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PRIMERA EDICIÓN

Dr. Francisco A. Tama Viteri Clínica y Terapéutica de las

DISLIPIDEMIAS


“La soberbia científica impide al hombre que se dice de ciencia ver con claridad cuántos aciertos se hallan en la obra de otro y qué importancia posee. Wermer Goldschmidt

© Clínica y Terapéutica de las Dislipidemias Autor: Dr. Francisco Tama Viteri Correo electrónico: ftamav@hotmail.com Diseño de cubierta: Mónica Vivas Villena Diseño y Diagramación: Mónica Vivas Villena © 2011 Editorial de la Universidad de Guayaquil, EDUQUIL Cdla. Universitaria “Salvador Allende” Av. kennedy s/n y Av. Delta Teléfono: 593 - 04 - 2390941 Correo electrónico: editorial@ug.edu.ec Página web: www.ug.edu.ec © Derecho de autor emitido por el Instituto de Propiedad Intelectual, el 11 de Enero 2011: Reg Nº001405 RG-IEPI 21 Enero 11 ISBN 978-9978-59-041-6 Reservados todos los derechos Impreso en Ecuador, en los talleres de la Editorial de la Universidad de Guayaquil en Marzo de 2011, siendo Rector el Dr. Carlos Cedeño Navarrete, y Directora de la Editoral, María Coloma, MSc. Quedan rigurosamente prohibidas, bajo las sanciones en las leyes, la reproducción o almacenamiento total o parcial de la presente publicación, incluyendo el diseño de la portada, así como la transmisión de la misma por cualquiera de sus medios tanto si es electrónico, como químico, mecánico, óptico, de grabación o bien de fotocopia, sin la autorización de los titulares del copyright.


Dedicatoria: A los que atesoran los lĂ­pidos.


PRÓLOGO No es un drama social de países desarrollados, al contrario en nuestro país, constituye un problema de salud pública, que debido a los altos costos sociales y económicos que de ella se derivan, conducen a desmejorar la calidad de vida. Las dislipidemias tampoco son, vinculantes a uno u otro estrato social, están presentes en todos los sectores, no tienen distinción entre regiones, edades, sexo, raza, es decir son comunes a toda la población. El gravísimo impacto social producido por la dislipidemia, obliga a profundizar con más urgencia las investigaciones médicas, cuyos resultados finales permitan encontrar respuestas que aporten a la solución de este problema. "Clínica y Terapéutica de las Dislipidemias" es una de las más importantes respuestas, que se hayan producido en nuestro país sobre el tema en los últimos años. El autor tienen la clara intención de aportar en la solución de problemas, en los que se enfrentan no sólo pacientes, sino también los profesionales llamados a tratar este tipo de enfermedades. El autor expresa esa preocupación y por lo tanto genera a lo largo del texto aportes fundamentales para diagnóstico y tratamiento; pero su función no sólo es la de generar una propuesta de conocimiento profesional, sino de generar un compromiso social, así se desprende del texto desarrollado. Nos traslada por un camino fácilmente comprensible para el lector, en tanto cuanto, podemos lograr la prevención de esta enfermedad y culmina con lo que se constituye en una verdadera denuncia sobre la composición de la denominada comida chatarra. "Clínica y Terapéutica de las Dislipidemias" es una investigación con resultados, dirigida por el Dr. Francisco A. Tama Viteri, y cuenta con el invalorable aporte de los alumnos del grupo 21 de la Cátedra de Medicina Interna de la Escuela de Medicina de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Guayaquil, allí se cumple otros objetivos del Dr. Tama, la vinculación de la Cátedra con la investigación y el apoyo para formar nuevos investigadores. Sin lugar a dudas es el círculo perfecto de un docente - investigador, socializar sus resultados es una responsabilidad de la Universidad. La Universidad de Guayaquil; la sociedad en su conjunto somos los beneficiarios de tan importante trabajo. Dr. José Apolo Pineda VICERRECTOR ACADÉMICO


PREFACIO Como consecuencia de un abordaje erróneo y sin aplicar ninguna norma de consenso vigente, son las causas más frecuentes que en nuestro medio las Dislipidemias se diagnostiquen y por consiguiente se manejen incorrectamente. La ausencia de estudios de Prevalencia de Dislipidemias (y de otros factores de riesgo) en nuestra población, y el porcentaje teórico de ellas que se tratarían, en parte colabora a esta tendencia equívoca. Sin embargo, no deja de ser menos cierto que un mejor conocimiento académico por parte del médico en general, de los diferentes trastornos de lipoproteínas plasmáticas mejoraría sustancialmente el diagnóstico y por consiguiente el tratamiento de estas patologías. Para muchos médicos enfrentarse a un paciente DISLIPIDEMICO equivale casi automáticamente a la prescripción de un fármaco hipolipemiante de moda, sin filiar si la dislipidemia es primaria o secundaria a otro trastorno y sin seguir normas de intervención de Consensos que exponen puntos de corte para adoptar una conducta intervencionista, sea esta dietética o medicamentosa. La intención de este libro es precisamente enseñar al médico cualquiera que sea su especialidad, la gran variabilidad relacionada a la expresión clínica de las diferentes dislipidemias, su responsabilidad como factor de riesgo vascular, así como su agonismo con otros factores igualmente de riesgo. He visto con asombro como muchas veces mis colegas confunden una xantomatosis eruptiva con una inocente foliculitis, o con un simple acné pustuloso; los xantomas tuberosos con tumores por demás exóticos, que van desde un tumor dermoide hasta un neurofibroma, y que decir de los tendinosos, con nódulos reumatoideos e inclusive con tofos gotosos. La obra la presento en un elegante y funcional formato, el mismo que transmite información básica suficiente, actualizada, resumida y coherente a manera de Preguntas que sin duda alguna nos hacemos ante un paciente Dislipidémico, con respuestas orientativas sustentadas en estudios, la mayoría de cortes. Esta información se puede ampliar con la bibliografía muchas veces al píe de cada tabla o sugerida al final de la obra. En vista de la rapidez con que se avanza en el campo de las Dislipidemias, he hecho lo imposible para incorporar actualizaciones recientes, las tablas sirven para una visión más rápida del los temas. En este contexto, las normas propuestas por el NCEP en cuanto a la Detección y Evaluación de las Dislipidemias están actualizadas con los respectivos cambios o modificaciones efectuadas, así como de otros organismos internacionales que aportan con información técnica valiosa. Espero contribuir modestamente a facilitar el Manejo Clínico y Terapéutico del Paciente con Dislipidemias; estoy seguro que la obra será de gran utilidad para cuantos se interesen por el tema. Dr. Francisco A. Tama Viteri Médico-Clínico Presidente de la Sociedad Ecuatoriana de Lipidología (SEL) Director de la Unidad de Investigación de Lípidos (UIL) Investigador Principal del Grupo SEL/ESPOL. Sociedad Ecuatoriana de Lipidología (SEL) e Instituto de Ingeniería Química de la Escuela Superior Politécnica del Litoral (ESPOL) Profesor de Medicina Interna de la Facultad de CC .MM de la Universidad de Guayaquil-Ecuador Miembro Fundador de la International Lipid Information Bereau Latinoamericano Capítulo Ecuador (ILIB-Ecuador) Past-Presidente de la International Lipid Information Bereau Latinoamericano Capítulo Ecuador (ILIB-Ecuador)


INDICE DE MATERIAS 1. ¿QUE INTERPRETO COMO UNA DISLIPIDEMIA?.................................................13 CLASIFICACION ETIOPATOGENICA DE LAS DISLIPIDEMIAS....................................14 DISLIPIDEMIAS PRIMARIAS Hipercolesterolemia Hipercolesterolemia combinada con hipertrigliceridemia (Dislipidemia Mixta) Hipertrigliceridemia HIPERCOLESTEROLEMIAS PRIMARIAS: HIPERCOLESTEROLEMIAS PRIMARIAS MONOGENICAS…..............................................................................................15 Hipercolesterolemia Familiar (HF) HIPERCOLESTEROLEMIAS PRIMARIAS POLIGENICAS.............................................15 Hipercolesterolemia Poligénica o Común (HP) Hiperlipidemia Familiar Combinada (HLFC) Hiperalfalipoproteinemia familiar (HALPF) ApoB-100 defectuosa en el ligando con carácter familiar (APOBDF) HIPERTRIGLICERIDEMIAS PRIMARIAS.................................................................16 Deficiencia de la lipoprotein lipasa (Fenotipo I) Hiperlipidemia de Fenotipo V Deficiencia de apoproteína C-II (Fenotipo I) Inhibidor Familiar de la lipoprotein lipasa Hipertrigliceridemia familiar (HTGF) HIPERLIPIDEMIAS o DISLIPIDEMIAS MIXTAS.......................................................17 Disbetalipoproteinemia Familiar (DBLPF) Otras dislipidemias:..........................................................................................18 Incremento de lipoproteína (a)-Lp(a). Abetalipoproteinemia (Síndrome de Bassen-Korzweig). Hipobetalipoproteinemia Hipobetalipoproteinemia con delección selectiva de Apo B-48 Hipoalfalipoproteinemias DISLIPIDEMIAS SECUNDARIAS...........................................................................19 2. ¿A QUIEN HAY QUE SOLICITAR UN PERFIL DE LIPIDOS Y DE LIPOPROTEINAS?.....20 3. ¿CUANDO HAY QUE PENSAR EN UNA DISLIPIDEMIA?........................................22 Xantomas.......................................................................................................22 Xantomas planos.............................................................................................24 Xantomas eruptivos..........................................................................................24 Xantomas tuberosos y tuberoeruptivos................................................................24 Xantomas tendinosos ......................................................................................24 Otras manifestaciones clínicas de las Dislipidemias...............................................25 4. ¿CUANDO DETERMINAR UN PERFIL LIPIDICO Y LIPOPROTEICO EN MI CONSULTA PRIVADA?.......................................................................................................27 Considere Considere el estudio de la familia del paciente 5. ¿COMO PUEDO DEFINIR UNA DISLIPIDEMIA?...................................................29 Definiendo las Hipercolesterolemias:...................................................................29 Formas clínicas de presentación de la hipercolesterolemia.....................................30 Definiendo las Hipertrigliceridemia.....................................................................31 Formas clínicas de presentación de la hipertrigliceridemia.....................................32 Definiendo las Dislipidemias Mixtas....................................................................33 Formas clínicas de presentación de la dislipidemia mixta........................................33 Enfoque diagnóstico de una Dislipidemia.............................................................34


