nicotínico b. fibrato c. estatina a. ácido nicotínico La medida mas recomendada es disminución agresiva de los niveles de LDL (<100 mg/dl).

Tabla 10.5. Manejo farmacológico de las dislipidemias específicas

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¿Cuál es la eficacia de las estatinas en el manejo de las dislipidemias? Las estatinas son de primera elección en el manejo farmacológico de la dislipidemia en pacientes diabéticos debido al impacto significativo en reducción de LDL, colesterol no HDL y especialmente de la morbimortalidad cardiovascular en este tipo de pacientes. Las estatinas reducen el colesterol LDL entre un 18 a 55%, eleva HDL entre 5 y 15% y disminuye triglicéridos entre 7 a 30%. Estos valores dependen fundamentalmente del tipo de estatina. En la tabla 10.6 se encuentra el impacto que tiene cada una de las estatinas en la reducción del colesterol LDL. Sin embargo, lo más importante es que las estatinas demostraron reducciones en la mortalidad cerca del 30%, de eventos coronarios cerca del 40% y de eventos cerebrovasculares cerca del 50%; por lo cual todo paciente diabético que tenga niveles elevados de LDL debe recibir estatina. Estatina Rosuvastatina

Dosis (mg/día)

Reducción LDL(%)

5-10

40-45

Atorvastatina

10

40

Simvastatina

20-40

35-41

Pravastatina

40

34

Lovastatina

40

31

Fluvastatina

40-80

25-35

Tabla 10.6 Eficacia de las estatinas

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¿Cuál es la eficacia del ácido nicotínico en el manejo de la dislipidemia? El ácido nicotínico cuando es administrado en dosis de 1.5 a 4.5 g/día disminuye el LDL entre 5 a 25%, incrementa el HDL entre 15 a 35% y disminuye triglicéridos entre 20 a 50%. Otro efecto adicional es la reducción de la lipoproteína a. Obsérvese que el ácido nicotínico es la droga más eficaz en elevar los HDL y reducir los triglicéridos; sin embargo, ha caído en desuso por el reporte de efectos adversos marcados y una aparente alteración de los valores de glucemia, lo cual no ha sido reproducido en estudios posteriores usando el ácido nicotínico de liberación extendida. Por consiguiente, se constituye en una excelente primera opción en pacientes con este tipo específico de dislipidemia (HDL bajo y triglicéridos altos) y coadyuvante de las estatinas en pacientes con dislipidemia mixta.

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No obstante, el punto más importante es que el ácido nicotínico ha demostrado reducción en el 30% de infarto de miocardio y reducción del 11% de mortalidad en pacientes con infarto previo, demostrando su efectividad en prevención primaria y secundaria. ¿Cuál es la eficacia de los fibratos en el manejo de la dislipidemia? Los fibratos logran reducir los triglicéridos entre un 20 a 50%, el colesterol LDL entre 5 a 20% pudiéndose aumentar en pacientes con severa hipertrigliceridemia y aumentar el HDL entre 10 a 35%. Así mismo ha demostrado que altera la composición de las LDL densa y pequeñas. Los diversos estudios con fibratos han mostrado resultados diversos: El estudio Coronary Drug Project, que involucró a 1.103 pacientes con infarto de miocardio, a los cuales se les administró clofibrato sin reportarse diferencia en la mortalidad a cinco años, mostró un incremento en el 50% del riesgo de colelitiasis en este grupo. El estudio de la Organización Mundial de la Salud se involucro a 15.745 hombres sin enfermedad cardiovascular; administrándose clofibrato a un grupo, el cual presentó incremento en la mortalidad por aumento de cáncer, complicaciones postcolecistectomia y pancreatitis. Sin embargo, en el estudio VA-HIT el gemfibrozilo demostró disminuir el riesgo de infarto de miocardio no fatal o muerte por causas coronarias en un 22% sin una reducción significativa en la mortalidad global. Lo cierto es que hoy por hoy se acepta el uso de fibratos en pacientes con predominio de hipertrigliceridemia o HDL bajo. ¿Cuál es la eficacia de la ezetimiba en el manejo de la dislipidemia? La ezetimiba es un nuevo agente que reduce la absorción de colesterol en el borde en cepillo del intestino delgado, bloqueando por consiguiente la vía exógena y obligando al hígado a captar más LDL circulante. La ezetimiba reduce el colesterol LDL cerca del 18% y los triglicéridos en un 8% y eleva el colesterol HDL en un 1%. Aunque puede usarse como monoterapia, por lo general se usa como coadyuvante de las estatinas para la reducción de LDL en cuyo caso provee una disminución del colesterol total del 17%, colesterol LDL del 25%, triglicéridos del 14% e incremento adicional del 3% del HDL comparado con el uso de estatina sola. ¿Cuál es la eficacia de los otros medicamentos para reducir el perfil de lípidos? Existen otros tipos de medicamentos tales como secuestrantes de ácidos biliares los cuales reducen las LDL entre 15 a 30%, incrementando en un 5% las HDL sin afectar los triglicéridos. 147

