Page 1

Медицинский научно-практический журнал

2 2019

Симпозиум

Коллоквиум

КАРДИОЛОГИЯ. АНГИОЛОГИЯ

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ. ГЕПАТОЛОГИЯ

• АГ и курение

• Неязвенная диспепсия у мужчины репродуктивного возраста

• Декомпенсация ХСН • Диагностика ССЗ • ССЗ и первичный рак молочной железы • Диагностика миокардита • Кардиальные и метаболические нарушения • Феномен Рейно Актуальная тема

• Микробиота кишечника — новый фактор риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний • Билиарные панкреатиты у детей • Рациональная профилактика осложнений острых кишечных инфекций

• Терапия постинсультной афазии • Беременность и вирус папилломы человека • Случай сочетания красного плоского лишая, универсального витилиго и патологии ЖКТ • Диффузная алопеция у женщины, возникшая после вакцинации

Подписные индексы:

Скачай мобильную версию

Объединенный каталог «Пресса России» 38300 «Каталог российской прессы» 99479 Каталог ФГУП «Почта России» П1642


От редакции

№2 февраль 2019

Руководитель пРоекта и главный РедактоР Ирина Брониславовна Ахметова, proektlv@osp.ru научный РедактоР Андрей Данилов коРРектоР Наталья Данилова выпуСкаЮЩий РедактоР Марина Чиркова компьЮтеРная веРСтка и гРафика Оксана Шуранова Телефон: (495) 725-4780/83, (499) 703-1854 Факс: (495) 725-4783 E-mail: pract@osp.ru http://www.lvrach.ru пРоиЗводСтвенный отдел Галина Блохина учРедитель и иЗдатель ООО «Издательство «Открытые Системы» Адрес редакции и издателя: 127254, город Москва, пр-д Добролюбова, д. 3, строен. 3, комн. 13 Почтовый адрес: Россия, 123056, Москва, а/я 82 © 2019 Издательство «Открытые Системы» Все права защищены. Журнал зарегистрирован в Роскомнадзоре 05.06.2015. Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-62007 Дата выхода в свет — 5.02.2019 г.

Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных вак Журнал включен в Научную электронную библиотеку и в Российский индекс научного цитирования (РИНЦ), имеет импакт-фактор. Подписные индексы: Объединенный каталог «Пресса России» — 38300 «Каталог российской прессы» — 99479 Каталог ФГУП «Почта России» — П1642 Реклама Светлана Иванова, Майя Андрианова, Тел.: (495) 725-4780/81/82 Отпечатано в ООО «МИНИН» г. Нижний Новгород, ул. Краснозвездная, д. 7А Журнал выходит 12 раз в год. Тираж 50 000 экземпляров. Цена свободная. мнение редакции может не совпадать с мнением авторов. Все исключительные (имущественные) права с момента получения материалов от авторов принадлежат редакции. Редакция оставляет за собой право на корректуру, редактуру и сокращение текстов. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Полное или частичное воспроизведение или размножение каким бы то ни было способом материалов, опубликованных в настоящем издании, допускается только с письменного разрешения «Издательства «Открытые Системы». Иллюстрации — Adobe Stock.

пРеЗидент Михаил Борисов генеРальный диРектоР Галина Герасина коммеРчеСкий диРектоР Татьяна Филина ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

Уважаемые читатели! Перед вами свежий номер журнала, и, как всегда, в нем вы найдете много интересной и нужной информации. На что я хотела бы обратить особенное внимание? В статье к. м. н. В. Н. Шишковой и соавторов (г. Москва) «Новые возможности в медикаментозной терапии постинсультной афазии» обратите свое внимание на информацию в рис. 1 «Рекомендации по организации ежедневной активности пациентов». Эту информацию должен знать каждый: и врач, и пациент. Рекомендации просты и понятны: следить за своим здоровьем, планировать свой день (обязательно делая перерывы в работе!), больше читать, а новости слушать не чаще 1 раза в день, обсуждать интересные события с родными и друзьями и уметь получать удовольствие от жизни! Чаще улыбайтесь и благодарите людей, балуйте себя приятными подарками. От себя я бы добавила еще одну рекомендацию: покормите сегодня птиц. Не откладывайте на завтра, сделайте это сегодня, и вы сами удивитесь, как много радости вам доставит это занятие. С уважением, главный редактор и руководитель проекта «Лечащий Врач» Ирина Брониславовна Ахметова 1


Содержание

Февраль 2019, № 2

Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК)

Новости News Симпозиум Symposium

2

Достижения, события, факты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5 Achievements, developments, facts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5 Микроциркуляторное русло у ранее куривших пациентов с артериальной гипертензией/ Н . В . Корнеева, Б . З . Сиротин . . . . . . .6 Microcirculatory bed in former smokers with arterial hypertension/ N . V . Korneeva, B . Z . Sirotin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6 Эффективность применения мельдония в комплексном лечении пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности/ А . С . Сычёва, С . В . Царегородцев, А . Л . Кебина, А . Л . Вёрткин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Efficiency of meldonium application in complex treatmentof patients with chronic heart failure decompensation/ A . S . Sycheva, S . V . Tsaregorodtsev, A . L . Kebina, A . L . Vertkin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11 Новые подходы в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний/ Ю . А . Дылева, О . В . Груздева, Е . Г . Учасова, А . А . Кузьмина . . . . . . . . . .16 New approaches in diagnostics of cardiovascular diseases/ Yu . A . Dyleva, O . V . Gruzdeva, E . G . Uchasova, A . A . Kuzmina . . . . . . . . . .16 Сердечно-сосудистые заболевания и первичный рак молочной железы: коморбидность и модифицируемые факторы риска/ И . В . Друк, А . Р . Ибрагимова, М . Р . Ибрагимова, А . С . Лялюкова, И . М . Радюкова, О . Ю . Кореннова, И . В . Ашвиц . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 Cardiovascular diseases and primary breast cancer: comorbidity and modified risk factors/ I . V . Druk, A . R . Ibragimova, M . R . Ibragimova, A . S . Lyalyukova, I . M . Radyukova, O . Yu . Korennova, I . V . Ashvits . . . . . . . .23 Диагностика миокардита – казус для врача?/ Е . А . Темникова, А . И . Кондратьев, М . В . Темников . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 Is the diagnosis of myocarditis a kazus for the doctor?/ E . A . Temnikova, A . I . Kondratiev, M . V . Temnikov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 Проблема коррекции сочетанных кардиальных и метаболических нарушений в формате специальности «восстановительная медицина»/ Л . Г . Агасаров, О . Ю . Киргизова, В . К . Фролков, Т . В . Кончугова, Т . В . Апханова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 The problem of correction of combined cardiac and metabolic disorders in the format of restorative medicine specialization/ L . G . Agasarov, O . Yu . Kirgizova, V . K . Frolkov, T . V . Konchugova, T . V . Apkhanova . . . . . . . 35 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Содержание

Коллоквиум Colloquium

Актуальная тема Topical theme

Alma mater

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

Современные тенденции в определении и лечении феномена Рейно/ И . Р . Гайсин, З . Р . Багаутдинова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 Current trends in definition and treatment of Raynaud’s phenomenon/ I . R . Gaisin, Z . R . Bagautdinova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 Под стекло . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Under the glass . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Клинический случай неязвенной диспепсии у мужчины репродуктивного возраста/ Н . А . Конышко, Т . Е . Морозова . . . . . . . . .47 Clinical consequences of non-ulcer in reproductive age men/ N . A . Konyshko, T . E . Morosova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .47 Микробиота кишечника — новый фактор риска сердечнососудистых и цереброваскулярных заболеваний/ Г . И . Нечаева, Е . А . Лялюкова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Intestinal microbiota as a new risk factor for cardiovascular and cerebrovascular diseases/ G . I . Nechaeva, E . A . Lyаlukova . . . . . . . . . . . 50 Билиарные панкреатиты у детей/ Н . В . Давиденко, М . И . Дубровская, В . Б . Ляликова, Т . В . Зубова, А . С . Боткина, А . И . Гуревич, Р . И . Джаватханова, Е . А . Титова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 Biliary pancreatitis in children/ N . V . Davidenko, M . I . Dubrovskaya, V . B . Lyalikova, T . V . Zubova, A . S . Botkina, A . I . Gurevich, R . I . Dzhavatkhanova, E . A . Titova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 Рациональная профилактика осложнений острых кишечных инфекций в практике педиатра/ Т . А . Руженцова, Н . А . Мешкова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 Rational prevention of acute intestinal infection complications in pediatric practice/ T . A . Ruzhentsova, N . A . Meshkova . . . . . . . . . . . . . 60 Новые возможности в медикаментозной терапии постинсультной афазии/ В . Н . Шишкова, Л . И . Зотова, Н . Г . Малюкова, Н . В . Кан, Е . М . Гасанова, В . С . Калачева, М . А . Кудряшова . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 New possibilities in drug therapy of post-stroke aphasia/ V . N . Shishkova, L . I . Zotova, N . G . Malyukova, N . V . Kan, E . M . Gasanova, V . S . Kalacheva, M . A . Kudryashova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 Беременность и вирус папилломы человека/ О . В . Яковлева, Т . Н . Глухова, И . Е . Рогожина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .70 Pregnancy and the virus of human papilloma/ O . V . Yakovleva, T . N . Glukhova, I . E . Rogozhina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .70 Случай сочетания красного плоского лишая, универсального витилиго и патологии желудочно-кишечного тракта/ Е . Н . Ефанова, Ю . Э . Русак, Е . А . Васильева, Н . В . Нелидова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .74 А case of combination of lichen planus, universal vitiligo and pathology of gastrointestinal tract/ E . N . Efanova, Yu . E . Rusak, E . A . Vasilieva, N . V . Nelidova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .74 Диффузная алопеция у женщины, возникшая после вакцинации: случай из практики/ М . М . Тлиш, Н . Л . Сычева, П . С . Осмоловская, Ф . А . Псавок . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 Diffusive alopecia in a woman which occurred after vaccination: case study/ M . M . Tlish, N . L . Sycheva, P . S . Osmolovskaya, F . A . Psavok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 Последипломное образование . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 Postgraduate education . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 3


Редакционный совет / Editorial board н. и. Брико/ N. I. Briko, д. м. н., профессор, академик РАН, академик РАМТН, академик МАИ, кафедра эпидемиологии и доказательной медицины Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва а. л. вёрткин/ A. L. Vertkin, д.м.н, профессор, кафедра терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, ННПО скорой медицинской помощи, Москва и. н. денисов/ I. N. Denisov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва м. и. дубровская/ M. I. Dubrovskaya, д. м. н., профессор, кафедра госпитальной педиатрии № 1 Педиатрического факультета РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва. а. в. караулов/ A. V. Karaulov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра клинической иммунологии и аллергологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва и. я. конь/ I. Ya. Kon’, д. м. н., профессор, академик РАЕН, НИИ питания РАН, Москва в. н. кузьмин/ V. N. Kuzmin, д. м. н., профессор, кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва о. м. лесняк/ O. M. Lesnyak, д. м. н., профессор, кафедра семейной медицины СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург и. в. маев/ I. V. Maev, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ЛФ МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва г. а. мельниченко/ G. A. Melnichenko, д. м. н., профессор, академик РАН, ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ, Москва т. е. морозова/ T. E. Morozova, д. м. н., профессор, заведующий кафедрой общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва л. С. намазова-Баранова/ L. S. Namazova-Baranova, д. м. н., профессор, академик РАН, НЦЗД РАН, ННПЦЗД МЗ РФ, Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва е. л. насонов/ E. L. Nasonov, д. м. н., профессор, академик РАН, НИИР им. В. А. Насоновой, Москва г. и. нечаева/ G. I. Nechaeva, д. м. н., профессор, кафедра внутренних болезней и семейной медицины ОмГМУ, Омск г. а. новик/ G. A. Novik, д. м. н., профессор, кафедра педиатрии им. проф. И. М. Воронцова ФП и ДПО СПбГПМУ МЗ РФ, Санкт-Петербург в. н. прилепская/ V. N. Prilepskaya, д. м. н., профессор, НЦАГиП им. акад. В. И. Кулакова МЗ РФ, Москва в. и. Скворцова/ V. I. Skvortsova, д. м. н., профессор, член-корреспондент РАН, министр здравоохранения РФ, Москва а. г. чучалин/ A. G. Chuchalin, д. м. н., профессор, академик РАН, РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва н. д. Ющук/ N. D. Yuschuk, д. м. н., профессор, академик РАН, МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва

4

Состав редакционной коллегии/ Editorial team: м. Б. анциферов/ M. B. Antsiferov (москва) о. и. аполихин/ O. I. Apolikhin (москва) н. г. астафьева/ N. G. Astafieva (Саратов) З. Р. ахмедов/ Z. R. Akhmedov (махачкала) С. в. Бельмер/ S. V. Belmer (москва) е. Б. Башнина / E. B. Bashnina (С.-петербург) т. а. Бокова/ T. A. Bokova (москва) н. в. Болотова/ N. V. Bolotova (Саратов) Ю. я. венгеров/ Yu. Ya. Vengerov (москва) г. в. волгина/ G. V. Volgina (москва) Ю. а. галлямова/ Yu. A. Gallyamova (москва) н. а. геппе/ N. A. Geppe (москва) и. в. друк/ I. V. Druk (омск) т. м. Желтикова/ T. M. Zheltikova (москва) н. в. Зильберберг/ N. V. Zilberberg (екатеринбург) и. в. Зорин/ I. V. Zorin (оренбург) С. н. Зоркин/ S. N. Zorkin (москва) С. Ю. калинченко/ S. Yu. Kalinchenko (москва) г. н. кареткина/ G. N. Karetkina (москва) е. п. карпова/ E. P. Karpova (москва) е. н. климова/ E. N. Klimova (москва) н. г. колосова/ N. G. Kolosova (москва) п. в. колхир/ OP. V. Kolkhir (москва) е. и. краснова/ E. I. Krasnova (новосибирск) м. л. кукушкин/ M. L. Kukushkin (москва) я. и. левин/ Ya. I. Levin (москва) м. а. ливзан/ M. A. Livzan (омск) е. Ю. майчук/ E. Yu. Maichuk (москва) д. Ш. мачарадзе/ D. Sh. Macharadze (москва) С. н. мехтеев/ S. N. Mekhteev (С.-петербург) о. н. минушкин/ O. N. Minushkin (москва) Ю. г. мухина/ Yu. G. Mukhina (москва) ч. н. мустафин/ Ch. N. Mustafin (москва) а. м. мкртумян/ A. M. Mkrtumyan (москва) С. в. недогода/ S. V. Nedogoda (волгоград) С. и. овчаренко/ S. I. Ovcharenko (москва) а. Ю. овчинников/ A. Yu. Ovchinnikov (москва) в. а. Ревякина/ V. A. Revyakina (москва) е. Б. Рудакова/ E. B. Rudakova (москва) в. м. Свистушкин/ V. M. Svistushkin (москва) а. и. Синопальников/ A. I. Sinopalnikov (москва) а. С. Скотников/ A. S. Skotnikov (москва) в. в. Смирнов/ V. V. Smirnov (москва) в. м. Студеникин/ V. M. Studenikin (москва) Ю. л. Солдатский/ Yu. L. Soldatsky (москва) т. в. Сологуб/ T. V. Sologub (С.-петербург) г. д. тарасова/ G. D. Tarasova (москва) л. г. турбина/ L. G. Turbina (москва) н. в. торопцова/ N. V. Toroptsova (москва) е. г. филатова/ E. G. Filatova (москва) н. в. чичасова/ N. V. Chichasova (москва) м. н. Шаров/ M. N. Sharov (москва) в. Ю. Шило/ V. Yu. Shilo (москва) л. д. Школьник/ L. D. Shkolnik (москва) п. л. Щербаков/ P. L. Scherbakov (москва) л. а. Щеплягина/ L. A. Scheplyagina (москва) п. а. Щеплев/ P. A. Scheplev (москва)

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Новости

Активисты подмосковного ОНФ возьмут на контроль реализацию проекта «Добрая поликлиника»

Среди участников коллективной российской экспозиции — концерн «Аксион», «Медицинские технологии» («МТЛ»), «Амико», «Нейрософт», «Петр Телегин» (ТМ BPLabs), «ХЕМА», «Гельтек-Медика», «Кардекс», «Тритон-Электроникс», «ОКБ «РИТМ», «10 МЕД», «АТЛАС», «Аурика», НПП «МОНИТОР», «МИЦАР»,

Эксперты Народного фронта в Московской области возьмут на контроль

«ЛАБРОМЕД», «ДиаКлон», «Сурсил-Орто», «ТестГен», «Ассоциация Медицины

реализацию пилотного проекта «Добрая поликлиника», который к концу

и Аналитики», «Айкон Лаб ГмбХ» (TM IconLab), «Тонус-Клуб», «СибПрибор» .

года должен охватить все медучреждения региона, сообщает пресс-служба

Участие российских компаний в Arab Health 2019 позволяет широко

Регионального отделения ОНФ в Московской области . В настоящее время

представить продукцию российских производителей, увеличить экспорт

в новом формате работают поликлиники в Балашихе, Видном, Дубне,

высокотехнологичной продукции, найти новых покупателей, партнеров

Красногорске, Луховицах, Раменском и Талдоме . Проект «Добрая по-

и инвесторов, расширить географию продаж .

ликлиника» направлен на оптимизацию работы врачей и повышение доступности медицинских услуг для жителей области . «Цель проекта — повышение доступности медицинской помощи: ожидание приема врачом первичного звена — не более одного дня, ожидание

Опрос показал, что здорового образа жизни придерживаются меньше 1% респондентов

приема врачом-специалистом — не более 10 дней, время ожидания приема

Опрос Общероссийского народного фронта, проведенный при помощи

у кабинета — не более 20 минут, ожидание проведения исследования —

мобильного приложения «Народный контроль», показал, что здоровый образ

не более 14 дней»,— рассказала сопредседатель регионального отделения

жизни (ЗОЖ) в полной мере ведут лишь около 0,4% респондентов, сообщает

Народного фронта Московской области, депутат Госдумы Н . Санина .

пресс-служба ОНФ . При этом приверженцами ЗОЖ считают себя больше

По вопросам реализации данного проекта в Талдомской центральной

половины опрошенных (65%) . Главными стимулами ведения здорового образа

районной больнице (ТЦРБ) прошел круглый стол . Присутствующие на за-

жизни участники исследования назвали скидки на авиа- и железнодорожные

седании высоко оценили работу медицинского учреждения в целом и от-

билеты на отдых в России и снижение цен на продукты здорового питания .

метили, что из всех участвующих медицинских учреждений Московской области в пилотном проекте Талдомская ЦРБ признана лучшей .

Всего участие в исследовании, которое проводилось в ноябре-декабре 2018 года, приняли порядка 4600 человек . Из них 19% ответили, что твердо

«Талдомской центральной районной больницей организована работа

придерживаются здорового образа жизни, еще 46% стараются его вести .

поликлиник с 8 до 20 часов, увеличено время приема участковых до 6–7

Проанализировав ответы людей, уверенных в своей приверженности к ЗОЖ,

часов, открыто для самозаписи 80 процентов ячеек у участковых врачей,

эксперты ОНФ выяснили, что на деле все условия соблюдают небольшое чис-

организована служба неотложной помощи, сестринские посты, сопрово-

ло людей . Так, из тех, кто твердо убежден, что ведет здоровый образ жизни,

ждение пациентов, работает электронная очередь практически во все

только половина систематически занимается спортом . Из этой группы лишь 35

службы участкового врача до забора крови . Кроме того, были пересмо-

человек строго придерживаются здорового питания, из них не курит 31 человек .

трены графики работы узких специалистов, тестируется алгоритм опроса пациентов по итогам посещения поликлиники», — отметила Н . Санина .

Всем же критериям здорового образа жизни (здоровое питание, систематические физические нагрузки, полный отказ от табака и алкоголя) соответствуют

По ее словам, несмотря на успешную работу медучреждения, все же

лишь около 0,4% опрошенных (18 человек) . При этом 6% респондентов призна-

остались задачи, которые нужно решить . «Необходимо распространить

лись, что совсем не задумываются о ЗОЖ . Но простимулировать их поменять

принципы «Доброй поликлиники» на все подразделения ТЦРБ и на кури-

позицию могут скидки на авиа- и железнодорожные билеты на отдых (в том

руемые медучреждения, оснастить всем необходимым созданные службы,

числе активный) в России и снижение цен на продукты здорового питания .

создать сестринские посты у узких специалистов, доработать программное

Опрос подтвердил данные Министерства спорта о том, что системати-

обеспечение, вовлечь в работу проекта сельские подразделения (фельд-

чески занимаются физической культурой и спортом 36% граждан . Среди

шерско-акушерские пункты, врачебные амбулатории, передвижные по-

пользователей мобильного приложения ОНФ «Народный контроль» таких

ликлиники), выстроить логистику пациентопотока при сдаче анализов

оказалось 38% . По словам остальных, вести активный образ жизни им

(штрихкодирование), проводить профилактические осмотры по принципу

мешает нехватка времени и денег, а также отсутствие силы воли . Вместе

«свободного окна», привлекать узких специалистов»,— сказала Н . Санина .

с тем большинство опрошенных согласились, что приверженность к здо-

Вместе с тем эксперты ОНФ отмечают, что, прежде чем распространять

ровому питанию необходимо повышать . Наиболее важной мерой борьбы

подобный опыт на все медучреждения Подмосковья, необходимо будет при-

с табакокурением, употреблением алкоголя, неправильным питанием

влечь к этой работе организации, которые напрямую связаны с поликлиниками

и гиподинамией они назвали широкую пропаганду ЗОЖ .

(Фонд медицинского страхования, Росздравнадзор) . Активисты Народного

«Таким образом, опрос показал, что здоровый образ жизни стараются

фронта будут следить за ходом реализации проекта «Добрая поликлиника» .

соблюдать 65%, при этом твердо его придерживаются не более 0,4% . Вместе с тем многие участники исследования согласились, что приверженность

Российская медицинская промышленность на выставке Arab Health 2019

к ЗОЖ необходимо повышать . Наиболее предпочтительной мерой по стимулированию опрошенные назвали организацию скидок на авиа- и железнодорожные билеты на отдых в России . Это для нас очередной показатель, как

Коллективная экспозиция российских компаний была организована

важно для здоровья нации развивать внутренний туризм . Не стоит забывать

в рамках 44-й международной выставки по медицине и фармацевтике Arab

и о массовом спорте . Самыми доступными и действенными физическими

Health 2019, состоявшейся в январе в Дубае . Организатором экспозиции вы-

нагрузками в повседневной жизни являются ходьба, бег, велосипедные

супил АО «Российский экспортный центр», оператором — АО «Экспоцентр» .

прогулки»,— прокомментировал эксперт ОНФ, первый проректор Высшей

Российские компании ежегодно участвуют в Arab Health . В 2019 году

школы организации и управления здравоохранением Н . Прохоренко .

в рамках объединенного стенда «Made in Russia» на площади 270 кв . м свои

Тема опроса была выбрана в соответствии с одной из главных целей

технологии и продукцию представили 23 российских экспонента . Это про-

развития России, которая была определена Президентом страны в майском

изводители многофункционального медицинского оборудования, компании,

указе, — это повышение ожидаемой продолжительности жизни до 78 лет

предлагающие решения в области физиотерапии, кардиологии, онкологии,

к 2024 г . и до 80 лет к 2030 г . Для ее достижения необходимо в первую

фитнес-диагностики и спортивной медицины, а также парафармацевтики

очередь увеличить количество граждан, ведущих здоровый образ жизни,

и БАД . Вниманию посетителей также было предложено новейшее обору-

в том числе довести до 55% долю людей, систематически занимающихся

дование для реанимации и мониторинга пациентов, восстановительной

физической культурой и спортом, и сформировать систему мотивации

медицины, системы лучевой диагностики и многое другое .

к ЗОЖ, включая здоровое питание и отказ от вредных привычек .

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

5


Симпозиум

Микроциркуляторное русло у ранее куривших пациентов с артериальной гипертензией Н. В. Корнеева1, кандидат медицинских наук Б. З. Сиротин, доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО ДВГМУ МЗ РФ, Хабаровск Резюме. Прекращение курения по эффективности первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий сопоставимо с медикаментозной терапией и инвазивными вмешательствами. Проведена комплексная оценка состояния микроциркуляторного русла у прекративших курить пациентов с артериальной гипертензией. Ключевые слова: микроциркуляторное русло, прекратившие курить, ранее курившие, отказ от курения, эндотелиальная дисфункция.

Microcirculatory bed in former smokers with arterial hypertension N. V. Korneeva, B. Z. Sirotin Abstract. The cessation of smoking in terms of the effectiveness of primary and secondary prevention of cardiovascular events is comparable with drug therapy and invasive interventions. Comprehensive assessment of the state of the microcirculatory bed in former smokers with arterial hypertension was performed. Keywords: microcirculatory bed, former smokers, previously smoked, smoking cessation, endothelial dysfunction.

В

ысокая распространенность артериальной гипертензии (АГ) в Российской Федерации — 33,6–43,4% по данным крупных эпидемиологических исследований [1, 2], поиски эффективных профилактических и лечебных мер [2] неуклонно привлекают внимание исследователей, так как повышенное артериальное давление наряду с гиперхолестеринемией и курением являются основными факторами риска заболеваемости и смертности трудоспособного населения от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Вклад курения в относительный риск смертности от ССЗ среди взрослого населения составляет 14% [3]. Таким образом, ассоциация АГ и курения в настоящее время представляет актуальную проблему. Одной из мишеней АГ, где наблюдаются специфические изменения, является микроциркуляторное русло (МЦР) [4–6]. Состояние МЦР при АГ может представлять важную патофизиологическую проблему и являться плацдармом для терапевтических воздействий [7]. Острые и хронические эффекты никотина, основного компонента табачного дыма, на макро- и микроциркуляцию при АГ изучены различными методами:

1

Контактная информация: Gladkova1982@mail.ru 6

от простого сопоставления результатов тонометрии [8, 9] до сложных методов с применением комплекса лабораторных данных [10], допплеровского сканирования плечевой артерии и изучения эндотелийзависимой и независимой вазодилатации [11], лазерной допплеровской флоуметрии, объемной сфигмографии каротидных артерий и исследования цереброваскулярного кровотока [12] и т. д. Все они подтверждают неблагоприятное действие курения на сосудистую систему, в том числе и микроциркуляцию, при АГ, обосновывая более интенсивные лечебные мероприятия у курящих пациентов [13] с применением дополнительных лекарственных средств, направленных на коррекцию эндотелиальной дисфункции, возникающей у них [14]. В то же время прекращение курения является эффективной мерой первичной и вторичной профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, протективные эффекты которого сопоставимы с медикаментозной терапией и инвазивными вмешательствами [15, 16]. Что происходит в МЦР у прекративших курить? Являются ли изменения, возникшие в микроциркуляции у курящих пациентов с АГ, обратимыми спонтанно, без применения специфических лекарственных препаратов, улучшающих ее? Если они обратимы, то какова степень восстановления МЦР?

Для ответов на эти вопросы предпринято данное исследование, цель которого состояла в комплексной оценке состояния микроциркуляторного русла у прекративших курить пациентов с АГ. Выбор метода видеобиомикроскопии (ВБМСК) бульбарной конъюнктивы для изучения МЦР обусловлен возможностями метода. Он позволяет визуализировать все виды микрососудов (артериолы, венулы, капилляры), оценивать их размеры, взаимное расположение, ход, изучать микрогемореологию (внутрисосудистую агрегацию эритроцитов), оценивать интерстициальное пространство, определяя сосудистую проницаемость и получая цифровые данные, сравнивать эти параметры в исследуемых группах. Материалы и методы исследования Наблюдали 94 пациента, страдающих АГ, госпитализированных в кардиологическое отделение Краевой клинической больницы № 2 г. Хабаровска для дообследования и коррекции терапии по поводу повышенного АД. Перед включением в исследование от всех было получено добровольное информированное согласие. Всем, кроме обследования, регламентированного стандартом оказания медицинской помощи при первичной АГ, исследовали МЦР методом ВБМСК на 5–7 день госпитализации после стабилизации состояния. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Кардиология. Ангиология Таблица 1 Сравнительная характеристика ранее куривших, курящих и некурящих пациентов с артериальной гипертензией Признак

1-я группа — ранее курившие, n = 21 41,6 ± 2,5

2-я группа — курящие, n = 32 36,8 ± 2,2

3-я группа — некурящие, n = 41 40,5 ± 2,3

Пол, Ж:М

3:18 (14,3:85,7)

9:23 (28,1:71,9)

22:19 (53,7:46,3)

ИМТ, кг/м2

28,3 ± 0,8

26,9 ± 0,93

28,1 ± 0,6

САД

145,7 ± 5

143,4 ± 3,3

137,2 ± 2,6

ДАД

86,6 ± 3,4

85 ± 2,3

83 ± 1,6

ЧСС

71,8 ± 3

78,7 ± 3,3

72,7 ± 2

8±2

4,5 ± 0,9

5,2 ± 0,6

Стадия АГ

1,8 ± 0,2

1,8 ± 0,1

1,6 ± 0,1

Стадии АГ (абс.): I II III Степень АГ

8 10 3 2,2 ± 0,2

12 15 5 2,7 ± 0,1

19 18 4 2,4 ± 0,1

5 6 10 3 ± 0,2

1 8 23 3,3 ± 0,1

6 14 21 2,8 ± 0,2

Возраст

Длительность АГ (годы)

Степень АГ (абс.): 1 2 3 Стратификация риска (среднее значение)

Достигнутый уровень значимости р р1 = 0,1612 р2 = 0,7718 р1 = 0,239 (-0,1617) р2 = 0,0028 (-0,3799) р1 = 0,2906 р2 = 0,82 р1 = 0,6957 р2 = 0,1014 р1 = 0,6895 р2 = 0,2887 р1 = 0,1448 р2 = 0,7952 р1 = 0,0843 р2 = 0,1049 р1 = 0,9224 р2 = 0,4832 р1 = 0,9912 (0,0183) р2 = 0,7743 (0,0908)

р1 = 0,0275 р2 = 0,5373 р1 = 0,0485 (0,3379) р2 = 0,6607 (0,1156)

р1 = 0,2942 р2 = 0,3977 р1 = 0,2506 (0,2285) р2 = 0,2109 (0,2699)

Стратификация риска (абс.) 1 (низкий) 0 0 5 2 (средний) 5 7 11 3 (высокий) 10 9 11 4 (очень высокий) 6 16 14 Примечание. р1 — для различий между ранее курившими и курящими; р2 — для различий между ранее курившими и некурящими. Ж — женский пол, М — мужской пол, ИМТ — индекс массы тела, САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, ЧСС — частота сердечных сокращений, АГ — артериальная гипертензия.

Пациенты были распределены в 3 группы: 1-я группа — ранее курившие (в эту группу включили ранее куривших пациентов, отказавшихся от курения в среднем за несколько лет до участия в исследовании, n = 21): средний возраст — 41,6 ± 2,5 года, соотношение женщин и мужчин 3:18, средняя длительность курения 18,3 ± 2,7 года, среднее количество выкуриваемых сигарет в день — 19,6 ± 2,3 штуки, среднее количество лет воздержания от курения — 4,5 ± 0,8 года; 2-я группа — курящие (n = 32): средний возраст — 36,8 ± 2,2 года, Ж:М = 9:23, без статистически значимой разницы по возрасту с 1-й группой (р1 = 0,1612), средняя длительность курения — 17,6 ± 1,9 года (р1 = 0,8262, в сравнении с прекратившими курить), среднее количество выкуриваемых сигарет в день — 15,9 ± 1,6 штуки (р1 = 0,1716, в сравнении с 1-й группой); 3-я группа — некурящие (сюда включены никогда не курившие пациенты) (n = 41): средний возраст — 40,5 ± 2,3 года, Ж:М = 22:19. Все пациенты на момент исследования получали терапию основными классами антигипертензивных лекарЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

ственных препаратов. Статистически значимых различий между группами по частоте назначения b-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, тиазидоподобных диуретиков и блокаторов медленных кальциевых каналов не было (р1, 2 > 0,05). Блокаторы I-рецепторов назначались прекратившим курить в 25% случаев, в 15,4% курящим (р1 > 0,05) и статистически значимо реже некурящим — в 6,5% случаев (р2 < 0,01, в сравнении с прекратившими курить). Как известно, статины положительно влияют на функцию эндотелия и назначаются в комплексе с гипотензивной терапией для коррекции гиперхолестеринемии. Прекратившие курить пациенты получали статины в 83% случаев, среди курящих статины были назначены 58% (р1 > 0,05) и среди некурящих — в 39% (р2 < 0,01 в сравнении с прекратившими курить). Таким образом, статистически значимых различий в назначении вазоактивных препаратов, способных влиять на средний диаметр резистивных микрососудов, между пациентами всех групп не было.

Критерии исключения: вторичный характер АГ, сопутствующая ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 1 и 2 типов, сопутствующие хронические заболевания легких, почек, желудочнокишечного тракта в стадии обострения, хроническая болезнь почек 3-й и выше стадий, хроническая сердечная недостаточность 2А и выше стадий, онкология любой локализации, а также воспалительные заболевания и травмы глаз, использование сосудосуживающих глазных и назальных капель или спреев. Более подробная характеристика групп исследования приведена в табл. 1. В табл. 1 и в табл. 2 достигнутый уровень значимости р для количественных признаков оценивали по критерию ван дер Вардена, для качественных признаков — по величине V-критерия Крамера (приводится в скобках). Критическое значение уровня статистической значимости принималось равным 0,05. Представленные в табл. 1 характеристики групп наблюдения показывают, что по возрасту, индексу массы тела, 7


Симпозиум

Таблица 2 Параметры микроциркуляторного русла у ранее куривших, курящих и некурящих пациентов с артериальной гипертензией Признак

1-я группа — ранее курившие, n = 21 31,4 ± 1

2 группа — курящие, n = 32 34,2 ± 1

3 группа — некурящие, n = 41 31,8 ± 0,9

18 ± 0,6

11 ± 0,5

17,9 ± 0,6

АВК

0,58 ± 0,02

0,33 ± 0,02

0,57 ± 0,02

Средний диаметр капилляров, мкм

10,4 ± 0,2

9 ± 0,2

10,4 ± 0,2

Число капилляров на 1 мм2 конъюнктивы, ед./мм2

7,4 ± 0,3

4,6 ± 0,2

7 ± 0,3

Средний диаметр венул, мкм Средний диаметр артериол, мкм

Достигнутый уровень значимости р р1 = 0,0693 р2 = 0,8087 р1 < 0,0001 р2 = 0,8613 р1 < 0,0001 р2 = 0,6817 р1 = 0,0007 р2 = 0,9626 р1 < 0,0001 р2 = 0,4301

Примечание. АВК — артериоловенулярный коэффициент.

средним параметрам САД и ДАД, ЧСС, длительности гипертонического анамнеза, стадии АГ и стратификации риска различий между группами выявлено не было. Обращают внимание среднегрупповые значения САД среди прекративших курить (145,7 ± 5 мм рт. ст.) и курящих (143,4 ± 3,3 мм рт. ст.), измеренные непосредственно перед проведением ВБМСК, которые были выше общепринятых целевых. У некурящих к 5–7 дню госпитализации среднее групповое значение САД было в пределах нормы (137,2 ± 2,6 мм рт. ст.). Учитывая, что на момент включения в исследование все получали комбинированную антигипертензивную терапию, возможно, ранее курившим и продолжающим курить требовалось больше времени для адекватного ответа на лечение и достижение целевых значений САД. В группе некурящих статистически значимо преобладали женщины в сравнении с прекратившими курить (р2 = 0,0028), у курящих в сравнение с ранее курившими степень АГ (оцененная по заключительным диагнозам при выписке) была выше (р2 = 0,0275) за счет более частого выявления высокой степени АГ (23 курящих против 10 ранее куривших, р1 = 0,0485), что согласуется с данными литературы о более высоких степенях АД у хронических курильщиков [9, 17]. ВБМСК бульбарной конъюнктивы выполняли на установке, состоящей из щелевой лампы с фиксированной к одному из ее окуляров цифровой видеокамеры и персонального компьютера. В процессе обследования записывали видеоизображение участков конъюнктивы обоих глаз, увеличенное в 96 крат (оптика щелевой лампы 8 крат и видеокамера 12 крат), далее получали микрофотографии фрагментов бульбарной конъюнктивы, имеющие аналогичное увеличение, по которым осуществляли морфометрию микрососудов с помощью предварительно откалиброванной экранной линейки Universal Desktop Ruler (РФ, 2005 год), 8

результаты получали в мкм. В сравниваемых группах для оценки параметров МЦР исследовали средний диаметр артериол, венул, капилляров, артериоловенулярный коэффициент (АВК), количество капилляров на 1 мм2 поверхности конъюнктивы. Результаты у ранее куривших сравнивали с курящими (р1) и некурящими (р2). Статистический анализ данных выполнен в Центре «Биостатистика» с помощью статистических пакетов SAS9.4 и Statistica 12. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принимали равным 0,05. Проверку нормальности распределения количественных признаков в группах сравнения проводили с использованием критериев Колмогорова–Смирнова, Шапиро–Уилка, Крамера–фон Мизеса и Андерсона–Дарлинга. Проверку гипотез равенства дисперсий производили с помощью критериев Сиджела–Тьюки и Ансари–Брэдли. В результате гипотезы о нормальном распределении количественных признаков и равенстве их дисперсий в группах по всем анализируемым параметрам были отклонены, и для сравнения центральных параметров групп был использован непараметрический метод анализа с одно- и двусторонним критерием ван дер Вардена [18]. При этом для каждого сравнения уровень статистической значимости был дополнительно проверен методом Монте-Карло. Для всех количественных признаков в сравниваемых группах производилась оценка средних арифметических и среднеквадратических (стандартных) ошибок среднего, дескриптивные статистики в тексте представлены как M ± m, где М — среднее, а m — ошибка среднего. Исследование взаимосвязи между парами дискретных качественных признаков проводили с использованием анализа парных таблиц сопряженности. Помимо оценки достигнутого уровня статистической значимости, критерия

Хи-квадрат, оценивали интенсивность связи анализируемых признаков с помощью V-коэффициента Крамера [18]. Результаты и их обсуждение Результаты исследования МЦР в трех группах пациентов с АГ представлены в табл. 2. Статистически значимых различий по среднему диаметру венул в исследуемых группах не выявлено. Средний диаметр артериол, показатель АВК и средний диаметр капилляров были минимальными в группе курящих пациентов с АГ. У ранее куривших они значительно увеличивались (р1 < 0,0001, для артериол и АВК, р1 = 0,0007 для капилляров) и не отличались от размеров у никогда не курящих (р2 = 0,8613, для артериол, р2 = 0,6817, АВК, р2 = 0,9626 капилляра). Минимальное число капилляров на 1 мм2 поверхности конъюнктивы выявили среди курящих, у прекративших курить этот показатель был значительно выше (р1 < 0,0001) и не отличался от некурящих (р2 = 0,4301). Для иллюстрации результатов исследования на рис. 1–3 приводим фрагменты МЦР некурящего, курящего и прекратившего курить пациентов с АГ. Обсуждение результатов В последние годы активно обсуждается роль эндотелиальной дисфункции (ЭД) в становлении и закреплении сердечно-сосудистых заболеваний [19]. Под ЭД понимается сдвиг в работе эндотелия в сторону уменьшения вазодилатации, провоспалительного состояния и протромботических свойств [20]. Несмотря на то, что в настоящее время отсутствует единое мнение о первичности [21, 22] или вторичности ЭД при АГ [11, 23], факт ее наличия при гипертензии не вызывает сомнения. На сегодняшний день определена роль увеличения сопротивления в мелких артериях и артериолах в качестве одного из основных механизмов повышеЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Кардиология. Ангиология

Пациент Б., 52 лет, не курит. Страдает АГ 3-й степени, 4-го риска в течение 10 лет. АД на момент исследования 147/86 мм рт. ст. 1 — артериола (d = 17,1 мкм), 2 — венула (d = 32,8 мкм), АВК = 0,52, 3 — капилляры (d = 11,4 мкм), количество капилляров на 1 мм2 поверхности конъюнктивы = 7,03 ед./мм2.

Пациент Г., 37 лет, курит 20-й год, по 40 сигарет в день. Страдает АГ 3-й степени, 3-го риска в течение 1 года. АД на момент исследования 143/71 мм рт. ст. 1 — артериола (d = 8,6 мкм), 2 — венула (d = 44,3 мкм), АВК = 0,19, 3 — капилляры (d = 7,1 мкм), количество капилляров на 1 мм2 поверхности конъюнктивы = 3,14 ед./мм2.

Пациент М., 56 лет, курил 30 лет, по 20 сигарет в день, не курит 1,1 года. Страдает АГ 3-й степени, 4-го риска, в течение 26 лет. АД на момент исследования 155/98 мм рт. ст. 1 — артериола (d = 17,1 мкм), 2 — венула (d = 32,8 мкм), АВК = 0,52, 3 — капилляры (d = 12,9 мкм), количество капилляров на 1 мм2 поверхности конъюнктивы = 6,66 ед./мм2.

Рис. 1. Фрагмент МЦР. Увеличение ×96

Рис. 2. Фрагмент МЦР. Увеличение ×96

Рис. 3. Фрагмент МЦР. Увеличение ×96

ния кровяного давления при первичной АГ, которое реализуется через активацию симпатоадреналовой системы и влияния ЭД [24, 25], что находит подтверждение в результатах нашего исследования. У некурящих пациентов с АГ средний диаметр артериол составил 17,9 ± 0,6 мкм, тогда как у некурящих здоровых молодых людей без гипертензии, по результатам предыдущих наших исследований [26], этот показатель был равен 22,3 ± 0,4 мкм, что на 20% больше, чем при АГ, подтверждая тем самым данные литературы [27]. Формируемая при АГ дисфункция эндотелия в группе курящих пациентов усиливалась и проявлялась минимальным значением среднего диаметра артериол — 11 ± 0,5 мкм, который оказался на 12% меньше, чем у курящих людей без гипертензии (12,8 ± 0,4 мкм). С другой стороны, общеизвестно стимулирующее влияние никотина на симпатическую нервную систему за счет увеличения высвобождения эпинефрина и норэпинефрина у курильщиков, что также может объяснять выявленные различия [28]. У прекративших курить пациентов с повышенным АД параметры, характеризующие общее периферическое сосудистое сопротивление — средний диаметр артериол и АВК, не отличались от показателей никогда не куривших (18 ± 0,6 мкм и 0,58 ± 0,02 соответственно), что демонстрирует восстановление структуры микроциркуляторного русла за счет нормализации сосудодвигательной функции эндотелия и уменьшения высвобождения катехоламинов при прекращении курения у лиц с АГ. Mulvany (1999) и Rizzoni и соавт. (2003) отмечают стадийность измене-

ния диаметров резистивных сосудов при АГ от функциональных (обратимых) изменений до структурных, в результате которых происходят стойкие изменения диаметра микрососудов, которые принято рассматривать как долгосрочный процесс приспособления к повышенному АД и его закреплению. Курение, вызывая дополнительное уменьшение диаметра резистивных сосудов, приводит к более высокому повышению АД, что также продемонстрировано результатами данного исследования: в группе курящих статистически значимо чаще устанавливали 3-я степень АГ (данные заключительных диагнозов при выписке), а это требует от практических врачей усиления терапии антигипертензивными лекарственными препаратами для стабилизации АД у курильщиков [10, 13]. Статистически значимое уменьшение степени АГ у бывших курильщиков в сравнении с курящими (р1 = 0,0275) за счет восстановления структуры микроциркуляторного русла может потребовать снижения активной антигипертензивной терапии. Таким образом, патологические эффекты курения подвергаются при АГ обратному развитию у прекративших курить, оставляя после себя структурные микроциркуляторные проявления основного заболевания. Закономерным проявлением ЭД является уменьшение среднего диаметра капилляров. У курящих пациентов с АГ этот показатель был наименьшим и у прекративших курить значительно увеличивался как проявление обратного развития дисфункции эндотелия, связанной с влиянием никотина табачного дыма.

В литературе имеются сведения о возникающей при АГ структурной перестройке капилляров, проявляющейся функциональным, а затем и структурным разрежением капиллярных сетей, обусловленным физической утратой микрососудов, в основе которой лежит апоптоз эндотелиоцитов [29]. У некурящих лиц с АГ среднее количество капилляров на 1 мм2 поверхности конъюнктивы было меньшим — 7 ± 0,3 ед./ мм2, в сравнении с молодыми некурящими лицами без гипертензии (7,8 ± 0,3 ед./мм2), что может указывать на физическую утрату части капилляров (рарефикацию), связанную с основным заболеванием. У курящих пациентов с АГ происходит дополнительное уменьшение количества функционирующих капилляров на 1 мм2 поверхности конъюнктивы до 4,6 ± 0,2 ед./мм2, которое, по-видимому, является функциональным, так как у прекративших курить этот показатель не отличается от некурящих пациентов — 7,4 ± 0,3 ед./мм2 (р2 = 0,4301). Ряд авторов объясняют механизмы функционального разрежения капиллярной сети при АГ за счет спазма артериол и, как следствие, обеднения капиллярного кровотока [30]. Исчезновение феномена рарефикации после отказа от курения, по нашему мнению, обусловлено восстановлением кровотока через ранее запустевшие капилляры за счет увеличения среднего диаметра артериол. Подводя итог, отметим, что группа ранее куривших пациентов с АГ была представлена лицами, которые отказались от курения в среднем за 4,5 ± 0,8 года до включения в исследование, длительность же гипертонического анамнеза у них составила в среднем 8 ± 2 года. То есть на момент

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

9


Симпозиум

установления диагноза АГ эти лица курили. В данном исследовании проведено сопоставление параметров МЦР продолжающих курить пациентов с АГ с теми, кто отказался от курения. Несмотря на большую длительность гипертонического анамнеза у ранее куривших (8 ± 2 года) в сравнении с продолжающими курить (4,5 ± 0,9 года), параметры МЦР у первых были сопоставимы с никогда не курившими, так как в течение 4,5 лет в среднем фактор курения уже не оказывал неблагоприятного воздействия. Эти позитивные сдвиги в МЦР у прекративших курить обосновывают рекомендации по отказу от курения при АГ.

4. Schmid-Schobbein G. W. What relevance of microcir-

17. Woloshin S., Schwartz L. M., Welch H. G. The risk of

culation in cardiovascular disease? Microcirculation

death by age, sex, and smoking status in the United

and cardiovascular disease. London, 2000: 3–13.

States: putting health risks in context // J Natl

5. Маколкин В. И. Микроциркуляция и поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии // Кардиология. 2006. № 2. С. 83–85. 6. Васильев А. П., Стрельцова Н. Н., Секисова М. А.

10.1093/jnci/djn124. 18. Ланг Т. А., Сесик М. Как описывать статистику в медицине. Руководство для авторов, редак-

Характер изменения микроциркуляции у больных

торов и рецензентов / Пер. c англ. под ред.

гипертонической болезнью в период повышения

Леонова В. П. М.: Практическая Медицина,

артериального давления // Терапевтический архив. 2013. № 9. С. 46–51. 7. Маколкин В. И., Подзолков В. И., Ренскова Т. В.

2011. DOI: 10.1097/00006205–199705000–00022. 19. Петрищев Н. Н., Власов Т. Д. Физиология и патофизиология эндотелия. Петрищев Н. Н.,

Оценка влияния периндоприла на величину АД,

ред. Дисфункция эндотелия. Причины, меха-

ремоделирование сосудов и микроциркуляцию

низмы, фармакологическая коррекция. Изд-во

при гипертонической болезни // Кардиология. 2001. № 6. С. 13–17.

Заключение В представленной работе рассматривались малоизученные вопросы состояния МЦР у ранее куривших пациентов с АГ в сравнении с курящими и некурящими. Выявлено, что характеристики МЦР у пациентов с АГ отличались от практически здоровых молодых людей с нормальным АД, наличием признаков ЭД, вызванной основным заболеванием. У отказавшихся от курения пациентов, страдающих АГ, выявили значительно большие в сравнении с курящими средний диаметр артериол, АВК и средний диаметр капилляров, которые не отличались от уровня никогда не куривших пациентов, что указывало на восстановление нарушенной курением функции эндотелия. У бывших курильщиков привлекало внимание исчезновение рарефикации капилляров, связанной с курением. Выявленные позитивные проявления отказа от курения на уровне МЦР при АГ позволяют рекомендовать отказ от курения в качестве эффективной лечебной меры при коррекции повышенного АД и дисфункции эндотелия, обусловленной курением. ■

Cancer Inst. 2008. V. 100. № 12. Р. 845–53. DOI:

8. Зубаирова Л. Д., Зубаиров Д. М. Курение как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний // Казанский медицинский журнал. 2006. Т. 87. № 5. С. 369–374.

СпбгмУ, 2003. С. 4–37. 20. Шишкин А. Н., Лындина М. Л. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия // Артериальная гипертензия. 2008. Т. 14. № 4. С. 315–319. 21. Задионченко В. С., Адашева Т. В.,

9. Лукина Ю. В., Марцевич С. Ю. Влияние курения

Сандомирская А. П., Суворова С. С. Дисфункция

на лечение сердечно-сосудистыми препарата-

эндотелия, артериальная гипертония: терапев-

ми // Профилактика заболеваний и укрепление

тические возможности // Кардиоваскулярная

здоровья. 2005. № 1. С. 21–25. 10. Виссулис Г. П., Vyssoulis G. P., Marinakis A. G.,

терапия и профилактика. 2002. Т. 2. № 1. С. 79. 22. Инжутова А. И., Петрова М. М., Салмина А. Б.

Aznaouridids K. . A, Karpanou E. A.,

Эндотелиальная дисфункция — причина и тера-

Arapogianni A. N., Cokkinos D. V., Stefanadis C. I.

певтическая точка осложненных форм гиперто-

Влияние антигипертензивной терапии бета-

нической болезни // Сибирский медицинский

блокаторами третьего поколения на функцию эндотелия и протромболитический статус.

журнал. 2006. № 3. С. 44–47. 23. Корякина Л. Б., Пивоваров Ю. Н.,

Эффекты курения // Российский кардиологиче-

Курильская Т. Е., Сергеева А. С., Бабушкина И. В.

ский журнал. 2011. Т. 16. № 2. С. 86–93.

Дисфункция сосудистого эндотелия при арте-

11. Затейщикова А. А., Затейщиков Д. А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология. 1998. № 9. С. 68–80. 12. Винокурова И. Г., Давидович И. М., Процык О. М.

риальной гипертонии и ишемической болезни сердца (обзор литературы) // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2013. Т. 90. № 2. С. 165–169. 24. Carey R. M. Pathophysiology of primary hypertension. In: Handbook of physiology:

Артериальная ригидность и цереброваску-

Microcirculation. Eds.: R. F. Tuma, W. N. Duran,

лярный кровоток у людей молодого возраста

R. Ley. Amsterdam-Tokyo, 2008: 794–896. DOI:

на ранних стадиях гипертонической болезни: влияние курения табака // Тихоокеанский медицинский журнал. 2016. № 4. С. 53–57. DOI: 10.17238/PmJ1609–1175.2016.4.53–57. 13. Леонова М. В., Манешина О. А. Курение и лекар-

10.1016/b978–0–12–374530–9.00020–6 25. Шкарин В. В., Ложакова М. В. Нарушения микроциркуляции при эссенциальной артериальной гипертензии: клинические и гемодинамические аспекты // Медицинский альманах. 2012. Т. 20. № 1. С. 179–183.

Литература

ственные средства для лечения сердечно-сосу-

1. Калинина А. М., Бойцов С. А., Кушунина Д. В.,

дистых заболеваний: фармакокинетические

26. Сиротин Б. З., Корнеева Н. В. Влияние прекра-

Горный Б. Э., Дроздова Л. Ю., Егоров В. А. Артериальная

и фармакодинамические аспекты // Сердце.

щения курения на микроциркуляторное русло

гипертензия в реальной практике здравоохране-

2007. Т. 6. № 6. С. 316–321.

практически здоровых лиц молодого возрас-

ния: что показывают результаты диспансериза-

14. Чернявская Т. К. Современные подходы к диа-

ции // Артериальная гипертензия. 2017. Т. 23. № 1.

гностике и коррекции эндотелиальной дис-

С. 6–16. DOI: 10.18705/1607–419X-2017–23–1–6–16.

функции у пациентов с артериальной гиперто-

2. Чазова И. Е., Жернакова Ю. В., Ощепкова Е. В. и др. от имени участников исследования.

нией // Лечебное дело. 2013. № 2. С. 118–130. 15. Suskin N, Sheth T, Negassa A, Yusuf S. Relationship

та // Терапевтический архив. 2016. Т. 88. № 1. С. 67–69. 27. Козлов В. И. Капилляроскопия в клинической практике. М.: Практическая медицина, 2015. 28. Leone A. Smoking and hypertension // Journal of cardiology and current research. 2015. V. 2. № 2. Р.

Распространенность факторов риска сердеч-

of current and past smoking to mortality and

но-сосудистых заболеваний в российской

morbidity in patients with left ventricular dys-

00057. DOI: 10.15406/jccr.2015.02.00057.

популяции больных артериальной гипертони-

function // Journal of the American College of

29. Schmid-Schönbein G. W. Capillary and venular

ей // Кардиология. 2014. № 10. С. 4–12. DOI:

Cardiology. 2001. V. 37. № 6. Р. 1677–82. DOI:

responses to arterial hypertension (Ch. 105). In:

https://dx. doi. org/10.18565/cardio.2014.10.4–12.

