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FASCÍCULO 2

INVESTIGACIONES EN CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS: CRIZOTINIB


INVESTIGACIONES EN CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS: CRIZOTINIB INTRODUCCIÓN El cáncer de pulmón es la causa principal de muerte por esta enfermedad en ambos sexos y la supervivencia a los 5 años es muy baja.1 Si bien el cáncer más frecuente en el hombre es el de próstata y en la mujer, el de mama, el cáncer de pulmón es el de mayor mortalidad, independientemente del género (Figura 1).

y carcinoma de grandes células. El adenocarcinoma constituye el 40% de los CPCNP, se localiza preferentemente en la periferia del pulmón y da metástasis con relativa rapidez en hígado, suprarrenales, hueso y cerebro.3 DIAGNÓSTICO Y ESTADIO Lamentablemente, en el 75% de los casos, el diagnóstico de cáncer de pulmón es tardío y se realiza por la presencia de nódulos regionales y/o metástasis, lo que determina que la supervivencia a los 5 años sea menor del 2%. Si el cáncer de pulmón es detectado en el estadio IA (menos del 20% de los casos), la supervivencia a los 5 años es aproximadamente del 73% (Figura 2).3,4

PORCENTAJE DE MORTALIDAD Pulmón y bronquios 31

Pulmón y bronquios 26

Próstata 10

Mama 15

Colon y recto 8

Colon y recto 9

Páncreas 6

Páncreas 6

Esófago 4

Ovario 6

Leucemia 4

Leucemia 3

Hígado/vías biliares 4

Útero 3

Linfoma no Hodgkin 3

Linfoma no Hodgkin 3

Vejiga 3

Hígado/vías biliares 2

Riñón/vías urinarias 3

Sistema nervioso 2

Estadio Muertos/Total TMS en 5 años

100%

IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV

1.168/3.666 1.450/3.100 1.485/2.579 1.502/2.252 2.896/3.792 263/297 224/266

119 73% 81 58% 49 46% 31 36% 22 24% 13 9% 17 13%

80%

FIGURA 1. Porcentaje de mortalidad de los distintos tumores para ambos sexos. Elaborado sobre el contenido del artículo de Jemal A, et al.1

60% 40% 20%

Las estadísticas señalan la incidencia de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en los no fumadores de ambos sexos (14,4 a 20,8 por 100.000 personas en mujeres versus 4,8 a 13,7 por 100.000 personas en varones).2 El cáncer de pulmón se divide en dos tipos histológicos principales: el de células pequeñas y el de células no pequeñas (CPCNP), que representa el 80% de los casos. Histológicamente, el CPCNP puede ser adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas

0

0 2 4 6 8 10 Años de supervivencia

FIGURA 2. Supervivencia CPCNP según estadio patológico: Nueva clasificación IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer), 7ª edición. TMS: tasa mediana de supervivencia. Elaborado del contenido del artículo de Goldstraw P, et al.4

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Según lo establecido por el American Joint Committee on Cancer Tumor-Node-Metastasis, los estadios del CPCNP se definen según el tamaño del tumor, la invasión linfática y la presencia de metástasis (Tabla 1 y Figura 3).3-5

Clasificación del tumor según el tamaño, la invasión linfática y la presencia de metástasis para definir los estadios TX El tumor primario no puede evaluarse o se detecta por células tumorales en esputo o lavado bronquial, pero sin imagen tumoral. T0 No hay evidencia de tumor primario.

TABLA 1. Estadios del cáncer de pulmón Estadificación TNM (tumor, nódulo, metástasis) según IASLC 7º Edición (International Association for the Study of Lung Cancer) 7º Edición.

N0

N1

N2

N3

T1a

IA

IIA

IIIA

IIIB

T1b

IA

IIA

IIIA

IIIB

T2a

IB

IIA

IIIA

IIIB

T2b

IIA

IIB

IIIA

IIIB

T3

IIB

IIIA

IIIA

IIIB

T4

IIIA

IIIA

IIIB

IIIB

M1a

IV

IV

IV

IV

M1b

IV

IV

IV

IV

Tis Carcinoma in situ. T1 Tumor igual o menor a 3 cm sin invasión de pulmón o pleura adyacente, sin evidencia broncoscópica de una invasión proximal más cercana que el bronquio lobar.