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El aceite de pescado también reduce la producción hepática de VLDL, disminuye los triglicéridos entre 20 a 50%, incrementa HDL entre 5 a 10%; en consecuencia, las LDL pueden aumentar en pacientes hipertrigliceridemicos pero con el riego de volverse más densas. ¿Cuáles son los principales errores que comete el médico de atención primaria en el manejo de la dislipidemia? Entre los principales errores que comete el médico de atención primaria en el manejo de las dislipidemias se encuentran: • Pobre realización de tamizaje con perfil lipídico. Se debe iniciar después de los veinte años realizándose cada cinco años. No sirve la realización de colesterol total solamente. • No se realiza investigaciones para descartar causas secundarias de dislipidemias. • Falla para iniciar tratamiento farmacológico agresivo y estilos de vida en pacientes con alto riesgo cardiovascular. • Inadecuada dosis de estatinas. • Actitud poco agresiva en el manejo de lípidos en pacientes de edad avanzada, diabéticos y personas con muy alto riesgo cardiovascular. • Suspensión de las estatinas por elevaciones leves (menos de tres veces) de transaminasas. • Manejo poco agresivo de las HDL bajas y los triglicéridos elevados. Para recordar - Todo paciente diabético debe tener valores de LDL menores de 100 mg/dl o de 70 mg/dl si tiene muy alto riesgo. - Los niveles de HDL deben ser mayores de 40 mg/dl y triglicéridos menores de 150 mg/dl. - Las estatinas son los medicamentos de elección en el manejo de la dislipidemias en el paciente diabético. El manejo de los lípidos no difiere mucho de la diabetes y la hipertensión arterial: Terapia combinada en pequeñas dosis suele ser más eficaz que monoterapia en altas dosis.

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Preguntas de autoevaluación 1. Un paciente diabético tipo 2 presenta cifras tensionales de 160/100 mmHg de manera persistente. ¿Cuál considera que es el manejo de la HTA en este paciente? 2. ¿Cuál es la razón por la cual la obesidad predispone a la adquisición de diabetes mellitus tipo 2? 3. Dos pacientes se presentan a su consulta médica: uno diabético tipo 2 delgado pero con pobre estado físico, y otro diabético tipo 2 obeso pero con buen estado físico. ¿Existirá alguna diferencia en el riesgo cardiovascular asumiendo que los otros factores de riesgo son similares? 148

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4. ¿Cuál es la mejor estrategia en un paciente diabético que recibe altas dosis de estatinas y presenta valores de 142 mg/dl? 5. Un paciente diabético obeso le comenta su preocupación de consumir sibutramina por el riesgo de desarrollar enfermedad valvular. ¿Cuál es su opinión al respecto?