10.1016/s0735–1097(01)01195–0.

Microvascular Research. Ed. David Shepro. Boston,

3. Mozaffarian D., Benjamin E. J., Go A. S. et al. Heart

16. Galan K. M., Deligonul U., Kern M. J. et al. Increased

2006. № 2. Р. 713–720. 30. Cheng C., Diamond J. J., Falkner B. Functional

disease and stroke statistics — 2016. Update a report

frequency of restenosis in patients continuing to smoke

from the American Heart Assotiation // Circulation.

cigarettes after percutaneus transluminal coronary

capillary rarefaction in mild blood pressure

2016. № 133. Р. e38-e360. DOI: 0.1161/

angioplasty // Amer. J. Cardiology. 1998. V. 61. № 4.

elevation // J. Hypertens. 2010. № 28. Р. 2258–

cir.0000000000000350.

Р. 260–263. DOI: 10.1016/0002–9149(88)90927–7.

2266. DOI: 10.1111/j.1752–8062.2008.00016. x.

10

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Симпозиум

Эффективность применения мельдония в комплексном лечении пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности А. С. Сычёва1 С. В. Царегородцев А. Л. Кебина А. Л. Вёрткин, доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва Резюме. Результаты проведенного клинического сравнительного исследования демонстрируют статистически достоверное снижение в крови больных с декомпенсацией ХСН уровня NT-proBNP на фоне приема корректора метаболизма мельдония по сравнению с контрольной группой, что отражает улучшение прогноза заболевания и снижение вероятности летального исхода заболевания, а также ассоциируется со снижением тяжести ФК ХСН, снижением риска повторной госпитализации по поводу декомпенсации ХСН и повышением качества жизни больных. Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, кардиоцитопротекторы, натрийуретические пептиды, мозговой натрийуретический пептид, мельдоний.

Efficiency of meldonium application in complex treatment of patients with chronic heart failure decompensation A. S. Sycheva, S. V. Tsaregorodtsev, A. L. Kebina, A. L. Vertkin Abstract. The results of a clinical comparative study show a statistically significant decrease in the level of NT-proBNP in the blood of patients with decompensated CHF on the background of receiving metabolic adjustment meldonium in comparison with the control group, which leads to improved forecast and reduced likelihood of death, also associated with a decrease in the severity of CHF, reducing the risk of re-hospitalization for decompensated CHF and improving the quality of life of patients. Keywords: chronic heart failure, cardiocytoprotectors, natriuretic peptides, N-terminal pro-brain natriuretic peptide, meldonium.

Х

роническая сердечная недостаточность (ХСН) I–IV функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (New York Heart Association, NYHA) по данным проведенных исследований в 22 субъектах РФ (ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-О-ХСН) составила 7% случаев (7,9 млн человек), а выраженная ХСН (II–IV ФК) отмечалась у 4,5% населения (5,1 млн человек) [1]. По данным Национальных рекомендаций Общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН), Российского кардиологического общества (РКО) и Российского национального медицинского общества терапевтов (РНМОТ) по диагностике и лечению ХСН четвертого пересмотра, декомпенсация ХСН является причиной госпитализации каждого второго пациента с заболеваниями

1

Контактная информация: docsycheva@gmail.com ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

сердца и сосудов. Основой для развития ХСН является нарушение структуры и/или функции сердца, в результате которого сердце не в состоянии удовлетворить потребности организма в кислороде при нормальном давлении наполнения сердца, и это возможно лишь ценой повышения давления наполнения сердца [2]. Тенденции фармакотерапии как острой, так и хронической сердечной недостаточности, помимо стандартной терапии, направлены на восстановление энергетического дисбаланса в условиях кислородного голодания сердечной мышцы, что может быть достигнуто применением цитопротекторов. Одним из хорошо известных клиницистам корректоров метаболизма является препарат Милдронат® (3–2,2,2-триметилгидразиний пропионат), который приводит к снижению энергетических затрат клетки посредством использования окисления глюкозы, уменьшая проникновение в клетку недоокисленных жирных кислот и предотвращая образование свободных радикалов, снижая таким образом оксидативный стресс.

Особенно актуален данный механизм в условиях ишемизированного миокарда. Таким образом, использование препарата Милдронат® уменьшает проявления ХСН, улучшает сократительную функцию сердца, а следовательно, и толерантность к физическим нагрузкам [3]. Однако клинические исследования в отношении применения препарата Милдронат® у пациентов с сердечной недостаточностью не дают полного ответа на вопрос о влиянии препарата на прогноз и течение ХСН, а также возможность применения в остром периоде ХСН и влияние на долгосрочный прогноз у пациентов с ХСН. Материалы и методы исследования На базе ГКБ им. С. И. Спасокукоцкого г. Москвы за 2018 г. было обследовано 50 пациентов с декомпенсацией ХСН (II–III ФК по классификации NYHA) в возрасте от 61 года до 82 (в среднем 73,2 ± 5,6) лет. В первую группу были включены 30 пациентов, 16 мужчин 11


Симпозиум

Таблица 1 Характеристика и основные гемодинамические показатели обследованных больных Контроль (n = 20) Милдронат® (n = 30) Возраст, годы 75,3 ± 5,5 73,2 ± 5,6 Мужчины/женщины, n (%) 8 (40,0)/12 (65,0) 16 (53,3)/14 (46,7) ИМТ 29,8 ± 4,4 29,3 ± 4,3 САД, мм рт. ст. 125,5 ± 8,3 128,0 ± 10,0 ДАД, мм рт. ст. 72,0 ± 6,4 75,8 ± 6,8 ЧСС, уд./мин 66,0 ± 7,3 71,8 ± 8,8 Клиническая характеристика Гипертоническая болезнь, n (%) 19 (95,0) 27 (90,0) Фибрилляция предсердий, n (%) 13 (65,0) 19 (63,3) Синусовый ритм, n (%) 7 (35,0) 11 (36,7) Гиперлипидемия, n (%) 13 (65,0) 14 (46,6) Курение, n (%) 3 (15,0) 7 (23,3) Сахарный диабет, n (%) 5 (25,0) 7 (23,3) Начальные показатели ЭхоКГ в стационаре в первую госпитализацию по поводу декомпенсации ХСН ФВ левого желудочка, % 49,6 ± 9,0 49,8 ± 9,6 КДР левого желудочка 50,4 ± 6,2 49,5 ± 7,0 КСР левого желудочка 37,6 ± 7,4 37,6 ± 7,4 КДО левого желудочка 116,3 ± 36,9 116,4 ± 39,4 КСО левого желудочка 60,5 ± 29,12 61,3 ± 31,2 Примечание. ИМТ — индекс массы тела; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; ФВ — фракция выброса; КДР — конечный диастолический размер; КСР — конечный систолический размер; КДО — конечный диастолический объем; КСО — конечный систолический объем. Параметр

Показатели ЭхоКГ группы сравнения и группы, получавшей Милдронат®, исходно и через 3 месяца наблюдения

Таблица 2

Группа препарата Милдронат® (n = 30) Исходно Через 3 мес Исходно Через 3 мес Корень аорты, мм 33,8 ± 2,7 33,1 ± 2,7 34,6 ± 3,4 35,4 ± 3,5 Раскрытие створок АК, мм 16,4 ± 2,4 16,1 ± 3,0 16,2 ± 3,4 17,5 ± 3,2 Левое предсердие, мм 44,7 ± 7,3 45,7 ± 7,0 44,8 ± 3,6 43,7 ± 3,8 Правый желудочек, мм 32,8± 13,8 32,6 ± 11,8 31,4 ± 4,2 31,7 ± 4,3 Правое предсердие, мм 43,2 ± 7,4 44,1 ± 7,6 44,1 ± 5,5 44,4 ± 5,1 Легочная артерия, мм 23,6 ± 2,3 24,9 ± 2,6 23,8 ± 2,5 24,9 ± 2,6 ФВ ЛЖ, % 49,6 ± 9,1 50,4 ± 10,4 49,8 ± 9,6 53,8 ± 9,3 ФУ ЛЖ, % 26,9 ± 5,9 30,9 ± 6,9 25,9 ± 6,0 27,7 ± 6,0 КДР ЛЖ, мм 50,4 ± 6,2 51,1 ± 6,2 49,5 ± 7,1 47,3 ± 6,3 КСР ЛЖ, мм 37,6 ± 7,4 36,1 ± 7,6 36,9 ± 7,9 34,4 ± 7,2 КДО ЛЖ, мл 116,4 ± 36,9 110,5 ± 37,0 116,5 ± 39,4 109,0 ± 35,0 КСО ЛЖ, мл 60,5 ± 29,1 57,5 ± 30,9 61,3± 31,2 52,9 ± 26,8 УО, мл 55,7 ± 12,9 52,3 ± 10,9 54,6 ± 12,2 57,0 ± 12,1 ТМЖПд 12,5 ± 1,4 12,5 ± 1,1 13,2 ± 1,7 12,8 ± 1,5 ТЗСЛЖд 12,2 ± 1,3 12,5 ± 1,2 12,5 ± 1,3 12,4 ± 1,3 ММЛЖ, г (по R. B. Devereux) 309,5 ± 72,5 322,4 ± 72,0 319,2 ± 91,6 291,8 ± 83,3 Примечание. ФВ — фракция выброса; ФУ — фракция укорочения; ЛЖ — левый желудочек; КДР — конечный диастолический размер; КСР — конечный систолический размер; КДО — конечный диастолический объем; КСО — конечный систолический объем; УО — ударный объем; ТМЖПд — толщина межжелудочковой перегородки в диастолу; ТЗСЛЖд — толщина задней стенки левого желудочка в диастолу; ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка. Показатель

Группа контроля (n = 20)

и 14 женщин в возрасте 73,2 ± 5,6 года с декомпенсацией ХСН. Этим пациентам в стационаре был назначен Милдронат® в дозе 1000 мг 1 раз в сутки в/в в качестве дополнения к традиционной базисной терапии, а также после выписки из стационара по 500 мг в капсулах 2 раза в день в течение последующего периода 12

наблюдения до трех месяцев. Во вторую группу было включено 20 пациентов, 8 мужчин и 12 женщин, средний возраст 75,3 ± 5,5 лет с декомпенсацией ХСН. Этим пациентам проводилась только традиционная базисная терапия (группа контроля). Длительность исследования составила 3 месяца.

Критериями исключения являлись: одышка некардиогенного генеза; детородный возраст у женщин, а также беременность или лактация; температура тела более 38,5 °C; сепсис или активная инфекция, требующая внутривенного введения антимикробных препаратов; клинические проявления острого коронарного синдрома в настоящее время или в течение 30 дней до включения; острая сердечная недостаточность вследствие значимой аритмии, острого миокардита или гипертрофической обструктивной, рестриктивной или констриктивной кардиомиопатии; наличие активной или рецидивирующей бактериальной, грибковой или вирусной инфекции на момент включения; наличие онкологических заболеваний; повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3 раза; индекс массы тела более 40 кг/м2. Стандартная терапия ХСН назначалась врачом-исследователем и/или лечащим врачом в соответствии с принятым стандартом оказания медицинской помощи. Стандартная терапия включала в себя назначение ингибиторов АПФ, диуретической терапии (фуросемид, спиронолактон), сердечных гликозидов (дигоксин) по показаниям, антигипертензивные препараты по показаниям, антиагрегантную терапию. Характеристика и основные гемодинамические показатели обследованных больных представлены в табл. 1. Результаты исследования При лечении препаратом Милдронат® у пациентов с декомпенсацией ХСН, также как и в группе контроля, существенного влияния на частоту сердечных сокращений не наблюдалось, достоверной динамики артериального давления, как систолического, так и диастолического (p > 0,05), зарегистрировано не было. Ни в одном случае не обнаружено побочных эффектов препарата. Не было выявлено достоверных изменений в общем и биохимическом анализах крови, отсутствовали значимые изменения электрокардиограммы (ЭКГ). За время исследования в группе стандартной терапии наблюдалось уменьшение КСР ЛЖ на 4,3% (p = 0,1), КДО ЛЖ на 5,3% (p = 0,5), КСО ЛЖ на 5% (p = 0,43), остальные показатели не имели клинически значимых изменений. В группе препарата Милдронат® наблюдалось уменьшение размера левого предсердия на 2,5% (p = 0,04), КДР ЛЖ на 4,8% (p = 0,07), КСР ЛЖ на 7,3% (p = 0,08), КДО левого желудочка на 6,8%(p = 0,4), КСО ЛЖ на 16% (p = 0,3), уменьшение ММЛЖ на 9,4% (p = 0,1), увеличение фракции выброса на 7,4% (p = 0,1), однако данные изменеЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Кардиология. Ангиология ния не достигли статистически значимого уровня, что, по нашему мнению, связано с недостаточным объемом выборки. В группе препарата Милдронат® по сравнению с группой контроля наблюдалось выраженное увеличение фракции выброса на 6,8%, выраженное уменьшение КДР ЛЖ на 7,4%, КСР ЛЖ на 4,5%, КСО ЛЖ на 8% (табл. 2), положительный эффект применения препарата Милдронат® доказан в ходе относительно кратковременного наблюдения, продолжавшегося 3 месяца, однако при более длительном применении ожидается усиление положительного эффекта препарата. В динамике NT-proBNP на 1-й и 7-й день госпитализации: в группе стандартной терапии — уменьшение на 32,8%, в группе препарата Милдронат® — уменьшение на 28,3%. Через 3 месяца после госпитализации: в группе стандартной терапии — увеличение NT-proBNP на 8,9%, в группе препарата Милдронат® — уменьшение NT-proBNP на 16,3% (p < 0,0004) по сравнению с NT-proBNP на 7-й день госпитализации (табл. 3, рис.), что показывает положительное влияние препарата Милдронат® в составе комплексной терапии у больных с декоменсацией ХСН, так как уровень NT-proBNP напрямую свидетельствует о таком показателе, как годичная выживаемость больных [4]. Обсуждение Гипоксия — типовой патологический процесс, развивающийся вследствие абсолютной и/или относительной недостаточности биологического окисления, приводящий к нарушению энергетического обеспечения функций и пластических процессов в организме. Понимание того, что ишемическая болезнь сердца (ИБС) представляет собой несоответствие уровня потребления миокардом кислорода объему его доставки коронарным кровотоком, а также нарушение бета-окисления свободных жирных кислот в митохондриях кардиомиоцитов с накоплением в митохондриях недоокисленных продуктов — ацилкарнитина и ацилкоэнзима А (ацетил-КоА), открыло возможность для нового направления медикаментозного воздействия на ишемизированный миокард — миокардиальную цитопротекцию [5]. Идеология метаболической кардиопротекции сложилась достаточно давно. Использование корректоров метаболизма в схемах лечения пациентов с ХСН началось в 1990-х гг. [6]. Средства метаболического действия, целенаправленно влияющие на обменные процессы при гипоксии, — это препараты различных химичеЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

Таблица 3

Динамика уровня NT-proBNP Динамика NT-proBNP

Группа контроля

NT-proBNP в начале госпитализации, пг/мл NT-proBNP на 7-й день госпитализации, пг/мл NT-proBNP через 3 месяца, пг/мл

1515,1 ± 810,3 1140,5 ± 652,0 1252,5 ± 940,6

Группа препарата Милдронат® 1943,6 ± 1667,9 1515,0 ± 1407,1 1302,0 ± 1196,4

2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200

День 1

День 7 Контроль

Через 3 месяца Милдронат ®

Рис. Динамика уровней NT-proBNP в течение исследования, пг/мл

ских классов, их действие опосредуется различными механизмами: улучшением кислород-транспортной функции крови, поддержанием энергетического баланса клеток, коррекцией функции дыхательной цепи и метаболических нарушений клеток тканей и органов [7]. Милдронат® принадлежит к группе так называемых цитопротекторов — антигипоксантов, обеспечивающих защиту и энергоснабжение различных клеток организма в условиях ишемии и повышенной нагрузки. Милдронат®, будучи структурным аналогом γ-бутиробетаина (ГББ), является конкурентным ингибитором ГББ-гидроксилазы — последнего фермента в цепи биосинтеза карнитина в организме человека и животных. В литературе приводится ряд исследований эффективности применения препарата Милдронат® при лечении ХСН. На сегодня опубликованы результаты более 250 клинических исследований, в которых оценивалась клиническая эффективность мельдония при целом ряде патологических состояний, причем возможности применения этой молекулы в разных областях клинической медицины продолжают активно изучаться. Наиболее существенный опыт его применения, пожалуй, накоплен при лечении пациентов с различными формами ишемической болезни сердца [8]. A. O. Недошивин и соавт. [9, 10] исследовали 60 мужчин с ИБС и ХСН II–III ФК с фракцией выброса менее 45%. В дополнение к стандартной базисной терапии 30 пациентов получали Милдронат® по 1000 мг

1 раз в сутки перорально в течение 4 недель. Контрольную группу составили 30 больных, получающих только базисную терапию. Эффект лечения оценивался по данным ЭхоКГ, при помощи теста шестиминутной ходьбы и с использованием вопросника SF-36 для оценки качества жизни. Анализ результатов показал, что у пациентов, получавших Милдронат®, к концу курса лечения наблюдалось выраженное увеличение ФВ и уменьшение значений конечного диастолического и конечного систолического объемов ЛЖ. Степень прироста толерантности к физической нагрузке в группе больных, получавших Милдронат®, оказалась также выше, чем у больных, получавших только стандартную терапию. Авторами был сделан вывод о том, что включение препарата Милдронат® в комплексную терапию ХСН позволяет обеспечить более выраженное позитивное влияние терапии на состояние гемодинамики, толерантность к физической нагрузке и качество жизни пациентов в целом. Натрийуретические пептиды — класс родственных пептидов, включающий ANP (atrial natriuretic peptide — предсердный натрийуретический пептид), BNP, а также CNP (C-type natriuretic peptide — натрийуретический пептид типа C) и DNP (dendroaspis natriuretic peptide — D-натрийуретический пептид). Интересующий нас BNP синтезируется преимущественно желудочками сердца, а стимулирующим элементом повышенной секреции этого нейрогормона является объ13


Симпозиум

емная перегрузка камер сердца [11, 12]. Есть данные о том, что концентрация мозговых натрийуретических пептидов тесно коррелирует с размерами, функцией и массой ЛЖ, что имеет большое значение в диагностике ХСН и прогнозе этих больных [13, 14]. В исследовании С. А. Габрусенко и соавт. [15] изучались взаимосвязи клинических данных, гемодинамических показателей и концентрации натрийуретических пептидов у 110 пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. Было выявлено, что содержание N-концевого предсердного натрийуретического пептида коррелировало со степенью митральной регургитации и более точно соотносилось с поперечным размером левого предсердия. Повышенная концентрация натрийуретических пептидов является независимым фактором риска развития декомпенсации и вероятности летального исхода у пациентов с ХСН. R. Berger и соавт. в течение трех лет отслеживали на амбулаторном этапе 452 пациента с умеренной и тяжелой ХСН и фракцией выброса ЛЖ менее 35%. Концентрация мозгового натрийуретического пептида, повышенная еще в начале наблюдения, оказалась независимым фактором, предсказывающим внезапную смерть: только 1% пациентов с уровнем пептида меньше 130 пг/мл умерли внезапно, тогда как среди пациентов с уровнем мозгового натрийуретического пептида выше 130 пг/мл умерли 19% пациентов [16]. В рамках исследования, проведенного E. Lubien и соавт. [17], у 249 пациентов концентрации BNP были сопоставлены с эхокардиографическим параметром — трансмитральным диастолическим потоком. Пациенты были разделены на две группы: первая группа — больные с диастолической дисфункцией ЛЖ, а вторая группа — с референсными показателями диастолической функции ЛЖ. В первой группе концентрация BNP составила 286 ± 31 пг/мл, во второй — 33 ± 3 пг/мл. Примечательно, что наиболее высокие показатели пептида были отмечены в подгруппе больных с рестриктивным типом трансмитрального потока. T. K. Lim и соавт. оценили возможность прогнозирования летальности и декомпенсации, ведущей к повторной госпитализации у 132 пациентов с подозрением на ХСН. Уровень N-концевого мозгового натрийуретического пептида 50 пмоль/л и выше и измененная ЭхоКГ оказались независимыми показателями, предсказывающими неблагоприятный исход [18]. Обобщая клинические исследования лечения препаратом Милдронат® ХСН, следует отметить, что Милдронат®: 1) улучшает сократимость миокарда по эхокардиографическим показателям; 2) увеличива14

ет толерантность к физической нагрузке; 3) уменьшает количество желудочковых экстрасистол и не вызывает ишемизацию миокарда при нагрузке; 4) улучшает самочувствие и качество жизни больных; 5) улучшает функцию эндотелия сосудов; 6) может быть включен в схемы комбинированной терапии; 7) обладает благоприятным профилем безопасности; 8) оптимальная суточная доза препарата — 1000 мг в день, при длительности приема до 6 недель.

peripheral circulation in patients with chronic heart fa lure: results of clinical trial (the first report) // Seminars in Cardiology. 2005. Vol. 11, № 2. Р. 56–64. 4. Галявич А. С., Валиуллина Э. Р. N-терминальный про-мозговой натрийуретический пептид у больных гипертонической болезнью и влияние на него антигипертензивных средств // Российский кардиологический журнал. 2006. Т. 11, № 5. С. 76–81. 5. Стаценко М. Е., Туркина С. В. Метаболическая кардиопротекция мельдонием при ишемической болезни сердца: итоги и перспективы // Лечащий

Заключение Милдронат® в амбулаторной практике применяется как препарат с полимодальным действием и показан как при изолированной, так и при сочетанной патологиях сердечно-сосудистой системы ишемического генеза — ИБС, ХСН. В условиях стационара применение препарата Милдронат® в комплексной терапии помогает сокращению сроков пребывания больного и улучшает его прогноз. Внутривенное применение в течение 7–10 дней препарата Милдронат® в дозе 1000 мг/сут с последующим пероральным приемом в дозе 1000 мг/сут в течение 3 месяцев в составе комбинированной терапии у больных с декомпенсацией ХСН оказывает положительное влияние: уменьшает проявления ХСН, что сопровождается снижением тяжести ФК ХСН и уменьшением содержания в крови больных уровня NT-proBNP, благоприятно влияя на прогноз пациентов, снижая вероятность повторной госпитализации по поводу декомпенсации ХСН. Низкий уровень NT-proBNP является прогностически благоприятным признаком и ассоциируется с более низкой вероятностью летального исхода и высоким уровнем качества жизни пациентов с ХСН; благоприятно влияет на структурно-функциональные параметры сердца (уменьшается число пациентов с неблагоприятными типами ремоделирования ЛЖ и улучшается диастолическая функция сердца). Проведенное нами клиническое сравнительное исследование подтверждает эффективность, безопасность и благоприятное влияние препарата Милдронат® на прогноз заболевания при острой декомпенсации ХСН на госпитальном этапе и подтверждает необходимость пролонгации его приема на амбулаторном этапе лечения. ■

Врач. 2012, № 7. 6. Brottier L., Barat J. L., Combe C. et al. Therapeutic value of a cardioprotecti- ve agent in patients with severe ischemic cardiomyopathy // Eur Heart J. 1990; 11: 207–212. 7. Морозова Т. Е. Метаболические лекарственные средства в кардиологической практике // Лечащий Врач. 2008. № 6. 8. Дзерве В. Я., Калвиньш И. Я. Милдронат в кардиологии. Обзор исследований. 2013. 9. Недошивин А. О., Кутузова А. Э., Перепеч Н. Б. Применение Mилдроната в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности // Клиническая медицина. 1999; Т. 77. № 3. С. 41. 10. Недошивин А. О. Автореферат дисс. … д. м. н. СПб, 2002. С. 32. 11. Edvinsson M.L., Ahnstedt H., Edvinsson L., Andersson S.E. Char- acterization of relaxant responses to natriuretic peptides in the human microcirculation in vitro and in vivo // Microcirculation. 2016; 23 (6): 438–446. 12. De Vito P. Atrial natriuretic peptide: an old hormone or a new cytokine? // Peptides. 2014; 58: 108–116. 13. Groenning B. A., Nilsson J. C., Sondergaard L. et al. Detection of left ventricular en- largement and impaired systolic function with plasma N-terminal pro brain natriuretic peptide concentrations // Am Heart J. 2002; 143 (5): 923–929. 14. Gustafsson F., Badskjær J., Hansen F. S. et al. Value of N-terminal proBNP in the di- agnosis of left ventricular systolic dysfunction in primary care patients referred for echocardiography // Heart Drug. 2003; 3: 141–146. 15. Габрусенко С. А., Сафрыгина Ю. В., Овчинников А. Г., Масенко В. П.,. Наумов В. Г., Агеев Ф. Т., Беленков Ю. Н. Клинико-гемодинамический статус и сердечные натрийуретические пептиды в плазме крови больных гипертрофической кардиомиопатией // Cons lium Medicum. Кардиологический вестник. 2006. Т. 1, № 2. 16. Berger R., Huelsman M., Strecker K. et al. B-type natriuretic peptide predicts sudden death in patients with chronic heart failure // Circulation. 2002.

Литература 1. Агеев Ф. Т., Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 2. Болезни сердца по Браунвальду: руководство

№ 105. P. 2392–2397. 17. Lubien E., DeMaria A., Krishnaswamy K. Ut lity of B-natriuretic peptide in diagnosing diastolic dysfunction // Circulation. 2002. Vol. 105. P. 595–601. 18. Lim T. K., Hayat S. A., Gaze D. et al. Independent value

по сердечно-сосудистой медицине / Под. ред.

of echocardiography and N-terminal pro-natriuretic

П. Либби и др.; пер. с англ., под общ. ред.

Peptide for the prediction of major outcomes in patients

Р. Г. Оганова. В 4 т. Том 2. М.: Логосфера, 2012. 596 с.

with suspected heart failure // Am J Cardiol. 2007. V.

3. Dzerve V., Matisone D., Kukulis I. et al. Mildronate improves

100, № 5. P. 870–875. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Симпозиум

Новые подходы в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний Ю. А. Дылева1, кандидат медицинских наук О. В. Груздева, доктор медицинских наук Е. Г. Учасова, кандидат медицинских наук А. А. Кузьмина ФГБНУ НИИ КПССЗ, Кемерово Резюме. Обзор посвящен описанию ряда современных технологий, так называемых омикс-технологий, в том числе геномики, транскриптомики, протеомики, метаболомики, липидомики и мультимаркерной стратегии, одной из важных целей которых является разработка биомаркеров для диагностики сердечно-сосудистых заболеваний. Отражены достижения данных методов на сегодняшний день и принципы их применения в современной клинической практике для ранней диагностики заболеваний, а также нерешенные вопросы и дальнейшие перспективы. Ключевые слова: геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика, липидомика, сердечно-сосудистые заболевания, мультимаркерные стратегии.

New approaches in diagnostics of cardiovascular diseases Yu. A. Dyleva, O. V. Gruzdeva, E. G. Uchasova, A. A. Kuzmina Abstract. The review is devoted to the description of a number of modern technologies called omixes, including genomics, transcriptome, proteomics, metabolomics, lipidomics and multimarker strategy, whose most important goals is the development of biomarkers for the diagnostics of cardiovascular diseases. The article reflects the achievements of these methods to date and the principles of their application in modern clinical practice for the early diagnostics of diseases, unresolved issues and future prospects. Keywords: genomics, transcriptomics, proteomics, metabolomics, lipidomics, cardiovascular diseases, multimarker strategies.

С

ердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире, и численность населения, страдающая этой патологией, в последние десятилетия лишь продолжает расти [1]. Атеросклеротические ССЗ манифестируют в молодом возрасте и прогрессируют в течение долгого времени [2]. Научно-исследовательские достижения в области поиска новых биомаркеров, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, за последние 30 лет позволили шагнуть далеко вперед с появлением высокотехнологичных и чувствительных методов, что позволило повысить качество диагностики и лечения пациентов данной категории [3]. Тем не менее полученные фундаментальные данные о новых биомаркерах ССЗ свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований,

1

Контактная информация: dyleva87@yandex.ru 16

подтверждающих их большой потенциал для клинического использования в будущем. Настоящий обзор посвящен описанию ряда современных технологий, применяемых в молекулярной биологии, объединенных одной целью — проанализировать всю совокупность процессов, происходящих в клетке или целом живом организме. Результатом применения таких технологий и подходов являются новые биомаркеры сердечно-сосудистой патологии и принципы их применения в современной клинической практике. Мультимаркерные стратегии Одновременное измерение и анализ нескольких биомаркеров могут давать более полную и точную клиническую информацию, поскольку отражают более широкую картину различных патофизиологических аспектов и, следовательно, будут более информативным. В нескольких исследованиях оценивалась эффективность мультимаркерных стратегий у лиц с хрони ческой ишеми ческой

болезнью сердца (ИБС). В исследовании HOPE был оценен одновременно уровень маркеров, отражающих реакцию острой фазы, провоспалительные пути, активацию эндотелиальных клеток и сосудистую функцию в сравнении с классическими факторами риска [4]. Воспалительные маркеры СРБ и ИЛ-6 обладали ограниченной прогностической значимостью как факторы риска сердечно-сосудистых событий (хотя отдельно каждый из них значимо был связан с риском), тогда как включение NT-proBNP повышало качество прогностической модели риска сердечно-сосудистых событий. Другой мультимаркерный подход для прогнозирования риска ИБС выявил более новые биомаркеры, отражающие воспаление (СРБ, ТФР-15), липидный обмен (аполипопротеины), почечную дисфункцию (цистатин С и креатинин), нарушение кардиоваскулярной функции и ремоделирование (включая натрийуретические пептиды и MR-proADM), представляющие собой различные ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Кардиология. Ангиология патофизиологические пути развития ИБС [30]. Этот сравнительный анализ показал, что NT-proBNP, MR-proADM, цистатин C и MR-proANP и в большей степени их сочетание являются наиболее информативными биомаркерами, имеющими более высокую прогностическую значимость по сравнению с классическими факторами риска (ФР). Однако комбинация маркеров не увеличивала стратификацию риска по сравнению с отдельными биомаркерами, такими как NT-proBNP и ТФР-15 [5]. В исследовании LIPID была оценена прогностическая способность и динамика в течение года биомаркеров, отражающих микронекроз, воспаление, коагуляцию, гемодинамику, липидный обмен, нейрогуморальную активность и почечную функцию [6]. Исходный уровень биомаркеров, за исключением липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A2 (ФЛ-(А2)) и липопротеина (а) (ЛП(a)), имел прогностическую ценность в отношении вторичных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС. Наиболее чувствительным был уровень BNP и тропонина I по сравнению с классическими ФР и другими клиническими данными. Уровень цистатина C, MR-proADM, D-димера и СРБ имел меньшую прогностическую ценность. Эти ассоциации наблюдались независимо от группы пациентов — плацебо или принимающие правастатин. Несмотря на имеющиеся доказательства того, что некоторые биомаркеры могут добавлять статистически значимую информацию о прогнозе риска сердечно-сосудистых событий, помимо их диагностической ценности при остром инфаркте миокарда (ИМ) (например, тропонины) и сердечной недостаточности (СН) (например, BNP), прямое клиническое преимущество их оценки в обычной клинической практике не было четко определено. Таким образом, данные большинства исследований с несколькими биомаркерами позволяют предположить, что объединение маркеров, отражающих различные сердечно-сосудистые процессы в одну общую панель(и), может улучшить стратификацию риска пациентов с хронической ИБС. Биомаркеры на основе омикстехнологий Значительный интерес представляют новые биомаркеры для улучшения стратификации риска и принятия врачебных решений и выбора терапевтической тактики лечения [7]. Внедрение ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

новых биомаркеров в к линическую практику находится в стадии разработки, и в настоящее время ведутся интенсивные биомедицинские исследования. Высокопроизводительные технологии, позволяющие оценивать большие панели маркеров в масштабе всего генома, — «омикс-технологии» — открывают новые профили биомаркеров [8]. Новейшие технологии позволяют изучать гены (геномика), транскрипты генов (транскриптомика), белки (протеомика), метаболиты (метаболомика) и липиды (липидомика) и тем самым открывать новые биомаркеры. Преимущество омикс-технологий по сравнению с традиционными подходами заключается в их широком применении не только для циркулирующих белков, но и для любых других молекул, например, РНК, а также в их способности одновременно анализировать большое количество молекул [9]. Таким образом, идентификация новых биомаркеров с помощью омикс-технологий может дать информацию о молекулярных и патофизиологических механизмах развития острых и хронических сердечно-сосудистых заболеваний. Геномные биомаркеры Геномные вариации, в основном так называемые однонук леотидные полиморфизмы (SNP), являются доминантными маркерами генетической изменчивости у людей, и множественные исследования больших геномных ассоциаций (GWAS) позволили изучить влияние геномных вариаций на хронические ССЗ. GWAS — это исследования картирования генов, которое оценивает доказательства связи между геномными вариантами и статусом заболевания или клиническими фенотипами. По своему замыслу GWAS предоставляет собой обзор эффектов геномных вариантов. Исследования GWAS стали возможны благодаря появлению высокопроизводительных платформ для генотипирования на основе микрочипов, которые позволяют оценивать миллионы генотипов в одном эксперименте и, в настоящее время, с помощью методов секвенирования, включая секвенирование экзома и всего генома, охватывать весь геном. Однако успех таких исследований напрямую зависит от размера выборки исследуемой популяции, частоты встречаемости аллелей в составе однонуклеотидных полиморфизмов, степени неравновесного сцепления между полиморфизмами и от эффектов аллелей [10]. Метаанализ результатов GWAS многих отдельных исследований показал, что

чем больше размер выборки, тем точнее анализ [10]. Метаанализ исследований CARDIoGRAM (Coronary ARtery DIsease Genome wide Replication and Metaanalysis), C4D (консорциумы по заболеванию коронарных артерий) и совместный консорциум CARDIoGRAMplusC4D позволили изучить более 56 однонуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с хроническими ССЗ с высокой статистической значимостью [11]. Патофизиологические пути, связанные с идентифицированными областями генома, включают воспаление, метаболизм липидов, ремоделирование сосудов и передачу сигналов оксида азота (NO)/ циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) [11]. Наиболее заметный геномный регион с самым высоким популяционным риском, идентифицированный до настоящего времени, находится на хромосоме 9p21.3. Примечательно, что эта область генома не содержит аннотацию генов, а SNP в этой области не связаны с каким-либо установленным фактором риска ИБС [10]. Однако этот локус кодирует различные транскрипты длинной некодирующей РНК (lncRNAs) — ANRIL, которые функционируют при сосудистых патологиях [12]. Ассоциированные SNPs обнаруживаются рядом с последним экзоном ANRIL, и исследования показали, что SNP, локализованные в регионе 9p21, нарушают ингибирующий сайт связывания STAT1, что приводит к усилению экспрессии ANRIL [13]. Эти данные подтверждают, что генетические варианты, влияя на экспрессию генов, могут функционировать как генетические биомаркеры. Другим важным маркером является пропротеин конвертаза субтилизин/ кексин типа 9 (PCSK9). PCSK9 участвует в метаболизме LDL-C, приводя к деградации рецепторов LDL-C. Мутации в гене PCSK9 приводят к сильным изменениям уровня LDL-C и, следовательно, к изменению риска хронических ССЗ [11]. Таким образом, ингибиторы PCSK9 являются многообещающими с точки зрения современных терапевтических концепций. Огромный прогресс, достигнутый в области геномных сердечно-сосудистых исследований, неизбежно приводит к вопросу о том, могут ли геномные варианты быть генетическими маркерами и улучшать оценку клинически важных сердечно-сосудистых исходов. Поскольку большинство единичных генетических вариантов обычно объясняют лишь небольшую долю дисперсии, агрегированный мультилокусный генетический показатель риска может 17


Симпозиум

улучшить прогнозирование риска [14]. По сути, генетический показатель риска включает в себя суммирование информации по нескольким однонуклеотидным полиморфизмам, например, путем суммирования аллелей, определяющих риск (0, 1 или 2) во всех локусах [14]. Так была оценена ассоциация липидомодулирующих однонуклеотидных полиморфизмов, а так же связанных с сахарным диабетом 2 типа, гипертонией и хроническими ССЗ [10, 14]. В исследованиях генетической оценки риска возникновения хронических ССЗ использовались ИБС-связанные однонуклеотидные полиморфизмы и идентифицированы 24-SNP, а также 46-SNP [15, 16]. В обоих исследованиях показана ассоциация генетических предикторов с инцидентом ИБС. Данные модели оценки риска значительно улучшали реклассификацию риска по сравнению с традиционными ФР. Однако оценка генетических показателей при вторичной профилактике показала, что генетические подходы не являются успешными в оценке прогноза у людей с предшествующей ИБС [17]. Очевидно, что геномика дала несколько ключевых идей о предполагаемых причинах и механизмах хронических ССЗ, однако в настоящее время ни один генетический маркер или генетическая оценка риска не готовы для широкого использования в качестве маркера риска при стабильной ИБС. Транскриптомные биомаркеры Транскриптом — совокупность всех транскриптов, синтезируемых одной клеткой или группой клеток, включа я мРНК и некод и ру ющ ие РНК . Транскриптомика изучает структуру и динамику транскриптома. Технические достижения в области транскриптомики заключаются в одновременном изучении РНК-транскриптов и паттернов их экспрессии на уровне всего генома, что дает возможность лучше понять сложные биологические системы, а также имеющийся потенциал для идентификации и разработки новых биомаркеров. Транскриптомные технологии включают методы, основанные на микроматрицах, где десятки тысяч транскриптов одновременно анализируются путем химического мечения молекул РНК и последующей геномной гибридизацией с зондами на микроматрице, — метода, позволяющего осуществлять полногеномное сканирование хромосомного дисбаласа. С помощью новых технологий секвенирования РНК, популяция РНК конвертирована в библиотеку кДНК, 18

которая впоследствии секвенируется высокопроизводительным способом для получения коротких последовательностей, обеспечивая тем самым более глубокий анализ многообразия транскриптов. В области биомаркеров сердечно-сосудистой системы последние достижения позволили выявить несколько основанных на транскриптоме биомаркеров, которые потенциально могут использоваться в качестве клинических маркеров при хронической ИБС. Биомаркером, первоначально идентифицированным с помощью транскриптомных тех нологий, явл яется фактор роста и дифференциации-15 (ТФР-15), член суперсемейства цитокинов ТФР-β. ТФР-15 является стрессчувствительным цитокином, экспрессируемым в сердечно-сосудистой системе. Анализ микрочипов показал, что экспрессия гена GDF-15 была повышена в NO-обработанных кардиомиоцитах при окислительном стрессе в перегруженных давлением левых желудочках (ЛЖ) мышей со стенозом аорты и у мышей с дилатационной кардиомиопатией [18]. Другим примером биомаркера на основе транскриптомики является растворимый ST2. Weinberg и соавт. [18] с помощью анализа микрочипов идентифицировали ген ST2 (также называемый рецептором ИЛ-33) в сердечных миоцитах, подвергнутых механическому стрессу. Растворимый ST2 является секретируемым рецептором, принадлежащим к семейству рецепторов ИЛ-1, который регулирует воспаление и иммунный ответ, участвует в ремоделировании при сердечном стрессе [19, 20]. Растворимый ST2 в комплексе с ИЛ-33 вовлечен в патогенез ИБС, главным образом СН [21, 22]. Повышенный уровень sST2 и, следовательно, нарушение передачи сигналов ИЛ-33/ST2L приводят к гипертрофии сердца, фиброзу, ухудшению функции ЛЖ и артериальной гипертонии (АГ) [23, 24]. В исследовании Framingham Heart Study было показано, что уровень растворимого ST2 имеет гендерные различия, увеличивается с возрастом, при сахарном диабете (СД) и АГ [23]. Уровень растворимого ST2 добавляет прогностическую ценность к традиционным ФР в отношении сердечно-сосудистых событий и связан с неблагоприятным исходом у пациентов с хронической СН [19, 25]. В сочетании с дополнительными биомаркерами (MR-proADM, высокочувствительным тропонином T и высокочувствительным СРБ) уровень ST2 обеспечивает более высокую прогностическую ценность у пациентов с СН [20].

GDF-15 и ST2 являются яркими примерами того, как транскриптомный анализ идентифицировал биомаркеры сердца, которые находятся на пути к валидации и клиническому применению. Экспрессия ключевых генов Группирование нескольких мессенджерных РНК (мРНК) может отражать более широкую картину патофизиологических механизмов и путей и способствовать пониманию патобиологии заболевания и разработке новых терапевтических тактик. Следовательно, комбинация различных мРНК с экспрессией ключевых генов может оказаться мощным биомаркером ИБС. На сегодняшний день был опубликован ряд исследований, посвященных профилированию экспрессии генов цельной крови для выявления лиц с высоким риском развития ИБС. Стремясь исследовать степень, в которой паттерны экспрессии генов в периферической крови могут отражать тяжесть ИБС, Sinnaeve et al. [26] идентифицировали и впоследствии протестировали 160 ключевых генов при ангиографически документированной ИБС. Молекулярные сигнальные пути, охватываемые этими 160 генами, включали ангиогенез, воспалительный ответ, апоптоз, клеточную адгезию, рост клеток, остановку клеточного цикла, межклеточную коммуникацию, липидный гомеостаз и иммунный ответ. В общей сложности 35 генов показали дифференциальную экспрессию в цельной крови индивидуумов с ИБС с изменениями путей кроветворения, убиквитинирования, апоптоза и врожденного иммунного ответа [27]. В исследовании PREDICT была исследована экспрессия 23 генов в цельной крови и они были подтверждены для оценки обструктивной ИБС у пациентов без сахарного диабета. Эффек т ивност ь этой оценочной шкалы риска была дополнительно оценена в многоцентровом исследовании COMPASS среди лиц с ССЗ, использующих антикоагуляционную терапию, на предмет диагностической точности при направлении пациентов на перфузию миокарда [28]. Этот показатель экспрессии генов был значимым предиктором ИБС и при заданном пороге ассоциировался с высокой чувствительностью и отрицательной прогностической значимостью, что делает этот показатель чрезвычайно многообещающим и одним из лучших примеров биомаркеров на основе транскриптомики в сердечно-сосудистой патологии на сегодняшний день. Однако при сравнении ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Кардиология. Ангиология генов, идентифицированных в подобных исследованиях, стало очевидным, что существуют небольшие расхождения в интерпретации полученных данных. Ряд причин объясняет эти расхождения. Во-первых, мультиплексные тесты часто являются сложными и содержат несколько этапов обработки пробы, операторов, типов реагентов, которые могут повлиять на изменчивость анализа. Во-вторых, отсутствие согласованности в клиническом фенотипе заболевания может вносить основной вклад в различные результаты исследования. Например, использование разных контрольных групп или их отсутствие может приводить к снижению выявления истинных результатов. Кроме того, большое разнообразие доступных технологий оценки экспрессии генов может также приводить к расхождению результатов. Поэтому необходимо использование стандартизированных контрольных групп, важна также клиническая валидация в различных технологических условиях эксперимента, что будет являться предпосылками для клинического внедрения транскриптомных биомаркеров. Некодирующая РНК РНК долгое время считалась молекулой-посредником между генами и белками, где РНК транскрибируется с ДНК на мРНК и впоследствии транслируется в белок [14]. Однако в последние годы были охарактеризованы некодирующие виды РНК (нкРНК) (помимо транспортной и рибосомальной РНК), включая микроРНК (miRNAs) [29], длинные некодирующие РНК (lncRNAs) [13] и большинство циклических РНК (circRNAs) [30]. Некодирующие РНК могут представлять собой небольшие молекулы длиной от 20 до 23 нт (miRNAs), молекулы длиннее 200 нт (lncRNAs) или могут образовывать ковалентно замкнутые кольцевые молекулы РНК (circRNAs) [30]. Общее между видами нкРНК то, что они являются непротеиновыми кодирующими транскриптами с регуляторными функциями важных клеточных физиологических и патологических процессов. нкРНК соответствуют нескольким критериям, по которым следует рассматривать их как потенциальные биомаркеры: 1) некоторые виды количественно изменяются при сердечно-сосудистых заболеваниях; 2) демонстрируют паттерны экспрессии, специфичные для органов и клеток, и, таким образом, могут выступать в качестве индикаторов патогенных процессов [31]; ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

3) легко доступны; 4) способны длительно храниться, многократно замораживаться/размораживаться, имеют различные значения pH и показывают высокую степень стабильности в жидкостях организма [32]. Высвобождение нкРНК во внеклеточные компартменты, в частности в кровоток, представляет возможность неинвазивного обнаружения и использования их в качестве биомаркеров заболевания. Многочисленные исследования посвящены изучению нкРНК при ССЗ как циркулирующих биомаркеров, что делает возможным внедрение их в клиническую практику для оценки заболеваний [33]. МикроРНК На сегодняшний день miRNAs являются наиболее исследованными некодируемыми нкРНК. С момента их открытия в 1993 г. были аннотированы около 1800 miRNAs (см. http://www.mirbase.org/). МикроРНК продуцируются всеми типами клеток и взаимодействуют главным образом с 3’-нетранслируемой областью кодирующих белок генов, тем самым ингибируя трансляционный процесс. Потенциал циркулирующих miRNAs как сердечно-сосудистых биомаркеров широко изучен. Например, у пациентов со стабильной ИБС обнаружено снижение уровня miR-126 и членов miR-17-92a, кластера miR-145-5p [9]. В другом исследовании показана значимость miRNAs для выявления нестабильной стенокардии и стабильной ИБС: более высокий уровень miRNA-21, miRNA-133a/b, miRNA-199a и более низкий уровень miRNA-145, miRNA-155 [34]. Поскольку исследуемые когорты были немногочисленны, необходима валидация в более крупных когортах. Однако, в соответствии с этим исследованием, более низкий уровень miRNA-145 и miRNA-155 показал обратную корреляцию с показателями тяжести ИБС [34]. В другом крупном исследовании было оценено значение восьми miRNAs, ранее показанных для диагностики острого коронарного синдрома, для стратификации вторичных коронарных событий у пациентов с ИБС [35]. MiR-132, miR-140-3р и miR-201 были ассоциированы с сердечно-сосудистой смертью. Аналогичным образом, у пациентов с СН был оценен потенциал miRNAs в качестве циркулирующих биомаркеров. Скрининг miRNAs у пациентов с СН выявил 186 циркулирующих мкРНК [33], среди которых miR-423-5p, miR-320a, miR-22 и miR-92b были активированы

у пациентов с СН по сравнению со здоровыми лицами. Впоследствии была успешно разработана шкала риска СН на основе этих miRNAs. Показана значительная связь с некоторыми параметрами СН, такими как NT-proBNP, широкий комплекс QRS и дилатация ЛЖ [33]. Эти miRNAs также были идентифицированы в дополнительных исследованиях с участием пациентов с СН [36–38], что указывает на их специфическую роль в основных молекулярных путях формирования СН. Исследования одиночных miRNAs показали потенциал ключевых miRNAs в качестве биомаркеров ИБС, в основном это miR-126, miR-223 и miR-197 [39, 40]. Результаты, полученные в этих исследованиях, подчеркивают огромный потенциал и клиническую значимость использования miRNAs в качестве биомаркеров ИБС. Тем не менее все еще существует необходимость в более крупных эпидемиологических и клинических исследованиях для оценки и подтверждения полученных результатов. Длинные некодируемые РНК Длинные некодируемые РНК (miRNAs) транскрибируются либо из межгенных областей, либо из интронов генов, кодирующих белки, либо из антисмысловой цепи генов [13]. В отличие от последовательностей miRNA, первичная последовательность lncRNAs низко консервативна. Установлено, что количество lncRNAs в клетках составляет приблизительно 9000 [41]. Однако количество изученных lncRNAs все еще очень ограничено. В общей сложности восемь различных транскриптов были оценены как потенциальные биомаркеры ИБС [34, 42]. Анализ транскриптомики пациентов с СН (2015 г.) подтвердил гипотезу о возможном использовании lncRNAs в качестве биомаркеров ИБС [42]. Известны большие межгенные некодируемые РНК, объединенные в группу LIPCAR, для которых доказана ассоциация с ремоделированием сердца. Высокий уровень таких РНК связан с более высоким риском сердечно-сосудистой смертности у пациентов с СН в дополнение к традиционным ФР. Другие lncRNAs, включая aHIF, ANRIL, KCNQ1OT1, MIAT и MALAT1, также идентифицируются в качестве потенциальных биомаркеров СН. Особый интерес из них представляет ANRIL, которая кодируется на хромосоме 9p21, геномной области, которая была идентифицирована GWAS как наиболее значимый локус восприимчивости к ИБС (см. раздел «Геномные биомаркеры»). Область 9p21 является областью 19


Симпозиум

с белок-кодирующими генами, и эффектор этой области долгое время был неизвестен. Идентификация ANRIL обеспечила возможные функциональные связи с регионом 9p21. Генетические варианты (SNP), идентифицированные GWAS, нарушают сайт связывания транскрипционного фактора STAT1 в гене ANRIL, что приводит к усилению регуляции ANRIL [13]. Дальнейшие исследования, посвященные роли ANRIL, показали участие в жизнеобеспечении клеток, пролиферации, адгезии и апоптозе [13]. В 2015 г. длинные некодируемые РНК — CoroMarker [43] и LncPPARδδ [44] — были идентифицированы в качестве прогностических биомаркеров ИБС. Несмотря на этот прогресс, клеточное происхождение циркулирующих lncRNAs часто неясно [45], и в настоящее время мало известно, в патогенез какой болезни они вовлечены. Циклические РНК Циклические РНК (circRNAs) являются проду ктами а льтернативного сплайсинга генов: два экзона соединяются не последовательно, а по принципу «голова к хвосту». На сегодняшний день все больше исследований указывают на то, что циклические РНК играют важную роль в регуляции различных биологических процессов. Транскрипты этого класса являются перспективными объектами для исследований и активно изучаются. Несмотря на то, что о существовании circRNAs было известно, этот класс нкРНК только недавно приобрел интерес в качестве потенциальных биомаркеров [30]. Благодаря своему кольцевому состоянию эти молекулы РНК демонстрируют эволюционную стабильность. Высокие уровни circRNAs воспроизводимо обнаруживаются в периферической крови и других биожидкостях организма. Исследование 2016 г. выявило более 9000 кандидатов circRNAs в тканях сердца [46]. Однако их регуляторная функция при ИБС по-прежнему остается в полной мере неисследованной, и предстоящие исследования должны оценить потенциал circRNAs в качестве клинически значимых биомаркеров. С учетом существующих преаналитических и аналитических факторов, влияющих на качество получаемых данных, как и для любых других биомаркеров, необходимо использование стандартизированных контрольных групп, независимых крупных выборок и клинических контрольных групп для валидации получаемых данных. Было показано, что имеются факторы, влияющие на уровень 20

circRNAs. В частности, антиагрегантная терапия, лечение гепарином и статинами могут влиять на уровень циркулирующей РНК и кинетику высвобождения [34]. Основным ограничением в исследованиях некодируемой РНК является отсутствие в настоящее время стандартизации выделения образцов [47], методов обработки и обнаружения [48], а также эндогенного и внешнего контроля для нормализации данных. Поскольку стабильность уровня некодируемой РНК является образец-зависимой и разная в плазме, сыворотке, моче и клеточном материале [49], выбор биологического образца также необходимо тщательно исследовать. Биомаркеры метаболомики Метаболомика основана на профилировании всех низкомолекулярных метаболитов, присутствующих в биологических образцах. Большинство метаболитов представляют собой липиды (фосфолипиды, глицерофосфолипиды, сфинголипиды), ацилкарнитины, аминокислоты, биогенные амины, гормоны, желчные кислоты, жирные кислоты. По сравнению с другими омикс-технологиями количество метаболитов (3 × 103) меньше, чем генов (2 × 104), транскриптов (> 106), белков (> 106) и посттрансляционных модифицированных белков (> 107) [50]. С помощью современных подходов метаболомики оценено несколько сотен молекул, но ни одна технология не может измерить весь метаболом. Для обнаружения новых метаболитов или различий между ними используются nontargetedподходы, которые осуществляются с помощью ядерного магнитного резонанса или масс-спектрометрии, в то время как при target-подходах используются заранее определенные панели метаболитов (например, панель метаболом или набор метаболитов Biocrates). Оценка конкретного выделенного метаболита не будет полностью информативной и затруднит правильную интерпретацию. Однако профили метаболитов (группы метаболитов) могут значительно улучшить интерпретацию измененного пути метаболизма, в особенности в сочетании с другими результатами омикс-технологий [51]. Что касается ИБС, с помощью метаболомики идентифицированы некоторые метаболиты как потенциально новые клинические биомаркеры [52, 53]. Так, метаболиты, полученные из пищевого холина и L-карнитина, играют важную роль в формировании дегенеративных поражений аорты у мышей и являются ФР развития ИБС у людей [54]. Shah et al.

