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・综述与进展・

IL一22在感染及自身免疫疾病中的作用 邢微微蔡欣徐东刚

IL一22是2000年由Renauld小组鉴定发现的

二、IL一22的受体及信号路径

细胞因子,与IL一10存在22%的同源性,起初命名

IL一22受体复合物由IL一22R1与IL一10R2组

为IL—TIF,由于结构的相似性将其归为IL一10家

成,其中IL一22R1的表达决定着组织细胞对IL一22

族成员,这一家族还包括IL一10、IL一19、IL一20、IL

的反应性。定量PCR结果表明IL一22R1表达于皮

一24、IL一26、IL一28以及IL一29¨1。不同于IL—

肤、肾脏、消化系统(胰腺、小肠、肝脏、结肠),呼吸系

10,IL一22仅作用于少数组织器官的实质细胞,而

统(肺脏及支气管)的实质细胞,包括角质细胞、肝细

对免疫细胞无明显作用,不会引起免疫级联反应,

胞、胰腺腺泡细胞等非造血细胞。与此相反B细胞、

这一特性令IL一22成为极具潜力的治疗靶标。目

T细胞、NK细胞、巨噬细胞、成熟或不成熟的DCs均

前研究发现IL一22具有抗炎、天然免疫调节及组织

无IL一22R1表达,IL一22刺激上述细胞后未出现

保护修复等功能,在感染及自身免疫疾病中扮演重

STAT的激活及免疫学参数的改变。61。因此IL一22

要角色。

并不同于传统意义上的“白介素”,它是由免疫细胞

一、IL一22的结构,细胞来源及分泌调节

产生的、作用于少数实质细胞的一种终末介质。

人白介素一22(hlL一22)基因定位于12q15,编

除了细胞表面的IL一22R1,还存在一种分泌型

码179个氨基酸,切除信号肽后,成熟的IL一22蛋白

的IL一22结合受体,称之为IL一22BP,与IL一22R1

为146个氨基酸,与hIL一10存在22.8%的同源性,

相比,IL一22BP缺乏胞内及跨膜部分结构域。不同

与小鼠白介素一22(mlL一22)存在80.8%的同源

于其他可溶性细胞因子受体,IL一22BP并非是膜受

性。IL一22由6个仪螺旋(Helix A—F)以反平行的

体蛋白水解的产物,而是由独立基因编码产生的"。。

方式构成管状单体,其一级结构包含四个cys,形成两

IL一22BP存在于生殖系统(胎盘,乳腺),淋巴器官

对分子内二硫键。此外IL一22存在3个潜在的糖基 化位点,其糖基化状态似乎对IL一22的三级结构并 无影响。不过Asn54的糖基化对于IL一22与IL一 10R2的结合较为重要嵋。。 IL一22主要由激活的CD4+T细胞及NK细胞产 生,静息或激活的B细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突 状细胞(DCs)以及大量的静息或刺激状态下的非造 血组织细胞及细胞系均未发现有IL一22的表达。具 体而言,IL一22的产生细胞包括Thl细胞,Thl7细 胞,Th22细胞(人),Y6T细胞(小鼠),NK细胞,NK一 22细胞,NKT细胞(小鼠),LTi细胞以及LTi—like 细胞。IL一22的主要产生细胞在人类为Th22细胞, 在小鼠为Thl7细胞¨。。在IL一22分泌调节中,IL一 23可以诱导Thl7细胞,NK一22细胞分泌表达IL一 22,而TGF—B则会抑制Thl7细胞产生IL一22”j。。

