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23890   ISSN 2191- 8341

APV – Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V.

06 ∙ 2013

Auf die Dosierung kommt es an Kleinstmengenverarbeitung von Pulvern fordert Hersteller und Anlagenbauer

Design ist keine Frage der Schönheit Räume ausstatten, gestalten und qualifizieren

Unsichtbare Gefahren Sterilfilter in Abgasleitungen von Autoklavieranlagen als Waffe gegen Bakterien, Viren und Co.

Tuning für die Feuchtemessung Mikrowellenresonanz-Sensoren messen erstmals in Wirbelschichtgeräten im 2-Frequenz-Bereich

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Editorial

Von Pillendrehern und Plätzchenbäckern Medizin und Pharmazie leisten immer noch Großes für die Menschheit. Es ist erstaunlich und faszinierend zugleich, was hier in den vergangenen Jahrhunderten alles passiert ist. Vor knapp 150 Jahren wurden – wenn auch mit ganz anderen Maßstäben als heute – erstmals „maschinell“ Tabletten hergestellt. Die kleinen Apparaturen verdienten kaum den Namen „Maschine“, die Apotheker wurden im Volksmund nur „Pillendreher“ genannt. Ob des großen Geschicks bei der Pillenherstellung genossen sie allerdings dasselbe Ansehen wie kunstfertige Handwerker. Denn die kleinen runden Pillen – damals Pilulae genannt – wurden nicht nur von Hand gedreht, sondern – für die besonders gut situierte Kundschaft – auf Wunsch sogar vergoldet. Doch bis der Kranke seine Arznei für ein paar Taler kaufen konnte, hatte der Apotheker eine Menge zu tun. Und das erinnerte gar nicht immer an Arznei, sondern eher an eine Backstube. Denn zuerst musste – einfach ausgedrückt – eine Masse aus Hefe, Glyzerin und destilliertem Wasser oder aber aus Süßholzsaft und -wurzel hergestellt werden. Als Wirkstoff gab man dann beispielsweise Baldrian dazu, was der Beruhigung diente. Jetzt musste der Teig nur noch in Form gebracht werden, womit wir uns wieder in der Analogie der Backstube und der Plätzchen befinden. Zuerst wurde die Masse ausgerollt. Bevor ein findiger Apotheker zur Herstellung der Pilulae das so genannte Pillenbrett erfand, wurde von Hand gerollt, geschnitten und geformt. Neben den Pilulae kannte man noch die Tabulae, Rotuli, Trochisci und die Pastili, wobei die nach

deutscher Methode hergestellten Pastili als Vorläufer der Tablette betrachtet werden können. Auch hier wurden Pulvermischungen befeuchtet, geknetet, ausgestrichen, getrocknet und meist rautenförmig zugeschnitten oder in Form gepresst. Eine erste offizielle Monographie für Tabletten gab es im DAB VI von 1926, eine Erwähnung war bereits im DAB V von 1910 in der Monographie Pastili enthalten. Wenn Sie jetzt kurz vor Weihnachten Ihre ersten Plätzchen backen, versuchen Sie es doch selbst einmal mit dem Formen. Sie werden feststellen: Es ist gar nicht so leicht und braucht Zeit und Geduld! Vorteil beim Backen: Schmeckt das Ganze nicht wie gewünscht, noch eine Prise Zimt oder Zucker dazu und schon können größere Schäden vermieden werden. Bei den ersten handgefertigten Tabletten hingegen war eine gleichmäßige Dosierung kaum möglich, was unweigerlich zu Schwankungen des Wirkstoffgehaltes führen musste. Alles in allem eine unwissenschaftliche, ineffiziente und vor allem hygienisch fragwürdige Angelegenheit, die noch einmal einen ganz anderen, besonderen Blick auf die Erfindung der ersten Tablettenpresse und die Industrialisierung mit ihren hohen Hygienestandards verschafft. Man führe sich bildlich vor Augen: Moderne Tablettenpressen der Gegenwart haben einem Output von ca. 200 000 Stück pro Stunde. So viele Plätzchen werden wir in der heimischen Küche nicht herstellen, weshalb eine 100 prozentige Automatisierung – von modernen Hightech-Geräten abgesehen – we-

der erforderlich noch gewünscht ist. Schon gar nicht zu Weihnachten, wo die Plätzchenherstellung traditionell mehr zelebriert als automatisiert wird. Für viele ist es die erste Zeit des Jahres, in der sie ihre Geschwindigkeit drosseln und die persönliche Taktzahl verringern. Wo beispielsweise das Wort Qualitätskontrolle nur im Zusammenhang mit Plätzchengeschmack fällt. Auch Naschen genannt. Eine Zeit, wo Herstellung und Themen wie z. B. Primärpackmittel keine Rolle spielen. Wo Sekundärverpackungen in Form von bunten Blechdosen durch die Kinder ausgesucht werden. Wo Beipackzettel einsprachig als nette Weihnachtsgrüße dazugelegt werden. Und wo die einzige Regularie, die es zwingend einzuhalten gilt, die ist, ja niemanden bei seiner Aussendung zu vergessen. Einen gravierenden Fehler allerdings können Sie machen: Sollte sich am Ende des Herstellungszyklus das komplette Gebäck gut verpackt auf dem Weg zu Freunden und Verwandten befinden, haben Sie ein Problem mit der Lagerhaltung. Denn Vorratshaltung empfiehlt sich bei Plätzchen definitiv mehr als bei Tabletten. In diesem Sinne bleiben Sie gesund und Fröhliche Weihnachten Ihre Kerstin Jarosch


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Inhaltsverzeichnis

TERMINE

302

MESSEN/STEUERN/REGELN 334

Hoffmann, Christina

Inline Leitfähigkeitsmessung für pharmazeutische Prozesse

FOKUS: HERSTELLUNG FESTER ARZNEIFORMEN Seyfang, Karlheinz; Steckel, Hartwig

304

Pulverabfüllung

Basiswissen Kalibriermanagement

Kleinste Mengen richtig dosieren Germer, Katharina; Wolf, Bertram

312

Übertragung der Granulierung in zwei getrennten Schritten auf einen Ein-SchrittWirbelschichtprozess

MASCHINEN- UND ANLAGENBAU Wuhrmann, Daniel; Reusch, Philipp

342

Projektmanagement Rechtssicherheit für Pharma-Ingenieure: Teil 1

Teil 2: Wirbelschichtagglomeration und -trocknung in einem Schritt und Vergleich mit Zwei-Schritt-Prozessen Kollar, Benjamin; Breitkreutz, Jörg; Wiedey, Wolfgang; Bartscher, Kathrin; Döscher, Claas

337

Schwarzkopf, Danica

AUTOMATION 346

Schade, Markus

317

Jahre vergehen, Funktionen bestehen

Mikrowellenresonanz-Sensoren Innovation für die Feuchtemessung in Wirbelschichtgeräten

IT 349

Bauer, Claus

PROZESS- UND VERFAHRENSTECHNIK Grumbach, Carsten; Czermak, Peter

322

Abluftfiltration unter der Lupe

Cloud Computing

PRODUKTE

354

IMPRESSUM

356

Risiken bei der Sterilfiltration der Autoklavenabluft Heuwes, Guido

328

Ausstattung, Gestaltung und Qualifizierung von Räumen Räume, Luft, Technik

APVnews Nachrichten und Mitteilungen von der Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V. (Ausgabe 06/13, nach S. 356)

Beiratsgremium Konstantin Clevermann, Dortmund · Prof. Dr. Jürgen Hannemann, Biberach · Dr. Udo Janske, Darmstadt · Prof. Dr. Gerd Kutz, Detmold · Heinz Kudernatsch, Nürnberg · Hans Ulrich Petereit, Darmstadt · Dr. Elke Sternberger-Rützel, Freiberg a. N. · Dr. Mike Schäfers, Eschweiler · Prof. Dr. Hartwig Steckel, Kiel · Dr. Frank Stieneker, Hofheim · Roland Szymoniak, Frankfurt am Main · Dr. Jochen Thies, Warendorf · Dipl. Ing. Frank Wilde, Basel · Prof. Dr. Ing. Dominik Rabus, Forchtenberg · Dipl. Ing. Frank Lehmann, Allschwil (Schweiz)

TechnoPharm 3, Nr. 6, 301 (2013) © ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

Inhaltsverzeichnis

301


Termine

APV

APV – Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik, Kurfürstenstr. 59, 55118, Mainz, Tel. + 49 (0) 6131-9769-0, Fax + 49 (0) 6131-9769-69, e-mail: info@apv-mainz.de 04. / 05.12.2013

BERLIN

2nd APV-Workshop on Quality by Design Driven Development of Coated Dosage Forms

09. / 10.12.2013

MÜNCHEN

Praxis der Entwicklung, Stabilitätsprüfung und Herstellung von Betäubungsmitteln

11. / 12.12.2013

WIESBADEN

Analyse komplexer technischer Störungen / Die hohe Schule des Trouble Shooting

CONCEPT HEIDELBERG

CONCEPT HEIDELBERG GmbH, Rischerstr. 8, 69123 Heidelberg, Tel. + 49 (0) 6221-84440, Fax + 49 (0) 6221-844434, e-mail: info@concept-heidelberg.de 23. / 24.01.2014

MANNHEIM

Die Leitung der Qualitätskontrolle / Pflichten und Verantwortlichkeiten nach AMWHV und EU- GMP Leitfaden

28. / 29.01.2014

HEIDELBERG

Die Leitung der Herstellung

28. / 29.01.2014

HEIDELBERG

Granulierung / Grundlagen, Optimierung, Trouble-Shooting

29.–31.01.2014

KARLSRUHE

Der Hygienebeauftragte / Block 1Grundlagen der Betriebs- und Personalhygiene

29.–31.01.2014

HEIDELBERG

Der QS-/GMP-Beauftragte in der pharmazeutischen Industrie / Block I

19.–30.01.2014

HEIDELBERG

Tablettierung / Grundlagen, Optimierung, Trouble-Shooting

04. / 05.02.2014

MANNHEIM

Pharma-Technik für Nicht-Techniker – Einführung in die pharmazeutische Anlagentechnik

04. / 05.02.2014

HEIDELBERG

Kalibrierung / Qualifizierung / Validierung in der Packmittelprüfung

04. / 05.02.2014

HEIDELBERG

GMP-/GDP-Anforderungen an Lager und Transport

04. / 05.02.2014

HEIDELBERG

GMP-Grundlagen der Sterilproduktion

11. / 12.02.2014

HEIDELBERG

GMP-gerechte Medientechnik

12. / 13.02.2014

HEIDELBERG

Rohrleitungen für Pharma-Wasser und Reindampf

11.–13.02.2014

HEIDELBERG

GMP-gerechte Medientechnik und Rohrleitungen für Pharmawasser und Reindampf

18. / 19.02.2014

HEIDELBERG

FDA-/GMP-gerechter Prozess-Transfer – Zulassung, Projektmanagement, Technologie

18. / 19.02.2014

MANNHEIM

Schlanke GMP-Systeme – Effizienz in der Qualitätssicherung

19.–21.02.2014

MANNHEIM

Der Validierungsbeauftragte in der pharmazeutischen Industrie

20.–21.02.2014

MANNHEIM

SPS in der Pharmaindustrie / Validierung, aktuelle GAMP®- und Part 11-Anforderungen

25.02.2014

BASEL (CH)

GMP-Basis-/Einstiegsschulung – Schweiz –

26.–28.02.2014

HEIDELBERG

Der QS-/GMP-Beauftragte in der pharm. Industrie – Block II

EUROPEAN COMPLIANCE ACADEMY

European Compliance Academy, P.O. Box 10 21 68, 69011 Heidelberg, e-mail: info@gmp-compliance.org 28. / 29.01.2014

BERLIN

Protective Packaging Solutions for Pharmaceutical Product Stability

05. / 06.02.2014

WIEN (AT)

Radiopharmaceuticals – Quality, Safety and GMP Requirements

27. / 28.02.2014

BERLIN

Pharmaceutical Contracts / GMP and Legal Compliance and pre-course session Contracting in China

FORUM INSTITUT FORUM Institut für Management GmbH, Postfach 10 50 60, 69040 Heidelberg, Tel + 49 (0) 6221-500 500, Fax + 49 (0) 6221-500 505, e-mail: info@forum-institut.de 10.–12.02.2014

BONN

Labeling, Packungsbeilage und QRD-Templates

PTS TRAINING SERVICE

PTS Training Service, Postfach 4308, 59737 Arnsberg, Tel. + 49 (0 )2932-51477, Fax + 49 (0) 2932-51674, e-mail: info@pts.eu 18.02.2014

UNNA

Basistraining Qualifizierung / Modul 1

18.02.2014

OLTEN (CH)

GMP Basistraining in der Schweiz

19.02.2014

UNNA

Basistraining Validierung: /Modul 2

26.02.2014

OLTEN (CH)

GMP / The Basics

11. / 12.02.2014

UNNA

OE Strategien / Operational Excellence mit vier Fallbeispielen und Betriebsbesichtigung

11. / 12.03.2014

BADEN-BADEN

PQS Pharmaceutical Quality System / Experte für Qualitätskontrolle Modul 1

18.03.2014

KOBLENZ

Räume, Luft und Technik – Modul 1 / Gestaltung und Qualifizierung von Räumen

19.03.2014

KOBLENZ

Räume, Luft und Technik – Modul 2 / Qualifizierung von Lüftungsanlagen

20.03.2014

KOBLENZ

Räume, Luft und Technik – Modul 3 / Messtechnik: Umsetzung gemäß Annex 1,DIN ISO 14644

25.03.2014

OLTEN (CH)

GDP Gute Vertriebspraxis

TTC TTC (Technology Training Center), Werner-Glatt-Straße 1, 79589 Binzen, Tel. + 49 (0) 7621-664-535, e-mail: ttc@ttc-binzen.de

302

04. / 05.02.2014

BINZEN

Explosionsschutz in der Feststofffertigung

11.–13.03.2014

BINZEN

Fluidized bed processing

Termine

TechnoPharm 3, Nr. 6, 302 (2013) © ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)


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• Quality service - clinical trial supply/manufacturing - on-site technical and analytical supply - certified training courses

• Development - development and validation of analytical methods - product development

• Reference Standard Substances - USP, BP, EP - Qualification NMR, MS

FDA

3

inspected 201


Fokus: Herstellung fester Arzneiformen

Pulverabfüllung Kleinste Mengen richtig dosieren Dr. Karlheinz Seyfang . Harro Höfliger GmbH, Allmersbach im Tal Prof. Dr. Hartwig Steckel . Pharmazeutisches Institut der Universität Kiel, Kiel Korrespondenz: Prof. Dr. Hartwig Steckel, Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Pharmazeutisches Institut, Gutenbergstraße 76, 24118 Kiel; e-mail: hsteckel@pharmazie.uni-kiel.de

Zusammenfassung Die Kleinstmengendosierung von Pulvern mit geringer Füllgewichtsschwankung stellt eine besondere Herausforderung für den pharmazeutischen Hersteller, aber auch den Anlagenbauer dar. Die Kenntnis der Pulvereigenschaften ist eine essentielle Voraussetzung für die Auswahl des richtigen Füll- bzw. Dosiersystems. Zur Verfügung stehen Maschinen, die eine 100 %-Befüllung einer Blisterkavität oder einer Kapsel bewerkstelligen, sowie solche bei denen Pulver über eine Dosiereinheit mittels Druck- oder Vakuumanwendung in eine Vorlage dosiert werden kann. Als Sonderfall wird die Dosierung über eine vibrierende Kapillare vorgestellt. Ein zunehmend wichtiger Aspekt ist die Füllmengen-Kontrolle, die sowohl stichprobenartig als auch als 100 %-Kontrolle durchgeführt werden kann.

Einleitung Die Kleinstmengendosierung von Pulvern im Pharmabereich stellt eine besondere Herausforderung für den pharmazeutischen Hersteller dar. Unter Kleinstmengendosierung soll in diesem Zusammenhang eine Füllmenge von 1 mg – max. 100 mg eines Pulvers verstanden werden. Derartig kleine Mengen sind vor allem im Bereich der Inhalationspulver in vorabgeteilter Form, also abgefüllt in Blister oder Hartkapseln, zu finden [1]. Andere Verwendungen für die Kleinstmengendosierung sind das sterile Befüllen von Vials mit Zytostatika-Pulver, das Dosieren reiner Wirkstoffe in Kapseln für frühe klinische Studien oder das Abfüllen von Reagenzien in Mikrotiterplatten oder Kartuschen für die Serienanalyse [2]. Dieser Artikel beschränkt sich auf die Darstellung der verschiedenen Fülltechniken zur Befüllung von Kapseln oder Blisterkavitäten mit Pulvern zur Inhalation. Für die Auswahl eines Verfahrens zur Abfüllung oder Dosierung von Pulvern sind folgende Aspekte zu beachten: . Einzelmasse der Dosis

304

Fließeigenschaften des Pulvers Schüttdichte und Verdichtung des Pulvers . Geometrische Eigenschaften . Feuchteempfindlichkeit . Temperaturempfindlichkeit . Segregationsneigung . Elektrostatische Aufladung und Haftung an Maschinenoberflächen Eine sorgfältige Charakterisierung des zu verarbeitenden Pulvers sollte also jeder Füllaktivität vorausgehen, da das Ergebnis einer solchen Analyse bereits bestimmte Fülltechniken ausschließt oder andere bevorzugt erscheinen lässt [z. B. 3]. . .

Definition 1 Unter „Füllen“ oder „Befüllen“ einer Kapsel oder einer Blisterkavität versteht man das „randvoll füllen“ der gesamten Vorlage. Es ist also kein Dosierprozess im Vorfeld erforderlich, sondern das Pulver wird gravimetrisch, mit Vakuum oder aufgrund der Kohäsivität des Pulvers in die Kavität hineingedrückt. Die zu befüllende Kavität funktioniert in diesem Fall als die eigentliche Dosierkammer.

Steckel und Seyfang . Kleinstmengendosierung von Pulvern

Definition 2 Unter Dosierung versteht man das Abteilen einer Pulverportion, entweder gravimetrisch oder volumetrisch, so dass eine genau abgemessene Menge in das Kapselunterteil bzw. den Blister überführt wird und diese nicht zu 100 % ausfüllt. Im Bereich der Pulverinhalativa kommen überwiegend (volumetrische) Dosierverfahren zum Einsatz, bei bestimmten Blisterpackungen ist auch die „Randvoll“-Befüllung anzutreffen. In gängigen Kapsel-basierten Inhalationsprodukten wird eine Füllmenge zwischen 5 mg und 25 mg einer Pulvermischung in Hartkapseln oder bei neueren Entwicklungen auch in HPMC (Hydroxypropylmethylcellulose)-Kapseln dosiert. Produkte mit darüber hinausgehenden Füllmengen (z. B. Tobi® Inhalationspulver: ca. 50 mg einer sprühgetrockneten Formulierung; Colobreathe® Inhalationskapseln: 125 mg reines Wirkstoffmikronisat, Bronchitol® Kapseln: 40 mg mikronisiertes Mannitol) stellen die Ausnahme dar

TechnoPharm 3, Nr. 6, 304–311 (2013) © ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)


Abb. 1: Zusammenhang zwischen Mischungsgüte, Füllgenauigkeit und Freigegebener Dosis bei Pulverinhalativa (Quelle: Pharm. Institut, AU Kiel).

und haben erst kürzlich die Zulassung für die Therapie der Zystischen Fibrose erhalten [4]. In Blister-basierten Mehrdoseninhalatoren (z. B. Diskus Inhalator, Elpenhaler, sowie weitere in der Entwicklung) werden ebenfalls Pulvermengen im unteren mg-Bereich zwischen 5 mg und 15 mg gefüllt. Sogenannte „Disposable Devices“, also Inhalationspulver incl. Inhalator zur einmaligen Verwendung, machen ebenfalls die Dosierung von Kleinmengen, entweder in einen Blister (z. B. Monohaler, Twincer) oder in den Inhalator direkt (z. B. TwinCaps) notwendig [5, 6]. Entscheidendes Qualitätskriterium für den Füllprozess ist, dass sich das Pulver während des gesamten Füllprozesses nicht verändert (physikalische Veränderung, Änderung der Schüttdichte, Entmischung) und dass die Gehaltseinheitlichkeitsanforderungen der Arzneibücher sowie der Zulassungsbehörden erfüllt werden. Dies beginnt bereits bei der Homogenität der Pulvermischung, die mit einem geeigneten Verfahren bestimmt werden sollte und unterhalb von 1.5 % (relative Standardabweichung, RSD) liegen sollte. Für die daraus abgeteilten Einzeldosen sollte eine Füllgenauigkeit von < 5 % RSD erreicht werden, um schließlich eine einheitliche und den Anforderungen entsprechende „freigegebene Dosis“ aus dem Inhalationsgerät erreichen zu können. Die Erfordernisse für die Dose Content Uniformity (DCU) von Inhalationsprodukten ist in Arzneibüchern monografiert und

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Steckel und Seyfang . Kleinstmengendosierung von Pulvern

305


Fokus: Herstellung fester Arzneiformen

derzeit nicht global harmonisiert (USA z. B. mit anderen Anforderungen als EU). Die entsprechenden Zusammenhänge sind in Abb. 1 verdeutlicht.

Methoden zur Pulvercharakterisierung Für frei-fließende, vor allem aber für kohäsive Pulver sollten einige Pulverparameter bekannt sein, um eine erste Einschätzung über das zu verwendende Füllsystem gewinnen zu können. Dazu zählen Kenngrößen, die mittels der im Arzneibuch beschriebenen Standardtests ermittelt werden, wie Böschungswinkel, Stampf- zu Schüttdichte-Verhältnis (Hausner-Faktor), Fließzeiten, wahre und scheinbare Dichte sowie die spezifische Oberfläche. Darüber hinaus gibt es eine Reihe von ergänzenden Messverfahren, mit denen die Sensitivität des abzufüllenden Pulvers gegenüber Temperatur und Feuchte (Thermoanalyse und dynamische Wasserdampfsorption) untersucht werden kann. Auch pulverrheologische Messungen sowie Messungen mit einer Scherzelle geben Aufschluss über die Fließfähigkeit, Fluidisierbarkeit und Adhäsivität eines Pulvers. Tabelle 1 listet die üblichen Verfahren zur Pulvercharakterisierung auf und beschreibt deren Relevanz für das auszuwählende Pulversystem. Für die Konstruktion und den Bau von Dosiersystemen müssen geeignete Fertigungsmaterialien für alle produktberührenden Teile ausgewählt werden, um Kleben und Anhaftungen der Pulver oder gar einzelner Mischungsbestandteile zu vermeiden. In Abb. 2a sind beispielhaft pulverrheologische Messungen (durchgeführt mit einem Freeman FT4 Powder Rheometer, London, UK) zur Grenzflächenreibung (Haftung verschiedener Pulver an Maschinenmaterialien) dargestellt, mit deren Hilfe die Entscheidung für einen bevorzugten Werkstoff der produktberührenden Teile getroffen werden

306

kann. Der Messablauf ist in Abb. 2b dargestellt: Das Pulver wird in einem 50 mm × 85 ml Gefäß mit einem Rührflügel vorkonditioniert, bevor die Pulver dann mit einem 48 mm Stempel komprimiert werden; dabei werden unterschiedliche Werkstoffe für den Stempel verwendet. Mit diesen Materialien wird dann die Scherkraft nach unterschiedlicher Vorkomprimierung gemessen, Abb. 2c [7].

Abb. 2:) Messung der Grenzflächenreibung mit verschiedenen Materialproben und Lactose Monohydrat (Respitose ML001). Zifferncode: 01-Edelstahl 316L, spiegelpoliert; 02-Edelstahl 316L Referenz; 06-Aluminium, eloxiert; 09-Chromnitrid; 10-Aluminium eloxiert mit PTFE-Einbettung; 16-PEEK; DLC = Diamond-like carbon (Quelle 2a: Pharm. Institut, AU Kiel, Abb. 2b, c: Freeman Technology, London, UK.).

Steckel und Seyfang . Kleinstmengendosierung von Pulvern

Füllverfahren für Pulver in Blister Eine randvoll-Befüllung von Kapseln ist heute – abgesehen von der manuellen Befüllung im Labor oder in der Rezeptur – eher unüblich. Auf modernen Kapselfüllmaschinen wird das Pulver in einem geeigneten Dosiersystem separat vordosiert und die abgeteilte Portion anschließend in die Kapselunterteile übergeben. Um eine störungsfreie Übergabe der Dosis und ein korrektes Verschließen zu gewährleisten, sind die Kapseln bei diesem Verfahren nur teilgefüllt. Bei einigen speziellen Inhalationssystemen besteht jedoch die Aufgabe, einen Blisternapf randvoll mit Pulver zu befüllen. Hierzu stehen derzeit zwei verschiedene Technologien zur Verfügung (Abb. 3 und 4): In einem speziell entwickelten Verfahren wird das vorgeformte Blisterband kopfüber, also mit der geöffneten Blisterkavität nach unten, mit vorgegebenem Anpressdruck in ein nivelliertes Pulverbett gedrückt. Dabei füllt das Pulver den Blisternapf und die aus Druck und Pulvereigenschaften resultierende scheinbare Dichte bestimmt die dosierte Masse. Nach dem Austritt des Blisters aus dem Pulverbett wird mit einem Rakel überschüssiges Pulver abgestreift, anschließend der Blister um 180° gedreht, die Siegelflächen gereinigt und mit einer zweiten Aluminiumfolie versiegelt (Abb. 3). Die Voraussetzung zur Befüllung eines Blisterstreifens auf diese Art ist eine gewisse Kohäsivität des Pulvers, da das einmal gefüllte Pulver ansonsten nicht in der Kavität des Blisters gehalten werden kann. Andererseits kann bei extrem kohäsiven Pulvern die Reinigung der Siegelfläche stark erschwert sein. Die erreichbare Füllgewichtsgenauigkeit mit diesem Verfahren beträgt ca. 1,5 bis 2,5 % (RSD des Füllgewichts); die Leistung der Maschine liegt bei 3 600 Kavitäten pro Minute. In einem neueren Ansatz wird das Pulver aus dem Pulvervorrat mittels Unterdruck durch eine Kapillare mit 1,5 mm bis 2 mm Innendurchmesser in die Blisterkavität gezogen (Abb. 4).

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Tabelle 1 Pulvereigenschaften und deren Anwendnung zur Auswahl des Dosiersystems. Methode

Pulvereigenschaft/ Kennzahl/ Parameter

Stampfvolumeter

Schütt-/Stampfvolumen Carr’s Index, Hausner-Faktor

Laserbeugung Thermoanalyse

Bildanalyse

Wasserdampfsorption

Pulverrheologie Scherzellenversuche

(Elektronen-) Mikroskopie

Verwendung/ Schlussfolgerung

Auslegung Dosierkammer Abschätzung Fließverhalten -> Auswahl Dosiermethode Partikelgrößenverteilung Auswahl Dosierverfahren Auswahl Vakuumfilter Prozessauslegung Schmelz-/Glaspunkt Maschinendesign Detektion temperaturIntegration eines empfindlicher Pulver Kühlsystems Bestimmung von Abschätzen des Formparametern Fließverhaltens Hinweise auf Agglomerations- oder Entmischungsneigung Detektion von feuchte- Auslegung der empfindlichen Pulvern Maschinenverschutzung Konditionieren des Prozessraums (und Verhindern elektro-statischer Aufladung) Fließeigenschaften Auswahl produktberühHafteigenschaften an render Materialien Oberflächen Design von Behältern und Zuführung (Neigungswinkel, Austrittsöffnung) Abschätzen des Oberfläche der Fließverhaltens Pulverpartikel Hinweise auf AgglomePartikel-Rauhigkeit rations- oder Entmischungsneigung

Den Verschluss bildet ein Membranfilter, der nach Aufsetzen des Füllkopfes auf den Blister den Dosierraum begrenzt. Durch die pulverundurchlässige Membran hindurch kann im Blisternapf ein Unterdruck erzeugt werden, der das Pulver zum Fließen durch die Kapillare bringt, bis der Hohlraum komplett befüllt ist [8]. Das Füllen von freifließenden Pulvern

ist im Gegensatz zum zuvor beschriebenen Füllprinzip mit diesem System durch die Anpassung des Kapillardurchmessers bedingt möglich, jedoch ist zu beachten, dass beim Abheben des Füllkopfes bei zu geringer Kohäsivität Pulver aus dem Pulvervorrat nachrieseln kann. Andererseits besteht durch die Abdeckung der Siegelfläche auch bei klebrigen Pulvern

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WORKSHOPS FÜR FEBRUAR − APRIL 2014

EXPLOSIONSSCHUTZ IN DER FESTSTOFFFERTIGUNG 4. – 5. Februar 2014, Binzen Vortragssprache: Deutsch

FLUIDIZED BED PROCESSING 11. – 13. März 2014, Binzen Vortragssprache: Englisch

GRANULATION AND TABLETTING 8. – 10. April 2014, Binzen Vortragssprache: Englisch

WEITERE INFORMATIONEN UND WORKSHOPS FINDEN SIE UNTER: www.ttc-binzen.de

Steckel und Seyfang . Kleinstmengendosierung von Pulvern

307


Fokus: Herstellung fester Arzneiformen

nicht die Gefahr, dass die Siegelfläche verschmutzt und so die Dichtigkeit der Blister gefährdet wird. Derzeitig gefertigte Maschinen (Füllköpfe mit je 60 bis 80 Kapillaren) erlauben eine Arbeitsgeschwindigkeit von 900 – 2 400 Kavitäten/min und eine Füllgewichtsgenauigkeit von < 2 % RSD. Beiden Verfahren ist gemeinsam, dass der zu befüllende Blisternapf zugleich die Dosierkammer darstellt, weshalb besonders hohe Anforderungen an die Gleichförmigkeit der Näpfe und somit an die Präzision und Reproduzierbarkeit der Tiefziehprozesse gestellt werden.

