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23890   ISSN 2191- 8341

APV – Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V.

03 ∙ 2012

Entwicklung, Herstellung und Qualitätskontrolle signifikant verbessern Process Analytical Technology (PAT) als Schlüsselprozess

Automatisierte Produktion von menschlichem Gewebe setzt neue Maßstäbe Bioreaktor-Technologie bildet Grundlage für pharmakologische Tests

Influence of X-ray Radiation as PAT Method X-ray radiation versus UV-Vis radiation with model substances

TOPO-Granulationstechnik Feuchtigkeitsresistente Brausetabletten haltbarer herstellen

Analyse von Awareness-Anforderungen in der IT Blickpunkte: Fälschungssicherheit, Qualitätssicherung und wirtschaftliche Aspekte

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Editorial

„Es ist Arznei, nicht Gift, was ich dir reiche.” (Gotthold Ephraim Lessing (1729-1781), Nathan der Weise)

Im Rahmen der Herstellung und Überwachung von Arzneimitteln käme wohl niemand – außer dem alten Paracelsus – auf die Idee, diese Aussage in irgendeiner Form anzuzweifeln. Zeit der pharmazeutischen Industrie endlich einmal ein Kompliment zu machen. Danke zu sagen für die technisch, wissenschaftliche Kultur, die fast für jede Krankheit etwas parat hat und uns, unserer Familie, unseren Freunden ein unbeschwertes und langes Leben ermöglicht. Leute, verkauft Euch doch nicht immer so schlecht! Dieses bedeutet auch, großes Vertrauen in die Umsetzung der regulatorischen Rahmenbedingungen für Entwicklungs-, Herstellungs- und Qualitätssicherungsprozesse der Arzneimittelhersteller und auch der überwachenden Behörden zu haben. Schon beeindruckend, wie die Arzneimittelqualität im regulierten Bereich durch die Festlegung aller relevanten Produktions- und Vorbereitungsschritte jeder produzierten Charge und den dokumentierten Nachweis ihrer exakten Einhaltung gesichert wird. Und wie viel Papier und Geld dafür schließlich in die Hand genommen wird. Es gibt eine große Fraktion der Konservativen, die an dieser Vorgehensweise auf immer festhalten möchten. Es sei die Frage erlaubt, ob die Festlegung der Produktionsbedingungen zum Zeitpunkt der Zulassung des Arzneimittels optimal ist, auch wenn erst eine beschränkte Anzahl von Chargen zugrunde gelegt werden kann und wenn die Bedeutung von Materialeigenschaften und Produktionsparametern für die Qualität eines Arzneimittels entlang seines Lebenszyklus immer besser verstanden wird. Lasst uns einmal fragen, ob sich Qualität aus Tests an dem erzeugten Produkt ablesen lässt – in der Regel sogar nur anhand von

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Stichproben. Und steckt die Qualität nur im Endprodukt oder nicht bereits im Rohstoff oder in einem der vielen Produktionsschritte? Es gibt auch eine Fraktion von Fortschrittlichen, die erkennen, dass die pharmazeutische Industrie heute in der Lage ist, ihre innovativen Tätigkeiten schneller umzusetzen und die damit verbundenen Freigabeprozesse zu beschleunigen. Durch einen risikobasierten Ansatz auf wissenschaftlicher und technischer Grundlage können Entwicklungs-, Herstellungs- und Qualitätssicherungsprozesse sowohl für den Hersteller als auch für die überwachenden Behörden verbessert und beschleunigt werden. So etwas hat man sich immer gewünscht! Und es hat einen Namen: „PAT/QbD”. Das QbD (Quality-by-Design) ist das Rahmenkonzept während PAT (Process Analytical Technology) das Handwerkszeug darstellt. Die regulatorischen Rahmenbedingungen befinden sich damit in einem starken Wandel. So kann die Sicherheit für den Patienten sogar noch gesteigert werden und der Kostenanstieg im Gesundheitssystem wird deutlich gedämpft. Warum gibt es die beiden Fraktionen? Weil die Risikobereitschaft bei den Verantwortlichen häufig sehr unterschiedlich ist. Weder die überwachenden Behörden noch die Verantwortlichen für die Produktion werden den guten Namen eines Unternehmens bei Ärgernissen vor Schaden bewahren können, wird von den Konservativen immer angeführt. Deshalb bedeutet die schlüssige Anwendung von PAT/QbD sowohl auf der Seite der pharmazeutischen Industrie als auch bei den Behörden einen dauerhaften Lern- und Entwicklungsprozess. Es ist wichtig, dass sich beide Seiten die nötige Zeit für diese Lernphase nehmen und Vertrauen entwickeln, da viele

der eingesetzten Werkzeuge recht komplex sind. Mit zunehmendem Vertrauen wird die Risikobereitschaft aber immer geringer. Die Fortschrittlichen werden dann nicht nur mit Vertrauen sondern mit phantastischen Möglichkeiten belohnt. PAT/QbD gestattet ein Real Time Release (RTR), um etwa sichere Freigaben von kleineren Produktionsmengen statt großer Batches zu realisieren. Damit werden völlig neue Produktionskonzepte mit einer bedarfsangepassten Kombination von Teilanlagen, der Transfer von Produktionsschritten oder letztlich sogar eine kontinuierliche Produktion erreichbar. Gehören Sie zu den Fortschrittlichen. Die Türen stehen offen! „Begreifst du aber, Wieviel andächtig schwärmen leichter, als Gut handeln ist?” (Nathan der Weise)

Autor

Michael Maiwald Dr. Michael Maiwald, hat Physikalische Chemie an der Ruhr-Universität Bochum studiert und dort bei Gerhard M. Schneider promoviert. 1998–2004 war er für den Aufbau und die Leitung der Arbeitsgruppe Online-NMR-Spektroskopie am Institut für Technische Thermodynamik und Thermische Verfahrenstechnik der Universität Stuttgart verantwortlich. 2005–2008 widmete er sich bei der Merck KGaA in Darmstadt der Prozessanalytik im Pharma- und Chemieumfeld. Seit 2008 leitet er den Fachbereich Prozessanalytik an der BAM Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung in Berlin.

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ecv Qualitätssicherung von Packmitteln Für die Qualitätssicherung von Packmitteln wurden unter Berücksichtigung pharmazeutischer und kosmetischer Anforderungen von Experten aus dem Bereich Verpackungsprüfung aus der Pharma- sowie der Kosmetikindustrie umfangreiche und detaillierte Unterlagen erarbeitet. Die Fehlerbewertungslisten berücksichtigen die Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Qualität, die Military Standards 105 D und 414, die VG-Blätter des Bundesbeschaffungsamtes (BWB) sowie die Vorschrift DIN 40 080. Die Fehlerbewertungslisten sind ein praxisnahes Hilfsmittel für eine effiziente und stukturierte Durchführung der Qualitätssicherung von Primär- und Sekundärpackmitteln in Herstell- und Verarbeitungsbetrieben. Die Publikationssprachen sind durchgängig Deutsch und Englisch. Seit dem Publikationsjahr 2001 ist die elektronische Version auch mit Netzwerklizenz erhältlich. Die CD kann nicht separat erworben werden. Ex. Allgemeine Grundlagen ISBN 978-3-87193-305-9 • € 72,00 • Band 12, inkl. CD • 4. Auflage 2004, 128 Seiten Ex. Sekundärpackmittel ISBN 978-3-87193-377-6 • € 84,00 • Band 13, inkl. CD • 5. überarbeitete Auflage 2009, 112 Seiten Ex. Behältnisse aus Hüttenglas ISBN 978-3-87193-364-6 • € 84,00 • Band 14, inkl. CD • 4. Auflage 2009, 106 Seiten Ex. Aerosoldosen aus Metall ISBN 978-3-87193-171-0 • € 39.00 • Band 15 • 3. Auflage 1996, 92 Seiten Ex. Kunststoff-Stopfen, Trockenkapseln und Aufsteckkappen ISBN 978-3-87193-162-8 • € 39,00 • Band 18 • 2. Auflage 1995, 76 Seiten

Ex. Behältnisse aus Röhrenglas ISBN 978-3-87193-358-5 • € 84,00 • Band 19, inkl. CD • 4. überarbeitete Auflage 2009, 122 Seiten

Fehlerbewertungsliste für Hohlblaskörper aus Kunststoff ISBN 978-3-87193-405-6 • € 41,00 • Band 23 • 3. Auflage 1995, 112 Seiten

Ex. Beutel und Säcke aus Kunststoff und Kunststoffverbunden ISBN 978-3-87193-164-2 • € 37,00 • Band 37 • 1. Auflage 1995, 76 Seiten

Ex. Gummiteile ISBN 978-3-87193-366-0 • € 84,00 • Band 20, inkl. CD • 3. Auflage 2007, 120 Seiten

Ex. Folien ISBN 978-3-87193-225-0 • € 55,00 • Band 24, inkl. CD • 2. Auflage 2001, 88 Seiten

Ex. Ventile, Pumpen, Adapter ISBN 978-3-87193-371-4 • € 64,00 • Band 21, inkl. CD • 4. Auflage 2007, 76 Seiten

Ex. Verschlusssysteme aus Metall ISBN 978-3-87193-388-2 • € 64,00 • Band 25, inkl. CD • 2. Auflage 2009, 88 Seiten

Ex. Dosen und Deckel aus Metall ISBN 978-3-87193-344-8 • € 55,00 • Band 38, inkl. CD • 1. Auflage 2006, 72 Seiten

Fehlerbewertungsliste für Spritzgussteile aus Kunststoff: Verschlüsse, Dichteinlagen, Dosierhilfen (Tropfer etc.) ISBN 978-3-87193-406-3 • € 37,00 • Band 22 • 3. Auflage 1997, 80 Seiten

Ex. Medizinische Kanülen ISBN 978-3-87193-378-3 • € 64,00 • Band 26, inkl. CD • 1. Auflage 2009, 80 Seiten Ex. Versandpackmittel aus Wellpappe ISBN 978-3-87193-373-8 • € 64,00 • Band 36, inkl. CD • 3. Auflage 2008, 80 Seiten

Ex. Tuben aus Aluminium ISBN 978-3-87193-367-7 • € 64,00 • Band 39, inkl. CD • 4. Auflage 2007, 88 Seiten Ex. Tuben aus Laminat und Kunststoff ISBN 978-3-87193-242-7 • € 55,00 • Band 40, inkl. CD • 1. Auflage 2001, 72 Seiten Zielgruppen • Pharmazeutische Industrie • Kosmetik-Industrie • Zulieferindustrie • Lohnhersteller (Herstellund Verarbeitungsbetriebe) • Behörden / Überwachungsämter

Tel. +49 (0)7525-940 148, Fax: +49 (0)7525-940 147, eMail: vertrieb@ecv.de Onlineshop, Leseproben und Inhaltsverzeichnisse – www.ecv.de

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ECV · Editio Cantor Verlag 22.05.2012 12:30:37


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Inhaltsverzeichnis

TERMINE

164

IT Sultanow, Eldar; Kretzer, Michael

FOKUS PROZESSTECHNIK Maiwald, Michael; Schewitz, Jens

166

Prozessanalytik im Umfeld der Pharmazeutischen Entwicklung und Produktion Singer, Horst

174

Oberste Priorität: Prozesssicherheit

182

Kleinste Pulvermengen genau dosiert Haack, Detlev; Gergely, Irmgard; Metz, Christian

186

Herstellung von stabilen Brausetabletten mit Hilfe der TOPO-Granulationstechnologie Line Extensions durch neue, anwenderfreundliche Darreichungsformen Hansmann, Jan; Groeber, Florian; Kahlig, Alexander; Schwarz, Thomas

ÜBERSICHT 220

Freudenberger, Martin

Doppelstrategie für öl- und keimfreie Druckluft

Mikhaiel, Gabriela; Schwarz, Jean-Jaques

212

Awareness im Pharma-Umfeld

pH-Messung im regulierten Umfeld

CAMPUS KOMPAKT

224

REZENSION

226

PRODUKTE

227

IMPRESSUM

232

192

Bioreaktorsysteme im Tissue Engineering

MESSEN / STEUERN / REGELN Vogt, Martin; Sternberger-Rützel, Elke; Birke, Manuel; Jacobs, Christoph

Influence of X-ray Radiation as PAT Method on the Model Substances Tramadol HCl and Nifedipine Compared to the Influence of UV-Vis Radiation

200

APVnews Nachrichten und Mitteilungen von der Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V. (Ausgabe 03/12, nach S. 232)

Beiratsgremium Prof. Dr. Jürgen Hannemann, Biberach · Dr. Udo Janske, Darmstadt · Prof. Dr. Gerd Kutz, Detmold · Heinz Kudernatsch, Nürnberg · Hans Ulrich Petereit, Darmstadt · Dr. Elke Sternberger-Rützel, Freiberg a. N. · Dr. Mike Schäfers, Eschweiler · Prof. Dr. Hartwig Steckel, Kiel · Dr. Frank Stieneker, Mainz · Roland Szymoniak, Frankfurt am Main · Dr. Jochen Thies, Warendorf · Dipl. Ing. Frank Wilde, Stuttgart · Prof. Dr. Ing. Dominik Rabus, Denkendorf · Dipl. Ing. Frank Lehmann, Allschwil (Schweiz)

TechnoPharm 2, Nr. 3, 163 (2012) © ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

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Inhaltsverzeichnis

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Termine

APV APV - Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik, Kurfürstenstr. 59, 55118 Mainz, Tel. +49-6131-9769-0, Fax: +49-6131-9769-69, e-mail: info@apv-mainz.de 12.06.12

Wiesbaden

Future Audit Challenges - Managing the Gap between Regulatory Requirements and Financial Decisions

12.-13.06.12

darmstadt

GCP - Good Calibration Practice

18.-19.06.12

münchen

Course on Protein Formulation - new aspects in development and characterisation

19.- 20.06.12

berlin

Intensive Patent Workshop / How to draft, analyse and circumvent a formulation patent

19.- 20.06.12

barcelona (es)

Quality by Design Driven Development of Coated Dosage Forms

20.- 21.06.12

homburg/saar

Dissolution / Theorie und Best Practice

FORUM FORUM Institut für Management GmbH, Postfach 10 50 60, 69040 Heidelberg, Tel +49 (0) 6221-500 500, Fax +49 (0) 6221-500 505, e-mail: info@forum-institut.de 12.06.12

FrankFurt/main

ExpertFORUM Qualified Person 12

13.-14.06.12

FrankFurt/main

Medizinprodukte / Klinische Prüfung nach CE-Kennzeichnung und AWBs

13.06.12

FrankFurt/main

Rechts-Update für die Qualified Person

14.-15.06.12

bonn

Fachwissen Pharma

15.06.12

FrankFurt/main

Keep cool / Einhaltung der Kühlkette bei temperatursensitiven Arzneimitteln

20.06.12

bonn

Qualitätssicherung in Vertriebsunternehmen

21.06.12

Wien (at)

Der Informationsbeauftragte im pharmazeutischen Unternehmen

21.06.12

basel (ch)

Die fachtechnisch verantwortliche Person in Herstellung und Vertrieb

26.06.12

münchen

Usability von Medizinprodukten / Benutzerfreundlichkeit, Sicherheit und Anwenderzufriedenheit

02.07.12

hamburg

Rechts Update für FuE Mitarbeiter

03.- 04.07.12

köln

Regulatory Compliance und GMP Compliance

03.07.12

köln

Step by Step through Medical Device Law / Requirements for Germany and Europe

04.07.12

bonn

Aufbauwissen für den Informationsbeauftragten

04.- 05.07.12

FrankFurt/main

Der Quality Assurance Manager / Qualitäts- und Risikomanagement in der Pharma-Produktion

16.07.12

stuttgart

Effiziente Wareneingangskontrolle von Roh-, Wirk- und Hilfsstoffen

19.- 20.07.12

FeldaFing

Lohnherstellungs-Verträge rechtssicher gestalten und wirtschaftlich verhandeln

24.07.12

köln

Der Informationsbeauftragte

GMP gmp-experts Dipl.-Ing. Rudloff, Dr. Volkland GmbH, Am alten Sportplatz 8, 67434 Neustadt, Tel. +49 (0) 6321-3995566, Fax +49 (0) 6321-3995577, e-mail: info@gmp-experts.de 12.06.12

aarau (ch)

Herstellung steriler Arzneimittel

13.06.12

aarau (ch)

GMP in der Qualifizierung

14.06.12

aarau (ch)

GMP im Anlagenbau

19.06.12

aarau (ch)

Lieferantenqualifizierung

20.- 21.06.12

aarau (ch)

Ausbildung zum GMP-Auditor

KLINKNER & PARTNER Klinkner & Partner GmbH, Wilhelm-Heinrich-Str. 16, 66117 Saarbrücken, Tel. +49 (0) 681-98210-0, Fax +49 (0) 681-98210-25, e-mail: fortbildung@klinkner.de

164

04.- 06.06.12

saarbrücken

Mess- und Prüfmittelüberwachung / Masse, Volumen, Temperatur

20.- 22.06.12

saarbrücken

Validierung und Verifizierung von Analysenverfahren

Termine

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TechnoPharm 2, Nr. 3, 164 -165 (2012) © ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

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165 von 240

PCS Fa. PCS GmbH, Goldschmiedeweg 1a, 32051 Herford, Tel. +49 (0 )5221-69418-0, Fax +49 (0) 5221-69418-29, e-mail: seminare@pcs-gmp.com 12.-14.06.12

hannover

GMP in der Qualitätskontrolle

20.- 21.06.12

karlsruhe

GMP-gerechte Dokumentation

21.06.12

berlin

Qualifizierung von Wirk- und Hilfsstoffslieferanten

26.- 27.06.12

karlsruhe

Quality by Design und Prozessvalidierung

27.06.12

münchen

Computersysteme verstehen

28.06.12

münchen

Computervalidierung in der Qualitätskontrolle

28.06.12

karlsruhe

GMP-Begriffe

PHARMDEV PharmDev Innovations GmbH, Bleicherstr. 12, 78467 Konstanz, Tel. +49(0)7531-94219-10, Fax +49(0)7531-94219-22, e-mail: info@pharmdev.de 02.- 03.07.12

konstanz

Theoretische Grundlagen des Überziehens von Tabletten

PTS PTS Training Service, Postfach 4308, 59737 Arnsberg, Tel. +49 (0) 2932- 51477, Fax +49 (0 )2932-51674, e-mail:info@pts.eu 19.06.12

karlsruhe

Das aktuelle Site Master File SMF

19.06.12

köln

Effizientes Kalibrier- und Gerätemanagement im Labor

19.06.12

köln

Probenahme / Probenahmeplan, Dokumentation, Fehlerquellen

19.06.12

karlsruhe

Validierung von MS Excel

26.06.12

Wiesbaden

GDP für Großhandel, Broker, Logistik und Vertrieb

26.06.12

karlsruhe

SOPs / Erstellen und Anwenden

VDI WISSENSfoRuM VDI Wissensforum GmbH, VDI-Platz 1, 40468 Düsseldorf, Tel. +49 (0) 211-6214-201; Fax +49 (0) 211-6214-154, e-mail: wissensforum@vdi.de 13.-14.06.12

FrankFurt

Trocknung in der Prozessindustrie

15.06.12

düsseldorF

Funktionale Sicherheit in der Verfahrenstechnik

19.- 20.06.12

düsseldorF

Wärmetechnische Auslegung von Wärmeübertragern

26.- 27.06.12

düsseldorF

Optimierter Einsatz von Zerkleinerungsmaschinen und Windsichtern

26.- 27.06.12

münchen

Reinraumtechnik und Reinraumpraxis - Basis- und Fachkompetenz Zertifizierte Schulung nach Richtlinie VDI 2083 Blatt 15

03.- 04.07.12

münchen

Feststoffmischer - Mischen und Granulieren in einem Apparat

WIDI Wissenschafts- und Wirtschaftsdienst des BAH, Ubierstraße 71-73, 53173 Bonn, Tel.: +49 (0) 228-957450, Fax: +49 (0) 228-9574590, e-mail: bah@bah-bonn.de 26.06.12

bonn

Der Auftritt eines Arzneimittels / Bezeichnung, Packungsdesign und informierende Texte

TechnoPharm 2, Nr. 3, 164 -165 (2012) © ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

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Termine

165 22.05.2012 12:30:39


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Prozesstechnik

Prozessanalytik im Umfeld der Pharmazeutischen Entwicklung und Produktion Dr. Michael Maiwald . BAM Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung, Berlin Dr. Jens Schewitz . Merck KGaA, Darmstadt Korrespondenz: Dr. Michael Maiwald, BAM Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung, Richard-Willstätter-Str. 11, 12489 Berlin; e-mail: michael.maiwald@bam.de

Autoren

Einleitung Die regulatorischen Rahmenbedingungen für die Herstellung und Überwachung von Arzneimitteln befinden sich derzeit in einem starken Umbruch. Durch einen risikobasierten Ansatz auf wissenschaftlicher und technischer Grundlage können Entwicklungs-, Herstellungs- und Qualitätssicherungsprozesse sowohl für den Hersteller als auch für die überwachenden Behörden verbessert und beschleunigt werden. Dieser Ansatz wird oft als „PAT/QbD“ zitiert. Der Quality-by-Design-Ansatz (QbD) kann dabei als Rahmenkonzept verstanden werden, während Process Analytical Technology (PAT) das dazugehörige Werkzeug liefert. Die Pharmazeutische Industrie ist damit in der Lage, ihre innovativen Tätigkeiten schneller umzusetzen und die damit verbundenen Freigabeprozesse zu beschleunigen. Gleichzeitig steigt die Sicherheit für den Patienten. Der Kostenanstieg im Gesundheitssystem wird gedämpft. Bislang wird der Qualitätsbegriff im regulierten Bereich mit der Festlegung aller relevanten Produktionsschritte einer produzierten Charge und den dokumentierten Nachweis ihrer exakten Einhaltung verbunden. Diese Vorgehensweise zieht durch den nicht unbeträchtlichen Dokumentationsaufwand sehr hohe Kosten nach sich. Viel schwerer wiegt

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Dr. Michael Maiwald

Dr. Jens Schewitz

Dr. Michael Maiwald, hat Physikalische Chemie an der Ruhr-Universität Bochum studiert und dort bei Gerhard M. Schneider promoviert. 1998–2004 war er für den Aufbau und die Leitung der Arbeitsgruppe Online-NMR-Spektroskopie am Institut für Technische Thermodynamik und Thermische Verfahrenstechnik der Universität Stuttgart verantwortlich. 2005–2008 widmete er sich bei der Merck KGaA in Darmstadt der Prozessanalytik im Pharma- und Chemieumfeld. Seit 2008 leitet er den Fachbereich Prozessanalytik an der BAM Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung in Berlin.

Dr. Jens Schewitz hat an der Eberhard-Karls-Universität Tübingen Chemie studiert und seine Promotion in der Gruppe von Prof. Ernst Bayer abgeschlossen. Er ist seit 1999 bei Merck KGaA beschäftigt. Nach verschiedenen Stationen als Laborleiter und Senior Manager in analytischen Laboratorien ist er nun Associate Director Quality Operations der Pharmaproduktion in Darmstadt. Dort leitet er u. a. ein PAT Projekt zur Implementierung eines „Real time release” in der SolidaProduktion.

die Tatsache, dass die Festlegung der Produktionsbedingungen zum Zeitpunkt ihrer Freigabe keineswegs optimal sind, da zu diesem Zeitpunkt nur eine beschränkte Anzahl von Chargen zugrunde gelegt werden kann. Wenn die Bedeutung von Materialeigenschaften und Produktionsparametern für die Qualität eines Arzneimittels entlang des Lebenszyklus immer besser verstanden wird, so können Verbesserungen

nur unter sehr hohem Aufwand regulatorisch angepasst werden, und sie verursachen Misstrauen. Gerade die Erkenntnis, dass Qualität nur integral über die Gestaltung der gesamtem Prozesskette erzeugt werden kann, führt zum Verlassen des derzeitigen Paradigmas, die Qualität lasse sich durch Tests an dem erzeugten Produkt ablesen – zumal dafür in den meisten Fällen nur Stichproben herangezogen werden.

Maiwald und Schewitz . Prozessanalytik

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TechnoPharm 2, Nr. 3, 166–172 (2012) © ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

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Process Analytical Technology (PAT) in der Pharmazeutischen Entwicklung und Produktion Die PAT-Initiative der FDA In der PAT-Initiative [1] (Process Analytical Technology) der FDA (Federal Drug Administration, Pharmazeutische Zulassungsbehörde der USA) wurde 2004 bereits ein möglicher Weg beschrieben, ständige Produktionsverbesserungen innerhalb eines Design Space ohne Änderungsmeldung zuzulassen, um ein möglichst gutes und sicheres Produkt hervorzubringen. Die PAT-Initiative ist ein Teil der FDA-Kampagne Pharmaceutical cGMPs for the 21st century – a risk based approach” [2]. Unter cGMP versteht man current Good Manufacturing Practice. Teil dieser Initiative ist ein regulatorisches Programm u. a. mit folgenden Schwerpunkten: . Ermutigung der frühen Adaption neuer technologischer Fortschritte durch die Pharmazeutische Industrie, . Einsatz moderner Qualitätsmanagement- und Qualitätssicherungsstrategien in der Pharmazeutischen Produktion und Qualitätssicherung, . Implementation risikobasierter Strategien in Industrie und Behörden, . Zugrundelegung moderner wissenschaftlicher und technischer Erkenntnisse zur Kontrolle der Konformität und für Inspektionen, . Verstärkte Internationalisierung und eine Stärkung der Gesundheitsschutzes. Die PAT-Initiative der FDA wurde bereits einige Jahre im Vorfeld ihrer Veröffentlichung diskutiert. Besonders eine Serie von Veröffentlichungen der ehemaligen FDA-Mitarbeiterin Janet Woodcock, in denen sie die Qualitätsstrategie einiger Alltagsprodukte höher ansiedelte als die der Pharmazeutischen Industrie [3], erzielten große Aufmerksamkeit in dieser Branche. Spätestens die Ver-

öffentlichung als Entwurf im Jahr 2003 rief international eine lebhafte Diskussion hervor. Sie zeigt einen möglichen Weg, auf dem nicht alleinig der Prozess validiert wird, sondern Messverfahren angewendet werden, die den Design Space auf wissenschaftlicher Grundlage abstecken. Dies bedeutet eine Erzeugung von Qualität aus der Gestaltung und Kontrolle der Prozesse heraus, sofern alle relevanten Informationen vorliegen und korrekt interpretiert werden. Voraussetzung ist also die bereits genannte Kenntnis über die Zusammenhänge von Produktqualität und Produktionsprozess. Der folgende Basisgedanke des Dokuments wird seither vielfach zitiert, da dort alle wesentlichen Konzepte zusammengefasst sind: „The Agency considers PAT to be a system for designing, analyzing, and controlling manufacturing through timely measurements (i. e., during processing) of critical quality and performance attributes of raw and in process materials and processes, with the goal of ensuring final product quality. It is important to note that the term analytical in PAT is viewed broadly to include chemical, physical, microbiological, mathematical, and risk analysis conducted in an integrated manner. The goal of PAT is to enhance understanding and control the manufacturing process, which is consistent with our current drug quality system: quality cannot be tested into products; it should be built-in or should be by design.” [1] Das Dokument bringt konkrete Beispiele für prozessanalytische Methoden, wie z. B. den Einsatz von Prozessanalytik und Prozess-Sensorik, multivariater Methoden für Datendesign, -erfassung und -auswertung, Prozesskontrollwerkzeugen sowie eine kontinuierliche Verbesserung durch Einsatz von Informationsmanagementwerkzeugen, die weiter unten ausgeführt sind. Die Basisgedanken sind zu dem Zeitpunkt nicht neu. Der zugrundeliegende prozessorientierte Ansatz finden sich bereits in der EN ISO

TechnoPharm 2, Nr. 3, 166–172 (2012) © ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

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9001:2000 [4] und wird dort mit der bekannten Abfolge „Planen – Durchführen – Prüfen – Handeln“ (Plan – Do – Check – Act, PDCA) beschrieben. Ähnliche Aspekte sind auch Bestandteil des Kaizen [5] und später von Six Sigma [6]. Es wurde Mitte der 1980er Jahre von Motorola eingeführt und erfährt seit 2000 wieder wachsenden Zuspruch. Im sogenannten DMAIC-Modell werden im SixSigma-Konzept folgende Zyklen durchlaufen: Define (Festlegung der wichtigen Parameter), Measure (Was wird gemessen? Suche nach den Quellen der Streuung), Analyse (Suche nach dem Hauptgrund für eine Streuung. Analysen, Regression, Korrelation), Improve (Lösungsvorschlag, Implementierung der Lösung), Control (Wie lassen sich die Verbesserungen halten? Monitoring). Dieses Prinzipien der kontinuierlichen Verbesserungen werden meist beschränkt auf Prozessschritte oder einzelne isolierte Aspekte angewendet. Dahingegen ist der Ansatz bei PAT/QbD eine holistische Betrachtungsweise bei dem der Prozess und das gesamte Produkt in Betracht gezogen wird. Die PAT-Initiative wird seither nachhaltig diskutiert und hat zu intensiveren Forschungsaktivitäten und zu einem neuen Bewusstsein aller Beteiligten im regulierten Umfeld geführt. Die intensive Beschäftigung mit dem Thema hält bis heute an. Wichtige Wegbereiter neben der FDA sind dabei . European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMA), Europäische Union [7] (die für die Europäische Union bereits 2006 ein Positionspapier zu PAT veröffentlichte [8]), . Pharmaceutical and Mediacal Devices Agency (PMDA), Japan, . International Society of Pharmaceutical Engineering (ISPE), Sitz in den U.S.A. [9], . International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), getragen von FDA, EMA und PMDA [10].

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Prozesstechnik

Abb. 1: Schema eines Parameterraums zu einem pharmazeutischen Herstellungsprozess: Der äußere Kasten (hellblau) beinhaltet technisch nicht mögliche oder nicht sinnvolle Parameter (z. B. Grenzen des Betriebs einer Anlage). Darin enthalten sind uninteressante Produktionsparameter (dunkelblau, z. B. verklumptes Produkt). Die interessanten Parameter variieren innerhalb des Design Space (hellgrün) und sind regulatorisch gemeldet. Solange sich der aktuelle Prozess nicht aus diesem Bereich herausbewegt, kann eine Freigabe des Produktes erfolgen (Quelle alle: BAM Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung).

Die Aufsichtsbehörden der Europäischen Union, Japans und den U.S.A. haben sich zur Harmonisierungsbehörde ICH zusammengeschlossen und diesem Gremium übertragen, u. a. den PAT-Gedanken in verschiedene Richtlinien einzuarbeiten. Die wichtigsten daraus resultieren Richtlinien sind ICH Q8, Pharmaceutical Development, (erschienen 2006, überarbeitet 2009, [11]), ICH Q9 Quality Risk Management (erschienen 2009, [12]) und ICH Q10, Pharmaceutical Quality System (erschienen 2008, [13]). Die drei Trägerorganisationen haben sich damit zur Aufgabe gemacht, die Empfehlungen umzusetzen und ihre nationalen Leitfäden entsprechend zu harmonisieren. In allen Dokumenten lässt sich konsequent eine risikobasierte und wissenschaftsgestützte Herangehensweise finden, die Innovation und ständige Verbesserung pharmazeutischer Produkte explizit fördert und alle Aktivitäten auf die als kritisch identifizierten Parameter auf der Basis der Quality by Design (QbD) lenkt. Die Hersteller sind nun aufgefordert,

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diese seit langem gewünschten Möglichkeiten mit Verantwortung und Vertrauen umzusetzen. Der Umbruch ist derzeit in vollem Gang.

Real Time Release Im sogenannten Real Time Release (RTR) wird die Qualität des finalen Produktes ausschließlich aus In-Prozess-Kontrollen oder Prozessdaten abgeleitet. Mit Hilfe von validierten prozessanalytischen Methoden lassen sich kritische Materialeigenschaften direkt oder indirekt messen und Prozesse kontrollieren. Für jede produzierte Charge lässt sich die Konformität zu akzeptierten Qualitätsmerkmalen aufzeigen und sich diese damit ohne weitere Endkontrolle freigeben.

Handwerkszeug der Prozessanalytik Einsatz von Prozessanalytik und Prozess-Sensorik Der Automationsgrad in der Chemisch Pharmazeutischen Industrie

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ist sehr hoch. Zur Steuerung und Überwachung der Produktion werden Sensoren eingesetzt, die Informationen über Konzentrationen und Eigenschaften interessanter Komponenten eines betrachteten Produktions- oder Reaktionsschritts oder deren zeitlichen Verlauf liefern. Klassische Messgrößen, wie z. B. Temperatur oder Druck, sind oft nicht spezifisch genug für diese Messansprüche. Instrumentell analytische Techniken der Prozessanalytik, z. B. spektroskopische oder chromatographische Verfahren, erweitern das Spektrum zur optimalen Steuerung anspruchsvoller Produktionsprozesse zunehmend. [14–18] Während der Einsatz von Prozessanalytik heute im Wesentlichen zur Kontrolle von registrierten kritischen Prozessschritten und Überwachung dient wird in zunehmendem Maße erkannt, dass ein Endprodukt als Resultat der gesamten Prozesskette betrachtet werden muss und seine Eigenschaften und seine Qualität folglich auch mit den Schlüsselparametern aus der gesamten Prozesskette verknüpft sind – bis hin zu den dafür eingesetzten Rohstoffen und die Umgebungsbedingungen.

Multivariate Methoden für Datendesign, -erfassung und -auswertung Physikalische, chemische, biologische oder pharmazeutische Produkte und Prozesse werden als komplexe multifaktorielle Systeme gesehen. Um optimale Formulierungen und Prozesse zu identifizieren, sind eine Reihe von wissensbasierten Entwicklungsstrategien einsetzbar. Eine Wissensbasis ist dann vorhanden, wenn ein technisch wissenschaftliches Verständnis aller relevanten multifaktoriellen Beziehungen zwischen Produktionsschritten und Qualitätsmerkmalen vorliegen. Studien mit Parametervariationen ausgesuchter Variablen werden den komplexen Zusammenhängen nicht gerecht. Darüber hinaus kann eine Generalisierung dieses Wissens erzielt werden, um es in Voraussagen auch auf wei-

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tere Prozesse anzuwenden, z. B. in Simulationen. Dieses kann durch Einsatz multivariater mathematischer Methoden erfolgen, wie z. B. Design of Experiments (DoE), Ermittlung von Antwortfunktionen, Prozess-Simulationen oder Mustererkennung in Verbindung mit Expertensystemen. Das Erlernen des Umgangs mit diesen Werkzeugen führt im Nebeneffekt zur Vermeidung von Fehlern und reduziert Entwicklungszeiten.