идентифицировали метаболиты аминокислот с разветвленной цепью и метаболиты цикла мочевины как потенциальные биомаркеры ИБС [55]. Особый интерес представляет исследование 2016 г., которое объединило target-метаболомику с генетическим скринингом и выявило локусы на хромосомах 2q34 и 5q14.1, связанные с уровнем метаболитов бетаина в плазме, а также сниженным риском ИБС [54]. Эти данные свидетельствуют о том, что метаболизм глицина и цикл мочевины являются потенциальными метаболическими путями, участвующими в ИБС. Несмотря на то, что метаболомика еще находятся в стадии становления в отношении биомаркеров ИБС, она имеет большой потенциал для клинического использования в ближайшем будущем. Протеомика и липидомика Есть несколько других областей омиксисследований, интерес к которым все больше возрастает в области биомаркеров ИБС. Одной из областей является протеомика — анализ белкового профиля данного типа клеток, основанного на технологии масс-спектрометрии. Протеомика дает уникальное представление о болезнях, потому как белки и их биоферментные функции в значительной степени определяют фенотипическое разнообразие. Было подсчитано, что в протеоме плазмы человека представлено более 300 000 видов полипептидов человека. Особый интерес в исследованиях биомаркеров протеомики представляют посттрансляционные модификации, то есть изменения в белках (такие как фосфорилирование, ацетилирование или убиквитинилирование), произошедшие ковалентно и/или ферментативно, во время или после трансляции, которые регулируют активность, стабильность и фолдинг белков. По сравнению с другими омикс-подходами, описанными ранее, на сегодняшний день было проведено лишь небольшое количество исследований протеома, связанных с ИБС. Например, в образцах мочи были обнаружены более 100 пептидов у лиц с СН со сниженной фракцией выброса. Комбинация всех маркеров, значимо различаемых между пациентами с СН и контрольной группой, указывает на то, что протеом мочи может иметь диагностическую и прогностическую значимость при СН [56]. Кроме того, значимость некоторых посттрансляционных модификаций как потенциальных биомаркеров ИБС, например, гликозилирование, уже была показана [9]. Оценка полного спектра ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Кардиология. Ангиология липидов может быть осу ществлена с помощью масс-спектрометрии или технологий ядерного магнитного резонанса. Плазменные липиды солюбилизируются и диспергируются посредством их ассоциации со специфическими группами белков, например, с альбумином или липопротеинами плазмы [57]. Структурное разнообразие липидов отражается в огромных вариациях их физиологических функций [57]. Такие липиды, как HDL-C, LDL-C и Lp(a) являются важными молекулами, вовлеченными в физиологию ИБС, изучение всех форм липидов и липидного метаболизма представляет большой интерес в исследованиях ИБС биомаркеров. В исследовании пациентов с ИБС с длительным периодом наблюдения были оценены различные виды церамидов (семейство восковых липидов), которые были ассоциированы с летальным исходом, что подтверждает прогностическую значимость этих биомаркеров независимо от традиционных ФР [57]. В этом исследовании было также оценено влияние гиполипидемической терапии на уровень липидов. Симвастатин снижал уровень плазменных церамидов примерно на 25%, но в группе эзетимиба подобных изменений выявлено не было. Дефицит PCSK9 был в значительной степени связан со сниженным уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (на 13%), что сопровождалось выраженным снижением на 20% уровня церамидов, что было связано с риском неблагоприятных исходов ИБС [58].

на основные вопросы о его клиническом потенциале, изложенные Morrow и de Lemos [59]: 1. Может ли врач оценить уровень биомаркера? 2. Добавляет ли биомаркер новую клиническую и прогностическую информацию к уже имеющимся? 3. Помогает ли биомаркер врачу управлять пациентами? ■

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

association studies in cardiovascular disease an update // Clin Chem. 2011, 58 (1): 92–103. DOI: 10.1373/clinchem.2011.170431. 11. Kessler T., Vilne B., Schunkert H. The impact of genome-wide association studies on the pathophysiology and therapy of cardiovascular disease // EMBO Mol Med. 2016, 8: 688–701. DOI: 10.15252/emmm.201506174. 12. Chen H. H., Almontashiri N. A., Antoine D., Stewart A. F. Functional genomics of the

Литература

9p21.3 locus for atherosclerosis: clarity or

1. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/

confusion? // Curr Cardiol Rep. 2014, 16 (7): 502.

en/[accessed23.07.16]. 2. Balagopal P. B., de Ferranti S. D., Cook S.,

DOI: 10.1007/s11886–014–0502–7. 13. Boon R. A., Jae N., Holdt L., Dimmeler S. Long

Daniels S. R., Gidding S. S., Hayman L. L. et

noncoding RNAs: from clinical genetics to

al. Nontraditional risk factors and biomarkers

therapeutic targets? // J Am Coll Cardiol. 2016,

for cardiovascular disease: mechanistic, research, and clinical considerations for youth:

67: 1214–26. DOI: 10.1016/j. jacc.2015.12.051. 14. Smith J. A., Ware E. B., Middha P., Beacher L.,

ascientific statement from the American Heart

Kardia S. L. Current applications of genetic risk

Association // Circulation. 2011, 123 (23): 2749–

scores to cardiovascular outcomes and subclinical

2769. DOI: 10.1161/cir.0b013e31821c7c64.

phenotypes // Curr Epidemiol Rep. 2015, 2: 180–

3. Goff D. C., Lloyd-Jones D. M., Bennett G., Coady S., D’Agostino R. B., Gibbons R. et al. 2013 ACC/AHA

190. DOI: 10.1007/s40471–015–0046–4. 15. Tikkanen E., Havulinna A. S., Palotie A.,

Guideline on the Assessment of Cardiovascular

Salomaa V., Ripatti S. Genetic risk prediction and

Risk: a report of the American College of

a 2-stage risk screening strategy for coronary heart

Cardiology/American Heart Association Task Force

disease // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013, 33:

on Practice Guidelines // Circulation. 2014, 129: S49–73. DOI: 10.1161/01.cir.0000437738.63853.7a.

2261–2266. DOI: 10.1161/atvbaha.112.301120. 16. Ganna A., Magnusson P. K., Pedersen N. L., de

4. Blankenberg S., McQueen M. J., Smieja M., Pogue

Faire U., Reilly M., Arnlöv J. et al. Multilocus

J., Balion C., Lonn E. et al. Comparative impact

genetic risk scores for coronary heart disease

of multiple biomarkers and N-terminal pro-brain

prediction // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013,

natriuretic peptide in the context of conventional risk factors for the prediction of recurrent cardiovascular

33: 2267–2272. DOI: 10.1161/atvbaha.113.301218. 17. Weijmans M., de Bakker P. I., van der Graaf Y. 3.,

events in the Heart Outcomes Prevention Evaluation

Asselbergs F. W., Algra A., Jan de Borst G.

(HOPE) Study // Circulation. 2006, 114: 201–8.

et al. Incremental value of a genetic risk score

DOI: 10.1161/circulationaha.105.590927.

for the prediction of new vascular events in

5. Schnabel R. B., Schulz A., Messow C. M., Lubos E., Wild P. S., Zeller T. et al. Multiple marker approach

Заключение Несмотря на широкое использование установленных биомаркеров, таких как NT-proBNP и сердечные тропонины, которые входят в рекомендации по диагностике СН и острого коронарного синдрома, определение уровня данных биомаркеров у пациентов со стабильной стенокардией и хронической ИБС — помимо определения липидов — не используется в клинической практике. На сегодняшний день выявлено несколько новых биомаркеров, включая экспрессию генов и некодируемых РНК, клиническая значимость которых подтверждается в различных исследованиях. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования с тщательно продуманными дизайном и материалами исследования, стандартизированными аналитическими методами и, самое главное, валидацией в независимых и широкомасштабных исследованиях. Чтобы достичь применения биомаркера в клинической практике, необходимо ответить

10. Zeller T., Blankenberg S., Diemert P. Genomewide

to risk stratification in patients with stable coronary artery disease // Eur Heart J. 2010, 31 (24): 3024– 3031. DOI: 10.1093/eurheartj/ehq322. 6. Tonkin A. M., Blankenberg S., Kirby A., Zeller T., Colquhoun D. M., Funke-Kaiser A. et al. Biomarkers in stable coronary heart disease, their modulation

patients with clinically manifest vascular disease // Atherosclerosis. 2015, 239: 451–458. DOI: 10.1016/j. atherosclerosis.2015.02.008. 18. Siemelink M. A., Zeller T. Biomarkers of coronary artery disease: the promise of the transcriptome // Curr Cardiol Rep. 2014, 16 (8): 513. DOI: 10.1007/s11886–014–0513–4. 19. Sinning C., Zengin E., Zeller T., Schnabel R. B.,

and cardiovascular risk: the LIPID biomarker

Blankenberg S., Westermann D. Candidate

study // Int J Cardiol. 2015, 201: 499–507. DOI:

biomarkers in heart failure with reduced and

10.1016/j. ijcard.2015.07.080.

preserved ejection fraction // Biomarkers. 2015,

7. Sarwar N., Butterworth A. S., Freitag D. F., Gregson J., Willeit P., Gorman D. N. et al. IL6R Genetics

20: 258–65. DOI: 10.3109/1354750x.2015.1068856. 20. Jackson C. E., Haig C., Welsh P., Dalzell J. R.,

Consortium Emerging Risk Factors Collaboration:

Tsorlalis I. K., McConnachie A. The incremental

Interleukin-6 receptor pathways in coronary

prognostic and clinical value of multiple novel

heart disease: a collaborative meta-analysis of 82

biomarkers in heart failure // Eur J Heart Fail.

studies // Lancet. 2012, 379: 1205–1213. DOI: 10.1016/s0140–6736(11)61931–4. 8. Valdes A. M., Glass D., Spector T. D. Omics

2016, 18 (12): 1491–1498. DOI: 10.1002/ejhf.543. 21. Копьева К. В., Гракова Е. В., Тепляков А. Т. Новые маркеры сердечной недостаточности: значение

technologies and the study of human ageing // Nat

для диагностики и прогнозирования Nt-proBNP

Rev Genet. 2013, 14: 601–607. DOI: 10.1038/nrg3553.

и интерлейкиновых рецепторов — членов

9. Hoefer I. E., Steffens S., Ala-Korpela M., Bäck M., Badimon L., Bochaton-Piallat M. L. et al. Novel methodologies for biomarker discovery in atherosclerosis // Eur Heart J. 2015, 36: 2635–42. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv236.

семейства ST2 // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2018, 7 (1): 94–101. DOI: 10.17802/2306-1278-2018-7-1-94-101. 22. Дылева Ю. А., Груздева О. В., Учасова Е. Г., Кузьмина А. А., Каретникова В. Н.

21


Симпозиум

Стимулирующий фактор роста ST2 в кардио-

coding RNA as biomarkers in cardiovascular

whole blood RNA preservation tubes and novel

логии: настоящее и перспективы // Лечащий

disease // Ann Transl Med. 2016, 4: 236. DOI:

generation RNA extraction kits for analysis of

Врач. 2017, 11: 14–38.

10.21037/atm.2016.06.06.

mRNA and MiRNA profiles // PloS One. 2014, 9:

23. Coglianese E. E., Larson M. G., Vasan R. S.,

35. Karakas M., Schulte C., Appelbaum S., Ojeda F.,

e113298. DOI: 10.1371/journal. pone.0113298. 48. Schwarzenbach H., da Silva A. M., Calin

Ho J. E., Ghorbani A., McCabe E. L. Distribution

Lackner K. J., Münzel T. et al. Circulating

and clinical correlates of the interleukin receptor

microRNAs strongly predict cardiovascular death in

G., Pantel K. Data normalization strategies

family member soluble ST2 in the Framingham

patients with coronary artery disease — results from

for microRNA quantification // Clin

Heart Study // Clin Chem. 2012, 58: 1673–1681.

the large AtheroGene study // Eur Heart J. 2017, 14:

Chem. 2015, 61: 1333–1342. DOI: 10.1373/

DOI: 10.1373/clinchem.2012.192153.

38 (7): 516–523. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw250.

24. Ho J. E., Larson M. G., Ghorbani A., Cheng

36. Ellis K. L., Cameron V. A., Troughton R. W.,

clinchem.2015.239459. 49. Chen X., Ba Y., Ma L., Cai X., Yin Y., Wang K.

S., Vasan R. S., Wang T. J. et al. Soluble ST2

Frampton C. M., Ellmers L. J., Richards A. M.

et al. Characterization of microRNAs in serum:

predicts elevated SBP in the community // J

Circulating microRNAs as candidate markers

a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer

Hypertens. 2013, 31: 1431–1436. DOI: 10.1097/

to distinguish heart failure in breathless

and other diseases // Cell Res. 2008, 18 (10): 997–

hjh.0b013e3283611bdf.

patients // Eur J Heart Fail. 2013, 15: 1138–1147.

25. Wang T. J., Wollert K. C., Larson M. G., Coglianese E., McCabe E. L., Cheng S. et al. Prognostic

DOI: 10.1093/eurjhf/hft078. 37. Luo P., He T., Jiang R., Li G. MicroRNA-423-5p

utility of novel biomarkers of cardiovascular stress:

targets O-GlcNAc transferase to induce apoptosis

the Framingham Heart Study // Circulation.

in cardiomyocytes // Mol Med Rep. 2015,

2012, 126: 1596–604. DOI: 10.1161/

12: 1163–1168. DOI: 10.3892mmr.2015.3491.

circulationaha.112.129437.

38. Luo P., Zhang W. MicroRNA4235p mediates

1006. DOI: 10.1038/cr.2008.282. 50. Atzler D., Schwedhelm E., Zeller T. Integrated genomics and metabolomics in nephrology // Nephrol Dial Transplant. 2014, 29: 1467–1474. DOI: 10.1093/ndt/gft492. 51. Marcinkiewicz-Siemion M., Ciborowski M., Kretowski A., Musial W. J., Kaminski K. A. Metabolomics — A

H2O2-induced apoptosis in cardiomyocytes

wide-open door to personalized treatment in chronic

D., Vonderscher J., Chibout S. D. et al. Gene

through OGlcNAc transferase // Mol Med Rep.

heart failure? // Int J Cardiol. 2016, 219: 156–163.

expression patterns in peripher. al blood correlate

2016, 14: 857–864. DOI: 10.3892/mmr.2016.5344.

26. Sinnaeve P. R., Donahue M. P., Grass P., Seo

with the extent of coronary artery disease // PloS

39. Zampetaki A., Willeit P., Tilling L., Drozdov I.,

DOI: 10.1016/j. ijcard.2016.06.022. 52. Roberts L. D., Gerszten R. E. Toward new biomarkers of cardiometabolic diseases // Cell Metab. 2013, 18:

One. 2009, 4: e7037. DOI: 10.1371/journal.

Prokopi M., Renard J. M. et al. Prospective study

pone.0007037.

on circulating microRNAs and risk of myocardial

43–50. DOI: 10.1016/j. cmet.2013.05.009.

infarction // J Am Coll Cardiol. 2012, 60 (4): 290–

53. Wang Z., Klipfell E., Bennett B. J., Koeth R.,

27. Joehanes R., Ying S., Huan T., Johnson A. D., Raghavachari N., Wang R. et al. Gene expression signatures of coronary heart disease // Arterioscler

299. DOI: 10.1016/j. jacc.2012.03.056. 40. Schulte C., Molz S., Appelbaum S., Karakas M.,

Thromb Vasc Biol. 2013, 33: 1418–1426. DOI:

Ojeda F., Lau D. M. et al. miRNA-197 and

10.1161/atvbaha.112.301169.

miRNA-223 predict cardiovascular death in a

28. Thomas G. S., Voros S., McPherson J. A.,

cohort of patients with symptomatic coronary

Levison B. S., Dugar B. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease // Nature. 2011. 472: 57–63. DOI: 10.1038/ nature09922. 54. Hartiala J. A., Tang W. H., Wang Z., Crow A. L.,

Lansky A. J., Winn M. E., Bateman T. M. et al. A

artery disease // PloS One. 2015, 10 (12):

Stewart A. F., Roberts R. et al. Genome-wide

blood-based gene expression test for obstructive

e0145930. DOI: 10.1371/journal. pone.0145930.

association study and targeted metabolomics

coronary artery disease tested in symptomatic

41. Pennisi E. Genomics. ENCODE project writes

nondiabetic patients referred for yocardial

eulogy for junk DNA // Science. 2012, 337: 1159–

perfusion imaging the COMPASS study // Circ

1161. DOI: 10.1126/science.337.6099.1159.

Cardiovasc Genet. 2013, 6: 154–162. DOI:

42. Archer K., Broskova Z., Bayoumi A. S., Teoh J. P.,

identifies sex-specific association of CPS1 with coronary artery disease // Nat Commun. 2016, 7: 10558. DOI: 10.1038/ncomms10558. 55. Shah S. H., Bain J. R., Muehlbauer M. J.,

Davila A., Tang Y. et al. Long non-coding RNAs as

Stevens R. D., Crosslin D. R., Haynes C. et al.

29. Kaudewitz D., Zampetaki A., Mayr M. MicroRNA

master regulators in cardiovascular diseases // Int

Association of a peripheral blood metabolic profile

biomarkers for coronary artery disease? Curr

J Mol Sci. 2015, 16: 23651–23667. DOI: 10.3390/

with coronary artery disease and risk of subsequent

Atheroscler Rep. 2015, 17 (12): 70. DOI: 10.1007/

ijms161023651.

cardiovascular events // CircCardiovasc

10.1161/circgenetics.112.964015.

s11883-015-0548-z. 30. Memczak S., Papavasileiou P., Peters O.,

et al. Plasma long non-coding RNA, CoroMarker,

Genet. 2010, 3 (2): 207–214. DOI: 10.1161/ circgenetics.109.852814. 56. Rossing K., Bosselmann H. S., Gustafsson F.,

Rajewsky N. Identification and characterization

a novel biomarker for diagnosis of coronary artery

of circular RNAs as a new class of putative

disease // Clin Sci (Lond). 2015, 129 (8): 675–685.

Zhang Z. Y., Gu Y. M., Kuznetsova T. et al. Urinary

biomarkers in human blood // PloS One. 2015, 10:

DOI: 10.1042/cs20150121.

proteomics pilot study for biomarker discovery and

e0141214. DOI: 10.1371/journal. pone.0141214. 31. Van Rooij E. The art of microRNA

44. Cai Y., Yang Y., Chen X., He D., Zhang X., Wen X. et al. Circulating “LncPPARdelta”

research // Circ Res. 2011, 108: 219–234. DOI:

from monocytes as a novel biomarker

10.1161/circresaha.110.227496.

for coronary artery diseases // Medicine

32. Mitchell P. S., Parkin R. K., Kroh E. M., Fritz B. R., Wyman S. K., Pogosova-Agadjanyan E. L. et al. Circulating microRNAs as stable blood-based

(Baltimore). 2016, 95 (6): e2360. DOI: 10.1097/ md.0000000000002360. 45. Skroblin P., Mayr M. «Going long»: long non-

diagnosis in heart failure with reduced ejection fraction // PloS One. 2016, 11 (6): e0157167. DOI: 10.1371/journal. pone.0157167. 57. Quehenberger O., Dennis E. A. The human plasma lipidome // N Engl J Med. 2011, 365: 1812–1823. DOI: 10.1056/nejmra1104901. 58. Tarasov K., Ekroos K., Suoniemi M., Kauhanen D.,

markers for cancer detection // Proc Natl Acad

coding RNAs as biomarkers // Circ Res. 2014, 115

Sylvänne T., Hurme R. et al. Molecular lipids

Sci USA. 2008, 105: 10513–10518. DOI: 10.1073/

(7): 607–609. DOI: 10.1161/circresaha.114.304839.

identify cardiovascular risk and are efficiently

pnas.0804549105. 33. Schulte C., Zeller T. MicroRNA-based diagnostics

46. Werfel S., Nothjunge S., Schwarzmayr T., Strom T. M., Meitinger T., Engelhardt S.

and therapy in cardiovascular disease-summing up

Characterization of circular RNAs in human,

the facts // Cardiovasc Diagn Ther. 2015, 5: 17–36.

mouse and rat hearts // J Mol Cell Cardiol. 2016,

DOI: 10.3978/j. issn.2223–3652.2014.12.03. 34. Busch A., Eken S. M., Maegdefessel L. Prospective and therapeutic screening value of non-

22

43. Yang Y., Cai Y., Wu G., Chen X., Liu Y., Wang X.

98: 103–107. DOI: 10.1016/j. yjmcc.2016.07.007. 47. Häntzsch M., Tolios A., Beutner F., Nagel D., Thiery J., Teupser D. et al. Comparison of

lowered by simvastatin and PCSK9 deficiency // J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99: E45–52. DOI: 10.1210/jc.2013–2559. 59. Morrow D. A., de Lemos J. A. Benchmarks for the assessment of novel cardiovascular biomarkers // Circulation. 2007, 115 (8): 949–952. DOI: 10.1161/circulationaha.106.683110. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Симпозиум

Сердечно-сосудистые заболевания и первичный рак молочной железы: коморбидность и модифицируемые факторы риска И. В. Друк*, 1, доктор медицинских наук, профессор А. Р. Ибрагимова* М. Р. Ибрагимова* А. С. Лялюкова** И. М. Радюкова***, кандидат медицинских наук О. Ю. Кореннова****, доктор медицинских наук И. В. Ашвиц*, кандидат медицинских наук * ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск ** ФГБУ ЗСМЦ ФМБА РФ, Омск *** БУЗОО ООД, Омск **** БУЗОО ГККД, Омск Абстракт. Рассмотрены факторы риска развития первичного рака молочной железы (РМЖ). Анализ показывает, что в женской популяции сердечно-сосудистые заболевания и РМЖ имеют общие модифицируемые факторы риска, что определяет перспективы дополнительных преимуществ немедикаментозных профилактических вмешательств. Ключевые слова: первичный рак молочной железы, сердечно-сосудистые заболевания, женский пол, факторы риска, профилактика.

Cardiovascular diseases and primary breast cancer: comorbidity and modified risk factors I. V. Druk, A. R. Ibragimova, M. R. Ibragimova, A. S. Lyalyukova, I. M. Radyukova, O. Yu. Korennova, I. V. Ashvits Abstract. The risk factors for development of primary breast cancer (BC) were considered. The analysis shows that, within the female population of cardiovascular diseases and BC, there are common modified risk factors, which defines prospects for additional advantages of non-drug interventions. Keywords: primary breast cancer, cardiovascular diseases, female sex, risk factors, prevention.

Н

а сегодняшний день в структуре заболеваемости и смертности в экономически развитых странах лидирующие позиции занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и онкологическая патология. В Российской Федерации в 2016 г. впервые были взяты на учет около 5 млн лиц с болезнями системы кровообращения и около 600 тыс. человек с различными формами злокачественных новообразований (ЗНО) [1]. В структуре заболеваемости злокачественными новообразова-

1

Контактная информация: drukinna@yandex.ru ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

ниями у женщин в России рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место (рис. 1). Динамика впервые выявленных ССЗ и РМЖ в Российской Федерации характеризуется сопоставимой тенденцией к росту (рис. 2). За 2010–2016 гг. показатель заболеваемости ССЗ вырос на 21,2%, по сравнению с 2015 г. прирост составил 1,69%. По данным Росстата за 2010– 2016 гг. показатель заболеваемости РМЖ вырос на 16,91%, по сравнению с 2015 г. прирост составил 2,71% [1]. Одновременно с ростом распространенности ряда онкологических заболеваний отмечается общая для многих стран мира тенденция к увеличению

продолжительности жизни пациентов. Для больных с РМЖ прирост выживаемости составил 8,1% [2]. Увеличение выживаемости и продолжительности жизни пациенток, безусловно, в первую очередь связано с выявлением РМЖ на ранних стадиях вследствие широкого внедрения скрининговых программ, а также с повышением эффективности комплексной терапии. В связи с этим обоснованно возрастает настороженность в отношении повышения среди выживших пациенток заболеваемости и смертности вследствие сердечно-сосудистых причин, что может быть следствием как побочных эффектов терапии, так и ускорения развития ССЗ, особенно 23


Симпозиум

Молочная железа Кожа (кроме меланомы) Меланома Тело матки Ободочная кишка Желудок Шейка матки Прямая кишка, ректосигмовидное соединение, анус Гемобластозы Яичники Трахея, бронхи, легкие Щитовидная железа

Рис. 1. Структура заболеваемости по локализации ЗНО среди женского населения РФ в 2015 г. [2]

Диагноз, установленный впервые, на 100 000 населения, РФ 3169,3

3116,7 2614

Болезни системы кровообращения

3000 2000 1000 0

Рак молочной железы 74,5

84,8

87,1

2010

2015

2016

Рис. 2. Первичная заболеваемость РМЖ среди женщин и ССЗ у обоих полов в России в 2010–2016 гг. [1] при наличии традиционных факторов риска (ФР) последних, распространенность которых в РФ устойчиво высока (табл. 1) [3, 4]. Российские женщины курят значительно реже мужчин (14,2% и 43,5% соответственно), реже имеют артериальную гипертензию (АГ) (29,0% и 41,1%) и гипергликемию (4,1% и 5,4%), в то же время у женщин чаще отмечается ожирение (30,8% против 26,6% у мужчин) и недостаточная физическая активность (40,8% против 36,1% у мужчин) [4]. Клиническое значение коморбидности ССЗ и РМЖ трудно переоценить. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что 1 из 3,3 случая смерти у больных, страдающих РМЖ, связан с ССЗ, и только 1 из 31,5 смертей связана с РМЖ [5]. Абсолютный риск смерти от ССЗ у женщин с РМЖ колеблется от 1,6% до 10,4% [6]. В первом популяционном сравнительном исследовании сердечнососудистых исходов у женщин с РМЖ и без РМЖ показано, что у выживших после РМЖ риск общей смертности и смертности от ССЗ повышен в 1,8 24

и 1,3 раза соответственно, и это увеличение риска проявляется наиболее явно примерно через 7 лет после установления диагноза РМЖ [7]. Экспериментальные, клинические и эпидемиологические исследования последних лет демонстрируют общность ФР РМЖ и ССЗ, что увеличивает интерес к потенциальной возможности влияния на исход указанных патологий через управление модифицируемыми ФР (рис. 3).

Питание Питание является одним из мощнейших факторов воздействия на организм человека. Нездоровое питание является модифицируемым ФР АГ, дислипидемии, сахарного диабета, ожирения [9]. Соблюдение общих принципов здорового питания (энергетическое равновесие рациона, сбалансированность по содержанию белков, жиров, углеводов, оптимальное содержание и соотношение жирных кислот, снижение потребления поваренной соли, ограничение простых углеводов, повышение потребления овощей, фруктов и цельнозерновых продуктов) уменьшает риск возникновения ССЗ и на 28% снижает смертность от ССЗ (относительный риск (ОР) 0,72) за счет улучшения контроля артериального давления, уровней инсулина, глюкозы и липидов, коррекции дисфункции эндотелия [10–12]. Связь между питанием и РМЖ изучалась во многих исследованиях. В исследовании NHS (Health Health Study) у 86 261 женщины, рацион которых состоял из фруктов, овощей, растительного белка и жира, с умеренным содержанием углеводов, достоверно реже встречался эстроген-негативный подтип РМЖ [13]. При наличии противоречивых данных о связи повышенного потребления жира и РМЖ, на сегодняшний день ожирение/ избыточная масса тела (ИМТ), отчасти ассоциированные с повышенным содержанием в рационе жиров, рассматриваются как более значимый ФР развития РМЖ, чем собственно уровень потребления жира [14]. Тем не менее паттерны питания, характеризующиеся низким содержанием жира, представляются перспективными профилактическими вариантами рациона. Так, в метаанализе 21 проспективного когортного исследования было показано, что средиземноморская диета с большим содержанием омега-3 полиненасыщенных жирных кислот способствует снижению риска РМЖ на 14% (ОР 0,86, 95% ДИ 0,78–0,94) Таблица 1

Структура факторов риска ССЗ среди женщин в РФ по данным исследования ЭССЕ-РФ [4] Фактор риска Ожирение (индекс Кетле > 29)

Распространенность 30,8 ± 0,4%

Курение

14,2 ± 0,4%

Гиперхолестеринемия (> 190 мг/дл)

56,3 ± 0,5%

АГ

29,0 ± 0,4%

Повышенный уровень глюкозы крови

4,1 ± 0,2%

Низкая физическая активность

40,8 ± 0,5%

Избыточное потребление соли Недостаточное потребление овощей и фруктов

47,1% 36,2 ± 0,5%

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Кардиология. Ангиология [15]. В ряде обсервационных исследований продемонстрировано, что питание, богатое овощами, фруктами, мясом птицы, рыбой, продуктами с низким содержанием жира, снижает риск РМЖ [16]. Ограничение в рационе высокообработанного мяса, характеризующегося повышенной концентрацией 2-амино-1метил-6-фенилимидазол(4,5-b) пиридина, обладающего мутагенным действием и способностью индуцировать развитие РМЖ за счет эстрогенной активности, также рассматривается как полезная профилактическая рекомендация [17]. Алкоголь Метаанализы эпидемиологических исследований в женской популяции демонстрируют зависимость влияния алкоголя на здоровье от уровня его потребления и возраста. M. Jimenez и соавт. в группе 83 578 женщин в возрасте от 30 до 55 лет (период наблюдения 26 лет) показали, что риск инсульта был ниже в группах потребления низких (0–4,9 г/сут; ОР 0,83; 95% ДИ 0,75–0,92) и умеренных доз алкоголя (5–14,9 г/сут; ОР 0,79; 95% ДИ 0,70–0,90) по сравнению с не употреблявшими алкоголь, но был повышен при уровне потреблении алкоголя > 36 г/сут (ОР 1,06; 95% ДИ 0,86– 1,30) [58]. M. Roerecke и соавт., включив в метаанализ 44 когортных исследования и исследования типа «случай-контроль», продемонстрировали, что у женщин наименьшие смертность и заболеваемость ишемической болезнью сердца (ИБС) прослеживались при потреблении 11 г алкоголя в день, а утрата протективного эффекта алкоголя наблюдалась при потреблении 14 г/сут [20, 21]. В то же время недавний метаанализ не обнаружил доказательств протективного эффекта потребления алкоголя в отношении АГ среди женщин [22]. В настоящее время считается безопасным потребление ≤ 1 стандартной дозы в сутки для женщин (≤ 3,7 г (18 мл) этанола, что приблизительно соответствует 330 мл пива (содержащего ≈ 5 об.% этанола), или 150 мл вина (≈ 12 об.% этанола), или 45 мл крепких напитков (≈ 40 об.% этанола)) [10]. Роль потребления алкоголя в развитии и прогрессировании РМЖ широко обсуждается в научной литературе. На сегодняшний день биологические и эпидемиологические данные свидетельствуют, что существует сильная, дозозависи ма я ассоц иац и я меж д у потреблением алкоголя и РМЖ, даже при низком уровне потребления [23]. Предположительные механизмы влияния этанола на формирование повышенЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

ССЗ РМЖ Аутоиммунные заболевания Мутации в гене BRCA Депрессия Плотная ткань молочных Возраст Сахарный диабет желез при маммографии Питание Гестационный диабет Ионизирующая радиация Семейный анамнеза Дислипедемия Химические канцерогены Алкоголь Артериальная гипертензия Раннее менархе (< 12 лет) ЗГТ Воспаление Поздняя менопауза (> 52 лет) Ожирение/ИМТ Сердечно-сосудистое Отсутствие беременностей Низкая физическая заболевание в анамнезе Поздние первые роды активность Преэклампсия Прием КОК Курение Гипертензия беременных Семейная отягощенность СОАС по РМЖ Отсутствие/короткий период грудного вскармливания

Примечание. ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; СОАС — синдром обструктивного апноэ во время сна; ЗГТ — заместительная гормональная терапия; ИМТ — избыточная масса тела; КОК — комбинированные оральные контрацептивы; РМЖ — рак молочной железы.

Рис. 3. Факторы риска ССЗ и РМЖ (цитируется по [8])

ного риска РМЖ включают повышение сывороточной концентрации эндогенных эстрогенов, развитие клеточной гиперпролиферации через повышение экспрессии эстроген-рецептор-зависимых генов, повышение уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) (при умеренном потреблении алкоголя), повышение плотности ткани молочной железы (при умеренном потреблении алкоголя), повышение реактивных форм кислорода (первичный канцероген) вследствие увеличения уровня основного метаболита этанола — ацетальдегида (мутации генов метаболизма этанола могут формировать предрасположенность к РМЖ), снижение концентрации 5-метилтетрагидрофолата (участвует в синтезе метионина и метилировании ДНК) вследствие ингибирования абсорбции фолатов и повышения уровня гомоцистеина [23]. По некоторым оценкам, риск РМЖ увеличивается на 7–10% для каждой дозы алкоголя в день (25 мл 40% крепких спиртных напитков или 125 мл 12% вина) [24]. В недавно опубликованном систематическом обзоре и метаанализе показано, что употребление алкоголя ассоциировано с повышенным риском РМЖ на 21% без значимого влияния на общую смертность [25]. В исследовании Ying Liu и др. было показано, что регулярное потребление алкоголя между менархе и первой беременностью было связано с повышением риска развития РМЖ (RR = 1,11 на 10 г/день алкоголя). Употребление алкоголя после первой беременности имело аналогичное влияние на риск РМЖ (RR = 1,09 на 10 г/день алкоголя) [26].

Физическая активность Низкий уровень физической активности (ФА) является значимым фактором риска сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. В общей популяции регулярная ФА независимо от пола и возраста оказывает положительное влияние на артериальное давление, дислипидемию, гипергликемию, ИМТ [10]. Крупные исследования среди женщин подтвердили общую тенденцию: умеренная ФА связана с меньшим риском развития ИБС и других ССЗ, низкая ФА повышает риск ССЗ [10, 27]. Вклад ФА в профилактику РМЖ сложен и, вероятно, в разные периоды жизни женщины находится во взаимодействии с другими ФР, опосредуется снижением массы тела, что может объяснить различия результатов исследований протективной эффективности ФА у женщин в пременопаузе и постменопаузе [28]. Согласно данным опроса NHSII достаточная ФА в возрасте от 14 до 17 лет была связана с меньшим риском развития РМЖ в перименопаузальном периоде на 15% [29]. В то же время Rulla M. Tamimi и соавт. в исследовании, изучавшем ФР РМЖ у женщин в возрасте от 30–50 лет, не обнаружили связи между низким уровнем ФА и риском развития РМЖ (OР 1,01; 95% ДИ 1,15–1,07) [30]. Также в систематическом обзоре 10 исследований, посвященных ФР РМЖ у женщин в возрасте 40–49 лет, не было выявлено статистически значимых различий в риске РМЖ в зависимости от ФА (ОР 1,15; 95% ДИ 0,93–1,43) [31]. В отличие от пременопаузальных женщин, в постменопаузе пока25


Симпозиум

зано снижение риска РМЖ на фоне повышения ФА [32]. Позитивную роль ФА связывают со снижением уровня эстрогенов, андрогенов, воспалительных маркеров, инсулина, ИФР-1 и инсулинорезистентности, изменением уровня глобулина, связывающего половые гормоны, в том числе у женщин без исходного ожирения и инсулинорезистентности [32–34]. Ожирение, избыточная масса тела Ра сп р о с т р а нен но с т ь ож и р ен и я в РФ по данным эпи демиолог и ческих исследований составляет 29,7% в общей популяции, 30,8% среди женщин [35]. Известна сильная взаимосвязь между показателями массы тела и уровнем сердечно-сосудистого риска. Оптимальная масса тела у лиц в возрасте до 60 лет соответствует индексу массы тела 20–25 кг/м 2, при котором отмечаются наиболее низкие показатели общей смертности [10]. Ожирение является фактором риска РМЖ. В недавнем исследовании, изучавшем влияние кратковременной прибавки массы тела у женщин в разные возрастные периоды, показано, что риск РМЖ выше в группе женщин с приростом массы тела более 5 кг в течение 4 лет (ОР 1,20; 95% ДИ 1,09–1,33) по сравнению с группой без изменений в массе тела. При этом связь была более сильной в группе женщин в пременопаузе (ОР 1,38, 95% ДИ 1,13–1,69), чем у женщин в постменопаузе (ОР 1,10, 95% ДИ 0,97–1,25). Кратковременный прирост массы тела у женщин в пременопаузе был в большей степени ассоциирован с развитием гормоннегативного подтипа РМЖ (ER-положительный/ PR- о т ри ц ат е л ьн ы й (ОР 2 ,19; 95% Д И 1, 33 –3, 61); E R- н е г а т и в н ы й / PR-отрицательный (ОР 1,61; 95% ДИ 1,09–2,38)), как известно, имеющего наиболее неблагоприятный прогноз. Риск развития РМЖ сохраняется даже при контроле веса в последующем [36]. В то же время в постменопаузе продукция гормонов в яичниках уменьшается, активируется внегонадный синтез эстрогенов в жировой ткани и печени, что при избыточности ак тивности и количества адипоцитов приводит к гиперэстрогении [37]. Недавно опубликованный метаанализ продемонстрировал, что увеличение массы тела связано с увеличением риска развития РМЖ на 11% на каждые 5 кг у женщин в постменопаузе, не принимающих заместительную гормональную терапию (ОР 1,11, 95% ДИ 1,08–1,13) [38]. 26

Курение Курение — один из важнейших ФР ССЗ [10]. В России от потребления табака ежегодно умирает более 350 тысяч человек, половина из них — от ССЗ [39]. У женщин вероятность развития ИБС среди курильщиц в сравнении с никогда не курившими на 25% выше, чем у мужчин [8]. Связь курения и РМЖ не так очевидна, другие факторы образа жизни, в том числе потребление алкоголя, могут влиять на эффекты курения. Тем не менее все больше эпидемиологических и клинических данных свидетельствуют о вероятной причинно-следственной связи. Табачный дым содержит полициклические ароматические углеводороды (вероятные канцерогены для человека), а также более 7000 других химических веществ, включая известные канцерогены человека (радиоактивный полоний-210, бензол, винилхлорид), 1,3-бутадиен и никотин-производный нитрозамин кетон (NNK), вызывающие опухоли молочной железы у животных. NNK — канцероген, специфичный для табака, который способен увеличивать пролиферацию опухолевых клеток и трансформировать здоровые эпителиальные клетки молочных желез в раковые клетки [40]. Связь между курением и РМЖ изучалась как минимум в 130 эпидемиологических исследованиях и продолжает изучаться, так как до сих пор нет полного научного обоснованного согласия между экспертами [41]. Результаты отдельных исследований и метаанализов, включенных в недавний обзор ФР РМЖ, демонстрируют достаточно большое разнообразие влияющих факторов: период начала курения (больший риск — подростковый возраст; возраст до менархе; период за 5–11 лет до первых родов; период от менархе до первых родов; пременопауза), стаж и интенсивность активного и пассивного курения (больший риск — при большем значении соответствующего показателя). По некоторым данным курение приводит к повышению риска люминальных, но не других типов РМЖ [41–43]. Существуют противоречивые данные о риске РМЖ у курильщиц с отягощенным по РМЖ наследственным анамнезом: по результатам недавнего исследования отмечено более выраженное повышение риска РМЖ (на 35%) в сравнении с некурящими среди женщин с наследственной отягощенностью по РМЖ [44], по другим данным показано повышение риска РМЖ только у курящих женщин без семейного анамнеза РМЖ [45].

Другие вероятные факторы риска Недостаточность витамина D имеет широкое распространение во всем мире. Распространенность уровней менее 30 нг/мл у женщин в постменопаузе составляет 83,2% в России. Как и во многих странах мира, недостаточность витамина D характерна для всех возрастных групп [46]. Во многих проспективных исследованиях было продемонстрировано влияние витамина D на повышение риска ССЗ, прежде всего АГ, что, возможно, связано со способностью витамина D подавлять экспрессию ренина в юкстагломерулярном аппарате почек и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. J. P. Forman и соавт. [47] в течение 4-летнего периода наблюдения отметили 3-кратное повышение риска АГ у женщин при уровне 25(ОН)D менее 15 нг/мл (ОР 2,67; 95% ДИ 1,05–6,79). Распространенность дефицита витамина D в популяции женщин с РМЖ составляет от 23% до 95,6% [48, 49]. Эффекты витамина D и в здоровой молочной железе, имеющей рецепторы к витамину D (VDR), и в случае РМЖ крайне гетерогенны и недостаточно понятны [50]. Возможные противораковые свойства витамина D3 связаны с ингибированием пролиферации и стимуляцией апоптоза в раковых клетках [51]. Имеются данные о возможной связи полиморфизма гена VDR с риском РМЖ [52]. Большинство исследований, изучавших связь между уровнем витамина D и риском РМЖ, показывают обратную зависимость [53–55]. Показано, что на каждые 10 нг/мл увеличения концентрации 25(OH)D в сыворотке крови риск РМЖ снижается на 3,2% [53]. Stoll и соавт. в систематическом обзоре 37 исследований показали снижение риска возникновения РМЖ на фоне повышения уровня 25(ОН)D при достаточной инсоляции и добавлении в пищу более 400 МЕ в день витамина D [55]. Тем не менее существуют противоположные данные, в том числе метаанализ, показавший увеличение риска РМЖ при более высокой концентрации 25(ОН)D [56]. Одним из возможных объяснений может быть феномен VDR-гетерогенности РМЖ и, соответственно, различий в чувствительности опухолевой ткани к витамину D, его захвате, накоплении и метаболизме [57]. Стресс острый и хронический (на работе и в семейной жизни), низкая социальная поддержка (социальная изоляция), враждебность, тип личности D, тревожные и депрессивные состояния являются независимыми ФР развития ССЗ, неблагоприятных исходов и смерти от ССЗ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Кардиология. Ангиология [10]. Женщины с РМЖ часто связывают происхождение заболевания с психологическими факторами, хотя научных доказательств, основанных на когортных исследованиях, метаанализах, в настоящее время недостаточно [59–61]. Тем не менее результаты недавно проведенного метаанализа (15 проспективных исследований; n = 92 000) не исключают связь между стрессом и РМЖ [61]. За последние несколько десятилетий серия клинических исследований показала, что гипергомоцистеинемия (ГГЦ) является фактором риска развития ССЗ и РМЖ. ГГЦ наблюдается примерно у 5% населения и связана с нейродегенеративными, сосудистыми заболеваниями, злокачественными опухолями и аутоиммунными нарушениями. ГГЦ может служить признаком дисбаланса в организме и рассматриваться как диагностический маркер развития той или иной патологии. За последние два десятилетия накоплены обширные экспериментальные доказательства, как in vitro, так и in vivo, указывающие, что ГГЦ является независимым фактором риска ССЗ [62–64]. В клинических исследованиях также показано, что умеренное повышение уровня гомоцистеина (ГЦ) на 3–5 мкмоль/л увеличивает риск ССЗ-событий на 10–80% [65–69]. Исчерпывающе полные молекулярные механизмы негативного воздействия ГГЦ на сердечно-сосудистую систему неизвестны и продолжают активно исследоваться. Несмотря на то, что ГГЦ не рассматривается как основной ФР ССЗ, показано, что оценка уровня ГЦ при использовании Фраменгемской шкалы риска повышает точность прогнозирования, особенно у пациентов с промежуточным риском ишемических событий [70]. Результаты двух крупных метаанализов продемонстрировали, что снижение уровня ГЦ в плазме крови на 3 мкмоль/л (или примерно на 25% от исходного уровня у взрослого человека) сопряжено со снижением риска развития ИБС на 11–16% и инсульта на 19–25% [71, 72]. Нарушения в процессах метаболизма гомоцистеина и фолиевой кислоты могут приводить к аномальному метилированию ДНК (деметилированию онкогенов и гиперметилированию генов супрессоров опухолевого роста), неправильному включению урацила в ДНК, что приведет к разрыву хромосом, а также к разрушению ДНК, усиленному мутагенезу и апоптозу [73, 74]. Клинические исследования показали положительные ассоциации между уровнем гомоцистеина и риском РМЖ, в частности, более высокие уровни гомоцистеина связаны с повышенным риском ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

Таблица 2 Модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных раком молочной железы Факторы риска

Сердечнососудистые заболевания

Рак молочной железы

Здоровое питание

↓/↑*

Низкая физическая активность

↑**

Избыточная масса тела/ожирение

↑**

Курение

↑**, ***

Стресс

↑ ↓

Недостаточность/дефицит витамина D

Гипергомоцистеинемия, недостаточность фолатов

↑***

Средиземноморская диета Потребление алкоголя

Примечание. ↑ — повышение риска; ↓ — снижение риска; ↑ ↓ — данные противоречивы; * дозозависимый эффект (см. текст); ** эффект различается в разных возрастных группах (см. текст); *** эффект может отличаться для различных типов РМЖ (см. текст).

среди женщин с более низким уровнем фолатов [75]. Значительное количество международных исследований показывает, что полиморфные гены фолат-метионингомоцистеинового обмена могут являться ФР развития РМЖ, хотя результаты работ противоречивы [76–78]. Следует отметить, что в этих работах авторы отмечают ассоциации между полиморфизмами генов фолатно-метиониново-гомоцистеинового обмена и недостатком фолатов, витаминов группы B и риском развития РМЖ или его отдельных подтипов [79–81]. В японском исследовании, проведенном на группах из 456 больных с РМЖ и 912 женщин контрольной выборки, отмечено, что риск развития РМЖ связан с потреблением фолиевой кислоты и обратно пропорционален ее количеству в организме. Показана ассоциация полиморфного маркера A66G гена MTRR и генотипа TT гена MTHFR с повышенным риском РМЖ и корреляция этих маркеров с уровнем потребления фолиевой кислоты [82]. Таким образом, анализ показывает, что в женской популяции ССЗ и РМЖ действительно имеют общие модифицируемые ФР, что определяет перспективы дополнительных преимуществ немедикаментозных профилактических вмешательств (табл. 2). Тем не менее в случае РМЖ некоторые ФР оказывают свое влияние по-разному в отдельных возрастных популяциях женщин (подростковый возраст, пре- или постменопауза) и в разной степени в отношении отдельных типов РМЖ. Следует отметить, что в целом и особенно при РМЖ мы все еще не располагаем недостаточными данными об эффективности тех или иных профилактических вмешательств, ориентированных на обсуждаемые ФР. Подобные

исследования продолжаются. Выявление ФР и уточнение механизмов их участия в развития ССЗ и РМЖ, безусловно, будут способствовать лучшему пониманию того, как предотвратить эти заболевания. ■ Литература 1. Здравоохранение в России. 2017: Стат. сб. Росстат. М., 2017. 170 с. 2. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году / Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. 236 с. 3. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC) // European Heart Journal. 2016; 37: 2768–2801. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw211. 4. Муромцева Г. А., Концевая А. В., Константинов В. В. и др. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012– 2013 гг. Результаты исследования ЭССЕРФ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014; 13 (6): 8. 5. Benjamin E. J., Blaha M. J., Chiuve S. E., Cushman M., Das S. R. et al. Оn behalf of the American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics: 2017 update: a report from the American Heart Association [published corrections appear in Circulation // Circulation. 2017; 135: e146–e603. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000485. 6. Gernaat S. A. M., Ho P. J., Rijnberg N. et al. Risk of death from cardiovascular disease following breast cancer: a systematic review // Breast Cancer Research and Treatment. 2017; 164 (3): 537–555. DOI: 10.1007/s10549–017–4282–9.

27


Симпозиум

30. Tamimi R. M., Spiegelman D., Smith-Warner

7. Bradshaw P. T., Stevens J., Khankari N.,

18. Knott C. S., Coombs N., Stamatakis E., Biddulph J. P.

Teitelbaum S. L. et al. Cardiovascular

All cause mortality and the case for age specific

S. A., Wang M. et al. Population Attributable

Disease Mortality Among Breast Cancer

alcohol consumption guidelines: pooled analyses

Risk of Modifiable and Nonmodifiable Breast

Survivors // Epidemiology (Cambridge, Mass). 2016;

of up to 10 population based cohorts // BMJ. 2015;

Cancer Risk Factors in Postmenopausal Breast

27 (1): 6–13. DOI: 10.1097/EDE.0000000000000394.

350: h384. DOI: 10.1136/bmj. h384.

Cancer // Am J Epidemiol. 2016 Dec 15; 184 (12):

8. Mehta L. S., Watson K. E., Barac A., Beckie Th. M. et

19. Jimenez M., Chiuve S. E., Glynn R. J., Stampfer M. J.

884–893. DOI: 10.1093/aje/kww145. 31. Nelson H. D., Zakher B., Cantor A., Fu R. et al. isk

al. Cardiovascular Disease and Breast Cancer: Where

et al. Alcohol consumption and risk of stroke

These Entities Intersect: A Scientific Statement

in women // Stroke. 2012; 43: 939–945. DOI:

Factors for Breast Cancer for Women Age 40 to 49:

From the American Heart Association // Circulation.

10.1161/STROKEAHA.111.639435.

A Systematic Review and Meta-analysis // Ann

2018, February 20, 137 (8): e30-e66. DOI: 10.1161/ CIR.0000000000000556. 9. Mozaffarian D., Benjamin E. J., Go A. S., Arnett D. K.

20. Roerecke M., Rehm J. The cardioprotective association of average alcohol consumption and ischaemic heart disease: a systematic review and

Intern Med. 2012, May 1; 156 (9): 635–648. DOI: 10.1059/0003–4819–156–9–201205010–00006. 32. Hashemi S. H. B., Karimi S., Mahboobi H.

et al. On behalf of the American Heart Association

meta-analysis // Addiction. 2012; 107: 1246–1260.

Lifestyle changes for prevention of breast

Council on Epidemiology and Prevention Statistics

DOI: 10.1111/j.1360–0443.2012.03780. x.

cancer // Electronic Physician. 2014; 6 (3): 894–

Committee and Stroke Statistics Subcommittee.

21. Roerecke M., Rehm J. Alcohol consumption,

905. DOI: 10.14661/2014.894–905. 33. Brenner D. R., Brockton N. T., Kotsopoulos J. et

Heart disease and stroke statistics: 2016 update:

drinking patterns, and ischemic heart disease: a

a report from the American Heart Association

narrative review of meta-analyses and a systematic

al. Breast cancer survival among young women:

[published correction appears in Circulation. 2016;

review and meta-analysis of the impact of

a review of the role of modifiable lifestyle

133: e599] // Circulation. 2015; 133: e38–e360.

heavy drinking occasions on risk for moderate

factors // Cancer Causes & Control. 2016;

DOI: 10.1161/CIR.0000000000000350.

drinkers // BMC Med. 2014; 12: 182. DOI:

10. Кардиоваскулярная профилактика 2017. Национальные рекомендации. Комитет экс-

22. Roerecke M., Tobe S. W., Kaczorowski J. et al. Sex-

пертов. 2017; 289 с. http: //scardio.ru/content/

Specific Associations Between Alcohol Consumption

Guidelines/Cardiovascular-prof-2017.pdf.

and Incidence of Hypertension: A Systematic Review

11. Heidemann C., Schulze M. B., Franco O. H.,

and Meta-Analysis of Cohort Studies. Journal of

27: 459–472. DOI: 10.1007/s10552–016–0726–5. 34. Bruno E., Roveda E., Vitale J. et al. Effect of aerobic exercise intervention on markers of insulin resistance in breast cancer women // Eur J Cancer Care. 2018; 27: e12617. https://doi. org/10.1111/ecc.12617. 35. Муромцева Г. А., Концевая А. В., Константинов В. В.

van Dam R. M., Mantzoros C. S., Hu F. B.

the American Heart Association // Cardiovascular

и др. Распространенность факторов риска неин-

Dietary patterns and risk of mortality from

and Cerebrovascular Disease. 2018; 7 (13): e008202.

фекционных заболеваний в российской попу-

cardiovascular disease, cancer, and all causes in

DOI: 10.1161/JAHA.117.008202.

ляции в 2012–2013 гг. Результаты исследования

a prospective cohort of women // Circulation.

23. Shield K. D., Soerjomataram I., Rehm J. Alcohol Use

2008; 118: 230–237. DOI: 10.1161/

and reast Cancer: A Critical Review. Alcoholism

CIRCULATIONAHA.108.771881.

// Clinical and Experimental Research. 2016; 40 (6),

12. Mozaffarian D. Nutrition and cardiovascular and

1166–1181. DOI: 10.1111/acer.13071.

ЭССЕ-РФ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014; 13 (6): 8. 36. Rosner B., Eliassen A. H., Toriola A. T., Hankinson S. E., Willett W. C., Natarajan L.,

24. Howell A., Anderson A. S., Clarke R. B., Duffy S. W.

Colditz G. A. Short-term weight gain and breast

Zipes D. P., Libby P. Braunwald’s heart disease:

et al. Risk determination and prevention of breast

cancer risk by hormone receptor classification

a textbook of cardiovascular medicine. Elsevier

cancer // Breast Cancer Res. 2014; 16: 446. DOI:

among pre- and postmenopausal women // Breast

Saunders; Philadelphia: 2015.

10.1186/s13058–014–0446–2.

Cancer Res Treat. 2015; 150: 643–653. DOI:

metabolic disease. In: Bonow R. O., Mann D. L.,

13. Heidemann C., Schulze M. B., Franco O. H.,

25. Schwedhelm C., Boeing H., Hoffmann G.,

10.1007/s10549-015-3344-0. 37. Hashemi S. H., Karimi S., Mahboobi H. Lifestyle

van Dam R. M., Mantzoros C. S., Hu F. B.

Aleksandrova K., Schwingshackl L. Effect of diet

Dietary patterns and risk of mortality from

on mortality and cancer recurrence among cancer

changes for prevention of breast cancer // Electron

cardiovascular disease, cancer, and all causes in

survivors: a systematic review and meta-analysis

Physician. 2014 Jul 1; 6 (3): 894–905. DOI:

a prospective cohort of women // Circulation.

of cohort studies // Nutrition Reviews. 2016;

2008; 118: 230–237. DOI: 10.1161/

74 (12): 737–748. DOI: 10.1093/nutrit/nuw045.

CIRCULATIONAHA.108.771881.