Dosierverfahren für Pulver Es gibt eine Reihe von Füllverfahren zur Befüllung von Hartkapseln mit Pulvermaterial, Granulaten, Pellets oder sogar Minitabletten Die Dosierung von Kleinstmengen eines Pulvers, also die exakte Dosierung im Bereich zwischen 1 und 100 mg, ist nur mit wenigen Füllmaschinen zu erreichen: Diese arbeiten entweder nach dem Stechheber/VakuumstechheberPrinzip, dem Prinzip der Vakuumwalzendosierung oder der Mikrovibrationsdosierung. In allen Fällen, in denen das dosierte Pulver über eine freie Strecke in die Kapsel/den Blister fällt, ist zudem die Integration einer 100 % Füllgewichtskontrolle möglich. Die genannten Dosierverfahren werden mittlerweile nicht nur in Kapselfüllmaschinen eingesetzt, sondern auch in Sondermaschinen, mit denen Blister, Kartuschen oder spezielle ringförmige Mehrdosenbehältnisse (Disks) befüllt und verschlossen werden. Die Dosierung von kleinen Pulvermengen mit dem Stechheber (Abb. 5) mit oder ohne Vakuum erlaubt die Dosierung von mäßig bis schlechtfließenden Pulvern im Bereich von > 10 mg bis 600 mg. Bei diesem volumetrischen Dosiersystem wird die Dosierkammer von einem Dosierrohr und einem Stößel gebildet, die unabhängig voneinander vertikal bewegt werden können und in ihrem Durchmesser dem Zielbehältnis, z. B. der Kapsel, angepasst sind. Durch

308

Änderung der relativen Höhe des Stößels kann das Kammervolumen stufenlos verstellt werden. Der Pulvervorrat befindet sich bei diesem Verfahren in der Regel in einem rotierenden Behälter, in welchem das Pulver entlüftet und mit einem Rakel auf ein definiertes Niveau gebracht wer- Abb. 3: Überkopfbefüllen von Blisterstreifen. (Quelle Abb 3-8: Harro den kann. Die Stech- Häfliger GmbH, Allmersbach i.T.). heber tauchen von oben ins Pulverbett ein und grenzen angepasst werden. Stark klebende die Dosis ab, indem sich das Dosierrohr Pulver können an der Außenseite bis zum Boden absenkt und dabei mit der Stechheber anhaften und durch Pulver füllt. Um beim Ausheben und anschließend unkontrolliertes Ablöder (raschen) Transferbewegung zum sen den Prozess stören. Als AlternaZielbehältnis kein Pulver zu verlieren, tive kann die Stirnseite des Stößels wird die Pulversäule innerhalb des Do- porös konstruiert sein (Siebgewebe, sierrohrs zuvor durch leichtes Absen- Sintermaterial, Membranfilter), so ken des Stößels mit 40 bis 80 N kom- dass durch Verbindung mit einem primiert. Dies führt zu einer Brücken- pneumatischen System das Pulver bildung im Dosierrohr und verhindert schonend mittels Unterdruck im Doweitgehend das Ausfließen des Pulvers. sierrohr gehalten und mittels DruckDie Übergabe der Pulverdosis erfolgt impuls übergeben werden kann. Pulvereigenschaften wie Kompridurch Herausschieben der Pulversäule mierbarkeit, Kohäsivität und Parmit dem Stößel. Es sei hier angemerkt, dass extrem tikelgrößenverteilung geben hier gut fließende Pulver und Granulate, den Ausschlag für die Verwendung wie sie in der Tablettierung er- des Stechhebers mit Komprimieren wünscht sind, wegen der relativ ge- oder des Vakuumsystems. Die Doringen Verdichtungskräfte mit die- siergenauigkeit liegt pulverabhängig sem Verfahren schlecht zu dosieren zwischen 1 und 3 % RSD. sind. Die Korngrößen der Partikel Mit dem Vakuum-Walzendosiermüssen – wie bei anderen Verfahren system (Abb. 6) lassen sich hingegen auch – der absoluten Dosiermenge auch schlecht bis gar nicht fließende

Abb. 4 : Membranfüller zur 100 %-Befüllung beliebig geformter Kavitäten; links: Schema der Membranbefüllung; rechts: Anwendungen und technische Daten zum Membranfüller.

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Peptiden, einen stabilen Abfüllprozess zu gewährleisten. Optional kann in „drei-Uhr-Position“ ein Kamera- oder spektroskopisches System zu Füllkontrolle oder InProzess-Analytik integriert werden. Kommerzielle Systeme verfügen über bis zu 6 Dosierwalzen, die pro Maschinentakt jeweils bis zu 16 Dosierungen erzeugen, so dass sich ein entsprechend hoher Durchsatz ergibt (Ausstoßleistung derzeit bis zu 250 Blisternäpfe/min und bei Kapselfüllmaschinen bis Abb. 5: links: Schema der Stechheberdosierung; rechts: Anwendungen und technische Daten zur Stechheberdosierung. zu 140 Takten/min, entsprechend > 1500 DosiePulver im Bereich von 0.5 mg bis der Zeit keine Brücken bildet. Der Do- rungen pro Minute). 10 mg mit einer Genauigkeit von 1- siervorgang beginnt „in der zwölf-UhrEine neuere Entwicklung macht sich 2 % RSD füllen. Position“ mit dem Einsaugen des Pul- das vibrationsgesteuerte Fließen von Hier befinden sich die relativ klei- vers, unterstützt durch den Rührer. Pulvern in Kapillaren zunutze [9, 10]. nen, konischen Dosierkammern (Boh- Danach dreht sich die Walze mit den Pulver wird dabei aus dem Pulvervorrungen mit Innendurchmesser 1 mm befüllten Bohrungen um 180° (im Bild rat in eine Kapillare mit sich verjüngenbis ca. 6 mm) auf einem Edelstahlrohr im Uhrzeigersinn), wobei die Dosier- dem Auslauf überführt. Wird eine Vi(= Dosierwalze) mit eng tolerierter kammern ein Rakel passieren, das bration auf die Kapillare aufgebracht, Wandstärke. Nach innen werden diese überschüssiges Pulver sehr präzise ab- beginnt das Pulver zu fließen und kann Bohrungen von einem Filter mit ca. streift. Über einen kurzen Druckimpuls in Kapseln, Flaschen oder Blisterkavi1μm Porengröße begrenzt, der Luft wird dann das vordosierte Pulver an täten dosiert werden. Die dosierte durchlässt aber Pulverteilchen zurück- das Zielbehältnis (Kapseln, Blisternäp- Menge pro Zeiteinheit ist eine Funkhält. Über entsprechende Kanäle, Ver- fe, etc.) übergeben. Schließlich erfolgt tion der Pulvereigenschaften sowie teiler und Ventile kann in den Bohrun- in der „neun-Uhr-Position“ eine in-line der Frequenz und Amplitude der aufgen im Wechsel ein definierter Unter- Reinigung der Dosierbohrungen, um gebrachten Schwingung [11]. Um auch oder Überdruck erzeugt werden. Wie anhaftende Pulverpartikel von Filter bei irregulärem Fließverhalten eine in Abb. 6 dargestellt, befindet sich über oder Innenwand zu entfernen. Dies ausreichende Dosiergenauigkeit zu geder Dosierwalze das Pulverbett, und ist erforderlich, um auch bei stark an- währleisten, können solche Dosierein geeigneter Rührer sorgt dafür, dass haftenden Pulvern, wie beispielsweise aggregate mit einem System zur in-line das meist kohäsive Füllgut im Verlauf sprühgetrockneten Proteinen oder Messung der Dosiermenge rückgekop-

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pelt werden. Das Messsystem steuert dann den Vibrationsantrieb, wobei zur Erhöhung der Leistung eine Unterscheidung in Grob- und Feindosierung möglich ist (Abb. 7). Das Nachrieseln von Pulver nach Abschalten der Schwingung kann zum einen über die Geometrie und den Innendurchmesser der Kapillarenöffnung verhindert werden, zum anderen ermöglicht eine integrierte Spursperre die Vergrößerung des Fließkanals und damit die Erhöhung der Durchsatzleistung. Der Dosierbereich für dieses System liegt zwischen 10 mg und > 2000 mg. Alle hier diskutierten Systeme sind mittlerweile sowohl als „Table Top“, d. h., als kleine Laborfüllmaschine sowie als vollintegrierte Füllanlagen erhältlich und decken dabei den Bedarf der typischen Füllaufgaben ab.

bzw. Kapseln Größe 3 bis 00 geeignet und sinnvoll, da in diesen Fällen die Varianz weniger als 2 % der Füllmenge entspricht. Eine verlässliche gravimetrische StichprobenKontrolle ist in der Regel nur durch Wiegen der befüllten Kapseln bzw. des Blisters sowie eine erneute Wägung nach Entleerung zu erreichen. Lediglich für die Kap- Abb. 8: Funktionsweise des kapazitiven Sensors zur 100 % inselbefüllung im unteren line Kontrolle der Dosiermenge. Leistungsbereich ist eine Maschine am Markt, die vollautomatisch jede Leerkapsel wiegt, anschließend der Füllstation zuführt und nach dem Befüllen/Verschließen erneut verwiegt. Bei der DosieFüllgewichtskontrolle rung in Blister sind autoWährend die stichprobenartige Über- matische gravimetrische prüfung des Füllgewichts bis heute ei- Kontrollen nur als (zerstönen festen Platz in der In-Prozess-Kon- rende) statistische In-ProAbb. 7: Dosiersystem nach dem Prinzip „Vibrierende Kapillare“. trolle hat, stellen pharmazeutische zess-Kontrollen verfügbar. Hersteller heute höhere Anforderungen Beispielsweise gibt es Wiegeauto- arbeitende Dosiersysteme verfügbar; bis hin zu einer 100 % Füllgewichts- maten, die einzelne Blisterstreifen Napf hierbei wird eine Waage an das Dosierkontrolle. für Napf aufziehen und deren Inhalt in system (Vibrationsprinzip, SchneckenWaagschalen entleeren und wiegen. Bei dosierung) gekoppelt und die EinGravimetrische anderen Systemen werden Streifen waage als Regelgröße für die Dosierung Füllgewichtskontrolle oder einzelne Näpfe ausgestanzt, zu- verwendet, z. B. Xcelodose [12], QuanDie gravimetrische Füllgewichtskon- nächst brutto gewogen, danach mittels tos, Powdernium [13]. Diese Systeme trolle von Hartkapseln lässt sich bei- Hohlnadeln leergesaugt und anschlie- arbeiten extrem langsam und sind desspielsweise durch die 100 % Verwie- ßend erneut gewogen. halb nur für Kleinmengen geeignet. gung aller gefüllten Kapseln erreichen. Für den Entwicklungsbereich und Da die Varianz des Kapselleergewichts zum Befüllen von Kleinmengen (z. B. Andere Prinzipien der Füllzur Gesamttoleranz beiträgt, ist dies für frühe präklinische Studien oder gewichtskontrolle jedoch eher für Füllmassen > 200 mg Phase 1 Studien) sind gravimetrisch- In den letzten Jahren wurden unterschiedliche Verfahren beschrieben, um in-line die dosierte Masse zu überprüfen. Neben der Integration kapazitiver Sensoren in die Kapselfüllmaschine [14] wurden Mikrowellenresonatoren [15, 16], Röntgensysteme [17] und optische Verfahren [18] beschrieben. Einen innovativen Ansatz zur 100 % Kontrolle Abb. 6: links: Schema Vakuum-Walzendosierer; rechts: Anwendungen und technische Daten zur Vakuumwalzendosierung. des Füllgewichts stellt

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die Integration eines kapazitiven Sensors in das Dosiersystem dar (Abb. 8). Die Kapazität des Kondensators wird durch das durchströmende Pulver geändert, so dass nach Kalibrierung mit dem zu füllenden Pulver eine 100 % Gewichtskontrolle ermöglicht wird [19]. Mit einem Kamerasystem kann die Anwesenheit des gefüllten Pulvers überprüft werden. Die Verwendung von spektroskopischen Verfahren (IR, NIR oder Raman-Sensoren) erlaubt zudem die Quantifizierung einer Pulverkomponente im Gemisch und stellt damit einen Parameter für die Homogenität des gefüllten Pulvers sowie der Veränderung des Pulvers währende des Füllvorgangs, z. B. durch Entmischung, dar. Röntgenstrahlung kann ebenfalls zu einer „Ja/Nein“-Kontrolle des Füllprozesses eingesetzt werden. Eine absolute Quantifizierung des Füllgutes ist bei Kleinstmengen damit allerdings derzeit nicht zu erreichen.

[3] Tan SB and Newton JM, Powder flowability as an indication of capsule filling performance, Int J Pharm 61:1–2 (1990) 145-155 [4] Rote Liste 2013, Editio Cantor Verlag, Aulendorf, Deutschland [5] Smith IJ, Parry-Billings M, The inhalers of the future? A review of dry powder devices on the market today, Pulm Pharmacol Ther 16(2): (2003) 79-95. [6] Friebel C and Steckel H, Single-use disosable dry powder inhalers for pulmonary drug delivery, Expert Opin Drug Deliv 7:12 (2010) 1359-1372 [7] Freeman R, Measuring the flow properties of consolidated, conditioned and aerated powders – A comparative study using a powder rheometer and a rotational shear cell, Powder Technology 174:1-2 (2007) Pages 25-33 [8] Weigel M, Fülleinrichtung zum volumetrischen Dosieren von Pulver, EP 2 195 244 [9] Yang S and J.R.G. Evans JRG, Acoustic initiation of powder flow in capillaries, Chem Engineering Sci 60 (2005) 413-421 [10] Yang S and Li X, Experimental and analytical study of ultrasonic micro powder feeding, J. Phys. D: Appl. Phys. 36 (2003) 1349-1354 [11] Chen X, Seyfang K and Steckel H, Development of a micro dosing system for fine powder using a vibrating capillary. Part 1: the investigation of factors influencing on the dosing performance, Int J Pharm 433 (2012) 34-41

[12] Bi M, Sun CC, Alvarez F and Alvarez-Nunez F, The Manufacture of Low-Dose Oral Solid Dosage Form to Support Early Clinical Studies Using an Automated MicroFiling System, AAPS PharmSciTech. 12:1 (2011) 88-95 [13] NN, Microdosing equipment fills niche in R&D, clinical trial, Tablets & Capsules 3 (2009) 37-39 [14] S. De Caris, A. Ansaloni, Verfahren zum Auswiegen von Inhaltsstoffen in Kapseln und Vorrichtung zum Dosieren von Inhaltsstoffen, DE 44 37 597 [15] R. Trebbi, Method for monitoring the properties of pharmaceutical articles, US 7,042,231 [16] H.-W. Müller, Messeinrichtung zur zerstörungsfreien Bestimmung der Einwaage in Kapseln, EP 1 634 041 [17] F. Bessler, W. Bauer, X-Ray Net Weight Control of Pharmaceutical Products, 17th World Conference on Nondestructive Testing, 25-28 Oct 2008, Shanghai, China [18] P. Stöckel, Optische 100 %-Inspektion auf Kapselfüllmaschinen, http://sine.ni.com/ cs/app/doc/p/id/cs-11377 [19] Chen X, Seyfang K and Steckel H, Development of a micro-dosing system for fine powder using a vibrating capillary, part 2: The implementation of a process analytical technology tool in a closed-loop dosing system, Int J Pharm 433 (2012) 42-50

Zusammenfassung Es gibt heute kaum eine Abfüllaufgabe für Pulver, die nicht mit den vorhandenen Technologien gelöst werden kann. Ein solides Wissen über das Pulver, dessen Eigenschaften und Sensitivität gegenüber äußeren Einflüssen ist dabei erforderlich, um für das zu füllende oder zu dosierende Produkt das richtige Abfüllprinzip und die dazugehörigen Einstellungen auszuwählen. Die Füllgewichtsgenauigkeit liegt in der Regel unterhalb von 3 %, dies kann auch bei sehr kleinen Dosiermengen (1 mg) und sehr schlecht fließenden Pulvern erreicht werden. Eine quantitative Füllmengenkontrolle lässt sich heute bereits in viele der vorgestellten Abfüllverfahren integrieren.

Fachliteratur [1] Eskandar F, Lejeune M, Edge S., Low powder mass filling of dry powder inhalation formulations, Drug Dev Ind Pharm 37:1 (2011) 24-32. [2] Kane NR, Broce B, Gonzalez-Zugasti J, Lewis WP, LeQuesne M and Lemmo AV, A System for DispensingSub-Milligram Doses of Active Pharmaceutical Powders for Early Stage Solubility Assays , J Lab Automation 9:4 (2004) 218-227

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Fokus: Herstellung fester Arzneiformen

Übertragung der Granulierung in zwei getrennten Schritten auf einen Ein-SchrittWirbelschichtprozess Teil 2: Wirbelschichtagglomeration und -trocknung in einem Schritt und Vergleich mit Zwei-Schritt-Prozessen Katharina Germer und Prof. Dr. Bertram Wolf

.

Hochschule Anhalt, 06406 Bernburg

Korrespondenz: Prof. Dr. Bertram Wolf, Hochschule Anhalt, Fachbereich 7, Pharmatechnik, Neues Labor, Strenzfelder Allee 28, 06406 Bernburg; e-mail: b.wolf@bwp.hs-anhalt.de

1. Einleitung Die Zielstellung der vorliegenden Studie bestand im Nachweis, dass im Labormaßstab Granulate in der Wirbelschicht im Ein-Schritt-Verfahren (Agglomeration und Trocknung) hergestellt werden können ohne signifikante Veränderung der Qualität der Produkte im Vergleich zu Mischergranulaten [1–3]. In einer ersten Studie wurden zwei unterschiedliche Modellrezepturen im Mischer agglomeriert, mit dem Feuchtgranulierer granuliert und auf Horden an der Luft getrocknet, in einer zweiten Studie wurde das Feuchtagglomerat genauso hergestellt, aber in der Wirbelschicht getrocknet [4], und in der dritten Studie wurden Feuchtagglomeration und Trocknung ohne Unterbrechung des Prozesses in der Wirbelschicht durchgeführt. In den drei Studien wurden bestimmte Prozessparameter verändert und deren Ein-

312

fluss auf die Granulateigenschaften untersucht, um die Robustheit der Prozesse und den Arbeitsbereich zu ermitteln. Für die beiden Rezepturen wurden für Granulate und Tabletten typische Füllmittel eingesetzt, wobei eine Rezeptur überwiegend unlöslich, die andere dagegen einen hohen Anteil einer löslichen Komponente enthält. Damit sollte der Einfluss der Rezeptureigenschaften auf den Granulierprozess und die Granulateigenschaften untersucht werden. Die hier vorgestellten Untersuchungen im Labormaßstab bilden die Grundlage für das eigentliche Ziel, den Ein-Schritt-Prozess der Wirbelschichtagglomeration und -trocknung auf eine Technikums-Wirbelschichtanlage zu überführen, die Granulate sowohl im Batchprozess als auch in kontinuierlicher Verfahrensweise herzustellen und letztendlich die Wirbelschichtgranulation auf einer kontinuierlichen Anlage zu realisieren.

Germer und Wolf . Ein-Schritt-Wirbelschichtprozess Teil 2

2. Material und Methoden Die Rezepturen wurden in der vorhergehenden Publikation [4] beschrieben, ebenso die Prüfmethoden für die Granulateigenschaften [4, 5]. Bei der Wirbelschichtagglomeration und -trocknung wurden die Prozessparameter Zulufttemperatur und Sprührate variiert, um die Robustheit und Reproduzierbarkeit des Prozesses zu untersuchen (Tab. 1). Der Sprühdruck wurde in dieser Studie konstant bei 2 bar gewählt, über Ergebnisse aus Untersuchungen zum Einfluss des Sprühdruckes auf den Granulierprozess und die Granulateigenschaften wird in einer späteren Publikation berichtet. Zur Herstellung der Granulate wurde der Batch-Labor-Wirbelschichtgranulierer und -trockner (GPCG 1.1, Glatt GmbH, Binzen) ohne Material bei 60 °C Zulufttemperatur 10 min vorgewärmt. Die Pulverkomponenten wurden einge-

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wogen (300 g) und ohne vorheriges Mischen in den Wirbelschichtapparat überführt. Der Ventilator wurde eingeschaltet und das Wirbelbett erzeugt. Nach 3 min wurde der Sprühvorgang gestartet. Die Zweistoffdüse (Durchmesser 1,0 mm, Position der Düsenkappe 2,5 Skalenteile, DüsenSchlick, Untersiemau/Coburg, BRD) wurde im Topspraymodus betrieben und befand sich im Zentrum des Prozessbehälters. Wie bei den vorhergehenden Untersuchungen wurden 300 g Pulver vorgelegt und 400 g Granulierlösung versprüht. An die Sprüh- und Agglomerationsphase schloss sich die Trocknungsphase unmittelbar an. Während des Prozesses wurden im Abstand von 4 min Proben gezogen, um die Agglomeratbildung zu bewerten und besonders gegen Ende der Trocknungsphase die Restfeuchte zu messen. Bei einer Restfeuchte kleiner 5 % wurde die Trocknung beendet.

3. Ergebnisse und Diskussion Wirbelschichtagglomeration und -trocknung (WW) Für die Zulufttemperaturen 50, 60 und 70 °C und die Sprühraten 10 bis 20 g/min verliefen die Wirbelschichtprozesse stabil, lediglich der Zuluftstrom musste bei zunehmender Agglomeration geringfügig nachreguliert werden. In keinem Fall kam es zum Zusammenbruch des Wirbelbettes oder zu größeren Produktablagerungen an der Behälterwand oder im Filter. Sprührate 22 g/min führte zu Überfeuchtung während des Prozesses unabhängig von der Zulufttemperatur, bei Sprührate kleiner 10 g/min erfolgte keine Agglomeratbildung aufgrund eines zu geringen Angebotes an Bindemittellösung pro Zeiteinheit. Bei Zulufttemperatur kleiner 50 °C war die Trocknungsrate zu gering, das Produkt wurde schon bei niedrigen Sprühraten von 10 und 12 g/min aufgrund einer zu großen Menge an Flüssigkeit pro Zeiteinheit überfeuchtet, und das Wirbelbett brach zusammen. Zulufttemperatu-

ren größer 70 °C sind apTabelle 1 parativ möglich, aber die Produkttemperatur Prozessparameter Wirbelschichtkönnte während des Prozesses für temperaturagglomeration und -trocknung empfindliche ArzneiAnsatzmenge Pulver [g] 300 stoffe inakzeptable Ansatzmenge 400 Werte erreichen. Bei den Granulierlösung [g] Zulufttemperaturen 5070 °C blieb die ProduktKonzentration 10 temperatur unter 40 °C. Granulierlösung [%] Mit zunehmender Zu40-60 Zuluftstrom [m3/h] lufttemperatur verrinZulufttemperatur [ºC] 50, 60, 70 gerte sich die GesamtStellung Düsenkappe 2,5 prozesszeit aufgrund [Skalenteile] der erhöhten TrockSprühdruck [bar] 2 nungsrate, aber dafür musste mit einer gerinSprührate [g/min] 10, 12, 14, 16, geren Agglomeration 18, 20 und letztendlich mit einer geringeren Korngröße gerechnet werden. Mit zunehmender Sprührate steigt bei Rezeptur 1 streuen im Bereich 250-400 μm. Trotz (Abb. 1) die Korngröße an, die stär- der erhöhten Sprührate werden hier kere Befeuchtung in kurzer Zeit lässt offenbar keine größeren Granulaterwartungsgemäß größere Agglome- körner gebildet, beim Trocknen entrate entstehen, bei Rezeptur 2 stehen starke Feststoffbrücken aus (Abb. 2) ist diese Tendenz jedoch Natriumcitrat, und in der Endphase nicht zu beobachten, die d50-Werte der Trocknung tritt erhöhter Abrieb auf. Für beide Rezepturen ergeben sich bei der Erhöhung der Sprührate von 10 auf 20 g/min keine Trends bezüglich Schütt- und Stampfdichte, Kompressibilitätsindex, Böschungswinkel und Fließzeit, jedoch streuen die Werte (Tab. 2). Alle Granulate zeigen zumindest zufriedenstellendes Fließverhalten und fließen bei der Messung der Fließzeit gleichmäßig aus Abb. 1: Mittlere Korngröße der Rezeptur 1 in Abhängigkeit von Zulufttemperatur und dem Trichter aus. Die niedrigeren Sprührate. Kompressibilitätsindizes bei Rezeptur 2 resultieren aus der bereits diskutierten größeren Härte und Dichte der Granulatkörner und der damit verbundenen geringeren Verdichtung bei der mechanischen Belastung im Stampfvolumeter. Damit entsprechen die Eigenschaften der Wirbelschichtgranulate der Rezepturen 1 und 2 für die Zulufttemperaturen 50-70 °C und die Sprühraten 10-20 g/min den GranuAbb. 2: Mittlere Korngröße der Rezeptur 2 in laten aus Mischeragglomeration Abhängigkeit von Zulufttemperatur und und Wirbelschichttrocknung [4], Sprührate.

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Germer und Wolf . Ein-Schritt-Wirbelschichtprozess Teil 2

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Fokus: Herstellung fester Arzneiformen

Tabelle 2 Eigenschaften der Granulatrezepturen 1 und 2 und Bewertung der Fließeigenschaften Rezeptur 1 Bereich d50 [m] Schüttdichte [g/ml] KI [%]

Fließeigenschaft

300-500 0,21-0,27 22-24

Böschungswinkel [Grad]

33-39

Fließzeit (100 g) [s]

10-15

mäßig gut bis zufriedenstellend zufriedenstellend

Rezeptur 2 Bereich 250-400 0,21-0,33 7-13 32-36 7-20

Fließeigenschaft

ausgezeichnet bis gut gut bis zufriedenstellend gut bis mäßig

und die Wirbelschichtagglomeration und -trocknung als EinSchritt-Prozess erweist sich als geeignete Methode zur Granulatherstellung im Labormaßstab.

4. Vergleich der drei Methoden Mischergranulierung / Lufttrocknung, Mischergranulierung / Wirbelschichttrocknung und Wirbelschichtagglomeration / -trocknung Die drei unterschiedlichen Methoden zur Granulatherstellung Mischeragglomeration / Lufttrocknung (ML), Mischeragglomeration / Wirbelschichttrocknung (MW) und Wirbelschichtagglomeration und -trocknung (WW) führten in allen Fällen zu akzeptablen Produkten, die Eigenschaften der Granulate liegen in Bereichen, die sie zur Verpressung zu Tabletten empfehlen. Bei Rezeptur 1 streuen die Werte der mittleren Korngröße d50 im Bereich 270-480 μm (Abb. 3), und eine Abhängigkeit von der Herstellungsmethode ist nicht erkennbar. Die Schüttdichte liegt bei der Mischeragglomeration (Tab. 3, Methoden ML und MW: 0,40-0,57 g/ml) deutlich hö-

314

Abb. 3: Vergleich der mittleren Korngröße Rezeptur 1.

her als bei der Wirbelschichtagglomeration (Chargen WW: 0,18-0,27 g/ml), weil die Agglomerate im feuchten Zustand wesentlich stärker verdichtet werden. Das Verdichtungsverhalten der trockenen Granulate bei der Behandlung im Stampfvolumeter ist dagegen wieder ähnlich: die aus Schüttund Stampfdichte berechneten Kompressibilitätsindizes liegen unabhängig von der Herstellungsmethode bei 10-16 %, was geringer Verdichtung und guten Fließeigenschaften entspricht. Der Böschungswinkel für Mischergranulierung / Wirbelschichttrocknung (MW) ist zwar niedrig (16°) und zeigt gute Fließeigenschaften an, jedoch erfolgte kein freiwilliges Fließen aufgrund elektrostatischer Aufladung (Fließzeit nicht messbar). Die Granulate aus der Mischergranulierung / Lufttrocknung (ML) fließen gut, was auch mit dem Böschungswinkel 27° belegt wird. Die Wirbelschichtgranulate (WW) weisen dage-

Germer und Wolf . Ein-Schritt-Wirbelschichtprozess Teil 2

gen weniger gute Fließeigenschaften bezüglich Böschungswinkel (34°) und Fließzeit (18-23 s) auf, was auf elektrostatische Aufladung der Produkte bei der Wirbelschichttrocknung zurückgeführt werden kann, jedoch entsprechen die geringe Verdichtung und ein Kompressibilitätsindex von 10 % sehr gutem Fließen [5]. Die mittlere Korngröße der Chargen Rezeptur 2 streut zwischen 260 und 515 μm, wie bei Rezeptur 1 ist keine Abhängigkeit von der Herstellungsmethode erkennbar (Abb. 4). Der Trend bei der Schüttdichte (Tab. 4) entspricht der Rezeptur 1: niedrige Werte bei Wirbelschichtgranulaten (WW), deutlich höhere Werte bei Mischeragglomeraten (ML und MW). Die Verdichtung der trockenen Mischeragglomerate ist infolge der hohen Dichte und der starken Feststoffbrücken (auskristallisiertes Natriumcitrat) bei Stampfen sehr gering, demzufolge sind auch die Kompressibilitätsindizes niedrig (5-10 %) und damit die Fließeigenschaften exzellent. Die lockeren Wirbelschichtgranulate (WW) werden dagegen im Stampfvolumeter stark verdichtet und weisen Kompressibilitätsindizes von 24 % und damit weniger gute Fließeigenschaften auf. Die Werte für Böschungswinkel und Fließzeit belegen diesen Trend: vergleichsweise hohe Werte für Wirbelschichtgranulate WW (37°, 12-18 s) und niedrigere für Mischergranulate ML und MW (20-26°, 5-8 s). Die Granulate Rezeptur 2 erfüllen die Forderungen nach Fließzeiten unter 25 s, Böschungswinkeln unter 40° und geringer oder mittlerer Verdichtung der trockenen Produkte bei der Untersuchung mit dem Stampfvolumeter

Abb. 4: Vergleich der mittlere Korngrößen Rezeptur 2.

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Fokus: Herstellung fester Arzneiformen

Tabelle 3 Vergleich der Granulatparameter Rezeptur 1, k.F. kein freiwilliges Fließen. Rezeptur 1 Schüttdichte [g/ml] KI [%] Böschungswinkel [º] Fließzeit (100 g) [s]

ML30

ML50

ML120

MW50

MW60

MW70

WW50

WW60

WW70

0,39

0,57

0,4

0,45

0,45

0,44

0,27

0,23

0,18

13 27

10 26

16 27

12 17

14 16

13 16

10 33

12 33

10 37

10

5

8

k.F.

k.F.

k.F.

23

18

20

Tabelle 4 Vergleich der Granulateigenschaften Rezeptur 2. Rezeptur 2 Schüttdichte [g/ml] KI [%] Böschungswinkel [º] Fließzeit (100 g) [s]

ML30

ML50

MW50

MW60

MW70

WW50

WW60

WW70

0,47

0,41

0,48

0,59

0,59

0,57

0,22

0,19

0,19

10 27

9 26

9 26

5 29

9 28

9 20

23 38

24 36

24 37

7

8

7

7

6

5

12

18

13

mit Kompressibilitätsindizes unter 25 %.

5. Zusammenfassung Im Labormaßstab wurde gezeigt, dass zwei unterschiedliche Granulatformulierungen im Wirbelschichtprozess in einem Schritt (Agglomeration und Trocknung) hergestellt werden können. Die Granulateigenschaften unterscheiden sich zwar von den Granulaten aus der Mischeragglomeration, insbesondere ist die Schüttdichte deutlich geringer, was zu Verminderung der Fließeigenschaften führt, jedoch liegen die Prüfparameter Verdichtung, Kompressibilitätsindex, Böschungswinkel und Fließzeit in akzeptablen Grenzen und erfüllen die konventionell aufgestellten Forderungen und die der Bewertungsskala im Arznei-

316

ML120

buch. Bei einer Umstellung vom Granulationsprozess in zwei Schritten (Mischeragglomeration und nachfolgende separate Trocknung) auf eine Wirbelschichtagglomeration und -trocknung im Produktionsmaßstab müssen auf jeden Fall die spezifischen Eigenschaften der jeweiligen Rezeptur wie Löslichkeit der Komponenten, Quellung und Fähigkeit zur Wasserretention, lipophile-hydrophile Eigenschaften, Korngröße und Korngrößenverteilung berücksichtigt werden, und eine Evaluierung des Prozesses im Laborund Technikumsmaßstab vor der Einführung in die Produktion ist empfehlenswert.

6. Danksagung Für die Durchführung der experimentellen Untersuchungen im Rah-

Germer und Wolf . Ein-Schritt-Wirbelschichtprozess Teil 2

men der Bachelorarbeit wird Frau Maike Retta gedankt.