Prozesskontrollwerkzeuge Stehen für die Prozesskontrolle online erhaltene analytische Daten zur Verfügung, kann der Verlauf eines Prozesses oder einer Reaktion ausreichend widergegeben und augenblicklich optimal gesteuert werden. Die Informationen geben ein umfassenderes Bild über die Qualität eines Produktes oder Zwischenproduktes als das Testen des Endproduktes, wie wir es heute allgemein als Qualitätsmaß akzeptieren. „Quality by Testing“ [19] wird zunehmend durch „Quality by Design“ verdrängt. Um dieses zu erreichen, müssen zuerst die kritischen Prozessparameter (Critical Process Parameters, CPP) bekannt sein, die mit der Produktqualität verbunden sind. Voraussetzung ist auch, dass ein mathematisches Verständnis über das Zusammenwirken dieser kritischen Prozessparameter mit der Produktqualität vorliegt (s.o.). In Abbildung 1 ist der Parameterraum, über den ein Verständnis vorliegt, als äußerer Kasten dargestellt. Die eingesetzten prozessanalytischen Verfahren müssen die Kontrolle dieser Parameter beinhalten. Sie sollten darüber hinaus ausreichend schnell oder in Echtzeit arbeiten, um eine Prozesssteuerung zu ermöglichen. Dazu müssen in den Prozess geeignete Steuerungswerkzeuge eingebaut sein die auch als Critical Quality Attribute (CQA) bezeichnet werden, an denen die Prozesslage hinsichtlich der kritischen Parameter reguliert werden kann. Die Parameter variieren jedoch nur innerhalb eines sogenannten De-

sign Space (vgl. Abb. 1). Die prozessanalytischen Verfahren sind innerhalb dieses Design Space regulatorisch gemeldet. Solange sich das Verfahren nicht aus diesem Bereich herausbewegt, kann eine Freigabe des Produktes erfolgen. Mit einem auf diese Weise gestalteten Qualitätssicherungssystem kann die Variabilität der qualitätsrelevanten Einflüsse, wie schwankende Eigenschaften von Ausgangsund Zwischenprodukten, Produktionsapparaten oder Umgebungsbedingungen optimal abgefangen werden und erlaubt auch in einem GMP-regulierten Umfeld variable, qualitätskorrelierte und automatisierte Steuerungen. In einem PATProzess wird der Endpunkt eines Produktionsschritts an den Eigenschaften seines Produkts abgelesen und nicht etwa durch zeitliche Vorgaben festgelegt. Die Variabilität von Edukten und Prozess- und Umgebungsbedingungen sind in einem klassisch definierten Herstellverfahren trotz In-Prozess-Kontrollen und Freigabeanalytik nicht möglich. Beispiel: Granulationsverfolgung Die Granulation ist ein kritischer Prozess-Schritt für pharmazeutische Feststoffe, der für wichtige Eigenschaften der Prozessierfähigkeit maßgeblich ist, z. B. die Fließfähigkeit, Krompressierbarkeit. Dieses ist wichtig für die nachfolgenden Prozess-Schritte, wie Mischung von Pharmazeutischen Wirkstoffen und Hilfsstoffen oder die Tablettierung. Zur Granulation in einem Wirbelschichtgranulator wird eine festgelegte Menge Ausgangssubstanz in einem temperierten Wirbelbett mit Wasser und/oder Kleister besprüht, so dass die Partikel bis zu einer gewünschten Korngröße granulieren. Anschließend wird auf eine definierte Endfeuchte getrocknet. In herkömmlichen Granulationsverfahren wird bislang eine Verfahrensentwicklung durchgeführt, die Sprüh- und Trocknungszeiten in Bezug zu den eingesetzten Mengen

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zeitlich optimiert. Nach Freigabe des Verfahrens durch die Behörden dürfen die Parameter dann nicht mehr variiert werden. Klimatische Einflüsse, die den Prozess beeinflussen können, oder Variationen der Edukte sind aber möglicherweise nicht berücksichtigt. Nach dem PAT-Ansatz läßt sich nun ein prozessanalytisches Werkzeug, wie z. B. ein Feuchtemessgerät (z. B. Nahinfrarotspektrometer, Mikrowellensensor), für den Prozess gegenüber der Zulassungsbehörde validieren. Statt den fixierten Granulationszeiten wird hier alternativ der aktuelle Feuchtegrad zur Steuerung des Verlaufs innerhalb des Design Space und für den Endpunkt der Granulation verwendet. Studien haben gezeigt, dass der Granulationsprozess nicht nur optimaler in Bezug auf die Edukteigenschaften und die tatsächliche vorherrschenden Granulationsbedingungen gefahren werden kann, sondern dass der zeitliche Verlauf einer Granulation im Sinne einer Signatur wesentlich bedeutender für die erzielte Qualität des Produktionsschritts ist, als das Muster, das in der traditionellen Qualitätsbetrachtung freigegeben wurde.

Kontinuierliche Verbesserung und Informationsmanagement In einem konsequenten Informationsmanagement werden Stoff-, Produktions- und Qualitätsdaten gesammelt und bewertet. In einem Informationsmanagementsystem lassen sich heute Daten gegenüberstellen, die an verschiedenen Orten und zu verschiedenen Zeiten gewonnen werden. Damit werden Feedbackund Feedforward-Entscheidungen möglich, mit denen sowohl auf vorgelagerte Informationen oder auch auf später erkannten Eigenschaften reagiert werden kann. Die Daten lassen sich zur Begründung von Produktions- und Verfahrensänderungen eines freigegebenen Herstellungsverfahrens gegenüber den Zulassungsbehörden nutzen, sofern sie in einer validierten Umgebung vorliegen.

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Prozesstechnik

Eine sinnvolle Datenerfassung erfolgt zusammen mit hinterlegten Prozessteilschritten, den freigegebenen Rohstoffen, Materialien und Produktionseinrichtungen (Anlage, Reaktoren, Betriebseinrichtungen). Zugriffe auf das System sind idealerweise über Benutzerrollen geregelt und werden in der Regel in einem Audittrail mitprotokolliert. [20, 21] In regulatorisch überwachten Bereichen sind die Auffassungen über die Notwendigkeit einer Speicherung von In-Prozess-Daten oder Dokumentationspflicht von Out-of-SpecErgebnissen (OOS) entgegen einer weitverbreiteten Annahme weniger scharf als für Freigabedaten. [22] Aus technischer Sicht ist eine vollständige Zwischenspeicherung aller gemessenen Daten nicht immer erforderlich, wenn z. B. die Frequenz der Datenerhebung sehr groß ist. Eine Speicherung repräsentativer Daten sollte je nach Dynamik des Prozess-Schrittes erfolgen. Die Überwachung von Schlüsselparametern aus den oben genannten Datenquellen trägt heute dazu bei, Prozesse kontinuierlich und zeitnah über Fähigkeitsindizes statistisch zu

charakterisieren [23] (z. B. durch die Process Capability als Bezug der Spezifikationsbreite auf die Prozessbreite oder der Critical Process Capability als Bezug einer kurzzeitigen Spezifikationsbreite auf die Prozessbreite), sofern die notwendigen statistischen Voraussetzungen erfüllt sind. Die erhaltenen Werte reflektieren die Beherrschung eines Prozesses als Streuung um die Mitte des Toleranzbereichs. Im Zusammenhang mit der Einhaltung von Spezifikationsgrenzen wird heute zunehmend auch das Six-Sigma-Konzept erfolgreich eingesetzt, das Konzepte der Datenstatistik mit organisatorischen Massnahmen kombiniert. [6]

Ausblick Die konsequente Anwendung von PAT/QbD erfordert sowohl auf der Seite der Pharmazeutischen Industrie als auch bei den Behörden einen langwierigen Lern- und Entwicklungsprozess. Es ist wichtig, dass sich beide Seiten die nötige Zeit für diese Lernphase nehmen, und dass kein Evolutionsschritt dabei ausgelassen wird. Die Erwartungen an PAT waren

in den Anfangsjahren aus heutiger Sicht sehr ambitioniert, so dass die Aufschläge einiger großer Pharmaunternehmen bezüglich ihrer PAT-Unternehmungen in vielen Fällen wieder etwas relativiert wurden. Die intensive Beschäftigung mit der Thematik ist von grundlegender Bedeutung, da viele der eingesetzten Werkzeuge sehr komplex sind. Der Prozess hat heute einen dauerhaften Schub erreicht und schreitet konsequent voran. Es ist abzusehen, dass sich dieses weiterhin positiv fortsetzt. Mit dem so gewonnenen Vertrauen wird sich PAT/QbD konsequent zum Real Time Release (RTR) weiterentwickeln, das phantastische Möglichkeiten eröffnet. So lassen mit Hilfe von RTR Freigaben von kleineren Produktionsanlagen anstelle eines großen Batches realisieren, die zu sicheren Produkten führen. Wenn einige Großanalagen auf mehrere Kleinanlagen verteilt wären, ließen sich diese sehr flexibel zusammenschalten und dem aktuellen Bedarf anpassen. Der Einsatz von ArrayTechniken in der Prozessanalytik (z. B. Detektoren mit Pushbroom-

Abb. 2: Darstellung des konventionellen Ansatzes zur Entwicklung und Produktion pharmazeutischer Produkte (links), mit PAT/QbD derzeit angestrebter Ansatz (Mitte) sowie Vision des Continuous Manufacturing (CM) für die Zukunft (rechts).

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Prozesstechnik

Imaging für das gleichzeitige Messen an mehreren Punkten über Lichtleitfaserbündel) ist heute schon möglich. [24] Produktionen können durch RTR flexibler auf weitere Anlagen transferiert und damit näher an den Abnehmer gebracht werden (Abb. 2). Der konsequente Einsatz von Real Time Release ist eine der wesentlichen Voraussetzung für die kontinuierliche Produktion (Continuous Manufacturing), die die Pharmazeutische Industrie eines Tages adaptieren wird. Im historischen Rückblick haben sich fast ausnahmslos alle Zweige der Produktion konsequent hin zu einer kontinuierlichen Produktion gewandelt. Bei entsprechender Implementierung wäre der Weg eines Arzneimittels zum Patienten flexibler und schneller als je zuvor. Continuous Manufacturing bietet ferner die Chancen einer 100-%-Kontrolle und erhöht die Sicherheit von Arzneimitteln noch weiter. Um diese Ziele zu erreichen, sind noch einige Aufgaben neben der Erhöhung des Vertrauens und der Sicherheit im Umgang mit PAT-Handwerkszeug gestellt. So stellt der Nachweis sehr kleiner Dosen hochpotenter Wirkstoffe (High Potent Drugs) derzeit technisch noch ein Problem bei den schnellen OnlineMethoden dar. In vielen Fällen sind schneller arbeitende Methoden gefragt, als heute verfügbar. Die Weiterentwicklung von tomographischen Werkzeugen, die zwei- und dreidimensionale prozessanalytische Abbildungen von Prozessen liefern, wird stark gewünscht. Damit das vorhandene, an der gesamten Herstellung beteiligte Personal effektiv eingesetzt werden kann, sind Aufgaben zur Schaffung einer vereinfachten Bedienung gestellt und die neuen Techniken müssen verständlich sein.

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Fachliteratur [1] U. S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Veterinary Medicine (CVM), Office of Regulatory Affairs (ORA), September 2004, Guidance for industry, PAT – A framework for innovative pharmaceutical development, manufacturing, and quality assurance, http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Gui danceComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/UCM070305.pdf (Oktober 2011). [2] U. S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration (FDA), Pharmaceutical CGMPs for the 21st century – a risk-based approach, September 2004, http://www.fda.gov/ downloads/Drugs/DevelopmentApproval Process/Manufacturing/ QuestionsandAnswersonCurrentGoodMa nufacturingPracticescGMPforDrugs/ UCM176374.pdf (Oktober 2011). [3] L. Abboud, S. Hensley, New Prescription for Drug Maker: Update the Plants, The Wall Street Journal, 03.09.2003, 3–9. [4] EN ISO 9001:2000, Qualitätsmanagementsysteme – Anforderungen, International Organization for Standardization, 2000. [5] M. Imai, Kaizen. Der Schlüssel zum Erfolg der Japaner im Wettbewerb, 8. Aufl., Berlin: Ullstein, 2000. [6] G. Tennant, Six Sigma: SPC and TQM in Manufacturing and Services, Gower, Burlington, 2001. [7] The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), http://www.emea.eu.int. [8] The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), Position Paper: Chemical, pharmaceutical and biological information to be included in dossiers when Process Analytical Technology (PAT) is employed, EMEA/INS/ 277260/2005, EMEA, London 20.03.2006, http://www.emea.europa.eu/Inspections/ docs/PATGuidance.pdf (Oktober 2011). [9] International Society of Pharmaceutical Engineering (ISPE), http://www.ispe.org. [10] International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), http://www.ich.org [11] International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), Harmonised Tripartite Guideline Q8(R2), Pharmaceutical Development, August 2009, http://www.ich.org/file admin/Public_Web_Site/ICH_Products/ Guidelines/Quality/Q8_R1/Step4/ Q8_R2_Guideline.pdf (Oktober 2011).

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[12] International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), Harmonised Tripartite Guideline Q9, Qualiy Risk Management, November 2005, http://www.ich.org/file admin/Public_Web_Site/ICH_Products/ Guidelines/Quality/Q9/Step4/Q9_Guideli ne.pdf [13] International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), Harmonised Tripartite Guideline Q10 Phamaceutical Quality System, Juni 2008, http://www.ich.org/fileadmin/ Public_Web_Site/ICH_Products/ Guidelines/Quality/Q10/Step4/Q10_Guide line.pdf [14] Intelligenter produzieren – 32 Thesen zur Forschung für die Zukunft der industriellen Produktion, Herausgegeben von Bundesverband der Deutschen Industrie e.V. (BDI), Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. (FhG), Verband Deutscher Maschinen- und Anlagenbau e. V. (VDMA), 2005. [15] R. W. Kessler (Hrg.), Prozessanalytik, Weinheim, Wiley-VCH, 2006. [16] J. Workman, Jr., M. Koch, D. Veltkamp, Process Analytical Technology, Anal. Chem. 2007, 29, 4345-4364. [17] Technologie-Roadmap: Prozess-Sensoren 2015, NAMUR Interessengemeinschaft Automatisierungstechnik der Prozessindustrie und VDI/VDE-Gesellschaft Mess- und Automatisierungstechnik (GMA), http://www.namur.de, 2009. [18] J. Workman, Jr., M. Koch, B. Lavine, R. Chrisman, Process Analytical Technology, Anal. Chem., 2009, 81 (12), 4623-4643. [19] L. X. Yu, Pharmaceutical quality by design: product and process development, understanding, and control, Pharm Res. 2008, 25(4), 781-791. [20] U. S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration (FDA), Guidance for Industry, Electronic Records; Electronic Signatures – Scope and Application, http://www/fda.gov/cder/ guidance/index.htm, 2003. [21] International Society of Pharmaceutical Engineering (ISPE), GAMP 5, A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems, http://www.ispe.org, 2007. [22] U. S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration (FDA), Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production, http://www/fda.gov/cder/gui dance/index.htm, 2006. [23] T. Pyzdek, Quality Engineering Handbook, P. A. Keller, (Ed.), Dekker, New York, 2003. [24] P. Trefz et al., Online-Analyse von Mikroreaktionsprozessen mittels Pushbroom Imaging, Chemie Ingenieur Technik, 82 (4) 2010, 525–530.

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Prozesstechnik

Doppelstrategie für öl- und keimfreie Druckluft Oberste Priorität: Prozesssicherheit Horst Singer

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Beko Technologies GmbH, 41468 Neuss

Korrespondenz: Horst Singer, Beko Technologies GmbH, Im Taubental 7, 41468 Neuss; e-mail: horst.singer@beko.de

Autor

Zusammenfassung

Dipl.-Ing. Horst Singer blickt auf eine 25-jährige Erfahrung in der Druckluftbranche zurück. Er war an der Entwicklung zahlreicher Kompressoren und Aufbereitungskomponenten beteiligt und zudem an der Optimierung kompletter Anlagen auf nationaler und internationaler Ebene beteiligt. Horst Singer ist als Experte in internationalen Normierungsgremien aktiv, Gastdozent an verschiedenen Fachhochschulen und Universitäten und regelmäßig Referent bei Tagungen.

Jahr für Jahr entstehen in Fertigungs- und Verarbeitungsbetrieben kostenträchtige Schäden. Hauptursache ist der zu spät registrierte Einbruch von Öl und Keimen in das Druckluftsystem und sein unkontrolliertes Vordringen hin zu den Abnahmestellen. Dabei gibt es eine höchst wirkungsvolle Doppelstrategie gegen diesen Druckluft-GAU.

Einleitung Das Verdichten von Luft ist eine heikle Angelegenheit. Hauptgrund dafür ist die Tatsache, dass Druckluft im Rohzustand alles andere als sauber ist. In ihr liegen nämlich alle Inhaltsstoffe normaler Umgebungsluft in komprimierter Form vor: Stäube, Schmutzpartikel, Ruß, unverbrannte Kohlenwasserstoffe, Feuchtigkeit, Keime, Lösungsmitteldämpfe etc. Eine Verdichtung normaler Umgebungsluft führt zu einer Konzentration dieser Schadstoffe auf das Vielfache. Hinzu kommt erschwerend, dass sich manche Verunreinigungen sogar gegenseitig beeinflussen und dadurch weitere Risikofaktoren bilden: Wasser verbindet sich beispielsweise mit Ölen zu einer Emulsion, Staub kann mit Öl oder Wasser zu größeren Schmutzpartikeln verklumpen.

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Singer . Prozesssicherheit

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In nahezu allen Fertigungs- und Verarbeitungszweigen wird deshalb heute eine hoch qualitative, ölfreie Druckluft gefordert. Dabei konzentriert sich das Problem vor allem auf verbliebene Ölaerosole und -dämpfe. Sie können unter anderem empfindliche Werkzeugteile an der Abnahmestelle beeinträchtigen, Grundschmierungen an Bauteilen auswaschen oder gar Endprodukte kontaminieren. Die in der Druckluft enthaltenen Ölanteile werden in Werkzeugen und Maschinen entspannt und entweichen mit negativen Folgen in die Umgebungsluft. So lagern sie sich etwa auf Oberflächen ab und erzeugen einen störenden Ölfilm, der wiederum die Haftung von Lackierungen beeinträchtigt oder Klebungen erschwert. Nicht selten beinhalten Ölnebel auch gesundheitsschädigende Nitrosamine. Zumindest unange-

nehm ist auch die Tatsache, dass bereits ein Anteil von 0,3 mg Öl pro m3 in der Atemluft wahrgenommen wird.

Steigende Ansprüche Um eine Klassifizierung und Begrenzung der Risiken zu ermöglichen, gibt es empfohlene Qualitätsklassen für die Druckluft. Sie sind in der DIN ISO 8573.1 definiert (Tab. 1). In zahlreichen Einsatzbereichen ist jedoch selbst nach dieser Norm technisch ölfreie Druckluft der Klasse 1 längst nicht sauber genug. Gemäß dieser Richtwerteeinteilung darf der Ölgehalt (einschließlich Öldampf) bei höchstens 0,01 mg/m3 Druckluft liegen. Zum Vergleich: selbst vergleichsweise unbelastete Landluft beinhaltet bereits einen Ölgehalt von ca. 0,1 bis 0,3 mg/m3. Bereits diese Menge ist so verschwin-

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dend gering, dass sie sich kaum noch nachweisen lässt. Für viele Druckluftanwendungen ist allerdings auch das noch völlig unakzeptabel. Zum Beispiel in der Medizintechnik, Pharmazie, Messtechnik, Nahrungsmittelverarbeitung sowie bei der Verpackung von Lebensmitteln und Medikamenten. Überall dort wird absolut ölfreie Druckluft mit einem Restölanteil von zum Teil weniger als 0,003 mg/m3 gefordert. Diesem Ziel versucht man bislang hauptsächlich über drei technische Lösungen nahezukommen: Verdichter für die Erzeugung ölfreier Druckluft, Kältetrocknung mit gleichzeitiger Ölabscheidung bis etwa 80 Prozent und schließlich Ölabscheidefilter. Häufig werden auch alle drei Techniken in Kombination eingesetzt.

Lösungen mit Schwächen Allerdings bleiben auch im kombinierten Betrieb die spezifischen Schwächen der einzelnen Komponenten erhalten. So bieten zum Beispiel ölfrei verdichtende Kompressoren unter den meisten Einsatzbedingungen keine wirkliche Gewähr. Zwar produzieren sie theoretisch eine mit der Ansaugluft identische Druckluftqualität – doch genau die ist in der Regel bereits negativ beeinflusst. Vor allem, wenn die angesaugte Luft aus der „ganz normalen“ Umwelt bezogen wird – also nicht aus einem besonders abgeschirmten Kompressorraum. Dadurch gelangt eine Vielzahl von Kohlenwasserstoffen in den Verdichtungsprozess. Darunter Lösemittel, wie Ketone – etwa Aceton –, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol oder polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Naphtalin. Hinzu kommen Kraftstoff-Rückstände in der Umgebungsluft, zum Beispiel Dieselöle, Benzin und Kerosin. Ein höchst „aggressives“ Gemisch für die Druckluftaufbereitung. Selbst ein eigener, weitgehend gegen Umwelteinflüsse abgeschirmter Standort eines ölfrei verdichtenden Kom-

Tabelle 1 Qualitätsklassen nach DIN ISO 8573.1 Qualitätsklasse 0 1 2 3 4 5 6

Feststoffpartikel max. Anzahl an Partikeln je m3 0.1 – 0.5 μm

0.5 – 1.0 μm

1.0 – 5.0 μm

vom Betreiber oder Lieferanten ≤ 20 000 ≤ 400 ≤ 10 ≤ 400 000 ≤ 6 000 ≤ 100 – ≤ 90 000 ≤ 1 000 – – ≤ 10 000 – – ≤ 100 000 – – –

pressors ist keine Garantie für saubere Ansaugluft. Weil auch durch die kompressoreigene Getriebegehäuseentlüftung Öldämpfe nach außen gelangen können – bei großen Kompressoren ein fast durchgängig auftretender Effekt. Das alles macht deutlich: Selbst hinter trocken laufenden Schrauben- und Kolbenkompressoren, bei denen der eigentliche Verdichtungsvorgang ohne Öl als Schmierungs-, Dichtungs- und Kühlmittel erfolgt, darf man keineswegs saubere Druckluft im Sinne absolut ölfreier Druckluft erwarten. Das gilt natürlich in besonderem Maße für den Einsatz öleinspritzgekühlter Schrauben- oder ölgeschmierter Kolbenverdichter. Bei letztgenannten ist daher der Einsatz nachgeschalteter Filtersysteme praktisch eine Pflicht; und bei „ölfrei“ verdichtenden Kompressoren in sensiblen Anwendungen eine mehr als gute Empfehlung.

Überforderte Systeme Nicht immer sind die dem Verdichter nachgeordneten Module allerdings in der Lage, den Restölgehalt im System auf das für anspruchsvolle Anwendungen erforderliche Maß zu reduzieren – ganz zu schweigen von einer wirkungsvollen, lückenlosen Restölüber-

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Drucktaupunkt ºC

Öl (einschließlich Öldampf)

zu spezifizieren ≤ –70 ≤ 0.01 ≤ –40 ≤ 0.1 ≤ –20 ≤ 1.0 ≤ +3 ≤5 ≤7 >5 +10 –

wachung. In der Praxis bleibt daher meist trotz aller Bemühungen eine erhebliche Unsicherheit über die konstante, absolut zuverlässige Qualität (Abb. 1) der aufbereiteten „ölfreien“ Druckluft. Denn zu mannigfaltig sind die Faktoren, die auf die Filtration und Adsorption in einer Druckluftanlage einwirken. Das beginnt schon bei der Wahl des Kompressortyps. Denn bereits das Verdichtungsprinzip hat einen Einfluss auf die Scherung und den Wärmeeintrag der Kohlenwasserstoffmoleküle. So sind die Kohlenwasserstoffketten hinter einem ölfreien Kompressor kürzer als hinter einem ölgeschmierten. Der Aerosoldurchmesser wiederum ist hinter einem Schraubenkompressor kleiner als hinter einem Kolbenkompressor. Eine starke Verdüsung des Öles in die Verdichterstufe bewirkt eine zwar für die Kühlung optimale Oberflächenvergrößerung. Allerdings bewirkt der intensive Kontakt zum Luftsauerstoff auch eine früher einsetzende Ölalterung. Weitere Aspekte sind unter anderem auch die Anlagenfahrweise, die Frequenzregelung, die Kühlung und die Auslegung der Ölabscheider. Zum Beispiel führt bei druckschaltergeregelten Kompressoren ein häufiger Wechsel zwischen Last- und Leerlaufbetrieb zu einer enorm hohen Belastung des Ölabscheiders, während frequenzge-

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Prozesstechnik

regelte Kompressoren einen schwankenden Öleintrag bewirken, der im unteren Drehzahlbereich wesentlich erhöht ist als bei Volllastbetrieb. Qualitativ hochwertige Aktivkohlefilter und -adsorber leisten zwar hervorragende Dienste bei der Druckluftaufbereitung, verlangen aber auch entsprechende Zuwendung des Anlagenbetreibers. Regelmäßige Wartung und fristgerechter Austausch sind hier unbedingte Voraussetzungen für den sicheren, zuverlässigen Betrieb. Nicht immer eine leichte Aufgabe, weil sich auch die belastenden Einflüsse auf die Filter und Adsorber häufig der Steuerung durch den Anlagenbetreiber entziehen.

Betrieb bei 100 % Last

Betrieb bei ca. 30 % Last

Natürliche Grenzen

Abb. 1: Hoher Öleintrag frequenzgeregelter, öleinspritzgekühlter Kompressoren im unteren Drehzahlbereich (Quelle: alle Bilder, Tabellen und Grafiken BEKO Technologies GmbH).

So haben zum Beispiel die Strömungsgeschwindigkeit, die Temperatur und die Feuchtigkeit erhebliche Auswirkungen auf die Adsorptionsfähigkeit der Aktivkohlefilter und -adsorber (Abb. 2). In der Praxis liegen in Druckluftanlagen Geschwindigkeiten von 5 bis 15 Meter pro Sekunde an. Die technisch optimale Fließgeschwindigkeit für eine höchstmögliche Adsorption liegt dagegen bei nur 0,6 Meter pro Sekunde – also Welten vom realen Arbeitsalltag entfernt. Vor allem beim Anfahren der Anlage mit meist besonders hohen Geschwindigkeiten besteht immer die Gefahr des Mitreißens und Versprühen von Ölen auch in sonst extrem standfesten Filtersystemen. Nach den technischen Datenblättern definieren die meisten Hersteller die Standzeit eines Aktivkohlefilters auf der Basis einer Betriebstemperatur von 20 Grad Celsius. Unter praxisnahen Betriebstemperaturen liegen hingegen meistens 30 bis 40 °C vor. Als Ergebnis erhöht sich die Eintrittskonzentration in einen Aktivkohlefilter oder –adsorber um nahezu den 10-fachen Wert (Tab. 2). Entsprechend sinkt die Standzeit des Filters oder Adsorbers gegenüber der theoretischen Angabe dras-

tisch. Zudem beginnen ab einer Temperatur von über 40 Grad niedermolekulare Kohlenwasserstoffe mit erhöhtem Dampfdruck wieder aus der Aktivkohle zu desorbieren. Dadurch wird auch die Funktionsfähigkeit eigentlich noch leistungsfähiger Filter aufgehoben. Aktivkohle zählt aufgrund der hohen Affinität zu Wasser zu den Trockenmitteln. Bei steigender relativer Feuchte reduziert sich die Leistungsfähigkeit des Filters rasant. Bei einem regelrechten Wasseroder Ölschwall kann die Aufnahmekapazität eines Aktivkohlefilters innerhalb weniger Minuten erschöpft sein.

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Abb. 2: Vergleich Aktivkohlekartusche (links) und Aktivkohlefilterelement (rechts). Die Pfeillängen markieren die unterschiedlichen Filterbetttiefen. Aktivkohlekartuschen verfügen bei gleicher äußerer Dimensionierung über deutlich mehr Aktivkohle. Das führt nicht nur zu einer deutlich längere Standzeit. Durch die längere Kontaktzeit im Aktivkohlebett werden auch niedrigere Restölanteile realisiert.

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Generell gilt: Nach Überschreiten der Sättigungsgrenze gibt Aktivkohle den aufkonzentrierten Ölgehalt wie ein Schwamm, der tropft, wieder ab.

Gefährdung der Prozesssicherheit Kommt es – durch welche der genannten Faktoren auch immer – zu einem Öldurchbruch in der Filteroder Adsorptionsstufe, wird das gesamte System mit Öl gesättigt. Das ist der GAU, der größte anzunehmende Unfall für ein auf absolute Prozesssicherheit im Sinne wirklich ölfreier Druckluft angewiesenes System. Dem Betreiber bleibt nur in den seltensten Fällen genug Zeit, auf den Öldurchbruch (Abb. 3) mit der rettenden Abschaltung der Anlage zu reagieren. Denn er hat selbst nach einem Voralarm nur wenige Minuten, um Schlimmstes zu verhindern: den Austritt ölhaltiger Luft an den Verbrauchsstellen. Mit einer Strömungsgeschwindigkeit von beispielsweise 7 m/s gelangt der Öldurchbruch zum 2000 Metern entferntem Druckluftanwender innerhalb von weniger als 5 Minuten. Die dramatischen und äußerst kostspieligen Folgen sind kontaminierte Produkte, Maschinen- und Verfahrensausfälle, Produktionsstopps oder gar gesundheitliche Beeinträchtigungen. Auswirkungen, die sich kein wirtschaftlich und verantwortungsvoll agierendes Unternehmen, gleich welcher Branche, leisten kann.

Katalyse als Lösungsansatz Diese Situation hat sich dank eines neu entwickelten Katalyseverfahrens geändert. Dieses gewährleistet eine Druckluftreinheit, die mit einem Restölanteil von kaum mehr messbaren 0,003 Milligramm pro Kubikmeter verdichteter Luft weit über die Forderungen der DIN ISO 85731 für ölfreie Druckluft der Klasse 1 mit 0,01 Milligramm pro Kubikmeter hinausgeht.

Abb. 3: Hoher Öleintrag (in mg/m3) beim Platzen einer Ölseparatorpatrone.

Gekoppelt mit einem Restöl-Überwachungssystem METPOINT OCV erfüllt der katalytisch wirkende „BEKOKAT“ eine extrem wirksamen Doppelstrategie bei der Aufbereitung zu ölfreier Druckluft.

Tabelle 2

Das Verfahren Das neue Verfahren erschließt den Weg zur absolut ölfreien Druckluft mit einem komplett anderen technologischen Ansatz als bisherige Lösungen: mit der Katalyse. Die Technologie realisiert eine Totaloxidation von Kohlenwasserstoffen – und zwar in einem konzentrierten, umfassenden Prozessschritt nach der Verdichtung. Somit erfolgt die komplette Druckluftentölung in nur noch einer einzigen Anlagenkomponente (Abb. 4). Diese arbeitet unabhängig von den Umgebungsbedingungen, selbst bei Öl-Eingangskonzentration von mehr als 20 Milligramm pro Kubikmeter und einer relativen Feuchte der Druckluft bis zu 100 %. Nur zur Verdeutlichung: die Ölaufnahmefähigkeit üblicher Aktivkohle ist bereits ab einer relativen Feuchte von 50 % deutlich eingeschränkt! Jenseits 80 % verliert Aktivkohle ihre entölende Eigenschaft und wirkt nur noch als Trockenmittel. Daher sollte man sich nicht wundern,

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dass bei einer zweistufigen Filterkombination (1. Stufe Mikro- oder Koaleszenzfilter, 2. Stufe Aktivkohlefilter) die Aktivkohlestufe bereits

Ölgehalt nach einem Feinstfilter bzw. Öleintrittskonzentationen in einen Aktivkohleadsorber. Drucklufttemperatur ºC

Ölgehalt mg/m3

10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70

0,01 0,025 0,0425 0,078 0,13 0,24 0,4 0,68 1,16 1,9 3,2 5,6 9,2

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Prozesstechnik

nach kurzer Zeit ausgetauscht werden muss, denn bei nicht vorhandenem Trockner verlässt die Druckluft die erste Stufe mit 100 %-iger relativen Feuchte.

Reine Luft und sauberes Wasser Das neue Verfahren widmet sich sämtlichen, dem Verdichter zugeführten Kohlenwasserstoffverbindungen. Diese liegen nach dem Kompressor entsprechend dem Druckverhältnis konzentriert sowohl in Gasals auch in Dampf- und Aerosolform vor. Sie werden vollständig in Kohlendioxid und Wasser umgewandelt. Letzteres kann durch den Einsatz eines Kältetrockners abgeschieden und abgeleitet werden. Das Kondensat (Abb. 5) ist dann so rein, dass es den Grenzwert für Kohlenwasserstoffe deutlich unterschreitet und somit direkt in die öffentliche Kanalisation eingeleitet werden darf. Diese Totaloxidation und absolut rückstandsfreie Arbeitsweise realisiert derzeit kein anderes Wirkprinzip. Als Katalysator dient ein Granulat, das über Heizelemente auf seine Reaktionstemperatur aufgewärmt wird. Die Forderung der ISO 8573, nach der Öl ab einer Kohlenstoff-Molekülanzahl von 6 definiert ist, wird übertroffen. In der Endphase der Katalyse sind die Ölmoleküle bis zu H2O und CO2 oxidiert. Im Detail erfolgt die heterogene Katalyse in sieben Teilschritten:

Diffusion der Reaktionsteilnehmer – also der Ölbestandteile der „kontaminierten“ Druckluft – auf der katalytischen Oberfläche des Granulats. . Diffusion der Reaktionsteilnehmer in die Poren. . Adsorption. . Oberflächenreaktion. . Desorption des Reaktionsprodukts. . Diffusion aus den Poren. . Diffusion in die homogene Phase. Wesentlich ist, dass die Kohlenwasserstoffketten, also die Ölmoleküle, an jeder beliebigen Stelle „geknackt“ werden können. Sie werden stets so lange aufgebrochen, bis nur noch Kohlendioxid und Wasserstoff übrig bleiben. Die unterschiedlich langen Kohlenwasserstoffketten aus ölfreien und ölgeschmierten Kompressoren stellen für das Verfahren keinerlei Problem dar. Im weiteren Prozessverlauf wird die gereinigte Druckluft in einem Wärmetauscher auf zirka 10 bis 15 Grad Celsius über Eintritt abgekühlt und steht für die jeweilige Anwendung zur Verfügung. Stellvertretend für die Serie wurde ein System, bestehend aus BEKOKAT CC-060, Kältetrockner DRYPOINT RA18 und CLEARPOINT Filtern einem Langzeittest unterzogen. Der Gesamtölgehalt wurde mit deutlich weniger als 0,01 mg/m3 festgehalten und zertifiziert. (Zertifikat TÜV Nord Umweltschutz GmbH & Co. KG, Testreport 108 GMT 019 / 8000623757, .