(胸腺、脾脏、淋巴结),胃肠系统(胃脏、结肠)肺脏及 皮肤。81。然而目前尚不清楚IL一22BP真正的细胞 来源。研究表明IL一22与IL一22BP的亲和力高出 其与IL一22R1之间亲和力约20~1000倍,IL一22BP 与IL一22结合后可抑制其细胞学功能,晶体结构显 示IL一22与IL一22BP,IL一22R1结合的区域存在重 叠‘9I。 IL一22主要通过激活JAK/STAT3信号路径发挥 其生物学功能。除STAT3外,IL一22在某些细胞还 可激活STATl及STAT5。在H4IIE细胞中,IL一22 可诱导STAT3的丝氨酸磷酸化,激活3条主要的 MAP

kinase路径(p38 kinase,JNK,ERKl/2)。IL一22

对上述3条MAPK路径的激活还可见于人角质细胞 (Erkl/2,JNK),小肠表皮下成纤维细胞(Erkl/2, JNK,p38)以及类风湿关节炎患者的滑液成纤维细胞

基金项目:国家自然科学基金资助项目(30873030)

(Erkl/2,p38)‘10,111。

作者单位:100850北京,军事医学科学院基础医学研究所

三、IL一22在感染性疾病中的作用

通讯作者:徐东刚,研究员,电子信箱:Xudg@nic.bmi.ac.cn

2004年Wolk小组发现IL一22可诱导角质细胞

・146・

万方数据


医学研究杂志2011年8月

・综述与进展・

第40卷第8期

产生抗微生物蛋白(antimicrobial proteins,AMPs),此

SAA的产生,下调骨髓来源的不成熟的DCs细胞

后多种IL一22诱导产生的,不同细胞来源的AMPs

CCR5的表达,降低其对HIV一1感染的敏感性¨…。

陆续被发现,包括13一defensins(BD2及BD3存在于

在病毒性肝炎中,IL一22可以抑制HBV及HCV的

角质细胞,肝细胞,结肠下成纤维细胞),SIOOA7(角

复制,但这种抑制效果要远远低于IL一280L。此外尚

质细胞),S100A8,9(角质,结肠下成纤维细胞),Reg

未发现IL一22具有诱导抗病毒蛋白的表达的作用。

III o【(胰腺腺泡细胞),RegHI p,Re91111(结肠下成纤

总体而言IL一22的抗病毒作用要远远低于IFNs及

维细胞),上述AMPs可通过不同机制发挥杀伤病原

IL一28/IL一29[1…。

微生物的作用¨1。此外芯片分析表明IL一22除诱导

目前对IL一22在真菌及寄生虫感染中作用了解

AMPs表达的上调外,还可抑制上皮细胞分化,促进

甚少,在C.albicans诱导的感染模型中,Conti小组发

其迁移。上述结果提示IL一22可能在抗病原微生物

现IL一22对C.albicans诱导的口腔念珠菌病作用甚

的宿主防御方面发挥重要作用。

微,而Romani group得出了相反的结论,他们利用c.

目前主要采用抗IL一22抗体处理及IL一22基

albicans诱导的全身性及肠道感染模型发现IL一22

因敲除的方式来研究IL一22在病原微生物感染中的

可以抑制其生长及菌丝的浸润’1“。此外研究发现在

作用,研究发现在革兰阳性细菌C.rodentium诱导的

S.mansoni蠕虫诱导的急慢性感染中,IL一22对蠕虫

肠炎中,小肠黏膜处的NK一22细胞通过分泌IL一22

的数量及肝脏病理并无调节作用。与此相反在£.

