SYNERGIE – Das Magazin der DZG – Ausgabe #1 | 2022

DAS IMMUN SYSTEM

#1

2022

MAGAZIN DER DZG – DEUTSCHE ZENTREN DER GESUNDHEITSFORSCHUNG

WWW.DZG-MAGAZIN.DE

S YNERGIE FORSCHEN FÜR GESUNDHEIT

S Y NERGIE

MAGAZIN DER DZG – DEUTSCHE ZENTREN DER GESUNDHEITSFORSCHUNG

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NOCH ZU SELTEN FINDEN ERKENNTNISSE AUS DER FORSCHUNG DEN WEG IN DIE KLINISCHE ANWENDUNG – UND DAMIT ZUM PATIENTEN. ZEIT FÜR EIN UMDENKEN.

INHALT

VORWORT 2 Spezialistinnen und Spezialisten vernetzen TITELTHEMA 4 Unser Netzwerk der Gesundheit FEHLGELEITET 12 Der Feind im eigenen Körper AUTOIMMUN 18 Die Blauhelm-Soldaten des Immunsystems IMMUNTHERAPIE 24 Neue Hoffnung gegen Krebs CHRONISCH 30 Kein Impfstoff, aber Heilung?

ENTZÜNDUNGEN 36 Gegen den Stress in den Gefäßen AKUT 42 Ein Botenstoff zum Aufatmen?

NEWCOMER 48 Talente fördern KOSTENLOS BESTELLEN: DZG-MAGAZIN.DE/ ABONNEMENT

MITTEILUNGEN, TERMINE, EHRUNGEN

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IMPRESSUM 52

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VORWORT Spezialistinnen und Spezialisten vernetzen Bettina Stark-Watzinger, Mitglied des Deutschen Bundestages und Bundesministerin für Bildung und Forschung

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TITELTHEMA Unser Netzwerk der Gesundheit Immunsystem

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FEHLGELEITET Der Feind im eigenen Körper Bei den autoimmunen Enzephalopathien greifen fehlgeleitete Antikörper das Gehirn an. Das DZNE forscht an Therapien.

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AUTOIMMUN Die Blauhelm-Soldaten des Immunsystems Professorin Carolin Daniel vom DZD erkundet, wie man das Immunsystem bei Typ-1-Diabetes wieder ins Gleichgewicht bringen kann.

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IMMUNTHERAPIE Neue Hoffnung gegen Krebs Gezielte Immuntherapie soll dem Körper helfen, Krebszellen wieder als „fremd“ zu erkennen und zu bekämpfen.

Das DKTK verfolgt innovative Ansätze.

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ENTZÜNDUNGEN Gegen den Stress in den Gefäßen DZHK-Forschende untersuchen, welche Rolle das angeborene Immunsystem bei Atherosklerose spielt.

AKUT Ein Botenstoff zum Aufatmen?

Akute Atemnot kann andere Ursachen als COVID-19 haben. Am DZL arbeitet Professorin Susanne Herold an einer Inhalationstherapie.

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CHRONISCH Kein Impfstoff, aber Heilung?

Seit 40 Jahren wird an HIV und Aids geforscht.

Ein Impfstoff ist noch nicht in Sicht, doch die Suche danach geht auch am DZIF weiter.

AUSGEZEICHNET Magazin Synergie gewinnt Silber bei der Berliner Type – und weitere wichtige Meldungen, Termine und Ehrungen.

NEWCOMER Talente fördern Die DZG bieten Förder­ möglichkeiten für junge Wissenschaftler und ­Wissenschaftlerinnen.

Thomas Bahmer und Mark Pepin sind zwei von vielen, die damit ihre Forschung vertiefen können.

SIE FINDEN UNS ONLINE BEI INSTAGRAM, FACEBOOK ODER UNTER: WWW.DZG-MAGAZIN.DE

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VORWORT

# DER WISSENSCHAFTS­STANDORT DEUTSCHLAND MUSS AUCH INNOVATIONS­MOTOR SEIN.

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immer wieder beschreitet die Wissenschaft neue Wege. Gerade das zeichnet sie aus.

Und immer wieder nutzt sie auch moderne biologische Verfahren, um Menschen noch besser zu helfen. Ein beeindruckendes Beispiel ist die mRNA-Forschung, auf deren Basis ein deutsches Unternehmen den ersten Impfstoff gegen SARS-CoV-2 mit EU-Zulassung entwickelt hat. Wichtig dabei zu wissen: Auch der mRNA-Impfstoff ist aus der Forschung zu Immuntherapien entstanden, die zu den großen medizinischen Innovationen unserer Zeit gehören. Dieses Beispiel zeigt besonders eindrucksvoll, welche Chancen die Forschung bietet und wie wichtig eine konsequente und langfristig angelegte Forschungsförderung ist.

Mein Ziel dabei ist klar: Ich möchte, dass die Ergebnisse dieser Forschung schnell bei den Menschen ankommen. Jede Bürgerin, jeder Bürger soll von Gesundheitsforschung und medizinischem Fortschritt profitieren können.

Und noch ein Aspekt ist mir wichtig: Der Wissenschaftsstandort Deutschland muss auch Innovationsmotor sein. Nur Forschung, die als Innovation in der Praxis ankommt, sichert Arbeitsplätze, technologische Souveränität und Wohlstand in Deutschland und Europa. Was erfordert das? Dass wir alle zusammen – Wissenschaft, Industrie, Behörden und Politik – Innovation und Transfer von der Grund­lagenforschung bis in die Anwendung m ­ itdenken, fördern und beschleunigen. Lücken im Transferprozess möchte ich schließen.

Mit den sechs Deutschen Zentren der Gesund­heitsforschung, die sich seit rund zehn Jahren den großen Volkskrank­heiten Krebs, Demenz, Diabetes, Infektionen, Herz-Kreislauf- und Lungenerkrankungen widmen, vernetzen wir die besten Spezia­ listinnen und Spezialisten. Insgesamt fast 4.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter arbeiten und forschen in den Zentren täglich für unsere Gesundheit. Zahlreiche Forschungserfolge gehören inzwischen zur gängigen Praxis in der Patientenversorgung.

Nun gehen wir noch einen Schritt weiter: Alle Zentren werden sich noch stärker vernetzen. Gemeinsam und interdisziplinär können sie anspruchsvolle Forschungs­ fragen bearbeiten, die eine Institution allein nicht stemmen kann, und mit ihrem außerordentlichen Wissen auch wichtige Partner für die Gesundheitsindustrie sein. Zudem gründen wir zwei neue Zentren, eines für Kinder- und Jugendgesundheit sowie eines für psychische Gesundheit. Damit geben wir der Gesundheitsforschung neuen Schub und zeigen, wie Wissenschaft den Menschen zugutekommt.

Ich wünsche Ihnen viel Freude bei der ­Lektüre dieses Magazins.

Bettina Stark-Watzinger Mitglied des Deutschen Bundestages Bundesministerin für Bildung und Forschung

VORWORT

Liebe Leserin, lieber Leser,

WIR VERNETZEN DIE BESTEN SPEZIALISTINNEN UND SPEZIALISTEN

TITELTHEMA

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IMMUNSYSTEM

IM IMMUNSYSTEM ARBEITEN ORGANE UND GEFÄSSSYSTEME DES MENSCHEN ENG ZUSAMMEN, UM KRANKHEITS­ERREGER ABZUWEHREN. ES KANN ZWISCHEN GUT UND BÖSE UNTERSCHEIDEN, STELLT IMMER WIEDER DIE EIGENE BALANCE HER UND WIRD VON DER MEDIZIN GEZIELT GENUTZT, UM OPTIMALE THERAPIEN ZU ENTWICKELN.

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IMMUNSYSTEM

UNSER NETZWERK DER GESUNDHEIT

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TITELTHEMA

# WENN MAN DAS NATÜRLICHE AUSHEILEN VON INFEKTIONEN VERSTEHT, KANN MAN DARAUS SEHR EFFEKTIVE THERAPIEN ENTWICKELN.

„

DIRK BUSCH, VORSTANDS-­ VORSITZENDER DES DZIF, TECHNISCHE UNIVERSITÄT MÜNCHEN

Bleiben Sie gesund!“ ist in der Corona-Pandemie zur festen Grußformel geworden. Damit ist im Grunde vor allem unser Immunsystem gemeint. Denn dieses komplexe und feine Netzwerk, das den gesamten Organismus durchzieht, hat die Aufgabe, uns vor Krankheiten zu schützen. Das tut es auf beeindruckende Weise. Es kann Bakterien, Viren, Pilze oder Parasiten erkennen und unschädlich machen, genauso Schadstoffe aus der Umwelt und krankhafte Veränderungen im eigenen Körper, wie beispielsweise Krebszellen.

SCHUTZWALL GEGEN KRANKHEITSERREGER Bereits die Haut und die Schleimhäute sind Teil des Immunsystems und bilden den äußeren Schutzwall gegen Krankheitserreger. Zentrale Aufgaben im Immunsystem übernehmen Leukozyten, die weißen Blutkörperchen, die über Lymphflüssigkeit und den Blutweg im Körper zirkulieren. Einige von ihnen, B- und T-Lymphozyten, lernen während ihrer Reifung im Thymus oder im Knochenmark, zwischen körpereigenen und fremden bzw. geschädigten Strukturen zu unterscheiden. 80 Prozent unserer Abwehrzellen findet man im Darm: Er übernimmt eine wichtige Rolle in der Regulation des körpereigenen Abwehrsystems.

Aber das Immunsystem weiß auch, welche Mikroorganismen nützlich für uns sind: Im Darm und auf der Haut bilden Bakterien und Pilze das körpereigene Mikro­biom. „Das Immunsystem erkennt sie als nütz-

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DAZULERNEN, UM SCHNELLER ZU REAGIEREN Man unterscheidet das angeborene Immunsystem und das erworbene, adaptive. Sie agieren meist eng verzahnt miteinander. Das angeborene Immunsystem ist in praktisch allen Geweben zu finden, zum Beispiel in der Haut, den Schleimhäuten und auch im Gehirn. Es reagiert als erstes auf Eindringlinge wie Krankheits­ erreger oder Fremdkörper, die etwa über eine Wunde in den Körper gelangen. Gelingt das nicht ausreichend, wird das adaptive Immunsystem aktiv. Es besteht aus T-Zellen und Antikörper-produzierenden B-Zellen.

Diese Schutztruppe geht Erreger sehr direkt an. So können „neutralisierende“ Antikörper das Anhaften und Eindringen von Viren oder Bakterien in Zellen blockieren, spezielle weiße Blutkörperchen infizierte Zellen abtöten oder die Vermehrung des Erregers reduzieren. Zudem merkt sich das adaptive Immunsystem, mit welchen Angreifern es bereits konfrontiert war – und kann beim nächsten Kontakt schneller aktiv werden.

Wie das adaptive Immunsystem auf Erreger reagiert, kann man sich als Schlüssel-Schloss-Prinzip vorstellen: „Jeder Erreger hat bestimmte Schlösser und das Immunsystem hat die passenden Schlüssel dazu“, sagt DZL-Forscher Professor Leif Erik Sander von der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Infektiologie und Pneumologie der Charité. „Manchmal passen die Schlüssel noch nicht richtig, können nachgeschliffen und verbessert werden. Als Forschende wollen wir bei einem neuen Erreger schnell wissen, welche Schlösser sich als Angriffspunkte eignen.“ Bei den Corona-Impfstoffen sei der Vorteil gewesen, dass ähnliche Viren bereits bekannt waren. „Wir wussten, dass das Immunsystem schon viele Schlüssel für das Spike-Protein parat hat und das Virus da sehr verwundbar ist.

Bei weiteren Varianten ist nun jeweils die Frage, ob es dem Virus gelingen wird, die Immunantwort zu unterwandern und was das für Konsequenzen für die Erkrankung hat.“

STÄNDIG AKTIVER PROZESS Mit Impfstoffen kann man den Körper auf zukünftige Angriffe trainieren. „Sie werden so konzipiert, dass unser Immunsystem gegen bestimmte Stellen im Erreger Immunantworten ausbildet, zum Beispiel in Form von Antikörpern oder als T-Zell-Antworten“, so Leif Erik Sander. „Wir wissen aber bis heute nicht ganz g ­ enau, wie das System diese Stellen auswählt und welche besonders gut funktionieren.“ Ziel der Forschung ist es, das für neue Erreger besser vorherzusagen – um schnell reagieren und noch mehr hochwirksame Impfstoffe entwickeln zu können.

Die körpereigene Abwehr ist stets in Bereitschaft und das in jedem Organ. „Das Immunsystem genießt nur wenige Ruhephasen. Es interagiert ständig mit der Außenwelt, dem Mikrobiom oder auch mit der Nahrung“, erläutert Dirk Busch vom DZIF. Wolle man Erkrankungen behandeln, könne man vor allem vom gesunden Organismus oder von Genesenen lernen. Bei seiner Forschung sind besonders immungeschwächte Patientinnen und Patienten im Fokus: „In diesem Fall ist die Immunabwehr geschädigt, beispielsweise durch eine Chemotherapie. Dann kann es zum Aufflammen von schweren Infektionen kommen, auch durch Erreger, die bei gesunden Menschen ein ganzes Leben lang im Körper verharren können, ohne dass sie sichtbar werden oder fühlbar krank machen, etwa Herpes-Viren.“

JEDER ERREGER HAT BESTIMMTE SCHLÖSSER UND DAS IMMUNSYSTEM SUCHT RELATIV SCHNELL DIE PASSENDEN SCHLÜSSEL HERAUS. LEIF ERIK SANDER, DZL-FORSCHER, PROFESSOR AN DER MEDIZINISCHEN KLINIK DER CHARITÉ

TITELTHEMA

liche Freunde und ist bestrebt, ein gesundes Gleichgewicht herzustellen, eine sogenannte Homöostase“, erklärt Dirk Busch, Vorstandsvorsitzender des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF), der als Professor an der Technischen Universität München zu Infektionen im immungeschwächten Wirt forscht. „Es gibt kaum eine Erkrankung, die nicht in irgendeiner Form durch eine Störung dieser wichtigen Balance mit beeinflusst wird.“

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IMMUNSYSTEM

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JÜRGEN BECKER, DKTK-PROFESSOR AN DER UNIVERSITÄT DUISBURG-ESSEN

# GLÜCKLICHERWEISE ENTSTEHT KREBS NUR IN AUSNAHMESITUATIONEN, ETWA WENN DAS IMMUN­SYSTEM SCHWACH­ STELLEN AUFWEIST.

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Manchmal ist unsere körpereigene Abwehr auch übereifrig und richtet Schaden an. Sie kann beispielsweise auf Krankheitserreger überreagieren – wie etwa beim Zytokin-Sturm, den viele schwer an COVID-19 erkrankte Menschen erleiden. Eine Herzmuskelentzündung kann durch eine Überreaktion chronisch werden und zu einer Herzschwäche führen. Bei Allergien reagiert das Immunsystem überschießend auf Pollen oder Nahrungsbestandteile. Bei Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes, Rheuma oder Multipler Sklerose ist das Immunsystem ebenfalls fehlgesteuert und greift körpereigene Strukturen an.