Abb. 5: Durch Abkühlung entstandenes Kondensat. Links (vor dem Katalysator) getrübtes Kondensat am Nachkühler eines öleinspritzgekühlten Kompressors, rechts (nach dem Katalysator) die mit einem Nephelometer ermittelte Trübung liegt weit unterhalb 10 TE/F (Trübungseinheiten Formazin). Das Kondensat liegt damit unter dem gesetzlichen Grenzwert für die Einleitung in die örtliche Kanalisation.

2009-04-08). Eine Qualität also, wie sie in den höchst anspruchsvollen Bereichen der Medizin und Pharmazie sowie der Lebensmittelverarbeitung und -verpackung benötigt wird.

Keimfreie Druckluft Gerade in der Pharmazie oder Lebensmittelindustrie kommt die Druckluft unmittelbar mit dem Produkt oder der Verpackung in Berührung – und es versteht sich von selbst, dass die Produktionsschritte unter aseptischen Bedingungen, also keimfrei stattfinden müssen, damit z. B. die Haltbarkeit der Produkte durch eingetragene Bakterien nicht beeinträchtigt wird. Bereits bei 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Kompressor (ölgeschmiert) Zyklonabscheider Universalfilter (G) Drucklu�kessel BEKOMAT zur Kesselentwässerung BEKOKAT Staubfilter (F) mit BEKOMAT Mindestanforderung: Kältetrockner Superfeinfilter (S) mit BEKOMAT Sensoreinheit METPOINT® OCV öl- und fe�reier Auswerteelektronik mit Bedienoberfläche Bereich (Display) METPOINT® OCV H1/H2 Absperrven�le der Messstrecke H3 Absperrven�l des Bypasses H4 Entlü�ungsven�l der Messstrecke

Abb. 4: Druckluftanlage zur Erzeugung ölfreier und keimfreier Druckluft.

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der Entwicklung des katalytischen Konverters lag der Schluss nahe, dass durch die Wirkweise der Technologie nicht nur Öl entfernt wird, sondern auch jegliche mikrobiologische Belastung abgetötet wird. Die Theorie wurde nach 3 reproduzierbaren Langzeittests durch ein akkreditiertes, unabhängiges Institut bestätigt und ein Zertifikat ausgestellt (Validierungszertifikat Gesellschaft für Produktionshygiene und Sterilitätssicherung GmbH vom 20.12.2010). Zum Nachweis wurde die Eintrittsluft mit bakteriellen Sporen von Bacillus atrophaeus ATCC 9732 mit einer Konzentration von 108 KBE (koloniebildende Einheiten) kontaminiert. Die Wahl fiel auf dieses stäbchenförmige, begeißelte Bakterium, weil es quasi das „Worst case Szenario“ darstellt. Es ist äußerst aktiv, sehr resistent gegen veränderte Umgebungsbedingungen und sehr anpassungsfähig. Des Weiteren dient Sauerstoff bei der Totaloxidation zur Zellatmung. Durch die vorhandene Geißel ist eine aktive Fortbewegung möglich. Nach der Infusion wurde am Eintritt des Konverters eine durchschnittliche Keimbelastung von 2265 KBE/m3 erreicht. Die Probennahme erfolgte reproduzierbar nach ISO 8573-7 „Druckluft – Teil 7: Testmethode für den Gehalt lebender mikrobiologischer Feststoffe“. In mehreren Testläufen wurde erfolgreich nachgewiesen, dass sowohl nach dem Konverter, als auch nach dem Superfeinfilter und dem Kältetrockner die Druckluft keim- bzw. sporenfrei war. Die keimfreie Aufbereitung von Druckluft wird klassischerweise von Sterilfiltern übernommen, die nach der eigenen Sterilisierung Keime an der Filteroberfläche abscheiden. Ist die Druckluft nicht hinreichend getrocknet und beinhaltet sie noch geringe Spuren von Öl, fallen die Keime auf einen wachstumsfördernden Nährboden. Aufgrund des Zellwachstums wachsen die Keime mit der Strömung in das Filtermedium und können bei zu langen Sterilisa-

Abb. 6: Mikroorganismen werden zunächst an der Oberfläche abgeschieden, wachsen bei vorhandener Feuchtigkeit und bei Eindringen organischer Substanzen durch das Filtermedium und werden letztendlich vom Luftstrom mitgerissen. Die Luft ist dann nicht mehr steril.

tionsintervallen auch die Austrittsseite erreichen (Abb. 6). Dort besteht die Gefahr, dass sie – vom Luftstrom erfasst- das gesamte Druckluftsystem kontaminieren.

Nachteile der Dampfsterilisation

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mit hohen Temperaturen können zur Schädigung des Filtermediums führen. Die Sterilisation des Filterelementes wird üblicherweise separat oder im Edelstahl-Filtergehäuse (In-line) bei 121 °C für 30 Minuten durchgeführt (Abb. 7). Die Verweilzeit und die Dampftemperatur muss exakt eingehalten werden, damit der Sterilfilter auf der sterilen und unsterilen Seite vollständig und sicher sterilisiert wird. Eine Dampfsterilisation sollte stets mit gereinigtem Sattdampf durchgeführt werden. Ungesättigter Dampf, erkennbar an zu hohem Dampfdruck, kondensiert nur unvollständig und schafft somit eine wesentlich geringere Wärmeübertragung zu Leitungssystem, Gehäusewandung und Filterelement. Es muss also stets ein genügender Vorrat an flüssiger Phase im Dampf vorhanden sein und auch während der Sterilisation nachgeführt werden, damit das thermodynamische Gleichgewicht zwischen Wasserdampf und Wasser erhalten bleibt. Die Zeit, die benötigt wird, um das gesamte Filtrationssystem auf Sterilisationstemperatur zu bringen, ist von der Dampfgeschwindigkeit und der Größe des Systems abhängig. Erst wenn die kälteste Stelle des Systems auf Sterilisationstemperatur gebracht worden ist, sollte

Gesättigter Wasserdampf in Verbindung mit den entsprechenden Verweilzeiten führt zu einer vollständigen Abtötung vermehrungsfähiger Mikroorganismen. Durch das ständige Gleichgewicht zwischen Wasserdampf und Wasser als Kondensat findet eine effektive Wärmeübertragung auf die zu sterilisierenden KomponenEntlüftungsventil ten statt. Der größte Vorteil der Dampfsterilisation gegenSterilfilter über sonstigen Sterilisationsmethoden ist die vollkommene Mitsterilisierung von Bogen, Verbindungs- und Übergangsstücken innerhalb des Filtersystems. Der Nachteil dieser Sterilisationsmethode ist aber die thermische und mechanische Beanspruchung des Sterilfilterelementes. Hohe DifferenzdrüAbb. 7: Sterilisation mit Sattdampf. cke in Verbindung

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Dampffilter

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Dampf

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Prozesstechnik

die Verweilzeit gemessen werden. Ebenso kann die Sterilisationstemperatur nur erreicht werden, wenn die gesamte Luft im Filtrationssystem vollständig durch Dampf verdrängt wurde, und entstehendes Kondensat ungehindert über Entleerungsventile abfließen kann. Während der Sterilisation sollte ein Entlüftungsventil am Filtergehäuse leicht geöffnet sein, damit stets ausreichend Sattdampf nachgeführt werden kann. Jedes Element muss vor dem Einsatz sterilisiert werden. Zur Vermeidung müssen die Filter regelmäßig sterilisiert und ihre Integrität mittels geeigneter Testverfahren nachgewiesen werden. Die Sterilisierung erfolgt bei hochtemperiertem Sattdampf mit einer maximalen Zyklenzahl < 200, die bei täglicher Sterilisation spätestens nach 7 Monaten erreicht wird (Abb. 8). Das Katalysatormaterial des Konverters muss hingegen erst nach 20 000 Betriebsstunden oder bei 3Schichtbetrieb nach mehr als zwei Jahren ausgetauscht werden. Das erhöht die Produktivität ungemein, da während der Durchlaufzeit keine zur Sterilisation benötigte Betriebsunterbrechung stattfinden muss. Die Höhe der Abscheideleistung ist durch eine Integritätsmessung nachweisbar. Der Vorteil dieser Methode ist, dass die Elemente nicht benetzt zu werden brauchen. Sie werden mit Testpartikeln (Aerosolen) unter absoluten worst-case-Bedingungen, d. h. mit der maximal möglichen Filterbelastung, direkt im Luftstrom beaufschlagt. Nur Filterelemente, die die gesamte mikrobiologische Belastung aus dem Luftbzw. Gasstrom bei der maximalen Durchflussleistung entfernen, sollten eingesetzt werden. Danach gelten solche Filterelemente als unbrauchbar

Sicherheitsmaximum durch Restöl-Überwachung Doch auch angesichts der sehr guten Verfahrens- und Arbeitsweise des Konverters: Dokumentierte, „wasserdichte“ Prozesssicherheit bei der

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Abscheideleistung nach der Sterilisation Brevundimonas diminuta

0,01

brauchbar

unbrauchbar

0

30

60

90

120

Sterilisationzyklen

Abb. 8: Sterilfilterelemente mit endlicher Sterilisationszyklenanzahl.

Druckluftaufbereitung bedarf in den meisten Unternehmen einer zusätzlichen Qualitätsüberwachung. Sehr viel komplizierter und unergiebiger zeigte sich bislang die zeitnahe Qualitätsprüfung solch hochwertig aufbereiteter Druckluft. Von einer lückenlosen, permanenten und engmaschig dokumentierten Restölüberwachung der strömenden Druckluft konnte und kann keine Rede sein. Mittel der Wahl ist stattdessen bis dato eine zeitaufwendige Laboruntersuchung. Deren Ergebnisse liegen immer erst deutlich nach der Probenentnahme vor. Zwischenzeitlich kann „das Kind längst in den Brunnen gefallen sein“. Noch unbefriedigender als das Verfahren der Laboruntersuchung ist das oft praktizierte „Prinzip Hoffnung“: So lange sich keine Störungen am Produkt oder im Prozess zeigen, wird schon alles in Ordnung sein. Eine höchst riskante Vorgehensweise.

Das Dilemma der HACCP-Systeme Möglich waren und sind solche mehr oder weniger unkalkulierbaren Notlösungen vor dem Hintergrund einer weiteren Regel der Prozesssicherung: „Was man nicht messen kann, kann man nicht zum Standard machen.“ Sehr deutlich wird dieses Dilemma am Beispiel der HACCP-Systeme, wie sie im Lebensmittelbereich oder der Pharmazie vermehrt zum Einsatz kommen. HACCP steht für „Hazard Analysis and Critical Control Point“. Das Qualitätssicherungskonzept wurde ursprünglich für die amerikanische Raumfahrtbehörde

NASA zur Herstellung von Astronautenkost entwickelt. Heute kennzeichnet der Begriff HACCP die systematische Vorgehensweise von Prozessabläufen in der Lebensmittelindustrie. Dazu zählt auch die Aufzeichnung und Dokumentation sämtlicher kritischen und qualitätsrelevanten Daten sowie die engmaschige Überprüfung potenzieller Gefahrenquellen. Das wiederum setzt die Installation leistungsfähiger, kontinuierlich agierender Mess- und Auswertungstechnik voraus. Im Fall der Öldampfüberwachung in Druckluftanlagen war das aber bislang schlichtweg unmöglich – weil es an entsprechender Technologie fehlte. Ergebnis: Ein Spezifizieren der Druckluftqualität unterblieb, wurde geradezu gemieden. Auf Kosten und im Bewusstsein einer dadurch insgesamt erheblich eingeschränkten Prozesssicherheit. Nicht anders sieht es in Anwendungsbereichen mit ähnlich extremen Qualitätsansprüchen wie der Lebensmittelindustrie aus, auch wenn hier keine HACCP-Systeme zum Tragen kommen. Zum Beispiel im Pharma-, Medizin-, Labor- oder Präzisionstechnik-Sektor. Ihnen allen gemeinsam ist der Bedarf einer maximalen Kontrollierbarkeit des Öldampfgehalts in der Druckluft.

Kontrolle garantiert Die neue Technik METPOINT OCV dient der stationären Online-Messung und Überwachung des dampfförmigen Restölgehalts der Druckluft nach ISO 8753-1. Dieses Messsystem dient der Erfassung von Kohlenwasserstoffdämpfen. Es überwacht kontinuierlich und die Restölmenge im Druckluftstrom online bis in den Bereich von tausendstel Milligramm pro Kubikmeter. Selbst extreme Grenzwerte von 0,001 mg/m3 Restölgehalt können im laufenden Betrieb online dauerüberwacht werden. Dazu wird eine permanente Probenentnahme aus der strömenden Druckluft über eine Steigleitung der Sensoreinheit des ca. 23 x 20 Zenti-

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meter großen Geräts zugeführt. In erwachung und Prozesssicherheit sol- Fazit der Sensoreinheit wird der Kohlen- cher Druckluftanlagen. So können die wasserstoffanteil über einen PID gewonnenen Daten sowohl zur lü- Mit der katalytischen Totaloxidation (Photo Ionization Detector) gemes- ckenlosen Dokumentation der Druck- von Kohlenwasserstoffen sowie der Online-Restölübersen. Das Messprinzip des PID basiert luftqualität als auch zur Identifikation lückenlosen auf der Ionisation der Gasmoleküle von Kontaminationsquellen genutzt wachung erreicht die Qualität in durch UV-Strahlung und dem Erfas- werden. Ein weit über die Grenzen der Druckluftaufbereitung ein neues sen des dabei entstehenden Ionen- bisher gängiger Laborstichproben hi- Niveau. stroms. Dieses elektrische Signal nausgehender Nutzwert. wird gemessen, verstärkt, elektronisch ausgewertet Abgelegt auf: F:\GK\ECV\Satz\TechnoPharm\TP_2012-03\Anzeigensatz-keine-Druck-PDFs\ips-tp-2012-03-148x200.indd und angezeigt. Zeitgleich Zuletzt gesichert: 10.05.12 (02:34:21 Uhr) zur Anzeige erfolgt die Aufzeichnung der Daten. Überschreiten die erfassten Öldampf-Messwerte in der kontrollierten Immer im Blick: Druckluft die Toleranzgrenzen, löst das Gerät audas optimale Ganze tomatisch einen Alarm aus. Unzulässige Konzentrationen von Restöl werden somit zuverlässig detektiert und gemeldet. Eine permanente OnlineEngineering Project Messung des ÖldampfConsulting Management gehalts wird rund um die Uhr in hochanspruchsvollen Druckluftnetzen möglich.

Validierte Eigenschaften Wie auch der katalytische Konverter ist das Online System zur Erfassung des Öldampfes in Druckluft validiert (TÜV Nord Umweltschutz GmbH & Co. KG, Prüfbericht 109GMT003 / 8000624793 vom 31.03. 2010). Das bedeutet Sicherheit für die Anwender durch einen international anerkannten Standard.

Lückenlose Dokumentation der Druckluftqualität Auch die Dokumentationsfähigkeiten des Systems eröffnen völlig neue Möglichkeiten der Qualitätsüb-

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Prozesstechnik

Kleinste Pulvermengen genau dosiert Gabriela Mikhaiel und Jean-Jaques Schwarz

.

Dietrich Engineering Consultants sa, Ecublens (Schweiz)

Korrespondenz: Gabriela Mikhaiel, Dietrich Engineering Consultants sa, Z.I. Larges Pie`ces A / P.O. Box 9, 1024 Ecublens (Schweiz); e-mail: g.mikhaiel@dec-group.ch

Zusammenfassung Die Dosierung von kleinen Pulvermengen wird in den wenigsten Fällen allen Prozessanforderungen gerecht. Die überwiegende Mehrheit der Technologien arbeitet entweder gravimetrisch mit Kanal- oder Kegelsystemen oder volumetrisch-gravimetrisch kombiniert mit Schraubensystemen. Solche Systeme sind staubfördernd und bieten geringes Containment. Sie sind daher bei Verwendung von toxischen Substanzen insbesondere im Pharma- und Chemiebereich mit zusätzlichen Gesundheitsrisiken für den Anwender besonders problematisch. Zusätzlich arbeiten diese Systeme üblicherweise langsam und funktionieren nur mit gut rieselfähigen Produkten.

MicroPTS – Präzision durch Innovation Das MicroPTS von DEC (Abb. 1) basiert auf der bewährten PTSTechnologie und zeichnet sich durch hohe volumetrische Dosiergenauigkeit im Kleinmengenbereich (1 mg – 100 g) aus. Die Dosierung erfolgt innerhalb von Sekunden (typischer Wert: 15 Dosierungen pro Minute), ganz egal welche Pulvereigenschaften das Produkt aufweist. Im Hinblick auf den Betrieb verhält sich das Gerät unter Verwendung eines Laser-Erfassungssystems zur Füllstandkontrolle identisch zu einem gravimetrischen System, bietet jedoch erhebliche Vorteile in punkto Reinigung und Raumplanung. Gerade in Laboren der Pharmaund Biotechnologie, wo teure hochwirksame Stoffe zur Probenvorbereitung eingewogen werden müssen, soll die Dosierung präzise, schnell und möglichst ohne Produktverlust erfolgen. Das MicroPTS wird diesen Anforderungen mit dem hohen

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Mikhaiel . Mikrodosierung

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Durchsatz der volumetrischen Do- Einsatzmöglichkeiten sierung und der vergleichbaren Präzision eines gravimetrischen Systems Das MicroPTS kommt vielseitig gerecht. Es erreicht eine Genauigkeit zum Einsatz, auch in explosionsbis zu 1%, auch dann, wenn die Schüttgutdichte variiert. Das Gerät wird hauptsächlich im Bereich Forschung und Entwicklung eingesetzt, kann jedoch auch im Produktions-Maßstab zum Einsatz kommen (z.B. während des Scale-Up). Ein wesentlicher Vorteil dieser Technologie besteht darin, dass alle Pulver dosiert werden können, einschließlich schwieriger kosmetischer Produkte mit Bindemitteln, sehr feiner Substanzen zur Tablettierung oder durch Filtrierung elektrostatisch aufgeladeAbb. 1: Das MicroPTS von DEC (Quelle: alle DEC). ner Pulver.

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gefährdeten Bereichen (ATEX). Ganz besonders jedoch im Labor bei der Probenvorbereitung, wo anspruchsvolles automatisiertes Dosieren zur Befüllung von Spritzen, Fläschchen, etc. die manuelle Einwaage ersetzt, sowie bei der Beschickung von Laborreaktorsystemen für Forschungs- und Entwicklungszwecke. Ein weiteres Anwendungsgebiet stellt die Schmelzextrusion dar. Bei dieser Technik werden APIs (Active Pharmaceutical Ingredients) mit der MicroPTS in eine feste erhitzte Matrix dosiert. Diese bewährte Technologie ist sehr effektiv zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit von schwer löslichen Wirkstoffen. Das System ist in diesem Fall mit einem temperierbaren Dosierkopf ausgestattet.

Beispiel: Mikrodosierung im Isolator Bei diesem Projekt galt es eine automatische Abfüllanlage mit pharmazeutischem Pulver zu beschicken. Die dosierten Pulvermengen sollten ein variables Gewicht zwischen 0.3 – 1.2 g aufweisen. Dabei spielte das Containment eine zentrale Rolle, mit einem zu erreichendem Wert von < 1 μg/m3. Dazu musste das Dosiersystem zusätzlich in einen Isolator integriert werden. Das kompakte MicroPTS erfüllte diese Anforderungen. Das Pulver wird mittels Vakuum direkt aus einem geschlossenen Behälter in einen geschlossenen Fülltrichter (20 l) gefördert, der mit einem Austragungssystem für die kontinuierliche Beschickung von 6 Dosierköpfen ausgestattet ist. Die kalibrierten Kammern der Dosierköpfe füllen sich per Vakuum und entleeren sich mechanisch durch Kolben. Durch ein Servomotorsystem lassen sich die Dosierungsvolumen automatisch anpassen. Die Variation der Rohdichte wird durch den Vakuumeffekt deutlich verringert, das Pulver wird also präzise und volumetrisch dosiert.

Funktionsprinzip Mechanischer Produkt-Auswurf Das Produkt wird durch mit Druckanwendung für Vakuumeinwirkung in schwer fliessfähige Pulver eine kalibrierte Kammer variablen Volumens gefüllt und entweder mechanisch durch einen Kolben mit integrierter Filtermembran Mechanischer Produkt-Austoss durch Kolben für vorgepresste oder durch DruckanwenPulverkleinstmengen dung entleert. Genau dieser Vakuumeffekt in der Kammer verdichtet das Produkt, dadurch wird Abb. 2: Produkt-Ausstoß.. die hohe Präzision gewährleistet. Das Dosiervolumen ist manuell oder automatisch je lischen Zustand der dosierten Menge nach Bedarf einstellbar. Wenn das Vo- ab. Wenn die Dosis im Vorfeld der Verlumen ohne Zeitverlust angepasst packung leicht gepresst sein soll, wird werden muss, geschieht dies ohne Un- sie mechanisch freigesetzt. Die terbrechung des Dosiervorgangs, also Schüttdichte der dosierten Menge ist während des Betriebs, mit Hilfe eines in diesem Fall 1,5 Mal höher als die des pneumatischen Servozylinders. Das Ausgangsprodukts (entspricht einem tritt dann auf, wenn beispielsweise Hausner-Faktor von 1.5). Die Produktkleine Mengen kontinuierlich in einen menge ist zwar noch krümelig, setzt Trichter dosiert werden. Da die Füll- jedoch keinen Staub mehr frei. Dies menge des Trichters mit fortschrei- wird typischerweise bei kosmetischen tendem Vorgang und gleichzeitigem Anwendungen angewandt, wo die geProduktaustritt dazu neigt, sich zu häuften Behälter via Förderband von verringern, wird in diesem Fall das der Dosier- zur Pressstation befördert Dosiervolumen regelmäßig mit einer werden müssen. Werden jedoch die größeren Dosis angepasst. Wenn hin- dosierten Mengen in Pulverform begegen die Volumenänderung durch vorzugt, erfolgt der Auswurf bei guter Stoppen des Geräts durchgeführt wer- Fließfähigkeit durch Druckanwenden kann, wird eine Steuerung mittels dung. Bei schwer fließfähigen Produkelektrischem Servomotor aus Kosten- ten übernimmt der kombinierte Ausgründen bevorzugt. wurf (Druck und mechanische EinwirDas Produkt wird aus einem Vorrats- kung) die Aufgabe. behälter angesaugt. Das Produktvolumen in diesem Behälter hängt von den Hohe Dosiergenauigkeit jeweiligen Prozessparametern ab. Dieser Behälter kann entweder manuell Volumetrische Systeme gelten oft als oder bei hohen Containmentanforde- ungenau, da sie von der Variabilität rungen im Umgang mit hochaktiven, der Schüttdichte des Produktes abtoxischen oder auch schmutzigen hängen. Die MicroPTS – Technologie Substanzen mit einem Pulverförder- leidet nicht unter diesem Problem, system zur automatischen geschlosse- weil das Produkt im Innern der Kamnen Wiederbefüllung ausgestattet mer gleichmäßig und unabhängig von werden. der Schüttdichte des Ausgangsmaterials verdichtet wird. Die folgende Abbildung zeigt die Zunahme der Dichte Mechanische Einwirkung im Innern der Kammer (Abb. 3 Zuoder Druck? nahme der Dichte in der Kammer): Ob der Produkt-Ausstoß (Abb. 2) meIm Umgang mit den üblichen Hilfschanisch oder mittels Druck erfolgt stoffen in der pharmazeutischen Inhängt vom gewünschten physika- dustrie wird in der Regel eine Ge-

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wichtsgenauigkeit von 1 % erreicht, ansonsten liegt der typische Wert bei 3 %. Das folgende Diagramm zeigt die Gewichtsverteilung der erreichten Genauigkeit auf, wobei zu beachten ist, dass die Genauigkeit als Verhältnis in Prozent der Standardabweichung vom Mittelwert (% RSD) angegeben wird: (s. Abb. 4: Gaußsche Glockenkurve)

Kompakt und einfach integriert Aufgrund der Gerätekompaktheit und der Möglichkeit, den Dosierkopf mehrere Meter vom Einfülltrichter entfernt platzieren zu können, kann die MicroPTS einfach in bestehende Produktionslinien integriert werden. Wenn der Materialzufuhrbehälter außerhalb des Abfüllbereichs angeordnet wird, kann nicht nur Platz gespart, sondern auch die Zugänglichkeit stark verbessert werden und das Nachfüllen des Vorratstanks während des Betriebs wird erheblich vereinfacht. Durch Parallelisierung von mehreren Dosiereinheiten wird ein höherer Durchsatz erreicht. Alle Dosierköpfe werden dabei aus demselben Vorratsbehälter beschickt. Bei Anlagen, die rund um die Uhr im Einsatz sind, werden die Betriebsparameter permanent von einem einem Monitoring-System überwacht, um unerwartete Ausfälle zu vermeiden. Darüber hinaus kann das MicroPTS mit einem zur Füllstandskontrolle zuständigen Lasererfassungssystem ausgestattet werden, das sicherstellt, dass das Verfahren reibungslos abläuft und dass der Trichter nicht leer ist.

3

Dichte [g/cm ] 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Zeit [s]

0 0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

Abb. 3: Zunahme der Dichte in der Kammer.

einer Waage befinden. Hier liegt die Einschränkung jedoch bei der Stabilisierungsgeschwindigkeit der Waage sowie bei der Tarierungsgeschwindigkeit der leeren Empfangsbehälter. Mit parallel installierten Geräten kann jedoch der gewünschte Durchsatz trotzdem erreicht werden.

Ausführung Für Kosmetik- und viele Chemieanwendungen ist das System in eloxierter Aluminium-Ausführung gefertigt, hingegen nur eine hochwertige chemikalienbeständige Ausführung in Edelstahl entspricht den ho-

hen Anforderungen der Pharma Industrie. Bei beiden Versionen sind sämtliche Polymerbestandteile FDA gerecht ausgewählt. Das Gerät entspricht den GMP Richtlinien.

Einfache Reinigung Das Gerät ist einfach an Ort und Stelle zu reinigen (CIP System). Alternativ kann die Reinigung auch manuell vorgenommen werden. Die Demontage ist einfach und ohne Werkzeug realisierbar. Die verschiedenen Komponenten können im Ultraschallbad gereinigt oder auch sterilisiert werden. Für einen einwand-

Gewichtsverteilung

Mi�elwert: 1[g] Standardabweichung: 0.01[g]

Gravimetrische Kontrolle Das volumetrische Dosierverfahren arbeitet zuverlässig und präzis. Bei strengeren Genauigkeitsanforderungen besteht die Möglichkeit, die Dosen zu wiegen. Diese Kontrolle kann auf verschiedene Weise geschehen: entweder durch Masseverlust im Einfülltrichter oder durch Gewichtszunahme in den zu befüllenden Behältern, die sich in diesem Fall auf

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68%

95% 99.8% 0,95

0,96

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0,98

0,99

1

1,01

1,02

1,03

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Gewicht der dosierten Menge [g]

Abb. 4: Gaußsche Glockenkurve.

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freien Betrieb, sollten beim Zusammenbau nach der manuellen Reinigung die Dichtung und die Membran ausgewechselt werden. Bei 2 Dosierköpfen ist der ununterbrochene Betrieb dank einfachem Austausch auch während der Reinigungs- und Wartungsphase möglich.

Fazit Ein Anwender in der Kosmetikindustrie suchte nach einer geeigneten Lösung zur Reduktion seines Produktverlusts infolge ungenauer Dosierung. Diese erfolgte mittels Trichter mit integriertem Rührer und Gitter beim Produktausstoß. Dank dem Einsatz von mehreren MicroPTS konnte die Präzision optimiert und der Produktverlust bedeutend verringert werden. Eine Dosiereinheit für Kleinmengen sollte jedoch in der Lage sein, sämtliche Pulver einschließlich schwer fließbaren, nicht nur präzise sondern auch schnell zu dosieren. Wenn sie dabei noch ein hohes Containment gewährleistet, minimalen Reinigungsaufwand aufweist und kompakt in bestehende Verfahren installiert werden kann, finden Betreiber die perfekte State-of-the-ArtLösung für ihre Dosieraufgaben.

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Herstellung von stabilen Brausetabletten mit Hilfe der TOPO-Granulationstechnologie Line Extensions durch neue, anwenderfreundliche Darreichungsformen Dr. Detlev Haack . Hermes Arzneimittel GmbH – Division Hermes Pharma, 82049 Grosshesselohe Irmgard Gergely . Dr. Gergely & Co., Wien (Österreich) Christian Metz . bene-Arzneimittel GmbH, München Korrespondenz: Dr. Detlev Haack, Hermes Arzneimittel GmbH – Division Hermes Pharma, Georg-Kalb-Str. 5–8, 82049 Grosshesselohe; e-mail: haack@hermes-pharma.com

Zusammenfassung Brausetabletten haben sich als eine sehr anwenderfreundliche Darreichungsform für die Einnahme von Arzneistoffen bewährt. Zudem sind Brausetabletten für die pharmazeutische Industrie eine Möglichkeit, bestehende Produktlinien zu erweitern, deren Lebenszyklen zu verlängern und Marktanteile zu erhöhen. Die bene-Arzneimittel GmbH hat sich als Line Extension für ihr bekanntes Paracetamol-Präparat ben-u-ron® für eine Brausetablette mit 1000 mg Paracetamol in der Geschmacksrichtung „Pfefferminze“ entschieden und bei Hermes Pharma, einem Unternehmensbereich der Hermes Arzneimittel GmbH, in Auftrag gegeben. Dieser umfasste Entwicklung, Herstellung und regulatorische Schritte bis zur Markteinführung. Wegen seiner schlechten Wasserlöslichkeit und Benetzbarkeit musste das Paracetamol behandelt werden, damit es sich vollständig löst. Bei der Herstellung der Brausetablette wurde deshalb die TOPO-Vakuumgranulation angewendet, auf die sich Hermes Pharma spezialisiert hat. Der vorliegende Artikel beschreibt die Vorteile einer Paracetamol-Brausetablette gegenüber peroral zu applizierenden ParacetamolTabletten und stellt die TOPO-Vakuumgranulation im Vergleich zu konventionellen Herstellungsverfahren vor. Dieses spezielle Granulationsverfahren beruht auf einer Oberflächenveränderung, einer sog. „Passivierung“ der in der Brausemischung eingesetzten Zitronensäure während des Prozesses. Durch wiederholtes Anlegen eines Vakuums während des Granulationsprozesses gelingt es, diesen zu kontrollieren und zu steuern und damit eine Brausetablette herzustellen, die schnell löslich und gleichzeitig extrem feuchtigkeitsresistent ist. Zudem werden das patentierte Aromenherstellungsverfahren, das maßgeschneiderte Aromen liefert und die anschließenden Prozessschritte erläutert.

1. Einleitung Wirkstoffe über Brausetabletten zu verabreichen hat sich besonders bei Medikamenten zur Schmerzlinderung als eine bevorzugte Anwendungsart durchgesetzt. Einfache Einnahme, schneller Wirkeintritt und gute Verträglichkeit sprechen für

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diese Darreichungsform. Die Möglichkeit, das Präparat mit einem spezifischen Geschmack zu versehen und den Wirkstoffgeschmack zu maskieren, ist ein wichtiges Kriterium, da Patienten die Wirkstoffe bereits in gelöstem Zustand aufnehmen und somit ein unangenehmer Geschmack wahrnehmbar wäre. Die

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Entwicklung von Brausetabletten stellt hohe Anforderungen an die technische Expertise der Hersteller. Diese benötigen besondere Erfahrung sowohl bei der Entwicklung der Formulierung, als auch bei der Geschmacksmaskierung und der nachfolgenden Produktion. Die bene-Arzneimittel GmbH wollte sich

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über anwenderfreundliche Produkte differenzieren und entschied sich für eine Brausetablette als Line Extension ihres seit 1959 etablierten Paracetamol-Präparats. Unter der Marke ben-u-ron® vertreibt das Unternehmen diese Wirksubstanz in Form von Tabletten, Kapseln, Saft und Zäpfchen. Seit 2007 gibt es ben-uron® auch als Tablette mit 1 000 mg Wirkstoff (Active Pharmaceutical Ingredients, API). Das Unternehmen suchte nach einem Partner mit entsprechender Expertise in Produktentwicklung, Zulassung, Herstellung und Qualitätssicherung, die alle extern gewährleistet werden sollten. Ein Spezialist auf diesem Gebiet ist Hermes Pharma, ein Unternehmensbereich der Hermes Arzneimittel GmbH. Hermes Pharma realisiert sowohl für das eigene Markengeschäft, als auch für andere Unternehmen Komplettlösungen entlang der Wertschöpfungskette: Pharmazeutische Entwicklung mit Galenik und Analytik, Stabilitätsprüfung, Scaling-up, Prozessvalidierung, Herstellung und Verpackung sowie Zulassung. Kritischer Erfolgsfaktor bei diesem Projekt war die Identifizierung eines geeigneten Herstellungsverfahrens, um den bitteren und schlecht wasserlöslichen Wirkstoff Paracetamol mit guter Geschmacksakzeptanz vollständig in Lösung zu bringen. Die von Hermes Pharma angewendete TOPO-Vakuumgranulation hat sich dafür als das geeignete Verfahren erwiesen.

