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国 际骨 科 学 杂 志  2010年 3月  第 31卷

第 2期  I nt   J   Or t hop,Mar c h  25,   O1 O,Vo1 .   ,   .  

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综述 ・  

Sox9基 因促软骨形成作用机制研究进展  陈 少坚 摘要

郭风劲  SOX9基 因作 为一 个 重要 转 录 因子 , 在 软 骨 形成 中起 着极 其 重要 的调 控 作 用 , 相 关研 究 对 软 骨 

缺 损修 复等 组 织 再 生 工程 发 展 具 有 十 分 重要 的 意 义 。 软 骨 形 成 过 程 中软 骨 细胞 增 殖 、 分 化 调 控 过 程 复  杂, 参 与 的 细胞 因子 较 多,目前 比较 明确 的是 SOx9结合 于软 骨 细 胞特 异 增 强 子 Co1 2al,直接 调 控 其表 达 。   L-Sox5、 Sox6与 S o x9共 同形 成 蛋 白复 合 物 协 同作 用 于 Co1 2 ̄1增 强 子 序 列 ,增 强其 转 录 ,并通 过 结 合 于  PTHrP基 因的 启 动 子 区 上 调 PTHr P基 因 启 动 子 活 性 ,刺 激 软 骨 细 胞 早 期 阶 段 增 殖 和 发 育 。Sox9与  wnt /B- c at eni n和 TGF- ̄/Smad信 号 转 导 通路 相 互作 用 , 调 控 软 骨 细胞 分 化 。最 新研 究 显 示 ,S0x9基 因在  软 骨 形 成过 程 中还 与其 他 物 理 因子 和 生物 因子 如低 氧 、电磁 场 等 相 互 影 响 、 相 互作 用 。   关键 词

o x9基 因 ; S 软 骨 形 成 ;转 录 因子 

DoI: 1 0.3969/j .i ssr L   1673—7083.2010.02.001  

Sox9基 因是一种重要 的早 期胚胎发 育相关基 因 , 拥  有位于羟基端 HMG结构域及位于氨基端转 录激活结构  域, 参与诸如性别决定 、 软骨形成等多种早期胚 胎发育过  程, 在除肥大的软 骨细胞外 的所有 软骨前体 细胞 和软骨  细胞中均有表达 。Gor don等口 阐述 SOX9基 因上游 序列  易位点突变可影 响软骨形成异 常而导致短 指等骨骼发育  异常( c a mpome l i c   dys pl a s i a, CD) 。在软骨 形成过 程 中, 软  骨细胞增殖、 分化过程 复杂 , 参与细胞 因子较 多, SOx9作  为转录激活因子 , 通过 自身直接或 间接作 用 , 以及 与其他  信号通路共同调节软骨 细胞 的增 殖和分 化 , 但 其作用 机  制尚不完全清楚 。本文 就 Sox9与其 他调 控 因子相互 作  用促进软 骨 形成 的作 用机 制 及 其 相关 研 究 进展 ,作一 

维瘤标本进行组织化学染色 , 发现在成软骨细胞瘤 中有 8   例 SO) ( 9染色阳性 和 7例Ⅱ型胶原染 色 阳性 , 而在 黏液样  纤 维瘤 中 SO   染色阳性 1 0例和Ⅱ型胶原染 色阳性 8例,   提示成软骨细胞瘤和黏液样纤维瘤 中的成软骨特性可能  与 SOx9有关 。Fur uma t s u等 研 究发 现 So) ( 9在 间充质 

细胞浓集和软骨形成 阶段起 关键作 用 , 其 在染色 质 内的 

综述 。  

转 录过程 由许 多 SO ) ( 9相关分 子 , 如 p3 ( ) ( 】和 Sma d 3等协  同作用 以激 活 ;同时 利 用 免疫 沉 淀 分 析发 现 转 录 因子  sc l e r a xi s ( Sc x) 和 E47可 形成一 个转 录复合 物 , 其 中包 含  So) ( 9和 p3 00, Scx /E47, 还联合一个 Col 2al启动子保守序  列, 这提示 Sc x和 E47可能通过协同与 So) ( 9相关 的转录  复合物 , 同时结合 Col 2al启动子保守 E- box序列 , 进而调  控早期软骨形成过程 。  