Fachliteratur [1] Lieberman, H.A., Lachman, L. and Schwartz, J.B. (editors): Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume 2. Marcel Dekker New York and Basel, 1990 [2] Gao, J.Z.H., Jain, A., Motheram, R., Gray, D. B., Hussain, M.A.: Fluid bed granulation of a poorly water soluble, low density, micronized drug: comparison with high shear granulation. Int.J.Pharm. 2002, 237 (1-2), 1-14 [3] Serno, P., Kleinebudde, P., Knop, K.: Granulieren. Grundlagen, Verfahren, Formulierungen. Editio Cantor Verlag, Aulendorf, 2007 [4] Germer, K, Wolf, B.: Übertragung der Granulierung in zwei getrennten Schritten auf einen Ein-Schritt-Wirbelschichtprozess. Teil 1: Mischergranulierung / Lufttrocknung und Mischergranulierung / Wirbelschichttrocknung. TechnoPharm, in Vorbereitung [5] Europäisches Arzneibuch, 7. Grundausgabe, 2012

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Fokus: Herstellung fester Arzneiformen

Mikrowellenresonanz-Sensoren Innovation für die Feuchtemessung in Wirbelschichtgeräten Benjamin Kollar, Jörg Breitkreutz . Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, HeinrichHeine-Universität, Düsseldorf Wolfgang Wiedey, Kathrin Bartscher . NextPharma, Pharbil Waltrop GmbH, Waltrop Claas Döscher . AMS Advanced Microwave Systems GmbH, Hamburg Korrespondenz: Benjamin Kollar, Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Heinrich-Heine-Universität, Universitätsstr. 1, 40225 Düsseldorf, e-mail: benjamin.kollar@hhu.de

Zusammenfassung Mikrowellenresonanz-Sensoren ermöglichen eine Messung der Produktfeuchte in Wirbelschichtgeräten. Die bisher verfügbaren Sensoren haben jedoch nur einen eingeschränkten Anwendungsbereich bis etwa 10 % relativer Feuchte im festen Produkt. Erstmals wird hier ein neuartiger Sensortyp vorgestellt, der durch die Messung bei zwei Frequenzen auch in höheren Feuchtebereichen verlässliche Messwerte liefert. Anhand der beispielhaften Auswertung einer Messreihe werden die Vorteile der 2-Frequenz-Messung gegenüber den bisherigen 1-Frequenz-Sensoren dargestellt. Final wird das Potential des Sensors bei der Anwendung in einem Wirbelschichtgerät der Firma Glatt verdeutlicht.

Einleitung Bei der Entwicklung und Herstellung von festen pharmazeutischen Arzneiformen ist der Wassergehalt ein wichtiges Qualitätsmerkmal. Von den Ausgangsstoffen über die Zwischenprodukte bis zu den fertigen Arzneimitteln können durch den Wassergehalt sowohl die physikalischen als auch die chemischen Eigenschaften beeinflusst werden. Zu den physikalischen Eigenschaften, die sich in Abhängigkeit vom Wassergehalt ändern, gehören zum Beispiel die Fließfähigkeit und Verpressbarkeit von Pulvern und Granulaten [1]. Die Stabilität der Wirkstoffe und die Reaktivität von Wirkund Hilfsstoffen zählen zu den vom Wassergehalt geprägten chemischen Eigenschaften [2]. Somit ist die Bestimmung des Wassergehalts eine grundlegende Prüfund Kontroll-Operation im Verlauf des pharmazeutischen Herstellungsprozesses.

Je nach Anforderungen und Einsatzgebieten sind dafür verschiedene Methoden verfügbar, die sich in ihrem Messprinzip und den damit verbundenen Vor- und Nachteilen deutlich unterscheiden. Wird eine Probe zur Bestimmung dem Prozessfluss entzogen (Off-lineMessung), wird für die Feuchtebestimmung meist der Trocknungsverlust mittels thermogravimetrischer Methode (bevorzugt automatisiert mit Hilfe von Trocknungswaagen) und die Titration nach dem Karl-Fischer-Verfahren angewandt. Diese Feuchtemessmethoden können nicht direkt in Wirbelschicht-Prozessen (in-line-Messung) angewandt werden. Die Nah-Infrarot Spektroskopie ist das derzeit häufigste angewandte Verfahren zur in-line Feuchtebestimmung in der Wirbelschicht. Als nachteilhaft erwiesen sich dabei die Dichteabhängigkeit des Messsignals, oberflächliche Messung aufgrund von geringer Eindringtiefe und Probleme durch Verschmutzung des

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Messfensters. Burggraeve et al. gibt in dem aktuellen Review [3] einen breiten Überblick über die verfügbare Technik. Die MikrowellenresonanzTechnologie konnte sich in den letzten Jahren gerade für diesen Anwendungsbereich als vielversprechend erweisen [4, 5]. Mittelfristiges Ziel ist es, Mikrowellenresonanz-Sensoren entsprechend der Vorgaben der FDA Guideline Process Analytical Technologies (PAT) einzusetzen [6]. Durch das damit gewonnene Prozessverständnis und die kontinuierliche Produktkontrolle könnten zukünftige Ansprüche eines Quality-by-Design Ansatzes erfüllt werden [7].

Messprinzip der Mikrowellenresonanz-Sensoren Die starke Wechselwirkung der Dipole von Wassermolekülen mit dem Mikrowellenfeld bildet die Grundlage für die Feuchtemessung mittels Mikrowellenresonanz-Technologie. Mikrowellen-

Kollar et al. . Mikrowellenresonanz-Sensoren

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Fokus: Herstellung fester Arzneiformen

resonanz-Sensoren werden generell in zwei unterschiedlichen Bauformen eingesetzt, als Hohlraumresonatoren und den hier betrachteten Streufeldresonatoren. Bei den Hohlraumresonatoren muss die Probe in den Messhohlraum eingebracht werden, was für die Anwendung in Wirbelschichtgeräten nachteilig ist. Im Gegensatz dazu erzeugen Streufeldresonatoren das Mikrowellenfeld oberhalb ihrer glatten Oberfläche, sodass das Messgut nur an ihm vorbeigeführt werden

Abb. 1: Messprinzip, Wasser-Einfluss auf die Resonanz.

muss. Damit eignen sich die Streufeldresonatoren besonders gut für den Einbau in Förderstrecken oder in Behältnissen mit Produktberührung. Wird eine feuchte Probe in das Feld eines MikrowellenresonanzSensors eingebracht, hat dies zwei Effekte. Zum einen sinkt die Resonanzfrequenz fRes und zum anderen verschlechtert sich die Güte der Resonanzschwingung, was mit einer Verbreiterung der Bandbreite B der Resonanzkurve einhergeht (Abb. 1). Bestimmt man die beiden Parameter B und fRes bei einem mit einer Probe beladenen Resonator (2) gegenüber einem leeren Resonator (1) erhält man durch jeweilige Differenzbildung die Werte für die Resonanzfrequenzverschiebung ΔfRes und Bandbreiten-Verbreiterung ΔB.

Sowohl die Resonanzfrequenzverschiebung als auch die BandbreitenVerbreiterung sind zu der im Mess-

318

nanzfrequenz zur Messung. Mithilfe des am Sensorkopf eingebauten PT100 Temperaturfühler liefert die zugehörige Mess-Software in Echtzeit neben dem Mikrowellenfeuchtewert auch ein Temperaturmesswert. Buschmüller et al. vermaßen vornehmlich Granulate, bei denen die Granulierprozesse wegen der Feuchteempfindlichkeit der Arzneistoffe in einem relativ niedrigen Feuchtebereich durchgeführt wurden. Durch sofortige, präzise Erkennung des speMit Messdaten aus einer Referenz- zifizierten Endpunktes konnten die bestimmung, zum Beispiel der Karl- Trocknungszeiten bis auf 30 % der Fischer-Titration, können die Werte konventionellen Methode verkürzt aus der Mikrowellenresonanzmessung werden. Wurden jedoch Granulationen und in Beziehung gesetzt werden und eine Trocknungen mit hoher AnfangsKalibriergleichung erstellt werden. feuchte vermessen, zeigten sich Probleme bei relativen Feuchten oberhalb von etwa 10 %. Die Streuung der Messwerte war größer und der Mikrowellen-Feuchtewert wich zunehmend von den mittels Trocknungsverlust bestimmten ab (Abb. 3). Um diese Limitierung zu umgehen und Mikrowellenresonanz-Sensoren in weiteren Anwendungsbereichen einsetzen zu können, ® Abb. 2: Mikrowellenresonanzsensoren, links: hydorpharm wurde die Technologie von fbma (AMS GmbH), Sensor-Durchmesser 12 cm, Messfrequenz 2,5 GHz rechts: Neuer Prototyp Sensorder Firma AMS Advanced Durchmesser 5 cm, Messfrequenz 2,5 GHz und 8,5 GHz. Microwave Systems GmbH (Quelle: B. Kollar) weiterentwickelt. feld eingebrachten Materialmenge proportional. Die eingebrachte Wassermenge verändert die beiden Größen hingegen in unterschiedlichem Ausmaß. Durch Bildung des Quotienten beider Differenzen ergibt sich so ein dichteunabhängiger Mikrowellen-Feuchtemesswert M(Ψ) [8].

Bisherige Sensoren Die erste Beschreibung eines pharmazeutischen Einsatzes von Mikrowellenresonanz-Sensoren zur Feuchtemessung in der Wirbelschicht erfolgte von Buschmüller et al. im Jahr 2008 [9, 10]. Abb. 2 (links) zeigt einen Sensor des dort eingesetzten Typs in ausgebautem Zustand. Deutlich ist der mikrowellenleitende keramische Ring an der Sensoroberfläche zu erkennen. Oberhalb dieses Rings bildet sich das Resonanzstreufeld. Der von Buschmüller et al. eingesetzte Sensor und ebenso die zurzeit am Markt verfügbaren Sensoren nutzen nur eine einzige Reso-

Kollar et al. . Mikrowellenresonanz-Sensoren

Innovativer Sensor mit zwei Messfrequenzen Der in Abb. 2 (rechts) vorgestellte Prototyp misst bei zwei unterschiedlichen Resonanzfrequenzen. Die Resonanzfrequenz wird innerhalb einer Sekunde von 2,5 GHz auf 8,5 GHz gewechselt. Auch die Bauform konnte verkleinert werden, wie in Abb. 2 erkennbar. Der verringerte Sensorkopfdurchmesser von 5 cm ermöglicht nun den Einbau in Wirbelschichtgeräte im Labormaßstab und damit grundsätzlich die Anwendung in der pharmazeutischen Entwicklung.

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Die Messwerte beider Frequenzen zeigen anfangs den gleichen Verlauf. Bei der niedrigen Messfrequenz zeigt sich dann ab 15 % Feuchte die von Buschmüller et al. beschriebene Problematik. Der Mikrowellenwert kann keinem Feuchtewert mehr einAbb. 3: Trocknung eines Granulates mit Messungenauigkeit deutig zugeordnet werbei hoher Produktfeucht (≥ 10 %), (–) Messung bei 2,5 GHz, (.) LOD/IR; modifiziert nach Buschmüller et al. [10]. den. Die Werte der hohen Frequenz lassen jedoch bis zu > 30 % Feuchte einen linearen Anstieg erkennen. Eine Erklärung für dieses Verhalten bei höheren Feuchten kann die Veränderung der dielektrischen Eigenschaften sein. Abhängig von dem relativen Wassergehalt ist das Wasser uneinheit® Abb. 4: Stationäre Messung, Maisstärke (Typ CPharmGel , lich stark an die Stärke Cargill, Krefeld), n=3. gebunden, wodurch sich die dielektrischen EigenFür die Charakterisierung des Pro- schaften ändern. Bandbreiten-Vertotyp-Sensors wurden anfangs statio- breiterung und Resonanzfrequenznäre Messungen mit ubiquitären verschiebung lassen somit nicht dipharmazeutischen Hilfsstoffen zur rekt auf die Produktfeuchte schlieGranulierung durchgeführt. Exempla- ßen [11]. Ein weiterer Vorteil der risch sind in Abb. 4 die Messwerte des Zwei-Frequenz-Messung ist, dass Prototyp-Sensors gegenüber der Refe- sich durch die Erfassung von den renzmessung (Karl-Fischer-Titration, zwei unabhängigen Messwertreihen Moisture Meter CA-100 /VA-100 Mit- die Möglichkeiten der Auswertung subishi Chemical Corporation, Tokyo, erheblich erweitern. Japan) für natürliche Maisstärke (Typ Unterteilt man den Messverlauf in CPharmGel®, Cargill, Krefeld) auf- zwei Phasen mit dem Schwellenwert getragen. Zusätzlich wurde der Trock- von 15 % Feuchte, lässt sich der Benungsverlust (LOD/IR) mit einer auto- reich < 15 % sehr gut durch eine Limatischen Trocknungswaage (MA-45, Sartorius AG, Göttingen) bestimmt. Um Proben mit unterschiedlichen Wassergehalten zu erlangen, wurden die Substanzen bei definierten Temperatur-/Feuchtebedingungen konditioniert bzw. direkt durch Wasserzugabe befeuchtet. Jede so vorbehandelte Probe wurde mit dem jeweiligen Messverfahren dreimal vermessen. Aus den drei Messungen wurde der arithme- Abb. 5: Auswertung tische Mittelwert errechnet und die A. Linearkombination B. Quotientverfahren Standardabweichung bestimmt.

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nearkombination der beiden Mikrowellenwerte entsprechend der Gleichung erfassen (Abb. 5A).

Für den Bereich oberhalb von 15 % relativer Feuchte ist kein linearer Zusammenhang vorhanden. Jedoch kann durch Bildung des Quotienten aus den beiden Mikrowellenwerten ein Feuchtewert zuverlässig prognostiziert werden (Abb. 5B). Diese Verfahren wurde von Knöchel et al. 2010 erstmals beschrieben [11].

Neben Maisstärke wurden ebenso Proben aus Kartoffelstärke Ph.Eur., (Roquette, Frankfurt) vermessen. Tabelle 1 gibt einen Überblick der erlangten Daten in Form des Korrelationskoeffizients nach Pearson. Wie zuvor beschrieben wurde jeweils der Bereich bis 15 % und der Bereich oberhalb 15 % relativer Feuchte getrennt betrachtet. Dabei wird der Vorteil der zweiphasigen Berechnungsmethode deutlich. Im Bereich bis 15 % relative Feuchte ist die Linearkombination mit Korrelationskoeffizients größer/ gleich 0,99 optimal. Die Berechnung durch das Quotientenverfahren zeigt sich dort mit Werten von 0,8752 für Maisstärke und 0,9074 bei Kartoffelstärke weit unterlegen. Im hohen Feuchtebereich oberhalb 15 % relativer Feuchte verhalten sich die Werte

Kollar et al. . Mikrowellenresonanz-Sensoren

319


Fokus: Herstellung fester Arzneiformen

Tabelle 1 Korrelationskoeffizient nach Pearson, Mikrowellenwerte gegen LOD/IR-Messung.

Maisstärke Korrelationskoeffizient 0-15 % rel. F. Korrelationskoeffizient 15-40 % rel. F. Kartoffelstärke Korrelationskoeffizient 0-15 % rel. F. Korrelationskoeffizient 15-40 % rel. F.

MLF(Ψ) – LOD/IR

MHF(Ψ) – LOD/IR

Linearkomb. – LOD/IR

Quotient MHF/MLF – LOD/IR

0,9947

0,9933

0,9961

0,8752

-0,5664

0,4639

-0,0536

0,9862

0,9886

0,9860

0,9889

0,9074

0,6050

0,9187

0,8108

0,9747

umgekehrt. So ist die Linearkombination unbrauchbar, bei der Maisstärke wird der Koeffizient sogar negativ mit -0,0536, während die Koeffizienten des Quotientenverfahrens eine gute Korrelation mit 0,9862 für Maisstärke und 0,9747 für Kartoffelstärke wiedergeben.

Abb. 6: Glatt GPCG1 mit montiertem PrototypSensor. (Quelle: B. Kollar)

320

Messung in der Wirbelschicht

der Sensoroberfläche vorbei und durchdringt so das Resonanzfeld. Beispielhaft ist in Abb. 7 der Messverlauf einer Trocknung von zuvor befeuchteter Maisstärke dargestellt. Die durch LOD/IR ermittelten Werte zeigen eine Abnahme der Feuchte ausgehend von über 20 % bis auf 4,4 % rel. Feuchte. Die unterschiedlichen Verläufe der Mikrowellenwerte sind deutlich im Diagramm erkennbar. Während die Mikrowellenwerte bei hohen Feuchten größer 10 % entsprechend der LOD/IR-Werte abnehmen, zeigen sie im niedrigen Feuchtebereich kaum Abnahme, obwohl die LOD/IR-Werte weiter sinken. Bei dem Sensor älteren Typs (s. Abb. 3) trat diese Differenz bei niedrigen Feuchten nicht auf. Gerade bei Feuchten kleiner als 6 % stimmten die Messwerte besonders gut mit den Referenzmethoden überein. Möglicherweise sind auf der Sensoroberfläche adhärierende Pulver- oder Granulatpartikel dafür verantwortlich. Für den neuen Sensor, der offline präzise und richtige Messwerte auch bei niedrigen Feuchten liefert, müsste die Oberflächenbeschaffenheit optimiert werden, um ähnlich gute Messwerte zu erlangen. Zukünftig soll durch weitere Messungen die Auswertung so weiterentwickelt werden, dass die Feuchte in der Wirbelschicht materialunabhängig über weite Feuchtebereiche eindeutig bestimmt werden kann. Letztlich soll ein System entstehen, mit dem zum Beispiel eine Trocknung durch direkte kontinuierliche Feuchteanzeige von Beginn an stetig über-

Bei der Entwicklung des neuen ZweiFrequenz-Prototyps wurde die Bauform darauf hin ausgerichtet, dass er in dem kleinvolumigen Wirbelschichtgerät GPCG1 der Firma Glatt (Binzen, Deutschland) eingesetzt werden kann. Wie in Abb. 6 zu sehen, wird der schmale Sensorkopf durch einen Standardflansch in den Expansionsbehälter eingebracht und befestigt. Im Inneren des Behältnisses schließt der Sensorkopf bündig mit der Behälteroberfläche ab. Somit können Beeinträchtigungen des Wirbelschichtbetts ausgeschlossen werden. Nachdem das Produkt eingefüllt wurde, befindet sich der Sensor im Ruhezustand noch oberhalb des geschütteten Materials. Bei Betrieb strömt und wirbelt das Material an Abb. 7: Trocknung von Maisstärke im Glatt GPCG1, LOD/IR n=1.

Kollar et al. . Mikrowellenresonanz-Sensoren

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wacht werden kann, sodass bei Erreichen des Endpunkts der Prozess ohne Zeitverlust beendet werden kann. Damit soll die Mikrowellenresonanztechnologie zur kontinuierlichen Feuchtemessung im Sinne des PAT- und QbD-Ansatzes im pharmazeutischen Umfeld etabliert werden.

[4]

[5]

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[6]

[7]

control of pharmaceutical fluidized bed granulation: A review, Eur. J. Pharm. Biopharm. 83 (2013), 2–15 C. Buschmüller, W. Wiedey, C. Döscher, M. Plitzko, J. Breitkreutz, In-line Monitoring of Granule Moisture and Temperature throughout the entire fluidized-bed Granulation Process using Microwave Resonance Technology, Pharm. Ind. 71 (2009), 1403-1408. V. Lourenço, T. Herdling, G. Reich, J. Menezesa, D. Lochmann, Combining microwave resonance technology to multivariate data analysis as a novel PAT tool to improve process understanding in fluid bed granulation, Eur. J. Pharm. Biopharm. 78 (2011) 513–521. Guidance for industry PAT – A framework for innovative pharmaceutical development, manufacturing and quality assurance. Sept. 2004 http://www.fda.gov/ downloads/Drugs/.../Guidances/ ucm070305.pdf ICH, Guideline Q8R2: Pharmaceutical Development, Technical Report, 2009.

[8]

[9]

[10]

[11]

ICH, Guideline Q9: Quality Risk Management, Technical Report, 2006. ICH, Guideline Q10: Pharmaceutical Quality System, Technical Report, 2008. http://www.ich.org/products/guidelines/ quality/article/quality-guidelines.html R. Knöchel, W. Taute, C. Döscher, Stray field ring resonator and a novel through guide resonator for precise microwave moisture and density measurements, Meas. Sci. Technol. 18 (2007) 1061–1068. C. Buschmüller, W. Wiedey, C. Döscher, J. Dressler, J. Breitkreutz, In-line monitoring of granule moisture in fluidized-bed dryers using microwave resonance technology, Eur. J. Pharm. Biopharm. 69 (2008) 380–387. C. Buschmüller, In-line monitoring of granule moisture in fluidized bed granulators using microwave resonance technology as novel PAT tool, Diss. (2009), Düsseldorf, Heinrich-Heine-Universität R. Knöchel, R. Jahns, W. Taute, C. Döscher, A Resonator-based moisture meter for high moisture levels, Konferenzband AQUAMETRY 2010 Weimar, Deutschland

The Pathway to Operational Excellence in the Pharmaceutical Industry

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Th. Friedli, P. K. Basu, T. Gronauer, J. Werani ISBN 978-3-87193-400-1 • € 96,00 • 1. Auflage 2010 • 17 x 24 cm, 365 Seiten, diverse Abbildungen, gebunden

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Prozess- und Verfahrenstechnik

Abluftfiltration unter der Lupe Risiken bei der Sterilfiltration der Autoklavenabluft Carsten Grumbach, Peter Czermak . Institute of Bioprocess Engineering and Pharmaceutical Technology, Technische Hochschule Mittelhessen – University of Applied Sciences, Giessen Heike Schulte-Lünzum . Staufenberg Korrespondenz: Carsten Grumbach, Institute of Bioprocess Engineering and Pharmaceutical Technology, Technische Hochschule Mittelhessen – University of Applied Science, Wiesenstr. 14, 35390 Giessen

Zusammenfassung Für die thermische Inaktivierung biologischer oder mikrobiell kontaminierter Arbeitsstoffe mit sensibilisierender oder toxischer Wirkung, sind hohe Sicherheitsanforderungen an die Autoklavieranlage gestellt. Um eine effiziente Sterilisation des Produktes zu erreichen, muss eine vollständige Evakuierung der Autoklavenkammer und des darin befindlichen Sterilisierguts erfolgen. Die dabei aus der Autoklavenkammer entfernte Abluft muss mittels geeigneter Verfahren inaktiviert werden. Die Abgasleitungen von Kleinanlagen werden aus diesem Grund mit Sterilfiltern ausgestattet. Die Sterilfiltration kann unter bestimmten Bedingungen mit Risiken behaftet sein. Um den Stand der Technik beim Einsatz sterilisierbarer Sterilfilter zu gewährleisten, sollten diese daher regelmäßig bzgl. ihrer Integrität geprüft und gewechselt werden [1]. Im folgenden Artikel werden die Risiken der Sterilfiltration am Praxisbeispiel dargestellt und mögliche Verbesserungswege aufgezeigt.

Autoren

Carsten Grumbach

Heike Schulte-Lünzum

Peter Czermak

Nach seiner Ausbildung zum Chemielaboranten bei der Celanese Chemicals Europe GmbH, studierte Carsten Grumbach Chemieingenieurwesen an der Hochschule Niederrhein. Nach seiner Diplomarbeit am Lehrstuhl für Bioverfahrenstechnik der RWTH Aachen, erfolgte der Wechsel zum Institut für Bioverfahrenstechnik und Pharmazeutische Technologie der Technischen Hochschule Mittelhessen. Herr Carsten Grumbach arbeitet dort als wissenschaftlicher Angestellter auf dem Gebiet der Sterilfiltration mit dem Fokus auf der Entwicklung von Testsystemen zur Integritätsprüfung von Sterilfiltern. Neben seiner Berufsarbeit absolviert Herr Grumbach derzeit sein Masterstudium der Biotechnologie/Biopharmazeutische Technologie an der Technischen Hochschule Mittelhessen.

Heike Schulte-Lünzum (M.Sc.) studierte an der Fachhochschule Gießen-Friedberg Umwelt- und Hygienetechnik und ist seit 2001 beim Regierungspräsidium Gießen tätig. Ihr Masterstudium der Biotechnologie / Biopharmazeutischen Technologie an der Technischen Hochschule Mittelhessen absolvierte sie von 2010 bis 2012. Im Rahmen ihrer Masterthesis beschäftigte sie sich mit der Sterilfiltration von Autoklavenabluft und Filterintegritätstests.

Peter Czermak studierte Chemieingenieurwesen und promovierte in Bioverfahrenstechnik. Er ist geschäftsführender Direktor am Institut für Bioverfahrenstechnik und Pharmazeutische Technologie der Technischen Hochschule Mittelhessen. Außerdem ist er außerordentlicher Professor am Department of Chemical Engineering der Kansas State University, USA, und Professor h.c. am Fachbereich – Biologie und Chemie – der JustusLiebig Universität, Giessen. Peter Czermak hat mehr als 25 Jahre Erfahrung in Bioverfahrenstechnik und Bioseparation. Seit 15 Jahren arbeitet er mit seiner Arbeitsgruppe im Bereich der Prozessentwicklung mit dem Fokus auf tierische Zellkulturen.

322

(Die in diesem Artikel dargestellte Meinung vertritt Heike Schulte-Lünzum als Privatperson).

Grumbach et al. . Abluftfiltration unter der Lupe

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Einleitung Aktive biologische Arbeitsstoffe wie beispielsweise Bakterien, Viren oder Zellkulturen werden vor ihrer Entsorgung aus dem biologischen oder medizinischen Laboratorium in einem Autoklaven thermisch inaktiviert. Dieses erfordert eine irreversible Zerstörung der Infektions- und Vermehrungsfähigkeit der Arbeitsstoffe, einschließlich deren Ruhestadien. Der in einem Autoklaven ablaufende Sterilisationsprozess basiert auf Abtötungskinetiken unter Einhaltung definierter Prozessbedingungen. Um biologische Arbeitsstoffe sicher abzutöten ist neben der Qualität des verwendeten Satt-

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Abb. 1: Abluftfiltersystem eines Laborautoklaven (Quelle alle: Institute of Bioprocess Engineering and Pharmaceutical Technology, Technische Hochschule Mittelhessen – University of Applied Science)

dampfes, ebenfalls dessen vollständige Durchdringung der Autoklavenkammer, sowie des darin enthaltenen Autoklavierguts erforderlich. In der Kammer verbleibende Luftinseln verringern den Sterilisationserfolg. Aus diesem Grund muss vor einer Einleitung der Sterilisationsphase eine Entfernung der Luft aus der Kammer und dem Sterilisationsgut erfolgen. Der Erfolg der Entfernung der Luft wird im Wesentlichen von der Art der Beladung und dem gewählten Autoklavierverfahren bestimmt. Autoklaven werden mittels verschiedener Prozesstypen betrieben, welche nach ihrem Verfahren der Luftentfernung benannt sind. Einfache Verfahren wie das Strömungs- oder Gravitationsverfahren nutzen die Verdrängung der Luft durch den strömenden Dampf. Technisch aufwändigere Verfahren evakuieren vor der eigentlichen Sterilisation die Kammer über in die Abluftstrecke des Autoklaven integrierte Vakuumpumpen. Die auf diesem Wege aus der Autoklavenkammer austretende Abluft wird normalerweise in die Umgebung abgegeben. Um den Austrag von Mikroorganismen in Form von Bioaerosolen zu verhindern schreibt die Gentechnik-Sicherheitsverordnung (GenTSV) vor, dieses in Abhängigkeit der Risikogruppe

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Prozess- und Verfahrenstechnik

der Organsimen zu verhindern [2]. In der TRBA 100 sind für die Behandlung der Prozessabluft von Autoklaven, ähnliche Forderungen in Form eines thermischen Nachbehandlungsverfahrens oder eine Filterung der Abluft festgelegt [3].

Sterilfiltration

deren Verbindungleitung zur Autoklavenkammer, werden durch den aus der Kammer strömenden Dampf, innerhalb jeder Charge mitsterilisiert. Der Filterwechsel erfolgt normalerweise in regelmäßigen Zyklen im Abgleich mit den Herstellerangaben des Filters oder bei einer jährlichen Wartung der Anlage.

Risiken Abb. 2: Temperaturprofil (Thermofühler in strömendem Dampf) der Sterilisation (Gravitationsverfahren) des Abluftfilters eines Laborautoklaven (Standautoklav; Kammervolumen: 85 L) mit kritischer Kondensatbildung.

Die Sterilfiltration ist ein sicheres Verfahren zur Abtrennung von Mikroorganismen aus Gasen oder Flüssigkeiten und hat sich heute in Form der Membranfiltration für viele industrielle Anwendungen etabliert. In der pharmazeutischen Industrie entsprechen heute Filter mit einer Porengröße von 0,2 μm dem Standard. Für eine Anwendung in Laborautoklaven eignen sich für die Gasfiltration der Abluft hydrophobe Membranfilter mit einer Membranschicht aus PTFE. Die übliche Bauform entspricht einer Filterkerze, welche ein plissiertes Membranpaket enthält. Dadurch kann ein Optimum an Filterfläche in einer kompakten Bauform mit geringem Volumen untergebracht werden. Zusätzlich wird die Membran durch Stützschichten mechanisch stabilisiert. Das Membranpaket ist in einem zylindrischen Körper eingesetzt, welcher dieses von innen und außen stützt. Zur Abdichtung ist die Membran in Endkappen eingesenkt. Die Filterkerzen werden üblicherweise in Edelstahlgehäuse unterschiedlicher Bauform eingesetzt. Die Adaption des Filters in das Filtergehäuse erfolgt über einen an die Endkappe integrierten Adapter mit O-Ringdichtung [4]. Die Qualifizierung von Sterilfiltern ist eine wesentliche Aufgabe des Filterherstellers. Anhand destruktiver Belastungstests mittels geeigneter Modellorganismen werden Grenzwerte für die nichtdestruktiven Integritätstests festgelegt [4].

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Beispiele aus der Praxis In der Praxis kommen derzeit für eine Anwendung an Laborautoklaven überwiegend Abluftsysteme mit Sterilfiltern

Abb. 3: beschädigte O-Ringdichtung eines Sterilfilters.

zum Einsatz (siehe Abb. 1). Diese lassen sich direkt in die Abgasstrecke der Autoklaven integrieren. Die unsterile Abluft wird direkt aus der Autoklavenkammer über das Sterilfiltersystem geleitet. Der für den Sterilisationsprozess in der Autoklavenkammer notwendige Druckaufbau erfolgt über dem Filter nachgeschaltete Armaturen (z. B. thermische Bimetall-Entlüfter). Für eine schnelle Evakuierung der Kammer kann eine Vakuumpumpe ebenfalls auf der Sterilseite des Filterelementes angebracht werden. Nur sterilfiltrierte Abluft tritt in das Entsorgungsystem aus, welches dadurch vor Verkeimung geschützt ist. Die in die Abluftleitung integrierte Sterilfilterpatrone mit dem darin befindlichen Filterelement sowie

Grumbach et al. . Abluftfiltration unter der Lupe

Die Herstellerangaben zu den Standzeiten der Sterilfilter beziehen sich normalerweise auf ideale Filtrationsbedingungen. Eine Sterilfiltration kann aber unter bestimmten Gegebenheiten mit Risiken behaftet sein. Den Worst Case stellt dabei ein Versagen der Filterelemente dar. Werden dadurch Bioaerosole aus der Abluftstrecke des Autoklaven in die Umgebung geschleudert, entsteht eine erhebliche Gefahr für Mensch und Umwelt. Bei der Autoklavierung von insbesondere pathogenem Material ist daher auf eine gut funktionierende Abluftfiltration zu achten. Neben der Auswahl eines für den Prozess geeigneten Filters sind ebenfalls die Prozessbedingungen bestimmend für dessen Integrität und Standzeit. Diese sind mit den Herstellerangaben der Sterilfilter zu maximaler Druckbelastung und Betriebstemperatur abzugleichen, um so auf Grundlage der herstellerseitigen Spezifikationen eine langfristige Stabilität sicherzustellen [4]. Zudem müssen die Spezifikationen hinsichtlich maximalem Durchfluss und Differenzdruckfestigkeit eingehalten werden. Ein schnelles Versagen der Filterelemente kann im Autoklaven auftreten, wenn über die Vakuumpumpe unter hohen Temperaturen große Dampfmengen abgesaugt werden und der Filter unter diesen Bedingungen einem erhöhten Differenzdruck unterliegt. Ein weiteres in der Praxis auftretendes Problem ist eine fehlerhafte Inlinesterilisation des Filterelements. Die in der Autoklavenkammer herrschenden Sterilisationsbedingungen, müssen für eine erfolgreiche Sterilisation dazu ebenfalls in das Abluftfiltersystem transportiert

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Abb. 4: Sterilfilter.