26. Liu Y., Colditz G. A., Rosner B., Berkey C. S.

10.14661/2014.894–905. 38. Keum N., Greenwood D. C., Lee D. H., Kim R., Aune D., Ju W., Hu F. B., Giovannucci E. L.

et al. Alcohol intake between menarche and first

Adult weight gain and adiposity-related cancers:

Lifestyle changes for prevention of breast

pregnancy: a prospective study of breast cancer

a dose-response meta-analysis of prospective

cancer // Electronic Physician. 2014;

risk // J Natl Cancer Inst. 2013; 105 (20): 1571–

observational studies // J Natl Cancer Inst. 2015;

6 (3): 894–905. DOI: 10.14661/2014.894–905.

1578. DOI: 10.1093/jnci/djt213.

14. Hashemi S. H. B., Karimi S., Mahboobi H.

15. Zheng J. S., Hu X. J., Zhao Y. M., Yang J.,

27. Armstrong M. E., Green J., Reeves G. K., Beral V.,

107: djv088. DOI: 10.1093/jnci/djv088. 39. Проект Стратегии формирования здорового

Li D Intake of fish and marine n-3 polyunsaturated

Cairns B. J. On behalf of the Million Women Study

образа жизни населения, профилактики

fatty acids and risk of breast cancer: meta-analysis

Collaborators. Frequent physical activity may not

и контроля неинфекционных заболеваний

of data from 21 independent prospective cohort

reduce vascular disease risk as much as moderate

на период до 2025 года. Дата публикации

studies // BMJ. 2013; 346: f3706.

activity: large prospective study of women in the

26.06.2017 г. https://www.gnicpm.ru/UserFiles/

16. Kushi L. H., Doyle C., McCullough M., Rock C. L. et al. American Cancer Society guidelines on nutrition and physical activity for cancer

United Kingdom // Circulation. 2015; 131: 721–729. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.010296. 28. Hashemi S. H. B., Karimi S., Mahboobi H.

Strategy_draft_26062017.pdf. 40. Gray J. M., Rasanayagam S., Engel C., Rizzo J. State of the evidence 2017: an update on the

prevention // CA: A Cancer Journal for Clinicians.

Lifestyle changes for prevention of breast

connection between breast cancer and the

2012; 62: 30–67. DOI: 10.3322/caac.20140.

cancer // Electronic Physician. 2014; 6 (3): 894–

environment // Environmental Health. 2017; 16:

17. Papaioannou M. D., Koufaris C., Gooderham N. J. The cooked meat-derived mammary carcinogen

28

10.1186/s12916–014–0182–6.

905. DOI: 10.14661/2014.894–905. 29. Boeke C. E., Eliassen A. H., Oh H., Spiegelman D.,

94. DOI: 10.1186/s12940-017-0287-4. 41. Parada H., Bradshaw P. T., Steck S. E. et al.

2-amino-1-methyl-6-phenylim-idazo[4,5-b]

Willett W. C., Tamimi R. M. Adolescent physical

Postdiagnosis Changes in Cigarette Smoking and

pyridine (PhIP) elicits estrogenic-like microRNA

activity in relation to breast cancer risk // Breast

Survival Following Breast Cancer // JNCI cancer

responses in breast cancer cells // Toxicol Lett.

Cancer Res Treat. 2014; 145: 715–724. DOI:

spectrum. 2017; 1 (1): pkx001. DOI: 10.1093/jncics/

2014; 229 (1): 9–16.

10.1007/s10549–014–2919–5.

pkx001. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Кардиология. Ангиология 55. Stoll F., Akladios C. Y., Mathelin C. Vitamin D and

69. Virtanen J. K. Homocysteine as a risk factor for

Active smoking and risk of estrogen receptor

breast cancer: is there a link? // Gynecol Obstet

CVD mortality in men with other CVD risk

positive and triple-negative breast cancer among

Fertil. 2013; 41: 242–50.

factors: the kuopio ischaemic heart disease risk

42. Kawai M., Malone K. E., Tang M.-T. C., Li C. I.

women 20–44 years of age // Cancer. 2014; 120 (7): 1026–1034. DOI: 10.1002/cncr.28402. 43. Butler E. N., Tse C.-K., Bell M. E., Conway K.,

56. Ordóñez-Mena J. M., Schöttker B., Fedirko V., Jenab M. et al. Pre-diagnostic vitamin D concentrations and cancer risks in older

factors (KIHD) study // Intl. med. 2005. Vol. 257. P. 255–262. 70. Veeranna V., Zalawadiya S. K., Niraj A.

Olshan A. F., Troester M. A. Active smoking

individuals: an analysis of cohorts participating in

et al. Homocysteine and reclassification of

and risk of Luminal and Basal-like breast

the CHANCES consortium // Eur J Epidemiol.

cardiovascular disease risk // J Am Coll Cardiol.

cancer subtypes in the Carolina Breast Cancer

2016 Mar; 31 (3): 311–23. DOI: 10.1007 / s10654–

Study // Cancer causes & control: CCC. 2016;

015–0040–7.

27 (6): 775–786. DOI: 10.1007/s10552-016-0754-1. 44. Jones M. E., Schoemaker M. J., Wright L. B.,

57. Welsh J. E. Vitamin D and Breast Cancer: Past and

Homocysteine and risk of ischemic heart disease

Present // Journal of Steroid Biochemistry and

and stroke: a meta-analysis // J Am Med Assoc.

Ashworth A., Swerdlow A. J. Smoking and risk

Molecular Biology 2018; 177: 15–20. http://dx. doi.

of breast cancer in the Generations Study

org/10.1016/j. jsbmb.2017.07.025.

cohort // Breast Cancer Res. 2017, Nov 22; 19 (1): 118. DOI: 10.1186/s13058–017–0908–4. 45. Nyante S. J., Gierach G. L., Dallal C. M. et al. Cigarette smoking and postmenopausal breast cancer risk in a prospective cohort // British

58. Chiriac V. F., Baban A., Dumitrascu D. L. Psychological stress and breast cancer incidence: a systematic review // Clujul Med. 2018; 91 (1): 18–26. DOI: 10.15386/cjmed-924. 59. Heikkilä K., Nyberg S. T., Theorell T.,

Journal of Cancer. 2014; 110 (9): 2339–2347. DOI:

Fransson E. I., Alfredsson L., Bjorner J. B. et al.

10.1038/bjc.2014.132.

Work stress and risk of cancer: Meta-analysis of

46. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Клинические рекомендации РАЭ, МЗ РФ // Проблемы

2002; 288: 2015–2022. 72. Wald D. S., Law M., Morris J. K. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis // BMJ .2002; 325: 1202–1208. 73. Kim Y. I. Folate and carcinogenesis: Evidence, mechanisms, and implications // J Nutr Biochem. 1999; 10: 66–88. 74. Blount B. C., Mack M. M., Wehr C. M.,

5700 incident cancer events in 116,000 European

MacGregor J. T. et al. Folate deficiency causes

men and women // BMJ. 2013; 346: f165.

uracil misincorporation into human DNA and

60. Schoemaker M. J., Jones M. E., Wright L. B.,

chromosome breakage: Implications for cancer

эндокринологии. 2016, 4, с. 60–84. DOI:

Griffin J. et al. Psychological stress, adverse life

10.14341/probl201662460–84.

events and breast cancer incidence: a cohort

47. Forman J. P., Giovannucci E., Holmes M. D. et al.

2011, Aug 30; 58 (10): 1025–1033. 71. Homocysteine Studies Collaboration.

investigation in 106,000 women in the United

and neural damage // Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94: 3290–3295. 75. Lin J., Lee I. M., Song Y., Cook N. R. et al.

Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of

Kingdom // Breast Cancer Res. 2016, Jul 15;

Plasma homocysteine and cysteine and risk of

incident hypertension // Hypertension. 2007;

18 (1): 72. DOI: 10.1186/s13058–016–0733–1.

breast cancer in women // Cancer Res. 2010; 70,

49: 1063–1069. 48. Shekarriz-Foumani R., Khodaie F. The correlation of

61. Sun H. L., Dong X. X., Cong Y. J., Gan Y. et al. Depression and the risk of breast cancer: A meta-

2397–2405. 76. Lewis S. Yu., Harbor R. M., Harris R., Smith G. D.

plasma 25-hydroxyvitamin D deficiency with risk of

analysis of cohort studies // Asian Pac J Cancer

Meta-analyzes of the observational and genetic

breast neoplasms: a systematic review // Iran J Cancer

Prev. 2015; 16: 3233–3239.

associations of ies ve ve ve veir cancer of breast and

Prev. 2016; 9: e4469. DOI: 10.17795/ijcp-4469. 49. Kim J. S., Haule C. C., Kim J. H. et al. Association between Changes in Serum 25-Hydroxyvitamin D Levels and Survival in Patients with Breast Cancer Receiving Neoadjuvant Chemotherapy // Journal

62. Akyürek Ö., Akbal E., Güneş F. Increase in the risk of ST elevation myocardial infarction is associated with homocysteine level // Arch Med Res. 2014; 45: 501–506. 63. Wu Y., Huang Y., Hu Y., Zhong J. et al.

of Breast Cancer. 2018; 21 (2): 134–141. DOI:

Hyperhomocysteinemia is an independent

10.4048/jbc.2018.21.2.134.

risk factor in young patients with coronary

50. Welsh J. Function of the vitamin D endocrine system in mammary gland and breast cancer // Mol Cell Endocrinol. 2017 Sep 15; 453: 88–95. DOI: 10.1016/j. mce.2017.04.026. 51. Sergeev I. N. Vitamin D and cellular Ca2+

artery disease in southern China // Herz. 2013; 38: 779–784. 64. Alam N., Khan H. I., Chowdhury A. W., Haque M. S. et al. Elevated serum homocysteine level has a positive correlation with serum cardiac

breast cancer // J. Natl Cancer Inst. 2006. V. 98. № 22. P. 1607–1622. 77. Lissowska J., Gaudet M. M., Brinton L. A. et al. genetic polymorphisms in a single-carbon pathway of metabolism-and the risk of breast cancer: a control study and a meta-analysis // Int. J. Cancer. V. 120. № 12. P. 2696–2703. 78. BrAvatara V. The controversial roles of methylene tetrahydro-polymorphisms of folateductase and folic acid in the mammary gland of cancerdisease // Int. J. Food. Sci. Nutr. 2015. V. 66. № 1. P. 43–49. 79. Babyshkina N., Malinovskaya E., Nazarenko M.

signaling in breast cancer // Anticancer Res. 2012;

troponin I in patients with acute myocardial

32: 299–302.

infarction // Bangladesh Med Res Counc Bull.

et al. Effect of folate-associated SNP on clinical

2012; 38: 9–13.

function, response to neoadjuvant treatment and

52. Iqbal M. U. N., Khan T. A. Association between vitamin D receptor (Cdx2, Fok1, Bsm1, Apa1,

65. Homocysteine Studies Collaboration

Bgl1, Taq1, and Poly (A)) gene polymorphism and

Homocysteine and risk of ischemic heart disease

breast cancer: a systematic review and meta-analysis

and stroke: a meta-analysis // JAMA. 2002;

// Tumour Biol. 2017; 39: 1010428317731280. DOI: 10.1177/1010428317731280. 53. Wang D., Vélez de-la-Paz O. I., Zhai J. X. et al. Serum 25-hydroxyvitamin D and breast cancer risk: a meta-analysis of prospective studies // Tumor Biol. 2013, 34: 3509. https://doi. org/10.1007/s13277–013–0929–2. 54. Shekarriz-Foumani R., Khodaie F. The Correlation of Plasma 25-Hydroxyvitamin D Deficiency With Risk of Breast Neoplasms: A Systematic

288: 2015–2022. 66. Humphrey L. L., Fu R., Rogers K., Freeman M., Helfand M. Homocysteine level and coronary heart disease incidence: a systematic review and metaanalysis // Mayo Clin Proc. 2008; 83: 1203–1212. 67. Robinson K. Low cir culating folate and vitamin b6 concentrations risk factors for stroke, peripheral vascular disease, and coronary artery disease // Circulation. 1998. Vol. 97. P. 437–443. 68. Van Beynum I. M. Hyperhomocysteinemia: a risk

survival in pre- and postmenopauser of the breast patients // Gene. 2013. V. 518. № 2. P. 397–404. 80. Ding X. P., Feng L., Ma L. MTHFR C677T полиморфно-физм и риск рака яичников: метаанализ. Азиатский Пак // J. Cancer Prev. 2012. V. 13. № 8. P. 3937–3942. 81. Naushad S. M., Pavani A., Rupasri Y. et al. association of aberrations in a single-carbon metabolism, a molecular phenotype and cancer of breast cancer // Mol. Carcinog. 2012. V. 51. Appendix 1: E32–41. 82. Suzuki T., Matsuo K., Hirose K. et al. Onecarbon me-polymorphisms associated with

Review // Iran J Cancer Prev. 2016, Jun; 9 (3):

factor for ischemic stroke in children // Circulation.

tabolism, and the risk of developing breast

e4469. DOI: 10.17795/ijcp-4469.

1999. Vol. 99. P. 2070–2072.

cancer // Carcinogenesis. V. 29. № 2. P. 356–362.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

29


Симпозиум

Диагностика миокардита – казус для врача? Е. А. Темникова*, 1, доктор медицинских наук, профессор А. И. Кондратьев*, кандидат медицинских наук М. В. Темников** * ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск ** ФГБВОУ ВО ВМА им. С. М. Кирова МО РФ, Санкт-Петербург Резюме. В обзоре обсужден современный подход к диагностике миокардитов и его применимость к условиям рутинной практики. Диагностическое обследование при миокардите является многоступенчатым и требует интеграции клинических симптомов, лабораторных данных и данных визуализации. При этом решающее значение для постановки диагноза миокардита имеют результаты эндомиокардиальной биопсии. Для врача-интерниста такой алгоритм диагностики, как правило, не выполним. Однако невозможность проведения эндомиокардиальной биопсии не должна приводить к отказу от клинической диагностики миокардита. Ключевые слова: миокардит, дифференциальный диагноз, эндомиокардиальная биопсия, клиническая картина, этиология, патогенез, вирусы.

Is the diagnosis of myocarditis a kazus for the doctor? E. A. Temnikova, A. I. Kondratiev, M. V. Temnikov Abstract. The review provides a modern approach to the diagnosis of myocarditis and its applicability for the conditions of routine medicine practice. Diagnostic work-up in myocarditis is multistage and requires integration of clinical symptoms, laboratory and imaging data. However, the results of the endomyocardial biopsy are crucial for the diagnosis of myocarditis. This diagnostic algorithm usually is not possible for the internist. But the impossibility of carrying out endomyocardial biopsy should not lead to the rejection of the clinical diagnosis of myocarditis. Keywords: myocarditis, differential diagnosis, endomyocardial biopsy, clinical picture, etiology, pathogenesis, viruses.

З

аболеваемость острым миокардитом в России в 2017 г., исходя из официа льного статистического отчета Министерства здравоохранения РФ, составила 2,3 случая на 100 000 населения, сведения о заболеваемости хроническим миокардитом отсутствуют [1]. Таким образом, диагноз «миокардит» в нашей стране можно считать редким событием или казусом. При этом интерес к вопросам диагностики и лечения миокардита, судя по у вели чению коли чества п убликаций, посвященных им в российской научной электронной библиотеке eLIBR ARY.ru, в последние годы

1

Контактная информация: temnikovaomsk@mail.ru 30

растет. Определенную роль в этом, по-видимому, сыграло появление или обновление рекомендаций и согласительных документов по воспалительным заболеваниям миокарда ряда кардиологических сообществ [2–4]. Анализ этих публикаций приводит, на наш взгляд, к необходимости широкого обсуждения некоторых положений, выдвинутых экспертами, так как на сегодняшний день они не только не способствуют разрешению возникающих у практикующего врача-интерниста вопросов, но и предлагают явно невыполнимые в повседневной практике условия для диагностики миокардита в строгом соответствии с правилами. Определение термина «миокардит», согласно общей позиции различных кардиологических сообществ, предполагает наличие поражения сердца

воспалительной природы, подтвержденного гистологическими, иммунологическими или иммуногистологическими критериями [2, 3, 5]. Такие требования к подтверждению диагноза делают невозможным проведение больших эпидемиологических к линических исследований, поэтому основные данные по распространенности заболевания получены по результатам посмертного исследования миокарда отдельных категорий пациентов либо прижизненного исследования биоптатов сердца пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) неуточненной этиологии. Неоднородность исходных объектов исследования приводит к значительному разбросу данных о частоте заболевания [6, 7], поэтому для примерного определения частоты развития миоЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Кардиология. Ангиология Таблица 1 Причины развития миокардита Инфекционные агенты

Неинфекционные агенты

РНК-вирусы: пикорнавирусы (Коксаки тип A/B, эховирусы, полиовирусы, вирус гепатита C), ортомиксовирусы (вирусы гриппа A и B), парамиксовирусы (респираторно-синцитиальный вирус, вирус паротита), тогавирусы (вирус краснухи), флавивирусы (вирусы денге и желтой лихорадки), вирус бешенства, вирус иммунодефицита человека 1-го типа ДНК-вирусы: аденовирусы группы A серотипов 1–5, эритровирусы (парвовирус B19 1-го и 2-го типов), герпесвирусы (вирус герпеса человека 6-го типа, цитомегаловирус, вирус Эпштейна–Барр, вирус ветряной оспы) Бактерии: хламидии, боррелия бургдорфери, гемофильная палочка, легионеллы, микобактерии туберкулеза, нейссерия менингитидис Риккетсии: коксиелла Бернетти Грибы: актиномицеты, аспергиллы, кандиды, гистоплазмы, криптококки Простейшие: трипаносома крузи (болезнь Чагаса)/brucei (африканский трипонасомоз), токсоплазма гонди, энтамеба гистолитика Паразитарные: аскариды, эхинококки, шистосомы

Аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка, дерматомиозит, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, гранулематоз Вегенера, склеродермия Системные заболевания: синдром Черджа–Стросса, саркоидоз, болезнь Кавасаки Лекарственные препараты: антрациклины, циклофосфамид, метисергид, 5-фторурацил, транстузумаб, кокаин, фенитоин, зидовудин Реакции гиперчувствительности к лекарственным препаратам: азитромицин, азид натрия (компонент раствора добутамина), литий, метилдопа, мексилетин, дапсон, трициклические антидепрессанты Реакции гиперчувствительности к токсинам: яд пчелы, осы, скорпиона и змеи

кардитов используются специальные методики статистических расчетов. По одному из последних предположительная частота миокардитов составляет 22 случая на 100 000 пациентов в год [8]. Интересно, что заболеваемость у молодых мужчин выше, чем у женщин, что объясняют физиологическим защитным влиянием женских половых гормонов [9–12]. Самая частая причина миокардита — вирусная инфекция, другие этио-

логические факторы встречаются реже (табл. 1) [13–15]. Типы кардиотропных вирусов, вызывающи х миокарди т, неодинаковы в различных регионах и меняются с течением времени. Так, в европейской популяции сегодня самым частым вирусным геномом миокардита является парвовирус B19, реже — вирус герпеса человека 6-го типа, хотя в 1990-х гг. преобладал вирус Коксаки типа B. В Бразилии, помимо этих вирусов, широко распространен аденовирус.

В популяции коренных жителей Японии с недавней поры увеличивается частота выявления вируса гепатита С как причины миокардитов. В Мексике как этиологические факторы воспалительного поражения миокарда определяются вирус Коксаки типа B и энтеровирус. Все чаще причиной миокардита в последнее время считается вирус иммунодефицита человека, хотя механизмом развития миокардита, видимо, в этом случае является не кардиотоксичность самого вируса, Таблица 2

Клинические проявления миокардита 1. инфарктоподобный синдром: а) острая боль в груди: • часто начинается через 1–4 недели после респираторной или желудочно-кишечной инфекции; • часто связана с серьезными и рецидивирующими симптомами; • отсутствуют ангиографические данные в пользу ишемической болезни сердца (ИБС); b) изменения ST/T на электрокардиограмме (ЭКГ): • подъем или депрессия сегмента ST; • инверсия зубца T; c) с или без тотальной или очаговой дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и/или правого желудочка (ПЖ) при эхокардиографии (ЭхоКГ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ); d) с или без повышения уровня TnT/TnI, которое может быть временным изменением подобно изменениям при остром инфаркте миокарда или стойким длительным в течение нескольких недель или месяцев 2. возникшая или нарастающая Сн при отсутствии иБС и других ее известных причин: а) возникшая или нарастающая СН в сроки от 2 недель до 3 месяцев: • одышка; • периферические отеки; • чувство дискомфорта в груди; • ощущение усталости; b) нарушение систолической функции ЛЖ и/или ПЖ с или без увеличения толщины стенки; с или без дилатации ЛЖ и/или ПЖ по данным ЭхоКГ или МРТ; c) возможное появление симптомов после респираторной или желудочно-кишечной инфекции или в околородовый период беременности; d) неспецифические ЭКГ-изменения, часто блокада ножки пучка Гиса, и/или желудочковые аритмии, и/или атриовентрикулярная (AV) блокада 3. ХСН при отсутствии ИБС и других известных причин СН (см. пункт 2 выше): а) симптомы СН (с повторными декомпенсациями) продолжительностью более трех месяцев; б) усталость, сердцебиение, одышка, атипичные боли в груди, аритмия у амбулаторного пациента; c) нарушение систолической функции ЛЖ и/или ПЖ при ЭхоКГ или МРТ, свидетельствующие о дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) или другой неишемической кардиомиопатии; d) неспецифические ЭКГ-признаки: редко блокада ножки пучка Гиса и/или желудочковые аритмии, и/или AV-блокада 4. Жизнеугрожающие состояния при отсутствии иБС и других известных причин Сн, включающие: а) опасные для жизни аритмии и прерванную внезапную смерть; б) кардиогенный шок; в) выраженную дисфункцию ЛЖ

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

31


Симпозиум

Таблица 3 Диагностические критерии клинически предполагаемого миокардита Клинические проявления: • острая боль в груди, в т. ч. «перикардитическая» или псевдоишемическая; возникновение впервые (от нескольких дней до трех месяцев) или нарастание одышки в покое или нагрузке и/или утомляемости, с/без признаков лево- и/или правожелудочковой недостаточности; • подострое/хроническое (> 3 месяцев) развитие или нарастание одышки в покое или нагрузке и/или утомляемости, с/без признаков лево- и/или правожелудочковой недостаточности; сердцебиение, и/или аритмия неясного генеза, и/или синкопе, и/или предотвращенная внезапная кардиальная смерть; • кардиогенный шок без известной причины Диагностические критерии: 1. Изменения при ЭКГ/холтеровском мониторировании/стресс-тесте. Любые из следующих новых патологических изменений: AV-блокады I–III степени или блокада ножек пучка Гиса, изменения ST/T (элевация ST, инверсия Т), отказ синусового узла, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, асистолия, фибрилляция предсердий, снижение высоты зубца R, нарушение внутрижелудочковой проводимости (с расширением комплекса QRS), патологические зубцы Q, низкий вольтаж, частая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия. 2. Маркеры цитолиза кардиомиоцитов. Повышенные уровни TnT/TnI. 3. Функциональные и структурные нарушения при визуализации сердца Эхо-КГ/коронароангиографии (КАГ)/МРТ. Новая и необъяснимая другим образом аномалия структуры и функции ЛЖ и/или ПЖ (включая случайное обнаружение у бессимптомных пациентов): нарушение локального движения стенки или в целом систолической или диастолической функции, с дилатацией желудочков или без нее, с или без увеличения толщины стенки, с или без перикардиального выпота, с или без внутриполостных тромбов. 4. Тканевая характеристика при МРТ. Отек и/или наличие участков отстроченного контрастирования, типичных для миокардита

а побочные эффекты противовирусной терапии и развитие оппортунистических инфекций [16–19]. Полностью механизм развития вирусного миокардита у человека не ясен. Су ществу ющие модели патогенеза базируются на результатах исследования в экспериментах у инфицированных вирусом Коксаки типа В3 мышей [20–23]. В них предполагается, что повреждение миокарда при вирусном миокардите может возникать как при непосредственном воздействии вирусов, так и вследствие индуцированных ими аутоиммунных реакций. Возможна наследственная предрасположенность к заболеванию [24]. Постепенно накапливаются данные об особенностях механизма поражения миокарда при воздействии разных вирусов. Так, энтеровирусы (например, вирус Коксаки), попадая через желудочно-кишечный тракт или дыхательные пути, локализуются в ретикуло-эндотелиальной системе, а затем с помощью специального белка, проникая внутрь клеток миокарда, повреждают их, приводя к цитолизу. Соответственно это приводит к более частому развитию нарушений систолы, а затем дилатации камер сердца. Эритровирусы (парвовирус В19 или вирус герпеса 6-го типа) могут попадать в организм человека в детском возрасте и длительно бессимптомно персистировать в костном мозге и нервных ганглиях. При последующем инфицировании ими клеток эндотелия сосудов возникает прогрессирующая эндотелиа льная дисфункция. Вовлечение в процесс коронарных сосудов приводит 32

к повреждению расположенного рядом миокарда и клинической картине миокардита с симтомами коронароспазма по типу псевдокоронарного (инфарктоподобного) варианта течения [7, 13, 25–27]. Эксперты сходятся во мнении, что основной проблемой при распознавании миокардита является огромное количество клинических сценариев заболевания. Проявления болезни неспецифичны и могут различаться в диапазоне от маловыраженных кардиа льных и общих жалоб до внезапного возникновения тяжелой острой сердечной недостаточности (СН) и желудочковой аритмии [6]. Исходы миокардита также варьируют от спонтанного разрешения болезни без специфического лечения до внезапной смерти [7, 10]. Оценка данных, полученных в исследованиях у пациентов с подтвержденным результатами биопсии диагнозом миокардита, позволила выделить наиболее часто встречавшиеся проявления болезни и систематизировать их (табл. 2) [2]. Однако все они не являются характерными именно для миокардита, поэтому процесс распознавания заболевания остается трудным и требует анализа и сопоставления клинических симптомов, лабораторных показателей и данных инструментальных исследований (особенно результатов, полученных при использовании методов визуализации миокарда). При этом главным правилом является предварительное исключение при подозрении на миокардит более типичных причин нарушения функции миокарда, например, острого коронарно-

го синдрома, тромбоэмболии легочных артерий, ХСН другой этиологии [2, 3, 5, 28]. Созданы различные варианты классификаций миокардитов [5, 28–30], но самой используемой остается клинико-патологическая классификация E. B. Liberman и соавт. 1991 г. В ней выделены четыре типа миокардита: молние носный (фульминан тный), острый, хронический активный и хронический персистирующий. Главными клиническими отличиями между ними являются скорость появления и выраженность симптомов (чрезвычайно быстрая и значительная при молниеносном миокардите и меньшая при других типах), а также частота и характер осложнений (от внезапной смерти до развития ДКМП и ХСН в последующем) [31]. Позиция европейских кардиологов в отношении алгоритма диагностики миокардита предполагает несколько уровней обследования пациента в различных типах медицинских организаций. При этом используются два термина для обозначения заболевания: «предполагаемый» (подозреваемый) миокардит и «определенный» (подтвержденный) миокардит [2]. На первом уровне лечащему врачу необходимо заподозрить (предположить) диагноз миокардита на основании установленных клинических критериев (табл. 3). Предполагаемый миокардит определяется, если имеются ≥ 1 клинического проявления и ≥ 1 диагностического критерия из разных категорий, при отсутствии: ангиографически определяЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Кардиология. Ангиология емого поражения коронарной артерии (стеноз ≥ 50%) и уже подтвержденных сердечно-сосудистых заболеваний или внесердечных причин, способных объяснить имеющиеся проявления (врожденные и приобретенные пороки клапанов сердца, гипертиреоз и т. д.). Чем больше количество найденных критериев, тем больше вероятность миокардита. Даже при отсутствии клинических симптомов миокардит можно заподозрить при ≥ 2 критериях из группы диагностических. Дополнительными признаками в пользу клинически предполагаемого миокардита служат: • лихорадка ≥ 38 °C на момент обследования или в предшествующие 30 дней с/без признаков респираторных (озноб, головная боль, боли в мышцах, общее недомогание) или желудочно-кишечных (снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея) инфекций; • околородовый период беременности; • предыдущий клинически предполагаемый или определенный миокардит; • личная и/или семейная история атопической астмы, других видов аллергии, внесердечных аутоиммунных заболеваний, воздействия токсических агентов; • семейный анамнез ДКМП и миокардита (при диагнозе, соответствующем существующим критериям) [2]. Предлагаемый набор обязательных диагностических методов для проверки гипотезы о предполагаемом миокардите на первом уровне весьма ограничен и включает: тщательный опрос, выполнение ЭКГ в 12 отведениях и трансторакальной ЭхоКГ, проведение, если это возможно, МРТ с применением специального протокола исследовани я и лабораторное обследование. Количество обязательных лабораторных тестов также невелико: определение скорости оседания эритроцитов, С-реактивного белка и уровня тропонинов. Другие исследования возможны, но не обязательны: уровень мозгового натрийуретического пептида, циркулирующих цитокинов, показатели деградации внеклеточного матрикса, ряд новых биомаркеров (пентраксин-3, галектин-3 и фактор дифференциации роста), специфические антитела к антигенам миокарда. К сожалению, ни один из методов обследования на первом этапе (или их совокупность) не дает право поставить диагноз «определенного» миокардита. С одной стороны, выявляемые при клиническом исследоЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

вании изменения могут с той или иной частотой возникать при миокардите, но могут сопровождать и другие заболевания и состояния. С другой стороны, такая возможность у лечащего врача априори отсутствует без морфологического подтверж дения воспаления миокарда, исходя из принятого определения болезни [2, 3, 5]. Поэтому, по итогам диагностического поиска на первом этапе, может быть установлен только диагноз «подозреваемого» (предполагаемого) миокардита. Диаг ноз определенного миокардита, по алгоритму, предложенному экспертами, может быть выставлен только на втором этапе обследования в специализированном стационаре, либо на третьем этапе, если на втором не может быть выполнен полностью. Эти этапы необходимы для выполнения обязательных сложных диагностических процедур, таких как КАГ и эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ) [2]. Жесткое требование подтверждения диагноза миокардита данными гистологического, иммуногистохимического и вирусологического анализа биоптатов миокарда, на наш взгляд, является основным камнем преткновения для лечащего врача в условиях рутинной медицинской практики. При этом сами авторы согласительного европейского документа по миокардитам признают, что ЭМБ не является обычной практикой и имеет ограничения для выполнения в ряде клинических ситуаций [2]. Более того, действующее с 2007 г. руководство по ее проведению, разработанное совместно специалистами Американской ассоциации сердца (American Heart Association, AHA), Американской коллегии кардиологов (American College of Cardiology, ACC) и Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC), предполагает целесообразность ЭМБ в 13 из 14 конкретно описанных клинических ситуаций, при которых баланс меж ду перипроцедурными рисками и ценностью полученной в ходе исследования информации для диагностики, определения прогноза и выбора тактики лечения склоняется в пользу ЭМБ [28]. Дополнительно в этих же рекомендациях подчеркивается, что при принятии окончательного решения по тактике ведения конкретного пациента даже в предусмотренных для вмешательства ситуациях могут учитываться такие факторы, как наличие специализированных учреждений и специальных возможностей в регионе (например, воз-

можность хирургического лечения СН, включая имплантацию устройств вспомогательного кровообращения желудочков и, возможно, пересадки сердца пациентам с кардиогенным шоком или нестабильной желудочковой аритмией). Из рекомендованных для проведения ЭМБ клинических ситуаций только семь могут быть отнесены к случаям, в которых можно подозревать наличие миокардита, и все они описываются как варианты диагностического поиска при необъяснимой, впервые выявленной СН различной давности с/или без дилатации полостей миокарда с/или нарушениями проводимости и желудочковыми аритмиями. Наконец, даже успешное определение этиологии (например, типирование вирусного агента) далеко не всегда приводит к изменению тактики лечения пациентов. Во-первых, это не всегда возможно из-за отсутствия средств с доказанной эффективностью в отношении конкретного типа вируса, во-вторых, это часто нецелесообразно, поскольку элиминация вируса может происходить и без медикаментозной терапии [33]. Собственно медикаментозное лечение на сегодняшний день в большинстве случаев представляет из себя посиндромную терапию СН и нару шен и й ри т ма, п ровод и м у ю по принципам, предусмотренным соответствующими рекомендациями [2–4]. Антивирусная терапия при миокардитах (для проведения которой, собственно, и нужно типирование вирусов в биоптатах миокарда) активно изучается, но, в целом, пока не доказа ла своей эффективности. Иммуносупрессивная терапия, опять-таки, назначаемая только после оценки биоптатов, полученных при ЭМБ, однозначно эффективна при лечении поражения миокарда вследствие системных аутоиммунных заболеваний, а для вирусных миокардитов ее положительные эффекты возможны, но однозначно в исследованиях не подтверждены. Роль метода иммуноадсорбции в лечении миокардита пока тоже четко не ясна. Наконец, длительно исторически использовавшиеся для лечения миокардита нестероидные противовоспалительные препараты, по результатам анализа экспериментальных моделей заболевания, приводили к ухудшению результатов терапии и даже повышению смертности. Поэтому их назначение не показано для терапии миокардита [2–4]. В допол нен ие к у же ск а за н ном у стоит добавить, что около 50% случаев острого миокардита заканчиваются 33


Симпозиум

в первые 2–4 недели выздоровлением [2]. Принесет ли пользу в этом случае результат ЭМБ конкретному пациенту? Бесспорно, клинические ситуации, в которых проведение ЭМБ изменит тактику ведения пациента и будет способствовать улучшению его прогноза после морфологической верификации диагноза, есть. Но значительная часть пациентов с острым вирусным миокардитом преимуществ от таких сложных технически и дорогостоящих вмешательств не получит. Возвращаясь к вопросу, вынесенному в заголовок, приходится констатировать, что, при полном соблюдении рекомендаций для диагностики миокардита, случаи постановки такого диагноза действительно могут стать в рутинной врачебной практике казуистикой. Поэтому на сегодняшний день тема диагностики миокардита и организации ведения пациентов с миокардитом требует более широкого обсуждения для выработки приемлемых решений. Ведь для практикующего врача крайне важно не просто иметь рекомендации по диагностике и лечению заболевания, но и получить четкий, доступный, выполнимый в его условиях работы алгоритм ведения пациента. ■

of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of cardiomyopathies // Circulation. 1996. Vol. 93 (5). Mar. (1). P. 841–842. 6. Hufnagel G. et al. The European study of Epidemiology and Treatment of Cardiac Inflammatory Diseases (EsETCID). First epidemiological results // Herz. 2000. Vol. 25 (3). Р. 279–285. 7. Sagar S. et al. Myocarditis // Lancet. 2012. Vol. 379 (9817). Feb (25). P. 738–747. 8. Global Burden of Disease Study 2013

myocardial infarction // J Am Coll Cardiol. 2007. Vol. 50 (23). Dec (4). Р. 2207–2214. 20. Mason J. W. Myocarditis and dilated cardiomyopathy: an inflammatory link // Cardiovasc Res. 2003. Vol. 60 (1). Oct (15). Р. 5–10. 21. Liu P. Viral myocarditis: balance between viral infection and immune response // Can J Cardiol. 1996. Vol. 12. Oct (10). Р. 935–943. 22. Huber S. A., Gauntt C. J., Sakkinen P. Enteroviruses and myocarditis: viral pathogenesis

Collaborators. Global, regional, and national

through replication, cytokine induction, and

incidence, prevalence, and years lived with

immunopathogenicity // Adv Virus Res. 1999.

disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 // Lancet. 2015. Vol. 386 (9995). Aug (22). Р. 743–800. 9. Kyto V., Sipila J., Rautava P. Gender differences in myocarditis: A nationwide study in Finland // Eur Heart J. 2013. Vol. 34. Р. 15. 10. Caforio A. L. et al. A prospective study of

Vol. 51. Р. 35–68. 23. Liu P. P., Mason J. W. Advances in the understanding of myocarditis // Circulation. 2001. Vol. 104 (9). Aug (28). Р. 1076–1082. 24. Maisch B. et al. Definition of inflammatory cardiomyopathy (myocarditis): on the way to consensus // Herz. 2000. Vol. 25 (3). May (5). Р. 200–209. 25. Marholdt H. et al. Presentation, patterns of

biopsy-proven myocarditis: prognostic relevance

myocardial damage, and clinical course of viral

of clinical and aetiopathogenetic features at

myocarditis // Circulation. 2006. Vol. 114.

diagnosis // Eur Heart J. 2007. Vol. 28 (11). Jun (6). Р. 1326–1333. 11. Magnani J. W. et al. Survival in biopsy-proven myocarditis: a long-term retrospective analysis of the histopathologic, clinical, and hemodynamic predictors // Am Heart J. 2006. Vol. 151. Р. 463–470. 12. Fairweather D. et al. Sex and gender differences in myocarditis and dilated cardiomyopathy/ D. Fairweather [et

Р. 1581. 26. Kühl U., Pauschinger M., Bock T. Parvovirus B19 mimicking acute myocardial infarction // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 945–950. 27. Kumar A. et al. Acute myocarditis triggering coronary spasm and mimicking acute myocardial infarction // World Journal of Cardiology. 2014. Vol. 6. Sep (9). P. 1045–1048. 28. Leone O. et al. 2011 consensus statement

Литература

al.] // Current problems in cardiology journal.

on endomyocardial biopsy from the

1. Заболеваемость взрослого населения России

2013. Vol. 38. Р. 7–46.

Association for European Cardiovascular

в 2017 году. Статистический сборник 2017 года

13. Dennert R., Crijns H. J., Heymans S. Acute viral

Министерства здравоохранения Российской

myocarditis // Eur. Heart. J. 2008. Vol. 29 (17).

Федерации. [Электронный ресурс]. URL:

Sep. (9). P. 2073–2082.

https://www.rosminzdrav. ru/ministry/61/22/

14. Kühl U. et al. High prevalence of viral genomes

stranitsa-979/statisticheskie-i-informatsionnye-

and multiple viral infections in the myocardium

materialy/statisticheskiy-sbornik-2017-god. (Дата

of adults with «idiopathic» left ventricular

обращения 04.01.2019).

dysfunction // Circulation. 2005. Vol. 111 (7).

2. Caforio A. L. et al. European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy

Feb. (22). P. 887–893. 15. Fung G. et al. Myocarditis // Circ. Res. 2016. Vol. 118 (3). Feb 5. P. 496–514. 16. Yilmaz A. et al. A geographical mystery: do

of myocarditis: a position statement of the

cardiotropic viruses respect national borders? //

European Society of Cardiology Working Group

J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 52 (1). Jul (1).

on Myocardial and Pericardial Diseases // Eur.

P. 82.

Heart. J. 2013. Vol. 34 (33). Sep. (7). P. 2636–2648. 3. Kindermann I. et al. Update on myocarditis // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 59 (9). Feb (28). P. 779–792.

17. Matsumori A. et al. Myocarditis and heart failure

заболевания миокарда и их классификация // Российский кардиологический журнал. 2009. № 3. С. 5–9. 31. Lieberman E. B. et al. Clinicopathologic description of myocarditis // J. Am Coll. Cardiol. 1991. Vol. 18. Jul (7). P. 1617–1626. 32. Cooper L. T. et al. The role of endomyocardial biopsy in the management of cardiovascular Heart Association, the American College of Cardiology, and the European Society of

18. Cooper L. T. Jr. et al. The global burden of

миокарда. Клинические рекомендации.

Risk Factors 2010 study // Glob Heart. 2014. Vol.

Миокардиты. 2016. [Электронный ресурс].

9 (1). Mar (3). Р. 121–129.

34

Pathol. 1987. Vol. 1 (1). Р. 3–14. 30. Палеев Н. Р., Палеев Ф. Н. Некоронарогенные

P. 293–298.

for the Global Burden of Diseases, Injuries, and

Organization/International Society and Federation

definition and classification // Am J Cardiovasc

disease: a scientific statement from the American

дечной недостаточности и заболеваний

(Дата обращения 01.12.2018).

Jul-Aug. Р. 245–274. 29. Aretz H. T. et al. Myocarditis: A histopathologic

J. Card. Fail. 2006. Vol. 12 (4). May (5).

myocarditis: part 1: a systematic literature review

5. Richardson P. et al. Report of the 1995 World Health

Pathology // Cardiovasc Pathol. 2012. Vol. 21 (4).

associated with hepatitis C virus infection //

4. Национальное общество по изучению сер-

URL: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/ischemia/131.

Pathology and the Society for Cardiovascular

19. Andréoletti L. et al. Active Coxsackieviral

Cardiology // Circulation. 2007. Vol. 116. Р. 2216. 33. Благова О. В. с соавт. ДКМП как клинический синдром: результаты нозологической диагностики с применением биопсии миокарда и дифференцированного лечения

B infection is associated with disruption

у вирус- позитивных и вирус-негативных

of dystrophin in endomyocardial tissue

больных // Российский кардиологический

of patients who died suddenly of acute

журнал. 2016. № 1. С. 7–19. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Симпозиум

Проблема коррекции сочетанных кардиальных и метаболических нарушений в формате специальности «восстановительная медицина» Л. Г. Агасаров*, 1, доктор медицинских наук, профессор О. Ю. Киргизова**, доктор медицинских наук, профессор В. К. Фролков*, доктор биологических наук, профессор Т. В. Кончугова*, доктор медицинских наук, профессор Т. В. Апханова*, кандидат медицинских наук *ФГБУ НМИЦ РК МЗ РФ, Москва ** ИГМАПО – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, Иркутск Резюме. Работа посвящена оценке терапевтических возможностей фармакопунктуры (стимуляции точек рефлексотерапии путем инъекции лекарственных средств) при сочетанных кардиальных и метаболических нарушениях. Ключевые слова: метаболический синдром, артериальная гипертензия, рефлексотерапия, фармакопунктура, биологические антиоксиданты.

The problem of correction of combined cardiac and metabolic disorders in the format of restorative medicine specialization L. G. Agasarov, O. Yu. Kirgizova, V. K. Frolkov, T. V. Konchugova, T. V. Apkhanova Abstract. The paper is devoted to the evaluation of therapeutic possibilities of pharmacopuncture (stimulation of reflexotherapy points by injection of drugs) in case of combined cardiac and metabolic disorders. Keywords: metabolic syndrome, arterial hypertension, reflexology, pharmacopuncture, biological antioxidants.

П

о распространенности, прогредиентности течения и тяжести последствий артериальную гипертензию обоснованно относят в разряд социально значимых состояний [2, 6]. В патогенезе данного процесса, наряду с дисбалансом вегетативных влияний и соотношения ренин/ангиотензин/альдостерон, особое значение придают «сбою» инсулиновой регуляции обмена углеводов и липидов [3]. В свою очередь, сочетание нарушенной глюкозной толерантности, дислипидемии, повышенного артериального давления и массы тела обозначают как метаболический синдром [2]. Характерным его отличием

1

Контактная информация: lev.agasarov@mail.ru ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

является резистентность к стандартным вариантам лечения и в том числе к медикаментозному пособию, особенно в случае длительного применения [5]. Этот момент определяет необходимость включения в существующие комплексы иных результативных видов воздействия. К подобным технологиям следует отнести и рефлексотерапию, с успехом применяемую в коррекции течения артериальной гипертензии и/или метаболических нарушений [4, 6, 7]. При всем многообразии способов этой системы в ней выделяется фармакопунктура — рефлекторно-медикаментозное воздействие, отличающееся потенцированием лечебных влияний при различной патологии [1]. Однако исследования, посвященные применению искомого метода при метаболическом синдроме, носят единичный характер. В частности,

соавтором настоящей статьи подтверждена эффективность фармакопунктуры, выполняемой биологическим антиоксидантом, при артериальной гипертензии, ассоциированной с метаболическими нарушениями [4]. Настоящая работа развивает эту тему путем сопоставления результативности уже двух препаратов, близких по антиоксидантному действию (Убихинон композитум и Коэнзим композитум), с целью подтверждения универсальности используемой технологии. И, при всей критике в адрес современных изысканий в области традиционных методов лечения, представленный труд полностью соответствует формату научной специальности «восстановительная медицина» в части «разработки методов применения факторов традиционной медицины», а точнее — современных способов рефлексотерапии. 35


Симпозиум

Таблица 1 Инструментальные и лабораторные характеристики пациентов Показатели

Контроль (30)

Пациенты (120)

Индекс массы тела

27,2 ± 0,29

31,2 ± 0,17*

Окружность талии/бедер (мужчины)

0,82 ± 0,07

1,10 ± 0,03**

Окружность талии/бедер (женщины)

0,76 ± 0,04

0,93 ± 0,03**

Систолическое АД, мм рт. ст.

128 ± 2,3

142 ± 1,01***

Диастолическое АД, мм рт. ст.

85,0 ± 1,56

96,3 ± 0,80**

Инсулин, мкЕ/мл

15,9 ± 0,3

20,1 ± 0,18***

Кортизол, нмоль/л

284 ± 35,1

482 ± 17,9***

Лептин, нг/мл

17,6 ± 0,43

26,9 ± 0,18***

Глюкоза, ммоль/л

4,77 ± 0,21

5,55 ± 0,14*

Показатель инсулиновой резистентности (НОМА)

2,77 ± 0,19

4,97 ± 0,08***

Триглицериды, ммоль/л

1,84 ± 0,14

2,26 ± 0,07**

Общий холестерин, ммоль/л

4,23 ± 0,21

6,21 ± 0,09***

Липопротеиды высокой плотности, ммоль/л

1,21 ± 0,09

1,07 ± 0,04**

Коэффициент атерогенности

2,48 ± 0,19

4,74 ± 0,16***

Малоновый диальдегид, ммоль/л

5,95 ± 0,24

8,95 ± 0,17***

Каталаза, ммоль Н2О2 /мин × гHb

14,1 ± 0,50

8,10 ± 0,16***

Супероксиддисмутаза, усл. ед. акт./гHb

6,43 ± 0,32

4,55 ± 0,11**

Примечание. В скобках – число наблюдений; надстрочные индексы отражают достоверные отклонения от контрольных значений (* p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001).

Таблица 2 Динамика параметров метаболического синдрома Группа 1

Группа 2

Группа 3

Группа 4

Индекс массы тела

Показатели

30,3 ± 0,09 28,6 ± 0,0*

29,7 ± 0,09 27,2 ± 0,06*

30,3 ± 0,10 27,1 ± 0,05*

30,4 ± 0,12 27,0 ± 0,06*

Окружность талии/бедер (мужчины)

1,11 ± 0,09 1,08 ± 0,06

1,10 ± 0,08 1,05 ± 0,06

1,09 ± 0,07 0,88 ± 0,04*

1,10 ± 0,07 0,89 ± 0,05*

Окружность талии/бедер (женщины)

0,94 ± 0,05 0,90 ± 0,04

0,91 ± 0,04 0,88 ± 0,02

0,93 ± 0,06 0,80 ± 0,03*

0,91 ± 0,07 0,80 ± 0,03*

АД систолическое, мм рт. ст.

144 ± 2,61 139 ± 2,21

145 ± 2,61 132 ± 2,08

146 ± 2,51 128 ± 1,90*

145 ± 2,46 125 ± 1,93*

АД диастолическое, мм рт. ст.

99 ± 1,69 92 ± 1,60

95 ± 1,69 87 ± 1,50

97 ± 1,75 85 ± 1,36*

98 ± 1,69 86 ± 1,32*

Примечание. Верхние значения — показатели до, нижние – после лечения. * Достоверность (p < 0,05) различий в сравнении с исходным значением.

Материалы и методы исследования Под наблюдением находилось 120 пациентов с артериальной гипертензией 1–2 ст., отягощенной метаболическими нарушениями, что структурно укладывается в рамки метаболического синдрома. Женщин в группе было 79, мужчин — 41, при среднем возрасте 41,6 ± 0,3 года. В ходе осмотра у всех пациентов на фоне высоких значений индекса массы тела и повышенного артериального давления преобладали симптомы общего недомогания, быстрая утомляемость, одышка при физических нагрузках, боли в области сердца, головная боль. Клинические проявления сопровождались объективными изменениями, отраженными в табл. 1. 36

Обследуемые путем рандомизации были распределены на четыре лечебные группы (каждая из 30 человек), в которых облигатно назначали комплекс из антигипертензивных и гиполипидемических средств, диеты № 9 и лечебной физкультуры. В 1-й группе, контрольной, ограничивались этим подходом, а в остальных дополнительно выполняли фармакопунктуру. При этом во 2-й группе, плацебо, в качестве агента использовали физиологический раствор, а в 3-й и 4-й (основных) — препараты Убихинон композитум и Коэнзим композитум соответственно. Выбор именно этих средств определялся их сходным регулирующим влиянием на уровень окислительно-восстановительных и обменных процессов в организме (в том числе при атеросклерозе),

а также насыщенностью витаминами и ферментами. Методически субстанции вводили подкожно в область 4–6 парных точек общего действия (чередуя TR5, МС6, GI4,10, Е36, RP4,6), расцениваемых в качестве стимуляторов метаболизма и кишечной моторики. Жидкость инъецировали в объеме 0,3 мл на точку, всего на процедуру — 2,2 мл, а сам лечебный цикл состоял из 10 манипуляций, выполняемых через день. При этом, с учетом ранее полученных данных о недостаточной результативности фармакопунктуры физиологическим раствором [4], внимание было сосредоточено на сопоставлении эффектов медикаментов. Статистический анализ был проведен с использованием программы Statistica v. 6.0. Результаты исследования Клинические признаки метаболического синдрома, выявляемые у всех пациентов, нашли подтверждение в ходе суммации объективных показателей (табл. 1). В 65 наблюдениях был проведен тест приседаний, фиксирующий уровень резервных возможностей организма в ответ на дозированную физическую наг рузк у. Пол у ченные результаты отрази ли значительное возрастание нагрузки на сердце. Так, сердечный нагрузочный индекс превышал контрольные значения на 21%, свидетельствуя о неэкономном функционировании данной системы. Параллельно отмечены разнонаправленные сдвиги — снижение коэффициента физической адаптации на 17% и подъем индекса Рюффье на 10%. Данные самооценки состояния пациентами по тесту САН уступали контрольным значениям в среднем на 13–18%, затрагивая в первую очередь позиции «самочувствие» и «активность». Согласно ответам пациентов на «Опросник качества жизни» снижение основных характеристик составило 15% по отношению к условной норме. В следующей, лечебной фазе исследования наблюдаемый регресс оцениваемых параметров напрямую зависел от способа воздействия. В частности, стандартная терапия обусловила снижение частоты встречаемости клинических симптомов в среднем на 18,0%, плацебо — на 24,5%. В основных группах, в ответ на фармакопунктуру препаратами, регресс клинических проявлений составил уже 39,9% и 41% соответственно (табл. 2). Как видно из представленных данны х, ин декс массы тела сни жа лся во всех группах — в среднем на 5–7%, ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Кардиология. Ангиология однако достоверные положительные сдвиги в отношении окружности талии к окружности бедер отмечались только в основных группах. Параметры артериального давления также уменьшались во всех группах, однако убедительнее (в пределах достоверных значений) в случае фармакопунктуры препаратами. Сходная тенденция прослеживалась и при анализе сдвигов в системе метаболизма углеводов и липидов (табл. 3). Как следует из приведенных в таблице данных, стандартная терапия способствовала снижению продукции инсулина, кортизола и лептина, однако показатели обмена углеводов и липидов при этом менялись незначительно. Несколько лучшей была динамика показателей в группе плацебо, тогда как максимальные положительные результаты наблюдались на фоне фармакопунктуры препаратами. Параллельно у пациентов улучшились показатели САН, и опять-таки в большей степени при выполнении фармакопунктуры лекарственными средствами. В ходе оценки динамики параметров физической работоспособности и сердечно-сосудистой деятельности в группах выявлены также различия, с приоритетом уже всех трех групп фармакопунктуры (табл. 4). Согласно представленным данным, в ходе выполнения теста приседаний у лиц контрольной группы отмечалось увеличение только коэффициента физической адаптации, тогда как у пациентов групп фармакопунктуры изменения претерпевали все показатели. Сходство этих положительных сдвигов может объясняться ролью неспецифического, рефлекторного механизма, для запуска которого достаточно стимуляции точек любым агентом, включая индифферентный физиологический раствор. Заключение Таким образом, фармакопунктура антиоксидантами Убихинон композитум и Коэнзим композитум (две основные группы) пациентов с метаболическим синдромом обеспечивает достижение сопоставимых положительных результатов. В этих наблюдениях отмечено достоверное снижение параметров артериального давления, уменьшение явлений дислипидемии и резистентности к инсулину на фоне регресса дисбаланса в системе перекисного окисления липидов. Указанное сходство эффектов, при этом значительно превосходящих результативность других способов, включая плацебо, нами расценено как свидетельство универсальности используемой технологии. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

Таблица 3 Динамика гормональных и биохимических показателей Показатели

Группа 1

Группа 2

Группа 3

Группа 4

Инсулин, мкЕ/мл

20,2 ± 0,58 18,5 ± 0,41*

20,1 ± 0,63 17,2 ± 0,68*

19,7 ± 0,59 14,9 ± 0,48**

19,7 ± 0,59 14,9 ± 0,48**

Кортизол, нмоль/л

502 ± 20,1 405 ± 21,4*

480 ± 27,0 506 ± 28,8

493 ± 26,5 538 ± 30,3*

493 ± 26,5 538 ± 30,3*

Лептин, нг/мл

27,2 ± 0,41 25,4 ± 0,37*

26,9 ± 0,42 21,5 ± 0,34**

26,0 ± 0,44 18,1 ± 0,29**

26,0 ± 0,44 18,1 ± 0,29**

Глюкоза, ммоль/л

5,63 ± 0,09 5,47 ± 0,08

5,49 ± 0,08 5,19 ± 0,07*

6,24 ± 0,13 5,33 ± 0,06**

6,24 ± 0,13 5,33 ± 0,06**

5,03 ± 0,12 4,47 ± 0,10**

4,90 ± 0,11 3,90 ± 0,08**

5,46 ± 0,14 3,53 ± 0,12**

5,46 ± 0,14 3,53 ± 0,12**

Триглицериды, ммоль/л

2,24 ± 0,06 2,12 ± 0,05

2,26 ± 0,07 2,15 ± 0,06

2,18 ± 0,06 1,96 ± 0,04**

2,18 ± 0,06 1,96 ± 0,04**

Общий холестерин, ммоль/л

6,18 ± 0,13 5,89 ± 0,09

6,09 ± 0,12 5,59 ± 0,07*

6,04 ± 0,11 6,04 ± 0,11 5,23 ± 0,05** 5,23 ± 0,05**

Липопротеиды высокой плотности, ммоль/л

1,09 ± 0,03 1,14 ± 0,04

1,10 ± 0,04 1,19 ± 0,06

1,08 ± 0,05 1,20 ± 0,06*

1,08 ± 0,05 1,20 ± 0,06*

Коэффициент атерогенности

4,67 ± 0,19 4,08 ± 0,17*

4,54 ± 0,17 3,70 ± 0,15**

4,78 ± 0,16 3,44 ± 0,14**

4,78 ± 0,16 3,44 ± 0,14**

Малоновый диальдегид, ммоль/л

8,60 ± 0,29 7,59 ± 0,24*

8,40 ± 0,25 7,29 ± 0,20**

8,67 ± 0,26 7,05 ± 0,19**

8,67 ± 0,26 7,05 ± 0,19**

Каталаза, ммоль Н2О2 /мин × гHb

8,17 ± 0,52 10,5 ± 0,66*

8,25 ± 0,55 10,9 ± 0,68**

8,11 ± 0,59 11,4 ± 0,72**

8,11 ± 0,59 11,4 ± 0,72**

Супероксиддисмутаза, усл. ед. акт./гHb

4,77 ± 0,21 6,54 ± 0,32*

4,70 ± 0,22 6,93 ± 0,37**

4,50 ± 0,19 7,16 ± 0,43**

4,50 ± 0,19 7,16 ± 0,43**

Индекс инсулинорезистентности НОМА

Примечание. Верхние значения — показатели до, нижние — после лечения; надстрочные индексы — достоверность различия по сравнению с исходным значением (*p < 0,05; ** p < 0,05).