MASA TUMORAL

T1a Tumor de 2 cm o menos en su diámetro mayor. T1b Tumor mayor de 2 cm, pero no superior a 3 cm en su diámetro mayor.

T2 Tumor mayor de 3 cm, pero no superior a 7 cm, o con cualquiera de las siguientes características: invade el bronquio principal, está a 2 o más cm de la carina, invade pleura visceral, presencia de atelectasia o neumonía obstructiva extendida a la región hiliar, pero no involucra a todo el pulmón. T2a Tumor de más de 3 cm, pero no superior a 5 cm. T2b Tumor de más de 5 cm, pero no superior a 7 cm. T3 Tumor de más de 7 cm o que invade: pared torácica, diafragma, nervio frénico, pleura mediastinal, pericardio parietal, o tumor en bronquio principal a menos de 2 cm de la carina, atelectasia o neumonía obstructiva de todo el pulmón, o nódulos tumorales separados en el mismo lóbulo del primario.

ORÍGENES MOLECULARES Susceptibilidad del huésped Los estudios epidemiológicos muestran asociación entre los antecedentes familiares y el riesgo de cáncer de pulmón. El riesgo de cáncer de pulmón también está aumentado por síndromes heredados, como mutaciones infrecuentes en la línea p53, retinoblastoma y otros genes, así como mutaciones en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor). Recientemente se encontró asociación entre el polimorfismo de nucleótido único o SNP (single nucleotide polymorphism) con variación en 15q2415q25 y la susceptibilidad al cáncer de pulmón. La región de variación del SNP se vinculó con la carcinogénesis e incluye dos genes que codifican subunidades del receptor nicotínico-α de la acetilcolina, que se regula ante la exposición a la nicotina. El tabaco afecta la capacidad de reparación del ADN y aumenta la susceptibilidad al cáncer de pulmón.6

T4 Tumor que invade una de las siguientes estructuras: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, esófago, vértebras, carina, nervio laríngeo recurrente, o nódulos tumorales separados en un lóbulo ipsolateral diferente al del primario. NX Los ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados. N0 No hay metástasis linfáticas regionales. INVASIÓN GANGLIONAR

N1 Metástasis peribronquial ipsolateral y/o ganglios linfáticos hiliares ipsolaterales. Incluyendo invasión por extensión directa. N2 Ganglios ipsolaterales mediastinales o subcarinales. N3 Ganglios contralaterales o supraclaviculares. MX No se detectan metástasis a distancia. M0 No hay metástasis a distancia.

METÁSTASIS

Evolución clonal Los cambios en ciertos genes, como la interleucina-8 proinflamatoria (IL-8), parecen preceder la evolución clonal epitelial, elemento importante en los orígenes moleculares del cáncer de pulmón y de otros tumores.7

M1 Metástasis a distancia. M1a Nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en un lóbulo contralateral; tumor con nódulos pleurales o derrames pleural o pericárdico maligno. M1b Metástasis a distancia.

FIGURA 3. Clasificación del tumor según el tamaño, la invasión linfática y la presencia de metástasis para definir el estadio. Elaborado sobre el contenido del artículo de Walker S y Vallières E, et al).3,5

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Episodios precoces en el desarrollo de CPCNP incluyen pérdida de heterocigosidad en las regiones del cromosoma 3p21.3, 3p14.2, 9p21 y 17p13 (p53). Todos estos son genes supresores de tumores.7 Las mutaciones en el dominio de la EGFR-cinasa ocurren precozmente en el adenocarcinoma no relacionado con el tabaquismo. Estos parches clonales se observan en el tejido normal que rodea el CPCNP y se asocian con mayor riesgo de recidiva. Su presencia sugiere que, en el futuro, el análisis molecular de los márgenes quirúrgicos puede contribuir a que los pacientes tengan mejor respuesta al tratamiento asociado a la cirugía.