Abb. 5: Faltwerk eines intakten Filters (links), Faltwerk nach Beanspruchung mittels Pressluft (Mitte), Faltwerk mit Durchbruch nach hoher Druckdifferenz (rechts).

werden. Im Filtergehäuse anfallendes Kondensat muss in die Autoklavenkammer abgeführt werden, um einen Kondensatstau zu vermeiden. Dieses wird an Autoklaven technisch bisher über eine gemeinsame Leitung von Dampf und Kondensat im Gegenstrom realisiert. Fehlende Isolationen, lange Zulaufleitungen und ein nicht ablaufendes Kondensat, sind nicht selten Ursache für Kondensatstau im Filtergehäuse und dem folglichen Einbrechen der Sterilisationsbedingungen (siehe Abb. 2). Eine nicht erfolgte Sterilisation des Abluftfiltersystems birgt eine Gefahr von Rückkontaminationenen am Autoklaviergut, durch zurücklaufendes unsteriles Kondensat. Zudem wird durch einen Kondensatstau die effektive Filterfläche des Sterilfilters gemindert. Erhöhte Differenzdrücke können die Folge sein, was zu einer zusätzlichen Belastung des Filters führt. Im Filtergehäuse kondensierender Dampf oder vom Dampfstrom mitgerissene Wassertröpfchen, können zu einem Verblocken der Membran führen. Steht der Filter über einen längeren Zeitraum weiter im Kondensat (z.B. nach einer Sterilisation oder während eines Transports der Anlage), können ebenfalls Verblockungseffekte und Temperatureinbrüche auftreten. Ebenfalls wird die Sterilisation des Filters in vielen Anlagen nicht mittels einer Temperaturmessung überwacht, wodurch steuerungstechnisch keine ausreichende Durchströmung des Fil-

ters gegeben ist, um die Sterilisationstemperatur im Filter aufrecht zu erhalten. Werden an bestehenden Anlagen Abluftfiltersysteme nachgerüstet oder modifiziert, können Undichtigkeiten im System zurückbleiben, welche einen Austritt von pathogenen Keimen zulassen. Ein weiteres Risiko birgt die zur Adaption an den Filtersitz notwendige

O-Ringdichtung. Wird diese beim Einbau oder Wechseln des Filters beschädigt oder dichtet diese nicht richtig ab, ist eine Sterilfiltration bis zum nächsten Filterwechsel nicht mehr gegeben (siehe Abb. 3). In der Praxis kann dieses 100 Zyklen und mehr bedeuten. Derartige Probleme können häufig dann auftreten,

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Prozess- und Verfahrenstechnik

wenn die verwendeten Filter und Filtergehäuse in ihren Spezifikationen nicht übereinstimmen. Die Verwendung von Gehäuse und Filter unterschiedlicher Hersteller sind oft eine Ursache.

Einbauempfehlung für Neuanlagen Für eine effektive Sterilfiltration muss sichergestellt sein, dass die Membran nicht beschädigt ist und das Filtersystem keine Leckagen aufweist. Ein geeignetes Verfahren zur Prüfung hydrophober Filterelemente bildet der Wasserintrusionstest [5]. Hier wird das hydrophobe Filterelement (siehe Abb. 4) mit Wasser geflutet und ein Testdruck, wel-

Dieses Projekt (HA-Projekt-Nr.: 307/11-52) wird im Rahmen von Hessen ModellProjekte aus Mitteln der LOEWE – Landes-Offensive zur Entwicklung Wissenschaftlich-ökonomischer Exzellenz, Förderlinie 3: KMU-Verbundvorhaben gefördert.

cher unterhalb des Penetrationsdrucks des Filters liegt, auf das Messsystem gebracht. Der an der Filtermembran durch Evaporation entstehende Wasserdampf passiert die Filtermembran. Eine Messung des Druckabfalls liefert die Wasserintrusionsrate (WIR), welche sich mit der Bakterienrückhalterate des Filters korrelieren lässt [6, 7]. Einem Durchbruch oder Versagen der Filterelemente (siehe Abb. 5) kann auf diese Weise frühzeitig erkannt und vorgebeugt werden. Undichtigkeiten im System und an der O-Ringdichtung des Filters können so sicher festgestellt werden, wenn nach der Installation ein Test durchgeführt wird. Für einen Intrusionstest muss das Filtergehäuse mit Wasser gefüllt werden. Aus diesem Grund, muss vor dessen Durchführung sichergestellt sein, dass von dem Filterelement keine Biogefährdung ausgehen kann. Nach dem Test kann das verwendete Testwasser auf ein-

326

fachem Wege entsorgt werden. Eine Sterilisation des Filterelements wird an dieser Stelle zwingend erforderlich. Die Forderung nach einem Integritätstest der Filterelemente kann daher wichtige Impulse liefern, auch die Sterilisation der Filterelemente zukünftig sicherzustellen und zu überwachen. Zusätzlich würde durch einen Inlinetest eine automatisierte Dokumentation von Filterüberwachung und Filterwechsel ermöglicht.

Blick in die Zukunft: Behördenauflagen zur Abluftinaktivierung

Danksagung

Für die pharmazeutische Produktion ist ein Integritätstest vor und nach der Filtration obligatorisch [4]. Aktuelle Entwicklungen deuten darauf hin, dass dieses zukünftig auch für die Abluftfiltration in Laborautoklaven dem Stand der Technik entsprechen wird. Mit Erscheinen des Beschlusses Nr. 3/ 2009 des Ausschusses für biologische Arbeitsstoffe (ABAS), Stellungnahme zum Thema „Einbauempfehlung für Neuanlagen, Nachrüstung oder Ergänzung, zur Wahl der Abluftbehandlung von Autoklaven“ [1] werden erstmalig konkrete Anforderungen an die Abluftnachbehandlung gestellt. In Abhängigkeit der erforderlichen Schutz- bzw. Sicherheitsstufe, sowie ab Kammervolumina größer 54 L, wird eine Abluftfiltration über zwei in Reihe geschaltete Sterilfilter gefordert, die nach dem Einbau sowie in regelmäßigen Intervallen zu testen sind. Als geeignete Methode wird der Wasserintrusionstest genannt. Neben dem ABAS-Beschluss enthält auch die zum Zeitpunkt der Erstellung dieser Ausarbeitung (Stand Januar 2012) im Gründruck vorliegende VDIRichtlinie VDI 6300 Blatt 1, „Gentechnische Arbeiten in geschlossenen Systemen – Leitfaden zum sicheren Betrieb gentechnischer Anlagen“ die Forderung, Abluftfilter aus Autoklaven auf ihre Funktionsfähigkeit zu testen [8].

Fazit Die Sterilfiltration hat sich für den Einsatz in Laborautoklaven als geeignete Methode zur Abluftreinigung etabliert.

Grumbach et al. . Abluftfiltration unter der Lupe

Dies liegt im Besonderen daran, dass die Sterilfiltration ein vom Filterhersteller qualifiziertes Verfahren darstellt mit für Kleinanlagen geringen Investitionskosten. Jedoch ist die Sterilfiltration nur in Verbindung mit einem Integritätstest ein wirklich sicheres Verfahren. Neben der einfachen Detektion von Filterversagen bis über die Feststellung von Leckagen im System, bedingt eine zukünftige Forderung nach einer Integritätsprüfung der Sterilfilter ein sauberes Prozessdesign der Abluftfiltration.

Wir danken dem Hessischen Ministerium für Wissenschaft und Kunst für die finanzielle Förderung unseres Entwicklungsprojekts: „Entwicklung eines modularen, universell einsetzbaren Wasserintrusionstests (WIT) für Kleinanlagen. Zudem danken wir unserem Projektpartner biomedis Laborservice GmbH für die fruchtbare und vertrauensvolle Zusammenarbeit.

Fachliteratur [1] Einbauempfehlung für Neuanlagen, Nachrüstung oder Ergänzung, zur Wahl der Abluftbehandlung von Autoklaven, Beschluss 3/2009 des ABAS, ELATEC. [2] Verordnung über die Sicherheitsstufen und sicherheitsmaßnahmen bei gentechnischen Arbeiten in gentechnischen Anlagen (Gentechniksicherheitsverordnung) in der Fassung der Bekanntgabe vom 14. März 1995 (BGBI.I S. 297), zuletzt geändert durch Artikel 4 der Verordnung vom 18. Dezember 2008 (BGBI.I S. 2768). [3] Ausschuss für biologische Arbeitsstoffe (ABAS): Technische Regeln für biologische Arbeitsstoffe 100, Schutzmaßnahmen für gezielte und nicht gezielte Tätigkeiten mit biologischen Arbeitsstoffen in Laboratorien (2006). [4] U. Brendel-Thimmel, R. Jaenchen, F. Schlamp: Chemie Ingenieur Technik 2006, 78, No. II. [5] C. Grumbach, P. Grace, P. Czermak, T. Pillich, C. Rühl, K. Fey (2011): Einbauempfehlung für Neuanlagen, Sichere Überwachung der Abluftbehandlung von Autoklaven mittels Wasserintrusionstest mit hoher Temperaturstabilität; GIT Laborfachzeitschrift 55. 8. 540-542 Aug. [6] P. Czermak, G. Catapano: PDA Pharmaceutical Science an Technology, 57 (2003) 4, S. 277-286. [7] P. Czermak, G. Catapano: European Journal of Parenteral Sciences (2000), 5 : 3, 59-63. [8] VDI-Richtlinie, VDI 6300 Blatt 1 (Gründruck)

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Prozess- und Verfahrenstechnik

Ausstattung, Gestaltung und Qualifizierung von Räumen Räume, Luft, Technik Guido Heuwes

.

Ingenieurbüro Heuwes, Vallendar

Korrespondenz: Guido Heuwes, Ingenieurbüro Heuwes, Oskar-Hasenclever-Straße 8, 56179 Vallendar; e-Mail: Guido.Heuwes@t-online.de

Zusammenfassung Wenn man sich mit der Thematik der Ausstattung und Gestaltung von Räumen beschäftigt, muss man sich zum einen mit den zugrundeliegenden rechtlichen Anforderungen auseinandersetzen, die an die Umgebung und Ausstattung von Räumen gestellt werden. Zum anderen sind aber auch konzeptionelle Vorüberlegungen notwendig, die dann zum eigentlichen Raum, dessen Gestaltung und Beschaffenheit führen. Dazu stehen verschiedene Instrumente zur Verfügung: . Definition der Hygienezonen: abgeleitet aus den Regularien, den Prozessanforderungen und den Produktanforderungen, . Schalenmodell: Beschreibung der Anordnung der Räume zueinander, . Druckstufenkonzept: Beschreibung von unterschiedlichen Druckniveau in Räumen unterschiedlicher Reinheitsklassen, . Schleusenkonzept: Festlegung der Zugänge zu den einzelnen Räumen unterschiedlicher Reinheitsklassen und . Material- und Personalfluss: Beschreibung von Material- und Personalbewegungen. Der Prozess der Planung, Realisierung und Inbetriebnahme wird begleitet durch die Qualifizierung. Diese erbringt in Form der Risikoanalyse (RA), Design Qualilfication (DQ), Installation Qualification (IQ), Operational Qualilfication (OQ) und Performance Qualification (PQ) den dokumentierten Nachweis, dass die errichteten Räume für den bestimmungsgemäßen Gebrauch geeignet sind.

1. Rechtliche Anforderungen/Regelwerke Es gibt eine Vielzahl von Regularien, die bei der Planung und Realisierung von Räumen zu berücksichtigen sind. Da wir es in der pharmazeutischen Industrie mit vielfältigen Produkten unterschiedlicher Wirkungsspektren und Wirkstoffen sowie verschiedenster Darreichungsformen zu tun haben, seien hier nur einige exemplarisch aufgeführt.

1.1 EG-Leitfaden einer Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel – Teil 1 [1]: Im Kapitel 3 (Räumlichkeit und Ausrüstung), Kapitel 5 (Produktion) und

328

im Anhang 15 (Qualifizierung und Validierung) wird u. a. eine einfache Reinigung und einfache Wartung gefordert. Darüber hinaus sollen die Produktionsbereiche ausreichend belüftet sein und Kreuzkontamination soll verhindert werden. Des Weiteren ist für eine ausreichende Belüftung zu sorgen und auf eine GMPkonforme Ausführung zu achten. Die Anordnung von Abflüssen ist festgeschrieben.

1.2 EG-Leitfaden einer Guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe – Teil 2 [2]: Im Kapitel 4 (Gebäude und Anlagen) und Kapitel 12 (Validierung) wird u. a. eine angemessene Belüftung

Heuwes . Ausstattung, Gestaltung und Qualifizierung von Räumen

inkl. Kontrolle der Mikroorganismen gefordert, sowie ein Schutz vor Kreuzkontamination. Installierte Abflüsse sollen drucklos ausgeführt werden. Es besteht eine generelle Forderung an die Qualifizierung und Validierung.

1.3 21 CFR Part 210 und 211 [3, 4]: Wenn man sich mit diesen Regelwerken der U. S. Food and Drug Administration beschäftigt, findet man eine hohe inhaltliche Übereinstimmung zu den beiden Erstgenannten. Auch hier haben wir die Anforderung nach angemessener Belüftung, Kontrolle auf Mikroorganismen, Verhinderung von Kreuzkontamination, etc.

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1.4 AMWHV (Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung) [5]: Im Abschnitt 2 (Allgemeine Anforderungen) und § 5 (Betriebsräume und Ausrüstungen) werden ebenfalls Anforderungen festgeschrieben, dass u. a. Betriebsräume und Ausrüstungen auf ihre Eignung überprüft werden müssen (Qualifizierung), dass diese ausreichend beleuchtet sind und geeignete klimatische Verhältnisse aufweisen und dass diese gründlich zu reinigen und instand zu halten sind.

Herstellung von sterilen Produkten, . Herstellung von nicht sterilen Produkten, . Herstellung mit partikelabgebenden Prozessschritten, . Herstellung von Radiopharmaka, . etc. Durch Kenntnis der Prozessanforderungen, Produktanforderungen und Regularien kann die notwendige Raumklasse ermittelt werden. Daraus kann man dann das entsprechende Raumkonzept ableiten, was .

1.5 DIN EN ISO 14644 [6]: Die DIN EN ISO 14644 beschreibt in ihren einzelnen Teilen verschiedenste Anforderungen an Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche. Angefangen mit der Klassifizierung der Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration und deren fortlaufenden Übereinstimmung (Teil 1 und 2) bis hin zu SD-Modulen (Teil 7) oder Klassifizierung der chemischen Oberflächenreinheit (Teil 10 – Entwurf)

1.6 VDI Richtlinie, VDI 2083 [7]: Die VDI 2083 beschreibt in ihren einzelnen Blättern verschiedenste Anforderungen, die seitens der Reinraumtechnik gestellt werden. Diese können teils recht spezifisch sein (Blatt 16.1 – Barrieresysteme, Blatt 17 – Reinheitstauglichkeit von Werkstoffen oder Blatt 18 – Biokontaminationskontrolle)

2. Hygienezonen Bei der Definition der Hygienezonen sind nicht nur die Anforderungen aus den bereits erwähnten Regularien zugrunde zu legen, sondern vielmehr eine Kombination aus Prozessanforderungen, Produktanforderungen und Regularien. Dabei ist der eigentliche Herstellungsprozess von besonderer Wichtigkeit. Je nach Art und Weise der Herstellung resultieren daraus auch unterschiedliche Reinheitsanforderungen:

RRKL

A/B

RRKL

C

RRKL

D

Support Bereich

unkontrollierter Bereich

Abb. 1 Schalenmodell steriler Herstellungsprozess (Quelle: G. Heuwes).

die Anforderungen an die Ausführung der Räume, an die raumlufttechnische Anlage und an die Monitoringprogramme und -system beschreibt.

3. Schalenmodell Das Schalenmodel ist eine Form der konzeptionellen Vorüberlegung um Räume höherer Reinheitsklassen zu schützen. Dabei folgt man dem Grundsatz, dass der Reinheitsgrad der Räume von außen nach innen zunimmt. Wie in Abb. 1 (steriler Herstellungsprozess) ersichtlich, ist die Reinheitsklasse A/B die Reinheitsklasse, die von den übrigen Reinheitsklassen wie „Schalen“ umgeben ist. Diese Anordnung kann auch auf die nicht sterilen Herstellungsprozesse übertragen werden. Außer dem Schalenmodell, und der daraus resultierenden Anordnung der Räume zueinander, muss man bei der Planung auch die not-

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wendigen Druckstufen beachten, sowie die Anforderungen an Personalund Materialschleusen berücksichtigen.

4. Druckstufenkonzept Durch Einrichtung von unterschiedlichen Druckstufen wird gewollter und ungewollter Luftaustausch zwischen verschiedenen Räumen/Systemen gezielt gesteuert. Im Allgemeinen haben Räume mit höherer Reinraumklassifizierung ein höheres Druckniveau als die umgebenden Räume (Vermeiden von Eindringen kontaminierter Luft – Produktschutz). In seltenen Spezialfällen (gesundheitsgefährdende Stoffe) können Räume (z. B. Isolatoren) mit höherer Reinraumklassifizierung auch ein niedrigeres Druckniveau als die umgebenden Räume haben (Vermeiden des Austretens gesundheitsgefährdender Stoffe – Personenschutz). Die Druckdifferenz vom Reinraum zu den umgebenden Räumen sollte etwa 10 – 15 Pascal betragen [1].

5. Schleusenkonzept Gemäß Definition des EG-Leitfaden einer Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel – Teil 1 [1], ist eine Schleuse ein geschlossener Raum mit zwei oder mehr Türen, der sich zwischen zwei oder mehreren Räumen, z. B. verschiedener Reinheitsklassen, befindet und dem Zweck dient, den Luftstrom zwischen den Räumen unter Kontrolle zu halten, wenn diese betreten werden müssen. Eine Schleuse kann entweder für Personen oder für Waren vorgesehen und entsprechend benutzt werden (Abb. 2). Schleusen sind Umwandlungszonen für Personal und Material, die zwischen Bereichen mit unterschiedlichen Raumklassen angeordnet sind und müssen jeweils die Anforderungen der höheren Raumklasse hinsichtlich Lüftung, Ausstattung und Hygieneanforderungen erfüllen.

Heuwes . Ausstattung, Gestaltung und Qualifizierung von Räumen

329


Prozess- und Verfahrenstechnik

Schleusen haben 2 Zonen (Tren- feste Arzneiformen für klinische Fornung durch Reinraumbank oder schung) und deren Realisierung in Kennzeicheiner Produknung am Botion in EinRRKL den). Die Zone oder MehrebeD der „unreinenenkonzept. Umwandlungszone (Schleuse) Des Weiren“ Seite, in teren ist dader die UmRohstoffe Personal RRKL rauf zu achwandlung vorC ten, dass Konbereitet wird taminationen (z. B. Ablegen (z. B. Kreuzder StraßenAusrüstung kontaminatioleidung, Reinen) und Vernigen der Verwechslungen packungen) Abb. 2 Schleusenkonzept (Quelle: G. Heuwes). vermieden und die Zone werden. der „reineren“ Aus diesem Seite, in der die Umwandlung vollendet wird (An- Grund müssen die Verarbeitungsschritte in geeigneter Umgebung legen der Reinraumkleidung). Der Wechsel von Personen zwi- (Reinräume, Hygienezonen) durchschen unterschiedlichen Hygienezo- geführt werden, inklusive definiernen (Reinraumklassen) ist nur über tem Wechsel zwischen verschiedePersonalschleusen möglich. Für den nen Bereichen (Schleusen). Dabei zu betretenden Raum ist die jeweils sind notwendige Maßnahmen beim für die entsprechende Hygieneklasse Wechseln von Hygienezonen (z. B. vorgesehene Bekleidung anzulegen Umpalettieren von Holz- auf Reinund Reinigungs-/Desinfektionsmaß- raumpaletten) umzusetzen. Generell sollte die Personenzahl, nahmen sind durchzuführen. Material wird über getrennte Ma- die sich in kritischen Bereichen (offeterialschleusen eingeschleust. Gege- nes Produkt) aufhält, minimiert werbenenfalls sind Reinigungs- und Des- den. Bei der Herstellung sollten möginfektionsschritte an Material und lichst geschlossene Systeme verwendet werden, insbesondere bei hochVerpackung durchzuführen. Drücke in den Schleusen sind nor- potenten oder kritischen Arzneistofmalerweise so angelegt, dass immer fen (z. B. Cytostatika, Penicilline). Die Planung sollte, wie bereits ein Druckgefälle vom reineren zum beim Schalenmodell beschrieben, unreineren Bereich vorherrscht. von innen nach außen mit dem ge6. Material- / Personalfluss planten Prozess als führende Größe erfolgen. Bei der Entwicklung des Material-/ Für den Materialfluss gilt außerPersonalflusskonzeptes sollte auf dem, dass die Möglichkeit der Abreieine logische Anordnung der Räume nigung von „Niedriger Hygienezone“ gemäß notwendiger Herstellungs- nach „Höherer Hygienezone“ gegeschritte geachtet werden. Dabei ist ben ist. Dabei ist besonders hervorauch der Mengenfluss an Rohstoffen, zuheben, dass eine Trennung von Verpackungs- und Hilfsmitteln zu be- verschmutztem und sauberem Materücksichtigen, sowie die Art und rial, insbesondere von Ausrüstungen, Weise der Produktförderung (Gravi- vor und nach Reinigungsschritten metrische Förderung des Produktes realisiert wird. (z. B. Solida), Produktförderung mitEbenso sind kurze und gerichtete tels Pumpen oder Vakuum (z. B. Li- Personalwege zur Vermeidung von quida)). Dies gilt auch für die herzu- Belastungen von reinen Bereichen stellende Mengen (z. B. Infusions- (Vermeiden von Personalwegen lösungen in Drei-Schichtbetrieb oder durch Prozessräume) einzuplanen.

330

Heuwes . Ausstattung, Gestaltung und Qualifizierung von Räumen

Darüber hinaus sind Besucher im Personalfluss zu berücksichtigen (z. B. über geeignete Besucherschleusen oder separat angeordnete Besuchergänge).

7. Generelle DesignAnforderungen an Reinräume Im Nachfolgenden sind einige generellen Design-Anforderungen aufgelistet, die sich z. T. aus den zugrundeliegenden Regularien ableiten lassen, zum anderen aber auch aus der Praxis resultieren: . Reinräume müssen so beschaffen sein, dass die festgelegte Reinraumklasse eingehalten wird. . Zugang von Personal und Einbringung von Material sollte über getrennte Schleusensysteme erfolgen. . Angrenzende Schleusen und Durchreichen müssen den gleichen Anforderungen wie der Reinraum entsprechen. . Türspalte und andere Raumöffnungen sind so klein wie möglich zu halten, zur Minimierung von Leckluftströmen. . Medienzuführung und -abführung sind so auszuführen, dass keine zusätzliche Partikelbelastung entsteht (möglichst vertikale Verlegung mit Rosetten an den Durchführungen). . Einbauten in Decken und Wände (Türen, Fenster, Leuchten, etc.) sind möglichst flächenbündig, spaltfrei und partikeldicht auszuführen. . Fugenmaterial sollte hochelastisch, nicht klebend, beständig und bakterizid/fungizid sein, zur Vermeidung von Bakterien-/Pilzwachstum. . Es sollte nur notwendige Ausrüstungen installieren sein. . Kabel sollten in geschlossenen Kanälen verlegt werden (Vermeidung von Partikelablagerung). . Bodenbeläge sollten glatt, widerstandsfähig, mit geringem Abrieb, elektrisch leitend/geerdet sein. Wandübergänge sollten gerundet ausgeführt werden.

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Auswahl geeigneter Materialien, deren Oberflächen glatt und möglichst fugenlos ist. Keine Bodenabläufe Klasse A/B, ansonsten atmosphärische Trennung. Besonderheiten bei Förderbändern zum Austragen aus dem Raum sind zu beachten.

8. Anforderungen an Oberflächen in Reinräumen Wenn von Oberflächen im Reinraum gesprochen wird, betrifft dies sowohl die Umschließungsflächen, die dem Reinraum zugewandt sind, als auch ggf. produktberührte Flächen. Die Oberflächen sollten daher folgende Eigenschaften besitzen: . nicht partikelabgebend, . glatt, porenfrei, abriebfest, leicht reinigbar, . beständig gegen Produkt, Reinigungs- und Desinfektionsmittel, . beständig gegen Alterung und Korrosion und . antistatisch und geerdet (Vermeidung von Partikelablagerung durch elektrostatische Aufladung der Oberfläche)

9. Gestaltungshinweise für Reinraumoberflächen Für alle Reinraumoberflächen gilt, dass nach Möglichkeit keine horizontalen Flächen und keine unzugänglichen Ecken und Nischen vorhanden sind. Die Ausrüstungsaufstellung sollte so erfolgen, dass eine Reinigung einfach und zuverlässig möglich ist z. B. durch: . gerundete Übergänge zu Wänden, Decken und Böden, . Bodenfreiheit unter den Anlagen und . Zugänglichkeit von möglichst allen Seiten. Eine Partikelansammlung kann nur dann vermieden werden, wenn eine geeignete Ausführung und Anordnung von Oberflächen realisiert wird.

10. Anforderungen an Reinraum-Wand- und Deckensystem sowie Bodenbeläge 10.1 Allgemein: .

.

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. .

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Schallschutz, Wärmedämmung, mechanische und statische Belastung, Druck-/Dichtheitsanforderungen, etc. Sicherheitsaspekte: z. B. Brandschutz, Blendfreiheit, Rutschfreiheit, Fenster zur Sichtverbindung nach außen, Fluchtwege (Türen, die nur von innen zu öffnen sind für Notfälle, etc.) Oberflächen reinraumgerecht (glatt, dicht, beständig, abwaschbar, antistatisch, etc.) Beständigkeit gegen Produkt und Prozessmedien Beständigkeit gegen Chemikalien (Reinigungs-, Desinfektionsmittel, etc.) Lufteinlässe und Luftauslässe sowie andere Einbauten (z. B. Leuchten) spaltfrei und flächenbündig eingebaut Türen und Zargen flächenbündig, ohne Türschwellen, Aufhängung mit abriebarmer Mechanik, ohne Bodenreibung (absenkbare Dichtleiste) Durchführungen von Rohrleitungen, Kabelkanälen und Ausrüstungen luft- und partikeldicht (z. B. Rohrdurchführungen, Rosetten, etc.) Fugen elastisch abgedichtet mit z. B. Silikon Reinraumgerechte Boden-, Decken-, Wand- und Ausrüstungsanschlüsse (z. B. gerundet, mit Hohlkehle, etc.) Montage-, wartungs- und reinigungsfreundlich, leicht anpassund abdichtbar

10.2 Wandsysteme (spezifisch): .

Rammschutz im Bereich von Stapler-, Hubwagenverkehr

10.3 Deckensysteme (spezifisch): .

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Bei abgehängten Kassettendecken Vermeidung des Eindringens von

.

Partikeln in Reinraum aus Deckenservicebereich durch spaltfreien Einbau von Deckenpaneelen (Kassetten). z. B. Ausspritzen der Fugen mit Silikon Begehbare Decken vorteilhaft für Wartungsarbeiten an Deckenelementen, Luftführung, Rohr- und Elektroleitungen, Armaturen, etc. sowie für zusätzliche Installationen

10.4 Bodenbeläge (spezifisch): .

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.

.

. .

Belastbarkeit gegen mechanische Einflüsse (z. B. Stapler-, Hubwagenverkehr) Integrierte leitfähige Schicht für Ex-Bereiche und ggf. FTS-Fahrzeugverkehr (Fahrerlose Transportsysteme) Nach Möglichkeit fugenlose Ausführung. Bei gefliesten Böden auf flächenbündige Fugen achten Bei Gitterrosten keine scharfen Kanten (Beschädigung von Schuhen). Gitterroste nach Möglichkeit ganz vermeiden (schlecht zu reinigen) Bodengefälle im Bereich von Abflüssen vorsehen (ca. 2 %) Abflüsse so ausführen, dass keine Verunreinigungen in den Raum zurückgelangen (Rückstauklappen, Geruchsverschlüsse, Spezialdesign – keine direkte Verbindung mit Abwasserkanalsystem)

11. Raumbuch Alle Anforderungen, die in den zuvor genannten Abschnitten aufgeführt wurden, müssen natürlich sinnvollerweise in einem Dokument zusammengefasst beschrieben werden. Dies sollte im sogenannten Raumbuch geschehen. Mit dem Raumbuch wird jeder Raum im Detail beschrieben, sowohl hinsichtlich der Raumausstattung (z. B. Wände, Decken und Böden sowie Raumhöhe und -fläche) als auch hinsichtlich der Raumparameter (z. B. Temperatur, Luftfeuchtigkeit und Luftwechselzahlen). In der Praxis hat sich gezeigt, dass das Raumbuch aus GMPSicht zweigeteilt aufgebaut sein soll-

Heuwes . Ausstattung, Gestaltung und Qualifizierung von Räumen

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Prozess- und Verfahrenstechnik

te. Zum einen sollte ein Raumbuch existieren, das als Instrument für den Prozessplaner/TGA-Planer und Logistiker dient, damit diese auf gleicher Datenbasis planen können (Beschreibung von GMP- und nicht GMP-Anforderungen) und zum anderen ein Raumbuch, das nur die GMP-Anforderungen beinhaltet. Dadurch werden in einem Raumbuch die GMP-Anforderungen verankert. Dieses Raumbuch kann dann im weiteren Verlauf der Qualifizierung als Testdokument genutzt werden und später als Anlage in die Qualifizierung eingebunden werden. Die Voraussetzungen, damit ein Raumbuch erstellt werden kann ist, dass das Lastenheft vorliegt, das General Layout erstellt wurde, die Reinraumklassifizierung vorgenommen wurde und dass der Material- und Personalfluss feststeht. Je nach gewählter Form des Raumbuchs sollte dies folgenden Umfang abdecken: . Heizung, Klima, Lüftung, Sanitär (HKLS) . Elektrotechnik (ELT) . Prozessmedien . Pharmainnenausbau . Architektur Man sollte sich beim Raumbuch jedoch darüber im Klaren sein, dass dies ein lebendes Dokument ist, d. h. dass das Raumbuch nach Änderungen in der Planung angepasst werden muss. Nur so kann sichergestellt werden, dass der im Detail beschriebene Raum auch mit dem „as built“ – Status übereinstimmt und somit die Qualifizierung, die auf den Daten des Raumbuches basiert, erfolgreich abgeschlossen werden kann.

12. Qualifizierung Wenn man sich mit der Qualifizierung der Räume beschäftigt, wird man schnell feststellen, dass man sich Gedanken darüber machen muss, wo die Schnittstelle zwischen Qualifizierung der Lüftungsanlage und Qualifizierung der Räume gelegt werden muss.