Таблица 4 Динамика физической работоспособности и функционального состояния сердечнососудистой системы при нагрузочной пробе Показатели

Группа 1

Группа 2

Группа 3

Группа 4

Сердечный нагрузочный индекс

131 ± 3,08 128 ± 2,77

129 ± 2,81 117 ± 2,66*

131 ± 2,90 116 ± 2,60*

129 ± 2,86 115 ± 2,58*

Индекс Рюффье

9,80 ± 0,33 9,48 ± 0,28

9,66 ± 0,27 8,84 ± 0,22*

9,62 ± 0,24 8,40 ± 0,21**

9,57 ± 0,21 8,38 ± 0,20**

Коэффициент физической адаптации

45,9 ± 0,58 48,7 ± 0,66*

46,2 ± 0,65 49,3 ± 0,71*

46,1 ± 0,54 50,7 ± 1,00*

46,2 ± 0,59 50,6 ± 1,02*

Примечание. Верхние значения — показатели до, нижние — после лечения; надстрочные индексы — достоверность различия по сравнению с исходным значением (* p < 0,05; ** p < 0,05).

Важным является и тот факт, что исследование вносит вклад в усиление доказательной базы рефлексотерапии и, отсюда, традиционной медицины — как одного из компонентов научной специальности «восстановительная медицина». ■

4. Киргизова О. Ю., Чу Сяоян. Современные методы рефлексотерапии в коррекции нарушений сердечно-сосудистой системы и обмена веществ / Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2016, Т. 1. № 3, ч. II. С. 33–36. 5. Кобалава Ж. Д., Толкачева В. В. Метаболический синдром: принципы лече-

Литература 1. Агасаров Л. Г. Фармакопунктура (фармакопунктурная рефлексотерапия). Арнебия. М., 2015. 194 с. 2. Благосклонная Я. В., Шляхто Е. В.,

ния // Русский медицинский журнал. 2005, т. 13. № 7. С. 451–458. 6. Машанская А. В., Киргизова О. Ю. Метаболический синдром как комплексный фактор риска развития сердечно-сосудистых

Красильникова Е. И. Метаболический сердечно-

заболеваний и немедикаментозные методы

сосудистый синдром // РМЖ. 2001. № 2. С. 67–71.

лечения и профилактики у детей и под-

3. Елизаров А. Н., Разумов А. Н., Фролков В. К. Немедикаментозная коррекция метаболических нарушений при абдоминальном ожире-

ростков // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2013, Т. 121. № 6. С. 16–21. 7. Раднаев В. Б. Методы рефлексотерапии в лече-

нии // Вопросы курортологии, физиотерапии

нии и профилактике метаболического синдро-

и лечебной физкультуры. 2007, № 1. С. 21–23.

ма. Автореф. дисс. … к. м. н. М., 2008. 24 с.

37


Симпозиум

Современные тенденции в определении и лечении феномена Рейно И. Р. Гайсин*, 1, доктор медицинских наук, профессор З. Р. Багаутдинова** * ФГБОУ ВО ИГМА МЗ РФ, Ижевск ** БУЗ УР РКДЦ МЗ УР, Ижевск Резюме. Обзор посвящен анализу данных современной литературы по определению, классификации и диагностике феномена Рейно (ФР), описаны основные причины вторичного ФР, клинические проявления ФР, значение капилляроскопии в ранней диагностике ревматических заболеваний, принципы лечения ФР. Ключевые слова: феномен Рейно, ревматические заболевания, системная склеродермия, дигитальные язвы, капилляроскопия.

Current trends in definition and treatment of Raynaud’s phenomenon I. R. Gaisin, Z. R. Bagautdinova Abstract. The review is Dedicated to the analysis of modern literature on the definition, classification and diagnostics of Raynaud’s phenomenon, describes the main causes of secondary RP, clinical manifestations of RP, the importance of capillaroscopy in the early diagnostics of rheumatic diseases, principles of treatment of RP. Keywords: Raynaud’s phenomenon, rheumatic diseases, systemic sclerosis, digital ulcers, capillaroscopy.

К

линическая и медико-социальная значимость феномена Рейно (ФР) обусловлена его высокой распространенностью и частой ассоциацией с другими, нередко угрожающими жизни заболеваниями. Распространенность ФР, по данным исследований в европейских странах, составляет в среднем 3–5% в популяции [1], пик заболеваемости приходится на 2–3 декаду жизни [2]. ФР — это васкулопатия, характеризующаяся обратимыми пароксизмальными эпизодами вазоспазма, с вовлечением обычно периферических сосудов микроциркуляторного русла (артерии, артериолы, прекапилляры и посткапиллярные венулы) на пальцах рук и ног [3]. Эпизоды сужения сосудов провоцируются температурным (холод), механическими (компрессия, вибрация), химическими факторами и эмоциональным стрессом, но также возникают спонтанно, без триггеров [3, 4]. Это важно в понимании различий ФР, когда пароксизм вазоспазма лежит в основе как общего феномена «холодные пальцы», так и хронической гипоперфузии в результате ангиопатии с изменением структуры [3]. Впервые описание феномена дал Maurice Raynaud в 1862 г. и определил его как «локальную асфиксию конечностей» [5]. В 1929 г. T. Lewis выделил два варианта: первичная болезнь Рейно и вторичный феномен Рейно [2]. В мае 2011 г. на конференции, организованной секцией сосудистой медицины британского Королевского общества медицины (Vascular Medicine Section of the Royal Society of Medicine), было рекомендовано использовать термин ФР взамен «синдрома Рейно» и «болезни Рейно» в связи с отсутствием единого мнения [6]. На сегодняшний день, согласно классификации этого общества, выделяют первичный ФР и вторичный ФР.

1

Контактная информация: igaisin@mail.ru

38

Различия между первичным и вторичным феноменом Рейно При отсутствии признаков основного заболевания диагностируют первичный ФР. Первичный ФР встречается приблизительно в 80% случаев ФР, при этом признаки этого состояния могут быть у 30% родственников первой линии [3, 7]. Дисфункция автономной нервной системы, заключенная в нарушении регуляции симпатической нервной системы и закономерного изменения парасимпатической, играет важную роль в развитии первичного ФР [3]. Первичный ФР характеризуется отсутствием структурных изменений или, в большинстве случаев, только минимальными повреждениями стенки сосудов. Вторичный ФР ассоциирован с определенными заболеваниями, преимущественно с системными заболеваниями соединительной ткани (табл. 1) [3]. При вторичном ФР происходят изменения мелких и крупных сосудов в зависимости от заболевания, вызвавшего этот синдром [3]. Ретроспективный анализ данных 3035 пациентов с ФР за период 1–10 лет (в среднем 4,8 года), проведенный группой авторов под руководством S. Pavlov-Dolijanovic, показал, что в 37,2% случаев ФР развивался при ревматических заболеваниях (РЗ), в 8,1% были другие причины вторичного ФР, в 54,7% случаев ФР оставался первичным [8]. При РЗ встречаемость ФР разная и составляет при системной склеродермии (ССД) 96% случаев, смешанном заболевании соединительной ткани (СЗСТ) — 86%, системной красной волчанке (СКВ) — 31%, недифференцированном заболевании соединительной ткани — 30%, ревматоидном артрите (РА) — 22%, болезни Шегрена (БШ) — 13% [4]. ФР является одним из «красных флагов», позволяющих врачу заподозрить наличие у пациента ССД и продолжить обследование для подтверждения диагноза [9]. В 2013 г. ФР был включен в новые классификационные критерии ССД Американской ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Кардиология. Ангиология

Этиология вторичного феномена Рейно [3] Системные заболевания соединительной ткани

Таблица 1

ССД, CREST-синдром, СЗСТ, СКВ, недифференцированные заболевания соединительной ткани, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, дерматомиозит/полимиозит

Васкулиты

Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера), эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Черджа–Стросса), гиперчувствительный васкулит, криоглобулинемический васкулит, гипокомплементемический уртикарный васкулит, узелковый полиартериит, болезнь Бюргера, артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит

Другие заболевания сосудов

Атеросклероз, эмболия артерий, заболевание периферических артерий, артериовенозная фистула, синдром вибрации руки, синдром канала Гийона, синдром замороженных пальцев

Гематологические нарушения

Множественная миелома, полицитемия, эссенциальный тромбоцитоз, криоагглютинемия, криоглобулинемия, криофибриногенемия, амилоидоз, POEMSсиндром, антифосфолипидный синдром

Солидные образования

Рак легких, желудочно-кишечного тракта, женских половых органов, предстательной железы

Нейровегетативные причины

Рефлекторная симпатическая дистрофия, комплекс регионального болевого синдрома

Болезни нервной системы

Идиопатическая периферическая нейропатия, туннельный синдром карпального канала, синдром верхней апертуры грудной клетки

Эндокринные заболевания

Гипотиреоз

Лекарственные и токсические воздействия

Химиотерапия (винбластин, блеомицин), интерферон-α, циклоспорин, эстрогены, симпатомиметики, неселективные b-блокаторы, клонидин, агонисты серотониновых рецепторов, эрготамин, бромокриптин, имипрамин, никотин, наркотики, амфетамин, кокаин, мышьяк, воздействие поливинилхлорида или органических растворителей

Примечание. ССД — системная склеродермия; СЗСТ — смешанное заболевание соединительной ткани; СКВ — системная красная волчанка.

коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) и Европейской антиревматической лиги (European League against Rheumatism, EULAR). Среди васкулитов ФР наиболее часто встречается при облитерирующем тромбангиите (болезнь Бюргера) и при поражении сосудов малого и среднего калибра [10]. В старшем возрасте у пожилых ФР развивается вследствие дегенеративных изменений сосудов. В настоящее время атеросклероз в 60% случаев является причиной ФР у лиц старше 60 лет. Если ФР развивается у лиц старше 50 лет как изолированный симптом и подозревается вторичный ФР в связи с асимметричным поражением пальцев и прогрессированием симптомов с образованием некроза, необходимо исключить онкологическое заболевание. Паранеопластический ФР описан, в первую очередь, при карциноме печени, легких, яичников, яичек и почек, а также при меланоме, лимфоме, миелопролиферативных заболеваниях и множественной миеломе [11]. В рамках онкологических заболеваний ФР может быть спровоцирован как самим процессом, так и проводимой терапией, например химиотерапией препаратом блеомицин [3]. Парапротеинемия, полицитемия и макроглобулинемия сопровождаются повышением вязкости крови, что приводит к нарушению реологии и может стать причиной закупорки сосудов малого калибра. Причиной развития ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

ФР под воздействием холода может быть болезнь холодовых агглютининов и криофибриногенемия [12, 13]. Криопатия может быть первичной и вторичной для таких заболеваний, как карцинома, инфекции, васкулиты и СЗСТ [3]. Клинические проявления феномена Рейно Наиболее часто клинически ФР проявляется в возрасте 20–60 лет, но также встречаются случаи в детском, подростковом и пожилом возрасте [3, 8, 14]. У женщин ФР встречается в семь раз чаще, чем у мужчин. По данным зарубежной литературы, такая высокая распространенность среди женщин связана с гормональным фоном. Повышение эпизодов вазоспастических атак наблюдается в предовуляторную фазу в период повышения уровня эстрогенов в организме [3]. Для женщин развитие ФР чаще связано с преобладанием эмоциональных переживаний и наличием ФР в семейном анамнезе, в то время как у мужчин превалируют курение и вибрация [6]. Согласно данным Ассоциации Рейно и склеродермии (Raynaud’s and Scleroderma Association), температура тела снижается на 1 °С через 20 минут курения [6]. Классически ФР характеризуется трехфазным изменением цвета: побеление (соответствует ишемической фазе), следующие за ним посинение (фаза нарушения оксигенации крови) и покраснение (фаза восстановления кровотока) — так называемый «французский триколор» [4]. По мнению некоторых авторов, данная клиническая триада встречается только в 19% случаев [14]. В большинстве случаев, при отсутствии классического изменения цвета в трех фазах, наблюдаются эпизоды двухцветных атак в нескольких вариантах: бледность и цианоз; бледность и эритема или цианоз и эритема [4]. Также отмечено, что высокочувствительным (94–100%) и высокоспецифичным (75–78%) признаком служит побеление пальцев [15]. Тяжесть ФР определяется частотой клинических проявлений: от спонтанных атак до симптомов, ухудшающих качество жизни пациентов [3]. Атака ФР может сопровождаться разными по выраженности болью и парестезиями в кончиках пальцев [3]. При ФР в процесс вовлекаются кисть и пальцы, и только в 5% случаев изменения могут касаться только пальцев. В 85% случаев изменение цвета происходит на обеих руках и всех пальцах [14]. В работе La Montaga и соавт. показано, что у 100 пациентов с ССД признаки ФР выявлены в 90% на ногах и в 100% — на руках. При лимитированной ССД ФР на стопах проявляется позже, чем при диффузной форме [16]. Авторы по-разному определяют частоту вовлечения большого пальца в атаку ФР. По данным Р. Т. Алекперова, наиболее часто в приступ ФР вовлекаются II–IV пальцы кистей при неизмененном большом пальце [5]. В своей работе H. Heidrich и соавт., проведя ретроспективный анализ данных 900 пациентов, сделали вывод, что у 40–65% пациентов наблюдается вовлечение большого пальца и наиболее часто — у пациентов с ФР при ревматических заболеваниях [14]. Редко при атаке ФР происходят изменения на носу, глазах, языке и сосках [3]. Типичное среднее время продолжения атаки ФР 20 минут, но также атака Рейно может наблюдаться и в течение нескольких часов. Ежедневные приступы вазоспазма отмечают 60% пациентов, в то время как в 10% случаев — от одного до трех атак в месяц, и только в 1% случаев — от одного до трех атак в год [14]. Частота встречаемости объясняется температурой окружающей среды, физической активностью и эмоциональным стрессом [3]. С учетом клинической картины ФР для своевременной диагностики ФР рекомендовано при сборе анамнеза использовать следующие вопросы [5]: 1. Отмечается ли необычная чувствительность пальцев к холоду? 2. Изменяется ли цвет пальцев под воздействием холода? 3. Становятся ли они белыми и/или синеватыми? 39


Симпозиум

Примечание. Петли капилляров U-образной формы приблизительно одинаковой ширины и длины, равномерно распределены.

Рис. 1. Применение протезов пальцев после ампутации [21]

Достоверным ФР считается при ответе положительно на все три вопроса [5]. В практике может быть рекомендована к применению клинически валидированная шкала — счет состояния Рейно (Raynaud’s Condition Score — RCS) [17]: «Сколько атак Рейно у Вас было и как долго они продолжались? Как часто возникали боли, онемение и другие симптомы Рейно на Ваших пальцах (включая безболезненные атаки)?» При ФР у пациентов с ССД и CREST-синдромом наблюдаются нарушения микроциркуляции и высокий уровень вазоконстрикторных медиаторов [3]. Повторные атаки ФР приводят к развитию длительной ишемии пальцев, дигитальных язв (ДЯ), при критической ишемии — дигитальной гангрены [18]. ДЯ очень болезненны, сохраняются долго, медленно заживают, имеют высокий риск инфицирования и ампутаций [18]. Около 40–50% пациентов в течение заболевания отмечают по крайней мере одну ДЯ, из них 31–71% могут иметь рецидивирующие язвы [18]. ДЯ существенно влияют на качество жизни пациентов и функции кистей, а также коррелируют со степенью поражения внутренних органов и тяжестью заболевания [19]. ДЯ также включены в критерии классификации ССД (ACR/EULAR) [19]. Обнаружение ДЯ у пациентов с очень ранней ССД свидетельствует о том, что микроваскулярные изменения появляются раньше, чем фиброз кожи, клинические проявления поражения желудочно-кишечного тракта и легких, связанных с ССД [20]. По эпидемиологическим данным, ДЯ встречаются в 50% случаев ССД [21]. Y. A. Suliman и соавт. описывают термин «кожная язва» (по определению World Scleroderma Foundation, WSF) [22]. Кожная язва развивается в результате повреждения эпидермиса и базальной мембраны, кровеносных сосудов и нижележащих структур (например, мышц, связок, жировой ткани). В формировании кожной язвы при ССД играют роль различные факторы патогенеза: микроангиопатия, изменения крупных сосудов при локализации язв на стопах, артериовенозная ангиопатия при локализации язв на нижних конечностях. В зависимости от этиопатогенеза, локализации и клинической картины кожные язвы при ССД подразделяются следующим образом: 1) кожные язвы рук; 2) кожные язвы в области сгибов суставов и выдающихся участков костей; 3) кожная язва в области кальцината; 4) кожные язвы на нижних конечностях; 5) гангрена. В течение заболевания треть пациентов с ССД развивают два или более вариантов кожных язв, часто в качестве сопутствующих повреждений [21]. В одном из последних проспективных когортных исследований с включением в регистр Digital Ulcer Outcome (DUO) было показано, что у пациентов с ДЯ при ССД в 18% случаев развивалась гангрена пальцев. Независимыми факторами риска для развития гангрены были курение (в том числе в анамнезе), наличие трех 40

Рис. 2. Капилляроскопическая картина в норме [24] и более ДЯ, предшествующая симпатэктомия верхней конечности [23]. Решение об уровне ампутации пальцев должно приниматься специализированной командой специалистов. В настоящее время для восстановления утраченной функции кисти используют протезы пальцев (рис. 1) [21]. Лабораторно-инструментальные методы диагностики феномена Рейно Дальнейшая тактика определяется путем исключения причинных факторов (лекарства и токсины, экзогенные факторы, профессиональные вредности, признаки системного заболевания соединительной ткани и другие), по показаниям проводятся лабораторно-инструментальные исследования [5]. Полный анализ крови и определение антинуклеарных антител (ANA) в крови рекомендуется проводить пациентам с подозрением на системное заболевание соединительной ткани [3]. Неинвазивным методом исследования и признанным «золотым стандартом» определения изменения капилляров ногтевого ложа является видеокапилляроскопия [3]. Также может быть рекомендован для проведения капилляроскопии стереомикроскоп с внешним источником света или дерматоскоп [3]. При проведении капилляроскопии ногтевого ложа оценивается локальная капиллярная сеть, наличие структурных изменений капилляров и нарушения кровотока [5] (рис. 2). Отсутствие структурных изменений капилляров, наличие функциональных нарушений в виде выраженного снижения скорости кровотока в капиллярах и внутрикапиллярный стаз позволяют верифицировать первичный ФР. Характеристика капилляроскопической картины дистального ряда капилляров ногтевого ложа включает наличие гигантских капилляров (дилятация), количество микрогеморрагий, количество аваскулярных участков и количество ветвистых или кустовидных капилляров (неоангиогенез). Изменения числа, размеров и формы капиллярных петель, признаки деструкции капилляров, редукция капиллярной сети характерны для вторичного ФР [5]. Для оценки изменений капилляров ногтевого ложа в процессе заболевания предложена шкала, включающая от 0 до 3 пунктов, где 0 — более чем 9 капилляров на 1 мм; 1 — снижение плотности на 33% или 7–9 капилляров на 1 мм; 2 –снижение плотности на 33–66% или 4–6 капилляров на 1 мм; 3 — более 66% снижение плотности или 1–3 капилляра на 1 мм [25]. К другим методам инструментальной диагностики сосудов при ФР также относятся: • лазерная допплеровская флоуметрия для функциональной оценки кожного кровотока; • метод для оценки периферических артерий, включая дигитальные артерии, с измерением скорости кровотока и систоЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Кардиология. Ангиология

Типы склеродермических изменений капилляров ногтевого ложа [24]

Таблица 2

Ранний тип

Капиллярная архитектоника сохранена Несколько гигантских капилляров и микрогеморрагий Нет аваскулярных участков

Активный тип

Незначительная дезорганизация капиллярной архитектоники Многочисленные гигантские капилляры и микрогеморрагии Умеренное снижение плотности капилляров Единичные кустовидные капилляры

Поздний тип

Полная дезорганизация капиллярной архитектоники Отсутствуют гигантские капилляры и микрогеморрагии Множество аваскулярных участков Множество кустовидных капилляров с неоангиогенезом

лического давления в них при помощи ультразвукового цветного допплеровского сканирования; • ангиография и магнитно-резонансная ангиография разрешают оценить периферические артерии и дигитальные артерии; • термография — косвенная оценка кожного кровотока по уровню температуры кожи; • плетизмография — позволяет измерить давление крови в дигитальной артерии при понижении давления до нуля при температуре 30 °C, методика высокоспецифична (100%) для ФР при ССД [5, 26]. Первичный ФР определяется при следующих условиях: дебют болезни в раннем возрасте (обычно до 30 лет), семейный анамнез, симметричность процесса, менее/более интенсивные эпизоды атак, отсутствие некроза, изъязвлений или гангрены, нормальные капилляры ногтевого ложа, отсутствие ANA или их обнаружение в низком титре (≤ 160), отсутствие отклонений в лабораторных анализах — нормальные значения СОЭ [5]. Если пациент подходит по критериям первичного ФР и при наблюдении в последующие два года нет развития дополнительных клинических и лабораторных признаков, то высока вероятность отсутствия у пациента вторичного ФР [3]. Наличие изменений капилляров ногтевого ложа служит лучшим предиктором развития вторичного ФР [27]. Положительный титр ANA имеет низкую прогностическую ценность. При этом обнаружение в крови антител к специфическим антигенам (ENA — извлекаемые ядерные антитела, такие как антитела к Scl-70 и антицентромерные антитела (для ССД), антитела к Sm (для СКВ), антитела к RNP (для СЗСТ), антитела к La и Ro (для БШ), антитела к Jo-1 (для дерматомиозита Вегенера), имеет большую прогностическую ценность для вторичного ФР [3]. Вторичный ФР характеризуется следующими критериями: возраст развития болезни старше 30 лет; эпизоды атак интенсивные, болезненные, асимметричные или ассоциированы с ишемическим повреждением кожи; наличие специфических антител в крови; наличие клинических признаков, характерных для РЗ; изменения капилляров ногтевого ложа при капилляроскопии; окклюзирующие заболевания крупных и мелких сосудов [3, 5]. При подозрении на РЗ у пациента со вторичным ФР при сборе анамнеза и проведении клинического осмотра должны быть выявлены следующие симптомы: миалгии, артралгии, лихорадка, общая слабость, похудение, сыпь, сухой синдром, легочная гипертензия или дисфагия [3]. У пациентов с ССД ФР встречается в 90% случаев [28]. Более половины случаев ССД ФР клинически проявляются ДЯ [26]. Отмечено более позднее начало некрозов при ФР на стопах ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

у пациентов с ССД, чем на кистях [16]. Данные по частоте встречаемости ФР при других РЗ следующие: при СКВ от 10–45% и имеется благоприятный прогноз в отношении дигитальных некрозов; при СЗСТ — от 75–96% и частым осложнением являются трофические нарушения пальцев; при недифференцированном заболевании соединительной ткани — около 80% случаев; при РА — окончательно не определены [26]. Ранняя диагностика РЗ в реальной клинической практике возможна, учитывая данную частоту встречаемости ФР, при проведении капилляроскопии и определении серологических маркеров. Например, наличие изменений капилляров ногтевого ложа по склеродермическому типу и обнаружение специфических антител увеличивают риск развития ССД на 47%, 69% и 79% у пациентов в течение последующих 5, 10 и 15 лет соответственно [27] и являются достаточными для постановки очень ранней ССД [3]. В многочисленных исследованиях описаны характерные капилляроскопические изменения при ССД: разная степень выраженности дилятации капилляров, от незначительной до мегакапилляров; снижение числа капилляров, часто с формированием аваскулярных участков; микрогеморрагии, обычно ассоциированные с мегакапиллярами; рост кустовидных капилляров [3]. Более чем у 95% пациентов склеродермическая микроангиопатия может иметь ранний, активный и поздний типы (табл. 2) [24]. Как отмечалось в предыдущих описаниях, ранний тип выявляется в преклиническую ССД, в то время как активный и поздний типы соответствуют изменениям состояния внутренних органов и их поражению при системном склерозе [24]. По данным другого автора, выделяют еще два дополнительных типа: неактивный (медленный) — большое количество значительно расширенных капилляров, аваскулярные участки отсутствуют или минимально выражены, и переходный тип — заметное снижение количества капилляров и одновременно выявление расширенных капилляров и аваскулярных участков [2]. Капилляроскопические изменения были включены в новые классификационные критерии ССД ACR/EULAR (2013) [9]. Необходимо отметить, что капилляроскопические изменения могут быть описаны и при таких заболеваниях, как сахарный диабет, псориаз, атеросклероз, васкулит, антифосфолипидный синдром и воздействие радиации [3]. Основные принципы лечения феномена Рейно Лечение ФР должно быть патогенетически обоснованным, комплексным и дифференцированным в зависимости от клинической формы, характера течения и активности основного заболевания. Медикаментозная терапия аутоиммунных РЗ включает противовоспалительные, иммуносупрессивные средства (кортикостероиды, синтетические и биологические болезньмодифицирующие антиревматические препараты — БМАРП, антифиброзные) и вазоактивные препараты [29]. Актуальным в лечении ФР остаются хирургические методы. При выраженных ишемических нарушениях и выраженном болевом синдроме у пациентов со вторичным ФР более эффективна дигитальная симпатэктомия [2]. Шейная симпатэктомия дает временное улучшение и считается спорным методом [2]. Выделены следующие принципы лечения ФР: характер и объем терапии зависит от интенсивности атак Рейно и осложнений; лечение считается успешным при уменьшении выраженности атак и отсутствии появления новых ишемических повреждений; при первичном ФР лекарственная терапия показана преимущественно в зимний сезон; при вторичном ФР всем больным следует проводить длительную лекарственную терапию; при 41


Симпозиум

неэффективности монотерапии возможно сочетание препаратов синергичного действия из разных групп [2]. Немедикаментозное лечение заключается в следующем: беречь руки от холода, избегать эмоционального стресса, исключить употребление кофеина и отказаться от курения, а также исключить прием лекарств, вызывающих вазоконстрикцию, — этого может быть достаточно для пациентов с первичным ФР [30]. Ключевыми факторами дисбаланса вазоконстрикции и вазодилятации являются эндотелин-1, дисфункция эндотелия и снижение синтеза оксида азота [30]. Медикаментозное лечение включает препараты, вызывающие вазодилатацию (нитраты, блокаторы кальциевых каналов — БКК, простагландины, ингибиторы ФДЭ-5), и препараты, подавляющие вазоконстрикцию (антагонисты рецепторов эндотелина-1, альфа-адреноблокаторы, блокаторы рецепторов ангиотензина II). Помимо вышеперечисленных, применяются препараты, улучшающие эндотелиальную функцию, — ингибиторы Rho-киназы и статины, и препараты, оказывающее влияние на нейрорегуляцию сосудов, — ингибиторы обратного захвата серотонина [30]. На сегодняшний день БКК являются препаратами выбора в терапии первичного и вторичного ФР [1, 2]. Наилучший результат в лечении ФР показали БКК дигидропиридинового ряда, из них наиболее широко изучен нифедипин [1, 2]. В терапии ФР в клинической практике используют также никардипин, фелодипин и амлодипин [1, 2]. Согласно проекту клинических рекомендаций, предложенному экспертным советом МЗ РФ, препаратами первой линии лечения ФР при ССД являются БКК дигидропиридинового ряда (главным образом, нифедипин в дозе 30–60 мг/сут) — уровень доказательности А [31]. Ограничения применения БКК связаны с наличием у трети пациентов противопоказаний или развитием побочных эффектов (артериальная гипотензия, тахикардия, головная боль, отеки стоп, лодыжек, локтей и др.). Рекомендовано назначать длительно действующие БКК [2, 31]. В Кохрейновском обзоре опубликовано, что на сегодняшний день нет других оральных вазодилататоров с доказанной эффективностью при первичном ФР [32]. Пациентам с недостаточным ответом на вазодилататоры первого ряда (БКК) показано назначение препаратов из группы стабильных аналогов простагландинов (простаноидов). К данной группе относятся синтетические аналоги простациклина I2 илопрост и трепростинил (не зарегистрирован в России) и аналог простагландина E1 алпростадил. Препараты простаноидов в клинической практике продемонстрировали эффекты выраженной вазодилатации и подавления агрегации тромбоцитов [2]. Согласно российским клиническим рекомендациям, для лечения ФР и ДЯ при ССД алпростадил следует назначать курсами по 20–60 мкг на инфузию по 10–15 внутривенных введений с периодичностью 2–3 раза в год [33]. В терапии ФР при РЗ экспертами рекомендована схема введения илопроста 20 мкг внутривенно 0,5–2 нг/кг в минуту в течение 3–5 дней, каждые 6–8 недель [34]. Согласно российским клиническим рекомендациям, терапия ФР и ДЯ при ССД илопростом в той же дозе (реже 50 мкг) проводится курсами 2–3 раза в год [33]. При совместном применении нифедипина и илопроста могут усилиться нежелательные сосудистые явления [34]. Всем пациентам перед назначением простаноидов рекомендовано оценивать кардиоваскулярный риск, так как при применении этих препаратов достоверно чаще отмечаются ишемические осложнения (инфаркт, инсульт) [2, 31]. Для уменьшения риска возможных сосудистых осложнений предпочтительно назначение минимальных эффективных суточных доз простагландинов [2]. Таким пациентам для снижения риска развития осложнений может быть рекомендована терапия илопростом с низкой скоростью введения (0,5 нг/кг/мин) [2]. 42

При лечении склеродермического почечного криза илопрост при внутривенном введении увеличивал почечный плазмоток, расширяя приносящую и выносящую артериолы [35]. В ряде стран внутривенный илопрост используется в лечении легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), ингаляционная же форма илопроста показана для больных ЛАГ III и IV функциональных классов по ВОЗ — NYHA [33]. При неэффективности БКК и простаноидов с целью уменьшения частоты и длительности атак ФР и профилактики появления новых или рецидивов ДЯ рекомендован бозентан (уровень доказательности В/А) [31]. Бозентан, мацитентан и амбризентан, рекомендованные для терапии вторичного ФР, относятся к группе антагонистов рецепторов эндотелина-1, блокирующих вазоспастические реакции. В США бозентан разрешен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA) только для лечения ЛАГ [31]. В России, а также по рекомендациям EULAR 2017 бозентан включен в схемы лечения ФР и ишемических ДЯ [33]. Согласно российским клиническим рекомендациям, терапию бозентаном начинают с дозы 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, с последующим увеличением дозы до 125 мг 2 раза в день, длительность приема 12–20 недель [33]. Совместное назначение бозентана и илопроста может оказаться эффективным в заживлении ДЯ при ССД у не ответивших на предыдущую терапию и у пациентов с умеренным кожным счетом. Но данная комбинация менее эффективна при лечении язв, расположенных на нижней конечности, и у пациентов с тяжелым фиброзом, так как фиброз ухудшает заживление ДЯ [36]. Другая группа препаратов — ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5) — рекомендована к применению в терапии выраженного ФР при неэффективности БКК и простаноидов [31]. Терапевтический эффект иФДЭ-5 заключается в вазодилатации за счет снижения активности ФДЭ-5 и повышения неактивной циклической формы гуанозинмонофосфата в клетках гладкомышечной ткани сосудов и внутренних органов, тромбоцитах и в скелетных мышцах [2]. Согласно российским клиническим рекомендациям, силденафил назначают по 50–100 мг в сутки (уровень доказательности А) [33]. Побочными эффектами иФДЭ-5 являются головная боль, миалгии, аллергические реакции, боли в грудной клетке, сердцебиение, отек лица [37]. По данным FDA, серьезные кардиоваскулярные осложнения составляют 10–15% всех побочных эффектов силденафила [2]. В небольших клинических исследованиях альфа1-адреноблокатор празозин за счет блокады вазоконстрикции значительно уменьшил число и интенсивность атак Рейно у больных ССД [38]. Ограничения его применения в практике связаны с развитием побочных эффектов: сердцебиения, артериальной гипотензии и др. [2]. Ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, кетансерин), оказывая влияние на нейрорегуляцию сосудов, находят клиническое применение в терапии ФР, связанного с эмоциональным стрессом [39]. Флуоксетин назначают для лечения ФР в таблетках 20 мг/сут (уровень доказательности С) [33]. Метаанализ эффективности кетансерина не выявил положительного влияния на течение ФР у больных ССД [39]. Применение ингибиторов Rho-киназы и статинов в терапии ФР связано с их ангиопротективным эффектом. Rho-киназы активируются под воздействием холода, при ишемических состояниях (головной мозг, сердце) и участвуют в перемещении вазоконстрикторных альфа-2с-рецепторов на поверхность клеточной мембраны. Ярким представителем ингибиторов Rhoкиназы является фасудил [2]. Статины — препараты гиполипидеЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Кардиология. Ангиология мического действия — уменьшают эндотелиальную дисфункцию и оказывают ангиопротективный эффект. В исследовании, проведенном A. Abou-Raya и соавт., показана эффективность аторвастатина по сравнению с плацебо у пациентов с ФР при ССД — уменьшение образования новых ДЯ [40]. Плейотропный эффект статинов также связан со снижением активности Rhoкиназ [2], влиянием на функциональное состояние эндотелия (на факторы воспаления), на клеточные компоненты атеросклеротической бляшки, активацию макрофагов, клеточную пролиферацию, апоптоз, на фиброз, с антиишемическим действием, антиоксидантным эффектом, влиянием на гемостаз, на ангиогенез, на гипертрофию миокарда [41]. Терапия вторичного ФР заключается в лечении заболевания, лежащего в основе развития ФР [30]. Препаратами первой линии лечения вторичного ФР являются БКК, также необходимо изменение образа жизни. Пациентам, не отвечающим на терапию БКК или имеющим противопоказания и побочные эффекты БКК, должны быть назначены препараты других групп вазодилататоров в монотерапии или в комбинации, хотя данных по изучению комбинаций в настоящее время нет. иФДЭ-5, ингибиторы Rhoкиназ и антагонисты рецепторов эндотелина-1 кажутся наиболее прогностически эффективными в лечении как первичного, так и вторичного ФР [30]. Пациенты с тяжелыми ишемическими повреждениями, включая ДЯ, требуют в большинстве случаев госпитализации с внутривенным введением аналогов простагландинов. Пациентам с ССД и наличием в анамнезе ДЯ может быть назначен бозентан для предотвращения развития новых ДЯ [30]. ■ Литература 1. Levien T. L. Advances in the treatment of Raynaud’s phenomenon // Vascular Health and Risk Management. 2010. № 6. P. 167–177. 2. Алекперов Р. Т. Синдром Рейно в практике ревматолога // Современная ревматология. 2014. № 2. С. 48–57. 3. Linnemann B., Erbe M. Raynaud’sphenomenon — assessment and differential diagnoses // Vasa. 2015. № 44. P. 166–177. 4. Prete M., Fatone M. C., Favoino E. et al. Raynaud’sphenomenon: frommolecularpathogenesistotherapy // Autoimmun. Rev. 2014. № 13. P. 655–667. 5. Алекперов Р. Т. Синдром Рейно как мультидисциплинарная проблема // Альманах клинической медицины. 2014. № 35. С. 94–100. 6. Goundry B., Bell L., Langtree M., Moorthy A. Diagnosis and management of Raynaud’s phenomenon // BMJ. 2012. № 344: e289. 7. Shah A., Schiopu E., Chatteriee S. et al. There currence of digital ulcers in patients with systemic sclerosis after discontinuation of oral treprostinil // J. Rheumatol. 2016. № 43 (9). P. 1665–1671. 8. Pavlov-Dolijanovic S., Damjanov N. S., Vujasinovic Stupar N. Z. et al. Late appearance and exacerbation of primary Raynaud’s phenomenon attacks can predict future development of connective tissue disease: a retrospective chart review of 3035 patients // Rheumatol. Int. 2013. № 33. P. 921–926. 9. Конева О. А., Овсянникова О. Б., Старовойтова М. Н. и др. Определение чувствительности новых критериев системной склеродермии на российской популяции пациентов // Научно-практическая ревматология. 2015. № 4. С. 361–366. 10. Hartmann P., Mohokum M., Schlattmann P. The association of Raynaud’s syndrome with thromboangiitis obliterans — a meta-analysis // Angiology. 2012. № 63. P. 315–319. 11. Racanelli V., Prete M., Minoia C. et al. Rheumatic disorders as paraneoplastic syndromes // Autoimmun. Rev. 2008. № 7. P. 352–358. 12. Michaud M., Pourrat J. Cryofibrinogenemia // J. Clin. Rheumatol. 2013. № 19. P. 142–148. 13. Swiecicki P. L., Hegerova L. T., Gertz M. A.Cold agglutinin disease // Blood. 2013. № 122. P. 1114–1121. 14. Heidrich H., Helmis J., Fahrig C. et al. Clinical characteristics of primary, secondary and suspected secondary Raynaud’s syndrome and diagnostic transition in the long-term follow-up. A retrospective study in 900 patients // VASA. 2008. № 37 (73). P. 3–25. 15. Palmer K., Griffin M., Syddall H. et al. Prevalence of Raynaud’s phenomenon in Great Britain and its relation to hand transmitted vibration: a national postal survey // Occup. Environ. Med. 2000. № 57 (7). P. 448–452. 16. La Montagna G., Baruffo A., Tirri R. Foot involvement in systemic sclerosis: a ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

longitudinal study of 100 patients // Semin. Arthritis Rheum. 2002. № 31 (4). P. 248–255. 17. Merkel P., Herlyn K., Martin R. et al. Measuring disease activity and functional status in patients with scleroderma and Raynaud’s phenomenon // Arthritis Rheum. 2002. № 9. P. 2410–2420. 18. Silva I., Almedia J., Vasconcelos C. A PRISMA-driven systematic review for predictive risk factors of digital ulcers in systemic sclerosis patients // Autoimmun. Rev. 2015. № 14 (2). P. 140–152. 19. Hughes M., Herrick A. L. Digital ulcers in systemic sclerosis // Rheumatology (Oxford). 2017. № 56 (1). P. 14–25. 20. Lepri G., Bellando-Randone S., Guiducci S. et al. Evidence for oesophageal and anorectal involvement in patients with very early diagnosis of systemic sclerosis (VEDOSS): report from a single VEDOSS/EUSTAR centre. // Ann Rheum Dis. 2014. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013–203889. 21. Giuggioli D. The assessment of the ulcer (characteristic of the wound, infections, gangrene) in SSC. Italy. 5th Systemic Sclerosis World Congress February 15–17, 2018. 22. Suliman Y. A., Bruni C., Johnson S. R. et al. Defining skin ulcers in systemic sclerosis: systematic literature review and proposed World Scleroderma Foundation (WSF) definition // J. scleroderma relat. disord. 2017. № 2 (2). P. 115–120. 23. Allanore Y., Denton C. P., Krieg T. et al. Clinical characteristics and predictors of gangrene in pts with SSc and DU in the Digital Ulcer Outcome Registry: a prospective, observational cohort // Ann. Rheum. Dis. 2016. № 75 (9). P. 1736–1740. 24. Chojnowski M. M., Felis-Giemza A., Olesińska M. Capillaroscopy — a role in modern rheumatology // Reumatologia. 2016. № 54. P. 67–72. 25. Ruaro B., Smith V., Sulli A. et al. Methods for the morphological and functional evaluation of microvascular damage in systemic sclerosis // Korean J. Intern. Med. 2015. № 30 (1). P. 1–5. 26. Lambova S. N. The place of nailfold capillaroscopy among instrumental methods for assessment of some peripheral ischaemic syndromes in rheumatology // Folia Medica. 2016. № 58 (2). P. 77–88. 27. Koenig M., Joyal F., Fritzler M. J. et al. Autoantibodies and microvascular damage are independent predictive factors for the progression of Raynaud’s phenomenon to systemic sclerosis: a twenty-year prospective study of 586 patients, with validation of proposed criteria for early systemic sclerosis // Arthritis Rheum. 2008. № 58. P. 3902–3912. 28. Tingey Th., Shu J., Smuczek J. et al. Meta-analysis of healing and prevention of digital ulcers in systemic sclerosis// Arthritis Care & Research. 2013. № 9. P. 1460–1471. 29. Гусева Н. Г. Вазапростан в комплексном лечении системной склеродермии и синдрома Рейно // Врач. 2006. № 5. С. 46–50. 30. Baumhäkel M., Böhm M. Recent achievements in the management of Raynaud’s phenomenon // Vascular Health and Risk Management. 2010. № 6. P. 207–214. 31. Ананьева Л. П., Алекперов Р. Т., Конева О. А., Гусева Н. Г. Рекомендации по фармакотерапии системной склеродермии / Проект Национальных рекомендаций по ревматологии. 2009. 32. Vinjar B., Stewart M. Oral vasodilators for primary Raynaud’s phenomenon // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. № 2. CD006687. 33. Насонов, Е. Л. Российские клинические рекомендации. Ревматология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 464 с. 34. Волков А. В., Юдкина Н. Н. Внутривенный илопрост в комплексной терапии сосудистых нарушений у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани // Современная ревматология. 2013. № 2. С. 70–74. 35. Hudson M., Baron M., Lo E. at al. An international, web-based, prospective cohort study to determine whether the use of ACE inhibitors prior to the onset of scleroderma renal crisis is associated with worse outcomes-methodology and preliminary results // Int. J. Rheumatol. 2010. 2010: 347402. DOI: 10.1155/2010/347402. 36. De Cata A., Inglese M., Molinaro F. et al. Digital ulcers in scleroderma patients: A retrospective observational study // Int. J. Immunopathol Pharmacol. 2016. № 29 (2). P. 180–187. 37. Herrick A., F. ven den Hoogen, Gabrielli A. et al. Modified-release sildenafil reduces Raynaud’s attack frequency in limited cutaneous systemic sclerosis // Arthritis Rheum. 2011. № 63. P. 775–782. 38. Pope J., Fenlon D., Thompson A. et al. Prazosin for Raynaud’s phenomenon in progressive systemic sclerosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2000. 2. CD000956. 39. Pope J., Fenlon D., Thompson A. et al. Ketanserin for Raynaud’s phenomenon in progressive systemic sclerosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2000. 2. CD000954. 40. Abou-Raya A., Abou-Raya S., Helmii M. Statins: potentially useful in therapy of systemic sclerosis-related Raynaud’s phenomenon and digital ulcers // J. Rheumatol. 2008. № 35. P. 1801–1808. 41. Драпкина О. М., Палаткина Л. О., Зятенкова Е. В. Плейотропные эффекты статинов. Влияние на жесткость сосудов // Врач. 2012. № 9. С. 5–8.

43


П О Д

С Т Е К Л О Таблица

Классификация сердечной недостаточности (СН)* Стадии СН (могут ухудшаться, несмотря на лечение)

Функциональные классы СН (могут изменяться на фоне лечения)

I

Начальная стадия: гемодинамика не нарушена; скрытая СН; бессимптомная дисфункция ЛЖ

I

Ограничения физической активности отсутствуют: привычная физическая активность не сопровождается быстрой утомляемостью, появлением одышки или сердцебиения. Повышенную нагрузку больной переносит, но она может сопровождаться одышкой и/или замедленным восстановлением сил

IIА

Клинически выраженная стадия: нарушения гемодинамики в одном из кругов кровообращения, выраженные умеренно; адаптивное ремоделирование сердца и сосудов

II

Незначительное ограничение физической активности: в покое симптомы отсутствуют, привычная физическая активность сопровождается утомляемостью, одышкой или сердцебиением

IIБ

Тяжелая стадия: выраженные изменения гемодинамики в обоих кругах кровообращения; дезадаптивное ремоделирование сердца и сосудов

III

Заметное ограничение физической активности: в покое симптомы отсутствуют, физическая активность меньшей интенсивности по сравнению с привычными нагрузками сопровождается появлением симптомов

III

Конечная стадия: выраженные изменения гемодинамики и тяжелые (необратимые) структурные изменения органов-мишеней (сердце, легкие, сосуды, головной мозг, почки); финальная стадия ремоделирования органов

IV

Невозможность выполнить какую-либо физическую нагрузку без появления дискомфорта; симптомы СН присутствуют в покое и усиливаются при минимальной физической активности

И. В. Друк, Г. И. Нечаева. Сердечная недостаточность и СД 2 типа) // Лечащий Врач. 2017. № 12.

Таблица Диагностика СН по типу* Тип СН

СН со сниженной ФВ

Критерии

1

СН со слегка сниженной ФВ***

СН с сохраненной ФВ

Симптомы ± признаки* ФВ ЛЖ ≥ 50%

2

ФВ ЛЖ < 40%

ФВ ЛЖ 40–49%

3

1. Повышенный уровень НУП** 2. Минимум один дополнительный критерий: • объективные признаки заболевания сердца (увеличение левого предсердия, гипертрофия ЛЖ); • диастолическая дисфункция

Примечание. НУП — натрийуретический пептид; ФВ — фракция выброса; ЛВ — левый желудочек. * Симптомы и признаки СН могут отсутствовать на ранних стадиях СН (особенно при СН с сохраненной ФВ ЛЖ) и у больных, получающих диуретики. ** Мозговой НУП > 35 мг/мл и/или NT-МНУП — > 125 пг/мл. *** Большинство пациентов с СН и слегка сниженной ФВ ЛЖ — пациенты с признаками диастолической дисфункции. И. В. Друк, Г. И. Нечаева. Сердечная недостаточность и СД 2 типа) // Лечащий Врач. 2017. № 12. 44

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


П О Д

С Т Е К Л О Таблица

Дозы препаратов, модифицирующих течение СН со сниженной ФВ* Препарат

Начальная доза

Целевая доза

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) Каптоприл

6,25 мг 3 раза/день

50 мг 3 раза/день

Эналаприл

2,5 мг 2 раза/день

20 мг 2 раза/день

Лизиноприл

2,5–5,0 мг 1 раз/день

20–35 мг 1 раз/день

Рамиприл

2,5 мг 1 раз/день

10 мг 1 раз/день

Трандолаприл

0,5 мг 1 раз/день

4 мг 1 раз/день

Периндоприл*

2,5 мг 1 раз/день

10 мг 1 раз/день

Бета-блокаторы Бисопролол

1,25 мг 1 раз/день

Карведилол

3,125 мг 2 раза/день

25 мг 2 раза/день

12,5–25 1 раз/день

200 мг 1 раз/день

1,25 1 раз/день

10 мг 1 раз/день

Метопролола сукцинат Небиволол

10 мг 1 раз/день

Блокаторы рецепторов ангиотензина 2 (БРА) Кандесартан

4–8 мг 1 раз/день

32 мг 1 раз/день

Валсартан

40 мг 2 раза/день

160 мг 2 раза/день

Лозартан

50 мг 1 раз/день

150 мг 1 раз/день

Антагонисты минералкортикоидных рецепторов (АМР) Эплеренон Спиронолактон

25 мг 1 раз/день

50 мг 1 раз/день

25 мг 1 раз/день

5 мг 1 раз/день

Ингибитор неприлизина/БРА (ИН/БРА) Сакубитрил/валсартан

49/51 мг 2 раза/день

97/103 мг 2 раза/день

Блокаторы f-каналов Ивабрадин

5 мг 2 раза/день

7,5 мг 2 раза/день

Примечание. * Согласно Национальным рекомендациям ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) [2].

И. В. Друк, Г. И. Нечаева. Сердечная недостаточность и СД 2 типа) // Лечащий Врач. 2017. № 12.

Таблица

Дозы диуретиков, используемых при лечении СН* Начальная доза, мг

Обычная доза, мг

Петлевые диуретики Фуросемид

20–40

40–240

Буметанид

0,5–1,0

1–5

Торасемид

5–10

10–20

Тиазиды Бендрофлуметиазид

2,5

2,5–10

Гидрохлортиазид

25

12,5–100

Метолазон

2,5

2,5–10

Индапамид

2,5

2,5–5

Калийсберегающие Спиронолактон/эплеренон

+ иАПФ/БРА

– иАПФ/БРА

+ иАПФ/БРА

– иАПФ/БРА

12,5–25

50

50

100–200

Амилорид

2,5

5

5–10

10–20

Триамтерен

25

50

100

200

И. В. Друк, Г. И. Нечаева. Сердечная недостаточность и СД 2 типа) // Лечащий Врач. 2017. № 12. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

45


Коллоквиум

Клинический случай неязвенной диспепсии у мужчины репродуктивного возраста Н. А. Конышко*, 1, доктор медицинских наук Т. Е. Морозова**, доктор медицинских наук, профессор * ФГБОУ ВО Смоленский ГМУ МЗ РФ, Смоленск ** ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва Резюме. В статье представлен современный взгляд на проблему приверженности к самолечению, различного рода диетам, приведен клинический случай неуточненной диспепсии у мужчины репродуктивного возраста с анализом последствий с позиций патогенеза соматической патологии. Ключевые слова: диспепсия неуточненная, самолечение, диета, соматическая патология, мужчина репродуктивного возраста.

Clinical consequences of non-ulcer in reproductive age men N. A. Konyshko, T. E. Morozova Abstract. This article presents current view on the problem of adherence to self-medication, diets of various kinds, a clinical case of unspecified dyspepsia in reproductive age men and proves the clinical analysis of consequences from the somatic pathology pathogenesis standpoint. Keywords: uninvestigated dyspepsia, self-treatment, diet, somatic pathology, reproductive age male.

В

последние годы реклама блюд быстрого питания, суррогатов пищевых продуктов и напитков чередуется в средствах массовой информации с различными способами медикаментозного и немедикаментозного лечения. «Вторую жизнь» получили идеи профилактического направления медицины, результат которого был бы положительным, если бы все методики были достаточно проверены, изучен клинический опыт их применения и проводились они строго под контролем врача [1]. Существует множество лекарственных средств и диет для купирования симптомов диспепсии, которые рекомендует сегодня любая популярная литература. Причины же их, клинико-лабораторные симптомы и последствия для внутренних органов такого самолечения «по требованию» изучаются недостаточно.

