Page 1

Vai trò của các thuốc chẹn beta trong bệnh lý tim mạch

ễ Đức Công PGS. TS. Nguyễn Bệnh viện Thống Nhất, Bộ Y tế Bộ môn Lão khoa, Đại học y dược Tp Hồ Chí Minh


Chuỗi bệnh lý tim mạch

Tái cấu trúc

Giãn thất

Nhồi máu cơ tim Xơ vữa động mạch và phì đại thất trái

Yếu tố nguy cơ

Tiểu đường, đường tăng huyết áp

Adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.

Suy tim

Bệnh tim giai đoạn cuối

Tử vong


Tác dụng ụ g đã xác lập ập của một số thuốc chẹn beta trong

• Tăng huyết áp • Đau thắt ngực • Loạn nhịp • Sau nhồi máu cơ tim • Nghi nhồi máu cơ tim cấp • Bệnh cơ tim giãn nở • Suy tim ứ huyết


Các thuốc ức chế beta tan trong nước và tan trong dầu (Hydrophilic and lipophilic beta-blockers) beta blockers)

Through liver Through renal

TL : Opie LH. Drugs for the Heart. WB Saunders 2005, 6th ed, p.21


Phòng ngừa tiên phát Hydrophilic beta-blockers


Phòng ngừa tiên phát trong tăng huyết áp Các nghiên cứu ngẫu nhiên với Atenolol (22.150 bệnh nhân.năm) Số tử vong

HAPPHY

250

MRC Older adults

Phân tích gộp cả 2 nghiên hiê cứu ứ 200

200

160

160

134

150 100 50

26

33

0 Nhóm lợi Atenolol tiểu (n=1599) (n=1604)

Nhóm lợi Atenolol tiểu (n=1102) ( ) (n=1081)

Nhóm lợi Atenolol tiểu (n=2701) ( ) (n=2685)

Wikstrand J et al, In Clinical trials in Hypertension, 2001, pp 141-58; The Steering Com. of the HAPPHY Trial, JAMA 1989;262:3273-74; MRC Working Party, Br Med J 1992;304:405-12.


Phòng ngừa tiên phát – MRC Older Adults Biến cố mạch vành

Cumullative % of events

Atenolol Placebo p=0.0009 Diuretics

Follow-up, years

MRC Working Party, Br Med J 1992;304:405-12


Phòng ngừa tiên phát Lipophilic beta-blockers


Phòng ngừa tiên phát - MAPHY Tử vong đột ngột do nguyên nhân tim mạch

Tỉ lệ tử vong chung Diuretics p=0.028 Metoprolol

70 50

Risk reduction 22%

20 0 0

5 Theo dõi, năm Wikstrand J et al JAMA 1988

10

50 Cumula ative No. o of deaths

Cumula ative No. o of deaths

90

Diuretics

40

p=0.017 Metoprolol p

30 20

Risk reduction 30%

10 0 0

5

10

Theo dõi, năm Olsson G et al Am J Hypertens 1991


Phân tích gộp MRC, IPPPSH và MAPHY Experiences in Men with Hypertension 10.951 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên, 51.100 bệnh nhân năm được theo dõi

Endpoint

Randomized R d i d tto Non-β* β (n=5452) (n 5452) (n=5499) (n 5499) Number of events

Total mortality 247 Sudden death 101 CHD (fatal 325 +nonfatal)

Risk reduction (%)

202 64 263

* Điều ề trị chủ yếu ế với lợi tiểu ể Wikstrand et al, In Clinical trials in Hypertension, ed Henry Black, New York, 2001, pp 141-158

20% 38% 21%

p-value p value 0.023 0 023 0.003 0 006 0.006


Phòng ngừa tiên phát VXĐM

2 nghiên cứu siêu âm mù đôi đôi, có đối chứng với giả dược được theo dõi trong 3 năm để đánh giá hiệu quả chống xơ vữa động mạch của metoprolol CR/XL: BCAPS and ELVA

Hedblad B et al, Circulation 2001;103:1721-6 Wiklund O et al, Stroke 2002;33:572-7