332

zu verwendete Materialien für Decken, Böden, Wände und Fenster . Aufbau der Decken, Böden, Wände . Anforderungen an Verarbeitung . allgemeine zu liefernde Dokumentation seitens der Lieferanten und . Anforderung an Temperatur und Feuchte, Beleuchtung, Schleusenfunktion Bei der Installation Qualification (IQ) erfolgt die Prüfung dann vor Ort bzw. gegen die Lieferantendokumentation. Dabei werden für die Materialien der Decken, Böden und Wände die entsprechenden Materialzertifikate/ Werkstoffzeugnisse der Lieferanten benötigt. Aufbau, Beschaffenheit und Verarbeitung der Decken, Böden und Wände werden einer visuellen Prüfung vor Ort unterzogen ebenso wie die Reinigbarkeit. Unter Zuhilfenahme von genehmigten Zeichnungen werden die Bezeichnung und Maße der Räume überprüft. Die Prüfung des VorhandenAbb. 3 Lebenszyklus der Qualifizierung (Quelle: ZLG)[8]. seins der spezifizierten KomAus diesem Grund sollte man zum ponenten (z. B.: Beleuchtung, BodenProjektstart bereits in der Risikoana- ablauf und Lüftungsauslässe) erfolgt lyse (RA) genau beschreiben, was formal und systematisch gegen das Umfang der Qualifizierung der Raumbuch, indem jede durchRäume ist und was zum Umfang geführte Prüfung im Raumbuch abder Qualifizierung der Lüftungs- gezeichnet wird. anlage zählt. Die Prüfungen im Rahmen der Räume werden qualifiziert, weil Operational Qualification (OQ) folProzess und Produkt durch die gen den Festlegungen der RisikoanaRaumbedingungen beeinflusst wer- lyse (RA). Hier sollten die Schleusenden können. Dazu zählen Partikel- funktionen hinsichtlich ihrer korrekkontamination von Produkten, Mi- ten Verriegelung überprüft werden. krobiologische Belastung von Pro- Des Weiteren sollten Messungen dukten durch Hygienestandard des von Temperatur und Luftfeuchtigkeit Raumes sowie Temperatur (ther- durchgeführt werden. Darüber himischer Abbau), Luftfeuchte (Hydro- naus ist, an festgelegten Arbeitsplätlysen) und Licht (Abbaureaktion). zen der Mitarbeiter, die BeleuchDie Design Qualification (DQ) tungsintensität zu prüfen. sollte bei der Qualifizierung von RäuWas die Durchführung einer Permen mindestens folgendes beinhal- formance Qualification (PQ) betrifft, ten: so kann diese vollumfänglich im RahDie Qualifizierung (Abb. 3) der Räume beinhaltet die Ausstattung und die Gestaltung der Räume mit all ihren Anforderungen gemäß Raumbuch. Die Qualifizierung der Lüftungsanlage hingegen beinhaltet die Versorgung der Räume mit vorkonditionierter Luft entsprechender Qualität. Genau an dieser Stelle sollte man sauber definieren, was an welcher Stelle überprüft wird. Hier kann man auch keine allgemeingültige Vorgehensweise festlegen, da diese sich aus den Projektanforderungen und aus den grundlegenden Festlegungen des jeweiligen Herstellungsbetriebes ergeben.

Heuwes . Ausstattung, Gestaltung und Qualifizierung von Räumen

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men der Qualifizierung der Lüftungsanlage durchgeführt werden. Dies muss jedoch, wie bereits erläutert, über eine Definition der Schnittstelle Raum/Lüftungsanlage festgelegt werden. Die Luftqualität wird dann im Betriebszustand „at rest“ und „in operation“ überprüft.

13. Fazit Abschließend kann man sagen, dass die Ausstattung und Gestaltung von Räumen maßgeblich von den Prozessund Produktanforderungen abhängig ist sowie von den zugrundeliegenden regulatorischen Anforderungen. Sind diese bekannt, so ist man in der Lage über entsprechende Planungstools die Ausstattung und die Gestaltung der Räume genau zu spezifizieren und diese Spezifikationen im Raumbuch festzuschreiben.

Mit Hilfe einer Risikoanalyse können bereits während der Planungsphase die GMP-Risiken betrachtet werden, Maßnahmen definiert werden und die festgelegten Prüfungen im Rahmen der Qualifizierung (DQ, IQ, OQ, PQ) beschrieben werden.

Fachliteratur [1] European Commission: EudraLex, The Rules Governing Medicinal Products in the European Union EU, Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use [2] European Commission: EudraLex, The Rules Governing Medicinal Products in the European Union EU, Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use [3] CFR – Code of Federal Regulations Title 21, Part 210 Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packaging or Holding of Drugs, General [4] CFR – Code of Federal Regulations Title 21, Part 211 Current Good Manufacturing Practices for Finished Pharmaceuticals

[5] AMWHV (Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung), Verordnung über die Anwendung der Guten Herstellungspraxis bei der Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen und über die Anwendung der Guten fachlichen Praxis bei der Herstellung von Produkten menschlicher Herkunft [6] DIN EN ISO 14644 Cleanrooms and associated controlled environments Part 1: Klassifizierung der Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration, Part 2: Festlegungen zur Prüfung und Überwachung zum Nachweis der fortlaufenden Übereinstimmung mit ISO 14644-1, Part 7: SDModule (Reinlufthauben, Handschuhboxen, Isolatoren und Minienvironments), Part 10: Klassifizierung der chemischen Oberflächenreinheit, Beuth Verlag GmbH [7] VDI Richtlinie, VDI 2083, Reinraumtechnik, Blatt 16.1: Barrieresysteme (Isolatoren, Mini-Environments, Reinraummodule) – Wirksamkeit und Zertifizierung, Blatt 17: Reinheitstauglichkeit von Werkstoffen, Blatt 18: Biokontaminationskontrolle, Verein Deutscher Ingenieure e. V. Düsseldorf [8] ZLG (Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten), Aide memoire 07121105, Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle

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Messen/Steuern/Regeln

Inline Leitfähigkeitsmessung für pharmazeutische Prozesse Christina Hoffmann

.

JUMO GmbH & Co. KG, Fulda

Korrespondenz: Christina Hoffmann, JUMO GmbH & Co. KG, Moritz-Juchheim-Straße 1, 36039 Fulda, e-mail: christina.hoffmann@jumo.net

Zusammenfassung Die pharmazeutische Industrie ist eine Branche in der hochsensible Produkte mit ebenso hochsensiblen Prozessen hergestellt werden. Kleinste Prozessschwankungen können folgenschwere Auswirkungen haben, und damit sind nicht die Produktionskosten gemeint. Mit Hilfe geeigneter Mess- und Regeltechnik werden Prozesse wesentlich sicherer, das Prozessmonitoring verbessert und die Qualitätsstandards erhöht, wie sich hier am Beispiel Reinstwasser zeigen lässt.

Einleitung In den meisten pharmazeutischen Prozessen werden die Parameter Temperatur, Druck, pH-Wert, Leitfähigkeit, Füllstand, Feuchte, Sauerstoff und Durchfluss erfasst, überwacht und/oder geregelt. Dies ist eine Voraussetzung zur Standardisierung, Validierung und Optimierung der Prozesse, wobei die eingesetzte Messtechnik dabei sehr unterschiedlich sein kann. Messgeräte innerhalb der pharmazeutischen Industrie müssen unterschiedlichsten Anforderungen in Bezug auf Material, Konstruktion und insbesondere Prozessstabilität gerecht werden. Beispiele: Beim Sterilisieren von Produkten sind Messgeräte wie Temperaturfühler zu verwenden, die für den Einsatz in wasserdampfhaltiger und unter Druck stehendender Atmosphäre gemäß Schutzart IP 69 konstruiert sind. Oder bei der Verarbeitung pulverförmiger Materialien: Die dort eingesetzten Messgeräte wie Druckmessumformer, Temperaturfühler usw. müssen speziell für den Einsatz in Bereichen geeignet sein, in denen explosive Staubwolken vorkommen können. Das setzt entsprechende Konstruktionsmerkmale und die Zertifizierung gemäß den ATEXRichtlinien für Zone 21 (gelegentli-

334

Hoffmann . Leitfähigkeitsmessung

che explosive Atmosphäre durch entflammbare Staubwolken) voraus.

Wasserreinheit nach Norm

Die Qualität von Reinstwasser – highly purified water(hpw), purified water(pw), ultra pure water (upw), water for injection (wfi) usw. – ist in Normen und Empfehlungen beschrieben, zum Beispiel von ASTM International (American Society for Testing and Materials), in der Pharmacopoea Europaea (EP), der United States Pharmacopeia (USP) und in DIN- oder ISO-Normen (Tab. 1). Sämtliche der genannten Normen erfordern eine zuverlässige Qualitätskontrolle des hergestellten Wassers.

Einer der wichtigsten Prozesse bei allen pharmazeutischen Produktionen ist jedoch die Wasseraufbereitung (Abb. 3). Je nach Anwendung gibt es hier unterschiedliche Anforderungen und Aufbereitungsmethoden. Von der Aufbereitung über einen Ionenaustauscher für entmineralisierte Wässer, über die Umkehrosmose mit ElektrodenioTabelle 1 nisation für Reinstwasser bis Reinheit unterschiedlicher Wässer zur Herstellung nach Europaea (EP) und United States von WFI (Water for Injection) mitPharmacopeia (USP) tels Destillation. PW HPW WFI Dennoch werden diese Prozesse Leitfähigkeit 4,3 (EP) 1,1 (EP) 1,1 (EP, überwiegend mit μS/cm (20 ºC) 1,3 (USP) USP) der gleichen TOC (mg/l) 0,5 0,5 0,5 Messtechnik ausKeimzahl 100/1 ml 10/100 ml 10/100 ml gestattet, da die (KBE) zu messenden Bakterien---< 0,25/ml < 0,25/ml Größen unter anEndotoxin derem in Regel(EU) werken vorgeschrieben sind.

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A Z


Abb. 1: dTRANS CR 02 Messumformer für konduktive Leitfähigkeitssensoren (Quelle alle Bilder: JUMO).

Die nachgewiesen sicherste und am besten akzeptierte Methode ist hier die Leitfähigkeitsmessung. Entsprechende Messzellen, die die hohen Anforderungen an Zuverlässigkeit und Prozesstauglichkeit erfüllen, stehen am Markt zur Verfügung.

Leitfähigkeit als Maß Grundsätzlich ist die Leitfähigkeit des Messmediums von der Anzahl,

der Ladungszahl und der Beweglichkeit der Ionen abhängig. Ein Leitfähigkeitssensor (Abb. 2). erfasst die Summe aller in der Lösung befindlichen Ionen und liefert damit schnell und sicher Aussagen zur aktuellen Wasserqualität. Die Messung in Reinstwasser erfolgt mit Leitfähigkeitsensoren, die nach dem Zwei-Elektroden-Verfahren arbeiten. Bei dieser Anwendung sind die Elektroden konzentrisch angeordnet, wobei die äußere die innere Elektrode abschirmt. Da die elektrolytische Leitfähigkeit einer Flüssigkeit stark temperaturabhängig ist, wird der Messwert normalerweise auf die international anerkannte Referenztemperatur von 25 °C bezogen (temperaturkompensiert). Das spezielle Bewertungsverfahren „Water Conductivity <645>“ (nach USP) zur Leitfähigkeitsmessung in

Reinstwasser eine bildet Ausnahme: Hier sind entsprechende Messumformer (Abb. 1) erhältlich, bei denen die Temperaturkompensation ausgeschaltet werden kann. Abb. 2: tecLine CR kon-

duktiver Leitfähigkeitssensor für Pharmawasser.

ZweiElektroden-Sensor – koaxial

Ein Zwei-Elektroden-Sensor nutzt zwei leitfähige Messelektroden, die für Messungen in Reinstwasser aus Edelstahl oder Titan bestehen und in einer bestimmten Geometrie angeord-

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Messen/Steuern/Regeln

Abb. 3: Prozess der Reinstwasserherstellung.

net sind. Den Abstand der Sensorflächen zueinander (l) im Verhältnis zur wirksamen Messfläche (A) nennt man Zellenkonstante K, mit der Einheit [1/ cm]. Bei Reinstwasser muss diese Zellenkonstante K = 0,01 betragen. Reale Sensoren sind meist koaxial aufgebaut, d. h. die beiden Messelektroden sind konzentrisch angeordnet. Außerdem ist in diesen Sensoren meist ein Fühler zur Erfassung der Temperatur des Mediums integriert. Ein externer elektronischer Messumformer beaufschlagt den ZweiElektroden-Sensor mit einer Wechselspannung. Entsprechend dem elektrischen Widerstand der Messlösung (Reinheitsgrad) stellt sich ein Wechselstrom ein, der durch den Messumformer unter Berücksichtigung der Zellenkonstante und eventuell der Temperatur des Messmediums in den Wert für die Leitfähigkeit der Messlösung umgerechnet wird. Eine komplette Messkette für Reinstwasser-Leitfähigkeitsmessungen besteht aus: . Reinstwasser-Messumfomer/ Regler . Reinstwasser-Leitfähigkeitssensor mit exakt vermessener Zellenkonstante

336

Hoffmann . Leitfähigkeitsmessung

Temperaturfühler (meist im Leitfähigkeitssensor integriert) . Anschlussleitung Die mediumberührenden Teile der Geräte sind aus Edelstahl 1 4435 (316L) in elektropolierter Qualität gefertigt. Für sie können Abnahmeprüfzeugnisse nach DIN EN 10204 3.1 sowie Rauigkeitszertifikate (< 0,8 μm gemäß Ph. Eur. bzw. ASTM-International) zur Verfügung gestellt werden. Die verwendeten Dichtungen und Kunststoffe entsprechen den Anforderungen der FDA und sind physiologisch unbedenklich. Die Installation konduktiver Leitfähigkeitssensoren sollte am Besten in Fließrichtung erfolgen, so dass der Sensor direkt angeströmt wird. Hierbei sollte der Sensor so eingebaut werden, dass sich im Kopfraum keine Luftblasen bilden können. .

Fazit Die Reinstwasserherstellung zählt zu den wichtigsten Prozessen bei der Herstellung von Arzneimitteln und Pharmazeutika. Um die Qualität des Reinstwassers sicher zu stellen, muss die Leitfähigkeit kontinuierlich erfasst und überwacht wer-

den. So wird eine gleich bleibende Qualität und hohe Prozesssicherheit gewährleistet. Koaxial konstruierte Zwei-Elektroden-Sensoren bieten hier zusammen mit einem externen Messumformer beste Voraussetzungen für zuverlässige Messwerte. Die online Messung der Leitfähigkeit ist das sicherste und zuverlässigste Messverfahren zur Überwachung der chem./phy. Qualität von Reinstwasser in der pharm. Industrie.

Fachliteratur [1] K. Marquardt, Rein- und Reinstwasseraufbereitung, Expert Verlag, Renningen Malmsheim 1994 [2] P. Henderson, Z. Phys. Chemie 59, 118 – 127 (1907) [3] H. Galster, VGB Kraftwerkstechnik 59, 885 – 889 (1979) [4] VDI 2083 Blatt 13.1 Reinraumtechnik – Qualität, Erzeugung und Verteilung von Reinstwasser – Grundlagen [5] VDI 2083 Blatt 13.2 Reinraumtechnik Qualität, Erzeugung und Verteilung von Reinstwasser – Mikroelektronik und andere technische Anwendungen [6] GMP Praxisbuch Reinstwasser – Planung, Realisierung, Qualifizierung von Reinstwasseranlagen 2011

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Messen/Steuern/Regeln

Basiswissen Kalibriermanagement Danica Schwarzkopf

.

WIKA Alexander Wiegand SE & Co. KG, Klingenberg

Korrespondenz: Danica Schwarzkopf, WIKA Alexander Wiegand SE & Co. KG, Alexander-Wiegand-Straße 30, 63911 Klingenberg

Zusammenfassung Jedes Messgerät altert aufgrund von mechanischen, chemischen oder thermischen Belastungen und liefert deshalb im Laufe der Zeit sich verändernde Messwerte. Dies kann zwar nicht verhindert, aber durch Kalibrierung rechtzeitig erkannt werden. Bei der Kalibrierung wird die Anzeige des Messgeräts mit dem Messergebnis eines anderen Messmittels verglichen. Dessen korrekte und genaue Funktion ist bekannt und seinerseits direkt oder indirekt mit einem Referenzgerät in Übereinstimmung gebracht. Warum eine Kalibrierung immer wichtiger wird, soll folgender Artikel erläutern.

Einführung Definition der Begrifflichkeiten Kalibrieren in der Messtechnik bedeutet, die Messabweichungen am vollständigen Messgerät festzustellen. Beim Kalibrieren erfolgt kein technischer Eingriff am Messgerät wie z. B. Nullpunktabgleich, Spanne und Linearität einstellen. Bei anzeigenden Messgeräten wird durch das Kalibrieren die Messabweichung zwischen Anzeige und dem als richtig geltenden Wert der Messgröße festgestellt. Bei Maßverkörperungen, z. B. Massen, wird die Messabweichung zwischen der Aufschrift und dem richtigen Wert bestimmt. Bei Messketten stellt man die Messabweichung zwischen dem Wert des Ausgangssignales und dem Wert, den dieses Signal bei idealem Übertragungsverhalten und vorgegebenem Eingangswert haben müsste, fest. Justieren bedeutet, ein Messgerät so einzustellen oder abzugleichen, dass die Messabweichungen möglichst klein werden oder dass die Beträge der Messabweichungen die Fehlergrenzen nicht überschreiten. Das Justieren erfordert also einen Eingriff, der das Messgerät oder die Maßverkörpe-

rung meistens bleibend verändert, z. B. den Zeiger neu zu positionieren oder ein neues Zifferblatt aufbringen. Das Eichen eines Messgerätes umfasst die von der zuständigen Eichbehörde nach den Eichvorschriften vorzunehmenden Prüfungen und die Stempelung. Durch die Prüfung wird festgestellt, ob das vorgelegte Messgerät den Eichvorschriften entspricht, d. h. ob es den an seine Beschaffenheit und seine messtechnischen Eigenschaften zu stellenden Anforderungen genügt, insbesondere ob die Messabweichungen die Fehlergrenzen nicht überschreiten. Durch die Stempelung wird beurkundet, dass das Messgerät zum Zeitpunkt der Prüfung diesen Anforderungen genügt hat und dass aufgrund seiner Beschaffenheit zu erwarten ist, dass es bei einer Handhabung entsprechend den Regeln der Technik innerhalb der Nacheichfrist in dem angegebenen Toleranzbereich bleibt. Welche Messgeräte der Eichpflicht unterliegen und welche davon befreit sind, ist gesetzlich geregelt. Das Eichen soll nur in diesem Sinne verwendet werden und nicht – wie vielfach üblich – für Justieren und Kalibrieren.

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Gültigkeitsdauer Anders als bei einer Eichung, die nach gesetzlich vorgegebener Zeitspanne ihre Gültigkeit verliert, folgt die Gültigkeitsdauer einer Kalibrierung eher praktischen Vorgaben wie Herstellerangaben, Forderungen einer Qualitätssicherungsnorm oder firmeninternen und kundenspezifischen Regelungen. Eine wichtige Rolle spielt hierbei die Risikobetrachtung des Nutzers. Kalibriert werden muss auch dann, wenn das Messgerät bei der Herstellung von Produkten eingesetzt wird, die staatlicher Überwachung unterliegen, wie z. B. Medikamenten oder Nahrungsmitteln.

Bedeutung Im Rahmen einer Befragung von 100 Führungskräften internationaler Unternehmen ermittelte das Marktforschungsunternehmen Nielsen Research Company im Jahr 2008, dass produzierende Unternehmen aufgrund fehlerhafter Kalibrierungen durchschnittlich über 1,7 Millionen Dollar pro Jahr verlieren, Firmen mit mehr als einer Milliarde Dollar Umsatz sogar 4 Millionen Dollar. Im Zusammenhang mit notwendigen

Schwarzkopf . Basiswissen Kalibriermanagement

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Messen/Steuern/Regeln

Optimierungen von Herstellprozessen gewinnt die Kalibrierung zunehmend an Bedeutung. Eine Erhöhung der Messgenauigkeit kann zu Rohstoffeinsparungen und weniger Schadstoffemissionen führen, etwa wenn bei einer chemischen Reaktion die exakt richtige Menge an Sauerstoff zugeführt wird. Die Kalibrierung von Messgeräten kann sicherheitsrelevant sein. Liefern Druck- oder Temperatursensoren in der chemischen Industrie nicht die korrekten Werte, besteht aufgrund falscher Steuerung chemischer Prozesse unter Umständen sogar Explosionsgefahr. Die Bedeutung der Kalibrierung zeigt sich auch an alltäglichen Beispielen, etwa an Zählern für den Gas- oder Wasserverbrauch im Haushalt und an Benzinuhren an Zapfsäulen.

Rückführung und Kalibrierhierarchie Um Messergebnisse vergleichen zu können, müssen sie sich über eine Kette von Vergleichsmessungen auf ein nationales oder internationales Normal „rückführen“ lassen. Die Anzeige des eingesetzten Messgeräts oder eine Maßverkörperung wird dazu in einer oder mehreren Stufen mit diesem Normal verglichen. Auf jeder dieser Stufen erfolgt eine Kalibrierung mit einem Normal, das zuvor mit einem höherwertigen Normal kalibriert wurde. Entsprechend der Rangfolge der Normale – von Gebrauchs- oder Werksnormalen über Bezugsnormale bis hin zum nationalen Normal – gibt es eine Kalibrierhierarchie der durchführenden Stellen. Diese reicht vom innerbetrieblichen Kalibrierlabor über akkreditierte Kalibrierlaboratorien bis hin zum nationalen metrologischen Institut (Abb. 1).

Rückführung in der Praxis Der Deutsche Kalibrierdienst (DKD) nennt als wesentliche Elemente der Rückführung: . Die Vergleichskette darf nicht unterbrochen sein.

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Bei jedem Schritt in der Kalibrierkette muss die Messunsicherheit bekannt sein, sodass eine Gesamtmessunsicherheit berechnet werden kann. In der Regel sollte ein vorrangiges Messgerät eine dreibis viermal so hohe Messgenauigkeit besitzen wie das Gerät, das mit seiner Hilfe kalibriert wird. Jeder Schritt der Kalibrierungskette muss dokumentiert werden, ebenso das Ergebnis. Alle Stellen, die einen Schritt in dieser Kette durchführen, müssen etwa durch eine Akkreditierung ihre Kompetenz nachweisen. Kalibrierungen müssen, je nach geforderter Messgenauigkeit und technischen Anforderungen, in angemessenen Zeiträumen wiederholt werden.

international anerkannten Regeln (DIN EN ISO IEC 17025) akkreditiert werden. Innerhalb der EU wird dies von der Europäischen Kooperation für Akkreditierung (European co-operation for Accreditation, kurz EA) koordiniert. In den Mitgliedsländern können Kalibrierlaboratorien bei den für sie zuständigen staatlichen . Stellen ein Zertifikat erlangen, das belegt, dass sie nach diesen Vorschriften arbeiten. In Deutschland . ist dafür die Deutsche Akkreditierungsstelle (DAkkS) zuständig, die diese Aufgabe mit Wirkung vom 17.12.2009 vom DKD übernommen hat. Als . Fachgremium der PTB und Zusammenschluss von Kalibrierlaboratorien in Industrieunternehmen, Prüfinstitutionen und technischen Behörden betreibt der DKD heute ausschließlich fachliche Basisarbeit wie die Entwicklung von Normen und Akkreditierte Richtlinien. Die DAkkS führt alle fünf Kalibrierlaboratorien Jahre eine vollständige BegutachAkkreditierte Kalibrierlaboratorien tung jedes akkreditierten Kalibrierübernehmen oft als externe Dienst- laboratoriums und alle 18 Monate leister die Kalibrierung für Unterneh- Überwachungsbesuche durch, um men, die nicht selbst über die not- die Erfüllung der hohen Ansprüche wendige Ausrüstung verfügen. Sie an die Messprozesse sicherzustellen. können aber auch selbst Teil eines Neben der beschriebenen Prozessüberwachung der Unternehmens Laboratorien sein und in diegibt es auch sem alle MessExpertenkreise geräte kalibriezur Sicherstelren. Dazu verlung der techfügen sie über einischen Entgene Werks- oder wicklung soGebrauchsnorwie des Knowmale, die in angehow- Transmessenen Zeitfers. Weil alle abständen miteuropäischen hilfe der BezugsStellen, die Kanormale des zulibrierlaboraständigen metro- Abb. 1: Kalibrierhierachie Deutschland logischen Staats- (Quelle aller Bilder: Wika Alexander Wiegand SE torien akkreditieren, in instituts oder an- & Co. KG). der EA zuderer akkreditierter Laboratorien mit kleinstmögli- sammenarbeiten, wurden die Archer Messunsicherheit kalibriert beitsweisen der Laboratorien aneinander angepasst. Von einem bewerden. liebigen Kalibrierlaboratorium Koordination durch die EA ausgestellte Kalibrierscheine werDamit überall ein gleiches Niveau bei den deshalb auch in allen anderen Kalibrierungen herrscht, müssen die europäischen Ländern anerkannt. durchführenden Laboratorien nach .

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Innerbetriebliche Kalibrierung Die Ausgestaltung eines innerbetrieblichen Kalibriersystems bleibt dem einzelnen Unternehmen überlassen, jedoch müssen alle Messund Prüfmittel mit eigenen Bezugsnormalen, die wiederum auf das nationale Normal rückführbar sein müssen, kalibriert werden. Als Nachweise werden innerbetriebliche Kalibrierscheine ausgestellt.

managementsysteme – Anforderungen“ wird gefordert, dass alle Prüfmittel kalibriert werden müssen, die direkten oder indirekten Einfluss auf die Qualität der Produkte haben. Dazu zählen z. B. Prüfmittel, die als Referenzen in Messräumen oder unmittelbar im Produktionsprozess eingesetzt werden. Die ISO-9000Normen schreiben keine Gültigkeitsdauer der Kalibrierung vor wohl aber, dass alle Prüfmittel erfasst und danach unterschieden

Fachgerechte Kalibrierung Für die fachgerechte Ausführung von Kalibrierungen gelten verschiedene Normen, Bestimmungen und Richtlinien. Damit ein Messinstrument überhaupt kalibriert werden kann, muss es gewisse Grundvoraussetzungen erfüllen. Auch die physikalischen Bedingungen, unter denen die Kalibrierung durchgeführt wird, müssen bekannt sein und berücksichtigt werden. Unter diesen Voraussetzungen ist es möglich, einen Kalibrierablauf zu wählen, der den gestellten Anforderungen gerecht wird.

tifiziert sein wollen. Ganz anders ist das, wenn z. B. Medikamente, Kosmetika oder Lebensmittel hergestellt werden. Hier greifen oft gesetzliche Bestimmungen, deren Einhaltung von staatlichen Stellen überwacht wird. Aufgrund der internationalen Handelsbeziehungen sind weltweit die Regelwerke der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) von Bedeutung. So verlangt der Code of Federal Regulation (CFR) die Kalibrierung von Geräten, Apparaten, Messgeräten und Aufzeichnungsgeräten in geeigneten Intervallen in Übereinstimmung mit einem schriftlich erstellten Programm, das nach einer Risikobetrachtung erstellt wird. Die europäische Gesetze fordern ein vergleichbares Vorgehen.

Kalibrierabläufe

Abb. 2: Kalibrierabläufe Druck.

Normen und Regelwerke Im Wesentlichen greifen Vorschriften für die Kalibrierung von Messinstrumenten dann, wenn ein Unternehmen Produkte herstellt, deren Produktion gesetzlichen Bestimmungen unterliegt.

Normen zur Qualitätssicherung Große Bedeutung haben Normen und Richtlinien zur Qualitätssicherung wie etwa die ISO-9000-Normenreihe, die in allen Industrienationen immer häufiger angewendet wird. In Kapitel 7.6 „Lenkung von Überwachungs- und Messmitteln“ der Norm ISO 9001:2008 „Qualitäts-

werden müssen, ob sie regelmäßig zu kalibrieren sind oder nicht. Es müssen Prüfpläne erstellt werden, in denen Umfang, Häufigkeit, Methode und Annahmekriterien festgelegt werden. Anhand von Plaketten auf den Messinstrumenten oder geeigneten Listen muss ersichtlich sein, wann jedes Prüfmittel erneut kalibriert werden muss. Unabdingbar ist eine Neukalibrierung, wenn ein Messinstrument während der Handhabung, Instandhaltung und Lagerung verstellt oder beschädigt wird.

Gesetzliche Bestimmungen Normen und Richtlinien zur Qualitätssicherung müssen nur von Unternehmen eingehalten werden, die zer-

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In der Regel wird beim Einsatz eines Messgeräts dessen Messbereich nur zum Teil benutzt. Die Kalibrierpunkte sind dann so auszuwählen, dass sie im Arbeitsbereich des Prüfmittels liegen. Bei der Kalibrierung muss mindestens der obere und der untere Prozesspunkt berücksichtigt werden. Um die Linearität der Anzeige zu überprüfen, wird mindestens an einem weiteren Kontrollpunkt gemessen, der zwischen diesen Extrempunkten liegt. Für den Vergleich der Messwerte von Messgerät und Bezugs- oder Gebrauchsnormal kann die Messgröße in vielen Fällen entweder nach der Anzeige des Prüflings oder nach der Anzeige des Normals eingestellt werden. In vielen Fällen ist die Anzahl der Messpunkte zur Kalibrierung eines Messgeräts nicht in einer Norm festgelegt. Dann ist eine enge Abstimmung zwischen dem Kalibrierlabor und dem Anwender erforderlich, um geeignete Prüfpunkte zu definieren.

