SYNERGIE – Das Magazin der DZG – Ausgabe #2

FORSCHEN FÜR GESUNDHEIT

ZELL- UND GENTHERAPIEN MARKIEREN

EINEN PARADIGMENWECHSEL IN DER MEDIZIN.

SIE NUTZEN LEBENDE ZELLEN ZUR THERAPIE

VON ERKRANKUNGEN. ERSTE ANWENDUNGEN

ZEIGEN IHR GROSSES POTENZIAL BEI TUMOREN,

AUTOIMMUN- ODER STOFFWECHSELERKRAN-

KUNGEN. DABEI WERDEN GEWEBE UND

ORGANFUNKTIONEN WIEDERHERGESTELLT

ODER ERNEUERT – WIE EIN PHÖNIX AUS DER

ASCHE KANN GESUNDHEIT NEU ENTSTEHEN.

DIE DEUTSCHEN ZENTREN DER GESUNDHEITSFORSCHUNG ARBEITEN DARAN, DIESE ANSÄTZE

AUS DER GRUNDLAGEN FORSCHUNG IN DIE

KLINISCHE PRAXIS ZU BRINGEN UND DAMIT

NEUE PERSPEKTIVEN FÜR PATIENTINNEN

UND PATIENTEN ZU ERÖFFNEN.

VORWORT

VÖLLIG NEUE

PERSPEKTIVEN

Dorothee Bär, Bundesministerin für Forschung, Technologie und Raumfahrt der Bundesrepublik Deutschland

TITELTHEMA

ZELLEN ALS THERAPIE

Hochindividualisierte Zell- und Gentherapien schlagen ein neues Kapitel in der Medizin auf. Sie können neue Behandlungen und Heilungswege hervorbringen.

HIRNFORSCHUNG

SCHIZOPHRENIE

NEU DENKEN

Das DZPG will mit der Wiederherstellung zentraler Hirnfunktionen Menschen mit Schizophrenie helfen.

ZELLTRANSPLANTATION

WENN ADOPTIERTE

ZELLEN ZU HILFE EILEN

IMMUNABWEHR

IMACS STATT ANTIBIOTIKA?

Am DZL arbeiten Forschende an einer Therapie mit Immunzellen, den Makrophagen, gegen Lungenentzündungen.

PRÄZISION

MITTEN INS HERZ

Ein Gentransporter soll therapeutische Gene direkt ins Herz bringen. Damit wollen DZHK-Forschende eine gezielte Behandlung von Herzschwäche möglich machen.

Am DZIF wird an einer innovativen Therapie gearbeitet, bei der T-Zellen gezielt Viren abwehren sollen, um Menschen nach Transplantationen vor Infektionen zu schützen.

STOFFWECHSEL BETAZELLEN AUS DEM LABOR

Am DZD wird nach Alternativen für Insulinspritzen gesucht: Bei Diabetikerinnen und Diabetikern soll die körpereigene Insulinproduktion wieder angeregt werden.

46 TRANSFER FROM RARE TO COMMON Erkenntnisse aus der Behandlung von seltenen Erkrankungen können auch anderen zugute kommen: Das zeigt die Arbeit des DZKJ.

56 LONG COVID FORSCHUNG AN VIELEN FRONTEN Long COVID ist eine komplexe Multisystemerkrankung – die DZG arbeiten interdisziplinär zusammen, um zu behandeln.

40 IMMUNTHERAPIE DOPPELTE SCHLAGKRAFT DKTK-Forscherin Dr. Evelyn Ullrich will mit natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) Tumore zerstören und Krebs heilen.

50 NEUROGENESE REIZE FÜRS GEHIRN Am DZNE wird die Widerstandskraft des Gehirns erforscht.

58 NEWCOMER IMMUNREAKTIONEN ENTSCHLÜSSELN

Dr. Celia Dobersalske forscht am Westdeutschen Tumorzentrum als Postdoktorandin im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK). Dr. med. Kami Alexander Pekayvaz ist DZHK-Nachwuchsgruppenleiter („Junior Research Group Leader“) am LMU Klinikum München.

TRANSLATION SCHNELLER IN DIE ANWENDUNG Translation in den DZG

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HIGHTECH AGENDA

DEUTSCHLAND UND DZG –

GEMEINSAM SIND WIR

EHRGEIZIG. WIR WOLLEN

DIE MEDIZIN VON MORGEN

BEFLÜGELN UND DAS

VERSPRECHEN DER

REGENERATIVEN MEDIZIN

EINLÖSEN: „UNHEILBARES

HEILBAR MACHEN“.

VÖLLIG NEUE

PERSPEKTIVEN

LIEBE LESERIN, LIEBER LESER,

wir wollen wissen, was noch keiner weiß. Können, was noch keiner kann. Und dann vor allem auch machen, was noch keiner macht. Um diese Haltung geht es mir bei unserer Hightech Agenda Deutschland. Ganz vorne dabei: Biotechnologie und Gesundheitsforschung. Ich möchte, dass die Menschen rasch vom medizinischen Fortschritt profitieren. Dazu müssen wir den rasanten Erkenntnisgewinn genauso rasant in die Praxis übertragen.

Wie kann das konkret gelingen? Wenn die besten Köpfe aus den universitären und außeruniversitären Forschungseinrichtungen zusammenkommen und sich über Fach- und Standortgrenzen hinaus vernetzen, so wie in den Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung.

Die regenerative Medizin eröffnet uns da völlig neue Perspektiven. Sie macht Therapien möglich, die individuell auf den Menschen zugeschnitten sind – und damit gezielter und besser wirken, als es bisher denkbar war. Gerade das Potenzial der gen- und zellbasierten Therapien ist einfach enorm. Sie können Volkskrankheiten wie Diabetes, Krebs oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen wirkungsvoll eindämmen und zugleich Menschen mit seltenen Erkrankungen neue Hoffnung geben.

Deshalb ist es so wichtig, die Grundlagenforschung durch anwendungsbezogene Forschung zu ergänzen. Noch wird ein Großteil der möglichen Gen- und Zelltherapien in klinischen Studien erforscht, und die bereits zugelassenen Behandlungen sind mit sehr hohen Kosten verbunden. Was wir aber brauchen, sind Medikamente, die das Leben möglichst vieler Menschen zeitnah verbessern. Das Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt investiert deshalb auch in neue Technologien, um diese komplexen Therapeutika effizienter und kostengünstiger herstellen zu können.

Hightech Agenda Deutschland und DZG –gemeinsam sind wir ehrgeizig. Wir wollen die Medizin von morgen beflügeln und das Versprechen der regenerativen Medizin einlösen: „Unheilbares heilbar machen“. Mein Ziel dabei ist klar: Deutschland soll bei den gen- und zellbasierten Therapien führend werden – für hochqualifizierte Arbeitsplätze und Wertschöpfung bei uns zu Hause, zugleich zum Wohl von Millionen Patientinnen und Patienten weltweit.

Ich wünsche Ihnen bei der Lektüre dieser Ausgabe von SYNERGIE spannende Einblicke in die aktuelle Forschung der DZG.

Dorothee Bär MdB

Bundesministerin für Forschung, Technologie und Raumfahrt

REGENERATIVE MEDIZIN

DIE MEDIZIN STEHT VOR EINEM

PARADIGMENWECHSEL HIN ZUR

ETABLIERUNG VON HOCHINDIVIDUA-

LISIERTEN ZELL- UND GENTHERAPIEN.

SIE TRAGEN DAS POTENZIAL IN SICH,

KRANKHEITEN ANDERS ZU BEHANDELN UND VERLOREN GEGLAUBTE

GESUNDHEIT WIE „PHÖNIX AUS DER ASCHE“ NEU ENT STEHEN ZU LASSEN.

ES SIND LEBENDE

MEDIKAMENTE,

DIE ALS ZELLEN IN DEN KÖRPER

APPLIZIERT WERDEN UND DORT IHRE THERAPEUTISCHE WIRKUNG ENTFALTEN.

Lebende Zellen als Therapie, die aktiv im Körper Aufgaben übernehmen: Mit diesem Schritt steht die Medizin vor einem Paradigmenwechsel. Medikamente, wie wir sie bisher kennen, basieren in der Regel auf chemischen Substanzen: In Form von Infusionen oder Tabletten können sie für viele Anwendungen und viele Patientinnen und Patienten genutzt werden. „Bei den Zell- und Gentherapien stehen plötzlich Zellen im Vordergrund, die selbst als Therapeutikum verwendet oder durch gezielte genetische Veränderung dazu umfunktioniert werden“, erklärt Prof. Dirk Busch, Vorstandsvorsitzender des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) sowie Infektionsimmunologe an der Technischen Universität München. „Es handelt sich also um lebende Medikamente, die als Zellen in den Körper appliziert werden und dort ihre therapeutische Wirkung entfalten.“ Sie können „zum Teil extrem lange im Körper existieren, vielleicht sogar dauerhaft“, beschreibt der Mediziner. Das eröffnet völlig neue Behandlungswege – bis hin zu heilendem Potenzial für weitverbreitete Erkrankungen wie Tumore und chronische Infektionen sowie für Gendefekte oder Autoimmunerkrankungen. Für die

Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung (DZG) bedeutet dies ein zentrales Handlungsfeld: Ihre Aufgabe ist es, diese Ansätze aus der Grundlagenforschung in die klinische Anwendung zu bringen und so den Nutzen für Patientinnen und Patienten in Deutschland möglichst schnell verfügbar zu machen.

FORSCHENDE WERDEN ZU „CELL ENGINEERS“

Die ersten Erfolge sind vielversprechend: Bei bestimmten Krebsarten etwa, insbesondere bei B-Zellassoziierten Leukämien und Lymphomen, erzielen sogenannte CAR-T-Zelltherapien (Chimeric Antigen Receptor) in Einzelfällen bereits Heilungen, selbst wenn andere Therapien versagt haben. Bei der CAR-T-Zelltherapie werden T-Zellen gentechnisch so verändert, dass sie einen künstlichen Rezeptor (CAR) tragen, der ein spezifisches Oberflächenmerkmal (Antigen) auf Krebszellen erkennt. CAR-T-Zellen zeigen zudem auch bei Autoimmunerkrankungen wie dem Lupus erythematodes nachhaltige Erfolge. Das funktioniert, weil diese CAR-T-Zellen nicht nur Tumorzellen, sondern allgemein B-Zellen aufspüren können – und genau diese B-Zellen treiben bei vielen Autoimmunerkrankungen die Krankheit an. Auch bestimmte Hirnerkrankungen rücken damit ins Visier. Ein entsprechender Therapieansatz wurde am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) entwickelt. Studien am Menschen sind in Vorbereitung.

Eine weitere Entwicklung sind TIL-Therapien (tumorinfiltrierende Lymphozyten): Dabei werden Immunzellen aus Tumoren isoliert, im Labor vermehrt und der Patientin oder dem Patienten zurückgegeben. Die Forschenden arbeiten an immer komplexeren Zellveränderungen. „Wir verstehen uns als ‚Cell Engineers‘ –Zellingenieure – und entwickeln Ideen, wie man mehrere Wirkweisen realisieren kann“, so Busch. „Die Zelle, die den Tumor attackiert, kann beispielsweise zusätzlich Sekrete absondern, die ihre Wirkung verstärken. Oder sie kann resistent gegen vom Tumor ausgehende Mechanismen gemacht werden, die Immunzellen inaktivieren.“ Parallel dazu wird an „Universal Donor Cells“ geforscht – Allzweckzellen, die für alle geeignet sind, statt für jede Person eigene Zellen herzustellen oder anzupassen, was aufwendig und teuer ist.

Die größte Herausforderung liegt in der Individualisierung der Therapien. Denn meist werden körpereigene Zellen genutzt und jede Patientin, jeder Patient bringt individuelle Voraussetzungen mit, hat andere Grunder-

ZELLTHERAPIE UND GENTHERAPIE

Die Begriffe Zelltherapie und Gentherapie werden oft gemeinsam verwendet, da sie eng miteinander verwoben sind und Zelltherapien fast immer auch genetische Veränderungen nutzen. Gentherapie bedeutet die gezielte Veränderung des genetischen Materials von Zellen – meist, um Defekte zu korrigieren. Defekte Gene werden also durch gesunde ersetzt oder repariert. Das passiert häufig mithilfe von harmlosen Viren, die das richtige Gen in die Zellen bringen, oder mit sogenannten Genscheren (zum Beispiel CRISPR-Cas). Bei der Zelltherapie werden Zellen entnommen, etwa Stamm- oder Immunzellen, im Labor verändert oder vermehrt und dann wieder in den Körper gegeben. Dort sollen sie kranke Zellen ersetzen oder Krankheiten bekämpfen. Zelltherapie kann auch ohne gezielte genetische Veränderung wirksam sein – wie zum Beispiel bei Stammzelltransplantationen. Die Wiederherstellung von Körperfunktionen markiert den Übergang zur regenerativen Medizin.

krankungen, wurde eventuell vorbehandelt. Künstliche Intelligenz und Big Data sollen helfen, „maßgeschneiderte“ Therapien zu entwickeln. Die Produktion erfolgt unter höchsten Standards in speziellen Anlagen nach strengen Vorgaben, die garantieren, dass Medikamente sicher und gleichbleibend hochwertig sind. Die Kosten können hoch sein – da eben nicht Millionen Tabletten für Millionen Menschen hergestellt werden, sondern häufig individuelle Produkte. „Auf den ersten Blick hohe Beträge müssen jedoch differenziert betrachtet werden“, so Busch. „Eine chronische Erkrankung kann im Laufe der Zeit enorme Kosten verursachen. In der Zell- und Gentherapie reicht oft eine einzige Behandlung aus.“ Eine weitere Herausforderung bestehe darin, die Sicherheit zu gewährleisten, da die Zellen vielleicht über viele Jahre im Körper bleiben. „Dabei müssen potenzielle Langzeitrisiken wie die Schädigung des Erbguts in den Zellen berücksichtigt werden.“

HÜRDEN BEI KLINISCHEN STUDIEN

Der Experte betont, wie wichtig es sei, dass Europa seine Position auch im globalen Wettbewerb um medizinischen Fortschritt schützen müsse. „Während die USA lange Zeit führend waren, ist China inzwischen in der Erprobung von neuen therapeutischen Ansätzen ganz weit vorn. Es steht infrage, ob wir klinische Studien in Zukunft hauptsächlich in anderen Ländern durchführen – mit entsprechenden politischen Unwägbarkeiten – oder ob wir uns in Europa, in Deutschland, so aufstellen wollen, dass wir weiterhin eigene Therapien entwickeln und erproben können.“

Die „Nationale Strategie für gen- und zellbasierte Therapien“ will Interessengruppen zusammenbringen, um diese möglichst vielen Menschen zugänglich zu machen und den Biotech-Standort Deutschland zu stärken.

Deutschland verfügt über exzellente Grundlagenforschung: „Wir sind sehr innovativ und auch extrem gut in diesem Bereich.“ Herausfordernd ist jedoch der Schritt in die klinische Umsetzung – hier setzen die DZG an. So fokussierte sich beispielsweise der DZG Innovation Fund, ein gemeinsames Förderprogramm der Zentren, im Jahr 2022/23 auf das Thema Zell- und Gentherapie und unterstützt seitdem Entwicklungen, an denen fünf Zentren beteiligt sind. Es untersucht fächerübergreifend,

DIE

VIELVERSPRECHEND.

wie molekulare Prozesse in erkrankten Zellen gezielt verändert werden können – um die Therapien zielgerichteter, zuverlässiger und wirksamer zu gestalten.

Prof. Soni Savai Pullamsetti vom Lehrstuhl für Lungenund Gefäßepigenetik an der Justus-Liebig-Universität Gießen, Krankheitsbereichskoordinatorin am Deutschen Zentrum für Lungenforschung (DZL) und Principal Investigator am Deutschen Zentrum für Herz-KreislaufErkrankungen (DZHK), sieht die Organ- und Zelltypspezifität als Schlüssel zur Weiterentwicklung: „Wenn wir die regenerative Medizin über Immunzellen wie CAR-TZellen hinaus erweitern wollen, müssen wir uns auf die Zelltypen konzentrieren, die tatsächlich Krankheiten in verschiedenen Organen verursachen. Bei pulmonaler Hypertonie sind dies vaskuläre Endothel- und glatte Muskelzellen, bei Herzinsuffizienz Kardiomyozyten und Fibroblasten und bei Diabetes pankreatische Betazellen. Omics – Methoden, die das gesamte Spektrum von Biomolekülen und deren Funktionen analysieren – sind hier von entscheidender Bedeutung, da sie es uns ermöglichen, krankes Gewebe mit Einzelzellauflösung zu kartieren und genau zu bestimmen, auf welche Zellen gezielt werden muss. Nur mit dieser Präzision können wir Therapien entwickeln, die wirksam, sicher und wirklich organ- und zellspezifisch sind.“

Mesenchymale Stammzellen (MSCs) und ihre extrazellulären Vesikel sind ein gutes Beispiel dafür, wie dieses Konzept bereits in regenerative Ansätze umgesetzt wird. Sie werden derzeit in klinischen Studien für Herz-Kreislauf- und Lungenerkrankungen getestet, wo sie vielversprechende Ergebnisse bei der Unterstützung der Gewebereparatur und der Modulation von Entzündungen zeigen.