Das Immunsystem ist hochkomplex und daher in seiner Gesamtheit schwer greifbar. Diagnostisch versucht man, durch sogenannte Immunmonitoring-Untersuchungen den aktuellen Status zu bestimmen: Dazu untersucht man meist Immunzellen oder andere Bestandteile des Bluts, die dem System angehören. So können die behandelnden Ärztinnen und Ärzte unter anderem erkennen, welche Auswirkungen bestimmte Therapien auf das Immunsystem haben oder ob ein Ansprechen auf Impfungen nachweisbar ist. „Je mehr wir über diese Biomarker wissen, desto besser können wir sie für Diagnostik und Behandlung nutzen“, erklärt Dirk Busch.

IMMUNSYSTEM GEZIELT NUTZEN Vor allem in der Krebstherapie will man die körper­ eigene Abwehr nutzen – indem man die Abwehr mit Hilfe einer Immuntherapie wieder ankurbelt und so den Krebs bekämpft. Längst nicht alle neu entstehenden Krebszellen im Körper bilden Tumore, weil unser Immunsystem rechtzeitig krankhaft veränderte Zellen abbaut und damit verhindert, dass sie sich ausbreiten. „Bei den allermeisten Menschen sieht man spontane Immunantworten gegen den Tumor, zum Beispiel in Form von zellulärer adaptiver Immunität“, sagt Jürgen Becker, DKTK-Professor für Translationale Onkologie an der Universität Duisburg-Essen. „Glücklicherweise entsteht Krebs also nur in Ausnahmesituationen, etwa wenn das Immunsystem Schwachstellen aufweist oder der Tumor es schafft, Varianten auszubilden, die vom Immunsystem nicht mehr erkannt werden.“

Dieses Phänomen wird Immun-Escape genannt. Und es werden zunehmend spezielle Therapeutika dagegen eingesetzt, die dem Immunsystem einen extra Kick geben. So kann es auch Tumorzellen abwehren, die versuchen, die Immunantwort zu umgehen. „Es werden also die körpereigenen Abwehrkräfte reaktiviert beziehungsweise neu aktiviert und diese bleiben stark, auch nach Abschluss der Therapie“, so Becker.

Noch ist das leider mit vielen Nebenwirkungen verbunden. Dazu zählt, neben Fällen wo sich das Immunsystem gegen normale Gewebe richtet, eine bleierne Müdigkeit, die zwar vorübergeht, aber sehr belastend sein kann. Wenn jemand gut auf die Mittel anspricht, wirken sie schnell und in der Regel profitieren die Betroffenen lange davon.

VIELFÄLTIGE, KOMPLEXE MECHANISMEN Eine der größten Herausforderungen für die Forschenden ist es, noch besser zu verstehen, welche Patientinnen und Patienten auf welche Therapie ansprechen.

Denn die Mechanismen, über die Krebszellen das Immunsystem überwinden, sind sehr vielfältig. Den Expertinnen und Experten spielt dabei der rasante Fortschritt in der Diagnostik in die Hände, etwa mit der DNA-Sequenzierung. Wenn Jürgen Becker auf seine Anfangsjahre als Mediziner zurückschaut, wird ihm der große Unterschied zu den heutigen Werkzeugen und Methoden bewusst: „Ich habe die Phase miterlebt, in der wir in Bezug auf Hautkrebs zwar Therapieoptionen hatten, aber wenn man ehrlich ist, konnten wir in fortgeschrittenen Fällen oft nur eine Sterbebegleitung leisten. Heute können wir Hautkrebs bei einem Großteil der Betroffenen in eine chronische Erkrankung umwandeln, mit der sie leben können.“ Er glaubt, dass die Immuntherapie noch lange nicht ihr volles Potenzial ausgeschöpft hat: „Deshalb brauchen wir weiterhin starke Grundlagenforschung und klinische Studien mit entsprechender Begleitforschung – eben das ganze Portfolio der translationalen Forschung.“

TITELTHEMA

ANGRIFF GEGEN EIGENE STRUKTUREN

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DAS IMMUNSYSTEM RACHENMANDELN (POLYPEN) GAUMENMANDELN

LYMPHGEFÄSSE

THYMUS

TITELTHEMA

LYMPHKNOTEN

Die Zellen des Immunsystems werden im Knochenmark gebildet und reifen dort und im Thymus.

Sie bewegen sich über die Lymphgefäße. Im Fall einer Infektion (siehe Abb. rechts) findet eine weitere Vermehrung, Reifung und Spezialisierung statt. Hierfür sind Lymphknoten, Milz und Peyersche Plaques wichtige Organe.

Das angeborene Immunsystem ist die erste Verteidigungslinie gegen Angreifer. Seine Zellen (z. B. Makrophagen) patrouillieren durch das Gewebe und erkennen grundlegende Eigenschaften der Erreger wie DNA, RNA oder Zellwandbestandteile. Durch Umschließen, Aufnehmen und Abtöten eliminieren sie die meisten von ihnen. Mithilfe von Zytokinen werden weitere Zellen angelockt.

Ist diese Abwehr nicht ausreichend, greifen die Zellen des adaptiven Immunsystems (z. B. T- und B-Zellen) ein. Sie können auch auf bisher unbekannte Viren oder Bakterien reagieren und neutralisieren diese mit Antikörpern oder töten befallene Zellen ab.

MILZ

PEYERSCHE PLAQUES IM DÜNNDARM BLINDDARM

KNOCHENMARK

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KRANKHEITSERREGER Die Erreger dringen durch Wunden in der Haut in den Körper ein oder indem sie an Rezeptoren auf der Schleimhaut binden.

B-GEDÄCHTNISZELLE Die B-Gedächtniszelle speichert die Merkmale des Erregers und ermöglicht bei erneutem Antigen­kontakt eine schnellere und effektivere Immunantwort. Eine ähnliche Funktion erfüllen T-Gedächtniszellen.

(Z. B

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)

TITELTHEMA

aktiv iert B -Zelle

reift zur Plasmazelle

PLASMAZELLE Von der Plasmazelle produzierte Antikörper blockieren Antigene, sodass der Erreger nirgendwo mehr andocken kann und so unschädlich gemacht wird.

SEN

T-ZELLE Die T-Zelle entwickelt sich zur T-Helferzelle oder T-Killerzelle. Die T-Helferzelle alarmiert und aktiviert andere Immunzellen, die T-Killerzelle tötet infizierte Zellen.

reift zur T-Helferzelle

lle ze er ill -K tT ier tiv ak

B-ZELLE Die B-Zelle reift nach Aktivierung durch die T-Zelle zur Anti­ körper-produzierenden Plasmazelle.

AU S

T-HELFERZELLE Die im Lymph- und Blutgefäßsystem zirkulierende T-Zelle wandert in den Infektionsherd, erkennt Antigene auf Makrophagen und wird aktiviert.

MAKROPHAGE Der Makrophage „frisst“ den Krankheitserreger und präsentiert die Bruchstücke des Erregers (= Antigene) auf der Oberfläche.

DENDRITISCHE ZELLEN finden sich häufig auf Oberflächen­ geweben und erfüllen dort eine ähnliche Funktion wie Makrophagen.

N AC H

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reift zur T -Killerz

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T-KILLERZELLE Die T-Killerzelle vernichtet infizierte Körperzellen und mit ihnen den feind­ lichen Eindringling.

tötet

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dringt ein

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FEHLGELEITET

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DER FEIND IM EIGENEN KÖRPER

EIGENTLICH SOLL DAS IMMUNSYSTEM GEGEN KRANKHEITEN SCHÜTZEN. MANCHMAL ABER WIRD ES SELBST ZUM AGGRESSOR: FEHLGELEITETE ANTIKÖRPER GREIFEN DANN DAS GEHIRN AN UND ZERSTÖREN ES. SEIT WENIGEN JAHREN GIBT ES THERAPIEN GEGEN DIESE SOGENANNTEN AUTOIMMUNEN ENZEPHALOPATHIEN.

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# ES GIBT ETLICHE AUSPRÄGUNGEN DER ENTZÜNDUNGEN. UND IM GRUNDE GENOMMEN RUFT JEDE VON IHNEN EINE NEUE, EIGENE ERKRANKUNG HERVOR.

inter drei Worten verbarg sich über Jahrzehnte hinweg ein scheinbar unlösbares Rätsel für die Neurologie: „Enzephalitis ohne Erregernachweis“ – das war lange Zeit die Diagnose bei vielen Menschen, die mit einer Hirnentzündung auf der Intensivstation lagen oder in die Psychiatrie eingewiesen werden mussten. Etwas griff ihr Gehirn an, aber es ließen sich keine Bakte- Dass Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler von rien und keine Viren finden, die als Ursache in Frage den autoimmunen Enzephalopathien im Plural spregekommen wären. Erst vor wenigen Jahren konnten chen hat seinen Grund: Es gibt etliche Ausprägungen Forschende das Geheimnis aufdecken: Hinter den Sym- der Entzündungen. Ihr vordergründiger Unterschied ptomen stehen Antikörper aus dem Immunsystem, die liegt an den konkreten Strukturen, gegen die sich die irrtümlich den eigenen Körper attackieren. außer Kontrolle geratenen Antikörper richten: Am häufigsten betroffen sind die sogenannten NMDA-­ VOM BESCHÜTZER ZUM ANGREIFER Rezeptoren im menschlichen Gehirn; manchmal geht es gegen andere Moleküle, gegen Ionen-Kanäle oder „Die Antikörper sollen eigentlich an ganz anderer Stelle weitere Zielpunkte im Gehirn. „15 konkrete Antikörangreifen“, sagt Harald Prüß, der am Deutschen Zent- per sind inzwischen gut untersucht, weitere 15 bis rum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) auf 25 stehen als verdächtig unter Beobachtung“, sagt autoimmune Enzephalopathien spezialisiert ist – also Harald Prüß. „Und im Grunde genommen ruft jeder auf Hirnentzündungen, die durch fehlgeleitete Anti- von ihnen eine neue, eine eigene Erkrankung hervor.“ körper entstehen. „Wenn ein Patient beispielsweise Die Wirkungsmechanismen sind jeweils ähnlich, die Krebs hat, bilden sich Antikörper, die teilweise sehr Symptome aber völlig unterschiedlich – und auch die effi­zient den Tumor bekämpfen. Sie docken dafür an Betroffenengruppen: Eine häufige Enzephalitis wird bestimmte Eiweiße auf der Oberfläche der Tumorzel- durch sogenannte LGI1-Antikörper hervorgerufen len an und zerstören sie dann.“ Das Problem dabei: und betrifft vor allem Männer ab Mitte 50. Und die Einige Krebsarten bilden an ihrer Oberfläche solche NMDA-Rezeptor-Variante schlägt häufig bei jüngeren Eiweiße, die sonst nur im Gehirn vorkommen. Die An- Frauen und Kindern zu. tikörper zerstören deshalb nicht nur die Krebszellen, sondern auch das gesunde Gehirn. Das eigene Immun- BLUT-HIRN-SCHRANKE VERSAGT system wird vom Beschützer zum hochaggressiven Feind.

Diese NMDA-Rezeptor-Variante ist jene Enzephalitis, über die die Wissenschaft vor etwas mehr als einem Jahrzehnt dem unbekannten Phänomen auf die Spur gekommen ist. Ein Krebsarzt wunderte sich darüber, dass viele seiner Patientinnen gleich doppelt betroffen sind: Erst erkrankten sie an Eierstock-Tumoren –

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Eine Enzephalitis ist für die betroffenen Personen eine verheerende Diagnose: Wer einen schweren Verlauf hatte, landete in der Vergangenheit auf der Intensivstation und musste oft künstlich beatmet werden – mit nur geringer Chance auf eine Verbesserung, denn das Gehirn war oft irreversibel geschädigt. Manchmal führten die Entzündungen zu psychiatrischen Veränderungen; die Patienten wurden wegen der Störungen mit ver-

# DIE WIRKUNGSMECHANISMEN SIND JEWEILS ÄHNLICH, DIE SYMPTOME ABER VÖLLIG UNTERSCHIEDLICH.

meintlicher Schizophrenie oder anderen Psycho­sen in die Psychiatrie eingewiesen. „Dabei wissen wir heute, dass diese Erkrankungen behandelbar sind, wenn sie durch eigene Antikörper ausgelöst werden“, sagt DZNE-Experte Harald Prüß, der auch als Oberarzt an der Berliner Charité arbeitet. Oft etwa wird das Blut gewaschen, um die fehlgeleiteten Antikörper daraus zu entfernen; in anderen Fällen greifen die Ärzte zu einer Immuntherapie. Dabei wird das gesamte Immunsystem künstlich heruntergefahren – eine Therapie mit vielen Risiken, aber auch großen Chancen. „Ich hatte zum Beispiel eine Patientin, die in jungem Alter betroffen war. Ein Jahr lang lag sie auf der Intensivstation“, sagt Harald Prüß. „Aber die Therapie schlug an, sie hat danach ein Studium abgeschlossen und führt heute ein weitgehend normales Leben.“ THERAPIE SOLL BESTIMMTE ZELLEN AUSSCHALTEN Harald Prüß schwebt nun eine neue Therapie vor, mit der nur jene Zellen im menschlichen Körper ausgeschaltet werden, die die fehlgeleiteten Antikörper herstellen, und nicht mehr das gesamte Immunsystem.

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und bald darauf entzündete sich bei einem Drittel von ihnen das Gehirn. Er fand daraufhin den Antikörper, der sowohl die Tumor- als auch die Gehirnzellen angriff. Nach und nach konnten die Forscher dann die Rätsel der autoimmunen Enzephalopathien aufdecken.