Schwarzkopf . Basiswissen Kalibriermanagement

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Messen/Steuern/Regeln

Kalibrierung von Druckmessgeräten

wert nach 30 Sekunden abgelesen reits kurz nachdem der Druck den und dokumentiert. Nach zwei Minu- Maximalwert erreicht hat. Von dort Die Kalibrierung von Druckmess- ten bei konstantem Druck wird die- wird sofort bis zum Nullwert abgegeräten ist sehr detailliert geregelt. ser Wert ein weiteres Mal abgelesen. lassen. Kalibrierablauf C kann bei In der Schrift DKD-R 6-1 des Deut- Bei Federmanometern sollte der Ma- Druckmessgeräten der Genauigkeitsschen Kalibrierdienstes werden drei ximaldruck sogar fünf Minuten ge- klasse > 0,6 angewendet werden. Er Kalibrierabläufe für unterschiedliche halten werden. Bei piezoelektrischen verlangt nur eine Vorbelastung bis Genauigkeitsklassen beschrieben. Sensoren können die Haltezeiten zum Maximalwert und nur eine Der in Abb. 2 mit A bezeichnete Ka- hingegen verringert werden. Vom Messreihe, die einschließlich des librierablauf Maximaldruck Nullwerts und des Maximalwerts für die Genauausgehend aus fünf Messpunkten besteht und igkeitsklasse werden in der bei der der Druck stufenweise erhöht < 0,1 schreibt zweiten Mess- und anschließend wieder abgesenkt drei Belastunreihe diesel- wird (Abb. 3). gen bis zum ben MessMessbereichspunkte „von Kalibrierung von endwert vor, oben nach un- Temperaturmessgeräten die vor den eiten“ angefah- Die Erzeugung einer genau definiergentlichen ren. Der Druck ten Temperatur ist weit aufwendiger Abb. 3: Referenzgerät CPC8000. Messreihen zu wird dazu so als die Erzeugung eines bestimmten erfolgen hagesenkt, dass Drucks. Deshalb werden bei der Kaben. Der maximale Druck wird min- der jeweils angepeilte Wert nicht un- librierung von Temperaturmessgerädestens 30 Sekunden lang gehalten terschritten wird. Zum Schluss die- ten in der Regel keine so umfangreiund dann wieder vollständig abge- ses ersten Messzyklus wird der Null- chen Messreihen durchgeführt. In baut. Im Verlauf der ersten Messreihe punkt gemessen. Das Gerät verbleibt vielen Fällen werden Thermometer werden neun gleichmäßig über den dazu zwei Minuten im drucklosen nur an einem einzigen Fixpunkt kaMessbereich verteilte Messpunkte Zustand. Kalibrierablauf A sieht vor, libriert, wie z. B. dem Tripelpunkt des durch allmähliche Druckerhöhung dass der beschriebene Zyklus der stu- Wassers. Für das Justieren des Tem„von unten nach oben“ angefahren. fenweisen Druckerhöhung und -ver- peraturmessgeräts wird seine meist Der Nullpunkt zählt als erster Mess- ringerung einmal wiederholt wird. sehr gut bekannte Kennlinie so nach punkt, wird aber bei der statistischen Falls bei oben oder unten Auswertung nur mitberücksichtigt, Druckmessgeverschoben, wenn er frei ist, d. h., wenn die Bewe- räten mit grodass das Gerät gung des Zeigers nicht durch einen ßem Messam Fixpunkt Anschlagsstift eingeschränkt ist. Der bereich oder den richtigen Druck muss so langsam erhöht wer- offenliegender, Wert zeigt. den, dass er den anvisierten Mess- frontbündiger Messreihen sind punkt nicht übersteigt, weil dies auf- Membran Eindann praktikagrund der Hysterese zu einer Verfäl- spanneffekte bel, wenn ein schung der Ergebnisse führen könn- zu beobachten Temperaturte. Gegebenenfalls muss der Druck sind, kann ein messgerät nicht wieder stark verringert werden, so- dritter Messan einem Fixdass der Messpunkt auf jeden Fall zyklus durchpunkt, sondern von unten erreicht wird. Der er- geführt wer- Abb. 4: Temperatur-Blockkalibrator durch Vergleich CTD9100-165. reichte Wert wird nach mindestens den, um eine mit einem hö30 Sekunden Haltezeit abgelesen. Abhängigkeit herwertigen Diese Haltezeit ist notwendig, weil des Nullsignals vom Anzugsdrehmo- Messgerät kalibriert werden soll. der am Prüfling angezeigte Wert ment nachzuweisen – ein Effekt, der Dies ist in Tauchbädern oder Öfen nicht unmittelbar angenommen, häufig bei kostengünstigen elektri- möglich. Hat sich ein thermisches sondern erst nach einer gewissen Re- schen Sensoren auftritt. Kalibrier- Gleichgewicht zwischen den Therlaxationszeit erreicht wird. Bei Fe- ablauf B, der für Druckmessgeräte mometern und der Badflüssigkeit dermanometern sollte vor dem Able- der Genauigkeitsklassen 0,1 bis 0,6 eingestellt, so vergleicht man die Ansen leicht am Gehäuse geklopft wer- eingesetzt wird, verlangt etwas weni- zeige der Prüflinge mit der des den, um Einflüsse der Reibung auf ger Aufwand: Es gibt nur zwei Vor- Normalthermometers. Obwohl die das Zeigerwerk zu minimieren. Auch belastungen bis zum Maximalwert, meisten Normal-Widerstandstheram letzten Prüfpunkt wird der End- und die dritte Messreihe endet be- mometer bis 660 °C verwendet wer-

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den können, setzen viele DAkkS Laboratorien insbesondere zur Kalibrierung von Thermoelementen oberhalb 500 °C Platinrhodium-Platin Thermoelemente (Typ S oder R nach DIN IEC 584-1) als Normalthermometer ein. Die Vergleichsmessungen finden hier meist im Rohrofen mit einem an die Thermoelemente angepassten Ausgleichsblock statt. Vor Ort setzt man sogenannte Blockkalibratoren ein. Bei der Durchführung einer solchen Messreihe ist darauf zu achten, dass: . genügend Zeit vorhanden ist, dass der Prüfling die Temperatur des Referenzgeräts (Abb. 4) annehmen kann . die Umgebung eine räumlich und zeitlich homogene Temperaturverteilung liefert, sodass die Temperatur am Referenzgerät den Abb. 5: Deckblatt DAkkS Kalibrierschein. gleichen Wert hat wie am Prüfling . eine ausreichende Eintauchtiefe Dokumentation von mindestens dem Zehnfachen des Fühlerrohrdurchmessers gege- Der Kalibrierschein gibt die Ergebnisse der Kalibrierung wieder und ben ist, damit eine Wärmeableidokumentiert die Rückführbarkeit tung in die Umgebung ausder Kalibrierung auf nationale Norgeschlossen werden kann. Empfehlung zur Wahl der Prüfpunk- male zur Darstellung der physikalischen Einheiten in Übereinstimte: . Kalibrierbereich = Einsatzbereich mung mit dem Internationalen Einbeim Kunden ≠ möglicher Messheitensystem (SI). Kalibrierscheine bereich des Thermometers (Abb. 5), die von einem Labor der . Anzahl der Prüfpunkte ist dem Deutschen Akkrediterungsstelle, Kunden überlassen DAkkS, erstellt werden, bestehen . Empfehlung: Referenzthermoaus einem Deckblatt, auf dem allmeter 6 Prüfpunkte, Sonstige gemeine Angaben zum KalibrierThermometer 3 Prüfpunkte gegenstand, zum Auftraggeber, zum . Werte der Prüfpunkte werden ausführenden DKD/ DAkkS Labor meist linear über den Kalibriersowie Aussagen über die internatiobereich verteilt nale Anerkennung von DKD/ DAkkS . Eine bestimmte Reihenfolge der Kalibrierscheinen im Rahmen der EA Temperaturen muss beim Kali– Mitgliedsländer (EA – European brieren nicht eingehalten Association for Accreditation) gewerden macht werden, die sich auf multilate-

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rale Abkommen stützen. Auf den Folgeseiten wird die Kalibrierung dokumentiert. Dazu gehört eine kurze Beschreibung des Kalibriergegenstandes, des angewandten Kalibrierverfahrens mit Angabe der geltenden Richtlinien, der Messbedingungen wie z. B. verwendete Normale und Messeinrichtungen sowie der für die Kalibrierung relevanten Umgebungsbedingungen. Zu einer vollständigen Angabe der Messergebnisse gehören der Wert der Messgröße, der angezeigte Wert, die Messabweichung und die Gesamtmessunsicherheit. Ergänzend können Konformitätsaussagen getroffen werden, z. B. dass die Messabweichung innerhalb einer bestimmten Toleranzklasse bleibt. Nach der Kalibrierung wird der Kalibriergegenstand mit einer Kalibriermarke versehen, deren Kennzeichen auf allen Seiten des Kalibrierscheins angegeben wird. Eine ausführliche Anleitung zum Erstellen eines Kalibrierscheins wird in der DKD/ DAkkS Schrift Nr. 5 gegeben.

Fazit Die Bedeutung der Kalibrierung wird immer größer. Es steigen die Anforderungen der Anwender an die Messtechnik der Referenzgeräte. Die damit verbundene Weiterentwicklung erfolgt häufig auf Herausforderungen, die auf den ersten Blick gar nicht mit einer Kalibrierung in Verbindung gebracht werden. Der Anwender soll deshalb mit kompetenten Partnern zusammenarbeiten, welche Ihm bei der Wahl des richtigen Referenzgerätes und der korrekten Kalibriermethode hilfreich zur Seite stehen.

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Maschinen- und Anlagenbau

Projektmanagement Rechtssicherheit für Pharma-Ingenieure: Teil 1 Daniel Wuhrmann und Philipp Reusch

.

Reusch Rechtsanwälte, Saarbrücken

Korrespondenz: Daniel Wuhrmann, Reusch Rechtsanwälte, Nell-Breuning-Allee 10, 66115 Saarbrücken; e-mail: d.wuhrmann@reuschlaw.de

Zusammenfassung Die Aufgaben von technischen Mitarbeitern im Rahmen der Durchführung von Projekten im pharmazeutischen Bereich sind vielschichtig. Neben einer gesteigerten Sensibilität für aufkommende Probleme in der Projektrealisierung und einer schnellen Reaktion auf akute Entwicklungen wird eine konsequente Umsetzung geregelter Vorgaben verlangt. Im Bereich des Projektmanagements zählen zu den Aufgaben mitunter die Nachverfolgung von Terminen, Kosten und Qualitäten. Der nachfolgende Beitrag soll in zwei Teilen grundlegende juristische Zusammenhänge erläutern, um so dem Leser eine Hilfestellung bei der Bewertung von Problemen mit juristischem Hintergrund und deren Handling zu geben.

Normative Hintergründe Bei der Gestaltung und Durchführung von Projekten in der pharmazeutischen Industrie sind vielfach Ingenieure an deren Umsetzung beteiligt. Dies liegt naturgemäß daran, dass die umfangreichen Vorgaben des europäischen und deutschen Arzneimittelrechts, insbesondere die für die Umsetzung der EU-GMP-Leitfäden notwendigen Inhalte, ohne detaillierte Kenntnisse der Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis nicht sinnvoll umzusetzen sind. Somit zählen aber auch die Steuerung von Lieferanten bei der Durchführung eines Green-Field- Projektes sowie der Umgang mit Planern und Subunternehmern zu den Aufgaben der verantwortlichen Personen. Unabhängig von den internationalen und den deutschen arzneimittelrechtlichen Vorgaben werden die Geschäfte zwischen Auftraggeber und den verschiedenen Auftragnehmern hauptsächlich durch das deutsche Zivilrecht geregelt. In Betracht kommen hierbei insbeson-

342

dere die Regelungen des Bürgerlichen Gesetzbuches (BGB) und teilweise die des Handelsgesetzbuches (HGB). Ausländische Rechtsordnungen sowie das UN-Kaufrecht sollen bei der folgenden Darstellung außer Betracht bleiben.

Mögliche Problemstellungen In der Regel obliegt die Vertragsgestaltung nicht den beteiligten Projektingenieuren, sondern dem Einkauf. Die Beauftragung des Lieferanten erfolgt durch den Einkauf, nach entsprechender Abstimmung mit dem Bedarfsträger in der Produktion und Technik. Die Ingenieure tragen allerdings die alleinige Verantwortung für die spätere Realisierung des Projektes. Dementsprechend müssen sich Projektingenieure auch mit rechtlichen Themen der Projektumsetzung befassen. Regelmäßig lassen insbesondere folgende Themen akuten Handlungsbedarf entstehen: . der Lieferant liefert zu spät oder gar nicht

Wuhrmann und Reusch . Projektmanagement

der Lieferant liefert eine zu geringe Menge der bestellten Produkte . der Lieferant liefert fehlerhafte Produkte . der Subunternehmer wird das Gewerk voraussichtlich nicht oder nicht rechtzeitig beenden . der Subunternehmer wird das Gewerk voraussichtlich mangelhaft beenden . der Subunternehmer hat das Gewerk nicht, nicht rechtzeitig oder mangelhaft beendet . der Subunternehmer besteht auf Abnahme und Vergütung, obwohl das Werk erhebliche Mängel hat. Solche Situationen tauchen in Projekten regelmäßig auf, sind aber auch bei professioneller und vorbildlicher Planung nicht auszuschließen und müssen meist unter Zeitdruck gelöst werden. Hierbei handelt es sich offensichtlich um rechtlich relevante Vorgänge, denen man nur mit dem notwendigen rechtlichen Rüstzeug sinnvoll und rechtssicher begegnen kann. Dieser und auch der nachfolgende Beitrag beschäftigen sich daher mit der Thematik Vertrags.

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management & Projektmanagement für Pharma-Ingenieure. Die zusammengestellten Informationen dienen als Hilfestellung und können keine individuelle Auseinandersetzung mit der jeweiligen Situation ersetzen. Auch können die Angaben nicht als Best-Practice-Lösung verstanden werden, die es in einer stark vom Einzelfall abhängigen Welt des Rechts in der Regel nicht gibt. Zielsetzung der Beiträge ist es vielmehr, die geneigten Leserinnen und Leser insoweit zu sensibilisieren. Sie sollten sich in die Lage versetzen können, in der jeweiligen Situation die Tragweite und Bedeutung notwendiger Schritte zu erkennen und gegebenenfalls auch hausintern dementsprechend zu kommunizieren.

Vertragscharakter In einem ersten Schritt ist zunächst der Rechtscharakter des zwischen den Parteien geschlossenen Vertrages fest-

zustellen, da hiermit der Einstieg in die jeweilige Rechtsmaterie erfolgt. Voranstehend wurde bereits begrifflich zwischen „Lieferant“ und „Subunternehmer“ unterschieden. An diese Differenzierung wird im Folgenden angeknüpft, da die weitergehende Bewertung der sich stellenden Risiken und Möglichkeiten hiervon maßgeblich abhängt: Mit Blick auf die vorgenannten Gegebenheiten Käufer/Lieferant bzw. Besteller/Subunternehmer muss stets zwischen dem Vorliegen eines Kaufvertrages (§ 433 BGB) oder eines Werkvertrages (§ 631 BGB) unterschieden werden. Ein Kaufvertrag ist regelmäßig ein Vertrag zwischen zwei Parteien, bei denen sich der Verkäufer verpflichtet, dem Käufer den Besitz an einem Produkt – einer Sache – zu verschaffen und das Eigentum daran zu übertragen. Hierbei ist entscheidend, dass es dem Käufer nicht darauf ankommt, dass der Verkäufer das Produkt auch tatsächlich hergestellt hat. Dieses Kriterium ist

vielmehr bedeutsam für die Unterscheidung zum Werkvertrag. Im Werkvertrag geht es dem Besteller gegenüber dem Werkunternehmer auch darum, dass der Werkunternehmer das Produkt – seine Leistung – tatsächlich selbst herstellt oder zumindest durch andere herstellen lässt. Im Ergebnis übernimmt also der Werkunternehmer die Verantwortung für das Produkt auch herstellerseitig. In bestimmten Konstellationen kann trotz einer werkvertraglichen Grundcharakteristik dennoch das Kaufrecht zur Anwendung kommen. Dies gilt für den besonderen Fall des sogenannten „Werklieferungsvertrages“ (§ 651 BGB), bei dem der Unternehmer verpflichtet ist, bewegliche Sachen zu erzeugen oder herzustellen. Die Unterscheidung zwischen Kauf- und Werkvertrag ist bei der Problemabwicklung im Rahmen der Vertragserfüllung maßgeblich. In der Regel wird bei individuell angefertigten Produkten, wie auch bei Planungs- und sonstigen geis-

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tigen Leistung eher ein Werkvertrag anzunehmen zu sein als ein Kaufvertrag. Dieser ist besser geeignet für die Fälle, in denen Ware quasi „von der Stange“ bestellt wird.

Kaufverträge Beschäftigt man sich in einem ersten Schritt mit den kaufvertraglichen Pflichten des Lieferanten, so lässt sich festhalten, dass dieser die gekaufte Ware . zur rechten Zeit . am richtigen Ort . in mangelfreiem Zustand zur Verfügung stellen muss. Aus den drei genannten Pflichtenbündeln entspringen überwiegend auch die Pflichtverletzungen des Lieferanten. Alltägliche Probleme entstehen meist daraus, dass der Lieferant gar nicht oder nicht rechtzeitig leistet und/oder aber der Inhalt seiner Leistung nicht den vertraglichen Absprachen entspricht.

Lieferverzug des Lieferanten im Rahmen eines Kaufvertrages Regelmäßig wird ein Lieferant ein Lieferdatum beachten müssen, welches der Käufer vertraglich mit ihm vereinbart hat, etwa „Lieferung erfolgt am 21. Dezember“, „ ... Ende der KW 41“, „ …14 Tage nach Zugang dieser Bestellung“, etc. Es ist demnach ganz eindeutig festzustellen, wann der Lieferant mit seiner Leistung zu spät ist. Sobald ein kalendarisch zu bestimmendes Datum für die Erbringung der geschuldeten Leistung (also der Lieferung der gekauften Ware) vereinbart wurde, ist auch die häufig angeführte Mahnung nicht mehr erforderlich – dies wird oftmals übersehen. Der Lieferant befindet sich ab dem vereinbarten aber erfolglos verstrichenen Zeitpunkt in Verzug mit seiner Leistung (§ 286 Abs. 2 Nr. 1 BGB). Er hat damit eine Pflicht aus dem zugrunde liegenden Vertrag verletzt und macht sich dementsprechend schadensersatzpflichtig. In der Regel existiert für den Lieferanten auch kaum eine Möglichkeit, dieser Schadensersatzhaftung durch eine ausreichende Entschuldigung (sog. „Exkulpa-

344

tion“) zu entgehen. Eine oftmals von Lieferanten aufgeführte, aber ebenso häufig folgenlose Entschuldigung ist, dass sie für die Verspätung ihres Vorlieferanten nicht verantwortlich gemacht werden könnten. Lediglich in Fällen höherer Gewalt, also einem von beiden Parteien nicht vorher zu sehenden Ereignis, das insbesondere von keiner der Parteien beeinflusst werden kann (z. B. Kriege, Naturkatastrophen etc.), ist ein Wegfall der Haftung sicher. Sobald sich also der Lieferant im Verzug befindet und dies nicht entschuldigen kann, haftet er für sämtliche daraus entstehenden Schäden (§§ 280 I, II, 286 BGB). Der Käufer ist so zu stellen, wie er bei rechtzeitiger Lieferung gestanden hätte. Dieser Schadensersatzanspruch ist der Höhe nach nicht begrenzt und korreliert weder mit dem Wert, noch mit dem Preis des Vertragsgegenstandes. Theoretisch ist demnach ein Schadensersatzanspruch für einen Umsatzausfall des Käufers realisierbar, der mit einem niedrigpreisigen C-Teil gekoppelt ist. Allerdings ist der Käufer dazu angehalten, den Schaden möglichst gering zu halten, wenn und soweit ihm dies mit angemessenen Bemühungen möglich ist. Jedoch darf nicht außer Acht gelassen werden, dass der geschädigte Käufer die Beweislast für den Schaden und dessen Umfang trägt. Aufgabe der beteiligten Personen im Unternehmen des Käufers ist es daher insbesondere, a) die Fristen für die Lieferung der einzelnen Lieferanten eindeutig festzulegen und zu überwachen und b) bei Fristüberschreitungen alle daraus entstehenden Schäden und die Abläufe exakt zu dokumentieren. Darüber hinaus können weitergehende Rechte in Anspruch genommen werden, so z. B. der Rücktritt vom Vertrag oder der Schadensersatz statt der (ganzen) Leistung. Um diese durchsetzen zu können, muss der Lieferant im Regelfall unter Fristsetzung erneut (aber erfolglos) zur ordnungsgemäßen Erbringung seiner Leistung aufgefordert werden. Hierbei sollten Soll- und Istzustand möglichst genau beschrieben und die Frist genau beziffert werden. Auch hier empfiehlt sich aus Nachweiserwägungen dies nicht nur rein fern-

Wuhrmann und Reusch . Projektmanagement

mündlich (sondern per Fax – Übermittlungsbericht sichern – oder per Einschreiben) zu tun.

Lieferung mangelhafter Ware im Rahmen eines Kaufvertrages Zur Erfüllung des Kaufvertrages muss der Verkäufer die Ware in mangelfreiem Zustand liefern. Weicht die Ware von der vereinbarten Beschaffenheit ab, oder ist sie nicht für die nach dem Kaufvertrag vorausgesetzte Verwendung geeignet oder entspricht sie nicht der üblichen Beschaffenheit, so ist sie mangelhaft (§ 434 BGB). Gleiches gilt auch, wenn eine falsche Menge geliefert wird oder aber die Ware mit Rechten Dritter belastet ist, z. B. mit einem Pfandrecht (sogenannter Rechtsmangel nach § 435 BGB). Ist die Ware bei Gefahrübergang mangelhaft, so stehen dem Käufer die Behelfe des Gewährleistungsrechts zur Verfügung. Wann der Gefahrübergang erfolgt, hängt von Vereinbarungen zwischen den Parteien ab – im Grundfall ist es die Übergabe der Ware vom Verkäufer an den Käufer. Im B2B-Bereich ist es zur Wahrung dieser Rechtsbehelfe allerdings grundsätzlich zwingend notwendig, dass der Käufer die Ware nach Eingang unverzüglich auf ihre Mangelfreiheit hin untersucht und sich hierbei zeigende Mängel (sog. „offene Mängel“) dem Verkäufer ohne Verzögerung anzeigt. Versteckte Mängel, also solche, die sich erst später zeigen, müssen unverzüglich nach ihrer Entdeckung gemeldet werden. Falls eine solche Rüge unterbleibt, so gilt die Ware als genehmigt und Mängelansprüche sind ausgeschlossen. Der Umfang der Prüfung richtet sich grundsätzlich nach dem „was tunlich ist“ – also nach Branchenüblichkeit. Hierbei ist eine aus objektiver Sicht vorgenommene Interessenabwägung vorzunehmen: Kosten, Zeit und Intensität müssen in Relation zu Art, Menge und Einsatzbereich der Ware stehen. Oftmals existieren jedoch vertragliche Abreden zwischen Käufer und Lieferant bezüglich Umfang und Inhalt der Prüfung sowie Ausmaß der Rügepflichten. Auch wenn zwar eine vollständige

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Perfekt dosiert! Abbedingung dieser Käuferpflichten nicht möglich ist, insbesondere nicht im Rahmen von Allgemeinen Geschäfts-/Einkaufsbedingungen oder sonstigen Musterformulierungen, so empfiehlt es sich jedoch, den Pflichtenkreis des Käufers möglichst klein und simpel zu halten. Dabei sind die gesetzlichen Vorgaben einzuhalten und die jeweiligen Abläufe möglichst konkret darzustellen. Ansonsten könnten diese Vereinbarungen letztlich juristisch relativ wertlos sein – was oftmals das Manko vieler sogenannter „Qualitätssicherungsvereinbarungen“ und ähnlicher Vertragswerke ist. Die verantwortlichen Personen sollten daher prüfen, a) ob und welche Vereinbarungen zur Wareneingangskontrolle und zur Rüge bestehen und b) welche Maßnahmen diesbezüglich im jeweiligen Fall ergriffen wurden. Ist die Ware mangelhaft, steht dem Käufer vorrangig das Recht zu, Nacherfüllung (Nachbesserung oder Nachlieferung) zu verlangen (§§ 437 Nr. 1, 439 Abs. 1 BGB). Ohne vorherige Vereinbarung mit dem Lieferanten darf er dies nicht eigenmächtig vornehmen – es sind allerdings durchaus Situationen denkbar, in denen die sogenannte Selbstvornahme für beide Seiten im Hinblick auf Kosten und Dringlichkeit vorteilhaft ist und sollte, sofern nicht schon vorab vereinbart, mit dem Lieferanten diskutiert werden. Die Kosten der Nacherfüllung (Transport-, Arbeits- und Materialkosten etc.) hat der Verkäufer zu tragen (§ 439 Abs. 2 BGB). Im Falle von bereits verbauter Ware kann sich im BZB-Bereich unter dem Gesichtspunkt des Schadensersatzes auch ein weitergehender Anspruch auf Ersatz der nunmehr aufgewandten Aus- und Einbaukosten ergeben. Um den eventuell folgenden Regress zu erleichtern, sollte dies im Einzelfall geprüft und detailliert dokumentiert werden. Als weitergehende Mängelansprüche stehen dem Käufer zudem zu: – die Minderung des Kaufpreises oder – der Rücktritt vom Vertrag – und/oder Schadensersatz wegen Nichterfüllung oder Ersatz vergeblicher Aufwendungen.

Zwingende Voraussetzung hierfür ist jedoch, dass entweder eine angemessen gesetzte Frist zur Nacherfüllung fruchtlos verstrichen ist, ein zweiter Nachbesserungsversuch gescheitert oder der Verkäufer die Nacherfüllung endgültig verweigert hat. Auch hier gilt, dass das Nacherfüllungsverlangen und die Fristsetzung deutlich und konkret formuliert sowie in nachweisbarer Form übermittelt werden. In speziellen Fällen (z. B. just-in-time) kann es sein, dass eine Fristsetzung entbehrlich ist. Darüber hinaus sind auch Schäden denkbar, die aus der Lieferung mangelhafter Ware resultieren und durch eine (hypothetische) Nacherfüllung nicht wieder entfallen. Auch hier sind Schadensersatzansprüche gegen den Lieferanten denkbar, wenn er seine Pflichtverletzung nicht entschuldigen kann. Insbesondere für den Fall von nachträglich auftretenden Mängeln ist es wissenswert, dass die gesetzliche Gewährleistungsfrist 24 Monate ab Ablieferung beträgt. Mittels vertraglicher Vereinbarungen kann sie jedoch sowohl verkürzt als auch verlängert werden. Daher sollten im Fall eines nachträglich auftretenden Mangels die zugrunde liegenden Vereinbarungen hiernach gründlich untersucht werden. Zudem sollte die Regelung des § 320 BGB nicht außer Acht gelassen werden. Vorbehaltlich abweichender Vereinbarungen steht es dem Gläubiger der nicht gehörig – also mangelhaft – erbrachten Leistung grundsätzlich zu, seine Leistung – in unserem Fall die Kaufpreiszahlung – so lange zurückzuhalten, bis der andere Teil pflichtgemäß erfüllt hat.

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Fazit 1. Teil

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Wie aus den voranstehenden Erläuterungen erkennbar ist, reichen oft einzelne Maßnahmen und ein vom Umfang her überschaubares Qualitätscontrolling, um die Ansprüche des eigenen Unternehmens zu wahren und entstehende bzw. drohende Schäden möglichst gering zu halten oder gar zu vermeiden. Im zweiten Teil der Veröffentlichungsreihe werden weitere Besonderheiten des Vertragsmanagements, insbesondere auch im Hinblick auf Werkverträge erläutert.

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Automation

Jahre vergehen, Funktionen bestehen Markus Schade

.

Weidmüller Interface GmbH & Co. KG, Detmold

Korrespondenz: Markus Schade, Weidmüller Interface GmbH & Co. KG, Klingenbergstr. 16, 32758 Detmold; e-mail: markus.schade@weidmueller.de

Einleitung Die Verfügbarkeit von Produkten über ihre gesamte Nutzungszeit gewinnt in der Automatisierungstechnik immer mehr an Gewicht. Die FDT Group und Ihre Mitgliedsfirmen handhaben dies zukunftsgerecht durch den effizienten Einsatz von Life-Cycle-Management-Richtlinien.

Life-Cycle-Management für Produkte und Systeme in der Automation Der reine Lebenszyklus eines Produktes reicht von seiner Markteinführung bis zur Abkündigung. Einmal eingesetzt, überdauern Produkte ihren eigenen Lebenszyklus jedoch zum Teil noch Jahrzehnte, bis sie schließlich entsorgt werden. Wie wird in dieser Zeit sichergestellt, dass bei dem Austausch eines Produktes weiterhin die Verfügbarkeit des Gesamtsystems gegeben ist? Wie bleiben eingerichtete Funktionen erhalten? Die FDT Group Mitgliedsfirmen begegnen dieser Herausforderung durch die Integration von Life-Cycle-Management-Richtlinien als festem Bestandteil in der Produktentwicklung.

Key Words . . .

Life-Cycle-Management FDT2 Life Cycle Policy

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Schade . FDT Standards

Autor

Funktionen über die Nutzungszeit aufrechterhalten Steigende Funktionalität, fortschreitende Entwicklung der Elektronik sowie die hohen Innovationsraten bei Hard- und Software verkürzen kontinuierlich den Lebenszyklus einzelner Produkte. Daher kann die Nutzungszeit von Produkten in einer Automatisierungsanlage heute je nach Branche weitaus länger sein als der eigentliche Lebenszyklus der eingesetzten Komponente. Eine Produktionsstrecke im Automobilbereich wird in der Regel über den Zeitraum der Fertigung eines neuen Modells genutzt, also um die 7 bis 8 Jahre. Die Laufzeit einer verfahrenstechnischen Anlage in der Chemieindustrie beträgt typischerweise 15 Jahre, bei Kraftwerken können es sogar 50 Jahre und mehr sein. Vergleichbar mit passiven Komponenten wie beispielsweise Weidmüllers erste kunststoffisolierte Anreihklemme von 1948, die SAK, die heute noch im Sortiment ist und damit bei Wartungsarbeiten oder Anlagenerweiterung genutzt werden kann, so ist der Anspruch heute auch bei Produkten aus dem Bereich Elektronik und Software: Auch hier ist die Intention, stets Kompatibilität sicherzustellen.

Life-Cycle-Management in der Anwendung Der Fachverband AUTOMATION innerhalb des Zentralverbandes Elektrotechnik und Elektronikindustrie

Markus Schade Markus Schade ist bei Weidmüller als Global Industry Manager Energy tätig. Seine Karriere begann er bei den Firmen Siemens und ABB. Herr Schade hat langjährige Erfahrungen im Engineering, Projekt- und Produktmanagement, Design-in, Inbetriebnahmen sowie Fehleranalysen von Automatisierungsanlagen. Nach seiner elektrotechnischen Ausbildung im Kraftwerksbereich studierte Markus Schade an der Hochschule Lippe und erwarb dort den akademischen Grad des DiplomIngenieurs Elektrotechnik.

hat das Thema „Life-Cycle-Management“ in dem Leitfaden „Life-CycleManagement für Produkte und System der Automation“ [ZVEI] beschrieben. Ziel ist eine einheitliche Beschreibung von Definitionen und Begriffen, die in diesem Zusammenhang angewendet werden. Als Resultat definiert Life-Cycle-Management Methoden und Aktivitäten zum Planen, Realisieren und Betreuen von Produkten für den Lebenszyklus (Life-Cycle) von Typen und die Lebenszeit von Instanzen“ (Abb. 1). Elektronikprodukte mit integrierter Soft-

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ware besitzen heute in der Regel viele unterschiedliche Funktionen, so zum Beispiel der Signalwandler ACT20X, der per FDT/DTM-Software konfiguriert wird. Erst nach der Installation in der Anlage wird die finale Funktion des Signalwandlers für die spezifische Applikation festgelegt – er wird zur Instanz. Um diese bis zum Ende der Anlagennutzungszeit zu erhalten, müssen Produktinnovationen mit gleichen Instanz-Eigenschaften wie bei älteren Produktversionen entwickelt werden. Dabei berücksichtigt man nicht nur die Kompatibilität, das heißt die Austauschbarkeit, von Geräten, sondern ebenso die Interoperabilität: die Aufrechterhaltung der Funktion ohne Einflussnahme auf weitere Komponenten. Damit jedes Produkt eindeutig identifizierbar ist, wird es über die Versionskennung unverwechselbare beschrieben. Durch Berücksichtigung von Versionierung, Kompatibilität und Interoperabilität sind die wesentlichen Anforderungen an ein effizientes Life-Cycle-Management bereits bei der Produktentwicklung erfüllt.