KEIN ZUKUNFTSMODELL MEHR, SONDERN REALITÄT

Am Institut für Translationale Stammzellforschung (ITS) am Helmholtz Munich, einer Partnereinrichtung des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD), entwickeln Forschende neue, fortschrittliche Zelltherapien für Typ-1-Diabetes. Bei dieser Autoimmunerkrankung zerstört das eigene Immunsystem die Insulin-produzierenden Betazellen. Ziel ist es, aus pluripotenten Stammzellen reife, funktionsfähige Betazellen zu erzeugen, die transplantiert werden können. Im Labor gelingt dies bereits sehr zuverlässig. Der nächste große Schritt in Richtung Anwendung ist die effiziente Produktion der Zellen. Hier wird der Kern der regenerativen Medizin deutlich: Sie setzt nicht auf das Bekämpfen von Symptomen oder das Abtöten krankmachender Zellen, sondern auf die Wiederherstellung und Erneuerung von Gewebe und Organfunktionen. Stammzellen besitzen das Potenzial, geschädigte oder verlorene Zellen zu ersetzen – sei es bei Diabetes, neurologischen Erkrankungen oder Herzschäden. Damit rückt ein völlig neuer Ansatz in Reichweite: Krankheiten durch Reparatur- und Regenerationsprozesse tatsächlich dauerhaft zu heilen.

Eine zentrale Herausforderung bestehe jedoch darin, diese Therapien präzise an die richtigen Zellen im richtigen Organ zu bringen. Fortschritte bei viralen Vektoren, Lipidnanopartikeln und Biomaterialien

ermöglichen es, Verabreichungssysteme zu entwickeln, die sich auf bestimmte Zelltypen in der Lunge oder im Herzen konzentrieren. In Verbindung mit bioingenieurtechnischen Plattformen wie Organoidmodellen und Bioprinting sind Therapien das Ziel, die nicht nur einzelne Zellen, sondern auch die gesunde Gewebearchitektur und -funktion wiederherstellen. „Letztendlich wird die regenerative Medizin uns von der Behandlung chronischer Krankheiten hin zum tatsächlichen Wiederaufbau geschädigter Organe führen“, so Pullamsetti. „Das ist eine Transformation, die das Gesundheitswesen in den kommenden Jahrzehnten neu definieren könnte.“

Besonders bei seltenen Erkrankungen stellt sich laut Dirk Busch die Frage, wer die Therapien herstellt: „Manche Behandlungen sind so individuell und kompliziert zu produzieren, dass es sich für normale Pharmafirmen wirtschaftlich kaum lohnt. In solchen Fällen könnten Universitäten oder Forschungseinrichtungen einspringen.“ Auch für ihn ganz persönlich sind die Entwicklungen im Feld der Zell- und Gentherapie sehr beeindruckend: „Vor einigen Jahren war das noch Theorie. Wir wurden quasi belächelt, weil wir behaupteten, dass wir Labormäuse heilen könnten.“ Heute sei das kein Zukunftsfeld mehr, sondern Realität – und das in einem beeindruckend weiten Anwendungsspektrum: „Dass jetzt Heilung für Krankheiten möglich wird, die zu Beginn meiner Karriere noch als unheilbar galten, ist wirklich bewegend.“

EINE

TRANSFORMATION,

DIE DAS GESUNDHEITSWESEN NEU DEFINIEREN KÖNNTE.

# IM BIOREAKTOR ENTSTEHEN AUS PLURIPOTENTEN STAMMZELLEN KNOCHEN MARK- ORGANOIDE, AUS DENEN SICH DURCH GEZIELTE STIMULI MAKROPHAGEN GEWINNEN LASSEN.

IMACS STATT ANTIBIOTIKA?

BAKTERIEN, DIE GEGEN FAST ALLE ANTIBIOTIKA RESISTENT

SIND, FORDERN IMMER MEHR MENSCHENLEBEN. BESONDERS GEFÄHRLICH SIND LUNGENENTZÜNDUNGEN. EINE THERAPIE MIT BESTIMMTEN IMMUNZELLEN, DEN MAKROPHAGEN, WÄRE EINE AUSSICHTSREICHE ALTERNATIVE ZU ANTIBIOTIKA.

FORSCHENDE DES DEUTSCHEN ZENTRUMS FÜR LUNGENFORSCHUNG (DZL) SIND DABEI, SIE IM BIOREAKTOR HERZUSTELLEN.

Für viele Menschen könnte es sich eines Tages als Segen erweisen, dass Nico Lachmann kein Arzt geworden ist. Kaum hatte ihm die Medizinische Hochschule Hannover (MHH) 2012 einen naturwissenschaftlichen Doktorgrad mit bestem Prädikat verliehen, überlegte er nämlich, ein Medizinstudium anzuhängen. „Ich wollte näher am Patienten arbeiten“, erinnert er sich. „Aber mein Doktorvater riet mir dringend, meine Forschung fortzusetzen.“ Schon damals standen Stammzellen im Fokus seiner Forschung – ein Gebiet, auf dem Lachmann als Professor an der Klinik für Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie der MHH heute international auch als Nicht-Mediziner hohes Ansehen genießt.

Mit seiner Gruppe hat er ein Verfahren entwickelt, um aus Stammzellen in einem Bioreaktor große Mengen lungenspezifischer Makrophagen herzustellen. Im Tierversuch hat er gezeigt, dass die Gabe solcher Makrophagen multiresistente Keime ausschalten und Lungenentzündungen heilen kann. Nun steht er dicht davor, die Machbarkeit einer Makro phagentherapie beim Menschen zu beweisen. Für das Forschungsnetzwerk des DZL und der DZG insgesamt eröffnet das die Perspektive, eine therapeutische Plattform mit Makro phagen zu etablieren, deren Angebot sich nicht nur gegen Lungenkrebs und Lungen fibrose, sondern auch gegen neurologische Er krankungen und andere Infektionskrankheiten abrufen lässt.

ER STEHT DICHT DAVOR, DIE MACHBARKEIT

EINER MAKROPHAGENTHERAPIE BEIM MENSCHEN ZU BEWEISEN.

ALVEOLÄRE MAKROPHAGEN SIND IDEALE KANDIDATEN FÜR ZELLTHERAPIEN ZUR BEHANDLUNG VON LUNGENENTZÜNDUNGEN.

DIE WÄCHTER UNSERER LUNGENBLÄSCHEN

Makrophagen sind die großen Fresszellen unseres angeborenen Immunsystems, das die Aufgabe hat, Bakterien, Pilze oder Viren, die uns täglich tausendfach angreifen, möglichst sofort auszuschalten. Denn die Antikörper und T-Zellen unseres erworbenen Immunsystems sind oft erst nach einigen Tagen einsatzbereit –und dann könnte es zu spät sein. Sobald ein Makrophage einen Krankheitserreger (Pathogen) aufgespürt hat, versucht er, ihn zu zerstören. Gleichzeitig sendet er Signale mit der Bitte um Unterstützung an andere Immunzellen.

Im Gegensatz zu den verzweigten Atemwegen, die zu ihnen führen, sind die rund 300 Millionen Lungenbläschen (Alveolen) am Ende unseres Bronchialbaumes nicht von einer Schleimhaut mit Flimmerhärchen überzogen, die sie reinigt und schützt. Sie käme in den Alveolen dem Austausch von Sauerstoff und Kohlendioxid in die Quere. Unsere Alveolen würden deshalb in Abfall ersticken und wären Pathogenen hilflos ausgeliefert, wenn nicht Makrophagen in ihnen wohnten, die sie ständig reinigten und bewachten. Dabei agieren diese Makrophagen maßvoll: Sie achten darauf, unnötige Abwehrkämpfe zu vermeiden. Erst bei einer bedrohlichen Infektion initiieren sie eine Immunantwort und rufen so eine Entzündung hervor, um deren Erreger zu Leibe zu rücken. Sobald sie die Infektion im Griff haben, sorgen sie für das Abklingen der Entzündung und verhindern damit, dass ihre Abwehr über das Ziel hinausschießt und körpereigenes Gewebe schädigt.

SCHNEEFLOCKEN AUS KNOCHENMARK

Diese Eigenschaften machen alveoläre Makrophagen zu idealen Kandidaten für Zelltherapien zur Behandlung von Lungenentzündungen. Sie dafür in ausreichender Zahl und Qualität aus natürlichen Quellen zu gewinnen, schien aber ein aussichtsloses Unterfangen zu sein. Das änderte sich schlagartig, als das Verfahren zur Herstellung induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSC) entdeckt wurde. Plötzlich eröffnete sich die Perspektive, iPSC in multipotente Blutstammzellen zu verwandeln, aus denen sich durch die Gabe geeigneter Botenstoffe über mehrere Stufen hinweg die Herstellung aller möglichen Blut- und Immunzellen würde bewerkstelligen lassen.

„Das war eine coole Zeit“, sagt Nico Lachmann, der sich in den Jahren des Aufbruchs nach dieser Entdeckung in seinem Masterstudium vom besonderen „Spirit“ an der amerikanischen Eliteuniversität Yale inspirieren ließ, das neu entstehende Feld der Zell- und Gentherapie mitzuerschließen. Blutbildende Stammzellen wurden sein Spezialgebiet, dem er an der MHH treu blieb, ohne sich von einem Zweitstudium ablenken zu lassen. So löste er ein Problem, an dem andere scheiterten: Mit minimalem Aufwand eine maximale Ernte an iMACs einzufahren – so nennt er die aus iPSC produzierten Makrophagen. Während so manche Koryphäe Blutstammzellen vergeblich mit 20 verschiedenen Botenstoffen versetzte, um sie zur Differenzierung zu Makrophagen anzuregen, schafften Lachmann und sein Team das mit nur zwei Stimulanzien, nämlich Interleukin-3 und GM-CSF. Ihr Trick: Sie züchteten winzige Stücke von Knochenmark. Aus ihm entspringen alle Blutzellen. Deshalb tragen diese Organoide, die im Bioreaktor Flocken in einer Schneekugel gleichen, fast alle Anweisungen zur Ausdifferenzierung in sich. Für deren Aktivierung reichen zwei zusätzliche Impulse.

AUS DER ZELLFABRIK ANS KRANKENBETT?

Diese Knochenmarksflocken aus einer zweidimensionalen Zellkultur in einen dreidimensionalen Reaktor zu bringen, der kontinuierlich rührt und läuft, war die weitaus größere Herausforderung. „Für diese Skalierung haben wir viele Jahre gebraucht“, sagt Nico Lachmann. „Heute produzieren wir in einem trinkbechergroßen Gefäß rund um die Uhr und ernten bis zu 30 Millionen iMACs pro Woche.“ Weil der Europäische Forschungsrat (ERC) sein Projekt „iPSC2therapy“ großzügig förderte, konnte Lachmann die Wirksamkeit der Produkte seiner Zellfabrik präklinisch erproben. Mit Erfolg: Mäuse, denen gleichzeitig mit dem gefährlichen Keim Pseudomonas aeruginosa jeweils vier Millionen iMACs verabreicht wurden, blieben weitgehend gesund. Und der Zustand von Mäusen, die schon Symptome einer Infektion zeigten, verbesserte sich nach iMAC-Gabe signifikant.

Im ERC-geförderten Projekt „iMAClung“ überprüft Lachmann nun, ob sich sein Konzept klinisch umsetzen lässt. Dazu bedient er sich einer mobilen Glasglocke, unter der eine funktionierende Schweine- oder Menschenlunge, die für eine Transplantation ungeeignet war, zu Forschungszwecken kurzzeitig am Leben erhalten wird. Dieser Lunge führt er iMACs zu, um anschließend deren Stabilität, Wirksamkeit und Verträglichkeit zu untersuchen. Dabei zeigt sich, dass die körperfremden Makrophagen keine Abstoßungsreaktionen hervorrufen. Auch sonst stimmen die bisherigen Ergebnisse Prof. Lachmann zuversichtlich, dass Makrophagen eines Tages über eine Sonde, die über den Rachen in die Luftröhre geschoben wird, direkt zur Behandlung akuter und chronischer Entzündungen der Lunge verabreicht werden und unwirksam gewordene Antibiotika ersetzen können. Es wäre ein Triumph seiner Stammzellforschung, denn iPSC-Derivate haben es bisher weltweit nur in der Kardiologie, Neurologie und Augenheilkunde bis zur Erprobung am Krankenbett gebracht. Aber noch ist der Weg von iMACs zum Patienten nicht am Ziel. „Wir brauchen Kraft und Ausdauer“, sagt Lachmann. „Es ist ein Langstreckenlauf, auf dem uns ohne industrielle Partner irgendwann die Luft ausgehen wird.“ Text: Joachim Pietzsch

DIE RÜCKVERWANDLUNG VON KÖRPERZELLEN

Unser Körper besteht aus mehr als 200 unterschiedlichen Zelltypen. Sie alle werden aus embryonalen Stammzellen gebildet, aus denen sie, je nach ihrer späteren Aufgabe, anders ausdifferenziert werden. Diese Stammzellen sind also pluripotent. Binnen drei Wochen nach der Befruchtung bilden sich aus ihnen drei sogenannte Keimblätter. Deren Stammzellen sind multipotent. Denn sie können sich nur noch zu bestimmten Organen entwickeln – aus dem Ektoderm gehen u. a. die Sinnesorgane und das Nervensystem hervor, aus dem Entoderm entstehen u. a. Darm und Leber, und im Mesoderm sind u. a. das Herz-KreislaufSystem und alle Blut- und Immunzellen angelegt, auch die Makrophagen.

Das medizinische Potenzial von Stammzellen ist enorm. Die Forschung mit humanen embryonalen Stammzellen ist ethisch jedoch äußerst fragwürdig und streng reglementiert. Die Ausdifferenzierung von Stammzellen in Körperzellen galt lange als Einbahnstraße. Die Umkehr in die Gegenrichtung schien versperrt. Deshalb war es ein sensationeller Durchbruch, der schon sechs Jahre später mit einem Nobelpreis belohnt wurde, als es zwei japanischen Forschern 2006 gelang, ausdifferenzierte Körperzellen in induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) zurückzuverwandeln, denen wieder alle Entwicklungsmöglichkeiten offenstehen. Ihr ursprüngliches Verfahren ist seither stetig verbessert worden und bringt die biomedizinische Forschung auf vielen Feldern voran.

MAKROPHAGEN KÖNNTEN

EINES TAGES DIREKT ÜBER EINE SONDE IN DIE LUNGE GEBRACHT WERDEN, UM ENTZÜNDUNGEN ZU BEHANDELN.

SCHIZOPHRENIE NEU DENKEN

DR. ISABEL MAURUS UND

DR. DR. FLORIAN RAABE VOM

DZPG-STANDORT MÜNCHEN-AUGSBURG

GREIFEN AUS ZWEI RICHTUNGEN

EIN ZIEL AN: DIE WIEDERHERSTELLUNG

ZENTRALER HIRNFUNK TIONEN BEI

MENSCHEN MIT SCHIZOPHRENIE. MIT INNOVATIVEN FORSCHUNGSANSÄTZEN

LIEFERN SIE VIELVERSPRECHENDE

ERGEBNISSE.

Stimmen, die niemand sonst hört. Gedanken, die rasen. Oder ein Fernseher, der geheime Botschaften sendet: Für viele Menschen mit Schizophrenie ist das Alltag. Was für andere rätselhaft erscheint, ist für die Betroffenen Realität – und entsprechend belastend. Gegen diesen oft quälenden Zustand gibt es klassische Antipsychotika. Sie wirken vor allem „anti“ Wahnvorstellungen oder Halluzinationen – sogenannte positive Symptome, weil diese zum normalen Erleben „addiert“ werden. Dennoch bleiben viele Patientinnen und Patienten in ihrer Alltagsbewältigung auch mit der Medikamentierung stark eingeschränkt, da diese noch nicht die ebenfalls auftretenden negativen Symptome behandelt: Dem Gehirn von Menschen mit Schizophrenie fehlt etwas. Die Reifung myelinbildender Zellen ist gestört und die Plastizität der Synapsen ist eingeschränkt. Das Ergebnis dieses Mangels sind Symptome wie Antriebslosigkeit, sozialer Rückzug und kognitive Defizite. Zwei Forschende am DZPG-Standort München-Augsburg greifen genau hier an – mit innovativen Ansätzen, die auf die Regeneration der gestörten zentralen Hirnfunktionen zielen.

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STIMMEN, DIE NIEMAND SONST HÖRT, SIND FÜR VIELE MENSCHEN

GESTÖRTE MyELINISIERUNG BEI SCHIZOPHRENIE –WAS EIN ALLERGIE-MEDIKAMENT VERÄNDERN KÖNNTE

Das zentrale Nervensystem ist auf Geschwindigkeit angewiesen. Die Grundlage dafür: Myelin, eine fetthaltige Schicht, die Nervenleitungen (Axone) isoliert und die Signalübertragung beschleunigt. Gebildet wird es von Oligodendrozyten – spezialisierten Zellen, die sich aus sogenannten Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPCs) entwickeln. Diese OPCs sind entscheidend für Entwicklungs- und Reparaturprozesse im Gehirn. In zahlreichen Studien zeigte sich: Die Reifung dieser Vorläuferzellen ist bei Schizophrenie gestört. Es entstehen weniger funktionstüchtige Oligodendrozyten, die Myelindichte ist reduziert, insbesondere in präfrontalen und temporalen Hirnregionen – also dort, wo Denken, Planung und soziales Verhalten koordiniert werden. Die Folge: eine ineffiziente neuronale Kommunikation und daraus resultierend die beschriebenen Symptome.

Dr. Isabel Maurus von der Klinik für Psychotherapie und Psychiatrie an der LMU München untersucht, wie sich diese Prozesse gezielt beeinflussen lassen. In ihrer Studie kombiniert sie körperliche Aktivität mit einem ungewöhnlichen Wirkstoff: Clemastin, einem Medikament, das bereits in den 1960er-Jahren auf den Markt kam. Ursprünglich gegen Allergien entwickelt,

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AUCH RASENDE

ZÄHLEN ZU DEN S y MPTOMEN.

mastin die Reifung von OPCs fördern und so Remyelinisierung anstoßen kann – auch in präklinischen und ersten klinischen Studien. „Clemastin wirkt nicht wie Antipsychotika auf Dopaminrezeptoren, sondern auf zellulärer Ebene – es könnte helfen, die biologische Grundlage negativer kognitiver Symptome zu regenerieren“, erklärt Maurus.

