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SAUNDERS

Obstet Gynecol Clin N Am 34 (2007) 481 – 500

CLÍNICAS OBSTÉTRICAS Y GINECOLÓGICAS DE NORTEAMÉRICA

Tromboembolismo en el embarazo Victor A. Rosenberg, MD*, y Charles J. Lockwood, MD Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences, Yale University School of Medicine, 333 Cedar Street, PO Box 208063, New Haven, CT 06520, USA

De las posibles emergencias clínicas con las que puede tener que enfrentarse un obstetra/ginecólogo, el tromboembolismo venoso, que incluye la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, se ha asociado con el mayor riesgo de morbilidad y mortalidad materna y fetal. En los datos más recientes disponibles del Centers for Disease Control and Prevention, el tromboembolismo fue el responsable del 19,6% de muertes relacionadas con el embarazo en Estados Unidos, en comparación con el 17,2% relacionadas con la hemorragia [1]. Se estima que el tromboembolismo venoso complica entre 0,5 y 1 de cada 1.000 embarazos por año en Estados Unidos [2-10]. La evidencia más reciente sugiere que el riesgo se distribuye uniformemente a lo largo de los tres trimestres [3,11], con un incremento aún mayor en el período posparto [12,13]. Adicionalmente, la cesárea implica un riesgo entre cinco y nueve veces superior al parto vaginal [13,14]. Esencialmente, cualquier paciente presenta un riesgo de desarrollar un evento tromboembólico, y este riesgo se estima que es entre cinco y diez veces superior que en la paciente no gestante. Desde una perspectiva teleológica, la adaptación del sistema hemostático materno al embarazo (para prevenir la hemorragia en el momento del parto) predispone a las mujeres a un riesgo incrementado de tromboembolismo. Algunas mujeres parecen presentar un riesgo aún mayor de tromboembolismo venoso durante el embarazo. Éstas son las multíparas, las obesas, las que presentan endometritis posparto y aquellas con antecedentes de tromboembolismo venoso o de trombofilia subyacente. En las mujeres con antecedente de tromboembolismo se estima que el riesgo de recidiva en el embarazo se encuentra entre el 5 y el 16% [11,15] y ello puede estar relacionado, o no, con la presencia de una trombofilia materna subyacente [16]. Otros han demostrado un 7,5% de riesgo de recidiva en el embarazo si el primer tromboembolismo venoso no fue provocado, relacionado con el embarazo o asociado con la uti-

*Autor para la correspondencia. Dirección electrónica: victor.rosenberg@yale.edu (V.A. Rosenberg). 481


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lización de contraceptivos orales [17]. En contraste, no existieron recidivas si el primer tromboembolismo venoso se relacionó con otros factores de riesgo transitorios [17]. Por ello, debe considerarse la tromboprofilaxis de rutina en pacientes obstétricas seleccionadas [15,17-19]. Sin embargo, a pesar de la profilaxis, puede producirse tromboembolismo venoso en el embarazo, y los médicos debe estar atentos al desarrollo de esta posible emergencia. Las pruebas diagnósticas deben estar disponibles, y no debería retrasarse el tratamiento cuando esté indicado [20]. Los objetivos del tratamiento deben ser la prevención de la propagación de la trombosis y del embolismo pulmonar, así como la prevención del tromboembolismo venoso recurrente y de sus complicaciones a largo plazo, como la insuficiencia venosa, la hipertensión pulmonar, el fallo cardíaco derecho y el «síndrome postrombótico» [21]. Este artículo se centra en la emergencia clínica que supone la trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar durante el embarazo. Empieza con una breve revisión de los cambios fisiológicos que predisponen a las embarazadas al desarrollo de eventos trombóticos. Luego revisa los signos y síntomas que deben alertar acerca de la posibilidad de un tromboembolismo venoso y, posteriormente, presenta un algoritmo que destaca las pruebas diagnósticas específicas que guían al médico en un diagnóstico correcto. El artículo revisa posteriormente los regímenes de tratamiento recomendados, intentando resolver algunas de las controversias respecto al tratamiento óptimo de anticoagulación durante el embarazo. Finaliza con una breve visión de futuro, incluyendo las pruebas diagnósticas innovadoras que pueden ser más seguras y sencillas de realizar que las actuales.

Fisiología y fisiopatología de la hemostasia en el embarazo La adaptación del sistema hemostático materno al embarazo predispone a la mujer a un riesgo incrementado de tromboembolismo venoso. El embarazo reproduce los componentes de la tríada de Virchow: estasis vascular, cambios en el sistema de la coagulación y lesión vascular. Otros factores de riesgo para la trombosis son las trombofilias hereditarias, como las mutaciones del factor V de Leiden y de los genes de la protrombina, las deficiencias en la proteína C, S y antritrombina III y las trombofilias maternas adquiridas, como la enfermedad conocida como síndrome de anticuerpos antifosfolípido [12,22,23]. Se estima que por lo menos, en el 50% de los casos que desarrollan una trombosis venosa profunda o un embolismo pulmonar durante el embarazo existe una trombofilia subyacente [23]. Por ello, es esencial un conocimiento completo de los sistemas de la coagulación y de la fibrinólisis y de sus inhibidores en relación con el embarazo.

