Issuu on Google+


ЕПИЛЕПСИЈА UDC 616.853

ISSN 1409-617X

Главен и одговорен уредник: Никодијевиќ Дијана Цветковска Емилија Уредувачки одбор:

Редакциски колегиум (со меѓунардоно учество):

Дизајн и припрема за печат: Лектор: Издавач: Печати: Тираж:

Џонов Илија Петрова Вера Илиевска Лилјана Чепреганов Методија Кутурец Марија Божиновска Лилјана Дума Филип Чапаревски Александар Столевски Владо Пасху Михаил Оровчанец Никола Тренчев Ристо Кузмановски Игор Лековска Оливера Тановска Николина Банева Наталија Дума Филип Јовиќ Небојша (Србија) Мартиновиќ Жарко (Србија) Шотеков Пенчо (Бугарија) Турнев Ивајло (Бугарија) Јера Круја (Албанија) Хајншек Сања (Хрватска) Хечимовиќ Хрвоје (Хрватска) Гугушевски Јанко (Франција)

Богоевски Александар Игор Тасевски Лига против епилепсија на Р.Македонија АД Алкалоид Скопје 300 примероци

I


СОДРЖИНА ДЕКЕМВРИ 2008 год

ГОДИНА 11

БРОЈ 29/30

01 - стр 1 ПРИКАЗ НА СЛУЧАЈ-ПАЦИЕНТКА СО ТРОМБОЗА НА СИНУС САГИТАЛИС СУПЕРИОР И ЕПИЛЕПТИЧНИ НАПАДИ А. Арсовска, С. Саздова-Бурнеска, Т. Чепреганова-Чанговска, В. Даниловски 02 - стр 5 АЛТЕРНАТИВИ НА ВАЛПРОИЧНАТА КИСЕЛИНА КАЈ ЈУВЕНИЛНАТА МИОКЛОНУСНА ЕПИЛЕПСИЈА Цветковска Е, Кузмановски И, Чепреганова-Чанговска Т, С.Арсова-Хаџи Анѓелковска 03 - стр 7 ТИРОИДЕН СТАТУС КАЈ БОЛНИ СО ЕПИЛЕПСИЈА ТРЕТИРАНИ СО ЛАМОТРИГИН Угринска А, Цветковска Е 04 - стр 9 СПЕЦИФИКИ НА ФЕБРИЛНИТЕ КОНВУЛЗИИ И КЛИНИЧКА ЕЛЕКТРОЕНЦЕФАЛОГРАФИЈА Валбона Говори 05 - стр 15 ЕПИЛЕПТИЧНИ НАПАДИ, ЕПИЛЕПСИЈА И АНТИЕПИЛЕПТИЧНА ТЕРАПИЈА КАЈ СТАРИ ЛИЦА Г. Китева-Тренчевска 06 - стр 19 ИНТРАТЕКАЛНА СИНТЕЗА НА ИгГ КАЈ ДЕЦА СО ДЕГЕНЕРАТИВНИ И ДЕМИЕЛИНИЗИРАЧКИ БОЛЕСТИ НА ЦЕНТРАЛНИОТ НЕРВЕН СИСТЕМ Бојаџиева С., Лукаревска В., Кутурец М. 07 - pg 47 INTACELLULAR SIGNALING PATHWAYS IN TSC – PERSONAL VIEW Risteski M, Tolevska C, Duma F, Avramovska V, Nikodievic D, Cvetkovska E, Ismaili Marku M 08 - ph 53 GUIDELINES FOR TREATMENT OF PATIENTS WITH EPILEPSY - SITGES, SPAIN 2008 D.Nikodijevic, E. Cvetkovska, D.Petrovska-Cvetkovska

II


EPILEPSY UDC 616.853

ISSN 1409-617X

Editor in Chief:

Nikodijevic Dijana Cvetkovska Emilija

Editorial Board:

Dzonov Ilija Petrova Vera Ilievska Liljana Cepreganov Metodija Kuturec Marija Bozinovska Liljana Duma Filip Caparevski Aleksandar Stolevski Vlado

Editorial Committee with International Participation:

Design and pre-press: Proff-reading: Publisher: Printed by: Copies:

Pashu Mihail Orovcanec Nikola Trencev Risto Kuzmanovski Igor Lekovska Olivera Tanovska Nikolina Baneva Natalija Duma Filip Jovic Nebojsa(Serbia) Martinovic Zarko(Serbia) Sotekov Penco(Bulgaria) Turnev Ivajlo(Bulgaria) Jera Kruja(Albania) Hajnsek Sanja (Croatia) Hecimovic Hrvoje (Croatia) Gugusevski Janko (France)

Bogoevski Aleksandar Igor Tasevski The Ligue against epilepsy of R.Macedonia AD ALKALOID Skopje 300 copies

III


CONTENT DECEMBER 2008 yr.

YEAR 11

NUMBER 29/30

01 - pg 27 CASE REPORT-SINUS SAGITTALIS SUPERIOR THROMBOSIS AND EPILEPTIC SEIZURES A. Arsovska, S. Sazdova-Burneska, T. Chepreganova-Changovska, V. Danilovski 02 - pg 31 ALTERNATIVES TO VALPROIC ACID IN JUVENILE MYOCLONIC EPILEPSY Cvetkovska E, Kuzmanovski I, Cepreganova-Cangovska T. S.Arsova Hadzi-Angjelkovska 03 - pg 33 THYROID STATUS IN EPILEPSY PATIENTS TREATED WITH LAMOTRIGINE Ugrinska A., Cvetkovska E. 04 - pg 35 CHARACTERISTICS OF FEBRILE CONVULSIONS AND CLINICAL ELECTROENCEPHALOGRAPHY Valbona Govori 05 - pg 39 SEIZURES, EPILEPSY AND ANTIEPILEPTIC DRUGS TREATMENT IN ELDERLY G. Kiteva-Trencevska, 06 - pg 43 INTRATHECAL SYNTHESIS OF IGG IN CHILDREN WITH DEGENERATIVE AND DEMYELINATING DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM Bojadzieva S., Lukarevska V., Kuturec M. 07 - pg 47 INTACELLULAR SIGNALING PATHWAYS IN TSC – PERSONAL VIEW Risteski M, Tolevska C, Duma F, Avramovska V, Nikodievic D, Cvetkovska E, Ismaili Marku M 08 - ph 53 GUIDELINES FOR TREATMENT OF PATIENTS WITH EPILEPSY - SITGES, SPAIN 2008 D.Nikodijevic, E. Cvetkovska, D.Petrovska-Cvetkovska

IV


ПРИКАЗ НА СЛУЧАЈ-ПАЦИЕНТКА СО ТРОМБОЗА НА СИНУС САГИТАЛИС СУПЕРИОР И ЕПИЛЕПТИЧНИ НАПАДИ А. Арсовска, С. Саздова-Бурнеска, Т. Чепреганова-Чанговска, В. Даниловски УНИВЕРЗИТЕТСКА КЛИНИКА ЗА НЕВРОЛОГИЈА, СКОПЈЕ ИЗВАДОК Церебралната венска тромбоза е невообичаена причина за мозочен удар. Прикажуваме случај на 19 годишна пациентка со тромбоза на синус сагиталис супериор. Таа беше хоспитализирана поради левострана хемипареза и чести парцијални моторни епилептични напади. Симптомите беа со акутен почеток. Параклинички испитувања: Лабораториска анализа на крв: намалени вредности на Fe, хемоглобин, хематокрит, другите параметри во граници на нормала. Првото ЕЕГ покажа тета полиморфна дизритмија над десната хемисфера. МНР на мозокот покажа зона со хипосигнал суспектна за венска тромбоза. МР венографијата пок ажа парцијална тромбоза на синус сагиталис супериор. На контролната МНР беше видена прогресија на процесот, со нов исхемичен фокус во десната фронтопариетална регија. Контролното ЕЕГ истотака најде прогресија на процесот врз десната регија, со тета и делта дизритмија. Наодот од лумбалната пункција беше уреден. ВЕП: билатерален дефект во спроведувањето н и з в и зуел н и те п ат и ш та . Е хо н а тироидната жлезда и хормоналниот статус п о к а ж а а х и п е р т и р е о з а . Екстракранијалната и транскранијалната колор дуплекс сонографија на крвните садови на мозокот беа нормални. Хемостаза со фактори на коагулација: уредна. ЕКГ-синус тахик ардија, консултиран кардиолог. Хематолошки преглед; хипохромна анемија. Втората контролна МНР покажа хеморагична инфаркција во десната париетална регија. Втората контролна венографија покажа состојба после тромбоза на предните две третини на синус сагиталис супериор. За време на хоспитализацијата

1

п а ц и е н т к а т а б е ш е т р ет и р а н а с о антиедематозна, антиепилептична, антикоагулантна и друга симптоматска терапија. Не беа регистрирани други епилептични напади, невролошкиот статис истотака се подобри, хемипарезата беше во регресија. После 3 месеци, на контролниот преглед, невролошкиот статус беше нормален и МНР на мозокот беше со уреден наод. Тромбозата на венските мозочни крвни садови е невообичаена причина за мозочен удар во однос на артериската болест, но е важна поради нејзиниот потенцијален морбидитет. Венската тромбоза истотак а може да биде асоцирана со други компликации кои бараат соодветен терапевтски пристап. Клучни зборови: тромбоза на синус сагиталис супериор, епилептични напади ___________________________________ ПРИКАЗ НА СЛУЧАЈ Пациентка на 19 годишна возраст беше хоспитализирана на Клиниката за неврологија во мај 2007 година поради слабост до одземеност на левите екстремитети (претежно од брахијален тип), чувство на трнење во предел на прстите од левата рака проследено со чести настапи на неволно грчење и тресење на левите екстремитети, пропратени со свртување на главата и очните булбуси кон лево, без засегање на свеста, малаксаност, повраќање. Почеток и тек на болеста: според авто и хетероанамнестичките податоци, болеста е со акутен почеток, во мај 2007, кога кај пациентката настапило нагло трнење и слабост до одземеност на левите екстремитети (поизразено на раката). По околу 3-4 часа настапило подобрување на состојбата. Следниот ден повторно се појавила левострана слабост-поизразена

1


на раката, која траела пократко, околу 1 час, вечерта била малаксана и повраќала. После 3 дена амбулантски биле направени следниве параклинички испитувања: ЕЕГ-тета полиморфна дизритмија, над одводите на десната хемисфера. МНР на мозокот: во Т2 и во FLAIR секвенцата нотирана е зона на хипосигнал, во десната париетална регија, каде се нотираат два едематозни гируси (gyrus centralis anterior и posterior), опишаната зона не го ретенира контрастот, суспектна за венска тромбоза. DDg: Венски инфаркт? Демиелинизација? Енцефалитис? МР венографија: во средните сегменти на sinus sagittalis superior се детектираат два помали дефекти во полнење, кои доведуваат до парцијална тромбоза на синусот. Редуциран приказ на кортикални вени десно париетално. Пациентката била поставена на кортикостероидна, антиагрегациона, антикоагулантна, витаминск а и роборантна терапија. Во текот на вечерните часови пациентката добила серија на неволни настапи на неволно грчење и тресење на левите екстремитети (со траење околу 1 минута), пропратени со свртување на главата и очните булбуси кон лево, без засегање на свеста; била ординирана седативна и антиепилептична терапија. Вакви настапи имала и следното утро по што повторно се јавила на контролен преглед.Контролната МНР на мозокот покажала прогресија на процесот, со ново жариште, суспектно за енцефалитично ( D d g : и с х е м и ч н о ) д е с н о фронтопариетално. Направено е и контролно ЕЕГ со наод : прогресија на процесот над десните одводи, регистрирана е тета и делта дизритмија. Ординирана е седативна терапија и пациентката е упатена на клиниката за И н ф е к т и в н и б ол е с т и . Та м у п о направената лумбална пункција со уреден наод е упатена на Клиник ата за неврологија, каде е направено контролно ЕЕГ кое покажа континуирана средно волтирана делта активност десно фронтопариетално, с о повремена контралатерална трансмисија, поради што пациентката е хоспитализирана за доиследување и третман. Од в и т а л н ат а а н а м н ез а з а одбележување е присутна анемија (примала препарати на железо и витамини

2

од Б група). Фамилијарната анамнеза е без податоци од интерес. Соматскиот статус при прием: артериска тензија 150/90 mmHg ; пулс f=117/min. Невролошки статус : при прием пациентката со лева хемипареза со спастични карактеристики од тежок степен, со појачни мускулно-тетивни рефлекси и позитивен Бабински. Од параклиничките испитувања за одбележување се следниве: Лабораториска анализа на крв : намалени вредности на Fe, хемоглобин, хематокрит, зголемени вредности на TIBC, другите параметри во граници на нормала. Периферна размаска на клиника за хематологија: умерена хипохромија. Конзилиарен хематолошки преглед-Dg. Anaemia hipohromica sec; дадена соодветна терапија. Лумбална пункција- уреден наод на цереброспиналниот ликвор. Тип на ел е к т р о ф о р е г р а м : т р а н с уд ат и в н о г а м а г л о б у л и н с к и . И з о ел е к т р и ч н о фокус��рање: резултатите покажуваат дисфункција пропратена со имунолошка активност во ЦНС. ЕЕГ: патолошки тешко изменет ЕЕГ-ам, со тета делта дизритмија и пароксизмални избивања, од бавни бранови поизразени десно. ЕЕГ контрола: патолошки променет ЕЕГ-ам каде базичните ритми се заменети со тета-делта дизритмична активност, слабо реак тибилни и во к оја се вовлекуваат аритмични високо волтирани делта бавни бранови, претежно фронто темпорално синхронмо и поизразено над десната хемисфера. ВЕП: по стимулација на десното и левото око се регистрираат одговори со пролонгирани латенци. Наодот упатува на билатерален дефект во кондукцијата низ визуелните патишта. Испитување на тироидната жлезда (ехо и хормонален статус): покачени вредности на слободен тироксин и TSH, поставена Dg: Hyperthyreosis. Препорачана терапија со tbl Propiltiouracil. ЕКГ и кардиолошки преглед (во неколку наврати): синус тахикардија(100/мин), ординирана соодветна терапија. Е к с т р а к р а н и ј а л н а и транскранијална колор дуплекс сонографија на артериски крвни садови: уреден наод.


Хемостаза со фактори на коагулација: уредна. К Т М : д е с н о п р ед н о в и с о к о париетално нотирана хиподензна зона со димензии 17х24мм. Пет сантиметри позади неа се гледа неправилна по форма хипердензна лезија, плитко субкортикална со дијаметар 22х10мм. Обете лезии имаат лессен периедем. Компресивни феномени нема. Заклучок:лезиите наликуваат на васкуларна етиологија. Офталмолошки преглед: Fundus со уреден наод. Ехо на абдомен: на левиот бубрег во горната група на каликси се детектираат два неоргански калкули кои прават делумен застој во уродинамиката. Контролната МНР на мозокот покажа хеморагична инфаркција десно париетално. Контролната МР на синус сагиталис супериор покажа состојба после тромбоза на антериорните две третини од синус сагиталис супериор. Пациентката беше третирана со антиедематозна, роборантна, витаминска, седативна, антиоагулантна, антибиотска, антианемична, антиепилептична, антиагрегациона и друга симптоматска терапија. За време на престојот не беа регистрирани нови епилептични напади, невролошката симптоматологија беше во регресија, скоро комплетно повлечена при испис. После 3 месеци, на контролниот преглед, невролошкиот статус беше нормален, а истотака и контролната МНР на мозокот беше со уреден наод.

Слика 1. МНР на мозок

Слика 2. МР венографија ДИСКУСИЈА Мозочната венска тромбоза (МВТ), т. е . т р о м б о з а т а к о ј а ѓ и з а ф а ќ а интракранијалните вени или синуси е ретко заболување кое се јавува кај околу 5 жители на 1 000 000 годишно, со голема регионална варијабилност. Од сите мозочни удари, МВТ е застапена со околу 0.5%. Не е лесно да се одреди точната инциденца на МВТ. Во 1973, Towbin извести за МВТ застапена со 9% од 182 аутопсии. Во 1995, Daif извести за фреквенција од 7 случаи на 100 000 хоспитализирани пациенти. Најдено е дека односот на венските спрема артериските мозочни удари е 1:62.5. Морталитетот кај нетретираните случаи варира од 13.8-48%, додека од 25%-30% од пациентите комплетно се опоравуваат. Во однос на полот, се верува дека МВТ е почеста кај жените во однос на мажите (1,29:1); најчесто се среќава во возрасната група од 20-35 години и е веројатно поврзано со бременоста или употребата на орални контрацептиви. МВТ има широк спектар на клинички манифестации кои можат да имитираатдруги невролошки заболувања и да доведат до погрешна дијаноза. Клиничката слика е варијабилна, односно може да се појави главоболка, гадење, повраќање, епилептични напади, фокален невролошки дефицит во зависност од инволвираната регија, како и синдроми на кранијалните нерви. Етиологија: инфекција, траума, бременост и пуерпериум, употреба на

3


орални контрацептиви, примена на кортикостероидна терапија, хиперкоагулабилни состојби (антифосфолипиден синдром, дефицит на протеин C и S, дефицит на антитромбин III), хематолошки заболувања (пароксизмална ноќна хемоглобинурија, полицитемија), Крон-ова болест и улцерозен колит, автоимуни заболувања (Lupus erythematosus), нефротски синдром, цироза на црн дроб, хиперхомоцистеинемија и сл. Дијагнозата се поставува со помош на КТ, МНР на мозокот, како и МР венографија на мозочните крвни садови со што се визуелизира оклудираниот крвен сад или интраваскуларниот тромб. Третманот на МВТ е сличен со оној на пациентите со артериски мозочен удар, што се однесува на стабилизирањето на пациентот, со тоа што се препорачува стандардна терапија со хепарин во акутната фаза, следена со орална антикоагулантна терапија во текот на 36месеци после мозочниот удар. Тромбозата на венските крвни садови е невообичаена причина за мозочен удар во однос на артериската б ол е с т, м е ѓ у то а е ва ж н а п о р а д и потенцијалниот морбидитет. Венската тромбоза истотак а може да биде асоцирана со други компликации кои бараат соодветен терапевтски пристап. Литература: 1. Towbin A. The syndrome of latent cerebral venous thrombosis: its frequency and relation to age and congestive heart failure. Stroke. May-Jun 1973;4(3):419-30. 2. Daif A, Awada A, al-Rajeh S, et al. Cerebral venous thrombosis in adults. A study of 40 cases from Saudi Arabia. Stroke. Jul 1995;26(7):1193-5. 3. Ferro JM, Lopes MG, Rosas MJ, et al. Long-Term Prognosis of Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis. results of the v e n o p o r t s t u d y. C e r e b r o v a s c D i s . 2002;13(4):272-8. 4. Buccino G, Scoditti U, Patteri I, et al. Neurological and cognitive long-term outcome in patients with cerebral venous sinus thrombosis. Acta Neurol Scand. May 2003;107(5):330-5. 5. Tardy B, Tardy-Poncet B, Viallon A, et al. D-dimer levels in patients with suspected acute cerebral venous thrombosis. Am J Med.

4

Aug 15 2002;113(3):238-41. 6. de Bruijn SF, Stam J, Vandenbroucke JP. Increased risk of cerebral venous sinus thrombosis with third- generation oral contraceptives. Cerebral Venous Sinus Thrombosis Study Group. Lancet. May 9 1998;351(9113):1404. 7. Jacobs K, Moulin T, Bogousslavsky J, et al. The stroke syndrome of cortical vein thrombosis. Neurology. Aug 1996;47(2):37682. 8. Leys D, Cordonnier C. Cerebral venous thrombosis: Update on clinical manifestations, diagnosis and management. Ann Indian Acad Neurol. 2008;11:79-87.


АЛТЕРНАТИВИ НА ВАЛПРОИЧНАТА КИСЕЛИНА КАЈ ЈУВЕНИЛНАТА МИОКЛОНУСНА ЕПИЛЕПСИЈА

2

Цветковска Е, Кузмановски И, Чепреганова-Чанговска Т., С.Арсова-Хаџи Анѓелковска Универзитетска Клиника за неврологија, Скопје, Р. Македонија ИЗВAДОК Јувенилната миоклонусна епилепсија (ЈМЕ) е генетски одреден, вообичаен идиопатски генерализиран синдром кој претставува 5-10% од сите епилепсии. Се карактеризира со тријада на миоклонични грчеви, генерализирани тонично-клонични напади и абсанси. Целта на студијата е да се процени ефикасноста на алтернативните лекови кога лек од прва линија, валпроичната киселина (ВПА), не е ефикасен кај јувенилната миоклонусна епилепсија (ЈМЕ). Дваесет и три пациенти со ЈМЕ кај кои контролата на нападите беше неуспешна (13) или имале несакани странични ефекти (10) од ВПА, отпочнаа со различни лекови според специфичните варијабли на лековите. Клоназепам (КНЗ) беше додаден кај три пациенти само со перзистентни миоклонии. Кај пациенти со неконтролирани миоклонии и тоничноклонични напади беа воведени воведени: ламотригин (ЛТГ) кај 10, топирамат (ТПМ) кај 3, леветирацетам (ЛЕВ) кај 3 и фенобарбитон (ФБ) кај 4. Периодот на набљудување беше 6 месеци. КНЗ беше ефективен кај сите три пациенти во супресија на миоклониите. Во ЛТГ групата еден пациент беше исклучен поради појава на исип а друг поради влошување на треморот кога се додаде ЛТГ на ВПА. Од преостанатите 8 пациенти, 3 немаа напади а значајнио намалување се случи кај 2. Влошување беше забележано кај 2, а еден беше без ефект. ТМП беше ефикасен кај 1, а ЛЕВ и ФБ кај 2 од пациентите. Кај пациентите со ЈМЕ, кај кои ВПА е неуспешна, ЛТГ, ЛЕВ и ТПМ од поновите антиепилептични лекови (АЕЛ), како и КНЗ и ФБ. Кај селектирани пациенти, може да

бидат корисни терапевтски алтернативи. Клучни зборови: јувенилна миоклонусна епилепсија, валпроична киселина, нови антиепилептични лекови. ___________________________________ ВОВЕД Јувенилната миоклонусна епилепсија (ЈМЕ) е генетски детерминиран, идиопатски генерализиран синдром кој претставува 51 0 % од с и т е е п и л е п с и и ( 1 ) . С е карактеризира со тријада на миоклонични грчеви, генерализирани тонично-клонични напади (ГТКН) и абсанси (2). Валпроат (ВПА) е лек од прв избор, со кој се постигнува потполна к онтрола на нападите кај околу 80% од пациентите (3). Околу 20% од пациентите на ВПА не постигнуваат комплетна контрола на нападите или имаат нетолерантни странични ефекти. ЦЕЛ НА СТУДИЈАТА Целта на студијата е да се процени ефикасноста на алтернативни лекови кога лекот од прва линија, валпроичната киселина (ВПА), не успева к ај јувенилнусна миоклонична епилепсија (ЈМЕ). МАТЕРИЈАЛИ Беа вклучени дваесет и три пациенти со сигурна дијагноза на ЈМЕ според дијагностичкиот протокол на Меѓународната Лига за борба против епилепсијата, кај кои контролата на нападите беше недоволна (13 пациенти) или имале странични ефекти (10) на ВПА. Беа воведени различни лекови според индивидуалните каркатеристики на пациентите. Клоназепам (КНЗ) беше воведен кај три пациенти само со перзистентни миоклонии. Кај п р е о с та н ат и те п а ц и е н т и с а м о с о

5


неконтролирани миоклонии и тоничноклонични напади или нетолерирани с т р а н и ч н и е ф е к т и бе а во вед е н и : ламотригин (ЛТГ) кај 10, топирамат (ТПМ) кај 3, леветирацетам (ЛЕВ) кај 3 и фенобарбитон (ФБ) кај 4. Вредностите на ВПА останаа исти кај неконтролираните пациенти или беа снижени и дури повлечени во групта со несканаи ефекти. Дозите на лековите беа титрирани и прилагодени спроед терапевтските ефекти. Периодот на опсервација беше 6 месеци. РЕЗУЛТАТИ Пациентит�� беа на возраст од 13-25 години (просек 16,4 години). Распределбата према пол беше еднаква: 12 женски и 11 машки. КНЗ во дози од 1-4 mg/daily беше ефикасен кај сите 3 пациенти во супресија на миоклониите. Еден пациент во ЛТГ групата беше исклучен поради појава на исип а друг поради влошување на треморот кога ЛТГ беше додаден на ВПА. Од преостанатите 8 пациенти, 3 немаа напади, а значајно намалување се случи кај 2. Влошување беше забележано кај 2, а еден беше без значителен ефект. Дозите на ЛТГ беа 100200mg/дневно. ТПМ беше ефикасен кај 1 пациенти во доза од 100 mg/дневно. Два од три пациенти кога беше додаден ЛЕВ во средна доза од 1500mg/дневно постигнаа потполна контрола. Додавање на ФБ 100mg/дневно на ВПК кај 2 од 4 пациенти резултираше во значително намалување во честотата на нападите. Вкупно кај 14 (61%) од 23 пациенти додавањето на втор лек резултираше во подобрена контрола на нападите. Кај 9 п а ц и е н т и ( 3 9 % ) бе ш е п о с т и г н ата комплетна контрола на нападите, а кај други 5 (22%) намалување поголемо од 50% во денови со миоклонични напади. ДИСКУСИЈА ВПА е најефикасен лек, со кој се постигнува потполна к онтрола на нападите кај ~80% од пациентите со ЈМЕ. Дозата зависи од тежината на ЈМЕ. Вообичаената доза е 500 mg два пати дневно, но резистентните случаи бараат повисоки дози и до 1500 mg два пати дневно (4). Несаканите ефекти на ВПА и нејзиниот недостаток во ефикасноста кај 20% од пациентите со ЈМЕ го забрзаа

6

истражувањето на алтернативи (5). Иако ограничени во термини на големиот број вклучени пациенти и методологијата, неколку заклучови може да се изведат од оваа опсервациона студија: Ÿ Кај пациентите со ЈМЕ кај кои со ВПА не се постигна комплетна контрола на нападите или се јавија несакани ефекти, ЛЕВ, ЛТГ и ТПМ од поновите АЕЛ се ефикасен избор; Ÿ Понекогаш, кај селектирани пациенти и ситуации КНЗ и ФБ од постарите АЕЛ може да бидат корисни терапевтски агенси. Нашите резултати се во согласност со пристапната литература за третманските опции кај ЈМЕ. Треба да се има на ум дека ФБ е ефикасен во контролирање на ГТКН и миоклоничните напади, но може да ги егзацербира абсансите; а КНЗ е ефиксен лек, но може да не ги супримира и дури може да ги преципитира ГТКН. Од новите АЕЛ, ЛЕВ поради својата ефикасност во сите типови напади и сигурен профил е најветувачкиот супститут за ВПА; тој е единствениот нов А Е Л те с т и р а н во р а н д о м и з и р а н и контролирани студии (6). ЛТГ е ефикасен во контролирање на ГТКН и апсанси, но може да ги зголеми миоклоничните грчеви додека ТПМ е ефикасен кај примарните ГТКН, но има слабо анти-абсансно и антимиоклонично дејство (7). Литература 1. Jallon P, Latour P. Epidemiology of Idiopathic Generalized Epilepsies. Epilepsia 2005; 46(Suppl.9):10-14. 2. Janz D, Christian W. Impulsive–petit mal. In: Malafosse, Genton P, Hirsch E, et al. eds. Idiopathic generalized epilepsies. London:John Libbey, 1994;229-51. 3.Panayiotopoulos C. A clinical Guide to epileptic Syndromes and their treatment.2002 Bladon medical publishing 9-10. 4. Panayiotopoulos C. Treatment of typical absence seizures and related epileptic syndromes. Pediatr Drugs 2001;35:307-316. 5. Wheless JW, Sankar R. Treatment strategies for myoclonic seizures and epilepsy syndromes with myoclonic seizures. Epilepsia 2003;44(Suppl 11):27-37. 6. Grunewald R. Levetiracetam in the treatment of idiopathic generalized epilepsies. Epilepsia. 2005;46 Suppl 9:154-605. 7. Levisohn PM, Holland KD. Topiramate or valproate in patients with juvenile myoclonic epilepsy: A randomized open-label comparison. Epilepsy Behav. 2007;10(4):547-552.