2. Vorteile der ParacetamolBrausetablette Paracetamol ist ein sehr weit verbreitetes Schmerzmittel, das sich durch besonders wenige Nebenwirkungen auszeichnet. Jährlich werden etwa 65 Mrd. Dosen davon eingenommen. Für eine Line Extension in Form einer Brausetablette sprachen für die bene-Arzneimittel GmbH folgende Vorteile: . Brausetabletten ermöglichen die einfache Verabreichung von gro-

ßen Mengen API in einer einzelnen Dosis. Aufgrund ihres guten Geschmacks und der erleichterten Einnahme in gelöster Form werden sie von Patienten bevorzugt, die eine hoch dosierte Medikation über einen längeren Zeitraum benötigen. . Im Vergleich zu konventionellen Formulierungen weisen Wirkstoffe in Brausen eine beschleunigte Resorption auf. Paracetamol in Brausetabletten wird signifikant schneller resorbiert als in herkömmlichen Tabletten. Die maximale Plasmakonzentration des Paracetamols wird bei einer Brausetablette 18 Minuten früher erreicht [1]. . pH-neutrale Lösungen verbleiben in der Regel 10 bis 20 Minuten im Magen und gelangen danach in den Dünndarm [2]. Bei Brausetabletten wird die Magenpassage durch die gepufferte Lösung beschleunigt, wodurch der Wirkstoff schneller im Dünndarm ankommt, wo er resorbiert wird [3]. . Zudem wird bei Brausetabletten generell – und somit auch bei Paracetamol-Brausetabletten – die Gefahr von Reizungen, die durch das Festhaften von Tabletten in der Speisröhre verursacht werden können, ausgeschlossen. Dies ist besonders bei älteren und bettlägerigen Patienten kritisch [2]. . Das in der Lösung der Brausetablette enthaltene Kohlendioxid bewirkt eine Verbesserung der Permeabilität der Zellmembranen. Dadurch werden die gelösten Wirkstoffe schneller in die Zelle aufgenommen [4]. . In der gelösten ParacetamolBrausetablette sind alle Inhaltsstoffe gleichmäßig verteilt, lokale Konzentrationsspitzen treten somit nicht auf. Aufgrund dieser Vorteile hat sich die bene-Arzneimittel GmbH im Jahr 2008 entschieden, die Entwicklung und Herstellung einer 1 000 mg Paracetamol-Brausetablette in Auftrag zu geben. Diese wurde Ende 2011 erfolgreich in den Markt eingeführt.

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3. Die TOPO-Granulation im Vergleich zu konventionellen Herstellungsverfahren von Brausetabletten Zur Herstellung von Brausetabletten werden unterschiedliche Produktionsverfahren angewandt:

3.1 Konventionelle Brausetablettenherstellung Der wichtigste Aspekt bei der konventionellen Brausetablettenherstellung ist die Kontrolle der relativen Feuchte in der Produktion. Wenn diese bei Temperaturen von um 21 °C bei unter 20 Prozent liegt, können prinzipiell alle Verfahren zur Produktion von peroral zu applizierenden Tabletten angewandt werden. Damit kommen u. a. Direkttablettierung, Trockengranulierung und Granulieren mit Hilfe von z. B. Wirbelschichtgranulatoren infrage. [5] 3.1.1 Direkttablettierung Die Direkttablettierung bleibt das Mittel der Wahl für niedrigpreisige Produkte. Insbesondere bei Nahrungsergänzungsmitteln wird meist eine Direkttablettierung durchgeführt. Bindemittel wie Dextrose, Sorbit und andere müssen in Mengen von mindestens 200 mg pro Tablette zugesetzt werden. Die hohen Mengen an Zuckeralkoholen können sich nachteilig auswirken, da sie unter Umständen abführend wirken. Alternativ ist eine Direkttablettierung durch Sprühtrocknung von sauren Salzen z. B. Mononatriumzitrat möglich. Brausetabletten, die mit diesem Verfahren produziert werden, weisen jedoch eine geringe mechanische Stabilität auf. Aus den dargestellten Gründen empfiehlt sich eine vorherige Granulation der Komponenten. Dieser Verfahrensschritt führt zu qualitativ hochwertigen und stabilen Produkten. 3.1.2 Trockengranulierung Bei der Trockengranulierung müssen wasserlösliche Schmiermittel intern zugesetzt werden. Die sauren und basischen Komponenten können

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hierbei zusammen oder getrennt verarbeitet werden. Die Trockengranulierung eignet sich grundsätzlich für feuchtigkeitsempflindliche Stoffe und ist aufgrund der hohen Durchsatzraten kostengünstig. Für die Brausetablettenherstellung wird sie nur selten angewandt, da mit diesem Verfahren hergestellte Brausetabletten gegenüber den unten dargestellten Feuchtgranulationsverfahren eine geringere mechanische und chemische Stabilität aufweisen. 3.1.3 Wirbelschichtgranulierung Die sauren und basischen Komponenten können bei der Wirbelschichtgranulierung getrennt oder gemeinsam granuliert werden. Werden die sauren und basischen Bestandteile getrennt voneinander granuliert, ist der Einsatz von organischen Lösungsmitteln nicht erforderlich. Werden sie gemeinsam granuliert, sind in der Regel organische Lösungsmittel wie Isopropanol oder Ethanol nötig, damit die Brausereaktion nicht unmittelbar während des Prozesses unkontrolliert beginnt. Es können zusätzlich geringe Mengen Wasser zugesetzt werden, da die Granulierung und Trocknung in einem Arbeitsschritt stattfinden. Bei der Feuchtgranulierung ist es wichtig, dass die zugegebenen Wassermengen gering sind, um die Reaktion zu kontrollieren. Die Verwendung von organischen Lösungsmitteln bringt höhere Sicherheitsanforderungen in der Produktion und eine stärkere Umweltbelastung mit sich. Dies führt – neben dem hohen Energieaufwand für die bei diesem Verfahren notwendigen konditionierten Luftmengen – zu erhöhten Kosten.

3.2 Die TOPOVakuumgranulation Als eines der ersten Unternehmen setzt Hermes Pharma die „TOPO-Vakuumgranulation“ ein. Dieses Verfahren ist eine Aufbaugranulierung zum Zweck der Partikel-Vergrößerung und Stabilitätserhöhung, die zu einem gut tablettierbaren und extrem feuchtigkeitsbeständigen Gra-

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Abb. 1: Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen von Zitronensäure-Kristallen, deren Oberflächen mit einer weißen Schicht von Natriumcitrat überzogen sind. Rechts ist die Schichtenbildung am Kristall vergrößert dargestellt.

nulat führt. Durch die Granulation im Vakuum wird eine unkontrollierte Kettenreaktion ausgeschlossen. Dieses patentierte Verfahren bildet die Basis für alle von Hermes Pharma hergestellten Brausetabletten. 3.2.1 Ablauf der TOPOGranulation Der TOPO-Prozess ist ein Prozess zur Herstellung eines Brausegranulates, das mindestens eine organische Säure wie z. B. Zitronensäure, und mindestens ein basisches Karbonat enthält wie z. B. Natriumhydrogenkarbonat. Hierbei wird die Säure oberflächlich mit Wasser angelöst, Natriumhydrogencarbonat anreagiert und verankert, wodurch ein Krustengranulat entsteht. Die TOPO-Technologie beruht auf einer Oberflächenveränderung der in der Brausemischung eingesetzten Zitronensäure. Diese reaktive Säure wird im Prozess mit einem Alkalikarbonat beschichtet und passiviert. An der Oberfläche der Säure entsteht das Natriumzitrat (Abb. 1). Je nach Dauer der Granulation setzt sich bei der Reaktion etwa 20 – 30 Prozent Zitronensäure zu Zitraten um, sodass die Zitronensäure von Schichtdicken im zweistelligen μm-Bereich überzogen wird. Der Anteil der umgesetzten Zitronensäure zu Zitrat kann mittels Infrarot-Analytik, Titration der Zitronensäure oder halbquantitativer Bestimmung des Kohlendioxidgehalts nach Ansäuern bestimmt werden [6]. Bei der TOPO-Granulation wird nur

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ein geringer Teil Wasser, der für die Granulierung benötigt wird, hinzugegeben. Weiteres Wasser entsteht durch eine Kettenreaktion aus der Umsetzung von Zitronensäure mit Bikarbonaten oder Karbonaten, die durch das Befeuchten angestoßen wird. Um diese Kettenreaktion zu kontrollieren und zu steuern, wird während des Granulationsprozesses immer wieder für gewisse Zeit ein Vakuum angelegt, um einen Teil des Reaktionswassers zu entfernen. Dadurch pendelt das Vakuum im TOPO-Granulator in diesem Prozessschritt zwischen einem Maximalund einem Minimalwert. Die Anzahl der Pendelschritte definiert die Reaktion und die Dicke der feuchteresistenten Oberflächen (Abb. 2). Dieses sogenannte „Pendelvakuum“ ist patentiert (EP165113 B1). 3.2.2 Vorteile der TOPOGranulation Die TOPO-Granulation weist eine Vielzahl von Vorteilen gegenüber herkömmlichen Verfahren auf: . Es entsteht ein Produkt, das sich einerseits schnell in Wasser löst, weil die Kohlendioxidentwicklung im Wasser sofort einsetzt, andererseits ist es aufgrund der Oberflächenveränderung extrem stabil gegen Luftfeuchtigkeit, was eine lange Haltbarkeit der Endprodukte und deren Einsatz in tropischen Regionen ermöglicht; selbst Länder in Klimazone IV+ können problemlos damit beliefert werden.

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mit sich. Füllmengen von etwa 500 kg Granulat werden in der Regel innerhalb von 15 Minuten getrocknet. . Das Verfahren liefert eine klare Lösung der Paracetamol-Brausetablette mit sehr guter Wirkstoffverteilung. Da sich die Fließeigenschaften durch Vergrößerung der Partikel und damit die Dosiergenauigkeit verbessert, wird eine homogene Abb. 2: Schematische Darstellung des TOPO-Granulators: An der Vorderseite befindet sich der Einsaugschlauch, durch den die Rohstoffe mittels Vakuums in den Behälter eingesaugt werden und eine Siebmaschine zum Wirkstoffverteilung Zerkleinern von Aggolmeraten am Ende des Prozesses. In dem Kessel befindet sich ein spiralförmiger Rührer für die ohne einen zusätzDurchmischung des Granulats während des Prozesses. Der Granulatorbehälter kann von der horizontalen Lage +/lichen Mischschritt 20° bewegt werden. Die Auf- und Abbewegung wird als „Swinging“ bezeichnet und dient bei gleichzeitigem Rühren erreicht (Tab. 1), was der intensiven Durchmischung der Masse während des Prozesses. eine effizientere Produktion ermöglicht. . Die Brausetabletten . Der Zitrat-Überzug bedingt eine . Die Herstellung kann bei bis zu haben eine kurze Zerfallszeit, die verbesserte Stabilität gegenüber 30-prozentiger relativer Luftüber die Lagerung sehr stabil säureempfindlichen Stoffen. Da feuchte im Raum stattfinden. bleibt. Die schnelle und klare Aufauch die basischen Stoffe mit einer . Der durch das Vakuum abgesenkte lösung des Paracetamols wird Atmosphärendruck bringt niedSchicht überzogen werden können, durch den Zusatz von Tensiden rigere Trocknungstemperaturen gilt der Vorteil auch für Stoffe, die sowie durch die oben beschriebene und verkürzte Trocknungszeiten gegen Basen empfindlich sind. Granulierung des Paracetamols

Tabelle 1 Wirkstoffverteilung und Massenvarianz einer Paracetamol 1000 mg Brausetablette. Gleichförmigkeit der Wirkstoffverteilung (Content Uniformity) Charge

1 2 3

Zerfallszeit (s) bei Freigabe 136 131 161

Zerfallszeit (s) nach 36 Monaten Lagerung bei 25 ºC 140 127 158

Mittelwert aus 10 Einzeltabletten (%) 100,6 98,8 99,6

Gleichförmigkeit der Masse

relative Standard- Mittelwert aus relative Standardabweichung 10 Einzelabweichung (%) tabletten (%) (%) 1,5 0,6 0,9

100,6 99,2 99,4

0,4 0,7 0,3

Die Gleichverteilung des Paracetamols in einer ca. 23 %igen Wirkstoffkonzentration (1 000 mg Wirkstoff in einer Tablette mit 4,4 g Masse) ist sehr homogen. Die relativen Standardabweichungen (srel.) von der Content Uniformity liegen bei allen Chargen unter 2 %, die srel. der Gleichförmigkeit der Masse liegt bei unter 1 %. Dies konnte durch eine gute Partikelgrößenverteilung im Granulat mit gutem Fließverhalten erreicht werden. Die Zerfallszeit beträgt knapp über 2 Minuten und verändert sich bei der Lagerung nicht. (Quelle alle Daten: HERMES ARZNEIMITTEL GMBH, Division HERMES PHARMA)

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. Im Gegensatz zu Präparationen menkompoohne GDL benötigt das Verfahren nenten mit eikein inertes Gas. nem Hoch. Antioxidantien, zum Beispiel Vitadruck-Rührer min-E-Azetat, können zugegeben eingerührt, sowerden. dass sich Mikrotröpfchen bilden. Die 5. Mischen und Schmelze wird Tablettieren sodann auf ein Im nächsten Produktionsschritt gekühltes wird das vermahlene Aroma mit Transportband dem Granulat in der Regel in Freiausgetragen und erstarrt mit fallmischern zusammengeführt. Daeiner amorphen nach wird diese Mischung mit autoStruktur. Nach matisierten Tablettenpressen zu ferdem Abkühlen tigen Brausetabletten weiterverAbb. 3: Lichtmikroskopische Aufnahme von Teilchen des nicht-kristalwird die nicht arbeitet und online verpackt. Für linen, erstarrten Aromas. die Tablettierung können dem Grakristalline Schmelze auf nulat Magnesiumstearat oder wasmit den Brausebestandteilen erdie gewünschte Korngröße vermah- serlösliche Schmiermittel zugereicht. len (Abb. 3). Bei Zugabe von Wasser mischt werden; bei Hermes Pharma . Durch seine gute thermische Stalöst sich die Matrix der Zuckeralko- wird jedoch das Schmiermittel exbilität kann das Paracetamol direkt hole und des GDLs auf und es wer- tern zugesetzt. Dies hat gegenüber mitgranuliert werden, ohne dass den feinste Aromentröpfchen freige- der internen Schmierung den Vorsich der Wirkstoff chemisch zersetzt, die im Wasser suspendieren teil, dass in den fertigen Brausetabsetzt. Es werden nur geringe Men- (Abb. 4). Die so produzierten Aro- letten nur Spuren des Schmiermitgen Wasser und keine organischen men haben folgende Vorteile: tels an der Tablette haften. Somit . Sie bleiben für viele Lösungsmittel zugesetzt, wodurch Jahre stabil, da die das Verfahren besonders umweltaromatischen Ölfreundlich ist. tröpfchen komplett von der Luft abge4. Aromatisierung schlossen sind. Bei Brausetabletten ist insbesondere Oxidation und ander Geschmack für die Einhaltung dere äußere Eindes Therapieplans (Compliance) flüsse werden aussehr wichtig. Daher hat die benegeschlossen. Arzneimittel GmbH das Aroma . Während des Herstellungsverfahrens „Pfefferminze“ gewählt. Der Geherrschen optimale schmack von Minze wird mit Frische pH-Bedingungen und wohltuender Befreiung von (ein geringer Teil Kopfschmerz assoziiert. Für die Entder Gluconsäure wicklung und Herstellung maßwird während des geschneiderter Aromen in BrauseProzesses freigetabletten wird ein patentiertes Versetzt). Dadurch fahren verwendet: Zuckeralkohole liegt in der nicht wie Mannitol und Sorbitol werden kristallinen in einem beheizten DoppelmantelSchmelze ein leicht kessel eingebracht und unter Rühren saurer pH-Wert vor, bei 150 bis 160 °C aufgeschmolzen. sodass die flüssigen Es wird Gluconsäure-Deltalacton Aromenbestand(GDL) zugefügt und unter Rühren Abb. 4: Lichtmikroskopische Aufnahme des in Wasser suspensieteile von dem Abebenfalls aufgeschmolzen, bis eine renden Aromas. Im unteren Abschnitt der Aufnahme erkennt man bau durch Verseihomogene Schmelze entsteht. Andas sich auflösende Teilchen; in der Lösung sind die kleinen, fung geschützt sind. suspendierenden Aromentröpfchen sichtbar. schließend werden die flüssigen Aro-

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s

un hen Sie Besuc uf der a

wird eine Filmbildung beim Auflösen der Brausetablette verhindert.

Halle

nd C14 6.1 Sta

6. Verpackung Die Verpackung in Siegelstreifen, in der die bene-Arzneimittel GmbH die Brausetablette vertreibt, ist in der Produktion äußerst effizient. Bis zu 70.000 Siegelstreifen pro Stunde können mit modernen Maschinen produziert werden. Die vierseitig versiegelten Streifen bieten zum einen den Vorteil, dass jede Tablette einzeln verpackt ist, also auch einzelne Tabletten als Tagesdosis mitgenommen werden können. Zum anderen sind Siegelstreifen ideal für die Verpackung besonders empfindlicher Produkte, da sie diese luftund feuchtigkeitsdicht abschließen. Durch die Passivierung der Zitronensäure mit Hilfe des TOPO-Verfahrens können selbst Brausetabletten mit feuchteempfindlichen Wirkstoffen in Polypropylenröhrchen verpackt werden. Diese weisen problemlos Anbruchstabilitäten von über drei Jahren auf. Auch darin zeigt sich die Überlegenheit der TOPO-Technologie gegenüber den anderen, oben dargestellten Herstellungsverfahren.

Fachliteratur [1] Rygnestad, T., Zahlesn, K. and Samdal FA, Absorption of effervescent paracetamol tablets relative to ordinary paracetamol tablets in healthy volunteers. Eur. J. Clin. Pharmacol., 56 (May, 2000) (21); 141-143. [2] Weitschies, W., Arzneiformen: Eine Reise durch den Verdauungstrakt. Pharm. Ztg. 146 (2001); 10-16. [3] Nürnberger, B. and Brune, K., Buffering the stomach content enhances the absorption of diflunisal in man. Biopharmaceutics & Drug Disposition, 10 (1989); 377-387. [4] Eichmann, J.D. and Robinson, J.R., Mechanistic studies on effervescent-induced permeability enhancement. Pharmaceutical Research, 15 (1998) (6); 925-930. [5] Schmidt, P.C. und Christin, L., Brausetabletten – Eine fast vergessene Arzneiform. Pharmazie 45 (1990): 89-101 [6] Bartsch, H., Die Topogranulation, Pharm. Ind. 41 (1979): 696-698.

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Haack et. al. . TOPO-Granulationstechnologie

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Prozesstechnik

Bioreaktorsysteme im Tissue Engineering Jan Hansmann, Florian Groeber, Alexander Kahlig, Thomas Schwarz Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik IGB, Stuttgart

.

Fraunhofer-Institut für

Korrespondenz: Dr.-Ing. Jan Hansmann, Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik IGB, Nobelstr. 12, 70569 Stuttgart; e-mail: jha@igb.fraunhofer.de

Zusammenfassung Jährlich verursacht der Mangel an Transplantaten erhebliche Kosten im Gesundheitswesen. Gleichzeitig müssen für die pharmakologische und chemische Industrie ca. 30 000 Substanzen in Europa auf ihre Unbedenklichkeit für den Menschen getestet werden, wodurch ein Bedarf von 10 – 45 Millionen Versuchstieren entsteht. Das Tissue Engineering bietet im jeweiligen Bereich die Möglichkeit Gewebekonstrukte als Ersatz zum klassischen Spenderorgan bzw. Versuchstier bereitzustellen. Zur Herstellung von Gewebekonstrukten ist der Einsatz von modernster Bioreaktor-Technologie notwendig. Ähnlich der Bioprozesstechnik sichern diese Bioreaktoren definierte Kulturbedingungen und ermöglichen so die Translation von wissenschaftlichen Ergebnissen in marktfähige Produkte.

Regenerative Medizin und Tissue Engineering Kann der Fehlfunktion eines Organs durch medikamentöse Behandlung nicht mehr entgegengewirkt werden, bleibt der Ersatz des betroffenen Organs durch künstliche oder gespendete Organe oft der einzige Ausweg. Seit der ersten erfolgreichen Transplantation einer Niere in den 1950er konnte die Bandbreite möglicher transplantierbarer Organtypen ausgebaut werden. Dennoch bestimmt ein Mangel an Spenderorganen die Anzahl der jährlich durchgeführten Eingriffe. Laut der Deutschen Stiftung Organtransplantation warteten 2010 beispielsweise ca. 8 000 Dialysepatienten auf ein Nierentransplantat. Dabei übersteigt diese Zahl die Anzahl der transplantierten Organe von 2937 nahezu um ein Dreifaches [1]. Eine mögliche Alternative zur Verwendung von Spenderorganen (allogene Organe) stellt das Tissue Engineering bzw. die Regenerative

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Hansmann et. al. . Bioreaktorsysteme

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Medizin dar. Beide sind hoch interdisziplinäre Arbeitsgebiete, deren Ziel die Entwicklung von Therapien ist, die dem Erhalt, der Heilung oder dem Ersatz eines Organs dienen. Hierbei spielen Erkenntnisse über die Selbstheilungsprozesse im menschlichen Körper eine große Rolle [2], [3]. Die durch Methoden des Tissue Engineerings aufgebauten Gewebekonstrukte besitzen viele Vorteile gegenüber den vom Empfänger genetisch nicht identischen Gewebetransplantaten, wie beispielsweise eine bessere Immunverträglichkeit bei Einsatz patienteneigener Zellen [2]. Das Vorgehen beim Tissue Engineering ist in Abb. 1 gezeigt. Nach der Isolation einer primären Kultur von Zellen aus einer Biopsie erfolgt die Vermehrung der Zellen mittels Standardzellkulturmethoden. Durch diesen Prozessschritt lässt sich die Größe der notwendigen Biopsie minimieren. Im Anschluss daran werden die Zellen auf einer geeigneten,

gewebespezifischen Trägerstruktur ausgesät. Diese dient als Gerüst und beeinflusst die späteren Eigenschaften des Gewebes [4–6]. Das Konstrukt aus Zellen und Trägerstruktur unterläuft anschließend eine Phase innerhalb derer die Zellen Gewebe und dessen spezifische Funktionen aufbauen. Nach dieser Reifungsphase kann das fertige Gewebekonstrukt als Transplantat verwendet werden. In den frühen 90ern entwickelte sich aus dem rein wissenschaftlichen Umfeld eine eigenständige Industrie, die Therapien auf Basis des Tissue Engineering Konzepts anzubieten begann. Zu den ersten Produkten gehörten zellbasierte Wundauflagen wie Integra® (Ethicon), Dermagraft® (Advanced Tissue Science) und Apligraft® (Organogenesis), welche der Heilung von chronischen Wunden oder starken Verbrennungen dienten (siehe Tab. 1) [7]. Aufgrund erster Erfolge kam es zu enormen Wachstumsraten und beinahe zu einer Verdreifachung der Investitionen zwi-

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Eine weitere Anwendung der durch das Tissue Engineering produzierten Gewebekonstrukte ist der Einsatz als Testsysteme innerhalb der chemischen, pharmazeutischen und kosmetischen Industrie [11], [12]. Dabei wird ausgenutzt, dass diese Gewebekonstrukte in ihrer Architektur eine hohe Ähnlichkeit zu dem jeweiligen in vivo Gewebe aufweisen und die lebenden Zellen innerhalb des Konstrukts auf verschiedene Behandlungen äquivalent zu humanem Gewebe reagieren. Beispielsweise bieten in vitro hergestellte Epidermismodelle eine Alternative zu aufwendigen und ethisch bedenklichen Tierstudien zur Überprüfung des hautirritativen [13], [14] bzw. hautkorrosiven [15], [16] Potentials von Substanzen. Zur Standardisierung dieser neuartigen Testmethoden wurde 1992 das Europäische Zentrum zur Validierung Abb. 1: Das Prinzip des Tissue Engineerings. Entnahme einer Biopsie (1) zur Isolation primärer Zellen (2). Diese alternativer Methoden Zellen werden anschließend mittels Zellkulturtechniken expandiert (3) und auf Trägerstrukturen ausgesiedelt (4). (ECVAM) gegründet. Nach Reifung des Gewebes (5) kann das Gewebekonstrukt entweder als Transplantat (6a) oder als in vitro Die Validierung durch Testsystem (6b) verwendet werden (Quelle: Fraunhofer IGB). die ECVAM gewährleistet dabei eine gleichbleibende, ortsunabhängige Qualität schen 1994 und 2000 [8]. Diesem ini- Konsolidierung des Sektors und tialen Boom schloss sich in den frü- neuen vielversprechenden stamm- der Testverfahren und ist Voraussethen 2000ern, ausgelöst durch wirt- zellbasierten Therapien kam es zu zung für die rechtliche Relevanz der schaftliche Probleme und wissen- einem erneuten Anstieg der Investi- Ergebnisse nach OECD Normen schaftlicher Misserfolge, ein starker tionen auf 2,4 Milliarden Dollar und [17], [18]. Die Verwendung dieser alEinbruch der neu entstandenen In- des Marktwertes aller Firmen auf 4,7 ternativen Testverfahren gewinnt dustrie an [9]. Die Investitionen san- Milliarden Dollar ab 2007 [8] (Tab. 2). momentan stark an Bedeutung. ken auf lediglich 487 Millionen Dollar Im Jahr 2010 konnten geschätzte Zum einem beinhaltet die in Europa und der Marktwert lag nach dem Ein- 675 000 therapeutische Einheiten geltende Verordnung (EG) 1907/ bruch von 2003 bei nur etwa 300 Mil- verkauft und zur Behandlung von 2006 zur Registrierung, Bewertung, lionen Dollar im Vergleich zu 2,6 Mil- 325 000 Patienten herangezogen wer- Zulassung und Beschränkung von Chemikalien (REACH) die Überprüliarden Dollar im Jahre 2000. Durch den [10].

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Prozesstechnik

fung von zahlreichen Substanzen auf ihre Verträglichkeit [19], wodurch in Europa zwischen 10 und 45 Millionen Versuchstiere benötigt werden [20], [21]. Zum anderen besteht innerhalb der europäischen Legislative das Bestreben Tierversuchen in bestimmten Industriezweigen, wie beispielsweise der kosmetischen Industrie, zu reduzieren [22]. Dadurch steigt der Bedarf an alternativen Testmethoden, der alleine für die Testung der Hautverträglichkeit bei mehreren Millionen Stück liegen dürfte. Ein Hindernis bei der Etablierung von Transplantaten bzw. Testsyste-

men auf Basis des Tissue Engineerings ist ein anhaltender Translationsstau von wissenschaftlichen Erkenntnissen zu innovativen und marktfähigen Produkten [23]. Dieser liegt besonders in einer problematischen Reproduzierbarkeit bzw. Parallelisierbarkeit sowie dem hohen personellen Aufwand begründet. Eine Ursache für diese Probleme stellt bis heute die manuelle Produktionsweise dar, bei der im Falle der Kommerzialisierung meist versucht wird diese direkt auf einen industriellen Maßstab zu übertragen. In diesem Kontext bieten Bioreaktoren die Möglichkeit manuelle Eingriffe

zu minimieren und große Stückzahlen unter standardisierten Bedingungen zu generieren. Zudem handelt es sich bei den meisten Gewebekonstrukten, die derzeit kommerziell am Markt als Transplantat oder Textsystem angeboten werden um relativ simple Gewebe wie Haut oder Knorpel (siehe auch Tab. 1). Der Aufbau komplexerer Gewebekonstruke ist jedoch nur bei einer ausreichenden Nährstoffversorgung, einem breiten Spektrum an gewebespezifischen Reizen und einer zuverlässigen Überwachung des Gewebezustands möglich. Auch dies lässt sich durch die Verwendung

Tabelle 1 Auswahl an Produkten des Tissue Engineerings für in vitro Testsysteme und Transplantaten (F & E: Forschung und Entwicklung, Quelle: [10], [11]). Produkt

Hersteller

Gewebe

In vitro Testsysteme Episkin™ L’Oreal, Fr

Epidermis

Skinethic™ RHE L’Oreal, Fr

Epidermis

Epiderm™

MatTek, USA

Epidermis

EpiDermFT™

MatTek, USA

Phenion® FT Model EST-1000

Henkel AG & Co. KGaA, D CellSystems, D

Epidermis/ Dermis Epidermis/ Dermis Epidermis

AST-2000

CellSystems, D

Epidermis/ Dermis Epidermis/ Dermis Dermis

ChondoCellect

Organogenesis, USA Advanced BioHealing, USA TiGenix, B

Knorpel

Carticell®

Genzym, USA

Knorpel

Osteocell®

NuVasive, USA

Knochen

Transplantate Apligraft® Dermagraft®

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Anwendung

Behördlich Zugelassen

Korrosions- bzw. Irritationsabschätzung, F & E Korrosions- bzw. Irritationsabschätzung, F & E Korrosions- bzw. Irritationsabschätzung, F & E F&E

Korrosion- bzw. Irritationsabschätzung Korrosion- bzw. Irritationsabschätzung Korrosion- bzw. Irritationsabschätzung Keine Zulassung

F&E

Keine Zulassung

Korrosions- bzw. Irritationsabschätzung, F & E F&E

Korrosionsabschätzung

Temporäres, allogenes Hauttransplantat Temporäres, allogenes Hauttransplantat Autologes Knorpelzelltransplanantat Autologes Knorpelzelltransplanantat Knochentransplantat aus allogenen Knochenmatrix und mesenchymalen Stammzellen

Keine Zulassung

Ulcerierte Wunden und Hautdefekte Ulcerierte Wunden Knorpeldefekte Traumatische Knorpeldefekte Muskoskeletale Defekte

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Prozesstechnik

Das Einhalten vorgegebener Kultivierungsparameter ist Tabelle. 2: Entwicklung der Tissue Engineering Industrie von 1994 auch bei der Herstellung von Geweben zur bis 2007 (k.A.: keine Angaben, Quelle: [8]). Substanztestung 1994 1997 2000 2003 2007 grundlegend. Vor allem ist dies zur MinimieInvestitionen im privaten Sektor $ 246 $ 453 $ 610 $ 487 $ 2 400 rung möglicher Varian(Millionen) zen innerhalb der GeAnzahl der Firmen 40 40 73 89 171 webeeigenschaften notAngestellte 1 500 2 380 3 080 2 610 6 100 wendig, die zur VerfälMarktwert (Milliarden) k. A. $ 1,7 $ 2,6 $ 0,3 $ 4,7 schung der Ergebnisse einer Substanzbeurteilung führen können [32]. Fehlt bei der manuellen Herstellung oftmals eine kontinuierlivon Standardzellkulturgefäßen nicht übersteigt die Anzahl der zu kontrol- che Überwachung des Produkts, so realisieren, wodurch die Entwicklung lierenden Prozessgrößen meist die bieten Bioreaktoren höhere Prozessvon Bioreaktorsystemen notwendig Anzahl der Parameter eines Bioreak- kontrollen durch die Verwendung wird [24]. tors innerhalb der Biotechnologie. von integrierten Sensoren. Neben Die Komplexität der einzuhalten- der Überwachung der Prozessgrößen den Umgebungsbedingungen ist ein stellt der Bioreaktor aber auch eine Die Rolle des Bioreaktors Grund dafür, dass bislang nur einfach Möglichkeit dar, zur Testung erforim Tissue Engineering strukturierte Gewebekonstrukte rou- derliche Stückzahlen zu erreichen Eine kritische Rolle innerhalb der Ge- tinemäßig als Transplantat Einsatz da Teilprozesse automatisiert durchwebeherstellung spielen die Kultur- finden. Zudem stellt eine Versorgung geführt werden können [32]. bedingungen während der in Abb. 1 der Zellen im Gewebe über Diffusion als Prozessschritt 4 dargestellten Rei- einen limitierenden Faktor dar. In Mathematische fungsphase. Diese Reifungsphase der in vivo Situation werden Zellen Modellierung kann je nach Gewebe mehrere Wo- innerhalb eines Gewebes durch Blutchen dauern, wobei die Funktionali- gefäße mit Sauerstoff bzw. Nähr- Zur Prozess- und Bioreaktorentwicktät und die Gewebeeigenschaften des stoffen versorgt. Bei den meisten in lung im Tissue Engineering kann späteren Produkts maßgeblich von vitro produzierten Gewebekonstruk- auch die mathematische ModellieFaktoren wie beispielsweise den me- ten fehlt diese Versorgung jedoch rung eingesetzt werden. Sowohl im chanischen, strömungsdynamischen vollständig was ein Absterben des Bereich der Nährstoffversorgung als oder biochemischen Rahmenbedin- Transplantates und damit das Schei- auch innerhalb der gewebespezigungen abhängen [25–27]. Zudem tern der Therapie zur Folge haben fischen Stimulation lassen sich über grenzen die Bioreaktoren die Gewebe kann [28]. Eine Voraussetzung zur geeignete Modellierungsansätze abvon der Umwelt ab und vermeiden Herstellung von vaskularisierten Ge- gegrenzte definierte Fragestellungen Kontaminationen durch das Eintre- webekonstrukten ist jedoch ein Bio- beantworten. Beispielsweise kann ten von Keimen. Ähnlich den inner- reaktorsystem, das die Perfusion der über Stofftransportmodelle die Unhalb der weißen Biotechnologie ver- Gefäßstrukturen innerhalb der Rei- tersuchung und Optimierung der akwendeten Systemen versorgen die fungsphase beinhaltet [29], [30]. Die- tiven und passiven NährstoffdistribuBioreaktoren im Tissue Engineering ser Faktor erweitert dann die gewe- tion sowie die Freisetzung von Metadie Gewebekonstrukte mit Nährstof- bespezifischen Reize um eine dyna- boliten im Gewebe erfolgen [33], [34]. fen und Sauerstoff und bieten meist mische Perfusion der Blutgefäße de- Ein kritischer Faktor stellt jedoch die in Verbindung mit einem Inkubator- ren Parameter sich aus den in vivo Parametrierung der entwickelten system eine temperierte und in Hin- Bedingungen ableiten [26], [31]. Modelle dar. Durch die hohe Komsicht auf die Gaszusammensetzung Durch Bereitstellen dieser Technolo- plexität der Materialzusammensetgeregelte Umgebung. Die maßgeb- gie war es im Rahmen eines Heilver- zung, den meist hochstrukturierten lichen Unterschiede sind die gewe- suches unter Verwendung einer vas- Aufbau und durch Inhomogenitäten bespezifischen Prozessgrößen, die kularisierten Matrix möglich einen der Gewebeeigenschaften müssen bei Bioreaktoren im Tissue Enginee- großen Defekt einer Trachea zu the- die erforderlichen Parameter oft durch aufwendige experimentelle ring geregelt werden müssen. Dabei rapieren [36].