Sie stellten fest: Nicht nur Krebspatienten sind betroffen, sondern am weitaus häufigsten schlägt die Krankheit aus scheinbar völlig heiterem Himmel zu. Die potenziell gefährlichen Antikörper gibt es offenbar im Blut vieler Menschen – meistens aber funktioniert die sogenannte Blut-Hirn-Schranke. Sie verhindert, dass Substanzen aus dem Blut ins Gehirn gelangen, die dort Schaden anrichten können. Bei einigen Menschen aber versagt diese natürliche Barriere unerklärlicherweise.

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Erste Fortschritte gibt es bereits: Nicht zuletzt dank eines Projekts der Helmholtz-Gemeinschaft, das BaoBab heißt („Brain antibody-omics and B-cell Lab“), können die Forscherinnen und Forscher gewissermaßen den Bauplan der aggressiven Antikörper auslesen. Damit lässt sich auch ermitteln, wie sich der Angriff auf den eigenen Körper stoppen lässt.

Je tiefer Harald Prüß und sein Team in die Geheimnisse der autoimmunen Enzephalopathien eintauchen, desto mehr Zusammenhänge entdecken sie. So fanden sie zum Beispiel Hinweise darauf, dass sie sogar in der Schwangerschaft übertragen werden können: Antikörper der werdenden Mutter docken dann am Gehirn des Embryos an und nehmen es unter Beschuss. Das kann mutmaßlich zu neurobiologischen Entwicklungsstörungen oder psychiatrischen Erkrankungen führen – von Autismus bis hin zu ADHS. „Die Embryos sind offenbar nicht geschützt, während die Autoantikörper bei der Mutter selbst an der Blut-Hirn-Schranke scheitern“, erläutert Harald Prüß. Noch geht es hier um einen Verdacht. „Falls künftige Forschungsergebnisse unsere These jedoch bekräftigen, sollten Tests nach solchen Antikörpern in die Schwangerenvorsorge aufgenommen werden. Man könnte dann gegebenenfalls eine Behandlung zur Entfernung der Autoantikörper einleiten, um Auswirkungen auf die Gesundheit des Kindes zu verhindern.“

# AUCH KNUT, DER EISBÄR AUS DEM BERLINER ZOO STARB INFOLGE EINER AUTOIMMUNEN GEHIRNENTZÜNDUNG.

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DIAGNOSE FÜR EISBÄR KNUT In Deutschland erkranken nach Schätzungen von Experten unter einer Millionen Menschen jährlich 8 bis 15 an einer autoimmunen Enzephalitis. Heute werden diese Krankheiten in aller Regel rechtzeitig erkannt: Mit normalen Tests des Blutes oder Nervenwassers (Liquor) lassen sie sich feststellen. Während noch vor zehn Jahren nur ausgewiesene Expertinnen und Experten überhaupt von der Existenz dieses Krankheitsbildes wussten, gehört die Abklärung heute bei vielen neurologischen Beschwerden zum Standard-Repertoire. Die berüchtigten drei Worte von der „Enzephalitis ohne Erregernachweis“ hat Harald Prüß jedenfalls schon lange nicht mehr gelesen. Nur vor ein paar Jahren sah er die Formulierung noch einmal: in einem Zeitungsartikel, der sich mit dem Tod des Berliner Eisbären Knut beschäftigte.

Der Publikumsliebling des Berliner Zoos war damals bei einem epileptischen Anfall in einen Wassergraben gestürzt und ertrunken. Sein Tod löste große öffentliche Anteilnahme aus – und stellte die Tierärzte vor ein Rätsel: Wie konnte es sein, dass der bis dahin gesunde Bär plötzlich aus der Bahn geriet? „Sie untersuchten und obduzierten ihn und als ich in einem Zeitungsartikel den abschließenden Befund von der ‚Enzephalitis ohne Erregernachweis‘ las, klingelten bei mir gleich die Alarmglocken“, erinnert sich Harald Prüß. Er setzte sich mit den Tiermedizinern in Verbindung, gemeinsam rollten sie den Fall noch einmal auf und analysierten Blut- und Liquorproben. Bald konnten sie feststellen: Er ist tatsächlich einer autoimmunen Gehirnentzündung zum Opfer gefallen, der Eisbär Knut – und wurde damit zum wohl prominentesten und hoffentlich auch einem der letzten unbehandelten Opfer. Text: Kilian Kirchgeßner

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DIE BLAUHELMSOLDATEN DES IMMUNSYSTEMS

BEI MENSCHEN MIT TYP-1-DIABETES RICHTEN SICH FEHLGELEITETE IMMUNZELLEN GEGEN DEN EIGENEN KÖRPER. PROF. CAROLIN DANIEL, IMMUNOLOGIN AM DEUTSCHEN ZENTRUM FÜR DIABETES-FORSCHUNG (DZD) ERFORSCHT, WARUM DAS IMMUNSYSTEM HIER AUS DEM GLEICHGEWICHT GERÄT UND WIE MAN ES WIEDER INS LOT BRINGT.

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Diabetes-Forschung

D Prof. Carolin Daniel R Redaktion DZG-Magazin | Monika Offenberger

T

yp-1-Diabetes ist eine Autoimmunerkrankung, die überwiegend im frühen Kindes- und Jugendalter auftritt. Dabei zerstören fehlgeleitete Immunzellen gezielt jene Zellen in der Bauchspeicheldrüse, die das blutzuckersenkende Hormon Insulin produzieren. Weil es dem Körper fortan an Insulin mangelt, sammelt sich der mit der Nahrung aufgenommene Zucker im Blut an – und fehlt den übrigen Organen als Energiequelle. Erkrankte sind folglich ihr Leben lang auf künstliches Insulin angewiesen.

AUTOIMMUN

Prof. Carolin Daniel, Immunologin am Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD), will herausfinden, was das Immunsystem hier aus dem Takt bringt. Im Fokus ihrer Forschungsarbeiten stehen die regulatorischen T-Zellen, kurz Tregs.

R D

Und hier kommen die Tregs ins Spiel?

Genau. Einige von ihnen werden direkt im ­Thymus darauf trainiert, die wenigen auto­ reaktiven Zellen zu bändigen, die der negativen Selektion entkommen sind. Darüber hinaus gibt es aber noch weitere Tregs, die erst in der Peripherie heranreifen: Sie entstehen aus naiven T-Zellen, die erst dann aktiv werden, wenn sie ­ mit ganz bestimmten autoreaktiven Zellen in Kontakt kommen. Diesen Vorgang zu verstehen, ist ein Schwerpunkt unserer Forschungsarbeit.

R D

Was genau wollen Sie herausfinden?

Wir wollen wissen, unter welchen Bedingungen sich diese naiven T-Zellen zu spezifischen Tregs entwickeln, um ganz bestimmte autoreaktive ­Immunzellen gezielt in Schach zu halten – zum Beispiel diejenigen, die den Typ-1-Diabetes auslösen. Wenn wir diese Bedingungen kennen, können wir sie möglicherweise durch gezielte therapeutische Eingriffe steuern.

R

Was läuft schief im Körper von Patienten mit Typ-1-Diabetes?

Da haben wir genau den Fall, dass autoreaktive Immunzellen körpereigene Zellen – nämlich die insulinproduzierenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse – als fremd betrachten und zerstören.

Und die große Frage ist: Warum greifen hier die Tregs nicht ein und verhindern das? Haben sie vielleicht „vergessen“, was ihre Identität ist und welche Aufgaben sie haben? Wie kommt es zu ­diesem Versagen und wie könnte man da therapeutisch gegensteuern?

D R D

Frau Daniel, welche Funktion haben die Tregs?

Das Immunsystem hält vielfältige Mechanismen bereit, um unseren Körper zu schützen. Bestimmte Zellen sind darauf getrimmt, Eindringlinge wie Bakterien oder Viren anzugreifen. Andere Zellen sorgen dafür, dass körpereigene Gewebe und Organe von eben diesen Angriffen verschont bleiben. Dieses Gleichgewicht bezeichnen wir als Immuntoleranz. Bei gesunden Menschen tragen die Tregs ganz wesentlich zur Immuntoleranz bei, indem sie körpereigene Strukturen schützen.

Man kann Tregs also als Blauhelmsoldaten des Immunsystems betrachten.

R

Warum braucht man denn als gesunder Mensch überhaupt eine Blauhelmtruppe? Eigentlich sollte der Körper doch zwischen „fremd“ und „selbst“ unterscheiden und Eigenes schützen, statt es anzugreifen?

Das stimmt. Normalerweise werden im Thymus – das ist quasi das Trainingslager des Immunsystems – fehlgeleitete Zellen aussortiert, die Eigenes angreifen. Doch diese negative Selektion ist nicht perfekt und so können einige dieser fehlgeleiteten, als autoreaktiv bezeichneten Immunzellen über die Blutbahn in die Peripherie des Körpers gelangen.

D

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# BEI GESUNDEN MENSCHEN TRAGEN REGULATORISCHE T-ZELLEN GANZ WESENTLICH ZUR IMMUN­TOLERANZ BEI.

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Diabetes-Forschung

Auf dieser Mikroskop­ aufnahme sind die Tregs rot eingefärbt. DZD-Immu­ nologin Carolin Daniel stellt die regula­torischen T-Zellen in den Fokus ihrer wissenschaft­ lichen Arbeit.

R D

Wie untersuchen Sie diese komplexen Fragen?

Besonders hilfreich sind hier die Kohortenstu­ dien von Anette-Gabriele Ziegler, die das Institut für Diabetesforschung am DZD-Partner Helmholtz Munich leitet. In diesen Studien wird seit Jahrzehnten die gesundheitliche Entwicklung von Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes oder einem erhöhten Erkrankungsrisiko untersucht. Daher konnten wir Immunzellen im Blut von Kindern in einem sehr frühen Krankheits­ stadium analysieren, wo noch keine sichtbaren Diabetes-Symptome auftreten, aber schon bestimmte Autoimmunreaktionen nachweisbar sind.

R D

Zurück zu den Tregs: Welchen Beitrag leisten sie zur Entstehung der Krankheit?

Zunächst wollten wir unsere Vermutung über­ prüfen, ob Tregs das Voranschreiten eines Typ-1Diabetes beeinflussen. Dazu haben wir aus der Kohorte zwei Gruppen von Kindern verglichen, die unterschiedlich schnell an Typ-1-Diabetes erkrankt sind. Bei den einen brach die Krankheit innerhalb weniger Monate oder Jahre aus, bei den anderen erst nach mehr als einem Jahrzehnt.

Und tatsächlich fanden wir bei Ersteren deutlich weniger schützende Tregs als bei Letzteren. Wir vermuten, dass dies unter anderem an einer gestörten Entwicklung und einer verminderten Stabilität von spezialisierten Tregs liegt – oder an einem von beidem.

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Diabetes-Forschung

AUTOIMMUN

# FORSCHUNGSBEFUNDE AUS DER IMMUNOLOGIE UND DER MEDIZIN WERDEN MIT NEUEN BIOENGINEERINGTECHNOLOGIEN FÜR THERAPEUTISCHE ANWENDUNGEN NUTZBAR GEMACHT.

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Was verursacht diese gestörte Entwicklung?

Hier hatten wir schon früh microRNAs im Visier.

Denn aus anderen Studien war bekannt, dass diese kurzen RNA-Stränge eine breite Palette von Genen und damit sogar komplexe Zustände des Immunsystems regulieren können. Also haben wir untersucht, welche der vielen Hundert verschiedenen microRNAs in den T-Zellen gesunder Kinder in anderen Konzentrationen zu finden sind als bei Kindern mit einem frühen Stadium des Typ-1-Diabetes. So konnten wir mehrere microRNAs identifizieren, die bei den von Typ-1-Diabetes betroffenen Kindern deutlich häufiger vorkommen.

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Was bewirken diese microRNAs? Sie blockieren wichtige Signalwege, die unter anderem an der Entstehung und Funktion von Tregs beteiligt sind. Das konnten wir belegen, indem wir die microRNAs ihrerseits blockiert haben – mit kurzen synthetischen RNA-Strängen, die sich gezielt an die microRNAs anlagern und sie dadurch lahmlegen. Wir haben mit diesen Inhibitoren sowohl in Zellkulturen, als auch bei diabeteskranken Mäusen wichtige Ergebnisse erzielt: Bei den Tieren, denen wir Inhibitoren verabreicht hatten, fanden wir zwei Wochen nach der Behandlung eine geringere Autoimmunreaktion und gleichzeitig mehr schützende Tregs in der Bauchspeicheldrüse als bei Mäusen einer unbehandelten Kontrollgruppe.

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Könnte man diese Inhibitoren nicht auch betroffenen Kindern und Jugendlichen verabreichen?

Das ist unser langfristiges Ziel! Doch auf dem Weg dahin sind noch einige Hürden zu nehmen.

Zunächst wollen wir die Inhibitoren bei humanisierten Mäusen testen; das sind Mäuse, deren eigenes Abwehrsystem durch menschliche Immunzellen ersetzt wurde. Außerdem wollen wir eine entscheidende und bislang ungelöste Frage klären: Wie können wir die microRNAs zielgerichtet nur in den insulinspezifischen T-Zellen blockieren, die die fatale Autoimmunreaktion in der Bauchspeicheldrüse antreiben? Denn diese microRNAs können ja auch in anderen Körperzellen vorkommen und dort wichtige Funktionen erfüllen, die wir keinesfalls beeinflussen wollen.

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Wie wollen Sie dieses Problem lösen?

Wir verfolgen mehrere Ansätze. Vielversprechend sind so genannte Nano-Carrier, die wir zusammen mit Claus-Michael Lehr am Helmholtz-­ Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland entwickeln. Das sind winzige Transportsysteme, die die microRNA-Inhibitoren zielgenau in die richtigen T-Zellen einschleusen sollen. Ein anderes Konzept setzt darauf, die microRNA-Inhibitoren durch chemische Bindungen an bestimmte Antikörper zu koppeln, die an die T-Zellen binden und von ihnen aufgenommen werden. An der Entwicklung solcher Inhibitor-Antikörper-Konjugate arbeiten wir zusammen mit dem Team von Matthias Meier am Helmholtz Pioneer Campus.

Das ist eine Stärke der Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung: Forschungsbefunde aus der Immunologie und Medizin mit neuen Technologien des Bioengineerings für therapeutische Anwendungen nutzbar zu machen.