Si bien los pacientes con cáncer de pulmón que presentan mutación en el gen EGFR exhiben una respuesta inicial significativa a los inhibidores de la tirosina-cinasa del EGFR (EGFR-TKI), la aparición de resistencia es casi inevitable después de un período libre de progresión de aproximadamente 10 meses. Esta resistencia se debería a un punto de mutación secundaria que sustituye la metionina por treonina en la posición 790 del aminoácido (T790M) de EGFR y se encuentra en casi la mitad de los pacientes con cáncer de pulmón.10 La amplificación del MET protooncogen, otro mecanismo importante de resistencia a los EGFR-TKI, también es un signo de mal pronóstico.11 Otros mecanismos de resistencia propuestos incluyen la activación de ciertos receptores de las tirosina-cinasas, como el factor de crecimiento insulínico tipo 1, que puede saltear el EGFR y activar vías críticas de señalización.

El sistema EGFR Los receptores de membrana tirosina-cinasa regulan vías de señalización que controlan actividades celulares críticas, como la proliferación y la apoptosis. Distintas alteraciones en los genes que codifican estos receptores, involucradas en el desarrollo del fenotipo maligno y en la progresión tumoral, se están convirtiendo en blancos de nuevas estrategias terapéuticas basadas en el bloqueo del receptor o en la inhibición de su actividad tirosina-cinasa. El sistema EGFR regula procesos tumorigénicos importantes, incluyendo proliferación, apoptosis, angiogénesis e invasión. La expresión de EGFR, junto con sus ligandos, aumenta con el desarrollo y la progresión del CPCNP.8 Los estudios clínicos con inhibidores de la tirosinacinasa y con anticuerpos monoclonales contra EGFR demostraron que este complejo molecular constituye un blanco adecuado para el tratamiento. En este aspecto, los no fumadores tienen mejor respuesta a estos agentes que los fumadores. Las mutaciones que se descubrieron durante los estudios clínicos permitieron conocer mejor la patogénesis de la enfermedad, el pronóstico y la respuesta al tratamiento. Las alteraciones del gen EGFR consisten en pequeñas deleciones, inserciones o mutaciones puntuales; son más frecuentes en mujeres, en no fumadores y en adenocarcinomas, especialmente del tipo bronquioloalveolar. Su incidencia en poblaciones occidentales es del 10%, cifra que coincide con la proporción de pacientes que responden al tratamiento con inhibidores de la tirosina-cinasa. En el estudio de Massuti B. et al., se detectó un 16,6% de mutación del gen EGFR en 2.105 pacientes portadores de CPNPC no epidermoide.9

EL GEN DE FUSIÓN EML4-ALK El gen de la fusión de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) con el de la proteína tipo 4 asociada al microtúbulo de equinodermo (EML4), para constituir el complejo molecular EML4-ALK, fue identificado en 2007 en pacientes japoneses que tenían CPCNP.12 Estudios adicionales, principalmente en el este asiático, informaron que entre el 3 y el 13% de los tumores de pulmón presentan la fusión EML4-ALK. Realizando una extrapolación, se puede especular que alrededor de 70.000 personas en el mundo tendrán anualmente CPCNP con esta fusión.13 Características clínicas y moleculares del EML4-ALK en el CPCNP El EML4-ALK activa vías celulares mitogénicas e inhibe vías proapotóticas, con la consiguiente proliferación de las células tumorales (Figura 4). El EML4-ALK se encuentra en pacientes que presentan en común muchas de las características clínicas de los pacientes con CPCNP que poseen las mutaciones EGFR. Sin embargo, excepto por raras excepciones, ambas mutaciones se excluyen mutuamente. Las fusiones EML4-ALK tienden a ocurrir en pacientes jóvenes y en los que tienen CPCNP avanzado, relación que no se observó en la mutación EGFR.14 Antecedentes de tabaquismo Si bien el descubrimiento inicial del EML4-ALK se realizó en fumadores, la evidencia acumulada poste-

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A

riormente revela que esta alteración genética es más frecuente en los no fumadores o en las personas que fuman ≤ 10 paquetes de cigarrillos por año y dejaron el hábito hace un año o más. La Figura 5 muestra la frecuencia de las distintas mutaciones en el CPCNP y la incidencia del tabaquismo en el CPCNP con EML4-ALK.13,15

Otros 31%

EGFR 60%

EML4-ALK 9%

B 10 9

9,4%

8 7 6 PI3K mTOR

AKT

STAT3/5

BAD

S6K

%

PLCg

RAS

MEK

5 4 3

PIP2

2,9%

2 ErK

1

IP2

0 NO FUMADORES

FUMADORES

FIGURA 5. A: porcentaje de la presencia de diferentes alteraciones genéticas en el CPCNP. B: porcentaje de fumadores y de no fumadores en el CPCNP con EML4-ALK. Elaborado sobre el contenido del artículo de Sasaki T, et al.13