1

Контактная информация: Nkonyshko@yandex.ru

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

Учитывая сказанное выше, для клиницистов может представить интерес случай диспепсии неуточненной у амбулаторного пациента, который мы наблюдали. Больной Н., 36 лет, поступил 10.09.2018 с жалобами на общее недомогание, «тяжесть в эпигастрии» после любой пищи, изжогу, почти постоянную тошноту, однократную рвоту, принесшую облегчение, неоформленный стул, потерю 3–4% веса от исходного за последний месяц. Анамнез: болен в течение нескольких лет, в течение которых в ответ на погрешности в диете (острая, жирная пища, газированные напитки, алкоголь, многочасовые перерывы в еде, переедание) и при эмоциональных стрессах возникали описанные выше симптомы в разных комбинациях. Следуя рекомендациям знакомых и средств массовой информации (СМИ), лечился в домашних условиях. Пациент самостоятельно придерживался «диеты» (отварная, тушеная, неострая пища) в течение нескольких дней. При особенно выраженной клинической симптоматике время от времени принимал анальгетики из группы нестероидных противо47


Коллоквиум

воспалительных и комбинированных с ними спазмолитических средств, рекомендуемые в СМИ «от спазмов и боли» без уточнения локализации и последствий для желудочнокишечного тракта, ферментные препараты («от ленивого желудка»), антациды, иногда омепразол не более 1 недели. В последнюю неделю состояние наблюдаемого без положительной динамики. Пациент женат, имеет двоих детей школьного и дошкольного возраста, неоднократно ранее формально проходил медицинское обследование для медицинской книжки, где при общеклиническом клинико-лабораторном исследовании не было выявлено патологии. Из перенесенных заболеваний указывает ветряную оспу в детские годы, ежегодно переносит острые респираторные заболевания, которые лечит самостоятельно. Работает шофером. Стаж курения более 10 лет, но в последние годы отказался от употребления табачных изделий. Алкоголь употребляет не чаще одного раза в неделю в умеренном количестве. Наследственный анамнез отягощен: у близких родственников выявлены гастрит, язвенная болезнь и онкологическое заболевание желудочно-кишечного тракта. При общеклиническом исследовании: ориентирован, адекватен, правильного телосложения, подкожный жировой слой выражен избыточно на животе, предплечьях, бедрах и ягодицах. Индекс массы тела 31 кг/м 2 . Кожные покровы и видимые слизистые оболочки без особенностей, тургор кожи в области гипогастрия несколько снижен. Температура тела 36,2 °С. Сухожильные рефлексы живые, симметричные. Щитовидная железа визуально и пальпаторно без особенностей. Пульс 80 в 1 мин. АД 120/80 мм рт. ст. Тоны сердца обычные. Легкие аускультативно и перкуторно без изменений. Живот слабо напряжен, болезненный в левом подреберье и в эпигастрии при поверхностной пальпации в проекции большой кривизны желудка. Перистальтика активная. Петли кишечника безболезненные при пальпации. Край печени плотно-эластический, безболезненный, не выступает из-под края реберной дуги. Желчный пузырь не пальпируется, пальпация его точки слабо чувствительная. Симптом Пастернацкого не выявляется. Отеков не наблюдается. Диурез адекватен выпитой жидкости. Предварительный диагноз: «Диспепсия неуточненная (МКБ-10 К 31.9 Болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки неуточненная)». Обследование и лечение пациенту назначено согласно Приказу МЗ РФ № 248 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным хроническим гастритом, дуоденитом, диспепсией». Пациенту разъяснены принципы рационального питания при хронических заболеваниях гастродуоденальной и панкреатической зоны: химически, термически и механически щадящее дробное питание. На период обследования и уточнения диагноза лекарственная терапия включала назначение ингибитора протонной помпы и прокинетика в фиксированной комбинации омепразола 20 мг с домперидоном модифицированного высвобождения 30 мг (Омез® ДСР) 1 раз в сутки за 30 мин до завтрака [2]. Данная комбинация в виде инновационной лекарственной формы решила сразу несколько проблем: повысила эффективность, 48

безопасность и комплаентность терапии. Пациент отметил значительное облегчение симптомов с первых дней терапии еще на этапе обследования. Данные лабораторных исследований. Общий анализ крови: Hb 129 г/л, эритроциты 3,9 × 1012/л, лейкоциты 24,7 × 10 9/л, п. 9%, с. 82%, лимфоциты 7%, моноциты 2%, СОЭ 4 мм/ч, тромбоциты 247 × 103/л. Общий анализ мочи: белок 0,033 г/л, лейкоциты 0–1 в поле зрения, эритроциты, цилиндры, дрожжевые грибы и бактерии в поле зрения не определялись. Биох и м и ческ и й а на л из к рови: общ и й би л и ру би н 14 мкмоль/л, прямой билирубин 6 мкмоль/л, белок общий 70,5 г/л, глюкоза 5,7 ммоль/л, мочевина 8 ммоль/л, креатинин 85,0 мкмоль/л, АСАТ 36 мм/л, АЛАТ 28 мм/л, ГГТ 34 ЕД/л, ЩФ 207 ЕД/л, альбумин 46 г/л, калий 2,2 ммоль/л, натрий 123,7 ммоль/л, хлориды 94,6 ммоль/л. Копрологическое исследование: скрытая кровь — отрицательно, непереваренный крахмал — незначительное количество, мышечные волокна первой степени переваривания — единичные. Заключение ФГДС: поверхностный гастрит, простые единичные эрозии в теле желудка, халазия кардии, рефлюкс-гастрит. Морфологическое исследование биоптата слизистой оболочки желудка: воспаление ++, активность ++, метаплазия +, Helicobacter pylori ++. При УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства выявлены деформация желчного пузыря, диффузные изменения паренхимы печени по типу стеатогепатоза. ЭКГ — ритм синусовый, ЧСС 72 в 1 мин, отклонение электрической оси сердца не выявлено. Единичная желудочковая экстрасистола. Рентгенограмма грудной клетки: легочные поля прозрачные. Размеры сердца нормальные. При анализе полученных лабораторных данных обращало на себя внимание отсутствие изменений показателей гомеостаза. Изменения со стороны желудка, по данным ФГДС, носили воспалительно-дистрофический характер, сопровождаемый нарушением моторики и пищеварения. Через 3 дня от момента первичного приема больному был поставлен диагноз: «Поверхностный эрозивный рефлюксгастрит Helicobacter pylori-ассоциированный. Халазия кардии. Фоновое заболевание: алиментарное ожирение I степени. Сопутствующие заболевания: стеатогенный гепатоз. Деформация желчного пузыря». Пациенту назначена эрадикационная терапия: препараты висмута по 1 капсуле трижды в сутки, амоксициллин по 1 г дважды в сутки и кларитромицин по 500 мг трижды в сутки в течение 10 дней [3]. На период эрадикационной терапии фиксированная комбинация ингибитора протонной помпы омепразола 20 мг + домперидона модифицированного высвобождения 30 мг (Омез® ДСР) назначалась дважды в сутки. По окончании эрадикационной терапии пациент ощущал тошноту и эпизодически возникающую изжогу, в связи с чем ему был продлен прием препарата Омез® ДСР 1 раз в сутки в течение 2 недель.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Гастроэнтерология. Гепатология Через месяц пациенту была проведена контрольная ФГДС: поверхностный гастрит, халазия кардии. Морфологическое исследование биоптата слизистой оболочки желудка: воспаление +, активность +, метаплазия –, Helicobacter pylori –. Самочувствие пациента значительно улучшилось. Из описанных выше симптомов беспокоила только периодическая «тяжесть» в эпигастрии после нарушения рекомендованных диетических рекомендаций. Пациент отмечает снижение веса на 3% за прошедший месяц. Таким образом, в результате длительного нарушения питания, патологических пищевых пристрастий, нарушения режима и объема питания, психоэмоциональных стрессов, пагубных привычек, бесконтрольного нерегулярного самолечения, применения нестероидных противовоспалительных и ферментных средств на фоне алиментарного ожирения и наследственной предрасположенности развиваются прогрессирующие воспалительно-дистрофические заболевания пищеварительной системы, сопровождаемые нарушением моторики, пищеварения, ухудшением самочувствия, работоспособности, а следовательно, снижением качества жизни пациента. Следовательно, диетическое питание и лечение должны проводиться после клинического обследования пациента по специальной методике, под контролем врача, чтобы они не привели к заболеваниям внутренних органов и проходили на фоне сохранения основных констант гомеостаза. Нерациональное питание и самолечение в течение продолжительного срока могут привести к грубым изменениям всех органов и систем организма, опасным для жизни. Популяризация диет и лекарственных средств для самостоятельного применения недопустима. ■

Литература 1. Лазебник Л. Б., Лялюкова Е. А., Алексеенко С. А., Самсонов А. А., Сереброва С. Ю., Цуканов В. В., Карева Е. Н. Обследование пациентов с синдромом диспепсии и изжоги в амбулаторно-поликлинической практике: нужен ли дополнительный опросник терапевту, врачу общей практики // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018. № 2 (150). С. 167–173. 2. Лазебник Л. Б., Алексеенко С. А., Лялюкова Е. А., Самсонов А. А., Бордин Д. С., Цуканов В. В., Алексеев Н. Ю., Абдулхаков Р. А., Абдулхаков С. Р., Аркин О. Б., Ахмедов В. А., Бакулин И. Г., Бакулина Н. В., Басхаева Р. Г., Батищева Г. А., Белова И. И., Васильев Н. Н., Визе-Хрипунова М. А., Власова Т. В., Воронина Н. В. и др. Рекомендации по ведению первичных пациентов с симптомами диспепсии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018. № 5. Т. 153. С. 4–18. 3. Лазебник Л. Б., Ткаченко Е. И., Абдулганиева Д. И., Абдулхаков Р. А., Абдулхаков С. Р., Авалуева Е. Б., Ардатская М. Д., Ахмедов В. А., Бордин Д. С., Бурков С. Г., Бутов М. А., Голованова Е. В., Голофеевский В. Ю., Гриневич В. Б., Джулай Г. С., Добрица В. П., Еремина Е. Ю., Жигалова Т. Н., Иваников И. О., Исаков В. А. и др. VI Национальные рекомендации по диагностике и лечению кислотозависимых ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (VI Московские соглашения) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017. № 2 (138). С. 3–21.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

49


Коллоквиум

Микробиота кишечника — новый фактор риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний Г. И. Нечаева, доктор медицинских наук, профессор Е. А. Лялюкова1, доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск Резюме. Проведен анализ литературных данных о связи нарушений микробиоценоза кишечника с развитием сердечнососудистых и цереброваскулярных заболеваний. Показано, что микробиота желудочно-кишечного тракта, на которую влияют и генетические факторы, и факторы окружающей среды, является новой областью исследований, которая может быть потенциальной мишенью для терапевтического воздействия с целью снижения риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Ключевые слова: кишечник, микробиота, сердечно-сосудистые заболевания, цереброваскулярные заболевания.

Intestinal microbiota as a new risk factor for cardiovascular and cerebrovascular diseases G. I. Nechaeva, E. A. Lyаlukova Abstract. Analysis of literature data on interconnection of disorders in intestinal microbiocenosis and development of cardiovascular and cerebrovascular diseases was done. Microbiota of gastrointestinal tract, influenced both by genetic and environmental factors, was shown to be a new area of research, which may become a potential target for therapeutic intervention, in order to decrease the risk of cardiovascular and cerebrovascular diseases. Keywords: intestines, microbiota, cardiovascular diseases, cerebrovascular diseases.

С

момента внутриутробного развития организм человека колонизируется разнообразными микробными сообществами, состав и функциональную активность которых определяют генетические, внешние пищевые и экологические факторы. Мнение о том, что дети рождаются без микробов, в последнее время было оспорено. Развивающийся эмбрион уже внутриутробно подвергается воздействию бактерий-пионеров кишечника, принадлежащих к типу Propionibacterium (Lactobacillus gasseri), Actinobacteria (Propionibacterium granulosum и Propionibacterium acnes) и Firmicutes (Staphylococcus spp.) [1, 2]. На момент рождения кишечник колонизируют Propionibacterium (Escherichia spp. или Shigella spp.), через несколько дней количество Propionibacterium уменьшается, в то время как количество представителей Actinobacteria (Bifidobacteriaceae) увеличивается [3, 4]. Количество представителей Firmicutes (Clostridia spp.) также постоянно увеличивается и становится наиболее многочисленным в развивающемся сообществе во взрослом возрасте [5]. Вариант родоразрешения и рацион младенцев (грудное или искусственное вскармливание), применение антибиотиков матерью во время беременности определяют сроки созревания микробиоты младенца и в последующем могут изменить бактериальное разнообразие кишечника [6].

1

Контактная информация: lyalykova@rambler.ru

50

К концу первого года жизни микробная экосистема соответствует профилю желудочно-кишечного тракта взрослого [7]. Эта сложная экосистема тесно связана с физиологическими процессами макроорганизма [8]. Комменсальная микробиота представляет собой постоянный воспалительный стимул [9], который контролируется иммунными реакциями человека [10]. Изменения в составе кишечной микробиоты ассоциируются с развитием широкого спектра кишечных заболеваний, такими как воспалительные заболевания кишечника, рак кишечника, а также с заболеваниями других систем и органов [11]. Взаимодействия между микробиомом и иммунной системой человека в раннем возрасте определяют состояние местного и системного иммунитета и, как следствие, предрасположенность к различным аутоиммунным заболеваниям, включая аллергию, астму и другие воспалительные заболевания [11]. Результаты недавних экспериментальных и клинических исследований привели к предположению, что молекулы, синтезируемые кишечной микробиотой, участвуют в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и могут увеличивать риск артериального тромбоза, ухудшая прогноз при ишемической болезни сердца [12–14]. В представленном обзоре освещен вклад этой сложной микробной экосистемы в метаболическое воспаление, развитие сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Гастроэнтерология. Гепатология Поскольку ожирение представляет собой основной фактор риска развития кардиоваскулярных заболеваний, важно понять, как микробная экосистема кишечника может влиять на данные состояния. Известно, что микробиота у лиц с ожирением отличается от микробиоты людей с низкой массой тела [15]. Около 10% ежедневной потребности в энергии макроорганизм получает за счет микробиоты кишечника. Хронический избыток, как и дефицит энергии могут привести соответственно к ожирению или недостаточности питания. Самые первые экспериментальные исследования показали, что у мышей с ожирением в кишечнике больше Firmicutes и меньше Bacteroidetes [15]. Высказано предположение, что более высокое соотношение Firmicutes связано с увеличением извлечения энергии из пищи, которому способствует микробиота кишечника. В последующем попытка связать метаболические нарушения только с изменением соотношения двух основных кластеров Bacteroidetes и Firmicutes оказалась несовершенной. Статистическое моделирование на людях привело к потере ранее найденных корреляций между индексом массы тела и Bacteroidetes и Firmicutes [15]. В другом исследовании было показано, что при ожирении чаще регистрируется повышенное содержание Enterobacteriaceae и снижение уровня Desulfovibrio и Akkermansia muciniphila [15]. В настоящее время доказано, что именно продукты жизнедеятельности микробиоты — короткоцепочные жирные кислоты (КЖК) (лактат, ацетат, пропионат, бутират, сукцинат) — регулируют интенсивность метаболических процессов через систему сигнальных молекул, ключевыми рецепторами для реализации метаболизма питательных веществ в тканях являются рецепторы свободной жирной кислоты FFAR (free fatty acid receptor), а именно FFAR2 и FFAR3 [16]. Роль FFAR2 заключается в преимущественном сохранении энергии, за счет стимуляции липогенеза, ингибирования липолиза и уменьшения расхода энергии [16]. Высокая экспрессия FFAR2 обнаружена в иммунных клетках, жировой ткани, костном мозге, селезенке, поджелудочной железе, толстой кишке [16]. FFAR3 имеет более распространенное представительство в тканях, чем FFAR2, с самым высоким выражением экспрессии в жировой ткани [16]. Предполагается, что влияние на эти рецепторы через уровень КЖК позволит добиться успехов в лечении диабета и других заболеваний, связанных с нарушением метаболического гомеостаза [17]. У мышей, у которых отсутствовали рецепторы FFAR2 или FFAR3, наблюдалась уменьшенная секреция GLP-1, вызванная КЖК in vitro и in vivo, и развивалось нарушение толерантности к глюкозе. Эти результаты подчеркивают КЖК и их рецепторы в качестве потенциальных целей для лечения нарушений толерантности к глюкозе и коррекции гипергликемии [18]. Помимо этого КЖК способны влиять на уровень холестерина в плазме за счет снижения в печени ферментативной активности 3-гидрокси-3-метилглутарил-CoA-синтазы (HMGCS) и 3-гидрокси-3-метилглутарил-CoA-редуктазы (HMGCR). Скорость синтеза холестерина снижается при добавлении КЖК в рацион питания [19, 20]. Дополнительным механизмом регуляции уровня липидов в крови является влияние микробиоты на активность клеточной протеинкиназы, которая выражается прежде всего в ответе мозга, печени и скелетных мышц на изменения соотношения AMP (аденозинмонофосфат)/ATP (аденозинтрифосфат) или NAD+ (никотинадениндинуклеотид)/NADH (никотинадеЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

ниндинуклеотид восстановленный), а также в стимуляции окисления жирных кислот, кетогенеза, поглощения глюкозы и секреции инсулина, ингибировании синтеза холестерина, триглицеридов, липогенеза [19, 20]. Особенности питания и связанные с этим микробиота-зависимые изменения метаболизма — не единственный механизм участия микробиоты в генезе сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Один из путей — активация сигнальных путей врожденного иммунитета, процессы артериального тромбоза запускаются микробными лигандами кишечника через активацию Toll-подобного рецептора-2 фактора Виллебранда и интегрин-опосредованной агрегации тромбоцитов в месте повреждения сосудов [21, 22]. Еще одна область приложения КЖК — влияние на уровни триметиламина-N-оксида (ТМАО). Кишечная микробиота преобразует холин, часть пищевого фосфатидилхолина, в триметиламин, который затем преобразуется в TMAO в печени с помощью монооксигеназ. Повышенные уровни TMAO связаны с 3-кратным увеличением риска смерти (95% доверительный интервал 2,39–4,75) и увеличением риска развития инфаркта миокарда или инсульта (95% ДИ 1,48–3,05) [23]. Избыточная продукция TMAO, образование которого в кишечнике микробиотой зависит от особенностей питания, увеличивает размер атеросклеротической бляшки, запускает агрегецию тромбоцитов и способствует росту артериального тромба [23]. Микробиота также регулирует метаболические процессы опосредованно через метаболизм желчных кислот. Желчные кислоты, поступающие в толстую кишку, метаболизируются под действием кишечной микробиоты. Энтерогепатическая циркуляция токсичных желчных кислот способствует прогрессированию жировой болезни печени, что является дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Помимо этого вторичные желчные кислоты являются лигандами для рецептора, связанного с белком G, который участвует в метаболизме глюкозы, стимулируют экспрессию глюкагоноподобного пептида (GLP-1), снижая уровни триглицеридов в сыворотке крови и печени [16]. Микробиота кишечника может способствовать хроническому вялотекущему воспалению и ожирению через абсорбцию бактериального липополисахарида (LPS), внешнего мембранного компонента грамотрицательных бактерий, который все чаще признается причиной при хроническом вялотекущем воспалении, признаком ожирения. Измененная функция барьера слизистой оболочки из-за уменьшенной экспрессии глюкагоноподобных пептидов 1 и 2 (GLP-1 и GLP-2) приводит к измененной функции слизистой оболочки и уменьшению синтеза плотных белков соединения, Zonula Occludin-1 и Zonula Occludin-2 (ZO-1, ZO-2), увеличивая проницаемость кишечника. Это позволяет LPS поступать в системную циркуляцию, вызывая высвобождение провоспалительных цитокинов [23]. Кроме того, LPS стимулируют маркеры воспаления (например, ингибитор активатора плазминогена 1 и фактор некроза опухоли альфа) и окислительный стресс (например, перекисное окисление липидов) в висцеральной жировой ткани через рецептор CD14 (распознающий LPS). Повышение уровней LPS в печени, жировой ткани и мышцах в два-три раза больше у лиц с ожирением, носит название «метаболическая эндотоксемия» и тесно связано с процессами атеротромбоза [23]. Исследования на животных показали, что применение отдельных штаммов пробиотиков (Pediococcus acidilactici R037; Lactobacillus acidophilus ATTC4356) может предотвратить развитие атеросклероза [24–26]. Несмотря на большое количество экспериментальных и клинических исследований, до настоящего времени метаанализ 51


Коллоквиум

Таблица Клинические и экспериментальные исследования, продемонстрировавшие эффективность B. longum BB536 [24–27] Исследования показывают, что B. longum BB536 уменьшает симптомы, связанные с аллергией на пыльцу японского кедра. В настоящее время имеется ограниченная информация о других типах аллергии

В

Добавление B. longum BB536 в рацион, отдельно или в сочетании с другими пребиотиками, нормализует работу кишечника и улучшает характеристики кала. Добавление B. longum BB536 нормализуют микробиоценоз в кишечнике человека

С

Исследование показало, что B. longum BB536 уменьшает количество привитых людей, которые заболели гриппом. Дополнительные исследования необходимы в этой области

С

Ферментированное молоко с B. longum BB536 снижает уровень холестерина ЛПНП. Дополнительные исследования необходимы в этой области

С

B. longum BB536 сокращает время достижения полноценного вскармливания у младенцев с очень низкой массой тела при рождении. Дополнительные исследования необходимы в этой области

С

Примечание: A — сильные научные доказательства для этого использования; B — хорошие научные доказательства для этого использования; C — неясные научные доказательства для этого использования; D — достоверные научные доказательства для этого использования; F — сильные научные доказательства против этого использования.

рандомизированных контролируемых исследований не мог продемонстрировать общую пользу антибактериальной и пробиотической терапии в снижении смертности от сердечнососудистых событий у пациентов [24–26]. В литературе имеются ограниченные данные об эффективности применения отдельных штаммов пробиотических культур в коррекции факторов риска кардиоваскулярных заболеваний. В 2015 г. H. Sugahara с соавт. опубликовали результаты экспериментального исследования, в котором показана способность штамма B. longum BB536 повышать концентрацию КЖК — фекального бутирата и биотина [27]. Известно, что бутират вызывает дифференцировку регуляторных T-клеток толстой кишки, которые способствуют противовоспалительному воздействию на эпителиальные клетки. Биотин является важным питательным веществом, усиливающим стимулированную глюкозой секрецию инсулина [27]. В 2009 г. S. Andrade с соавт. в исследовании показали, что штаммы B. longum BB536 позволяют снизить в крови уровень холестерина липопротеидов низкой плотности и повысить концентрацию липопротеидов высокой плотности. В двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование включены 34 женщины в возрасте от 18 до 65 лет. Цель исследования — оценить влияние молока, сброженного с помощью Lactobacillus acidophilus 145 и B. longum BB536, на уровень липидов в плазме в пробе взрослых женщин. Женщины, принимающие тестируемый продукт с базовым уровнем общего холестерина выше 190 мг/дл, показали статистически значимое снижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности [28]. Литературные данные свидетельствуют, что штамм B. longum BB536 является одним из немногих пробиотиков, обладающих на сегодняшний день необходимой доказательной базой, позволяющей использовать данный штамм в качестве средства профилактики и лечения нарушений микробного пейзажа в кишечнике и ассоциированных с ним состояний, включая гиперхолестеринемию и другие факторы риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Обзор литературы продемонстрировал достаточный уровень доказательной базы про штамму B. longum BB536 (табл.). Сила доказательств соответствует градации уровня В-С. В России штамм B. longum BB536 входит в состав препарата, зарегистрированного под торговым названием Lactoflorene® Холестерол. B. longum BB536 содержится в нем в количестве 1 × 109 КОЕ. Также в состав препарата входят: ферментированный красный рис, коэнзим Q10, витамин PP. Ферментированный красный рис (природный статин) блокирует синтез холестерина в печени. Бифидобактерии B. longum 52

BB536 ограничивают всасывание производных холестерина, секретируемых через желчь. Коэнзим Q10 способствует снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и помогает снизить риск возникновения миалгии. Витамин PP (витамин B3) способствует повышению уровня липопротеидов высокой плотности (хороший холестерин) и снижению уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (плохой холестерин) и триглицеридов. В состав препарата не входят глютен и лактоза, что позволяет применять его пациентам с непереносимостью глютена и лактазной недостаточностью. Рекомендуемая доза для взрослых― 1 пакетик в сутки перед приемом пищи. Продолжительность приема: 6–8 недель. Таким образом, Lactoflorene® Холестерол — комплексный препарат, который помогает поддерживать уровень холестерина в норме и в целом способствует снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Заключение Изучение микробиоты и продуктов ее метаболизма во взаимосвязи с морфофункциональным состоянием органов и систем позволит уточнить отдельные звенья патогенеза и ответить на вопрос, возможно ли манипулировать составом микробиоты и ее функцией предсказуемым образом, чтобы оказать клинически значимое влияние на риски заболеваний. ■ Литература 1. Collado M. C., Rautava S., Aakko J., Isolauri I., Salminen S. Human gut colonisation may be initiated in utero by distinct microbial communities in the placenta and amniotic fluid // Sci. Rep. 2016. 6: 23129. 2. Nagpal R., Tsuji H., Takahashi T., Kawashima K., Nagata S., Nomoto K., Yamashiro Y. Sensitive quantitative analysis of the meconium bacterial microbiota in healthy term infants born vaginally or by cesarean section // Front. Microbiol. 2016. 7: 2997. 3. Bäckhed F., Roswall J., Peng Y., Feng Q., Jia H., Kovatcheva-Datchary P., Li Y. et al. Dynamics and stabilization of the human gut microbiome during the first year of life // Cell Host Microbe. 2015. 17: 690–703. 4. Adlerberth I., Wold A. E. Establishment of the gut microbiota in Western infants // Acta Paediatr. 2009. 98: 229. 5. Reinhardt C., Reigstad C. S., Bäckhed F. Intestinal microbiota during infancy and its implications for obesity // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2009. 48: 249–256. 6. Bokulich N. A., Chung J., Battaglia T., Henderson N., Jay M., Li H., Lieber A. et al. Antibiotics, birth mode, and diet shape microbiome maturation during early life // Sci. Transl. Med. 2016. 8: 343ra82. 7. Palmer C., Bik E. M., DiGiulio D. B., Relman D. A., Brown P. O. Development of the human infant intestinal microbiota // PLoS Biol. 2007. 5: e177. 8. Bäckhed F., Ley R. E., Sonnenburg J. L., Peterson D. A., Gordon J. I. Host-bacterial mutualism in the human intestine // Science. 2005. 307: 1915–1920. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Коллоквиум

9. Cani P. D., Bibiloni R., Knauf C., Waget A., Neyrinck A. M., Delzenne N. M., Burcelin R. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice // Diabetes. 2008. 57: 1470–1481. 10. Reinhardt C., Bergentall M., Greiner T. U., Schaffner F., Östergren-Lundén G.,

oxide plasma levels correlate with low aortic lesions in ApoE(–/-) transgenic mice expressing CETP // Atherosclerosis. 2016. 244: 29–37. 20. Mueller D. M., Allenspach M., Othman A., Saely C. H., Muendlein A., Vonbank A., Drexel

Petersen L. C., Ruf W. et al. Tissue factor and PAR1 promote microbiota-

H. et al. Plasma levels of trimethylamine-N-oxide are confounded by impaired kidney

induced intestinal vascular remodeling // Nature. 2012. 483: 627–631.

function and poor metabolic control // Atherosclerosis. 2015. 243: 638–644.

11. Schroeder B. O., Bäckhed F. Signals from the gut microbiota to distant organs in physiology and disease // Nat. Med. 2016. 22: 1079–1089. 12. Zhu W., Gregory J. C., Org E., Buffa J. A., Gupta N., Wang Z., Li L. et al. Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk // Cell. 2016. 165: 111–124. 13. Rosenfeld M. E., Campbell L. A. Pathogens and atherosclerosis: update on the potential contribution of multiple infectious organisms to the pathogenesis of atherosclerosis // Thromb. Haemost. 2011. 106: 858–867. 14. Wang Z., Klipfell E., Bennett B. J., Koeth R., Levison B. S., Dugar B., Feldstein A. E. et al. Gut flora metabolsim of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease // Nature. 2011. 472: 57–63. 15. Ascher S., Reinhardt C. The gut microbiota: An emerging risk factor for cardiovascular and cerebrovascular disease [Review Clinical] // Eur. J. Immunol. 2018, vol. 48, p. 564. 16. Tolhurst G., Heffron H., Lam Y. S., Parker H. E., Habib A. M., Diakogiannaki E., Cameron J., Grosse J., Reimann F., Gribble F. M. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein–coupled receptor FFAR2 // Diabetes. 2012. 61: 364–371. 17. Wang Z., Klipfell E., Bennett B. J., Koeth R., Levison B. S., Dugar B., Feldstein A. E. et al. Gut flora metabolsim of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease // Nature. 2011. 472: 57–63. 18. Freeland K. R., Wolever T. M. Acute effects of intravenous and rectal acetate on

21. Benakis C., Brea D., Caballero S., Faraco G., Moore J., Murphy M., Sita G. et al. Commensal microbiota affects ischemic stroke outcome by regulating intestinal γδ T cells // Nat. Med. 2016. 22: 516–523. 22. Matsumoto T., Emoto T. et al. Oral administration of lactic acid bacterium Pediococcus acidilactici attenuates atherosclerosis in mice by inducing tolerogenic dendritic cells // Heart Vessels. 2017. 32: 768–776. 23. Li J., Lin S., Vanhoutte P. M., Woo C. W., Xu A. Akkermansia Muciniphila protects against atherosclerosis by preventing metabolic endotoxemia-induced infammation in Apoe-/mice // Circulation. 2016. 133: 2434–2446. 24. Andraws R., Berger J. S., Brown D. L. Effects of antibiotic therapy on outcomes of patients with coronary artery disease: a meta-analysis of randomized controlled trials // JAMA. 2005. 239: 2641–2647. 25. Ridker P. M., Everett B. M., Thuren T., MacFadyen J. G., Chang W. H., Ballantyne C., Fonseca F. et al. Antiinflammatory therapy with Canakinumab for atherosclerotic disease // N. Engl. J. Med. 2017. 377: 1119–1131. 26. Gregory J. C., Buffa J. A., Org E., Wang Z., Levison B. S., Zhu W., Wagner M. A. et al. Transmission of atherosclerosis susceptibility with gut microbial transplantation // J. Biol. Chem. 2015. 290: 5647–5660. 27. Hirosuke Sugahara. Probiotic Bifidobacterium longum alters gut luminal metabolism through modification of the gut microbial community // Scientific Reports. 2015. Vol. 5, Article № 13548. 28. Akatsu H., Iwabuchi N., Xiao J. Z., Matsuyama Z., Kurihara R., Okuda K.,

glucagon-like peptide-1, peptide Y Y, ghrelin, adiponectin and tumour necrosis

Yamamoto T., Maruyama M. Clinical Effects of Probiotic Bifidobacterium longum

factor-alpha // Br. J. Nutr. 2010. 103: 460–466.

BB536 on Immune Function and Intestinal Microbiota in Elderly Patients

19. Collins H. L., Drazul-Schrader D., Sulpizio A. C., Koster P. D., Williamson Y.,

54

Adelman S. J., Owen K. et al. L–Carnitine intake and high trimethylamine N-

Receiving Enteral Tube Feeding // JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2012. 11: 27.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Коллоквиум

Билиарные панкреатиты у детей Н. В. Давиденко*, кандидат медицинских наук М. И. Дубровская**, 1, доктор медицинских наук, профессор В. Б. Ляликова***, кандидат медицинских наук Т. В. Зубова* А. С. Боткина**, кандидат медицинских наук А. И. Гуревич****, доктор медицинских наук, профессор Р. И. Джаватханова****, кандидат медицинских наук Е. А. Титова*****, кандидат медицинских наук * ГБУЗ ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского, Москва ** ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва *** ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва **** ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, Москва ***** ГБУЗ ДГКБ № 13 им. Н. Ф. Филатова, Москва Резюме. В статье представлены результаты обследования и лечения билиарного панкреатита у детей. Всем детям с повторными приступами болей в животе, сопровождающихся рвотой, необходимо определение амилазы крови и мочи. Рецидивирующий панкреатит требует исключения аномалий развития протоковой системы печени и поджелудочной железы. Показано проведение эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии, магнитно-резонансной холангиопанкреатографии. Все дети с аномалиями развития протоковой системы печени и поджелудочной железы, калькулезным холециститом нуждаются в хирургическом лечении. Ключевые слова: дети, билиарный панкреатит, панкреатическая амилаза, липаза, аномалия развития, желчевыводящие пути, желчнокаменная болезнь.

Biliary pancreatitis in children N. V. Davidenko, M. I. Dubrovskaya, V. B. Lyalikova, T. V. Zubova, A. S. Botkina, A. I. Gurevich, R. I. Dzhavatkhanova, E. A. Titova Abstract. The article presents the results of the examination and treatment of biliary pancreatitis in children. All children with repeated bouts of abdominal pain, accompanied by vomiting, need to determine the amylase of blood and urine. Recurrent pancreatitis requires the elimination of abnormal development of the ductal system of the liver and pancreas. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography, magnetic resonance cholangiopancreatography are shown. All children with abnormal development of the ductal system of the liver and pancreas, calculous cholecystitis need surgical treatment. Keywords: children, biliary pancreatitis, pancreatic amylase, lipase, developmental anomaly, biliary tract, gallstone disease.

С

огласно современным представлениям, острый панкреатит — воспалительный процесс в поджелудочной железе и окружающих тканях, возникающий вследствие цитолиза, вызванного интрапанкреатической активацией протеолитических ферментов. Для острого панкреатита характерны боли в верхней половине живота, рвота и повышение уровня панкреатических ферментов в крови и моче с полным разрешением клинических и гистологических изменений после прекращения действия этиологического фактора [1].

1

Контактная информация: marigubr@gmail.com ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

Рекомендации по диагностическим критериям панкреатита у детей до 18 лет были разработаны Международной группой по изучению панкреатита у детей (International Study Group of Paediatric Pancreatitis: In search of a cuRE, INSPPIRE) в 2012 г. и модифицированы комитетом по изучению поджелудочной железы Североамериканского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, NASPGHAN Pancreas Committee) в 2017 г. [2, 3]. Согласно этим рекомендациям, диагноз «острый панкреатит» может быть выставлен при наличии двух из трех следующих критериев: наличие клинических симптомов — абдоминалгии, тошноты, рвоты, иррадиации в спину; 3-кратное

и более повышение уровня амилазы и/или липазы поджелудочной железы в сыворотке крови; изменения при ультразвуковом исследовании. Острый рецидивирующий панкреатит необходимо заподозрить при наличии не менее двух приступов, при которых длительность межприступного периода с отсутствием абдоминалгий и полной нормализацией показателей ферментов сыворотки крови составляет не менее 1 мес. Частота встречаемости острого панкреатита у детей оценивается как 3,6– 13,2 на 100 000 в год [4, 5]. Среди детей с хирургическими заболеваниями острый панкреатит встречается в 0,4–1% и представлен в основном редко встречающимися в детском возрасте деструктивными формами [1]. 55


Коллоквиум

Таблица 1 Распределение детей с билиарным панкреатитом по отделениям ДГКБ № 9 (n = 27) Отделение Хирургическое Инфекционное Гастроэнтерологическое

Направляющий диагноз Острый аппендицит Гепатит Приступ желчнокаменной болезни Обострение гастродуоденита Острый панкреатит

Дети (количество, %) 7 (26) 3 (11) 9 (33,3) 6 (22,2) 2 (7,4)

Таблица 2 Изменения лабораторных показателей при поступлении у детей с билиарным панкреатитом (n = 27) Изменения параметров Клинический анализ крови Биохимический анализ крови

Биохимический анализ мочи

Повышение СОЭ > 15 мм/ч Палочкоядерный сдвиг лейкоцитарной формулы Лейкоцитоз > 15 × 109 г/л Гипербилирубинемия > 50 мкмоль/л Повышение АЛТ и АСТ > 200 ЕД/л Повышение С-реактивного белка Гипопротеинемия < 60 г/л Гиперхолестеринемия, повышение уровня b-липопротеидов и триглицеридов Повышение уровня глюкозы в 1,5 раза Повышение активности панкреатической амилазы в 5 и более раз Повышение активности панкреатической амилазы в 1,5–3 раза Повышение активности липазы в 5 и более раз Повышение активности липазы в 1,5–3 раза Повышение активности амилазы мочи в 5 и более раз

Острые и хронические панкреатиты встречаются у 5–25% детей с заболеваниями пищеварительного тракта [6, 7], среди которых ведущее место отводится заболеваниям желчевыводящих путей. По данным Г. В. Римарчук, панкреатит, связанный с поражением желчевыводящих путей, как правило, развивается на фоне: аномалий формы и положения желчного пузыря, кист и сужения дистального отдела холедоха и панкреатического протока, стеноза сфинктера Одди (52%), хронического холецистита (42%), реже — желчнокаменной болезни или как последствие холецистэктомии (6%) [8]. По нашему мнению, в общей педиатрической практике распространенность острого панкреатита достаточно сложно оценить объективно, поскольку детям с острыми болями в животе и рвотой редко определяют ферменты поджелудочной железы в крови и моче. Материалы и методы исследования В отделении гастроэнтерологии ДГКБ № 9 им. Г. Н Сперанского нами за 8 лет было обследовано и пролечено 136 детей в возрасте от 2 до 15 лет с диагнозом «острый панкреатит различной этиологии», 56

Дети (количество, %) 22 (81,5) 21 (77,8) 18 (66,7) 23 (85,2) 21 (77,8) 16 (59,3) 14 (51,9) 16 (59,3) 5 (18,5) 21 (77,8) 6 (22,2) 18 (66,7) 9 (33,3) 24 (88,9)

у 27 детей (19,8%) диагностирован билиарный панкреатит в соответствии с международными рекомендациями NASPGHAN, 2017. Дети были распределены по возрасту и полу: 2–6 лет (3 девочки и 2 мальчика), 7–11 лет (6 девочек и 4 мальчика), 12–15 лет (7 девочек и 5 мальчиков). При сборе анамнеза обращалось особое внимание на: отягощенную наследственность по панкреатитам, желчнокаменной и мочекаменной болезням, аномалиям развития желчного пузыря, ожирению, сахарному диабету; особенности абдоминального синдрома (локализацию, частоту, характер, интенсивность, продолжительность, иррадиацию, связь с приемом пищи); наличие диспепсии (снижение аппетита, отрыжку, изжогу, тошноту, рвоту), регулярность и характер стула. При осмотре ребенка оценивались тяжесть состояния, положение в постели, основные клинические симптомы и синдромы острого панкреатита. Лабораторные методы в острый период включали в себя клинический и биохимический анализы крови с обязательным определением общего белка, аланинтрансаминазы (АЛТ) и аспартаттрансаминазы (АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ),

лактатдегидрогеназы (ЛДГ), фракций билирубина, щелочной фосфатазы, тимоловой пробы, холестерина, триглицеридов, амилазы общей и панкреатической, глюкозы, креатинина, мочевины, электролитов, С-реактивного белка. Исследовались общий анализ мочи и копрограмма. Амилаза крови и мочи определялись одновременно с динамикой клинических симптомов с первых дней и на протяжении всего периода заболевания. Определение активности амилазы крови и мочи многие клиницисты рекомендуют сочетать с определением активности липазы сыворотки крови, являющейся более специфичным критерием. Наиболее простым тестом является определение уровня панкреатической амилазы в моче, причем амилазурия сохраняется в течение нескольких дней с момента нормализации содержания амилазы в крови [9]. Из инструментальных методов обследования применялись ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек, обзорная рентгенография органов брюшной полости для выявления камней в желчном пузыре, кальцинатов в поджелудочной железе, эзофагогастродуоденоскопия, эндоскопическая ретроградная и магнитно-резонансная холангиопанкреатография. Все дети были консультированы хирургом. Статистическая обработка данных проводилась при помощи пакета программ Statistica v 5.5. A. Оценка нормальности распределения производилась с применением критерия Шапиро–Уилка, применялись параметрические и непараметрические статистические методы с уровнем статистической значимости 95%. Результаты исследования У детей с билиарными панкреатитами семейный анамнез был отягощен в 66,7% случаев по желчнокаменной болезни и хроническому холециститу, в 44,4% — по хроническому панкреатиту, в 40,7% — по язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Гастродуоденит диагностирован у 59,2% родственников. До госпитализации большинство детей наблюдались гастроэнтерологом по поводу рецидивирующих болей в животе и диспепсических расстройств, у 4 детей отмечались повторные приступы неукротимой рвоты, возникающие после незначительной погрешности в питании. У половины детей при проведении ультразвукового обследования были выявлены конкременты в желчном пузыре. Все 27 детей были госпитализированы по экстренным показаниям (табл. 1). При поступлении состояние 16 детей оценивалось как тяжелое, 11 детей — ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Гастроэнтерология. Гепатология средней тяжести. У большинства детей отмечались симптомы интоксикации, у половины — наблюдалась рвота, у 8 больных — иктеричность кожи и склер. Все дети жаловались на боли в верней половине живота, у 50% из них боли локализовались преимущественно в правом подреберье, у каждого третьего — в левом подреберье, иррадиация болей отмечалась в 26% случаев. Симптомы раздражения брюшины выявлялись у каждого третьего ребенка, что потребовало наблюдения детей в хирургическом отделении в течение 1–3 суток, у 8 детей развились осложнения, преобладали псевдокисты поджелудочной железы (5 детей). Результаты лабораторных исследований оценивались с использованием шкал Ranson, 1974 и Glasgow, 1984, выявленные изменения представлены в табл. 2. Гиперамилазурия наблюдалась у 21 больного с первых суток от момента поступления, у 6 детей увеличение активности амилазы мочи выявлялось со 2–3 суток. У 13 детей было зарегистрировано повышение амилазы крови и мочи после нормализации показателей на фоне развития осложнений (псевдокисты, оментиты, некрозы и киста сальника), присоединения острой респираторной инфекции и погрешности в питании. Умеренное повышение мочевины и креатинина с последующей быстрой нормализацией отмечалось у 7 пациентов. Мочевой синдром в виде умеренной и кратковременной протеинурии выявлялся у 8 детей, гематурии — у 3, лейкоцитурии у 2 пациентов. В копрологическом обследовании выявлялась стеаторея I типа у 24, стеаторея II типа — у 18, креаторея — у 19, амилорея — у 9 детей. Всем детям проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости в динамике (табл. 3). Рентгенологическое исследование живота проводилось 14 детям с желчнокаменной болезнью. На обзорных снимках брюшной полости у 3 детей камни желчного пузыря были рентгеноконтрастны и выявлялись на рентгенограммах. Лапароскопическое исследование проводилось 6 детям с выраженным болевым синдромом и положительными симптомами раздражения брюшины в отделении хирургии. При исследовании было выявлено увеличение размеров желчного пузыря, гиперемия и отек большого сальника с геморрагическим выпотом в брюшную полость — у 4, некроз сальника — у 1 и киста сальника — у 1. При эзофагогастродуоденоскопии обнаруживались изменения у 96,3% детей (табл. 4). ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

Таблица 4 Изменения при ультразвуковом исследовании органов брюшной полости у детей с билиарным панкреатитом (n = 27) Орган

Изменения параметров

Желудок, двенадцатиперстная кишка

Papilla duodeni major Фатеров сосочек Papilla duodeni minor Санториниев сосочек

Дети (количество, %)

Гастроэзофагеальный, дуоденогастральный рефлюксы

21 (77,8)

Гиперемия слизистой

12 (44,4)

Эрозивно-язвенные изменения слизистой

9 (33,3)

Атипичное расположение, шаровидная, плоская форма

6 (22,2)

Папиллит

4 (14,8)

Определялся после уменьшения отека области впадения общего желчного протока

3 (11,1)

Таблица 5 Биохимический анализ крови Р. Н., 4 лет, при поступлении Результат

Норма

Общий белок, г/л

Показатели

60

64–86

АЛТ, ЕД/л

128

До 40

АСТ, ЕД/л

124

До 40

Щелочная фосфатаза, ЕД/л

1021

До 500

Билирубин общий, мкмоль/л

44

1,3–20,5

Билирубин прямой, мкмоль/л

26

1,5–7,0

Холестерин, ммоль/л

6,2

1,7–5,2

Триглицериды, ммоль/л

1,72

0–1,69

Панкреатическая амилаза, ЕД/л

509

17–115

Липаза, ЕД/л

301

8–78

Глюкоза, ммоль/л

7,3

3–5,55

Мочевина, ммоль/л

9,1

1,7–8,3

Креатинин, мкмоль/л

185

44–110

С-реактивный белок, мг/л

10

0,1–8,2

У части больных при предварительном обследовании не было выявлено патологии со стороны желчевыводящей системы, 11 пациентам была проведена эндоскопическая ретроградная холецистохолангиопанкреатография, 4 больным магнитнорезонансная холангиопанкреатография, при которых у 5 детей были выявлены различные аномалии развития желчевыводящих путей, у 10 — камни в желчном пузыре и протоках. Всем детям проводилась базисная терапия, включающая в себя инфузионную терапию, антисекреторные препараты, антибиотики, спазмолитики, сандостатин в тяжелых случаях, парентеральное и энтеральное питание. Питание больного и введение препаратов в первые дни заболевания проводилось парентерально. После разрешения кишечного пареза, уменьшения болевого синдрома, при отсутствии признаков общей интоксикации и активности в поджелудочной железе (уменьшение и стабилизация амилазы крови и мочи) больные постепенно переводились на энтеральное зондовое пита-

ние лечебными смесями. По мере стихания симптомов острого панкреатита (болевой, диспепсический), отсутствие выраженной гиперамилаземии и гиперамилазурии расширяли диету до 5-го панкреатического стола. Механически и химически щадящая диета предусматривает исключение продуктов, оказывающих выраженное сокогонное или желчегонное действие: фруктов, соков, овощей (особенно прием натощак в сыром виде), тугоплавких жиров, мясных и овощных бульонов, кислых и острых блюд. Эффективность проводимой терапии определялась длительностью сохранения клинических симптомов и положительной динамикой панкреатических ферментов в крови и моче. У большинства детей улучшение самочувствия и купирование клинических проявлений острого периода наступала к 14-му дню, более длительное время потребовалось больным с деструктивным панкреатитом и формированием псевдокист. У большинства детей в течение 3–4 недель наступало выздоровление. Оперативное лечение было проведено 57


Коллоквиум

Таблица 3 Изменения при ультразвуковом исследовании органов брюшной полости у детей с билиарным панкреатитом (n = 27) Орган Поджелудочная железа

Желчный пузырь Общий желчный проток

Изменения параметров Увеличение размеров Нечеткость, размытость контуров Снижение эхогенности паренхимы Неоднородность паренхимы Формирование псевдокисты Расширение Вирсунгова протока до 4–5 мм Утолщение стенки Наличие конкрементов «Отключенный» Без изменений Кистозные изменения

3 детям с аномалией желчного протока и 10 больным с калькулезным холециститом. Послеоперационный период у всех пациентов протекал без осложнений. Летальных исходов не было. Остальные 14 детей были выписаны под наблюдение педиатра, гастроэнтеролога и хирурга по месту жительства, всем было рекомендовано плановое оперативное лечение.

Рис. 1. Эхограмма: конкременты в желчном протоке

Рис. 2. Эхограмма: расширение общего желчного протока

Рис. 3. Эхограмма: конкременты в общем желчном протоке

58

Дети (количество, %) 27 (100) 27 (100) 16 (59,3) 13 (48,1) 5 (18,5) 4 (14,8) 27 (100) 21 (77,8) 2 (7,4) 7 (25,9) 6 (22,2)

Клинический пример Больная Р. Н., 4 лет, поступила с жалобами на острые боли в животе, рвоту на фоне субфебрильной температуры с направляющим диагнозом «острый инфекционный гастрит» в отделение кишечной инфекции ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского, после исключения кишечной инфекции и в связи с высокими цифрами амилазы сыворотки крови до 509 ЕД/л, мочи до 20 000 ЕД/л переведена в гастроэнтерологическое отделение. Генетический анамнез отягощен по желчнокаменной болезни, хроническому панкреатиту, хроническому гастриту. Анамнез жизни: ребенок от первой патологически протекавшей беременности, первых срочных родов, масса тела при рождении — 2630, рост — 48 см. На первом году отмечались задержка физического развития, проявления атопического дерматита. В 12 мес масса тела 8290 г, рост 73 см. Анамнез заболевания: впервые в 1,5 года отмечалась рвота после погрешности в питании, расцененная как острый гастрит, по поводу чего была госпитализирована. До 4 лет боли в животе не беспокоили, аппетит избирательный, стул оформленный, через 1–2 дня (на фоне лактулозы — стул регулярный). При поступлении: состояние тяжелое, вялая, капризная, отказывается от еды, пьет неохотно. В кровати занимает вынужденное положение полусидя. Жалуется на боли в животе. При осмотре — многократная рвота. Кожные покровы бледные, периорбитальный цианоз, цианоз носогубного треугольника. В легких дыхание пуэрильное, проводится во все отделы, хрипы не выслушивались. Тоны сердца звучные, ритмичные, тахикардия до 110 уд./мин, систолический шум по левому краю грудины. Язык сухой, обложен белым налетом. Живот обычной формы, равномерно, активно участвует в акте дыхания, болез-

ненный в верхних отделах, + симптомы Кера, Губергрица, болезненность в точке Кача, + симптом «поворота по Тужилину». Печень пальпировалась +2,0–2,5 см у края реберной дуги, пальпация болезненная, в верхнем правом квадрате живота пальпируется округлое болезненное образование, селезенка не пальпировалась. Стула не было. Мочилась мало. В клиническом анализе крови выявлялись анемия (93 г/л), нейтрофилез со сдвигом влево (палочкоядерные — 8%, сегментоядерные — 64%), ускорение СОЭ 30 мм/ч. Изменения в биохимическом анализе крови представлены в табл. 5. В анализах мочи выявлялся белок 0,03 г/л, эритроциты 1–2 в поле зрения. Амилаза мочи была повышена до 20 000 ЕД/л (норма до 380 ЕД/л). Копрологическое исследование выявило стеаторею, креаторею. При ультразвуковом исследовании брюшной полости: печень в типичном месте, ПЗР правой доли доли — 76 мм, левой доли — 55 мм. Структура однородная, эхогенность средняя. Сосудистый рисунок не изменен, воротная вена 5 мм. Внутрипеченочные желчные протоки не расширены. Желчный пузырь «S»-образной формы. Стенки его утолщены. В просвете пузыря определяются гиперэхогенные включения диаметром до 5 мм, со слабой акустической тенью, смещаемые при перемене положения тела. Общий желчный проток неравномерно расширен от 5,4 до 11,5 мм, в просвете определяются взвесь и гиперэхогенное включение без четкой акустической тени, максимальным диаметром 6 мм. Поджелудочная железа обычной формы, контуры ее четкие, ровные. Размеры: 19 × 11 × 13 мм. Эхогенность паренхимы повышена, структура неоднородная за счет множественных мелких гиперэхогенных включений. Вирсунгов проток неравномерно расширен, диаметром от 1,8 до 2,0 мм, в просвете конкременты не определяются. Свободная жидкость в брюшной полости и в полости малого таза не определяется. Заключение: «Эхографические признаки желчнокаменной болезни. «S»-образный желчный пузырь. Холедохолитиаз, реактивные изменения поджелудочной железы». Эзофагогастродуоденоскопия выявила гиперемию и отек слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, явления папиллита, недостаточность кардии и привратника. Фатеров сосок расположен на заднемедиальной стенке, конической формы. На основании данных анамнеза, динамики клинико-лабораторных симптоЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Гастроэнтерология. Гепатология

Рис. 4. Эхограмма: поджелудочная железа, расширение Вирсунгова протока

Рис. 5. Эхограмма: кистозно расширенный общий желчный проток с гиперэхогенными включениями мов, результатов инструментальных исследований был выставлен клинический диагноз: «Острый билиарный панкреатит. Калькулезный холецистит, холедохолитиаз. Аномалия развития желчного пузыря («S»-образный желчный пузырь), общего желчного протока (киста)». На фоне комплексной терапии: голод — 5 дней, парентеральное питание (белки и аминокислоты в комбинациях, жировые эмульсии), далее энтеральное питание (Пепти Юниор) — 5 дней, затем стол № 5 (панкреатический), инфузионная терапия — антисекреторные препараты (фамотидин 10 мг × 2 раза), спазмолитики (дротаверин, метамизол натрия), антибактериальная терапия (цефуроксим, комбинированные пенициллины), антипротеазы (апротинин), пентоксифиллин, глюкозосолевые растворы, ферменты (панкреатин в гранулах), отмечалась положительная клинико-лабораторная динамика к 25-му дню от момента поступления. Консультирована хирургом: рекомендовано хирургическое лечение порока развития желчевыводящих протоков в условиях специализированного хирургического отделения. Родители категорически отказывались от проведения оперативного лечения. Выписана с отсутствием жалоб, нормальными лабораторными показателями, рекомендациями по диете и терапии под наблюдение педиатра, гастроэнтеролога и хирурга по месту жительства. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

В течение последующих 8 мес девочка не прибавила в весе и росте, дважды госпитализировалась в отделение гастроэнтерологии ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского с острыми болями в животе, многократной рвотой, с повышением АЛТ и АСТ, амилазы крови. При повторном ультразвуковом исследовании брюшной полости: печень в типичном месте, прежних размеров, структура однородная, эхогенность средняя. Сосудистый рисунок не изменен, воротная вена 5 мм. Внутрипеченочные желчные протоки не расширены. Желчный пузырь «S»-образной формы. Стенки его утолщены — 2–2,5 мм. В просвете пузыря определяются гиперэхогенные включения диаметром до 5 мм, со слабой акустической тенью, смещаемые при перемене положения тела. Общий желчный проток неравномерно кистозно расширен до 18 мм, в просвете определяются гиперэхогенные включения без четкой акустической тени, от 2 до 4 мм. Поджелудочная железа обычной формы, контуры ее четкие, ровные. Размеры: 12 × 11 × 14 мм. Эхогенность паренхимы несколько повышена, эхоструктура неоднородная за счет множественных мелких гиперэхогенных включений. Вирсунгов проток расширен до 2 мм, в просвете конкременты не определяются. Свободная жидкость в брюшной полости не определяется, в малом тазу в незначительном количестве, толщиной 3 мм. Для проведения оперативного лечения девочка была переведена в хирургическое отделение, выполнена холецистэктомия, иссечение холедоха, холедохоеюностомия по Ру. Послеоперационный период протекал без осложнений. В течении 6 месяцев после операции прибавила в весе 3,5 кг и росте 4 см, боли в животе не беспокоили, аппетит хороший, стул регулярный, оформленный. Клинические и биохимические анализы крови и мочи без патологии. При повторном ультразвуковом исследовании: печень не увеличена, структура однородная, средней эхогенности, сосудистый рисунок не изменен, внутрипеченочные желчные протоки не расширены. Поджелудочная железа обычной формы, контуры ее ровные, четкие. Размеры не увеличены. Эхогенность паренхимы средняя, структура однородная. Вирсунгов проток не расширен. Желчный пузырь не определяется.