Lecturas recomendadas 1. Chobanian AV, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. JAMA 2003; 289:2560-572. 2. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakslo M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med. 1998; 339:229-234. 3.Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. The Lancet 2003; 361:2005-016. 4.The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Lancet. 2000;355:253-259. 5. Lindholm LH, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002;359:1004-1010 6. Glucose tolerance and mortality: Comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. The DECODE study group. European Diabetes Epidemiology Group. Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe. Lancet. 1999; 354:617-21. 7. Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J. The Treat-to-Target Trial. Diabetes Care 2003;26:3080-3086 8. Wartofsky L. Update in Endocrinology. Annals of Internal Medicine. 2005; 143(9):673-682 9. Comi R. Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus: A Weighty Enigma. Annals of Internal Medicine. 2005; 143(8): 609-610 10. Bloomgarden Z. Developments in Diabetes and Insulin Resistance Diabetes Care. 2006; 29: 161-167 11. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M. The Metabolic Syndrome: Time for a Critical Appraisal: Joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the study of diabetes. Diabetes Care. 2005; 28: 22892304

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Índice analítico Acarbosa Contraindicaciones, 58 Efectos adversos, 58 Eficacia, 57 Indicaciones, 57 Mecanismo de acción, 57 Prevención de diabetes mellitus, 18 Acido nicotínico, 145, 146 Ácidos grasos monoinsaturados, véase nutrición en el paciente diabético Ácidos grasos poliinsaturados, véase nutrición en el paciente diabético Álfa glucosidasa intestinal, véase acarbosa Amiotrofia diabética, véase neuropatía diabética Análogos de insulina, 104 Articulación de Charcot, véase artropatía neurogénica, 61 Artropatía neurogénica Atorvastatina véase estatinas Biguanidas, véase metformina Bloqueadores de receptores de angiotensina, 18 Calorías Cálculo de requerimientos diarios, 30 Cardiopatía isquémica, 76, 78 Cirugía bariátrica Indicaciones, 142 Tipos, 143 Colesterol de lipoproteínas de alta densidad, 76, 143 Colesterol de lipoproteínas de baja densidad, 76, 143 Colesterol de lipoproteínas de densidad intermedia, 76, 143 Colesterol no HDL, 144 Diabetes mellitus, 21 Clasificación, 24 Criterios diagnósticos, 17, 23 Dieta, véase nutrición en el paciente diabético 150

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Dislipidemia Clasificación, 144 Manejo farmacológico, 145, 148 Manejo no farmacológico, 145 Metas de tratamiento, 144 Dolor torácico, 76 Efecto incretina, 102, 113 Ejercicio, 34, 37 Esquema convencional de insulinoterapia, 108, 112 Esquema intensivo de insulinoterapia, 108, 112 Estatinas Indicaciones, 145 Eficacia, 146 Tipos, 146 Exenatide, 114, 115 Ezetimiba, 145, 147 Fast in-out, véase meglitinidas Fibratos, 145, 147 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2, 42 Fluvastatina, véase estatinas Glucemia en ayunas Indicaciones Glucemia en ayunas alterada Glucemia poscarga Indicaciones, 16 Significado fisiopatológico, 16, 17 Glucemia posprandial Riesgo cardiovascular, 55 Hipertensión arterial, 133 Manejo farmacológico, 135, 137 Manejo no farmacológico, 135 Metas de tratamiento, 134, 135 Hipoglucemia Betabloqueadores, 123, 127 Causas, 123 Clasificación, 122 Consecuencias, 127 Definición, 122 Insulina, 125 Manejo, 127 Prevención, 128,130 Respuesta contrarreguladora, 125, 126 Síntomas, 123, 124 Sulfonilureas, 45, 124 151

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Índice de masa corporal, 28, 30 Interpretación, 30 Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, 18, 78, 138 Intolerancia a la glucosa, véase Tolerancia alterada a la glucosa Insulina Aspartato, 104 Farmacocinética, 105 Indicaciones, 105 Insulina detemir, 105 Farmacocinética, 105 Indicaciones, 105 Insulina cristalina Farmacocinética, 106 Indicaciones, 106 Insulina glargina, 104 Farmacocinética, 105 Indicaciones, 105 Insulina glulisina, 104 Insulina inhalada, 106 Farmacocinética, 106 Indicaciones, 106, 108 Insulina lispro, 104 Farmacocinética, 105 Indicaciones, 108 Insulina NPH, 105 Farmacocinética, 106 Indicaciones, 108 Insulina regular, véase insulina cristalina Insulinoterapia Combinada con fármacos orales, 91, 93, 94 Historia, 96 Indicaciones, 91, 100 Técnica de administración, 92, 93, 101, 102 Vías de administración, 92, 93, 101, 102 LAF237, 114 Late Autoimmune Diabetes Adult (LADA), 24 Leptina, 139, 141 Lipoproteína a, 144 Liraglutide, 114 Lovastatina, veáse estatinas Meglitinidas Complicaciones Contraindicaciones, 56 Efectos adversos, 56 Eficacia, 56 152