Tabelle 2

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Untersuchungen ermittelt werden. Die Penetration einer Substanz durch eine dünne Zellschicht und die anschließende Verteilung in der darunterliegenden extrazellulären Matrix, wie es bei der Versorgung des Gewebes durch ein Blutgefäß der Fall ist, ist nur ein Beispiel. Dennoch erspart die mathematische Modellierung experimentellen Aufwand und ist oft der einzige Zugang zur Abschätzung der Versorgungsbedingungen größerer Gewebe und zum Entwurf eines spezifischen Bioreaktorsystems. Eine entsprechende Modellvalidation ist dabei vorausgesetzt. Im Bereich der spezifischen Stimulation von Gewebe durch ein Bioreaktorsystem ermöglicht die mathematische Modellierung den Zusammenhang zwischen einem einstellbaren Parameter am Bioreaktorsystem und den daraus resultierenden Stimuli auf das Gewebe abzuleiten. Abb. 2 zeigt ein Bioreaktorsystem, das sich zum Aufbau planarer Gewebemodelle eingesetzt lässt und dabei während der Kulturphase mechanische Stimuli über Druck und Scherkräfte auf das Gewebe ausüben kann. Das System wird beispielsweise zur Herstellung von Gewebeäquivalenten für Resorptionsstudien von Medikamenten im Dünndarm eingesetzt [35]. Dabei wird eine Trägerstruktur in den Bioreaktor gespannt. Diese ist jeweils einseitig mit Zellen einer Darmzelllinie und primären Zellen aus Blutgefäßen besiedelt. So-

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Abb. 2: Fluiddynamische Modellierung eines Perfusionsbiorektorsystems (Quelle: Fraunhofer IGB).

mit lassen sich sowohl die Barrierefunktion und Transporteigenschaften der Darmepithelseite als auch die Aufnahme einer Substanz ins Blutgefäßsystem imitieren. Auf der im Körper dem Blut zugewandten Oberfläche erfolgt ähnlich den Bedingungen in einer Kapillare eine permanente Bewegung des Mediums über die Zellen. Die daraus hervorgehenden mechanischen Beanspruchungen müssen hinsichtlich ihrer Intensität der mechanischen Belastung der Blutgefäßinnenseite nachempfunden werden. Durch Übertragung der aus der Literatur bekannten Stressbedingungen in das artifizielle Bioreaktorsystem mittels fluiddynamischer Modellierung lassen sich die erforderlichen Flussgeschwindigkeiten ermitteln. Deutlich wird, dass in der in Abb. 2 gezeigten Anordnung zu hohe Strömungsgeschwindigkeiten und Turbulenzen auftreten. Das frühzeitige Erkennen der Fluss-

geschwindigkeitsbereiche, unter denen laminare Strömungsformen auftreten, ist eine zusätzliche Anwendung von fluiddynamischen Modellen zur Bewertung eines Bioreaktordesigns.

Technische Umsetzung Im Bioreaktor erfolgt während der in vitro Kultur des Gewebes die Versorgung mit Nährstoffen und die Applikation der gewebespezifischen Stimuli. Abb. 3 zeigt den Prozess zur Entwicklung eines Bioreaktors, wie er innerhalb der Herstellung von vaskularisierter Haut eingesetzt werden kann. Die besonderen Ansprüche sind hier, dass die Haut die natürliche Grenzfläche zwischen Umwelt und Körper bildet. Zudem verfügt das im Beispiel aufzubauende Gewebe über Gefäßstrukturen, die den Transport von Nährstoffen ermöglichen. Zur gewebespezifischen Kultur

Abb. 3: Entwicklung eines Bioreaktorsystems für ein vaskularisiertes Hauttestsystem (Quelle: Fraunhofer IGB). Durch den Computer Aided Design (CAD) Entwurf können die Komponenten aufeinander abgestimmt (1), eine optimales Gesamtsystem abgeleitet (2) und der Bioreaktor gefertigt werden (3) (Quelle: Fraunhofer IGB).

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Prozesstechnik

Stabilisierende Eingriffe auf solch ein Verhalten liegen abseits der Möglichkeiten einer Steuerung. Bedingt durch die meist hohe Anzahl an technischen Systemen zur Aufrechterhaltung spezifischer UmgebungsbedinAbb. 4: Inkubatorsystem für den Betrieb komplexer Bioreaktorsysteme gungen steigt (Quelle: Fraunhofer IGB). auch die Komplexität der Bioreaktoranlage. müssen sowohl die Grenzflächen- Eine Herausforderung ist es daher, eigenschaften nachgestellt werden die zum Betrieb notwendige Peripheals auch eine der Hämodynamik ent- rie möglichst einfach zugänglich besprechenden Perfusion der Gefäße reit zu stellen. Aus dieser Forderung erfolgen, was sich auf das Design leitet sich beispielsweise ab, für Biodes Kulturgefäßes auswirkt. Neben reaktorsysteme optimierte Inkubaden aktuell weit verbreiteten Kultur- torsysteme zu konstruieren [26]. gefäßen aus Glas finden auch per Abb. 4 zeigt ein solches System, Zerspanung hergestellte Gefäße Ver- das dafür ausgelegt ist, bis zu vier wendung, beispielsweise zur Prototy- Bioreaktorsysteme parallel zu betreipenherstellung. ben und dabei Prozessparameter wie Im Anschluss an das Design des Temperatur oder den Druck im BioBioreaktors und der Festlegung der reaktorsystem zu überwachen und Kulturparameter müssen diese zu dokumentieren. Jedes Bioreaktordurch periphere technische Systeme system befindet sich in einer kontrolam Bioreaktor bereitgestellt werden. lierten Umgebung, die über entspreDies sind beispielsweise Pumpen, Li- chende Messsysteme und Aktorik nearachsen oder Dosiersysteme. Von verfügt. großer Bedeutung ist, dass in den meisten Fällen eine Regelung der Fazit Prozessgrößen erforderlich ist, da eine Steuerung zum Bioreaktor- Das Tissue Engineering besitzt das betrieb oft nicht ausreicht. Der Potential sich zu einer der SchlüsselGrund dafür sind Störungen der Pro- disziplinen sowohl im Bereich der zessgrößen, die durch Regelmecha- Transplantationsmedizin als auch nismen ausgeglichen werden müs- bei der Bereitstellung von Alternatisen. Dabei kann das Gewebe selbst ven zum Tierversuch zu entwickeln. die Ursache von Störungen der Pro- Auf dem Weg zu funktionellen Transzessparameter sein. Soll zum Beispiel plantaten und komplexeren Testsyseine spezifische Konzentration eines temen ist jedoch die Entwicklung Botenstoffes über den Kulturzeit- von Bioreaktoren essentiell. Diese raum aufrecht erhalten werden, so tragen zur Kommerzialisierung von erfordert dies die Kompensation Tissue Engineering Produkten bei, des zellulären Verbrauchs durch eine da sowohl ein hohes Maß an ReproParallelisierbarkeit Regelung. Ferner können variierende duzierbarkeit, Zellzahlen im Bioreaktor zu unter- und eine Verringerung des personelschiedlich starken Störungen führen. len Aufwandes erreicht werden kann.

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Hansmann et. al. . Bioreaktorsysteme

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Fachliteratur [1] „Deutsche Stiftung für Organtransplantation“, 2011. [Online]. Available: http:// www.dso.de/. [Accessed: 14-Dec-2011]. [2] R. Langer and J. P. Vacanti, „Tissue Engineering“, Science, vol. 260, pp. 220-226, 1993. [3] R. Nerem and A. Sambanis, „Tissue engineering: from biology to biological substitutes“, Tissue Engineering, vol. 1, pp. 313, 1995. [4] M. P. Lutolf and J. a Hubbell, „Synthetic biomaterials as instructive extracellular microenvironments for morphogenesis in tissue engineering.“, Nature biotechnology, vol. 23, no. 1, pp. 47-55, 2005. [5] L. G. Griffith and G. Naughton, „Tissue engineering – current challenges and expanding opportunities.“, Science (New York, N.Y.), vol. 295, no. 5557, pp. 1009-14, Feb. 2002. [6] W. P. Daley, S. B. Peters and M. Larsen, „Extracellular matrix dynamics in development and regenerative medicine.,“ Journal of cell science, vol. 121, no. 3, pp. 255-64, 2008. [7] K. Lee, „Tissue-engineered human living skin substitutes: development and clinical application,“ Yonsei Medical Journal, vol. 41, no. 6, pp. 774-9, 2000. [8] R. M. Nerem, „Regenerative medicine: the emergence of an industry.“, Journal of the Royal Society, Interface/the Royal Society, vol. 7 Suppl 6, no. September, pp. 771-5, Dec. 2010. [9] M. J. Lysaght and A. L. Hazlehurst, „Tissue engineering: the end of the beginning.“, Tissue engineering, vol. 10, no. 1-2, pp. 30920, 2004. [10] C. Mason and E. Manzotti, „Regenerative medicine cell therapies: numbers of units manufactured and patients treated between 1988 and 2010.“, Regenerative medicine, vol. 5, no. 3, pp. 307-13, May 2010. [11] F. Groeber, M. Holeiter, M. Hampel, S. Hinderer, and K. Schenke-Layland, „Skin tissue engineering – In vivo and in vitro applications.“, Advanced drug delivery reviews, vol. 63, no. 4-5, pp. 352-66, Jan. 2011. [12] T. Walles, M. Weimer, K. Linke, J. Michaelis, and H. Mertsching, „The Potential of Bioartificial Tissues in Oncology Research and Treatment“, Onkologie, vol. 30, no. 7, pp. 388-394, 2007. [13] R. Roguet, „Use of skin cell cultures for in vitro assessment of corrosion and cutaneous irritancy.“, Cell biology and toxicology, vol. 15, no. 1, pp. 63-75, Feb. 1999. [14] A. Coquette et al., „Analysis of interleukin1α (IL-1α) and interleukin-8 (IL-8) expression and release in in vitro reconstructed human epidermis for the prediction of in vivo skin irritation and/or sensitization“, Toxicology in Vitro, vol. 17, pp. 311-321, Apr. 2003. [15] J. Hoffmann et al., „Epidermal-skin-test 1,000 (EST-1,000) – a new reconstructed epidermis for in vitro skin corrosivity testing.“, Toxicology in vitro: an international journal published in association with BIBRA, vol. 19, no. 7, pp. 925-9, Oct. 2005.

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[30] E. C. Novosel, C. Kleinhans, and P. J. Klu[22] M. Balls, „Progressing toward the re[16] H. Kandárová et al., „Assessment of the ger, „Vascularization is the key challenge human epidermis model SkinEthic RHE duction, refinement and replacement of in tissue engineering.“, Advanced drug for in vitro skin corrosion testing of chelaboratory animal procedures: thoughts delivery reviews, vol. 63, no. 4-5, pp. 300-11, micals according to new OECD TG 431.“, on some encounters with Dr Iain PurApr. 2011. Toxicology in vitro: an international jourchase“, Toxicology in Vitro, vol. 18, no. 2, [31] K. Linke, J. Schanz, J. Hansmann, nal published in association with BIBRA, pp. 165-170, Apr. 2004. T. Walles, and H, „Engineered liver-like vol. 20, no. 5, pp. 547-59, Aug. 2006. [23] O. Bujok et al., „Positionspapier Biotissue on a capillarized matrix for applied [17] H. Spielmann et al., „The ECVAM interimplantate.“ 2011. research“, Tissue Engineering, vol. 13, national validation study on in vitro tests [24] A. Ratcliffe and L. E. Niklason, „Bioreno. 11, pp. 2699-707, 2007. for acute skin irritation: report on the actors and Bioprocessing for Tissue En[32] J. Mansbridge, „Commercial considerativalidity of the EPISKIN and EpiDerm asgineering,“ New York, vol. 215, pp. 210-215, ons in tissue engineering.“, Journal of anasays and on the Skin Integrity Function 2002. tomy, vol. 209, no. 4, pp. 527-32, Oct. 2006. Test.“, Alternatives to laboratory animals: [25] I. Martin, D. Wendt, M. Heberer, „The role [33] J. Hansmann, Induktion von Angiogenese ATLA, vol. 35, no. 6, pp. 559-601, Dec. of bioreactors in tissue engineering“, in vitro durch modellbasierte Bioreaktor2007. Trends Biotechnol., vol. 22, pp. 80-86, technologie. Stuttgart: Berichte aus For[18] C. Eskes et al., „The ECVAM international 2004. schung und Entwicklung – Fraunhofervalidation study on in vitro tests for acute [26] H. Mertsching and J. Hansmann, „BioreInstitut für Grenzflächen und Bioverfahskin irritation: selection of test cheactor Technology in Cardiovascular Tisrenstechnik, 35, 2010. micals.“, Alternatives to laboratory anisue Engineering“, pp. 29-37, 2009. [34] M. Devarapalli, B. J. Lawrence, and S. V. mals: ATLA, vol. 35, no. 6, pp. 603-19, Dec. [27] I. Martin, T. Smith and D. Wendt, „BioreMadihally, „Modeling nutrient consump2007. actor-based roadmap for the translation tions in large flow-through bioreactors for [19] E. S. Williams, J. Panko, and D. J. Pausof tissue engineering strategies into clitissue engineering.“, Biotechnology and tenbach, „The European Union’s REACH nical products.“, Trends in biotechnology, bioengineering, vol. 103, no. 5, pp. 1003-15, regulation: a review of its history and revol. 27, no. 9, pp. 495-502, 2009. Aug. 2009. quirements.“, Critical reviews in toxicology, [28] J. S. Schechner et al., „Engraftment of a [35] J. Pusch et al., „The physiological perforvol. 39, no. 7, pp. 553-75, Jan. 2009. vascularized human skin equivalent.“, The mance of a three-dimensional model that [20] H. Wolinsky, „The costs of REACH“, FASEB journal: official publication of the mimics the microenvironment of the EMBO reports, vol. 7, no. 10, pp. 965-8, Federation of American Societies for Expesmall intestine.“, Biomaterials, vol. 32, no. Oct. 2006. 30, pp. 7469-7478, Jul. 2011. rimental Biology, vol. 17, no. 15, pp. 2250-6, [21] T. Höfer et al., „Animal testing and alter[36] H. Mertsching, J. Schanz, V. Steger, M. 2003. native approaches for the human health Schandar, M. Schenk, J. Hansmann, I. [29] T. Walles, T. Herden, A. Haverich, and H. risk assessment under the proposed new Dally, G. Friedel, T. Walles, „Generation Mertsching, „Influence of scaffold thickEuropean chemicals regulation.“, Archives and transplantation of an outologous ness and scaffold composition on bioAbgelegt auf: F:\GK\ECV\Satz\TechnoPharm\TP_2012-03\Anzeigensatz-keine-Druck-PDFs\pce-tp-2012-03-216x149.indd of toxicology, vol. 78, no. 10, pp. 549-64, vascularized bioartificial human tissue. artificial graft survival.“, Biomaterials, vol. Zuletzt gesichert: 21.05.12 (01:25:21 Uhr) Oct. 2004. Transplantation. 2009 Jul 27;88(2):203-10. 24, no. 7, pp. 1233-9, Mar. 2003.

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Influence of X-ray Radiation as PAT Method on the Model Substances Tramadol HCl and Nifedipine Compared to the Influence of UV-Vis Radiation Martin Vogt and Elke Sternberger-Rützel . Robert Bosch GmbH Packaging Technology, Waiblingen Manuel Birke and Christoph Jacobs . PHAST Gesellschaft für Pharmazeutische Qualitätsstandards mbH, Homburg Corresponding Author: Martin Vogt, Robert Bosch GmbH; Packaging Technology, Stuttgarter Str. 130, Waiblingen; e-mail: martin.vogt4@bosch.com

Summary Bosch has recently developed an X-ray technology, which can be implemented in a capsule filling machine (GKF) or as a stand alone visual inspection control unit (KKX), fulfilling PAT purposes. This technology is applicable for 100 % check weighing, detection of foreign particles (e. g. metal), measurement of capsule conditions (length, deformation) and provides information about the filling process. The measurement principle is based on the Lambert-Beer law. Intensity of the incident X-ray radiation is attenuated dependent on the sample passed – through distance. The absorbance A, the negative logarithm of the quotient of incident intensity and transmitted intensity, is directly proportional to the distance transmitted, which can be related to the mass of the transmitted sample. Due to the short measurement period of the X-ray technology in the range of 250 ms to 1 s, this technique allows for 100 % inline weight control of capsules and is considered to be a non – destructive technique. In the present study, the influence of X-ray radiation on sample stability in comparison to environmental radiation sources like daylight was investigated for Nifedipine. This API is known to undergo photodegradation to dehydronifedipine upon exposure to UV light and to the nitroso analogue of dehydronifedipine when exposed to sunlight. Additionally, the influence of radiation to Tramadol HCl was analyzed, which is known to be stable even under accelerated stress conditions in solution. For both, Nifedipine and Tramadol, no degradation was observed if exposed to X-ray radiation for a period of 2 hours. Tramadol HCl was stable even after exposure to artificial daylight for a period of 30 minutes as expected. Nifedipine showed increasing photodegradation over time to the main degradation products Nifedipine Impurity A (dehydronifedipine) and Nifefedipine Impurity B (nitroso analogue of dehydronifedipine) as well as to several other unknown degradation products. After 30 min exposure to artificial daylight Nifedipine showed a total degradation of 10.06 % including 0.44 % Nifedipine impurity A, 9.46 % Nifedipine impurity B and 0.16 % unknown degradation products.

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X-ray source

API/capsule Sensor surface A

X-ray sensor

Fig. 1: Measuring principle X-ray (Source: Robert Bosch GmbH).

1. Introduction

ferred comparison for the degradation of API by light energy was chosen. This chapter shows, which amount of radiation energy is charged on the test samples by the different types of radiation energy: . ICH guideline Q1B: Test1: “Use of a cool white fluorescent lamp with an output according to the D65/ ID65 emission standard, defined in ISO 10977 (1993).” [1] (see Chapter 1.1.1) . ICH guideline Q1B: Test2: “A near UV fluorescent lamp (spectral distribution λ = 320 to 400 nm), with not less than 200 W·h·m-2 “ [1] (see Chapter 1.1.2) . X-ray exposure within a Bosch Xray test device (see Chapter 1.1.3)

1.1 Preliminary consideration With the introduction of X-ray technology as a measuring system ( fig. 1) to control different parameters during production of medicinal products, the need to know the influence of X-ray on APIs (active pharmaceutical ingredients) was evident. In order to detect and classify the potential degradation of the API based on X-ray radiation, a reference method for comparison is needed. In order to use established methods, ICH guidelines were considered as the best choice. Therefore, the ICH guideline Q1B for photo stability testing [1] with adapted exposure times as the pre-

sphere area 4r2 source strength P

Intensity at surface of sphere

S 9

S 4

S= P 2 4r S

r The energy twice as far from the 2r source is spread over four times the area, hence one-fourth the intensity Fig. 2: Visualization of the free space attenuation [3].

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3r

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1.1.1 Calculation of energy charged on samples, according to ICH guideline Q1B: Test1 [1] “Use of a cool white fluorescent lamp with an output according to the D65/ ID65 emission standard, defined in ISO 10977 (1993).” ICH guideline Q1B Test 1 requires a luminous exposure of Hν = 1,200,000 lx·h for the tested sample. In order to find the corresponding energy which effects the sample surface under these conditions, the following calculation was carried out. One lux-second is equal to 1 lumen-second per square-meter: 1 lx·s = 1 lm · m-2 · s Under ideal conditions one lumen of light results in 1/683 Watt, according to Figure 4: 1 lm = 1/683 W = 0.001464 W @ λ = 555 nm Thus one lux-second can also be written as 1 lx·s = 1 lm · s · m-2 = 1/683 W · s · m-2 . One lux-hour is consequently: 1 lx·h = 3,600 lx·s = 3,600/683 Ws · m-2 = 5.27 Ws·m-2. 1,200,000 lux-hours result accordingly in: Hν = 1,200,000 lx·h = 6,325,036.6 Ws·m-2 . The overall energy absorbed at the sample surface can be determined with the following equation. The surface depends on the conditions within the X-ray measuring system: The examined area covered by the API is equal to the X-ray sensor dimensions of 50 x 75 mm as worst case conditions or usually smaller. A = 75 mm · 50 mm = 3,750 mm2 = 0.00375 m2 (Surface X-ray sensor) ETest1 = Hν· A = 23,718 Ws The amount of energy, which is absorbed by the sample in ICH guideline Q1B Test 1, is 23,718 Ws on the reference-surface of A = 0.00375 m2.

1.1.2 Calculation of energy charged on samples, according to ICH guideline Q1B: Test2 [1] “A near UV fluorescent lamp (spectral distribution λ = 320 to 400 nm), with not less than 200 W·h·m-2 “ Overall energy on surface A in test 2:

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Messen/Steuern/Regeln

σ

ETest2 = PTest2 · A = 2,700 Ws with A = 0.00375 m2 and 1 Wh = 3,600 Ws The amount of energy, which is absorbed by the sample in ICH guideline Q1B Test 2, is 2,700 Ws on the reference-surface of A = 0.00375 m2.

Therefore, the overall emitted radiated power of the used X-ray source is J = 0.0592 W 1.1.3.2 Free-space attenuation: Calculation of the power arriving at the sensor surface The free space attenuation ( fig. 2) describes the reduction of power density in the propagation of electro-

202

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dx Fig. 3: Visualization of absorption of X-rays within the object (σ) and X-ray sensor [4].

magnetic waves in free space. Ideally, free-space attenuation occurs in a vacuum, for example in space at radio links from satellites and is an important criterion to calculate the necessary transmitting power and receiver sensitivity. If high-frequency power P is radiated by an isotropic spherical source, then the radiation is spread uniformly in all directions. Conse-

quently, surfaces of equal power density S will form spheres around the emitter. With an increasing sphere radius r, the energy is distributed over a larger area A = 4πr2 around the emitter. Calculation of the Intensity (power per unit area) arriving at the sensor surface, caused by X-ray radiation, based on the given equation in figure 2:

100

683 555 nm

CIE 1978 Photopic vision 100

10–1

10 10–2

1 10–3

Luminous efficacy (lm/W)

1.1.3.1 Calculation of the radiation power emitted by the X-ray source The radiated power J [Watt] of the Xray source is proportional to the atomic number Z of the anode material, to the anode-current IA and the square of the anode-voltage UA [2]: J = α · Z IA UA2 α = 10-9 V-1 Z = 74 (atomic number of Tungsten) UA = 40kV = 40,000V IA = 0.5 mA = 0.0005 A J = 10-9 V-1 · 74 · 0.0005A · (40,000V)2 = 0.0592 VA = 0.0592 W

X-ray sensor

Eye sensitivity function V(λ)

1.1.3 Calculation of energy charged on samples during X-ray exposure In order to know the amount of energy absorbed by the samples during the exposure time by X-ray radiation, firstly the emitted radiated power of the used X-ray source is calculated (see chapter 1.1.3.1). In a second step the aspects of radiation physics are taken under consideration, which occur during the propagation of energy-rays in free space (see chapter 1.1.3.2). In the third step is shown, what X-ray exposure times are necessary, to charge the samples with the same amount of energy like with visible light (according to ICH guideline Q1B Test 1) or UV-light (ICH guideline Q1B Test 2), see chapter 1.1.3.3.

A

0,1 10–4 300

400

500

600

700

800

Wavelength λ (nm) Fig. 4: Eye sensitivity function (left ordinate) and luminous efficacy, measured in lumens per Watt of optical power (right ordinate) [5].

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with P = 0.0592 W; r = 180 mm = 0.18 m (distance of the focal-spot to the sample) S = 0.1454 W·m-2 Calculation of the power in relation to the surface area of the X-ray sensor: PDetector = S · A with A = 75 mm · 50 mm = 3,750 mm2 = 0.00375 m2 PDetector = 0.0005 W In the worst case a maximum power of PDetector = 0.5 mW arrives at the X-ray sensor surface. Only a very small part of the arriving power is absorbed by the examined objects (σ). If all of the energy was absorbed by the product (σ), the X-ray sensor would not detect anything ( fig. 3).

1.1.3.3 Calculation of X-ray exposure time In order to be able to compare the amounts of energy out of ICH guideline Q1B Test 1 and 2 with the necessary energy caused by X-Ray to reach the same amount, a simple rule of proportion can be applied: The X-Ray source mentioned above generates an effective power of PDetector = 0.0005 W on the sample surface A. Knowing the energies out of ICH guideline Q1B Test 1 and 2, the needed exposure times can be deter-

mined as follows: tX-ray-Test1 = ETest1 / PDetector= 23,718 Ws / 0.0005 W = 47,436,000 s = 13,177 h = 549 d tX-ray-Test2 = ETest2 / PDetector = 2,700 Ws / 0.0005 W = 5,400,000 s = 1,500 h = 62.5 d

1.2 Results of preliminary consideration To provide a photo stability sample with the same amount of energy comparable to X-ray radiation as in the ICH guideline Q1B Test 1, an X-ray exposure time of 549 days would be necessary. For practical reasons this time is too long and the exposure time was reduced to a maximum of 2 hours of X-ray exposure, corresponding to 30 min of artificial daylight exposure. To provide a photo stability sample with the same amount of energy comparable to X-ray radiation as in the ICH guideline Q1B Test 2, an Xray exposure time of 62.5 days would be necessary. Again, the maximum exposure of 2 h was chosen. Since the standard exposure time during X-ray measurements is less than one minute, usually below 1 s, no significant degradation of the API is expected. Furthermore, the compliance of X-ray radiation with valid legal pharmaceutical regulations concerning dosage of X-ray for medication was confirmed (see chapter 3.3).

203 von 240

2. Materials and Methods 2.1 Experimental Design Samples of the solid drug substances Nifedipine and Tramadol HCl were stressed by X-ray radiation and by artificial daylight. The exposed surface and the thickness of drug substance layer was normalized by usage of similar sample containers of violet glass with an inner diameter of 32 mm and by similar weight sample of 300 mg/ container assuring complete coverage of the container bottom. X-ray exposure of samples was performed at Robert Bosch GmbH, Waiblingen. All other tests were performed at PHAST GmbH. To evaluate the contribution of transport and environmental condition during measurement, a control sample that was only transported and handled like the other samples but not exposed to X-ray radiation was included in the study. For evaluation of thermal degradation during artificial daylight exposure a dark control sample was stressed for the maximum exposure time. Impurity amounts determined in these control samples were subtracted from the amounts of the corresponding impurity observed in the X-ray and artificial daylight stressed sample, respectively. All samples were prepared in triplicate.

Table 1 Exposure times for artificial daylight. Radiation source Artificial daylight

Exposure times 5 min, 10 min, 15 min, 20 min, 30 min

Table 2 Exposure times for X-ray radiation. Radiation source X-ray

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Exposure times 0.5 s, 1 s, 10 s, 1 min, 10 min, 1h, 2 h

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Fig. 5: Procedure to prove the compliance to legal requirements (Source: Robert Bosch GmbH).

2.2 Sample aliquotation Sample aliquotation was performed under exclusion of daylight in a dark laboratory equipped with yellow light. Approximately 300 mg of the drug substance was accurately weighed in a sample container of violet glass and sealed with a black screw stopper.

42 aliquots were individually prepared for both Nifedipine and Tramadol HCl.

2.3 Photostability testing Samples of the solid drug substances Nifedipine and Tramadol HCl were exposed directly to an artificial day-

light fluorescent lamp combining visible and UV outputs, producing an output of 48,000 Lux, similar to the D65/ID65 emission standard. The samples were exposed in the glass container. The screw stopper was removed immediately before exposure and containers were covered with a

Dose-rate measurement within X-ray beam 10 9

Dose rate (addtional absorption: none)

Dose rate [mSv/h]

8

Dose rate (addtional absorption: 2mm PEEK)

7 6 5 4 3 2 1 0 25

30

35

40

45

50

Acceleration voltage [kV] Fig. 6: Measured dose-rates according to acceleration voltage (Source: Robert Bosch GmbH).

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Table 3 Measured dose-rates according to acceleration voltage. Dose-measurement within the direct X-ray beam Parameters X-ray tube: Oxford Apogee 60 kV Dose rate meter: Automess 6150 AD Anode current: 0.1 mA Distance of the focal spot to the sensor: 422 mm Acceleration voltage [kV] Dose-rate [mSv/h] (additional absorption: none) 30 35 40 45 48

0.13 0.75 2.45 5.77 8.68

Dose-rate [mSv/h] (additional absorption: 2 mm PEEK) 0.13 0.72 2.31 5.43 8.09

Table 4 Photodegradation of Nifedipine, mean values (n=3), corrected for dark control. Time [min] 5 10 15 20 30 dark control

Unknown degradation products [%] 1 < 0.01 < 0.01 0.01 0.01 0.02 < 0.01

2 < 0.01 0.01 0.01 0.02 0.03 < 0.01

quartz glass plate. After exposure, the sample container was closed with the stopper. To evaluate the contribution of thermally induced change to the total observed change, protected samples, wrapped in aluminum foil, were placed alongside the authentic sample as dark control for the maximal exposure time of 30 min. The exposure times for photostability testing are summarized in Table 1. We choose 30 min as the maximum duration for radiation in order to have a certain compatibility bet-

3 < 0.01 0.01 0.02 0.02 0.03 < 0.01

5 < 0.01 < 0.01 0.01 0.01 0.02 < 0.01

ween the different sources of energy. Due to the fact that 1,2 mio lux h or 200 Watt h/m2, according to the guideline [1], are given off after 25 h with this lamp with 48,000 lux, a duration of 62.5 days with X-ray exposure would have been necessary (see 1.1.3). In order to reduce this time for pragmatic reasons and to compare it with realistic X-ray radiation times, the radiation in artificial light was defined as a maximum of 30 min.

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4 < 0.01 < 0.01 0.01 0.02 0.03 < 0.01

Known impurities [%] 6 < 0.01 < 0.01 0.01 0.01 0.03 < 0.01

A 0.05 0.10 0.18 0.25 0.44 < 0.01

B 1.62 2.32 3.89 5.24 9.46 0.01

2.4 X-ray radiation stability testing Samples of the solid drug substances Nifedipine and Tramadol HCl were exposed directly to an X-ray tube with a power of 0.0592 Watt (tungsten anode, anode voltage 40 KV, current 0.5 mA). The exposure times for X-ray stability testing are summarized in Table 2. The given exposure times were chosen in order to simulate the standard process time (< 1s) and to create degradation kinetics (up to 2 h) with a worst case scenario.

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Nifedipine

Impurity B

Messen/Steuern/Regeln

Dark control X-ray exposure Dark control artificial daylight exposure 0.5 s X-ray exposure 2 h X-ray exposure 30 min artificial daylight exposure

Fig. 7: Overlay chromatograms of Nifedipine (Source: PHAST GmbH Homburg).

2.5 Test methods for purity determination 2.5.1 Test method for related substances of Nifedipine Determination of related substances was performed analog to the Ph. Eur. 7.3 monograph for Nifedipine [7]. The parameters of the test method were adapted for composition of the mobile phase and injection volume to assure suitable peak separation. To protect them from daylight, all solutions were prepared in amber glass flasks in a lab equipped with yellow light. As a stationary phase Phenomenex Luna C18, 150 x 4.6, 5 μm was used, while methanol/0.03 % sulfuric acid (60:40v/v) was used as a mobile phase. 2 μL of each sample were injected. Runs were performed with 1 mL/ min flow rate. Detection was performed at 235 nm. Impurities A and B were quantified using Ph.Eur. chemical reference standards (CRS) for these impurities. Other impurities are quantified against Nifedipine CRS. 2.5.2 Test method for related substances of Tramadol HCl Determination of related substances was performed analog to the Ph. Eur. 7.3 monograph for Tramadol hydro-

206

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chloride [8] with adapted injection volume. To protect them from daylight, all solutions were prepared in amber glass flasks in a lab equipped with yellow light. As a stationary phase, Phenomenex Luna C8, 250 x4.0, 5 μm was used, while acetonitrile/ 0.2 % trifluric acid (295:705 v/v) was used as a mobile phase. 10 μL of each sample were injected. Runs were performed with 1 mL/min flow rate. Detection was performed at 270 nm. Impuritiy A was identified using Ph. Eur. chemical reference standards (CRS). All impurities are quantified against Tramadol CRS.

3. Results 3.1 Results Nifedipine 3.1.1 Results after exposure to Xray radiation Nifedipine was stable if exposed to Xray radiation for 2 hours as a worst case condition. Consequently, it was stable in all other shorter radiated samples as well. The dark control sample of Nifedipine and all stressed samples contained 0.01 % Nifedipine impurity B and 0.03 % of an un-

known degradation product at a retention time of 3.6 min, which is within the specification limit of ≤ 0.1 % for both impurities. Thus, impurity B and the unknown degradation product at retention time 3.6 min were not formed during X-ray exposure and can be disregarded as a by-product. No further degradation products exceeding the disregarding limit of 0.01 % were observed after exposure to X-ray radiation for 2 hours. Overlay chromatograms are shown in Figure 7, a zoomed view is given in Figure 8. 3.1.2 Results after exposure to artificial daylight Nifedipine was not stable if exposed to artificial daylight for 30 minutes. The dark control sample of Nifedipine and all further stressed samples contained 0.03 % of an unknown degradation product at a retention time of 3.6 min, which is within the specification limit of ≤ 0.1 %. Thus, the unknown degradation product at retention time 3.6 min was not formed during artificial daylight exposure and can be disregarded as a by-product. Additionally, the dark control

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Nifedipine

Impurity B

207 von 240

--------UDP 6

----------UDP 5

-----UDP 1 -----UDP 2 -----UDP 3 ----------------------UDP 4

Impurity A

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Dark control X-ray exposure Dark control artificial daylight exposure 0.5 s X-ray exposure 2 h X-ray exposure 30 min artificial daylight exposure

Fig. 8: Overlay chromatograms of Nifedipine – zoomed view (Source: PHAST GmbH Homburg).

sample contained 0.01 % Nifedipine impurity B. This amount was subtracted from the amount of Nifedipine impurity B found in the stressed samples.

Nifedepine showed increased photodegradation over the exposure time. Already after 5 minutes of exposure, Nifedipine impurity B, the main degradation product upon exposure

to sun light, was formed to 1.62 % which is above the specification limit of ≤ 0.1 %. Additionally, Nifedipine impurity A, also a main degradation product upon exposure to UV-light,

10

Degradation [%]

9 8 7 6 5

Imp A

4

Imp B

3 2 1 0

5

10

15

20

Exposure time [min]

30

Fig. 9: Photodegradation of Nifedipine, known impurities, mean values (n = 3), corrected for dark control (Source: PHAST GmbH Homburg).

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Messen/Steuern/Regeln

was formed to 0.05 % which is within the specified limits of ≤ 0.1 %. After 30 minutes exposure to artificial daylight Nifedipine impurity A and B further increased to 0.44 % and 9.46 %, respectively, and additional six other impurities were formed. The results of Nifedipine photodegradation are summarized in Table 4, a graphical presentation for known impurities A and B is given in Figure 9 and for unknown degradation products in Figure 10. Overlay chromatograms are shown in Figure 7, a zoomed view is given in Figure 8.