мися рвотой, необходимо определять амилазу крови и мочи. 2. Рецидивирующий панкреатит требует исключения аномалий развития протоковой системы печени и поджелудочной железы. Показано проведение эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии и/или магнитно-резонансной холангиопанкреатографии. 3. Все дети с аномалиями развития протоковой системы печени и поджелудочной железы, калькулезным холециститом нуждаются в хирургическом лечении. 4. В случае отсутствии обнаружения аномалий развития протоковой системы и желчнокаменной болезни необходимо продолжить диагностический поиск причин рецидивирующего панкреатита. ■

Литература 1. Grzybowska-Chlebowczyk U., Jasielska M., Flak-Wancerz A. et al. Acute pancreatitis in children // Gastroenterology Rev. 2018; 13 (1): 69–75. 2. Morinville V. D., Husain S. Z., Bai H. et al. Definitions of pediatric pancreatitis and survey of present clinical practices // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012; 55: 261–265. 3. Abu-El-Haija M., Kumar S., Szabo F. et al. Classification of Acute Pancreatitis in the Pediatric Population: Clinical Report From the NASPGHAN Pancreas Committee // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 64: 984–990. 4. Nydegger A., Heine R. G, Ranuh R. et al. Changing incidence of acute pancreatitis: 10-year experience at the Royal Children’s Hospital, Melbourne // J Gastroenterol Hepatol. 2007; 22: 1313–1316; 5. Morinville V. D., Barmada M. M., Lowe M. E. Increasing incidence of acute pancreatitis at an American pediatric tertiary care center: is greater awareness among physicians responsible? // Pancreas. 2010; 39: 5–8. 6. Цуман В. Г., Римарчук Г. В., Щербина В. И. и соавт. Острый панкреатит у детей. Методические рекомендации. МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, 2009, 41 с. 7. Корниенко Е. А., Ягунова А. А. Клинические особенности хронического панкреатита у детей // РМЖ «Мать и дитя». 2010, т. 18, № 20, с. 1249–1251. 8. Цуман В. Г., Римарчук Г. В., Щербина В. И. и соавт. Острый панкреатит у детей (клиника, диагно-

Заключение Наше исследование позволило разработать следующие практические рекомендации: 1. Всем детям с повторными приступами болей в животе, сопровождающи-

стика, лечение). Пособие для врачей. МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, 2001. 40 с 9. Давиденко Н. В. Клинико-функциональная характеристика, исходы и прогноз острых панкреатитов различной этиологии у детей: Дис. … к. м. н. М., 2006. 177 с.

59


Коллоквиум

Рациональная профилактика осложнений острых кишечных инфекций в практике педиатра Т. А. Руженцова*, 1, доктор медицинских наук, профессор Н. А. Мешкова** * ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва ** ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва Резюме. В статье представлены различные варианты осложнений острых кишечных инфекций (ОКИ) у детей и возможности их профилактики. Приведены данные собственного исследования. ОКИ у детей нередко сопровождаются осложнениями, которые существенно увеличивают продолжительность заболевания и риск неблагоприятного исхода. Основой профилактики осложненного течения ОКИ следует считать назначение комплексной схемы лечения, включающей энтеросорбент, регидратационный препарат, пробиотик и, по показаниям, антибактериальные или противовирусные лекарственные средства. Ключевые слова: анемия, диарея, острая кишечная инфекция, пробиотики, энтеросорбенты.

Rational prevention of acute intestinal infection complications in pediatric practice T. A. Ruzhentsova, N. A. Meshkova Abstract. The article presents the various options of complications of acute intestinal infections (AII) in children and a possibility of their prevention. The paper contains the data of own research. AII are followed by complications at children quite often. The complications can enlarge duration of a disease and risk of an adverse outcome. Enterosorbent, drugs for rehydration, probiotics and, according to the indications, antibacterial or antiviral medicines are the basis for prevention of AII complications. Keywords: anemia, diarrhea, acute intestinal infection, probiotics, enterosorbents.

В

настоящее время острые кишечные инфекции (ОКИ) остаются одной из частых проблем в педиатрической практике. Несмотря на внедренные повсеместно схемы ведения пациентов, во всем мире на высоком уровне сохраняется частота летальных исходов, ежегодно превышая более 500 тысяч среди детей в возрасте до 5 лет с диарейным синдромом [1]. При подробном анализе свойств возбудителей ОКИ, изучении причин синдрома внезапной смерти и других тяжелых жизнеугрожаемых патологических состо-

1

Контактная информация: ruzhencova@gmail.com

60

яний становится очевидно, что эта цифра значительно больше. Во многих случаях прямую связь между развившимся осложнением и эпизодом инфекционной диареи в анамнезе возможно установить только при проведении специальных исследований [2, 3]. Неблагоприятное течение в основном связывают с инфекционно-токсическим и гиповолемическим шоком в результате позднего начала или неадекватности проводимой терапии [4]. Развивающуюся на фоне диареи патологию сердца, почек, нервной системы, как правило, расценивают как проявления интеркуррентных заболеваний. Однако подробный анализ таких ситуаций во многих случаях определяет прямую связь между воз-

будителем и наблюдавшимися неврологическими, сердечно-сосудистыми и легочными осложнениями, что было наиболее достоверно в последние годы показано для ротавирусной инфекции, составляющей основную часть в этиологической структуре ОКИ у детей [2, 3, 5]. В работах было подчеркнуто отсутствие в ряде случаев четкой связи между выраженностью основных симптомов: частоты рвоты и жидкого стула с риском летального исхода. Проведенные в нашем институ те исследования показали, что примерно у половины из этого контингента госпитализированных больных регистрируются изменения печени и поджелудочной железы, у трети — чашечно-лоханочной системы почек, а у 18% — сердца ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Гастроэнтерология. Гепатология [6, 7]. До сих пор, несмотря на высокую распространенность, из-за отсутствия доступных диагностических тестов для большинства циркулирующих штаммов малоизученной остается энтеровирусная инфекция. Полученные как за рубежом, так и в нашей стране результаты исследований свидетельствуют о высоком риске тяжелых поражений сердца, сосудов и других органов при инфицировании различными энтеровирусами [8–11]. Для бактериальных ОКИ в целом характерен тот же спектр возможных осложнений, однако они регистрируются несколько реже [4, 7]. При сочетанной этиологии те или иные отклонения отмечаются значительно чаще. В то же время длительное наблюдение за пациентами в катамнезе показало, что при правильном лечении с полным купированием всех клинических, лабораторных и инструментальных проявлений осложнения рецидивы не характерны, что подчеркивает преобладающее значение инфекционного фактора по сравнению с наследственными или другими фоновыми особенностями пациента [12]. Безусловно, немаловажную роль при развитии осложнений имеют побочные эффекты от проводимой терапии. Наиболее часто в повседневной практике встречается антибиотик-ассоциированная диарея, которая сопровождает до 30% от всех случаев приема антибиотика [13– 15]. Очевидна высокая вероятность того, что при необоснованном назначении антибактериальной терапии для лечения ОКИ вирусной этиологии состояние пациента будет ухудшаться как из-за отсутствия адекватной этиотропной терапии, так и за счет проявления побочного действия препарата. В многочисленных исследованиях было показано, что основные представители микробиоценоза кишечника — лактобактерии и бифидобактерии вырабатывают вещества, обладающие антимикробным действием против патогенных микроорганизмов: органические кислоты, лизоцим, лизин, лектолин, ацидофилин, лактоцидин. Бифидобактерии участвуют в синтезе витаминов группы В, обеспечивающих нормальное функционирование иммунной системы. Лактобактерии активизируют макрофаги, стимулируют синтез интерферонов, иммуноглобулинов, в первую очередь секреторного иммуноглобулина А, цитокинов [16–18]. Антибиотик-ассоциированная диарея ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

характеризуется снижением числа нормальных представителей микробиоценоза, что закономерно сопровождается формированием иммунодефицитного состояния с повышением вероятности генерализации имеющегося инфекционного процесса, активизации хронических латентных инфекций и присоединения экзогенных возбудителей. Уменьшение содержания лизоцима, вырабатываемого лактобактериями, закономерно сопровождается увеличением выработки гистамина, что провоцирует различные аллергические реакции: атопический дерматит, вазомоторный ринит и другие гипериммунные состояния, нередко сопровождающие антибактериальную терапию. Другой частой проблемой, связанной с проводимым лечением, являются побочные действия жаропонижающих препаратов: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, анемия, панкреатит, гепатит, нефрит вплоть до развития некроза [19, 20]. В большинстве случаев нежелательные эффекты связаны с превышением рекомендуемых в инструкциях суточных дозировок и длительности приема. Однако у больных, получающих несколько лекарственных средств, вероятно суммирование побочных действий или при наличии фоновой хронической патологии (иногда у детей ранее не диагностированной) стандартная доза назначенного препарата способна вызвать прогрессирование заболевания. Особое внимание нужно уделять пациентам, длительно получающим поддерживающую терапию: противовоспалительные, цитостатические, противосудорожные, противогрибковые, противовирусные, противотуберкулезные лекарственные средства. На фоне их приема возрастает риск развития гепатита, панкреатита и других осложнений. Также к группе риска следует относить больных, получающих антиаритмические и гипотензивные препараты. При сочетании с антибиотиками, в первую очередь макролидами, блокаторами кальциевых каналов, а также Кордароном, Сотагексалом, прокаинамидом и некоторыми другими, увеличивается интервал QT, вследствие чего возрастает риск нарушений ритма, в том числе и жизнеугрожающих. Таким же свойством обладают фторхинолоны, но они не рекомендованы для назначения в детской практике, но иногда используются при жизнеугрожающих

инфекционных заболеваниях в случаях неэффективности другой антибактериальной терапии. Таким образом, ОКИ у ребенка может сопровождаться различными осложнениями, связанными как непосредственно с самим возбудителем, так и с хронической патологией и комплексом проводимой терапии. С целью оценки значимости различных факторов, способных провоцировать осложненное течение ОКИ, было проанализировано 586 историй болезней детей, госпитализированных с инфекционной диареей установленной этиологии. Пациенты и методы исследования В исследование методом сплошной выборки были включены дети в возрасте от одного месяца до 15 лет, большинство (43%) — от 1 года до 3 лет. Среди них сальмонеллез был диагностирован у 281 ребенка, наиболее часто выявляли Salmonella enteritidis — у 244 детей, ротавирусную инфекция — у 247, сочетанную сальмонеллезно-ротавирусную инфекцию — у 39, шигеллез (дизентерия Флекснера) — у 19. Преобладали среднетяжелые формы (87%). Всем детям проводили осмотр, клинический анализ крови и мочи, этиологическую диагностику основного заболевания. Д л я у т оч нен и я э т иолог и и ОК И в первые сутки с момента поступления в стационар проводился посев фекалий на селективные питательные среды и, у пациентов с многократной рвотой, промывных вод желудка. При отрицательном результате на второй неделе болезни осуществляли серологическое исследование крови в реакции прямой гемагглютинации (РПГА) с коммерческими сальмонеллезным и шигеллезным. Диагностику ротавирусной инфекции проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) с применением тест-системы «Рота-анализ» (Россия) для детекции антигена ротавируса в фекалиях и методом полимеразно-цепной реакции с использованием диагностических тест-систем «АмплиСенс» (Россия). Всем пациентам, включенным в исследование, были проведены биохимический ана лиз крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек, электрокардиография (ЭКГ) в 12 стандартных отведениях, эхокардиография. 61


Коллоквиум

Состояние поджелудочной железы, печени, желчного пузыря, почек, миокарда оценивали с помощью ультразвуковых сканеров «SonoAce-X6» и «ACCUVIX XQ» (производство Samsung Medison, Южная Корея), с использованием набора датчиков и программ. В сыворотке крови определяли уровни общего белка, мочевины, креатинина, глюкозы, активности МВ-фракции креатинкиназы (МВ-КК), α-гидроксибутиратдегидрогеназы (α-ГБДГ), аспарагиновой трансаминазы (АСТ), аланиновой трансаминазы (АЛТ), общего и прямого билирубина, гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, калия, натрия, хлора, кальция, по показаниям — тропонина I. Использовали биохимический полуавтоматический фотометр «Stat-Fax 1904 Плюс» (производства Awareness Technolgy INC, США), а для определения тропонина I — одностадийный иммунохроматографический тест производства Veda Lab (Франция) и набор реагентов «DRG International Inc.» (США) для количественного анализа. Электрокардиографическое исследование выполняли двенадцатиканальным аппаратом «Cardiovit АС104PC» производства SHILLER (Швейцария) с компьютерной обработкой записи. Расшифровка проводилась по стандартным рекомендациям. Все включенные в исследование пациенты были разделены на две группы. В основную группу вошло 279 детей, у которых были выявлены те или иные осложнения. Среди них диагностировали эксикоз I степени (78 детей — 13%), эксикоз II степени (89 детей — 15%), вероятный инфекционный миокардит (67 детей — 43%), панкреатит (70 детей — 13%), гепатит (55 детей — 11%), инфекции мочевыводящих путей (54 ребенка – 9%), анемию (68 детей — 12%). У некоторых пациентов (165) выявляли одновременно сочетание двух или более осложнений. В группу сравнения вошел 291 ребенок с неосложненным течением ОКИ. По анализируемым историям болезней были выделены основные факторы, которые могли увеличивать вероятность развития осложнений: возраст детей до 3 лет, хронические заболевания дыхательной, сердечно-сосудистой и/ или бронхолегочной систем, аллергические реакции в анамнезе, сочетанная вирусно-бактериальная этиология ОКИ, 62

Отсутствие эффекта от стартовой терапии

Сочетанная вируснобактериальная природа ОКИ

Хроническая патология

Сочетание с острой респираторной инфекцией

Тяжелая форма

Кратность возрастания шансов развития осложнения

Возраст от 1 до 3 лет

Аллергические заболевания Возраст до года

Рис. Влияние различных факторов на вероятность развития осложнений ОКИ у детей сочетание ОКИ с острой респираторной инфекцией, тяжелая форма ОКИ, неэффективность (или неадекватность) стартовой терапии. Отсутствие результата от лечения регистрировали при необходимости изменения схемы из-за сохранения или нарастания симптоматики спустя 2–3 суток от момента начала приема препаратов. Вероятность развития события в группе оценивалась с помощью расчета отношения шансов (ОШ) по формуле: ОШ = (N+/N–)/(n+/n–), где N+ — число больных с развившимся осложнением на фоне воздействующего фактора, N– — число больных без осложнения на фоне воздействующего фактора, n+ — число больных с развившимся осложнением без воздействующего фактора, n– — число больных без осложнения и без воздействия фактора. Результаты и обсуждение Проведенный нами анализ показал, что наибольшая вероятность развития осложнений была отмечена при неэффективной или неадекватной стартовой терапии ОКИ. В этой группе детей, как видно по рис., шансы неблагоприятного течения увеличивались в 7,5 раз. Повышенный риск осложненного течения имели пациенты с сочетанной вирусно-бактериальной этиологией инфекционной диареи, с тяжелыми формами, хроническими заболеваниями. Однако математическая оценка показала меньшую значимость этих факторов. Аллергическая патология и возраст детей от 1 до 3 лет оказывали еще менее выраженное влияние. Несомненно, у детей

с различным сочетанием неблагоприятных условий вероятность осложнений возрастает, что диктует необходимость тщательной коррекции всех выявляемых изменений и дополнительного контроля состояния в динамике заболевания у этой группы пациентов. Учитывая выявленное ведущее значение адекватности терапии на начальном этапе, схемы терапии были детально проанализированы. В настоящее время общепризнано, что основой лечения ОКИ должны быть энтеросорбенты, регидратационные растворы, пробиотики и, при наличии показаний, антибактериальные и/или противовирусные препараты [4, 21]. Применение этого комплекса в большинстве случаев купирует симптомы заболевания на 2-е или 3-и сутки от начала лечения. Отсутствие в назначениях сорбирующего и/или регидратационного состава сопровождалось у большинства детей пролонгированием интоксикационного и диарейного синдромов, нередко с нарастанием тяжести состояния, необходимостью госпитализации и изменения схемы терапии. В этих ситуациях осложнения регистрировали наиболее часто. Из энтеросорбентов в нашей практике наиболее часто применяются диоксид кремния коллоидный (Полисорб) как лекарственный препарат с очень быстрым началом действия и выраженной эффективностью, а также диоктаэдрический смектит (Смекта) как имеющий наибольшее число исследований, подтверждающих его результативность в педиатрии. Регидратационные растворы, согласно действующим на сегодЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Гастроэнтерология. Гепатология няшний день рекомендациям, для детей должны иметь осмолярность в пределах 200–250 мОсмоль/л. Этому соответствуют Адиарин Регидро, БиоГая ОРС, Регидрон Био, Гидровит. Сниженная осмолярность способствует уменьшению общего необходимого ребенку объема жидкости за счет улучшения всасываемости, более быстрому купированию симптомов ОКИ и оптимизации работы почек. Среди огромного числа пробиотиков стоит выделить те, которые показали свою эффективность и безопасность в проведенных нами исследованиях. Это Линекс Форте, Адиарин Пробио, БиоГая, Нормобакт L, Флорок, Энтерол. На сегодняшний день доказано, что они обладают выраженным антагонистическим действием против различных возбудителей ОКИ, непосредственно участвуют в пищеварительных процессах, всасывании и синтезе витаминов, моторике желудочно-кишечного тракта, тем самым способствуя купированию симптоматики. Антибактериальная терапия должна сопровождаться назначением пробиотиков. При выборе антибиотика следует учитывать возможные нежелательные эффекты на состояние желудочно-кишечного тракта, микрофлоры и другие побочные действия. Из наиболее безопасных и в то же время эффективных при различных бактериальных кишечных инфекциях, включая сальмонеллез и дизентерию, можно выделить нифуроксазид (Энтерофурил, Стопдиар), рифаксимин (Альфа нормикс) и нифурател (Макмирор), которые, по результатам проведенных исследований, показали высокую эффективность одновременно с очень редкими эпизодами неярко выраженных нежелательных явлений. Из противовирусной терапии, при наличии симптомов вирусной диареи, нами с успехом использовались Генферон Лайт, Виферон, комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП), умефеновир (Арбидол). Из на значен и й, не п ри в од я щ и х к купированию симптомов ОКИ, следует выделить использование антибактериальных препаратов при клинике вирусной диареи. Это также сопровождалось увеличением продолжительности заболевания, нередко нежелательными проявлениями с развитием тех или иных осложнений и заменой терапии с учетом выявлявшихся отклонений. Было обращено внимание на применение ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

у некоторых детей антибиотика в качестве стартовой монотерапии, что оказывало наиболее неблагоприятное влияние на течение ОКИ вирусной этиологии. У детей, не получавших с первых дней заболевания пробиотиков, продолжительность рвоты и диареи была больше, что, очевидно, тоже способствовало развитию осложнений.

у детей. Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей / Материалы 5-го конгресса детских инфекционистов. М., 2006. С. 107. 9. Руженцова Т. А., Плоскирева А. А., Щербаков И. Т., Исаева Е. И., Бондарева А. В., Горелов А. В. Поражения миокарда при Коксаки А вирусной инфекции // Фундаментальные исследования. 2015. № 1 (5). С. 1033–1037. 10. Штейнберг А. В. Менингиты энтеровирусной

Выводы ОКИ у детей нередко сопровождаются осложнениями, которые существенно увеличивают продолжительность заболевания и риск неблагоприятного исхода. Вероятность развития осложнений наиболее высока среди пациентов, получающих неадекватную неэффективную стартовую терапию. Основой профилактикой осложненного течения ОКИ следует считать назначение комплексной схемы лечения, включающей энтеросорбент, регидратационный препарат, пробиотик и, по показаниям, антибактериальные или противовирусные лекарственные средства. ■

этиологии у детей: современные подходы к диагностике и особенности клинического течения // Инфекционные болезни. 2008. № 6 (1). С. 31–34. 11. Badorff C., Knowlton K. U. Dystrophin disruption in enterovirus-induced myocarditis and dilated cardiomyopathy: from bench to bedside // Med. Microbiol. Immunol. 2004. Vol. 193. P. 121–126. 12. Руженцова Т. А. Диагностика и терапия поражений миокарда у детей, больных острыми кишечными инфекциями (клинико-экспериментальное исследование). Дис. … д. м. н. М., 2016. 389 с. 13. Захарова И. Н., Бережная И. В., Дмитриева Ю. А., Сугян Н. Г. Антибиотикассоциированные диареи у детей: что ново-

Литература 1. Liu L, Johnson H. L., Cousens S., Perin J. et al. Global, regional, and national causes of child mortality: an updated systematic analysis for 2010 with time trends since 2000 // Lancet. 2012. Vol. 379. P. 2151–2161. 2. Grech V., Calvagna V., Falzon A., Mifsud A. Fatal, rotavirus associated myocarditis and pneumonitis in a 2-year-old boy // Ann Trop Paediatr. 2001. Vol. 21. P. 147–148. 3. Cioc A. M., Nuovo G. J. Histologic and in situ viral findings in the myocardium in cases of sudden, unexpected death // Mod Pathol. 2002. Vol. 15 (9). P. 914–922. 4. Учайкин В. Ф., Нисевич Н. И., Шамшева О. В. Инфекционные болезни у детей. М.: ГЭОТАРМедиа. 2011. 688 с.

го? // Русский медицинский журнал. 2015. № 3. С. 128. 14. Bartlett J. G. Antibiotic-associated diarrhea // N Engl J Med. 2002. Vol. 346. P. 334–339. 15. Barakat M., El-Kady Z., Mostafa M., Naglaa I., Ghazaly H. Antibiotic-associated Bloody Diarrhea in Infants: Clinical, Endoscopic and Histopathologic Profiles // JPGN. 2011. Vol. 52 (1). P. 60–64. 16. Руженцова Т. А. Значение пробиотических продуктов питания для современного человека // Consilium medicum, гастроэнтерология. 2012. № 2. С. 6–9. 17. Collado M. C., Meriluoto J., Salminen S. Role of commercial probiotic strains against human pathogen adhesion to intestinal mucus // Lett Appl Microbiol. 2007. Vol. 45 (4). P. 454–460.

5. Rotavirus Infections: Epidemiology, Clinical

18. Martins F. S., Silva A. A., Vieira A. T. et al.

Characteristics and Treatment Options. Ed.

Comparative study of Bifidobacterium

C. D. Zeni. New York: Nova Science Publishers

animalis, Escherichia coli, Lactobacillus

Inc. 2014. 188 p.

casei and Saccharomyces boulardii probiotic

6. Руженцова Т. А., Плоскирева А. А., Горелов А. В. Осложнения ротавирусной инфекции у детей // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. 2016. № 2 (95). С. 38–43. 7. Руженцова Т. А. Диагностика и терапия поражений миокарда у детей, больных острыми кишечными инфекциями (клинико-экспериментальное исследование). Автореф. дис. … д. м. н.. М., 2016. 48 с. 8. Еремеева И. Г., Михайлова Е. В., Корженевич А. В.,

properties // Arch Microbiol. 2009. Vol. 191. P. 623–630. 19. Циммерман Я. С. Гастроэнтерология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 799 с. 20. Детская нефрология: Рук-во для врачей / Под ред. М. С. Игнатовой, 3-е изд. М.: МИА. 2011. 696 с. 21. Захарова И. Н., Есипов А. В., Дорошина Е. А., Ловердо Р. Г., Дмитриева Ю. А. Тактика педиатра при лечении острых гастроэнтеритов

Жужукина О. В. Поражение сердечно-сосуди-

у детей: что нового? // Вопросы современной

стой системы при энтеровирусных менингитах

педиатрии. 2013. Т. 12. № 4. С. 120–125.

63


Актуальная тема

Новые возможности в медикаментозной терапии постинсультной афазии В. Н. Шишкова1, кандидат медицинских наук Л. И. Зотова Н. Г. Малюкова, кандидат психологических наук Н. В. Кан Е. М. Гасанова В. С. Калачева М. А. Кудряшова ГБУЗ ЦПРиН ДЗМ, Москва Резюме. Рассмотрены подходы к реабилитации пациентов с постинсультной афазией разной степени выраженности. Проведено изучение динамики темпов восстановления речи и других когнитивных функций на фоне комплексной терапии с включением ингибитора холинэстеразы у пациентов, перенесших первый ишемический инсульт в левом полушарии головного мозга. Ключевые слова: инсульт, постинсультный период, восстановительное лечение, речевая реабилитация, ипидакрин.

New possibilities in drug therapy of post-stroke aphasia V. N. Shishkova, L. I. Zotova, N. G. Malyukova, N. V. Kan, E. M. Gasanova, V. S. Kalacheva, M. A. Kudryashova Abstract. Approaches to rehabilitation of patients with post-stroke aphasia of different severity levels were studied. Dynamics of speech and other cognitive function restoration on the background of complex therapy including cholinesterase inhibitor was studied in patients who suffered from first ischemic stroke in the left cerebral hemisphere. Keywords: stroke, post-stroke period, restorative treatment, speech rehabilitation, ipidacrine.

П

оказатели заболеваемости и смертности от инсульта в России среди больных трудоспособного возраста увеличились за последние 10 лет более чем на 30% [1]. В большинстве случаев после инсульта возникают двигательные расстройства (гемипарезы, монопарезы), которые определяют степень инвалидизации, утрату трудоспособности и нарушения бытовой активности [2]. Реабилитация больных после инсульта не исчерпывается мероприятиями по восстановлению только двигательных функций. Другие расстройства, обусловливающие необходимость проведения реабилитации, включают нарушения речи и других высших корковых функций, сенсорные расстройства, дисфагию, зрительные нарушения и др. [3]. Афазия наблюдается более чем у 30% больных, перенесших инсульт, локализующийся в левой гемисфере, в 70% случаев сочетается с парезом мышц языка, то есть речевые нарушения имеют сложное патогенетическое происхождение, что требует комплексного подхода к реабилитации. Выделяют следующие виды афазий: моторная (нарушение произвольной собственной речи), сенсорная (нарушение понимания речи окружающих), амнестическая (речевые нарушения проявляются только в забывании названия отдельных предметов и действий), сенсомоторная (нарушены и собственная речь, и понимание речи окружающих), крайним выражением которой является тотальная афазия (собственная речь полностью отсутствует, больной не понимает речь

1

Контактная информация: veronika-1306@mail.ru

64

окружающих) [4]. В синдром афазии как системного нарушения речи входят нарушения письма (аграфия) и чтения (алексия). Другой частый вид речевых нарушений после инсульта — дизартрия, для которой характерно нарушение правильной артикуляции звуков при сохранности «внутренней» речи, понимания речи окружающих, чтения и письма. Прогностически наиболее неблагоприятной в отношении восстановления речи является тотальная или грубая сенсомоторная афазия в острой стадии инсульта, особенно если выраженные сенсомоторные нарушения сохраняются в течение 3–4 мес. К основным принципам реабилитации больных, перенесших инсульт, следует отнести раннее начало восстановительных мероприятий с активизацией пациента, мультидисциплинарный подход, непрерывность, последовательность и преемственность на всех этапах ее проведения. Основным методом реабилитации больных с постинсультными речевыми нарушениями являются длительные и систематические психолого-педагогические коррекционные занятия (индивидуальные и групповые), которые проводят логопеды-афазиологи и нейропсихологи [5, 6]. В настоящее время постинсультный период принято подразделять на четыре периода: острый период (первые 3–4 нед); ранний восстановительный период (первые 6 мес); поздний восстановительный период (от 6 мес до 1 года) и резидуальный период (более 1 года). Речевую реабилитацию необходимо начинать уже в остром периоде инсульта, как только позволит общее состояние больного и состояние его сознания [5]. В раннем восстановительном периоде, в свою очередь, можно выделить два временных интервала: до 3 мес, когда в основном происЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Актуальная тема

ходит восстановление объема движений и силы в паретичных конечностях и заканчивается формирование постинсультной кисты, и от 3 до 6 мес, когда продолжается восстановление утраченных двигательных навыков. Восстановление речи, социальная и психологическая адаптация занимают более длительное время [5, 6]. Занятия по восстановлению речи можно проводить на фоне приема ноотропных препаратов, оказывающих активирующее влияние на интегративные функции мозга: речь, память, внимание, способность к обучению. К медикаментозным средствам, доказавшим свою эффективность в нейрореабилитации, относят: церебролизин, нафтидидрофурил, мемантин и Ноотропил и др. [7–9]. Учитывая, что в основе реабилитации лежит нейропластичность — способность мозга изменять свою функциональную и структурную организацию, способность различных его структур вовлекаться в разные формы деятельности, под действием собственных нейротрасмиттерных и нейротрофических факторов, более предпочтительными могут считаться препараты с подобными доказанными эффектами [5, 6, 10, 11]. Представителем данной группы является препарат ипидакрин (Ипигрикс). В основе действия ипидакрина лежит комбинация двух молекулярных механизмов: блокады калиевой проницаемости мембраны и ингибирования холинэстеразы. Влияние на калиевую проницаемость мембраны и удлинение периода возбуждения в пресинаптическом волокне во время прохождения нервного импульса обеспечивает выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель [4, 5, 10]. Холинергическая система играет определяющую роль в процессах внимания, памяти, обучения, таким образом, эффекты ипидакрина могут быть полезны при проведении восстановительной терапии после инсульта. Целью настоящего открытого рандомизированного контролируемого исследования являлось изучение динамики темпов восстановления речи и других когнитивных функций у пациентов, перенесших первый ишемический инсульт (ИИ) в левом полушарии головного мозга на фоне применения препарата Ипигрикс в дозе 60 мг/сутки. Материал и методы В исследовании приняло участие 45 пациентов (15 мужчин и 30 женщин) в возрасте от 35 до 78 лет на момент развития первого ИИ, поступивших на реабилитацию в стационарное отделение с круглосуточным пребыванием Центра патологии речи и нейрореабилитации. Критерии включения пациентов в исследование: • все пациенты перенесли первый ИИ в бассейне левой средней мозговой артерии; • диагноз ИИ, верифицированный данными МРТ/КТ головного мозга. Допускались наличия признаков хронической ишемии головного мозга, указания о возможном перенесении транзиторных ишемических атак; • госпитализация в период от 1 месяца до 1 года после развития ИИ. Критерии исключения пациентов из исследования: • повторный ИИ; • локализация очага не в доминантном полушарии головного мозга; • паренхиматозное либо субарахноидальное кровоизлияние; • эпилептический синдром в анамнезе или в структуре настоящего заболевания; • приверженность к алкоголизации; • установленная гиперчувствительность к ипидакрину. В отделении все пациенты наблюдались на протяжении всего периода реабилитации врачами: неврологом, терапевтом, психиЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

атром, эндокринологом. Всем пациентам, включенным в исследование, было выполнено обследование: • антропометрические измерения: вес, рост, расчет индекса массы тела (ИМТ), измерение объема бедер, объема талии; • ЭКГ в 12 стандартных отведениях; • ЭЭГ по стандартной методике, для исключения эпилептических паттернов; • МРТ головного мозга для верификации очагового поражения головного мозга, анализа топики и размеров постинсультных изменений, наличия признаков хронической ишемии; • проведено двукратное исследование биохимических показателей крови в начале курса лечения и по его завершении. Всем пациентам, включенным в исследование, было выполнено двукратное нейропсихологическое обследование высших психических функций (ВПФ) с выделением форм афазий. Нейропсихологическое исследование состояния ВПФ проводилось в русле методологии А. Р. Лурия, в соответствии с представлениями о системной динамической локализации ВПФ, с использованием принципа синдромного анализа [11, 12]. Для исследования когнитивной симптоматики и динамики ее восстановления в работе использовались следующие методики: 1) Монреальская шкала оценки когнитивных функций (исследование зрительно-конструктивных/исполнительских навыков; называния, памяти, внимания, речи, абстрагирования, отсроченного воспроизведения и ориентировки); 2) шкала Л. И. Вассермана для оценки степени выраженности речевых нарушений у больных с локальными поражениями мозга; 3) шкалы батареи нейропсихологического исследования А. Р. Лурия (1969), в печатных работах иногда указывается как батарея Лурия–Небраска (исследование «неречевой» когнитивной симптоматики — динамического и кинестетического мануального праксисиса, зрительного и слухового гнозиса, произвольного контроля за деятельностью (регуляторного компонента когнитивных функций), нейродинамики (фонового компонента когнитивных функций)). Двукратное нейропсихологическое обследование позволило оценить динамику восстановления высших психических функций (путем сопоставления количественных показателей, полученных при первичном и повторном нейропсихологических обследованиях) в результате курса фармакотерапии в системе комплексной реабилитации. Каждое нейропсихологическое обследование из-за повышенной утомляемости пациентов и речевых нарушений осуществлялось в ходе 2–3 встреч продолжительностью около 35–40 минут. Таким образом, в результате анализа нарушений различных видов речевой деятельности и проведения количественной оценки степени выраженности речевых нарушений, мы имели возможность определить для каждого больного «речевой диагноз»: выявить преимущественную речевую симптоматику при смешанных речевых расстройствах, а также оценить степень выраженности речевого дефекта, а в конце исследования оценить динамику реабилитационного процесса. Курс нейрореабилитационного лечения, включающий в себя комплексный, междисциплинарный подход, составлял 21 день для каждого пациента. Все пациенты ежедневно получали базовую медикаментозную терапию основных сердечно-сосудистых, эндокринных, неврологических заболеваний. Ежедневно проводились занятия лечебной физкультуры, массаж, физиопроцедуры, а также обязательные индивидуальные и групповые занятия с нейродефектологами и нейропсихологами. Помимо перечисленных методов реабилитации, пациентам и их родственникам также были предложены рекомендации 65


Актуальная тема

БУДЬТЕ В ПОРЯДКЕ!

ПЛАНИРУЙТЕ СВОЙ ДЕНЬ

СЛЕДИТЕ ЗА ЗДОРОВЬЕМ

•  Избегайте информационного «мусора» •  Поддерживайте порядок дома и на работе •  Д авайте самому себе мысленные инструкции,  например: «Будь внимательнее!», «Не спеши!» •  Если надо что-либо сделать, сделайте это  сразу или напишите памятку на будущее •  Используйте подсказки или послания  в подходящих местах •  К ладите вещи всегда на одно и то же место

•  Разумно организуйте режим нагрузок  и отдыха • Полноценно отдыхайте и высыпайтесь • Гуляйте по 1–1,5 часов в день • Соблюдайте умеренность в еде • Откажитесь от вредных привычек

ПОЛУЧАЙТЕ УДОВОЛЬСТВИЕ!

РАЗВИВАЙТЕСЬ •  Читайте! •  Используйте интернет с умом: ищите только   полезные для Вас темы •  Смотрите или слушайте новости только один  раз в день •  Выберите интересующие Вас темы  и обсуждайте их со своими родными и друзьями

•  П ланируйте дела по важности и по времени •  П ланируйте не больше двух важных дел  в день •  Используйте напоминающие  и запоминающие устройства •  Д елайте перерыв в работе •  Не допускайте физического  и эмоционального переутомления

•  О твлекайтесь от повседневных забот,  подарите себе время •  Б алуйте себя небольшими подарками  (стильный футляр для очков, новая ключница) •  Помогайте другим людям •  Чаще благодарите людей, чаще улыбайтесь

Рис. 1. Рекомендации по организации ежедневной активности пациентам

по организации ежедневной активности, которые они смогли бы использовать за пределами стационара (рис. 1). Рекомендации просты и изложены доступным языком, однако их выполнение имеет важное значение, поскольку они помогают пациентам быстрее восстановиться и поддерживать необходимый уровень активности в дальнейшем. Далее пациенты каждой группы были рандомизированы в группы. 1-я (n = 30) группа, в которой пациентам в комплекс нейрореабилитации был включен Ипигрикс по 20 мг три раза в день на протяжении 21 дня. 2-я группа (n = 15) — группа, в которой Ипигрикс не применялся. Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией, принятой в июне 1964 г. и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия). От каждого пациента получено информированное согласие. Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась при помощи программы SPSS Statistics Version 20. Данные представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха в виде 25% и 75%. Достоверность различий оценивалась с использованием критериев Манна–Уитни для независимых выборок и критерия Уилкоксона для парных случаев непараметрических распределений. Различия считались достоверными при значениях p < 0,05. Результаты и обсуждение В исследовании приняло участие 45 больных (15 мужчин и 30 женщин) в возрасте от 35 до 78 лет на момент развития первого ИИ, поступивших на реабилитацию в стационарное отделение с круглосуточным пребыванием Центра патологии речи и нейрореабилитации. Группа 1: 68 (65; 71) лет (n = 30, женщин 17/0,57), группа 2: 64 (61; 69) года (n = 15, женщин 9/0,60). При первичном исследовании у всех пациентов, включенных в исследование, выявлено: 1. Все обследованные пациенты (100%) имели когнитивные нарушения, представленные симптомами неполно66

ценности фонового, регуляторного и операционального компонентов высших психических функций различных степеней выраженности. 2. У всех 45 (100%) пациентов выявлялись нарушения фонового (нейродинамического) аспекта когнитивных функций средней и легкой степени, что проявлялось симптомами инертности, адинамии (общей замедленности), трудностями включения в задание, персеверациями в рамках одного вида деятельности, повышенной утомляемостью и пресыщаемостью. 3. У всех 45 пациентов (100%) выявлялись также и нарушения регуляторного аспекта когнитивных функций (в виде импульсивности, трудности усвоения и реализации инструкций, невозможности исправить допущенные ошибки). Вместе с тем эти симптомы носили у подавляющего числа пациентов (n = 36, 81%) вторичный характер, проявляясь на фоне утомления, и корректировались испытуемым по подсказке специалиста, реже — самостоятельно. 4. Нарушения операционального компонента когнитивных функций у пациентов проявлялись дефицитарностью речевой и гностико-праксической сфер. Необходимо отметить, что эта симптоматика не препятствовала проведению классического нейропсихологического обследования (пациенты понимали инструкции, были мотивированы к выполнению заданий, выдерживали около 30 минут когнитивной нагрузки средней интенсивности). 4.1. Речевые нарушения выявлялись у всех пациентов, включенных в исследование. Из них у 20 (45%) пациентов диагностировались «передние» формы афазий (эфферентная моторная, афферентная моторная, комплексная моторная), у 25 пациентов (55%) — «задние» формы афазий (сенсорная афазия, акустико-мнестическая афазия). Степень выраженности афазий варьировалась от тяжелой до легкой. Так, у 17 (34%) речевые нарушения достигали тяжелой степени выраженности, у 19 (38%) — средней, у 7 (14%) — легкой степени. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Актуальная тема

D, баллы 60

Группа 1

Группа 2

0

50

–2 p < 0,001

p = 0,038

40

–4

30

–6

20

–8

10

–10

p = 0,023

0 Группа 1

Группа 2

Начало исследования

Конец исследования

Рис. 2. Результаты исследования по шкале Л. И. Вассермана в группах

–12

D, баллы Рис. 3. Сравнение динамики изменений по шкале Л. И. Вассермана между группами

D, баллы

Группа 1

25

Группа 2

6 5

20

p = 0,032

4

p < 0,001

15

3 2

10

p = 0,034

1 5

0 –1

0 Группа 1 Начало исследования

Группа 2 Конец исследования

Рис. 4. Результаты исследования по Монреальской шкале в группах 4.2. В состоянии гностико-праксической сферы пациентов выявлено следующее: нарушения гностических функций (зрительное и слуховое восприятие) у подавляющего числа пациентов (n = 39, 80%) носили легкий характер, проявляясь трудностями выполнения сенсибилизированных проб в экспериментальных условиях (воспроизведение сложных ритмических структур, опознание контурных неоконченных и наложенных изображений и пр.). Нарушение же праксических функций было более существенным. В здоровой непаретичной руке симптомы динамической апраксии средней степени отмечались у 36 пациентов (72%). Симптомы кинестетической апраксии носили легкую степень выраженности и отмечались у 19 пациентов (38%). Таким образом, все пациенты, включенные в исследование, имели в когнитивном статусе симптомы нарушения фонового, регуляторного и операционального аспектов когнитивных функций. При этом нарушения энергетической (фоновой) и регуляторной составляющей психических процессов носили преимущественно легкую степень выраженности, наиболее же выраженной когнитивной симптоматикой являлись речевые нарушения (синдромы афазий) и нарушения динамического праксиса в непаретичной руке. Комплексный характер когнитивной симптоматики отражает специфику сосудистых поражений головного мозга: нарушения ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

–2

D, баллы Рис. 5. Сравнение динамики изменений по Монреальской шкале между группами высших психических функций носили смешанный характер, проявляясь симптомами дисфункции заднелобно-теменно-височных отделов коры левой гемисферы головного мозга, что соответствует зоне васкуляризации левой средней мозговой артерии. При проведении нейропсихологического исследования с применением шкалы Л. И. Вассермана для оценки степени выраженности речевых нарушений у больных с локальными поражениями мозга исходные данные были сопоставимы и достоверно не отличались между исследуемыми группами (рис. 2). На момент окончания наблюдения в обеих группах была отмечена достоверная положительная динамика. На рис. 3 видно, что улучшение значения теста Вассермана в группе 1 было больше, чем в группе 2. Разность между начальным и конечным значением теста Вассермана (D) у пациентов в 1-й группе составила: –6,0 (–8,8; –5,0), во 2-й группе: –1,5 (–4,3; –0,8) при р = 0,023. Таким образом, включение в нейрореабилитационную терапию препарата Ипигрикс в дозе 60 мг/сут в течение 21 дня улучшает динамику восстановления речи у пациентов с постинсультной афазией различных вариантов. Проведение оценочных измерений с помощью Монреальской шкалы оценки когнитивных функций показало, что значения исходных данных в группе 1 и группе 2 были сопоставимы и достоверно не отличались (рис. 4). На момент окончания наблюдения была отмечена положительная динамика только 67


Актуальная тема

Группа 1 Группа 2

2,5

Начало исследования Конец исследования

2

1,5

1

0,5

0

а

б

в

г

а — динамический праксис: двигательная программа б — динамический праксис: графическая проба в — кинестетический праксис г — зрительный гнозис: опознание реалистических объектов

д

е

ж

з

и

д — зрительный гнозис: опознание контурных объектов е — слуховой гнозис: смысл шумов ж — слуховой гнозис: оценка ритмов з — произвольный контроль за деятельностью и — фоновый компонент ВПФ (высших психических функций)

Рис. 6. Результаты исследований по батарее тестов А. Р. Лурия в группе 1 (р < 0,001). На рис. 5 видно, что улучшение значения теста Moca (D) в группе 1 составило 2,5 (1,0; 4,0), в группе 2 — 1,0 (0; 2,0) при р = 0,034. Таким образом, включение в нейрореабилитационную терапию препарата Ипигрикс в дозе 60 мг/сут в течение 21 дня улучшает динамику восстановления когнитивных нарушений у пациентов после первого перенесенного ИИ в бассейне левой средней мозговой артерии. По итогам проведения нейропсихологического исследования по шкале батареи А. Р. Лурия (исследование «неречевой» когнитивной симптоматики — динамического и кинестетического мануального праксиса, зрительного и слухового гнозиса, произвольного контроля за деятельностью (регуляторного компонента когнитивных функций), нейродинамики (фонового компонента когнитивных функций)) было выявлено значительное улучшение по большинству исследуемых параметров (рис. 6). На момент окончания наблюдения достоверная положительная динамика в группе 1 была отмечена в сфере динамического и кинестетического праксиса, зрительного и слухового гнозиса (при этом показатели выполнения пациентами группы 1 простых гностических проб (опознание реалистических объектов, понимание смысла неречевых шумов, оценка простых ритмических структур) достигли нормативных показателей. Значимая положительная динамика отмечается также и в состоянии регуляторных функций (степень выраженности их нарушений приблизилась к концу наблюдения к легкой). Существенным для восстановительной работы является факт значимого улучшения фоновых характеристик когнитивной деятельности пациентов. Согласно клиническим наблюдениям, на фоне повышения уровня общей активности и снижения выраженности нейродинамической недостаточности нивелируются ошибки в гностико-праксической сфере, происходит растормаживание речевых и двигательных стереотипов, улучшаются свойства внимания. Отсутствие динамики в состоянии сложного вида зрительного гнозиса (опознание контурных неоконченных изображений) можно интерпретировать как сохранение у пациентов ошибок, имеющих 68

исходно нормативный характер. Видно, что в группе 1 в начале наблюдения пациенты имели исходно легкую степень выраженности ошибок при выполнении этой диагностической пробы. Эта же степень выраженности сохраняется и в конце наблюдения. В нейропсихологической литературе отмечается, что опознание неоконченных контурных изображений является довольно сложной пробой и для здоровых испытуемых среднего возраста, которые допускают в задании около 30% ошибок [13]. Данные, полученные в настоящем исследовании, согласуются с результатами авторов других исследований и открывают дополнительные перспективы по применению препарата Ипигрикс [14–17]. Таким образом, как было указано выше, включение в нейрореабилитационную терапию препарата Ипигрикс в дозе 60 мг/сут в течение 21 дня улучшает динамику восстановления речевых и других когнитивных нарушений у пациентов после первого перенесенного ИИ в бассейне левой средней мозговой артерии. Заключение Полученные результаты свидетельствуют об улучшении прогноза реабилитации пациентов с постинсультной афазией разной степени выраженности на фоне включения в комплексную терапию препарата Ипигрикс в дозе 60 мг в сутки на протяжении 21 дня. ■ Литература 1. Гусев Е. И., Скворцова В. И., Стаховская Л. В. Проблема инсульта в Российской Федерации: время активных совместных действий // Журн неврол и психиат. 2007; 8: 4–10. 2. Скворцова В. И. Принципы ранней реабилитации больных с инсультом // Инсульт. Приложение к Журн неврол и психиатр. 2002; 7: 28–33. 3. Burns M. S. Application of Neuroscience to Technology in Stroke Rehabilitation // Top Stroke Rehabil. 2008; 15: 570–579. 4. Кадыков А. С., Черникова Л. А., Шахпаронова В. Н. Реабилитация неврологических больных. М.: МЕДпресс-информ, 2008. 560 с. 5. Шкловский В. М. Концепция нейрореабилитации больных с последствиями инсульта // Инсульт. Приложение к Журн. невр. и психиатр. 2003; 8: 10–23. 6. Шкловский В. М., Визель Т. Г. Восстановление речевой функции у больных с разными формами афазии. М.: Ассоциация дефектологов, В Секачев, 2000. 96 с. 7. Шишкова В. Н., Зотова Л. И., Малюкова Н. Г., Сутюшева И. Р., Кан Н. В., Гасанова Е. М., Керимова Е. И. Оценка влияния терапии церебролизином у пациентов с постинсультной афазией на уровень BDNF в зависимости от наличия или отсутствия нарушений углеводного обмена // Журнал неврологии и психиатрии им С. С. Корсакова. 2015; 5: 57–63. 8. Шишкова В. Н, Зотова Л. И., Кан Н. В., Магометова Е. М., Сутюшева И. Р., Малюкова Н. Г. Оценка эффективности нафтидрофурила в составе ранней комплексной реабилитации у пациентов с постинсультной афазией // Врач. 2017; 7:47–50 9. Лукъянюк Е. В., Шкловский В. М., Малюкова Н. Г. Опыт применения акатинола мемантина в резидуальном периоде инсульта // Журн неврол и психиат. 2010; 12: 28–33. 10. Гомазков О. А. Нейротрофические и ростовые факторы мозга: регуляторная специфика и терапевтический потенциал // Успехи физиологических наук. 2005; 36 (2): 1–25. 11. Лурия А. Р. Высшие корковые функции человека. М.: Издат-во МГУ, 1969. 505 с. 12. Лурия А. Р. Основы нейропсихологии. М., 1973. 374 с. 13. Балашова Е. Ю., Ковязина М. С. Нейропсихологическая диагностика в вопросах и ответах. М.: Генезис, 2012. 40 с. 14. Катунина Е. А. Применение ипидакрина в восстановительном периоде ишемического инсульта // Русский медицинский журнал. 2008, т. 16, № 12: 1–6. 15. Агафонов Б. В., Подрезова Л. А., Каравашкина Е. А., Вишнякова Т. И., Смирнова Л. А., Дадашева М. Н., Шевцова Н. Н. Лечение двигательных и когнитивных расстройств у больных в резидуальном периоде инсульта // Журнал неврологии и психиатрии. 2010; 12 (2): 55–58. 16. Захаров В. В., Вахнина Н. В. Инсульт и когнитивные нарушения // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2011; 3 (2): 8–16. 17. Парфенов В. А., Чердак М. А., Вахнина Н. В., Вербицкая С. В., Никитина Л. Ю. Когнитивные расстройства у пациентов, перенесших ишемический инсульт // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012; 4 (2S): 17–22. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Актуальная тема

Беременность и вирус папилломы человека О. В. Яковлева1, кандидат медицинских наук Т. Н. Глухова, доктор медицинских наук, профессор И. Е. Рогожина, доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов Резюме. Частота выявления ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) у беременных колеблется в различных популяциях. ВПЧ является значимым фактором возникновения самопроизвольных абортов, преждевременных родов, преэклампсии, маловесного к сроку гестации плода. При ВПЧ может произойти вертикальное или гематогенное инфицирование плода. Риск контаминации снижается при родоразрешении путем операции кесарева сечения и при показателях С-реактивного белка более 10 мг/дл. Ключевые слова: беременность, вирус папилломы человека, осложнения беременности, инфицирование новорожденного.

Pregnancy and the virus of human papilloma O. V. Yakovleva, T. N. Glukhova, I. E. Rogozhina Abstract. The frequency of detection of human papilloma virus (HPV) DNA in pregnant women varies in different populations. HPV is a significant factor of spontaneous abortions, preterm labor, pre-eclampsia, low-weight to the period of gestation of the fetus. With HPV, vertical or hematogenous infection of the fetus can occur. The risk of contamination is reduced due to delivery by cesarean section and in case if C-reactive protein levels over 10 mg/dL. Keywords: pregnancy, HPV frequency, pregnancy complications, infection of the newborn.