ТИРОИДЕН СТАТУС КАЈ БОЛНИ СО ЕПИЛЕПСИЈА ТРЕТИРАНИ СО ЛАМОТРИГИН Угринска А, Цветковска Е Институт за патофизиологија и нуклеарна медицина, Клиника за неврологија

3

ИЗВАДОК

на тироидните хормони и тиреотропинот.

Нарушувањата на серумските концентрации на тироидните хормони и ТСХ под дејство на антиепилептици се одамна опишани во литературата. Дејствата на антиепилептиците од поновата генерација врз тироидната функција се помалку истражувани. Цел на овој труд е да се утврди влијанието на антиепилептичната терапија со ламотригин кај пациенти со епилепсија врз серумските концентрации на тироидните хормони и тиротропинот. Во студијата беа вклучени 11 пациенти кои повеќе од една година беа на монотерапија со ламотригин. Кај ниту еден пациент не беа регистрирани вредности на сТ4, сТ3 и ТСХ надвор од нормалниот ранг. ___________________________________

МАТЕРИЈАЛ И МЕТОДИ

ВОВЕД Медикаментите кои се користат при третманот на епилепсијата многу често давааат нарушувања на серумските концентрации на различни хормони. Овие медикаменти можат да предизвикаат и нарушувања на хипоталамо - хипофизната оска. Познати се нарушувањата на тироидните хормони и тиреотропинот под дејство на антиепилептици к ако карбамазепинот, дифенил хидантоинот и в а л п р о а т о т. Д е ј с т в а т а н а антиепилептиците од поновата генерација в рз с е рум с к и те к о н це н т р а ц и и н а тироидните хормони се помалку истражувани. ЦЕЛ Цел на овој труд е да се утврди влијанието на антиепилептичната терапија со ламотригин кај пациенти со епилепсија врз серумските концентрации

Во студијата беа вклуцени 11 пациенти на возраст помеќу 18 и 53 години од кои 6 мажи 5 жени. Пациентите беа селектирани од Клиниката за неврологија. Седум од нив èмаа со локализација врзана епилепсија ( парцијални комплексни напади со или без секундарна генерализација), останатите 4 - идиопатска генерализирана епилепсија. Сите пациенти беа на монотерапија со ламотригин во период од најмалку една година. Кај 9 пациенти ламотригинот беше прв антиепилептик со кој е третирана болеста, а останатите 2 пациенти претходно биле на терапија со тегретол. Проценка на тироидната функција беќе направена во тироидната единица на Институтот за патофизологија и нуклеарна медицина. Со цел да се направи проценка на тироидниот статус кај сите пациенти бече направен ултрасонографски преглед на тироидната жлезда , и беа одредени слободниот тироксин (сТ4), слободниот тријодтиронин (сТ3) и тиреотропинот (ТСХ). Тироидните хормони и ТСХ беа одредени со флуороимунолошки методи со комерцијални китови. РЕЗУЛТАТИ Ултрасонографски тироидната жлезда кај сите пациенти беше со нормална големина и форма и изоехогена структура. Само кај двајца пациенти беше забележана лесна нехомогеност во структурата која не отстапуваше многу од нормалниот наод. Овие пациенти беа повикани на контролен преглед. В р ед н о с т и те н а т и р о и д н и те хормони и ТСХ кај сите испитаници беа во рамките на нормалниот опсег. Неможеше

7


8

да се забележи тенденција на отклон на вредностите кон горните или долните нормални вредности кај ниту еден од испитуваните хормони. Кај двајца испитаници беа забележани вредности за ТСХ кои ближеа до долната нормална граница 0,6 и 0,7 microU/ml(нормално од 0,4 до 4,5 m i c r o U / m l ) и к а ј ед е н и с п и та н и к вредностите ближеа до горната нормална граница- 4.2 microU/ml.Овие пациенти беа повикани на контролен преглед.

субклиничката хипотиреоза е од особено значење кај пациентите во оваа возраст.Во нашата студија беа вклучени само возрасни пациенти но, со оглед на скудноста на информации за дејството на ламотригинот на тироидниот статус кај децата сметаме дека проширувањето на студијата кај педијатриските пациенти ќе биде од посебен интерес и ќе даде дополнителни информации за дејството на овој антиепилептик врз хомеостазата на тироидните хормони.

ДИСКУСИЈА

ЗАКЛУЧОК

Многу одамна се опишани во литературата нарушувања на серумските концентрации на тироидните хормони под дејство на антиепилептиците. При тоа најчесто постојат с оопштенија за намалени вредности на Т4 или сТ4 и нормални вредности на ТСХ кај возрасни пациенти третирани со карбамазепин и фенитоин. Ваквите наоди се објаснувани со зголемување на тироксин врзувачкиот глобулин (1), недостатоци на лабораториските техники(2) индукција на хепаталните ензими. Иако проблемот е одамна познат сеуште постојат низа непознаници и нес огласувања за механизмот на кој настануваат овие пореметувања и за нивното клиничко значење. Дејството на антиепилептиците од поновата генерација врз тироидниот статус е помалку истражувано. Во литертурата се наведува дек а ламотригинот воопшто или минимално ја нарушува хомеостазата на тироидните х о р м о н и ( 3 ) . В а к в и т е н а од и с е в о согласност и со резулатите во нашата студија к аде не добивме ник акво отстапување од нормалните вредности на с Т 4 , с Т 3 и Т СХ к а ј б ол н и т е н а монотерапија со ламотригин. Бројот на испитаници во студијата е недоволен за да можеме посериозно да коментираме отклон на вредностите на испитуваните хормони кон граничните нормални вредности. Интересни се податоците за дејството на антиепилептиците од постарата генерација кај педијатриските пациенти. Кај оваа возрасна група авторите покрај намалување на Т4 и сТ4 соопштуваат и пореметувања на ТСХ и нарушен одговор на ТСХ на тиреотропин ослободувачкиот хормон(ТОХ)(4.5). Ваквите сопштенија се од особено з н а ч е њ е б и д е е ј ќ и т р ет м а н о т н а

Резултатите од нашата студијата потврдуваат дек а терапијата с о ламотригин кај возрасни пациенти не влијае на тироидниот статус.

Литература 1. ZimmermanAE. The Biology of Hormones; vo: Epilepsy: A Comprehensive Textbook; eds Engel J, Pedley A; LippincottRaven, 1997:1989-1997 2. Surks MI,DeFesi CR. Normal serum free thyroid hormone concentrations in patients treated with phenytoin and carbamazepine. A paradox resolved. JAMA.1996;275(19):1495-1498 3. Benedetti MS,Whomsley R, Baltes E,Tonner F.Alteration of thyroid hormone homeostasis by antiepileptic drugs in humans:involvement of glucuronosyltransferase induction.Eur J Clin Pharmacol.2005 ;61(12):86372 4. Eiris-Punal J, Del Rio-Garma M, Del RioGarma MC, Lojo-Rocomonde S, Novo-Rodrigez I, Castro-Gago M. Long-term treatment of children with epilepsy with valproate or carbamazepine may cause subclinical hypothyroidisam. Epilepsia. 1999; 40(12):1761-1766 5. Yuksel A, Yalcin E, Cenani A. Influence of long – term carbamazepine treatment on thyroid function. Acta Paediatr Jpn. 1993;35(3):229-232


СПЕЦИФИКИ НА ФЕБРИЛНИТЕ КОНВУЛЗИИ И КЛИНИЧКА ЕЛЕКТРОЕНЦЕФАЛОГРАФИЈА Валбона Говори Неуропсихијатриска клиника Клинички Центар- Приштина ИЗВАДОК На невропсихијатриск ата и детската клиника при Клиничкиот центар во Приштина, за период од 1996 -2000 година, анализиравме 117 деца со фебрилни конвулзии, ( 66 момчиња, или 56,41 % и 51 девојчиња, или 43, 5 % ).Статистички беше употребен Х2 тест, базиран на непараметрични информации. Кај 52 деца ( 44,44%) констатиравме атипична форма на конвулзии(complexes, комплексни ), додека кај 65 деца (55,56%) типична форма(simples, прости ).Кај групите што ги анализиравме имавме можност да ги нотираме следните поединости : кај групата со атипични фебрилни к онвулзии к ај 69,23 % обсервирани се промени на ЕЕГ-рамот од типот на дизритмичност и иритации, додека кај типичните само кај 3,08%; ризична возраст околу првата година; средно траење на нападите околу 15 минути; доминираат инфекциите на респираторните патишта; невролошките наоди нормални; средна вредност на фебрилноста помеѓу 38 и 39 степени C. Клучни зборови - фебрилни конвулзии , ЕЕГ. ___________________________________ ВОВЕД Фебрилните конвулзии во најраното детство, претставуваат сериозен проблем, во прв ред по здравјето на децата, но и за семејството Многу процеси во врск а со фебрилните конвулзии се познати, сепак постојат нејаснотии и несогласувања помеѓу епилептолозите во врска со: постоењето на гени одговорни за к о н вул з и и т е ( 1 ) , можноста за трансформација на болеста во епилепсија ( 2 ), двосмисленост при определување на

4

т оч н и от м ех а н и з а м п р е к у к о ј с е манифестираат овие к онвулзии и последиците од нив ( 3 ), како и несигурност во терапевскиот и етиолошкиот пристап посебно во однос на превенција на рецидивите ( 4 ). МАТЕРЈАЛ И МЕТОДОЛОГИЈА Беа анализирани 117 деца со фебрилни конвулзии, дијагностицирани според критериумите на Комисијата за Епидемиологија и Дијагностика на Меѓународната Асоцијација за Епилепсија (5), поделени во 2 групи: атипични (комплексни) и типични(симплекс). Беа употребени специјално припремени формулари, со податоци за анамнезата, хетеро амнезата со следниве информации: видот, возраста ( периодот ) на појавување на фебрилните конвулзии, првиот конвулзивен напад, в р е м е т р а е њ е т о н а н а п а д о т, дијагностицирање на придружната болест, било инфективна или пак друга болест, висина на телесната температура( фебрилност) во моментот на нападот придружни болести како фаворизирачки фактори, нивниот терапавтски третман со акцент врз превентивниот третман по првиот напад или рецидивниот напад како и видови на примени лекарства. Кај сите анализирани случаи кои имале фебрилни к онвулзии беше направен електроенцефалографски запис, во интервал од 10 или повеќе денови од првиот или последниот напад, во будна состојба или во состојба на спонтан сон во текот на денот. РЕЗУЛТАТИ И ДИСКУСИЈА Резултатите се претставени со табели . Добиените информации се класифицирани според возрасните групи

9


во момент на првиот напад и според видот на конвулзијата. Табела 1 Фебрилни конвулзии

Табела 1 Фебрилни конвулзии кај децата Според полот Пол Машки Б

Атипични Типични Вкупно

Б % Б % Б %

31 46.97 35 53.03 66 100.00 X2=

% 59.62 53.85 56.41 0.191611

Женски % 21 40.38 41.18 30 46.15 58.82 51 43.59 100.00 P>0.05 Б

Вкупно

Б 52 44.44 65 55.56 117 100.00

% 100.00 100.00 100.00 -

Во табелата бр. 1 претставени се податоци во врска со фебрилните конвулзии според видот и полот на детето.. Целокупниот број на децата беше 117 од кои 66 момчиња ( или 56.41 %) И 51 девојчиња (или 43.59 %).од овие, 52 деца ( или 44.44 %) имаа атипични фебрилни конвулзии а 65 деца ( или 55.56 %) имаа типични фебрилни конвулзии, од кои 59.62 % беа момчиња и 40.38 % девојчиња. Според статистичкиот тест, цитираните податоци немаа сигнифик антно статистичко значење ( х² = 019, p > 0. 0.5). Основната цел беше да се увиди структурата на екстензија на фебрилните конвулзии и евентуалните разлики помеѓу половите. Поделбата на полови не влијаеше на квалитетот на добиените резултати. Во литературат слична структура е нотирана за деца во Малезија ( Deng CT (7 каде односот помеѓу половите е 1.5 : 1 во прилог на момчињата, к ако и на тајландските деца ( 8 ) кај кои не била констатирана голема разлика помеѓу половите, додека за односот помеѓу типичните и атипичните форми, различни автори имаат различен пристап и бројките осцилираат помеѓу 74% за типичниот тип како кај Saw и Lim ( 9 ), 66.7 % кај Deng ( 7 ) и 48 % кај Verbugh ME ( 10 ). Нашите резултати се дел од овие осцилирачки бројки . Табела 2 Табела 2 Фебрилни конвулзии кај деца Возраст при првиот напад според видот Возраст при првиот напад Прва година Втора година Трета година Четврта годиина Петта година Шеста година и + Вкупно

10

Тип на конвулзија Атипична Типична B % B % 29 55.77 26 40.00 1 1.92 25 38.46 2 3.85 7 10.77 14 26.92 7 10.77 3 5.77 0.00 3 5.77 0.00 52 100.00 65 100.00 X2= 30.48 P<0.01

Вкупно B 55 26 9 21 3 3 117

% 47.01 22.22 7.69 17.95 2.56 2.56 100.00

Табелата број 2 ги с одржи резултатите од анализата на фебрилните конвулзии според видот: атипични и типични како и според возраста на децата во моментот на првиот напад. Повеќето од децата или 47.01 % ( 55 случаи) го претрпеле првиот напад во текот на првата година од животот а кај оние деца на возраст од 5-6 или повеќе години бројката е помала т.е. изнесува 2.56 %. Од целокупниот број на деца т.е. 52 деца кои претрпеле атипични конвулзии, повеќе од половината односно 55.77 % отпаѓаат на оние кои го претрпеле нападот во првата година од животот , и оваа бројка во споредба со секоја група поодделно претставува значајна бројка. ( x² = 30.48, p > 0. 0.1). Во однос на другите возрасни групи, поголемиот број на атипични конвулзии беа забележани кај деца кои го претрпеле првиот конвулзивен напад на возраст од 4 години 26.92 % ( 14 случаи ) споредено со целокупната бројка на атипични напади. Кај типичните конвулзии, разликата е мала доколку нападот бил претрпен помеѓу првата година од животот т.е. 40 % ( 26 случаи) или втората година од животот 38 % ( 25 случаи). Типичните конвулзии претпени на возраст помеѓу третата и ч ет в рт ат а год и н а од ж и в от от с е претставени во иста структура т.е. 10.77 % а наспроти ова ние немаме констатирано случаи на типични конвулзии по четвртата година. Поделбата на случаи според типот на конвулзии и возраста од појавата на првиот напад покажува коефициент кој е значајно висок (x² = 30.48, p < 0. 0.1). Ова е впрочем нормално, бидејќи децата на мала возраст се многу повеќе склони кон фебрилни конвулзии ( 11 ) отколку повозрасните деца. Овој феномен е студиран од страна на голем број автори ( 12 ) кои констатирале дека нападите се почести до возраста од една година, а посебно во првите 6 месеци од животот ( 13 ). Тоа е возраст кога децата се склони да реагираат со фебрилни конвулзии на пока£ување на телесната температура, од вирусно, или бактериско потекло (14), посебно кога во фамилијарната историја веќе имало случаи со конвулзии или епилепсија. Останува необјасниво зголемувањето на фреквентноста на фебрилните конвулзии кај децата кои припаѓаат на возрасната група од 4 години


во споредба со другите возрасни групи: 2 години и 3 години. Идентичноста на првата фебрилна конвулзија од типичен вид во двете први возрасни групи : 1 година или 2 години ( 40 % и 38.46 %) не е зачудувачка бидејќи, овие први две возрасни групи се н а ј р и з и ч н и . И с т и те р езул тат и с е забележана и кај други автори ( 11, 13, 15), според кои фебрилните конвулзии се појавуваат токму на оваа возраст. Offringa со сораб. ( 8 ) прецизира дека 5.4 % од случаите со фебрилни конвулзии се забележани кај децата со позитивна анамнеза на конвулзии во фамилијарната историја. Fredj со сораб. ( 39 ) прецизира дека 4 % од сите деца, воглавном, манифестираат фебрилни конвулзии како резултат на фамилијарната историја, или директно од нивните родители- како прва генерација, или од роднините ( вујковци, чичковци, дедовци, баби како втора наследна генерација. Податоците во врска со фебрилните конвулзии кај децата, со ставен акцент на времетраењето на првиот напад, споредено со типот на конвулзијата, се претставени во табела 3. Табела 3 Фебрилни конвулзии кај децата Времетраење на првиот напад според видот Табела 3 Фебрилни конвулзии кај деца Времетраење на првиот напад според видот Времетраење На првиот напад < 15 мин 15-30 мин > 30 мин Со податоци Вкупно

N %

Тип на конвулзија Атипична Типична Б % Б % 9 17.31 18 27.69 2 3.08 4 6.15 9 17.31 24 36.92 27.27 72.73 -

Вкупно Б 27 2 4 33 100.00

% 23.08 1.71 3.42 28.21 -

Во однос на присутност или отсутност на податоци за времетраењето на нападот очигледно е дека кај повеќето случаи односно во 71.79 % ( 84 случаи) нема податоци а во 28.21 % ( 33 случаи) имало податоци за времетраењето на конвулзиите за време на првиот напад. Кај сите случаи на атипични фебрилни конвулзии за коишто имаме податоци, нападот траел помалку од 15 минути, исто како и кај повеќето случаи со типични фебрилни конвулзии. Некои автори ( 17 ) се на мислење дека некои видови на епилепсија се манифестираат повеќе после фебрилните конвулзии кои траат повеќе од 15 минути како рекурентни фебрилни конвулзии

многу повеќе одошто фебрилни конвулзии како показатели на паѓање на прагот за конвулзии. Овој ист автор му ја припишува првично на генетскиот фактор врската помеѓу конвул��иите и епилепсиијата како резултат на последните докази на молекуларната генетика која докажува постоење на одреден број специфични синдроми поврзани со фебрилните конвулзии. На табелата бр. 4 се наоѓаат податоци за видот на ЕЕГ промените , според фебрилните конвулзии. Табела 4 Фебрилни конвулзии кај деца(ЕЕГ според видот) Табела 4 фебрилни конвулзии кај деца ЕЕГ според видовите ЕЕГ Дисритмија Фокус Иритација Комплекс mv Пароксизам Со промени Вкупно Без промени Вкупно

Б % Б %

Вид на конвулзиите Атипични Типични Б % Б % 16 30.77 4 7.69 9 17.31 2 3.08 5 9.61 2 3.85 36 69.23 2 3.08 94.74 5.26 16 30.77 63 96.92 20.25 79.75 -

Вкупно Б 16 4 11 5 2 38 100.00 79 100.00

% 13.68 3.42 9.40 4.27 1.71 32.48 67.52 -

Кај 32.48 % деца ( 38 случаи) со фебрилна конвулзија имало промени на ЕЕГ. Најмногу промени на ЕЕГ според типот на промените се однесуваат на ритмичките нерегуларности и на иритациите. Кај типичните форми на фебрилните конвулзии само во два случаи се забележани иритативни промени . Многу автори ( 18, 19 ) го делат мислењето дека ЕЕГ кај фебрилните конвулзии не дава многу релевантни податоци. Меѓутоа, 5 % од нашите испитаници со бенигни фебрилни конвулзии покажуваат промени на ЕЕГ(Сл.1 и 2 ). Ова мислење се совпаѓа со мислењето и на други автори ( 18 ), посебно за случаите на деца на возраст од 4 години врз коишто направивме анализи на овој тип на фебрилни конвулзии. Јасно е дека типичните фебрилни конвулзии не поттикнуваат многу промени на ЕЕГ ( 19 ) во споредба со атипичните фебрилни конвулзии кога во повеќе наврати регистрираните промени се погрешно интерпретирани како ,, епилептични,,. Меѓутоа во реалноста нема показатели дека тие ќе се развијат во епилепсија ( 20 ).

11


Сл.1 Епилептичен фокус Т- десно

Сл.2 Специфичен пароксизмален дешарж на SW комплекси

с и с те м с е с м ета ат з а н а ј гол е м и предизвикувачи на високи температури к о и г и п от т и к н у ва ат ф еб р и л н и те конвулзии и кои без сомнение се релевантен фактор за појавата на истите. Сумирајќи ги резултатите од нашето иследување, можеме да ги изведиме следните заклучоци : разликите помеѓу машкиот и женскиот пол не се сигнификантни; двата пола се подеднакво застапени ;најризична возраст за фебрилните конвулзии е околу првата година од животот; времетраењето на првиот напад е околу 15 минути без разлика на видот на конвулзиите; кај децата со атипични фебрилни конвулзии промените на ЕЕГ-мот го поминуваат процентот од 70%, додека кај децата со типични фебрилни конвулзии промените се незначителни, околу 3%; промените се од иритативен карактер, многу поретко од фокален; доминираат инфекциите на горниот респираторен систем како: катарална ангина, а кај еден незабележителен број можни се и други видови на инфекции. Литература

Во табелата бр. 5 дадени се резултати за превалентност на инфекциите Табела 5 Фебрилни конвулзии кај децата Превалентност на инфекциите Инфекции Вкупно испитаници Катарална ангина бронхитис бронхопневмонија ентероколит сепса менингит

Видови конвулзии Атипични Типични Б % Б %

Вкупно Б

%

52 11

100.00 21.15

65 25

100.00 38.46

117 36

100.00 30.77

2 1 1 1 2

3.85 1.92 1.92 1.92 3.85

1 5 3 1 1

1.54 7.69 4.62 1.54 1.54

3 6 4 2 3

2.56 5.13 3.42 1.71 2.56

Од целокупниот број испитани деца со фебрилни конвулзии, во повеќето случаи, децата имале инфекција од типот на катарална ангина ( 3.77 %), потоа бронхопнеумонија ( 5.13 %). Разликата помеѓу случаите со инфекција на респираторниот систем или други инфекции е висок статистички показател p < 0.01. Голем број други автори го поврзуваат почетокот на конвулзиите со покачувањето на телесната температура како последица од инфекции ( 21 ) на начин што инфекциите на респираторниот

12

1. Berkovic SF, Scheffer IE. Febrile seizures: genetics and relationship to other epilepsy syndromes. Curr Opin Neurol 1998 Apr; 11 (2): 129 – 34. 2. Stenklyft PH, Carmona M. Febrile seizures. Emerg Med Clin North Am 1994 Nov; 12 (4): 989 – 99. 3. Eric JN, Steven EH, Robert CM. Molecular Neuropharmacology. International Edition. New York: The McGraw-Hill Companies, Inc. 2001: 479 – 502. 4. Baumann R J. Treatment of the child with simple febrile seizures. Pediatrics 1999;103: 86. 5. Commision on Epidemiology and Prognosis of the International League against Epilepsy. Guidelines for epidemiologic studies on epilepsy. Epilepsia 1993; 34: 592 – 6. 6. Jasper HH, Ward AA, Pope A. Basic mechanisms of epilepsies. J & A, Churchill Ltd, London 1969: 83 – 92. 7. Deng CT, Zulkifli HI, Azizi BH. Febrile seizures in Malaysian children: epidemiology and clinical features. Med J Malaysia 1994 Dec; 49(4):341 – 7. 8. Offringa M, Hazebroek-Kampschreur AA, Derksen-Lubsen G. Prevalence of febrile seizures in Dutch schoolchildren. Pediatr Perinat Epidemiol 1991 Apr; 5(2): 181 – 8.