3.2 Results Tramadol 3.2.1 Results after exposure to X-ray radiation Tramadol HCl was stable if exposed to X-ray radiation for 2 hours. The dark control sample of Tramadol HCl and all stressed samples contained 0.04 % Tramadol impurity A, which is within the specification limit of ≤ 0.2 %. Thus, impurity A was not formed during X-ray exposure

and can be disregarded as a by-product. No further degradation products exceeding the disregarding limit of 0.02 % were observed after exposure to X-ray radiation for 2 hours. Overlay chromatograms are shown in Figure 11, a zoomed view is given in Figure 12. 3.2.2 Results after exposure to artificial daylight Tramadol HCl was stable if exposed to artificial daylight for 30 minutes. The dark control sample of Tramadol HCl and all stressed samples contained 0.04 % Tramadol impurity A, which is within the specification limit of ≤ 0.2 %. Thus, impurity A was not formed during X-ray exposure and can be disregarded as a by-product. No further degradation products exceeding the disregarding limit of 0.02 % were observed after exposure to X-ray radiation for 30 minutes. Overlay chromatograms are shown

in Figure 11, a zoomed view is given in Figure 12.

3.3 Proof of compliance to legal requirements In order to prove that the radiation dose for the examined pharmaceuticals is below the valid limit of 0.1 Gray as given in AmRadV [8], a dose-measurement within the direct X-ray beam was realized. The standard X-ray tube was positioned at a distance of 422 mm to a dose rate meter (type “Automess 6150AD”) in previous tests. Table 3 shows the dose-rates according to the acceleration voltage of the X-ray tube. In order to obtain the correlation of the results shown above to the conditions of the capsule measurement within the equipment in the production, worst case parameters are used for a comparative calculation. The distance between the focal spot and the analyzed object in the machine is 180 mm. Considering the

Degrada�on [%]

0,04

0,03

UDP 1 UDP 2

0,02

UDP 3 UDP 4

0,01

UDP 5 UDP 6

0,00 5

10

15

20

30

Exposure �me [min] Fig. 10: Photodegradation of Nifedipine, unknown degradation products (UDP), mean values (n = 3) corrected for dark control (Source: PHAST GmbH Homburg).

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Fig. 11: Overlay chromatograms Tramadol (Source: PHAST GmbH Homburg).

inverse square law (see chapter 1.1.3.2), the dose rate increases as follows: Ix = I0 · (422 mm/180 mm)2 = I0 · 5.5 The anode-current during the measurement is 5 times larger (0.5 mA instead of 0.1 mA) than in the doserate measurement: Ix = I0 · 5 · 5.5 = I0 · 27.5 The largest high voltage used during a capsule scan is limited to 40 kV, because a larger high voltage would overexpose the X-ray image. The dose rate for the mentioned parameters results in: Ix = 2.31 mSv/h · 27.5 = 63.5 mSv/h Result: Even an X-ray exposure time of 60 min does not exceed the accepted dose-limit of 0.1 Gray = 0.1 Sv = 100 mSv. Considering that the exposure time during the measurement is usually not larger than one second, the dose which is absorbed by the object is smaller than 1/5000 of the current dose-rate limit: = 100 mSv / (63.5 mSv/h / 3600 s/h) = 100 mSv / 0.01764 mSv/s = 5569 s. Additionally, this result is a theoretical value, which would be applicable, if all of the radiation would be absor-

bed by the capsule. In practice the capsules then would appear as a completely black area at the sensor. The fact is that the capsule area is only very slightly darker than the areas with no absorption. This leads to the conclusion, that only a very small amount of radiation is really absorbed by the capsules and thus may influence the API (see Figure 3, chapter 1.1.3.2). The major part of the beam passes through the capsules and is finally absorbed by the X-ray sensor and the shielding – with no influence to the pharmaceuticals. As a summary, the amount of Xray radiation that is absorbed by the analyzed medicinal products does not exceed the valid dose-limits.

4. Conclusions As known from literature, Nifedipine is very sensitive to daylight. 30 minute exposure to artificial daylight results in degradation of approx. 10 %. In contrast, no degradation occurs for Nifedipine when exposed to X-ray radiation for up to 2 hours. As deduced in the introduction, the amount of energy for X-ray radiation

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is not comparable to the amount of artificial light exposition in this short period of time because the energy of X-ray radiation is much lower. A comparable result can be applied for Tramadol HCl: no degradation occurred during X-ray radiation and in this case, additionally, no degradation occurred during artificial light exposition. Tramadol HCl is a very stable compound for both sources of radiation as proven. With this comparison of radiation of the model APIs Nifedipine and Tramadol HCl, it is proven that Xray radiation as a PAT (Process Analytical Technology) tool does not influence the API degradation during the standard application of less than 1 second of radiation. Therefore, Xray detection is a suitable optical inspection method without any negative influence on the medicinal product. Bosch has recently developed an Xray technology, which can be implemented in a capsule filling machine (GKF) or as a stand alone visual inspection control unit (KKX), fulfilling PAT purposes. This technology is ap-

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Messen/Steuern/Regeln

Fig. 12: Overlay chromatograms Tramadol – zoomed view (Source PHAST GmbH Homburg).

plicable for 100 % check weighing, detection of foreign particles (e. g. metal), measurement of capsule conditions (length, deformation) and provides information about the filling process [9]. The measurement principle is based on the Lambert-Beer law. Intensity of the incident X-ray radiation is attenuated dependent on the sample passed – through distance. The absorbance A, the negative logarithm of the quotient of incident intensity and transmitted intensity, is directly proportional to the distance transmitted, which can be related to the mass of the transmitted sample. Due to the short measurement period of the X-ray technology in the range of 250 ms to 1 s, this technique allows for 100 % inline weight control of capsules and is considered to be a non – destructive technique. In the present study, the influence of X-ray radiation on sample stability in comparison to environmental radiation sources like daylight was investigated for Nifedipine. This API is known to undergo photodegradation to dehydronifedipine upon exposure

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Vogt et. al. . X-ray II

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to UV light and to the nitroso analogue of dehydronifedipine when exposed to sunlight [10]. Additionally, the influence of radiation to Tramadol HCl was analyzed, which is known to be stable even under accelerated stress conditions in solution [11]. For both, Nifedipine and Tramadol HCl, no degradation was observed if exposed to X-ray radiation for a period of 2 hours – with a standard exposure of less than 1 s. Tramadol was stable even after exposure to artificial daylight for a period of 30 minutes as expected. Nifedipine showed increasing photodegradation over time to the main degradation products Nifedipine Impurity A (dehydronifedipine) and Nifefedipine Impurity B (nitroso analogue of dehydronifedipine) as well as to several other unknown degradation products. After 30 min exposure to artificial daylight Nifedipine showed a total degradation of 10.06 % including 0.44 % Nifedipine impurity A, 9.46 % Nifedipine impurity B and 0.16 % unknown degradation products.

Literature & References (links are tested: 16th april 2012) [1] ICH Harmonised Tripartite Guideline, “Stability Testing: Photostability Testing of New Drug Substances and Products, Q1B” Current Step 4 version, dated 6 November 1996 [2] http://e3.physik.uni-dortmund.de/~suter/ Vorlesung/Medizinphysik_06/6_Roentgen diagnostik.pdf (30.03.2012) [3] http://hyperphysics.phy-astr.gsu.edu/hba se/forces/isq.html#c4] (30.03.2012) (modified) [4] http://e3.physik.uni-dortmund.de/~suter/ Vorlesung/Medizinphysik_06/6_Roentgen diagnostik.pdf (30.03.2012) (modified) [5] http://www.ecse.rpi.edu/~schubert/LightEmitting-Diodes-dot-org/chap16/F16-07 % 20V%28lambda%29 %20photopic.jpg (30.03.2012) [6] Ph. Eur. 7.3, monograph for Nifedipine [7] Ph. Eur. 7.3, monograph for Tramadol HCl [8] AmRadV – Arzneimittelverordnung § 1 section 1 point 3 [http://www.gesetze-iminternet.de/amradv/index.html] (30.03.2012) [9] Vogt, M., Beck, M., Maga, I., 100 %-InlineQualitätskontrolle mit X-ray-Technologie, TechnoPharm, 2011, Nr. 1, 60 – 67 [10] Grundy, J. S., Kherani, R., Foster, R. T., Photostability determination of commercially available nifedipine oral dosage formulations, J. Pharm. and Biomed. Anal., 1994, Vol. 12, No. 12, 1529 – 1535. [11] Negro, S., et al., Stability of Tramadol and Haloperidol for continuous subcutaneous infusion at home, J. Pain and Symptom Manage., 2005, Vol. 30, No. 2, 192 – 199.

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IT

Awareness im Pharma-Umfeld Eldar Sultanow, Michael Kretzer

.

XQS Service GmbH, Gattendorf

Korrespondenz: Eldar Sultanow, XQS Service GmbH, Am Gewerbegebiet 5, 95185 Gattendorf; e-mail: sultanow@xqs-service.com

Zusammenfassung Die Sicherheit von Produkten, Diensten und Personen im Pharma-Umfeld stellt sich als ein kritisches Problem dar. Medikamente unterliegen einerseits einer hohen Fälschungsgefährdung und sie bedürfen auch einer hohen Qualitätssicherheit andererseits. Kühlpflichtige Arzneien müssen zwischen 2–8 ºC gelagert werden. Kühlkettenpflicht bedeutet, dass der vorgegebene Temperaturbereich innerhalb der gesamten Transportkette, vom Hersteller bis zur Arzneimittel-Detailabgabestelle sichergestellt sein muss. Folgerichtig haben die Sicherheit als auch die Materialwirtschaft und das Liefermanagement einen entscheidenden Einfluss auf die Leistungen für Patienten. Dieser Beitrag analysiert die Awareness-Anforderungen und stellt ein entsprechendes Modell vor, das bereits in der Unternehmenspraxis, vom Hersteller über den Großhandel bis hin zu Apotheken und Kliniken produktiv umgesetzt wird.

Einführung Die Fälschungssicherheit, Qualitätssicherheit und Wirtschaftlichkeit im pharmaindustriellen Kontext sind fokale Aspekte dieser Untersuchung und gegenwärtig auch öffentlicher politischer Diskussionsgegenstand. Die nachfolgenden Teilabschnitte befassen sich näher mit den drei genannten Aspekten.

Fälschungssicherheit Die Europäische Union konfiszierte bei gezielten Zollkontrollen in allen

Mitgliedsländern innerhalb von nur zwei Monaten 34 Millionen gefälschte Tabletten (Schiltz, 2009). Laut Weltgesundheitsorganisation enthalten 50 % gefälschter Arzneimittel keinen Wirkstoff, 19 % enthalten eine falsche Menge und 16 % komplett falsche Wirkstoffe. Die wenigsten Fälschungen weisen eine Wirkstoffqualität und korrekte Menge auf, die mit Originalpräparaten vergleichbar ist (Schweim, 2007). Hierbei tauchen 70 % der Arzneimittelfälschungen in den Entwicklungsländern auf (Schweim, 2007). Das jährliche Um-

satzvolumen mit gefälschten Arzneimitteln wird auf 100 Milliarden USDollar geschätzt. Im Zusammenhang mit Arzneimittelfälschung wurden im Jahre 2009 Chargen von HIV-Medikamenten in deutschen Apotheken zurückgerufen. Zum einen war Viramune des Herstellers Boehringer Ingelheim betroffen und GlaxoSmithKline (GSK) rief Chargen des Medikaments Combivir zurück. Darüber hinaus gab es im selben Jahr Chargenrückrufe, die sich auf (gesundheitsgefährdende) Qualitätsmängel wie bakterielle Kontaminierung beziehen.

Autoren

Eldar Sultanow

212

Eldar Sultanow ist CIO der XQS Service GmbH. Nach Abschluss des Bachelorstudiengangs Softwaresystemtechnik am Hasso-Plattner-Institut (Okt. 01–Mrz. 05) studierte er Informatik an der Universität Potsdam (bis Dez. 05). Ab März des darauffolgenden Jahres arbeitete Herr Sultanow bis Mai 2010 in der Webentwicklung als JEE Entwickler/Architekt in Berlin. Er ist Autor eines Buches, einer Reihe von Konferenzveröffentlichungen (ACM, IEEE, AIS, IIIS u. a.), Journalbeiträgen und leitet den Arbeitskreis „Software-Engineering“ der Forschungsvereinigung Software e.V.

Sultanow und Kretzer . Awareness

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Michael Kretzer

Michael Kretzer ist Geschäftsführer der XQS Service GmbH und des Pharmagroßhandels Max-Pharma. Seit 2006 ist er Geschäftsführer der Max Pharm s.r.o. in Tschechien. Seit 2010 arbeitet er im Joint Venture von Max Pharma GmbH mit HEGLN in China als Vizepräsident. Seit 1989 arbeitete Herr Kretzer bei verschiedenen Pharmaunternehmen – vom Außendienst bis hin zur Leitung Vertrieb und Marketing. Die Karriere begann mit der Ausbildung zum Kinderpfleger, anschließend der Krankenpflege und des Pharmaberaters.

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213 von 240

Tabelle 1

Vorteile

Vergleich beider Schlüsseltechnologien Datamatrix und RFID (Quelle: alle XQS-Service GmbH). .

Datamatrix

.

RFID

.

Kostengünstig auf Verpackungen druckbar (0.1 bis 1 Cent) EFPIA-Unterstützung (Europäischer Verband der Pharmazeutischen Industrie)

.

Fälschungssicher

.

FDA-Unterstützung (Food and Drug Administration) Pulklesefähig Fehlertolerantes Lesen Zusatzsensorische Komponenten verfügbar Chemisch und mechanisch stabil Kosten liegen derzeit bei ca. 35 Cent pro Verpackung Anbringung der RFID-Tags weniger trivial

.

. . .

Nachteile

. . . .

Chemisch, mechanisch unstabil Nicht pulklesefähig: Jede Packung muss vor eine Kamera gehalten werden Keine zusatzsensorischen Komponenten verfügbar

Beispiele hierfür sind WICK Sinex in Deutschland, Großbritannien und USA sowie kontaminierten Chargen des Medikaments Doreperol in Deutschland und Luxemburg. Im Jahr 2010 starben drei Säuglinge an verunreinigter Infusion aus einer angebrochenen Flasche in der Klinik Mainz (Sultanow, Brockmann & Wegner, 2011). Zu Beginn des letzten Jahres hat die Integrierte Ermittlungseinheit Sachsen (INES) Ermittlungen wegen banden- oder gewerbsmäßiger Bestechung von Ärzten durch einen Leipziger Parenteralhersteller und Apotheker eingeleitet. Formal sollten Ärzte, die bei der Leipziger Firma bestellen, Zahlungen für ihre Beteiligung an Studien oder genauer gesagt Anwendungsbeobachtungen (AWB) erhalten. Unabhängig davon, dass im oben geschilderten Fall Studien als Köder für Umsatzbeteiligung dienen, sind laut Prof. Dr. med. David Klemperer der Hochschule Regensburg Medikamentenstudien immer wieder gemäß dem Prinzip „Marketing geht vor Evidenz, Umsatz vor Sicherheit“ manipuliert, wenn große Pharmafirmen daran beteiligt sind (Klemperer, 2010).

.

Qualitätssicherheit Die Arzneimittelqualität spielt in der flächendeckenden und sicheren Versorgung der Bevölkerung eine zentrale Rolle. Prozesse der Wertschöpfungskette haben einen entscheidenden Einfluss auf die Qualität. Werden beispielsweise bei der Lagerung oder während des Transports die Kühlketten unterbrochen, Behälterflaschen beschädigt oder empfindliche Medikamente einem Schütteln ausgesetzt, hat deren Anwendung schwere Folgen. In Deutschland sind derzeit etwa 250 Arzneimittel kühlkettenpflichtig und die Menge kühlkettenpflichtiger Arzneien wächst kontinuierlich an (Sultanow et al., 2011). Temperaturen außerhalb der zulässigen Spanne führen meist zu irreversiblen Wirkstoffveränderungen. Die Sicherheit der Patienten ist gefährdet, ohne dass diese es wissen. Eine Anwendung von kühl(ketten)pflichtigen Zytostatika, die infolge der Verletzung des vorgeschriebenen Temperaturintervalls ihre Wirksamkeit verloren haben, führt zum Behandlungsmisserfolg von Onkologiepatienten. Der Gesetzgeber hat die mit der Kühlkette verbundenen

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.

Schwierigkeiten erkannt und in der im November 2006 in Kraft getretenen Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) grundlegende Anforderungen an Lagerung und Transport festgelegt (Krüger, 2007). Falls die Richtlinien nicht berücksichtigt werden, kann der Hersteller die Haftung für Folgeschäden ablehnen. Die wissentliche Abgabe eines in der Apotheke falsch gelagerten kühlpflichtigen Arzneimittels oder seine Retournierung verstoßen gegen verschiedene Gesetze, unter anderem gegen das Arzneimittelgesetz (AMG). Strafrechtlich gesehen handelt es sich um vorsätzlichen Betrug.

Wirtschaftlichkeit Falschausweisungen verursachen den Pharmaunternehmen Finanzschäden in Millionenhöhe (Sultanow et al., 2011). Durch den gesetzlich erzwungenen Zwangsrabatt von 16 % seit der 15. AMG-Novelle vom 1. August 2010 entstehen Falsch-, Fehl- und Überausweisungen für die pharmazeutischen Unternehmen, welche aufgrund der Datenkomplexität und -vielfältigkeit den Weg ihrer Waren

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IT

Abb. 1: Aufbau der XQS-Infrastruktur.

nicht mehr nachvollziehen können. Missbräuchlich verwendete Daten führen zur Zahlungspflicht dieser Unternehmen. Verschärfend kommt hinzu, dass am 01.08.2010 rückwirkend zum 01.08.2009 eine Zwangspreissenkung erfolgte, welche zusätzlich zu den 16 % gezahlt werden muss und damit einen Prozentsatz von fast 20 % erreichen kann. Bei Pharmaumsätzen je Milliarde Euro

214

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entsteht ein Risiko von zirka 50 Millionen Euro. Diese Summe wird Pharmaunternehmen auferlegt, obwohl kein Umsatz gegenübersteht. Solche unrechtmäßigen Belastungen können einzig und allein durch eine Serialisierung der Arzneimittel aufgedeckt und verhindert werden. Auf die Arzneimittelserialisierung wird an späterer Stelle dieses Beitrags näher eingegangen.

Derivation von AwarenessAnforderungen Die geschilderte Ausgangslage und Notwendigkeit bildet eine Implikationsgrundlage für Anforderungen des in diesem Beitrag vorgestellten Modells. Das Hauptproblem umfasst einerseits Schwachstellen in der Pharma-Wertschöpfungskette, die Ein-

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dringlinge gezielt für das Fälschen von Arzneimitteln, für illegale Exporte und Importe nutzen und andererseits Qualitätsdefizite von Medikamenten, die Wirksamkeitsverlust zur Folge haben und für jene die Verletzungen der Kühlpflicht sowie äußere Einflüsse ursächlich sind. Daraus leitet sich die in der Schaffung von Transparenz und Sicherheit bestehende Anforderung nach dem Real World Awareness (RWA)-Konzept ab. Der Begriff RWA ist ursprünglich von SAP geprägt und folgendermaßen definiert (Heinrich, 2005): „Real World Awareness is the ability to sense information in realtime from people, IT sources, and physical objects – by using technologies like RFID and sensors – and then to respond quickly and effectively.” Aus RWA-Perspektive gilt ein Medienbruch als Mitursache für Intransparenz. RWA löst Medienbrüche auf und schließt damit die Kluft zwischen natürlicher und virtueller Welt. Die natürliche Welt besteht in der physischen und betrieblichen Realität wie Menschen, Produkte und Betriebsmittel und jene virtuelle in dem informationstechnologischen Realitätsabbild, sprich in IT-Systeme und lokale, regionale sowie globale Informationsnetzwerke. Dem RWA-Konzept liegt der Trend zugrunde, dass Dateneingabe und -abruf zunehmend automatisiert erfolgen und auch die Reichhaltigkeit gespeicherter Informationen zunimmt. Aus dem durch die Literatur (Heinrich, 2005; Heinrich 2006; Dießner, 2007) reflektierten Grundgedanken von Real World Awareness leiten sich folgende Anforderungen für das Pharma-Umfeld ab: . Kennzeichnung und Serialisierung: Jede Arzneimittelpackung wird mit einer eindeutigen Identifikationsnummer via Barcode/Datamatrix oder RFID-Etikett gekennzeichnet. Diese Nummer ist persistent in einer zentralen Datenbank gespeichert. Mittels elektronischer Abfrage können sich Apotheker, Arzt und Patient permanent sicher sein, ob Präparate und Medizinpro-

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dukte original sind und aus einer authentischen Quelle stammen. Sensorische Überwachung: Die Umgebungsbedingungen (Temperatur, Schock) der Arzneimittel werden erfasst, überwacht und gespeichert, so dass sich Apotheker, Arzt sowie Patient über deren Qualitätszustand und Wirksamkeit sicher sein können. Um das Einhalten der Umgebungsbedingungen zu überwachen, kommen sensorische Komponenten zum Einsatz. Rückverfolgung (Track & Trace): Die Herkunft, Zwischenstationen und entlang der gesamten Wertekette aufgetretenen Umgebungsbedingungen von Produkten sind nachvollziehbar. Dies setzt eine persistente Speicherung der Arzneimittelpackungen, Informationen zu versendeten Paketen, deren Inhalt und Umgebungsbedingungen, Lieferinformationen sowie Ort und Zeitpunkt der Entgegennahme voraus. Medienbruchreduktion: Arzneimitteldaten und Lieferdaten (Empfänger, Positionen, Menge, Charge) sind mit der eindeutigen Identifikationsnummer verknüpft und werden direkt in die Systeme der Apotheken und Kliniken übertragen. Medienbruchreduktion bedeutet eine technologische Verzahnung von Geschäftsfunktionen entlang der Pharma-Wertschöpfungskette, sie verhindert Übertragungsfehler und senkt Transaktionskosten. Durchgehende Sichtbarmachung: Sie steht in engem Zusammenhang mit der Rückverfolgbarkeit. Awareness-Anwendungen generieren das minutenaktuelle Wissen über den Zustand der Lieferkette, über (auch fälschungsverdächtige) Unregelmäßigkeiten, Umgebungsbedingungen der Medikamente und Medizinprodukte sowie über die Arzneimittelflüsse selbst. Bei diesen Anwendungen handelt es sich um Echtzeitsysteme zur Überwachung und Visualisierung.

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Diese Anforderungen gestalten das Modell für die Fälschungs- und Qualitätssicherheit von Arzneimitteln, welches im nächsten Teilabschnitt näher erläutert wird.

Entwicklung des XQS-Modells Das Modell für die Fälschungs- und Qualitätssicherheit von Arzneimitteln wurde von der XQS-Service GmbH entwickelt und in den Onkologiemarkt eingeführt. Den Piloten startete ursprünglich der Großhändler Max-Pharma mit seinem Herstellerpartner Sun Pharmaceuticals Deutschland (Swedberg, 2011). Mittlerweile haben weitere Hersteller und auch onkologische Praxen das XQSModell übernommen.

Kennzeichnung und Serialisierung Den Einstiegspunkt bildet die Kennzeichnung und Serialisierung von Arzneimittel. Wie bereits erwähnt existieren hierfür zwei grundliegende Technologien: Datamatrix und RFID. Der Entscheid für eine dieser beiden Schlüsseltechnologien führt auf den in Tabelle 1 dargestellten Vergleich zurück. Die RFID-Technologie wird dort eingesetzt, wo andere Technologien zur Kennzeichnung und Serialisierung versagen. Insbesondere versagen optische Technologien wie Datamatrix genau dann, wenn (Clemens, 2009): . Verschmutzungen durch beispielsweise Öl, Lacke oder Staub auftreten . keine optische Verbindung zum Objekt, zum Beispiel durch eine Verpackung möglich ist . Informationsänderungen, etwa des Produktionsstatus, direkt am Objekt erforderlich sind . die Kennzeichnung Jahre überdauern soll und dynamisch geändert wird . mehrere Objekte gleichzeitig erfasst werden sollen. Die Vorteile der RFID-Technologie sind insbesondere für das Phar-

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Abb. 2: Schematischer Ablauf im Sinne des XQS-Modells.

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maumfeld kaum verzichtbar. Denn eine Arzneimittelfälschung zieht schwerere Folgen nach sich als eine Fälschung von beispielsweise hochwertigen Uhren oder Schmuck. Zudem verwendet die Kommissionierung in der Pharma-Ausgangslogistik üblicherweise Behälter mit chaotisch angeordneten Arzneimittelpackungen. Ohne den Einsatz von RFIDPulklesegeräten ist eine reibungslose Erfassung nicht realisierbar. Im Falle des Einsatzes von Datamatrix muss jede Verpackung vor eine Kamera gehalten werden. Da die Vorteile der RFID-Technologie deutlich überwiegen und für den Einsatz in der Pharmaindustrie zusätzlich ins Gewicht fallen erfolgt schließlich die Kennzeichnung und Serialisierung gemäß dem XQS-Modell mittels RFID. Hierfür gibt es zwei Möglichkeiten: Die Kennzeichnung und Serialisierung übernimmt der Hersteller selbst oder das so genannte Pharma Trust Center (PTC). Dieses Trust Center ist die Vertrauensstelle im Gesamtmodell und stellt eine zentrale Infrastrukturkomponente (bestehend aus Servern mit Datenbanken) dar, auf welche die Marktbeteiligten – Hersteller, Großhändler, Apotheke und Klinik – zugreifen (siehe Abb. 2 und Abb. 1). Bei der Serialisierung von Arzneimittelpackungen kommt ein Pulklesegerät (Tunnel) zum Einsatz. Dieses Gerät erfasst Hunderte von RFID-gekennzeichneten Packungen auf einmal und übersendet die eindeutige Identifikationsnummer jeder Kennzeichnung, sprich jedes RFID-Etiketts mit den entsprechenden Arzneimittelinformationen an das Trust Center. Letzteres speichert die Daten persistent in eine Datenbank.

Sensorische Überwachung Das sensorische Überwachen bezweckt die Gewährleistung einer genauen Aussage darüber, ob Arzneimittel in ihrer Qualität durch beispielsweise Lagerung und Transport beeinträchtigt wurden oder nicht. Die RFID-Technologie ermöglicht den Einsatz zusatzsensorischer Komponenten. Diese Komponenten

dienen im XQS-Modell der Überwachung von Umgebungsbedingungen, denen die Arzneimittel während Lagerung und Transport ausgesetzt sind. In erster Linie betrifft das die Temperatur, da eine Vielzahl von Arzneien temperaturempfindlich ist. So müssen kühlpflichtige Arzneimittel zwischen 2 °C und 8 °C und Trockenware zwischen 15 °C und 25 °C gelagert und transportiert werden. Dieses Intervall darf bei kühlkettenpflichtigen Arzneien bis zur Abgabe beim Patienten nicht verletzt werden. Die XQS-Infrastruktur beinhaltet auf RFID basierende Temperaturaufzeichnungsgeräte. Diese sind kreditkartenförmig, werden in das Lieferpaket zu den Arzneimitteln gelegt, mit der XQS-Software vor dem Versand aktiviert und später beim Empfänger ausgelesen. Die Software ist auf den so genannten QS-Terminals installiert, welche sich im Großhandel, in Apotheken oder Kliniken befinden (Abb. 1). Ein weiterer die Qualitätssicherheit betreffender Aspekt ist die Überwachung von Neigung, Aufprallkräften und Schütteln. Stoßeinflüsse können zu Haarrissen in Ampullen oder Spritzen führen, durch jene Verunreinigungen (Toxine oder Infektionserreger) in das Arzneimittel gelangen. Damit sind unerwartete Nebenwirkungen verbunden oder sogar derartige Folgen wie im eingangs erwähnten Fall Mainz.

Rückverfolgung (Track & Trace) Das Rückverfolgen übernehmen die QS-Terminals, welche mit dem Trust Center verbunden sind. Die Terminals befinden sich an diversen Standorten, sind selbst einschließlich ihrer Standortinformation im Pharma Trust Center registriert und lesen die eindeutige Nummer der Packungskennzeichnung. Anhand der gelesenen Nummer prüft das Terminal die Echtheit des Arzneimittels und zeigt dessen Herkunft sowie Detailinformationen an. Weil jede Lesung einer Arzneimittelpackung am Terminal ebenfalls in der Datenbank

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erfasst wird, sind die geographischen Arzneimittelflüsse innerhalb der XQS-Infrastruktur nachvollziehbar.

Medienbruchreduktion Spezielle Drucker sind Teil der XQSInfrastruktur. Sie ermöglichen den Druck von RFID-Tags auf Papier. Auf diese Weise werden Lieferscheine gekennzeichnet und sämtliche Lieferscheinpositionen mit den entsprechenden (bereits serialisierten) Arzneimittelpackungen verknüpft. Ein solcher mit RFID gekennzeichneter Lieferschein wird als elektronischer Pharmalieferschein bezeichnet. Jedes QS-Terminal ist in der Lage, elektronische Pharmalieferscheine auszulesen und die verknüpften Lieferdaten automatisch in das ERPSystem der Apotheken oder Kliniken zu übertragen. Auf die gleiche Weise überträgt das Terminal auch die Daten RFID-gekennzeichneter Arzneimittelpackungen in das ERP-System. Ein manuelles Übertragen beziehungsweise Abtippen ist somit nicht mehr erforderlich. Innerhalb der XQS-Infrastruktur fließen die Daten medienbruchfrei durch die Systeme aller Beteiligten. Die Medienbruchreduktion erstreckt sich auch über die Zytostatika-Herstellung aus den gelieferten Arzneimittelpackungen. Das heißt, der Onkologe hat durch das QS-Terminal einen digitalen Zugriff auf die Daten der vom Apotheker (oder in der Klinik) hergestellten Zytostatika. Zu diesen Daten zählen die verwendeten Substanzen, deren Menge, Herkunft, Charge und Verfallsdatum.

Durchgehende Sichtbarmachung In einer Datenbank, die sich auf einem PTC-Server befindet, ist die Identifikationsnummer der Verpackung mit dem Medikament einschließlich seiner PZN, Charge und weiteren Attributen verknüpft. An beliebiger Stelle der Lieferkette, sei es die Ausgangslogistik des Großhändlers oder der Wareneingang einer Apotheke, kann eine Rückkopp-

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lung mit der Vertrauensstelle erfolgen, das heißt die Identifikationsnummer ausgelesen und mit den serverseitig gespeicherten Daten abgeglichen werden. Jede Rückkopplung, sprich das Lesen von Arzneimittelpackungen am Terminal wird ebenfalls erfasst. Dieses Datensammelsurium bildet die Grundlage für eine durchgehende Sichtbarmachung. Dazu zählen Temperaturverläufe, Bestellhistorien, Arzneimittelflüsse und statistische Auswertungen. Letztere dienen dazu, um Unregelmäßigkeiten aufzudecken, etwa der Aufkauf von Großmengen, die auf dem Markt nicht wieder auftauchen. Solche so genannten „schwarzen Löcher“ führen innerhalb dieser Branche auf illegalen Export, Fälschung und Manipulation der Produkte zurück (Sultanow et al., 2011). In Abb. 1 ist der Gesamtablauf, beginnend von der Herstellung, über die Distribution bis hin zur Abgabe beim Patienten dargestellt. Die zentrale Pharma-Datenbank enthält Daten aller serialisierten Arzneimittelpackungen, Zubereitungen und Therapiedokumentationen, wobei diese Daten aufeinander referenzieren. Die Beteiligten greifen über das XQS-Internetportal auf die Daten zu. Beispielsweise können Hersteller die Distributionswege und Verbräuche ihrer Arzneien (Zeitpunkt, Ort und Zusammensetzung der Infusionslösung) nachvollziehen. Großhändler und Apotheker überblicken die Temperatur, denen Arzneimittel während ihrer Lagerung und ihres Transports ausgesetzt sind. Onkologen können jedes in einer Infusionslösung verwendete Arzneimittel zurück bis zum Hersteller zurückverfolgen. Den entsprechenden Aufbau der XQS-Infrastruktur mit seinen Komponenten zeigt Abb. 1. Im Pharma Trust Center werden Großmengen gekennzeichneter Arzneimittelpackungen mit einem Pulklesegerät (Tunnel) eingelesen und serialisert. Die Kennzeichnung kann auch das Pharma Trust Center durchführen. RFID-gekennzeichnete

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Arzneimittelpackungen, die im Trust Center serialisert wurden heißen gemäß dem XQS-Modell RFID-gesichert. Der Großhändler verifiziert die RFID-gesicherte Ware und aktiviert die Temperaturüberwachung am QS-Terminal. Die RFID-gesicherten und temperaturüberwachten Arzneien erhält der Apotheker. Der Apotheker besitzt ebenfalls ein QSTerminal. Mit diesem verifiziert er jede gesicherte Arzneimittelpackung und überprüft die während des Transports aufgetretenen Temperaturen. Das Terminal überträgt die Temperaturmessreihen in die zentrale Datenbank, sodass Apotheker und Großhändler auf die Messreihen orts- und zeitunabhängig über das XQS-Internetportal zugreifen können. Die Zytostatika-Zubereitung in der Apotheke ist ebenfalls softwarebasiert. Die Zubereitungssoftware importiert die Daten der in die Apotheke eingehenden RFID-gesicherten Arzneimittelpackungen. Für jede Zubereitung wird damit die Herkunft verwendeter Arzneien nachvollziehbar. Der Infusionsbeutel erhält ein RFID-Etikett und wird ebenfalls serialisert. Hierzu sendet die Zubereitungssoftware an die zentrale XQSDatenbank die Zubereitungsnummer, die für die Zubereitung verwendeten Substanzen, deren Mengen und Herkunft (Identifikationsnummer der Arzneimittelpackung). Der Onkologe verifiziert jede Infusionslösung an seinem QS-Terminal in der Klinik und dokumentiert die Behandlung. Schließlich referenzieren die Therapiedokumentationen die Zubereitungsdaten, welche sich wiederum auf die serialierten Arzneimittel beziehen.

Ausblick Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die Anforderungen an Transparenz und Sicherheit im Pharmaumfeld sehr hoch sind. Das XQSModell beziehungsweise die XQS-Infrastruktur erfüllt diese Anforderungen unter gezieltem Einsatz von RFID in Kombination mit der Soft-

wareentwicklung. In dem vorgestellten Modell dient die RFID-Technologie der fälschungssicheren Serialisierung, der Qualitätssicherheit mittels Zusatzsensorik (Temperatur und Schock) und der Steigerung von Wirtschaftlichkeit mittels Prävention von Falschausweisungen für die pharmazeutischen Unternehmen. Folglich ist die auf RFID basierende XQS-Infrastruktur die ideale Grundlage für sowohl Versorgungssicherheit als auch Kosteneffizienz im Gesundheitswesen.