FIGURA 4. La fusión del ALK con el gen pareja forma el EML4-ALK, que dispara vías de proliferación iniciadas por la molécula RAS de la familia de los protooncogenes, que a su vez estimula otras moléculas que ejercen actividad mitogénica. La PI3K, a través de una cascada paralela, dispara funciones mitogénicas y antiapoptóticas. Por su parte, el STAT es un efector de crecimiento celular. *Localización celular del gen de fusión ALK, no está confirmado que se produzca en el citoplasma. Elaborado sobre el contenido del artículo de Chiarle R et al. Nat Rev Cancer 2008;8:11-23.

Métodos de detección inmunohistoquímica. Las pruebas de inmunohistoquímica sobre preparados embebidos en parafina constituyen las técnicas más habituales en la práctica patológica. La mayor ventaja de estos procedimientos es que permiten determinar la expresión del antígeno específico del tumor sin que se pierdan las características citológicas y de arquitectura que distinguen el tejido normal del patológico.13 Se han desarrollado varios anticuerpos específicos para la proteína humana ALK que se emplean extensamente para diagnosticar los reordenamientos de ALK.16 La sensibilidad y especificidad de los métodos de detección inmunohistoquímica es tal que hacen superfluas las pruebas genéticas durante la evaluación rutinaria de linfomas anaplásicos de células grandes para establecer el estatus ALK. Sin embargo, las pruebas de inmunohistoquímica para detectar el reordenamiento de

Diagnóstico de CPCNP tipo EML4-ALK Método de la reacción en cadena de la polimerasa. El método de la reacción en cadena de la polimerasa de transcriptasa reversa (RT-PCR) es potencialmente rápido para identificar el CPCNP con fusión de ALK. Se halla limitado por las numerosas variantes de fusión del EML4-ALK, por lo tanto, cada estudio de RT-PCR debe incorporar pares de cebadores (primers) validados para todas las fusiones ALK. El método además poseería cierto porcentaje de falsos positivos.13

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ALK en estos linfomas son inadecuadas para la detección de la mayoría de los adenocarcinomas de pulmón con reordenamiento de ALK. Esto se debe a la escasa expresión de ALK en el CPCNP. Recientemente, investigadores del Massachusetts General Hospital de Boston desarrollaron la prueba de inmunohistoquímica basada sobre nuevos anticuerpos con mayor sensibilidad y especificidad para detectar la expresión de la proteína ALK en tejidos embebidos en parafina.17

men inicial, la tos es el síntoma más frecuente. El método típico de diagnóstico del CPCNP es la biopsia transbronquial por endoscopía o transtorácica mediante aguja de biopsia. Para determinar el estadio de la enfermedad, se emplean los estudios por imágenes (tomografía computada [TC], tomografía de emisión de positrones [PET], escaneo óseo y resonancia magnética del cerebro). El PET es más certero que la tomografía computada para determinar el estadio de los nódulos linfáticos.19,20 La combinación de PET/TC mejoró considerablemente la sensibilidad y certeza respecto del PET tradicional, pero no puede reemplazar la mediastinoscopía en todos los pacientes. Ante la sospecha radiográfica de CPCNP, se realizará TC con contraste, pero si la sospecha de tumor es importante, se puede pasar directamente a PET/TC. El valor predictivo de PET/TC para detectar tumor, nódulo linfático, metástasis y estadio es del 86, 80, 98 y 70%, respectivamente. El PET es menos preciso para las metástasis cerebrales, donde la imagen de resonancia magnética es superior.

Método FISH. (Hibridación fluorescente in situ). Esta tecnología se emplea para estudiar los cambios cromosómicos y genómicos en suspensiones celulares y preparaciones de tejidos en bloque. La técnica se basa sobre hibridación específica de pequeños fragmentos marcados de ADN, las sondas (probes) para secuencias complementarias en una molécula blanco de ADN.18 Está creciendo sensiblemente la demanda de la prueba FISH, especialmente en condiciones en que el diagnóstico no se logra con los extendidos celulares, como ocurre con los tumores sólidos. El empleo de inhibidores de la tirosina-cinasa del EGFR en CPCNP depende de la identificación de los pacientes que se pueden beneficiar con este tratamiento. El número de copias genéticas establecidas por FISH mostró ser un efectivo factor predictivo de resultados.18

Detección de comorbilidades en la evaluación inicial Los pacientes con enfermedades asociadas importantes no estarán en condiciones de tolerar algunos tratamientos. Las pruebas de función pulmonar son necesarias ante la sospecha de limitaciones en la capacidad respiratoria de los pacientes en quienes se contempla la cirugía o la radioterapia.

EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON CPCNP En la evaluación del paciente con CPCNP, es fundamental tener en cuenta una serie de elementos que, desafortunadamente, son considerados cuando el tratamiento ya está avanzado. Estos elementos son: opciones terapéuticas, efectos colaterales, preferencia del paciente y disponibilidad de recursos.19 Se pueden identificar factores que contribuirán a que el médico aborde el mejor enfoque terapéutico del paciente, que son los siguientes: • Sospecha de la probabilidad de cáncer y determinación del estadio según PET/TC. • Evaluación de comorbilidades: enfermedad pulmonar obstructiva crónica. • Tipo histológico y características de la mutación genética. • Opciones diagnósticas para precisar el estadio.

Tipo histológico y características de la mutación genética La estrategia de tratamiento mediante el bloqueo de la vía del EGFR en el cáncer de pulmón con EGFRmutado representa un ejemplo notable de terapias moleculares específicas. Más recientemente, un sorprendente efecto positivo de un inhibidor de ALK sobre el cáncer de pulmón EML4-ALK-positivo ha sugerido que es probable que el cáncer de pulmón en no fumadores sea un conjunto de subgrupos molecularmente definidos, que serían buenos candidatos para personalizar enfoques diagnósticos y terapéuticos.21 Las últimas recomendaciones de la American Society of Clinical Oncology sugieren incrementar los esfuerzos para obtener la cantidad necesaria de tejido que permita efectuar estudios histológicos y genéticos precisos.22

Sospecha de la probabilidad de cáncer y determinación del estadio según PET/TC La mayoría de los pacientes son sintomáticos al exa-

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Opciones diagnósticas para precisar el estadio Después de descartar las metástasis distales mediante los estudios por imágenes, el siguiente paso es evaluar el estado del mediastino. En los pacientes PET o TC positivos para N2 o N3, es necesario avanzar con diagnósticos invasivos. Esto se logra con broncoscopía por medio de aspiración con aguja transbronquial guiada por ecografía endobronquial (EBUS-TBNA) o mediante mediastinoscopía. Los resultados dependerán principalmente de la experiencia del operador. Si no existe evidencia de metástasis y la PET/TC es negativa para N2 y N3, pero positiva para N1, también se recomienda efectuar los estudios invasivos. Si no existe evidencia de metástasis y la PET/TC es negativa para N1, N2 y N3, la probabilidad de N2 o N3 ocultos es inferior al 10%.

PRESENTACIÓN EN LA REUNIÓN ANUAL DE ASCO 2010 DE LOS RESULTADOS PRELIMINARES DEL ESTUDIO FASE II SOBRE CRIZOTINIB EN CPCNP-ALK+ El profesor Yung-Jue Bang, del Seoul National University Hospital de Corea del Sur y uno de los conductores de la investigación, presentó en la Reunión Anual de ASCO de junio 2010 los resultados del estudio en fase II con crizotinib.25 Métodos Pacientes. Se incorporaron al estudio 82 pacientes con CPCNP que presentaban fusiones del gen ALK y que habían respondido insatisfactoriamente a un promedio de tres esquemas previos de tratamiento. La mayoría de los pacientes presentaba histología de adenocarcinoma y no tenían antecedentes de tabaquismo o eran ex-fumadores. Se permitió el ingreso de pacientes con metástasis cerebrales tratadas. Las fusiones ALK se determinaron con el método FISH. Protocolo terapéutico. Los pacientes recibieron crizotinib en dosis de 250 mg, 2 veces por día. El promedio de duración del tratamiento fue de 6,4 meses y el seguimiento osciló entre 1 y 15 meses. Criterios de valoración. La respuesta terapéutica se evaluó siguiendo las reglas del método RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), que define cuándo un paciente con cáncer responde, permanece estable o empeora durante el tratamiento. Para el método RECIST se emplearon estudios radiológicos cada 8 semanas.