1   So x 9与 Co1 2 ̄1  

2   So x9与 L- S ox 5、 So x6  

Ⅱ型胶原 Q 1链 ( Co1 2a1 ) 基 因是软骨细胞 中Ⅱ型胶原特  异性增殖基 因, 编码 主要 的软 骨基质蛋 白Ⅱ型胶原 , 这是  软骨细胞特 异性 标 志蛋 白之 一 。1 99 7年 , Le f e bvr e等  多次研究发现 SOx 9和 Col 2al在 软骨形成过程 中呈平行 

表达 , 在软骨组织软骨细胞 中表达水平最高 , 但在肥大软  骨细胞中未发现有 SO) ( 9表达 ; Co1 2a l在软骨细胞 中的表  达与 SoX9浓度呈正 比关系 , 证 实 Co1 2al是 S0x9依赖性  软骨细胞特异性增殖基 因。Te w 等[ 3  将人关节软骨细胞  置于高渗环境下培养 24   h后检测 , 发现 SO) ( 9蛋 白表达水  平上调 , 而接下来 的传代 培养细胞 中 Co1 2 ̄1增 强子表达  也明显上升 , 提示高渗环境 主要是 对转录后 的 SOX 9进行  调控。Be l l等 研 究显示 S0X9能结合 于 Col 2al的软骨  细胞特异增强子, 直接 调控其表达 , SOX9突变相关 的 CD  综合征 之 骨 骼异 常 可 能是 在 软 骨形 成 过 程 中 S0) ( 9对  Col 2al异常调控造成 的, 说 明 Co1 2 ̄1很可能是 SO   的靶  基因。Wa da等  和 Le c oi nt r e等 ]最新 研究 对 CD患者  进行 遗 传 学 分 析 ,均 表 明 其 与 SOX9基 因 突 变 有 关 。   Kon i s hi等口] 对1 0例成软骨细胞瘤和 1   1例软骨黏液样纤  基 金项 目:国家 自然科 学基 金 ( 3 057 1 872)  

作 者单 位 :4 3 0 03 0 武汉 , 华中科技大学 同济医学 院附属 同济 医院骨科 

除 SO) ( 9外 , 参 与 软 骨 形 成 的 Sox蛋 白主 要 包 括  SoX 5和 SOx 6, 但其编码的蛋白均不具有转录活性 , 必须  与其他蛋 白形成复合体后才能作为转 录调 控子。它们在  软骨形成 过程 中发 挥 的作用 相互 联 系而又 有各 自的特  点 。Aki y a ma等 使 用 Cr e /l oxP重组 系统将 SO X9基 因  失活 , 未 能 检 测 出 LSO) ( 5和 SO) a 6表 达 ; 相 关研 究 显示  LSO X5和 SOx 6在软 骨细胞分 化和增 殖 中起 着一 定 的介  导作用 , 而这一作用需要 SOx9协助 , 这提示 SOX9抑制增  殖 的软骨 细胞向肥大软骨细胞分化需要 LSoX 5和 SOx 6  

的 参 与 。Lef e bv r e等 o ]研 究 也 发 现 在 软 骨 细 胞 中  LSO) ( 5、 Sox 6和 SO) ( 9在 软骨形成 过程 中共 同表达 , 且共  同形成蛋 白复合物 , 协 同作用于 Co1 2a 1增强子序列 , 增强  其转录, 促进Ⅱ型胶原产生 。Kupc s i k等口 利用 So) ( 9腺病  毒载体转染人间充质 干细胞并在三维凝胶支架混合物 中  培养 , 再经 自制生物反应器给予额外 的机械刺激处 理 , 结  果发现 SOx9可 上 调 已知 靶 基 因 表 达 ,同 时 协 同 因子  LSOX5和 SOx6表达也增加 , 最后软 骨基 质蛋 白表达也 明  显增加 。   3 S ox 9与 l hh- Fl tt r P负反馈信号通 路 