Manejo diagnóstico del paciente con Síndrome Metabólico.....................................36 Prevalencia, riesgo y tratamiento del síndrome metabólico.....................................41 6. ¿QUE RECOMENDACIONES DEBO CONSIDERAR A LA HORA DE SOLICITAR UN EXAMEN BIOQUIMICO DE LOS LIPIDOS?.............................................................46 7. ¿COMO SABER SI LA DISLIPIDEMIA ES PRIMARIA (HEREDITARIA) O SECUNDARIA?................................................................................................47 Diagnóstico diferencial entre dislipidemias primarias y secundarias.........................48 8. ¿COMO APLICAR EL DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LAS DISLIPIDEMIAS?..........57 9. ¿COMO PUEDO ABORDAR CLINICAMENTE LAS DIFERENTES DISLIPIDEMIAS?.......59 10. ¿EXAMINA USTED CON CUIDADO AL PACIENTE TRATANDO DE BUSCAR SIGNOS SEMIOLOGICOS DE DISLIPIDEMIAS?..................................................................61 11. ¿QUE ESTUDIOS SOLICITAMOS EN UN PACIENTE CON DISLIPIDEMIA?.............64 Estudios analíticos complementarios ¿Por qué es útil la determinación el Índice Tobillo-brazo?.......................................67 12. ¿POR QUE DIAGNOSTICAR LA DISLIPIDEMIA?...............................................69 Reconocimiento precoz de un riesgo coronario Control de la terapia de la dislipidemia Diagnóstico de trastornos genéticos del metabolismo lipídico 13. ¿CUANDO DETERMINAR LAS APOLIPOPROTEINAS?..........................................71 14. ¿COMO CALCULAR EL RIESGO CARDIOVASCULAR DEL PACIENTE CON DISLIPIDEMIA?...............................................................................................73 Concepto de factor de riesgo..............................................................................73 Prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular en la población ecuatoriana y su relación con las enfermedades cardiovasculares....................................................79 Criterios de valoración del riesgo cardiovascular....................................................85 Categorías de Riesgo........................................................................................86 Evaluación del Riesgo Coronario.........................................................................86 Riesgo Residual...............................................................................................91 Riesgo Residual a pesar del uso de estatinas .......................................................92 Evaluación del Riesgo Residual. Responsabilidad de los lípidos................................94 Colesterol no-HDL Apo B – 100....................................................................................................94 Triglicéridos cHDL .............................................................................................................95 Tratamiento del Riesgo Residual: Estatinas..........................................................95 Otras alternativas terapéuticas: Fibratos..............................................................97 Acido Nicotínico................................................................................................98 Terapia combinada...........................................................................................99 15. ¿ES VERDAD QUE LAS DISLIPIDEMIAS SON CONSIDERADAS FACTORES DE RIESGO IMPORTANTES?...................................................................................101 La Hipercolesterolemia como Factor de Riesgo Cardiovascular La Hipertrigliceridemia como Factor de Riesgo Cardiovascular...............................100 ¿Es aterogénica la hipertrigliceridemia?.............................................................101 ¿Debe tratarse la hipertrigliceridemia en Prevención Primaria? La Dislipidemia Mixta como Factor de Riesgo Cardiovascular.................................102


La Dislipidemia del cHDL bajo como Factor de Riesgo Cardiovascular......................103 16. ¿QUE SON LOS FACTORES DE RIESGO EMERGENTES?...................................108 Homocisteína..................................................................................................109 Fibrinógeno...................................................................................................110 LDL pequeñas y densas..................................................................................111 Lipoproteína (a). Lp(a)...................................................................................113 Proteína C Reactiva Ultrasensible (PCRu)...........................................................115 17. ¿CUANDO DEBO SOLICITAR LA DETERMINACION DE FACTORES DE RIESGO EMERGENTES?...............................................................................................118 18. ¿CUANDO Y COMO TRATAR UNA DISLIPIDEMIA?............................................119 TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO DE LAS DIFERENTES DISLIPIDEMIAS.............119 Aplicaciones prácticas de los CTEV....................................................................119 Dieta (Régimen de alimentación)......................................................................121 CONTENIDO CALÓRICA TOTAL..........................................................................121 COMPONENTES GRASOS DE LA DIETA...............................................................121 Cantidad total de grasa de la dieta.....................................................................121 Ácidos grasos.................................................................................................121 Ácidos grasos saturados.................................................................................123 ¿Cuál es la mejor grasa o el mejor aceite? ........................................................127 Grasas reutilizadas (calentadas)......................................................................129 Aceites ecuatorianos.......................................................................................133 Margarinas y mantecas vegetales ecuatorianas...................................................137 Estanoles......................................................................................................138 Requerimientos/Fuentes..................................................................................138 Dosis Terapéuticas..........................................................................................138 ¿Cuál es la Evidencia Científica para los Estanoles?.............................................139 Cuestiones de Seguridad..................................................................................139 Ácidos grasos monoinsaturados (serie omega-9).................................................140 Ácidos grasos poliinsaturados...........................................................................144 Omegas, las grasas necesarias.........................................................................145 Frutos secos...................................................................................................153 Ácidos grasos poliinsaturados (serie omega-6)..................................................155 Ácidos grasos poliinsaturados (serie Omega-3)....................................................157 Aceite de linaza.............................................................................................163 ¿Cuál es la Evidencia Científica del aceite de linaza?...........................................164 Aceites de Sacha Inchi y de Sioma...................................................................168 Ácidos grasos trans........................................................................................172 Colesterol dietario..........................................................................................178 Dieta cardiosaludable. Guías Alimentarias-American Heart Association (dieta preventiva)..........................................................................................180 Diferencias de manufactura y composición de los aceites tradicionales y los aceites obtenidos industrialmente ...............................................................................181 Qué son los ácidos grasos esenciales?...............................................................182 Relación entre diabetes-insulina y ácidos grasos omega-3 y omega-6....................183 Asociación entre ácidos grasos omega-3 y omega-6 y problemas cardiovasculares..183 Síntomas de la deficiencia de ácidos grasos esenciales.........................................183 Suplementos de ácidos grasos esenciales: Efectos de los suplementos de ácidos grasos esenciales Usos de los ácidos grasos esenciales.................................................................185 Efectos del exceso de acidos grasos omega-6 y carencia de omega-3 en nuestra alimentación..................................................................................................186 Consumo de aceites vegetales..........................................................................187


Actores principales de la industria palmícola en el Ecuador...................................193 COMPONENTES NO GRASOS DE LA DIETA.........................................................194 Hidratos de carbono Fibra dietética Frutas..........................................................................................................198 Proteínas Alcohol ¿Cómo podemos obtener la cantidad de gramos de alcohol/día para prescribir como ingesta moderada?.........................................................................................203 OTROS COMPONENTES DIETETICOS.................................................................204 Antioxidantes.................................................................................................204 Café.............................................................................................................205 Té verde.......................................................................................................205 Ajo..............................................................................................................206 Ejercicio físico regular.....................................................................................206 Suspensión del hábito tabáquico......................................................................209 Efectos de la aplicación de los CTEV..................................................................210 TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LAS DIFERENTES DISLIPIDEMIAS..................210 Fármacos hipolipemiantes...............................................................................217 Hipercolesterolemias.......................................................................................217 Hipertrigliceridemias.......................................................................................217 Dislipemias mixtas.........................................................................................217 Resinas de intercambio aniónico.......................................................................218 Ezetimibe......................................................................................................219 Estatinas o Vastatinas.....................................................................................222 Actitud recomendada ante las reacciones adversas de las estatinas.......................234 Controles al inicio y durante el seguimiento del tratamiento con estatinas..............236 - ¿Titulación de dosis o inicio con dosis de acuerdo a las metas? Usos de estatinas en Prevención de eventos cardiovasculares. Sustento científico....241 En Prevención Primaria....................................................................................241 En Prevención Secundaria................................................................................243 Terapia Combinada..........................................................................................243 Combinación de estatinas con ezetimibe............................................................244 Combinación de estatinas con fibratos...............................................................247 Combinación de estatinas con ácido nicotínico....................................................248 Combinación de estatinas con Omega-3............................................................249 Policosanol y ezetimibe...................................................................................252 Fibratos........................................................................................................253 Acido Nicotínico.............................................................................................257 Algunos estudios importantes realizados con ácido nicotínico...............................260 Policosanol....................................................................................................261 Ácidos Grasos Omega-3 (AG w-3).....................................................................265 Fibratos frente o asociados a AG w-3 en el tratamiento de la hipertrigliceridemia....270 Otros medicamentos.......................................................................................271 Manejo del colesterol HDL bajo........................................................................274 Alimentación..................................................................................................274 Ejercicio........................................................................................................275 Abandono del tabaquismo...............................................................................276 Factores farmacológicos..................................................................................276 Manejo de la dislipidemia y sobre todo del cHDL bajo del Síndrome Metabólico......278 Manejo del colesterol no-HDL...........................................................................279 19. ¿CUALES SON LOS OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO?......................................283 20. ¿CUAL ES EL SEGUIMIENTO DEL PACIENTE CON DISLIPIDEMIA Y HASTA CUANDO


DEBE DURAR EL TRATAMIENTO?......................................................................284 21. ¿QUE DEBO HACER FRENTE A UNA DISLIPIDEMIA EN PERSONAS EN OTRAS CONDICIONES DE EDAD?................................................................................285 Dislipidemias en niños y adolescentes. Búsqueda Selectiva..................................285 Tratamiento no farmacológico de las dislipidemias en niños y adolescentes...........288 Manejo de las dislipidemias en mujeres.............................................................290 Manejo de las dislipidemias en ancianos............................................................293 Manejo de las dislipidemias en pacientes asintomáticos.......................................294 Manejo de las dislipidemias en pacientes con SIDA.............................................294 Manejo de las dislipidemias en pacientes renales crónicos sometidos o no a diálisis.297 Manejo de las dislipidemias en pacientes con Diabetes Mellitus.............................300 22. ¿CUANDO DEBO DERIVAR A MI PACIENTE AL ESPECIALISTA EN LIPIDOS?........306 ¿Es posible mejorar la calidad nutricional de los aceites comestibles en el país?......306 ANEXO 1......................................................................................................308 ANEXO 2......................................................................................................318 ANEXO 3......................................................................................................322 ANEXO 4......................................................................................................323 ANEXO 5......................................................................................................325 Bibliografía consultada....................................................................................327


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¿QUÉ INTERPRETO COMO UNA DISLIPIDEMIA?