Fisiología La agregación plaquetaria y la vasoconstricción son las respuestas iniciales a la hemorragia después de la disrupción vascular y la lesión endotelial. Para limitar el tamaño del tapón que hace falta para obstruir la pérdida de sangre a través de un defecto vascular, la vasoconstricción limita el flujo sanguíneo y promueve la agregación y el


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tapón plaquetario. Las integrinas unidas a las membranas plaquetarias se adhieren a la laminina subendotelial, a la fibronectina y a la vitronectina, y el factor de Von Willebrand circulante media en la adhesión uniéndose a los receptores plaquetarios GPIb/IX/V y al colágeno subendotelial de los vasos lesionados [24]. La adhesión plaquetaria dispara la activación de la proteincinasa C dependiente del calcio, que induce la síntesis de tromboxano A2 (TXA2] y la liberación de los gránulos plaquetarios. Los gránulos-α contienen factor de Von Willebrand y diferentes factores de la coagulación, mientras que los gránulos densos contienen difosfato de adenosina y serotonina, que junto con el TXA2 estimulan la vasoconstricción y la activación plaquetaria. El último proceso activa los receptores plaquetarios GPIIB/IIIa para promover la agregación, formando puentes de fibrinógeno interplaquetario, de fibronectina y de vitronectina [25]. La adrenalina, el ácido araquidónico y el factor de activación plaquetario también pueden activar las plaquetas. El factor tisular, una glucoproteína unida a las membranas celulares, es el iniciador primario de la hemostasia y de la cascada de la coagulación. El factor tisular se expresa de forma constitucional en las células epiteliales, estromales y perivasculares en todo el cuerpo. También se expresa, fundamentalmente durante el embarazo, en las células estromales endometriales y en la decidua uterina [26,27]. La coagulación se inicia por la unión del factor tisular al factor VII, después de la lesión vascular, y puede activarse externamente por la trombina, el factor IXa, el factor Xa o el factor XIIa [26,27]. La cascada de la coagulación se dispara y, finalmente, la trombina desdobla el fibrinógeno en monómeros de fibrina, que se autopolimerizan y se entrecruzan mediante el factor XIIIa activado por la trombina. El contrapeso del sistema de la coagulación es el sistema anticoagulante. La vía del inhibidor del factor tisular es el primer agente en este sistema, y actúa sobre el complejo factor Xa-factor tisular-factor VIIa para inhibir la coagulación mediada por el factor tisular [28]. Sin embargo, el factor XIa puede saltarse este bloqueo y mantener la coagulación durante algún tiempo. Como resultado, se requieren moléculas endógenas adicionales para evitar la trombosis, incluyendo la proteína C, la proteína S y la proteína Z. La fibrinólisis se inicia por parte del activador del plasminógeno de tipo tisular (tPA), que divide el plasminógeno para generar plasmina. Ésta, por su parte, rompe la fibrina en productos de degradación de la fibrina (PDF). Estos PDF también pueden inhibir la acción de la trombina, un resultado que es favorable cuando es limitado, pero que cuando se genera en exceso puede contribuir a la coagulación intravascular diseminada. Los inhibidores de la fibrinólisis incluyen el inhibidor de la α-2-plasmina y los inhibidores de tipo 1 y 2 del activador del plasminógeno (PAI 1 y 2) que inactivan al tPA. El endotelio y la decidua son fuentes iniciales de PSI-1, mientras que la placenta produce PAI-2 [29]. El inhibidor de la fibrinólisis activable por la trombina modifica la fibrina para convertirla en resistente a la inactivación por parte de la plasmina [30].

Fisiopatología Durante el embarazo se producen cambios en los sistemas hemostáticos sistémicos y deciduales, probablemente con el objeto de frenar los riesgos hemorrágicos que repre-


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sentan los procesos de la implantación, de la placentación y del tercer estadio del parto. El factor tisular decidual y el PAI-1 aumentan su expresión en respuesta a la progesterona, proporcionando un potente sistema local de hemostasia para prevenir la hemorragia. Adicionalmente, durante la gestación incrementan considerablemente los niveles de PAI-2 placentario, los niveles circulantes de fibrinógeno y los niveles de los factores VII, VIII, IX, X, XII y de factor Von Willebrand [29-32]. Mientras que estos mecanismos, por lo general, sirven para prevenir la hemorragia puerperal después del significativo traumatismo vascular uterino que se produce en el momento del parto, por otra parte predisponen a la trombosis, una tendencia que se agrava en caso de trombofilia materna. Las trombofilias hereditarias hacen referencia a la tendencia genética al tromboembolismo venoso. Las alteraciones incluyen el factor V de Leiden y la mutación G20210A del gen de la protrombina, la deficiencia de antitrombina y de proteínas C y S. Las trombofilias adquiridas incluyen el síndrome antifosfolípido, que se caracteriza por la presencia de anticuerpos dirigidos contra proteínas del plasma unidas a fosfolípidos aniónicos. El síndrome de anticuerpos antifosfolípido es responsable del 14% de los tromboembolismos venosos durante el embarazo [33,34]. La prevalencia a lo largo de la vida de trombosis arterial o venosa es, aproximadamente, del 30%, con una tasa de eventos de aproximadamente el 1% anual [35]. El riesgo de tromboembolismo venoso es altamente dependiente de la presencia de otros factores predisponentes, como el embarazo, la exposición a estrógenos y la infección. Existe un riesgo del 5% de eventos trombóticos en el embarazo, incluso utilizando profilaxis [36]. Las trombofilias hereditarias son un grupo heterogéneo de enfermedades genéticas frecuentemente asociadas con antecedentes personales o familiares de tromboembolismo venoso. Esta historia es un importante factor a la hora de evaluar el riesgo. Las trombofilias pueden dividirse en de alto riesgo y de bajo riesgo, basándose en el riesgo global de tromboembolismo venoso. Dada la asociación entre las trombofilias y el tromboembolismo recurrente durante el embarazo, los autores obtienen siempre una evaluación completa de trombofilia en las pacientes diagnosticadas de tromboembolismo venoso en el embarazo. Sin embargo, dado que los niveles funcionales de proteína C, proteína S y antitrombina se ven alterados durante el embarazo, los niveles anormalmente bajos deberían confirmarse 6 semanas posparto antes de efectuar un diagnóstico de deficiencia.