诱导小肠上皮细胞产生RegIII B及RegⅢ1来清除感

donovani诱导的Kala Azar病中IL一22可能具有保护

染细菌,IL一22基因的敲除会导致感染小鼠病死率

作用。在寄生虫r gondii诱导的肠炎中IL一22则具

明显升高¨“。在革兰阴性细菌K.pneumoniae诱导的

有致病性作用。

肺炎中IL一22同样发挥保护性作用,感染后IL一22

四、IL一22在自身免疫性疾病中的作用

处理可以减少感染细菌的数量,而抗IL一22抗体处

IL一22在银屑病中的作用及其机制是目前研究

理则会导致感染的扩散,机制研究表明IL一22可能

较为深入的,研究发现银屑病患者受损皮肤处存在

通过诱导肺上皮细胞产生抗微生物蛋白lipocalin一2

IL一22的高表达,在健康皮肤处则无IL一22表达。

介导了IL一22对细菌的杀伤作用¨…。尽管在上述

此外患者血清存在IL一22,且其水平同疾病的严重

两种感染模型中,IL一22均发挥了保护治疗的作用,

程度正相关。抗银屑病治疗可以减少表皮IL一

但其细胞来源、作用机制并不相同。在K.pneumoniae

22mRNA表达及血清IL一22水平¨…。此后研究发

介导的肺炎中,浸润的Thl7细胞分泌表达IL一22,IL

现IL一22还可诱导人表皮模型出现银屑病样的改变

一17A,两者共同发挥抗微生物防御的作用。在C.