В

ирус папилломы человека (ВПЧ) является одним из наиболее распространенных возбудителей заболеваний, передаваемых половым путем [1]. ВПЧ представляет собой ДНК-вирус, поражающий плоский многослойный эпителий влагалища, шейки матки, прямой кишки, слизистой гортани, миндалин и глотки [1]. При наличии этого возбудителя как у бессимптомных носителей инфекции, так и больных раком шейки матки наиболее часто выявляют высокоонкогенные типы (ВОТ) 16 и 18 [2]. ВПЧ инициирует возникновение злокачественных новообразований в аногенитальной зоне, носоглотке [1] и является необходимым компонентом озлокачествления патологического процесса [2]. Встраиваясь в геном клетки-хозяина, ВПЧ может также влиять на репродуктивное здоровье, фертильность, акушерские и неонатальные исходы [1]. Целью данного обзора было обобщить современное состояние научных данных, отражающих влияние ВПЧ на течение беременности и ее исход и ответить на следующие вопросы: является ли наличие беременности провоцирующим фактором для поражения ВПЧ; влияет ли инфицирование на возможность зачатия; какова роль ВПЧ в возникновении акушерских осложнений, существует ли риск вертикальной передачи ВПЧ плоду. Методы исследования Проведен обзор публикаций в период с 2013 по 2018 г. базы данных Национальной библиотеки медицины PubMed и российской научной электронной библиотеки eLIBRARY.RU с использованием следующих условий поиска: беременность и ВПЧ. Публикации были включены в обзор, если они касались следующих вопросов: 1) частота ВПЧ при беременности;

1

Контакная информация: jkovlevaov@yandex.ru

70

2) результаты вакцинации; 3) фертильность; 4) осложнения у беременных; 5) риск инфицирования плода и новорожденного. Результаты исследования Частота ВПЧ при беременности Существуют различные точки зрения как на частоту инфицирования, так и выявление ВОТ вируса у беременных женщин. В популяции беременных частота инфицирования ВПЧ вариабельна и может быть как низкой — 1,3% [3], так и высокой — 24,3% [4]. Выявление ВОТ ВПЧ у беременных достигает 68,2% [4]. Ряд исследователей не находят изменения частоты выявления ВПЧ при наступлении беременности [5] и не отмечают изменения вирусной нагрузки на протяжении всего срока гестации [5]. Другие авторы выявляют как более высокое инфицирование беременных [6] с пиком выявления ВПЧ во II триместре беременности [4, 6], так и изменение частоты ВОТ [4] с максимальной экспрессией ДНК в III триместре [4]. Повышают риск выявления инфицированности ВПЧ у беременных возраст старше 24 лет (40%), негроидная раса (30%), курение (20%) и урогенитальный хламидиоз [7]. Вакцинация ВПЧ Исследованиями не выявлено отрицательного воздействия проведенного вакцинирования как до беременности [8], так и в периовуляторный период [9] или ранних сроках беременности [6] на частоту самопроизвольного аборта, преждевременных родов, врожденных пороков плода, его заболеваемость и мертворождение [8–10]. В 2018 г. M. Arbyn [10] установил, что выполненная до наступления гестации вакцинация от ВПЧ уменьшает риск выявления при беременности CIN (цервикальная интраэпителиальная неоплазия шейки матки) II (с 287/10 000 до 2/10 000), CIN III (с 70/10 000 до 0/10 000) и инвазивного рака шейки матки (с 10/10 000 до 0/10 000). ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Актуальная тема

В 2017 г. B. Lawton [11], оценивая акушерские исходы у женщин, получивших до беременности четырехвалентную вакцину, отметил снижение частоты преждевременных родов на 13% (OR 0,87; 95% ДИ 0,78–0,96). Показатель заболеваемости преэклампсией и частота мертворождения у пациенток при этом не изменялись [11]. Фертильность при инфицировании ВПЧ Существуют разные точки зрения на изменение фертильности при ВПЧ-инфицировании. Ряд исследователей установили, что при интеграции вируса в головку сперматозоида снижается его подвижность, увеличивается количество антиспермальных антител [12], что нарушает процесс оплодотворения [1, 13], а полученные бластоцисты имеют более низкий потенциал имплантации из-за поражения трофобластных клеток, что может быть причиной повышения риска выкидышей [14]. Таким образом, ВПЧ приводит к снижению жизнеспособности репродуктивных клеток. Однако в других работах [1, 15] не найдена корреляция как между ВОТ, так и низкоонкогенными типами ВПЧ с рН спермы, ее объемом, общим количеством сперматозоидов, их подвижностью и наличием антиспермальных антител, что позволило предположить отсутствие значимого влияния инфицирования ВПЧ на фертильность. При исследовании возможного влияния ВПЧ на результат применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) C. E. Depuydt [16] отметил, что у инфицированных женщин в 6 раз реже возникает беременность при внутриматочной инсеминации (p = 0,0041). Другими исследователями получены данные, в которых установлено, что при проведении ВРТ инфицирование ВПЧ только пациентки не изменяет фертильность и исход беременности [17], а уменьшение частоты зачатия происходит только при инфицировании партнера [17]. Осложнения беременности при ВПЧ‑инфицировании Наиболее частыми осложнениями при поражении ВПЧ, по мнению ряда исследователей, являются самопроизвольный аборт [18] и преждевременные роды [7, 18]. При детальном исследовании влияния ВПЧ на прерывание беременности установлено, что возбудитель способен ухудшать процесс имплантации и рост трофобласта [19]. С целью верификации инфекционного генеза самопроизвольного прерывания беременности проведено исследование децидуальной оболочки матки и хориона у ВПЧ-инфицированных женщин [20]. Установлено, что в исследуемых тканях в 9,9% случаев найдены ДНК ВПЧ 6-го, 11-го, 58-го, 66-го и 82-го типов [20]. Выявлено, что распространенность ВПЧ-инфицирования при преждевременных родах среди пациенток достигает 18,1% (р = 0,019) [21]. Установлена корреляция между вирусной нагрузкой, экспрессией белка MMP2 (матриксная металлопротеиназа 2) и сроком преждевременных родов [21]. При инфицировании ВПЧ чаще выявлялась угроза прерывания беременности [7, 18, 22], преэклампсия [7], маловесный к сроку гестации плод [7], анемия беременных [22], маловодие или многоводие [22]. В родах выявлена более высокая частота слабости родовой деятельности [22]. Установлена прямая корреляция между вирусной нагрузкой и риском травмы родовых путей [22]. Отмечена одинаковая частота осложнений течения беременности и родового акта как при бессимптомном инфицировании ВПЧ, так и при наличии клинических проявлений в виде CIN II–III [22]. Ряд других исследований поставил под сомнение роль ВПЧ в генезе акушерских осложнений [3, 7]. В этих исследованиях не установлена корреляция между ВПЧ-инфицированием и частотой самопроизвольного аборта [23], преждевременных родов [3, 24], плацентита [24], преждевременного разрыва плодовых оболочек [3], истмико-цервикальной недостаточности [3], преэклампсии [3] и преждевременной отслойки плаценты ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

[3]. Отмечен факт снижения при ВПЧ-инфицировании частоты преждевременных родов [22] и оперативного родоразрешения [7]. Риск контаминации плода и новорожденного при наличии ВПЧ у беременной При исследовании возможных путей инфицирования плода ДНК ВПЧ выявлена в пуповинной крови в 2,2–13% [25, 26], в плаценте в 4–14% [25, 26], в родовых путях в 24% [25, 26] и молозиве в 0,8% [25]. Установлено, что наиболее высокая частота инфицирования плаценты ассоциируется с выделением ДНК возбудителя в I триместре беременности [26]. Частота контаминации ВПЧ новорожденного при естественных родах могла достигать 11,2–58,2% [25–27], из них ВОТ — до 40–70% наблюдений [25, 27]. Другими исследователями установлена более низкая частота инфицирования новорожденных при бессимптомном носительстве ВПЧ матерью — 5,2% [28]. У контаминированных детей в последующем происходит элиминация возбудителя, но в 11% выделение ДНК ВПЧ сохраняется до 24 месяцев жизни [26]. Установлены следующие факторы высокого риска контаминации новорожденного: высокая вирусная нагрузка, особенно в I триместре беременности, наличие возбудителя в цервикальном канале беременной, микст-инфицирование пациентки [26]. Выявлено, что при концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови беременных женщин более 10 мг/дл (р = 0,001) снижается риск вертикальной передачи ВПЧ от матери к плоду [27]. Исследованиями K. Chatzistamatiou [29] было установлено, что плановое кесарево сечение приводит к значительно более низким показателям ВПЧ-инфицирования новорожденных, чем естественные роды (14,9% и 28,2% соответственно) [29]. Выявлено, что после перенесенной вакцинации четырехвалентной вакциной ВПЧ в пуповинной крови у новорожденных определяются антитела к ВПЧ 6-го штамма в 67% случаев, ВПЧ 11-го штамма — в 83%, ВПЧ 16-го штамма — в 92% и ВПЧ 18-го штамма — в 39%, что может предотвращать инфицирование плода [30]. Заключение Таким образом, на современном этапе данные о влиянии инфицирования ВПЧ на беременность противоречивы. По мнению исследователей, частота выявления ДНК ВПЧ у беременных колеблется в различных популяциях от 1,3% до 24,3%. ВПЧ диагностируется во II триместре беременности чаще, чем в I триместра; максимальное выявление ВОТ ВПЧ приходится на III триместр. Повышают риск инфицирования ВПЧ возраст беременной старше 24 лет, негроидная раса, курение, урогенитальный хламидиоз. Проведение вакцинации приводит к значительному снижению частоты диагностируемых у беременных цервикальной интраэпителиальной неоплазии II–III, рака шейки матки и преждевременных родов. Вакцинирование, проведенное в периовуляторный период или на ранних сроках беременности, не оказывает негативного влияния на течение беременности или состояние плода и обладает протекторным действием в отношении инфицирования новорожденного. Инфицирование ВПЧ полового партнера может привести к снижению возможности зачатия и инициированию самопроизвольного выкидыша. ВПЧ является фактором риска самопроизвольных абортов, преждевременных родов, преэклампсии, формирования маловесного к сроку гестации плода. При ВПЧ может произойти вертикальное или гематогенное инфицирование плода. Риск контаминации может снизить операция (плановое кесарево сечение) и родоразрешение при показателях С-реактивного белка в сыворотке крови беременной более 10 мг/дл. В работах других исследователях отмечена стабильность показателя инфицирования ВПЧ на протяжении всей беременности, 71


Актуальная тема

отсутствие влияния ВПЧ на фертильность и акушерские осложнения. Эти работы свидетельствуют о том, что инфицирование ВПЧ пациентки не относится к основным, решающим факторам, определяющим осложненное течение гестации, родового акта и состояние плода. Таким образом, состояние вопроса о характере влияния ВПЧ на течение беременности и исход для новорожденного остается во многих отношениях спорным, противоречивым, что требует продолжения исследований у данной группы пациенток. ■

10. Arbyn M., Xu L., Simoens C., Martin-Hirsch P. P. Prophylactic vaccination against

Литература

11. Lawton B., Howe A. S., Turner N., Filoche S., Slatter T., Devenish C., Hung N. A.

inadvertent human papillomavirus vaccination in pregnancy. [Электронный ресурс] // Obstet. Gynecol. 2018 Jul. Vol. 132. Issue 1. Р. 35–44. doi: 10.1097/ AOG.0000000000002694. URL: http://www.scicombinator.com/articles/4047747 (дата обращения 02.12.2018). human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors. [Электронный ресурс] // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018. Issue 5. Art. No.: CD009069. DOI: 10.1002/14651858. CD009069. pub3. URL: https://www. researchgate.net/ publication/325048497_Prophylactic_vaccination_against_human_pap llomaviruses_to_ prevent_cervical_cancer_and_its_precursors (дата обращения 02.12.2018).

1. Zacharis K., Messini C. I., Anifandis G., Koukoulis G., Satra M., Daponte A.

Association of prior HPV vaccination with reduced preterm birth: a population

Human pap lloma virus (HPV) and fertilization: a mini review. [Электронный

based study. [Электронный ресурс] // Vaccine. 2018. Jan 2. Vol. 36. Issue 1.

ресурс] // Medicina (Kaunas). 2018. Jul. 27. Vol. 54, Issue 4. P. 50. URL:

Р 134–140. DOI: 10.1016/j.vaccine.2017.11.020. Epub 2017 Nov 27. URL:

https://www.mdpi.com/1010–660X/54/4/50, свободный. Заглавие с экрана. (Дата обращения 02.12.2018). DOI: 10.3390/medicina54040050.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29174108 (дата обращения 02.12.2018). 12. Garolla A., Pizzol D., Bertoldo A., de Toni L., Barzon L., Foresta C. Association,

2. Small W. Jr., Bacon M. A., Bajaj A., Chuang L. T., Fisher B. J., Harkenrider M. M.,

prevalence, and clearance of human papillomavirus and antisperm antibodies in

Jhingran A., Kitchener H. C., Mileshkin L. R., Viswanathan A. N., Gaffney D. K.

infected semen samples from infertile patients. [Электронный ресурс] // Fertil.

Cervical cancer: a global health crisis. [Электронный ресурс] // Cancer. 2017.

Steril. 2013. Volume 99. Р. 125–131. DOI: 10,1016/j.fertnstert.2012.09.006. URL:

Jul. 1; Vol, 123, Issue 13. P. 2404–2412. URL: https://jhu. pure.elsevier.com/en/

https://www.researchgate.net/publication/232221933_Association_prevalence_

publications/cervical-cancer-a-global-health-crisis/ Заглавие с экрана. (дата

and_clearance_of_human_papillomavirus_and_antisperm_antibodies_in_

обращения 02.12.2018). DOI: 10.1002/cncr.30667. Epub 2017 May 2. 3. Nimrodi M., Kleitman V., Wainstock T., Gemer O., Meirovitz M., Maymon E.,

infected_semen_samples_from_infertile_patients (дата обращения 02.12.2018). 13. Yang Y., Jia., C. W., Ma Y. M., Zhou L. Y., Wang, S. Y. Correlation between HPV

Benshalom-Tirosh N., Erez O. The association between cervical inflammation and

sperm infection and male infertility. [Электронный ресурс] // Asian J. Androl.

histologic evidence of HPV in PAP smears and adverse pregnancy outcome in low

2013. Vol. 15. Р. 529–532. DOI: 10.1038/aja.2013.36. URL: https://www.

risk population. [Электронный ресурс] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.

researchgate.net/publication/236252566_Correlation_between_HPV_sperm_

2018. Jun. 225. P. 160–165. DOI: 10.1016/j. ejogrb.2018.04.023. Epub 2018 Apr 20. URL: https://www.ejog.org/article/S0301–2115(18)30190–8/fulltext (Дата обращения 02.12.2018). 4. Kim Y. H., Park J. S., Norwitz E. R., Park J. W., Kim S. M., Lee S. M., Park C.,

infection_and_male_infertility (дата обращения 02.12.2018). 14. Noventa M., Andrisani A., Gizzo S., Nardelli G. B., Ambrosini G. Is it time to shift the attention on early stages embryo development to avoid inconclusive evidence on HPV related infertility: debate and proposal. [Электронный

Kim B. J., Koo J. N., Oh I. H., Song, Y. S. Genotypic prevalence of human

ресурс] // Reprod. Biol. Endocrinol. 2014. Vol. 12. Р. 48. DOI: 10.1186/1477–

papillomavirus infection during normal pregnancy: a cross-sectional study.

7827–12–48. URL: https://rbej.biomedcentral.com/articles/

[Электронный ресурс] // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2014. Volume 40. P. 200–207. DOI: 10.1111/jog.12155. URL: https://ru. scribd.com/document/328039652/

10.1186/1477–7827–12–48 (дата обращения 02.12.2018). 15. Luttmer R., Dijkstra M. G., Snijders P. J., Hompes P. G. Pronk D. T., Hubeek I.,

Genotypic-prevalence-of-human-papillomavirus-infection-during-normal-

Berkhof J., Heideman D. A., Meijer C. J. Presence of human papillomavirus in

pregnancy-A-cross-sectional-study. (Дата обращения 02.12.2018).

semen in relation to semen quality. [Электронный ресурс] // Hum. Reprod.

5. Trottier H., Mayrand M. H., Baggio M. L., Galan L., Ferenczy A., Villa L. L., Franco E. L., Ludwig-McGill Cohort Study Group. Risk of human papillomavirus (hpv) infection and cervical neoplasia after pregnancy. [Электронный ресурс] // BMC Pregnancy Childbirth. 2015. Oct. 7. Vol. 15. P. 244. DOI:

2016. Vol. 31. Р. 280–286. DOI: 10.1093/humrep/dev317. URL: http://paperity. org/p/87890906/presence-of-human-papillomavirus-in-semen-in-relation-tosemen-quality (дата обращения 02.12.2018). 16. Depuydt C. E., Verstraete L., Berth M., Beert J., Bogers J. P., Salembie, G.,

10.1186/s12884–015–0675–0. DOI: 10.1186/s12884–015–0675–0. URL:

Vereecken A. J., Bosmans E. Human papillomavirus positivity in women

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26446835 (Дата обращения 02.12.2018).

undergoing intrauterine insemination has a negative effect on pregnancy rates.

6. Liu P., Xu L., Sun Y., Wang Z. The prevalence and risk of human papillomavirus infection in pregnant women. [Электронный ресурс] // Epidemiol. Infect. 2014. Vol. 142. Issue 8. Р. 1567–1578. URL: https://doi.org/10.1017/ S0950268814000636 (Дата обращения 02.12.2018). 7. Kaur H., Schmidt-Grimminger D., Remmenga S. W., Chen B., Islam K. M.,

[Электронный ресурс] // Gynecol. Obstet. Invest. 2016. Vol. 81. Р. 41–46. DOI: 10.1159/000434749. URL: http://booksc.org/book/45539570/b46603 (дата обращения 02.12.2018). 17. Siristatidis C., Vaidakis D., Sertedaki E., Martins W. P. Effect of human papilloma virus infection on in-vitro fertilization outcome: systematic review and meta-

Watanabe-Galloway S. Does human papillomavirus affect pregnancy outcomes?

analysis. [Электронный ресурс] // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 51. Р.

An analysis of hospital data 2012–2014. [Электронный ресурс] // Int. J. Womens

87–93. DOI: 10.1002/uog.17550. URL: https://obgyn.onlinelibrary. w ley.com/

Health Wellness. 2015. DOI: 10.23937/2474–1353/1510006. URL: https://www. clinmedjournals.org/articles/ijwhw/international-journal-of-womens-health-andwellness-ijwhw-1–006. php?jid=ijwhw. (Дата обращения 02.12.2018). 8. Lipkind H. S., Vazquez-Benitez G., Nordin J. D., Romitti P. A., Naleway A. L., Klein N. P., Hechter R. C., Jackson M. L., Hambidge S. J., Lee G. M., Sukumaran L., Kharbanda E. O. Maternal and infant outcomes after human papillomavirus vaccination in the periconceptional period or during pregnancy. [Электронный

doi/full/10.1002/uog.17550 (дата обращения 02.12.2018). 18. Xiong Y. Q., Mo, Y., Luo Q. M., Huo S. T., He W. Q., Chen Q. The risk of human papillomavirus infection for spontaneous abortion, spontaneous preterm birth, and pregnancy rate of assisted reproductive technologies: A systematic review and meta-analysis. [Электронный ресурс] // Gynecol. Obstet. Invest. 2018. URL: https://doi.org/10.1159/000482008 (дата обращения 02.12.2018). 19. Pereira N., Kucharczyk K., Estes J., Gerber R., Lekovich J., Elia R., Spandorfer S.

ресурс] // Obstet. Gynecol. 2017. Sep. Vol. 130. Issue 3. Р. 599–608. DOI:

Human papillomavirus infection, infertility, and assisted reproductive outcomes.

10.1097/AOG.0000000000002191. URL: https://journals. lww.com/greenjournal/

[Электронный ресурс] // Journal of Pathogens. Vol. 2015. Article ID578423. Р

pages/articleviewer.aspx?year=2017&issue=09000&article=00015&type= Fulltext (дата обращения 02.12.2018). 9. Kharbanda E. O., Vazquez-Benitez G., Lipkind H. S., Sheth S. S., Zhu J.,

8. http://dx. doi.org/10.1155/2015/578423 (дата обращения 02.12.2018). 20. De Freitas L. B., Pereira C. C., Merçon-de-Vargas P. R., Spano L. C. Human papillomavirus in foetal and maternal

Naleway A. L., Klein N. P., Hechter R., Daley M. F., Donahue J. G., Jackson M. L.,

tissues from miscarriage cases. [Электронный ресурс] // J. Obstet. Gynaecol.

Kawai A. T., Sukumaran L., Nordin J. D. Risk of spontaneous abortion after

2018. Jun. Vol. 8. Р. 1–5. DOI: 10.1080/01443615.2018.1454408. URL:

72

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Актуальная тема

https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/ 01443615.2018.1454408?journalCode=ijog20 (дата обращения 02.12.2018). 21. Mosbah A., Barakat R., Nabiel Y., Barakat G. High-risk and low-risk

php?script=sci_arttext&pid=S0100–72032015000500203&lng=pt&nrm=i so&tlng=en (дата обращения 02.12.2018). 26. Trottier H., Mayrand M. H., Coutlée F., Monnier P., Laporte L., Niyibizi J.,

human papilloma virus in association to spontaneous preterm labor: a case-

Carceller A. M., Fraser W. D., Brassard P., Lacroix J., Francoeur D., Bédard M. J.,

control study in a tertiary center, Egypt. [Электронный ресурс] // Matern

Girard I., Audibert F. Human papillomavirus (HPV) perinatal transmission and risk

Fetal Neonatal Med. 2018 Mar. Vol. 31. Issue 6. P. 720–725. DOI:

of HPV persistence among children: Design, methods and preliminary results of the

10.1080/14767058.2017.1297403. Epub 2017 Mar 6. URL: http://www.

HERITAGE study. [Электронный ресурс] // Pap llomavirus Res. 2016 Dec. Vol. 2.

scicombinator.com/articles/3123622 (дата обращения 02.12.2018).

Р. 145–152. DOI: 10.1016/j. pvr.2016.07.001. Epub 2016 Jul 12. URL: https://www.

22. Кравченко С. С., Захаренкова Т. Н., Теслова О. А. Особенности течения беременности, родов, послеродового периода и состояние новорожденных у женщин

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5886899/ (дата обращения 02.12.2018). 27. Jach R., Galarowicz B., Huras H., Pawlik D., Basta T., Streb J., Wolski H., Ludwin

с генитальной папилломавирусной инфекцией. Проблемы здоровья и эко-

A., Ludwin I. Vertical transmission of HPV in pregnancy. A prospective clinical

логии. С. 59–65. URL: https://cyberleninka. ru/article/n/osobennosti-techeniya-

study of HPV-positive pregnant women. [Электронный ресурс] // Ginekol Pol.

beremennosti-rodov-poslerodovogo-perioda-i-sostoyanie-novorozhdennyh-u-

2014 Sep. Vol. 85. Issue 9. Р.672–676. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/

zhenschin-s-genitalnoy-papillomavirusnoy (дата обращения 02.12.2018). 23. Conde-Ferráez L., Chan May Ade, A., Carrillo-Martínez J. R., Ayora-Talavera

pubmed/25322538 (дата обращения 02.12.2018). 28. Lee S. M., Park J. S., Norwitz E. R., Koo J. N., Oh I. H., Park J. W., Kim S. M.,

G., González-Losa Mdel R. Human papillomavirus infection and spontaneous

Kim Y. H., Park C. W., Song Y. S. Risk of vertical transmission of human

abortion: A case-control study performed in Mexico. [Электронный

papillomavirus throughout pregnancy: a prospective study. [Электронный

ресурс] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013. Vol. 170. Р. 468–473.

ресурс] // PLoS One. 2013 Jun 13. Vol. 8. Issue 6. Р. 66368. DOI:

DOI: 10.1016/j. ejogrb.2013.07.002. URL: http://www. scicombinator.com/

10.1371/journal. pone.0066368. Print 2013. URL: http://www.oalib.com/

articles/576657 (дата обращения 02.12.2018). 24. Breton Hernandez P., Garcés Valenzuela M., Moreno Romea E., Paules Tejero

references/15580227 (дата обращения 02.12.2018). 29. Chatzistamatiou K., Sotiriadis A., Agorastos T. Effect of mode of delivery on

C., Benito R., Oros D. Lower genital tract infection by HPV: correlation with

vertical human papillomavirus transmission — A meta-analysis. [Электронный

HPV-induced trophoblastic dysfunction in late preterm birth. [Электронный

ресурс] // J. Obstet. Gynaecol. 2016. Vol. 36. Issue 1. Р. 10–14. DOI:

ресурс] // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2014. Vol. 44. Р. 68. DOI: 10.1002/

10.3109/01443615.2015.1030606. Epub 2015 Sep 14. URL: http://www.

uog.13656. URL: http://booksc.xyz/book/32593865/6e5f6e (дата обращения 02.12.2018). 25. Teixeira L. O., Amaral S. C., Finger-Jardim F., da Hora V. P., Gonçalves C. V.,

scicombinator.com/articles/2059302 (дата обращения 02.12.2018). 30. Matys K., Mallary S., Bautista O., Vuocolo S., Manalastas R., Pitisuttithum P., Saah A. Mother-infant transfer of anti-human papillomavirus (HPV) antibodies following

Soares M. A., de Martinez A. M. Frequency of human papillomavirus in the

vaccination with the quadrivalent HPV (type 6/11/16/18) virus-like particle vaccine.

placenta, in the colostrum and in the umbilical cord blood. [Электронный

[Электронный ресурс] // Clinical and vaccine immunology. 2012. Vol. 19. Issue

ресурс] // Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2015 May. Vol. 37. Issue 5. Р. 203–207.

6. Р. 881-885. ADDED to CENTRAL: 28 February 2013. 2013 Issue 2. URL:

DOI: 10.1590/SO100–720320150005293. URL: http://www. scielo. br/scielo.

https://doi.org/10.1128/CVI.00002–12 (дата обращения 02.12.2018).

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

73


Актуальная тема

Случай сочетания красного плоского лишая, универсального витилиго и патологии желудочно-кишечного тракта Е. Н. Ефанова1, кандидат медицинских наук Ю. Э. Русак, доктор медицинских наук, профессор Е. А. Васильева Н. В. Нелидова, кандидат медицинских наук БУ ВО ХМАО‑Югры СурГУ, Сургут Резюме. Описано клиническое наблюдение красного плоского лишая (КПЛ) и универсального витилиго у пациента с сочетанным поражением желудочно-кишечного тракта. Данный случай представляет интерес для клиницистов в связи с редким сочетанием КПЛ с витилиго. Учитывая ведущую роль аутоиммунной теории на сегодняшний день как в генезе КПЛ, так и витилиго, теоретически можно предположить единый патогенетический механизм развития этих дерматозов. Возможно, патология желудочно-кишечного тракта у данного пациента явилась фактором, способствовавшим развитию КПЛ. Ключевые слова: красный плоский лишай, витилиго, гастрит, панкреатит, проктит, анальная трещина.

А case of combination of lichen planus, universal vitiligo and pathology of gastrointestinal tract E. N. Efanova, Yu. E. Rusak, E. A. Vasilieva, N. V. Nelidova Abstract. Clinical observation of lichen planus and universal vitiligo in a patient with a combined lesion of the gastrointestinal tract is described. This case is of interest to clinicians in connection with a rare combination of lichen planus with vitiligo. Considering the leading role of autoimmune theory today, both in the genesis of lichen planus and vitiligo, it is theoretically possible to suggest a single pathogenetic mechanism for the development of these dermatoses. Perhaps the pathology of the gastrointestinal tract in this patient was a factor contributing to the development of lichen planus. Keywords: lichen planus, vitiligo, gastrointestinal pathology, gastritis, pancreatitis, proctitis, anal fissure.

К

расный плоский лишай (КПЛ) — хроническое воспалительное заболевание кожи и слизистых оболочек неизвестной этиологии. Точная распространенность КПЛ не известна, но общая частота встречаемости в популяции составляет не менее 1%. Заболеваемость КПЛ в Российской Федерации среди лиц в возрасте 18 лет и старше в 2014 г. составила 12,7 случая на 100 000. Наиболее часто КПЛ встречается у людей в возрасте от 30 до 60 лет [1, 2]. В настоящее время КПЛ рассматривается как аутоиммунное заболевание,

1

Контактная информация: el.efanova2011@yandex.ru 74

при котором экспрессия неидентифицированного до настоящего времени антигена кератиноцитами базального слоя приводит к активации и миграции в кожу Т-лимфоцитов с формированием иммунного ответа и воспалительной реакции. Факторами риска развития КПЛ являются заболевания печени, хотя его специфическими маркерами они не являются. При поражении слизистой оболочки ротовой полости КПЛ нередко сочетается с хроническим активным гепатитом С. Неоднократно обсуждалась роль инфекционных агентов в возникновении КПЛ [2, 3]. Имеются сообщения об ассоциации КПЛ с простым герпесом 2-го типа, вирусом папилломы человека, амебиазом, хроническими воспалительными заболеваниями мочевого пузыря. Также общеизвестно

патогенетическое значение нарушений функций пищеварительного тракта, диабета, гипертонической болезни при КПЛ [2, 3]. Встречаются сочетания эрозивно-язвенной формы КПЛ с гипертонической болезнью и сахарным диабетом (синдром Гриншпана). КПЛ может сочетаться с рядом других заболеваний, в том числе с различными дерматозами. Описаны наблюдения КПЛ у пациентов с псориазом и склеродермией [4, 5]. Сочетание поражения волосистой части головы КПЛ и красной волчанки получило название overlapp-синдрома. Выпадение волос и атрофические поражения кожи головы рубцового характера при КПЛ выделили в синдром Литтла– Лассюэра [2, 3, 5–7]. Типичная форма КПЛ характеризуется плоскими папулами диаметром 2–5 мм ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Актуальная тема

с полигональными очертаниями, с вдавлением в центре, розовато-красного цвета с характерным фиолетовым или сиреневатым оттенком и восковидным блеском, более отчетливым при боковом освещении. После смазывания маслом можно обнаружить сетевидный рисунок (симптом сетки Уикхема). Выделяют шесть форм поражения слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ при КПЛ: типичная, гиперкератотическая, экссудативно-гиперемическая, эрозивно-язвенная, буллезная, атипичная [1, 2, 7]. В биоптате кожи при КПЛ отмечают гиперкератоз с неравномерным гранулезом, акантозом, вакуольную дистрофию клеток базального слоя эпидермиса, диффузный полосовидный инфильтрат в верхнем отделе дермы. Видны расширенные сосуды и периваскулярные инфильтраты, состоящие преимущественно из лимфоцитов. На границе между эпидермисом и дермой локализуются тельца Сиватта (коллоидные тельца) — переродившиеся кератиноциты [1, 2]. Принципы лечения в Российской Федерации отражены в клинических рекомендациях Российского общества дерматовенерологов и косметологов (редакция 2015 г.). Они вк лючают в себя наружную терапию топическими глюкокортикостероидами, антималярийные препараты, которые используются в качестве системной терапии и могут назначаться с глю-

Рис. 1. Высыпания на коже кистей и предплечий у пациента с красным плоским лишаем и универсальным витилиго

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

кокортикостероидными препаратами. Для купирования зуда назначают один из антигистаминных препаратов первого поколения [1]. При незначительной инфильтрации очагов поражения назначается узкополосная средневолновая фототерапия с длиной волны 311 нм. Пациентам с более выраженной инфильтрацией в очагах поражения показана ПУВА-терапия с пероральным или наружным применением фотосенсибилизатора. В случае неэффективности топических глюкокортикостероидных препаратов назначают ретиноиды для наружного применения [1]. Клиническое наблюдение Пациент К., 1977 г. рождения, при обращении к дерматовенерологу предъявлял жалобы на высыпания на слизистой полости рта, коже лица, верхних конечностей, туловища, нижних конечностей, сопровождавшиеся выраженным зудом, не связанным со временем суток. История заболевания: считает себя больным с сентября 2017 г., когда впервые появи лись высыпания на коже предплечий. Начало заболевания связывает с психоэмоциональным стрессом. Обращался к дерматовенерологу по месту жительства, получал амбулаторное лечение с диагнозом «аллергический контактный дерматит». В связи с отсутствием эффекта от терапии и распространением высыпаний направлен в КВД г. Сургута.

Рис. 2. Участки кожи с сохраненной пигментацией в подмышечных впадинах

Истори я ж изни: у роженец Белгородской области, на Севере с 2002 г. Туберкулез, вирусные гепатиты, глистные инвазии, венерические заболевания в прошлом отрицает. Около 10 лет страдает хроническим гастритом, панкреатитом, проктитом, хроническим геморроем 1-й ст. Наблюдается у терапевта по месту проживания. С детского возраста отмечает витилиго. Ранее «пытался лечить разными способами», но, несмотря на прилагаемые усилия, заболевание неуклонно прогрессировало. Последние несколько лет ничего не предпринимал в отношении витилиго. Операции, травмы в прошлом отрицает. Аллергологический анамнез спокоен. Наследственность не отягощена. Общее состояние: удовлетворительное, положение активное, телосложение правильное, конституция нормостеническая, питание удовлетворительное. Движения в суставах не затруднены, отеков нет. Дыхание через нос свободное. Число дыхательных движений 16 в минуту. Дыхание в легких везикулярное, хрипы при аускультации не выслушиваются. Область сердца визуально не изменена. Тоны сердца ясные, ритм правильный, число сердечных сокращений 76 в минуту, пульс 76 в минуту, артериальное давление 120/80 мм рт. ст. Язык влажный, чистый. Живот обычной формы, не вздут, мягкий, безболезненный. Печень из-под края реберной дуги не выступает. Стул нерегулярный, оформленный.

Рис. 3. Высыпания на коже туловища у пациента с красным плоским лишаем и витилиго

75


Актуальная тема

После проведенного лечения пациент выписан с улучшением. Рекомендации даны в выписке: наблюдение у терапевта, гастроэнтеролога, дерматовенеролога; вести здоровый образ жизни; соблюдать правила личной гигиены; избегать травматизации кожи, инсоляции, контакта с раздражительными веществами, стрессовых ситуаций, соблюдать режим труда и отдыха.

Рис. 4. Высыпания на коже спины у пациента с красным плоским лишаем и витилиго Патологический кожный процесс носит распространенный характер, локализован на слизистой полости рта, коже волосистой части головы, лица, шеи, т уловища, верх ни х и ни ж ни х конечностей. Представлен на слизистой оболочке щек в виде белых «прожилок» и бляшек сетчатой формы, образующих кружевной рисунок. На коже сгибательной поверхности предплечий с переходом на кожу тыльной и ладонной поверх ност и к истей, боковы х поверхностей туловища, нижней трети голеней с переходом на кожу тыльных, боковых и подошвенных поверхностей стоп визуализируются множественные, плоские милиарные и лентик улярные папулы полигональной формы, не склонные к слиянию, красно-фиолетового цвета, с гладкой поверхностью, блеском при боковом освещении. На поверхности отдельных элементов отмечается «пупковидное» вдавление. Дерматоскопически определяется сетка Уикхема. Также по всей площади кожного покрова локализуются сливные очаги полной депигментации кожи. Лишь в области лица (лоб, нос, щеки), подмышечные впадин, спины сохранились участки пигментированной кожи физиологической окраски, с четкими г раницами, неправи льной формы. На волосистой части головы в лобной и затылочной областях видны участки депигментированных волос до 1,0 см (рис. 1–5). Периферические лимфатические узлы не увеличены. Ногтевые 76

Рис. 5. Участки кожи с сохраненной пигментацией на лице у пациента с красным плоским лишаем и витилиго пластины кистей и стоп интактны. Дермографизм красный. Других высыпаний нет. При обследовании в общеклинических анализах крови и мочи значимых патологических изменений не выявлено. При обследовании на сифилис, ВИЧ, гепатиты В и С получены отрицательные результаты. На основании жалоб, анамнеза, характерных клинических проявлений, дополнительных лабораторных исследований, консультации терапевта выставлен клинический диагноз: «Основной: L43.8 Красный плоский лишай, распространенная форма, с поражением слизистой оболочки полости рта, ладонной поверхности кистей, стоп. Впервые выявленный. Сопутствующий: L80.0 Витилиго, универсальная форма. К29.6 Хронический гастрит, с наличием эрозий в антральном отделе желудка, неполная ремиссия. К52.3 Проктит. К86.1 Хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью, неполная ремиссия. К60.0 Хроническая задняя анальная трещина». Получал лечение: раствор клемастина гидрофумарат 0,1% 2,0 внутримышечно № 10 1 раз в день 10 дней, таблетки хлорохин 250 мг по 1 таблетке 2 раза в день 5 дней, затем 2 дня перерыв, 3 курса, раствор Винилина на высыпания на слизистой полости рта 3 раза в день, эмульсия гидрокортизона 17-бутират 2 раза в день на высыпания на коже верхних, нижних конечностей, туловища 10 дней.

Заключение Описанное клиническое наблюдение представляет интерес для клиницистов в связи с редким сочетанием КПЛ с витилиго. В доступных литературных источниках подобных случаев не описано. Учитывая ведущую роль аутоиммунной теории как в генезе КПЛ, так и витилиго, теоретически можно предположить единый патогенетический механизм развития патологии кожи. Возможно, патология желудочнокишечного тракта у данного пациента явилась фактором, способствовавшим развитию КПЛ. Сложности представляет терапия таких пациентов, так как показанные и эффективные при КПЛ методы физиотерапевтического воздействия с осторожностью назначаются больным витилиго. ■

Литература 1. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс, 2016. 768 с. 2. Дерматология Фицпатрика в клинической практике. М: БИНОМ, 2013. Т. 1, с. 264–277, 673–680. 3. Хебиф Т. П. Клиническая дерматология. Акнеподобные и папулосквамозные дерматозы. М.: МЕДпресс-информ, 2014. 244 с. 4. Суворов А. П., Черняева О. В. Сочетание склеродермии и красного плоского лишая у одной больной // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2002. № 4. С. 56–57. 5. Ефанова Е. Н., Васильева Е. А., Русак М. Ю. Сочетание красного плоского лишая, склероатрофического лихена и бляшечной склеродермии у пациентки с аутоиммунным тиреоидитом // Здоровье и образование в XXI веке. 2017. Т. 19, № 7. С. 29–31. 6. Филимонкова Н. Н., Летаева О. В. Патогенетические аспекты развития тяжелых форм красного плоского лишая и методы терапии // Лечащий Врач. 2013. № 10. 7. Васильева Е. А., Ефанова Е. Н., Русак Ю. Э., Улитина И. В. Атипичные формы красного плоского лишая: клиническое наблюдение // Лечащий Врач. 2017. № 2. С. 86–88. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Актуальная тема

Диффузная алопеция у женщины, возникшая после вакцинации: случай из практики М. М. Тлиш, доктор медицинских наук, профессор Н. Л. Сычева, кандидат медицинских наук П. С. Осмоловская1 Ф. А. Псавок, кандидат медицинских наук ФГБОУ ВО КубГМУ МЗ РФ, Краснодар Резюме. В статье рассматриваются этиологические факторы, вызывающие диффузную алопецию, такие как недостаточность питания, дисфункция эндокринной системы, экзогенные и эндогенные интоксикации, инфекционные болезни, диффузные болезни соединительной ткани, стресс. Отмечается, что применение вакцин обычно не приводит к выраженной потере волос. Демонстрируется клинический случай поствакцинальной диффузной телогеновой алопеции у молодой женщины, возникшей после плановой прививки от столбняка. Показана важная роль в постановке диагноза анализа клинических данных, лабораторного и патогистологического исследования. Таким образом, вакцинация может явиться одним из триггерных факторов возникновения нерубцовой диффузной алопеции волосистой части головы. Ключевые слова: алопеция, диффузная телогеновая алопеция, вакцинация.

Diffusive alopecia in a woman which occurred after vaccination: case study M. M. Tlish, N. L. Sycheva, P. S. Osmolovskaya, F. A. Psavok Abstract. The article deals with etiologic factors which caused diffusive alopecia, such as: nutritional deficiency, dysfunction of the endocrine system, exogenous and endogenous intoxications, infectious diseases, diffusive diseases of the connective tissue, stress. It is noted that application of vaccines usually does not bring about visible hair loss. A medical case of vaccine-induced diffusive telogen effluvium is demonstrated in a young woman which occurred after a planned tetanus vaccination. The main role in establishing diagnosis of analysis of clinical data, laboratory and pathohistological study is shown. Thus, vaccination can be one of triggers of emergence of nonscarring diffuse alopecia of the hairy part of the head. Keywords: alopecia, diffusive telogen effluvium, vaccination.

Д

иффузная алопеция — полиэтиологическое заболевание, сопровождающееся равномерным выпадением волос по всей поверхности волосистой части головы в результате нарушения циклов развития волос [1]. Как выраженный косметический недостаток, облысение часто приводит к психоэмоциональному дискомфорту, снижающему качество жизни, и вызывает как социальные проблемы (ограничения в выборе профессии и трудоустройстве), так и экономические в связи с длительностью лечения и его высокой стоимостью [2]. По распространенности диффузная алопеция занимает второе место после андроге-

1

Контактная информация: polina_osmolovskaya@mail.ru ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

нетической. Согласно современным публикациям, в последние годы отмечается тенденция к увеличению количества пациентов с диффузной потерей волос. Женщины подвержены ей в большей степени, чем мужчины. Выделяют телогеновую и анагеновую форму диффузной алопеции [1]. Диффузна я телогенова я а лопеци я (ДТА) — наиболее часто встречающаяся причина выпадения волос, проявляющаяся ежесуточной потерей более 100 волос, находящихся в фазе телогена. К основным триггерным факторам, приводящим к ДТА, относятся: недостаточность питания; дисфункция эндокринной системы, послеродовая алопеция, отмена гормональных контрацептивов; экзогенные и эндогенные интоксикации (лекарственными препаратами и химическими веществами),

дерматозы токсического, токсико-аллергического и опухолевого происхождения; инфекционные болезни, стресс, диффузные болезни соединительной ткани. Патогенез нерубцовой потери волос сложен и до сих пор остается малоизученным. Этиологические факторы воздействуют на волосы, находящиеся в фазе анагена, так как в этот период волосяные фолликулы имеют высокую метаболическую активность. Это способствует сокращению фазы анагена и более быстрому переходу волоса в телоген. Таким образом, в результате к уже имеющемуся числу волос, находящихся в стадии телогена, прибавляется дополнительное количество, что приводит к их обильному выпадению. Изменение соотношения телогеновых и анагеновых волос вызвано сбоем процессов деления и дифференциации кератиноцитов, 77


Актуальная тема

нарушением метаболических процессов, находящихся в ростковой зоне волосяной луковицы [2, 3]. Независимо от причины, запустившей ДТА, изменения в волосяных фолликулах, как правило, будут протекать однообразно. Основным симптомом является выпадение от 100 до 1000 волос в день. Число пораженных волосяных фолликулов и, следовательно, интенсивность последующего выпадения волос зависят как от продолжительности и тяжести триггерного фактора, так и от индивидуальной восприимчивости организма. Выпадение волос начинается, как правило, спустя 2–3 месяца после воздействия провоцирующего фактора. ДТА может привести к равномерному выпадению волос как по всей волосистой части головы, так и к формированию битемпоральной рецессии. Не существует единой, общепризнанной классификации ДТА. J. Headington (1993) выделяет пять функциональных типов телогенового выпадения волос, основанных на том, какая фаза цикла роста волос патологически укорочена или удлинена [4]. ДТА может протекать как в острой, так и в хронической форме. Но в любом случае при нерубцовой алопеции полного облысения не наступает. Острая телогеновая алопеция длится менее 6 мес, а затем спонтанно или на фоне терапии проходит; хроническая длится более 6 мес, иногда в течение нескольких лет. Больные с хронической телогеновой алопецией отмечают упорное и обильное выпадение волос с волнообразным течением процесса [2]. При телогеновой форме алопеции почти 80% волосяных фолликулов досрочно переходят в фазу телогена и процесс активного воспроизведения волос прекращается. В большинстве случаев при этой форме патологии выпавшие волосы полностью восстанавливаются в срок 3–9 мес, так как в отличие от андрогенетической алопеции не происходит гибели волосяных фолликулов [1]. Как известно, а лопеция является частым побочным эффектом множества лекарственных препаратов, но применение вакцин обычно не приводит к выраженной потере волос [5]. Однако в зарубежной литературе описаны случаи поствакцинальной очаговой и диффузной алопеции, связанные с вакцинацией против гепатита В, вируса папилломы человека, Herpes zoster, столбняка. Также отмечается, что связь между прививками и выпадением волос очень редкая [6–10]. Согласно исследованию, проведенному Управлением по контролю за каче78

ством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA), в 47 из 60 наблюдаемых случаев поствакцинальной алопеции ДТА возникла после вакцинации от гепатита В. При этом у 15 из них алопеция появилась вновь после повторной вакцинации [5]. Для иллюстрации влияния вакцинации на рост волос приводим собственное клиническое наблюдение алопеции у молодой женщины, возникшей после плановой прививки от столбняка. Пациентка В., 25 лет, обрати лась в конце марта 2018 г. на кафедру дерматовенерологии КубГМУ с жалобами на выпадение и плохой рост волос на волосистой части головы, сопровождающиеся небольшим зудом. Из анамнеза. Росла и развивалась соответственно возрасту. Нарушений менструального цикла не наблюдала. Ранее эпизодов выпадения волос не было. Примерно 2 месяца назад заметила усиленное выпадение волос и формирование облысения в темпоральной области волосистой части головы, сопровождающиеся небольшим зудом. Больная лечилась самостоятельно шампунем с кетоконазолом и принимала поливитамины с микроэлементами, но эффекта от лечения не было. В ходе беседы с пациенткой выяснилось, что 9 февраля 2018 г. ей была сделана прививка от столбняка (АС анатоксин п/к в левое плечо), в связи с ранением левой кисти при разделке мяса. Спустя пять дней место инъекции опухло и нагноилось, по поводу чего было произведено вскрытие абсцесса хирургическим путем. Сопутствующие заболевания: с 16-летнего возраста выставлен диагноз «поликистоз почек и печени». Аллергологический анамнез — пищевая аллергия на красные фрукты и овощи. Объективно. Патологический процесс на коже носит ограниченный, симметричный характер. Локализован в основном на коже волосистой части головы в теменных областях. Представлен участками диффузного выпадения волос, неправильной формы с нечеткими границами. Кроме того, в очагах обнаруживались редко расположенные волосы длиной 3–5 мм, расширенные пустые фолликулы и явления фолликулярного гиперкератоза. Видимой атрофии не наблюдалось (рис. 1). При проведении пробы с натяжением волос — результат положительный. Субъективно — беспокоил периодический небольшой кожный зуд в очагах поражения. Волосы на лобке и подмышечных впадинах, а также брови и ресницы были сохранены. Ногти не изменены.

Рис. 1. Больная В. Клиническопатоморфологические проявления диффузной алопеции. Диффузная алопеция до лечения При обследовании: в клиническом анализе крови, общем анализе мочи и биохимическом анализе крови патологически значимых отклонений от физиологических значений не выявлено. Обследование на сифилис — отрицательно. Уровень сывороточного железа и цинка в пределах нормы. Гормональных нарушений со стороны щитовидной и половых желез не выявлено. Соскоб на грибы с волосистой части головы — результат отрицательный. Для уточнения диагноза и дифференциальной диагностики с рубцовой алопецией больная была направлена на биопсию кожи с предварительными диагнозами: «Диффузная алопеция? Фолликулярная форма красного плоского лишая?» Гистологическое исследование биоптата кожи из патологического очага, располагающегося на правой теменной области (рис. 2). Фолликулярный гиперкератоз. Устья волосяных фолликулов расширены. Слабо выраженный акантоз. Вакуольная дистрофия клеток мальпигиева слоя. Количество волосяных фолликулов нормальное. Волосяные луковицы располагаются в средней трети дермы. Клетки наружного эпителиального влагалища вакуолизированы. Просветы сосудов расширены. В дерме скудные периваскулярные и перифолликулярные гистиолимфоцитарные инфильтраты с примесью нейтрофилов. Потовые железы и мышцы, поднимающие волос, сохранены. Заключение. Морфологическая картина с учетом клинических данных соответствует нерубцовой диффузной алопеции. Пациентка была консультирована врачом-трихологом. Проведена трихоскопия. Трихограмма. Кожно-патологический процесс кожи скальпа представлен снижением плотности волос в теменной зоне до 80 на см2, при норме 240 на см2. Из них терминальных волос 112 на см 2 (84%), велусных 21 на см 2 (16%). ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Актуальная тема

А — слабо выраженный воспалительный перифолликулярный инфильтрат в нижней трети волосяного фолликула в стадии телогена. Окраска гематоксилин-эозином. Увеличение ×40; Б — клетки наружного эпителиального влагалища вакуолизированы. В дерме скудные периваскулярные воспалительные инфильтраты. Окраска гематоксилин-эозином. Увеличение ×100.

Рис. 2. Больная В. Клиническо-патоморфологические проявления диффузной алопеции

Рис. 3. Больная В. Клиническопатоморфологические проявления диффузной алопеции. Восстановление волос после лечения Среди терминальных волос: тонких волос (40–60 мкм) 60%, средних волос (60–80 мкм) 30%, толстых волос (более 80 мкм) 10%. Кроме того, визуализируются одиночные юниты. Анизотрихоза нет. Для сравнения: в затылочной области плотность волос высокая — 192 на см 2. Из них терминальных волос 171 на см 2 (88%), велусных 21 на см 2 (11%). Среди терминальных тонких волос 100%, что соответствует норме для европейского и кавказского типа волос. На основании клинической картины, данных лабораторного и гистологическоЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www lvrach.ru

го исследования больной был поставлен диагноз «нерубцовая диффузная алопеция». Пациентке было назначено лечение, включающее стимуляторы роста волос, поливитамины с микроэлементами, гепатопротекторы. 1. Натрия хлорид 0,9% — 400,0 + аскорбиновая кислота 5% — 10,0 в/в, капельно, ежедневно № 5. 2. Гепатосан по 1 таблетке 3 раза в день, за 15 минут до еды, 14 дней. Затем: 3. Натрия хлорид 0,9% — 400,0 + Гептрал 400,0 в/в, капельно, ежедневно № 5. Далее: 4. Гептрал по 1 таблетке 3 раза в день, 1 месяц. 5. Витамины Солгар «кожа, волосы, ногти» по 1 таблетке 2 раза в день, 3 месяца, с первого дня лечения. Наружно: 6. Сыворотка для роста волос Алерана 1 раз в день, 4 месяца. На фоне терапии субъективные ощущения исчезли в течение месяца, а восстановление волос наступило через 5–6 мес от начала терапии (рис. 3). Таким образом, представленный клинический случай ДТА у молодой женщины демонстрирует, что вакцинация может явиться одним из триггерных факторов возникновения нерубцовой диффузной алопеции волосистой части головы. ■

журн. кожных и венерических болезней. 2015; 18 (4): 49–55. 2. Галлямова Ю. А., Аль-хадж Халед, Чернышова М. П. Диффузная алопеция // Лечащий Врач. 2007; 9: 14–18. 3. Луцкий И. С. Влияние хронического психоэмоционального стресса на формирование эндотелиальной дисфункции, процессы ремоделирования сосудов и снижение мозгового кровотока // Кубанский научный медицинский вестник. 2015; 3: 65–72. 4. Headington J. T. Telogen effluvium. New concepts and review // Arch Dermatol. 1993; 129 (3): 356–363. 5. Wise R. P., Kiminyo K. P., Salive M. E. Hair loss after routine immunizations // JAMA. 1997 Oct 8; 278 (14): 1176–1178. 6. Tuccori M., Pisani C., Bachini L., Pardini M., Mantarro S., Antonioli L., Fornai M., Rubinelli M., Cirinei C., Blandizzi C. Telogen Effluvium following Bivalent Human Papillomavirus Vaccine Administration: A Report of Two Cases // Dermatology. 2012; 224 (3): 212–214. https://doi.org/10.1159/000337412. 7. Lai Y. C., Yew Y. W. Severe Autoimmune Adverse Events Post Herpes Zoster Vaccine: A Case-Control Study of Adverse Events in a National Database // J Drugs Dermatol. 2015; 14 (7): 681–684. 8. Sánchez-Ramón S., Gil J., Cianchetta-Sívori M., Fernández-Cruz E. Alopecia universalis in an adult after routine tetanus toxoid vaccine // Med Clin (Barc). 2011, Mar 19; 136 (7): 318. DOI: 10.1016/j. medcli.2010.03.010. 9. Chu C. H., Cheng Y. P., Chan J. Y. L. Alopecia areata after vaccination: recurrence with rechallenge // Pediatr Dermatol. 2016; 33: e218–219. https://doi.org/10.1111/pde.12849. 10. Sundberg J. P., Silva K. A., Zhang W., Sundberg B. A. et

Литература

al. Recombinant human hepatitis B vaccine initiating

1. Снарская Е. С., Гришина В. Б. Диффузная алопе-

alopecia areata: testing the hypothesis using C3H/

ция и метод ее комплексной коррекции // Рос.

HeJ mouse model // Vet Dermatol. 2009; 20: 99–104.

79


A L M A

M A T E R

последипломное образование Наименование цикла

Место проведения

Контингент слушателей

Даты проведения цикла

Продолжительность обучения, мес

Терапия

Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра терапии ИПО, Москва

Терапевты

11.02–25.03

1 мес

Кардиология

Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра общей врачебной практики ИПО, направление «кардиология» Москва

Кардиологи

28.02–25.04

2 мес

Неврология

Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра нервных болезней ИПО, Москва

Неврологи

25.02–08.04

1,5 мес

Акушерство и гинекология

Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета, Москва

Акушеры-гинекологи

11.03–05.04

1 мес

Пульмонология

Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра детских болезней лечебного факультета, Москва

Пульмонологи

26.04–30.05

1 мес

Болезни кишечника

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра гастроэнтерологии и диетологии ФДПО, Москва

Гастроэнтерологи, врачи общей практики, терапевты

25.02–01.03

1 нед

Болезни печени

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра гастроэнтерологии и диетологии ФДПО, Москва

Гастроэнтерологи, врачи общей практики, терапевты

18.02–22.02

1 нед

Кардиология

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра кардиологии ФДПО, Москва

Кардиологи, врачи общей практики

25.02–21.06

4 мес

Ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра кардиологии ФДПО, Москва

Кардиологи

25.03–27.03

1 нед

Офтальмология

МГМСУ, кафедра глазных болезней ФДПО, Москва

Офтальмологи

25.02–25.03

1 мес

Избранные вопросы психиатрии

МГМСУ, кафедра психиатрии, наркологии и психотерапии ФДПО, Москва

Психиатры

20.02–04.04

1,5 мес

Бесплодный брак

МГМСУ, кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета, Москва

Акушеры-гинекологи

11.03–16.03

1 нед

Избранные вопросы инфекционных болезней

МГМСУ, кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии, Москва

Инфекционисты

11.02–12.03

1 мес

Кардиология

МГМСУ, кафедра кардиологии лечебного факультета, Москва

Терапевты, врачи общей практики

18.02–31.05

3,5 мес

Гастроэнтерология

РМАНПО, кафедра гастроэнтерологии терапевтического факультета, Москва

Гастроэнтерологи, терапевты, врачи общей практики (семейные врачи)

04.03–01.04

1 мес

Дерматовенерология

РМАНПО, кафедра дерматовенерологии и косметологии терапевтического факультета, Москва

Дерматовенерологи

25.02–25.03

1 мес

Диетология и нутрициология в практике врача лечебной специальности

РМАНПО, кафедра диетологии и нутрициологии терапевтического факультета, Москва

Диетологи, врачи лечебных специальностей

11.02 – 08.04

2 мес

Диетология и нутрициология в практике врача лечебной специальности

РМАНПО, кафедра диетологии и нутрициологии терапевтического факультета, Москва

Диетологи, врачи лечебных специальностей

25.02–22.04

2 мес

80

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2019, № 2, www.lvrach.ru


Profile for Kohl Daniela

LchVrch2201911  

LchVrch2201911  

Profile for donielko
Advertisement