In ihrer Studie erhalten rund 90 Patientinnen und Patienten entweder Clemastin, ein strukturiertes Bewegungstraining –oder beides. Erste Rückmeldungen sind vielversprechend: „Wir sehen Verbesserungen in der Kognition und bei negativen Symptomen.“ Auch Bewegung scheint über denselben biologischen Mechanismus zu wirken. „Wir gehen davon aus, dass Sport und Clemastin beide die Differenzierung von OPCs anregen – und damit die Myelinisierung fördern.“

NEURONALE PLASTIZITÄT MESSBAR MACHEN –MIT PATIENTENEIGENEN NERVENZELLEN

Während Maurus die Myelinisierung therapeutisch zu verbessern versucht, zielt Dr. Dr. Florian Raabe vom Max-Planck-Institut für Psychiatrie auf eine andere zentrale Störung bei Schizophrenie: die gestörte synaptische Plastizität. Er erklärt: „Lange

galt Schizophrenie als degenerative Erkrankung. Heute zeigt sich ein anderes Bild: Nicht Zelluntergang, sondern fehlerhafte Entwicklung und gestörter Umbau stehen im Vordergrund.“ Besonders auffällig sind dabei Veränderungen auf der postsynaptischen Seite – also dort, wo Signale empfangen werden. Die betroffenen Nervenzellen zeigen eine reduzierte Synapsenanzahl und reduzierte elektrische Aktivität.

Raabes Team nutzt eine innovative Technologie, um diesen Prozessen auf die Spur zu kommen: die Arbeit mit induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs). Dafür werden Körperzellen von Patientinnen und Patienten entnommen, im Labor reprogrammiert und zu Nervenzellen differenziert. „Mit der Technologie haben wir erstmals die Möglichkeit, menschliche Nervenzellen von unseren psychiatrischen Patienten in vitro zu untersuchen“, sagt Raabe. Die patienteneigenen Nervenzellen zeigen typische Störungen, etwa bei der Synapsendichte oder in der Signalverarbeitung. Das gibt den Forschern einen direkten Einblick in die zellulären Grundlagen der Erkrankung.

Und noch mehr: Diese Modelle können helfen, gezielt Wirkstoffe zu testen. In einer früheren Arbeit konnte bereits gezeigt werden, dass nur Zellen von Patientinnen und Patienten, die klinisch auf das Medikament Lithium ansprachen, auch im Labor reagierten. Das heißt: Die Reaktion der Nervenzellen im Labor entsprach der klinischen Wirkung bei diesen Menschen –ein Hinweis darauf, dass man mit dieser Methode zukünftig vor hersagen könnte, welche Medikamente bei wem wirken – ein Schritt in Richtung personalisierten Therapien in der Psychiatrie.

ZWEI ANSÄTZE, EIN ZIEL

Beide Projekte stehen exemplarisch für eine neue Sicht auf Schizophrenie als dynamische Störung mit regenerativem Potenzial. Während Maurus mit ihrer Studie klinisch mit Patientinnen und Patienten arbeitet, untersucht Raabe Patientenzellen im Labor. Beide verfolgen das Ziel, nicht nur Symptome zu dämpfen, sondern Funktionen wiederherzu stellen – durch Remyelinisierung und synaptische Stabilisierung.

DZPG-Sprecher Prof. Dr. Peter Falkai ordnet die Forschung ein: „Wir stehen noch am Anfang, aber das Potenzial ist enorm. Wir lernen, die zugrundeliegenden Hirnprozesse bei Schizo phrenie gezielt zu beeinflussen – und damit kognitive und soziale Funktionen nachhaltig zu verbessern.“

Prof. Dr. Silvia Schneider, ebenfalls Sprecherin des DZPG, ergänzt: „Es geht darum, Therapien zu entwickeln, die bei den biopsychosozialen Grundlagen der Erkrankung ansetzen – und so auch denjenigen zu helfen, bei denen bislang verfügbare Behandlungen versagen. Diese Forschungsprojekte öffnen neue Wege – individuell, ursachenorientiert und mit Blick auf echte Teilhabe für Betroffene.“ Text: Daniela Clément

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BEIDE PROJEKTE

STEHEN FÜR EINE NEUE SICHT AUF SCHIZOPHRENIE ALS Dy NAMISCHE STÖRUNG MIT

MITTEN INS HERZ

EINE NEU ENTWICKELTE VIRALE GENFÄHRE

SOLL THERAPEUTISCHE GENE GEZIELT INS HERZ

BRINGEN. DIE HOFFNUNG: EINE EINMALIGE

INFUSION KÖNNTE VIELEN BETROFFENEN MIT HERZSCHWÄCHE HELFEN.

Herzschwäche ist eine Volkskrankheit. Millionen Menschen sind betroffen, viele mit Atemnot, Leistungseinbußen und der ständigen Angst vor der nächsten Dekompensation. Medikamente verlangsamen den Verlauf, heilen aber nicht. Eine Gentherapie, die molekulare Defekte direkt in Herzmuskelzellen korrigieren kann, wäre deshalb ein großer Fortschritt.

Genau daran arbeitet das Team um Prof. Patrick Most und Dr. Julia Ritterhoff vom Standort Heidelberg/ Mannheim des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK). In einem vom DZHK geförderten Projekt entwickeln sie neuartige Genfähren vom Typ rekombinanter Adeno-assoziierter viraler (AAV) Vektoren. Diese sollen therapeutische DNA-

oder RNA-Moleküle nach einer Infusion gezielt in den Herzmuskel transportieren. Mit einem ersten Vektor ist das bereits gelungen: In Tiermodellen menschlicher Größe und in menschlichen Herzmuskelzellen reicherte er sich fast ausschließlich im Herzgewebe an, während andere Organe verschont blieben.

Das ist ein entscheidender Fortschritt, denn bisherige AAV-Vektoren verteilten sich im ganzen Körper und erreichten das Herz nicht gezielt genug. Beim Menschen führte das zu Nebenwirkungen. Die Entwicklung organspezifischer Vektoren gilt daher als Schlüssel zu sicheren Präzisionsgentherapien –nicht nur fürs Herz, sondern auch für viele andere Erkrankungen.

PRÄZISION

Herzinsuffizienz ist weit verbreitet: 2023 waren fast drei Millionen Deutsche betroffen. In der Altersgruppe der 65- bis 69-Jährigen liegt die Prävalenz bei 7 Prozent, bei den über 80-Jährigen sogar bei 24 Prozent. Herzschwäche ist einer der häufigsten Gründe für Krankenhausaufnahmen. Etwa die Hälfte aller Betroffenen stirbt innerhalb von sechs Jahren nach der Diagnose.

Warum das Herz schwer erreichbar ist

Rekombinante AAV-Vektoren haben sich in der Gentherapie bewährt. Sie sind für den Menschen harmlos und können mit therapeutischen Genen beladen werden. Eingesetzt werden sie bereits bei seltenen genetischen Erkrankungen wie Netzhautdefekten oder spinaler Muskelatrophie. Für das Herz waren sie bislang aber ungeeignet, weil sie sich nach einer Infusion im ganzen Körper verteilen. Besonders AAV9, häufig genutzt in der kardiovaskulären Forschung, reichert sich stark in der Leber an.

„Die Leber ist sozusagen der große Staubsauger des Körpers für systemisch verabreichte AAVs“, sagt Most. „Wenn wir das Herz erreichen wollen, landet trotzdem ein großer Teil der Vektoren dort, wo er eigentlich nicht hingehört. Um das Herz anzusteuern, sind deshalb hohe Dosierungen nötig. Doch diese führen aufgrund des sogenannten Lebertropismus am Menschen zu gefährlichen Entzündungen, ausgelöst durch das Immunsystem.“

In klinischen Studien mit AAV9 mussten Patientinnen und Patienten deshalb hochdosiert immunsupprimiert werden, um eine oft tödlich verlaufende Leberentzündung zu verhindern. Für eine Volkskrankheit wie Herzinsuffizienz ist ein solches Vorgehen keine Option.

Die Suche beginnt im Herzen

Die bisherigen Vektoren enttäuschten immer wieder. Doch das Heidelberger Team wollte wissen: Gibt es vielleicht sogar ein Virus, das von Natur aus ins Herz strebt? Im DZHK-Projekt, gemeinsam mit Rabea Hinkel (Göttingen), Arne Hansen (Hamburg) und Dao-Thi (DZIF Standort Heidelberg), isolierten die Forschenden aus Herzbiopsien von Patienten zahlreiche bisher unbekannte AAV-Varianten. Daraus entstand eine molekulare Bibliothek mit Millionen neuer Therapiekandidaten. Mit einer eigens entwickelten Selektionsplattform testete das Team diese in Tiermodellen mit gesunden und kranken Herzen. Geprüft wurde, welche Vektoren gezielt im Herzen andockten und gleichzeitig andere Organe möglichst mieden.

„Wir wollten wissen: Welche Kapsidstruktur bringt den Vektor wirklich ins Herz und nicht etwa in die Leber, was eine große klinische Bedeutung hätte“, sagt Ritterhoff. Die Proteinhülle des Virus – das Kapsid – bestimmt, welche Zellen der Vektor bevorzugt ansteuert. Die Antwort war überraschend: Eine Variante, AAVC7, reicherte sich im Herzen stark an, in der Leber dagegen kaum. Im Vergleich zu AAV9 fanden sich dort bis zu tausendmal weniger Vektoren. „So etwas hatten wir noch nie gesehen“, sagt Most. Die Daten bestätigten sich in allen Modellen, vom Maus- bis zum Schweineherz und auch in künstlichem Herzmuskelgewebe aus menschlichen Stammzellen. „Damit ist die Grundlage geschaffen, um das eigentliche Therapiekonzept nun in Studien zu testen“, so Ritterhoff.

S100A1: Der Dirigent im kranken Herzen

Im nächsten Schritt beluden die Forschenden den Vektor mit einem DNA-Molekül für das Protein S100A1. Dieses wirkt wie ein Dirigent im Orchester: Es steuert den Kalziumhaushalt, die Kontraktion und die Erholung der Herzmuskelzelle. Menschen mit schwerer Herzinsuffizienz haben auffallend geringe Mengen davon.

In Maus- und Schweinemodellen zeigte sich: Sobald das Herz wieder S100A1 herstellen konnte, verbesserte sich seine Funktion deutlich. Die Zellen arbeiteten effizienter, und das Organ insgesamt kam sichtbar zur Ruhe. „Das ist der Auftakt für eine hoffentlich umfassende Serie therapeutischer Studien mit AAVC7“, sagt Ritterhoff. „Wir haben bereits internationale Kooperationsanfragen, und natürlich steht der Vektor im DZHK für weitere Arbeiten zur Verfügung. Genau das war unser Ziel.“

GIBT ES VIELLEICHT

DOCH EIN VIRUS, DAS VON NATUR AUS

INS HERZ WILL?

Herzspezifischer Vektor AAVC7

WAS IST EIN VEKTOR – UND WIE FUNKTIONIERT GENTHERAPIE IM HERZMUSKEL?

Vektoren sind molekulare Transporter, die genetisches Material in Zellen einschleusen. In der Gentherapie werden meist Adenoassoziierte Viren (AAV) genutzt. Sie sind harmlos, da sie keine Krankheiten auslösen und sich nicht vermehren. Im Labor werden sie so verändert, dass sie ein therapeutisches Gen tragen.

Der Vektor bindet an die Zielzelle, im Fall der Herz-Gentherapie an Herzmuskelzellen, und bringt das Gen in den Zellkern. Dort bleibt es als Ring-DNA bestehen und wird dauerhaft abgelesen. Die Zelle produziert daraufhin das gewünschte Protein, etwa S100A1. Da Herzmuskelzellen sich kaum teilen, kann dieser Effekt über Jahre, in manchen Fällen lebenslang, anhalten.

S100A1-Gen

SOLLTE SICH DAS

PRINZIP BEWÄHREN, WÄRE ES NICHT NUR

EINE EINZELNE THERAPIE, SONDERN DER BEGINN

Produktion im großen Maßstab

Damit AAVC7 in klinische Studien gehen kann, muss der Vektor in größerem Maßstab produziert werden. Gemeinsam mit der Dietmar Hopp Stiftung baut das Team in Heidelberg ein spezialisiertes Labor auf. Die Stiftung stellt dafür 1,2 Millionen Euro bereit. Dort sollen künftig herzspezifische Vektoren in ausreichender Menge und gleichbleibender Qualität unter GMP-nahen Bedingungen hergestellt werden, was eine zwingende Voraussetzung für den Einsatz am Menschen ist.

„Ohne eine zuverlässige Herstellung, die uns nahe an GMP-Bedingungen heranführt, kommt keine klinische Prüfung infrage“, sagt Most. „Nach der Entwicklung eines Vektors muss sich dieser auch in ausreichender Menge und Qualität produzieren lassen. Was auf den ersten Blick einfach wirkt, ist es nicht. In der klinischen Gentherapie gilt der Satz: ‚Der Prozess ist das Produkt‘.“ Viele akademische Projekte würden genau an dieser Brücke zwischen Labor und Anwendung scheitern, so Most.

Langfristig sollen die vorbereiteten Prozesse an GMPProduktionspartner übergeben werden, die die Vektoren dann mit geringem Risiko für klinische Studien herstellen. Auch rechtlich ist der Weg vorbereitet: Das Team hat Schutzrechte für mehrere der neuen Vektoren angemeldet.

Translation mit System

Die gesamte Entwicklung ist eng mit dem DZHK verknüpft. Mehrere Standorte, darunter Heidelberg/ Mannheim, Hamburg und Göttingen, haben die Grundlagenforschung in gemeinsamen Projekten über Jahre hinweg vorangetrieben. Damit wurde frühzeitig der Grundstein gelegt, die Entwicklung nicht im Labor enden zu lassen, sondern systematisch in Richtung klinischer Anwendung weiterzuführen.

Um diesen Weg noch gezielter zu gehen, wurde das Start-up „AaviGen“ gegründet, eine Ausgründung der Abteilung für Kardiologie am Universitätsklinikum Heidelberg/Mannheim. Es soll die entwickelten Therapien in industrielle Prozesse überführen und die klinische Entwicklung vorbereiten. National und international kommen weitere Partner hinzu, um regulatorische Abläufe und Kooperationen mit Industriepartnern zu gestalten.

Ein

Blick in die Zukunft

Mit AAVC7 ist im DZHK ein erster Vektor verfügbar, der Gene gezielt ins Herz bringt. Er lässt sich auch mit anderen Gensystemen kombinieren, etwa mit miniaturisierten CRISPR-Cas-Komplexen für Gen-Editierung oder mit Verfahren zum Gene Silencing. Damit könnten in Zukunft angeborene Kardiomyopathien behandelt oder Hochrisikopatienten präventiv therapiert werden – vorausgesetzt, die Gentherapie erweist sich als sicher und dauerhaft wirksam.

Sollte sich das Prinzip bewähren, wäre es nicht nur eine einzelne Therapie, sondern der Beginn einer neuen Klasse von Herzmedikamenten. „Wir haben hier nicht nur ein neues Werkzeug geschaffen, sondern eine Plattform für künftige Präzisionsgentherapien erkrankter Herzen“, sagt Ritterhoff. „Im Rahmen des DZHK ist diese offen, teilbar und skalierbar. Das macht uns wirklich zuversichtlich.“ Text: Christine Vollgraf

# NACH EINER STAMMZELLTRANSPLANTATION IST DAS IMMUNS ySTEM ZUNÄCHST NOCH SEHR GESCHWÄCHT –DER PATIENT ODER DIE PATIENTIN MUSS GUT VOR DER AUSSENWELT GESCHÜTZT WERDEN.

WENN ADOPTIERTE ZELLEN ZU HILFE EILEN

PATIENTINNEN UND PATIENTEN MIT LEUKÄMIE SIND BEI

EINER STAMMZELLTRANSPLANTATION ANFANGS VIRUSINFEKTIONEN SCHUTZLOS AUSGELIEFERT. DIE INNOVATIVE THERAPIE DES ORTHOTOPEN T-ZELL-REZEPTOR-AUSTAUSCHS (OTR) ERMÖGLICHT ES, T-ZELLEN GEZIELT SO UMZUPROGRAMMIEREN, DASS SIE VIREN ABWEHREN KÖNNEN. DAS

KÖNNTE EINE PRÄVENTIVE LÖSUNG ZUR VERHINDERUNG

SCHWERWIEGENDER INFEKTIONEN NACH TRANSPLANTATIONEN SEIN.

Dr. Theresa Käuferle

Geschäftsführerin des Zentrums für Zell- & Gentherapie Freiburg –CGF des Universitätsklinikums Freiburg und Wissenschaftlerin im Forschungsbereich „Infektionen im immungeschwächten Wirt“ des DZIF.

F

ür Eltern gibt es kaum etwas Schlimmeres, als zu erfahren, dass ihr Kind an Leukämie erkrankt ist. Heilung bringt oft nur eine Stammzelltransplantation. Doch selbst wenn ein passender Spender gefunden wird, ist die Gefahr für das Leben der kleinen Patientin oder des kleinen Patienten noch nicht gebannt – sie kommt nun nur aus einer anderen Richtung. Denn der Transplantierte ist anfangs Virusinfektionen schutzlos ausgeliefert. „Es dauert, bis sich das neue Immunsystem im Körper des Empfängers vollständig aufgebaut hat. Gerade die für die Virusabwehr zuständigen T-Zellen sind erst nach drei bis sechs Monaten einsatzbereit“, sagt Dr. Theresa Käuferle, Geschäftsführerin des Zentrums für Zell- & Gentherapie Freiburg – CGF des Universitätsklinikums Freiburg und Wissenschaftlerin im Forschungsbereich „Infektionen im immungeschwächten Wirt“ des DZIF.