印第安刺猬蛋白一甲状旁腺素相关肽 ( I hh_ PTHr P) 信 


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国际 骨科 学 杂 志

201 0年 3月  第 31卷

号轴 , 主要 由 I hh和 PTHr P通过形成一个 负反馈 调控在 

第 2期

I nt   J  Or t h op,Mar c h  25,2010,Vo1 .31,No.2  

通过 控 制 PTHr P的表 达来 调 控 软 骨 细 胞 肥 大 转 变。   Ma k等[ 1  通过使 PTHr P失活 、 I hh信号上调过表达凋控 

不影响它的稳定性。Sox 9结合于 c a t e  n和相关降解复合  物, 促 进 它们 进 入 细胞 核 。②SO   通 过增 强 细 胞核 内  c a t e  n 水 平 而调控 软 骨形 成 。其 他 实验[ 2 。  证 实 , 激活  wnt信号通路并经 SO   介导, 对软骨细胞再生、 关节形成、   骨折修复均起着重要作用。   5 S ox 9与 TGF- ・  Sn md信号转导通路  转化生长 因子 f l( TGF- 1)是一 组多功 能多肽生 长 因  f 子,参与细胞生长分化、 免疫调节 、 胚胎形成和细胞凋亡等  生理过程 , 它在软骨形成过程 中可调控问充质 干细胞的分  化和增殖 。人类 TGF-  ̄主要 由血小板 、 活化的单核细胞及  巨噬细胞等合成 。在哺 乳动物 中发现存 在 3种 类型 , 即  TGF-  ̄I、 TGF-   和 TGF- l 3 3, 三者生物活性相似 。Sma d蛋  白是 TGF- I ?细胞内信号传递分子, 经 TGF- I ?受体活化后 , 进  入细胞核内与其他转录活化因子一起调节靶基 因的转录, 与  TGF- t ?形成 2 GF-   Sr md负反馈调控信号转导通路。   Le e等口 用含 TGF-  ̄I条件 培养基培养椎 问盘细胞  后用逆转录一聚合酶链反应 ( RT_ PcR)和蛋 白免疫 印迹方  法检测 SOx 9 m/  ̄ NA 和蛋 白水 平 的 改 变 , 发 现实 验 组 

软骨细胞肥大 , 结果显示 I hh能独立 于 PTHr P促进软骨  细胞肥 大转 变 ; 软 骨 中骨形 态发 生蛋 白 ( BMP)和 wn t   / ̄c a t en i n信号可能同时调节上调 的 I hh信号之促软骨细 

SOx 9  mRNA和蛋 白表 达速 率较 对 照组 明显 增 加 , 提示  TGF- l f l可 增 强 Sox 9 mRNA 和 蛋 白表 达 ;BMP- 2作 为  TGF- / 3家族成员 , 可 明显上调椎间盘细胞 SOX 9、 Ⅱ型胶原 、  

胞肥大的作用 。Ama no等 。  最新研究发 现,鼠原代 软骨  细胞和间充质干细胞 中单独 SOX9或 SoX 5、 SOx6、 So   同  时过表达可抑制其细胞成熟和钙积 作用 , 并 上调 PHTr P  表达 , SoX 5、 SOx6、 SO) ( 9通过结合于 PTHr P基 因的启动子  区上调 PTHr P基 因启动子活性 , 刺激软骨细胞 早期 阶段  的增殖和发育 , 在器 官形成 阶段抑制 软骨细胞 的成熟 和 

蛋 白聚糖 ( ag gr e c a n)基 因 的表 达。Lor da — D[ e z等  研究  发现 TGF-  ̄在动物体 内实验模型 中可上调 Sox O表达并  诱导异位软骨形成 , 其作用可 由 TGF- 1 3转录抑制剂调控 ,   提 示 TGF-  ̄可 能 是 SOx 9的 直 接 诱 导 者 。Fu r uma t s u   等_ 2 3 ] 通过一 体 外染 色 质 收集 模 型研 究 Sma d3、 SOx9和  p3( ) ( 】的活性 , 发现 Smad   3依 赖于 TGF-  ̄而发挥介 导作  用, Sma d 3和 p 3( ) ( 】可协同激活染 色质 内 So X9相关转 录,   进而诱导软骨形成 。   6  S ox 9与其他 因子  SO X9在参与软 骨形成 调控过 程 中还与很 多其他 相  关 因子密切相关 。Laf ont等  将连续 多次传代 培养、软  骨表型逐渐丧 失 的关 节软骨细 胞放入低 氧环境 中培养 ,  