Fachliteratur Clemens, A. (2009). RFID: Identifikation mit Innovation. Vision und Wirklichkeit. Abgerufen von http://www.lsb-plattform.de/innologist09/ Herr_Clemens_RFID_Identifikation mit Innova tion_Vision und Wirklichkeit.pdf Dießner, P. (2007). SAP's View of Supply Chain Visibility: Managing Distributed Supply Chain Processes with the Help of Supply Chain Event Management (SCEM). In: R. Ijioui, H. Emmerich, & M. Ceyp (Hrsg.), Supply Chain Event Management: Konzepte, Prozesse, Erfolgsfaktoren und Praxisbeispiele (S. 71-83). Heidelberg, Deutschland: Physica. Heinrich, C. E. (2005). RFID and Beyond: Growing Your Business Through Real World Awareness. Indianapolis, IN: John Wiley & Sons. Heinrich, C. E. (2006). Real World Awareness (RWA) – Nutzen von RFID und anderen RWATechnologien. In: D. Karagiannis & B. Rieger (Hrsg.), Herausforderungen in der Wirtschaftsinformatik (S. 157-161). Berlin, Deutschland: Springer. Klemperer, D. (2010). Arzneimittelforschung: Marketing vor Evidenz, Umsatz vor Sicherheit. Deutsches Ärzteblatt, 107 (16), 277-278. Krüger, D. (2007). AMWHV: Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung. Stuttgart, Deutschland: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. Schiltz, C. B. (2009, 7. Dezember). EU warnt vor Boom bei gefälschten Medikamenten. Welt Online. Abgerufen von http://www.welt.de/wirt schaft/article5449188/EU-warnt-vor-Boom-beigefaelschten-Medikamenten.html Schweim, H. G. (2007). Gefälschte Arzneimittel – aus der Dritten Welt in die Industrienationen. Abgerufen von http://www.pharmtech.unibonn.de/dra/hintergrundinformationen Sultanow, E., Brockmann, C., & Wegner, M. (2011). RFID & Pharma (Teil 1). AwarenessAnwendungen für die Fälschungs- und Qualitätssicherheit von Arzneimitteln, für die Materialwirtschaft und das Liefermanagement, ident 16 (4), 36-40. Swedberg, C. (2011, 7. Juni). German Drug Company Tracks Products With UHF Tags. RFID Journal. Abgerufen von http://www.rfid journal.com/article/view/8509

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Übersicht

pH-Messung im regulierten Umfeld Dr. Martin Freudenberger

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Endress+Hauser Conducta GmbH+Co.KG, Gerlingen

Korrespondenz: Dr. Martin Freudenberger, Endress+Hauser Conducta GmbH+Co.KG, Dieselstr. 24, 70839 Gerlingen; e-mail: martin.freudenberger@conducta.endress.com

Zusammenfassung

Autor

Die pH-Messung ist eine der wichtigsten Online-Messungen in regulierten Industrien, wie Pharmazie oder Biotechnologie. Beschrieben werden die konkreten Anforderungen dieser Branchen und Lösungen mit speziellen pH-Glaselektroden, glaslosen ISFET-Elektroden, digitaler Datenübertragung und dem darauf aufbauenden Laborkalibrierkonzept. Weiterhin wird ein voll automatisiertes pH-Mess-Reinigungs- und Kalibriersystem mit GAMP-konformer Software vorgestellt, das bereits in mehreren Applikationen im Bereich globulärer Proteine erfolgreich im Einsatz ist.

Einleitung Die Anforderungen an Online-Messstellen in regulierten Bereichen der pharmazeutischen und Biotechnologie-Industrie sind in den letzten Jahren permanent gestiegen. Sowohl die Sensorik als auch die notwendigen Armaturen, die den Sensor erst in den Prozess einbringen, müssen immer strengere Spezifikationen erfüllen. Hygiene-Zertifikate wie 3-A oder EHEDG, Dampf-Sterilisierbarkeit bis 140 °C und der komplette Herstellungsprozess frei von tierischen Fetten sind heute Standard. Dazu kommen weitere Forderungen, wie FDAListung aller medienberührenden Teile, USP 88 class <VI> für alle medienberührenden Polymere und spezifizierte Oberflächenrauigkeiten.

pH-Glaselektroden Das wichtigste Argument gegen pHGlaselektroden ist im Elektrodenma-

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Dr. Martin Freudenberger ist seit 1998 bei Endress+ Hauser Conducta. Zuerst war er Area Manager im Marketing, im Anschluss daran Produkt Manager für pH-Messtechnik. Seine Schwerpunkte sind Sensorik und voll automatisierte pH-Mess-, -Reinigungs-, und -Kalibriersysteme. Nach einem Chemie Studium mit Schwerpunkt „Physikalische Chemie“ an der Universität Karlsruhe, erfolgte 1989 die Promotion zum Dr. rer. nat. über eine Dissertation zum Thema „Laser-Raman-Spektroskopie“ im FZ Karlsruhe. Von 1990 bis 1998 war er Produkt Spezialist und Produkt Manager für Spektroskopie bei Hitachi Scientific Instruments und Colora Messtechnik.

terial selbst begründet – ein möglicher Glasbruch während des Herstellungsprozesses. Dadurch kann ein ganzer Produktionsbatch unbrauchbar werden, weil polymerisierte Gele, Silber, Silberchlorid und KCl ins Produkt gelangen können. Trotzdem werden Glaselektroden auch in regulierten Bereichen noch eingesetzt, weil es sich um eine etablierte und ausgereifte Technik handelt (Abb. 1). Die pH-Elektroden müssen aber spezielle Anforderungen erfüllen. Sie müssen sterilisierbar und autoklavierbar sein, die üblichen Gelfüllungen der Referenzsysteme dürfen nicht toxisch sein und die Anforderung an die Referenzdiaphragmen (in der Regel Keramikdiaphragmen) lautet bakteriendicht, also Porengrößen < 0,2 μm. Derartige pH-Elektroden werden mit druckbeaufschlagter Referenz oder mit verfestigtem Innengel zum möglichen Überkopfeinbau angeboten.

pH-ISFET-Elektroden Seit einigen Jahren sind als Alternative glaslose ISFET-Elektroden verfügbar und im Markt etabliert. Anstatt pHempfindlichem Glas verfügen sie über ein für Protonen ionenselektives Gatematerial auf einem Feldeffekttransistor. Dabei lagern sich die Hydroniumionen (H3O+) an das Gate an und induzieren proportional Gegenladungen im Halbleiter. Dadurch wird der Halbleiter leitfähig. Die Anzahl der transportierten Ladungen hängt direkt von der Aktivität der Hydroniumionen ab und ist somit ein Maß für den pH-Wert (Abb. 2). ISFET-pH-Elektroden verfügen ebenfalls über die bei Glaselektroden üblichen Ag/AgCl Referenzsysteme und haben somit auch an das Referenzgel und die Referenzdiaphragmen dieselben, oben erwähnten Anforderungen wie Glaselektroden. Das Elektrodenschaftmaterial ist meist FDA-gelistetes PEEK mit 3-A Zertifi-

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katen. ISFET pH-Elektroden können problemlos über Kopf eingebaut werden. Wie pH-Glaselektroden decken sie einen Messbereich von pH 0 – 14 ab und haben speziell bei niedrigen Temperaturen eine sehr schnelle Ansprechzeit. Sie sind sterilisierbar und autoklavierbar. Einzige Einschränkung ist die begrenzte Lebensdauer in heißer Alkalilauge. Bei der Kalibrierung eines ISFET-Sensors ist darauf zu achten, dass dieser keinen Nullpunkt hat, wie eine Glaselektrode mit konstantem Innenpuffer, sondern einen Arbeitspunkt. Ansonsten folgt der ISFET, wie eine Glaselektrode, der Nernst’schen Gleichung.

Digitale Datenübertragung und intelligente Sensoren Die pH-Messung ist eine potentiometrische Messmethode. Dabei werden elektrische Spannungen im mV Bereich als hochohmiges Signal gemessen und übertragen (Abb. 3). Das erfordert besondere, hochohmige Isolation an den Messkabeln und hochohmige Eingänge (Teraohm-Bereich) am Messumformer. Spuren von Feuchtigkeit können daher eine pH-Messung empfindlich stören. Die ursächliche Lösung für dieses Problem ist eine digitale, induktive Datenübertragung von der pHElektrode zum Messumformer. Die Elektrodenköpfe haben keine Metallkontakte mehr, sondern sind komplett polymerummantelt. Dasselbe gilt für das entsprechende Kabel. Der geöffnete Memosens-Standard, der von mehreren Herstellern von pH-Elektroden genutzt wird, nutzt diese Technologie und sie hat sich bereits erfolgreich im Markt etabliert. Die Memosens-Technologie weist neben der ungestörten, digitalen Datenübertragung weitere wichtige Vorteile auf. Die pH-Elektroden verfügen über einen internen Speicher, der wichtige Daten z. B. zur vorausschauenden Wartung zur Verfügung stellt. Memosens-Elektroden speichern die individuellen Kalibrierdaten der Elektrode ab.

Anzahl der Sterilisationen . Anzahl der Autoklavierungen Aus diesen Daten können mit entsprechenden Messumformern Warnmeldungen ausgegeben werden, wenn z. B. Steigung, Nullpunkt oder die Anzahl der Sterilisationen nicht mehr den Standard Operation Procedures oder den internen Regularien entsprechen. Die Memosens-Technologie ist für pH-Glas und pHISFET-Elektroden verfügbar und auch andere wichtige Parameter, wie z. B. die Messung von gelöstem Sauerstoff, werden bereits mit dieser Technologie angeboten. .

Abb. 1: Spannungsentstehung bei der pH-Messung mit Glaselektroden (Quelle alle: Endress+Hauser Conducta).

Laborkalibrierkonzept Bei einer klassischen, analogen pH-Messstelle gehen die Eigenschaften der Elektrode, des Messkabels (speziell dessen Länge) und Charakteristiken des Messumformers in die Güte der Kalibrierung ein, d. h. eine Abb. 2: ph-Messung mit ISFET. Der Strom zwischen Quelle analoge Messstelle muss (S=Source) und Senke (D=Drain) des Halbleiterelements ist immer als Ganzes vor abhängig von der Ladung an der Basis und damit direkt vom pH-Wert. Ort kalibriert werden. Bei digitaler DatenWeitere Daten, die gespeichert übertragung ergeben sich durch die werden: vollständige galvanische Trennung . Herstellungsdatum zwischen pH-Elektrode und Mess. Tag der Inbetriebnahme umformer weitere, neue Möglichkei. Anzahl der Betriebsstunden ten. Man kann die pH-Elektrode un. Anzahl der Betriebsstunden unter ter optimalen Bedingungen im Labor extremen Bedingungen, wie reinigen, konditionieren und kalibrie> 80 °C, > 100 °C, < pH2 oder ren und erreicht so eine extrem hohe > pH12 Genauigkeit der Messung. Vor Ort an . Kalibrierdaten, Steigung, Nullpunkt, der Messstelle tauscht man nur noch Datum, verwendete Puffer, Anzahl die Elektroden aus. Dadurch verkürder bisherigen Kalibrierungen zen sich die Zeiten eines Anlagenstill. Temperaturschleppzeiger stands auf ein Minimum und die Mit. Delta Steigung arbeiter werden entlastet, denn sie . Delta Nullpunkt müssen sich nicht lange an der Mess-

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Übersicht

stelle aufhalten und es ist nicht mehr notwendig, Reiniger und Pufferlösungen mit vor Ort zu nehmen. Mit entsprechenden, kommerziell verfügbaren Softwares kann im Labor der gesamte Lebenszyklus aller eingesetzten pH-Elektroden aufgezeichnet und bewertet werden. Man hat so z. B. den Überblick über die gesamte Kalibrierhistorie, kann kundenorientierte Kalibrierprotokolle (Abb. 4) erstellen und bei Vorliegen entsprechender Erfahrung Kalibrierzyklen vorschlagen. Dabei können die Elektroden einer bestimmten Messstelle oder einer Gruppe von Messstellen per Tag oder Tag-Gruppe fest zugeordnet werden. Man erhält so eine vollständige Dokumentation der Lebenszyklen aller verwendeten pH-Elektroden. Die Software ist serverfähig und die Daten lassen sich in andere kommerzielle Programme wie z. B. Excel übertragen und können dort weiter bearbeitet werden.

Kalibrierung und Qualität von Pufferlösungen Die korrekte Messung des pH-Werts dient nicht nur der Einhaltung von Grenzwerten. Der pH-Wert ist oft die wichtigste, online verfügbare Messgröße, die direkt die Qualität des Produkts beeinflusst oder zu Regelzwecken oder Dosierungen verwendet wird. Dabei hängt die Korrektheit des gemessenen pH-Werts direkt von der Qualität der durchgeführten Kalibrierung und der Qualität der verwendeten Pufferlösungen ab. Üblicherweise werden pH-Elektroden einer Zweipunktkalibrierung unterzogen, wobei der zu messende Prozesswert idealerweise zwischen den pHWerten der benutzten Pufferlösungen liegen sollte. Jedoch gibt es große Qualitätsunterschiede bei kommerziell verfügbaren Pufferlösungen. Im regulierten Bereich der Pharmazie und Biotechnologie sollten nur Pufferlösungen von Herstellern benutzt werden, die sich dem anspruchsvollen Akkreditierungsverfahren der Deutschen Akkreditierungsstelle DAkkS unterzogen haben.

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Freudenberger . ph-Messung

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Abb. 3: Die Signalübertragung zwischen Sensorsteckkopf und Kabelkupplung erfolgt induktiv und digital.

Eine derartige Akkreditierung garantiert, dass die Pufferwerte und die spezifizierten Abweichungen korrekt und rückführbar auf Standardreferenzmaterial bestimmt wurden. Solche hochwertigen Pufferlösungen enthalten nur FDA-gelistete Konservierungsmittel.

Voll automatisierte pH-Messung, Reinigung und Kalibrierung ohne Unterbrechung des Herstellungsprozesses Ein idealer pH-Sensor der Zukunft würde ohne Wartung, Reinigung, Kalibrierung und Justierung immer fehlerfrei und ohne Verschleiß funktionieren. Leider sind wir von dieser Idealfunktionalität noch weit entfernt. Trotz der oben erwähnten Möglichkeiten ist es nicht immer möglich einen Herstellungsprozess auch nur kurz zu unterbrechen, um einen intelligenten Memosens-Sensor gegen einen im Labor neu kalibrierten Sensor auszutauschen. Dies kann auch daran liegen, dass der Herstellungsprozess, z. B. im Fermenter, so lange dauert, dass zwischendurch neu kalibriert werden muss. Ein vollautomatisiertes System muss die Fähigkeit haben, eine pHElektrode selbständig ohne Unterbrechung des Herstellungsprozesses

aus dem Prozess herauszufahren, die Elektrode zu reinigen, zu kalibrieren und zu sterilisieren, bevor sie wieder in den Prozess eingefahren wird. Dies geschieht mit Hilfe von pneumatisch gesteuerten Wechselarmaturen, die die Elektrode entweder in Messposition oder in Serviceposition verfahren können und in Serviceposition sicher zum Prozess hin abdichten. In der Serviceposition befindet sich die pH-Elektrode dann in einer Spülkammer. Selbstverständlich müssen solche Wechselarmaturen aus Materialien bestehen, die im regulierten Bereich zugelassen sind, z. B. Edelstahl 1.4435 mit spezifizierter Oberflächenrauigkeit, die Dichtungsmaterialien erfüllen EHEDG und 3-A Standards und im Falle einer Störung muss die Spülkammer in der Serviceposition selbstentleerend sein. Die Steuerung eines solchen vollautomatisierten Systems erfolgt über einen pH-Messumformer, eine speicherprogrammierbare Steuerung und eine Pneumatikventilinsel. Die Programmierung und Bedienung erfolgt über einen Panel-PC mit GAMPkonformer Software. Dabei sieht ein typisches Programm wie folgt aus: 1. Druckluft fährt die Elektrode in der Armatur in die Serviceposition

Abb. 4: Komplette Übersicht über die Kalibrierdaten (Nullpunkt und Steigung).

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2. Die Elektrode wird mit einem und einen Site Acceptance Test beim Disposables oder von BeutelfermenKunden mit sämtlichen Unterlagen tern an Bedeutung zunehmen. Allerkundenspezifischen Reiniger geinklusive der Dokumentation für In- dings sind die optischen Methoden reinigt 3. Spülen mit water for injection (WFI) stallation Qualification und Operation im Messbereich deutlich begrenzt Qualification. 4. Ausblasen des WFI mit Sterilluft und weisen z. B. eine hohe Abhängig5. Pufferlösung 1 wird in die Spülkeit gegenüber Änderungen in der kammer der Armatur gepumpt Ionenstärke des Prozesses auf. Auch Ausblick 6. Kalibrierung mit Puffer 1 die Langzeitstabilität der optischen 7. Ausblasen von Pufferlösung 1 mit In Zukunft werden optische pH- Farbstoffe muss noch verbessert werAbgelegt auf: F:\GK\ECV\Satz\TechnoPharm\TP_2012-03\Anzeigensatz-keine-Druck-PDFs\sartorius-tp-2012-03-143x210. Messmethoden, z. B. im Bereich von den. Sterilluft Zuletzt gesichert: 22.05.12 (09:55:34 Uhr) 8. Pufferlösung 2 wird in die Spülkammer der Armatur gepumpt 9. Kalibrierung mit Puffer 2 10.Ausblasen von Pufferlösung 2 mit Sterilluft 11.Spülen mit water for injection (WFI) 12.Dampfsterilisation, mindestens 121 °C, mindestens 20 Minuten, kundenspezifisch einstellbar FlexMoSysTM – flexible, modular and fully integrated solutions 13.Abkühlen der Elektrode 14.Druckluft fährt die Elektrode in der Armatur zurück in den Prozess Die Steuerung der Pumpen der flüssigen Medien und der Druckluft erfolgt über Ventile mit Rückmelder, d. h. die Steuerungssoftware erkennt Fehler z. B. beim Schalten eines Ventils sofort. Puffer- und Reinigerkanister sind mit Füllstandsmessern ausgestattet. Fehlermeldungen müssen gemäß Benutzerrolle in der Software quittiert werden. Fehlermeldungen können nicht überschrieben oder gelöscht werden. Es sind bis zu 5 Bedienlevels verfügbar, von „Programmabläufe nur anschauen“ bis „Programme löschen und neu erstellen“. Durch entsprechende Passwörter und automatisches Ausloggen nach einer bestimmten Zeit der InakSartorius Stedim Biotech’s well-established, single-use and reusable product portfolio and tivität ist ein Missbrauch prakG-Con Manufacturing’s novel, modular, mobile cleanroom “pods” provide an unparalleled tisch ausgeschlossen. set of cost-effective, “plug and play” tools for next-generation biomanufacturing: Ein solches System lässt – Lower cost of growth and on-demand scalability sich modular auf Kundenwün– Requires only a “gray space” and enables fast-track construction sche anpassen. Die Installation – Pods arrive fully commissioned with a compliant engineering turnover package umfasst neben der kompletten – Ideal for multiple technologies and products Hardware die kundenspezi– Integrated with Sartorius configurable single-use systems fische Software, normalerweise – Standardized hardware equipped with flexible, pre-sterilized process systems einen Factory Acceptance Test

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Campus kompakt

Umstellung von Feucht- auf Trockengranulation zur Optimierung der Wirtschaftlichkeit Brigitte Gumpinger, Elke Weber, Martina Kleiner und Prof. Ingrid Müller Sigmaringen, Sigmaringen

.

Hochschule Albstadt-

Korrespondenz: Prof. Dr. Ingrid Müller, Hochschule Albstadt-Sigmaringen, Fakultät Life Sciences, Studiengang Pharmatechnik, Anton-Günther-Str. 51, 72488 Sigmaringen; e-mail: mueller@hs-albsig.de

Zusammenfassung Um Wirtschaftlichkeit und Umweltfreundlichkeit zu erhöhen, werden Prozesse in der Pharmaindustrie optimiert. So veranschaulicht dieser Artikel, welche Vorteile die Übertragung eines Feuchtgranulierprozesses auf einen Trockengranulierprozess mit sich bringt.

Einleitung In Zeiten steigender Energiekosten und zunehmendem Umweltbewusstseins ist auch die Pharmaindustrie gefordert, Energie einzusparen und dem Umweltschutz Rechnung zu tragen. Eine Möglichkeit bietet hier die Umstellung eines Feuchtgranulierverfahrens auf ein Trockengranulierungsverfahren. Die Vorteile hierfür sind vielfältig. Bei der Trockengranulation mittels Walzenkompaktierung können auch hydrolyseempfindliche Substanzen eingesetzt werden. Es entfällt der Trocknungsschritt, der sonst einen erheblichen Aufwand bezüglich Zeit und Kosten darstellt. Außerdem ist keine Lösungsmittelbevorratung, keine Lösemittelrückgewinnung und -entsorgung erforderlich. [1]

Zielsetzung und Vorgaben Ziel der dargestellten Arbeit war es, einen Feuchtgranulationsprozess auf einen Trockengranulierprozess umzustellen und das gewonnene Granulat zu Tabletten mit vorgegebenen Spezifikationen zu verpressen. Die Rezeptur war wie folgt gegeben und sollte möglichst nicht verändert werden: Ibuprofen 90, Natrium-CMC quervernetzt, Aerosil 200, Stärke 1500 zur Direkttablettierung und Stearinsäure mikronisiert. Zudem sollten die Tablettiereigenschaften des hergestellten Granulats wie die Klebeneigung an den Stempeln der Tablettenpresse reduziert sowie das Deckeln und Brechen der Tablettenkerne beim Coating bzw. Verpacken zusätzlich beseitigt werden.

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Material und Methoden Zur Trockengranulierung kam der Walzenkompaktierer Pharmapaktor L 200/50 P (siehe Abbildung 1) der Firma Hosokawa Bepex zum Einsatz. In diesen wird das eingewogene, im Rhönradmischer (RRM Elte 650 von J. Engelsmann) gemischte und gesiebte Rohstoffgut über den Fülltrichter eingegeben. Eine Förderschnecke transportiert dann die Pulvermischung in Richtung zweier entgegengesetzt laufender gleich großer Walzen, durch deren mechanischen Druck das Gut verdichtet wird – die sog. Schülpen entstehen. Mit der Siebmaschine von Erweka (FGS mit Antriebsmotor AR 400 E) wurden die Komprimate anschließend zerkleinert und auf die gewünschte Korngröße gesiebt. Nach einer Analyse des Granulats erfolgte die Verarbeitung zu Tabletten auf der RundläuferTablettenpresse PH 108 der Firma Korsch.

Ergebnisse Verfahrensparameter Walzenkompaktierung Um eine optimale Schülpe zu erzielen, wurden bei den Versuchsläufen am Walzenkompaktor die Verfahrensparameter Vorspannkraft, Walzendrehzahl, Schneckendrehzahl und daraus resultierende Presskraft variiert. Die Vorspannkraft muss gering gehalten werden, um eine akzeptable Presskraft zu erreichen, mit welcher gute Schülpen produziert werden können. Folgende Ergebnisse erwiesen sich als optimal: Vorspannkraft 9 kN, Walzendrehzahl 8 U/min, Schneckendrehzahl 28 U/min, Presskraft 14 kN.

Gumpinger et. al. . Umstellung von Feucht- auf Trockengranulation

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Abb. 2: Stempelwerkzeug, Durchmesser 9 mm, drageegewölbt.

Fazit

Abb. 1: Pharmapaktor, Hosokawa Bepex (Quelle alle Bilder: HS Albstadt Sigmaringen).

Rezepturparameter Walzenkompaktierung Anfangs wurden alle Rezepturbestandteile zusammen kompaktiert. Dies stellte sich als ungünstig heraus, da das Granulat schlechte Fließeigenschaften aufwies. Als Konsequenz wurde die mikronisierte Stearinsäure nicht mit in die Pulvermischung gegeben, sondern nach dem Kompaktieren dem erhaltenen Granulat als äußere Phase zugefügt. Dadurch verbesserten sich die Fließeigenschaften erheblich und das Granulat konnte auf der Rundläuferpresse zu Tabletten von definierter Qualität verpresst werden.

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Sowohl das durch Walzenkompaktierung hergestellte Granulat als auch die daraus gepressten Tabletten wurden gemäß den Vorgaben des Europäischen Arzneibuchs analysiert und erfüllten die vorgegebenen Spezifikationen. Somit konnte aus pharmazeutisch-technologischer Sicht eine Verfahrensumstellung von Feucht- auf Trockengranulierung für die vorgegebene Rezeptur erfolgen. Danksagung Wir bedanken uns bei den Studierenden des Studiengangs Pharmatechnik, die diese Ergebnisse im Rahmen einer Projektarbeit erzielt haben: Gabriel Engelhard, Ana Kovacevic, Markus Leuprecht, Arsim Ljatifi, Annemarie Müller und Christian Soppa. Unser ganz besonderer Dank gilt Herrn Dipl.-Ing. (FH) Antonio Torre von der Firma Mepha Holding AG in Aesch, Schweiz, für die große Unterstützung.

Fachliteratur [1] Voigt, Rudolf; Pharmazeutische Technologie für Studium und Beruf; 10. überarbeitete Auflage; Deutscher Apotheker Verlag; Stuttgart; 2006.

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Rezension

Principles of Immumnopharmacology Frans P. Nijkamp, Michael J. Parnham (Eds.), Springer Basel AG (2011) ISBN 978-3-0346-0135-1 Nach 1999 (1. Aufl.) und 2005 (2. Aufl.) erschien 2011 in dritter Auflage das Buch „Principles of Immunopharmacology“. Die dynamischen Entwicklungen auf diesem Gebiet machen es für ein grundlegendes Übersichtswerk erforderlich, dieses in einem 5-Jahres Rhythmus nicht nur zu überarbeiten, sondern bezüglich neuer Erkenntnisse zu erweitern. Viel Wert wird fast 200 Seiten auf die ausführliche Darstellung der Komponenten und deren Rolle und Zusammenspiel bei Infektionen, Hypersensibilität einschließlich Autoimmunkrankheit und Krebserkrankung gelegt. Ausführungen über Erkenntnisse der Neuroimmunoendokrinologie schließen das 1. Kapitel ab. Im zweiten Kapitel werden Methoden der Immundiagnostik beschrieben. Der weitaus größte Teil des Werks befasst sich mit der Immunotherapie.

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Rezension

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Auf über 350 Seiten werden eingehend Immuntherapeutika behandelt. In einer für einen Pharmazeuten nicht logischen Reihenfolge wird im Wechsel auf Substanzgruppen von Arzneistoffen wie zum Beispiel Antikörper, Corticosteroide oder nicht steroidale entzündungshemmende Arzneistoffe, und auf Indikationsgruppen, wie Arzneimittel bei Atemwegserkrankungen, Immunstimulantien zur Krebstherapie, Immunsuppresiva, um nur einige zu nennen, eingegangen. Der Einfluss der Nahrung durch Pro- und Prebiotika bzw. sonstige durch die Nahrung zugeführte Immunmodulatoren vervollständigen die umfassenden Ausführungen. Besonders hervorzuheben ist der konsequente didaktische Aufbau der einzelnen Kapitel. Nachdem eine Einführung gezielt auf die detaillierten Ausführungen vorbereitet, werden anschließend die wichtigsten Erkenntnisse zusammengefasst. Für eine intensivierte Beschäftigung mit der jeweiligen Thematik wird eine Fülle ergänzender und weiterführender Literatur genannt. Im letzten Abschnitt des Buches wird auf die verschiedenen Mecha-

nismen der Immuntoxizität eingegangen. Darüber hinaus werden Verfahren zur präklinischen und klinischen Testung auf Immuntoxizität vorgestellt. Eine Bereicherung stellt hierbei der Querbezug zu den weltweiten regulatorischen Vorgaben dar. Das Buch „Principles of Immunopharmacology“ ist ein umfassendes Nachschlagewerk, das didaktisch aufbereitet mit zahlreichen Abbildungen versehen ist. Es ermöglicht dem Leser, sich auf schnelle Weise in die Grundlagen der Immunpharmakologie einzuarbeiten bzw. sich über ein spezielles Gebiet kundig zu machen. Vielfältige Aspekte dieser Wissenschaft werden dargestellt und können mit Hilfe des umfassenden Literaturverzeichnisses vertieft werden. Mit dem Glossar am Ende des Buchs können Fachbegriffe schnell nachgeschaut werden. „Principles of Immunopharmacology“ ist ein umfassendes, viele Teilaspekte berücksichtigendes Werk, das für Studium und Praxis bestens zu empfehlen ist. Prof. Dr. Ingrid Müller

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Produkte

Polypropylen Das speziell für die Herstellung von Pharma- und Medizinanwendungen im Blow-Fill-Seal (BFS) sowie im Extrusionsblasverfahren von LyondellBasell* entwickelte Polypropylen „Purell SM170G“ bietet eine lt. Herstellerangaben ungewöhnliche Kombination aus hoher Transparenz ohne den Einsatz von Clarifiern, eine hohe Kälteschlagzähigkeit, die einen maßgeblichen Beitrag zur Lager- und Transportsicherheit bei gekühlten Produkten liefert, und Weichheit bei zugleich hoher Temperaturbeständigkeit. Das neue Purell SM170G eröffnet neue Möglichkeiten zur Kostensenkung, weil es Sterilisieren bei bis zu 121 °C erlaubt, womit sich kürzere Sterilisationszeiten und damit kürzere Gesamt-Zykluszeiten realisieren lassen als mit vielen bisher verfügbaren, kälteschlagzähen, aber thermisch weniger belastbaren PPund PE-LD-Typen. Während des Ste-

Polypropylen hergestellte Behälter lassen sich gut entleeren, eine Entlüftung ist nicht erforderlich. Bei einer mittleren Viskosität (MFI = 1,5 g/ 10 min) und sehr guter Wärmebeständigkeit eignet sich das neue Purell SM170G über BFS-Anwendungen hinaus beispielsweise auch für die Extrusion von Folien und Schläuchen, für das Blasformen sowie auch für das Spritzgießen von Behältern wie Ampullen mit höheren Wanddicken und kurzen Fließwegen. Purell SM170G ist für den Kontakt mit Lebensmitteln zugelassen und erfüllt die Anforderungen der Europäischen sowie der US-Phamrakopöe (EP/ USP). Polypropylen Purell SM170G.

rilisierens bleiben die hohe Transparenz und die hohe Flexibilität vollständig erhalten. Aus diesem neuen

HochgeschwindigkeitsVideosysteme Ein Hochgeschwindigkeits-Videosystem für Langzeitaufnahmen bietet jetzt Mikroton* unter der Bezeichnung „MotionBlitz LTR2 portable“ (LTR steht für Long Time Recording) an, das als betriebsfertiges Komplettsystem mit einer kompakten Highspeed CMOS-Digitalkamera aus der Eosens-Serie geliefert wird. Damit sind die Beobachtung des Verhaltens von Turbulenzen in Flüssigkeiten und Gasen, von Feinstäuben in Vakuum, in der medizinischen Diagnostik sowie Bewegungsstudien im Sport möglich. LTR2 portable ist in der Lage, die für diese Prozesse notwendigen großen Datenmengen direkt auf die Festplatte abzuspeichern. Damit entfallen lange DownloadWartezeiten.

MotionBlitz LTR2 portable.

Integriert im robusten Gehäuse sind ein PC mit Windows 7 Version 64-bit Betriebssystem, der eine sehr schnelle Plattenspeicherung erlaubt, mit MotionBlitz Director2 Bediensoftware sowie eine Hochgeschwindigkeits-Kameraschnittstelle „Full Camera Link Framegrabber“. Diese ermöglicht Videoaufzeichnungen bis zu 55 Minuten bei voller Bildauf-

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* LyondellBasell, Vertrieb: Ultrapolymers Deutschland GmbH, Unterer Talweg 46, 86179 Augsburg, www.ultrapolymers.de

lösung von 1696 x 1710 Pixel und 120 fps ( frames per second). Die Kameraschnittstelle speichert die Bilder von der Kamera in Echtzeit auf das Ringspeicher-Festplattensystem des PC. Als Formate stehen BMP, AVI, TIF, DNG, JPG, PNG und REC (Mikrotron-eigenes RAW-Format) zur Verfügung. Die intuitive Bildoberfläche der MotionBlitz Director2 Software gewährleistet viele komfortable Funktionen, wie beispielsweise die Einblendung externer Daten in jedes einzelne Bild. Das intelligente Triggersystem ImageBlitz bietet Sensorfunktionen im Livebild.

* Mikrotron GmbH, Landshuter Straße 20-22, 85716 Unterschleißheim, www.mikroton.de

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Produkte

Hochgeschwindigkeitsroboter Mit weit über 200 Picks/min bei Traglasten von maximal 1 kg ist der neue „TP80 fast Picker“ von Stäubli* für ultraschnelle Handlingsaufgaben bestens geeignet. Die neuartige Vierachs-Kinematik für Pick & Place-Applikationen aller Art punktet auch im Dauereinsatz, selbst bei Handhabungsgewichten von 0,1 bis 1 kg. Das Gerät eignet sich für Einsätze u. a. in der Pharmaindustrie und soll nach Unternehmensangaben auch die Umsetzung neuer Automatisierungsphilosophien ermöglichen. Der TP80 benötigt keine ultrastabile und schwere Zellenkonstruktion und ist per Wand- oder Bodenmontage kosteneffizient und schnell zu

Software Mit der Kommissionier-Software „MOTOPick“ stellt Yaskawa* eine Software vor, die die Steuerung komplexer Picking-Prozesse mit MOTOMAN-Robotern koordiniert und beim Anlaufen des Picking-Prozesses sicherstellt, dass alle Prozesse reibungslos ineinandergreifen. Gleichzeitig erreicht der Delta-Roboter MOTOMAN MPP3 von Yaskawa bei 1 kg Beladung 230 Takte/min. Die Software kontrolliert zum einen das Nachführen der Förderbänder für Leistungen bis zu 45 m/min und verarbeitet gleichzeitig die Signale der integrierten Bildverarbeitung, wobei das System automatisch Farben und Formen unterscheiden und analysie-

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Produkte

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installieren. Darüber hinaus ist er äußerst kompakt, baut leicht und bringt trotz des niedrigen Gewichts von 70 kg keine unbeherrschbaren Drehmomente ins Spiel. Der Roboter arbeitet mit einer beeindruckenden Wiederholungsgenauigkeit von nur ± 0,05 mm und kann große Arbeitsräume mit einem Durchmesser von 1,6 m bedienen. Da alle Versorgungsund Medienleitungen innerhalb des Arms geführt werden, sind Verschleißerscheinungen im Dauerbetrieb auch durch die besonders steife Struktur nahezu ausgeschlossen. Der TP80 läßt sich über die Programmiersprache VAL3 bedienen und läuft über die seit Jahren bekannte Steuerung CS8C. Eine Reihe

ren kann. Darüber hinaus unterstützt die Software eine Anbindung von Bilderkennungssystemen wie PatMax und Blob. Die zu verarbeitenden Produkte wie Siegelschalen, Beutel oder auch Pralinen erreichen die Roboter ungeordnet. Aufgrund der durch die Software mitgeteilten Informationen gibt MOTOPick die jeweils optimale Bahn vor, so dass die unsortierten Produkte immer an den richtigen Ort platziert werden. Auch Multi-RobotAnlagen mit bis zu vier Robotern an einer Linie und Mehrfachgreifern lassen sich mit MOTOPick realisieren. Eine Vorsortierung der Produkte ist nicht notwendig. Diese übernimmt die Software.