Es vergehen also lange Monate, in denen sich mehr als die Hälfte der Transplantierten mit einem oder sogar mehreren Virenspezies infiziert. Am häufigsten sind Adenoviren, das Epstein-Barr-Virus und das humane Cytomegalievirus. Allein diese drei Virenarten sind für elf Prozent aller Todesfälle nach Stammzelltransplantationen verantwortlich. Zwar gibt es antivirale Medikamente dagegen, die – bei Kindern im Off-Label-Use –eingesetzt werden, doch sie können schwere Nebenwirkungen haben und wirken nicht bei allen Patientinnen und Patienten.

Um dagegen gewappnet zu sein, wird im Idealfall eine Spenderin oder ein Spender ausgewählt, dessen Immunsystem bereits Kontakt mit diesen Viren hatte. Denn diese Personen haben bereits eine spezifische Population von Immunzellen – die sogenannten T-Zellen – entwickelt, die sich bei erneutem Viruskontakt vermehren und die Erreger bekämpfen. Um diese virusspezifischen T-Zellen zu erkennen und anzureichern, muss der Kontakt mit den Viren jedoch zuvor künstlich im Labor erzeugt werden. „Dafür isolieren wir die T-Zellen aus dem Blut des Spenders, setzen sie einem Virusprotein aus, wodurch die virusspezifischen Zellen aktiviert werden, und fischen diese aktivierten Zellen dann heraus“, erklärt Theresa Käuferle. Aktivierte T-Zellen sind daran zu erkennen, dass sie einen bestimmten Botenstoff, ein Zytokin, ausschütten. Dieser lockt im Körper weitere T-Zellen an. Die Forschenden markieren die Zellen nun mit Eisen-Nanopartikeln und fischen sie dann mit einem Magneten heraus. Anschließend werden die aktivierten T-Zellen der Patientin oder dem Patienten per Infusion verabreicht. Die darin enthaltene winzige Menge an Eisen – weit weniger als in typischen Eisenpräparaten – wird vom Körper des Empfängers problemlos verarbeitet. Diese Therapie, adoptiver T-Zell-Transfer (ACT) genannt, darf bisher nur im Notfall eingesetzt werden, also wenn antivirale Medikamente beim Patienten nicht angeschlagen haben. Zudem steht sie nur in wenigen großen Kliniken zur Verfügung. Mit der von der Europäischen Union finanzierten Phase-III-Studie TRACE, an der 35 Krankenhäuser in Deutschland, Italien, Frankreich, den Niederlanden und Belgien beteiligt sind, wollen die Forschenden die hohe Effektivität von ACT nun endlich placebokontrolliert nachweisen, um die offizielle Zulassung zu erhalten.

#

IM IDEALFALL WIRD EINE

SPENDERIN ODER EIN

SPENDER AUSGEWÄHLT, DESSEN IMMUNSySTEM

BEREITS KONTAKT MIT DIESEN VIREN HATTE.

Spenderin oder Spender

Blutzellen, darunter T-Zellen

Magnet: Isolierung aktivierter T-Zellen

Die Forschenden isolieren T-Zellen aus Spenderblut und aktivieren sie mit einem Virusprotein. Anschließend markieren sie die aktivierten Zellen mit Eisenpartikeln, fischen sie mithilfe eines Magneten heraus und verabreichen sie Patientinnen und Patienten per Infusion. So kann das Virus gezielt bekämpft werden.

In die Studie durften nur Patientinnen und Patienten auf genommen werden, bei denen eine medikamentöse an tivirale Therapie erfolglos geblieben war. Das schmerzt Käuferle. „Denn wir wissen ja bereits, wie gut die T-Zellen wirken, und leider erhält ein Teil der infizierten Patientinnen und Patienten nur ein Placebo.“ Grundsätzlich sei das Virus immer einen Schritt voraus und man renne ihm mit der Therapie hinterher. Viel sinnvoller wäre es, jedem Stammzelltransplantierten prophylaktisch virusspezifische T-Zellen zu geben, damit er oder sie für eventuelle Infektionen gut gerüstet ist.

Da gibt es allerdings zwei Probleme: Erstens hatte nicht jede Spenderin oder jeder Spender bereits Kontakt mit den Viren und wäre somit viruspositiv. Das ist jedoch die Voraussetzung dafür, dass sich ihre oder seine virusspezifischen T-Zellen anreichern lassen. Zweitens ist es, genau wie bei der Stammzellspende, beim adoptiven T-Zell-Transfer extrem wichtig, dass die Gewebemerkmale von Spender und Empfänger möglichst ähnlich sind. Wenn der Spender virusnegativ ist, können also nicht einfach aktivierte T-Zellen eines beliebigen anderen (viruspositiven) Spenders „adoptiert“ werden. Dies könnte nämlich eine Abstoßungsreaktion des T-ZellProdukts im Patienten nach der Infusion zur Folge haben.

Empfängerin oder Empfänger T-Zellen

OTR – DIE NÄCHSTE STUFE DER IMMUNTHERAPIE

Mithilfe der Genschere CRISPR-Cas9 ist es nun möglich, die T-Zellen eines Spenders von virusnegativ auf viruspositiv umzuschalten. T-Zellen funktionieren über ein spezielles Molekül, den sogenannten „T-Zell-Rezeptor“ (TCR). Dieser ist für die Erkennung von Viren und die Aktivierung von T-Zellen verantwortlich, um die Infektion zu beseitigen. CRISPR-Cas9 ermöglicht es, den natürlichen TCR einer T-Zelle durch einen gewünschten transgenen, virusspezifischen TCR mit beispielloser Präzision zu ersetzen. Dadurch können beliebige virusspezifische T-Zellen generiert werden. An diesem Verfahren arbeitet Dr. Elvira D’Ippolito, Gruppenleiterin im Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene der Technischen Universität München (TUM), gemeinsam mit ihrer langjährigen Forschungspartnerin Dr. Theresa Käuferle sowie mit Kolleginnen und Kollegen

# MIT DEN ZUGEFÜHRTEN ZELLEN WIRD DIE ABWEHKRAFT WIEDERHERGESTELLT.

DURCH DIE VORBEUGENDE

BEHANDLUNG IST DER KÖRPER GUT GERÜSTET UND

KANN INFEKTIONEN WIEDER STANDHALTEN.

des Universitätsklinikums Würzburg und von „TUMCells“, dem interdisziplinären Zentrum für zelluläre Therapien der TUM.

Das Verfahren heißt orthotoper T-Zell-Rezeptor-Austausch, kurz OTR. „Dabei werden gleich mehrere gentechnische Werkzeuge in die T-Zellen des Spenders eingebracht. Dazu gehören 1) das Cas9-Protein, 2) eine kurze Nukleotidsequenz, die das Cas9-Protein zu den für die Manipulation vorgesehenen Stellen im Genom leitet, und 3) eine DNA-Sequenz, die den virusspezifischen TCR kodiert, den wir in die Spenderzellen einbringen möchten.

Damit können wir den natürlichen TCR präzise eliminieren und den neuen therapeutischen TCR an einer bestimmten Stelle einfügen, um sicherzustellen, dass der transgene Rezeptor ordnungsgemäß und sicher funktioniert“, erklärt Elvira D’Ippolito.

Auf molekularer Ebene kommt es zu einem OTR durch Prozesse, die als „Knock-out/Knock-in“ bezeichnet werden und wie folgt funktionieren: Das CRISPRCas9-Enzym wird mit kurzen Nukleinsäuresequenzen bestückt, die es präzise zu den Genen leiten, die den natürlichen TCR exprimieren. An dieser Stelle bewirkt das Enzym einen Bruch im DNA-Doppelstrang. Die Zelle repariert diesen sofort und auf zufällige Weise, was zum Funktionsverlust des Gens führt (Knock-out). Im zweiten Schritt wird die DNA-Matrize, die den Bauplan des therapeutischen Rezeptors enthält, in das nun funktionslose TCR-Gen eingefügt (Knock-in). Die

Dr. Elvira D’Ippolito, Gruppenleiterin im Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene der Technischen Universität München.

# KRANKENHAUS-

AUFENT HALTE WÜRDEN DADURCH

KÜRZER UND DER EINSATZ TEURER

MEDIKAMENTE SOWIE

INTENSIVMEDIZINISCHER BEHANDLUNGEN WÜRDE REDUZIERT.

T-Zelle kann jetzt den neuen virusspezifischen TCR exprimieren und den Körper vor Infektionen schützen. „Aktuell dauert der Prozess noch fünf Tage und wird von zwei separaten Geräten automatisch ausgeführt“, sagt die Forscherin. „Wir arbeiten daran, dass es bald schneller und vollautomatisch geht.“

Da jede T-Zelle von Natur aus nur einen virusspezifischen Rezeptor ausbilden kann, muss für jede Virusspezies eine eigene umprogrammierte T-Zelle hergestellt werden. Diese können jedoch am Ende gemischt und der Patientin oder dem Patienten per Infusion als T-Zell-Cocktail verabreicht werden, der Schutz gegen verschiedene Viren zugleich bietet.

Der Vorteil von OTR besteht darin, dass es nun völlig egal ist, ob ein Stammzellspender bezüglich eines Virus „positiv“ oder „negativ“ getestet wurde, da sich seine T-Zellen im Labor entsprechend anpassen lassen. „Damit haben wir die Möglichkeit, von der reaktiven T-Zell-Therapie zur Virusprophylaxe überzugehen“, sagt D’Ippolito. „Auf diese Weise würden nicht nur kritische Infektionen bei immungeschwächten Patientinnen und Patienten im Vorfeld vermieden, sondern auch das Gesundheitssystem entlastet.“ Denn Krankenhausaufenthalte wären dadurch kürzer und der Einsatz teurer Medikamente sowie intensivmedizinischer Behandlungen würde reduziert. Aktuell bereiten die Forschenden eine klinische Phase-I-Studie vor, die 2027 starten soll, um die Sicherheit und Wirksamkeit dieser gentechnisch umprogrammierten virusspezifischen T-Zellen zu testen. Text: Dr. Catarina Pietschmann

BETAZELLEN AUS DEM LABOR

TÄGLICH MEHRMALS INSULIN ZU SPRITZEN, IST FÜR MILLIONEN MENSCHEN MIT DIABETES

LEBENSWICHTIGE ROUTINE – OFT JAHR -

ZEHNTELANG. AM DEUTSCHEN ZENTRUM FÜR

DIABETES FORSCHUNG (DZD) SUCHT MAN NACH

ALTERNATIVEN THERAPIEKONZEPTEN, UM

DIE KÖRPEREIGENE INSULINPRODUKTION

WIEDER IN GANG ZU BRINGEN.

Der Schlüssel zum Verständnis von Diabetes liegt in den Betazellen. Dieses hochspezialisierte Gewebe der Bauchspeicheldrüse produziert Insulin – jenes lebenswichtige Hormon, das den Transfer von Glucose aus dem Blut ins Körpergewebe regelt. Wenn die Betazellen nicht mehr richtig arbeiten oder gar absterben, entwickeln die Betroffenen Diabetes. Typ 1 entsteht durch einen Angriff von innen, weil fehlgeleitete Immunzellen gezielt und unaufhaltsam die Betazellen vernichten. Bei Typ 2 werden die Betazellen dagegen infolge von stoffwechselbedingtem Stress geschwächt. Das Resultat ist jeweils dasselbe: Die körpereigene Produktion von Insulin versiegt, das Hormon muss von außen zugeführt werden.

Als Quelle dient derzeit gentechnisch hergestelltes Insulin, das mittels einer Spritze oder Pumpe unter die Haut befördert wird. „Doch diese Therapie ersetzt nicht das natürliche Organ. Sie kann die Betroffenen nicht dauerhaft vor den teils gravierenden Folgeerscheinungen der Erkrankung schützen“, betont Prof. Heiko Lickert, Direktor des Instituts für Diabetes und Regenerationsforschung Helmholtz Munich, einem Partner der DZD. Er ist einer der Koordinatoren des DZD-Forschungsschwerpunkts „Schutz und Regeneration der Betazellen“ (Betazell-Academy), die nach alternativen Lösungen sucht, wie sich die Ursachen von Typ-1- und -2-Diabetes behandeln lassen. Die Vision: Künftig soll dem Körper kein Insulin mehr von außen zugeführt werden müssen, sondern er soll in der Lage sein, es wieder von selbst zu bilden.

Mithilfe von pluripotenten Stammzellen sind die Forschenden ihrem Ziel einen großen Schritt nähergekommen. Diese noch nicht spezialisierten „Allrounder“ können sich unendlich vermehren und in alle Zelltypen des eigenen Körpers verwandeln; im Labor reifen sie unter Zugabe bestimmter Wachstumsfaktoren zu Inselzellen heran. Neben den Betazellen zählen dazu weitere Zelltypen, die gemeinsam den Zuckerstoffwechsel regulieren. In der Bauchspeicheldrüse bilden sie regelrechte Mini-Organe aus bis zu 2.000 Zellen, die wie Inseln im umgebenden Gewebe liegen; daraus leiten sich die Begriffe Inselzellen und Insulin ab.

ERSTE ERGEBNISSE SIND SPEKTAKULÄR

Diese Inseln lassen sich mittlerweile in großem Stil im Labor nachbilden. Ob sie auch im menschlichen Körper ihre Wirkung entfalten, untersucht eine vom USBiotechnologie-Unternehmen Vertex initiierte Studie an Patientinnen und Patienten mit weit fortgeschrittenem Typ-1-Diabetes. In Deutschland ist das Paul Langerhans Institut Dresden von Helmholtz Munich am Universitätsklinikum und der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus der TU Dresden (PLID), ebenfalls ein Partner des DZD, derzeit die einzige Einrichtung, die Inselzellen transplantieren kann und darf. Es stellt unter Leitung von Prof. Barbara Ludwig eines von sieben europäischen Zentren der Vertex-Studie. Erste Ergebnisse der bis 2030 geplanten Multicenterstudie sind spektakulär: Demnach hat sich bei elf von zwölf Teilnehmenden infolge einer Stammzelltherapie der entgleiste Blutzuckerstoffwechsel wieder normalisiert.

Der Erfolg der neuen Therapie hat seinen Preis. Zum einen kostet sie um ein Vielfaches mehr als künstliches Insulin oder herkömmliche Diabetes-Medikamente. Zum anderen werden die aus Stammzellen gewonnenen Inselzellen, ähnlich wie transplantierte Herzen oder Nieren, vom Organismus als fremd empfunden. Damit das körpereigene Immunsystem sie nicht attackiert und abstößt, muss dieses lebenslang mit starken Medikamenten unterdrückt werden. Die Immunsuppression sei für die Betroffenen sehr belastend, so Lickert: „Daher kommt die Stammzelltherapie derzeit nur für eine sehr kleine Gruppe von Personen infrage, die ihren Typ-1-Diabetes nicht unter Kontrolle bringen und jederzeit in eine lebensbedrohliche Unterzuckerung geraten können.“ Für das Gros der Typ-1-Erkrankten wäre diese Therapie nur dann praktikabel, wenn die bislang unverzichtbare Immunsuppression wegfiele. Um dies zu erreichen,

hat ein Team um Prof. Matthias Hebrok, Leiter des Instituts für Diabetes und Organoid-Technologie von Helmholtz Munich, die Stammzellen genetisch so verändert, dass sie vom Immunsystem nicht erkannt und folglich nicht mehr attackiert werden.

„Dies wird die Transplantation von im Labor generierten Inselzellen stark vereinfachen. Doch für die Millionen Menschen mit Typ-2-Diabetes ist das keine Option, weder jetzt noch in Zukunft. Sie brauchen neue medikamentöse Therapien“, sagt Heiko Lickert. Eine neue Klasse von Wirkstoffen, die jüngst als „Abnehmspritze“ zur Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes zugelassen wurde, biete nur eine vorläufige Lösung: „Damit wird ja die Krankheitsursache, nämlich das Versagen der Betazellen, nicht behoben. Wir müssen Wege finden, diese Zellen zu schützen und zu regenerieren.“

ENDLICH HUMANE MODELLE

Mehrere Arbeitsgruppen am DZD haben sich dieser Aufgabe verschrieben. Und hier kommen wieder die Stammzellen ins Spiel, wie Heiko Lickert erläutert: „Wir können daraus heute im Labor unter genau definierten Bedingungen Betazellen oder ganze Inseln generieren, die denen in der menschlichen Bauchspeicheldrüse ähneln. Damit haben wir endlich humane Modelle, die uns viel aussagekräftigere Forschungsergebnisse liefern als Tierversuche, von denen wir ohnehin wegkommen wollen. An ihnen können wir Signalmoleküle, die wir aus der Humangenetik und der Epidemiologie kennen, auf ihre funktionelle Bedeutung hin untersuchen. Und wir können Wirkstoffe testen, um schließlich neue Diabetes-Medikamente zu entwickeln.“

DARAUS LEITEN

SICH DIE BEGRIFFE

INSELZELLEN

UND INSULIN AB.

Entscheidend ist, dass diese humanen Modelle möglichst genau die Verhältnisse im menschlichen Körper widerspiegeln – und hier besteht noch Optimierungsbedarf. Im Labor dauert es derzeit etwa 20 bis 30 Tage, um Stammzellen in sechs Schritten zu funktionsfähigen Betazellen heranreifen zu lassen. „Für jeden Schritt braucht es Dutzende verschiedener Signalmoleküle und Wachstumsfaktoren, die teils gemeinsam, teils nacheinander, teils in wechselnden Konzentrationen, teils in ganz bestimmten Zeitfenstern zugefügt werden müssen. Inzwischen sind wir sehr gut darin geworden, Vorläuferzellen der Bauchspeicheldrüse zu generieren. Aber der letzte Schritt zur vollen Ausreifung der Betazellen ist noch nicht effizient genug“, sagt PLID-Forscher Prof. Anthony Gavalas. Um die damit verbundenen Prozesse zu

FÜR JEDEN SCHRITT BRAUCHT

ES DUTZENDE VERSCHIEDENER

SIGNALMOLEKÜLE UND WACHSTUMSFAKTOREN,

DIE TEILS GEMEINSAM, TEILS

NACHEINANDER, TEILS IN WECHSELNDEN KONZEN -

TRATIONEN, TEILS IN GANZ

BESTIMMTEN ZEITFENSTERN ZUGEFÜGT WERDEN MÜSSEN.

nen wir nachvollziehen, was bei den unterschiedlichen Diabetesformen und Subtypen schiefläuft und was wir dagegen tun können“, betont Anthony Gavalas. Bei der Suche nach den optimalen Molekül-Cocktails setzt er auf maschinelles Lernen: Sein Team hat zusammen mit Kollegen am Helmholtz Zentrum Heidelberg eine Software trainiert, die anhand des Zellwachstums automatisch gute von schlechten Wachstumsbedingungen unterscheiden kann.