La Hiperlipoproteinemia o Dislipidemia constituyen el estado en el que la concentración del colesterol y/o triglicéridos vehiculizados por las lipoproteínas plasmáticas exceden el límite de la normalidad, arbitrariamente considerado como el percentil 90 de una población clínicamente normal. En la práctica clínica diaria, las Dislipidemias Primarias corresponden aproximadamente al 85-90% de las Hiperlipidemias o Dislipidemias de nuestros pacientes. El resto (10-15%), como es lógico pensar, son ocasionadas por causas secundarias o a patologías subyacentes. Las clasificaciones que se han llevado a cabo han variado mucho y aunque no existe ninguna completamente satisfactoria, he elegido para este texto dos de las más utilizadas: la clasificación Fenotípica, por su utilidad en la formación de un criterio general, y una clasificación Etiopatogénica, más detallada, que facilita el diagnóstico; por consiguiente utilizaré simultáneamente ambas. La tabla 1 resume ambas clasificaciones. Basados en criterios etiopatogénicos, actualmente, se maneja la clasificación de las Dislipidemias en: Dislipidemias Primarias: Base genética causante de los trastornos lipoproteicos. Dislipidemias Secundarias: La base de la alteración lipoproteica, está en una enfermedad subyacente. La “Dislipidemia Primaria” designa un grupo de trastornos genéticos, por consiguiente, hereditarios, de las lipoproteínas del plasma que transportan los lípidos, que se manifiestan por niveles anormalmente elevados de colesterol y/o triglicéridos. Con fines didácticos utilizaremos el término Dislipidemia. La “Dislipidemia Secundaria”, designa un grupo de trastornos del perfil lipoproteico. Tabla 1. Dislipidemias. Clasificación Fenotípica y Genotípica FENOTIPO

GENOTIPO

FRACCIÓN LIPIDICA ALTERADA

FRACCION LIPOPROTEICA ALTERADA

I

Def. de LPL, o Apo CII

Triglicéridos

QMs

IIa

HF (hetero y homocigota)

Colesterol

LDL

IIb III IV V (leve)

HP, HLFC, APOBDF HLFC, HP o HF + HTGF

Colesterol+triglicéridos

LDL + VLDL

DBLPF

Colesterol+triglicéridos

β-VLDL (prebeta), IDL

HLFC, HTGF

Triglicéridos

VLDL

HLFC + Def. de LPL

Colesterol + triglicéridos

QMs + VLDL

Colesterol + triglicéridos

QMs + VLDL

V (grave) Def. de LPL, Def. Apo CII

Claves: QMs: Quilomicrones. LPL: Lipoproteinlipasa. HF: Hipercolesterolemia Familiar. APOBDF: Apo B100 Deficiente Familiar. DBLPF: Disbetalipoproteinemia Familiar. HLFC: Hiperlipemia Familiar Combinada. HP: Hipercolesterolemia Poligénica. HTGF: Hipertrigliceridemia Familiar. Más adelante en detalles cada una de estas Dislipidemias Primarias.

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CLASIFICACIÓN ETIOPATOGÉNICA DE LAS DISLIPIDEMIAS DISLIPIDEMIAS PRIMARIAS Base genética causante de los trastornos. La determinación genética permite discernir dentro del mismo fenotipo manifestaciones clínicas y riesgo cardiovascular diferentes, conduciendo así al diseño de un tratamiento clínico farmacológico más ajustado al patrón clínico del paciente. Hipercolesterolemia: Se caracteriza por un aumento del colesterol plasmático por elevación de las LDL, fenotipo IIa y cursa con suero transparente. Se incluyen tres entidades: *Hipercolesterolemia familiar por déficit de LDL, enfermedad hereditaria autosómica dominante. *Hiperlipemia familiar combinada o dislipidemia de tipo lipoproteínico múltiple. Mecanismo de acción desconocido. *Hipercolesterolemia poligénica o común. De causa desconocida Hipercolesterolemia combinada con hipertrigliceridemia (Dislipidemia Mixta): Aumento del colesterol y los triglicéridos plasmáticos, cursa con suero turbio. Se incluyen dos entidades: *Hiperlipemia Familiar Combinada con aumento de las LDL y VLDL (fenotipo IIb). *Disbetalipoproteinemia Familiar, caracterizada por la presencia de lipoproteínas de Densidad Intermedia “remanentes” (IDL) (fenotipo III), su causa es una alteración de la apo E, con presencia de apo E2 (déficit Apo E3), enfermedad autosómica recesiva (con baja penetrancia). Hipertrigliceridemia: Se caracteriza por un aumento de los triglicéridos plasmáticos por elevación ya sea de los quilomicrones y/o de las VLDL, cursan con suero turbio a lactescente. Se incluyen tres entidades: •  Hipertrigliceridemia Familiar e Hiperlipemia Familiar Combinada con fenotipo IV, debidas al aumento de las VLDL. Cursan con suero turbio/lactescente. •  Déficit Familiar de Lipoproteín Lipasa y de Apo C II de herencia autosómica recesiva, por aumento de los quilomicrones (fenotipo II), con anillo cremoso sobrenadante (triglicéridos >1.000 mg/dl). •  Hiperlipemia Mixta Familiar o Hiperlipemia Familiar de fenotipo V. Autosómica dominante, relacionada con fenotipo E4; aumento de apo CIII (impide la unión de Apo E al receptor). Es debida al aumento de quilomicrones y VLDL (fenotipo V) con suero turbio y anillo o sobrenadante cremoso. A continuación se clasifican las Dislipidemias, según las características clínicas que presentan: 14


HIPERCOLESTEROLEMIAS PRIMARIAS: HIPERCOLESTEROLEMIAS PRIMARIAS MONOGÉNICAS: Hipercolesterolemia Familiar (HF) •  Herencia: autosómica dominante •  Fenotipo IIa (Hipercolesterolemia a expensas del fracción LDL). •  Xantomas tuberosos, tendinosos (consúltese la pregunta 10- imagen 13 y 14). •  Mutaciones del gen receptor LDL (eliminación de apo B/LDL), del gen de ApoB 100 y otras muchas mutaciones que afectan la unión de LDL con el receptor. •  El plasma es claro o transparente. •  Se dan dos genotipos diferentes: homocigotos y heterocigotos. Heterocigotos: (1/500 casos) 1. cLDL: >250 mg/dl 2. Arco corneal precoz: antes de los 30 años de edad en el 10% de los afectos. 3. Xantomas tendinosos, tuberosos y palpebrales –xantelasmas- (consúltese la pregunta 10, imágenes 13, 14 y 12 respectivamente) 4. Enfermedad coronaria antes de los 45 años en varones y a los 55 años en mujeres (no tratados). 5. Colesterol Total: 300-350 mg/dl, triglicéridos: normales (150 a <200mg/dl). Homocigotos:(1/100.000 casos) 1. Colesterol Total: alto desde el nacimiento 2. cLDL: >500 mg/dl 3. Arco corneal antes de 10 años de edad. 4. Xantomas tendinosos, muy frecuentes en el momento del nacimiento, menos frecuentes los palpebrales (xantelasmas) (véase la pregunta 3, imagen 1). 5. Frecuentes xantomas tuberosos y estenosis aórtica secundaria, frecuente alteración de aorta supravalvular y arterias coronarias. 6. Cardiopatía coronaria (CC) a los 10 años. C. C, muerte súbita <30 años de edad, poliartritis, tenosinovitis (tobillos, rodillas, muñecas), artrosis interfalángica. 7. Colesterol total: 300-350 mg/dl. Triglicéridos: 150- <200mg/dl. 8. cHDL: < 35mg/dl. HIPERCOLESTEROLEMIAS PRIMARIAS POLIGÉNICAS: Hipercolesterolemia Poligénica o Común (HP) •  Herencia poligénica multifactorial. Defecto desconocido. Alteración a nivel de síntesis y catabolismo del colesterol. Prevalencia del 5%. •  cLDL > 190mg/dl. •  Fenotipo IIa. •  No xantomas (excepcionalmente xantomas planos –xantelasmas-) (véase la pregunta 3 imagen 1, pregunta 10 imagen 12). •  Mayor frecuencia de fenotipo 4 de apo E. •  Diagnóstico por exclusión de otras modalidades primarias y secundarias. Hiperlipidemia Familiar Combinada (HLFC) •  Herencia autosómica dominante. •  Prevalencia 0,5-1%. •  Puede detectarse en edad infantil, pero su expresión clínica es aproximadamente en la 3ª década. 15