BCAPS – Thay đổi độ dày mảng xơ vữa t trong quá á ttrình ì h theo th dõi (IMTmax carotid tid artery t b bulb) lb) ( (n=793) ) Δ Carotid artery bulb (mm) 0 35 0.35 0.30 0.25 0 20 0.20 0.15 0.10 0.05 0 p<0.001 Theo dõi: 18 tháng

Placebo Metoprolol CR/XL

p=0.018 36 tháng Hedblad B et al, Circulation 2001;103:1721-6


BCAPS – Tỉ lệ tử vong chung hoặc bất kỳ biến cố tim mạch nào (Nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ) % 5 4

Placebo p=0.031 0 031

3 2

Metoprolol CR/XL 25 mg od

1 0

0 6 12 18 24 30 36 Tháng Hedblad B et al, Circulation 2001;103:1721-6


ELVA – Thay đổi tổng hợp các thông số IMT Placebo Metoprolol CR/XL

0.10 0 05 0.05 0 -0.05 0 05 -0.10 -0.15 0 15 -0.20

1 năm p=0.004

3 năm p=0.011

Wiklund O et al, Stroke 2002;33:572-7


Các nghiên cứu của Metoprolol trên các trường hợp nghi ngờ nhồi máu cơ tim cấp vào đầu những năm 1970

• Hiệu quả tích cực trên các biến cố thiếu máu: Đau ST chênh lên Loạn nhịp Tổn thương cơ tim Rối loạn chức năng tâm thất • Dung D nạp tốt


Hjalmarson et al, Lancet 1981

- Timolol study, Norway Norwegian Study Group, N Engl J Med 1981

Placebo p=0.024 p=0 024 Metoprolol

10 20 30 40 50 60 70 80 90 Day after entry

Cum mulative mortality y rate

- Metoprolol study, Sweden

Cumulative number of C deaths

Kết q quả tốt

70 60 50 40 30 20 10

0.25 0 20 0.20 Placebo

0.15

p=0.0001

0.10

Timolol

0.05

6 12 18 24 30 36 Months of follow-up

- Propranolol study, USA BHAT Research Group, JAMA 1982

Cumulative m mortality rate (%))

14 Placebo

12

p=0.005

10

Propranolol

8 6 4 2 6

12 18 24 30 36 Months of follow-up


The Gรถteborg Trial

The MIAMI Trial

Mortalit rate % Mortality

M t lit rate Mortality t %

Trial day (no)

Placebo

Metoprolol

Trial day (no)


Tỉ lệ tử vong và đột tử trong các thử nghiệm beta bl k theo blocker th dõi dài hạn h sau nhồi hồi máu á cơ ti tim Trials

Placebo deaths/pts

Beta-blocker deaths/pts

Risk red. %

Total mortality (24 studies)

1199/12431

1027/13274

20

Sudden deaths ((16 studies))

480/9441

333/9887

34

Kendall et al, Ann Intern Med 1995;123:358-67


Rung thất trong nghiên cứu Göteborg AMI/PMI Number of episodes 44 40 36 32 28 24

Placebo

p<0.01

20 16 12 8 4

Metoprolol 1

3

5

7

9

11

13

15

>15 Days

Rydén L et al, N Engl J Med 1983;308:614-8


COMMIT: Hiệu quả của metoprolol t ê chức trên hứ năng ă tâ tâm thất phân hâ độ th theo Killi Killip

Baseline Killip class

Metoprolol (22 649) (22.649)

Placebo (22 641) (22.641)

I

342 (2.0%) (2 0%)

405 (2.4%) (2 4%)

II

161 (3.6%)

208 (4.7%)

III

66 (7.0%)

76 (8.1%)

576 (2.5%)

695 (3.1%)

All patients

Odds ratio & 95% CI M t Metoprolol l l Placebo Pl b better better

17% reduction (2P=0.0008) 0 4 0.6 0.4 0 6 0.8 0 8 1.0 1 0 1.2 1 2 1.4 1 4 1.6 16


Đột tử

Phâ tí Phân tích h gộp ộ từ the th A Amsterdam, t d B Belfast, lf t G G, St Stockholm, kh l Göt Göteborg b và à