Diagnóstico de trombosis venosa profunda Los médicos deben tener un índice de sospecha basal de trombosis venosa profunda durante el embarazo, puesto que muchos de los signos y síntomas clínicos frecuentes, como el edema maleolar, también son hallazgos habituales en el embarazo normal. Un diagnóstico temprano de trombosis venosa profunda resulta crucial, dado que hasta el 24% de pacientes no tratadas desarrollarán un embolismo pulmonar [37]. El embolismo pulmonar potencialmente mortal suele originarse a partir de un coágulo en las venas profundas de la pelvis o de las piernas, incluyendo las venas ilíaca interna, femoral y poplíteas [7].


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Los hallazgos clínicos habituales de la trombosis venosa profunda incluyen el edema de extremidades inferiores, el dolor, la dificultad con la deambulación, el calor y el eritema. Sin embargo, la sensibilidad diagnóstica de estos signos y síntomas clínicos es, a lo sumo, del 50%, y el diagnóstico se confirma en menos de un tercio de pacientes con estas manifestaciones [38,39]. Por ello, las pacientes que presentan alguna de estas quejas requieren un estudio diagnóstico completo. Las pruebas diagnósticas para la evaluación de la trombosis venosa profunda incluyen los análisis de dímero-D, la ecografía Doppler color venosa, la venografía por resonancia magnética, la TC y, con menor frecuencia, la venografía con contraste [40,41].

Análisis del dímero-D Las pruebas de análisis del dímero-D pueden utilizarse como prueba de cribado y/o en combinación con la ecografía venosa para facilitar el diagnóstico y predicción de un evento tromboembólico. El dímero-D es un producto de degradación de la fibrina por la plasmina. Por ello, sus niveles elevados indican un incremento de la actividad de la trombina y un incremento de la fibrinólisis después de una formación de la fibrina [42]. El ensayo emplea anticuerpos monoclonales para detectar fragmentos del dímero-D. Los ensayos comerciales disponibles incluyen por lo menos tres productos precisos y fiables: dos ELISA y un ensayo rápido en sangre completa. Aunque es completamente fiable para excluir la trombosis venosa profunda en la paciente no embarazada [43,44], el valor del dímero-D en el embarazo está controvertido, dado que los niveles de dímero-D incrementan con la edad gestacional y en el período posparto, en ausencia de tromboembolismo venoso [45-48]. Ello dificulta establecer un punto de corte «normal». La mayoría de los estudios refiere una sensibilidad que oscila entre el 85 y el 97%, pero una especificidad de sólo el 35 al 45% [21,49]. Además, parece existir una amplia variación entre los ensayos de dímero-D utilizados. Estos factores han llevado a que algunos investigadores consideren que la literatura no apoya la utilización general de los análisis de dímero-D como prueba única en el diagnóstico de la trombosis venosa profunda en el embarazo [50]. Sin embargo, otros argumentan que es probable que la prueba tenga un valor predictivo negativo incluso superior durante el embarazo y que, por ello, sí que desempeña un papel en la evaluación inicial de las pacientes con sospecha de trombosis venosa profunda. En las pacientes con un resultado negativo para el dímero-D y una baja probabilidad clínica de trombosis venosa profunda, no sería necesario realizar más pruebas adicionales (fig. 1). Se han propuesto varios sistemas de puntuación (no validados durante el embarazo) para ayudar a clasificar a las pacientes en función de bajo o alto riesgo de trombosis venosa profunda [51,52]. Otro planteamiento es categorizar a las pacientes como de bajo riesgo si existe otra explicación posible para sus síntomas y si no existen factores de riesgo mayores, como una cirugía abdominal reciente, embarazo avanzado o posparto, venas varicosas, neoplasia y movilidad reducida [53]. Adicionalmente, puede existir un papel de la determinación del dímero-D para identificar a las mujeres con alto riesgo de trombosis venosa recurrente [42].


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Sospecha clínica de TVP Dímero-D y ECOV Dímero-D negativo. ECOV negativa

Fin del estudio

ECOV negativa

ECOV anormal

Baja sospecha clínica

Alta sospecha clínica

Repetir ECOV en 1 semana

Venografía RM

Anormal

Normal

Tratamiento

Anormal

Sin tratamiento

Fig. 1. Algoritmo diagnóstico de la trombosis venosa profunda. ECOV: ecografía venosa; RM: resonancia magnética; TVP: trombosis venosa profunda.

Ecografía venosa La ecografía con compresión, auxiliada por la imagen Doppler color, implica el uso de una presión firme aplicada con el transductor ecográfico, para detectar un defecto del relleno de la luz de los sistemas venosos mayores de las piernas, incluyendo las venas femoral común, femoral superficial, safena mayor y poplíteas. El criterio diagnóstico más preciso para la trombosis es la falta de compresibilidad de la luz venosa [38]. La ecografía venosa para la detección de la trombosis venosa profunda ha sido bien estudiada durante el embarazo [54]. Es no invasiva y fácil de realizar, y puede repetirse sin restricciones, en caso necesario. La sensibilidad y la especificidad de la ecografía venosa para el diagnóstico de trombosis venosa profunda proximal se estiman en el 95 y el 96%, respectivamente [41,55]. Existe una sensibilidad ligeramente menor (75-90%) para la detección de la trombosis más distal en la pierna [41,56].