•  Fenotipo IIa, IIb, o IV en varios miembros de la familia que pueden variar en el tiempo en un mismo paciente. •  Producción excesiva de Apo B 100, pero mecanismo desconocido. •  Síntesis excesiva de VLDL. •  Con frecuencia lipólisis defectuosa. •  Pueden aparecer LDL pequeñas y densas (aterogénicas). •  Posible aumento de IDL y VLDL. •  Frecuente asociación con obesidad, hipertensión arterial, hiperuricemia y resistencia a la insulina. •  Frecuente: Triglicéridos 200-400 mg/dl. •  Estrecha relación con C.C. Hiperalfalipoproteinemia familiar (HALPF) •  Concentraciones de cHDL elevadas. Apenas tiene repercusión clínica. •  Colesterolemia total suele estar elevado a expensas de la fracción HDL. •  Incremento de la síntesis de Apo A-1 (aumenta HDL). •  Mutación del gen que codifica la PTEC (proteína transportadora de ésteres de colesterol). Aumenta la HDL2 y descenso de la HDL3. •  Concentración de HDL puede ser >200mg/dl ApoB-100 defectuosa en el ligando con carácter familiar (APOBDF) •  Herencia autosómica dominante que da lugar a una hipercolesterolemia a expensas del cLDL (<400mg/dl). El fenotipo es muy similar a la HF heterocigota. •  Anomalía en el ligando de Apo B para el receptor de LDL. •  Colesterolemia aproximadamente 400 mg/dl, a expensas de la fracción LDL. HIPERTRIGLICERIDEMIAS PRIMARIAS: Deficiencia de la lipoprotein lipasa (Fenotipo I) •  Carácter autosómico recesivo. •  Frecuencia 1/1.000.000 habitantes. •  Existen más de 40 mutaciones diferentes. •  Síndrome quilomicronémico (fenotipo I). •  Presencia de xantomas eruptivos, fondo de ojo anormal (lipemia retinalis) (consúltese la pregunta 3 imagen 11 y la pregunta 10 imagen 19A, 19B). •  Trigliceridemia puede ser >4.000 mg/dl (hipertrigliceridemia-QMs). •  Suero con sobrenadante cremoso (por presencia de QMs), con infranadante claro. Sangre recien tomada con aspecto de “crema de tomate” (véase imagen 18). Hiperlipidemia de Fenotipo V •  Interacción de una forma familiar de dislipidemia y dislipidemia adquirida. •  Se asocia con ingesta etílica, diuréticos, diabetes mellitus, terapia estrogénica. •  Suero con sobrenadante cremoso (por presencia de quilomicrones), con infranadante turbio (por la presencia de VLDL) •  Síndrome quilomicronémico. Deficiencia de apoproteína C-II (Fenotipo I) •  Carácter autosómico recesivo. Homocigosis. Se han descrito cerca de una docena de mutaciones (rara). •  Quilomicronemia en ayunas. La complicación más grave de ésta es la pancreatitis 16


aguda. •  Presencia de episodios de pancreatitis aguda o dolores abdominales recurrentes, a veces de difícil filiación. En lactantes el dolor abdominal existe luego de lactar. •  Xantomas eruptivos (en glúteos y extremidades), lipemia retinalis (en el estudio del fondo de ojo), así como hepato-esplenomegalia. •  Incremento significativo de triglicéridos-quilomicrones (1.500-10.00mg/dl), bajo nivel de LDL y HDL. Concentración de VLDL normal. •  Suero lechoso con sobrenadante cremoso (por presencia de quilomicrones) con infranadante claro o transparente (por la ausencia de VLDL). •  Bajo o indetectable nivel de apo CII. Elevados niveles de Apo C-III y Apo E. Inhibidor Familiar de la lipoprotein lipasa •  Dolor abdominal (por lo general recurrente y de difícil filiación). Entidad muy rara. •  Elevados niveles de triglicéridos en el plasma. •  Xantomas eruptivos ((consúltese la pregunta 3, imágen 2, pregunta 10, Imágen 16 y 17). •  Niveles de Apo C-II normales o altos. •  Suero inhibidor de lipoprotein-lipasa. Hipertrigliceridemia familiar (HTGF) •  La forma más frecuente de entre las hipertrigliceridemias familiar. Autosómico dominante con penetrancia muy variable. •  Fenotipo IV o V. •  Prevalencia del 0.5-1% de la población general. Se manifesta a partir de la segunda década de la vida, aunque un 10-20% puede manifestarse en la infancia. •  Mayor tamaño de VLDL (quizás por este mecanismo el riesgo vascular sea bajo nulo). •  Frecuente asociación con hipertensión arterial, diabetes e hiperuricemia. •  Presencia de xantomas eruptivos. •  Triglicéridos 200-500 mg/dl. Si los triglicéridos >750-1000mg/dl, la mayor preocupación es el riesgo de pancreatitis aguda, mientras que si son <500mg/dl, la mayor preocupación pasa a ser el riesgo de C.C. Si los triglicéridos: >750-1000mg/dl, entonces hay QMs circulando en ayunas y un gran riesgo de pancreatitis. •  Elevación de la concentración de VLDL (hipertrigliceridemia-VLDL) si es a fenotipo IV, y de triglicéridos-VLDL +triglicéridos de quilomicrones si es a tipo V. •  Disminución de HDL. Esta fracción es “inversamente proporcional” al nivel de triglicéridos. •  Puede llegar o cambiar a quilomicronemia de fenotipo V (de fenotipo IV --> V). HIPERLIPIDEMIAS o DISLIPIDEMIAS MIXTAS: Disbetalipoproteinemia Familiar (DBLPF) •  Autosómico recesivo. •  Fenotipo III. •  Prevalencia 0,02 % (rarísima). •  Generalmente homocigotos para la isoforma: Apo E-2 (Apo E2/E2), con ausencia de las isoformas E3 y E4. •  Raramente mutantes de Apo E. Asociados a herencia dominante. •  Se suele presentar por encima de los 20 años de edad, aunque puede ser en pacientes más jóvenes con claudicación vascular periférica. •  Mal aclaramiento de los quilomicrones residuales y de las VLDL (remanentes de lipoproteínas). Dislipidemia a “remanentes”. 17


•  Presencia de xantomas palmares estriados (50%), xantomas eruptivos, tubero-eruptivos y menos frecuentes tendinosos y palpebrales (consúltese la pregunta 10, véase las imágenes: 13, 14, 20, 21, 22 y 23). •  Presencia de arteriosclerosis prematura (es característica la insuficiencia vascular periférica). •  Elevadas concentraciones de triglicéridos y colesterol en iguales proporciones (muy cercano a la unidad). •  Suele asociarse a la gota, a la diabetes mellitus y al hipotiroidismo. Otras dislipidemias: Incremento de lipoproteína (a)-Lp(a) •  Riesgo vascular con valores por encima de 30 mg/dl. •  Influencia en la C.C, accidente vascular cerebral, arteriosclerosis ilíacas, restenosis postquirúrgica y resistencia a las estatinas. Abetalipoproteinemia (Síndrome de Bassen-Korzweig) •  Carácter hereditario autosómico recesivo •  Prevalencia hombres/mujeres es 6/4 •  Falta de proteína microsomal transportadora de triglicéridos. •  Presencia de acantocitosis (glóbulos rojos en forma de esferas con espículas). •  Anemia crónica. •  Mala absorción de ácido fólico. •  Manifestaciones neurológicas (disminución de los reflejos, sensibilidad, Romberg positivo, dismetría, disartria, pies cavos, cifoescoliososis, sindactilia, etc.) •  Manifestaciones oculares (retinitis pigmentaria). •  Falta absoluta de quilomicrones, IDL, VLDL y LDL. Hipobetalipoproteinemia •  Autosómico dominante •  Disminución de los niveles de Apo B y LDL Hipobetalipoproteinemia con delección selectiva de Apo B-48 •  Trastorno con carácter recesivo. •  Ausencia de quilomicrones después de comida rica en grasa. •  LDL al 50% de su valor normal. •  Puede aparecer acantocitosis. •  Pueden aparecer trastornos neurológicos. Hipoalfalipoproteinemias •  Bajos niveles de HDL. •  Incluye mutaciones en lipoproteina-lipasa o su cofactor Apo C-II, lipasa hepática, LCAT (lecitin-colesterol aciltransferasa). •  Causas de la enfermedad: Familiar: transmisión autosómica codominante. *Por déficit de Apo A-l. *Presencia de variantes Apo A-I. *Enfermedad de Tangier. *Déficit de Lecitincolesterol aciltransferasa (LCAT).

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DISLIPIDEMIAS SECUNDARIAS: Una gran variedad de enfermedades y situaciones pueden producir Dislipidemias; se las denomina Dislipidemias Secundarias a aquellas alteraciones de los lípidos y lipoproteínas plasmáticas producidas por enfermedades o situaciones fisiológicas, fármacos o factores externos capaces de alterar el metabolismo lipoproteico. Por lo general, esta alteración en el mencionado perfil se pone de manifiesto en el estudio de la Dislipidemia como hallazgo de laboratorio. La Dislipidemia Secundaria tiene un gran interés por su elevada frecuencia, por su asociación a enfermedades muy frecuentes (síndrome metabólico, diabetes, enfermedades del tiroides, obesidad, hepatopatías, nefropatías y uso de ciertos fármacos). Según el patrón lipoproteínico alterado definido en la clasificación fenotípica, las dislipidemias secundarias expresan patrones similares a las primarias, denominadas “fenocopias” (consúltese adicionalmente la pregunta 7).

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¿A QUIÉN HAY QUE SOLICITAR UN PERFIL DE LIPIDOS Y DE LIPOPROTEINAS?