LIT post-MI Studies (n=5474)

Cumulative No. of deaths 120

90

Placebo (n=2721)

100

p=0.002

80

Metoprolol 60

(n=2753)

80 70 60 50 40 30 20 10 0

Men (n=4353) 0

1

2

3

20 15

40

10

20 5

0

Women (n=1121)

0

0

1 2 Follow-up years

3

0

1

2

3

Olsson G et al, Eur Heart J 1992;13:28-32


Gรถteborg Metoprolol Study Patients with Symptoms of Congestive Heart Failure at Randomization Cumulative mortality, %

30

Total Mortality Placebo (n=131) p=0.0099

20 p=0 0036 p=0.0036

Metoprolol (n=131)

10 (The vertical datched line indicates the end of double-blind treatment)

0 3

Follow-up months

12 Herlitz J et al. Am J Cardiol 1997


British Heart Journal, 1975; 37: 1022-1036.

Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy F. Waagstein, Å. Hjalmarson, E. Varnauskas, and I. Wallentin From the Department of Medicine I, Division of Cardiology and Department of Clinical Physiology, Sahlgren’s Hospital, University of Göteborg, Sweden


Tỷ lệ tử vong hoặc cần ghép tim % không có tử vong hoặc cần ghép tim 100 90

Metoprolol 85%

80

Giả dược ợ 77%

70

p=0,058 194 189

189 182

186 173

0

2

4

180 170

176 166

175 164

174 158

95 86

93 84

92 82

6 8 10 12 14 16 Tháng theo dõi tái khám

18 Waagstein et al, Lancet 1993


Ngăn ngừa ghép tim trong nghiên cứu MDC Giả dược Metoprolol ((n=189)) Chấp nhận cho ghép (n)

p

((n=194))

19

2

0,0001

- Trong vòng 18 tháng

11

0

0,0007

- Trong vòng 36 tháng

16

7

0 035 0,035

Được ghép (n)

Lancet 1993;342:1441 và 1998;351:1180


MERIT-HF Tỉ lệ tử vong chung Per cent 2 0

p = 0.0062 (adjusted) p = 0.00009 0 00009 ((nominal) i l) Seloken XL®

15 10

Risk reduction = 34%

5 0

Placebo

0

3

6 9 12 15 18 21 Months of follow-up

Lancet 1999;353:2001-7


Giảm tỉ lệ tử vong trong các nghiên cứu ngẫu ẫ nhiên hiê ttrên ê suy ti tim mạn với ới beta-blockers b t bl k Trials MDC* CIBIS I CIBIS-I US Carvedilol ANZ Carvedilol CIBIS-II MERIT-HF BEST COPERNICUS CAPRICORN SENIORS

n 383 641 1094 415 2647 3991 2708 2289 1959 2128

* Combined endpoint: death + transplantation

Mortality reduction (%) 34 20 65 23 34 34 10 35 23 12


Giảm tỉ lệ đột tử trong các nghiên cứu ngẫu ẫ nhiên hiê ttrên ê suy ti tim mạn với ới beta-blockers b t bl k

Trial

Total mortality Sudden deaths % reduction (p) % reduction (p)

CIBIS-II (bisoprolol)

34 (<0.0001)

44 (=0.001)

MERIT-HF ((metoprolol p CR/XL))

34 ((<0.0001))

41 ((=0.002))

BEST (bucindolol)

10 (ns)

12 (ns)

COPERNICUS (carvedilol)

35 (=0.0001)

?

CAPRICORN (carvedilol)

23 (=0.03)

26 (ns)

SENIORS (nebivolol)

12 (=0.21)

?