Otras modalidades Se estima que la ecografía venosa no es técnicamente posible hasta en el 3% de pacientes [57] y, en algunas de ellas, a pesar de unos resultados ecográficos negativos, persiste una elevada sospecha clínica. La resonancia magnética y la TC de la pelvis y de las extremidades inferiores pueden constituir alternativas viables en estas pacientes. La resonancia magnética directa de la imagen del trombo ha demostrado una sensibilidad del 94 al 96%, con una especificidad del 90 al 92% para la detección de trombosis venosa profunda, en estudios a ciegas realizados en pacientes no gestantes, con resultados similares para la trombosis de las venas profundas de la pantorrilla. La RM se


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tolera bien, y la interpretación es altamente reproducible [58-60]. La experiencia publicada con RM, como modalidad diagnóstica para las embarazadas con trombosis venosa profunda, es muy limitada [61] y sólo existen datos escasos sobre su seguridad [62]. Así, mientras que la venografía con resonancia magnética es prometedora, hacen falta estudios adicionales antes de recomendarse de manera rutinaria. En la paciente no embarazada, la TC de la pelvis y de las extremidades inferiores representa una modalidad útil para el diagnóstico de trombosis venosa profunda, con una sensibilidad y una especificidad similares a las de la ecografía [63-65]. Sin embargo, no existen publicaciones sobre experiencia con esta modalidad durante el embarazo, y la tendencia natural es utilizar la ecografía durante este período, dado que no implica el riesgo de exposición fetal a la radiación. La venografía con contraste implica la inyección de un contraste radiopaco en el interior de una vena por debajo del lugar del sospechado trombo. Seguidamente, se utiliza la radiología para identificar el defecto de repleción [66]. Sin embargo, la relativa facilidad y naturaleza no invasiva de la ecografía con compresión ha convertido en obsoletas estas modalidades invasivas [21].

Estudio de las pacientes con sospecha de trombosis venosa profunda En la figura 1 se presenta un algoritmo diagnóstico para guiar a los médicos en el diagnóstico de una embarazada con sospecha de trombosis venosa profunda.

Diagnóstico del embolismo pulmonar El diagnóstico temprano de un embolismo pulmonar durante el embarazo es crítico, dado el riesgo de un resultado catastrófico materno y fetal si éste se pasa por alto. Si es elevada la sospecha clínica, debe considerarse una anticoagulación empírica hasta completar el proceso diagnóstico [7]. Del mismo modo, es vital un diagnóstico preciso para evitar un tratamiento innecesario, dado que éste se asocia con efectos secundarios, tanto en la madre como en el feto. Es esencial una prueba de imagen precisa, pero la exposición fetal a la radiación durante los procedimientos diagnósticos, con frecuencia ocasiona ansiedad en los médicos implicados [67]. Existe una amplia gama de pruebas clínicas, bioquímicas y radiológicas disponibles para ayudar al estudio de un posible embolismo pulmonar durante el embarazo. Puesto que, de acuerdo con las estimaciones, el 70% de pacientes con embolismo pulmonar probado tiene una trombosis venosa profunda proximal, el estudio básico empieza con la ecografía venosa con compresión, si existe algún signo o síntoma de trombosis en las extremidades inferiores. Si se confirma una trombosis venosa profunda, en tal caso puede asumirse que existe un embolismo pulmonar, y puede iniciarse el tratamiento sin más estudios [7,68]. Si la ecografía venosa no es diagnóstica o no se realiza, la enseñanza tradicional (basada en investigación antigua) recomendaba la gammagrafía de ventilación-perfusión (VQ) como modalidad primaria para diagnosticar el embolismo pulmonar durante el embarazo. Sin embargo, estudios más recientes apoyan la angiografía pulmonar TC (APTC) como la prueba diagnóstica favorita. De hecho, las guías clínicas más recientes de la British Thoracic Society


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recomiendan la APTC como la modalidad de imagen pulmonar de primera elección en el embarazo con embolismo pulmonar no masivo [53].

Signos y síntomas clínicos Las claves diagnósticas clínicas tradicionales del embolismo pulmonar son la disnea, la taquicardia, la taquipnea, el dolor torácico pleurítico y el síncope. Se encuentran hasta en el 90% de pacientes en las que se demuestra un émbolo pulmonar. Sin embargo, estos signos y síntomas clínicos carecen de especificidad y generan un amplio diagnóstico diferencial [69,70]. Se han propuesto otras mediciones más objetivas, como una baja saturación de oxígeno en la pulsioximetría, gasometría arterial (GA) alterada, radiografía torácica anormal, ECG anormal y ecocardiografía con alteraciones. La baja saturación de oxígeno en la pulsioximetría o la GA alterada desempeñan un papel limitado en la evaluación de las embarazadas con sospecha de embolismo pulmonar. Estas pruebas son útiles en poblaciones de mayor edad, pero carecen de precisión diagnóstica en las pacientes más jóvenes, incluyendo las embarazadas [71]. Los estudios han demostrado que hasta en el 20% de las pacientes con un embolismo pulmonar demostrado existían mediciones de PaO2 en la GA superiores a 85 mmHg [70]. El gradiente alveoloarterial puede ser un indicador más sensible de embolismo pulmonar en las pacientes no embarazadas, con un 86% de pacientes con embolismo pulmonar documentado que tienen un gradiente alveoloarterial superior a 20 [70]. Sin embargo, el 58% de embarazadas con un embolismo documentado presentaban un gradiente alveoloarterial normal [72]. Las anomalías en el ECG, incluyendo los cambios clásicos S1-Q3-T3, pueden estar presentes en el 70-90% de pacientes con embolismo pulmonar, pero se consideran hallazgos inespecíficos [73,74]. Otros hallazgos ECG, como una fibrilación auricular de nueva aparición y un bloqueo de rama derecha o una desviación del eje cardíaco hacia la derecha, son clásicamente hallazgos tardíos que corresponden a una afectación cardiopulmonar significativa. La ausencia de anomalías en el ECG no debe tranquilizar al médico que tiene una sospecha razonable de embolismo pulmonar [75].