A partir de los 20 años y al menos cada 5 años en todos los individuos por demás “sanos” requieren la determinación de lípidos y lipoproteínas del plasma. Los pacientes con enfermedad coronaria documentada, enfermedad cardiovascular precoz en familiares, enfermedad vascular periférica, síndrome metabólico o diabetes mellitus, o aquellos con dislipidemia “conocida”, deben tener un monitoreo más constante (p. ej.; anual). En general, el estudio lipídico no debe realizarse en procesos infecciosos y en especial si cursa con fiebre y tampoco dentro de las 4 semanas posteriores a un infarto de miocardio, un ataque de apoplejía, después de cirugía mayor, hospitalización, después de una ingestión puntual de alcohol, en la diabetes incontrolada, durante el embarazo o después de una pérdida de peso importante (véase la pregunta 6). Adicionalmente la tabla 2 consigna en que circunstancias debe de solicitarse un screening de lípidos.

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- En población general una determinación a partir de los 20 años tanto para varones como para mujeres. Posteriormente cada 5 años hasta los 75, por encima de esta edad una sola vez, sin no se ha hecho antes. - Presencia de dos o más factores de riesgo para enfermedad cardiovascular. - Enfermedad aterosclerótica cerebrovascular o arterial periférica. - Diabetes mellitus o intolerancia a la glucosa, HTA, obesidad abdominal (>90 cm. de cintura en hombres y > 80 en mujeres)2, insuficiencia renal crónica, dolores abdominales sin filiación (pancreatitis), pancreatitis aguda, hipercolesterolemia, suero turbio o lipémico o con sobrenadante cremoso; xantomas eruptivos, xantelasmas.

Todos los pacientes

Todos los pacientes

Prevención Secundaria

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1. Enfermedad isquémica del corazón, enfermedad vascular cerebral o enfermedad vascular periférica. 2. En estos casos además de colesterol total, debe solicitarse cLDL y triglicéridos para calcular el cLDL. Para valores del diámetro de la cintura revísese las tablas 8, 9 y 10. 3. Cuando la Glucosa en ayunas está alterada (GAA): GAA=glucosa plasmática en ayunas: de 100-125mg/dl, solicitar: Test de Tolerancia Oral a la Glucosa (TOG) o el HOMA-IR. Intolerancia a la glucosa (ITG): TOG 2 horas = 100 a 199mg/dl. (TOG 2 horas= ≥200mg/dl = diabetes mellitus). Con el HOMA-IR: ITG= 4.3 a 5.2. Diabetes tipo 2=8.3 a 9.5 HOMA-IR: Actualmente es el método más utilizado en la práctica clínica, debido a su simplicidad, es el modelo matemático propuesto por Matthews y Cols. Este modelo, homeostasis model assessment (HOMA), el cual requiere solamente de la determinación de la insulina plasmática (IPA) y la glucosa plasmática (GPA) ambas en ayunas. Fórmula: HOMA-IR: GPA x IPA x 0.0024666 (mg/dl) (uU/l) Factor de corrección para las unidades empleadas en Ecuador. Aplicando este test se obtiene 1 valor de la escala o rangos: Normal: 2.1 a 2.7. Alteración de la tolerancia a la glucosa (IR): 4.3 a 5.2 Diabetes franca tipo 2: 8.3 a 9.5 Este test permite realizar estimaciones de resistencia insulínica y función de las células beta mediante las concentraciones de la glucosa y la insulina plasmáticas en ayunas.

Detección de la Hipertriglicerdemia

Detección de la Hipercolesteolemia

Prevención Primaria

- Sólo a cualquier edad si: Existe diabetes y otras situaciones de mala tolerancia a la glucosa3: Síndrome Metabólico, Hipertensión arterial (HTA), Tabaquismo, Obesidad abdominal (> 90 cm. de cintura en hombres y > 80 en mujeres), Xantomas tuberosos/tendinosos, Xantelasmas, Arco corneal prematuro (menores de 40 años), existencia de enfermedad coronaria (inclu yendo un evento coronario agudo), antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura 1, 2 o Dislipidemia 2

Tabla 2. Detección de Dislipidemias


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¿CUÁNDO HAY QUE PENSAR EN UNA DISLIPIDEMIA?

La gran mayoría de los casos, las dislipidemias cursan durante años sin ningún síntoma y no se descubren antes de que el paciente acuda al médico por trastornos de la irrigación coronaria, cerebral o periférica. Sólo un pequeño número de pacientes se observan indicios tales como: xantomas, xantelasmas, arco senil prematuro (antes de los 40 años de edad), enturbiamiento lactescente del suero o cólicos abdominales recurrentes por lo general no filiados, que invitan a pensar en una dislipidemia, por consiguiente será conveniente comprobar los lípidos y lipoproteínas del plasma en todos los casos anamnésicos y clínicos indicados en la tabla 3, para no pasar por “alto” una dislipidemia. Xantomas Clásicamente se les ha denominado marcadores cutáneos a los cambios en la superficie de la piel que indican un trastorno subyacente del metabolismo de los lípidos. Un marcador cutáneo de fácil diagnóstico es el xantoma. Esta lesión se ha asociado con cierta frecuencia a trastornos del metabolismo de los lípidos. Se ha denominado xantomatosis cutánea a las manifestaciones clínico-patológicas del tegumento cutáneo como consecuencia de dichos trastornos. Los xantomas pueden presentarse solos o asociados a Dislipidemias en las que se encuentran elevados los lípidos séricos como el colesterol y/o los triglicéridos. Los xantomas en sí son lesiones elevadas, bien delimitadas de color amarillo, café o rojo violáceo que adquieren formas y tamaños diferentes, se distribuyen en forma individual o confluente y aparecen de forma súbita o progresiva. Pueden presentarse máculas, pápulas, placas, tubérculos, nódulos o tumores (según el tamaño). De asiento dérmico superficial o más profundo que abarca toda la dermis reticular. A veces con ligero dolor y prurito en las formas agudas. Histológicamente están formados por células espumosas y de Touton (Imagen 9B). Estas consisten en macrófagos tisulares que han fagocitado la porción lipídica de las lipoproteínas depositadas en ciertos tejidos, las cuales se forman por la presencia de ésteres de colesterol y fosfolípidos en su citoplasma. En general los xantomas cursan con trastornos congénitos o adquiridos de los lípidos (lipoproteínas), bien por aumento de su concentración en plasma, o por anormalidad en su constitución. De acuerdo con su relación con los lípidos plasmáticos se clasifica en: hiperlipémicas, normolipémicas e hipolipémicas. Las dislipidemias se pueden presentar clínicamente en forma de xantomas cutáneos, de los cuales encontramos diferentes formas clínicas: 1. Xantomas planos (Imagen 1).- Son placas ligeramente elevadas, bien circunscrita, de color amarillo-naranja, de tamaño variable recibiendo diferentes denominaciones según la topografía y la afección a que se asocian. Para su estudio se han descrito los siguientes: a) Xantomas intertriginosos: se localizan en dedos, axilas, región antecubital y huecos poplíteos. Aparecen a temprana edad. b) Xantoma estriado: poco frecuentes, habitualmente se localizan en pliegues de las palmas (xantomata palmare striatum) y cara ventral de los dedos. Se observa en la disbetalipoproteinemia familiar de fenotipo III, son maculopápulas de color amarillento, indoloro y de curso crónico (imagen 21, página 63). 22


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Claves: *: Los xantomas son hiperplasias simples del sistema monofagocitario. Son reacciones locales celulares frente al trastorno metabólico lipídico. Se presentan bajo distintas lesiones con un color muy característico y un común denominador en su anatomía patológica, ya que estas lesiones se componen de un infiltrado granulomatoso con numerosos histiocitos y macrófagos que se transforman luego en células espumosas cargadas de lípidos. Normalmente aparecen en presencia de una hiperlipoproteinemia y existe una considerable evidencia de que los lípidos acumulados están originados a partir de estas lipoproteínas circulantes. Semiológicamente son máculas, pápulas, placas, tubérculos, nódulos o tumores (según tamaño: varía entre escasos mm hasta 2 a 3 cm), de color amarillo-cremoso, a veces rodeado de un halo eritematoso congestivo rojo vivo que le da el aspecto seudoinflamatorio (eruptivos-tubero-eruptivos). Estas lesiones son de asiento dérmico o más profundo que abarca toda la dermis reticular. De excepción son los xantomas tuberosos que pueden comprometer tendones y todo tipo de mucosa (gástrica, biliar, SNC, etc.). Su consistencia es dura y firme los más pequeños, más blanda y algo depresible los más grandes, que en su evolución van a una fibrosis o a una pigmentación color castaño. La presentación de los xantomas puede ser aguda o brusca (eruptivos: Hipertrigliceridemias) o crónica lenta y progresiva (xantomas tuberosos, tendinosos: Hipercolesterolemias). Su curso es asintomático, a veces con ligero dolor y prurito en las formas aguda. Por último, las dislipidemias primarias (fenotipos) como las secundarias (fenocopias), pueden presentar xantomatosis (consúltese la pregunta 10). **: El arco corneal es un depósito lipídico en limbo corneo-escleral que se reconoce como signo de Dislipidemia (hipercolesterolemia) si se halla en individuos menores de 45-50 años. Datos recientes denuncian que el arco corneal no se puede asociar ni a enfermedad cardiovascular ni con la cardiopatía isquémica a causa de su influencia por la edad.