Tỉ lệ đột tử trong MERIT-HF Per cent 1 2 9

p=0 0.0002 0002 Seloken XL®

6

Risk reduction = 41%

3 0

Placebo

0

3

6 9 12 15 18 21 Months of follow-up

Lancet 1999;353:2001-7


MERIT-HF t盻ュ vong do suy tim ti蘯ソn tri盻ハ Per cent 5 4

Placebo p = 0.0023

3

Seloken XLツョ

2

Risk reduction = 49%

1 0

0

3

6 9 12 15 18 21 Months of follow-up

Lancet 1999;353:2001-7


MERIT-HF tỉ lệ nhập viện Number of patients 700

Placebo Seloken XL®

600 500 400 300 200 100 0

All-cause -18% p=0.0043

JAMA 2000;283:1295-302

CV cause -25% p=0.0002

Worsening HF -35% p<0.00001


MERIT-HF tỉ lệ ngưng điều trị Per cent 20 15

Placebo Seloken XL®

10 5 0

All-cause -10% No. of withdrawals 310/279 JAMA 2000;283:1295-302

Adverse events Worsening HF -17% -25% 234/196 85/64


MERIT--HF Ngưng điều trị theo nghiên cứu MERIT All randomized d i d

No. o of pat/pa t yrs

Per cent 25

20 15

Diabetes

Non--diabetes Non Placebo Metoprolol CR/XL

17,1 11,7

10

11,5

10,3

5 0

No. of patients

-32% p=0.033 74/53

-10 10% % p>0.2 160/143 Deedwania P et al, Am Heart J 2005;149:159-67


Phân tích gộp suy tim nặng theo NYHA III/IV và EF <0.25 0.25 (n (n=3836) 3836) Total Mortality y Placebo/Beta-blocker

Randomized No.

NYHA Class

Yearly EF Placebo Risk Mean Deaths/Pat. Yrs

CIBIS II

84/65

752

III/IV

0.20

16.7

MERIT-HF

72/45

795

III/IV

0.19

19.1

COPERNICUS 190/130

2289

(III/IV)1

0 20 0.20

19 7 19.7

346/240

3836

All pooled

1 Placebo mortality indicates III/IV 0.0 1.0 Relative risk and 95% CI

Goldstein S et al, J Am Coll Cardiol 2001;38:932-8


Outcome in PMI patients with heart failure CAPRICORN (n=1959) and MERIT MERIT-HF HF (n=1926)1 Events Placebo/Beta-blockers

Risk reduction

CAPRICORN

151/116

23%

p=0.03

MERIT--HF MERIT

122/74

40%

p=0.0004

All--cause mortality All Carvedilol β1 β2 (α1)

pvalue

Metoprolol CR/XL β1

All--cause mortality/CV hosp All hosp.2 CAPRICORN

367/340

8%

ns

MERIT--HF MERIT

326/258 326/2 8

22%

p=0.002 0 002

Carvedilol β1 β2 (α1) Metoprolol CR/XL β1

0.0 1.0 Relati e risk and 95% CI Relative 1Subgroup analysis history of AMI 2Time to first event The CAPRICORN Investigators, Lancet 2001;357:13852001;357:1385-90, Janosi A et al, In preparation


Đột tử

Tử vong thường gặp nhất trong :

• Tăngg huyết y áp • Sau nhồi máu cơ tim • Suy tim


Đột tử - Giảm nguy cơ với Metoprolol Phòng ngừa tiên phát

(p=0 (p 0.017, 017 n=3 n 3.234) 234) 50

Diu

Phòng ngừa thứ phát

Suy tim

(p=0 002 n=5 (p=0.002, n=5.474) 474)

(p=0 (p 0.0002, 0002 n=3 n 3.991) 991)

120

Plac

Meto

5

10

Plac Meto CR/XL

Meto

1

2

3

Follow-up Years

Follow-up Years

The MAPHY Study Risk Reduction 30%

Five Pooled Studies Risk Reduction 42%

Olsson G et al Am J Hypertens 1991

12

Olsson G et al Eur Heart J 1992

6

12

18

Follow-up Months The MERIT-HF Study Risk Reduction 41% MERIT-HF Study Group, Lancet 1999