9. Saw AH, Ho L, Lim KW, Cheng HK. Febrile convulsion – a clinical survey and a review of its current concept of management. J Singapore Pediatr Soc 1989; 31 (3 –4): 143 – 6. 10. Verbugh ME, Brujinzeels MA, et al. Incidence of febrile seizures in the Netherlands. Neuroepidemiology 1992; 11 (4 – 6): 169 – 72. 11. Doerfer J, Wasser S. An epidemiologic study of febrile seizures and epilepsy in children. Epilepsy Res 1987 Mar; 1 (2): 149 – 51. 12. Hirtz DG, Nelson KB. The natural history of febrile seizures. Annu Rev Med 1983; 34:453 – 71. 13. Gorman RJ, Snead OC. Febrile seizures. Am Fam Physician 1979 Jan; 19 (1): 101 – 4. 14. Mandell M, Douglas F, Benett K. Principles and Practice of Infectious diseases. Churchill Livingstone, London, V edition 2000; 1 – 3258. 15. Berg AT. Are febrile seizures provoked by a rapid rise in temperature? Am J Dis Child 1993 Oct; 147 (10): 1101 – 3. 16. Fredj M, Kacem-Ezzahi A, Kallel M, Miladi N, Mrabet A, Yaacoub M. Treatment of febrile convulsions. Tunis Med 1999 Apr; 77 (4): 195 – 6. 17. Berkovic SF, Scheffer IE. Febrile seizures: genetics and relationship to other epilepsy syndromes. Curr Opin Neurol 1998 Apr; 11 (2): 129 – 34. 18. Millichap JG. Management of febrile seizures: current concepts and recommendations

for phenobarbital and the electroencephalogram. Clin Electroencephalogr 1991 Jan; 22 (1): 5 – 12. 19. Eric JN, Steven EH, Robert CM. Molecular Neuropharmacology. International Edition. New York: The McGraw-Hill Companies, Inc. 2001: 479 – 502. 20. Lagerlund TD, Cascino GD. Cicora KM. Long-term electroencephalografic monitoring for diagnosis and management of seizures. Mayo Clin Proc 1996; 71 (10): 1000 – 6. 21. Stenklyft PH, Carmona M. Febrile seizures. Emerg Med Clin North Am 1994 Nov; 12 (4): 989 – 99. 22. Baumann R J. Treatment of the child with simple febrile seizures. Pediatrics 1999;103: e86. 23. Singhi PD, Jashree K. Febrile seizures: an update. Indian Pediatr 1995 May; 32 (5): 564 – 72. 24. Brouwer OF, Kamphuis DJ, Begeer JH. Febrile convulsions: prognosis and treatment. Ned Tijdschr Geneeskd 1996 Sep; 140 (36): 1801 – 4. 25. Poth RA, Belfer RA. Febrile seizures: a clinical review. Compr Ther 1998 Feb; 24 (2): 57 – 63. 26. Roger J, Bureau M, Dravet Ch, Genton P, Tassinari CA, P Wolf. Les syndromes epileptiques, 3 eme edition, 2002, 145-153 i 369389, John Libbey 27. Kuzniecky R, Jackson G. Magnetic Rezonance in Epilepsy , second edition,Elsevier, 2005

13


14


ЕПИЛЕПТИЧНИ НАПАДИ, ЕПИЛЕПСИЈА И АНТИЕПИЛЕПТИЧНА ТЕРАПИЈА КАЈ СТАРИ ЛИЦА

5

Г. Китева-Тренчевска Клиника за неврологија, Скопје, Р.Македонија ИЗВАДОК Анализирани се етиолошките фактори на провоцираните ЕН и на Е кај 36 стари лица, на возраст од 60-80 год. Користени се клинички и параклинички методи ( ЕЕГ, евоцирани потенцијали, КТ и НМР на мозок). Провоцирачки фактори за ЕН кај стари лица се: метаболни промени, токсични фактори, употреба на лекови кои го намалуваат конвулзивниот праг. Фокалните епилепсии, (симптоматски и криптогени) се најчести кај старите лица.Мозочниот удар е чест етиолошки фактор на Е кај старите лица. АЕТ треба да се раководи од видот на епилепсиите, од ет и о л о ш к и т е ф а к т о р и , ф а р м а к о к и н етс к и те и ф а р м а к од и н а м с к и те карактеристки на АЕЛ кај старите лица, коморбидните состојби и квалитетот на животот, со цел да се воспостави добра контрола на ЕН, без појава на сериозни несакани дејства. Клучни зборови: епилептични напади, епилепсија, стари лица ___________________________________ ВОВЕД Според современата евиденција, и н ц и д е н ц ат а и п р е в а л е н ц ат а н а епилептичните напади ( ЕН) и епилепсиите ( Е) покажува пораст кај стари лица и е два до три пати поголема од онаа кај деца која според старите искуства важеше за најголема во првите 10 год од животот ( 1, 2, 3). И покрај ваквата фрекфенција на ЕН и Е кај стари лица, дијагнозата не се поставува кај 30 % од случаите над 60 год во текот на една година од почетокот на манифестациите. Фактори кои ја отежнуваат дијагнозата на ЕН и Е кај стари лица се: 1. богатство на различните клинички манифестации (

моторни, сензитивни, психички пореметувања, пореметување на свеста); 2. коморбидни состојби ( фокални мозочни лезии, невродегенеративни болести, скелетни контрактури, интернистички заболувања), поради кои типичните клинички манифестации на епилепсијата стануваат атипични. Старите лица со Е имаат два до три пати поголем морталитет отколку општата популација (3). Одредени болести, одредени токсични и метаболни нарушувања кои се среќаваат кај старите лица, често водат до појава на ЕН и Е каков што е случајот со мозочните удари, повредите на главата, мозочните тумори, деменциите, хипогликемија, хипергликемија, хипок алцемија, хипонатремија, бубрежна инсуфициенција, употреба на лекови. Појавата на ЕН и Е од своја страна го зголемен морбидитет кај старите лица. Чести се фрактурите поради високата преваленција на остеопорозата кај оваа популација, повредите на главата може да доведат до интрацеребрални и субдурални крварења, ЕН може да ги влошат постоечките морбидитети . На пример лесна дисфазија да премине во афазија, хемипареза во хемиплегија, да се влошат когнитивните функции, да се влоши психолошкото функционирање, посебно со влошување на постоечка депресија (5). Поради големиот морбидитетот и морталитетот к ај недијагностицирана Е која може да се контролира во 80% од случаите кај стари лица (3), потребно е подобрување на сознанието за навремена и правилна дијагноза и третман на Е кај стари лица. Целта на трудот е да се анализираат етиолошките фактори на ЕН и Е кај стари лица и да се дискутира оптимизирањето на антиепилептичната терапија (АЕТ) кај стари лица со оглед на изменетата фармакокинетика ( ФК), коморбидните

15


пропратни состојби, потребата од полифармакотерапија кај старите лица со многу други медицински проблеми покрај Е, интеракциите на АЕТ и лековите што ги користат старите лица, изменетата фармакодинамика ( ФД). МАТЕРИЈАЛ И МЕТОДИ Анализирани се етиолошките фактори на ЕН и Е кај 36 пациенти на возраст над 60 год, од 60-80 год, 18 од машки, 18 од женски пол. Кај пациентите е евалуирана историјата на болеста, соматскиот, невролошкиот и психичкиот с т ат у с , в р ш е н и с е п а р а к л и н и ч к и испитувања(лабораториски,ЕЕГ, евоцирани потенцијали, КТ и НМР на мозок, ЕКГ). РЕЗУЛТАТИ Провоцирани ЕН манифестирале 7 пациенти, 3 со Diabetes Mellitus ( ДМ), со промени на гликемијата ( хипергликемија, хипогликемија), 3 поради злоупотреба на алкохол ( при акутно токсично дејство и при нагло прекинување на внесот на алкохол) и кај 1 пациент ЕН се јавиле во врска со употреба на трициклични антидепресиви к ои го спуштиле конвулзивниот праг до појава на ЕН. АЕТ кај овие случаи со провоцирани ЕН не е ординирана, третирани се и корегирани провоцирачките фактори. Дијагноза Е е поставена кај 29 пациенти. Тие се третирани со АЕТ ( CBZ, Pb,VPA, LTG, TPM), како монотерапија и комбинирана АЕТ со 2 антиепилептични лекови (АЕЛ) к а ј 4 п а ц и е н т и . Ге н е р а л и з и р а н и идио патски е пиле псии ( ГИЕ) се дијагностицирани кај 4 пациенти, кај кои Е која започната во млада адултна возраст продолжува и во стара возраст. Фокални криптогени епилепсии кај 8 пациенти, фокални симптоматски кај 17, од кои кај 6 пациенти етиолошкиот фактор е мозочен удар, кај 3 метастатски тумори, кај 3 примарни мозочни тумори, кај 1 пациент мозочна травма, кај 1 пациент системско заболување со засегање и на централниот нервен систем и кај 3 кортикални дегенеративни редуктивни промени. Од 8 па цие н ти с о фо к а лн а кр ипто ге н а епилепсија, кај 5 се присутни ризик ф а к то р и з а це р еб р о ва с к ул а р н и / к а рд и о ва с к ул а р н и б ол е с т и ( Д М , хипертензија, хиперлипидемија). Кај овие

16

случаи ЕН како иритативен церебрален феномен, може да се предвесник на м о з о ч е н уд а р , с л и ч н о к а к о ш т о транзиторните исхемични атаки ( ТИА), како испаден невролошки феномен, се предвесник на мозочен удар. Во овие случаи лекувањето беше насочено и на превенција на мозочен удар како и на превенција на ЕН. Заедно со овие 5 случаи на фокална криптогена епилепсија и 6 случаи с о фок ална симптоматск а епилепсија после мозочен удар, кај вкупно 11 случаи со фокална епилепсија, од 29 пациенти со Е, спроведено е лекување и превенција на мозочниот удар заедно со превенција на ЕН. ДИСКУСИЈА М озоч н иот уда р е н а ј ч е с т етиолошки фактор на ЕН и Е кај стари луѓе во развиените земји, а инфективната етиологија на ЕН е почеста во земјите во развој (3). Во анализираниот материјал како чест етиолошки фактор на ЕН беа метаболните нарушувања на гликемијата и злоупотребата на алкохол, а чест етиолошки фактор на Е беше мозочниот удар и туморите на мозокот. Третманот на провоцираните ЕН треба да биде насочен кон причината за провоцираните ЕН (3). Во анализираниот материјал кај пациентите со провоцирани ЕН, АЕТ не беше ординирана. АЕТ се препорачува за третман на Е кај стари лица, а Е е состојба на манифестирање на барем два непровоцирани ЕН, при тоа останува контраверзна употребата на АЕТ после прв непровоциран ЕН кај стари лица, к адешто постои голем ризик за повторување на ЕН, особено кај пациенти со мозочни лезии и епилептиформни ЕЕГ наоди, во кои случаи и особено на барање на пациентот се започнува со АЕТ, за да се делува превентивно на повторувањето на ЕН и заради спречување на можните концеквенции од нападот во однос на морталитетот, морбидитетот, нарушување на квалитетот на животот, губењето на возачката дозвола (3, 4). Изборот на АЕТ кај стари лица треба да овозможи контрола на нападите, без несакани ефекти, или со минимални споредни ефекти од АЕТ и одржување на квалитетот на животот. АЕТ треба да биде ефикасна, безбедна, добро да се толерира и да не го нарушува квалуитетот на животот. Како што нелекувана Е доведува до зголемен


морбидитет, така и неправилен избор на антиепилептичен лек (АЕЛ), може да го зголеми морбидитетот на пациентот со појава на несакани споредни ефекти од АЕЛ кои кај старите лица се особено изразени како на пример појава на атаксија, невропатија, хипонатремија, остеопороза, тремор, хепатотоксичност (5). Селекцијата на АЕТ кај старите лица зависи од повеќе фактори: 1.изменетата фармакокинетика (ФК) со успорена апсорпција на лекот, ниски протеински концентрации во крвта, намален клиренс на АЕЛ поради намален метаболизам во црниот дроб и намален бубрежен клиренс 2.изменетата фармакодинамика (ФД) кај старите лица со намалување на бројот и афинитетот на рецепторите на АЕЛ, 3.придружните коморбидни состојби, поради кои старите лица користат и други лекови со кои АЕЛ може да влегува во различни интеракции и поради кои може да постои намалена толеранција, ефикасност и безбедност на АЕТ и 4. од карактеристиките на АЕЛ (3,5, 6,7,8). Поради промени во ФК кај стари лица и тесниот тераписки опсег на АЕЛ, потребно е подесување на дозата на АЕЛ кај старите лица со Е, ( пр. намалување на дозата на АЕЛ, за да се превенира појава на токсични несакани ефекти од намалена елиминација). Поради ФК-ските интеракции на АЕЛ со друди лекови ( бета блокатори, антагониски на каналите на к алциум, антикоагуланси, статини, антибиотици, цитостатици, стероидни хормони и др.) АЕЛ кои се индуктори или инхибитори на CYP 450 ензимскиот комплекс на црниот дроб, чии супстрати се многу лекови кои ги користат старите лица, употребата на АЕЛ индуктори/инхибитори е непогодна кај старите лица. Повеќето стари АЕЛ се индуктори/инхибитори и во случај тие да се користат кај стари лица со Е потребно е подесување на дозата ( пр. зголемување на цитостатиците ако се употребуваат заедно ао АЕЛ кој е индуктор), или ( пр. зголемување на дозата на антикоагулантните лекови ако се употребуваат заедно ао АЕЛ кој е индуктор за да има тераписк а ефик асност антикоагулансот, или намалување на дозата при повлекување на АЕЛ-индуктор или замена со друг АЕЛ кој не е индуктор, за да не дојде до повеќекратно зголемување на концентрацијата на антик оагуланс от, с о к онсек утивно крварење). Новите АЕЛ имаат помалку ФК-

ски интеркции, некои имаат ренална елиминација и го штедат црниот дроб, што е погодно при негово оштетување. Селекцијата на АЕЛ кај стари лица треба да се води и од коморбидитетот (пр. депресијата е честа кај стари лица, а поедини АЕЛ имаат антидепресивен спореден ефект), или се работи за обезни пациенти со ДМ и со Е, а има АЕЛ кои ја намалуваат телесната тежина, или може да се одбере лек кој ја зголемува, или не ја менува телесната тежина, или се одбира АЕЛ кој делува поволно на невропатската болка, која е честа кај старите лица, или да се корегира АЕТ кај старите лица кои страдаат од остеопороза, а пациентот користи АЕЛ кој ја фаворизира остеопорозата. АЕТ кај старите лица треба да биде монотерапија, се почнува со постепено титрирање на дозата до средно високи дози за одржување, ако се постигне оптимална ефикасност, безбедност и толеранција со АЕТ. Ако со средно високи дози не се постигне тераписки ефект, не се зголем ува дозата до мак симално дозволени дози како кај другите популации на пациенти со Е, поради зголемената осетливост на старите лица на несаканите ефекти на АЕТ поради промените во ФК и ФД . Несаканите ефекти од АЕТ кај старите лица може да се избегнат и минимизираат со пониски дози на АЕЛ, но ако со нив не се постигнува ефикасност со монотерапија со средни дози, се преминува на комбинација на два АЕЛ која може да се препорача ако е ефикасна и добро се толерира (3, 8, 9). Сите стари АЕЛ ,освен ethosuximide се ефикасни во третманот на парцијални напади со или без секундарна генерлизација, типичните напди кај старите лица со Е. Новите АЕЛ не покажаа супериорна ефикасност во споредба со старите АЕЛ, но покажуваат подобра толеранција. Постојат малку студии на АЕТ кај стари лица. Од досегашните студии на АЕТ кај стари лица се препорачуваат новите АЕЛ габапентин (ГБП) и ламотригин ( ЛТГ) како слично ефикасни во споредба со карбамазепин (ЦБЗ), но со помалу несакани ефекти (3). Во отворена студија на топирамат ( ТМП) кај стари лица се изнесуваат резултатите за ефикасен широкоспекрален АЕЛ кај с та р и л и ц а к а к о м о н оте р а п и ј а и политерапија, со значајно редуцирање на нападите и подобрување на квалитетот на животот (10). И покрај препораките за користење на новите АЕЛ кај стари лица,

17


поради подобра ФК во однос на старите А Е Л , п о с то ј ат с т уд и и во к о и с е препорачува користење на валпроат ( ВПА) од старите АЕЛ, посебно со формулациите за контролирано ослободување како широкоспектрален лек од прва линија за АЕТ кај стари лица (9, 12). И покрај ови студии, потребни се додатни,рандомизирани, мултицентрични, контролирани студии кај стари лица за одредување на местото на различните АЕЛ во третманот на Е кај старите лица. Сепак старите лица не се хомогена популација, во оваа популација постојат здрави стари лица кои освен епилепсијата немаат друг медицински проблем, но постојат и стари лица со многу други медицински проблеми, освен епилепсијата, како и потполно зависни стари лица од туѓа нега. Пристапот во третманот на Е кај овие категории на стари лица не би требало да биде ист, а за тоа се потребни додатни студии (12). ЗАКЛУЧОК ЕН и Е кај старите лица се трета по ред хронична невролошка состојба ( по мозочниот удар и дегенератив��ите невролошки болести). Е кај старите лица се најчесто фокални ( симптоматски и криптогени). Мозочниот удар е чест етиолошки фактор кај старите лица. Познавањето на етиолошките фактори на Е, коморбидната состојба кај старите лица и познавањето на ФК и ФД на АЕЛ е неопходно за оптимизирање на АЕТ кај старите лица, со постигнување на контрола на ЕН, без појава на сериозни несакани дејства.

18

Библиографија : 1. Jallon P, Smadja D, Cabre P, Le Mab G, Bazin M, EPIMART group.EPIMART: Prospective incidence study of epileptic seizures in newly referred patients in French Carribean island ( Martinique) Epilepsia 1999 40 (8): 1103-1109. 2. Annegers JF, Hauser WA, Lee RJ, Rocca A. Incidence of acute symptomatic seizures in Rochester, Minnesota, 1935-1984. Epilepsia 1995 36 (4): 327-333. 3. Brodie MJ, Kwan P. Epilepsy in elderly people BMJ 2005 vol 331: 13171322. 4. Schachter SC, Gabb MG Epilepsy pharmacotherapy: Goals aand strategies Advanced studies in medicine 2001 1 (7): 270276. 5. Rowan AJ Epilepsy in older adults Common morbidities influence development, treatment strategies, and espected outcomes Geriatrics 2005 vol 60 (12):30-34. 6. Leppik IE Chosing an antiepileptic Selecting drugs for older patients with epilepsy Geriatrics 2005 vol 60 (11): 42-48. 7. Krämer G. Epilepsy in the elderly Clinical aspects and pharmacotherapy. Georg Thieme Verlag Stuttgart- New York 1999. 8. Brodie MJ, Schachter S, Kwan P. Fast facts: Epilepsy Health press Oxford 2005 9. Stephen LJ. Drud treatment of epilepsy in elderly people Focus on valproic acid. Drugs and Aging 2003 20 (2): 141-152. 10. Stefan H, Hubbertz L, Peglau I, Berrouschot J, Kasper B, Schreiner A at al. Epilepsy outcomes in elderly treated with topiramate. Acta neurol. Scand. 2008 10: 1-11. 11. Perucca E, Aldenkamp A Tallis R et al. Role of valproate across the ages. Treatment of epilepsy in the elderly Acta Neurol Scand Suppl 2006 vol 184 28-37. 12. Leppik IE. Epilepsy in the elderly. Epilepsia 47 (1): 65-70.


ИНТРАТЕКАЛНА СИНТЕЗА НА ИгГ КАЈ ДЕЦА СО ДЕГЕНЕРАТИВНИ И ДЕМИЕЛИНИЗИРАЧКИ БОЛЕСТИ НА ЦЕНТРАЛНИОТ НЕРВЕН СИСТЕМ

6

Бојаџиева С., Лукаревска В., Кутурец М. Клиника за детски болести, Скопје ИЗВАДОК В ове д: Хе р едоде ге н е р атив н ите и демиелизирачки болести се група болести кои се извонредно ретки во детската возраст. Во групата на демиелизирачки болести најдобро проучена е Мултипната с к л е р о з а ( М С ) , к о ј а п р ет с т а ву в а инфламаторно демиелизирачк о автоимуно заболување на централниот нервен систем. За дијагностика на демиелизирачки болести на ЦНС, првенствено на мултипната склероза, важна е ликворната дијагностика и докажување на интратекална синтеза на имуноглобулини, првенствено на ИгГ. Цел на трудот: Да се процени функцијата на хематоенцефалната бариера (ХЕБ) и можната интратекална синтеза на ИгГ кај деца со дегенеративни и демиелинизирачки болести. Материјал и методи: Во нашата студија испитани се вкупно 20 деца на возраст од 7-10 години, од кои 5 деца беа со дегенеративни и демиелинизирачки болести, а останатите 15 со фебрилни к онвулзии. Кај сите деца, покрај рутинската ликворна дијагностика, беа квантитативно одредени концентрациите на албумин и имуноглобулин Г во цереброспиналната течност. Функцијата на ХЕБ беше проценета со албуминскиот индекс, а интратекалната синтеза на ИгГ со ИгГ коефициентот и ИгГ индексот. Резултати: Просечните вредности на а л б у м и н в о Ц СТ к а ј д е ц а т а с о демиелизирачки болести изнесуваше 280,98 мг/л, а кај децата со фебрилни конвулзии 151,129мг/л. Просечните концентрации на ИгГ во ЦСТ изнесуваа 109,57 мг/л и корелацијата со групата деца со фебрилни конвулзии беше статистички важна. Албуминскиот индекс имаше нормални вредности, а вредностите на ИгГ

коефицинетот и ИгГ индексот беа статистички значајни во корелација со контролната група. Заклучок: Докажавме интратекално синтетизирање на ИгГ и олигоклонални антитела кај децата со демиелинизирачки и дегенеративни заболувања. Функцијата на хемато-енцефалната бариера не беше нарушена. ___________________________________ ВОВЕД Хередодегенеративните и демиелизирачки болести во детската возраст се група болести кои се извонредно ретки во детската возраст (1). Во групата на демиелизирачки болести најдобро проучена е Мултипната склероза (МС). Се смета дека само 1% од случаите ги манифестираат првите клинички симтоми пред 15. година од животот (2). Мултипната склероза е инфламаторно демиелизирачко автоимуно заболување на централниот нервен систем со хетерогена клиничка манифестација (3). Патогенезата на демиелинизирачките болести сé уште е поле на истражување во светот. Генетските и надворешните фактори, како вирусните инфекции, денес се поврзуваат со појавата на болеста и се поле на истражување, особено кај педијатриските пациенти со МС (4). Мозочното ткиво, иако е им унол ошки инертно, не с оздава антитела, ниту имунокомпетентни клетки, не поседува класичен лимфен систем, а сепак успева да ја остварува својата имунолошка задача. Во физиолошки услови во централниот нервен систем (ЦНС), постои имунолошка толерантност, но под дејство на хипотетички вируси, генетски и други фактори, одредени структури во нервниот систем добиваат антигенски својства, стануваат авто-антигени и предизвикуваат

19


задоцнета хиперсензитивна автоимуна реакција која е присутна кај демиелизирачките болести (5). Докажано е дека при Мултипната склероза постои деструкција на миелинот и маркираната алтерација на миелинскиот холестерол, к ако и на липидниот метаболизам (6). З а д и ј а г н о с т и к а н а демиелизирачките болести на ЦНС, првенствено на мултипна склероза, важна е ликворната дијагностика и докажувањето на интратекална синтеза на и м у н о гл о бул и н и , п р в е н с т в е н о н а и м м у н о гл о бул и н Г ( И г Г ) . П о р а д и зголемената синтеза на ИгГ, се менува односот на концентрациите на имуноглобулини во ликворот и серумот, а ,исто така, и односот на концентрациите на ИгГ и албумин во самиот ликвор. Со квантитативно одредување на имуноглобулинот Г и албумин во ликворот и во серумот, и нивно математичко пресметување, денес се одредуваат албуминскиот индекс ИгГ коефициентот и ИгГ индексот кои се важни за проценка на функцијата на хематоенцефалната бариера (ХЕБ) и интратекалната синтеза на ИгГ (7). ЦЕЛ НА ТРУДОТ Да се процени функцијата на ХЕБ и можната интратекална синтеза на ИгГ кај деца со дегенеративни и демиелинизирачки болести. МАТЕРИЈАЛ И МЕТОДИ Во нашата студија испитани се вкупно 20 деца на возраст од 7-10 години, со клинички знаци за афекција на мозочните овојници, афекција на енцефалонот и друга невролошк а симптоматологија. Кај сите деца постоеше апсолутна индикација за реализирање на лумбална пункција и анализа на ликворот (цитолошка, хемиска и бактериолошка), квантитативно одредување на албумин и ИгГ во ликвор. Кај испитаните пациенти, покрај специфичната анализа на ликворот (албумин и ИгГ), се земаа предвид и наодите од вообичаените процедури при прием (анамнеза, педијатриски и невролошки статус), рутински иследувања (крвна слика, гликемија, протеинограм, урина, офталмолошки преглед и др. Функцијата на ХЕБ беше проценета