及大量的AMPs,这与银屑病患者受损皮肤形态学变

rodentium诱导肠炎中,IL一22由NK细胞分泌产生,

化及AMPs的高表达极为相似,据此推断IL一22可

在宿主防御中发挥决定性作用,IL一17A则处于边缘

能在银屑病发病过程中扮演致病性的作用。这一结

角色。与IL一22在胞外细菌感染中的保护作用不

论随后被3个体内实验进一步证实:过表达IL一22

同,IL一22对胞内细菌感染似乎并无作用,在F.tula-

的小鼠出现银屑病样的皮肤表现(棘层肥厚,角化不

rensis介导的感染中,IL一22未能有效增强宿主防御,

全以及颗粒层减少);反复皮下应用IL一23可以通过

相比IL一17A通过诱导DC细胞产生IL—12,介导了

IL一22依赖的方式诱导小鼠棘层增厚,中性粒细胞

Thl反应,有效清除了感染细菌¨“。同样在M.tuber—

浸润减少;在CD4+CD45RB—CD25一T细胞介导的

culosis及M.avium诱导的感染中IL一22也未能发挥

scid/scid小鼠银屑病样的皮肤炎症中,IL一22中和

增强宿主防御的作用。1“。宿主对胞内菌感染的免疫

抗体处理可以减轻棘层增厚,炎性浸润及细胞因子表

应答主要通过Thl反应来介导,由于IL一22对免疫

达旧0’2…。随着对IL一22在银屑病中作用了解的深

细胞无直接作用,无法有效介导Thl反应,这可能是

入,人们对银屑病的病理过程有了重新认识。目前将

IL一22在胞内菌感染中未能发挥宿主防御作用的原

银屑病分为早期的免疫细胞浸润及后期的银屑病样

因。

的改变,在早期免疫细胞浸润中TNF一0【扮演关键作 在抗病毒防御中IL一22似乎也起一定作用,研

用,它可以促进中性粒细胞趋化因子的释放,诱导

究发现对HIV感染存在抵抗的个体,其血清IL一22

Thl、Thl7、Th22、巨噬细胞及DCs细胞的浸润。IL一

水平明显升高,机制研究表明IL一22可能通过诱导

22及其下游介质IL一20则是后期银屑病样改变的 .147・

万方数据


・综述与进展・ 关键介质,IL一22可以抑制角质细胞角化,促进其形

质细胞。对于不同的组织细胞IL一22似乎具有相似

态学的改变。IL一22还可激活STAT3诱导角质细胞

的作用即诱导抗微生物蛋白的表达,促进细胞的增

分泌IL一20,后者可进一步增强IL一22对角质细胞

殖,抑制其分化。不过这种细胞学功能在具体疾病的

的作用。目前TNF—d抑制剂已成功应用于银屑病

病理生理过程中却体现为保护作用或致病作用,这似

的治疗,不过鉴于IL一22/IL一22R1在银屑病病理过

乎与参与的组织类型、IL一22的数量及持续时间、浸

程中的重要作用以及作用靶点的局限性,以其为靶标

润的炎性细胞种类以及局部的细胞因子环境等有关。 参考文献

似乎是更好的选择。 在炎性肠炎(IBD)中,IL一22同样扮演重要角 色。研究发现IL一22大量存在于活跃期的Crohn

Wolk

K,Sabat R.Interleukin一22:a novel T—and that

cytokine

regulates the biology of tissue

IL一22水平明显升高,且与疾病的严重程度正相 关旧“。随后利用DSS,Thl,Th2介导的肠炎模型发

Rev,2006,17(5):367—380

Nagem

RA,Colau D,Dumoutier

Witte E,Witte

K,Warszawska

T,NK and

K,et

Duhen

T,Geiger

the in-

a1.Production of interleukin 22

D,et

R,Jarrossay

炎。Zenewicz LA等人将CD4+CD45RB—CD25一T细

[J].Nat Immunol,2009,10(8):857—863 5

interleukinl7

by

subset of human

Trifari S,Kaplan CD,Tran T cell population that

胞因子介导的结肠炎,在此模型中IL一22基因的敲

is

除会诱导更为严重的组织病理学变化以及高病死率。

a1.Identification of

EH,et

has

skin—homing memory T

bundant production

but cells

human helper

of interleukin

22 and

cells[J].Nat

Immunol,

a1.IL一22 increases the innate

immunity

distinct from Th一17,Th一1

and

Th一2

2009,10(8):864—871 6

用㈨。

Wolk

S,Witte

K,Kunz

E,et

oftissues[J].Immunity,2004,21(2):241—254

在类风湿性关节炎中IL一22似乎具有致病作

用。Nojima小组发现IL一22可以促进类风湿关节炎

Dumoutier

L,Lejeuue

of IL一22

binding protein.a natural antagonist

患者滑液成纤维细胞的增殖,诱导其释放趋化因子 L等发现在Ⅱ型胶原介导的小鼠关节