TRATAMIENTO ENFOCADO SOBRE EL ALK EN EL CPCNP Los estudios iniciales sobre el descubrimiento de EML4-ALK generaron la posibilidad de inhibir la actividad cinasa de ALK como un tratamiento potencial para el CPCNP. Previamente se había observado que el ratón transgénico que expresa EML4-ALK en el epitelio pulmonar desarrollaba numerosos adenocarcinomas pulmonares, lo que demuestra la naturaleza oncogénica de esta fusión genética.23 CRIZOTINIB: NUEVAS INVESTIGACIONES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PULMÓN Introducción El PF-02341066 o crizotinib es una molécula pequeña de administración oral que compite selectivamente con el ATP, inhibiendo los receptores de la tirosina-cinasa ALK y del factor de crecimiento del hepatocito, c-MET (cMET/HGF). Estas propiedades se asocian con bajo potencial para inhibir otras cinasas en dosis habituales. El estudio en fase I del crizotinib se inició después del descubrimiento del EML4-ALK y tras haberse demostrado su acción inhibidora en tumores de pulmón en modelos animales. Se trataron 37 pacientes con distintos tipos de tumores, incluyendo 10 enfermos con CPCNP y fusión EML4-ALK. Los resultados obtenidos y la posibilidad de controlar los efectos adversos, que fueron todos reversibles, impulsaron el estudio fase II que seguidamente se describe.24

Resultados (Datos actualizados durante la presentación del estudio en la Reunión Anual de ASCO 2010.) Hasta el momento de la presentación, se trataron 82 pacientes. Los resultados fueron los siguientes: • Tasa de respuesta objetiva: 57%. • Tasa de control de la enfermedad: 87%. • Supervivencia libre de progresión a los 6 meses: 72%. Eventos adversos. En este subgrupo de pacientes, crizotinib se asoció a un buen perfil de seguridad. Las toxicidades más frecuentes fueron gastrointestinales, incluyendo náuseas (55%) y vómitos (39%). Discusión A pesar de que el estudio es de fase II, se observó optimismo entre los participantes del simposio, ya

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que la expectativa es que sólo el 10% de estos pacientes con adenocarcinoma avanzado logran mejoría con los tratamientos vigentes. Los resultados del estudio carecen de precedentes en la historia del tratamiento de este subgrupo de pacientes con cáncer de pulmón. “Los datos de los resultados son demasiado evidentes para generar falsas expectativas”, manifestó la Dra. Alice Shaw, quien está conduciendo un estudio con crizotinib en el Massachusetts General Hospital. De la misma opinión fue el Dr. Roy Herbst, del Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. Si bien el gen que promueve el crecimiento del tumor se encuentra en sólo el 4% de las neoplasias malignas de pulmón (especialmente en jóvenes, no fumadores), en Estados Unidos este tumor representa la aparición de 220.000 casos por año y es uno de los de mayor malignidad. Actualmente, está en marcha el estudio de fase III PROFILE 1007 de crizotinib versus tratamiento estándar, en el que participan más de 300 pacientes y cuyo objetivo primario será evaluar la sobrevida libre de progresión.26