Hochgeschwindigkeitsroboter TP80 fast Picker.

von Softwaretools ergänzt den Leistungsumfang des Roboters. * Stäubli Robotics Deutschland, Theodor-Schmidt-Straße 19, 95411 Bayreuth, www.staubli.com

Kommissionier-Software MOTOPick.

* Yaskawa Europe GmbH, Kammerfeldstr. 1, 85391 Allershausen, www.Yaskawa.eu.com

TechnoPharm 2, Nr. 3, 227–229 (2012) © ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

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Reinraumstapler

Die Blechkonstruktion des Staplers ist neu gestaltet und verhindert so Toträume, in denen es zu Verunreinigungen kommt. Die bürstenlosen Drehstromantriebe des Staplers erzeugen prinzipbedingt keinen Abrieb, weil sie gut gekapselt sind. Für die Hubfunktionen wurde der Hydraulikkreislauf komplett geschlossen ausgeführt. In Zusammenarbeit mit einem Reifenhersteller wurden Stapelräder entwickelt, die ein Minimum an Reibung erzeugen, was unbedingt zu vermeiden ist. Der Deichselstapler entspricht lt. Herstellerangaben den ATEX-Richtlinien des Explosionsschutzes und den GMPReinraumanforderungen.

Besonderen Anforderungen stellte sich die Firma Sichelschmidt* bei der Konstruktion eines neuen Reinraumstaplers. Das Ergebnis ist ein neuer Elektro-Deichselstapler, der die Anforderungen für Gas-Ex-Zone 2 und GMPReinraumklasse C in der Pharmaindustrie erfüllt und der nur ein Mindestmaß an Partikeln abgibt. Um zu gewährleisten, dass der Deichselstapler den Anforderungen an die Reinheit und Chemikalienbeständigkeit gerecht wird, verwandte Sichelschmidt einen isopropanol-beständigen Sonderlack für die Stahlblechkonstruktionen sowie Kunststoffe, die ebenfalls beständig gegen die in der Pharmaproduktion verwendeten Lösemittel sind.

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Produkte

Bildverarbeitungskomponenten Die neue MXG03 von Baumer* ist lt. Herstellerangaben mit dem weltweit schnellsten Standard-VGA-Sensor von CMOSIS ausgerüstet und damit speziell für sehr schnelle Prozesse konzipiert. Mit bis zu 250 Bildern pro Sekunde kann die neue Kamera auch schnellste Anwendungen verfolgen, während sie sich durch die flexibel formbare Flexprint individuell an nahezu jede Umgebungsbedingung anpassen kann. Die VGA-Kameras bilden somit das Herzstück leistungsfähiger Bildbearbeitungssysteme für Hochgeschwindigkeitsprozesse in der Pharmatechnik, wenn z. B. Blister auf Vollständigkeit oder Ampullen auf Schwebstoffe kontrolliert werden müssen. Einsatz finden sie in der Halbleiterindustrie, wenn bei der Bestückung die Lage

Enthärtungsanlagen Mit dem Sanisal P hat BWT Pharma & Biotech* einen keimreduzierenden Regeneriertab entwickelt, der einen permanenten Schutz der Enthärtung sowie nachfolgender Prozessstufen gewährleistet. So wird die Verkeimung von Anlagen vermieden – eines der größten Probleme in der Vergangenheit, denn die Enthärtungsanlagen bargen die Risiken in sich, unerlaubt hohe Keimzahlen zu entwickeln. Eine Aktivsubstanz wird freigesetzt, gelangt bei der Regeneration in den Enthärter und tötet Keime ab. In der anschließenden Spülung werden diese mit den Che-

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und Anwesenheit geprüft wird, aber auch zunehmend in nicht industriellen Bereichen wie Life-Science, wenn es darum geht, eine Bewegungsanalyse von Lauf- oder Schwungbewegungen vorzunehmen. Mit dem integrierten Global Shutter mit CDS (Correlated Double Sampling) können auch schnellste Bewegungs-

* Baumer GmbH, Pfingstweide 28, 61169 Friedberg, www.baumer.com/cameras

VGA-Sensor der Board-Level-Kamera MXG03.

mikalienresten aus dem Enthärter entfernt, wobei die nachfolgenden Prozessstufen nicht beeinträchtigt werden und der Geruch und Geschmack des Wassers gleich blei-

Enthärtungstabletten des keimreduzierenden Regeneriertabs Sanisal P.

abläufe mit geringem Rauschen bei bester Bildqualität erfasst werden, wobei die MXG03 auch durch hohe Sensitivität überzeugt. Die Kamera verfügt über eine GigE-Standardschnittstelle, die eine hohe Bandbreite bietet und den Aufbau komplexer Kameranetzwerke unterstützt. Umfangreiche Kamera-Features wie Trigger Delay, Sequencer, Debouncer, Packet oder Transmission Delay, speicherbare Usersets oder eine optionale Power over Ethernet (PoE) Spannungsversorgung runden die CMOS-Kamera ab. Die MXG03 ergänzt die acht Kameramodelle der MX-Serie und wird in Monochrom und Farbe verfügbar sein.

ben. Normales Regeneriersalz ist nicht mehr erforderlich. Sanisal P kann in bestehenden Anlagen eingesetzt werden, eine erneute Validierung ist nicht erforderlich. Im Gegensatz zur Heißwassersanitisierung wird durch die Verwendung von Sanisal P keine zusätzliche Energie verbraucht, was auch zur Folge hat, dass keine hitzebeständigen Materialien und Berührungsschutz zur Anwendung kommen.

* BWT Pharma & Biotech GmbH, Steinbeisstraße 41-43, 71665 Vaihingen/Enz, www.christaqua.com

TechnoPharm 2, Nr. 3, 230–231 (2012) © ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

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Elektrodeionisierung Der neue Ionpure VNX CDIT von Siemens* erweitert die Ionpure-Produktreihe zur kontinuierlichen Elektrodeionisierung und zeichnet sich durch besonders hohe Toleranz gegenüber Wasserhärte aus. Die üblicherweise kostspielige Vorbehandlung des Wassers per Doppel-Umkehrosmose kann damit umgangen

Modul Ionpure VNX CDIT für die kontinuierliche Elektrodeionisierung.

werden, was zu einer Reduzierung der Investitions- und Betriebskosten führt. Das Modul kann auch alternde, chemisch regenerierte Mischharzbettanlagen ersetzen, die bereits mit einer einfachen Umkehrosmose arbeiten, was die Anwendung des Moduls für die kontinuierliche Elektrodeionisierung auf dem Gebiet der Stromerzeugung bei geringen Kosten erlaubt. Das neue Modul ist in der Lage, Speisewasserhärten von bis zu 4 ppm Kalziumkarbonat zu verarbeiten, wobei die maximale KieselerdeAufnahme von weniger als 1 ppm auf 2 ppm gesteigert werden konnte. Die für ein US-Patent angemeldete Dünnschichttechnologie erlaubt einen mehr als zweifach höheren FCE-Wert (Feedwater Conductivity Equivalent) im Vergleich zu Vorgängermodellen. Das Modul kann aufgrund seines vergrößerten Toleranz-

Deblisteranlagen Die von ICS entwickelte und von Propack Technology* vertriebene C2 Deblisteranlage stellt die ideale Lösung dar für die hygienische Rückgewinnung von Tabletten und Kapseln aus Blisterverpackungen jeglicher Form, Größe und Anordnung. Die Tabletten werden mittels Formatstanzen herausgedrückt, welche die Blisternäpfe vollständig umstülpen, so dass das Produkt sanft aus-

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bereichs im Unterschied zu herkömmlichen Elektrodeionisierungssystemen achtmal höhere Wasserhärten verarbeiten. Daher eignet es sich auch zur Einspeisung für hochreine Kesselwasser in Kraftwerken mit Rohwasser von einem hohen Härtegrad bzw. einem hohen Anteil an aufgelösten Gesamtfeststoffen. Das Gerät verfügt über Normrohrverbindungen und ist im Rahmen vormontiert. Aufgrund der Dünnschichttechnologie kann es bis 7 bar Betriebsdruck leckfrei eingesetzt werden, wobei der Nenndurchsatz bei 113 L/min liegt.

* Siemens AG, Wittelsbacherplatz 2, 80333 München, www.siemens.com

gestoßen und seine Beschädigung vermieden wird. Eine einfache Handhabung, werkzeugloser Formatwechsel in zwei Minuten ohne Justierarbeiten sowie eine GMP-Konfomität mit CE-Kennzeichnung sind weitere Vorteile der Maschine.

Einfach und hygienisch arbeitet die C2 Deblisteranlage.

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TechnoPharm 2, Nr. 3, 230–231 (2012) © ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

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Produkte

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Impressum / Masthead

Verlag / Publisher ECV · Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH Baendelstockweg 20 88326 Aulendorf (Germany) GF/MD: Claudius Arndt, Andreas Gerth Eingetragen/Registered: Amtsgericht Ulm, HRB 600174 Tel. +49 (0) 7525-9400 Fax +49 (0) 7525-940 180 www.ecv.de Redaktion / Editorial office Chefredakteur / Editor-in-Chief: Claudius Arndt Tel. +49 (0) 7525-940 159 Redakteurin / Copy Editor: Kerstin Jarosch Tel. +49 (0) 8191-98578 12 Fax +49 (0) 8191-98578 19 e-mail: redaktion-tp@ecv.de Anzeigen / Advertisements Verantwortlich/Responsible: Sebastian Hoffmann Tel. +49 (0) 8191-98578 11 Fax +49 (0) 8191-98578 19 e-mail: shoffmann@ecv.de

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Impressum / Masthead

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Bezugsbedingungen (gültig ab Januar 2011) Die Zeitschrift erscheint sechsmal pro Jahr und kann vom Verlag, von der Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e. V. (APV) oder durch eine Buchhandlung (ISSN 2191-8341) bezogen werden. Preise für das Jahresabonnement als Printausgabe einschließlich Online-Zugang (inkl. MwSt., zzgl. Versand): Inland: 72,00 €, APV-Mitglieder und Studenten 54,00 €, zzgl. 14,00 € Versand; Ausland (Europa mit VAT Ident. Nr.): 67,29 €, APV-Mitglieder und Studenten 50,47 €, Versandkosten 16,82 € Ausland (Europa ohne VAT Ident. Nr. und weiteres Ausland): 72,00 €, APV-Mitglieder und Studenten 54,00 €, Versandkosten 18,00 € Preis für das Einzelheft: 19,00 € (inkl. MwSt., zzgl. Versand). Das Abonnement ist weiter rechtsverbindlich, wenn es nicht mindestens 3 Monate vor Ende des Berechnungszeitraums gekündigt wird. Konten des Verlages: Commerzbank Friedrichshafen (BLZ 651 400 72) 17 080 80; IBAN: DE21 6514 0072 0170 8080 00; SWIFT-BIC: COBADEFF651. Landesbank Baden-Württemberg (BLZ 600 501 01) 4 508 560; IBAN: DE57 6005 0101 0004 5085 60; SWIFT-BIC: SOLADEST. Deutsche Postbank AG (BLZ 600 100 70) 29 487 703; IBAN: DE08 6001 0070 0029 4877 03; SWIFT-BIC: PBNKDEFF600.

Terms of subscription (valid from January 2011) The journal is published bimonthly beginning in 2012 and can be obtained from the Publisher, from the Arbeitsgemeinschaft Pharmazeutische Verfahrenstechnik e. V. (APV) or via bookstores (ISSN 2191-8341). Rates per annum for the print + online subscription (including VAT, plus postage): Germany: 72.00 €, APV members and students 54.00 €, plus postage 14.00 €; Abroad (Europe with VAT ID number): 67.29 €, APV members and students 50.47 €, plus postage 16,82 € (surface mail); Abroad (Europe without VAT ID number and other countries): 72.00 €, APV members and students 54.00 €, plus postage 18.00 € (surface mail); Price for single copy: 19.00 € (including VAT, plus postage). A subscription will continue unless cancelled with three months’ notice prior to the end of the invoiced period. Publisher’s bank accounts: Commerzbank Friedrichshafen (Bank Code 651 400 72) Account no. 17 080 80; IBAN: DE21 6514 0072 0170 8080 00; SWIFT-BIC: COBADEFF651. Landesbank Baden-Württemberg (Bank Code 600 501 01) Account no. 4 508 560; IBAN: DE57 6005 0101 0004 5085 60; SWIFT-BIC: SOLADEST. Deutsche Postbank AG (Bank Code 600 100 70) Account no. 29 487 703; IBAN: DE08 6001 0070 0029 4877 03; SWIFT-BIC: PBNKDEFF600.

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Sonderdrucke Von Veröffentlichungen erhält der Korrespondenzautor 20 Sonderdrucke in Form guter Fotokopierqualität ohne Berechnung. Weitere Sonderdrucke oder Ausführungen in höherwertiger Form oder Aufmachung können gegen Übernahme der Kosten beim Verlag bezogen werden.

Reprints The corresponding author receives 20 reprints of a published article in good photocopy quality free of charge. Additional reprints or reprints in higher quality form or design can be obtained from the Publisher against payment.

TechnoPharm® ist eine eingetragene Marke

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APV – Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e. V.

APV NEWS

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Nachrichten und Mitteilungen

Making

Science

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APV NEWS – Aus dem Vereinsleben

Lokale Gruppen Neue Treffpunkte und -zeiten der lokalen Gruppen.

Lokale Gruppe Nordwestschweiz/Breisgau ab 19.30 Uhr Gifthüttli, Schneidergasse 11, 4051 Basel

27. Juni 2012

Lokale Gruppe Rhein-Main ab 19.30 Uhr Ort wird noch bekanntgegeben

28. Juni 2012

Lokale Gruppe Bodenseeregion ab 18.30 Uhr Restaurant Stromeyer – Die Bleiche, Bleicherstr. 8, 78467 Konstanz

26. Juli 2012

Lokale Gruppe Oberbayern ab 19.30 Uhr Gasthof Maxhof, Mühltalerstr. 91, 81475 München

Turismo de Lisboa – www.visitlisboa.com

20. Juni 2012

In combination with th

9 World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology

Lisbon Portugal 31 st March to 3 rd April 2014

www.worldmeeting.org

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APV NEWS – Infos aus der Industrie

Gehälter und Zusatzleistungen in pharmazeutisch/technischen Positionen Dr. Reinhardt Bergauer CEO, Birgit Strecker Senior Consultant CMC, PP Pharma Planing, D-Freiburg

Vom Berufseinsteiger bis zum Werksleiter werden aktuelle Gehaltssituationen aufgezeigt (2012) Summary Compensation and Benefit in pharmaceutical companies are important issues for employers and employees as well. This article shows remuneration situations for different types of companies, management levels and departments in pharmaceutical/technical environments. The databanks of PP PHARMA PLANING International Healthcare Recruitment with some 12.000 candidates in some 500 pharmaceutical companies, industries & service providers serve as sources.

1. Ausgangssituation PP PHARMA PLANING ist seit 1985 in D/A/CH spezialisiert auf International Executive Search + Specialist Recruitment Health Care, alle Managementebenen und alle Fachbereiche. Bei Platzierungen spielen Compensation und Benefit eine bedeutende Rolle, deshalb liegt neben den Fachprofilen ein umfangreiches Datenmaterial vor. Die angegebenen Daten beziehen sich auf die Fachbereiche Produktion/Technik/QS/QK/Regulatory Affairs/Qualified Persons. Die Unterschiede zwischen den Fachbereichen sind relativ gering. Firmen suchen nach Bandbreiten oder Orientierungshilfen, um marktgerechte und attraktive Gehälter für vorhandene Kollegen zu bezahlen, um neue Mitarbeiter mit speziellen Qualifikationen zu gewinnen und diese dann in der Firma zu halten. Angestellte möchten gerne eine Übersicht bekommen, welche Gehälter bei einem Firmen- oder internen Positionswechsel realistischerweise zu erwarten sind oder ob ihre derzeitige Bezahlung korrekt ist. Die vorliegenden Gehaltsangaben basieren auf den firmeneigenen Datenbanken mit etwa 12.000 Kandidaten in etwa 500 Firmen aus dem Bereich Pharma, produzierende Industrie und Dienstleistern/Lohnherstellern/CMOs. Die Daten treffen die Situation generell ziemlich genau und sie können eine Orientierungshilfe für Arbeitgeber und Mitarbeiter darstellen. Im Einzelfall sind dann fachliche Qualifikation, Managementkenntnisse, Berufserfahrung sowie speziell benötigtes Know How von Bedeutung und bei der Gehaltsfindung individuell zu vereinbaren.

2. Produzierende Industrie 2.1. Gehaltsstrukturen: Fixum + Bonus + Auto Stellenbeschreibungen, Job Titel und Verantwortungsbereiche liegen in der Regel vor und sind meist sorgfältig dokumentiert. Die Gehaltsbandbreiten für das Grundgehalt liegen relativ eng innerhalb von Firmen und sind einander ziemlich ähnlich im Vergleich zwischen verschiedenen Unternehmen. Ein Bonus wird normalerweise ab dem mittleren Management ausgerichtet, die Höhe richtet sich nach vereinbarten qualitativen und quantitativen Zielen und der Zielerreichung. Ein Firmenwagen wird ausgerichtet, falls dies für die Arbeitsleistung sinnvoll erscheint, als Gehaltsbestandteil gibt es meist ab dem mittleren Management einen Firmenwagen auch zur privaten Nutzung. Bei externen Neueinstellungen oder internen Beförderungen mit höherer Verantwortung kann die Ist-Situation eine Orientierungshilfe geben, ein Zuschlag von etwa 10 % ist üblich. Um speziell qualifizierte Mitarbeiter zu gewinnen, kann das Gehalt eine politische Entscheidung provozieren: Wie viel kann und will eine Firma in einen neuen Mitarbeiter investieren, um eine erfolgreiche Aufgabenerfüllung zu gewährleisten? Das Gehalt richtet sich dann nach der aktuellen Marktsituation und weniger nach firmeninternen Bandbreiten, ist aber für jeden Einzelfall zu verhandeln. Firmen zeigen immer mehr Flexibilität, sich an externe Gegebenheiten anzupassen, damit sie gut qualifizierte Mitarbeiter gewinnen können.

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APV NEWS – Infos aus der Industrie 2.2. Die Bandbreiten in Euro Fixum p. a. brutto Geschäftsführer/Werksleiter/Hauptabteilungsleiter größerer Firmen: 140.000/200.000 Erste Managementebene, Abteilungsleiter: 110.000/140.000 Spezialisten und Teamleiter: 2 bis 5 Jahre Berufserfahrung: 65.000/80.000 5 bis 10 Jahre Berufserfahrung: 80.000/110.000 Ab 10 Jahren Berufserfahrung: 90.000/120.000 Berufseinsteiger aus Universität oder FH: 40 bis 55.000 2.3. Zusatzleistungen für die erste und zweite Führungsebene Zusätzlich zu den gesetzlich vorgeschriebenen Leistungen wie betriebliche Altersversorgung sind die folgenden Zusatzleistungen üblich: • Individueller Bonus nach qualitativen und quantitativen Zielvereinbarungen, meist etwa 20% des Fixgehaltes • Firmenwagen auch zur privaten Nutzung, z. B. Audi A 6/BMW 5/Mercedes E Für Spezialisten und Teamleiter werden selten Zusatzleistungen ausgerichtet, falls ja ist ein individueller Bonus möglich. Für Berufseinsteiger sind Zusatzleistungen unüblich. Für alle Ebenen werden die Umzugskosten übernommen, meist gibt es Beihilfen zu Kindergarten, Kantine oder bezuschusstes Essen. Für Spezialisten in einem wichtigen Fachgebiet ist auch ein >Sign on Payment< möglich, das individuell ausgerichtet wird.

3. Dienstleister und Lohnhersteller/CMOs 3.1. Gehaltsstrukturen: Fixum + Bonus + Auto Oft findet man Finanzinvestoren mit scharfer Kostenkontrolle oder auch den deutschen Mittelstand. Generell ist die Finanzsituation knapper, was sich auch in den Gehältern niederschlägt. Meist sind die Bandbreiten der Gehälter nicht so fest fixiert. Es zeigt sich deshalb mehr Flexibilität für individuelle Situationen und mehr Entscheidungsfreiheit, um gewünschte Ziele zu realisieren, z. B. um Mitarbeiter mit speziellem Know How zu fördern oder mit Spezialwissen neu einzustellen. Auch hier kann bei Neueinstellungen die Ist-Situation des Bewerbers eine Orientierungshilfe geben, ein Zuschlag von etwa 5 bis 10 % ist dann üblich. Für jeden Einzelfall können meist zufriedenstellende Entscheidungen ausgehandelt werden, Firmen locken dann beispielsweise mit mehr Verantwortung anstatt monetärer Ausstattung. Die Personaldecke ist meist dünn, eine hohe Arbeitsbelastung ist üblich. 3.2. Die Bandbreiten in Euro Fixum p. a. brutto Geschäftsführer/Werksleiter/Hauptabteilungsleiter grösserer Firmen: 130.000/175.000 Erste Management Ebene, Abteilungsleiter: 80.000/120.000 Spezialisten und Teamleiter: 2 bis 5 Jahre Berufserfahrung: 45.000/70.000 5 bis 10 Jahre Berufserfahrung: 70.000/90.000 Ab 10 Jahren Berufserfahrung: 90.000/110.000 Berufseinsteiger aus Universität oder FH: 35 bis 50.000

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APV NEWS – Infos aus der Industrie 3.3. Zusatzleistungen Zusätzlich zu den gesetzlich vorgeschriebenen Leistungen wie betriebliche Altersversorgung sind die folgenden Zusatzleistungen üblich: • Individueller Bonus nach qualitativen und quantitativen Zielvereinbarungen, meist etwa 10 bis 20 % des Fixgehaltes • Firmenwagen auch zur privaten Nutzung, meist Audi/BMW/Mercedes Für Spezialisten und Teamleiter werden selten Zusatzleistungen ausgerichtet, falls ja ist ein individueller Bonus möglich. Für Berufseinsteiger sind Zusatzleistungen unüblich. Für alle Gruppen werden meist die Umzugskosten übernommen, oft gibt es Beihilfen zu Kindergarten, Kantine oder Sodexpass.

4. Kommentar und Empfehlungen Die angegebenen Gehälter beziehen sich auf Deutschland mit einer Tendenz zu höheren Werten im Südwesten und niedrigeren Werten im Nordosten. Für die Schweiz liegen die Werte etwa 20 % höher, in Österreich etwa 20 % tiefer. Pharmazeuten liegen an den oberen Grenzen, Naturwissenschaftler oder Ingenieure meist an den unteren angegebenen Grenzen. Als Motivation zur Zusammenarbeit mit einer Firma ist die Entlohnung zwar wichtig, aber nicht der ausschlaggebende Faktor wie alle Umfrageergebnisse zeigen. Zusätzlich in Erwägung zu ziehen sind Verantwortungsbereich, Gestaltungsmöglichkeiten, Perspektiven, spannende Aufgaben und emotionales Wohlfühlen im Umfeld oder private Aspekte wie Wohnqualität und Freizeitgestaltung. Die isolierte Bewertung einer Stelle nur über das Gehalt ist deshalb nicht sinnvoll, die Gesamtbetrachtung ergibt ein besseres Bild.

Dr. Reinhardt Bergauer

Birgit Strecker

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APVnews – Infos aus der Hochschule

What’s hot in European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics? Stefanie Funke, Ludwig-Maximilians-Universität, D-München

Overcoming instability and low solubility of new cytostatic compounds: A comparison of two approaches Massimiliano di Cagno, Paul C. Stein, Jakub Styskala, Jan Hlavac, Natasa Skalko-Basnet, Annette Bauer-Brandl European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 80 (2012) 657–662 The pharmaceutical use of 3-hydroxyquinolinone derivatives is limited by their low solubility in water accompanied by instability in oxidative environment. To improve the bioavailability and the stability of four of these derivatives, we propose two different approaches: complexation with ß-cyclodextrin derivatives and incorporation inside antioxidant micelles. The comparison of the two methods is the focus of this work, as well as the investigation of some physicochemical properties of the micellar aqueous dispersions. Antioxidant micellar dispersions appear to be suitable for increasing the apparent solubility and stability for all the compounds studied, most probably because of the antioxidant activity of the specific surfactant used, combined with the low amount of water present in the center of the micelles. 1H NMR and UV–vis spectroscopy result as efficient tools to verify that the drug molecules are placed in the core of the micelles. Freeze-drying provides a technique to obtain solid formulations starting from micellar dispersions. Cyclodextrins could potentially be used as solubilizing agents, but the drawback connected to degradation in aqueous media could not be overcome with this type of solubilizer. Drug eluting stents based on Poly(ethylene carbonate): Optimization of the stent coating process Nadja Bege, Sven Ole Steinmüller, Marc Kalinowski, Regina Reul, Sebastian Klaus, Holger Petersen, Catherine Curdy, Jürgen Janek, Thomas Kissel European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 80 (2012) 562–570 First generation drug eluting stents (DES) show a fivefold higher risk of late stent thrombosis compared to bare metal stents. Therefore, new biodegradable and biocompatible polymers for stent coating are needed to reduce late stent thrombosis. A reproducible spray-coating process for stents coated with Poly(ethylene carbonate), PEC, and Paclitaxel was investigated. The surface degradation of PEC is triggered by superoxide anions produced by polymorphonuclear leukocytes and macrophages during

inflammatory processes. Stents with different drug loading were reproducibly produced by a spray-coating apparatus. Confocal laser scanning micrographs of fluorescent dye loaded stents were made to investigate the film homogeneity. The abluminal stent site was loaded more than the luminal site, which is superior for DES. The deposition of the layers was confirmed by TOF-SIMS investigations. Referring to the stent surface, the drug loading is 0.32 lg (±0.05) (once coated), 0.53 lg (±0.11) (twice coated), or 0.73 lg (±0.06) (three times coated) Paclitaxel per mm2 stent surface. The in vitro release mechanism during nondegradation conditions can be explained by diffusion-controlled drug release slightly influenced by swelling of PEC, revealing that 100% of the loaded Paclitaxel will be released via diffusion within 2 months. So, the in vivo release kinetic is a combination of diffusion-controlled drug release and degradation-controlled drug release depending on the presence or absence of superoxide anions and accordingly depending on the presence or absence of macrophages. We conclude that the specific release kinetics of PEC, its biocompatibility, and the favorable mechanical properties will be beneficial for a next generation drug eluting stent meriting further investigations under in vivo conditions. Expert opinion: Responsive polymer nanoparticles in cancer therapy William B. Liechty, Nicholas A. Peppas European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 80 (2012) 241–246 Polymeric nanoparticles are emerging as an attractive treatment options for cancer due to their favorable size distribution, drug carrying capacity, and tunable properties. In particular, intelligent nanoparticles that respond to biological cues are of interest because of their ability to provide controlled release at a specific site. Tumor sites display abnormal pH profiles and pathophysiology that can be exploited to provide localized release. In this expert opinion, we discuss passive and active targeting of nanoparticles and several classes of pH-responsive nanoparticles.

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APV NEWS – Infos aus der Hochschule In vivo characterisation of a novel water -soluble Cyclosporine A prodrug for the treatment of dry eye disease M. Rodriguez-Aller, B. Kaufmann, D. Guillarme, C. Stella, P. Furrer, S. Rudaz, I. El Zaoui, F. Valamanesh, C. Di Tommaso, F. Behar-Cohen, J.-L. Veuthey, R. Gurny European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 80 (2012) 544–552

Impressum: Redaktion Prof. Dr. Jörg Breitkreutz (Präsident) Dr. Frank Stieneker (Leiter Geschäftsstelle) Vorstand der APV

Cyclosporine A (CsA) has been demonstrated to be effective for the treatment of a variety of ophthalmological conditions, including ocular surface disorders such as the dry eye disease (DED). Since CsA is characterised by its low water solubility, the development of a topical ophthalmic formulation represents a pharmaceutical question. Two strategies to address this challenge were studied and compared: (i) a water-soluble CsA prodrug formulated within an aqueous solution and (ii) a CsA oil-in-water emulsion. The prodrug formulation was shown to have an excellent ocular tolerance as well as no influence on the basal tear production; maintaining the ocular surface properties remained unchanged. To allow in vivo investigations, a method based on ultra high pressure liquid chromatography coupled with triple quadrupole mass spectrometer (UHPLC–MS/MS) was developed and optimised to quantify CsA in ocular tissues and fluids. The CsA ocular kinetics in lachrymal fluid for both formulations were found to be similar between 15 min and 48 h. The CsA ocular distribution study evidenced the ability of the prodrug formulation to penetrate into the eye, achieving therapeutically active CsA levels in tissues in the anterior and posterior segments. The detailed analysis of the in vivo data using a bicompartmental model pointed out a higher bioavailability and lower elimination rate for CsA when it is generated from the prodrug than after direct application as an emulsion. The in vivo properties displayed by the prodrug solution make it a safe and suitable option for the treatment of DED.

Dr. Rainer Alex · Dr. Hermann Allgaier · Prof. Dr. Jörg Breitkreutz · Dr. Hubertus Folttmann · Prof. Dr. Achim Göpferich · Prof. Dr. Heribert Häusler · Dr. Hermann P. Osterwald · Dr. Andreas Rummelt Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e. V. (APV) Kurfürstenstraße 59 55118 Mainz (Germany) Telefon +49 6131 9769-0 Telefax +49 6131 9769-69 e-mail: apv@apv-mainz.de http://www.apv-mainz.de Verlag ECV · Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH Baendelstockweg 20 88326 Aulendorf, Germany Telefon +49 7525 940-0 Telefax +49 7525 940-180 e-mail: info@ecv.de http://www.ecv.de Alle Rechte bei APV e. V. All rights reserved Printed in Germany Jede Form des Nachdrucks verboten Druck Holzmann Druck GmbH & Co. KG Gewerbestr. 2 86825 Bad Wörishofen, Germany Satz Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e. V. (APV) Kurfürstenstraße 59 55118 Mainz (Germany)

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APV NEWS – Leasing-Highlights zu Sonderkonditionen Kfz-Leasing: Vorteile für APV-Mitglieder Die APV hat für ihre Mitglieder einen Rahmenvertrag mit einem bekannten Leasing-Unternehmen geschlossen. Als Kooperationspartner der APV bietet das Unternehmen Leasing von Neu- und Gebrauchtfahrzeugen zu Sonderkonditionen. Alle Marken und Modelle sind lieferbar. Leasing ohne Anzahlung ist selbstverständlich auch möglich. Die nachfolgende Tabelle gibt nur wenige aktuelle Beispiele möglicher Modelle und Marken wieder. Alle Preise in Euro zuzüglich gesetzlicher Mehrwertsteuer. Beschaffung durch die Leasing-Gesellschaft. 36 Monate Laufzeit, ca. 60.000 km Gesamtlaufleistung, Angebote freibleibend. Der Nachlass auf den Listenpreis ist in die ermäßigte Rate einkalkuliert. Anfragen bitte an die Geschäftsstelle, die diese weitergibt. Das Leasing-Unternehmen wird sich dann mit Ihnen in Verbindung setzen. FS

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Mercedes ML 350 BlueTec 4MATIC 7G-TRONIC PLUS 190kW/258PS inkl. Metallic, Leder, Navi COMAND, Parkassistent etc.

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Skoda Superb Combi 2.0 TDI DSG Elegance 125kW/170PS inkl. Leder, Metallic, Navi, Xenon, Vollkaskoversicherung!

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Toyota Yaris Hybrid 5-tg Automatik "Life" 74kW/98PS Systemleistung inkl. Klimaaut., Radio/CD, 5 Jahre Garantie

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Volvo XC60 D3 Kinetic 100kW/136PS inkl. Klimaautomatik, Nebelscheinwerfer, LM-Felgen, Audio-Paket etc.

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Volvo C70 Cabrio D3 Kinetic 110kW/150PS inkl. Klimaautomatik, Audiosystem, LM-Räder Castula etc.

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VW Polo "MATCH" 3-Türer BMT 1,2l 51kW/70PS inkl. Klimaanlage, Radio/CD, LM-Räder, Sitzheizung, Parkpilot etc.

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EU-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel und Wirkstoffe EC Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use An die Entwicklung, Herstellung und Kontrolle von Arzneimitteln werden hohe Qualitätsanforderungen gestellt, wobei die entsprechenden gesetzlichen Vorgaben und Richtlinien zu erfüllen sind. Die Broschüren enthalten neben den grundlegenden Richtlinien 2003/94/EU und 91/412/EWG die beiden Hauptteile „Teil I – Grundlegende Anforderungen an Arzneimittel (Humanarzneimittel und Tierarzneimittel)“ und „Teil II – Grundlegende Anforderungen für Wirkstoffe zur Verwendung als Ausgangsstoffe“, unter Berücksichtigung der Überarbeitungen in 2008. Die abgedruckten Anhänge (ergänzende Leitlinien) wurden z.T. ebenfalls in 2008 überarbeitet – Anhang 1 „Herstellung steriler Arzneimittel“ (gültig seit 1. März 2009), Anhang 3 „Herstellung von Radiopharmaka“, Anhang 7 „Herstellung von pflanzlichen Arzneimitteln“ (gültig seit 1. September 2009) – und enthalten den neuen Anhang 20 „Qualitäts-Risikomanagement“. EU-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel und Wirkstoffe ISBN 978-3-87193-399-8 • € 68,00 • 9. überarbeitete und ergänzte Auflage 2010 • 14,8 x 21 cm, 320 Seiten, Broschur • in deutscher Sprache

EC Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use ISBN 978-3-87193-395-0 • € 54,00 • 6. überarbeitete und ergänzte Auflage 2009 • 14,8 x 21 cm, 244 Seiten, Broschur • in englischer Sprache

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