Alto índice de sospecha de dislipidemia

- Antecedentes familiares: Muerte (cardíaca) precoz, infarto del miocardio, angina de pecho o valores de lípidos y lipoproteínas elevados entre los padres o los hermanos. Muertes prematuras de origen cardiovascular (antes de los 65 años en mujeres [madre y/o hermanas] y antes de los 55 en varones [padre y/o hermanos]), pancreatitis aguda o crónicas, hipertensión arterial, diabetes mellitus, obesidad o dislipidemias. Síndrome metabólico. -Síndrome nefrótico - Diabetes mellitus - Alcoholismo - Pancreatitis - Dolores abdominales (cólicos) recurrentes no filiados - Gota - Hiper e hipotiroidismo - Sobrepeso u obesidad - Xantomas*, xantelasmas (xantoma plano) - Arco senil prematuro** (antes de los 45 años) - Hepato o esplenomegalia - Suero lactescente o turbio

Tabla 3. Piense en una Dislipidemia


c) Xantelasma: son placas de color amarillento cremoso generalmente bilaterales y simétricas de crecimiento lento y progresivo. Localizadas en párpados y región periorbitaria, de color amarillo grisáceo. Muy frecuentes, menos específicos como marcadores de dislipidemias, ya que aproximadamente el 50% de este tipo de xantoma se presenta en sujetos con lípidos normales. d) Xantomas planos por colestasis: placas amarillas, infiltradas en manos y pies, se asocian con colestasis hepática por cirrosis biliar primaria o atresia de vías biliares. El colesterol de estos pacientes es mayor de 500mg/dl y se asocia a ictericia, prurito e hiperpigmentación. e) Xantomas planos generalizados: son xantomas que aparecen cubriendo grandes regiones de cara, cuello y tronco en ocasiones también flexuras y palmas de las manos. Pueden ser normolipémicos y asociarse a gammapatías monoclonales, p. ej.: mieloma múltiple, macroglobulinemia o linfoma. f) Xantoma diseminado: son manifestaciones cutáneas maculosas, sobre todo en los pliegues y mucosas, con participación visceral y lípidos circulantes normales, se integra en el grupo de las histiocitosis clase II. 2. Xantomas eruptivos (Imagen 2).- Son neoformaciones semiesféricas de 1 a 4 mm de diámetro, múltiples, con aspecto de lentejas o cabeza de alfiler, color amarillo-rojizo, distribuidos individualmente o en racimos, consistencia semidura, generalmente con un proceso inflamatorio intenso perilesional. Se localizan principalmente en zonas extensoras de manos, rodillas, codos, glúteos, puede presentar fenómeno de Koebner. Implica la existencia de hipertrigliceridemia y de una alta concentración de quilomicrones o de VLDL, se asocia con Dislipidemias de fenotipos I, III, IV, V, puede también asociarse a Dislipidemias secundarias a diabetes mellitus en descontrol metabólico, síndrome nefrótico, alcoholismo crónico, uso de estrógenos o isotretinoína e hipotiroidismo. 3. Xantomas tuberosos y tuberoeruptivos (Imagen 3, 4).- Neoformaciones hemiesféricas irregulares de consistencia firme, de aspecto similar a un tubérculo de color amarillo- anaranjado, indoloros, de tamaño variable desde 0.5cm hasta tumoraciones de 2.5 cm o más, de límites netos, se localizan en superficies extensoras, codos, rodillas, también en glúteos y palmas de las manos. En la fase aguda inflamatoria se les denomina tuberoeruptivos, son lesiones pequeñas que afectan sólo la dermis, en la crónica abarcan hasta tejido celular subcutáneo. Originando los xantomas tuberosos. Se asocian a Dislipidemia de fenotipo III, IIa con aumento de colesterol y LDL. En la literatura se han reportado casos de xantoma tuberoso generalizado en hiperlipoproteinemia tipo IV. 4. Xantomas tendinosos (Imagen 5). Son neoformaciones subcutáneas, firmes de 1cm o más de diámetro, recubiertas de piel normal. Son lesiones profundas, se localizan en tendones, ligamentos y aponeurosis. Se presentan en superficies extensoras de los dedos de la mano, codos, rodillas y fundamentalmente tendón de Aquiles. Generalmente asintomáticas. Los xantomas tendinosos pueden ser dolorosas si producen tenosinovitis. Virtualmente patognomónicos de la hipercolesterolemia familiar heterocigota. La exposición prolongada a cifras muy altas de colesterol permite el depósito del lípido en los macrófagos, desarrollando los xantomas tendinosos.

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Otras manifestaciones clínicas de las dislipidemias

Imagen 1.- Xantelasmas

Imagen 2.- Xantomas eruptivos

Imagen 3.- Xantomas tuberosos

Imagen 4.- Xantomas tuberoeruptivos

Imagen 5.- Xantomas tendinosos

Imágenes: 6 7 8 Imagen 6.- Espectro del suero de las hipertrigliceridemias. Mientras los triglicéridos permanezcan por debajo de 400mg/dl el suero aparecerá claro (primer tubo desde la izquierda). Por consiguiente, a mayor concentración de triglicéridos mayor será la turbidez del suero. El segundo tubo puede corresponder a los fenotipos IIb, III y IV; el tercero y cuarto, a los fenotipos III y IV. Si los triglicéridos sobrepasan los 1.000mg/dl, aparecerá una capa o sobrenadante cremoso (anillo de quilomicrones) por encima de un suero turbio e inclusive lechoso por acumulación de VLDL, propio del fenotipo V; Imagen 7. (véase: Hipertrigliceridemias). Imagen 8.- El tubo de la izquierda contiene suero lechoso (fenotipo V); a la derecha, suero claro de una persona sin trastornos de los lípidos, o propio de las hipercolesterolemias (véase: Hipercolesterolemias).

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HISTOPATOLOGIAS

Los xantomas representan el acúmulo de macrófagos ricos en lípidos, conocidos como células espumosas. Normalmente se asocian con trastornos del metabolismo de las lipoproteínas, aunque sólo una minoría de los individuos con estos trastornos desarrolla xantomas.

Imagen 9

Imagen 9 A

→ Imagen 9 B

Imagen 10

Imagen 9.- Histopatología de un xantoma tuberoso: En la dermis, grandes agregados de macrófagos espumosos repletos de lípidos (ésteres de colesterol). Los lípidos de las células espumosas se pueden teñir utilizando colorantes para grasa (Sudán II, Red-Oil). Imagen 9A.- Adviértase grandes bandas de células espumosas que afectan la dermis (flechas). (Sudán II). Imagen 9B.- Aunque no es frecuente, en los xantomas tuberosos pueden presentarse células multinucleadas del tipo cuerpo extraño que muestran múltiples núcleos a manera de corona, llamadas células de Touton (flecha). (H & E. 40x). Imagen 10.- Histopatología de un xantoma eruptivo: Nótese como la dermis reticular está alterada por un infiltrado de pequeñas células espumosas que se mezclan con linfocitos, macrófagos y neutrófilos, otorgándoles un toque inflamatorio de la lesión. En este tipo de xantoma la lipidización de las células espumosas no lo son tanto como en otras variedades de xantomas (H & E).

Imagen 11.- Estudio del fondo de ojo. Lipemia Retinalis (L.R.): Es un desorden relativamente raro. La L.R. forma parte de las manifestaciones oculares en las dislipidemias. El arco corneal y los xantelasmas son signos de hipercolesterolemia, la L.R. denota primordialmente una hipertrigliceridemia. El aspecto pálido lechoso del fondo de ojo (especialmente perimacular) se debe al alto contenido en triglicéridos del plasma, que afecta tanto a los vasos coroideos subyacentes, como a los propios vasos de la retina, que aparecen de color amarillo-cremoso al ser transparente su pared, afectándose tanto las arterias como las venas y los capilares en su recorrido, sin que se observen líneas perivasculares ni hemorragias. La función visual no está alterada. La L.R. aparece en los fenotipos I, IV y V y se observa cuando el nivel de triglicéridos excede los 1.000mg/ml. Se necesita que exista una hiperquilomicronemia marcada sin o con VLDL elevado, es decir se trata de un fenotipo I o V. La hiperlipemia patológica per se es incapaz de producir L.R. Puede ser debida a una movilización de depósitos de lípidos con aumento del transporte sanguíneo de los mismos, asociada comúnmente a cetoacidosis diabética, es más frecuente en adultos puede aparecer en niños. El dolor abdominal en un paciente con trastornos de los triglicéridos debe estar en relación con el fondo de ojo, ya que los fenotipos I, IV y V se pueden acompañar de hepatoesplenomegalia, pancreatitis aguda y dolores abdominales, e incluso disfunción del S.N.C. y xantomas eruptivos. Imagen 12.- Localización corporal de los diferentes tipos de xantomas.

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¿CUÁNDO DETERMINAR UN PERFIL LIPIDICO Y LIPOPROTEICO EN MI CONSULTA PRIVADA?

Las dislipidemias no producen síntomas subjetivos, a excepción de los pocos frecuentes dolores abdominales (en el caso de las hipertrigliceridemias). Considere que: •  Toda persona independientemente del sexo a partir de los 20 años de edad, es prudente valorar el perfil lipoproteico, a excepción de aquellos que muestren evidencias “sospechosas” de dislipidemias familiares (presencia de xantomatosis, etc.), o en sus progenitores, se deberá adelantar el estudio. •  Una de las dislipidemias que cursa con episodios repetidos de dolor abdominal en la infancia, xantomatosis en especial los de tipo eruptivos, hepatomegalia, esplenomegalia, lipemia retiniana, es la rara Deficiencia Familiar de Lipoproteín-Lipasa que expresa clínicamente una Hipertrigliceridemia por Hiperquilomicronemia (dislipidemia de fenotipo I). •  Al ser las dislipidemias “silenciosas”, es que la búsqueda y confirmación de una dislipidemia debe ser realizada por el laboratorio. •  La Disbetalipoproteinemia Familiar de fenotipo III, se hace patente a partir de los 20 años de edad, presentándose con xantomatosis de todo tipo: xantomas estriados palmares (xantoma striatum palmare), xantomas tuberoeruptivos, xantelasmas, soplos arteriales y gangrena de las extremidades inferiores (por insuficiencia vascular periférica por aterosclerosis precoz en ese territorio) a edad joven. •  La Hipercolesterolemia Familiar (HF) o dislipidemia de fenotipo IIa, es frecuente los xantomas tuberosos, tendinosos, xantelasmas y arco corneal precoz (antes de los 40 años). •  La Hipertrigliceridemia Familiar o dislipidemia de fenotipo IV, se asocia con obesidad, resistencia a la insulina (diabetes) y pueden aparecer xantomas eruptivos durante las exacerbaciones. •  La Hipercolesterolemia Poligénica o Común, es la HF de mayor presentación en la consulta privada, no presenta signos distintivos. •  La Hiperlipidemia Familiar Combinada (HLFC), sin signos físicos distintivos. •  La Hiperalfalipoproteinemia Familiar (incrementos significativos del cHDL), sin signos distintivos. Por consiguiente y al tenor de mencionado, los únicos signos clínicos seguros de dislipidemias son los xantomas cutáneos; los xantelasmas son menos seguros. Sin embargo, es prudente considerar que, las dislipidemias son frecuentes entre parientes de dislipidémicos “conocidos”, en pacientes con enfermedad coronaria precoz, enfermedad vascular periférica obstructiva y naturalmente, en toda enfermedad fundamental que conlleva formas secundarias de dislipidemias (diabetes mellitus, síndrome nefrótico, etc.).