软骨细胞肥大转 变 的起 始调节 中起着关 键 的作用 , 影 响  生长板软骨的成熟和肥大转变 。   在骺板各层细胞增殖和分化过程 中, PTHr P主要作  用是促进细胞增殖并减缓增殖 区软骨细胞 向肥大软骨细  胞分化转变 , 同时 它可保 持 软骨形 成 的表型 并抑 制 I hh  表达 。I hh主要 由骺板 前肥大软 骨细胞和肥大软 骨细胞  合成 , 具有控制增殖 软骨细胞 向肥大软 骨细胞分 化的功  能 。PTHr P、 I hh和 Not c h等信号转导系统在调节骨骺于  细胞分化 和软骨 内成 骨 中起着 重要 作用_ 1  。Ki m 等  利用 PTHr P诱导骨髓 间充质干细胞 ( BMSC) 和脂肪组织  源性间质干细胞 ( ATMSC), 发 现 SO) ( 9  mRNA 表达量 较  对照组 升 高 4倍 , 而 Col 2ul在 BMSC中 增 加 7倍 ,在  ATMSC 中增加 4倍 , 并 且与 PTHr P浓 度有一定 的依 赖  性 。Hu an g等u  研究发 现 , 在软 骨 内成骨 的生长板 中促  软骨形成 的转 录 因子 Sox 9是 PTHr P的信号靶 点 。I hh 

钙积作用 ; 此外 , So) ( 9家族成员在功能上与 I hh/GI i 2信号  协同作用 , 调控 PTHr P表达和软骨细胞分化 。   4 Sox 9与 Wnt /[ I - c a t e ni n信 号 转 导通 路 

Wnt / ̄c at eni n信号途径(Wnt信号途径) 除 了作为典  型的与肿瘤发生发展 密切相 关 的信 号途径 , 还在 细胞生  长、 发育和分化上起 重要的调控作用  1  。wnt基因属于  原癌基 因, 其编码 的 wnt蛋 白是分 泌性 蛋 白。 ̄ - c a t e ni n   是 wnt信号通路 中有调控转 录活性的关键成 员 , 能在 细  胞核内与 wn t通路另一成员 T细胞 因子结合 , 从 而激 活  靶基 因的转录 。经典 wnt信号 转导通路 是 Wnt蛋 白通  过与其 特 异 受 体 f r i z z l e d(FZD)家族 和辅 助 受 体 LRP5   /LRP6结合 , 触发 细胞 内的信号转导 , 这是 1 3 -c at e ni n聚集  的级联反应过程 , 激活 Wnt信号的有关靶基 因, 控制胚胎  发育及细胞生长 、 分化 、 凋亡等 。   Cho等口胡通过 RNA干扰方法沉默  ̄ - c a t e ni n, 用蛋 白  免疫 印迹和免疫组化检测发现, 抑制  ̄c a t e ni n信号可以增  加成骨分化 , 而用含 Wnt 3 a条件培养基处理 可增加细胞 中   ̄ - c a t e ni n水平和细胞增殖速率, 但会抑制成骨分化 ; 在人脂  肪干 细 胞 中用  ̄ - c a t e n i n RNAi慢 病 毒 转 染 , 可 以 阻 断  Wnt 3a对细 胞增 殖 的 作用 。To poi等_ 1 训最 新研 究 发 现,   SO X9通过 两 种机 制 来 抑制 Wnt / ̄c a t e ni n信 号 表 达 : ①  S ox 9的 N端促进 fc a t e n i n降解, C端抑制它 的转 录活动而 