20

со албуминскиот индекс, а интратекалната синтеза на ИгГ со ИгГ коефициентот и ИгГ индексот. Квантитативното одредување на концентрациите на албумин и ИгГ во ликворот се изврши со познатата имунотурбидометриска метода. РЕЗУЛТАТИ Од вкупно испитаните 20 деца, 5 деца беа со дегенеративни и демиелизирачки процес на ЦНС. Од нив, 3 деца беа со Мултипна склероза, 2 деца со Morbus Friedrech, а останатите 15 деца беа со фебрилни конвулзии. Распространетоста на пациентите спрема местото на живеење покажа дека 12 деца потекнуваат од рурална средина, а останатите 8 од урбана средина. Просечните вредности на албумин во ЦСТ кај децата со демиелизирачки болести изнесуваше 280,98 мг/л, а кај децата со фебрилни конвулзии 151,129мг/л. Корелацијата на албуминскиот индекс кај децата со демиелизирачки болести и децата со фебрилни конвулзии не беше статистички значајна (графикон бр.1). Просечните концентрации на ИгГ во ЦСТ изнесуваа 109,57 мг/л, а корелацијата со групата деца со фебрилни конвулзии беше статистички важна (графикон бр. 2). Албуминскиот индекс имаше нормални вредности, а вредностите на ИгГ коефицинетот и ИгГ индексот беа статистички значајни во корелација со контролната група. (графикон бр. 3, 4) Prose~ni vrednosti na albuminski indeks

10 Degenerativni i demielinizira~ki bolesti

2,975 Febrilni konvulzii

0

2

4

6

8

10

12

p>0,05

Графикон 1. Просечни вредности на албумински индекс меѓу групи на болести p>0,05


Prose~ni koncentracii na IgG vo CST (mg/l)

109,57 Demielizira~ki i degenerativni bolesti

22,64 Febrilni konvulzii

0

20

40

60

80 100 120 140

Mann-Whithey test p<0,01

Графикон 2. Просечни концентрации на ИгГ во ЦСТ (мг/л) кај испитуваните пациенти p<0,01 Prose~ni vrednosti na IgG koeficient kaj ispituvanite pacienti

0,432 Demielinizira~ki i degenerativni bolesti

0,1426 Febrilni konvulzii

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

IgG koeficient p<0,01

Графикон 3. Просечни вредности на ИгГ коефициент кај испитуваните пациенти Prose~ni vrednosti na IgG indeks kaj ispituvanite pacienti

0,98 Demielizira~ki i degenerativni bolesti

0,21 Febrilni konvulzii

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

IgG indeks p<0,01

Графикон 4. Просечни вредности на ИгГ индекс кај испитуваните пациенти p<0,01 ДИСКУСИЈА Кај сите испитаници квантитативно се одредија концентрациите на албумин и ИгГ во ЦСТ со цел да се процени функцијата на ХЕБ и можната интратекална синтеза. Нормалните вредности на

албуминскиот индекс кај децата со демиелизирачки болести и кај децата со фебрилни конвулзии укажа на неоштетена ХЕБ. Liebsch во својот труд опишува нарушена ХЕБ со покачен албумински индекс кај деца со мултипна склероза (8). С е рум с к о л и к во р н ата а л бум и н с к а пропорција претставува важен индикатор за одредување на функцијата на ХЕБ (9). Сепак, корелацијата на просечните в р е д н о с т и н а И г Г в о Ц СТ м е ѓ у дегенеративните и демиелизирачките болести и групата со фебрилни конвулзии беше статистички важна (графикон 2). Квантитативното одредување на ИгГ во ЦСТ е ��д голема важност и е значаен во дијагностичкиот критериум на МС (9). Просечните вредности на ИгГ коефициентот и ИгГ индексот кај децата со дегенеративни и демиелизирачки болести беа значително пок ачени с о што докажавме интратекална синтеза на ИгГ кај децата со демиелинизирачки болести ш т о од го в а р а н а п од ат о ц и т е од литературата (10, 11). Интратекална синтеза на ИгГ докажана е кај 52% од случаите, во трудот на Zgorzalewicz, додека олигоклонална антитела е докажана кај 50% од случаите (1), а според други автори, докажана е олигоклона антитела кај 78-88% од пациентите со Мултипна склероза (12). Selcen, во својата студија испитал 16 деца со Мултипна склероза на возраст од 6-17 години и докажал интратекална синтеза на ИгГ кај 75% од испитаниците (13). Тој смета дека одредувањето на ИгГ индексот и олигоклоналните антитела се важни во дијагностиката на ова заболување (13, 14). Според Ratnaike и соработниците, најсензитивен дијагностички маркер за МС е докажување на олигоклонални антитела (15). Поновите анализи за Мултипната склероза говорат за активирани Т и Б клетки, и за ново синтетизирано антитело од можни секундарни лимфни структури во плаките на мозокот (16). Во студија на Losy, докажано е присуство на ИгГ1, ИгГ2, ИгГ3 и ИгГ4 во ЦСТ и серум кај пациенти со Мултипна склероза. ИгГ1 и ИгГ3 биле покачени во споредба со контролната група, а серумските корелации меѓу субкласите немале статистичка важност. ИгГ индексот бил покачен кај 72% од случаите (17). Денес, исто така, цитокините се имплицираат во имунопатогенезата на мултипната склероза (18). Vrethem и

21


соработниците докажале дека активираните Т клетки и фенотиповите ЦД4+ и ЦД8+ селективно ја поминуваат ХЕБ кај деца со Мултипна склероза (19). Испреплетеноста на неспецифичниот, целуларниот и хуморалниот имунитет при демиелинизирачки и дегенеративни болести укажува на неговата уникатност. ЗАКЛУЧОК Докажавме интратекално синтетизирање на ИгГ и олигоклонални антитела кај децата со демиелинизирачки и дегенеративни заболувања. Функцијата на хемато-енцефалната бариера не беше нарушена. Денес, цереброспиналната биохемиска анализа е од круцијално значење во дијагностика на пациентите суспектни за демиелизирачки болести. Литература 1. Zgorzalewicz M, Michalowska-Wender G. Losy J, Wender M. The value of VEP assessment and immunological csf analysis in the diagnosis of childhood and juvenile MS. Przegl Lek.2003;60(1):1-4 2.Sofijanov N.Заболувања на нервниот систем во детската возраст, Македонска книга, Скопје 1985; стр.301-332 3.Yang CC. Diagnosis of multiple sclerosis. Acta Neurol Taiwan.2005;14(4):213-20 4.Banwell B, Ghezzi A, Bar-Or A, Mikaeloff Y, Ta r d i e u M . M u l t i p l e s c l e r o s i s i n children:clinical diagnosis therapeutic strategies, and future directions. Lancet Neurol. 2007;6(10):887-902 5. Krone B, Pohl D, Rostasy K, Kahler E, Brunner E, Oeffner F, Grange JM, Gartner J, Hanefeld F. Common infectious agents in multiple sclerosis: a case control study in children.Mult Scler.2008;14(1):136-9 6. Gaillard O. Gervais A, Meillet D, Plassart E,Fontaine B. Lyon-Caen O, Delattre J, Schuller E. Apolipoprotein E and multiple sclerosis: a biochemical and genetic investigation.JNeurol.Sci.1998;158(2):180-6 7.Hung KL, Chang MT, Tsai ML, Chen WC.Study on the concentrations of the cerebrospinal fluid immunoglobulin G and albumin in children.Acta Pediatrica Sin.1992;33(5):325-31 8. Liebsch R, Kornhuber ME, Dietl D, Gräfin von Einsiedel H, Conrad B.Blood-CSF barrier integrity in multiple sclerosis. Acta Neurol

22

Scand. 1996;94(6):404-10 9.Luque FA, Jaffe SL. Cerebrospinal fluid analysis in multiple sclerosis.Int Rev Neurobiol.2007;79:341-56 10.Mutsui T, Ohno R. Cerebrospinal fluid in multiple sclerosis.Nippon Rinsho. 2003;61(8):1335-9 11. Rinker JR2nd, Trinkaus K,Naismith RT,Cross AH. Higher IgG index found in African Americans versus Caucasians with multiple sclerosis. Neurology.2007;69(1):6872 12. Puccioni-Sohler M, Lavrado FP, Bastos RR, Brandao CO, Papaiz-Alvarenga R. Multiple sclerosis:clinical and laboratorial correlation.Arq Neuropsiquiatr.2001;59 (1):89-91 13.Selcen D., Anlar B., Renda Y. Multiple sclerosis in childhood: report of 16 cass. Eur.Neur.1996;36(2):79- 84 14. Koch M, Heersema D, Mostert J, Teelken A, De Keyser J. Cerebrospinal fluid oligoclonal bands and progression of disability in multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2007;14(7):797-800 15.Ratnaike S, Kilpatrick T, tress B, Davis S, Kilpatrick C, Byron K, Deam D. Cerebrospinal fluid biochemistry in the diagnosis of multiple sclerosis.Ann Clin Biochem.1990;27(3):1958 16. Pashenkov M.,Söderström M., Link H.Secondary lymphoid organ chemokines are elevated in the cerebrospinal fluid durine central nervous system inflammation. J.Neuroimmunol.2003;135(1-2):154-60 17. Losy J, Michalowska Wender G., Wender M. IgG1-IgG4 subclasses in the cerebrospinal fluid and blood serum and their synthesis in the central nervous system in Multiple sclerosis .Neurol.Neurochir.Pol.1992;26(3):297-303 18. Calabresi PA,Tranquill LR, Mcfarland HF, Cowan EP.Cytokine gene expression in cells derived from CST of multiple sclerosis patients.J.Neuroimmunol.1998;89(1-2) :198205 19. Vrethem M. Dahle C., Ekerfelt C.,Forsberg P.Danielsson O.,Ernerudh J.CD4 and CD8 lymphocyte subsets in cerebrospinal fluid and peripheral blood from patients with multiple sclerosis, meningitis and normal controls.Acta Neurol Scand 1998;97(4):215-20


УПАТСТВО ДО АВТОРИТЕ

“Епилепсија“ е стручно списание на Лига против епилепсија на Р.Македонија. Во списанието се објавуваат изворни стручни трудови, клинички и лабораториски искуства, прикази на случаи, ревиски трудови, медицинска информатика, дисертации и магистериуми и други прилози од сите области на неврологијата и сродните дисциплини. Право на објавување имаат сите невролози од Република Македонија и надвор од неа, како и сите доктори од другите дисциплини и другите области од медицината кои се во функција на апликативната неврологија. Ракописите поднесени за објавување во „Епилепсија“ стануваат постојана сопственост на „Епилепсија“, на Лига против епилепсија на Р.Македонија и неможат да бидат објавувани на друго место без потпишана дозвола од авторот и списанието. Уредувачкиот одбор прифаќа трудови кои се изработени во склад со принципите содржани во Декларацијата од Хелсинки. Се прифаќаат трудови во кои се у п о т р е б е н и е д и н и ц и о д интернационалниот систем на мерни единици (СИ). Се препорачува употреба на симболите на основните и изведените мерни единици во македонскиот јазик како и префиксите на кирилица. Во англискиот текст имињата на авторите и нивните презимиња задолжително да бидат дадени според примерот за транскрипција на македонската кирилица во англиска латиница. Копија од изјавата, односно потпишана дозвола за пренос на авторските права што се наоѓа на крајот од овој потсетник мора да биде приклучена кон секој труд испратен до „Епилепсија“. Ракописите да се испраќаат на следната адреса:

Лига против епилепсија Р.Македонија Клиника за неврологија Медицински факултет Водњанска 17, 1000 Скопје

на

КАКО ДА СЕ ПОДГОТВИ ТРУДОТ Општи напомени Ÿ Трудовите доставени за објавување во „Епилепсија“ се поднесуваат на м а к ед о н с к и и н а а н гл и с к и ј а з и к (двојазично). Ÿ Се поднесуваат три копии (вклучувајќи ги сликите и табелите) и дискета и ЦД Ÿ Ракописот се внесува со двоен проред на едната страна, фонт Arial (македонскакирилична подршка) за македонскиот тек ст и Arial (англиск а-латинична подршка), големина од 11 точки (pixels).

Прва страница Ÿ Наслов, под него имињата на авторите (вклучувајќи ги имињата, средните имиња, презимињата, без академските степени, одвоени само со запирка). Ÿ Името и адресата на институцијата каде што е работен трудот Ÿ Адрееса за контакт: се ставаат презиме, име, електронска пошта (e-mail), и полна адреса на која треба да се пратат сепаратите, заедно со телефонскиот број (домашен или на работа) заради евентуални консултации.

Извадок Ÿ Извадокот од 100 до 250 зборови за трудовите и 50 до 100 зборови за приказ на случај се внесува на посебен лист хартија со двоен проред, како втора страница од трудот. Ÿ Содржината од извадокот треба да е

23


Ÿ суштинска и независна целина, а не да се опишува што е изнесено во трудот. Ÿ Да не се внесуваат кратенки освен стандардните единици за мерките и нивните изведени единици. Ÿ Под насловот се внесуваат до 6 клучни зборови.

Текст Ÿ Во текстот никогаш да не се употребуваат кратенки кои не се прифатени во Изедначените барања за ракописите кои се праќаат во биомедицинските списанија, и з гот ве н и од И н те р н а ц и о н а л н и от комитете на уредниците на медицински списанија и објавени во Ann Inter Med 1997;126:36-47. Ÿ Текстот се дели на: вовед, материјал и методи, резултати, дискусија, заклучоци. Поинаков редослед можат да имаат ревиските трудови и приказите на случаи. Ÿ Секоја табела, слика или литературен податок се цитира во текстот со арапски бројки (редоследот на споменувањето во текстот го определува нивниот број). Ÿ Благодарностите се пишуваат на крајот од текстот, пред литературните податоци (референците)

Литература / Референци Ÿ Личните преписки, ракописите при подготвувањето и другите необјавени податоци не се цитираат во литературата, но можат да се споменат во текстот во заграда. Ÿ Литературните податоци во текстот се цитираат со арапски бројки во заграда [ ], во иста линија со текстот. Литаратурата се пишува на посебен лист хартија, со двоен проред, според редоследот на споменувањето во текстот. Ÿ Списанијата содржат страници на трудот, книгите содржат конкретен број на страницата. Ÿ Апстрактите се означуваат со кратенката апстр, а писмата со ознака писмо во мала заграда. Ÿ Кратенките на списанијата се во согласност со тие цитирани во Index M e d i c u s , Н а ц и о н а л н а м ед и ц и н с к а библиотека, Бетезда, САД. Начинот на цитирањето е даден во долните примери.

Списанија Се цитираат сите автори кои се 6 или

24

помалку, за повеќе автори се цитираат првите 3 автора и се додава сор. за македонскиот текст, et al. за англискиот текст, не се употребуваат точки по иницијалите и кратенките на списанието. [6] Curreri PW, Hicons JE, Aronoff RJ, at al. Inhibition of active sodium transport In erythrocyte from burnet patiens. Surg Gynecol Obstet 1974; 538:40. Поглавје од клнига [17] Vittliff JL, Savlov ED. Estrogen-binding capacity receptors in human breast cancer. In: McGuire WL, Carbone PP, Volmer EP, eds. Estrogen receptors in human breast cancer. New York: Raven Press, 1975.p73-91. Книга (еден или повеќе автори) Raffenssperger JG. Swenson's Pediatric Surgery Norwalk: Appleton&Lange, 1990. Легенда за сликите Ÿ Легендите за сликите се пишуваат на посебен лист хартија, со двоен проред, на македонски и англиски јазик, а редоследот на сликите е ист како што е споменат во текстот. Сите кратенки кои се наоѓаат на сликите се редат по азбучен ред и се објаснува нивното значење. Ÿ Се поднесува потпишана дозвола од издавачот и/или авторот за да се објави порано објавена слика.

Слики Ÿ Во три одделни коверти се поднесуваат три комплети незалепени фотографии (не оргинали). Забелешк а: сликите и дискетите од објавените трудови не се враќаат. Ÿ Сликите се поднесуваат имајќи ги на ум следните препораки: да нема слика поголема од 21х39 см. Големината на ознаките на сликите да биде доволна за да поднесе намалување. Максималната ширина на слика без намалување за една колина е 80 мм, а за две колони е 155 мм. Максималната површина на слика која може да се објави без намалување е 155х210мм. Ÿ Можат да се поднесат и оргинални цртежи на паус-хартија или хамер, цртени со црн туш, но не поголеми од 21х29см. Децималните запирки, линии и друго


мораат да бидат доволно јасни за репродукција. Ÿ Специјалните места за сликите се означуваат со стрелки. Симболите, стрелките или буквите на микрофотографиите треба да бидат во контраст со заднината. Ÿ Презимето на првиот автор, бројот на сликата и стрелката како треба да стои сликата се ставаат на грбот на секоја слика со мек молив врз етикетата освен на паус хартија каде се пишуваат на дното. Ÿ Наловот на сликата и означувањето на легендата и кратенки не се ставаат на сликата туку се пишуваат во легендата на сликата. Ÿ Бројот на сликите е ограничен според потребата од илустрација на текстот. Слики во боја ќе се печатат ако редакцијата одлучи дека се неопходни за разбирање на опишаните резултати. Ÿ Електронски подготвени слики се примаат во tiff или jpg со резолуција од најмалку 300 pixels/inch (118 pixels/cm). Електронските слики во боја треба да бидат во CMYK облик, а црно белите во GRAYSCALE. Димензиите на вак а подготвени слики треба да се со висина 100-200мм и ширина 80-150мм.

Табели Ÿ Табелите се даваат на посебен лист со двоен проред со број на табелите и на насловот над нив, а објаснувањето под нив. Бројот на табелите се означуваат со арапски бројки и се редат според редоследот на текстот. Текстот со насл овот, к ол оните, редовите и објаснувањата под табелите да се пишуваат двојазично, на македонски и англиски. Ÿ Табелите се сами по себе доволни и не треба да содржат податоци кои се веќе изнесени во текстот или графиконите. Табели од само еден ред или колона да се избегнуваат и да се внесуваат само во текстот. Хоризонталните и вертикалните линии да се сведат на неопходна мерка, а безначајните децимални места да се избегнуваат. Ÿ На табелите задолжително да се назначи статистичката мерка на варијацијата (стандардна девијацца, стандардна грешка и друго).

25


26


CASE REPORT-SINUS SAGITTALIS SUPERIOR THROMBOSIS AND EPILEPTIC SEIZURES A. Arsovska, S. Sazdova-Burneska, T. Chepreganova-Changovska, V. Danilovski UNIVERSITY CLINIC OF NEUROLOGY, SKOPJE ABSTRACT Generally, it is believed that cerebral venous thrombosis is an uncommon cause of stroke. A case of 19 years old female patient with sinus sagittalis superior thrombosis is reported. She was admitted to hospital due to left-sided hemiparesis and frequent partial motor epileptic seizures. These symptoms were with acute onset. Laboratory blood analysis: decreased values of Fe, hemoglobin, haematocrit, other parameters normal. First EEG showed theta polymorphic dysrythmia on the right hemisphere. MRI of the brain showed zone with hyposignal suspicious for venous thrombosis. MR venography showed partial sinus sagitalis superior thrombosis. On the control MRI, progression of the process was seen, with new ischaemic focus in the right fronto-parietal region. Control EEG also found progression of the process above the right region, with theta and delta dysrythmia. Lumbar puncture was normal.VEP: bilateral defect in the conduction of the visual pathways. Echo of the thyroid gland and hormonal status: hyperthyreosis. Extracranial and transcranial color duplex sonography of the cerebral arteries was normal. Haemostasis with coagulation factors: normal findings.ECG-sinus tachycardia, consulted cardiologist. Hematological examination: Hypochromic anemia. Second control MRI: hemorrhagic infarction in the right parietal region. Second control MR venography: condition after thrombosis of the anterior two thirds of sinus sagittalis superior. During the stay in hospital the patient was treated with antiedematous, antiepileptic, anticoagulation and other symptomatic therapy. No epileptic seizures were registered, also her neurological condition improved, the hemiparesis was in regression.

1

After three months, on her control examination, the neurological status was normal, and also MRI of the brain was completely normal. Thrombosis of the venous brain vessels is an uncommon cause of cerebral infarction relative to arterial disease, but is an important consideration because of its potential morbidity. Venous thrombosis also may be associated with other medical complications that require therapeutic intervention. Key words: sinus sagittalis superior thrombosis, epileptic seizures ___________________________________ CASE REPORT Nineteen years old female patient was hospitalized at the Clinic of Neurology in may 2007 due to left sided hemiparesis (brachial type), feeling of paresthesias in the left hand fingers, followed by frequent involuntary jerks in the left sided extremities, head and eye deviation towards left, without consciousness impairment, nausea, vomitus. Beginning and course of the disease: according to auto and heteroanamnestic data, the disease was with acute onset in may 2007, when the patient had experienced sudden paresthesias and hemiparesis to hemiplegia in the left sided extremities (more expressed in the arm). After 3-4 hours her condition improved. Next day the patient had reccurent left sided weakness, more expressed in the arm, that lasted for a shorter period of time, about 1 hour, during the evening she had nausea and vomitus. After 3 days the patient was subjected to the following paraclinical investigations: -EEG-teta polymorphic dysrythmia above the right hemisphere. -MNR of the brain: in T2 and FLAIR sequence a zone with hyposignal is noted in the right parietal region, where two edematous gyrus

27


(gyrus centralis anterior and posterior) are seen, the described zone does not retain contrast, suspicious for a venous thrombosis. DDg: Venous infarction? Demielinization? Encephalitis? MR venography: in the medial segments of sinus sagittalis superior two smaller defects in the filling are noted, that lead to partial sinus thrombosis. Reduced view of the cortical veins in the right parietal region. The patient was treated with corticosteroid, antiaggregation, anticoagulant, vitamin and roborant therapy. During the evening hours the patient experienced series of involuntary jerks in the left sided extremities (with duration of 1 minute), followed with head and eye deviation towards left, without consciousness impairment. The patient had such episodes the next morning, and afterwards she had a control examination. Control MRI of the brain showed process progression, with new focus suspicious for encephalitis (Ddg : ischemic) in the right frontoparietal region. Control EEG was made with progression of the process above the right hemisphere, theta and delta dysrythmia was registered. The patient was treated with sedative therapy and was forwarded to the Clinic for Infectious Diseases. After the lumbar puncture was made with normal findings, the patient was transferred to the Clinic of Neurology. Control EEG was made that showed continuous medium voltage delta activity in the right frontoparietal region, with contralateral transmission, and the patient was hospitalyzed for further investigations and treatment, Vital history showed anemia (the patient used Fe medication and B vitamines). Family history did not reveal data that were useful. Status somaticus on admission : arterial tension 150/90 mmHg; pulse f=117/min. Neurological status : on admission the patient had left sided hemiparesis with spastic features, with increased muscle-tendon reflexes and positive Babinski sign. Paraclinical investigations : Laboratory blood analysis:decreased values of Fe, hemoglobin, haematocrit, increased TIBC values, other parameters in normal range. Haematological examination: Dg. Anaemia hipohromica sec; appropriate therapy was given. Lumbal puncture: normal

28

cerebrospinal fluid. Electrophoregram type: transudative-gamaglobulin. Isoelectric focus: results showed dysfunction followed with immunological CNS activity. EEG: patologial EEG, with theta delta dysrythmia and paroxismal bursts of slow waves, more expressed in the right region. Control EEG: pathological EEG where basic rythms are replaced with thetadelta dysrythmic activity, with weak reactibility in which arythmic high voltage delta waves are involved, more expressed in the frontotemporal region synchronously and in the right hemisphere. VEP: after stimulation of the right and left eye, answers with prolonged latencies are registered. This finding showes bilateral defect in the conduction in the visual pathways. Examination of the thyroid gland (echo and hormonal status): increased values of free tiroxin and TSH, diagnosis of hyperthyreosis was established. Therapy with tbl. Propiltiouracil was recommended. ECG and cardiologic examination (performed several times): sinus tachycardija (100/min), appropriate therapy was recommended. Extracranial and transcranial color duplex sonography of arterial blood vessels: normal findings. Haemostasis and coagulation factors: normal findings. CT of the brain: in the right parietal region a hypodense zone is noted with dimensions 17x24mm. Five cm behind it a non regular hyperdense lesion is seen, in the subcortical region, with dimensions 22x10mm. Both lesions have slight perioedema. No compresive fenomena are seen. Conclusion: Lesions have vascular etiology. Ophtalmological examination: Normal fundus. Abdominal echo: two non organic calculi are detected in the left kidney that produce partial urodynamic failure. Control brain MRI showed hemorrhagic infarction in the right parietal region. Control MR venography of sinus sagittalis superior showed condition after thrombosis of the anterior two thirds of sinus sagitalis superior. Patient was treated with antiedematous, roborant, vitamin, sedative, anticoagulant, antibiotic, antianemic, antiepileptic, antiaggregation and other


simptomatic therapy. During the hospital stay no further epileptic seizures were registered, neurological symptoms regressed, almost completely when the patient was released from hospital. After 3 months, on the control examination, neurologic status was normal, also control brain MRI was with normal findings.