mutation: a double role in lung cancer cell survival?J Thorac Oncol. 2009 Jan;4(1):1-4. Review. 11. Cappuzzo F, Skokan M, Gajapathy S, et al. Effect of increased MET gene copy number on survival of surgically resected nonsmall cell lung cancer (NSCLC) patients. J Clin Oncol 2008; 26:Suppl:589s. 12. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 2007; 448:561-566. 13. Sasaki T, Roding SJ, Chirieac LR, et al. The biology and treatment of EML4-ALK non-small cell lung cancer. European Journal of Cancer 2010; 46:1773-1780. 14. Inamura K, Takeuchi K, Togashi Y, et al. EML4-ALK lung cancers are characterized by rare other mutations, a TTF-1 cell lineage, anacinar histology, and young onset. Mod Pathol 2009; 22:508-515. 15. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol 2009; 27:4247-4253. 16. Cataldo KA, Jalal SM, Law ME, et al. Detection of t(2;5) in anaplastic large cell lymphoma: comparison of immunohistochemical studies, FISH, and RT-PCR in paraffinembedded tissue. Am J Surg Pathol 1999; 23:1386-1392. 17. Mino-Kenudson M, Chirieac LR, Law K, et al. A novel, highly sensitive antibody allows for the routine detection of ALK-rearranged lung adenocarcinomas by standard immunohistochemistry. Clin Cancer Res 2010; 16:1561-1571. 18. Varella-Garcia M. Stratification of non-small cell lung cx patients for therapy with epidermal growth factor receptor inhibitors: the EGFR fluorescence in situ hybridization assay. Diagnostic Pathology 2006; 1:19. 19. Almeida F, Uzbeck M, Ost D. Initial evaluation of the nonsmall cell lung cancer patient: diagnosis and staging. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2010; 16:307-314. 20. Birim O, Kappetein AP, Stijnen T, et al. Metaanalysis of positron emission tomographic and computed tomographic imaging in detecting mediastinal lymph node metastases in nonsmall cell lung cancer. Annals of Thoracic Surgery 2005; 79:375-382. 21. Lee YJ, Kim JH, Kim SK, et al. Lung cancer in never smokers: change of a mindset in the molecular era. Lung Cancer. 2011 Apr;72(1):9-15. Epub 2011 Jan 26. 22. Azzoli CG, Baker S Jr, Temin S, et al. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline update on chemotherapy for stage IV nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009; 27:6251-6266. 23. Soda M, Takada S, Takeuchi K, et al. A mouse model for EML4-ALK-positive lung cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105:19893-19897. 24. Kwak EL, Camidge DR, Clark J, et al. Clinical activity observed in a phase I dose escalation trial of an oral c-met and ALK inhibitor, PF-02341066. J Clin Oncol 2009; 27:15s [abstract3509]. 25. Bang Y, Kwak EL, Shaw AT, et al. Clinical activity of the oral ALK inhibitor PF-02341066 in ALK-positive patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2010; (suppl. abstr. 3) 28:18s. 26. PROFILE 1007: A Phase 3 Trial of Crizotinib (PF-02341066) Versus Standard Of Care In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) With a Specific Alteration of the Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Gene. Disponible en: http://media.pfizer.com/files/news/asco/crizotinib_ pf_02341066_1007_trial_bkgder_2010.pdf

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ENTREVISTA

Dra. Claudia Bagnes

1. ¿Cuáles son las expectativas acerca del crizotinib para el tratamiento del cáncer de pulmón? En la reunión de ASCO (Sociedad Americana de Oncología Clínica) del 2010, se presentaron los resultados de un estudio fase 2 de crizotinib realizado en 82 pacientes. Esta droga es un inhibidor del gen de fusión ALK y mostró una tasa de respuestas objetivas (respuesta completa y respuesta parcial) del 57% y una tasa de control de enfermedad (respuesta completa, respuesta parcial y enfermedad estable) del 87% en pacientes portadores de cáncer de pulmón de células no pequeñas recaídos en por lo menos 2 líneas de quimioterapia que tenían alteración de este gen. Estos resultados son totalmente novedosos y alentadores; hasta la fecha, la tasa de respuesta con las drogas disponibles eran de aproximadamente el 10%. Por supuesto nos referimos a un grupo dentro de la población de pacientes de CPCNP pero, al identificarlos, podríamos ofrecerles una droga específica. 2. Según la información disponible, ¿qué características presenta este fármaco respecto de los que están en uso? Actualmente contamos con drogas antineoplásicas clásicas, que se suelen utilizar en combinación en primera línea de quimioterapia, cuyas tasas de respuestas globales son de aproximadamente el 15%. Estas drogas se administran en forma endovenosa y tienen todas las toxicidades ya conocidas a nivel de médula ósea, sistema nervioso, náuseas y vómitos, etc. Los esquemas clásicos de quimioterapia en primera línea son a base de una sal de platino más una droga de tercera generación (taxano, gemcitabine, pemetrexed, vinorelbine) y ofrecen un tiempo de sobrevida promedio de 9 meses. El esquema con pemetrexed, cuando se lo administra a portadores de CPCNP no escamosos, puede ofrecer una sobrevida promedio de 1 año. Al adicionarles un anticuerpo monoclonal anti-VEGF se mejoran las tasas de respuesta y la sobrevida promedio alcanza el año en pacientes con CPCNP no escamosos. Para aquellos pacientes que recayeron a una primera línea y que están en condiciones de recibir una segunda, las drogas aprobadas son docetaxel, pemetrexed y erlotinib. Este último es una pequeña