实验 结 果 显 示 低 氧 环 境 能 有 效 促 进 软 骨 细 胞 表 型 的恢 

复, 影 响 SOx9的表 达水平 。Pa r k等l _ 2  实验 发现刺 猬蛋  白 Shh可通过控制软 骨形成基 因 SO x9的表达模 式和水  平, 来调控气管软骨 的形成和发 育。在 Shh 模 型中发现  Sox9只 出现 局 部 、短 暂 的 表 达 , 而 外 ��� 的 Shh多 肽 或  BMP- 4可通过恢复 S0X9表达 水平而发挥 促进软骨形 成  的作用 。J a c que s等 旬研 究 用 纯化 的人 软 骨糖 蛋 白 39  

(HC- gp 39) 诱 导原 代小 鼠软骨 细胞 , 发现 HC- gp3 9可诱  导 SO   和Ⅱ型胶原合成。Kuma r等_ 2   ] 还发现在软骨细胞  中 Rho A信号参与调控 S0X 9的转 录活性 。Ha ude ns chi l d   等瞳 在 SW1 3 53软 骨 肉瘤 细 胞 研究 中发 现 ,体外 实验  Rho激 酶 ( ROCK)可 直 接 使 SOX 9的 Se r 1 81磷 酸 化 ,   ROCK 过 表 达 或 RhoA 通 路 的 激 活 均 可 增 加 so) ( 9   ( Se r 1 81) 磷酸化 ; TGF- ] 3处 理或 机械压 力 均可增 加 S0×9   磷酸化和 SO) ( 9蛋 白的核 内蓄积 , 促 进软骨细胞外基质 的  形成。Us hi t a等  研究 发现 , 核 因子 (NF) 一 J c B家族 成员 


国际骨科学杂志

2 01 0年 3月  第 31鲞

第 2期

I n  or t ho 1   r c  

Re l A可通过结合并激 活 SO  启 动子调控软骨形成分 化 

!  

,   ! :   :   :  

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1 4 Huaag  W .Cha n g UI,Krone nh e rg HM,et  a1 .  

67 ・  

1 e  chon d ro g eh ic  tr anscr ipt i on 

f act or  S。×9 i s  a  tar get  of  si gr di g  by  n t he  parat hyroi d  hor monerdate d  pept i de  i n 

过程 。  

the growt h  pl at e  of  endcchondra lb o nes.Pr ocNat lAcad SciUSA,2001;98(1 ):  

尽管 目前关于 SO  在调节软骨细胞增 殖、 分化和软  骨细胞外基质产 生等方 面 的研究 越来越 深入 , 然而作 为 

1 6  1 65 

1 5 Mak KK, Kr onenh e rg HM , C h uang PT, et  a1 . I ndi n  he a dgehog s i gna ls  

i ndep e ndentl y of  FrrHr P t o pr omot e cb o ndrocyte  hyper tr ophy.Devel opment,  

软骨形成过程 中重要 的转录调控 因子 , 还需要 更进一 步 

深入研究其作用 的分子 靶点 、 相互作用 关系 以及在软 骨  形成 中的具体调 控机制 , 为人 工调控及 构建组 织工程 化  软骨等奠定基础 。  

吣 ;1 35(11): 1947~1956  16al Tl ar l oK,Hat aK,S ̄i t aA,et  a 1.Sox9 f ami l yme mber s ne gat i vdy re gul at e  r mturat i on  and  c al df i c at i on  of   cb o ndr ocyl es  t hr ough  up-r g ul e at i on of   par athyroi d 

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1 7   Ki r t o n  J P,Cr o f t s   ,Ge or ge   S J,e t   1.Wnt a /b et wc a t e in  h s  ̄ ma li g  n s t i mu l a t e s   chondr oge ni c  and i nhi bi t s a di o ge p ni c  di iere f nt i at i on of peri cytes: pot ent ia l 

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Cart i l g e,2OO7;1 a 5( 2): 138_146  刀 Kuma r D,Lass ar  AB 

a n d  Ox S 9  re a   c o e x pr e s s e d  i n   c ho n dr ge o n e s i s   a n d   c o o p e r a t i v dy   a c t i v at e   t he   t y p eⅡ  col l agen  gen巳 日 m如 J,1 99 ̄;1 7(19): 57195733 