Picture1. MRI of the brain

Picture 2. MR venography DISCUSSION Cerebral venous thrombosis (CVT), i.e., any thrombosis that occurs in intracranial veins or sinuses, is a rare disorder affecting approximately 5 persons per million per year with huge regional variations. It accounts for approximately 0.5% of all the strokes. Incidence of CVT is difficult to determine. In 1973, Towbin reported CVT in 9% of 182 autopsies. In 1995, Daif reported a frequency

in Saudi Arabia of 7 cases per 100,000 hospital patients. The ratio of venous to arterial strokes has been found to be 1:62.5. Mortality in untreated cases of venous thrombosis has been reported to range from 13.8-48%; between 25% and 30% of patients have full recovery. Regarding sex, CVT is believed to be more common in women than men (1.29:1); most frequently seen in the age 20-35 years and is probably related to pregnancy or the use of oral contraceptives. CVT has a wide spectrum of clinical manifestations that may mimic many other neurological disorders and lead to misdiagnoses. Clinical picture is variable, with headache, nausea, vomitus, epileptic seizures, focal neurologic deficit depending on the involved region, as well as cranial nerves syndromes. Etiology: infections, trauma, pragnancy and puerperium, use of oral contraceptives, corticosteroid therapy, hypercoagulability conditions (antiphospholipid syndrome, antitrombin III, protein C and S deficiency, haematologic diseases (paroxismal nocturnal haemoglobinurija, polycitemia), Chron disease and ulcer colit, autoimmunal diseases (Lupus erythematosus), nephrotic syndrome, liver cirrhosis, hyperhomocysteinemia etc). Diagnosis is established with brain CT, MRI, as well as venography of the brain blood vessels for visuelization of the occluded blood vessel or intravascular thrombus. Treatment of CVT is similar to that in patients with arterial stroke, as far stabilizing the patient is concerned. Standard therapy with heparin in the acute phase is recommened, followed with oral anticoagulant therapy during 3-6 months after stroke. Thrombosis of the venous vessels in the brain is an uncommon cause of cerebral infarction relative to arterial disease but is an important consideration because of its potential morbidity. Venous thrombosis also may be associated with other medical complications that require therapeutic intervention. Literature: 1. Towbin A. The syndrome of latent cerebral venous thrombosis: its frequency and relation to age and congestive heart failure. Stroke. May-Jun 1973;4(3):419-30.

29


2. Daif A, Awada A, al-Rajeh S, et al. Cerebral venous thrombosis in adults. A study of 40 cases from Saudi Arabia. Stroke. Jul 1995;26(7):1193-5. 3. Ferro JM, Lopes MG, Rosas MJ, et al. Long-Term Prognosis of Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis. results of the venoport study. Cerebrovasc Dis. 2002;13(4):272-8. 4. Buccino G, Scoditti U, Patteri I, et al. Neurological and cognitive long-term outcome in patients with cerebral venous sinus thrombosis. Acta Neurol Scand. May 2003;107(5):330-5. 5. Tardy B, Tardy-Poncet B, Viallon A, et al. D-dimer levels in patients with suspected acute cerebral venous thrombosis. Am J Med. Aug 15 2002;113(3):238-41. 6. de Bruijn SF, Stam J, Vandenbroucke JP. Increased risk of cerebral venous sinus thrombosis with third- generation oral contraceptives. Cerebral Venous Sinus Thrombosis Study Group. Lancet. May 9 1998;351(9113):1404. 7. Jacobs K, Moulin T, Bogousslavsky J, et al. The stroke syndrome of cortical vein thrombosis. Neurology. Aug 1996;47(2):376-82. 8. Leys D, Cordonnier C. Cerebral venous thrombosis: Update on clinical manifestations, diagnosis and management. Ann Indian Acad Neurol. 2008;11:79-87.

30


ALTERNATIVES TO VALPROIC ACID IN JUVENILE MYOCLONIC EPILEPSY Cvetkovska E, Kuzmanovski I, Cepreganova-Cangovska T. S.Arsova Hadzi-Angjelkovska University Clinic of Neurology Skopje, R. Macedonia

2

ABSTRACT

INTRODUCTION

Juvenile myoclonic epilepsy (JME) is genetically determined, common idiopathic generalized syndrome, accounting for 5-10% of all epilepsy cases. It is characterized by a triad of myoclonic jerks, generalized tonicclonic seizures and absences. The aim of the study was to evaluate the efficacy of alternative drugs when first-line valproic acid (VPA) fails in juvenile myoclonic epilepsy (JME). 23 patients with JME in whom seizure control was insufficient (13) or experienced side effects (10) on VPA, were started with different drugs according to patient-specific variables. Clonazepam was added in three patients with only persistent myoclonias. In patients with uncontrolled myoclonias and tonic-clonic seizures we introduced: lamotrigine (LTG) in 10, topiramate (TPM) in 3, levetiracetam (LEV) in 3 and phenobarbital (PB) in 4. Observational period was 6 months. CNZ was effective in all 3 patients in suppressing myoclonias. In LTG group one patient droped out because of rush and another because of worsening of tremor when LTG was added to VPA. Of remaining 8 patients, 3 were seizure free and in 2 marked reductions occurred. Worsening was observed in 2 and 1 without effect. TPM was effective in 1, LEV in 2 and PB in 2 of patients. In JME patients, in whom VPA failed, LTG, LEV and TPM of newer antiepileptic drugs (AEDs), were added, but it should not forget that CNZ and PB, in selected patients, could be useful therapeutic agents.

Juvenile myoclonic epilepsy (JME) is genetically determined, common idiopathic generalized syndrome, accounting for 5-10% of all epilepsy cases (1). It is characterized by triad of myoclonic jerks, generalized tonicclonic seizures (GTCS) and absences (2). Valproate (VPA) is the drug of first choice, which regains full seizure control in about 80% of patients (3). About 20% of patients on VPA do not achieve complete seizure control or experience intolerable side-effects.

Key words: juvenile myoclonic epilepsy, valproic acid, new antiepileptic drugs. ___________________________________

AIM OF THE STUDY The aim of the study was to present our clinical experience with alternative drugs when first-line VPA fails in JME. MATERIALS Totally 23 patients with confident diagnosis of JME according to diagnostic protocol of International League against Eepilepsy, in whom seizure control was insufficient (13 patients) or experienced side effects (10 patients) on VPA, have entered the study. They were started with different drugs according to patient-specific variables. In three patients with only persistent myoclonias, clonazepam (CNZ) was added. In remaining 10 patients with uncontrolled myoclonias and tonic-clonic seizures or intolerated side-effects we added lamotrigine (LTG) in 10, topiramate (TPM) in 3, levetiracetam (LEV) in 3 and phenobarbital (PB) in 4 patients. VPA levels remained the same in uncontrolled patients or were lowered and even withdrawn in group with adverse effects. Doses of the drugs were titrated and adjusted according to therapeutic effects. Observational period was 6 months.

31


RESULTS Patients were aged 13-25 years (mean 16, 4 y.). Sex distribution was equal: 12 females and 11 males. CNZ in doses of 1-4 mg/daily was effective in all 3 patients in suppressing myoclonias. In LTG group one patient droped out because of rush and another because of worsening of tremor when LTG was added to VPA. Of remaining 8 patients, 3 were seizure free and in 2 marked reductions occurred. Worsening was observed in 2 patients and 1 patient was without significant effect. The doses of LTG were 100-200mg/daily. TPM was effective in 1 patient in dose of 100 mg/daily. Two out of three patients when adding LEV in median dose of 1500 mg/daily regain seizure freedom. Adding PB 100 mg/daily to VPA in two out of four patients resulted in significant reduction in seizure frequency. Totally in 14 (61%) out of 23 patients adding second drug resulted in improved seizure control. In 9 patients (39%) complete seizure control was achieved and in other 5 (22%) more than 50% reduction in days with myoclonic seizures. DISUSSION VPA has been recognized as the most effective drug with full control of seizures in ~80% of patients with JME. Its dosage depends on the severity of JME. The usual dose is 500 mg twice daily, but resistant cases require higher doses of up to 1500 mg twice daily (4). The adverse effects of VPA and its lack of efficacy in 20% of patients with JME have prompted the search for alternatives (5). Although limited in terms of number of patients included and methodology some conclusions could be taken from this observational study: Ÿ in JME patients, in whom VPA failed due to lack of complete seizure control or adverse effects , LEV, LTG and TPM of newer AEDs are effective choices. Ÿ sometimes, in selected patients and situations CNZ and PB of older AEDs could be useful therapeutic agents. Our results are concordant with results from available literature on the treatment options in JME. However, it should be kept in mind that PB is effective in controlling GTCS and myoclonic jerks, but may exacerbate absence; and CNZ is

32

effective anti-myoclonic drug, but may not suppress and may even precipitate GTCS. Of the new AEDs, LEV because of its efficacy in all seizure types and safe profile appears to be the most promising substitute for VPA; it is the only new AED tested in randomized controlled trials (6). LTG is effective in controlling GTCS and absences, but may exaggerate myoclonic jerks, while TPM is effective in primarily GTCS, but has weak anti-absence and anti-myoclonic action (7). REFERENCES 1. Jallon P, Latour P. Epidemiology of Idiopathic Generalized Epilepsies. Epilepsia 2005; 46(Suppl.9):10-14. 2. Janz D, Christian W. Impulsive–petit mal. In: Malafosse, Genton P, Hirsch E, et al. eds. Idiopathic generalized epilepsies. London:John Libbey, 1994;229-51. 3.Panayiotopoulos C. A clinical Guide to epileptic Syndromes and their treatment.2002 Bladon medical publishing 9-10. 4. Panayiotopoulos C. Treatment of typical absence seizures and related epileptic syndromes. Pediatr Drugs 2001;35:307-316. 5. Wheless JW, Sankar R. Treatment strategies for myoclonic seizures and epilepsy syndromes with myoclonic seizures. Epilepsia 2003;44(Suppl 11):27-37. 6. Grunewald R. Levetiracetam in the treatment of idiopathic generalized epilepsies. Epilepsia. 2005;46 Suppl 9:154-605. 7. Levisohn PM, Holland KD. Topiramate or valproate in patients with juvenile myoclonic epilepsy: A randomized open-label comparison. Epilepsy Behav. 2007;10(4):547-552.


THYROID STATUS IN EPILEPSY PATIENTS TREATED WITH LAMOTRIGINE Ugrinska A., Cvetkovska E. Institute of Pathophysiology and Nuclear Medicine Clinic of Neurology, Skopje

3

ABSTRACT

MATERIAL AND METHODS

Disturbances of serum concentrations of thyroid hormone and TSH caused by antiepileptic drugs are described in literature long time ago. The action of the antiepileptic drugs of newer generation on thyroid functions are investigated less. The aim of this paper is to determine the influence of the antiepileptic therapy with lamotrigine in epielptic patients on thyroid hormones and thyrotropin serum concentrations. The study included 11 patients who, received lamotrigine as monotherapy more than one year. None of these patients had cT4, cT3 and TSH values out of normal limit. ___________________________________

Eleven patients (6 men and 5 women), at the age between 18 and 53 years were included in this study. Patiens were selected from the Clinic of Neurology. Seven of them had localization-related epilepsy (partial compelx seizures with or without secondary generalization), the other 4 â&#x20AC;&#x201C; idiopathic generalized epilepsy. All patients were on monotherapy with lamotrigine for the period of at least 1 year. Lamotrigine was the first antiepileptic for 9 patinets with which the diseases was treated, the other 2 patients were previously on carabamazepine. Evaluation of thyroid function was made in the Thyroid Unit of the Institute for Pathophysiology and Nuclear Medicine. All patients underwent ulstrasonographic screening of thyroid gland with an aim to evaluate their thyroid status, and free thyroxine (cT4), free threeiodothyronin (cT3) and thyreotropine (TSH). Thyroid hormones and TSH were measured by fluoroimmunologic methods with commercial kits.

INTRODUCTION Medications which are used in epilepsy treatment very often make distrurbances in serum concentrations of various hormones. These medications could also cause disturbances of hypothalamohypophysis axis. Disturbances of thyroid hormone and thyreotropin under antiepileptic drugs action such as carbamazepine, diphenyl hydantoin and valproate are well known. The actions of antiepileptics of newer generation on serum thyroid hormone concentractions are investigated less. AIM The aim of this paper is to determine the influence of antiepileptic therapy with lamotrigine on serum concetrations of thyroid hormone and thyreotropin in epielptic patients.

RESULTS Ultrasonographically, all patients had thyroid gland with normal size and form and isoexogenic structure. Only in two patients, slight nonhomogeneity in structure was observed which did not deviate very much from the normal finding. These patients will be followedwith control examination. Thyroid hormone value and TSH in all these examinees were within normal limits. A tendency for values digression toward the upper or lower normal values could not be seen in any of the examined hormones. TSH values were found in two examinees to approach the lower normal limit 0,6 of 0,6 and 0,7 U/ml (normal 0,4 to 4,5 U/ml) and in one examinee the values

33


approach the upper normal limit â&#x20AC;&#x201C; 4.2 U/ml. These patiens will be followec by control examination. DISCUSSION Disorders of thyroid hormones serum concentrations caused by antiepileptic drugs were described in literature long time ago. In addition, there are frequently reports for reduced T4 or cT4 values of TSH in adult patients treated with carbamazepine and phenytoin. Such findings are explained with increase of toxico-binding globulins (1) lacks of laboratory techniques (2), induction of hepatal enzymes. Although this problem has been known long time ago, there are still many unknowns and disagreements for the mechanisms how these disturbances occur and for their clinical significance. The action of antiepileptic drugs of newer generation on thyroid status is less investigated. In literature, it is reported that lamotrigine did not at all or minimally disturb the thyroid hormones homeostasis (3). Such findings are also in agreement with the results of our study where we got no digression from the normal cT4, cT3 values and TSH in patients on monotherapy with lamotrigine. The number of the examinees in the study is not sufficient in order to comment more seriously the digression of the investigated hormones values toward the boundary normal values. Reports are interesting for the action of antiepileptic drugs of older generation in pediatric patients. In this age group, the authors, besides reduction of T4 and cT4, also reported TSH disturbances and disturbed response of TSH of thyreotropinreleasing hormone (TRS) (4,5). Such reports are of particular significance beause the treatment of subclinical hypothyroidism is of a special meaning in patients in this age. In our study, only adult patients were included but, due to poor information for lamotrigine action on thyroid status in children, we think that the extension of the study in pediatric patiernts will be of interest and will give additional infromation for the action of this antiepileptic druig on thyroid hormone homeostasis. CONCLUSSION Results from our study proved that therapy with lamotrigine in adult patients does not influence the thyroid status.

34

References 1. ZimmermanAE. The Biology of Hormones; vo: Epilepsy: A Comprehensive Textbook; eds Engel J, Pedley A; LippincottRaven, 1997:1989-1997 2. Surks MI,DeFesi CR. Normal serum free thyroid hormone concentrations in patients treated with phenytoin and carbamazepine. A paradox resolved. JAMA.1996;275(19):1495-1498 3. Benedetti MS,Whomsley R, Baltes E,Tonner F.Alteration of thyroid hormone homeostasis by antiepileptic drugs in humans:involvement of glucuronosyltransferase induction.Eur J Clin Pharmacol.2005 ;61(12):86372 4. Eiris-Punal J, Del Rio-Garma M, Del RioGarma MC, Lojo-Rocomonde S, Novo-Rodrigez I, Castro-Gago M. Long-term treatment of children with epilepsy with valproate or carbamazepine may cause subclinical hypothyroidisam. Epilepsia. 1999; 40(12):1761-1766 5. Yuksel A, Yalcin E, Cenani A. Influence of long â&#x20AC;&#x201C; term carbamazepine treatment on thyroid function. Acta Paediatr Jpn. 1993;35(3):229-232


CHARACTERISTICS OF FEBRILE CONVULSIONS AND CLINICAL ELECTROENCEPHALOGRAPHY

4

Valbona Govori Neuropsychiatric Clinic, Clinical Centre, Prishtina ABSTRCT

MATERIAL AND METHODOLOGY

A total of 117 children with febrile convulsions, 66 (56,41%) of them were boys and 51 (43.5%) girls were analyzed, at the Clinic of Neuropsychiatry and the Pediatric Clinic, Clinical Centre in Prishtina, within the period 1996-2000. H2 test was statistically used, based on non-parametric information. Atypical form of convuslions (complex) was found in 52 children (44,44%), while in 65 children (55,56%) typical form (simples) was found. In the groups analyzed, we had the opportunity to observe the following characteristics: in the group with atypical febrile convuslions, EEG changes of disrhytmic type and irritations observed in 69,23%, while in the typical ones, only in 3,08%; the risk age around the first year of age; mean duration of the sizures of 15 minutes; infections of respiratory pathways dominated; neurological findings normal; mean values of febricity between 38C and 39C. Key words: febrile convulsions, electroencephalography ________________________________

A total of 117 children with febrile convulsiobns, diagnosed according to Commission for Epidemiology and Diagnosis of the International Association of Epilepsy criteria (5), divided into two groups: atypical (complex) and typical (simple). Specially prepared forms, with anamnesis data, heteroanamnesis conatining the following information: type, age (period) of the onset of febrile convulsions, the first convulsive seizure, timeduration of seizure, diagnosing of the accompanying disease, either infectious or some other disease, elevation of body temperature (febility) in the moment of the seizure accompanied with the disease as favourizing factors, their therapeutic treatment with an accent on preventive treatment after the first seizure or relapsing seizure as well as the types of the drugs applied. Electroencephalographic recordings were made in all analyzed cases having febrile convuslions, in the interval of 10 or more days from the first or the last sezure, in waking condition or in condition of spontaneous diurnal sleep.

INTRODUCTION RESULTS AND DISCUSSION Febrile convuslions in childhood are a serious problem, in the first line for the health of the children, and for the family too. Many processes related to febrile convulsions are known, however there are non-distinctness and disagreements among the epileptologists concerning the existence of genes responsible for convuslions (1), possibility for transformation of disease to epilepsy (2), ambiguity in determination of the exact mechanism through which these convulsion are manifesting and the consequences from them (3), as well as uncertainty in therapeutic and etiological approach, especially concerning prevention of relapses (4).

Results are presented in tables. Information obtained are classified according to the age groups in the moment of the first seizure and according to type of convulsion. Tablel 1: Febrile convulsions in children according to gender Febrile convulsions atypical typical Total

B % B % B %

Gender Boys B 31 46.97 35 53.03 66 100.00

% 59.62 53.85 56.41 -

X2=

0.191611

Girls B 21 41.18 30 58.82 51 100.00

Total % 40.38 46.15 43.59 -

B 52 44.44 65 55.56 117 100.00

% 100.00 100.00 100.00 -

P>0.05

Table 1 shows data in relation to febrile convulsions according to type and the child's

35


age. Total number of children was 117, 66 of which boys (56.41 %) and 51 girls (or 43.59 %). Fifty-two (44.44 %) of them had atypical febrile convulsions, and 65 (55.56 %) typical febrile convuslions, 59.62 % of them were boys and 40.38 % girls. According to statistical test, cited data had not significantly statistical meaning (x² = 019, p > 0. 0.5). The basic aim was to establish the structure of expansion of febrile convuslions and the eventual differences between the genders. Gender division did not influence the quality of the results obtained.. In literature similar structure was noted for Malaysian children (7) where the ratio between the genders was 1.5 : 1 in favour to the boys, and for Thailand children (8) in whom there was not found great difference between the sexes, while for the ratio between typical and atypical forms, various authors had differentr approach and the numbers oscilated among 74% for typical, as in Saw & Lim (9), 66.7 % in Deng (7), and 48 % in Verbugh ME (10). Our different results are a part of these oscilated numbers. Tabela 2 : Age during the first seizure concerning the the type Age at the first seizure First year Second year Third year Fourth year Fifth year Sixth year and + Total

Type of convulsion Atypical

Total

Typical

B 29

% 55.77

B 26

% 40.00

B 55

% 47.01

1

1.92

25

38.46

26

22.22

2

3.85

7

10.77

9

7.69

14

26.92

7

10.77

21

17.95

3

5.77

0.00

3

2.56

3

5.77

0.00

3

2.56

52 X2=

100.00 30.48

100.00 P<0.01

117

100.00

65

Table 2 contains results from the analysis of febrile convulsions according to the type: atypical and typical, as well as according to the age of the children at the moment of the first seizure. Majority of children or 47.01 % ( 55 cases) experienced the first seizure during the first year of life, and in those children aged from 5-6 or older, the figure was smaller, 2.56 %. Of the total number of children i.e. 52 children experienced atypical convulsions, more than a half (55.77%) fell to those who experienced seizures in the first year of life, and this figure compared to each group separately represented significant figure (x² = 30.48, p > 0. 0.1). Compared to other age groups, greater number of atypical convulsions were noted in children who experienced the first convulsive seizure at the age of 4 years 26.92 % (14 cases) compared to the whole figure of atypical seizures.

36

In typical convulsions, the difference was small if the seizure was experienced between the first year of life, i.e. 40 % (26 cases) or the second year 38 % (25 cases). Typical convulsion experienced at the age between the third and the fourth year of life were represented in the same structure, i.e. 10.77 % contrary to this, we did not observed cases of typical convulsions after the fourth year. Division of the cases according to the type of convulsions and the age of developing the first seizure showed a coefficient which was significantly high (x² = 30.48, p < 0. 0.1). This is, in fact, normal because children of younger age are more prone to febrile conculsions (11) than the older ones. This phenomenon had been studied by many authors (1 ) who found that the seizures were more frequent up to the age of one year, and especially within the first 6 months of life (13). This is the age when children are prone to react with febrile convulsions of elevation of body temperature, of viral or bacterial origin (14), especially when there were already cases with convulsion or epilepsy in amily history. Remained unexplained the increase of the freqeuncy of febrile convulsions in children belonging to the age group from 4 years compared to other age groups: 2 years and 3 years. Identity of the first convulsion of typical kind in both first age groups: one year or two years (40% and 38.46 %) is not surprising because these first two age groups are the most risky ones. The same results were noted by other authors as well (11,13,15), according to which febrile convulsions appeared just in this age. Offringa et al. (8) concluded precisely that 5.4 % of the cases with febrile convulsions were found in children with positive anamnesis for convulsions in family history. Fredh et al. (39) observed that 4 % of all children, mainly, manifested febrile convulsions due to the family history or directly from their parents – as first generation, or from relatives (uncles, grandfathers, grandmothers) as second generation. Evidences in relation to febrile convulsions in children, with an accent to timeduration of the first seizure, compared to the type of convulsions, are presented in Table 3.