Jones

BC,Logsd���n

Lejeune

a1.Cloning of murine IL一22

BH,et

its human

re—

counterpart[J].Genes

MR.Structure of IL一22

NJ,Waher

IL一22R1

bound

to

its

chain[J].Structure,2008,16(9):1333—

D,Dumoutier L,Constantinescu S,et

in

pathways

rat

distinctfrom

指数,减少心肌炎面积。Gangemi等认为IL一22的血

the

a1.Interleukin一22(IL

JAK/STAT,ERK,JNK,and

hepatoma cell line.Pathways that

IL一10[J].J

Biol

p38

are

MAP

shared

kinase

with and

Chem,2002,277(37):33676—

33682

清水平与慢性心力衰竭患者预后正相关。此外IL一 11

22还参与了过敏性反应的病理过程,zhao等发现IL 一22的血清水平与过敏性哮喘患者的疾病严重程度

Andoh A,Zhang Z,Inatomi

O,et a1.Interleukin一22.a member ofthe

IL一10

inflammatory responses

thelial 12

subfamily.induces

in

colonic

subepi—

myofibroblasts[J].Gastroenterology,2005,129(3):969—984

Zheng Y,Valdez PA,Danilenko early host

起到负调控作用,中和IL一22可以增强嗜酸性粒细

DM,et a1.Interleukin一22

defense against attaching

and

effacing

bacterial

mediates pathogens

[J].Nat Med,2008,14(3):282—289

胞对肺脏的浸润。此外IL一22还参与了慢性鼻窦炎 13

激活的T细胞及NK细胞产生,作用于少数组织的实

and comparison with

一22)activates

(CCL2,CXCL2,CXCL3)以及IL一6的表达,降低心

总之,IL一22是一种“独特”的免疫介质,仅由

K,Grunberg

ceptor alpha 2

1344 10

胞前列腺素E合成酶,环氧合酶一2,趋化因子

及镍诱导的接触性皮炎的病理过程,但其机制不详。

Weiss B,Wolk

high—affinity

自身免疫性心肌炎中IL一22则具有保护作用,Chang

正相关,而Schnyder等认为IL一22在过敏性反应中

Immunol,2001,166

Immun,2004,5(5):330—336

低关节炎的发生率,此外滑液中IL一1B,IL一6,TNF

H等则发现IL一22可以减少成纤维细胞,平滑肌细

of IL一10一related

factor/IL一22[J].J

(12):7090—7095 8

炎模型中,IL一22基因的敲除会减少血管翳形成,降

—o【及MMP9等炎性因子出现不同程度的下降。在

a1.Cloning and characterization

D,Colau D,et

cell—derived inducible

万方数据

in

Growth Factor

protection[J].Cytokine

not

DSS诱导的小鼠结肠炎也证实了IL一22的保护性作

importance

Rev,2010,21(5):365—379

相关分子的表达,从而减轻Th2细胞因子介导的结肠

胞转移至Ragl/IL一22双敲除的小鼠建立了Thl细

of recombi—

a1.Interleukin一22:a cytokine

NKT cell subsets,with

immune defense and tissue

nate

structure

L,et a1.Crystal

interleukin一22[J].Structure,2002,10(8):1051—1062

human

produced by

用基因传输系统将IL一22递送至受损黏膜处,发现 IL一22通过STAT3路径重塑了杯状细胞,诱导黏液

Factor

nant

现IL一22具有明确的保护作用。Mizoguchi小组利

・1 48・

Growth

病及溃疡性结肠炎受损黏膜处,Crohn’S病患者血清

CCL2,Geboes

NK—cell derived

cells[J].Cytokine

YR,Zheng M,et a1.IL一22

Aujla SJ,Chan fense

against

Gram—negative bacterial

mediates

mucosal host de—

pneumonia[J].Nat

Med,

2008,14(3):275—281 (转第3页)