BETAZELLEN VOR STRESS SCHÜTZEN

verstehen, hat der Entwicklungsbiologe leistungsstarke Werkzeuge geschaffen, sogenannte Reporterlinien: Ihre Zellen bilden mit Fluoreszenz-Farbstoffen bestückte Proteine, die durch ihr Leuchten – oder dessen Ausbleiben – detaillierte Einblicke in Stoffwechselprozesse und Eigenschaften der untersuchten Entwicklungsstadien erlauben. „Nur mit diesem Wissen kön-

Auch Heiko Lickert nutzt Reporterlinien und weitere gentechnische Methoden, um das Wesen der Betazellen besser zu verstehen. Sein besonderes Interesse gilt einem Biomolekül, das seine Arbeitsgruppe 2021 entdeckt hat: Es fungiert als Insulin-inhibierender Rezeptor und wurde daher passend Inceptor genannt. „Wir haben das Gen für den Inceptor mittels Genschere aus den stammzellgenerierten Inselzellen entfernt und die entstandenen Zellen ohne Inceptor mit Zellen verglichen, in denen dieser weiterhin vorhanden ist. Dabei ist uns aufgefallen, dass die Betazellen ohne Inceptor voll mit Insulin waren. Und so haben wir verstanden, dass dieser Rezeptor Insulin bindet und abbaut“, fasst der Wissenschaftler die Ergebnisse zusammen, die jüngst in den Fachmagazinen „Nature“ und „Nature Metabolism“ publiziert wurden. „Außerdem waren die Betazellen ohne Inceptor deutlich weniger anfällig für Insulinresistenz und Stress“,

so der Wissenschaftler weiter: „Und genau das wollen wir ja bewirken. Denn das ist genau das Problem beim Diabetes – dass die Betazellen unter kontinuierlichem Stress sind und dann versagen. Durch die Blockade des Inceptors könnten wir die Betazellen vor diesem Stress schützen und ihre Regeneration ermöglichen.“

Gesagt, getan: Mithilfe stammzellgenerierter menschlicher Betazellen gelang es dem DZD-Team, einen spezifisch gegen den Inceptor gerichteten Antikörper zu entwickeln. Dieser wird stets – und nur dann – aktiv, wenn die Inceptor-Moleküle an der Oberfläche der Betazellen erscheinen und die Insulinwirkung blockieren. „Durch die Inceptorblockade können wir quasi zwei Fliegen mit einer Klappe schlagen: die Betazellen wieder gegenüber Insulin sensibilisieren und

ihre geleerten Insulinspeicher auffüllen“, so Lickerts Fazit. Bei Mäusen mit einer dem Typ-2-Diabetes ähnlichen Stoffwechselstörung zeigten die Antikörper bereits die erhoffte Wirkung. „Die Antikörper werden im Körper nur sehr langsam abgebaut und sind nur dann aktiv, wenn sie benötigt werden. Daher genügt es, sie etwa alle zwei Wochen einmal unter die Haut zu spritzen“, erklärt der Forscher. Im nächsten Schritt will er zeigen, dass die Antikörper bei betroffenen Menschen ebenfalls greifen und keine unerwünschten Nebenwirkungen haben. Für die nötigen Studien hat er zusammen mit seinem Geschäftspartner Dr. Nikolas Uez das Start-up Viacure gegründet: „Damit wollen wir einen Beitrag zur besseren Behandlung, vielleicht sogar zur Heilung von Diabetes leisten.“ Text: Monika Offenberger

WIR WOLLEN EINEN BEITRAG ZUR BESSEREN

BEHANDLUNG,

VIELLEICHT SOGAR ZUR HEILUNG VON DIABETES LEISTEN.

DOPPELTE SCHLAGKRAFT

NATÜRLICHE KILLERZELLEN (NK-ZELLEN) SIND DIE

IMMUNPOLIZEI DES KÖRPERS. SIE KÖNNEN

INFIZIERTE ODER ENTARTETE ZELLEN ERKENNEN UND ELIMINIEREN. PROF. DR. EVELy N ULLRICH WILL MIT IHRER HILFE TUMORE ZERSTÖREN UND KREBS HEILEN.

Prof. Dr. med. Evelyn Ullrich

Leiterin der „Experimentellen Immunologie und Zelltherapie“ an der Goethe-Universität in Frankfurt am Main, Wissenschaftlerin im DKTK und international anerkannte Expertin auf dem Gebiet der CARImmunzelltherapie. Preisträgerin des diesjährigen „Novartis Awards für Therapierelevante Forschung“.

Natürliche Killerzellen, abgekürzt NK-Zellen, machen ihrem Namen alle Ehre: Sie zirkulieren durch den Körper und halten Ausschau nach Zellen, die nicht mehr nach normalen Körperzellen aussehen, weil sie beispielsweise mit einem Virus infiziert sind oder ihr Erbgut geschädigt ist. Haben sie eine veränderte Zelle gefunden, halten sie sich daran fest und vernichten sie. „Die natürlichen Killerzellen sind eine Art Immunpolizei, die im Körper auf Zellebene für Ordnung sorgen“, erklärt Evelyn Ullrich, Professorin für Zelluläre Immunologie an der Goethe-Universität in Frankfurt, Partnerstandort Frankfurt/Mainz im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK).

Mit ihrem Killerinstinkt stoppen NK-Zellen die Ausbreitung von Krankheitserregern. Doch sie haben noch eine zweite Aufgabe: Sie können Krebszellen bekämpfen. Evelyn Ullrich und ihr Forschungsteam machen sich diese zweite Eigenschaft der NK-Zellen zunutze. Dabei kommen moderne gentechnologische Methoden zum Einsatz, um die Immunzellen so zu verändern, dass sie bei einer CAR-NK-Therapie noch gezielter gegen Krebs eingesetzt werden können. Die Abkürzung CAR steht für chimärer (zusammengesetzter) Antigen-Rezeptor. Diese Rezeptoren können Antigene – bestimmte Merkmale – auf der Oberfläche von Krebszellen erkennen. Und noch wichtiger: CARs können im Labor in die Immunzellen eingebaut werden.

NK-ZELLEN SIND VON NATUR

CAR-T WAREN DIE VORREITER

Am weitesten fortgeschritten ist die Entwicklung von von CAR-Immunzellen durch die Modifikation einer anderen Zellpopulation, der T-Zellen. Dabei werden den erkrankten Personen T-Zellen entnommen und im Labor mit CAR-Rezeptoren ausgestattet. Zurück im Körper gehen sie auf die Suche nach Krebszellen. Bindet ein CAR auf einer T-Zelle an ein Oberflächenmolekül auf einer Krebszelle, aktiviert das die T-Zelle. Sie beginnt damit, die Krebszelle zu vernichten. Zurzeit gibt es sieben CAR-T-Zelltherapien, die von der FDA und EMA zugelassen sind. Alle derzeit im Einsatz befindlichen Therapien zielen dabei auf hämatologische Tumore ab, die das Blut- oder Lymphsystem betreffen.

Das Team um Evelyn Ullrich forscht an einer neuen Generation genetisch veränderter Immunzellen: den CAR-NK-Zellen. Diese sollen ganz ähnlich funktionieren. Anstatt der T-Zellen kommen jedoch natürliche Killerzellen zum Einsatz. Das bringt gleich mehrere Vorteile. Zum einen sind die NK-Zellen von Natur aus darauf spezialisiert, entartete Zellen zu finden. „Selbst wenn Krebszellen nur noch wenige oder gar keine spezifischen Antigene mehr auf ihrer Oberfläche haben, die CAR-Rezeptoren also nichts mehr finden, woran sie binden können, können sie trotzdem noch von den NK-Zellen erkannt und vernichtet werden“, erklärt Ullrich. „CAR-NK-Zellen haben also eine doppelte Schlagkraft.“

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CAR-NK-ZELLEN KOMBINIEREN NATÜRLICHE WACHSAMKEIT MIT MASSGESCHNEIDERTER PRÄZISION.

CAR-NK-ZELLEN SIND NEBENWIRKUNGSARM UND EFFEKTIV

Zudem verhalten sich die NK-Zellen äußerst schonend gegenüber körpereigenen, gesunden Zellen. Anders als T-Zellen, die sich zwar sehr gut vermehren, aber dabei häufig eine überschießende Immunreaktion im ganzen Körper bewirken, die auch als Zytokin-Sturm bekannt ist. Die Symptome reichen dabei von einem Krankheitsgefühl mit Fieber bis hin zum Kreislaufkollaps. Bei CAR-NK-Zellen ist das Risiko für diese Nebenwirkung viel geringer.

Ein weiterer Vorteil ist, dass NK-Zellen nicht zwangsläufig von dem Patienten oder der Patientin selbst stammen müssen, sondern auch von einem gesunden fremden Menschen gespendet werden können. Das liegt daran, dass NK-Zellen keine strenge Übereinstimmung der Gewebemerkmale benötigen und somit weniger Gefahr besteht, dass sie das ihnen fremde Gewebe angreifen. „Unser langfristiges Ziel ist es, eine für mehrere Krebserkrankte passende CAR-NK-Zelltherapie herzustellen, einzufrieren und bei Bedarf klinisch einzusetzen. Die Herstellung großer Mengen für eine breite Anwendung kann die Therapie dann wesentlich preiswerter machen“, fasst Ullrich zusammen.

CAR-NK-ZELLE

CAR-Rezeptor

TUMORZELLE

Antigen

Mit einem künstlichen CAR-Rezeptor ausgestattete natürliche Killerzellen erkennen spezifische Tumorantigene und zerstören die Tumorzellen durch Zytotoxizität sowie die Freisetzung von Botenstoffen (Zytokinen).

EINSATZ GEGEN BLUTKREBS

CAR-NK-Therapien werden derzeit in klinischen Studien vor allem bei solchen Tumoren geprüft, die sich besonders gut vor dem Immunsystem verstecken und kaum verräterische Oberflächenmerkmale aufweisen, wie zum Beispiel im Fall der akuten myeloischen Leukämie (AML). Bei dieser besonders aggressiven Art von Blutkrebs liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei Erwachsenen derzeit zwischen 20 und 40 Prozent. Die Standardtherapie besteht aus einer Chemotherapie und Stammzelltransplantation, auch als Knochenmarktransplantation bekannt.

Doch für ältere Menschen ist Letzteres keine Option mehr – die Nebenwirkungen sind zu massiv. „Bei einer Stammzelltransplantation wird das körpereigene Immunsystem komplett ausgeschaltet, die Patientinnen und Patienten sind dann eine Weile ohne Immunabwehr und haben ein sehr hohes Infektionsrisiko“, erklärt Ullrich. Bei Kindern wächst aus den transplantierten Zellen innerhalb einiger Wochen ein neues Immunsystem nach. Doch bei älteren Menschen kann das viele Monate oder sogar länger als ein Jahr dauern. Das gilt als zu riskant, weshalb sie von dieser Therapie oft ausgeschlossen sind. CAR-NK-Zellen könnten hier eine Lücke in der Behandlung füllen und die Überlebenschancen deutlich erhöhen.

MEHR ANDOCKPUNKTE

Auch das Projekt „NoviCARAZA“ des DKTK Joint Funding-Programms, das Evelyn Ullrich leitet, widmet sich der Bekämpfung von AML. Dieses Mal bekommen die CAR-NK-Zellen Schützenhilfe von dem Medikament 5‘-Azacitidin, kurz AZA. „AZA führt dazu, dass die Krebszellen mehr Tumorantigene auf ihrer Oberfläche präsentieren“, erklärt Ullrich. Mehr verräterische Antigene heißt mehr Andockpunkte für die CART-Zellen. „Wir hoffen, dass dadurch die Immunzellen die Leukämie besser zu fassen bekommen.“

An „NoviCARAZA“ sind insgesamt fünf Standorte des DKTK beteiligt: Frankfurt/Main, Berlin, Freiburg, Heidelberg und Tübingen. „Das ist perfekt, weil wir die Expertise von den verschiedenen Standorten zusammenbringen“, sagt Ullrich. Während im Rahmen von „NoviCARAZA“ zunächst mit Zellkulturen gearbeitet wurde, soll bald auch eine klinische Studie starten. „Erfreulicherweise haben wir sogar schon eine Anschlussfinanzierung erhalten, sodass wir die nächste Etappe hin zur klinischen Anwendung umsetzen können“, berichtet die Medizinerin. Geldgeber ist das SPARK-BIH Translationale Förderprogramm im Rahmen der „Nationalen Strategie für gen- und zellbasierte Therapien“, das Forschungsprojekte fördert, die in konkreten Therapien münden.

NÄCHSTER SCHRITT: CAR-NK-ZELLEN IN DER PRAXIS

Zurzeit befinden sich CAR-NK-Therapien in der Frühphase klinischer Studien für Tumore des Blut- und Lymphsystems. Doch Evelyn Ullrich arbeitet auch daran, den Immunzellen den Weg in solide Tumore zu ebnen. Solide Tumore sind grundsätzlich schwieriger zu infiltrieren, weil sie mehr Abwehrstrategien entwickelt haben. Sie behindern das Eindringen der Immunzellen und unterdrücken ihre Teilung und Aktivität. „Wir wollen mit sogenannter Geneditierung die Immunzellen so optimieren, dass sie davor geschützt sind, von den Krebszellen deaktiviert zu werden“, fasst sie das Vorhaben zusammen. Und sie ist zuversichtlich, dass künftig viele Krebspatientinnen und -patienten von CAR-Zelltherapien profitieren: „Früher oder später werden auch Brustkrebs, Prostatakarzinom und weitere solide Tumore mit modernen Immuntherapeutika behandelt werden können.“ Text: Claudia Doyle

Zytokine

DAS LANGFRISTIGE ZIEL

IST, EINE FÜR MEHRERE KREBSARTEN PASSENDE CAR-NK-ZELLTHERAPIE BEREITZUSTELLEN.

# FROM RARE TO COMMON

WIE SELTENE

ERKRANKUNGEN NEUE

WEGE FÜR DIE MEDIZIN

ERÖFFNEN KÖNNEN

Als Mia geboren wird, scheint alles in Ordnung. Doch wenige Tage nach ihrer Geburt erhält ihre Familie die Nachricht, dass das Neugeborenen-Screening eine Auffälligkeit zeigt. Vermutet wird eine schwere kombinierte Immunschwäche (SCID), eine seltene Erkrankung, die unbehandelt tödlich verläuft – für die Eltern ein Schock. Im Alter von zwei Wochen kommt Mia zur Kinder- und Jugendmedizin der Universitätsklinik Ulm, das spezialisierte Versorgungszentrum der Region. Hier nehmen sich Prof. Dr. Manfred Hönig und Prof. Dr. Ansgar Schulz ihres Falls an.

Von SCID, Severe Combined Immune Deficiency, betroffene Kinder haben ein extrem geschwächtes Immunsystem. Da sie Infektionen kaum etwas entgegensetzen können, verläuft die Erkrankung unbehandelt meist im frühen Kindesalter tödlich. Jedes SCID-Kind ist ein medizinischer Notfall.

Als Standardtherapie bei SCID gilt die Stammzelltransplantation. Dabei werden den betroffenen Kindern gesunde Stammzellen eines geeigneten Spenders übertragen, die ein neues, gesundes Immunsystem aufbauen können. Begleitend ist dafür eine vorbereitende Chemotherapie erforderlich. Die Methode ist etabliert und bietet gute Heilungschancen, sofern sie frühzeitig

durchgeführt wird. Allerdings ist ein passender Spender in nicht allen Fällen verfügbar und die Chemotherapie ist mit kurzfristigen Nebenwirkungen wie Schmerzen und langfristigen Folgen, etwa einer Beeinträchtigung der Fertilität, verbunden. Hinzu kommt das Risiko von immunologischen Unverträglichkeiten.

Wichtig für den Erfolg der Behandlung ist, dass sich die betroffenen Kinder zum Zeitpunkt der Transplantation in einem stabilen Zustand befinden und nicht bereits durch schwere Infektionen geschwächt sind. Deshalb ist eine möglichst frühe Diagnose entscheidend – ermöglicht durch das 2019 in Deutschland dank der Initiative der Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie (API) eingeführte NeugeborenenScreening auf SCID. „Das Screening rettet Leben, weil es uns erlaubt, früh zu reagieren“, sagt Prof. Schulz.

#

EINE MÖGLICHST FRÜHE DIAGNOSE IST ENTSCHEIDEND.

Ideal für eine Stammzelltransplantation ist ein sogenannter HLA-identischer Spender – meist ein gesundes Geschwisterkind, das in allen relevanten Gewebemerkmalen (HLA-Merkmalen) übereinstimmt. Für Mia stand ein derartiger Spender nicht zur Verfügung. In einem solchen Fall wird geprüft, ob haploidente Stammzellspende infrage kommt, das heißt durch ein Elternteil, dessen Gewebemerkmale zur Hälfte übereinstimmen. Diese Option birgt jedoch zusätzliche Risiken für Abstoßungsreaktionen oder Komplikationen nach der Transplantation. Während Mia in der Ulmer Kinderklinik isoliert wurde, um ihr Infektionsrisiko möglichst weitgehend zu begrenzen, wurde die Diagnostik ihrer SCID-Erkrankung vorangetrieben und ein spezifischer Gendefekt identifiziert (RAG1). Das Ziel, die genetische Ursache von Mias Erkrankung genau zu bestimmen, bestand darin, gezielte Behandlungsmöglichkeiten zu eröffnen. In den vergangenen Jahren hat

BEI DER GENTHERAPIE

WERDEN EIGENE

STAMMZELLEN DES KINDES

die Entwicklung neuer biotechnologischer Verfahren Perspektiven dafür geschaffen, bestimmte Gendefekte zu „reparieren“ und so die zugrundeliegende Krankheitsursache zu beheben. Für Mia kam eine solche Therapie infrage.