Table 3. Timeduration of the first seizure according to the type Time duration of the first seizure

Type of convulsions

Atypical < 15 min 15-30 min > 30 min With data Total

Total Typical

B 9

% 17.31

B 18 2 4

% 27.69 3.08 6.15

N

9

%

27.27

B 27 2 4

% 23.08 1.71 3.42

17.31

24

-

72.73

36.92

33

28.21

-

100.00

-

Concerning the presence or absence of data for timeduration of seizure, it was obvious that in majority if cases i.e. in 71.79 % ( 84 cases) there were no data, while in 28.21 % (33 cases) there were data for timeduration of convulsion during the first seizure. In all cases with atypical febrile convulsions for which existed data, the seizure lasted less than 15 minutes, as well as in majority of the cases with typical febrile convulsions. Some authors (17) thought that some types of epilepsies were manifested more frequently after febrile convulsions lasting more than 15 minutes as recurrent febrile convulsions much more frequently than febrile convulsions as indices of falling the threshold for seizures. The same author attributed preferently the connection of genetic factor between convuslions and epilepsy due to the last proofs of molecular genetics which proves existence of certain number of specific syndromes related with febrile convulsions.

not give many relevant data. However, 5% of our examinees with benign febrile convulsions showed EEG changes (Figures 1 and 2). This opinion coincided with the opinion of other authors (18), especially for the children aged 4 years in whom analyses were made for this type of febrile convulsions. It was clear that typical febrile convulsions stimulated many EEG changes (19) compared to atypical febrile convulsions when in several instances changes falsley interpreted as â&#x20AC;&#x153;epilepticâ&#x20AC;? were observed. However, in reality, there are no indices that they would develop in epilepsy (20). Fig.1. Epileptic focus T - right

Fig.2. Specific paroxymal discharge of SW complexes

Table 4. EEG according to the types of convulion Type of convulsion Atypical Typical % B % 30. 77 4 7.6 9 9 17. 2 3.0 31 8 5 9.6 1

EEG

B 16

Dysrhythmia Focus Irritation Comp lex mv Paroxysm

2

With chang es Total

B

36

%

With no chang es Total

B

94. 74 16

%

20. 25

3.8 5 69. 23 30. 77

-

Total B 16 4 11 5

2 2

5.2 6 63

79. 75

3.0 8

38

-

100. 00 79

96. 92

-

100. 00

% 13. 68 3.4 2 9.4 0 4.2 7 1.7 1 32. 48 67. 52

-

A total of 32.48 % (38 cases) with febrile convulsions had EEG changes. A great number of EEG changes according to the type of changes referred to rhythmical irregularities and irritations. Irritative changes were noted only in two cases of typical forms of febrile convulsions. Many authors (18,19) shared the opiniot that the EEG in febrile convulsions did

Table 5: Results for prevalence of the infecions Infections Total examinees

Cataral angina Bronhitis Bronhopneumo nia Enteroccolitis Sepsa Meningitis

B

Type of convulsion Atypical Typical % B %

Total B

%

5 2 1 1 2 1

100. 00 21.1 5 3.85 1.92

6 5 2 5 1 5

100. 00 38.4 6 1.54 7.69

11 7 36 3 6

100. 00 30.7 7 2.56 5.13

1 1 2

1.92 1.92 3.85

3 1 1

4.62 1.54 1.54

4 2 3

3.42 1.71 2.56

37


From the total number of investigated childfen with febrile convuslsions, in majority cases, the children had infection of cataral angina type (3.77 %), then bronchopneumonia (5.13 %). The difference between the cases with respiratory system infections or other infections was a high statistical index - p < 0.01. Many authors connected the onset of convulsions with increase of body temperture due to infections (21) in a way that respiratory system infections are considered as the greatest causers of high temperature which stimulate febrile convulsions and which, with no doubt, are relevant factors for their occurrence. Summing up the results form our investigation, we could make the following conclusions: differences between the male and female gender are not significant; both genders are equally represented; the most risk age for febrile convuslions is around the first year of life; timeduration of the first seizure is about 15 minutes regardless the type of convulsions; in children with atypical febrile convulsions the EEG changes surpass 70 percent, while in children with typical febrile convulsions the changes are unnoticeable, about 3%; the changes are of irritative character, much rarely of focal; upper respiratory system infections such as: cataral angina, and in unnoticeable number, other types of infectiosn are possible. References 1. Berkovic SF, Scheffer IE. Febrile seizures: genetics and relationship to other epilepsy syndromes. Curr Opin Neurol 1998 Apr; 11 (2): 129 – 34. 2. Stenklyft PH, Carmona M. Febrile seizures. Emerg Med Clin North Am 1994 Nov; 12 (4): 989 – 99. 3. Eric JN, Steven EH, Robert CM. Molecular Neuropharmacology. International Edition. New York: The McGraw-Hill Companies, Inc. 2001: 479 – 502. 4. Baumann R J. Treatment of the child with simple febrile seizures. Pediatrics 1999;103: 86. 5. Commision on Epidemiology and Prognosis of the International League against Epilepsy. Guidelines for epidemiologic studies on epilepsy. Epilepsia 1993; 34: 592 – 6. 6. Jasper HH, Ward AA, Pope A. Basic mechanisms of epilepsies. J & A, Churchill Ltd, London 1969: 83 – 92. 7. Deng CT, Zulkifli HI, Azizi BH. Febrile seizures in Malaysian children: epidemiology and clinical features. Med J Malaysia 1994 Dec; 49(4):341 – 7. 8. Offringa M, Hazebroek-Kampschreur AA, Derksen-Lubsen G. Prevalence of febrile seizures in Dutch schoolchildren. Pediatr Perinat Epidemiol 1991 Apr; 5(2): 181 – 8. 9. Saw AH, Ho L, Lim KW, Cheng HK. Febrile convulsion – a clinical survey and a review of its current

38

concept of management. J Singapore Pediatr Soc 1989; 31 (3 –4): 143 – 6. 10. Verbugh ME, Brujinzeels MA, et al. Incidence of febrile seizures in the Netherlands. Neuroepidemiology 1992; 11 (4 – 6): 169 – 72. 11. Doerfer J, Wasser S. An epidemiologic study of febrile seizures and epilepsy in children. Epilepsy Res 1987 Mar; 1 (2): 149 – 51. 12. Hirtz DG, Nelson KB. The natural history of febrile seizures. Annu Rev Med 1983; 34:453 – 71. 13. Gorman RJ, Snead OC. Febrile seizures. Am Fam Physician 1979 Jan; 19 (1): 101 – 4. 14. Mandell M, Douglas F, Benett K. Principles and Practice of Infectious diseases. Churchill Livingstone, London, V edition 2000; 1 – 3258. 15. Berg AT. Are febrile seizures provoked by a rapid rise in temperature? Am J Dis Child 1993 Oct; 147 (10): 1101 – 3. 16. Fredj M, Kacem-Ezzahi A, Kallel M, Miladi N, Mrabet A, Yaacoub M. Treatment of febrile convulsions. Tunis Med 1999 Apr; 77 (4): 195 – 6. 17. Berkovic SF, Scheffer IE. Febrile seizures: genetics and relationship to other epilepsy syndromes. Curr Opin Neurol 1998 Apr; 11 (2): 129 – 34. 18. Millichap JG. Management of febrile seizures: current concepts and recommendations for phenobarbital and the electroencephalogram. Clin Electroencephalogr 1991 Jan; 22 (1): 5 – 12. 19. Eric JN, Steven EH, Robert CM. Molecular Neuropharmacology. International Edition. New York: The McGraw-Hill Companies, Inc. 2001: 479 – 502. 20. Lagerlund TD, Cascino GD. Cicora KM. Longterm electroencephalografic monitoring for diagnosis and management of seizures. Mayo Clin Proc 1996; 71 (10): 1000 – 6. 21. Stenklyft PH, Carmona M. Febrile seizures. Emerg Med Clin North Am 1994 Nov; 12 (4): 989 – 99. 22. Baumann R J. Treatment of the child with simple febrile seizures. Pediatrics 1999;103: e86. 23. Singhi PD, Jashree K. Febrile seizures: an update. Indian Pediatr 1995 May; 32 (5): 564 – 72. 24. Brouwer OF, Kamphuis DJ, Begeer JH. Febrile convulsions: prognosis and treatment. Ned Tijdschr Geneeskd 1996 Sep; 140 (36): 1801 – 4. 25. Poth RA, Belfer RA. Febrile seizures: a clinical review. Compr Ther 1998 Feb; 24 (2): 57 – 63. 26.Roger J, Bureau M, Dravet Ch, Genton P, Tassinari CA, P Wolf. Les syndromes epileptiques, 3 eme edition, 2002, 145-153 i 369-389, John Libbey 27.Kuzniecky R, Jackson G. Magnetic Rezonance in Epilepsy , second edition,Elsevier, 2005


SEIZURES, EPILEPSY AND ANTIEPILEPTIC DRUGS TREATMENT IN ELDERLY

5

G. Kiteva-Trencevska, University Clinic of neurology, Skopje, R. Macedonia ABSTRACT The etiologic factors of provoked epileptic seizures as well as of epilepsy are analyzed in 36 elderly persons, on age of 60 to 80 years. Clinical and paraclinical methods are used for their evaluation ( EEG, evoked potentials, brain CT and brain MRI). Provocative factors for epileptic seizures in elderly persons are: metabolic disturbances, intoxication and usage of drugs that decrease the convulsive threshold. Focal epilepsies ( symptomatic and cryptogenic) are most common in elderly persons with epilepsy. Stroke is a frequent etiological factor of epilepsy in elderly persons. AED treatment in elderly population should be chosen with regard to the type of epilepsy, etiological factors of epilepsy, pharmacokinetic and pharmacodinamic characteristics of AEDs, comorbidities and the quality of life, in order to achieve seizure control, without serious side effects. Key words: seizures, epilepsy, elderly people ___________________________________ INTRODUCTION Incidence and prevalence of seizures and epilepsy is increasing in elderly and according to recent evidence it is two to three times higher than in children which were previously assumed to be the highest considering the first 10 years of life (1,2,3). Despite this frequency of seizures and epilepsy in elderly people, the diagnosis is not established in 30 % of cases over the age of 60 years during the first year following the start of the clinical manifestations. Factors that make the diagnosis of seizures and epilepsy in elderly difficult are:1. variety of different clinical manifestations presenting in elderly as atypical motor, sensory, psychological and mental disturbances, 2.

comorbidities in elderly ( focal brain lesions, neurodegenerative diseases, joint contractures, internistic diseases) ,because of which the typical clinical manifestations of epilepsy become atypical. Elderly people with E have two to three times higher mortality than the general population (3). Certain diseases and certain toxic and metabolic disorders in elderly people lead to development of seizures and epilepsy as it is the case with strokes, head injury, brain tumors, dementias, hypoglycemia, hyperglycemia, hypocalcemia ,hyponatremia,renal failure, use of medications. Occurence of seizures and epilepsy increases the morbidity in elderly people. Often bone fractures occur because of the high prevalence of osteoporosis in elderly population, head injury may result in intracerebral hemorrhage and subdural hematoma, seizures may worsen the existent comorbidities. For example mild dysphasia may progress to aphasia, hemiparesis may convert to a hemiplegia, may result in worsening of the cognitive and psychological functioning, especially worsening of the coexisting depression(5). Because of the higher morbidity and mortality in cases with underdiagnosed epilepsy, which could be controlled in 80% of cases in elderly, it is necessary to improve the knowledge for early and accurate diagnosis of epilepsy in elderly. The aim of the article is to analyze the etiological factors for seizures and epilepsy in elderly and to discuss the optimization of antiepileptic drug ( AED) treatment in elderly with regard to the different pharmacokinetics (PK) in elderly, most frequent comorbidities in elderly, polypharmacotherapy in elderly with multiple medical problems except E, drug interactions of AEDs and other drugs used by elderly people, different pharmakodinamics ( PD).

39


MATERIAL AND METHODS Analyzed are the etiological factors for seizures and epilepsy in 36 patients on age over 60 years, aged from 60 to 80 years, 18 males and 18 females. The patients are evaluated clinically ( their medical history, their, somatic, neurological and psychic status) and paraclinically ( standard laboratory investigation, EEG, EP, brain CT and brain MRI, ECG). RESULTS Provoked seizures were manifested in 7 elderly patients, 3 suffering from diabetes mellitus with unregulated glucose serum concentrations ( hypoglycemia, hyperglycemia), 3 with alcohol abuse ( alcohol intoxication and alcohol withdrawal) and in one elderly patient the seizures occur because of the use of three-cyclic antidepressant reducing the seizure threshold with consecutive seizure manifestations. AEDs in those cases with provoked seizures is not prescribed, the treatment is oriented toward the correction of the provocative causes. The diagnosis of epilepsy is made in 29 elderly patients. They are treated with AEDs ( CBZ, Pb, VPA, LTG, TPM) as monotherapy and as combination of two AEDs in 4 elderly patients. Generalized idiopathic epilepsies (GIE) are diagnosed in 4 elderly patients. Focal cryptogenic epilepsies in 8 patients, focal symptomatic epilepsies in 17 patients. In 6 of them the etiology is stroke, in 3 metastatic tumors, in 3 primary brain tumors, in one patient brain traumatism, in one elderly patient multiple system disease with central nervous system affection ( systemic lupus eritematodes) and in 3 patients degenerative brain cortical changes. Out of 8 elderly patients with focal cryptogenic epilepsies in 5 cases there exist risk factors for cerebrovascular and cardiovascular diseases ( diabetes mellitus, blood hypertension, hyperlipidemia). Seizures as irritative phenomenon in those cases may be a precondition of stroke and may point out to subsequent stroke, similar to cases of transitory ischemic attack ( TIA) with transitory symptoms and signs of neurological deficit that also point out to a subsequent stroke. In those cases the treatment was also oriented to stroke prevention as well as to seizure prevention. In addition to those 5 cases of focal cryptogenic

40

epilepsy, 6 cases of focal symptomatic post stroke epilepsy make together 11 cases with focal epilepsy out of 29 epilepsy patients, in whom the treatment was oriented towards stroke prevention as well as to seizure prevention. DISCUSSION Stroke is the most common etiological factor of seizures and epilepsy in elderly in developed countries, and infections are most common etiology for seizures in developing countries (3). In the analyzed material the metabolic disturbances of glycerin and alcohol abuse were frequent etiologic factor for seizures, stroke and brain tumors were frequent etiologic factors for epilepsy. Treatment for provoked seizures should be directed towards the underlying cause of seizures (3). AED were not prescribed for the provoked seizures in our material. AED are recommended for treatment of epilepsy in elderly, and epilepsy is a condition with recurrence of at least two unprovoked seizures, but whether treatment should be started after a single unprovoked seizure in elderly remains controversial, especially in situations with a high risk of seizure recurrence, such as in elderly patients with brain lesions and epileptiform EEG findings, in which cases and especially of patient request AED treatment is started, in order seizure recurrence to be prevented and the seizure consequences with regards to the morbidity, mortality, worsening of the quality of life and losing the driving license (3,4).Selection of AED in elderly should result in seizure control, without or with minimal AEDs side effects and maintenance of the quality of life. AED treatment should be effective, save and well tolerated and should not worsen the quality of life. The same as the underdiagnosed, not treated epilepsy leads to higher morbidity , so improper selection of AED may increases the patient morbidity, caused by adverse effects to which elderly people are most susceptible as for example when the adverse effects are ataxia, neuropathy, hyponatremia, osteoporosis, tremor, hepatotoxicity (5). Selection of the AED in elderly depends on several factors: 1. different FK with reduced AED absorption, reduced protein binding capacity, reduced AED elimination because of the reduced AED liver metabolism and reduced renal elimination; 2. different FD in elderly with reduction of the AED receptor number and


affinity;3. concomitant comorbidities, because of which elderly use other drugs interacting with AEDs, resulting in reduced AED efficacy, safety and tolerability; 4. AEDs profiles (3,5,6,7,8). Because of the different pharmacokinetics in elderly in comparison to younger adults and the narrow therapeutic range of AEDs, it is necessary to adjust AED dosage in elderly people with epilepsy. Namely it is necessary to reduce the AED dosage in order to prevent toxicity due to reduced AED elimination. Because of the pharmacokinetic interactions of AEDs and other drugs ( beta blockers, calcium antagonists, anticoagulants, statins, antibiotics, citostatics, steroid hormones and so on), AEDs which are inducers or inhibitors of the liver CYP 450 enzyme complex whose substrates are most of the drugs used by elderly people, the selection of such AEDs is not appropriate in elderly. Most of the “old AEDs” are inducers/ inhibitors. When such AEDs are used in elderly with epilepsy it is necessary to adjust the dosage of the concomitant drugs ( AEDs and other drugs). So it is necessary to increase the dosage of citostatics when they are used concomitantly with AEDs which are inducers. It is also necessary to increase the dose of anticoagulants when they are used concomitantly with AEDs which are inducers, in order to achieve the therapeutic efficacy of the anticoagulants, or it is necessary to reduce the dose of the anticoagulant drug when AED which is inducer is withdrawn or replaced with other AED that is not liver enzyme inducer, in order to prevent the multifold increase of anticoagulant drug serum concentration. and consequent bleeding. “New AEDs” have less pharmacokinetic drug interactions, some are renally eliminated and avoid liver metabolism which could be useful in cases of liver function deterioration. Selection of AEDs in elderly should also consider comorbidities as in the case of depression which is a frequent comorbid condition in elderly when a selection of AED with antidepressant side effects is most appropriate. In case of obese elderly patients with diabetes mellitus and epilepsy a selection of AED that reduces the body mass should be made, or in other cases, as appropriate, a selection is made of AED which increases the body mass, or a selection of AED without any side effect on the body mass, or a selection of AED is made for treatment of concomitant, frequently present

neuropathic pain in elderly people or to correct the AED treatment when elderly person is taking AED which favors osteoporosis, usually and frequently present in elderly. Monotherapy with AED is desirable in elderly people, starting with low dose, gradually titrating to modest maintenance dose of AED if AED offers optimal efficacy, safety and tolerability. If efficacy has not been achieved with modest dose, titration to maximal therapeutic dose of the AED is not recomended, because elderly people are more sensitive to AED side effects in comparison to other age groups, because of the different FK and FD. To avoid or minimize AEDs side effects in elderly, low and modest doses of AEDs should be used, but if such monotherapy is not optimal, combination of two AEDs may be recommended if it is efficacious and well tolerated in low and modest dosage ( 3,8,9). All old AEDs, except ethosuximide are efficacious against partial seizures with or without secondary generalization, the typical seizure type in elderly people. The new AEDs have not shown to have superior efficacy in comparison with old AEDs, but they have shown a better tolerability. There are a few AEDs clinical trials in elderly people. From these clinical trials in elderly people it is recommended to use gabapentine(GBP) and lamotrigine (LTG) in elderly as these AEDs produce fewer adverse events than carbamazepine (CBZ), with similar efficacy (3). In open-label clinical trial, topiramat (TPM) has shown to be broad spectrum efficacious AED in elderly people as monotherapy and add-on therapy, with marked reduction of seizures and improving the quality of life in elderly patients (10). Despite the recommendation to use new AEDS in elderly people because of the better FK in comparison to old AEDs, there have been clinical trials which recommend valproat (VPA), the old AED, especially the slow releasing formulations as the first line broad spectrum AED in elderly people (9,12). Despite these clinical trials, there is a need for additional, randomized, multicenter, control trials in elderly people to determine the position of different AEDs in AED treatment in elderly people. However elderly people are not a homogenous group, there are healthy elderly persons who have not medical problems except epilepsy, but also there are elderly people with multiple medical problems besides epilepsy, and also the frail elderly.

41


Tailoring the AED treatment of epilepsy for each of those different populations of elderly people should be different and for that reason additional clinical trials for AED treatment in elderly are essential (12). CONCLUSION Seizures and epilepsy are the third most frequent neurological condition after stroke and neurodegenerative diseases. Epilepsies in elderly are mostly focal epilepsies ( symptomatic or cryptogenic). Stroke is common etiological cause in elderly. The knowledge of the ethiological causes of epilepsies, consideration of comorbid conditions and pharmacokinetic and pharmakodynamic properties of AEDs are necessary for optimization of AED treatment in elderly in order to achieve a seizure control without any serious side effects.

42

Bibliography: 1.Jallon P, Smadja D, Cabre P, Le Mab G, Bazin M, EPIMART group.EPIMART: Prospective incidence study of epileptic seizures in newly referred patients in French Carribean island ( Martinique) Epilepsia 1999 40 (8): 1103-1109. 2.Annegers JF, Hauser WA, Lee RJ, Rocca A. Incidence of acute symptomatic seizures in Rochester, Minnesota, 1935-1984. Epilepsia 1995 36 (4): 327-333. 3. Brodie MJ, Kwan P. Epilepsy in elderly people BMJ 2005 vol 331: 13171322. 4. Schachter SC, Gabb MG Epilepsy pharmacotherapy: Goals aand strategies Advanced studies in medicine 2001 1 (7): 270276. 5. Rowan AJ Epilepsy in older adults Common morbidities influence development, treatment strategies, and expected outcomes Geriatrics 2005 vol 60 (12):30-34. 6. Leppik IE Chosing an antiepileptic Selecting drugs for older patients with epilepsy Geriatrics 2005 vol 60 (11): 42-48. 7. Kr채mer G. Epilepsy in the elderly Clinical aspects and pharmacotherapy. Georg Thieme Verlag Stuttgart- New York 1999. 8. Brodie MJ, Schachter S, Kwan P. Fast facts: Epilepsy Health press Oxford 2005 9. Stephen LJ. Drug treatment of epilepsy in elderly people Focus on valproic acid. Drugs and Aging 2003 20 (2): 141-152. 10. Stefan H, Hubbertz L, Peglau I, Berrouschot J, Kasper B, Schreiner A at al. Epilepsy outcomes in elderly treated with topiramate. Acta neurol. Scand. 2008 10: 1-11. 11. Perucca E, Aldenkamp A Tallis R et al. Role of valproate across the ages. Treatment of epilepsy in the elderly Acta Neurol Scand Suppl 2006 vol 184 28-37. 12. Leppik IE. Epilepsy in the elderly. Epilepsia 47 (1): 65-70.


INTRATHECAL SYNTHESIS OF IGG IN CHILDREN WITH DEGENERATIVE AND DEMYELINATING DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM

6

Bojadzieva S., Lukarevska V., Kuturec M. University Children's Hospital, Skopje

ABSTRACT Introduction: The inherited degenerative and demyelinating diseases are a group of illnesses that are exceptionally rare in children. One of the demyelinating diseases that is best studied is Multiple Sclerosis (MS) â&#x20AC;&#x201C; an inflammatory demyelinating autoimune disease of the central nervous system (CNS). In order to diagnose the demyelinating diseases of the CNS, primarily MS, it is important to carry out liquor diagnosis and to establish intrathecal synthesis of immunoglobulin, most importantly of IgG. Aim: The main aim of the study is to evaluate the function of the Blood Brain Barrier (BBB) and the possible intrathecal synthesis of IgG in children with degenerative and demyelinating diseases. Material and methods: A total of 20 children between the ages of 7-10 years were tested in our study, 5 of which had degenerative and demyelinating diseases, and the other 15 children had febrile convulsions. Despite the routine liqour diagnosis, all children had quantatively determined concentrations of albumin and immunoglobulin G in the cerebrospinal fluid. The function of the BBB was assesed by the albumin index, while the intrathecal synthesis of IgG was assesed with the IgG coefficent and the IgG index. Results: The average value of albumin in the CSF in children with demyelinating diseases was 280.98 mg/l, and in children with febrile convulsions 151.129 mg/l. The correlation with the group of children with febrile convulsions was statistically important. The albumin index had normal values, and the values of the IgG coefficent and the IgG index were statistically important in correlation with the control group. Conclusion: We confirmed intrathecal synthetising of IgG and oligoclonal antibodies in children with demyelinating and

degenerative diseases. The function of the Blood Brain Barrier was not disrupted. ___________________________________ INTRODUCTION The inherited degenerative and demyelinating diseases are a group of illnesses that are extremely rare in children (1). In the group of demyelinating diseases, the best studied disease is Multiple Sclerosis (MS). It is thought that only 1% of the cases manifest the first clinical symptoms before the age of 15 (2). Multiple Sclerosis is an inflammatory demyelinating autoimmune disease of the Central Nervous System with a heterogenic clinical manifestation (3). The pathogenesis of the demyelinating diseases is still a field of continuous study. Nowadays, the genetic and external factors, such as viral infections, are linked with the occurrence of the disease and are yet a field of study, especially in pediatric patients with MS (4). Although the brain tissue is immunologically inert, it neither creates antibodies, nor immunocompetent cells, it does not have a classic lymphatic system, and yet it manages to accomplish its immunological task. In physiological conditions in the CNS, there is no immunological tolerance, but under the effect of hypothetic viruses, genetic and other factors, certain structures in the nervous system receive antigenic attributes and they become auto antigens, and cause a delayed hypersensitive autoimmune reaction, which is present in demyelinating diseases (5). It has been proved that when Multiple Sclerosis is established, destruction of myelin and marked alteration of the myelin cholesterol is present, as well as of the lipid metabolism (6).

43


In order to diagnose the demyelinating diseases of the CNS, primarily Multiple Sclerosis, liquor diagnostics and verification of intrathecal synthesis of immunoglobulin is important, especially of immunoglobulin G (IgG). Due to the increased synthesis of IgG, the correlation of the concentrations of immunoglobulin in the liquor and serum alters, as well as the correlation of the concentrations of IgG and albumin in the liqour itself. Nowadays, with quantative selection of immunoglobulin G and albumin in the liqour and in the serum, and a mathematical calculation of the same, the albumine index IgG coefficent and the IgG index are determined, which are important in order to evaluate the function of the BBB and the intrathecal synthesis of IgG (7). AIM OF THE STUDY The aim of the study is to evaluate the function of the BBB and the possible intrathecal synthesis of IgG in children with degenerative and demyelinating diseases.

had a degenerative and demyelinating process of the CNS. From these 5 children, 3 of them had Multiple Sclerosis, 2 had Morbus Friedrech, and the other 15 children had febrile convulsions. The location of living of the children showed that 12 of them came from a rural, and the other 8 children came from an urban environment. The average value of albumin in the CSF in children with demyelinating diseases was 280.98 mg/l, and in children with febrile convulsions it was 151.129 mg/l. The correlation of the albumin index in children with demyelinating diseases and in children with febrile convulsions was not statistically important (Graph chart 1). The average concentrations of IgG in the CSF were 109.57 mg/l, and the correlation with the group of children with febrile convulsions was statistically important (Graph chart 2). The albumin index had normal values, and the values of the IgG coefficient and the IgG index were statistically important in correlation with the control group (Graph charts 3, 4). Average values of the albumin index between groups of diseases

MATERIAL AND METHODS A total of 20 children between the ages of 7-10, with clinical signs of affection of the brain membranes, affection of the encephalon and other neurological symptoms, have been tested in our study. All children had an absolute indication for a lumbar puncture and liquor analysis (cytological, chemical and bacteriological), a quantative evaluation of albumin of IgG in the liquor. Besides the specific analysis of the liquor (albumin and IgG) of the patients tested, also the medical findings of pervious routine procedures when admitted in the hospital were taken into account â&#x20AC;&#x201C; anamnesis, pediatric and neurological status; routine tests like a blood test, glycemia test, protein test, urine test, ophthalmological test and other tests. The function of the BBB was evaluated with the albumin index, and the intrathecal synthesis of IgG was evaluated with the IgG coefficient and the IgG index. The quantative evaluation of the concentrations of albumin and IgG in liquor was done with the well known immunoturbidimetric method.