Modalidades iniciales de imagen La radiografía de tórax puede ser anormal hasta en el 85% de las pacientes. Los hallazgos habituales incluyen derrames, infiltrados y atelectasias. El «clásico» infiltrado en cuña (joroba de Hampton) o la reducción de la vascularización (signo de Westermark) son, de hecho, hallazgos infrecuentes [70,76]. La radiografía de tórax puede ser de ayuda en la exclusión de otros diagnósticos posibles, incluyendo la neumonía, el edema pulmonar, los derrames pleurales y el neumotórax. Las anomalías ecocardiográficas del tamaño y función del ventrículo derecho se encuentran presentes en un número significativo de pacientes con embolismo pulmonar agudo de gran tamaño. Los hallazgos característicos incluyen un ventrículo derecho dilatado e hipocinético y la regurgitación tricuspídea. La imagen transesofágica puede incrementar la precisión diagnóstica [77-79]. Una observación reciente es que la libera-


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ción de troponinas cardíacas puede detectar la sobrecarga derecha por lesión del músculo ventricular en los embolismos pulmonares graves. Sin embargo, el papel de las troponinas cardíacas en la toma de decisiones es limitado y no tienen valor diagnóstico en el embolismo pulmonar no masivo [80-83].

Dímero-D Al igual que en la evaluación de las pacientes con sospecha de trombosis venosa profunda, el dímero-D es sensible, pero no específico, respecto al embolismo pulmonar. En las pacientes no embarazadas, un dímero-D negativo tiene un valor predictivo negativo de 95%, pero sólo un 25% de especificidad [76]. Sin embargo, como se ha mencionado previamente en la discusión respecto al diagnóstico de la trombosis venosa profunda, los puntos de corte anormales son difíciles de asignar en el embarazo, puesto que los niveles de dímero-D incrementan con la edad gestacional y en el período posparto, incluso en ausencia de tromboembolismo venoso [45-48]. Un dímero-D negativo probablemente interpreta un papel en la exclusión del embolismo pulmonar en pacientes con baja sospecha clínica (v. la descripción de la evaluación del riesgo), pero el ensayo no debería realizarse en los pacientes con una elevada probabilidad clínica de embolismo pulmonar [53].

Angiografía pulmonar Durante muchos años, el «patrón oro» en el diagnóstico del embolismo pulmonar agudo fue la arteriografía pulmonar. La sensibilidad se aproxima al 100%, aunque la capacidad para detectar lesiones segmentarias y subsegmentarias se considera reducida. El procedimiento implica la cateterización de la arteria pulmonar por vía de la vena femoral o yugular interna, identificando un defecto de repleción mediante radiografía o fluoroscopia. Este procedimiento implica un riesgo significativo, incluyendo un riesgo de mortalidad del 0,5 y un riesgo del 3% de complicaciones, debidas principalmente a los riesgos de la inyección de contraste y de la colocación del catéter. Las complicaciones incluyen el hematoma de la ingle, la perforación cardíaca, el fallo renal y el fallo respiratorio [68,84-86]. Esta posible morbilidad condujo a un esfuerzo intensivo a lo largo de los pasados años a la búsqueda de una modalidad diagnóstica más segura y más sencilla de realizar, sin perjuicio de la sensibilidad.

Gammagrafía de ventilación-perfusión La gammagrafía VQ es una modalidad diagnóstica bien establecida en el estudio de un posible embolismo pulmonar durante el embarazo, y durante muchos años ha sido la prueba utilizada con mayor frecuencia en este grupo de pacientes [67]. La prueba implica el estudio comparativo del lecho vascular pulmonar y de los espacios aéreos utilizando radiotrazadores inyectados por vía intravenosa y gases inhalados. Los pacientes quedan caracterizados en diferentes tipos de categorías de probabilidad: baja, intermedia, alta, normal e indeterminada [38]. Cualquier resultado diferente al de elevada probabilidad requiere pruebas adicionales. La dosis de radiación puede minimizarse utilizando


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una gammagrafía de perfusión a mitad de dosis y utilizando la imagen de ventilación exclusivamente en caso de que la primera sea anormal [87]. Por desgracia, las gammagrafías VQ requieren tiempo, y su sensibilidad es muy variable dependiendo del grado de sospecha clínica [7]. El estudio Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED) determinó la precisión diagnóstica de las gammagrafías VQ en cerca de 1.000 pacientes no embarazadas con sospecha de embolismo pulmonar. Las gammagrafías de alta probabilidad correlacionaron con el embolismo pulmonar en el 87,2% de casos. Sin embargo, sólo el 41% de pacientes con embolismo pulmonar documentado presentan gammagrafías calificadas como de alta probabilidad, lo que arroja una sensibilidad del 41% y una especificidad del 97% [74]. Adicionalmente, se estima que más del 10% de pacientes con una gammagrafía de baja probabilidad presenta un émbolo pulmonar en las ulteriores pruebas de imagen. En el mayor de los estudios publicados sobre gammagrafías VQ durante el embarazo [68], menos del 5% de gestantes presentaba gammagrafías de alta probabilidad, en casi el 25% eran indeterminados, requiriendo ulterior evaluación, y más del 70% mostraba un resultado normal. Estos datos son completamente diferentes a los de la población no gestante, en la que entre el 40 y el 70% de las gammagrafías presentaba resultados no diagnósticos (indeterminado) [67].