医学研究杂志2011年8月

・皖士述评・

第40卷第8期

学,恰好说明了这一培养高端人才的优势。此外,医

成才也很难推动我国医疗事业的发展。“给人温暖

学发展日新月异,必须有懂基因、分子生物学、现代物

就是给自己幸福”这一点医生最能体会。

理学以及计算机和外语的人才来研究国外的医学成

我30年前到美国做访问学者,也帮助培养那里的

就并与世界交流。所以,我认为7、8年制医学院也是

医学生。发现很多学生口头上都说学医是为了“make

需要的,特别是将来会越来越需要。

money”,我就觉得他们是走上了歧路。我也常常教育

就综合素质的培养而言,我曾经反思,当初在大

我的学生:总要有个追求才能成为好医生,只靠8小时

学里学到的知识,有些直到现在我也没有用过,那是

工作时间我们培养不出杰出的医生。我真希望我们的

否自学了呢?我觉得不是,学过微积分,可以帮助我

学生不要走上部分美国学生的歧路。“医乃仁术”,我

理解很多现代设备的设计和应用,学习物理学对了解

们可以赖以生活,但不能藉此发财。周恩来总理为了

CT的工作原理有很大帮助。50多年前有机化学课

鼓励医生成才十分形象地说过“医生要学习到老,检讨

只讲到氨基酸,后来对了解DNA双螺旋键和靶向治

到老”,我们很多同道奉为座右铭。只有这样才能不断

疗也有帮助。而当前不但需要“将才”,更需要能掌

改造、改进、提高,成为一个好医生。 三、具体建议

握全局、有领导力和影响力的“帅才”,这些都需要经 过全面培养才能形成。

1.目前我们应当对全国各个层次需要哪些医务

但在另一方面我也考虑过,我国的很多学科带头

人员进行具体调研,并据此测算出目前和近5~10年

人大多出自这些名校,其中一个重要原因是他们多数

对医务人员的需求数量,制定我们培养医务工作者的

在城市大医院工作,有机会参加科研工作,有机会到

计划,以满足三级医疗网的需求。

国外进修。但在白求恩奖章获得者中相对占的比例

2.根据需求,制定各级医学院校招生的计划。应

就少了,因为他们大部分都来自基层医疗单位。但在

注意的是,各医学院校设置什么样的医学教育模式需

近20年内我们的医学教育需要多种模式并存,才能

根据其自身的条件和能力,要根据学校所能提供的硬

满足医疗改革“人人享受医疗服务”的需求。

件、软件,特别是师资情况招收学生,而不是盲目扩

3.医学本身既是科学的又是人文的,为了患者的

招。在现阶段,我认为中等医学教育、3年、5年、8年

需要而努力学习比什么都重要。在这里,我需要提到

制的高等医学教育应当并存。继续教育和进修教育

思想教育的重要性。自古以来,无论中外对医生的培

都很重要。

养都重视要有仁爱之心。我们无数前辈,包括临床肿

3.不管走哪一种路径,现代医院管理都要有监督

瘤学的两位元老金显宅、吴桓兴;近年来过世的裘法

考察,大医院和基层建立良性互动的关系,最好是效

祖、吴阶平和我们3位国家科技进步奖最高奖获得者

益共享、人员能上能下的关系。这对医务人员的健康

吴孟超、王忠诚、王振义都是这方面的榜样。他们都

成长十分重要,也是满足人们能很方便地得到适当医

是为了祖国的医疗事业而放弃国外的优越条件无怨

疗服务的关键。 (收稿:2011—03—09)

无悔地奉献终生的。没有这样的动力,他们就是努力

(接第148页) 14

19

Lin Y,Ritehea S,Logar for T

helper

cell

Wilson

and

immunity

pathogen Francisella 15

MS,Feng

is

A,Slight S,et a1.Interleukin一17 host

resistance

to

the

DL,et

a1.Redundant

required

mobility in

intracellular

Wolk

pathogenic tors

roles for IL一22

in

mycobacterial,protozoan,and helminth

infections

16

21

Misse D,Yssel H,Trabattoni D,et a1.IL一22 participates in anti—-HIV—-1 host--resistance

an

network through acute—-phase

innate

18

Dambacher

J,Beigel

in hepatitis

C virus

Conti

are

Exp

a1.The role

22 of interleukin一22

N,et

a1.Thl7

cells

and

IL一17

receptor

essential for mucosal host defense against oral candidiasis

Med,2009,206(2):299—311

are

HS,Xu W,et

not[J].J

Ma HL,Liang

[J].J

in

psoriasis[J].Eur J

Im-

Clin

23

in

a1.IL一22

J,et

S,Li in

and IL一20

psoriasis while

are

IL——17

key

media—

and

IFN—・

mouse

model

is required

for Thl7

of psoriasis—like

skin

cell—media— inflammation

Invest,2008,118(2):597—607

Wolk K,Witte

22

a1.IL一22

Med,2009,87(5):523—536

Mol

E,Hoffmann

ride—binding protein in

infection[J].Cytokine,2008,41(3):209—216

HR,Shen F,Nayyar

signaling

『J].J

F,Zitzmann K,et

K,Haugen

ted pathology protein

induction[J].J Immunol,2007,178(1):407—415 17

role

keratinoeytes:a potential

of the epidermal alterations

gamma

[J].J Immunol,2010,184(8):4378—4390

regulates the expresslion of

munol,2006,36(5):1309—1323 20

and

E,et a1.IL一22

genes responsible for antimicrobial defense,cellular differentiation,and

tularensis[J].Immunity,2009,31(5):799—810

CG,Barber

Wolk K,Witte E,Wallace

in Crohn’S

U,et a1.IL一22

induces

lipopolysaccha-

hepatoeytes:a potential systemic

role of IL一

disease[J].J Immunol,2007,178(9):5973—5981

Sugimoto K,Ogawa A,Mizoguchi E,et hal inflammation in

mouse model

vest,2008,118(2):534—544

a1.IL一22

of ulcerative

ameliorates intesti-

colitis[J].J

Clin

(收稿:2011—01—21) ・3・

万方数据

In—


IL-22在感染及自身免疫疾病中的作用 作者: 作者单位: 刊名: 英文刊名: 年,卷(期):

邢微微, 蔡欣, 徐东刚 军事医学科学院基础医学研究所,北京,100850 医学研究杂志 JOURNAL OF MEDICAL REASERCH 2011,40(8)

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