10 Demyelinating and degenerative diseases

2,975 Febril convulsions

0

2

From all 20 tested children, 5 of them

44

6

8

10

12

Graph chart 1. Average values of the albumin index between groups of diseases p>0.05 Average concentrations of IgG in the CSF (mg/l) in the tested patients

109,57 Demyelinating and degenerative deseases

22,64 Febril convulsions (mg/l)

0

RESULTS

4

p>0,05

20

40

60

80

100

120

140

Mann-Whithey test p<0,01

Graph chart 2. Average concentrations of IgG in the CSF (mg/l) in the tested patients p<0.01


Average values of the IgG coefficient in the tested patients

0,432 Demyelinating and degenerative diseases

0,1426 Febril convulsions

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

IgG coefficient p<0,01

Graph chart 3. Average values of the IgG coefficient in the tested patients Average values of the IgG index in the tested patients

0,98 Demyelinating and degenerative diseases

0,21 Febril convulsions

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

IgG index p<0,01

Graph chart 4. Average values of the IgG index in the tested patients p<0.01 DISCUSSION The concentrations of albumin and IgG in the CSF were quantitatively determined in order to evaluate the function of the BBB and the possible intrathecal synthesis. The normal values of the albumin index in children with demyelinating diseases and children with febrile convulsions pointed out a non-disrupted BBB. In his work, Liebsch describes a disrupted BBB with an increased albumin index in children with Multiple Sclerosis (8). The serum-liquor-albumin proportion represents an important indicator for determining the function of the BBB (9). The correlation of the average values of IgG in the CSF in degenerative and demyelinating diseases and the group with febrile convulsions was statistically important (graph chart 2). The quantative assessment of IgG in the CSF is of great importance and is a key factor in the diagnostic criteria for MS (9). The average values of the IgG coefficient and the IgG index in children with

degenerative and demyelinating diseases were noticeably increased, and thus we corroborated intrathecal synthesis of IgG in children with demyelinating diseases, which corresponds with the data taken from medical literature (10,11). Intrathecal synthesis of IgG is confirmed in 52% of the cases in the work of Zgorzalewicz, while oligoclonal antibodies have been confirmed in 50% of the cases (1), and according to other authors, oligoclonal antibodies have been confirmed in 78-88% of the patients with Multiple Sclerosis (12). In his study, Selcen tested 16 children with Multiple Sclerosis between the ages of 6-17, and he proved intrathecal synthesis of IgG in 75% of the tested children (13). He considers that determination of the IgG index and the oligoclonal antibodies is important in the diagnosis of this disease (13, 14). According to Ratnaike and his associates, the most sensitive diagnostic marker for MS is to prove oligoclonal antibodies (15). The more recent analyses of Multiple Sclerosis show activated T cells and B cells, and a new synthesised antibody of possible secondary lymph structures in the plaques of the brain (16). In his study, Losy proved the presence of IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4 in the CSF and serum in patients with Multiple Sclerosis. In contrast with the control group, IgG1 and IgG3 were elevated, while the serum correlations between the subclasses had no statistical importance. The IgG index was elevated in 72% of the cases (17). Nowadays, also, the cytokines are implicated in the immunopathogenesis of Multiple Sclerosis (18). Vrethem and his associates proved that the activated T cells and the phenotypes CD4+ and CD8+ selectively pass the BBB in children with Multiple Sclerosis (19). The complexity of the non-distinctive, cellular and humoral immunity in degenerative and demyelinating diseases points out their uniqueness. CONCLUSION We proved intrathecal synthesizing of IgG and oligoclonal antibodies in children with degenerative and demyelinating diseases. The function of the Blood Brain Barrier was not disrupted. Nowadays, the biochemical analysis of the cerebrospinal fluid is of crucial importance in the diagnosis of patients that are suspected to have demyelinating diseases.

45


References 1. Zgorzalewicz M, Michalowska-Wender G. Losy J, Wender M. The value of VEP assessment and immunological csf analysis in the diagnosis of childhood and juvenile MS. Przegl Lek 2003;60(1):1-4 2.Sofijanov N. Neurologic diseases in childhood, Macedonian book, Skopje 1985;p.301-332 3.Yang CC. Diagnosis of multiple sclerosis. Acta Neurol Taiwan.2005;14(4):213-20 4.Banwell B, Ghezzi A, Bar-Or A, Mikaeloff Y, Ta r d i e u M . M u l t i p l e s c l e r o s i s i n children:clinical diagnosis therapeutic strategies, and future directions. Lancet Neurol. 2007;6(10):887-902 5. Krone B, Pohl D, Rostasy K, Kahler E, Brunner E, Oeffner F, Grange JM, Gartner J, Hanefeld F. Common infectious agents in multiple sclerosis: a case control study in children. Mult Scler 2008;14(1):136-9 6. Gaillard O. Gervais A, Meillet D, Plassart E,Fontaine B. Lyon-Caen O, Delattre J, Schuller E. Apolipoprotein E and multiple sclerosis: a biochemical and genetic investigation. J Neurol Sci1998;158(2):180-6 7.Hung KL, Chang MT, Tsai ML, Chen WC.Study on the concentrations of the cerebrospinal fluid immunoglobulin G and albumin in children. Acta Pediatrica Sin 1992;33(5):325-31 8. Liebsch R, Kornhuber ME, Dietl D, Gräfin von Einsiedel H, Conrad B.Blood-CSF barrier integrity in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1996;94(6):404-10 9.Luque FA, Jaffe SL. Cerebrospinal fluid analysis in multiple sclerosis.Int Rev Neurobiol 2007;79:341-56 10.Mutsui T, Ohno R. Cerebrospinal fluid in multiple sclerosis.Nippon Rinsho. 2003;61(8):1335-9 11. Rinker JR2nd, Trinkaus K,Naismith RT,Cross AH. Higher IgG index found in African Americans versus Caucasians with multiple sclerosis. Neurology 2007;69(1):6872 12. Puccioni-Sohler M, Lavrado FP, Bastos RR, Brandao CO, Papaiz-Alvarenga R. Multiple sclerosis:clinical and laboratorial correlation. Arq Neuropsiquiatr 2001;59 (1):89-91 13.Selcen D., Anlar B., Renda Y. Multiple sclerosis in childhood: report of 16 cass. Eur Neur 1996;36(2):79- 84 14. Koch M, Heersema D, Mostert J, Teelken A, De Keyser J. Cerebrospinal fluid oligoclonal bands and progression of

46

disability in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2007;14(7):797-800 15.Ratnaike S, Kilpatrick T, tress B, Davis S, Kilpatrick C, Byron K, Deam D. Cerebrospinal fluid biochemistry in the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Clin Biochem 1990;27(3):1958 16. Pashenkov M.,Söderström M., Link H.Secondary lymphoid organ chemokines are elevated in the cerebrospinal fluid durine central nervous system inflammation. J Neuroimmunol 2003;135(1-2):154-60 17. Losy J, Michalowska Wender G., Wender M. IgG1-IgG4 subclasses in the cerebrospinal fluid and blood serum and their synthesis in the central nervous system in Multiple sclerosis. Neurol Neurochir – Pol 1992;26(3):297-303 18. Calabresi PA,Tranquill LR, Mcfarland HF, Cowan EP.Cytokine gene expression in cells derived from CST of multiple sclerosis patients. J Neuroimmunol 1998;89(1-2) :198205 19. Vrethem M. Dahle C., Ekerfelt C.,Forsberg P.Danielsson O.,Ernerudh J.CD4 and CD8 lymphocyte subsets in cerebrospinal fluid and peripheral blood from patients with multiple sclerosis, meningitis and normal controls. Acta Neurol Scand 1998;97(4):215-20


INTACELLULAR SIGNALING PATHWAYS IN TSC – PERSONAL VIEW Risteski M1, Tolevska C1, Duma F2, Avramovska V2, 3 3 3 Nikodievic D , Cvetkovska E , Ismaili Marku M 1 University Clinic of radiotherapy and oncology 2 University Clinic of pediatric neurology 3 University Clinic of neurology INTRODUCTION This personal view is inspired by the latest research of many laboratories worldwide, all of them having the same imperative – the quest for a target therapy agent for TSC. The first promising one is Rapamycin, which besides the antitumor effect seams to present anticonvulsive and consequently, positive cognitive effect. The bad news is that the drug is an immunosuppressive agent and its therapeutic action vanishes soon after stopping the administration. So, better understanding of the signaling pathways is crucial for finding a causal treatment. The second moment that made us writing this article is the magic of the mystery that TSC bears. Back in the eighties, it was thought that for neoplastic transformation at least two stable mutations on the prooncogenes, tumor suppressor genes or proliferative genes are needed. TSC proved that for neoplastic transformation sometimes only a mutation of one of the copies of some of the tumor suppressor genes, like TSC genes, is enough. That is why TSC is called as “the rosetta stone in oncology”. The major hallmark of TSC, the cortical tubers were described first by DésiréMagloire Bourneville in 1880. Oscar Vogt in 1903 first described the classical clinical features: intractable epilepsy since early childhood, delayed development and facial angiofibromas. The diagnostic criteria and the major and minor features of the disease were fully described by Gomez in 1979. Classified among neurocutaneous disorders, it is a multisystem genetic disease with an incidence of approximately 1:6000 births. It has an autosomal dominant pattern of inheritance. Two causative genes have been identified: TSC1 (discovered 1997) is located on

7

chromosome 9q34, it encodes an 8.6 kb transcript of which 4.5 kb of the 3' region is untranslated. It consists of 21 exons with a coding region of 3.5 kb encoding a 130kDa protein, hamartin, which contains an extended coiled-coil domain but otherwise with no significant homology to proteins of known function. TSC2 (discovered 1992) is located on chromosome 16p13.3, it contains 41 exons encoding a 5.5 kb transcript with several alternatively spliced exons. The product, protein called tuberin, has a sequence of 1807 amino acids presenting significant homology to the Rap1GAP protein over a 200 amino acid region near the C-terminus. Tuberin and hamartin form a ubiquitous intracellular complex named Tuberous Sclerosis Complex (TSC). Presence of both proteins seems to be required in most of the pathways described below. TSC acts like a universal sensor that gathers several intracellular and extracellular signals: 1. growth factor stimulation (acting via protein kinases); 2. hypoxia via DNA-damage-inducible transcript 4 protein (REDD-1); 3. energy levels through 5'-AMP activated protein kinase. A third gene (putative TSC3) may also be present at chromosome 12q22-24.1, which is closely related to three enzymes including phenylalanine hydroxylase (12q2224). Description of terms: mTOR - mammalian target of rapamycin, a serine/threonine protein kinase that regulates cell growth, cell proliferation, cell motility, cell survival, protein synthesis, and transcription FRAP - FKBP12-rapamycin associated protein, also known as mTOR or RAFT FKBP12 - 12-kDa FK506-binding protein, is a ubiquitous abundant protein that acts as a

47


receptor for the immunosuppressant drug FK506, binds tightly to intracellular calcium release channels and to the transforming growth factor β (TGF-β) type I receptor. PDK1 - 3-phosphoinositide - dependent protein kinase 1, a master kinase crucial for the activation of AKT/PKB and other AGC kinases including PKC, S6K, SGK. An important role for PDK1 is in the signalling pathways activated by several growth factors and hormones including insulin signalling. S6K1 - ribosomal protein S6 kinase beta-1 eIF4E - eukaryotic translation initiation factor 4E 4E-BP1-Eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1, directly interacts with eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E. This protein is phosphorylated in response to various signals including UV irradiation and insulin signaling, resulting in its dissociation from eIF4E and activation of mRNA translation. Ras - a protein, the gene that encodes it and the family and superfamily of proteins to which it belongs. The Ras oncogene is a signal transduction protein. Ras proteins function as binary molecular switches that control intracellular signaling networks. Rasregulated signal pathways control such processes as actin cytoskeletal integrity, proliferation, differentiation, cell adhesion, apoptosis and cell migration. Rheb – Ras-protein, member of the Ras superfamily that may be involved in neural plasticity, this function is novel and not typically associated with the Ras proteins. The name Rheb is short for Ras homolog enriched in brain. AKT (PKB) - protein kinase B (PKB) is an important molecule in mammalian cellular signaling. There are three genes in the "Akt family": Akt1, Akt2, and Akt3. These genes code for enzymes that are members of the serine/threonine-specific protein kinase family. Akt1 is involved in cellular survival pathways, by inhibiting apoptotic processes. Akt1 is also able to induce protein synthesis pathways, and is therefore a key signaling protein in the cellular pathways that lead to skeletal muscle hypertrophy, and general tissue growth. Since it can block apoptosis, and thereby promote cell survival, Akt1 has been implicated as a major factor in many types of cancer. Akt2 is an important signaling molecule in the Insulin signaling pathway, it can induce glucose transport. The role of Akt3 is less clear, it appears to be predominantly expressed in brain.

48

ERK - extracellular signal - regulated kinases or Mitogen - activated protein (MAP) kinases are serine/threonine - specific protein kinases that respond to extracellular stimuli (mitogens) and regulate various cellular activities, such as gene expression, mitosis, differentiation and cell survival /apoptosis PI3K - Phosphoinositide 3-kinases, PI3Ks interact with the IRS (Insulin receptor substrate) in order to regulate glucose uptake through a series of phosphorylation events. p27 – a gene that encodes a protein which belongs to the Cip/Kip family of cyclin dependent kinase (Cdk) inhibitor proteins. It is a cell cycle inhibitor protein because its major function is to stop or slow down the cell division cycle. LY294002 - inhibitor of phosphoinositide 3kinases Wnt – heterogenous group of genes that encode molecules involved in the Wnt signaling pathway, a complex network of most well known for their roles in embryogenesis and cancerogenesis, but also involved in normal physiological processes in adult animals. GSK3 - Glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) is a serine / threonine protein kinase, that mediates the addition of phosphate molecules on certain serine and threonine amino acids in particular cellular substrates. SEGA – subependimal giant cell astrocytoma RCC – renal cell carcinoma LAM - lymphangioleiomyomatosis The story of mTOR The atypical Ser/Thr kinase TOR (Target of Rapamycin) is a central controller of cell growth, structurally and functionally well conserved in all species. Four major signals control mTOR: nutrients (amino acids); growth factors (insulin); cellular energy levels (AMP: ATP ratio) and stress (hypoxia). mTOR controls cell growth by the positive and negative regulation of several anabolic and catabolic processes that determine cell size and shape. These cellular processes include translation, ribosome biogenesis, nutrient transport, autophagy and AGC kinase activation. mTOR forms two functionally distinct multiprotein complexes, mTORC1 and mTORC2. Downstream substrates of mTOR are S6K and 4E-BP1 (mTORC1), and Akt/PKB (mTORC2). Phosphorylation of Akt/PKB by mTORC2 promotes cell proliferation and survival. The immunosuppressant rapamycin, which forms a complex with FKBP12, binds and inhibits


mTORC1 but not mTORC2. As a central controller of cell growth, mTOR has a key role in development and possibly aging, and is implicated in major diseases, including cancer and metabolic disorders. The hamartin-tuberin complex has GTPase-activating affinity for the small G protein, Ras homologue enriched in brain (Rheb), which directly activates mTOR. When one of the genes is mutated (there is no published evidence of an individual having both mutation), the TSC complex acts inadequate, which leads to upregulation of mTOR. This kinase in turn phosphorylates eukaryotic translation initiation factor 4Ebinding protein 1 (4E-BP1; also known as phosphorylated heat and acid-stable protein regulated by insulin), ribosomal protein S6 kinase beta-1 (S6K1), and eukaryotic translation initiation factor 2, proteins involved in biogenesis and recruitment of ribosomes, as well as initiation of translation. Cells trigger the translation of proteins, including those responsible for cell-cycle progression (cyclin D1 or ornithine decarboxylase). An alternative mechanism of cellcycle regulation by the TSC complex is connected with tuberin's ability to bind cyclindependent kinase inhibitor 1B (p27Kip1) and protect it from degradation. Loss of the TSC complex leads to the formation of benign tumors named hamartomas or neoplasms like RCC or SEGA. Loss of heterozygocity There are still many unexplained features of tuberous sclerosis. SEGAs grow slowly, renal angiomyolipomas progress rapidly, cardiac rhabdomyomas appear during fetal development and regress during the first years of life (among females they can regrow in puberty, because estrogens act as a growth factor). Angiomyolipomas and periunhual fibromas usually appear during adolescence. Loss of heterozygosity in TSC1 or TSC2 genes, which was believed to be necessary for neoplastic transformation, is found in all types of tumors associated with tuberous sclerosis except subependymal giant-cell astrocytomas and rhabdomyomas, in which it occurs sporadically. Finally, 20% of patients with typical TSC phenotype do not have mutations in TSC1 or TSC2. The absence of mutations in TSC1 and TSC2 seems to be directly related to the absence of loss of heterozygosity in tumors associated with tuberous sclerosis and suggests that there is still another, more universal

mechanism that inhibits the activity of the TSC complex, leading to tumor development, even when hamartin and tuberin are intact. AKT and tumour progression Protein kinase B (AKT) phosphorylates and inhibits tuberin's GTPase activity towards Rheb, and a similar effect is also achieved by tuberin phosphorylation by ribosomal protein S6 kinase alpha-1, which is activated by extracellular signal-regulated kinase (ERK; also known as mitogenactivated protein kinase). AKT, a downstream effector of PI3K, is a typical activator of mTOR-dependent translation, so it has been called the pathway the PI3K/mTOR pathway or the PI3K/AKT/S6K1 pathway. Because of its strong anti-apoptotic and proproliferative functions, AKT is implicated in the pathogenesis of various human malignancies. Since AKT can suppress the activity of tuberin, this kinase can also abrogate TSC-complex activity in the presence of wild type hamartin and tuberin. More doubts on the role of AKT in TSC pathogenesis came from studies on the activation status of this kinase in TSCcomplex-deficient cells. TSC1 and TSC2 deficient cells are unable to activate AKT in response to insulin stimulation. Activation of S6K1 in Tsc2/ cells suppresses insulin receptor substrate 1 (IRS-1), both at the level of gene transcription and by coupling activated receptors to PI3K. However, the effect of TSC-complex loss on PI3K activity is limited to signals received via insulin or IGF receptors, whereas signaling via epidermal growth factor and platelet-derived growth factor is unaffected. As mentioned above, tuberin is a negative regulator of cell-cycle progression, as it protects p27 from degradation and increases its affinity to cyclin-dependent kinase. This mechanism is thought to contribute to hamartoma formation if tuberin cannot fulfill its physiological role. AKT phosphorylation of tuberin does not abrogate this function. Thus, it seems that AKT cannot participate in cell-cycle regulation via p27. When assessed, the concentration of active AKT was not high in subependymal giant-cell astrocytomas, angiomyolipomas, rhabdomyomas, or skin tumours, but was at the same or even lower concentrations as noted in healthy tissues. Additionally, in a cell line derived from a subependymal giant-cell astrocytoma, active AKT concentration was

49


not high, nor did AKT promote growth. These observations agree with the reports presented earlier that TSC-complex deficient or mTOR-activated cells have attenuated AKT pathways. AKT and pathogenesis of tuberous sclerosis AKT is constitutively active in many types of human malignancies. Such activation can occur as a result of amplification of the AKT gene or as a consequence of activating mutations in components of the PI3K signaling pathway. As AKT promotes increased cell survival and cell proliferation, it contributes to cancer progression. When AKT was identified as an inactivating kinase for tuberin, it seemed that the mystery of loss of TSC-complex function despite the presence of aberrant hamartin and tuberin was solved. Soon after, researchers provided substantial evidence for this hypothesis. There are, however, at least two other explanations why AKT is deemed to underlie tumor progression in tuberous sclerosis. The first is connected with how inhibitors of PI3K and AKT are used. LY294002, a commonly used PI3K inhibitor, interacts directly with mTOR and inhibits its catalytic activity, which makes this compound a flawed choice for studies on relations between AKT and mTOR pathways. Use of this compound, which inhibits mTOR at equimolar concentrations, is commonly the reason why the contribution of the PI3K/AKT pathway in mTOR activation tends to be overestimated. Another inhibitor, wortmannin, in higher but commonly used concentrations, also has dual inhibitory specifi city. Second, phosphorylation of glycogen synthase kinase-3 beta, a substrate of AKT commonly used as a marker of AKT activation, is regulated directly by S6K1. Loss of TSC-complex function can lead to constitutive phosphorylation (at the same residue as AKT) and inhibition of glycogen synthase kinase-3 beta, which is PI3K/AKTpathway-independent and can be observed even during transient loss of hamartin or tuberin. Thus, not only that AKT phosphorylation is probably not increased in tuberous-sclerosis-associated tumors, but also the effect of phosphorylation of glycogen synthase kinase-3 beta and the resulting proproliferative stimulus attributed to AKT might be secondary to the suppressed activity of the TSC complex. The role of active AKT,

50

however, might be more pronounced in rapidly progressing malignancies. TSC3, mosaicism or inhibited phosphorylation of tuberin Because as many as 20% of patients do not carry any mutation of TSC1 or TSC2, it is possible there might be a third protein in the TSC complex (putative TSC3), although there is no evidence for the existence of such a molecule. Furthermore, epigenetic silencing is an unlikely explanation in such patients, as no evidence of methylation of the TSC2 promoter region has been noted. Patients with no mutation detected are diagnosed with tuberous sclerosis solely on the basis of clinical criteria, and mosaicism is thought to explain the pathogenesis. Mosaicism is a condition in which the first mutation occurs at an early stage of embryonal development, resulting in an individual having both normal and altered cells. Depending on the distribution of mutated cells in the embryo, various organs can be affected, thus there is the risk of falsenegative genetic diagnosis. Mosaicism cannot explain another enigma. According to Knudson's hypothesis, loss of heterozygosity, or mutation of both alleles of an onco-suppressor gene, is necessary for tumor progression. Loss of heterozygosity is common in several types of tuberous-sclerosis-associated tumors, but not in cardiac or brain hamartomas, where the presence of both aberrant proteins is typical. The hypothesis of a putative TSC3 gene, encoding a protein mutated in tuberous sclerosis would have to be very closely associated with the TSC complex, otherwise its mutation would naturally cause symptoms that are characteristic only for this genetic change. Development of tumors that are heterozygous for tuberous-sclerosis genes strongly suggests an alternative mechanism that could trigger neoplastic transformation even when one allele of a tumor suppressor gene remains intact or even when both alleles are functional. Inhibition of tuberin by its phosphorylation seems to be a very good candidate for such a mechanism. ERK in the pathogenesis of tuberous sclerosis Hyperphosphorylation of ERK was detected in cell lines from tuberous-sclerosis related neoplasms (RCC, SEGA, LAM) and in tissue samples from cortical tubers,


subependimal nodes, angiomyolipomas and periungual fibromas, so activated ERK might play an important part in tumor progression. It has been noted that ERK activity is much higher in tumors than in control healthy tissues of the brain and kidney. Tumors with ERK activation are likely to have inactivation of cyclin-dependent-kinase inhibitor 2A, isoforms 1/2/3 (p16INK4A), which supports the hypothesis of a more universal significance of ERK (than just when loss of heterozygosity is not present). ERK activation mechanism One of the potential mechanisms that could account for increased ERK activation in the absence of loss of heterozygosity is activation of tyrosine-kinase receptors. Activation of ERK in angiomyolipoma or LAM tumors in which there is always loss of heterozygosity, can be caused by one of the effectors of mTOR, which is hyperactive due to loss of both functional alleles of the genes encoding either hamartin or tuberin. Occasionally, this mechanism may not be engaged, as in patients with loss of heterozygosity but without ERK activation. ERK activation is consistently found in tuberous-sclerosis-associated tumors such as SEGA or rhabdomyoma, in which loss of heterozygosity is not found, strongly suggesting its causative role as a surrogate of loss of heterozygosity in a mechanism of post-translational activation. Would hyperactive ERK be sufficient to trigger formation of tuberous-sclerosisassociated tumors? Because tumor formation is usually a multistep process, one can expect the same in tuberous sclerosis. Indeed, as hyperactive ERK inhibits or bypasses the TSC complex, why is this not a universal mechanism? Small-cell lung cancers have an activated ERK pathway, but this activation does not affect mTOR activity. A tempting explanation of this dilemma would be that heterozygous cells are haploinsufficient in TSC genes and therefore are prone to loss of function of the TSC complex by post-translational modification caused by ERK. Data from rodent models show normal concentrations of tuberin or hamartin, both in heterozygous and homozygous cells, that contradicts this hypothesis. The beta-catenin pathway and the TSC genes Wnt/ß-catenin pathway has been

implicated in the regulation of cell proliferation, differentiation and migration. The Wnt family of secreted growth factors acts on multiple signaling cascades among which the ß-catenin pathway is best understood for its role in various human cancers (e.g., colon, skin, liver). ß-Catenin is a highly conserved 95-kD protein involved in cell-cell adhesion and intracellular signaling. In its latter role, ß-catenin shuttles from the cytosol to the nucleus upon Wnt stimulation where it binds the LEF/Tcf family of transcription factors to activate downstream target genes such as cyclin D1. Renal tumors derived from TSC animal model express high levels of ß-catenin and cyclin D1. Evidence suggested that TSC1 and TSC2 act at the level of the ß-catenin degradation complex by associating with its components (i.e., GSK3, Axin) in a Wnt-dependent manner. Both TSC proteins act in multiple pathways thus allowing diverse cell abnormalities, resulting from their inactivation. References - European Chromosome 16 Consortium. Identification and characterization of the tuberous sclerosis gene on chromosome 16. Cell 1993; 75: 130515. - Van Slegtenhorst M, de Hoogt R, Hermans C, et al. Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on chromosome 9q34. Science 1997; 277: 80508. - Zhang Y, Gao X, Saucedo LJ, et al. Rheb is a direct target of the tuberous sclerosis tumour suppressor proteins. Nat Cell Biol 2003; 5: 57881. - Jozwiak J, Jozwiak S, Grzela T, et al. Positive and negative regulation of TSC2 activity and its effects on downstream effectors of the mTOR pathway. Neuromolecular Med 2005; 7: 28796. - Rosner M, Hengstschlager M. Tuberin binds p27 and negatively regulates its interaction with the SCF component Skp2. J Biol Chem 2004; 279: 4870715. - Rakowski SK, Winterkorn EB, Paul E, et al. Renal manifestations of tuberous sclerosis complex: Incidence, prognosis, and predictive factors. Kidney Int 2006; 70: 177782. - Jozwiak S, Kotulska K, Kasprzyk-Obara J, et al. Clinical and genotype studies of cardiac tumors in 154 patients with tuberous sclerosis complex. Pediatrics 2006; 118: e114651. - Henske EP, Scheithauer BW, Short MP, et al. Allelic loss is frequent in tuberous sclerosis kidney lesions but rare in brain lesions. Am J Hum Genet 1996; 59: 40006. - Jansen FE, Notenboom RG, Nellist M, et al. Diff erential localization of hamartin and tuberin and increased S6 phosphorylation in a tuber. Neurology 2004; 63: 129395. - Tabuchi S, Takigawa H, Oka A, et al. Subependymal giant cell astrocytoma with positive tuberin expressioncase report. Neurol Med Chir (Tokyo) 2003; 43: 61618. - Carbonara C, Longa L, Grosso E, et al. Apparent preferential loss of heterozygosity at TSC2 over TSC1 chromosomal region in tuberous sclerosis hamartomas. Genes Chromosomes Cancer 1996; 15: 1825. - Meikle L, McMullen JR, Sherwood MC, et al. A mouse model of cardiac rhabdomyoma generated by loss of Tsc1 in ventricular myocytes. Hum Mol Genet 2005; 14: 42935. - Sepp T, Yates JR, Green AJ. Loss of heterozygosity in tuberous sclerosis hamartomas. J Med Genet 1996; 33: 96264. - Kaczorowska M, Borkowska J, Domanska-Pakiela D, et al. Clinical characteristics of tuberous sclerosis complex in patients with no TSC1 or TSC2 mutations identified. Neurologia Dziecieca 2006; 30: 1522.