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An welche Anwendungen denken Sie? Unsere Erkenntnisse über Tregs sind nicht nur für Typ-1-Diabetes relevant, sondern auch für andere Autoimmunerkrankungen wie etwa Multiple Sklerose oder Rheumatoide Arthritis. Denn auch hier will man eine überschießende Immunantwort kontrollieren, was sich unter anderem durch die gezielte Stärkung der jeweils relevanten Tregs erreichen ließe. Dieses Wissen lässt sich auch dazu nutzen, das genaue Gegenteil zu erreichen – und dann zur Bekämpfung von Krebs anzuwenden: Denn in diesem Fall möchte man die Tregs schwächen, weil sie den Tumor beschützen. Das wäre also die umgekehrte Anwendung dessen, was wir bei Typ-1-Diabetes anstreben.

# DIE ERKENNTNISSE LASSEN SICH AUCH ZUR KREBSBEKÄMPFUNG NUTZEN.

AUTOIMMUN

Diabetes-Forschung

IMMUNTHERAPIE

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Krebsforschung

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IMMUNTHERAPIE

NEUE HOFFNUNG GEGEN KREBS

KREBSZELLEN SIND MEISTER DER TARNUNG. NORMALERWEISE ERKENNT UNSER IMMUNSYSTEM ENTARTETE ZELLEN UND ZERSTÖRT SIE. DOCH MANCHE KREBSZELLEN KÖNNEN DEN KILLERZELLEN DER IMMUNABWEHR ENTGEHEN. EINE GEZIELTE IMMUNTHERAPIE SOLL DEM IMMUNSYSTEM HELFEN, TUMORZELLEN WIEDER ALS „FREMD“ ZU ERKENNEN UND ZU BEKÄMPFEN.

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Krebsforschung

IMMUNTHERAPIE

# KREBSZELLEN KÖNNEN VERSCHIEDENE STRATEGIEN ENTWICKELN, UM DEN ANGRIFFEN DER KILLERZELLEN DES IMMUNSYSTEMS ZU ENTKOMMEN.

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äglich entstehen in unserem Körper Vorläufer von potenziellen Krebszellen, zum Beispiel durch Mutationen, die während der Zellteilung auftreten. In der Regel erkennt das Immunsystem entartete und körperfremde Zellen an der andersartigen Oberfläche.

Sie besitzen veränderte Eiweißmoleküle (Tumorantigene), die es auf gesunden körpereigenen Zellen nicht gibt. Doch Krebs­ zellen können verschiedene Strategien entwickeln, um sich den Angriffen der Killerzellen des Immunsystems zu entziehen. Diese Strategien werden „Immune Escape-Mechanismen“ genannt, vom englischen Begriff für „entkommen“.

Zu den wichtigsten Strategien gehören Tarnung und Hemmung.

Tarnung beschreibt das Phänomen, dass auf der Oberfläche mancher Krebszellen die Tumorantigene fehlen. Andere tragen Merkmale, die für gesunde Zellen typisch sind. So werden sie quasi unsichtbar und nicht angegriffen. Hemmung bedeutet, dass sich auf der Oberfläche von Immunzellen Kontrollpunkte, sogenannte Checkpoints befinden. Sie regulieren die Aktivität der Immunzelle, indem sie Abwehrreaktionen anregen oder bremsen, damit keine gesunden Zellen zerstört werden. Krebszellen können solche hemmenden Checkpoints jedoch stattdessen durch bestimmte Botenstoffe aktivieren. Die Folge: Die Immunzelle erkennt die Krebszelle zwar, greift sie aber nicht an.

DAS IMMUNSYSTEM AKTIVIEREN Forscherinnen und Forscher tüfteln schon lange daran, wie man das Immunsystem darauf „trainieren“ kann, die Escape-Mechanismen von Krebszellen zu umgehen. Dafür kommen unterschiedliche Ansätze in Frage:

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ANTIKÖRPER:

CHECKPOINT-INHIBITOREN:

C AR-T-ZELLEN:

Sie spielen schon seit längerem eine Rolle beim Kampf gegen Krebs. Antikörper locken gezielt Immunzellen zum Tumor, lösen die Hemmung des Immunsystems oder blockieren Wachstumssignale des Tumors. Häufig werden Antikörper eingesetzt, die im Labor hergestellt wurden und alle genau gleich aufgebaut sind, sogenannte „mono­klonale Antikörper“.

Checkpoint-Hemmer sind Anti­ körper, die gezielt die Aktivierung der Checkpoints durch die Krebs­ zellen wieder aufheben. Die ­Immunzelle kann die Tumorzelle wieder angreifen. CheckpointHemmer sind zur Therapie von schwarzem Hautkrebs, Lungen-, Nieren- und Blasenkrebs, Kopf-Hals-Tumoren sowie dem Hodgkin-Lymphom zugelassen.

Bei diesem Verfahren werden körpereigene T-Zellen entnommen und genetisch mit einem neuen Zellrezeptor ausgestattet, dem Chimären Antigen-Rezeptor, kurz CAR. Der chimäre Rezeptor erkennt Tumorantigene und kann die T-Zelle gleich aktivieren, die aktivierten T-Zellen können den Tumor bekämpfen.

Das Deutsche Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg als DKTK-Kernzentrum verfolgt bei der Forschung zu Immuntherapieverfahren verschiedene innovative Ansätze. Der Partnerstandort München des DKTK hat die Entwicklung neuer Immuntherapien zu einem besonderen Schwerpunkt gemacht.

Professorin Marion Subklewe forscht auf dem Gebiet der translationalen onkologischen Immuntherapie am Genzentrum der Ludwig-Maximilian-Universität in München. Die Oberärztin an der Medizinischen Klinik und Poliklinik III am Klinikum der Universität München und ihr Forschungsteam arbeiten eng im DKTK zusammen. Unter anderem in Fragen zum Mikrobiom mit Heidelberg und bei der CAR-T-Zellen-Forschung mit dem Standort Tübingen. „Unser Ziel ist es, T-Zellen für die Antitumortherapie zu mobilisieren“, erklärt Subklewe. „Dafür entwickeln wir unterschiedliche Therapieansätze.“ ADAPTER FÜR IMMUNZELLEN Der aktuelle Fokus von Marion Subklewes Team liegt auf der Entwicklung bispezifischer Antikörper und CAR-T-Zellen. „Bispezifische Antikörper sind ein spannender Ansatz in der Immuntherapie“, sagt die Professorin für Innere Medizin mit Schwerpunkt Zelluläre Immuntherapie. Diese modifizierten Antikörper sind aus den Bestandteilen zweier unterschiedlicher monoklonaler Antikörper konstruiert und wirken wie Adapter: „Mit einem Arm binden sie an die Tumorzelle, mit dem anderen rekrutieren sie die T-Zelle“, erläutert Subklewe. „Dadurch kann die T-Zelle gezielt die Krebszelle zerstören.“ Doch dieses Prinzip funktioniert nicht immer – genau das treibt Marion Subklewe und ihr Team an. Sie wollen wissen, warum immunonkologische Therapien nicht bei jeden Patientinnen und Patienten anschlagen: „Wir möchten die Immuntherapie so verstehen und weiterentwickeln, dass man den richtigen Patientinnen und Patienten zum richtigen Zeitpunkt die passende Therapie verabreichen kann.“

IMMUNTHERAPIE

INNOVATIVE FORSCHUNG

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Krebsforschung

Bisher ist nur ein Medikament mit bispezifischen Antikörpern zugelassen: Blinatumomab als Therapie für die akute lymphatische Leukämie (ALL). Doch es sind schon weitere in der Pipeline.

Subklewe ist sicher: „Im nächsten Jahr werden neue Zulassungen erfolgen, zum Beispiel für das Multiple Myelom.“ Sie selbst und ihr Team forschen vor allem zu der akuten myeloischen Leukämie (AML). „Wir schließen aktuell Patienten mit AML in vier verschiedene Studien mit unterschiedlichen Antikörperformaten ein“, sagt die Medizinerin. Allerdings sind diese Studien noch in einem frühen Stadium, hier wird eine Zulassung also noch dauern.

IMMUNTHERAPIE

SPEZIALISIERTES ZENTRUM

FÜR WEN IST EINE IMMUNTHERAPIE GEEIGNET? Immuntherapien werden bisher nur bei manchen Tumorarten und überwiegend für Betroffene mit fortgeschrittener Erkrankung eingesetzt. Zudem wirken sie nicht bei allen Menschen gleich. Daher sucht die Forschung nach Biomarkern, um verlässlich vorherzusagen, ob ein erkrankter Mensch von einer Immuntherapie profitieren kann.

KOMBINATIONSTHERAPIE Eine Immuntherapie kann alleine oder in Kombination mit anderen Krebstherapien wie Chemotherapie, Bestrahlung oder einer weiteren Immuntherapie eingesetzt werden.

KREBS-IMPFUNG Antigene des Tumors oder Bruch­ stücke davon werden injiziert, damit das Immunsystem diese erkennt und bekämpft. Ein anderer Ansatz: Immunzellen werden im Labor so verändert, dass sie Tumorantigene enthalten und sie im Körper anderen Immunzellen präsentieren, die darauf ansprechen.

Auch mit genveränderten Viren wird geforscht. Viele der Ansätze sind noch im experimentellen Stadium und kein Standard in der Krebstherapie.

Anders sieht es bei den CAR-T-Zellen aus. Sie sind schon zu­ gelassen für ALL, aggressive Lymphome, für das Mantelzell-­ Lymphom und das Multiple Myelom. „Unser Zentrum war eines der ersten in Deutschland, das die Produkte klinisch einsetzen durfte“, erzählt Subklewe. Seit 2019 werden hier Patientinnen und Patienten mit CAR-T-Zellen behandelt. Die Immuntherapie ist nur für diejenigen zugelassen, bei denen vorherige Therapien nicht gewirkt haben. „Das Alter spielt dabei keine Rolle“, betont Subklewe. „Wichtig ist, dass die Patientinnen und Patienten körperlich fit genug für die Therapie sind.“ Denn diese erfordert einiges an Kraft. Die Herstellung von CAR-T-Zellen erfolgt außerhalb des Klinikums und dauert bis zu 28 Tagen.

Kryo­­konserviert kommen sie zurück ans Klinikum, um dort per Infusion verabreicht zu werden. Eine milde Chemo bereitet darauf vor. Im Anschluss erfolgt ein 10- bis 14-tägiger Klinikaufenthalt, um bei etwaigen Nebenwirkungen sofort gegensteuern zu können.

NEBENWIRKUNGEN BEDENKEN CAR-T-Zellen können eine Überreaktion des Immunsystems (Zytokinsturm) oder eine Schädigung des Nervensystems hervorrufen. Doch diese Nebenwirkungen sind inzwischen gut kontrollierbar. „Wir haben über zwei Jahre Erfahrung. Und da wir die Patientinnen und Patienten engmaschig überwachen, können wir unerwünschte Nebenwirkungen immer besser und früher erkennen und gegensteuern“, erklärt Subklewe. Dennoch betont sie, dass auch nach der Entlassung eine engmaschige Betreuung wichtig ist. „Aufgrund von Entzündungsreaktionen und Vorerkrankungen haben viele Patienten noch lange schlechte Blutwerte.“ Und da sie immunsupprimiert sind, steigt die Infektionsgefahr.

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Inzwischen können die Forschenden das individuelle Risiko immer besser bestimmen. „Viel hängt von der Tumorlast, Entzündungsreaktionen und dem Allgemeinzustand ab“, erläutert die Ärztin. Ist das Risiko niedrig, käme sogar eine ambulante Behandlung infrage. „Eine Patientin haben wir schon ambulant betreut.

Ihr Körper hat wunderbar auf die Therapie angesprochen, ganz ohne Nebenwirkungen.“ In den USA finden an großen Zentren bis zu 50 Prozent der CAR-T-Zell-Behandlungen ambulant statt.

Und wie sieht es mit den bispezifischen Antikörpern aus? „Die Verträglichkeit ist sehr gut. Ein Zytokinsturm tritt äußerst selten auf“, sagt Subklewe. Ein Grund dafür scheint die Verabreichungsmethode zu sein. „Die Betroffenen erhalten die Antikörper subkutan, meistens in drei Dosisstufen, um die Rate und Schwere an Nebenwirkungen zu reduzieren.“ ZUKUNFTSPLÄNE Marion Subklewe ist begeistert von den Möglichkeiten, die die Gentechnologie in der Krebsforschung bietet. Ihr Traum: Die perfekten CAR-T-Zellen zu erschaffen. „Diese CAR-T-Zellen steuern gezielt den Tumor an, binden optimal an die Tumorzelle, sind resistent gegen Immunsuppression und können gleichzeitig ein spezielles Zellgift gegen den Tumor ausschütten“, erklärt die Wissenschaftlerin. Zusammen mit bispezifischen Antikörpern, die als Adapter fungieren, könnte die CAR-T-Zelle je nach Wunsch „an- oder abgeschaltet“ werden und auch mehrere Zellstrukturen auf dem Tumor angreifen. „Wir möchten das Beste aus beiden Welten verbinden, um in Zukunft Krebs noch besser heilbar zu machen.“ Dafür arbeiten Marion Subklewe und ihr Team mit Leidenschaft und Begeisterung. Text: Michaela Asmuß

IMMUNTHERAPIE

# DER KÖRPER SOLL VOR DEN ESCAPE-MECHANISMEN DER KREBSZELLEN GESCHÜTZT WERDEN.

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KEIN IMPFSTOFF IN SICHT, ABER VIELLEICHT HEILUNG? WAS GIBT ES NEUES ZU HIV UND AIDS? MODERNE THERAPIEN ERMÖGLICHEN INFIZIERTEN EINEN NAHEZU NORMALEN ALLTAG. DOCH DIE SUCHE NACH EINEM IMPFSTOFF UND MITTELN ZUR HEILUNG GEHT WEITER.

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und Koordinator für den Bereich HIV am Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF). „Um einen global wirksamen Impfstoff entwickeln zu können, bräuchten wir etwas, das Immunantworten gegen ganz viele V ­ arianten zugleich aufbaut. Der aktuelle Erfolg der ­mRNA-Vakzine macht wieder Hoffnung. Doch die Hürde für einen HIV-Impfstoff erscheint höher als bei Corona.“ HIV ist ein Retrovirus. Drei bis fünf Tage nach der Infektion integriert es sein Erbgut in die DNA menschlicher Zellen. Leider bevorzugt in langlebige Immunzellen wie CD4-Helferzellen, eine spezielle Form der weißen Blutkörperchen. Während ihrer Teilung geben sie das Virusgenom an ihre Tochterzellen weiter, in denen es jederzeit aktiviert und abgelesen werden kann, sodass neue Viren entstehen.