Angiografía pulmonar TC La APTC utiliza contraste intravenoso para realzar la vascularización pulmonar, empleando escáneres de última generación con múltiples cortes de alta velocidad [53,76]. La principal reticencia a la utilización de la APTC durante el embarazo guarda relación con la potencial exposición a radiación del feto. De hecho, los colegas radiólogos de los autores suelen citar preocupaciones infundadas respecto a este riesgo como motivo para negarse a la realización de una TC, y prefieren la gammagrafía VQ como principal modalidad de imagen. En un estudio reciente, Winer-Muram et al [88] calcularon la dosis media de radiación fetal suministrada por una TC helicoidal torácica, utilizando geometrías maternofetales obtenidas a partir de embarazadas sanas, y comparando las dosis calculadas con las dosis reportadas por la VQ. Encontraron que la radiación fetal media era superior con la VQ que con la TC en cualquier trimestre del embarazo. Como corolario, una encuesta realizada a los profesionales de la salud para determinar su conocimiento de la dosimetría en un estudio diagnóstico del embolismo pulmonar mostró que sólo el 58% apreció correctamente que la gammagrafía VQ exponía al feto a una dosis de radiación superior que la que le proporcionaba una APTC [89]. Resulta interesante saber que la población encuestada incluía a médicos en formación, radiólogos, médicos nucleares, físicos, médicos y neumólogos. Finalmente, en una encuesta realizada a los investigadores del PIOPED II, sólo el 31% recomendó la TC como prueba de imagen de primera elección [90], pero el 75% de los que respondieron utiliza la APTC en los casos de embarazadas con resultados conflictivos del estudio [91]. La APTC es una modalidad diagnóstica bien validada, con una sensibilidad y una especificidad del 94 y el 100%, respectivamente. En una revisión sistemática de los estu-


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dios disponibles, la ratio de probabilidad (likelihood ratio) negativa de embolismo pulmonar (embolismo pulmonar que se confirma en pruebas adicionales) después de una TC negativa o no concluyente fue de 0,07, y el valor predictivo negativo fue del 99,1%. Los investigadores concluyen que la validez clínica de APTC para diagnosticar embolismo pulmonar es similar a la de la angiografía pulmonar [92], siendo infrecuentes los infradiagnósticos [93]. Otros han sugerido que, en los pacientes con baja sospecha de embolismo pulmonar, la APTC tiene un mayor poder discriminatorio que la gammagrafía VQ, pero en los pacientes con una elevada sospecha clínica, la APTC y la VQ tendrían resultados semejantes [94]. La TC no sólo es segura durante el embarazo, sino que también es precisa en el diagnóstico de embolismo pulmonar en la arteria pulmonar principal, en las lobulares y en las segmentarias [88]. La más reciente tecnología TC es más precisa que la tecnología VQ en la identificación de los trombos periféricos [53]. También se ha demostrado que la TC es una modalidad más coste-efectiva en el diagnóstico del embolismo pulmonar durante el embarazo, con un coste de 17.208 dólares por vida salvada, en comparación con los 35.906 dólares de la gammagrafía VQ [95]. Dados los datos de seguridad presentados y la relativa facilidad en la obtención de la TC, en comparación con la VQ, los autores prefieren la APTC como herramienta de diagnóstico inicial en los casos de sospecha de embolismo pulmonar durante el embarazo. La APC es más sencilla de realizar, suele estar disponible, incluso fuera de horas de oficina, y raramente requerirá la realización posterior de pruebas adicionales. De hecho, muchos servicios de radiología tienen suficiente confianza en la sensibilidad de sus TC como para prescindir de la angiografía pulmonar con contraste. Otra ventaja de la TC sobre la VQ es su habilidad para detectar otras posibles enfermedades causantes de los síntomas de la paciente, como un edema pulmonar, neumonía (consolidación) y derrames pleurales [53].

Angiografía mediante resonancia magnética La angiografía mediante resonancia magnética (ARM) utiliza la inyección de gadolinio durante la exploración RM para visualizar la vascularización uterina. Las RM de más reciente generación, con tiempos de adquisición de imagen más breves, han permitido el desarrollo de esta técnica. Mientras que los estudios iniciales fueron prometedores, refiriendo unas elevadas sensibilidades y especificidades [96], en un estudio prospectivo de 141 pacientes con sospecha de embolismo pulmonar, la sensibilidad global fue de solamente el 77%, en comparación con la angiografía pulmonar [97]. Por otra parte, otros han propuesto una combinación de RM torácica con venograma RM de las extremidades inferiores, como método para detectar un 13% adicional de casos de tromboembolismo [98]. Desafortunadamente no existen estudios que hayan examinado el uso de RM para diagnosticar el embolismo pulmonar durante el embarazo.

Estudio de las pacientes con sospecha de embolismo pulmonar En la figura 2 se presenta un algoritmo diagnóstico para guiar al clínico en el estudio de una embarazada con sospecha de embolismo pulmonar.