Bei der Gentherapie werden eigene Stammzellen des Kindes im Labor genetisch „repariert“ und dann zurückgegeben. Von Vorteil ist dabei, dass immunologische Unverträglichkeiten nicht zu erwarten sind und die Chemotherapie geringer dosiert werden kann. Allerdings handelt es sich um eine neue Therapie, deren Langzeitwirkungen noch nicht gut untersucht sind. Zudem ist die Therapie technisch sehr aufwendig und besonders die Behandlung von Säuglingen eine ausgesprochene Herausforderung. Sie wird derzeit nur in spezialisierten Zentren im Ausland durchgeführt. „Wir müssen mit den Familien immer sehr offen die Risiken und Chancen beider Ansätze besprechen“, betont Prof. Hönig. Am Ende entschieden sich Mias Eltern, Mia zur Gentherapie nach Leiden (Niederlande) zu bringen. Heute, ein Jahr und mehrere stationäre Aufenthalte in den Niederlanden und in Ulm später, ist Mia klinisch gesund und ihr Immunsystem funktioniert. „Das macht Mut, aber wir wissen auch, dass wir noch wenig über die Langzeitergebnisse sagen können“, so Prof. Schulz.

Text: Dr. Doris Boden #

mit neuen Herausforderungen konfrontiert: Formalia, Krankentransport, Sprachbarrieren, zusätzliche Kosten. Aber auch hier sind die Optionen begrenzt: In Leiden, wo Mia im Rahmen einer EU-geförderten Studie behandelt werden konnte, werden aktuell, nach Ende der Förderung, keine weiteren Patienten aufgenommen und Untersuchungen zur Überführung der Therapie in die breite klinische Anwendung stehen weiterhin aus. „Wir haben exzellente Forschung, aber die Übersetzung in die Versorgung hinkt noch hinterher. Dafür brauchen wir geeignete Strukturen“, sagt Prof. Hönig.

Das Deutsche Zentrum für Kinder- und Jugendgesundheit (DZKJ) will solche Lücken schließen. Es wurde 2024 gegründet und ist damit das jüngste unter den Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung. „From Rare to Common“ ist dabei eines der Leitprinzipien: Forschung an seltenen genetischen Erkrankungen bietet die Chance, grundlegende Mechanismen zu verstehen, neue diagnostische und therapeutische Ansätze zu entwickeln und diese dann auch auf andere Erkrankungen zu übertragen. Seltene Krankheiten sind also nicht nur medizinische Einzelfälle, sondern ein Schlüssel zu Innovation. Die Forschung an SCID hat insofern eine Pionierfunktion. Für Prof. Hönig und Prof. Schulz ist ein klares Ziel, „dass Erkenntnisse und Innovationen aus der Forschung zu seltenen Krankheiten auch Patientinnen und Patienten mit häufigeren Erkrankungen zugutekommen“. Moderne Gen- und Zelltherapien könnten mittelfristig vielen weiteren Patientengruppen helfen. Das DZKJ möchte hier als Plattform und Brückenbauer wirken – damit neue Wege in der Medizin für alle möglich werden.

Obwohl es technisch möglich wäre, kann eine Gentherapie für SCID in Deutschland derzeit nicht angeboten werden. Es fehlen die regulatorischen und organisatorischen Voraussetzungen und institutionelle Unterstützung. Betroffene Familien sind daher auf eine Behandlung im Ausland angewiesen und damit

# SELTENE KRANKHEITEN SIND ALSO NICHT NUR MEDIZINISCHE EINZELFÄLLE, SONDERN EIN SCHLÜSSEL ZU INNOVATION.

REIZE FÜRS

GEHIRN

LANGE WAR SICH DIE FORSCHUNG SICHER, DASS

ERWACHSENE KEINE NEUEN GEHIRNZELLEN MEHR

PRODUZIEREN. EIN IRRTUM: MAN KANN DIE BILDUNG

VON NEUEN ZELLEN SOGAR UNTERSTÜTZEN.

GERD KEMPERMANN VOM DZNE ERFORSCHT, WIE

MAN SICH DAS ZUNUTZE MACHEN KANN.

Synergie | Kilian Kirchgeßner

Gerd

Kempermann

Herr Kempermann, Sie verdanken einen Durchbruch in Ihrer Forschung einem Laufrad in einem Mäusekäfig. Wie kam es dazu?

Das war ein faszinierendes Experiment. Ich war gerade als junger Wissenschaftler in den USA und wir haben Mäuse in einer Art Hamsterrad laufen lassen. Eine zweite Gruppe der Tiere hatte diese Möglichkeit nicht. Später haben wir unter dem Mikroskop ihre Gehirne untersucht – und ich werde nie den Moment vergessen, als ich zum ersten Mal durch das Okular geschaut habe: Der Effekt war gewaltig! Wir haben gesehen, dass das Rennen die Stammzellen im Gehirn aktiviert und neue Nervenzellen in großer Zahl gebildet werden. Das bedeutet, durch Bewegung haben sich Netzwerke von Neuronen, ihre Verschaltungen und wohl auch ihre Funktion fundamental verändert.

Jahrzehntelang ist man in der Forschung davon ausgegangen, dass das erwachsene Gehirn keine neuen Nervenzellen mehr produziert.

Das habe ich in meinem Studium auch noch so gelernt. Aber bei unserem Experiment konnten wir mit eigenen Augen sehen, dass diese Annahme falsch ist. Das, was dort im Gehirn passiert, wird als adulte Neurogenese bezeichnet – die Produktion von heranreifenden Nervenzellen unter den Bedingungen des erwachsenen Gehirns.

Wann wurde diese adulte Neurogenese entdeckt?

Sie wurde schon 1965 beschrieben – aber dann dümpelte das Feld jahrzehntelang vor sich hin. Man konnte sich nicht erklären, wo die neuen Nervenzellen herkommen sollten. Mitte der 1990erJahre hat man dann die Stammzellen des Gehirns entdeckt – und zwar am Salk Institute in Kalifornien. Zufällig war das die Zeit, in der ich dort meine Postdoc-Stelle angetreten habe.

Sie waren zur richtigen Zeit am richtigen Ort.

Absolut! Und unsere Hypothese damals lautete, dass die adulte Neurogenese etwas mit diesen neu entdeckten Stammzellen zu tun haben könnte. Wir haben verschiedene Studien mit Mäusen gemacht – unter anderem jene mit dem Laufrad –, in denen wir sie in eine Umgebung mit vielen Reizen gesetzt haben. Und wir haben gesehen, dass diese Anreize die adulte Neurogenese anstoßen.

Lässt sich das denn so einfach auf Menschen übertragen?

Wir haben sehr gute Daten, die belegen, dass es die adulte Neurogenese auch beim Menschen gibt. Aber sie ist da natürlich viel schwieriger zu untersuchen als bei Tieren.

Welche Hirnregionen sind es denn, in denen die Nervenzellen nachwachsen können?

Bei den meisten Säugetieren geschieht die Veränderung in zwei Hirnregionen, und zwar im Riechkolben und im sogenannten Hippocampus. Wir konzentrieren uns mit unserer Forschung auf den Hippocampus, denn diese Gehirnregion ist für das Lernen und das Gedächtnis zentral zuständig und in viele gerade auch für menschliches Verhalten sehr wichtige Funktionen involviert.

Aber was passiert dann bei der adulten Neurogenese? Nimmt das Volumen des Gehirns zu –bekommt man also mehr Gehirnzellen?

Es wächst ja nicht das gesamte Gehirn, sondern nur eine spezielle Struktur im Hippocampus. Man geht davon aus, dass ein Teil der neuen Zellen bestehende ersetzt, ein anderer Teil kommt neu hinzu. Und mit den neuen Nervenzellen entstehen auch neue Nervenkontakte, also ganz neue Vernetzungen.

Kommen wir noch einmal auf die Maus im Laufrad zurück: Wie beeinflusst Aktivität beziehungsweise Bewegung, dass neue Nervenzellen entstehen?

Wir können durch unser Verhalten die Bildung von neuen Nervenzellen steigern: durch körperliche Betätigung, aber auch durch soziale Interaktion, durch Lernen – also durch vielfältige Reize, die das Gehirn bekommt.

Bei Demenzen sterben Nervenzellen ab. Lässt sich die Produktion von neuen Nervenzellen in solchen Fällen auch durch Medikamente steigern, um den Verlust auszugleichen?

Gerd Kempermann ist Sprecher des Standorts des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Dresden. Der Neurowissenschaftler ist Professor für Regenerationsgenomik an der Technischen Universität Dresden, Forschungsgruppenleiter am Zentrum für Regenerative Therapien Dresden (CRTD) und Mitglied der Nationalen Akademie der Wissenschaften Leopoldina. In seiner Forschung spezialisiert er sich auf die Neuroplastizität – die natürliche Fähigkeit des Gehirns, sich zu verändern und anzupassen. Kempermann hat in Freiburg Medizin und Humanbiologie studiert und mehrere Jahre in den USA geforscht.

Es gibt viel Forschung dazu, solche proneurogenen Medikamente zu finden. Und es ist ja auch eine interessante Vorstellung, irgendwas zu schlucken, und schon wachsen neue Nervenzellen. Das ist aber Zukunftsmusik, und wie wir gesehen haben, auch gar nicht so unproblematisch. Ich halte gerade mit Blick auf Demenzen etwas anderes für viel sinnvoller.

Nämlich?

Die Förderung endogener Resilienzmechanismen. Denn entscheidend ist, wie wir den Hippocampus – diese zentrale Schaltstelle im Gehirn – für ein langes Leben fit halten können. Das ist ganz klassische Prävention: Es geht darum, schon frühzeitig das Leben so zu führen, dass man mögliche Probleme kompensieren kann.

Dafür gibt es ja auch den Begriff der neuralen Reserve.

Ganz genau: Das ist eine Art Pufferkapazität. Wenn wir Patienten mit Demenz betrachten, sehen wir immer wieder, dass der zelluläre Schaden und der kognitive Verlust nicht linear zusammenhängen. Bei manchen hat die Krankheit im Gehirn schon sehr viel Schaden angerichtet, aber sie kommen kognitiv noch recht gut klar. Bei anderen hingegen gibt es deutlich spürbare Aussetzer im Gehirn, obwohl der Schaden rein physiologisch noch gar nicht so weit fortgeschritten ist. Da schließt sich der Kreis zur adulten Neurogenese: Wer viele Anregungen und Anreize bekommt, bildet ein so verzweigtes Netzwerk im Gehirn aus, dass es eine höhere Pufferkapazität hat, wenn es zu Ausfällen kommt. Diese Entwicklung kann man durch eine entsprechende Lebensweise unterstützen.

Als Sie damals die Gehirne von den Mäusen aus dem Laufrad gesehen haben – sind Sie da eigentlich gleich losgezogen, um Joggingschuhe zu kaufen?

(lacht) Ich habe schon davor gerne Sport gemacht. Aber tatsächlich gehe ich bis heute regelmäßig laufen. Es muss aber nicht gleich der Dauerlauf sein. Auch regelmäßiges Spazierengehen ist gut für den Kopf. Und Denken übrigens auch.

Links: Jan Heyckendorf (DZIF, DZL), rechts: Rembert Koczulla (DZL)

FORSCHUNG AN VIELEN FRONTEN

DAS LONG COVID S y MPOSIUM DER DZG MACHTE DEUTLICH: LONG COVID

IST EINE KOMPLEXE MULTIS ySTEMERKRANKUNG. DIE ACHT DEUTSCHEN

ZENTREN DER GESUNDHEITSFORSCHUNG BEGEGNEN IHR GEMEINSAM:

DIE FORSCHUNG KOMMT VORAN, UND MIT IHR WÄCHST DIE HOFFNUNG, DASS BESSERE DIAGNOSEN UND THERAPIEN BALD VERFÜGBAR SEIN WERDEN.

Podiumsdiskussion zur Frage:

Was brauchen Patientinnen und Patienten?

Von links nach rechts: Martin Walter (DZPG), Johanna Theobald (Long COVID Deutschland), Werner Seeger (DZL), Stefanie Dimmeler (DZHK)

Noch immer gibt es keine einfache Erklärung für Long COVID. Millionen Menschen leiden Monate nach einer Infektion an Erschöpfung, Konzentrationsstörungen, Atemnot oder Herzproblemen. Bisher fehlen wirksame Therapien. Umso wichtiger ist die Forschung, die das Krankheitsbild entschlüsselt. Beim zweiten Long COVID Symposium der Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung (DZG) stellten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler identifizierte Krankheitsmuster vor und betonten, dass Fortschritte nur gemeinsam erzielt werden können.

So unterschiedlich die Symptome sind: Viele Spuren führen zu Störungen im Immunsystem und in Blutgefäßen. Im Darmgewebe von Patientinnen und Patienten konnten Forschende noch bis zu 22 Monate nach der Infektion Virusreste nachweisen, die das Immunsystem in ständiger Alarmbereitschaft hielten. Andere Arbeitsgruppen berichteten über Autoantikörper, die körpereigene Strukturen angreifen, oder über Reaktivierungen bereits vorhandener Viren wie Epstein-Barr. Die Expertinnen und Experten sind sich einig: Entzündungsprozesse sind in fast allen Organen beteiligt.

Herz, Lunge, Gehirn –Long COVID ist multisystemisch

Die Kardiologin Valentina Puntmann vom Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) stellte die MyoFLAME-19-Studie vor, die frühe Entzündungszeichen am Herzen dokumentieren soll. Belastungstests zeigten einen ungewöhnlich starken Laktatanstieg schon bei geringer Anstrengung – ein Hinweis auf eine gestörte Energieproduktion in den Zellen. Diese

Beobachtungen stützen die Hypothese, dass Long COVID mit einer Entzündung der kleinsten Gefäße und einer mitochondrialen Dysfunktion zusammenhängt – einer Störung der Energieproduktion in den Kraftwerken der Zellen.

Auch die Lunge gerät ins Blickfeld. Mit einem speziellen MRT-Verfahren zeigte Jens Vogel-Claussen vom Deutschen Zentrum für Lungenforschung (DZL) Durchblutungsstörungen, die Standarduntersuchungen nicht erfassen. Die neuen Bilder belegen, dass die Beschwerden mit Störungen des Gasaustauschs in den feinsten Gefäßen der Lunge zusammenhängen – und damit eine organische Grundlage haben. Das Gehirn ist ebenfalls betroffen: Omid Shervani vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) berichtete, dass viele Patientinnen und Patienten unter Fatigue leiden, also anhaltender körperlicher und geistiger Erschöpfung, sowie Aufmerksamkeits- und Gedächtnisproblemen. Parallel dazu fanden DZNE-Forschende in Blutproben derselben Patientengruppen deutliche Veränderungen in Immunzellpopulationen und schlussfolgern, chronische Entzündung und Fehlsteuerungen der Abwehrzellen könnten die Funktionsstörungen im Gehirn mitverursachen.

Stoffwechsel und Risikofaktoren

Stefan Bornstein vom Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD) betonte den engen Zusammenhang von Infektion und Stoffwechselerkrankungen. Diabetes, Adipositas und Bluthochdruck erhöhen das Risiko für Long COVID. Das Virus kann sich im Fettgewebe halten. Hoffnung macht die Beobachtung, dass das Diabetesmedikament Metformin das Risiko um 40 Prozent senkte. Aus der Epilogue-Studie berichtete Alexandra Nieters vom Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) zudem, dass Long-COVID-Betroffene oft Veränderungen im Serotoninstoffwechsel aufweisen. Der Botenstoff reguliert Stimmung, Schlaf und Energiehaushalt. Ist der Stoffwechsel verändert, könnte das ein Grund sein für Fatigue, Depression und Schlafstörungen.

Long COVID hat nicht nur körperliche, sondern auch gravierende psychische Folgen. Laut Expertinnen und Experten vom Deutschen Zentrum für Psychische Gesundheit (DZPG) leidet rund ein

Drittel der Patientinnen und Patienten unter Depressionen oder Angststörungen. Schlafprobleme sind sehr häufig und hängen mit kognitiven Defiziten sowie Störungen im Energiestoffwechsel des Gehirns zusammen. Digitale Biomarker, etwa mit Wearables, könnten Krankheitsverläufe messbar und Subgruppen besser unterscheidbar machen.

Kinder und Jugendliche – zwischen MIS-C und psychosozialen Folgen

Kinder entwickeln seltener schweres Long COVID, doch das multisystemische inflammatorische Syndrom MIS-C ist eine gefürchtete Komplikation, bei der mehrere Organe gleichzeitig betroffen sind und es zu starken Entzündungsreaktionen im Körper kommt. Forschende der Charité – Universitätsmedizin Berlin und des Deutschen Zentrums für Kinder- und Jugendgesundheit (DZKJ) zeigten, dass fehlgesteuerte T-Zellen in Kombination mit reaktivierten Viren zu überschießenden Entzündungen führen. Die COPSY-Studie belegt zudem, dass die Lebensqualität junger Menschen stark sank, psychische Erkrankungen nahmen zu. Das Netzwerk PETNET soll die Versorgung verbessern.