IMMUNSYSTEM BAUT SICH WIEDER AUF

Doch trotz bisher mehr als 36,3 Millionen Toten weltweit: Die Geschichte von HIV hat auch viele Erfolge zu inen Impfstoff zu entwickeln dauert bekanntlich etli- verzeichnen. Denn es gibt hochwirksame Medikamenche Jahre. Bei COVID-19 ging es überraschend schnell. te, die aus der einst tödlichen Infektion eine chronische Auf ein HIV-Vakzin wartet die Welt jedoch schon seit Erkrankung machten, welche die Patientinnen und über 35 Jahren. Erst im September 2021 versagte ein Patienten kaum einschränkt. Eine Kombination von vielversprechender „Kandidat“ von Johnson & Johnson antiretroviralen Wirkstoffen unterdrückt die Virusverin klinischen Studien: Seine Schutzwirkung lag bei nur mehrung und das Immunsystem baut sich wieder auf.

Infizierte können ihre Partner nicht mehr anstecken 25 Prozent. und ihre Lebenserwartung ist fast genauso hoch wie Warum ist das HI-Virus so schwer zu knacken? „Haupt- die von Gesunden. „Wir sehen auch kaum noch typisächlich, weil seine Oberfläche sehr variabel ist. Stu- sche HIV-Begleiterkrankungen, also opportunistische dien haben gezeigt, dass in Amsterdam mehr HIV-Va- Infektionen oder Tumorerkrankungen, wie das Kaposi-­ rianten zirkulieren als von Influenza-Viren weltweit in Sarkom, das bei der Immunschwäche AIDS häufiger zwei Jahren“, erklärt Professor Marcus Altfeld, Immu- auftritt. Vor allem nicht, wenn die Therapie frühzeitig nologe am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf begonnen wird“, sagt Marcus Altfeld.

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CHRONISCH

Infektionsforschung

IN DEN USA DEMONSTRIERTEN 1990 RUND 1000 AKTIVISTINNEN UND AKTIVISTEN DER „ACT UP“-BEWEGUNG AUF DEM CAMPUS DER NATIONALEN GESUNDHEITSBEHÖRDE. SIE FORDERTEN EINE INTENSIVERE STAATLICHE AIDS-FORSCHUNG.

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CHRONISCH

# BIS HEUTE KANN KEIN MEDIKAMENT DAS VIRUS AUS DEM KÖRPER ELIMINIEREN. ES SIND JEDOCH ERSTE FÄLLE BEKANNT, IN DENEN DAS TROTZDEM GESCHAH.

Trotzdem könne man sich nicht damit zufriedengeben.

Weil es eine lebenslange Therapie bedeutet, sie nicht jeder gut verträgt und sie nicht in allen Regionen der Welt leicht zugänglich ist. Außerdem wirkt sie nicht bei allen gleich gut. Und die Menschen bleiben weiterhin infiziert, denn bis heute kann kein Medikament das Virus aus dem Körper eliminieren. Es sind jedoch erste Fälle bekannt, in denen das trotzdem geschah: Der „Berlin-Patient“ erhielt wegen einer Leukämieerkrankung 2007 eine Stammzelltherapie. Sein Spender war Träger einer seltenen Rezeptor-Mutation, die eine HIV-Infektion unmöglich machte – und das dann auch beim Empfänger. Ähnliches widerfuhr einem Mann in London. Zwei weitere Patientinnen gehören zu den seltenen „Elite-Controllern“: In ihren Zellen finden sich noch Bruchstücke des Virusgenoms. Das Virus kann sich bei ihnen aber nicht mehr vermehren.

DEUTSCHLANDWEITES NETZWERK Wird es irgendwann ein Heilmittel geben? „Heilung ist ein schwieriges Wort. Es gibt funktionelle Heilung, die so genannte Remission, bei der das Virus sich nicht mehr vermehren kann. Und kurative, also eine echte Heilung, wie beim Berlin-Patienten, der bis zu seinem Lebensende 2019 virusfrei war“, sagt Marcus Altfeld.

Am DZIF wurde in den vergangenen Jahren ein deutschlandweites Patienten-Netzwerk für Studien aufgebaut.

Wissenschaftlich stehen zwei Aspekte im Vordergrund:

Das Virus-Reservoir und die Stärkung des Immunsystems. „Unsere Virologinnen und Virologen wollen herausfinden, in welchen Bereichen des Genoms sich HIV besonders gern festsetzt und ein Reservoir bildet, warum es das so schnell tut und ob es Möglichkeiten gibt, es wieder herauszuholen. Oder zumindest so zu verriegeln, dass es nie wieder replizieren kann“, beschreibt Altfeld das Projekt. Dem Immunsystem auf die Sprünge helfen könnte zum Beispiel eine frühe Therapie mit mehreren breit wirksamen Antikörpern – um schon zu Beginn so viele infizierte Zellen wie möglich auszuschalten. So bliebe das Virus-Reservoir klein und könnte vom Immunsystem besser kontrolliert werden.

Prof. Florian Klein und Prof. Clara Lehmann haben diese Antikörpertherapie bereits in einer Pilotstudie an der Uniklinik Köln getestet. Sie kann auch als HIV-Prophylaxe eingesetzt werden.

Marcus Altfeld selbst erforscht, wie es den natürlichen Killerzellen der Immunabwehr gelingt, zwischen infizierten und nichtinfizierten Zellen zu unterscheiden. „Wenn wir eindeutige Marker auf der Oberfläche infizierter Zellen finden, gelingt es vielleicht, die Immun­ antwort dagegen zu stärken.“ Ein Ansatz, der auch gegen ganz andere Viren hilfreich sein könnte. Rätsel gibt weiterhin das eine Prozent der sogenannten „Post Treatment Controller“ auf, die nach einer Weile keine Therapie mehr benötigen. „Wenn sie etwas haben, was wir bei den anderen 99 Prozent induzieren

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Die Strichmännchen, die Keith Haring gemalt hat, sind legendär. Der Künstler starb mit nur 32 Jahren an Aids.

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Prinzessin Diana setzte Zeichen gegen die Ausgrenzung von Betroffenen; hier sieht man sie mit einem HIV-infizierten Kind in einem Waisenhaus in Brasilien.

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Aufklärungsplakat in einem Dorf in Äthiopien

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Die britische Regierung – hier Gesundheitsminister Norman Fowler – warnte Ende der 1980er-Jahre mit einer groß angelegten Kampagne vor der Krankheit.

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können, wäre das großartig!“ DZIF-Forscherinnen und -Forscher arbeiten daran, entsprechende Biomarker zu finden. „Sollte es ein genetischer Faktor sein, würde es anderen wohl eher nicht helfen. Aber zumindest ließen sich diejenigen identifizieren, die nach einer Infektion bessere Chancen haben, das Virus auch ohne Therapie zu kontrollieren.“ WENIGER NEUINFEKTIONEN Dank der antiretroviralen Medikamente sinkt die Zahl der Neuinfektionen seit dem Jahr 2007 kontinuierlich. Von den weltweit rund 38 Millionen HIV-Infizierten erhalten aktuell 73 Prozent eine Therapie. Doch auch 2020 starben noch 680.000 Menschen an AIDS – hauptsächlich im Süden Afrikas, Osteuropa, Zentral- und Südostasien. Und deshalb hat das HIV/AIDS-Programm der Vereinten Nationen UNAIDS das Ziel „90-90-90“ ausgerufen: Mindestens 90 Prozent der Infizierten sollten wissen, dass sie HIV-positiv sind. Mindestens 90 Prozent von ihnen sollten behandelt werden und davon mindestens 90 Prozent erfolgreich. So würde die Zahl der Neuinfektionen immer weiter absinken und das Virus wäre irgendwann besiegt.

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„Das umzusetzen ist jedoch nicht leicht, weil zum Beispiel in Konfliktregionen Tests und Therapie auf ­ viele Hindernisse stoßen“, sagt Marcus Altfeld. Auch pre­ käre ­ Lebenssituationen wie die junger Frauen aus ärmeren Verhältnissen in Afrika erschweren das Vorhaben. „Wir arbeiten eng zusammen mit unseren Kolleginnen und Kollegen in Durban (Südafrika), einem Epizentrum der Pandemie. Bis zu 50 Prozent der­ 14- bis 15-jährigen Mädchen, die schwanger sind, werden zugleich HIV-positiv getestet.“ Kontrazeptiva als Dreimonats-Spritze sind bereits vielerorts erhältlich.

Manche Public Health-Programme testen nun zugleich auch Depot-Injektionen antiretroviraler Medikamente, als HIV-Therapie oder Prophylaxe. Antikörper-Injektionen werden ebenfalls bereits getestet.

Eine 3- oder 6-Monatsspritze wäre auch für Infizierte hierzulande interessant, denn die tägliche Tablette vergisst man schon mal. Passiert das häufiger, steigt die Virusmenge und es drohen Resistenzen gegen zuvor wirksame Medikamente. Der Status quo trotz Behandlung ist nach wie vor: Das Virus schläft in den Zellen, ist aber wachsam und bleibt für immer. Noch!

Text: Catarina Pietschmann

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VIELE HIV-POSITIVE MENSCHEN LEBEN SCHON SEIT JAHRZEHNTEN MIT DEM VIRUS. PETER MÜLLER* IST EINER VON IHNEN. DER 52-JÄHRIGE LEBT IN KÖLN UND SEIT 2005 IN FESTER PARTNERSCHAFT. WIE IST ES IHM ERGANGEN? Herr Müller, seit wann sind Sie mit dem HI-Virus infiziert?

Festgestellt wurde die Infektion 1991. Ich hatte plötzlich hohes Fieber und dann ergab ein Test beim Arzt, dass ich HIV-positiv bin. Ich habe dann auch gleich mit der Therapie begonnen und erst eine Kombination aus drei Tabletten genommen, ab 1996 dann nur noch eine Tablette am Abend.

Inwiefern beeinflussen die Therapie und die Infektion Ihren Alltag?

Anfangs hatte ich Kopfschmerzen und meine Haare lichteten sich. Aber das gab sich bald wieder. Schwieriger waren die „mentalen Nebenwirkungen“: Wenn man jemanden neu kennenlernen möchte, muss man als HIV-Positiver eine Schwelle überwinden und sagen, dass man das Virus hat. Und dann muss der Andere entscheiden, ob er darauf eingehen will oder nicht.

Wie offen gehen Sie mit ihrer Infektion um?

Auf der Arbeit habe ich es nicht publik gemacht.

Aber mein Partner, der engste Freundeskreis und meine Eltern wissen natürlich davon.

Sie haben 2018 an der Uniklinik Köln im Rahmen einer multizentrischen Studie eine Antikörpertherapie erhalten. Wie lief das ab und wie geht es Ihnen seitdem?

Ich gehörte zu 30 Probanden, die drei Mal im Abstand von jeweils drei Wochen eine Kombination aus zwei monoklonalen, breit neutralisierenden HIV-Antikörpern per Infusion bekamen.

Ein Jahr später war ich der einzige, bei dem das Immunsystem das Virus so gut kontrollierte, dass ich bis heute keinerlei Medikamente mehr nehmen muss. Nun gehe ich nur noch alle drei Monate zur Kontrolle. Prof. Clara Lehmann, die mich betreut, meint, mein Körper käme jetzt mit der Erkrankung alleine klar.

Worauf sollte sich die Forschung aus ihrer Sicht konzentrieren? Impfung oder Heilung?

Ein Heilmittel wäre mein größter Wunsch. Damit alle Infizierten – vor allem auch die, die sehr viel schlimmer dran sind als ich – etwas bekommen, was das Virus aus dem Körper eliminiert.

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*Name von der Redaktion geändert.

EIN FAST NORMALES LEBEN

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Herz-Kreislauf-Forschung

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GEGEN DEN STRESS IN DEN GEFÄSSEN

WENN GEFÄSSE VERKALKEN, AUCH ATHERO­S KLEROSE ­G ENANNT, SIND ENTZÜNDUNGSPROZESSE BETEILIGT. DAS WISSEN DARÜBER HAT BISLANG NUR BEDINGT ZU EINER WIRK­SAMEN BEHANDLUNG GEFÜHRT. WISSENSCHAFTLERINNEN UND WISSENSCHAFTLER DES DEUTSCHEN ZENTRUMS FÜR HERZ-KREISLAUF-FORSCHUNG (DZHK), WOLLEN WISSEN, WELCHE ROLLE DAS ANGEBORENE IMMUNSYSTEM DABEI SPIELT.

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Herz-Kreislauf-Forschung

as haben ein spannendes Fußballspiel und zu viel Cholesterin gemeinsam? Beide bedeuten Stress für die Blutgefäße – und dadurch werden Entzündungszellen angelockt. So beobachteten Ärzte während der Fußballweltmeisterschaft 2006 dreimal mehr kardiovaskuläre Ereignisse, wenn die deutsche Mannschaft spielte. Aber was genau schädigt die Gefäße? Mit dieser Frage beschäftigt sich Hendrik Sager am Standort München des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK).

Will man genauer verstehen, woran Sager forscht, muss man sich gedanklich in ein Blutgefäß zoomen: Dessen innerste Schicht ist mit Endothelzellen ausgekleidet. Diese werden durch zu viel Cholesterin und Zucker im Blut und durch hohen Blutdruck aktiviert.

Die Endothelzellen bilden dann spezielle Moleküle aus, an denen Entzündungszellen hängenbleiben: Monozyten und neutrophile Granulozyten, die zum angeborenen Immunsystem gehören. Die hängenge­ bliebenen Zellen schlüpfen durch die Gefäßwand und lösen in tieferen Schichten eine Entzündung aus. Ein Teil von ihnen wandelt sich dort in Fresszellen, die Makrophagen, um und nimmt Cholesterin auf, das ebenfalls in die Gefäßwand eingedrungen ist. „Vollgefressen“ lagern sich die Zellen zusammen. So entstehen Ablagerungen: die Plaques. Neben Fresszellen enthalten die Plaques, die man auch als Gefäßverkalkung bezeichnet, noch Bindegewebsmaterial, Fett und Gefäßmuskelzellen.