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Indicaciones, 56 Mecanismo de acción, 55, 56 Metas de tratamiento, 40, 41 Metformina, 18 Contraindicaciones, 73 Efectos adversos, 73 Eficacia, 72 Indicaciones, 43, 72 Mecanismo de acción, 72 Maturity Onset Diabetes of Young (MODY), 25 Microalbuminuria Definición, 84, 85 Valores, 84 Prevención, 88 Mononeuropatía Compresiva, 61 Craneal, 61 Mononeuropatía múltiplex, 61 Plexopatía, 61, 62 Radiculopatía, 61 Nefropatía diabética, 86 Estadio, 87 Etiología, 86, 87, 88 Prevención, 88 Neuropatía diabética, 59, 66 Clasificación, 59, 60 Diagnóstico, 60, 65 Tratamiento, 65, 66 Neuropatía diabética autonómica, 62 Alteraciones pupilares, 65 Cardiovascular, 62 Disfunción sudomotora, 65 Gastrointestinal, 63 Genitourinaria, 64 Neuropéptido Y, 141 Neutral Protamine Hagedorn insulina, véase insulina NPH Nutrición en el paciente diabético, 27, 34 Alcohol, 33 Edulcorantes, 32, 33 Recomendación de fibra, 32 Recomendación de hidratos de carbono, 31, 32 Recomendación de lípidos, 32 Recomendación de proteínas, 32 Refrigerios, 31 153

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Sal, 33 Suplementos nutricionales, 33 Obesidad Clasificación, 137, 138 Manejo farmacológico, 140 Manejo no farmacológico, 139 Orlistat, 18 Contraindicaciones, 59 Efectos adversos, 59 Eficacia, 59 Indicaciones, 59 Mecanismo de acción, 58 Peso ideal teórico, 28, 29 Peso normal máximo, 28, 29 Perímetro abdominal, 28, 30 Pioglitazona, véase tiazolidinedionas Polineuropatía simétrica distal, 59, 60 Polidipsia, 100 Polifagia, 100 Poliuria, 100 Pramlintide, 115 Prediabetes Criterios diagnósticos, 17, 23 Retinopatía diabética no proliferativa, 37, 46, 48 Retinopatía diabética proliferativa, 48, 49 Rimonabant, 142 Rosiglitazona, véase tiazolidinedionas Rosuvastatina, véase estatinas Secreción de insulina Secreción basal, 102, 103 Secreción prandial, 102, 103 Sibutramina, 140 Simvastatina, véase estatinas Somogy, fenómeno, 126 Sulfonilureas Contraindicaciones, 45 Efectos adversos, 44, 45 Eficacia, 44 Falla primaria, 51 Falla secundaria, 51 Hipoglucemia, 45 Indicaciones, 44 Mecanismo de acción, 44 Riesgo cardiovascular, 45, 46 154

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Tamizaje diabetes mellitus, 16, 17 Terapia combinada de fármacos orales, 82, 83 Tiazolidinedionas Contraindicaciones, 74 Efectos adversos, 74 Eficacia, 73 Indicaciones, 73 Mecanismo de acción, 73 Prevención de diabetes mellitus, 18 Tipos específicos de diabetes mellitus, 24, 26 Tolerancia alterada a la glucosa, 17, 23 Intervenciones farmacológicas, 18 Intervenciones no farmacológicas, 18 Triada de Whipple, 124 Troglitazona, véase tiazolidinedionas Ulcera neurogénica, 60 Whipple, véase triada de Whipple

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