Johanna Theobald von Long COVID Deutschland gab der Perspektive der Betroffenen beim Symposium eine Stimme: „Wir wünschen uns, dass sie frühzeitig eingebunden werden: schon bei der Planung von Studien.“ Theobald sieht in dem Symposium ein wichtiges Zeichen: „Indem die DZG das Thema aus den Fachgesellschaften heraus in die Breite tragen, kann Long-COVID-Forschung selbstbewusster auftreten. Das baut Stigmatisierung von Betroffenen ab, aber auch die Forschenden in diesem Bereich erfahren damit eine Aufwertung. Wenn es dann noch gelingt, den Blick zu weiten auf postinfektiöse Syndrome generell, haben wir schon viel geschafft.“

Während die Mechanismen der Erkrankung nach und nach klarer werden, laufen erste klinische Studien. Maria Vehreschild vom Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) stellte die erste adaptive Plattformstudie in Deutschland vor, die verschiedene Therapien prüft und dabei flexibel auf erste Ergebnisse reagiert, um die besten Behandlungsmöglichkeiten schneller zu finden. Der erste Kandidat, ein antivirales und entzündungshemmendes Medikament, wird bereits getestet.

LONG COVID

# DEM THROMBOSERISIKO

AUF DER SPUR

DR. KAMI ALEXANDER

PEKAy VAZ ERFORSCHT, WIE

STRESS DAS IMMUNS ySTEM ÜBERREAGIEREN LÄSST

Warum aktiviert unser Immunsystem unter Stress manchmal Mechanismen, die uns schaden, statt uns zu schützen? Für Dr. Kami Alexander Pekayvaz ist das keine theoretische Frage. Als Arzt behandelt er am LMU Klinikum in München Menschen mit Herzinfarkt, Schlaganfall oder Lungenembolie. Zugleich leitet er eine vom Deutschen Zentrum für HerzKreislauf-Forschung (DZHK) geförderte Nachwuchsgruppe, die untersucht, wie Stresshormone, Immunzellen und Blutgerinnung zusammenwirken. Die Förderung beläuft sich auf 1,65 Millionen Euro für sechs Jahre. Im Zentrum seiner Forschung steht das Zusammenspiel von Stresshormonen und Neutrophilen – jenen Immunzellen, die bei Gefahr schnell reagieren. „Kleine Blutgerinnsel können bei Infektionen Krankheitserreger lokal begrenzen und so ihre Ausbreitung verhindern“, so Pekayvaz. Wenn diese Reaktion entgleist, drohen Thrombosen. „Dann verschließen Gerinnsel größere Gefäße und lösen lebensbedrohliche Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall aus.“ Seine Hypothese: Stress verändert das Zusammenspiel zwischen Hormonen und Immunzellen auf molekularer Ebene. Pekayvaz untersucht die Rolle der Neutrophilen dabei. Was passiert, wenn sie nicht mehr auf Stresshormone wie Adrenalin reagieren – oder zu stark? Könnte man diesen Prozess beeinflussen? Und lässt sich voraussagen, wer besonders gefährdet ist?

Klinik trifft Forschung

Etwas anderes als Medizin kam für ihn nie infrage, schon als Jugendlicher auf dem Internat in England richtete er seine Fächerwahl darauf aus, spezialisierte sich dann auf die Verbindung von Immunsystem, Stress und Gerinnung. Die LMU sei für diese Forschung der ideale Ort: „Die Infrastruktur hier erlaubt es uns, molekulare Mechanismen bis ins Detail zu untersuchen – von Einzelzellanalysen über genetische Tiermodelle bis hin zur bioinformatischen Auswertung großer klinischer Datensätze.“ Die eigene Nachwuchsgruppe ermöglicht es ihm, langfristig und systematisch zu arbeiten – mit einem klaren Ziel: neue Erkenntnisse möglichst schnell in die klinische Anwendung zu bringen. „Und klar: München ist eine tolle Stadt.“

Herz-Kreislauf-Prävention neu denken

Privat begegnet Pekayvaz Stress am liebsten durch Sport. Doch seine wissenschaftliche Vision geht weit über individuelle Stressbewältigung hinaus. Langfristig will er dazu beitragen, stressbedingte Herz-Kreislauf-Erkrankungen früher zu erkennen und zu verhindern. „Idealerweise haben wir dann Signaturen identifiziert, mit denen man Herzinfarkt oder Schlaganfall prognostizieren kann – ganz ohne invasive Untersuchungen und Strahlenbelastung.“

DR. MED. KAMI ALEXANDER PEKAyVAZ

Dr. med. Kami Alexander Pekayvaz ist Arzt und seit 2025 DZHK-Nachwuchsgruppenleiter am LMU Klinikum München. Nach dem Medizinstudium in München mit Forschungsstationen in Oxford folgte eine Promotion über Atherosklerose. Er wurde unter anderem als „Clinician Scientist of the Year“ am LMU Klinikum (2025) ausgezeichnet und ist Erstautor mehrerer „Paper of the Month“-Publikationen.

#

DIE NISCHE NUTZBAR MACHEN

GLIOBLASTOMEN

HOCHPOTENTE IMMUNZELLEN IM KNOCHENMARK

VERSTECKEN.

DR. CELIA DOBERSALSKE

Dr. Celia Dobersalske hat Medizinische Biologie an der Universität Duisburg-Essen studiert und war während ihrer Promotionszeit Fellow an der DKTK School of Oncology und der Helmholtz International Graduate School (HIGS) über das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ). Aktuell forscht sie im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), Partnerstandort Essen/Düsseldorf, am Westdeutschen Tumorzentrum als Postdoktorandin in der Arbeitsgruppe Translationale Neuroonkologie unter der Leitung von Prof. Dr. Björn Scheffler.

Trotz vielseitiger Therapieansätze ist das Glioblastom – ein häufig auftretender Hirntumor – bis heute unheilbar und wirft viele Fragen auf. Besonders über die Interaktion der Tumore mit dem Immunsystem weiß die Medizin bisher sehr wenig. Genau das motivierte Celia Dobersalske, sich diesem Forschungsthema zu widmen: „Da die Diagnose Glioblastom so dramatisch ist und es noch viele Forschungslücken gibt, könnte jeder Tag neue Erkenntnisse bringen, die bessere Behandlungsmethoden für Patientinnen und Patienten möglich machen.“

Überraschende Spur im Knochenmark

Bei ihrer Forschung im DKTK im Labor von Prof. Scheffler profitiert die medizinische Biologin vor allem von der engen Anbindung an die medizinische Praxis. „Die Zusammenarbeit mit den Kliniken, insbesondere im Bereich Neurochirurgie, ermöglicht es uns, mit Material zu arbeiten, das in meinen Augen etwas ganz Besonderes ist“, sagt Dobersalske. Sie und ihr Team setzen in diesem Projekt ausschließlich auf Humanmaterial – Gewebe, das direkt im Zuge von Tumoroperationen bei Patientinnen und Patienten gewonnen wurde. Darin entdeckten sie in der Nähe der Tumore hochpotente Immunzellen, die eine essenzielle Rolle bei der Krebsabwehr spielen und eine neue Perspektive für die Therapie eröffnen könnten. Die T-Zellen sind in einer versteckten Nische im Knochenmark der Schädeldecke zu finden. Für diese Arbeit erhielt Celia Dobersalske den Helmholtz-Promotionspreis, der mit 5.000 Euro Preisgeld sowie einem Travel Grant von bis zu 12.000 Euro dotiert ist.

Neue Perspektiven in der Krebstherapie

Künftige Studien sollen nun untersuchen, wie diese Zellen gezielt in neue Therapiekonzepte eingebunden werden können: „Unsere Aufgabe ist es jetzt, zu ergründen, wie wir diese Nische nutzbar machen können, indem wir beispielsweise bei operativen Eingriffen zur Entfernung des Glioblastoms Schäden am Knochenmark minimieren, um die wertvollen Abwehrzellen zu erhalten“, so Celia Dobersalske. Den Travel Grant möchte sie nutzen, um ihr Wissen hinsichtlich der T-Zellen und Antigenrepräsentation weiter zu vertiefen.

SCHNELLER IN DIE ANWENDUNG

EINES DER WICHTIGSTEN ZIELE

DER DZG IST TRANSLATION –

DIE ÜBERFÜHRUNG VON ERKENNTNISSEN AUS DER FORSCHUNG

IN DIE MEDIZINISCHE PRAXIS.

SIE VERLÄUFT IN PHASEN.

WIR ZEIGEN HIER ACHT BEI-

SPIELE DAFÜR, WIE PROJEKTE

DER DZG IN DIESEN PHASEN

AKTIV SIND.

PRÄKLINISCH

„Präklinisch“ nennt man grundlegende Forschung im Labor mit dem Ziel, Krankheitsmechanismen zu verstehen und eine solide Basis für spätere Entwicklungen zu schaffen.

ZELLTHERAPIE FÜR DIE MÜLLABFUHR

ESSENZIELLE INFRASTRUKTUR

Die Bereitstellung essenzieller Infrastrukturen, etwa in Form von Biobanken, ist ebenfalls wichtig für eine effiziente Forschung und Entwicklung.

KOSTENÜBERNAHME FÜR KREBSDIAGNOSTIK BEI KINDERN

Das INFORM Programm am DKZF hilft, das Überleben für Kinder und Jugendliche mit Krebs zu verbessern. INFORM (INdividualized therapy FOr high-Risk childhood Malignancies) ist das weltweit größte und schnellste molekulare Diagnostikprogramm in der pädiatrischen Onkologie, geleitet wird es vom Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ). Es ermöglicht Betroffenen mit einem Rückfall oder einer Hochrisikoerkrankung eine molekulargenetische Krebsanalyse. Seit 2015 wurden bereits über 3.500 Tumorproben aus 13 Ländern nach Heidelberg geschickt. Dort wird der molekulare „Fingerabdruck“ des Tumors klassifiziert, nach therapeutischen Angriffsstellen durchsucht und das Ergebnis mit den behandelnden Ärztinnen und Ärzten besprochen. Finanziert wurde das bislang überwiegend durch Projektförderung und private Spenden. Auch das DKTK hat die molekulare Diagnostik für INFORM über viele Jahre unterstützt und ein Begleitprojekt gefördert. Anfang 2023 gelang ein wichtiger Schritt: Ein Selektivvertrag regelt seitdem die Kostenübernahme durch inzwischen 73 gesetzliche Krankenkassen. Weitere sollen folgen. #DKTK

Die Atemwege sind mit Zilien (Flimmerhärchen) ausgekleidet, die Fremdkörper und Schleim aus der Lunge befördern. Bei der seltenen angeborenen Primären Ciliären Dyskinesie (PCD) ist die Zilienbewegung gestört, was zu chronischen Atemwegsinfektionen und fortschreitender Lungenschädigung führt. Die DZL-Forschenden Dr. Ben Ole Staar und Dr. Laura von Schledorn aus Hannover arbeiten daran, eine Therapie für PCD zu entwickeln. Dazu entnehmen sie patienteneigene Stammzellen, korrigieren diese genetisch und differenzieren sie zu Basalzellen. Nach der Integration ins Atemwegsepithel können sie funktionierende Flimmerhärchen bilden. Derzeit wird untersucht, wie man das erkrankte Gewebe so schädigen kann, dass Raum für die Transplantation reparierter Zellen entsteht –und wie viele Zellen benötigt werden, um eine effektive Selbstreinigung der Atemwege zu erreichen. #DZL

PRÄKLINISCH

„Präklinisch“ nennt man grundlegende Forschung im Labor mit dem Ziel, Krankheitsmechanismen zu verstehen und eine solide Basis für spätere Entwicklungen zu schaffen.

DAS

MIKROBIOM ALS NATÜRLICHE WAFFE

GEGEN KRANKHEITSERREGER

Ein ausgewogenes Darmmikrobiom unterstützt nicht nur die Verdauung, sondern bietet auch Schutz vor Infektionen. Forschende des DZIF am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung um Dr. Lisa Osbelt-Block und Prof. Till Strowig haben entdeckt, dass Bakterien der Art Klebsiella oxytoca krankmachende Bakterien wie Salmonellen oder Klebsiella pneumoniae –verantwortlich für rund 800.000 Todesfälle jährlich – aus dem Darm verdrängen können. K. oxytoca konkurriert mit diesen Erregern um Nährstoffe und schafft Bedingungen, von denen nützliche Bakterien profitieren. So kann das Mikrobiom wieder ins Gleichgewicht gelangen. Auf Basis dieser Erkenntnis entwickelt das Team mit einer Förderung des DZIF in Höhe von 2,2 Millionen Euro ein lebendes Biotherapeutikum. Ziel ist eine Medikamentenkapsel mit gefriergetrockneten K. oxytoca-Bakterien, die insbesondere Patientinnen und Patienten mit geschwächtem Immunsystem und hartnäckiger K. pneumoniae-Besiedlung helfen könnte. Als Nächstes soll das Präparat in einer ersten klinischen Studie mit gesunden Probandinnen und Probanden auf Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit getestet werden. Zudem plant das Team, das Projekt als Start-up („Arvalus Therapeutics“) auszugründen. #DZIF

NEUE WEGE IN DER DIABETESTHERAPIE

ZULASSUNG

Ein großes Ziel ist die Marktzulassung von neu entwickelten Therapien oder Diagnoseverfahren – so können sie im klinischen Alltag in der Breite Anwendung finden.

SELTENE STOFFWECHSELKRANKHEIT: ERSTMALS MEDIKAMENTÖSE BEHANDLUNG ZUGELASSEN

Die Phenylketonurie (PKU) ist eine seltene Stoffwechselstörung, bei der die Aminosäure Phenylalanin nicht ausreichend abgebaut werden kann. Unbehandelt führt dies zu schweren neurologischen Schäden. Bislang galt eine streng phenylalaninarme Diät als Standardtherapie. Mit der europaweiten Zulassung von Sepiapterin im Juni 2025 steht nun erstmals ein Medikament zur Verfügung, das die Krankheitslast der Betroffenen verringern kann. In der Zulassungsstudie APHENITY, an der auch der DZKJ Standort Hamburg beteiligt war, senkte Sepiapterin die Phenylalaninkonzentration im Blut durchschnittlich um 63 Prozent. Bei der schwersten Verlaufsform, der klassischen PKU (cPKU), waren die Effekte sogar noch ausgeprägter. Das Medikament erwies sich zudem als gut verträglich und bietet damit eine wirkungsvolle neue Therapieoption. Die Ergebnisse der Studie wurden in „The Lancet“ veröffentlicht.

#DZKJ

Die Viacure GmbH wurde im Mai 2023 als Spin-off des DZD-Partners Helmholtz Munich gegründet –mit dem Ziel, Typ-2-Diabetes an der Wurzel zu behandeln, statt nur die Symptome zu bekämpfen. Grundlage ist ein wissenschaftlicher Durchbruch: die Entdeckung des insulin-hemmenden Rezeptors Inceptor. Auf dieser Basis entwickelt Viacure neuartige Regenerationstherapien, die die Funktion insulin-produzierender Zellen gezielt wiederherstellen sollen. Unter der wissenschaftlichen Leitung von Prof. Dr. Heiko Lickert, einem international renommierten Experten für Zellregeneration, verfolgt das interdisziplinäre Gründerteam einen Paradigmenwechsel in der Diabetesbehandlung. Die Vision: eine kausale Therapie, die die Lebensqualität von Menschen mit Typ-2-Diabetes nachhaltig verbessert – und gleichzeitig die langfristigen Kosten für das Gesundheitssystem senkt. #DZD

AUSGRÜNDUNG

Beim Sprung in die Praxis können Ausgründungen helfen, die innovative Wirkstoffe oder Therapieansätze weiterentwickeln und vermarkten.

AUSGRÜNDUNG

Beim Sprung in die Praxis können Ausgründungen helfen, die innovative Wirkstoffe oder Therapieansätze weiterentwickeln und vermarkten.

WIRKSTOFFE GEGEN

HIRNERKRANKUNGEN

Das Göttinger Start-up „brainQr Therapeutics GmbH“, eine Ausgründung des DZNE, entwickelt Wirkstoffe zur Behandlung von Hirnerkrankungen, an denen sogenannte Tau-Proteine beteiligt sind. Diese Eiweißstoffe stabilisieren für gewöhnlich das molekulare Skelett von Nervenzellen. Bei der Alzheimer-Erkrankung und anderen „Tauopathien“, wie der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) oder der Progressiven Supranukleären Blickparese, lösen sich diese Tau-Proteine jedoch vom Zellgerüst und verklumpen. Das beeinträchtigt die mechanische Struktur der betroffenen Nervenzellen so weit, dass sie letztlich zugrunde gehen. brainQr Therapeutics forscht an niedermolekularen Verbindungen (auch bekannt als „small molecules“), die den normalen Zustand der Tau-Proteine bewahren und einer Neurodegeneration entgegenwirken sollen. Das Unternehmen wird unter anderem von der Bundesagentur für Sprunginnovationen (SPRIND) unterstützt. Gründer und Geschäftsführer ist Prof. Dr. Markus Zweckstetter. #DZNE

KLINISCHE DATEN ERÖFFNEN PERSPEKTIVEN FÜR LEITLINIENANPASSUNG

LEITLINIEN

Erkenntnisse aus der Forschung fließen über Leitlinien in den medizinischen Alltag ein. So kommt neues Wissen zur Anwendung an den Patientinnen und Patienten.

Erstmals belegt eine große klinische Studie eindeutig, dass Transkranielle Magnetstimulation (TMS) eine wirksame und sichere Behandlungsmöglichkeit für Menschen mit hartnäckigem Stimmenhören darstellt. Die Ergebnisse der Studie, an der Wissenschaftler mehrerer DZPG-Standorte beteiligt waren, stellen einen wichtigen Meilenstein in der Schizophreniebehandlung dar. Die Forschenden setzten die kontinuierliche Theta-Burst-Stimulation (cTBS) ein, um Gehirnareale zu stimulieren, die für Sprache und Sprachverstehen zuständig sind. In der dreiwöchigen Studie mit 138 Erwachsenen zeigte sich, dass TMS die Symptome auditorischer Halluzinationen deutlich lindert und gut verträglich ist. Die in „The Lancet Psychiatry“ publizierte Studie eröffnet die Perspektive, TMS als Bestandteil zukünftiger Leitlinien zur Behandlung der Schizophrenie zu verankern.