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•  En suero ligeramente opalescente o turbio (no plasma), tras abstinencia alimenticia de 12 a 14 horas, es un signo seguro de aumento de las partículas ricas en triglicéridos (quilomicrones y/o VLDL). En este caso es imperativo determinar el nivel de triglicéridos de VLDL y quilomicrones en ayunas de 12 hs. •  Un suero claro no excluye una dislipidemia, recordemos que todas las formas clínicas de hipercolesterolemias aquí expuestas cursan sin alteración del suero (para las hipercolesterolemias véase las imágenes: 1, 3, 5, 12, 13, 14 y 15). Considere el estudio de la familia del paciente El estudio de la familia (progenitores y hermanos -as-) es especialmente útil cuando se sospechan Dislipidemias Primarias, como p. e., HLFC. Se deben registrar los siguientes datos de cada uno de los miembros de la familia: edad, presencia de complicaciones vasculares, edad al momento de la aparición de estas últimas, presencia de otros factores de riesgo cardiovascular y, en su caso, edad al momento de la muerte, así como la causa de ésta. Eventualmente manifestaciones cutáneas (xantelasmas, xantomas y otras manifestaciones clínicas presentadas en: Enfoque Diagnóstico de las Dislipidemias; tabla 7).

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¿CÓMO PUEDO DEFINIR UNA DISLIPIDEMIA?

Hiperlipidemia o Dislipidemia es cualquier alteración en los niveles normales de lípidos plasmáticos (fundamentalmente colesterol y triglicéridos). La búsqueda activa de pacientes con hipercolesterolemia está justificada por su gran importancia como factor de riesgo cardiovascular (FRCV); en cambio la detección de hipertrigliceridemia solo se recomienda en determinados casos. Sin embargo, esto ha cambiado en los últimos años a partir de considerar a la hipertrigliceridemia como un FRCV independiente, en determinadas circunstancias. Recomiendo los siguientes puntos de corte para definir de manera simplificada las DISLIPIDEMIAS, sus implicaciones clínicas, epidemiológicas y terapéuticas: Definiendo las Hipercolesterolemias: Los sujetos con colesterol elevado a expensas del fracción LDL (p. ej.: 300 a 500 o incluso a más de 1.000mg/dl) a menudo tienen defectos genéticos o familiares mayores que causan la hipercolesterolemia. Aunque el factor dietético juega un papel indudable, las anomalías genéticas de distinto grado proporcionan el sustrato necesario en la mayoría de las ocasiones. En el contexto de las hipercolesterolemias primarias se agrupan en tres entidades clínicas: la hipercolesterolemia familiar (HF), la hiperlipidemia familiar combinada (HLFC) y la hipercolesterolemia poligénica (HP). Muy raramente la elevación del colesterol total puede ser a expensas del contenido en la fracción HDL. Tabla 4. Puntos de corte de los lípidos (Colesterol total y cLDL)*

Colesterol Total

Colesterol LDL

Estado - Deseado: - Limítrofe alto: - Alto:

Niveles < 200 mg/dl 200-239mg/dl ≥ 240mg/dl

-

< 100mg/dl 100-129mg/dl 130-159mg/dl 160-190mg/dl ≥ 190

Óptimo: Subóptimo: Limítrofe alto: Alto: Muy alto:

Nota: En Prevención Secundaria y en pacientes con Síndrome Metabólico y/o Diabetes hablamos de hipercolesterolemia definida para valores de colesterol > 200 mg/dl. *: Panel de Expertos para la Detección, Evaluación y Tratamiento del Colesterol Alto en Adultos. Resumen del Tercer Reporte del Programa de Educación sobre Colesterol de EE.UU. (NCEP-III). JAMA 269:3015-3023, 2002. El NCEP emitió recomendaciones específicas para la meta del cLDL, no así con respecto a los niveles de triglicéridos. Ellos señalan de que una vez asignado la meta de LDL, y la misma se consigne con o sin tratamiento farmacológico, la recomendación siguiente es el descenso del nivel de triglicéridos si los mismos permanecen en un nivel superior a 200 mg/dl. Nota: Al interpretar un valor dado hay que tomar en cuenta las variaciones individuales que pueden ser de 4 a 10% (30mg/dl) y el coeficiente de variación debe ser inferior al 3%. En invierno los valores son 8% más altos que en verano, 10 a 15 % más bajos en decúbito y 5% más bajos sentado en relación a la bipedestación. Los valores plasmáticos se multiplican por 1,03 para que sean comparables con los valores séricos. La muestra para colesterol total y HDL puede ser posprandial (no se necesita estado de ayuno).

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Formas clínicas de presentación de la hipercolesterolemia Las personas con LDLs muy elevadas (≥160mg/dl) usualmente padecen una forma familiar o genética de hipercolesterolemia: Hipercolesterolemia Familiar monogénica, Defecto Familiar de Apolipoproteína B, e Hipercolesterolemia Poligénica o Común. La determinación del colesterol total (así como las del cLDL) sirve para medir el riesgo cardiovascular, detectar hipercolesterolemias primarias y secundarias y para controlar el tratamiento de las dislipidemias. De entre las formas familiares de las hipercolesterolemias, la hipercolesterolemia poligénica (HP), es la forma más común de hipercolesterolemia primaria y es la consecuencia de numerosos genes y su interacción con factores ambientales, especialmente una alimentación inadecuada. La coincidencia en una misma persona de varios genes (de ahí el de poligénica) que tienden a inducir elevaciones moderadas del colesterol plasmático, teóricamente daría lugar a una HP. La gran mayoría de personas con aumento en los niveles de colesterol tendrán una HP. Su frecuencia es de aproximadamente un 4% de la población adulta. Con frecuencia las personas con HP tienen historia familiar de enfermedad coronaria prematura (angina, infarto de miocardio, etc.) y antecedentes familiares de hipercolesterolemia. Generalmente, en las familias de las personas afectadas la distribución media de las concentraciones de colesterol están más elevadas que en la población normal. Las personas jóvenes con HP pueden tener las concentraciones de colesterol normales o ligeramente elevadas y la hipercolesterolemia se puede expresar más tardíamente, generalmente por encima de los 20 años. El diagnóstico debe sospecharse en cualquier persona con cifras de colesterolemia de 270 a 320 mg/dl y con concentraciones de triglicéridos normales. Se puede asociar con hipertensión, obesidad y/o diabetes con el consiguiente aumento de desarrollar una enfermedad cardiovascular. Estados de estrés y mórbidos agudos como infecciones, traumas, infarto cardíaco disminuyen el nivel y el ayuno total que induce cetosis, lo aumenta. La hipercolesterolemia aislada se asocia también a patologías: el hipotiroidismo clínico, con niveles bajos de T4 y T3, se asocia a hipercolesterolemia aislada, ya que la hormona tiroídea está involucrada en la regulación del número de receptores de LDL. Se ha demostrado en el - hipotiroidismo un defecto en la catabolización de las LDL, pudiendo llegar a expresarse como una hipercolesterolemia severa. El síndrome nefrósico en su fase avanzada, se expresa como hipercolesterolemia aislada. Existe una mayor síntesis y secreción de VLDL, con vía preferencial hacia LDL, como una reacción general de las proteínas de fase rápida en respuesta a la pérdida de albúmina. Puede llegar a inducir una hipercolesterolemia severa. La colestasia intrahepática y extrahepática, se asocia a hipercolesterolemia aislada. Existe retención de la lipoproteína “X”, vehículo de transporte del colesterol en la vía biliar, que tiene características físico químicas idénticas a las LDL. En las formas crónicas y severas, se asocia a depósitos tisulares (xantomatosis) e hipercolesterolemias muy elevadas. Los principales factores ambientales son: el incremento del consumo de colesterol, grasas saturadas y transácidos grasos en individuos susceptibles (hipercolesterolemia poligénica, fenotipos de Apo E4) induce una hipercolesterolemia aislada leve a moderada. Por mecanismo no aclarado, los andrógenos, progestágenos y anabólicos de origen androgénico pueden inducir una hipercolesterolemia aislada. Por otro lado, la codeterminación del cLDL sirve para la detección precoz de estos desórdenes mediante la determinación en los adultos jóvenes, siendo necesaria para 30


prevenir una enfermedad coronaria prematura, además de considerarlo como variables para determinar el riesgo a 10 años. Por todas estas razones es que el cLDL cumple un rol predictivo preponderante para evaluar el riesgo cardiovascular. Útil en el diagnóstico de las dislipidemias y en el control terapéutico. Los análisis del colesterol total y de LDL en los familiares es importante para identificar los miembros de la familia afectados. Definiendo las Hipertrigliceridemias: La concentración de triglicéridos entre 150-200mg/dl en adultos aparentemente sanos representa un rango crítico con mayor riesgo de trigliceridemia (lipemia posprandial) posprandiales significativamente más prolongada, menor sensibilidad insulínica, cifras significativamente elevadas del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) y una prevalencia de arteriosclerosis subclínica, evaluada por ultrasonografía carotídea y femoral, tres veces superior a la observada en individuos con cifras de triglicéridos basales <150mg/dl. Por consiguiente, en sujetos jóvenes (<20 años) es deseable un nivel de triglicéridos < 100mg/dl, y en adultos de edad media o avanzada por <150mg/dl (tabla 5). Si los triglicéridos son ≥200mg/dl después de haber alcanzado la meta para el cLDL, estímese la meta secundaria para el colesterol no-HDL en más de 30mg/dl de la meta del cLDL (véase la página 279, tabla 74). Los sujetos con triglicéridos entre 200 y 499mg/dl deben ser evaluados en busca de otros factores de riesgo. En este grupo a menudo se encuentra un cHDL bajo, y un cLDL por encima de los niveles deseables, intolerancia a la glucosa (resistencia a la insulina), e hipertensión arterial, muy sugestivo de ser portadores del síndrome metabólico o de la dislipidemia familiar tipo Hiperlipemia Familiar Combinada (fenotipo IIb). Tabla 5. Puntos de corte de los lípidos (Triglicéridos) en ayunas 12 hs mínimo Estado Triglicéridos Totales (valores tras 12 horas de ayuno)