Umsetzung mit FDT Technologie in der Version 2 Die FDT Technologie ist eine nach IEC 62453 und ISA103 standardisierte Schnittstellenspezifikation

Abb 1: Übersicht Life-Cycle-Management (Quelle alle: M. Schade)

für Gerätesoftware, die einen offenen Datenaustausch zwischen Feldgeräte und Engineering-System ermöglicht. Zwei Komponenten werden für den Einsatz der FDT Technologie benötigt – der DTM (Device Type Manager oder auch „Gerätetreiber“) und die FDT Rahmenanwendung. Beides sind Softwarekomponenten, die ihre Funktionen nur gemeinsam auf einer Bedienstation ausführen können. Speziell für die Anforderungen an das LifeCycle-Management wurden erweiterte Funktionen und Eigenschaften hierfür in der neusten FDT Spezifikation 2.0 [FDT1] beschrieben. Wird Life-Cycle-Management auf ein FDT-basiertes Automatisierungssystem angewendet, ist über die

Nutzungszeit eine konsistente Konfiguration der eingesetzten Hardware und Software sicherzustellen. Hierbei bestehen zahlreiche Abhängigkeiten (Abb. 2): von der eingesetzten Hardware und implementierten Firmware über die Konfigurationssoftware auf dem PC (FDTRahmenanwendung und Device-Type-Manager) bis zu dem installierten Betriebssystem. Erfolgreiches Life-Cycle-Management bedeutet an dieser Stelle, den Anlagenbetrieb auch dann sicherzustellen, wenn einzelne Systembestandteile oder ihre Konfiguration geändert werden. Das technische Life-Cycle-Management Konzept der FDT Spezifikation in der Version 2.0 [FDT1] definiert sowohl Richtlinien zur Identi-

IT-Validierung pragmatisch · verständlich · transparent

Ohne Umwege zum Ziel.


Automation

Hierzu werden Standards und verfügbare Technologien genutzt wie beispielsweise die neue FDT 2 Spezifikation. Diese bietet spezifische Erweiterungen in der Schnittstellen- und Attributsbeschreibung, insbesondere für Life-Cycle-Management. Zusammen mit der FDT Richtlinie „Life-Cycle-Policy“ [FDT2], die den praktischen Einsatz FDT basierter Komponenten über den Lebenszyklus einer Anlage beschreibt, kann bereits während der Entwicklung von Gerätefirmware und Device Type Manager (DTM) eine Life-Cycle-Management Strategie umgesetzt werden.

Abb 2: Übersicht der Abhängigkeiten von Komponenten

fikation von Software- und Hardwarekomponenten (= Kennungen) als auch Richtlinien zur Sicherstellung der Abwärtskompatibilität zwischen unterschiedlichen Ausgabeständen (= Versionen) dieser Komponente. Hierzu wurden speziell zwei Attributseigenschaften definiert, die für die Bestandteile des Betriebssystems auf der Bedienstation, der FDT Rahmenanwendung, der Device Type Manager sowie der Gerätefirmware inklusive Gerätedatensatz zur Verfügung stehen: . Das Identifikationsattribut stellt Informationen zur Identität der auf der FDT Technologie basierenden Komponente zur Verfügung, unter anderem der Produktname mit dem zugehörigen Ausgabestand. Hierdurch kann eine eindeutige Zuordnung beispielsweise zwischen DTM und Geräte-Firmware erfolgen sowie zwischen neuen und älteren Ausgabeständen unterschieden werden. . Das Kompatibilitätsattribut erlaubt die Bewertung der Kompatibilität von Bestandteilen vor und nach deren Installation sowie während des Betriebs. Die Attribute und ihre Verbindung zu den jeweiligen Komponenten im FDT basierten System ermöglichen beispielsweise dem Device Type

348

Schade . FDT Standards

Manager gezielt Informationen über den angeschlossenen Gerätetyp, die Firmware-Version, das genutzte Kommunikationsprotokoll und das unterstützte Betriebssystem einschließlich deren Kompatibilität untereinander abzufragen. Damit dieses Life-Cycle-Management Konzept effizient genutzt werden kann, tragen die Hersteller der Feldgeräte mit ihrem Softwareanteil (Firmware und Device Type Manager), die Hersteller der EngineeringSysteme (FDT Rahmenanwendung) und die FDT Group als Inhaber der FDT Spezifikation ihre Verantwortung, alle Attributselemente zu unterstützen und kompatibel zu pflegen. Hierzu unterstützen wir die Life-Cycle-Management Schnittstellen der FDT-Spezifikation 2.0.

Fazit Life-Cycle-Management ist bei Herstellerfirmen ein entscheidender Bestandteil der Produktentwicklung. Durch den effizienten Einsatz von Life-Cycle-Management-Richtlinien kann eine Interoperabilität und Kompatibilität über die Nutzungsdauer der Produkte erreicht werden. Grundlage hierfür ist eine eindeutige Identifikation von Komponenten sowie deren Prüfung zur Laufzeit in einer Automation.

Über Field-Device-Tool/ Device-Type-Manager (FDT/DTM) FDT/DTM ist ein herstellerübergreifendes Konzept zur Flexibilisierung komplexer Anlagenprozesse. Konkret spezifiziert und standardisiert die FDT/DTM-Technologie die Anbindung kommunikationsfähiger Geräte unterschiedlicher Hersteller durch ein übergelagertes Geräte-Management-Programm. Das FDT-basierte Geräte-Management-System (FDT-Frame) verwaltet die einzelnen Gerätetreiber der Automatisierungsgeräte, die vom Hersteller als DTM (Device Type Manager) bereitgestellt werden. FDT/DTM ist für eine Vielzahl von in der Industrie eingesetzten Feldbussen spezifiziert, etwa PROFIBUS und PROFINET IO sowie HART und IO-Link. Dadurch erlaubt die Technologie einen Gerätezugriff vom Werkstattplatz über die bestehenden Netzwerk-Typologien.

Fachliteratur [FDT1] FDT 2.0 Technical Specification, FDT Group, Order No: 0001-0008-000 [FDT2] FDT Life Cycle Policy Version 2, FDT Group, Order No: 0001-0011-000 [ZVEI] ZVEI Leitfaden „Life-Cycle-Management für Produkte und System der Automation“,ISBN: 978-3-939265-00-9

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IT

Cloud Computing Claus Bauer

.

CerDat GmbH, Mannheim

Korrespondenz: Claus Bauer, CerDat GmbH, Carl-Reuther-Str. 3, 68305 Mannheim: e-mail: claus.bauer@cerdat.de

Zusammenfassung

Autor

Dieser Artikel soll einen Überblick der unterschiedlichen Modelle des Cloud Computing vermitteln. Er bespricht die Faktoren, die bei der Migration von der klassischen IT zu Cloud basierten Architekturen eine Rolle spielen sowie die Potentiale des Cloud Computing für die pharmazeutische Industrie. Eines der zentralen Themen beim Cloud Computing ist der Datenschutz. Im Folgenden soll insbesondere auf diesen wichtigen Aspekt – Datenschutz in Verbindung mit Cloud Computing – eingegangen und Lösungsmöglichkeiten aufgezeigt werden.

Claus Bauer Claus Bauer studierte an der FH Aalen Wirtschaftsingenieurwesen. Nach mehrjähriger Tätigkeit bei der Siemens AG im Bereich weltweiter JustIn-Time Beschaffung von Halbleiter Produktionskomponenten wechselte er als Kfm. Leiter für das Vertriebsgebiet Bayern zur Klöckner Möller GmbH. 1995 gründete er ein IT-Unternehmen im Bereich Netzwerktechnik. Nach dem Verkauf des Unternehmens 2010 gründete er die CerDat GmbH mit dem Schwerpunkt Cloud Computing und Datenschutz.

Paradigmenwechsel in der IT Cloud Computing ermöglicht Unternehmen IT-Leistungen per Internet zu beziehen, mit der Folge, dass interne IT-Kapazitäten wie Server, Datenspeicher und Software nicht mehr in vollem Umfang im Unternehmen vorgehalten werden müssen. Die dabei entstehenden Ergebnisse, wie Kostenreduktion durch Skalierungseffekte, ermöglichen vollkommen neue Gestaltungsmöglichkeiten für die Fachabteilungen. Die Mehrzahl der Unternehmen in der Pharmabranche betreiben

heute noch ihre eigenen Rechenzentren, doch das Thema Cloud rückt immer mehr in den Fokus. Die Anforderungen an die Branche, ihr Geschäftsmodell kontinuierlich weiterzuentwickeln, ist eine Seite, die andere besteht in den zunehmenden Herausforderungen im Bereich R&D, vor allem was beispielsweise die Gensequenzierung betrifft. Beim Cloud Computing liegen die Vorteile vor allem in der weltweiten Verfügbarkeit der Daten in Echtzeit und der Redundanz, da auch durch einen Serverausfall die Daten theoretisch nicht verloren gehen.

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Beschleunigungsfaktoren für Cloud Computing Das Zusammenwirken der unterschiedlichsten Faktoren hat die heutige Entwicklung erst ermöglicht. Die Internationalisierung der Geschäftsmodelle sowie Änderungen im Nutzerverhalten haben einen wesentlichen Anteil an dieser Entwicklung (Abb. 1).

Begriffsbestimmung Was versteht man unter Cloud Computing? Das Bundesamt für Sicherheit in der Informationstechnik hat

Bauer . Cloud Computing

349


IT

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Weiterentwicklung des Webs zur Plattform z.B. Facebook

Standards, Skalierbarkeit, Big Data

Cloud Computing

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Internet-Technologien, Mobiler Zugriff, globale Verfügbarkeit, Bandbreite (LTE etc.)

Glob Kos alisieru tens n itua g der M tion der ärkte, IT

Nachfrage u. Angebot

Abb. 1: Beschleunigungsfaktoren (Quelle alle Bilder: CerDat GmbH).

folgenden Begriff für das Cloud Computing festgelegt: [1] „Cloud Computing bezeichnet das dynamische an den Bedarf angepasste Arbeiten, Nutzen und Abrechnen von IT-Dienstleistungen über ein Netz. Angebot und Nutzung dieser Dienstleistungen erfolgt dabei ausschließlich über definierte technische Schnittstellen und Protokolle. Die Spannbreite der im Rahmen von Cloud Computing angebotenen Dienstleistungen umfasst das komplette Spektrum der Informationstechnik und beinhaltet unter anderem Infrastruktur (z. B. Rechenleistung, Speicherplatz), Plattformen und Software.“

Anwendungskomponenten plattformübergreifend zu entwickeln. Software as a Service (SaaS): Darunter kann ein Geschäftsmodell verstanden werden, mit dem Software als Service bereitgestellt wird. Die Software wird vom Cloud-Anbieter gestellt und muss nicht vom Anwender käuflich erworben werden.

Horizontal Cloud

Vertical Cloud Hybrid Cloud Virtual Cloud

Public Cloud

Private Cloud

Abb. 2: Cloud-Typen

Tabelle 1 Vergleich der Cloud-Typen.

Service-Ebenen Es lassen sich folgende Service-Ebenen des Cloud Computing unterscheiden: Infrastructure as a Service (IaaS): Hierunter versteht man die Bereitstellung von skalierbaren IT-Ressourcen über das Internet. Technisch wird IaaS durch die Bereitstellung von virtualisierten Servern und Netzwerkfunktionalität realisiert. Ein hoher Grad der Standardisierung und Automatisierung sowie der Einsatz von System-Management-Software charakterisieren diese Serviceebene. Platform as a Service (PaaS): Unter dieser Form wird eine integrierte Laufzeitumgebung verstanden, die es z. B. Systemarchitekten sowie Anwendungsentwicklern ermöglicht,

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Bauer . Cloud Computing

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Cloud-Typen Neben den Leistungen der Cloud-Anbieter, die in den Service-Ebenen aufgezeigt werden, gibt es zwei Grundformen des Cloud Computing (Abb. 2). In der Praxis gibt es eine ganze Reihe von Derivaten der beiden Grundformen Public und Private Cloud. Horizontal (Application) Cloud Die Horizontal Cloud leitet sich von der Private Cloud ab und stellt auf der SaaS-Ebene branchenunspezfizische Anwendungen bereit. Manchmal wird sie auch als „CRM-Cloud“ oder „Communication-Cloud“ bezeichnet. Vertical (Application) Cloud Ihre Ausprägung entspricht der Horizontal Cloud, richtet sich aber an Unternehmen mit gleichen oder zumindest ähnlichen Geschäftsprozessen und Applikationsanforderungen. Sie wird deswegen auch als Community-Cloud bezeichnet. Alle Cloud-Typen lassen sich durch eine Sourcing Option weiter differenzieren. . Insourced: die Cloud wird vom Kunden selbst betrieben. . Managed: die Cloud wird von einem externen Dienstleister nach Kundenvorgaben betrieben. . Outsourced: die Cloud wird von einem Provider betrieben (z. B. Public Cloud). Zum Vergleich der Cloud-Typen siehe Tab. 1.

Business Potenzial für die Pharma Branche Einer der wichtigsten Gründe für die Einführung von Cloud Computing ist der Aspekt der Flexibilisierung von IT-Ressourcen. Auch auf die wachsenden Anforderungen, wie die, das Geschäftsmodell kontinuierlich weiterzuentwickeln sowie im R&D Bereich immer umfangreicher werdende Speicherung der Sequenzierungsdaten, bietet Cloud Computing die Antwort. Ein weltweites „Log-in“

der Mitarbeiter und ein direkter Zugriff auf Daten und Kommunikationskanäle beschleunigt und vereinfacht betriebliche Abläufe. Darüber hinaus kann beim Einsatz von Applikationen in der Cloud auf die Beschaffung, Implementierung und Wartung derselben verzichtet werden. Trotz der Versprechen der Cloud-Anbieter gibt es für Pharmaunternehmen wichtige Hinderungsgründe für die Migration in die Cloud. Der Aufwand bei der Überführung der bestehenden IT-Infrastruktur in eine Cloud basierte Architektur kann einen beträchtlichen Umfang annehmen. Ein weiterer Hinderungsgrund ist die Sicherheit der Daten, die ein ganz besonderes Anliegen der Branche ist. Angaben über die Krankengeschichten der Patienten und Forschungsergebnisse sind besonders sensitive Daten, die nicht nur nach deutschem Datenschutzrecht einer sicheren Handhabung bedürfen.

Marktsituation für Cloud Computing Die Marktentwicklung für Cloud Computing Produkte und Services hat sich in jüngster Vergangenheit enorm beschleunigt. Es ist davon auszugehen, dass allein auf dem deutschen Markt heute mehr als 300 Anbieter aktiv sind. In den nächsten Jahren wird eine starke Konsolidierung stattfinden. Umso wichtiger ist es, strenge Kriterien für die Auswahl des geeigneten Cloud-Anbieters anzulegen. Hier eine unvollständige Auswahl führender Cloud-Anbieter: IBM, Google, Salesforce, Amazon, Microsoft, Siemens, Telekom, SAP, EMC, HP, Oracle, Rackspace etc. Die führenden Cloud-Anbieter versuchen möglichst viele Cloud-Typen und Service-Ebenen abzudecken, wobei es auch viele attraktive kleinere Anbieter gibt wie z. B. Joyent, Cloudworks etc., die unter Umständen sogar den Anforderungen besser gerecht werden als große Anbieter.

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Traditionelle ITStrukturen und Cloud Computing Neben den bekannten ökonomischen Vorteilen hat die Nutzung von Cloud Computing auch Auswirkungen auf klassische IT-Strukturen. Eine Änderung der Sicherheitsanforderungen kann sich kurzfristig ergeben, z. B. durch Hackerattacken. Cloud Computing Architekturen ermöglichen kurzfristige Kapazitätsanpassungen zur Neutralisierung der Sicherheitsbedrohung (z. B. bei DDoS-Attacken). Die Einführung neuer Release Stände zur Erhöhung der Sicherheitsfunktionen einer Anwendung erfolgt durch den Cloud-Provider, ohne dass interne Ressourcen gebunden werden. Die Anwender arbeiten stets mit dem aktuellen Sicherheitsstandard. Bei IT-Rollouts sind Cloud Computing Architekturen gegenüber klassischen IT-Systemen schneller verfügbar. Neben vollständigen Sicherheitsfunktionen bieten sie auch eine zeitlich beschränkte Nutzung der Ressourcen.

Erfolgsfaktoren für die Einführung von Cloud Computing Die folgenden Faktoren stellen aus Sicht der CIOs Eckpunkte dar, die zufriedenstellend geregelt sein müssen.

Informationssicherheit Das Thema Gewährleistung der Datensicherheit ist eine der am wichtigsten eingestuften Anforderungen an das Cloud Computing. Neben der Absicherung gegen physikalische und logische Fehler müssen auch gesetzliche Vorgaben beachtet werden, z. B. was den Transfer von personenbezogenen Daten in Drittländer (Länder außerhalb des Europäischen Wirtschaftsraums) betrifft. Da die Daten in der Cloud nicht mehr vollständig unter eigener Kontrolle stehen, kann es in diesem Spannungsfeld bei ITVerantwortlichen zu Bedenken kommen (Wo liegen die Daten? Wo stehen

Bauer . Cloud Computing

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IT

Tabelle 2 Amazon Preise. Amazon EC2 Standard on Demand Instances Small (Standard) Medium Large Extra Large

Linux/Unix Nutzung in $ pro Stunde 0,085

Windows Nutzung in $ pro Stunde 0,115

0,170 0,340 0,680

0,230 0,460 0,920

die Server? Wer hat Zugriff?). Informationssicherheit und Cloud Computing erfordern gegenüber der klassischen IT eine vollkommene Neubewertung der Sicherheitsrisiken. Die Ausgangssituation von Cloud basierten Lösungen besteht im Grunde darin, dass sich mehrere Nutzer die physikalischen Systemressourcen teilen. Dies könnte dazu führen, dass durch Fehlfunktionen unbeabsichtigte mandatenübergreifende Zugriffe stattfinden oder dass Sicherheitslücken die Daten in der Cloud gefährden. Die Provider müssen ein angemessenes Sicherheitsniveau herstellen und sich an laufend ändernden Gegebenheiten im Unternehmen anpassen. Die Sicherstellung der Informationssicherheit erfolgt durch Risikoanalysen und -bewertung. Hier spielt die ISO/IEC 27001 mit der Einführung eines Informations Sicherheits Management System (ISMS) eine zentrale Rolle. Zertifizierungen in der Informationssicherheit bieten in der Regel Cloud-Provider, die größere Unternehmen betreuen. Wichtig ist in jedem Fall, dass die Vertragspartner Notfallpläne vereinbaren, damit entsprechende Vorkehrungen bei Sicherheitsvorfällen getroffen werden.

Verfügbarkeit Die Einführung von Service Level Agreements (SLA) ist eine essentielle Voraussetzung für die Einführung von Cloud Services. Die Verfügbarkeit

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Bauer . Cloud Computing

muss sich ebenso wie die Performance an den Belangen der Geschäftsprozesse im Unternehmen orientieren, welche bisher durch klassische IT-Leistungen bedient wurden.

Service Integration

In der Regel werden Geschäftsprozesse im Unternehmen durch Applikationen abgedeckt. Übernehmen Cloud Services Teil- oder Gesamtprozesse stellt sich die Frage der Integrationsfähigkeit zum einen mit klassischen IT-Systemen, zum anderen der Kopplung von Cloud Systemen miteinander. Die Abschätzung der damit verbundenen Risiken und die Prozessintegration müssen im Vorfeld geklärt werden.

Abhängigkeit Die Nutzer-Schnittstelle hat für die IaaS- und PaaS-Ebene eine besondere Bedeutung. Sie dient dazu die Provisionierung und Steuerung der Cloud-Anwendung durchzuführen. Bei nicht standardisierten Schnittstellen wird es für den Nutzer schwierig, den Anbieter zu wechseln. Anbieterspezifische APIs, die notwendig sind, um einen größtmöglichen Automatisierungsgrad zur erreichen, erzeugen aber eine Abhängigkeit des Nutzers vom jeweiligen Cloud-Anbieter. Bei der Planung von Cloud Projekten ist es deshalb sinnvoll, darauf zu achten wie eine Rückführbarkeit der CloudServices (technisch, ökonomisch und rechtlich) sichergestellt werden kann.

Transparenz Die Einführung von Monitoring- und Reporting Tools bringt Klarheit in die Kostenermittlung für die bezogenen Services, bzw. deren Nutzung durch die unterschiedlichen Unterneh-

mensbereiche. Darüber hinaus belegen diese Tools die Einhaltung der vereinbarten SLAs sowie der CloudService Performance. Sie stellen dadurch eine Quelle zur Analyse künftiger Einsparpotentiale dar.

Vertragliche Aspekte Vertragliche Regelungen bilden die Grundlage und definieren den Umfang der Leistungserbringung wie auch die gegenseitigen Ansprüche der Vertragspartner. Werden auf der Seite der Anbieter Subunternehmen zur Leistungserbringung eingebunden, müssen auch für die Subunternehmen datenschutzrechtliche Vereinbarungen getroffen werden. Allein die Anzahl der beteiligten Vertragspartner kann die Komplexität und damit den Aufwand für den Kunden drastisch beeinflussen. Die Beschreibung der vertraglichen Leistungen und die Folgen für deren Nichterfüllung werden in den Service Level Agreements niedergelegt. Je nach der Art der Cloud Nutzung müssen auch die länderspezifischen Nutzungsrechte der Software geregelt werden. Dies gilt sowohl für Software, die der Cloud-Anbieter seinen Kunden bereitstellt (hier muss in der Regel kein urheberrechtliches Nutzungsrecht für den Anwender eingeräumt werden), wie auch für Software, die durch den Kunden beigestellt wird. Weitere Aspekte einer vertraglichen Regelung für Cloud Computing: . Datenschutz . Geltendes Recht . Leistungsbeschreibung und damit auch eine Festlegung des gesetzli-

Tabelle 3

Telekom Preise. Telekom Hosting Services Deployments 1 PU/1 GB RAM/ Speicher 160 GB 8 PU/15 GB RAM/ Speicher 1690 GB

Nutzung in e pro Stunde 0,13 1,39

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chen Vertragstyps (was unmittelbare Konsequenzen für nachfolgenden Punkt hat) . Gewährleistung und Haftung . Source-Governance und AuditRechte . Vergütungsmodell . Regelung für eine Vertragsbeendigung Ein wichtiger Punkt gerade im Hinblick auf den gesetzlichen Datenschutz ist die Frage, wo die Nutzerdaten gespeichert werden. Die wenigsten Cloud-Anbieter speichern die Daten ausschließlich in Deutschland. Größere Provider überlassen den Kunden oft die Entscheidung hinsichtlich des Speicherortes. Bei kleineren Cloud-Anbietern kann es vorkommen, dass Subunternehmen eingesetzt werden und dadurch der Standort für die Datenspeicherung unklar oder zumindest nicht frei wählbar ist.

Datenschutz Der Nutzer als verantwortliche Stelle im Sinne des Bundesdatenschutzgesetzes muss den Datenschutz nach deutschem Recht für personenbezogene Daten in der Cloud sicherstellen. Sämtliche gesetzlichen Datenschutzvorschriften sind grundsätzlich auch auf die Cloud anzuwenden. An dieser Stelle sollen drei wesentliche Aspekte aufgegriffen werden: Das deutsche Bundesdatenschutzgesetz regelt den Umgang mit personenbezogenen Daten. Sollten besonders schützenswerte personenbezogene Daten (im Sinne des § 3 Abs. 9 BDSG, z. B. Gesundheitsdaten) verarbeitet werden, müssen besondere Maßnahmen getroffen werden. Andere Daten wie Finanzdaten oder R&D- Daten, etc. müssen natürlich auch geschützt werden, fallen jedoch nicht unter das Bundesdatenschutzgesetz. Wenn personenbezogene Daten an einen Cloud Provider übermittelt werden, darf dies nur dann erfolgen, wenn die Betroffenen eingewilligt haben oder ein gesetzlicher Erlaubnistatbestand vorliegt, auch wenn es sich bei dem Cloud-Provider um ein konzerneigenes Tochterunterneh-

men handelt. Im Bundesdatenschutzgesetz gibt es das Konstrukt der Auftragsdatenverarbeitung, was bedeutet, dass der Cloud Provider die Daten im Auftrag des Nutzers verarbeitet kann (quasi als Hilfsfunktion für den Nutzer). Er ist damit im rechtlichen Sinn kein Dritter, somit entfällt die Notwendigkeit einer Erlaubnis der Betroffenen. Dies gilt allerdings nur, wenn der Cloud-Provider die Daten innerhalb Deutschlands, der EU oder des EWRs verarbeitet (gilt auch für Subunternehmen). Bei einem Datentransfer in Drittstaaten kommt hinzu, dass die technisch organisatorischen Maßnahmen zum Schutz der personenbezogenen Daten des Cloud-Providers (auch seiner Subunternehmen) vom Nutzer regelmäßig kontrolliert werden müssen. Dabei ist es ausreichend, wenn regelmäßig entsprechende Prüfberichte zur Verfügung gestellt werden.

Preismodelle für Cloud Leistungen Die Preismodelle der Cloud-Anbieter sind meist klarer als die Lizenzmodelle für den Kauf von Software. Trotzdem können sie sich für den Bezug von Cloud-Leistungen stark unterscheiden. Viele Modelle sind zeitbasiert, andere werden anhand des Datenaufkommens abgerechnet etc. Wichtig ist, dass die Konditionen für den Bezug von Cloud-Leistungen umstellbar sind. Anhand von zwei ausgewählten Anbietern für Public Clouds erhalten Sie einen ersten Eindruck der Preisgrößenordnung für Infrastructure as a Service – Leistungen (Stand: 06/2012) (Tab. 2 und 3).

Fazit Cloud Computing bietet den Pharmaunternehmen die Möglichkeit eines grundsätzlichen Richtungswechsels beim Einsatz von IT. Investitionen in interne IT-Ressourcen können zurückgefahren werden zugunsten einer Steigerung der Wettbewerbsfähigkeit im eigentlichen Kerngeschäft.

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Trotz mancher Risiken sehe ich für die Pharmaindustrie vier wesentliche Vorteile des Cloud Computings: . Niedrigere Kosten für die IT Ein Kostenvorteil des Cloud Computings gegenüber dem Eigenerwerb lässt sich allerdings nur dann realisieren, wenn die Nutzung der Cloud-Services dynamisch erfolgt. Die Zu- und Abschaltung von IT-Kapazitäten muss automatisiert erfolgen, ohne dass hohe Transaktionskosten für das ITRessourcenmanagement entstehen. . Anpassung von IT-Ressourcen an betriebliche Notwendigkeiten Werden z. B. für R&D mehr IT-Ressourcen benötigt, können sie als Cloud-Service kurzfristig aktiviert werden. Werden sie nicht mehr benötigt, werden sie abgestellt. Die Kapazitäten der IT bleiben flexibel und orientieren sich am aktuellen Bedarf. Der Leerstand von IT-Ressourcen sollte damit der Vergangenheit angehören. . Verbesserung der internen und externen Zusammenarbeit Durch die beim Cloud Computing eingesetzten Techniken wie z. B. Virtualisierung ist es möglich, die für Projekte notwendigen IT-Ressourcen innerhalb kürzester Zeit mit allen fachlichen und sicherheitstechnischen Features zur Verfügung zu stellen. Projekte werden dadurch schneller implementiert und die „Time to Market“ wird kürzer. . Sicherheit Der Ausfall von IT-Ressourcen kann ein ernstes Problem für Pharmaunternehmen darstellen. Die redundante Auslegung klassischer IT-Infrastruktur ist kostenintensiv und unflexibel. Die schnelle Wiederverfügbarkeit im Desasterfall sowie laufend aktualisierte Sicherheitsfeatures und vertragliche Regelungen im Bereich der Sicherheit und bei der Einhaltung gesetzlicher Datenschutzvorschriften machen Cloud Computing für pharmazeutische Unternehmen attraktiv.

Fachliteratur [1] Eckpunktpapier Sicherheitsempfehlungen für Cloud Computer Anbieter, BSI, S. 15/16

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Produkte

Mehrkanalpumpe für kleine Fördervolumina (5μl – 3 ml/min.) Das neue Pumpensystem von DNE microtechnology und 2E* mechatronic zur Förderung verschiedenster Fluide vereint die Vorteile gängiger Pumpentypen. Der Fluidikteil ist als Disposable ausgeführt und kann sehr einfach komplett ausgetauscht werden. Die Pumpe ist modular aufgebaut, so dass sie mit 2 bis 10 Schläuchen parallel ausgestattet werden kann. In jedem Kanal kann, unabhängig von

Neues Dichtsystem für JUMOWiderstandsthermometer STEAMtemp für den Einsatz in Sterilisatoren Temperaturfühler werden in Sterilisatoren häufig extremen klimatischen Verhältnissen ausgesetzt. Eine Erwärmung bis zu 137 °C, wechselnde Druckverhältnisse und die zusätzliche Belastung durch den verwendeten Wasserdampf stellen besondere Anforderungen an die Dichtigkeit des Fühlers. JUMO* hat für das Einsteck-Widerstandsthermometer STEAMtemp deshalb ein komplett neues Dichtsystem entwickelt. Die neue Abdichtung zwischen Schutzarmatur und Kabel erfolgt über einen Schrumpfschlauch aus besonders widerstandsfähigen Materialien, der mit beiden Teilen absolut dicht und zugentlastet verschweißt wird. Durch diesen Aufbau reduziert sich die mechanische Belastung auf den Messeinsatz. Das wirkt sich positiv auf die Genauigkeit, die Langzeitstabilität und erheblich auf die Standzeit aus. Die Konstruktion des

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Produkte

die Pumpe folgende weitere Benefits: Peristaltisches Förderprinzip mit integriertem FlowStop, Bidirektionale Förderung möglich, optimiertes Preis-/Leistungsverhältnis, verschiedene Schlauchdurchmesser und Motortypen wählbar.