#DZPG

INDUSTRIEKOOPERATION

Durch die enge Zusammenarbeit von Forschung und Wirtschaft werden praxisnahe Lösungen für die Gesundheitsversorgung entwickelt.

DZHK-REGISTERDATEN ALS GRUNDLAGE FÜR PRAXISNAHE THERAPIEBEWERTUNG

Wenn der Herzmuskel verdickt, steigt das Risiko für Vorhofflimmern, Schlaganfall oder Herzschwäche. Der Bedarf, Menschen mit einer hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie (HOCM) medizinisch besser zu versorgen, ist hoch, denn die erblich bedingte Herzmuskelerkrankung ist chronisch und verschlimmert sich mit der Zeit. Im Schulterschluss mit Bristol Myers Squibb geht das DZHK einen wichtigen translationalen Schritt: Das Pharmaunternehmen bringt Erfahrung in der Medikamentenentwicklung mit, das DZHK liefert mit dem TORCH-Plus-Register Daten aus dem klinischen Alltag. Die Forschenden beobachten HOCMPatienten, denen ein neuartiges Medikament verschrieben wurde. Anders als in einer klinischen Studie können sie praxisnah die Wirkung, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sowie die Verträglichkeit bewerten – und die Behandlung individuell anpassen.

#DZHK

AUS DER FORSCHUNG

EINBLICKE IN RIECHSTÖRUNGEN BEI ALZHEIMER

SCHLAFENDE KREBSZELLEN IM VISIER

Das Neuroblastom zählt zu den häufigsten Krebserkrankungen bei Kindern. Ein Team um DKTK Wissenschaftler Prof. Anton Henssen und Dr. Jan Rafael Dörr am Standort Berlin hat einen neuen Therapieansatz entwickelt, der gezielt „schlafende“ Tumorzellen angreift. Diese Zellen werden durch eine herkömmliche Chemotherapie oft nicht vollständig zerstört und können so ein Wiederaufflammen der Krankheit verursachen. Die Kombination einer Chemotherapie und eines verabreichten Wirkstoffes, der diese „schlafenden“ Zellen gezielt angreift, könnte die Therapie des Neuroblastoms deutlich effektiver machen.

#DKTK

STATINE OHNE ANTIDEPRESSIVEN ZUSATZEFFEKT

Eine randomisierte, doppelblinde Studie an der Charité (DZPG-Standort Berlin-Potsdam) hat gezeigt, dass Statine keinen antidepressiven Zusatzeffekt haben. 161 Patientinnen und Patienten mit Depression und Adipositas erhielten zwölf Wochen lang das Antidepressivum Escitalopram, zusätzlich entweder das Statin Simvastatin oder Placebo. Beide Gruppen zeigten eine deutliche Besserung, ein Zusatznutzen des Statins ließ sich jedoch nicht nachweisen. Klassische Antidepressiva bleiben damit Therapie der Wahl. Statine sollen weiterhin entsprechend der Leitlinie zum Schutz vor Herz-KreislaufErkrankungen eingesetzt werden. #DZPG

LICHT BRINGT HERZZELLEN IN DEN TAKT

Göttinger Forschende haben ein neuartiges lichtempfindliches Protein entwickelt, das geschädigte Zellen steuern kann. Mit gezielten Lichtimpulsen lassen sich Herzmuskelzellen wieder in den richtigen Takt bringen – ganz ohne Strom. Das eröffnet neue Wege zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen. Auch für blinde und schwerhörige Menschen könnte die Methode Hoffnung bringen: In ersten Tests konnten blinde Mäuse nach einer Gentherapie wieder Helligkeitsunterschiede erkennen. Zudem könnte ein „Hören mit Licht“ über ein neuartiges Cochlea-Implantat künftig eine bessere Klangqualität ermöglichen. Das Protein benötigt nur sehr wenig Energie, wodurch Zellen geschont und Batterien länger haltbar werden. Die Ergebnisse wurden in „Nature Biomedical Engineering“ veröffentlicht.

#DZHK

DEPRESSIONEN

BEI DIABETES

Menschen mit Diabetes leiden überdurchschnittlich häufig an Depressionen – mit teils erheblichen Folgen für die Lebensqualität und für Krankheitsverläufe. Forschende des Deutschen Zentrums für Diabetes Forschung (DZD) konnten in einer groß angelegten Analyse zeigen, dass Biomarker für chronische Entzündungswerte den Therapieerfolg von depressiven Symptomen beeinflussen –jedoch bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes auf sehr unterschiedliche Weise.

Die Erkenntnisse könnten dazu beitragen, die Therapie von Depressionen bei Menschen mit Diabetes zukünftig individuell anzupassen. #DZD

Ein nachlassender Geruchssinn kann ein frühes Anzeichen für Alzheimer sein, noch bevor kognitive Beein trächtigungen auftreten. Untersu chungen von Forschenden des DZNE und der Ludwig-Maximilians-Univer sität München geben neue Einblicke in dieses Phänomen: Demnach spielt die Immunantwort des Gehirns eine wichtige Rolle, da sie offenbar Nervenfasern angreift, die für die Geruchswahrnehmung von Bedeutung sind. Die im Fachjournal „Nature Communications“ veröffentlichte Studie beruht auf Beobachtungen an Mäusen und Menschen. Diese Erkenntnisse könnten helfen, Methoden zur Früherkennung und damit zur frühzeitigen Behandlung zu entwickeln.

#DZNE

DZL GRÜNDET

EINZIGARTIGE DATALUNG SCHOOL

Um dem wachsenden Bedarf an Datenkompetenz in der modernen Forschung gerecht zu werden, hat das DZL die wohl erste lungenspezifische Data Science School für Nachwuchswissenschaftlerinnen und -wissenschaftler gegründet. Sie vereint deutschlandweite Expertise, um die Lungenforschung im Zeitalter von Big Data, Mathematik, Statistik und Datenmanagement voranzubringen. Das Besondere: Es gibt zwei Ausbildungslinien – eine für Personen mit experimentalwissenschaftlichem oder klinischem Hintergrund und eine für Personen mit einem Master in Mathematik, Physik oder Datenwissenschaften. Gut 40 Nachwuchsforscher und -forscherinnen starteten nun ihr zweijähriges Ausbildungsprogramm mit einem Kick-off-Meeting.

#DZL

ZWEI NEUE MITGLIEDER IN DER LEOPOLDINA

SUSANNE HEROLD FLORIAN KLEIN

Mit der Infektiologin Prof. Susanne Herold und dem Virologen Prof. Florian Klein hat die Leopoldina zwei herausragende Wissenschaftler des DZIF in ihre Reihen aufgenommen. Prof. Herold ist stellvertretende Sprecherin des DZIF-Standorts Gießen-Marburg-Langen. Die Forscherin, die auch im DZL tätig ist, wurde für ihre wegweisenden Beiträge in der Infektions- und Lungenforschung mit der Aufnahme in die Leopoldina geehrt. Prof. Klein leitet das Institut für Virologie der Uniklinik Köln und erhielt die Auszeichnung für seine exzellenten Arbeiten in der virologischen und immunologischen Infektionsforschung.

#DZIF #DZL

FRÜHKINDLICHE BMIENTWICKLUNG WEIST AUF GENETISCHE ADIPOSITAS

HIN

Bei monogener Adipositas (seltenen genetischen Formen der Adipositas) führt eine Signalwegstörung zu anhaltendem Hungergefühl und starker Gewichtszunahme. Eine internationale Studie unter Leitung des DZKJ-Standorts Ulm zeigt, dass ein BMI-Grenzwert bereits im frühen Kindesalter auf die Erkrankung hinweist. Dadurch lassen sich Gentests gezielter vornehmen und betroffene Kinder frühzeitig spezifisch behandeln – mit der Chance, spätere körperliche und psychische Belastungen zu verhindern oder zumindest zu mildern. Die Ergebnisse der Studie wurden in „Lancet Child and Adolescent Health“ publiziert. #DZKJ

AN DIESEN STANDORTEN FORSCHEN DIE DZG GEMEINSAM FÜR DIE ZUKUNFT.

Wesentliches Ziel des Gesundheitsforschungsprogramms der Bundesregierung ist es, die besonders häufigen Krankheiten – die Volkskrankheiten – wirksamer bekämpfen zu können. Mit dem Aufbau der Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung als langfristig angelegte, gleichberechtigte Partnerschaften von außeruniversitären Forschungseinrichtungen mit Universitäten und Universitätskliniken schaffen das Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt (BMFTR) sowie die Bundesländer dafür die Voraussetzungen. Die acht Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung arbeiten eng zusammen, um Erfahrungen auszutauschen und Synergien zu nutzen.

IMPRESSUM

„SYNERGIE – Forschen für Gesundheit“ berichtet über aktuelle Projekte aus den Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung. Das Magazin erscheint zweimal jährlich und richtet sich an ein breites wissenschaftsinteressiertes Publikum. Der Bezug ist kostenlos.

HERAUSGEBER

Deutsche Zentren der Gesundheitsforschung www.deutschezentren.de

Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK):

Deutsches Krebsforschungszentrum

Im Neuenheimer Feld 280, 69120 Heidelberg

Vorstand: Prof. Dr. Dr. h. c. Michael Baumann, Ursula Weyrich

Deutsches Zentrum für Diabetesforschung e. V. (DZD) Ingolstädter Landstr. 1, 85764 Neuherberg

Vorstand: Prof. Dr. Dr. h. c. mult. Martin Hrabě de Angelis, Prof. Dr. Andreas Birkenfeld, Prof. Dr. Annette Schürmann

Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung e. V. (DZHK) Potsdamer Str. 58, 10785 Berlin

Vorstand: Prof. Dr. Stefanie Dimmeler, Prof. Dr. Holger Gerhardt, Prof. Dr. Steffen Massberg

Deutsches Zentrum für Infektionsforschung e. V. (DZIF)

Inhoffenstr. 7, 38124 Braunschweig

Vorstand: Prof. Dr. Dirk Busch, Prof. Dr. Hans-Georg Kräusslich, Prof. Dr. Maura Dandri, Prof. Dr. Andreas Peschel, Prof. Dr. Thomas Pietschmann

Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendgesundheit (DZKJ)

Georg-August-Universität Göttingen

Stiftung öffentlichen Rechts

Universitätsmedizin Göttingen

Robert-Koch-Str. 40, 37075 Göttingen

Vertreten durch: Den Vorstand

Deutsches Zentrum für Lungenforschung e. V. (DZL)

Aulweg 130, 35392 Gießen

Vorstand: Prof. Dr. Werner Seeger, Prof. Dr. Gesine Hansen, Prof. Dr. Hans-Ulrich Kauczor, Prof. Dr. Klaus F. Rabe, Prof. Dr. Ali Önder Yildirim

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e. V. (DZNE)

Venusberg-Campus 1/99, 53127 Bonn

Vorstand: Prof. Dr. Gabor Petzold (Interim), Susanne Wolf (Interim)

Deutsches Zentrum für Psychische Gesundheit (DZPG) Charitéplatz 1, 10117 Berlin

Sprecher: Prof. Dr. Silvia Schneider, Prof. Dr. Peter Falkai

REDAKTION

Juliane Gringer (wirDesign, verantwortliche Redakteurin), Dr. Doris Boden (DZKJ), Dr. Jörn Bullwinkel (DZL), Dr. Gabriel Gerlinger, Pavel Radchenko (DZPG), Dr. Marcus Neitzert (DZNE), Birgit Niesing (DZD), Dr. Nadine Ogrissek (DKTK), Christine Vollgraf, Sarah Mempel (DZHK), Janna Schmidt und Dr. Nicola Wittekindt (DZIF)

Wissenschaftlicher Beirat

Prof. Dr. Dr. h. c. Michael Baumann (DKTK),

Prof. Dr. Dr. h. c. mult. Martin Hrabĕ de Angelis (DZD),

Prof. Dr. Stefanie Dimmeler (DZHK),

Prof. Dr. Dirk Busch (DZIF),

Prof. Dr. Jutta Gärtner (DZKJ),

Prof. Dr. Werner Seeger (DZL),

Prof. Dr. Gabor Petzold (DZNE, interim),

Prof. Dr. Silvia Schneider und Prof. Dr. Peter Falkai (DZPG)

REDAKTIONSSCHLUSS: Oktober 2025

FOTOS UND ILLUSTRATIONEN

wirDesign (Titel, S. 4–27, S. 21–28, S. 63)

Bundesregierung/Steffen Kugler (S. 2)

iStock/Midjourney (S.28)

Unsplash/Midjouney (S. 31–32)

freepik (S. 50, 55)

Unsplash (S. 53)

Peter Kiefer/DZG (S. 56)

LMU Klinikum (S. 58)

Celia Dobersalske (S. 59)

KONZEPTION UND LAyOUT wirDesign communication AG

DRUCK

Gutenberg Beuys Feindruckerei GmbH

PAPIER

Grenita FSC® Magno 1.08 FSC®

LESERSERVICE

info@dzg-magazin.de www.dzg-magazin.de

In dieser Publikation werden – aus Gründen der besseren Lesbarkeit und des Platzmangels –im Plural nicht immer die weiblichen Formen gesondert genannt. Selbstverständlich beziehen sich Personenbezeichnungen immer auf Personen aller Geschlechter.

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HIER GEHT ES ZUR INTERAKTIVEN KARTE

Martinsried Augsburg Ulm Tübingen

München

Deutsches Zentrum für Psychische Gesundheit (DZPG)

Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF)

Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK)

Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL)

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)

Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK)

Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD)

Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendgesundheit (DZKJ)

EINE VERNETZTE FORSCHUNG

SORGT FÜR DURCHBRÜCHE IM KAMPF GEGEN VOLKSKRANKHEITEN.

SYNERGIE – Das Magazin der DZG – Ausgabe #2 | 2025

VÖLLIG NEUE

PERSPEKTIVEN

REGENERATIVE MEDIZIN

ES SIND LEBENDE

FORSCHENDE WERDEN ZU „CELL ENGINEERS“

HÜRDEN BEI KLINISCHEN STUDIEN

DIE

EINE

TRANSFORMATION,

DIE DAS GESUNDHEITSWESEN NEU DEFINIEREN KÖNNTE.

IMACS STATT ANTIBIOTIKA?

ER STEHT DICHT DAVOR, DIE MACHBARKEIT

EINER MAKROPHAGENTHERAPIE BEIM MENSCHEN ZU BEWEISEN.

DIE WÄCHTER UNSERER LUNGENBLÄSCHEN

AUS DER ZELLFABRIK ANS KRANKENBETT?

DIE RÜCKVERWANDLUNG VON KÖRPERZELLEN

SCHIZOPHRENIE NEU DENKEN

NEURONALE PLASTIZITÄT MESSBAR MACHEN –MIT PATIENTENEIGENEN NERVENZELLEN

ZWEI ANSÄTZE, EIN ZIEL

#

BEIDE PROJEKTE

MITTEN INS HERZ

EINE NEU ENTWICKELTE VIRALE GENFÄHRE

SOLL THERAPEUTISCHE GENE GEZIELT INS HERZ

BRINGEN. DIE HOFFNUNG: EINE EINMALIGE

INFUSION KÖNNTE VIELEN BETROFFENEN MIT HERZSCHWÄCHE HELFEN.

PRÄZISION

SOLLTE SICH DAS

PRINZIP BEWÄHREN, WÄRE ES NICHT NUR

EINE EINZELNE THERAPIE, SONDERN DER BEGINN

Translation mit System

Blick in die Zukunft

WENN ADOPTIERTE ZELLEN ZU HILFE EILEN

F

#

IM IDEALFALL WIRD EINE

SPENDERIN ODER EIN

SPENDER AUSGEWÄHLT, DESSEN IMMUNSySTEM

BEREITS KONTAKT MIT DIESEN VIREN HATTE.

OTR – DIE NÄCHSTE STUFE DER IMMUNTHERAPIE

# KRANKENHAUS-

AUFENT HALTE WÜRDEN DADURCH

KÜRZER UND DER EINSATZ TEURER

BETAZELLEN AUS DEM LABOR

TÄGLICH MEHRMALS INSULIN ZU SPRITZEN, IST FÜR MILLIONEN MENSCHEN MIT DIABETES

ZEHNTELANG. AM DEUTSCHEN ZENTRUM FÜR

DIABETES FORSCHUNG (DZD) SUCHT MAN NACH

WIEDER IN GANG ZU BRINGEN.

ENDLICH HUMANE MODELLE

DARAUS LEITEN

SICH DIE BEGRIFFE

UND INSULIN AB.

DIE TEILS GEMEINSAM, TEILS

BETAZELLEN VOR STRESS SCHÜTZEN

VIELLEICHT SOGAR ZUR HEILUNG VON DIABETES LEISTEN.

DOPPELTE SCHLAGKRAFT

#

CAR-NK-ZELLEN KOMBINIEREN NATÜRLICHE WACHSAMKEIT MIT MASSGESCHNEIDERTER PRÄZISION.

MEHR ANDOCKPUNKTE

NÄCHSTER SCHRITT: CAR-NK-ZELLEN IN DER PRAXIS

# FROM RARE TO COMMON

WIE SELTENE

ERKRANKUNGEN NEUE

WEGE FÜR DIE MEDIZIN

ERÖFFNEN KÖNNEN

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EINE MÖGLICHST FRÜHE DIAGNOSE IST ENTSCHEIDEND.

BEI DER GENTHERAPIE

WERDEN EIGENE

STAMMZELLEN DES KINDES

REIZE FÜRS

GEHIRN

FORSCHUNG AN VIELEN FRONTEN

# DEM THROMBOSERISIKO

AUF DER SPUR

DR. KAMI ALEXANDER

PEKAy VAZ ERFORSCHT, WIE

STRESS DAS IMMUNS ySTEM ÜBERREAGIEREN LÄSST

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