# ENTZÜNDUNGEN SPIELEN EINE ZENTRALE ROLLE BEI ATHEROSKLEROSE.

Die eingewanderten Makrophagen und neutrophilen Granulozyten produzieren außerdem Botenstoffe, die eine Entzündung in den tiefen Schichten der Blutgefäßwand aufrechterhalten und verstärken, indem sie die Endothelzellen weiter aktivieren, sodass immer mehr Entzündungszellen einströmen – ein Teufelskreis. Besonders gefährlich wird es, wenn eine Plaque aufbricht.

Dann bilden sich Blutgerinnsel, welche die ohnehin schon schmalere Stelle weiter einengen oder komplett verschließen. Je nachdem, wo das passiert, kann es zu einem Herzinfarkt oder Schlaganfall kommen.

Sager und seine Arbeitsgruppe beschäftigen sich mit den Entzündungsprozessen bei einer Atherosklerose und konzentrieren sich auf die Rolle des angeborenen Immunsystems. „Die Rolle der Entzündung bei der Atherosklerose ist wissenschaftlich gut belegt“, sagt der Mediziner. „Das seit vielen Jahren bestehende Problem ist, dass dieses Wissen noch nicht effektiv für die Behandlung genutzt werden kann.“ Entzündungen sind eine wichtige Abwehrreaktion des Körpers. Er bekämpft damit schädliche Reize, wie etwa bakterielle Infektionen, aber auch geschädigtes Gewebe – zum Beispiel nach einem Herzinfarkt. Das Entzündungsgebiet wird stärker durchblutet und die Gefäße werden durchlässiger für Immunzellen. Das ist nützlich, wenn es etwa darum geht, Bakterien loszuwerden. Es kann aber auch Schaden anrichten, wie bei der Atherosklerose.

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# DIE CANTOS-STUDIE WAR EIN MEILENSTEIN FÜR DIE ANTIENTZÜNDLICHE THERAPIE VON GEFÄSS­E RKRANKUNG.

EIN ANTIKÖRPER GEGEN VERKALKTE GEFÄSSE Die CANTOS-Studie war 2017 ein Meilenstein für die antientzündliche Therapie von Gefäßerkrankungen. Über 10.000 Patientinnen und Patienten mit einer Atherosklerose, die schon mal einen Herzinfarkt hatten, erhielten einen Antikörper gegen einen zentralen entzündungsfördernden Botenstoff, das Interleukin 1ß. Dieser Botenstoff löst Fieber aus, zieht Entzündungszellen und Blutplättchen an und aktiviert wiederum andere Botenstoffe. Der Antikörper fischt Interleukin 1ß aus dem Blut und im Verlauf traten bei den so behandelten Patientinnen und Patienten weniger Herzinfarkte und Schlaganfälle ­ auf. Die Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer hatten zu Beginn auch hohe Werte des allgemeinen Entzündungsmarkers CRP, Abkürzung für „C-reaktives Protein“. Dieser Wert steigt an, wenn im Körper eine Entzündung vorliegt und kann im Blut gemessen werden. Es zeigte sich, dass der CRPWert umso stärker zurückging, je mehr die Patientinnen und Patienten von der Therapie profitierten. Andere Risikofaktoren wie Bluthochdruck und Blutfette veränderten sich durch den Antikörper nicht. Insgesamt ist der Anti­ körper jedoch sehr teuer und nicht komplett nebenwirkungsfrei, sodass er zur Behandlung der Atherosklerose bisher nicht zugelassen ist.

Sager und sein Team haben die Fragestellung der CANTOS-Studie nun von hinten aufgerollt. Sie wollten wissen, was passiert, wenn der Antikörper den entzün-

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dungsfördernden Botenstoff aus dem Blut entfernt. Dafür haben sie sich angeschaut, was sich in den Plaques und im Blut von Mäusen abspielt, wenn die Nager die Maus-Variante des Antikörpers erhielten. Zwei Effekte konnten sie beobachten: Fehlte Interleukin 1ß, wurden die Endothelzellen wieder deaktiviert, sie bauten ihre Oberflächenmoleküle ab, wodurch weniger Entzündungszellen aus dem Blut an ihnen haften blieben und in die Gefäßwand einwanderten. Der zweite Effekt war, dass im Knochenmark weniger Entzündungszellen produziert wurden, also weniger neutrophile Granulozyten und Monozyten, und dadurch weniger von ihnen im Blut vorhanden waren.

EIN SCHRITT ZUR INDIVIDUALISIERTEN MEDIZIN Auch beim Menschen beobachteten die Münchner Forscher, dass Entzündungszellen aus dem Blut verschwinden. „Wir haben Kontakt zu den Leitern der CANTOS-Studie aufgenommen und konnten anhand der Blutwerte der Patienten zeigen, dass auch sie weniger Entzündungszellen hatten, wenn sie den Antikörper bekamen“, so Sager. Immerhin jeweils rund 3.000 Blutproben von behandelten und unbehandelten Patientinnen und Patienten haben sie untersucht.

Nicht bei allen sank die Zahl der Entzündungszellen gleich stark ab, wenn sie den Antikörper erhielten. In der verringerten Anzahl dieser Zellen im Blut sieht Sager daher einen wertvollen Marker, um zu beurteilen, wie gut jemand auf die Behandlung a ­ nspricht. Denn er zeigt den Effekt des Antikörpers spezifischer an als der Entzündungsmarker aus der CANTOS-Studie, der sich immer verändert, wenn i­rgendwo im Körper eine Entzündung vorliegt oder abklingt. Denkbar wäre, dass man das Präparat für vier Wochen verabreicht und dabei kontinuierlich misst, wie stark die Entzündungszellen im Blut zurückgehen. Damit könnte man vorab entscheiden, bei wem sich der sehr teure Antikörper langfristig lohnen würde. Erforderlich sind nun Studien, die diese Fragestellung genauer beleuchten.

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auch hier, vor einer Behandlung Patientinnen und Patienten zu identifizieren, die besonders gut auf Colchicin ansprechen und bei denen der Nutzen mögliche Nebenwirkungen deutlich übersteigen würde. „Unsere Forschung hat einen stark translationalen Charakter,“ so Sager. „Das heißt, wir schauen, ob und wie wir die Ergebnisse auf den Menschen übertragen können. Hier am Deutschen Herzzentrum München bekommen wir Blut- und Gewebeproben von Patientinnen und Patienten, die uns das ermöglichen.“

VIELVERSPRECHENDES GICHT-PRÄPARAT Noch mehr Hoffnung setzt Sager auf ein anderes ­entzündungshemmendes Präparat: das Colchicin. Die chemische Verbindung aus Herbstzeitlosen wird schon lange zur Behandlung der Gicht eingesetzt. 2019 und 2020 zeigten zwei große Studien, dass Colchicin bei Herzinfarkt- und Atherosklerose-Patientinnen und -Patienten die Rate kardiovaskulärer Ereignisse verringerte. Sogar noch stärker als der Antikörper, den Patienten in der CANTOS-Studie erhielten. Zudem ist Colchicin wesentlich günstiger. Es ist zwar zugelassen, wird aber bisher nur zurückhaltend eingesetzt. Einige Studienteilnehmer­ innen und -teilnehmer hatten Nebenwirkungen im Magen-Darm-Bereich und vermehrte Infektionen. Um Colchicin breiter und gezielter einsetzen zu können, brauche es noch mehr Studien, um geeignete Patientinnen und Patienten besser zu identifizieren und Behandlungsbeginn, -dosierung und -dauer zu optimieren, erklärt Sager.

Er erforscht nun in einem seiner Projekte, über welche­ molekularen und zellulären Wege Colchicin das Risiko für Schlaganfälle und Herzinfarkte senkt. Ziel ist es

Sager und sein Team erforschen auch, warum es so gefährlich werden kann, wenn wir uns aufregen, etwa wenn unsere Lieblingsmannschaft spielt. Sie fanden bei Mäusen heraus, dass Entzündungszellen bei akutem Stress aus dem Blut verschwinden und in bestimmte Gewebe einwandern. Ziele waren die Haut, Lunge, Herz und, wenn vorhanden, Gefäßablagerungen. Die Ablagerungen werden dadurch instabiler, können also leichter einreißen und gefährliche Blutgerinnsel auslösen, die einen Herzinfarkt oder Schlaganfall verursachen können. „Auch bei Menschen konnten wir sehen, dass akuter Stress die Entzündungszellen im Blut verringert“, so Sager. „Das könnte bedeuten, dass insbesondere stressanfällige Personen, die bereits eine Atherosklerose haben, gefährdet sind und frühzeitig identifiziert werden sollten.“ Jetzt planen die Wissenschaftler nachfolgende Projekte, um auch diese Stressachse einmal therapeutisch nutzen zu können. Text: Cordula Baums

# VIEL HOFFNUNG RUHT AUF EINEM GICHT-PRÄPARAT.

ENTZÜNDUNGEN

AKUTER STRESS IST BEI VERKALKTEN GEFÄSSEN GEFÄHRLICH

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Lungenforschung

AKUT

MIT DEM NEUEN CORONAVIRUS VERBREITETE SICH DIE ANGST VOR AKUTER ATEMNOT IN WINDESEILE UM DIE WELT. EINE THERAPIE GEGEN DIESES SYNDROM, DAS AUCH ANDERE URSACHEN ALS COVID-19 HABEN KANN, GIBT ES NICHT. DIE INHALA­TION EINES IMMUNBOTENSTOFFES KÖNNTE DAS ÄNDERN, HOFFT ­PROFESSORIN SUSANNE HEROLD VOM DEUTSCHEN ZENTRUM FÜR LUNGENFORSCHUNG (DZL).

K

ein inneres Organ unseres Körpers ist Krankheitserregern so stark ausgesetzt wie die Lunge: Wir atmen täglich unzählige dieser Pathogene neben anderen Partikeln ein. Normalerweise wird unsere Lunge damit fertig, denn ihre Atemwege sind mit einer äußerst aktiven Schleimhaut ausgekleidet. Flimmerhärchen fangen Fremdkörper ein und transportieren sie mit mehr als 1000 Schlägen pro Minute fließend zurück in den Rachen, wo wir sie verschlucken oder abhusten. Durchdringen Bakterien dennoch diese Schleimschicht, werden sie von winzigen Fühlern der Deckzellen erkannt, die unsere angeborene Immun­ abwehr aktivieren. Aus dem umliegenden Gewebe eilen Fresszellen herbei: Diese Makrophagen verschlingen die Eindringlinge. Aus den Adern erhalten sie Hilfe von weißen Blutkörperchen und im Blut beginnt die Kaskade des Komplementsystems anzurollen, um die Zellmembran von Bakterien zu zerstören. Die angeborene Immunantwort hat für alle Erregertypen dieselben Waffen. Das später ins Spiel kommende adaptive Immunsystem reagiert dagegen individuell auf jedes Pathogen. Zentrale Vermittler sind hierbei dendritische Zellen, die Erreger verdauen und deren Bruchstücke auf ihrer Oberfläche präsentieren. So wandern sie zum nächstgelegenen Lymphknoten, wo sie die Produktion passender Antikörper und T-Zellen anregen, die die akute Infektion auslöschen und die langfristige Erinnerung an den Erreger aufrechterhalten.

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AKUT

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EIN BOTENSTOFF ZUM AUFATMEN?

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# EIN NEUARTIGES VIRUS LÄSST SICH NICHT SO LEICHT ABWEHREN.

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INTERFERONE SCHALTEN VIREN AUS Ein neuartiges Virus lässt sich nicht so leicht abwehren. Erst wenn es eine Zelle infiziert hat, kann diese es erkennen und ihre Nachbarn warnen. Ihre Warnsignale sind die Interferone.

Wenn diese Gewebshormone an benachbarte Zellen binden, setzen sie molekulare Stafetten in Gang, die lawinenartig in deren Kern laufen. Dort befehlen sie Genen die Produktion von Proteinen, die das Virus daran hindern, die Zelle zu entern oder für seine Vermehrung zu nutzen. Mehr als 300 verschiedene Proteine ruft ein Interferon-Alarm herbei. Im Idealfall bewirkt er schon im Rachenraum die Vernichtung des Virus. „Gegen COVID-19 ist eine frühzeitige Interferonantwort besonders wichtig“, sagt Susanne Herold, Professorin für Infektionskrankheiten der Lunge an der Justus-Liebig-Universität Gießen. Denn anders als Grippeviren zum Beispiel, „mit denen wir Menschen seit langer Zeit leben“, sei unser Immunsystem auf das neue Coronavirus nicht eingestellt. „Wir sind weitgehend immunnaiv gegenüber Sars-CoV-2.“ Wenn die angeborene Abwehr in den oberen Atemwegen versage, könne der „Etagenwechsel“ der Viren in die unteren Atemwege zum Teil fatalere Konsequenzen haben als bei der Grippe. Bei Kindern komme das deshalb kaum vor, weil sie „eine ganz potente interferongetriggerte Immunabwehr in den oberen Atemwegen haben“.

EIN ALTBEKANNTER HOFFNUNGSTRÄGER Das lange schon verfügbare Medikament Cyclosporin A (CsA) könnte die Abwehrkraft gegen Coronaviren auch bei Erwachsenen erheblich erhöhen. Das hatten Susanne Herold und ihr Team schon kurz vor Ausbruch der Pandemie in einer Kooperation mit dem Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) am Beispiel des MERS-Coronavirus präklinisch festgestellt. Eigentlich als Immunsuppressivum bekannt, das die Abstoßung von Trans-

DIE AKUTE ATEMNOT KANN MIT EINEM UNKONTROLLIERT HEFTIGEN AUFWALLEN DES IMMUNSYSTEMS EINHERGEHEN: DIESER ZYTOKINSTURM, KANN ZU MULTIORGANVERSAGEN FÜHREN.

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plantaten verhindert, hat CsA eine direkte antivirale Wirkung, die auch die Vermehrung von Coronaviren hemmt. „Es induziert starke Interferonantworten“, erklärt Herold. Patientinnen und Patienten könnten durch diese frühe Intervention vor schweren Verläufen bewahrt werden, wenn sie CsA gleich nach der Diagnose einer Corona-Infektion inhalierten. Eine klinische Studie zur Erhärtung dieser Hypothese bereitet sie derzeit vor.