Modulare Mikroliterpumpe

Druckschwankungen in Nachbarkanälen, ein definiertes Volumen gefördert werden. Zudem bietet

* 2E mechatronic GmbH & Co. KG Maria-Merian-Str. 29 73230 Kirchheim unter Teck www.2e-mechatronic.de

von – 50 bis + 205 °C eingesetzt werden. Je nach Anforderung sind verschiedene Schutzarmaturen möglich. Besonders schnelle Reaktionszeiten können dabei über eine Miniatur-Variante mit einer Armatur von nur zwei Millimetern Durchmesser erreicht werden. Der Messeinsatz wird mit einem oder Die Thermometer der STEAMtemp-Serie sind jetzt noch zwei Platin-Sensoren besser abgedichtet und damit widerstandsfähiger. Pt100 Klasse A aufgebaut und generell in VierleiSTEAMtemp erlaubt die Verwen- terschaltung angeschlossen. Die Andung in wasserdampfhaltiger, unter schlussleitung hat eine StandardDruck stehender Atmosphäre. Neben länge von 2,5 m, andere Längen sind Sterilisatoren finden sich unter ande- möglich. Das Kabel kann über Steckrem im Apparatebau, in der Labor- hülsen oder mehrpolige Stecker an technik oder bei Klimaprüfschrän- die Elektronik angeschlossen werken weitere Einsatzmöglichkeiten. den. Alle STEAMtemp-Varianten werden in Schutzart IP69 ausgeführt. Sie sind absolut wasserdicht sowie druckfest * JUMO GmbH & Co. KG Moritz-Juchheim-Straße 1 bis 3,5 bar. Das Widerstandsthermo36039 Fulda www.jumo.net meter kann bei Prozesstemperaturen

TechnoPharm 3, Nr. 6, 354 (2013) © ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)


Produkte

Feuchte- und Temperatursensoren zur Innenraum-Montage Die Bedeutung der Energieeffizienz in der Gebäudeausstattung, aber auch die Sicherung eines behaglichen Raumklimas wächst. Zur Einhaltung der optimalen Parameter für Klima-, Gebäude-, und Lüftungstechnik gilt die DIN EN 15251. Um die technischen Regeln optimal zu bedienen, bietet die Galltec-Mela mit der L-Serie neue Feuchte- und Temperatursensoren zur InnenraumMontage. Mit der neuen erweiterten DIN EN 15251 werden europaweit Parameter für das Raumklima festgesetzt – unter anderen zur Bewertung von Energieeffizienz, Raumluftqualität und Temperatur. Zur Umsetzung dieser technischen Regeln für Raumluft- und Klimatechnik sind Sensoren zur Messung von Temperatur und Luftfeuchte notwendig. Mit der L-Serie bietet Galltec-Mela* eine Sensorlinie, die Temperatur, Feuchtigkeit oder beides misst. Die Pro-

duktlinie wurde mit einem ansprechenden Gehäuse in Weiß und Lichtgrau ausgestattet. Zwischen 30 % und 65 % Luftfeuchte und Temperaturen zwischen 20 °C und 28 °C sind laut dem neuen nationalen Anhang zur DIN EN 15251 für Wohn- und Nichtwohngebäude vorgeschrieben. Die Sensoren der L-Serie bieten zur Einhaltung dieser Kriterien optimale Mess-Eigenschaften. Die Geräte sind als Kanal-, Wand-, Stab oder Raumsensor verfügbar. Je nach Anforderung bieten die Sensoren aktive oder passive Ausgänge. Für erweiterte Einsatzmöglichkeiten werden die Sensoren zum Schutz vor Vibrationen oder erhöhten Anforderungen wie beispielsweise Kondensation in Spezialausführungen angeboten. Die optisch überarbeiteten Gehäuse-Formen erlauben nicht nur eine äußerst einfache Montage, sondern fügen sich fließend in den Innenraum ein. Das gleiche Design für Kanal, Wand und Innenraum, aber technisch er-

PCT Touchscreen-Technik und RDP Die Systec & Solutions* Systeme unterstützen ab sofort auch einen PCT (Projected Capacitive Touch) Multitouchscreen bei Verwendung des RDP 8 Protokolls in Kombination mit einem integrierten Ultra-ThinClient und einer Microsoft-Umgebung mit Windows 8 oder Windows Server 2012 R2. Mit einem Multitouchscreen eröffnen sich für Software-Anwendungen, die eine präzise Touch-Bedienung mit Gesten erfordern, ganz neue Möglichkeiten. Der energiesparsame Ultra-Thin-Client unterstützt RDP 8, welches eine Multitouch-Bedienung per Remotezugriff auf einen geeigneten Windows basierten Server ermöglicht. Der PCT Multitouchscreen ermöglicht eine Bedienung mit bis zu 10 Fingern. Damit können konventionelle Keyboards eingespart werden, da virtuelle Keyboards unterschiedli-

WAVE 221 Multitouch mit integriertem UltraThin-Client.

cher Sprachen auf dem Display abgebildet und bedient werden können. Zudem besteht die Frontseite des Multitouchscreen komplett aus Glas, was hinsichtlich der Brillanz, Reinigung und Robustheit weitere Vorteile bietet. Der Multitouchscreen mit Ultra-ThinClient kann mit wenigen Klicks über die IP-Adresse mit dem Server verbunden werden. Dabei unterstützt

TechnoPharm 3, Nr. 6, 355 (2013) © ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

weitert, bietet die D-Serie, optional mit Display und in den Industrieversionen mit integriertem hx-Converter, der bei Bedarf auch abgeleitete Größen wie Taupunkttemperatur, Wassergehalt, Enthalpie, absolute Feuchte oder Feuchtkugeltemperatur berechnet.

Der schlanke Stabsensor LP von Galltec+Mela ist eine von 4 möglichen Versionen für verschiedene Einbausituationen.

* Galltec Mess- und Regeltechnik GmbH Boschstraße 4 71149 Bondorf www.galltec-mela.de

der Ultra-Thin-Client USB-Geräte wie z.B. Scanner, Smartcard-Reader, Audio, etc.. Es ist kein lokales Betriebssystem und keine Software notwendig. Zusätzlich ist eine lokale Administration der Clients nicht erforderlich, da sie über ein Softwaretool zentral aus der Ferne per LAN administriert werden können. Dies umfasst alle wichtigen Konfigurationen und ist an unbegrenzt vielen Clients möglich. Die Technologie auf Basis von Ultra-Thin-Clients ist zudem kostengünstiger als herkömmliche KVModer PC-Lösungen. Die integrierten Ultra-Thin-Client mit Multitouchscreen sind in den Größen 21,5 Zoll und 24 Zoll erhältlich. Weitere Displaygrößen mit einem Ultra-ThinClient und Multitouchscreen werden in Kürze folgen. * Systec & Solutions GmbH Emmy-Noether-Str. 17 76131 Karlsruhe www.systec-solutions.com

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Impressum / Masthead

Verlag / Publisher ECV · Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH Baendelstockweg 20 88326 Aulendorf (Germany) GF/MD: Claudius Arndt, Andreas Gerth Eingetragen/Registered: Amtsgericht Ulm, HRB 600174 Tel. +49 (0) 7525-9400 Fax +49 (0) 7525-940 180 www.ecv.de Redaktion / Editorial office Chefredakteur / Editor-in-Chief: Claudius Arndt Tel. +49 (0) 7525-940 159 Leitende Redakteurin/ Managing Editor: Kerstin Jarosch (V. i. S. d. P.) Tel. +49 (0) 8191-98578 12 Fax +49 (0) 8191-98578 19 e-mail: redaktion-tp@ecv.de Anzeigen / Advertisements Verantwortlich/Responsible: Lara Lehmann Tel. +49 (0) 8191-98578 11 Fax +49 (0) 8191-98578 19 e-mail: llehmann@ecv.de Herstellung / Production Rombach Druck- und Verlagshaus GmbH & Co. KG Unterwerkstr. 5, 79115 Freiburg Tel. +49 (0) 761-4500-0 Fax +49 (0) 761-4500-2122 e-mail: info@rombach.de www.rombach.de

Druck / Print HOLZMANN DRUCK GmbH & Co. KG Gewerbestraße 2, 86825 Bad Wörishofen Tel.: +49-(0) 8247-993 0 Fax:: +49-(0) 8247-993 208 e-mail: contact@holzmann-druck.de www.holzmann-druck.de

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Impressum / Masthead

Bezugsbedingungen (gültig ab Januar 2011) Die Zeitschrift erscheint sechsmal pro Jahr und kann vom Verlag, von der Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e. V. (APV) oder durch eine Buchhandlung (ISSN 2191-8341) bezogen werden. Preise für das Jahresabonnement als Printausgabe einschließlich Online-Zugang (inkl. MwSt., zzgl. Versand): Inland: 72,00 €, APV-Mitglieder und Studenten 54,00 €, zzgl. 14,00 € Versand; Ausland (Europa mit VAT Ident. Nr.): 67,29 €, APV-Mitglieder und Studenten 50,47 €, Versandkosten 16,82 € Ausland (Europa ohne VAT Ident. Nr. und weiteres Ausland): 72,00 €, APV-Mitglieder und Studenten 54,00 €, Versandkosten 18,00 € Preis für das Einzelheft: 19,00 € (inkl. MwSt., zzgl. Versand). Das Abonnement ist weiter rechtsverbindlich, wenn es nicht mindestens 3 Monate vor Ende des Berechnungszeitraums gekündigt wird. Konten des Verlages: Commerzbank Friedrichshafen (BLZ 651 400 72) 17 080 80; IBAN: DE21 6514 0072 0170 8080 00; SWIFT-BIC: COBADEFF651. Landesbank Baden-Württemberg (BLZ 600 501 01) 4 508 560; IBAN: DE57 6005 0101 0004 5085 60; SWIFT-BIC: SOLADEST. Deutsche Postbank AG (BLZ 600 100 70) 29 487 703; IBAN: DE08 6001 0070 0029 4877 03; SWIFT-BIC: PBNKDEFF600.

Terms of subscription (valid from January 2011) The journal is published bimonthly beginning in 2012 and can be obtained from the Publisher, from the Arbeitsgemeinschaft Pharmazeutische Verfahrenstechnik e. V. (APV) or via bookstores (ISSN 2191-8341). Rates per annum for the print + online subscription (including VAT, plus postage): Germany: 72.00 €, APV members and students 54.00 €, plus postage 14.00 €; Abroad (Europe with VAT ID number): 67.29 €, APV members and students 50.47 €, plus postage 16,82 € (surface mail); Abroad (Europe without VAT ID number and other countries): 72.00 €, APV members and students 54.00 €, plus postage 18.00 € (surface mail); Price for single copy: 19.00 € (including VAT, plus postage). A subscription will continue unless cancelled with three months’ notice prior to the end of the invoiced period. Publisher’s bank accounts: Commerzbank Friedrichshafen (Bank Code 651 400 72) Account no. 17 080 80; IBAN: DE21 6514 0072 0170 8080 00; SWIFT-BIC: COBADEFF651. Landesbank Baden-Württemberg (Bank Code 600 501 01) Account no. 4 508 560; IBAN: DE57 6005 0101 0004 5085 60; SWIFT-BIC: SOLADEST. Deutsche Postbank AG (Bank Code 600 100 70) Account no. 29 487 703; IBAN: DE08 6001 0070 0029 4877 03; SWIFT-BIC: PBNKDEFF600.

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APV – Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e. V.

APV NEWS Nachrichten und Mitteilungen

MAKING SCIENCE WORK Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V. Gemeinnütziger wissenschaftlicher Verein International Association for Pharmaceutical Technology

06 • 2013


APV NEWS – Aus der Geschäftsstelle

Upcoming international events – Save the date! 9th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology and ResearchPharm® 31 March to 03 April 2014, Lisbon, Portugal Skin Forum 14th Annual Meeting 04 to 05 September 2014, Prague, Czech Republic TechnoPharm® 2014 30 September to 02 October 2014, Nuremberg, Germany

Doktoranden- und Forschungspreis der APV Die APV vergibt im Jahr 2014 erneut zwei Preise für den wissenschaftlichen Nachwuchs. Der Doktorandenpreis, dessen Preisgeld in Höhe von 5.000 Euro in diesem Jahr das Unternehmen Evonik Industries AG zur Verfügung stellt, wird für eine exzellente Dissertation aus dem Jahr 2012 oder 2013 vergeben. Der Promovierte kann sich selbst um den Preis bewerben. Das Gutachterkomitee wird von Prof. Dr. Reinhard Neubert geleitet. Der Forschungspreis, dessen Preisgeld in Höhe von 5.000 Euro von Bayer Healthcare zur Verfügung gestellt wird, ehrt einen erfolgreichen Wissenschaftler unter 46 Jahren in der Pharmazie, der in den letzten Jahren herausragende Fortschritte in seinem Fachgebiet erzielt hat. Prof. Dr. H.P. Merkle leitet das Kuratorium. Der Einsendeschluss ist jeweils der 15.12.2013. Die Preisträger werden auf dem 9th PBP World Meeting in Lissabon geehrt. Weitere Details entnehmen Sie bitte der Internetseite www.apv-mainz.de/english/apv/research-support/apv-awards/

APV NEWS – Aus dem Vereinsleben

Lokale Gruppen Neue Treffpunkte und -zeiten der lokalen Gruppen: Montag, 20. Januar 2014

Lokale APV-Gruppe Berlin um 19:00 Uhr im Pestana Hotel Berlin Tiergarten, Stülerstrasse 6, 10787 Berlin. Bitte melden Sie sich bis zum 10.01.2014 bei Dr. Andreas Sachse an.

Weitere Informationen zu unseren Lokalen Gruppen finden Sie auf http://www.apv-mainz.de/apv/lokale-gruppen/

Liebe APV-Mitglieder, nach der erfolgreichen Gründung mehrerer lokaler Gruppen würden wir das Konzept der lokalen APV-Gruppen gerne auch in weiteren Regionen etablieren. Bitte sprechen Sie uns an, wenn Sie Interesse an einer Teilnahme an einer lokalen Gruppe in Ihrer Region haben oder als Ansprechpartner, unterstützt durch die APV-Geschäftsstelle, für eine neue lokale Gruppe zur Verfügung stehen würden. Wir freuen uns auf Ihre Rückmeldung! Ansprechpartner: Dr. Martin Bornhöft, Email: mb@apv-mainz.de, Tel: + 49 6131 9769-35

APV NEWS 5-2013


APV NEWS – Aus dem Vereinsleben

Nachruf Frau Prof. Dr. rer. nat. Renate Lieckfeldt Renate Lieckfeldt ist am 08. September 2013 für immer von uns gegangen. Fassungslos und bestürzt haben wir die traurige Nachricht entgegennehmen müssen. Im Jahr 1988 schloss Renate Lieckfeldt ihr Studium der Pharmazie an der Universität Heidelberg ab, im Jahr darauf erfolgte ihre Approbation zur Apothekerin. 1993 promovierte sie im Fach Pharmazeutische Technologie am Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie der Universität Heidelberg. In den folgenden Jahren war sie Regulatory Affairs Manager for Drugs & Medical Devices bei der Procter & Gamble GmbH in Schwalbach und anschließend Technical External Relations Manager Benelux bei der Procter & Gamble Nederland B. V. in Rotterdam. Von 2001 bis 2011 lehrte sie als Professorin für Technisches Management und Projektmanagement im Fachbereich Physikalische Technik an der Fachhochschule Gelsenkirchen. Im Januar 2011 wurde Renate Lieckfeldt vom Erweiterten Senat der HTWK Leipzig zur neuen Rektorin gewählt. Renate Lieckfeldt war seit 1994 Mitglied der APV und seit 2002 der Fachgruppe Prozessoptimierung. Neben ihrer Arbeit in der Fachgruppe hat sie zahlreiche erfolgreiche Kurse und Seminare konzipiert und unter ihrer Leitung durchgeführt. Wir kannten Renate Lieckfeldt als engagierte und zielorientierte Kollegin, die mit ihrer Anwesenheit in der Fachgruppe auf vieles eine völlig neue Sicht einbrachte und damit eine ungemeine Bereicherung für unsere Fachgruppe war. Sie war ein Mensch voller Kraft und enormer Willensstärke. Renate Lieckfeldt war aber auch ein humorvoller, hilfsbereiter und liebenswerter Mensch, bei dem gegenseitiger Respekt und Kollegialität immer im Vordergrund standen. Alle Fachgruppenmitglieder, die Geschäftsstelle und der Vorstand der APV werden Renate Lieckfeldt ein ehrendes Gedenken bewahren. Jürgen Werani

2nd Galenus Workshop in Dublin (Sept. 18 – 20, 2013) The School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences at Trinity College Dublin recently hosted the 2nd Galenus Workshop on Pulmonary Drug Delivery at the Panoz Institute from September 18 - 20, 2013, supported by the Galenus Foundation (Vienna / Austria). The workshop was attended by an international group of PhD students undertaking research in Pharmaceutical Sciences and junior faculty members from 18 different Universities as well as representatives of the pharmaceutical industry from a variety of companies and of the Galenus Foundation. Both practical and theoretical in scope, the workshop covered many aspects of Pulmonary Formulation and Drug Disposition with lectures and practical sessions delivered by highly experienced faculty members and international speakers. Participants heard about a series of studies focussing on new targets for the treatment of lung diseases, a particularly important topic as a result of new pipeline drug development and novel clinical entities which may have a narrow therapeutic index or be too toxic for systemic delivery. Improving the efficiency of inhaled aerosol delivery by targeting drug to the appropriate lung regions/sites, may improve the therapeutic response and minimise potential adverse effects.Other topics covered included imaging techniques in pulmonary drug delivery; in vitro models of the air-blood barrier; pulmonary delivery of biopharmaceuticals; nanoparticles for aerosol delivery, and advances in aerosoliser device technology. Participants also received practical training in spray drying of respirable particles; in vitro characterisation of aerosol particles, and uptake and transport studies in lung cell cultures. Speaking about the success of this event, Dr Carsten Ehrhardt, Associate Professor in Pharmaceutics and Pharmaceutical Technology at The School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, organizer of this workshop, emphasizes “For Trinity College and our School this was a huge opportunity to engage not only academics and scientists but also to include valuable input from the commercial world, where theoretical ideas can be tested and eventually rolled out, not only to be commercially viable but also to benefit thousands if not millions of patients worldwide. The feedback from the participants and speakers was fantastic and the mix of lectures and practical training was seen as being of real benefit.” For further information please refer to www.galenusprivatstiftung.at/workshop

APV NEWS 6-2013


APVnews – Infos aus der Hochschule

What’s hot in European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics? Vol 85 Issue 2 European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 85 (2013) 162–169

Recent advances and further challenges in lyophilization Julia Christina Kasper, Gerhard Winter, Wolfgang Friess While entering a new century, lyophilization in the pharmaceutical field has been subjected to ongoing development and steady expansion. This review aims to highlight recent advances but also to discuss further challenges in lyophilization. At first, the expanded range of pharmaceutical applications based on lyophilization is summarized. Moreover, novel formulation aspects and novel container systems are discussed, and the importance of the freezing step is outlined. Furthermore, the dogma of ‘‘never lyophilize above the glass transition temperature’’ is argued, and recent insights into novel stabilization concepts are provided. Process analytical technology (PAT) and quality by design (QbD) are now leading issues, and the design of the lyophilization equipment also might have to be reconsidered in the future. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 85 (2013) 189–196

Characterization of dynamics in complex lyophilized formulations: I. Comparison of relaxation times measured by isothermal calorimetry with data estimated from the width of the glass transition temperature region Norman Chieng, Masayasu Mizuno, Michael Pikal The purposes of this study are to characterize the relaxation dynamics in complex freeze dried formulations and to investigate the quantitative relationship between the structural relaxation time as measured by thermal activity monitor (TAM) and that estimated from the width of the glass transition temperature (ΔTg). The latter method has advantages over TAM because it is simple and quick. As part of this objective, we evaluate the accuracy in estimating relaxation time data at higher temperatures (50 °C and 60 °C) from TAM data at lower temperature (40 °C) and glass transition region width (ΔTg) data obtained by differential scanning calorimetry. Formulations studied here were hydroxyethyl starch (HES)–disaccharide, HES– polyol, and HES–disaccharide–polyol at various ratios. We also re-examine, using TAM derived relaxation times, the correlation between protein stability (human growth hormone, hGH) and relaxation times explored in a previous report, which employed relaxation time data obtained

APV NEWS 6-2013

from ΔTg. Results show that most of the freeze dried formulations exist in single amorphous phase, and structural relaxation times were successfully measured for these systems. We find a reasonably good correlation between TAM measured relaxation times and corresponding data obtained from estimates based on ΔTg, but the agreement is only qualitative. The comparison plot showed that TAM data are directly proportional to the 1/3 power of ΔTg data, after correcting for an offset. Nevertheless, the correlation between hGH stability and relaxation time remained qualitatively the same as found with using ΔTg derived relaxation data, and it was found that the modest extrapolation of TAM data to higher temperatures using ΔTg method and TAM data at 40 °C resulted in quantitative agreement with TAM measurements made at 50 °C and 60 °C, provided the TAM experiment temperature, is well below the Tg of the sample. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 85 (2013) 314–326

Investigating factors leading to fogging of glass vials in lyophilized drug products

Ahmad M. Abdul-Fattah, Richard Oeschger, Holger Roehl, Isabelle Bauer Dauphin, Martin Worgull, Georg Kallmeyer, Hanns-Christian Mahler Vial ‘‘Fogging’’ is a phenomenon observed after lyophilization due to drug product creeping upwards along the inner vial surface. After the freeze-drying process, a haze of dried powder is visible inside the drug product vial, making it barely acceptable for commercial distribution from a cosmetic point of view. Development studies were performed to identify the root cause for fogging during manufacturing of a lyophilized monoclonal antibody drug product. The results of the studies indicate that drug product creeping occurs during the filling process, leading to vial fogging after lyophilization. Glass quality/inner surface, glass conversion/vial processing (vial ‘‘history’’) and formulation excipients, e.g., surfactants (three different surfactants were tested), all affect glass fogging to a certain degree. Results showed that the main factor to control fogging is primarily the inner vial surface hydrophilicity/hydrophobicity. While Duran vials were not capable of reliably improving the level of fogging, hydrophobic containers provided reliable means to improve the cosmetic appearance due to reduction in fogging. Varying vial depyrogenation treatment conditions did not lead to satisfying results in removal of the fogging effect. Processing conditions of the vial after filling with drug product had a strong impact on reducing but not eliminating fogging.


APV NEWS – Mitteilungen MEETING REPORT on the “International Symposium on Phospholipids in Pharmaceutical Research”, Heidelberg, Germany, 16-17 September 2013 Peter van Hoogevest, Phospholipid Research Center Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 582, D-69120 Heidelberg, Germany. Correspondence: Dr. Peter van Hoogevest, Phospholipid Research Center Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 582, D-69120 Heidelberg, Germany; E-Mail: info@phospholipid-institute.com This two day event was organized at the University of Heidelberg for the third time by the Phospholipid Research Center Heidelberg. The symposium was visited by 170 scientists from academia, pharmaceutical industry, regulatory authorities etc. from all over the world. Sixty posters and 16 lectures by highly reputed phospholipid experts were presented. The symposium offered an excellent platform for providing formation on the basic properties of phospholipids and latest pharmaceutical use of phospholipids and for networking between the various scientific disciplines. This year event started with a session on “Physico-Chemical Aspects of Phospholipids”, chaired by Dr. Frank Martin (San Francisco, USA). This session reviewed the chemical composition, mixing behavior and phase transitions of phospholipids, phospholipid dynamics (rotational-, lateral diffusion and intermembrane transfer properties), their physicochemical properties as wetting agent and emulsifier, and their stability characteristics, which are relevant for pharmaceutical development and production. The following session on “Rational Selection of Phospholipids as Excipients” chaired by Prof. Dr. Gert Fricker (Heidelberg, DE) provided a systemic review of the specific use of phospholipids in relation to the administration route (oral, parenteral, pulmonary and topical/skin). The second day started with a session on “Latest advances in application of phospholipids”, chaired by Prof. Dr. Jörg Huwyler (Basle, CH). The use of liposomes in photodynamic therapy of solid cancers, fusogenic peptides for phospholipids-based drug delivery, thermo-sensitive liposomes and lipid based carriers for endothelial cell specific delivery of siRNA targeting by means of liposomes, were reviewed. The symposium was concluded by the session on “Future Use of Phospholipids” chaired by Prof. Dr. Christel Müller-Goymann (Braunschweig, DE). In a “Young Session” six 10 min presentations on preselected posters were given. The last seminar of this session claimed, that considering the research and development experience obtained with liposomes and the presence of many liposome based nanotechnology products on the market, liposomes should be the first choice in selecting nano-carriers for drug targeting. The following three posters were awarded: Dr. Martin Hossann, Ludwig-Maximilians-University Munich, University Hospital Munich, on: „Thermosensitive liposomes encapsulating gemcitabine - an in-vivo feasibility study”. Silvia Pantze, Ruprecht-Karls University Heidelberg, Institute for Pharmacy and Molecular Biotechnology (IPMB) on: „Matrix Liposomes – A solid liposomal formulation for oral administration”. Dr. Ronny Rüger, Friedrich-Schiller-University Jena, Institute for Pharmacy, on: “In vivo whole-body imaging using a liposomal quenched near-infrared dye”. The next International Symposium on Phospholipids in Pharmaceutical Research will be held in September 2015 in Heidelberg, Germany.

6. Galenus Technologie-Preis vergeben Zum 6. Mal hat die Galenus Privatstiftung den mit 5.000 € dotierten, renommierten Technologie-Preis vergeben. Die Auszeichnung ging an die österreichische Forscherin Ass.Prof. Dr. Eva Roblegg vom Institut für Pharmazeutische Technologie der Karl-Franzens-Universität Graz. Das preisgekrönte innovative Forschungsprojekt von Frau Roblegg „Der Mund als alternative Applikationsroute für Nano-Drug Delivery Systeme“ berücksichtigt die wachsende Bedeutung von „Biologicals“ und deren Stabilitätsprobleme. Moderne Techniken zeigen, dass Nanokapseln je nach Größe und Ladung die Mukosa durchdringen können und sich als Resorptionsfähren anbieten.

Impressum: Redaktion Prof. Dr. Jörg Breitkreutz (Präsident) Dr. Martin Bornhöft (Leiter Geschäftsstelle) Vorstand der APV Dr. Rainer Alex · Dr. Hermann Allgaier · Prof. Dr. Jörg Breitkreutz · Dr. Hubertus Folttmann · Prof. Dr. Achim Göpferich · Prof. Dr. Heribert Häusler · Dr. Hermann P. Osterwald · Dr. Andreas Rummelt Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e. V. (APV) Kurfürstenstraße 59 55118 Mainz (Germany) Telefon +49 6131 9769-0 Telefax +49 6131 9769-69 e-mail: apv@apv-mainz.de http://www.apv-mainz.de Verlag ECV · Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH Baendelstockweg 20 88326 Aulendorf, Germany Telefon +49 7525 940-0 Telefax +49 7525 940-180 e-mail: info@ecv.de http://www.ecv.de Alle Rechte bei APV e. V. All rights reserved Printed in Germany Jede Form des Nachdrucks verboten Druck Holzmann Druck GmbH & Co. KG Gewerbestr. 2 86825 Bad Wörishofen, Germany Satz Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e. V. (APV) Kurfürstenstraße 59 55118 Mainz (Germany)

APV NEWS 2-2012


APV NEWS – Leasing-Highlights zu Sonderkonditionen Kfz-Leasing: Vorteile für APV-Mitglieder Die APV hat für ihre Mitglieder einen Rahmenvertrag mit einem bekannten Leasing-Unternehmen geschlossen. Als Kooperationspartner der APV bietet das Unternehmen Leasing von Neu- und Gebrauchtfahrzeugen zu Sonderkonditionen. Alle Marken und Modelle sind lieferbar. Die nachfolgende Tabelle gibt nur wenige aktuelle Beispiele möglicher Modelle und Marken wieder. NEU: Vorführwagen (VFW) aus dem Leasing-Pool zu attraktiven Konditionen erhältlich. Alle Preise in Euro zuzüglich gesetzlicher Mehrwertsteuer. Beschaffung durch die Leasing-Gesellschaft. 36 Monate Laufzeit, 15.000 km pro Jahr, Angebote freibleibend. Der Nachlass auf den Listenpreis ist in die ermäßigte Rate einkalkuliert. Anfragen bitte an apv@apv-mainz.de, das Leasing-Unternehmen wird sich dann mit Ihnen in Verbindung setzen.

JETZT NEU: Leasing auch für andere Investitionsgüter Leasing und Finanzierung zu günstigen Konditionen sind auch für Investitionsgüter wie Walzenpressen, Verpackungsmaschinen, Laboreinrichtungen etc. über die APV möglich. Sprechen Sie uns an.

Hersteller/Typ

Listenpreis

mtl. Rate

Audi A1 Sportback „admired“ 1.2 TFSI 63kW/86PS inkl. Xenon, Media Paket, BOSE Sound, PDC hinten, Klimaautomatik, 17" Alu-Felgen etc.

18.886,00 €

199,00 €

Audi A5 Coupé 1.8 TFSI 125kW/170PS multitronic inkl. Navi, S line selection Einparkhilfe plus, Komfortpaket, Komfortklimaautomatik etc.

36.538,00 €

339,00 €

Audi Q5 2.0 TDI quattro S tronic 130kW/177PS inkl. Navi, Xenon, Leder-Milano, Einparkhilfe plus, Komfortklimaautomatik, 18" Alu-Felgen etc.

43.647,00 €

499,00 €

BMW 316i Limousine 100kW/136PS inkl. Klimaautomatik, Radio Professional CD MP3, Nebelscheinwerfer, Armauflage vorn etc.

24.412,00 €

289,00 €

BMW 520d Touring 135kW/184PS inkl. Klimaautomatik, LM-Räder, Sitzheizung, PDC, Innovationspaket, Connected Drive etc.

47.092,00 €

515,00 €

BMW X5 xDrive30d 190kW/258PS inkl. 8-Gang-Automatic, Navigationspaket Connected Drive, 2-Zonen-Klimaautomatik, 18" LM-Felgen etc.

52.689,00 €

749,00 €

Jaguar XJ Luxury 3.0 L V6 Diesel S 202kW/275PS inkl. 8-Gang-Automatik, Xenon-Scheinwerfer mit adaptivem Kurvenlicht, PDC v+h etc.

69.576,00 €

859,00 €

LandRover Range Rover Sport 3.0 TDV6 HSE 190kW/258PS inkl. 8-StufenAutomatik, Metallic, Klimaautomatik, Xenon-Scheinwerfer mit LED etc.

60.924,00 €

849,00 €

Mazda 3 CenterLine 5-Türer 88kW/120PS inkl. Metallic, Navi, Klimaautomatik, Radio/CD, Cruisematic, Freisrecheinrichtung/Bluetooth etc. 18.000,00 €

189,00 €

Mazda CX-5 CenterLine SKYACTIV-G 121kW/165PS inkl. Navi, PDC, Sitzheizung vorne, Bi-Xenon, Klimaautomatik, Cruisematic etc.

24.890,00 €

279,00 €

MINI Cooper Paceman 90kW/122PS inkl. Leichtmetallräder, Klimaanlage, Radio/CD, Heckspoiler, DSC, Spiegelkappen in Wagenfarbe etc.

20.000,00 €

249,00 €

Volvo V60 D3 Kinetic 100kW/136PS inkl. Einparkhilfe hinten, Sitzheizung, Frontscheibenheizung, Klimaautomatik, Radio/CD, LM-Felgen etc.

29.294,00 €

299,00 €

Volvo XC60 D4 FWD Momentum 133kW/181PS inkl. Metallic, LM-Felgen, Navigationssystem, Sitzheizung vorn, Einparkhilfe vorn u. hinten etc.

35.790,00 €

419,00 €

VW Golf Comfortline BMT 1,2l TSI 63kW/86PS inkl. Climatronic, LM-Felgen, Radio/CD Composition Media, Aussenspiegel elektr./beheizbar etc.

16.617,00 €

179,00 €

VW Touran Life 1,2l TSI 77kW/105PS inkl. LM-Räder „Spokane“, Park Assist mit ParkPilot, Radio/CD 310, Climatronic, Sitzheizung vorne etc.

22.595,00 €

229,00 €

VW Tiguan Life BMT 1,4l TSI 90kW/122PS inkl. Metallic, Vordersitze beheizbar, Climatronic, LM-Räder, Park Assist mit ParkPilot etc.

24.185,00 €

239,00 €


APV Seminare 2014 Über 50 Jahre Erfahrung, Kompetenz und Qualifikation International Association for Pharmaceutical Technology

Kurs: 6531 27. - 28. Februar 2014, Berlin, Germany

APV basics: Praktikum Tablettieren Kurs: 6535 18. - 19. März 2014, Wiesbaden, Germany

Der PharmaExperte® mit APV-Diplom: Qualitätssicherung: Basistraining Reinigungsvalidierung Kurs: 6541 12. - 13. Mai 2014, Wiesbaden, Germany

Der PharmaExperte® mit APV-Diplom: GMP-konforme Chargendokumentation: Herstellungsvorschrift und Batch Record Review Kurs: 6548 12. - 14. Mai 2014, Darmstadt, Germany

Seminar: Die Stabilitätsprüfung 2014 Kurs: 6550 20. - 21. Mai 2014, Ludwigshafen, Germany

APV basics: Praktikum Pelletieren Kurs: 6551 20. - 21. Mai 2014, Mannheim, Germany

Workshop: Good Engineering Practice – Anlagenbeschaffung und Qualifizierung in der Praxis Weitere Informationen unter www.apv-mainz.de

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