molécula que actúa sobre la tirosinacinasa del EGFR. Con estas drogas podemos esperar una tasa de respuesta del 9% y de control de la enfermedad de aproximadamente el 54%. En tercera línea de tratamiento, las drogas aprobadas son las pequeñas moléculas inhibidoras de tirosina-cinasa (inhibidor TKI) del EGFR, y con ellas obtenemos una tasa de respuesta del 9%. Actualmente se sabe que las drogas gefitinib y erlotinib tienen una alta tasa de respuesta en portadores de ciertas mutaciones en el gen de EGFR. Hay estudios donde se administró un inhibidor TKI del EGFR en primera línea en pacientes CPCNP, y se observó que en quienes presentaban mutación del EGFR se obtenía una tasa de respuesta del 70%. Aproximadamente el 10-16% de los pacientes presenta mutación del EGFR y es en este grupo donde se obtienen las respuestas favorables. Con el crizotinib hay un nuevo subgrupo de pacientes en los que existe otro biomarcador que permite predecir la respuesta. Este gen de fusión parece encontrarse en el 3 al 5% de los pacientes portadores de CPNPC. Crizotinib se administra por vía oral y presenta un perfil de baja toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes fueron náuseas, diarrea y vómitos, pero la mayoría de grado 1. Los tiempos de duración de la respuesta también son interesantes ya que fueron mayores a 15 meses y los pacientes tienen el 72% de probabilidades de encontrarse libres de progresión a los 6 meses. 3. ¿Es costo-beneficio la radiografía de tórax anual en el grupo etario más proclive al cáncer de pulmón? Hasta el presente no hay evidencias al respecto, pero en este momento el National Cancer Institute de los EE.UU. está desarrollando un estudio epidemiológico a gran escala para determinar el costobeneficio de la radiografía de tórax y la tomografía computada, especialmente en poblaciones de riesgo. 4. ¿Existe alguna explicación a nivel molecular de por qué el CPCNP es menos frecuente en los no fumadores? Existen características diferenciales en los distintos tipos tumorales (adenocarcinoma, epidermoide, células grandes, etc.). Los fumadores presentan más fre

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• Jefa a cargo del Servicio de Oncología del Hospital E. Tornú • Servicio de Oncología de la Clínica Paliar • Docente de Farmacología Oncológica de la UBA y de la Universidad de la Fundación Favaloro.

cuentemente tumores epidermoides, centrales, y los no fumadores, fundamentalmente adenocarcinomas. Las mujeres tienen una mayor incidencia de adenocarcinoma. Además las mutaciones de EGFR se encuentran en el 51% de los no fumadores versus el 4% en los fumadores, y se desarrollan en una fase precoz del adenocarcinoma independientemente del estatus fumador. Por otra parte, el gen de fusión ALK es más frecuente en pacientes jóvenes no fumadores. 5. ¿Qué centros de la Argentina disponen de equipamiento para determinar el EML4-ALK? El EML4-ALK se detectó en 2007 y recién en 2010 se presentaron los datos del crizotinib en este subgrupo de pacientes con CPCNP con esta mutación. Por lo tanto, aún no se dispone de metodología para identificar en forma comercial dicha molécula en nuestro país. Sin embargo, existen varias instituciones como el CEMIC, el Hospital Italiano y la Fundación Investigar que disponen de metodología para investigar la mutación EGFR con el método de la reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa reversa. Seguramente muy pronto varios laboratorios pondrán a punto esta técnica que permitirá mejorar el tratamiento de este cáncer. 6. ¿Cuál es el enfoque terapéutico del paciente con CPCNP? En los estadios I y II, la cirugía es el tratamiento de primera línea. En los estadios IIA y IIB también la cirugía es el tratamiento de elección, después de la cual se agrega quimioterapia. Existe controversia sobre el estadio IIIA, donde conviene discutir cada caso en particular. En el estadio IIIB se realiza quimioterapia y radioterapia. En el estadio IV, quimioterapia.


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Investigación en cáncer de pulmón de células no pequeñas. Crizotinib