51


- Dan H. C, Sun M, Yang L, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase / AKT pathway regulates tuberous sclerosis tumor suppressor complex by phosphorylation of tuberin. J Biol Chem 2002; 277: 3536470. - Roux PP, Ballif BA, Anjum R, et al. Tumor-promoting phorbol esters and activated Ras inactivate the tuberous sclerosis tumor suppressor complex via p90 ribosomal S6 kinase. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 1348994. - Kwiatkowski DJ, Zhang H, Bandura JL, et al. A mouse model of TSC1 reveals sex-dependent lethality from liver hemangiomas, and up-regulation of p70S6 kinase activity in Tsc1 null cells. Hum Mol Genet 2002; 11: 52534. - Potter CJ, Pedraza LG, Xu T. AKT regulates growth by directly phosphorylating Tsc2. Nat Cell Biol 2002; 4: 65865. 19 Dong J, Pan D. Tsc2 is not a critical target of AKT during normal Drosophila development. Genes Dev 2004; 18: 247984. - Jaeschke A, Hartkamp J, Saitoh M, et al. Tuberous sclerosis complex tumor suppressor-mediated S6 kinase inhibition by phosphatidylinositide-3-OH kinase is mTOR independent. J Cell Biol 2002; 159: 21724. - Harrington LS, Findlay GM, Gray A, et al. The TSC1-2 tumor suppressor controls insulin-PI3K signaling via regulation of IRS proteins. J Cell Biol 2004; 166: 21323. - Jozwiak J, Grajkowska W, Kotulska K, et al. Brain tumor formation in tuberous sclerosis depends on ERK activation. Neuromol Med 2007; 9: 11727. - Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, et al. RAFT1: a mammalian protein that binds to FKBP12 in a rapamycindependent fashion and is homologous to yeast TORs. Cell 1994; 78: 3543. - Wlodarski P, Kasprzycka M, Liu X, et al. Activation of mammalian target of rapamycin in transformed B lymphocytes is nutrient dependent but independent of AKT, mitogenactivated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase kinase, insulin growthfactor-I, and serum. Cancer Res 2005; 65: 780008. - Zhang HH, Lipovsky AI, Dibble CC, et al. S6K1 regulates GSK3 under conditions of mTOR-dependent feedback inhibition of AKT. Mol Cell 2006; 24: 18597. - Manning BD, Logsdon MN, Lipovsky AI, et al. Feedback inhibition of AKT signaling limits the growth of tumors lacking Tsc2. Genes Dev 2005; 19: 177378. - Niida Y, Stemmer-Rachamimov AO, Logrip M, et al. Survey of somatic mutations in tuberous sclerosis complex (TSC) hamartomas suggests different genetic mechanisms for pathogenesis of TSC lesions. Am J Hum Genet 2001; 69: 493503. - Knudson AG Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68: 82023. - Dabora SL, Jozwiak S, Franz DN, et al. Mutational analysis in a cohort of 224 tuberous sclerosis patients indicates increased severity of TSC2, compared with TSC1, disease in multiple organs. Am J Hum Genet 2001; 68: 6480. - Arbiser JL, Yeung R, Weiss SW, et al. The generation and characterization of a cell line derived from a sporadic renal angiomyolipoma: use of telomerase to obtain stable populations of cells from benign neoplasms. Am J Pathol 2001; 159: 48391. - Goncharova EA, Goncharov DA, Spaits M, et al. Abnormal growth of smooth muscle-like cells in lymphangioleiomyomatosis: role for tumor suppressor TSC2. Am J Respir Cell Mol Biol 2006; 34: 56172. - Govindarajan B, Mizesko MC, Miller MS, et al. Tuberous sclerosisassociated neoplasms express activated p42/44 mitogen-activated protein (MAP) kinase, and inhibition of MAP kinase signaling results in decreased in vivo tumor growth. Clin Cancer Res 2003; 9: 346975. - Maldonado M, Baybis M, Newman D, et al. Expression of ICAM-1, TNF-alpha, NF kappa B, and MAP kinase in tubers of the tuberous sclerosis complex. Neurobiol Dis 2003; 14: 27990. - Ma L, Chen Z, Erdjument-Bromage H, et al. Phosphorylation and functional inactivation of TSC2 by ERK implications for tuberous sclerosis and cancer pathogenesis. Cell 2005; 121: 17993. - Arbiser JL, Govindarajan B, Bai X, et al. Functional tyrosine kinase inhibitor profi ling: a generally applicable method points to a novel role of platelet-derived growth factor receptor-beta in tuberous sclerosis. Am J Pathol 2002; 161: 78186. - Govindarajan B, Brat DJ, Csete M, et al. Transgenic

52

expression of dominant negative tuberin through a strong constitutive promoter results in a tissue-specific tuberous sclerosis phenotype in the skin and brain. J Biol Chem 2005; 280: 587074. - Grammer TC, Blenis J. Evidence for MEK-independent pathways regulating the prolonged activation of the ERK-MAP kinases. Oncogene 1997; 14: 163542. - Tapinos N, Rambukkana A. Insights into regulation of human Schwann cell proliferation by ERK1/2 via a MEK-independent and p56Lck-dependent pathway from leprosy bacilli. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 918893. - Finlay GA, Thannickal VJ, Fanburg BL, et al. Platelet-derived growth factor-induced p42/44 mitogen-activated protein kinase activation and cellular growth is mediated by reactive oxygen species in the absence of TSC2/tuberin. Cancer Res 2005; 65: 1088190. - Finlay GA, York B, Karas RH, et al. Estrogen-induced smooth muscle cell growth is regulated by tuberin and associated with altered activation of platelet-derived growth factor receptorbeta and ERK-1/2. J Biol Chem 2004; 279: 2311422. - Kolb TM, Davis MA. The tumor promoter 12Otetradecanoylphorbol 13-acetate (TPA) provokes a prolonged morphologic response and ERK activation in Tsc2null renal tumor cells. Toxicol Sci 2004; 81: 23342. - Han S, Santos TM, Puga A, et al. Phosphorylation of tuberin as a novel mechanism for somatic inactivation of the tuberous sclerosis complex proteins in brain lesions. Cancer Res 2004; 64: 81216. - Ma L, Teruya-Feldstein J, Behrendt N, et al. Genetic analysis of Pten and Tsc2 functional interactions in the mouse reveals asymmetrical haploinsufficiency in tumor suppression. Genes Dev 2005; 19: 177986. - Tsurutani J, West KA, Sayyah J, et al. Inhibition of phosphatidylinositol-3-kinase/AKT/mammalian target of rapamycin pathway but not the MEK/ERK pathway attenuates lamininmediated small cell lung cancer cellular survival and resistance to imatinib mesylate or chemotherapy. Cancer Res 2005; 65: 842332. - Wilson C, Bonnet C, Guy C, et al. Tsc1 haploinsufficiency without mammalian target of rapamycin activation is sufficient for renal cyst formation in Tsc1+/- Mice. Cancer Res 2006; 66: 793438. - Takahashi DK, Dinday MT, Barbaro NM, et al. Abnormal cortical cells and astrocytomas in the Eker rat model of tuberous sclerosis complex. Epilepsia 2004; 45: 152530. - Aicher LD, Campbell JS, Yeung RS. Tuberin phosphorylation regulates its interaction with hamartin: Two proteins involved in tuberous sclerosis. J Biol Chem. 2001, 276:21017-21021. - Yeung, RS, Gu, H., Lee M, Dundon T. Genetic identification of a locus, Mot1, that affects renal tumor size in the rat. Genomics 2001 78:108-112. -Yamamoto Y, Jones KA, Mak BC, Yeung RS. Multicompartmental distribution of the tuberous sclerosis gene products, hamartin and tuberin. Arch Biochem Biophys 2002, 404:210-217. - Goncharova EA, Goncharov DA, Eszterhas A, Hunter DS, Glassberg MK, Yeung RS, Walker CL, Noonan D, Kwiatkowski DJ, Chou MM, Panettieri RA, Krymskaya VP. Tuberin regulates activity of p70S6 kinase and phosphorylation of ribosomal protein S6: A functional link between pulmonary lymphangioleiomyomatosis and the TSC2 tumor suppressor gene. J Biol Chem 2002, 277:30958-30967. - Gao X, Zhang Y, Arrazola P, Hino O, Kobayashi T, Yeung RS, Ru B, Pan D. Tsc tumor suppressor proteins antagonize aminoacid-TOR signaling. Nat Cell Biol 2002, 4:699-704. - Dan HC, Sun M, Yang L, Feldman RI, Sui XM, Yeung RS, Halley DJ, Nicosia SV, Pledger WJ, Cheng JQ. PI3K/AKT pathway regulates TSC tumor suppressor complex by phosphorylation of tuberin. J Biol Chem 2002, 277:3536435370. - Kenerson HL, Aicher LD, True LD, Yeung RS. Activated mTOR pathway in the pathogenesis of tuberous sclerosis complex renal tumors. Cancer Res 2002, 62:5645-5650. - Li Y, Inoki K, Yeung R, Guan KL. Regulation of TSC2 by 14-3-3 binding. J Biol Chem. 2002, 277:44593-44596. - Mak BC, Takemaru KI, Kenerson HL, Moon RT, Yeung RS. The tuberin-hamartin complex negatively regulates b-catenin signaling activity. J Biol Chem 2003, 278:5947-5951.


GUIDELINES FOR TREATMENT OF PATIENTS WITH EPILEPSY- SITGES, SPAIN 2008 D.Nikodijevic, E. Cvetkovska, D.Petrovska-Cvetkovska University clinic of Neurology, Medical Faculty Skopje

REVIEW Guidelines are of interes and importance to practicing physicians, so the AAN and ILAE have put a lot of resources into creation of evidence based guidelines, dealing with new antiepileptic drugs and surgical treatment of refractory epilepsy. Sitges 2006,was the place where The 8-th eilat conference on new AED took place and ILAE treatment guidelines were presented. The aim was to evaluate the evidence for long term efficacy and effectivness of AEDs as initial monotherapy in newly diagnosed patients with epilepsy. Also current and future treatment of status epilepticus was discussed, and the potential for neurostimulation in refractory epilepsy. A 50 year period was used to evaluate literature evidence including MEDLINE, Current Contents and Cochrane library, whichwere classified in 4 classes based on predefinited criteria.a total of 50 rct (randomized clin.trials) and seven metaanalysis contributed, from which 4 had Class 1 evidence, two had Class 2 evidence the rest were with Class 3 evidence (Table 1). Only CBZ,PHT,OXC LTG GBP showed Level 1 evidence of efficacy,also valproate level b evidence in adults with partial seizures. But when selecting AED ,doctors and patients should concider all relevant variables besides effectivness:(like tolerability ,pharmacokinetics, formulations and expence.) Also updates on several second generation AED were presented; Lamotrigine is now available in over 130 countries,and there are several million patients-years experience with this drug.It was originally marked as AED but is now also widely used in treating bipolar mood disorders.In a Medline review of new treatment studies for bipolar depression

8

,comparation of Lamotrigine and Litium showed better results in favour of Lamotrigine in preventing bipolar depression.and also in treatment resistant depression.In treatment od patients with schizophrenia with Lamotrigine addon therapy,.there was significant reduction in positive and general psychopatology symptoms,as measured by the Positive and Negative Symptom scale. Also a study of 30 patients with post-polio syndrome demonstrated statistical significant improvements in pain,muscle cramps,fatigue and quality of life after treatment with Lamotrigine. Also there was update on Topiramate, especially its mode of action, and use in disorders other than epilepsy. Studies showed that Topiramate inhibits AMPAinduced accumulation of Ca in astrocites and reduces ictal-like activity in CA1 hippocampal pyramidal neurons. Also it was showen that TPM stimulates the rate of glucose uptake in rat skeletal muscle cells. TPM modulates excitatory intracortical interneurons. TPM may suppress cortical spreading depression (CSD) which is though to be the pathophysiological correlate of the neurologic symptoms in migrena with aura. With respect to neuroprotection, TPM protects neurons in CA1 and CA3 regions of the hippocampus against status-induced cell death and prevents spontan recurrent seizures. TPM in other disorders showed: -A good choice as migraine preventive treatment. Also studies showed its efficacy in improving bulimia nervosa symptoms, patients as alcohol depending smokers, borderline personality disorders, treatment rezistent schizophrenia. Modified release formulations of Oxcarbazepine and Valproate showed better tolerability and maintenance of sufficient concentrations,reduction of peak concentration. Divalproex sodium-ER had recived FDA

53


approval previously for migraine headache prophylaxix and for epilepsy2005 was approved for acute mania. Sitges 2008 gave an overwiev on: 1. Old and new generation AED 2. Drugs in development for treatment of epilepsy 3. Regulatory issues on AED clinical development Clinical trials of newAEDs used in treatment of Generalized epilepsies in adults are very few ,so far positive effect has been shown for Lamotrigine in GTCs and absence seizures, Topiramate in GTCs, Levatiracetam in GTCs and JME. For patients with IGE the drug of first choice is VPA because of its efficacy in absence, myoclonic and tonic-clonic seizures. For partial seizures with secondary generalization more than 15 years approved are: Lamotrigine ,Topiramate, Gabapentine, Oxcarbazepine, Levatiracetam. An update of new generation AEDs confirms that the story still goes on. a. Sitges 2008 confirmed 8.6 milion patients year treatment experience with Lamotrigine in over 100 countries. Also LTG ER (extended release )formulation was introduced.ER drugs may improve efficacy and tolerability in comparation with immediate release preparations. b. Oxcarbazepine â&#x20AC;&#x201C;Modified release formulation showed studies in Germany to be helpful in optimizing treatment of patients requiring high dose OXC c. Valproic acid ER formulation showed meta review of studies in USA improves compliance and tolerability. d. 63 studies just completed with Gabapentin showing its efficacy not only in partial seizures,but also as potent drug for treatment of neuropatic pain (European,USA and Canadian guidelines),also there is growing evidence for its use in perioperative analgesia. e. Levatiracetam ER has been developed and used in Partial seizures better tolerated than immediate release formulation. The use of old and new AEDs in conditions other than epilepsies have been evaluated: a. Mood disorders: studies showed evidence of use of Carbazepine and Valproic acid in manic conditions, but Lamotrigine showed

54

both mood stabilizing and antidepressant effect. b . A n x i e t y d i s o r d e r s : B e n z o d i a z e p i n e s , Va l p r o a t e a n d Gabapentinebeen effective in these. c. Agresive disorders: Carbazepine and Valproate suggested beneficial effect. d. Alcoholism: Topiramate and Gabapentine showed effectivnes in randomized studies. e. Headaches: Topiramate and Valproate are the two AEDs with best profilactic prevention of migraine followed by Gabapentine(usually used in tension headache). Lots of new and old clinical trials of second and third fase with drugs in development were evaluated. a. Brivaracetam , novel high-afinity synaptic vesical protein ligand has showed more potency than Levatiracetam in treatment of epilepsy. b. Carisbamate is novel neuromodulator, under development with a broad spectrum anticonvulsant profile in models of partial and generalized epilepsy. c. 2-deoxy-D-glucose, a glucose analogue used in measurement of glucose utilization in PET imaging, has anticonvulsant action. d. Eslicarbazepine acetate is third generation AED after Carbazepine, and Phase III studies show significant seizure reduction in partial seizures. e. Many other drus were discussed like: Lacosamide,PID,T-2000, Tonebersat with various mechanisms of action A new Epilepsy therapy Project from USA has been introduced creating opportunities to fund new therapy for epilepsy.

References: 1.Eighth Eilat Conference on new Antiepileptic Drugs(EILAT VIII),Sitges Spain,2006. 2.Nineth Eilat Conference on New Antiepileptic Drugs(EILAT IX),Sitges,Spain 2008


Table I. Summary of studies and level of evidence for each seizure type and epilepsy synrome Seizure type or epilepsy syndrome

Class Class I II

Class III

Level of efficacy and effectiveness evidence (in alphabetic order)

Adults with partial-onset seizures

2

1

30

Level A: CBZ,PHT Level B: VPA Level C: GBP, LTG, OXT, PB, TPM,VGB

Children with partial-onset seizures

1

0

17

Level A: OXC Level B: none Level C: CBZ, PB, PHT, TPM, VPA

Elderly adults 1 with partialonset seizures

1

2

Level A: GBP, LTG Level B: none Level C: CBZ

Abults with generalized â&#x20AC;&#x201C; onset tonicclonic seizures

0

0

23

Level A: none Level B: none Level C: CBZ, LTG, OXC, PB, PHT, TPM, VPA

Children with generalized â&#x20AC;&#x201C; onset tonicclonic seizures

0

0

14

Level A: none Level B: none Level C: CBZ, PB, PHT, TPM, VPA

Children with absence seizures

0

0

6

Level A: none Level B: none Level C: ESM, LTG, VPA

Benign 0 epilepsy with cenrotemporal spikes Juvenile 0 myoclonic epilepsy (JME)

0

2

Level A: none Level B: none Level C: CBZ, VPA

0

0

Level A: none Level B: none Level C: none

55


56


GUIDELINES FOR AUTHORS

“Epilespija” is a medical journal of The League against Epilepsy of Macedonia. “Epilepsija” publishes scientific articles, clinical and laboratory experiences, case reports, review articles, medical information, doctoral dissertations, master thesis and other contribution from all fields of neurology and related disciplines. Neurologists from the Republic of Macedonia and outside as well as all medical doctors from the related neurology disciplines and other fields of medicine that are somehow in function of applied neurology, have right to submit papers became publishing in this journal. The submitted papers become permanent ownership of “Epilepsija” and cannot be reproduced in any manner whatsoever without written permission of the author and the publisher. The journal accepts scientific papers that are prepared according to the principles in Helsinki's Declaration. The articles that have used the units of the International system of measuring units (SI) would be accepted. It is advisable to use the symbols of the primary and derived measuring units in the Macedonian language as well as in the prefixes in Cyrillic. The name(s) of the author(s) and their surname(s) must be given according to the transcription hereunder of the Macedonian Cyrillic alphabet into the English Latin alphabet (see table). A copy of the statement, that is, signed permission of transfer of author's right must be included with the paper handed in for publication in “Epilepsija”. The papers are to be addressed to: League against Epilepsy of R. Macedonia Clinic of neurology Medical Faculty – Skopje Vodnjanska 17, 1000 Skopje

HOW TO PREPARE THE PAPER General notes · Papers submitted for publication in “Epilepsija” are prepared in both Macedonia and English language (bilingual) · Three copies of the paper are submitted (including the photographs and tables) and floppy or CD · The papers must be typed in double spacing on one side, font Arial (Cyrillic support) - for Macedonian and Arial - for English text (font size 11 pixels). First page · Title, then the names of authors (including the names, middle names and surnames, without academic degree, separated only with comma). · The name and address of institution where the study was performed. · The address for contact: first name, name, email and full address are given where the copies are to be sent, with telephone number (private or work) for eventual consultation. Abstract · Abstract of 100 to 200 words for papers and 50 to 100 words for case report must be typed in double spacing on a separate sheet of paper as second page. · Abstract contents should be presented as an essential and independent entity; it should not describe what is presented in the paper. · Abbreviation others than the standard units for measurement and their derived units should not be given. · List no more than six key words under the title.

57


Text

Chapter of a book

· Never use abbreviation which are not accepted by the International requirements for Manuscripts submitted to Biomedical Journals, prepared by the International Committee of Editors of Medical Journals and published in Ann Inter Med 1997; 126:36-47 · The text is divided in introduction, material and methods, results, discussion and conclusions. Different distribution could have the review articles and case reports. · Each table, photograph of reference are cited in the text in Arabic numerals (they should appear in the text by number only in the order in which they occur). · Acknowledgements are printed at the end of the text, before the Literature (References)

[17] Vittliff JL, Savlov ED. Estrogen-binding capacity receptors in human breast cancer. In: McGuire WL, Carbone PP, Volmer EP, eds. Estrogen receptors in human breast cancer. New York: Raven Press, 1975.p73-91.

Literature / References · Personal communications in the preparation of an article and other unpublished information are not quoted in the references, but rather, they could be mentioned in the text of the article in brackets. · The literature data in the text are given with Arabic numbers in brackets [ ]. The literature / references are given on a separate sheet of paper with double spacing. Its order should be according to the order referred to in the text. · The journal contains the pages of the article; whereas the books contain a specific page number. ·The abstract are marked with the abbreviation (absts.), whilst the letter are marked with (letter) in small brackets. The abbreviation of the journals are in accordance with those quoted in Index Medicus, National Medical Library, Bethesda, USA. The way of quoting is given in the example below. Journals All authors are quoted whether there are 6 or less; if there are more authors, the first three authors are quoted and “sor” is added at the end of the Macedonian text, and et al. at the and of the English text; do not put stops after the initials and abbreviations of the journals. [6] Curreri PW, Hicons JE, Aronoff RJ, at al. Inhibition of active sodium transport In erythrocyte from burnet patients. Surg Gynecol Obstet 1974; 538:40.

58

Book (one or more authors) Raffenssperger JG. Swenson's Pediatric Surgery Norwalk: Appleton&Lange, 1990. Legends for the pictures · The legend for the picture must be typed out on a separate sheet of a paper, in double spacing, in Macedonian and the English. The order of the pictures should be given in the same order in which they are mentioned in the text. Any abbreviation used in the pictures must be typed out below the diagram in alphabetical order with their explanations. · If there is a need to republish an already published picture it is indispensable to obtain a written permission from the editor and / or the author. Pictures · Three complete set of photographs (not the original) are submitted in three separate envelopes. Remark> the enclosed pictures are not returned. · When pictures are submitted one must have in mind the following: the pictures should not be bigger then 21x29cm. The size of the sign should be big enough to bear reduction. The maximum width of pictures without reducing for one column is 80 mm and for two columns is 155mm. The maximum size of a picture that can be copied without reducing is 155x210mm. · Original drawing with black ink on tracing or likewise paper can be submitted but not bigger than 21x29cm. The decimal comas, lines and others drawings must be clear enough for reproduction. · Special places on the pictures are marked with arrows. The symbols, the arrows and / or letters on the microphotographs must be contrast with the black-ground. · The surname of the first author, the number of the picture and an arrow indicating the first side up should be written on the back of the picture with a soft 2b pencil; if the diagram is drawn on a tracing paper then write the necessary information below the diagram.


· The title of the picture, the labels of the legend and the abbreviations are not placed on the picture, but are printed separately. · The number of the pictures is limited according to the need of illustrations of the text. Color pictures can be used for illustrations only if the Editorial Board is willing to undertake all the expenses necessary for publication. · Electronic pictures should be prepared in TIFF or JPG format with a resolution of at least 300 pixels/inch (118 pixels/cm). Electronic pictures in color should be in CMYK mode, and black and white in GRAY SCALE. Dimensions of pictures: height 100200mm and width 80-150mm. Tables · The tables are typed out on a separate sheet of paper in double spacing with the number and the name of the table, whereas the explanations should be marked with Arabic numbers and consequently given in the heading, the columns, the lines as well as the explanations must be given in both Macedonian and English. · The tables themselves are quite clear, therefore, there is no need to include information already given in the text or in the graphs. Tables with just one line should be avoided. · The horizontal and the vertical lines should be brought to an indispensable measure, whilst insignificant decimal places should be avoided. · It is indispensable to give the statistical measures of variation (standard deviation, standard error etc.).

59



Epilepsija dekemvri 2008g.