Hướng dẫn của ESH-ESC 2007 16. Các 16 Cá tì tình h ttrạng hậu hậ thuẫn th ẫ việc iệ sử ử dụng d một ột số loại thuốc hạ áp này so với những thuốc hạ áp khác Tổn hại phủ tạng chưa biểu hiện lâm sàng Phì đại thất trái Xơ vữa động mạch không triệu chứng Albumin niệu vi lượng Rối ố loạn chức ứ năng thận ậ Biến cố lâm sàng Đột quị trước đây Nhồi máu cơ tim trước đây Đau thắt ngực Suy tim Rung nhĩ Tái phát Thường trực Loạn nhịp nhanh ESRD / đạm niệu Bệnh động mạch ngoại vi Rối loạn chức năng thất trái

Bệnh trạng ISH (cao tuổi) Hội chứng chuyển hóa Tiểu đường Thai kỳ Da đen Glôcôm Ho do thuốc ức chế men chuyển

LVH = phì đại thất trái; ISH = tăng huyết áp tâm thu đơn độc; ESRD = suy thận; ACEI = ức chế men chuyển ACE; ARB = kháng thụ thể angiotensin; CA = chẹn kênh canxi; BB = chẹn beta


Vai trò của nhịp tim tăng trong sinh lý bệnh của bệnh động độ mạch h vành à h Nhịp tim tăng Tổn hại mạch máu Xơ vữa động mạch

Tăng nhu cầu oxy Giảm cung oxy

Thiếu máu cục bộ Ngắn hạn

Tiến triển của xơ vữa động mạch

Bong mảng bám xơ vữa

Biến cố tim mạch lớn Dài hạn


Nhịp tim lúc nghỉ là một yếu tố tiên lượng trên những bệnh ệ nhân bệnh ệ mạch ạ vành ổn định ị Post hoc analysis in 9580 patients from the TNT study, median follow-up was 4.9 years

JE. Ho et al. Presented at ACC 2009 JE. Ho et al. Presented at ACC 2009


Metoprolol giảm tỉ lệ tử vong liên quan đến nhịp tim lúc nhập viện Göteborg Trial in AMI (n=1395) Cumulative mortality % 25

24 6 24.6

Plac. Pl >69 b/min

20 15.3

15 12.9

11.1

10 61 6.1

5

9.8 5.4

Meto. >69 b/min Meto. <70 b/min Plac. <70 b/min

4.9

0 3 months

12 months

24 months


Mối liên hệ giữa giảm nhịp tim lúc nghỉ và giảm tỉ lệ tử vong trong các nghiên cứu của Beta-blocker Reduction in mortality %

50

alprenolol timolol metoprolol propranolol

40 30

propranolol

20

practolol sotalol oxprenolol

10

pindolol oxprenolol

0 0

2

4

6

8

10 12 14 16 18 20

Reduction in resting heart rate (beats/min) Kjekshus and Gullestad. Eur Heart J Supplements 1999, Vol. 1 (Suppl H):H64-H69


Plasma con ncentra ation (nm mol)

Metoprolol ZOK vs Immediate Release Plasma Profiles 200

Metoprolol immediate release 50 mg

100

Metoprolol ZOK 50 mg

24

6

12

Time (h)

Wieselgren I et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S28â&#x20AC;&#x201C;S32

18

24


Một số betablockers có những hiệu quả được công nhận trên toàn thể tiến trình bệnh lý tim mạch

• •

Ức chế thụ thể beta là cơ chế then chốt

• •

Hiệu quả kéo dài trong suốt 24 giờ

Dùng g những g betablocker có hiệu ệ quả q đã được ợ chứng g minh qua các bằng chứng y học thực nghiệm

Beta blocker dạng lipophilic hiệu quả trong ngăn ngừa đột tử Hiệu quả ức chế thụ thể alpha kép dài 4 4-5 5 tuần do dung nạp


Xin trân trọng cám ơn q quý ý đồng g nghiệp! g ệp


Các nghiên cứu về tỉ lệ sống còn sử dụng beta-blockers trong suy tim (n=8093) Total Mortality

Placebo/Beta blockers Placebo/Beta-blockers

Rand. No.