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Sospecha de EP Sospecha clínica Baja

Alta

Dímero-D negativo

Dímero-D positivo

Ecografía venosa negativa

Ecografía venosa positiva

Sin tratamiento

APTC (angiografía pulmonar TC) (o gammagrafía VQ si no está disponible la APTC) APTC positiva

Tratamiento de EP

APTC negativa Sin tratamiento

Fig. 2. Algoritmo diagnóstico del embolismo pulmonar. EP: embolismo pulmonar.

Tratamiento del tromboembolismo venoso en el embarazo Bien sea manifestándose como trombosis venosa profunda o como embolismo pulmonar directamente, el tromboembolismo venoso durante el embarazo requiere un tratamiento médico inmediato. Los pasos iniciales en el tratamiento del embolismo pulmonar son la oxigenoterapia, la estabilización de la presión sanguínea y una evaluación del estado cardiovascular y respiratorio de la paciente [7,53]. Puede ser apropiado realizar una consulta con la unidad de cuidados intensivos y considerar el traslado de la paciente, dependiendo de los recursos médicos y de enfermería en la unidad. En los casos de embolismo pulmonar masivo se requiere una estrecha monitorización de la posible presentación de fallo cardíaco derecho [53]. El aspecto principal del tratamiento médico es la anticoagulación. Mientras que las recomendaciones de tratamiento convencionales durante el embarazo solían considerar la heparina no fraccionada como el tratamiento recomendado, la heparina de bajo peso molecular (HBPM) se ha mostrado como una alternativa superior basándose en estudios más recientes. Pocas veces es la warfarina el tratamiento para el tromboembolismo venoso agudo durante el embarazo, dado el riesgo de teratogenicidad del fármaco [20,53]. Aunque este riesgo es máximo entre la semana 6 y la 12, también existe el riesgo de hemorragia fetal con la warfarina.

Heparina no fraccionada La heparina no fraccionada promueve la anticoagulación al inhibir la agregación plaquetaria y al incrementar la actividad de la antitrombina y del inhibidor del factor Xa [99]. La dosis del bolo inicial y la dosis de mantenimiento se calculan y se calibran para conseguir un tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) entre 1,5 y 2 veces el normal [18,99,100]. Los nomogramas estándar están disponibles en las farmacias de los hospitales. Una vez que se consigue la dosis terapéutica, debe monitorizarse perió-


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dicamente el aPTT para confirmar la adecuación de la misma. Los posibles efectos secundarios de la heparina no fraccionada son la hemorragia, la osteoporosis y la trombocitopenia. La osteoporosis, o pérdida de hueso clínicamente significativa, se ha citado tradicionalmente como un efecto adverso del tratamiento anticoagulante con heparina a largo plazo durante el embarazo. Dahlman [101] comunicó que la incidencia de fractura vertebral en 184 mujeres tratadas con heparina no fraccionada durante el embarazo fue del 2,2%. Además, la duración media de la profilaxis con heparina en las mujeres que tenían osteoporosis y fractura espinal fue solamente de 17 semanas (intervalo: 7-27 semanas). La trombocitopenia inducida por la heparina (TIH) se produce en el 3% de pacientes que reciben heparina no fraccionada. La forma de tipo I o inmediata se presenta en el curso de días desde la exposición, y suele ser autolimitada. La de tipo II, mediada por inmunoglobulinas, es infrecuente, y suele aparecer entre 5 y 14 días después del inicio del tratamiento [102]. Los autores monitorizan los recuentos plaquetarios del siguiente modo: hemograma completo el día 3, diariamente entre los días 7 y 10, y luego mensualmente. Una reducción del 50% del recuento plaquetario desde el nivel pretratamiento sugiere una reacción de tipo II, y representa una indicación para la interrupción inmediata de la heparina. Debe recomendarse una consulta con el hematólogo para considerar tratamientos alternativos. Los pesados requerimientos para la dosificación, la necesidad de frecuente monitorización del aPTT, de prolongada hospitalización, así como las preocupaciones respecto a los efectos secundarios, como la osteoporosis, la osteopenia y TIH han conducido a muchos autores a recomendar la HBPM como anticoagulación primaria en la embarazada (v. más adelante) [20,53]. Sin embargo, en ciertas circunstancias infrecuentes, los autores prefieren la heparina no fraccionada a la HBPM. Éstas son situaciones en las que la paciente se encuentra hemodinámicamente inestable debido a un embolismo pulmonar masivo [53], pacientes con un riesgo significativo de hemorragia (p. ej., postoperatorios inmediatos o pacientes con anomalías placentarias anteparto) y en caso de pacientes cercanas al término del embarazo que pueden requerir anestesia peridural o cesárea. Estas pacientes pueden obtener un mayor beneficio con la heparina no fraccionada debido a su semivida más breve y a la posibilidad de revertir su efecto con sulfato de protamina. La protamina puede administrarse como infusión intravenosa, y la dosificación dependerá de la cantidad residual de insulina circulante.