MILLIONEN WINZIGE LUFTBALLONS In einer zweiten klinischen Studie des DZL, die schon im Januar 2016 startete, hofft Herold zu beweisen, wofür sie präklinisch Anhaltspunkte gesammelt hat: Die Inhalation des Zytokins ­GM-CSF – eines Botenstoffs des Immunsystems – ist eine wirksame Therapie gegen das Syndrom der akuten Atemnot (ARDS). „Das ist ein Zustand, der verschiedene Ursachen haben kann und sich bisher nur durch künstliche Beatmung oder die Behandlung der Grunderkrankung in den Griff bekommen lässt.“ Die von Herold initiierte GI-HOPE-Studie konzentriert sich auf die Behandlung des infektionsbedingten ARDS bei Patientinnen und Patienten mit bakteriell oder viral bedingter Lungenentzündung.

# DIE INHALATION EINES ZYTOKINS KÖNNTE HELFEN.

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Der akuten Atemnot geht eine Schädigung der Lunge voraus.

Sie entsteht, wenn es Pathogenen gelingt, der Immunabwehr der oberen Atemwege zu entwischen und bis ans Ende des Bronchialbaumes hinabzusteigen. Traubenförmig hängen dort die Lungenbläschen, Alveolen genannt. Ihre hauchdünne Wand wird von feinsten Blutgefäßen umschlungen. Wie winzige Luftballons blähen sich die über 300 Millionen Alveolen eines Menschen beim Einatmen auf. Dann tritt der Sauerstoff hinüber ins Blut, aus dem im Gegenzug Kohlendioxid strömt. Die Atem­ fläche, auf der dieser Austausch geschieht, ist beim Erwachsenen fast so groß wie die Hälfte eines Tennisplatzes.

EIN ÜBERFORDERTER DIRIGENT Alveolen sind nicht durch eine behaarte Schleimhaut geschützt, weil diese den Gasaustausch behindern würde. Stattdessen pa­ trouillieren in ihnen Makrophagen, die als Reinigungskräfte fungieren. Zusammen mit den Wandzellen der Alveolen reagieren sie auf Infektionen mit der Ausschüttung von Zytokinen, die eine Entzündung auslösen. Das Ziel dieser Entzündung ist es, die Krankheitserreger zu eliminieren. Dazu bedarf es der Hilfe aus dem Gefäßsystem. Die Wand der Alveolen wird durchlässig.

Flüssigkeit tritt ein. Das Atmen fällt vorübergehend schwerer.

Dennoch wird das Ziel erreicht, wenn das Immunsystem das Zusammenspiel der Zytokine so dirigiert, dass die Entzündung im notwendigen Rahmen bleibt und rechtzeitig ausklingt.

# DIE ENTZÜNDUNG SOLL DIE KRANKHEITSERREGER ELIMINIEREN.

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Dieses maßvolle Dirigat misslingt nicht selten. Dann kommt es zu einem Lungenödem, weil zu viel Flüssigkeit in die Alveolen läuft. Sie verlieren ihre Oberflächenspannung und kollabieren.

Viele Alveolarzellen begehen programmierten Selbstmord; Binde­ gewebe verdrängt wertvolle Atemfläche. „Die Patientinnen und Patienten bekommen immer schlechter Luft“, sagt Susanne Herold. „Sie müssen beatmet werden.“ Manchmal geht die akute Atemnot mit einem unkontrolliert heftigen Aufwallen des Immunsystems einher, einem Zytokinsturm, der zu einem Multiorganversagen führen kann. Dieser Sturm kommt auch bei grippal bedingten Lungenentzündungen vor, jedoch seltener als bei COVID-19. „Der Zytokinsturm ist unter anderem ein Zeichen dafür, dass der Körper nicht gelernt hat, mit einem Erreger umzugehen. Das Entzündungsgeschehen läuft außer Kontrolle.“ ARDS und Zytokinsturm bedingten einander, sagt Herold.

Ursache und Folge voneinander zu trennen, sei ein Henneund-Ei-Problem. Die Hemmung eines prominenten Zytokins wie Interleukin 6 habe bisher nur wenig gegen akute Atemnot ausrichten können. Herold vermutet, dass es kein „signifikanter Trigger, sondern eher Ausdruck einer generellen Hyperinflammation“ ist.

ALVEOLEN DIENEN DEM GASAUSTAUSCH ZWISCHEN DER LUFT UND DEM BLUT IM KÖRPER. WENN SICH IN DIESEN LUNGENBLÄSCHEN ZU VIEL FLÜSSIGKEIT ANSAMMELT, KANN DAS ZU EINEM LUNGENÖDEM FÜHREN.

MAKROPHAGEN IM VISIER In der GI-HOPE-Studie setzt sie deshalb nicht auf die Hemmung, sondern auf die Gabe eines Zytokins. GM-CSF wirkt stimulierend auf Makrophagen und triggert gleichzeitig die Erneuerung abgetöteten Lungengewebes. „Wenn ein Patient schon drei Tage beatmet worden ist, ohne dass sich sein Zustand verbessert hat, haben wir ihn vier Tage lang damit behandelt und 28 Tage beobachtet“, erklärt Herold. Am 22. September 2021 wurde die letzte von insgesamt 45 Patientinnen in die Studie aufgenommen. Ein Teil von ihnen inhalierte einmal täglich 150 Mikrogramm GM-CSF, ein Teil die dreifache Dosis, eine weitere Gruppe ein wirkstofffreies Scheinpräparat. Nun werden die Daten der doppelt verblindeten Studie ausgewertet. Das Ergebnis wird im Sommer 2022 erwartet. Susanne Herold ist optimistisch: „Wir denken, dass die Inhalation von GM-CSF zwei Effekte hat: Sie korrigiert die gefährlich heftige Immunreaktion der Makrophagen und sorgt dafür, dass sie die verletzten Lungenbläschen reparieren.“ In einer weiteren multizentrischen Studie überprüft sie derzeit auch explizit bei COVID-19-Patientinnen und -Patienten, ob die Inhalation von GM-CSF das Fortschreiten einer Lungenentzündung zu einem akuten Atemnot-Syndrom verhindern kann. Text: Joachim Pietzsch

AKUT

MAKROPHAGEN SIND WEISSE BLUTKÖRPERCHEN, DIE ZU DEN SOGENANNTEN FRESSZELLEN GEHÖREN UND TEIL DES ANGEBORENEN IMMUNSYSTEMS SIND. SIE KÖNNEN KRANKHEITSKEIME AUS DEM KÖRPER BESEITIGEN.

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Porträt

NEWCOMER

# NEUE THERAPEUTISCHE ANSÄTZE FINDEN PROFESSOR THOMAS BAHMER HAT SICH GANZ DER ERFORSCHUNG UND BEHANDLUNG DER LUNGE VERSCHRIEBEN. DAS DZL UNTERSTÜTZT IHN SEIT SEINER PNEUMOLOGISCHEN FACHARZTAUSBILDUNG DABEI.

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Klinik und Forschung verbinden Für meine Facharztausbildung kam ich aus Süddeutschland an die LungenClinic Grosshansdorf in Schleswig-Holstein – und somit zum DZL. Als Clinician Scientist konnte ich dort meine Forschungs­ interessen entwickeln und gleichzeitig lungenkranke Menschen behandeln. Und ich erhielt die Möglichkeit, mich durch Mentoring und Coaching in der DZL Academy weiterzubilden. Dank der Förderung durch das Netzwerk der DZL-Community konnte ich bald mehr Verantwortung übernehmen und habe mich besonders für den Aufbau des größten eigenständigen DZL-Registerprojekts, der ALLIANCE-Kohorte, engagiert: Wir begleiten an Asthma erkrankte Kinder und Erwachsene im Alter von sechs Monaten bis 86 Jahren gemeinsam an mehreren deutschen Studienzentren und über viele Jahre hinweg. So wollen wir den Krankheitsverlauf besser verstehen und vorhersehen können.

Ich interessiere mich besonders für die Diagnostik der kleinen Atemwege. Meine Hoffnung ist, dass die Kombination unterschiedlicher Analysen in ALLIANCE uns sagt, welche Patientinnen und Patienten wir wie intensiv behandeln müssen und wann eine niedriger dosierte Therapie vielleicht auch gerechtfertigt ist. Erstaunlicherweise verschwinden die Symptome nämlich bei manchen Asthmapatientinnen und -patienten auch ohne therapeutischen Eingriff wieder. Zudem wollen wir mittelfristig neue therapeutische Ansätze finden.

THOMAS BAHMER ist Principal Investigator sowohl im DZL als auch im Exzellenz­ cluster Precision Medicine in Chronic Inflammation der Christian-AlbrechtsUniversität zu Kiel.

Dort hat er die Junior-Professur für Klinisch-Experimentelle Pneumologie übernommen.

Die Pneumologie ist für mich das faszinierendste Fachgebiet der Medizin: Dass ich das Ein- und Ausströmen von Atemluft durch Lungenfunk­ tionsmessungen analysieren und die Ergebnisse mit bildgebenden Techniken kombinieren kann, stellt mir ein besonderes Instrumentarium zur Verfügung, um dieses sowohl kräftige als auch filigran gebaute Organ zu untersuchen.

Junior-Professur übernommen Meine Fähigkeit, komplexe Studienregisterkonzepte zu entwickeln, kann ich in der Corona-Pandemie erneut nutzen. Uns stellen sich ganz neue Fragen, wie: Welche Arten und Schweregrade gibt es von Post-COVID? Und beschleunigt eine Infektion mit dem Coronavirus möglicherweise das Auftreten von Begleiterkrankungen wie Bluthochdruck oder Demenz? Wir hoffen, dass wir das alles im Rahmen der COVIDOM-Studie beantworten können. Sie ist Teil des vom BMBF geförderten Nationalen Pandemie-Kohortennetzes (NAPKON).

Corona weitet meinen Blick auf andere Organe – die Faszination für die Lunge selbst steht für mich dennoch ungebrochen im Zentrum.

Porträt

MARK E. PEPIN HILFT GRUNDLAGENFORSCHENDEN DABEI, SEQUENZIERUNGS­ DATEN VOLLSTÄNDIGER ZU NUTZEN. Fast jedes biomedizinische Labor nutzt heute modernste Sequenzierungstechnologien. In den Veröffentlichungen, die aus diesen „Omics“-Analysen hervorgehen, wird jedoch in der Regel nur ein kleiner Teil dieser Daten verwendet. Der Rest wird nicht genutzt und bleibt unerforscht. Mein Projekt soll Grundlagenforschenden dabei helfen, diese Daten auszuwerten: Ich baue eine intuitive Online-Schnittstelle auf, die ihnen bei der Analyse ihrer Daten hilft, ohne dass sie selber programmieren können müssen.

Ich komme aus South Carolina in den USA. Nach dem Abschluss meiner medizinischen Doktorarbeit erhielt ich vor zwei Jahren ein Humboldt-Forschungsstipendium und wollte bei Johannes Backs am Institut für Experimentelle Kardiologie der Universität Heidelberg erforschen, wie Herzinsuffizienz und Krebs zusammenhängen. Doch gerade als ich in Deutschland angekommen war, machte das Land wegen der Coronavirus-Pandemie „dicht“ und als Vater von zwei kleinen Kindern war für mich an Laborforschung nicht mehr zu denken.

Ich beschloss, meine Ausbildung als Bioinformatiker für ein anderes Projekt zu nutzen: „Intuitive and Standardized Bulk RNA-Sequencing Analysis for the Coding-Naïve Basic Scientist“ soll veröffentlichte „Omics“-Datensätze in die laufende biomedizinische Forschung integrieren. Ich hoffe, am Ende

eine Pilotversion zu haben, die anderen Forschenden helfen kann, „alles aus ihren Daten herauszuholen“. Im Lockdown-Winter 2020 schrieb ich einen Antrag auf Postdoc-Finanzierung durch das Deutsche Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK), der zum Glück bewilligt wurde. „Wahrscheinlichkeit“ bedeutet nicht „Möglichkeit“ Komplexe Probleme aus dem echten Leben haben mich schon immer fasziniert. Deshalb habe ich Ingenieurwesen und Medizin studiert. Bei menschlichen Krankheiten besteht die Herausforderung darin, jedes Detail in einen größeren Zusammenhang zu stellen. Die Bioinformatik, die Untersuchung sehr großer biologischer Datensätze, ist ähnlich komplex. Ich liebe Daten – auch wenn sie mein akademisches Scheitern vorausgesagt hätten. Ich wurde in einem ländlichen Teil der Vereinigten Staaten zu Hause unterrichtet, weil die nächste Schule 20 Meilen entfernt war. Meine Mutter hatte keinen Hochschulabschluss und keine Erfahrung im Unterrichten, aber sie tat es trotzdem erfolgreich, bis ich mit 16 Jahren zur Schule fahren konnte. Trotz der Einschränkungen hat meine frühe Ausbildung meinen Weg als Arzt und Wissenschaftler beflügelt und einmal mehr bewiesen, dass „Wahrscheinlichkeit“ nicht „Möglichkeit“ bedeutet.

MARK E. PEPIN hat einen Bachelor als Chemie­ ingenieur, einen Master in Biomedizintechnik sowie einen Doktor in Medizin und Philosophie. Seit September 2020 forscht er als Postdoctoral Researcher am DZHK-Standort Heidelberg.

NEWCOMER

# TIEFE ANALYSEN

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MITTEILUNGEN, TERMINE UND EHRUNGEN

KURZ UND KNAPP

MITTEILUNGEN

DR. FELIX HARTMANN IST NEUER DKTK-NACHWUCHS­ GRUPPENLEITER Im Oktober 2021 trat Dr. Felix Hartmann die Stelle als neuer Nachwuchsgruppenleiter für Systemimmunologie und Einzelzell-Biologie am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ), dem Kernzentrum des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK), in Heidelberg an. Der Fokus der Forschungsgruppe liegt auf dem Verständnis der räumlichen Organisation und der zellulären Regulation des menschlichen Immunsystems und wie diese durch das Zusammenspiel mit verschiedenen Zellen im lokalen Gewebe beeinflusst wird. Dazu werden hochdimensionale Bildgebung und Einzelzellmethoden mit fortschrittlicher Computeranalyse kombiniert. Ziel ist es, damit neue Mechanismen der lokalen Immun­ regulation aufzudecken und zur Weiterentwicklung der Krebsimmuntherapie beizutragen. #DKTK

KEINE ÜBEREILTEN KATHETERUNTERSUCHUNGEN Bei Herzstillstand mit unklarer Ursache sollte im Krankenhaus rund 48 Stunden abgewartet werden, bevor die Betroffenen eine Herz­ katheteruntersuchung erhalten, fand eine klinische Studie des DZHK heraus. Der Herzstillstand kann nämlich auch eine nichtkardiale Ursache haben, dann wäre eine übereilte Untersuchung überflüssig und sogar schädlich. Im Durchschnitt profitieren die Patientinnen und Patienten von dem verzögerten Verfahren, Ärztinnen und Ärzte gewinnen mehr Sicherheit bei der Entscheidung. #DZHK

VORBOTEN VON DEMENZ IM BLUT Forschende des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und der Universitätsmedizin Göttingen haben im Blut Moleküle aufgespürt, die auf eine bevorstehende Demenz hindeuten können. Ihre Befunde, die sie im Fachjournal „EMBO Molecular Medicine“ vorstellen, stützen sich auf Untersuchungen an Menschen und auf Laborstudien. Der von einem Team um Prof.