NYHA Class

Yearly Placebo Risk EF Mean Deaths/Pat. Yrs

CIBIS II

228/156

2647

III/IV

0.28

13.3

MERIT-HF

217/145

3991

II-IV

0.28

11.0

COPERNICUS

190/130

2289

(III/IV)1 0.20 0 20

19 7 19.7

Bisoprolol β1

Metoprolol CR/XL β1 Carvedilol β1 β2 (α)

All pooled

635/431

8927

1 NYHA Class not recorded in COPERNICUS, 0.0 1.0 placebo acebo mortality o ta ty indicates d cates III/IV / Relative risk and 95% CI but p

CIBIS--II Investigators and Committees, CIBIS Committees, Lancet 1999; 1999;353:9 353:9--13; 13; MERIT--HF Study Group MERIT Group,, Lancet 1999;353:20011999;353:2001-7 COPERNICUS,, N Engl J Med 2001;344:1651 COPERNICUS 2001;344:1651--8


MERIT-- HF MERIT Mode of Death by NYHA Class NYHA II Other 24% CHF 12%

SD 64%

No. of deaths n=103

NYHA III Other 15%

CHF 26%

SD 59%

No. of deaths n=232

The MERIT-HF Study Group, Lancet 1999;353:2001-07

NYHA IV Other 11%

CHF 56%

SD 33%

No. of deaths n=27


Sang chấn tâm lý thúc đẩy đột tử The Northridge Earthquake Januaryy 17,, 1994,, at 4.31 am Number of Sudden Deaths 30 Relative Risk 5.2 (p<0.001) 20 10 0 11

14

17 20 January 1994

23 Leor et al, NEJM 1996


Hướng dẫn của ESH-ESC 2007 •

Các lợi Cá l i ích í h chủ hủ yếu ế của ủ điều điề trịị chống hố tăng ă huyết h ế áp á là do chính tự thân việc hạ giảm huyết áp, và độc lập / không phụ thuộc loại thuốc sử dụng

Lợi tiểu Thiazide, chẹn beta, chẹn kênh canxi, ức chế men chuyển ể ACE và à kháng á thụ thể ể hạ huyết ế áp á đầy ầ đủ ủ và giảm các kết cục tim mạch một cách quan trọng và có ý nghĩa

Do đó những thuốc này đều thích hợp cho bắt đầu và duy trì điều trị tăng huyết áp hoặc dưới hình thức đơn trị hoặc kết hợp với nhau BD 2007


Nhịp tim kích hoạt / châm ngòi thiếu máu cục bộ ở bệnh bệ h nhân hâ đau đ thắt ngực ổn ổ định đị h n=19 nam có bệnh động mạch vành ổn định; 4848-AECG 100

**

Nhịp tim / phút

95

* P <0.05 ** P <0 <0.01 01

**

90

**

80 75

*

60

*

Đau thắt ngực ST chênh

70 65

*

**

85

20

10

4

2 Event

2

10

Thời gian (phút)

Kop W et al. J Am Coll Cardiol. 2001;38:742.

20

60


Nhịp tim là một yếu tố tiên lượng tử vong do nguyên g y nhân tim mạch ạ Prospective data from the BEAUTIFUL placebo arm; 5438 patients with stable CAD and LVSD

% with cardiovascular death 15

Hazard ratio = 1.34 (1.10 – 1.63) P = 0.0041

Heart rate ≥ 70 bpm

10

5

Heart rate < 70 bpm 0 0

Fox K, et al. Lancet. 2008;372:817-821

0.5

1 Years

1.5

2


Tiến trình bệnh lý tim mạch

Remodeling

Ventricular dilation

Myocardial infarction Atherosclerosis and LVH

Risk factors

Diabetes hypertension Diabetes,

Modified from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.

Sudden death Heart failure

End-stage heart disease

Death

7. Vai_tro_cua_cac_thuoc_chen_beta_trong_benh_ly_tim_mach  

PGS. TS. Nguyễn Đức Công Bệnh viện Thống Nhất, Bộ Y tế Bộ môn Lão khoa, Đại học y dược Tp Hồ Chí MinhBộmônLãokhoa, Đại học y dược Tp Hồ Chí...

Read more
Read more
Similar to
Popular now
Just for you