1 1   Kup e s i k   L,S t o d da r t^ , 玎,I j   Z,e t   a 1 .I mp ov r i n g   c ho n dr o ge n e s i s :p ot e n t i a l   nd a  

(15): 4262_ 427 3 

2 8   Hau de n s c hi l d  DR,C he n   J,Pa n g  N,e t   1.Rh a o  k i n a s ed e p e n de n t   a c t i v a t i o n  o f  

l i mi t at i ons  of  s( — ) x9  gene t ra nsf er  a n d r r eehani c l st a i mul at i on f or  c art i l age  is t sue 

e n gi ne e r i n g.Ti su eEn g  P ar tA,2 01 0;[ Epu b   a h e a d  of   pr in t J   1 2张树威 , 郭风劲 , 陈安 民 , 等.骨骺 干 细胞相 关研 究进 展.国 际骨科 学杂 志 ,   ∞  ;2 8 (3):1 65_1 66 

e  t ra ns cri pt i ona l act i vi ty of  S o x9 i n cb o ndrocyte s i s 

r egul ate d by Rb o A si gn ̄i g  a n n d act i n p ol ymer i zat i or L  M u l( 1   01。2009;29 

S( : ) x9 i 1 " 1   ch o ndr oc yt es.Ar thr i is  t Rheum,2 01 0;62(1):1 91  200 

29 Ushi t a M ,Sai t o T,I keda T,et  a 1. Transcr ipti onal  i d uct n i on of  —

bv NF 

kappm  f ami l y n1 en1 be r Re l A i n chondmgeni c  cel l s Ost eoart hr i t i s  Cart i l g e, a  

2O09:17(8):1 065- 1( 7 7 5 

13 I <i m YJ,Ki m HJ,Im G】 . Pr rH  promote s chondr oge nes i s and suppre sses 

( 收稿: 2[ ) ( 】 9 -1 2一 O1; 修回: 2010 -02 —20)  

hypert o phyf r rom b ot hb o ne r r mrmveder i ve da n d a i poset d i s suedef ive d ~ 

( 本 文编辑 : 边估 )  

Hochem Bi ophysRe sCommun,2OO8;37 3(1): 104108 

第一届微创前方直接入路髋关节置换 学 习班通知  上海交通大学 附属第一人 民医院主办的第一届“ 微创前方直接人路 ( MI S - DAA) 人工髋关节置换尸体解剖与临床操作 学习班” 将  于2 0 1 0年 5月 1 9日至 2 3 日在 上 海举 办 。学 习 班将 邀 请 国 内外 著 名关 节 外 科 专 家 Mi c ha e l   No g l e r教 授 ( 奥地利 I nn s b r uc k大学 ) 、 朱 

振安 ( 上海交通大学附属第九人 民医院)、 徐卫东( 第二军医大学附属长海医院) 、 党瑞山( 第二军 医大学解 剖学 教研 室)、 冯建 民( 上海  交通大学附属瑞金医院)、 马金 忠( 上海交通大学附属第一人民医院) 、 王秋根 ( 上海交通大学附属第一人 民医院)、 曹云( 上海交通大学  附属第一人民医院) 等教授授课 。学习班 由理论学习和尸体解剖操作组成 , 主要 围绕前方直接 人路人工髋关节 置换的解剖 、 技 术要  领、 并发症以及人工髋关节置换微创手术 、 复杂髋周骨折治疗 的策略等 内容展开。  

参加本次学习班者可获得国家级I 类继续医学教育学分 1 O分 , 欢迎 全国骨科同仁参加 。有意与会者请于 2 01 0年 5月 7日之前  来信来电或发 Ema i l报 名。邮件 地址 : 上海 市新 松江 路 65 0号 上海 交通 大学 附 属第 一人 民 医院 骨科 , 邮编: 2 01 62 0   电话 : 0 2 1 —  

6 3 2 40 0 9 %31 5 9 手机 : 1 3 31 1 9 1 51 5 3  1 5 02 1 7 9 8 64 2   联系人 : 朱力波 俞银贤  邮箱 : y yx 5 1 1 @y a h o o. c o r n .c n 


Sox9基因促软骨形成作用机制研究进展