André Fischer beschriebene Biomarker beruht auf der Messung der Konzentration sogenannter microRNAs. Noch ist das Verfahren nicht praxistauglich; Ziel der Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler ist daher die Entwicklung eines einfachen Bluttests, um im ärztlichen Routinebetrieb das Risiko für eine Demenzerkrankung abschätzen zu können.

Den Studiendaten zufolge könnten microRNAs möglicherweise auch Ansatzpunkte für die Therapie von Demenz sein. #DZNE

ANTIKÖRPER GEGEN HEPATITIS C

„ÜBEREIFRIGE“ IMMUNZELLEN SCHEINEN DEM GEHIRN GUT ZU TUN Befunde von Forschenden aus München stützen die These, dass hyperaktive Immunzellen des Gehirns im Zuge neurodegenerativer Erkrankungen schützend wirken können. Ein Team aus Fachleuten des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München und des LMU Klinikums München berichtet darüber im Wissenschaftsmagazin „The EMBO Journal“. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler gehen derzeit davon aus, dass eine gezielte Beeinflussung der Aktivität der Immun­ zellen im Gehirn über einen Rezeptor namens TREM2 einen erheblichen Einfluss auf neurodegenerative Krankheitsprozesse haben könnte.

In der Aktivierung von TREM2 sehen sie daher einen vielversprechenden Ansatz für die Medikamenten­ forschung. #DZNE

Eine Infektion mit dem Hepatitis-­CVirus führt trotz besserer Behandlungsmethoden weltweit immer noch zu etwa 400.000 Todesfällen pro Jahr. Die Entwicklung eines Impfstoffs ist dringend notwendig, scheitert aber bisher an der genetischen Vielfalt und hohen Mutationsrate des Virus. Ein Team unter der Leitung von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern der Uniklinik Köln und des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) hat die Immunantwort genauer untersucht und konnte Antikörper isolieren und charakterisieren, die außergewöhnlich viele Virusvarianten gleichzeitig angreifen können. Die Erkenntnisse sind möglicherweise ein wichtiger Schritt auf dem Weg zu einem Impfstoff. #DZIF

LYMPHDRÜSENKREBS: ZENTRALER SIGNALWEG IN DER TUMORENTSTEHUNG AUFGEKLÄRT Bei Krebserkrankungen sind ver­­schie­dene Signalwege der Zelle gestört. Ein multidisziplinäres ­Forschungsteam unter Beteiligung der Charité – Universitätsmedizin ­am Partnerstandort Berlin des Deutschen Konsortiums für Trans­ latio­nale Krebsforschung (DKTK) hat Gene untersucht, die bei Lymph­ drüsen­krebs verändert sind, und so einen Schlüsselprozess bei der Krebs­ entstehung identifiziert. Der nun im Detail aufgeklärte Signalweg steuert die Reparatur von Erbgutschäden.

Wie die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler im Fachmagazin „Nature Communications“ beschreiben, könnten die Erkenntnisse einen neuen Therapieansatz eröffnen. #DKTK

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WENN COVID-19 EINEN SCHWEREN VERLAUF NIMMT Eine Infektion mit Sars-CoV-2 geht an einigen Betroffenen fast spurlos vorüber, bei anderen entwickelt sich eine lebensbedrohliche COVID-19Erkrankung. Bisher versteht man nicht genau, warum die Verläufe – gerade die mit der Ursprungs­variante – so große Unterschiede aufweisen. Ein Team von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern hat herausgefunden, dass schwere Verläufe neben einer starken Immun­aktivierung und Entzündungsreaktionen vor allem durch eine Funktionsstörung des Endothels, also des Gefäßsystems, gekennzeichnet sind: Wird diese Barriere zwischen Blutstrom und Gewebe geschädigt, verschlechtert sich der Zustand der Patientinnen und Patienten. #DZIF

DIABETES-MEDIKAMENT NORMALISIERT INSULINWIRKUNG IM GEHIRN Übergewicht, eine ungünstige Verteilung von Fett im Körper und die Entstehung von Typ-2-Diabetes sind häufig mit einer verminderten Wirkung des Hormons Insulin in vielen Organen einschließlich des Gehirns verbunden, das eine Schlüsselrolle in der Stoffwechselkontrolle ausübt. Bislang gibt es noch keine Therapie, um die Insulin-Empfindlichkeit im Gehirn wiederherzustellen. Forschende des Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD) konnten jetzt erstmals zeigen, dass mit dem SGLT2-Hemmer Empagliflozin die Insulin-Resistenz des Gehirns behandelt werden kann – mit positiven Effekten auf den Stoffwechsel des gesamten Körpers. #DZD

Bei Patientinnen und Patienten mit einer häufigen Form der Mukoviszidose verbessert eine neue Dreifach­ therapie die Funktion des beeinträchtigten Ionenkanals in den Atemwegen, wie Forscher des DZL und der Charité – Universitäts­ medizin Berlin zeigen. „Die Dreifach­ therapie stellt die Funktion des Ionen­kanals, die bei den untersuchten Patientinnen und Patienten vorher bei maximal 10 Prozent lag, auf ca. 50 Prozent der Aktivität eines ­gesunden Kanals wieder her“, resümiert Dr. Simon Gräber. Er ist einer der ­Autoren und Autorinnen der im „Blue Journal“ veröffentlichten ­Studie und Fellow der DZL Academy.

Von Patientinnen und Patienten mit einer anderen Form der Mukoviszi­ dose, deren Ionenkanal unbehandelt noch zu 50 Prozent arbeitet, ist ­bekannt, dass die Erkrankung damit auch auf lange Sicht mild verläuft. #DZL

HERZ-KREISLAUFFORSCHUNG VORBILD FÜR CORONA-FORSCHUNG Das bundesweite Netzwerk Univer­ sitätsmedizin (NUM) hat für seine Corona-Forschung ein Jahr lang die klinische Forschungsplattform des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) verwendet.

Mit der Plattform wurden Daten und Proben von COVID-19-Patientinnen und Patienten aus deutschen Uni­ver­sitätskliniken einheitlich und sehr detailliert erfasst. Seit Anfang 2022 betreibt das NUM eine eigene Forschungs­plattform, die dem DZHK-­ Modell nachempfunden ist. Die DZHK-­ Forschungsplattform diente ­somit als Blaupause für die neue ­Forschungsinfrastruktur im NUM. #DZHK

EHRUNGEN

Die Deutsche Adipositas-Gesellschaft (DAG) e.V. hat Prof. Dr. Annette Schürmann, Sprecherin des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD) die DAG-Medaille verliehen. Mit der Ehrung würdigte die DAG ihre vielfältigen Verdienste in der Adipositasforschung. Ein wichtiger Schwerpunkt der Forschungs­ arbeit der Biologin ist es, neue Krankheitsgene und epigenetische Veränderungen zu finden, die zu Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes führen. Außerdem erforscht sie, wie verschiedene Ernährungsformen die Entstehung von Adipositas, Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes beeinflussen. #DZD

EUROPEAN SOCIETY FOR IMMUNODEFICIENCIES (ESID) FÖRDERT DZL-NACHWUCHSWISSENSCHAFTLERIN VERENA HÄFNER DZL Academy Fellow und DZL-Doktorandin Verena Häfner erhält ein zweijähriges Forschungsstipendium über knapp 100.000 Euro zur Erforschung der Lungenpathophysiologie des Hyper-IgE-Syndroms (STAT3-HIES).

STAT3-HIES ist ein angeborener Immundefekt. Vor allem chronische Lungenschäden beeinträchtigen die Lebensqualität von STAT3-HIESPatienten und Patientinnen. Häfner möchte die krankheitsbezogenen ­Ursachen für die Fehlfunktionen in der Lunge untersuchen und Antworten auf die Frage finden, wie chronische Lungenschäden bei STAT3-HIES am besten behandelt werden können. #DZL

SYNERGIE GEWINNT „BERLINER TYPE“ IN SILBER Der Wettbewerb Berliner Type zeichnet die besten Printprodukte aus Deutschland, Österreich und der Schweiz aus. Die SYNERGIE, das Magazin der Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, hat den Preis in Silber im Bereich B2C – Magazine/ Zeitschriften gewonnen. Die Jury würdigt damit unter anderem die ausdrucksstarke Gestaltung, welche „mit intensiver Farbigkeit, mit Präzision und Lebendigkeit die Vielfalt und Tiefe der Forschungsthemen zeigt, mit denen sich die DZG für die Bekämpfung der großen Volkskrankheiten Krebs, Diabetes, Herz-Kreislauf-, Infektions-, Lungen- und neurodegenerative Erkrankungen einsetzen.“ #SYNERGIE

KURZ UND KNAPP

DAG-MEDAILLE PROF. ANNETTE SCHÜRMANN

DREIFACHTHERAPIE BEI MUKOVISZIDOSE

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AN DIESEN STANDORTEN FORSCHEN DIE DZG GEMEINSAM FÜR DIE ZUKUNFT.

IMPRESSUM

Wesentliches Ziel des Gesundheitsforschungsprogramms der Bundesregierung ist es, die besonders häufigen Krankheiten – die Volkskrankheiten – wirksamer bekämpfen zu können. Mit dem Aufbau der Deutschen Zentren der Gesund­ heitsforschung als langfristig angelegte, gleichberechtigte Partnerschaften von ­außeruniversitären Forschungseinrichtungen mit Universitäten und Universitäts­ kliniken schafft das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) dafür die Voraussetzungen. Die sechs Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung arbeiten eng zusammen, um Erfahrungen auszutauschen und Synergien zu nutzen.

IMPRESSUM „SYNERGIE – Forschen für Gesundheit“ berichtet über aktuelle Projekte aus den Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung. Das Magazin erscheint zweimal jährlich und richtet sich an ein breites wissenschaftsinteressiertes Publikum. Der Bezug ist kostenlos.

HERAUSGEBER Deutsche Zentren der Gesundheitsforschung: Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) Im Neuenheimer Feld 280, 69120 Heidelberg Vorstand: Prof. Dr. Michael Baumann, Ursula Weyrich Deutsches Zentrum für Diabetesforschung e. V. (DZD) Ingolstädter Landstr. 1, 85764 Neuherberg Vorstand: Prof. Dr. Dr. h. c. mult. Martin Hrabě de Angelis, Prof. Dr. Dr. h. c. Michael Roden, Prof. Dr. Dr. Michele Solimena Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung e. V. (DZHK) Potsdamer Str. 58, 10785 Berlin Vorstand: Prof. Dr. Stefanie Dimmeler, Prof. Dr. Steffen Massberg, Prof. Dr. Thomas Sommer Deutsches Zentrum für Infektionsforschung e. V. (DZIF) Inhoffenstraße 7, 38124 Braunschweig Vorstand: Prof. Dr. Dirk Busch, Prof. Dr. Hans-Georg Kräusslich, Prof. Dr. Andreas Peschel, Prof. Dr. Maura Dandri, Prof. Dr. Dirk Heinz Deutsches Zentrum für Lungenforschung e. V. (DZL) Aulweg 130, 35392 Gießen Vorstand: Prof. Dr. Werner Seeger, Prof. Dr. Hans-Ulrich Kauczor, Prof. Dr. Klaus F. Rabe, Prof. Dr. Erika v. Mutius, Prof. Dr. Tobias Welte Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e. V. (DZNE) Venusberg-Campus 1, Gebäude 99, 53127 Bonn Vorstand: Prof. Dr. Dr. Pierluigi Nicotera, Dr. Sabine Helling-Moegen

REDAKTION Juliane Gringer (wirDesign, verantwortliche Redakteurin), Dr. Christian Kalberlah und Dr. Jörn Bullwinkel (DZL), Christine Vollgraf (DZHK), Dr. Nadine Ogrissek (DKTK), Birgit Niesing (DZD), Karola Neubert (DZIF), Dr. Marcus Neitzert (DZNE) Wissenschaftlicher Beirat Prof. Dr. Michael Baumann (DKTK), Prof. Dr. Dr. h. c. mult. Martin Hrabĕ de Angelis (DZD), Prof. Dr. Stefanie Dimmeler (DZHK), Prof. Dr. Hans-Georg Kräusslich (DZIF), Prof. Dr. Werner Seeger (DZL), Prof. Dr. Dr. Pierluigi Nicotera (DZNE)

KONZEPTION UND LAYOUT wirDesign communication AG DRUCK Gutenberg Beuys Feindruckerei GmbH PAPIER Grenita FSC® Magno 1.08 FSC® LESERSERVICE info@dzg-magazin.de www.dzg-magazin.de

REDAKTIONSSCHLUSS: März 2022 FOTOS Tobias Koch (S. 2), unsplash (S. 12, 15, 17, 43, 45, 46), Michael Haggenmüller (S. 21), Helmholtz Zentrum München (S. 22), Flickr (S. 31), alamy (S. 33, 34), Christoph Naumann-Zimmer/ Andreas Friedel (S. 48), DZHK (S. 49), iStock (S. 50)

In dieser Publikation werden – aus Gründen der besseren Lesbarkeit und des Platzmangels – im Plural nicht immer die weiblichen Formen gesondert genannt. Selbstverständlich beziehen sich Personenbezeichnungen im Plural immer auf weibliche und auf männliche Personen.

SYNERGIE-MAGAZIN ABONNIEREN DZG-MAGAZIN.DE/ ABONNEMENT

Riems

Kiel

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Borstel Hamburg

Großhansdorf

Berlin Potsdam

Hannover Braunschweig

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Göttingen

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Mainz

Mannheim Heidelberg

Tübingen Ulm München

Freiburg Martinsried

Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF)

Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK)

Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK)

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)

Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL)

Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD)

EINE VERNETZTE FORSCHUNG SORGT FÜR DURCHBRÜCHE IM KAMPF GEGEN VOLKSKRANKHEITEN. DAS STICHWORT LAUTET: TRANSLATION.