Heparina de bajo peso molecular La HBPM, como la enoxaparina o la dalteparina, presenta unos perfiles de seguridad en el embarazo bien establecidos, y están emergiendo como anticoagulantes de primera elección en muchas indicaciones, incluyendo el tromboembolismo venoso agudo [20,53,103-107]. La HBPM tiene ventajas potenciales sobre la no fraccionada, puesto que va acompañada de una menor incidencia de TIH [102], una relación dosis-respuesta más predecible y una menor incidencia de pérdida de masa ósea. Shefras et al [108] realizaron mediciones seriadas de la densidad mineral ósea en mujeres tratadas con


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HBPM durante el embarazo. La pérdida media fue del 5,6 y del 5,1%, dependiendo de la dosis, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa respecto a la media de pérdida de masa ósea en el grupo control de embarazadas que no se expusieron a HBPM (3,1%). En un estudio abierto aleatorio de heparina no fraccionada frente a HBPM durante el embarazo, Pettila [109] demostró que la densidad mineral ósea, medida mediante una absorciometría dual de rayos X seriada, hasta 3 años posparto, fue significativamente inferior en el grupo de heparina no fraccionada que en el grupo de HBPM. Sin embargo, no existieron diferencias entre el grupo de HBPM y los controles sanos que no se expusieron a tratamiento con heparina. Muchos estudios han estudiado la eficacia de la HBPM en comparación con la heparina no fraccionada. En un estudio prospectivo observacional, Rodie et al [110] demostraron la seguridad de la enoxaparina para el tratamiento del tromboembolismo en el embarazo. Pocas pacientes necesitaron modificar la dosis inicial para mantener una actividad terapéutica de anti-Xa. Jacobson et al [104] encontraron resultados similares, pero sugirieron que se requerirían, aproximadamente, dosis del 10 al 20% superiores de HBPM durante el embarazo. En un metaanálisis de 11 ensayos clínicos aleatorios que compararon la HBPM con la heparina no fraccionada [103], la HBPM redujo las tasas de mortalidad entre los 3 y 6 meses de seguimiento (odds ratio 0,71], tuvo resultados favorables respecto a las complicaciones hemorrágicas principales y tuvo una eficacia semejante a la heparina no fraccionada en cuanto a la prevención de recurrencias del tromboembolismo. Otras revisiones [106,111] han mostrado conclusiones similares. En un modelo de decisión, Gould et al comunicaron (en pacientes no gestantes) que la HBPM era más coste-efectiva que la heparina no fraccionada en el tratamiento de la trombosis venosa profunda [112]. Un área controvertida respecto al uso de la HBPM en el embarazo es la necesidad de monitorizar los niveles terapéuticos (niveles de anti-Xa). En las no embarazadas, por lo general no se requiere la monitorización debido a que los efectos anticoagulantes son predictibles [111]. Sin embargo, en el embarazo, el incremento de la fracción de filtración en el riñón puede explicar la aparente necesidad de incrementar las dosis para mantener los niveles terapéuticos que se describe en la literatura [113]. Además, existe una mayor variabilidad respecto a la unión, distribución y metabolismo de la HBPM durante el embarazo. El tratamiento preferido por los autores para el tromboembolismo venoso agudo en el embarazo es la HBPM. Aunque algunos han propuesto el tratamiento ambulatorio como opción viable fuera del embarazo [114], en la embarazada se recomienda la hospitalización inicial. Los autores empiezan con enoxaparina en una dosis de 1 mg/kg por vía subcutánea dos veces al día. Solemos seguir los niveles de anti-Xa mensualmente y ajustamos la dosis de HBPM para conseguir un nivel pico de anti-Xa entre 0,6 y 1 U/ml (3-4 horas tras la inyección). Los autores también prefieren las dos dosis diarias a la dosis única. Se recomienda continuar la anticoagulación terapéutica durante, por lo menos, 20 semanas. Si este período expira antes del final del embarazo o del período posparto, debe continuarse con la anticoagulación profiláctica, a menos que la paciente tenga otra indicación para la continuación de anticoagulación terapéutica, como una trombofilia de alto riesgo. La anticoagulación profiláctica debería continuarse hasta transcurridas 6 semanas posparto.


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Aunque el riesgo de PIH es menor con la HBPM, los autores monitorizan los recuentos plaquetarios, mediante hemogramas en el día 3, una vez entre los días 7 y 10 y luego mensualmente. Finalmente, los autores suelen pasar a heparina no fraccionada a las 36 semanas, en anticipación al parto y a la posible anestesia regional, dado que ésta estaría contraindicada durante las 18 a 24 horas de la administración de HBPM en dosis terapéuticas. Se debe alertar a las pacientes, indicándoles que deben suspender el tratamiento anticoagulante al inicio del parto. La heparina debe discontinuarse 24 horas antes de la inducción de parto o de la cesárea electiva. Si se produce el inicio espontáneo del parto en una paciente que recibe heparina no fraccionada, se requerirá una cuidadosa monitorización del aPTT [20]. En el período posparto, la anticoagulación profiláctica debe reiniciarse a las 3 a 6 horas del parto vaginal y entre 6 y 8 horas de la cesárea sin complicaciones. Los autores continúan con enoxaparina [40 mg/d), o bien pasan a anticoagulación oral con warfarina. Ésta debe dosificarse para conseguir un cociente normalizado internacional entre 2 y 3, continuando la enoxaparina durante 5 días y hasta que el cociente normalizado internacional sea terapéutico durante 2 días. Dada la necesidad de frecuente monitorización de este ratio con el tratamiento con warfarina, la mayoría de las pacientes prefiere, simplemente, continuar con la enoxaparina.

Resumen El tromboembolismo venoso es una de las emergencias clínicas más críticas con las que se enfrente un obstetra/ginecólogo. Es esencial el conocimiento de la fisiología y de la fisiopatología de la hemostasia y de la trombosis en el embarazo. Ello permitirá al clínico detectar a las pacientes de mayor riesgo. El reconocimiento temprano y el diagnóstico del tromboembolismo venoso con las modalidades actuales de imagen permitirá el inicio puntual del tratamiento adecuado para prevenir la morbilidad materna y fetal.

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