-

Niveles

Normal: < 150 mg/dl Limítrofe alto: 150-199mg/dl Alto: 200-499mg/dl* Muy altos o severos: ≥ 500mg/dl Riesgo de pancreatitis aguda > 1.500mg/dl

*: Aplicar medidas de intervención. En Prevención Secundaria y en pacientes con Síndrome Metabólico y/o Diabetes hablamos de hipertrigliceridemia con valores ≥150mg/dl. Nota: Esta clasificación de la hipertrigliceridemia no considera el eventual riesgo de enfermedad arterial coronaria (EAC), como sucede con la clasificación del mismo organismo de salud basada en el nivel del cLDL. Sin embargo, la relación entre hipertrigliceridemia y el riesgo de ECV, ha sido demostrada en varios estudios epidemiológicos prospectivos. Fuente: Panel de Expertos para la Detección, Evaluación y Tratamiento del Colesterol Alto en Adultos. Resumen del Tercer Reporte del Programa de Educación sobre Colesterol de EE.UU. (NCEP-III). JAMA 269:3015-3023, 2002. El NCEP emitió recomendaciones específicas para la meta de colesterol LDL, no así con respecto a los niveles de triglicéridos. Ellos señalan de que una vez asignado la meta de LDL, y la misma se consigne con o sin tratamiento farmacológico, la recomendación siguiente es el descenso del nivel de triglicéridos si los mismos permanecen en un nivel superior a los 200 mg/dl.

Los sujetos con triglicéridos elevados (p. ej.: 400 a 1.000mg/dl) a menudo tienen defectos genéticos o familiares mayores que causan la hipertrigliceridemia. Aunque suele encontrarse un cHDL muy bajo (inversamente proporcional a la concentración de triglicéridos), el cLDL también puede estar por debajo de la media para su edad y sexo. En este grupo y en aquellos con triglicéridos muy altos (≥ 500mg/dl) deben considerarse también posibles trastornos secundarios (fenocopias) como diabetes mellitus en descontrol metabólico, síndrome nefrótico, hipotiroidismo y hepatopatía. 31


Los pacientes con triglicéridos por encima de 1.000mg/dl suelen tener defectos sin duda alguna genéticos en el metabolismo de los triglicéridos (fenotipos I, IV y V). Cierto aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular se relaciona con el hallazgo casi constante de un cHDL muy bajo. Sin embargo, el cLDL también puede ser muy bajo (aunque con presencia de LDL pequeña y densa), y esto parece, por lo menos, teóricamente mejorar el riesgo de enfermedad vascular. En todos estos sujetos existe la posibilidad de desarrollar el “síndrome de hiperquilomicronemia”, que lleva a la aparición de pancreatitis (precedidas por lo general de dolor abdominal de tipo cólico), neuropatía periférica, disfunción del sistema nervioso central (demencia) o compromiso miocárdico. Formas clínicas de presentación de la hipertrigliceridemia En general, corresponden a defectos leves a moderados del metabolismo de la VLDL, ya que los defectos severos se expresan como dislipidemia mixta, debido al contenido significativo del colesterol de las VLDL. Como causas genéticas, se reconoce a las Dislipidemia Familiares Combinadas, el déficit leve de Apo C2 y lipasa liproteica periférica y la sobre-expresión de Apo C III. La hipertrigliceridemia más frecuente en la práctica clínica es la que conforma, junto con un cHDL bajo, la dislipidemia aterogénica del síndrome metabólico. Se trata de una hipertrigliceridemia que suele ser adquirida y está fuertemente relacionada con la obesidad visceral (abdominal) y la resistencia a la insulina. De la misma manera, la hipertrigliceridemia en personas con diabetes tipo 2. La anormalidad se puede deber a más de un mecanismo. Entre las causas más comunes está la hiperglucemia crónica, la ingestión de alcohol, el consumo excesivo de azúcares simples y/o de grasas, la uremia, el uso de fármacos y la coexistencia de algunas dislipidemias primarias. La existencia de una dislipidemia primaria debe sospecharse en pacientes con diabetes con hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia >300mg/dl. Las más frecuentes son la hipertrigliceridemia familiar (HTGF) y la hiperlipidemia familiar combinada (HLFC). Esta última puede coheredarse con la diabetes. Hay también formas relativamente infrecuentes de hipertrigliceridemia primaria de origen genético, la HTGF, que suele cursar con un aumento moderado o grave de triglicéridos, y el déficit familiar de lipoproteinlipasa (LPL) o apo CII, que se manifiestan siempre con hipertrigliceridemia grave (síndromes de quilomicronemia), cuyo riesgo principal no es cardiovascular sino de pancreatitis agudas. La hipertrigliceridemia asociada con hipercolesterolemia (Dislipidemia mixta o fenotipo IIb) es también habitual en la práctica clínica y es característica de 2 entidades altamente aterogénicas, la HLFC y la hiperlipemia tipo III o disbetalipoproteinemia familiar (DBLPF). La HLFC es la dislipidemia genética más frecuente en pacientes con enfermedad coronaria prematura y su diagnóstico clínico se basa en la agregación familiar y en la presentación en el caso índice de un fenotipo lipídico cambiante (IIb, IV o IIa, pero predominando el primero), junto con un aumento de apo B que refleja el incremento de partículas aterogénicas ricas en apo B (VLDL y LDL densas). La HLFC con frecuencia se asocia a síndrome metabólico, con lo que se potencia el riesgo cardiovascular inherente a cada entidad por separado. La DBLPF es una alteración genética infrecuente que se presenta como una Dislipidemia Mixta grave y se debe a un aumento de lipoproteínas con movilidad beta en la electroforesis, denominadas beta-VLDL (de ahí el nombre); se trata de lipoproteínas ricas en 32


triglicéridos que se acumulan por poseer la variante E2 de la apo E en forma homocigótica, que interfiere con su captación hepática. Algunas entidades clínicas (insuficiencia renal, síndrome nefrótico, alcoholismo) y el tratamiento con ciertos fármacos (estrógenos, diuréticos, bloqueadores beta, corticoides, diuréticos tiazidicos, tamoxifeno, retinoides, interferón e inhibidores de las proteasas en el Sida) se asocian con aumentos variables de triglicéridos, que es importante descartar en la evaluación diagnóstica de toda hipertrigliceridemia. En personas con triglicéridos normales, estos fármacos suelen tener un efecto irrelevante, pero pueden agravar notablemente la hipertrigliceridemia en personas predispuestas, sobre todo cuando hay un síndrome de quilomicronemia. Como causas ambientales al consumo excesivo de hidratos de carbono especialmente refinados y de alcohol, son causas a considerar. Definiendo las Dislipidemias Mixtas: Las Dislipidemias Mixtas son un grupo de alteraciones de las lipoproteínas que se asocian con un riesgo cardiovascular alto. La coexistencia de concentraciones plasmáticas incrementadas de colesterol total y triglicéridos por arriba de 200mg/dl, respectivamente establece automáticamente el diagnóstico de una Dislipidemia Mixta. Excepciones a esta regla son los casos con una relación triglicéridos/colesterol >5, en quienes la dislipidemia es explicada por acumulo de VLDL 1 o 2 y/o quilomicrones (Fenotipos I, IV y V), las cuales son lipoproteínas con baja o nula aterogenicidad. En este caso, el riesgo cardiovascular podría estar incrementado por las reducciones del cHDL como consecuencia de la hipertrigliceridemia. Tabla 6. Puntos de corte de los lípidos (Dislipidemias Mixtas)& Estado Dislipidemias Mixtas*

Dislipidemias Mixtas Severas**

- Colesterol total: + - Triglicéridos: - Colesterol total: + - Triglicéridos:

Niveles 200-300mg/dl 200-500mg/dl > 300mg/dl > 500mg/dl*

&: Fuente: Consenso de la European Atherosclerosis Society (ESA) 1987. *: Por lo general padecen de alteraciones del metabolismo de origen genético (HLFC de fenotipo IIb).**: Por lo general padecen de graves alteraciones del metabolismo lipoproteico de origen genético (p. ej:, DBLPF de fenotipo III).

Formas clínicas de presentación de la dislipidemia mixta Pueden tener un origen genético: la hiperlipidemia familiar combinada (HLFC), la disbetalipoproteinemia familiar (DBLPF), defectos severos relacionados con déficit de Apo C2 y lipasa lipoproteica periférica y por sobre-expresión de Apo C III. Una de las características de esta forma de dislipidemia es su multicausalidad, con concurrencia de factores genéticos, patológicos asociados y ambientales que interfieren con el metabolismo de las VLDL y LDL. Así, se puede dar un defecto genético del metabolismo de las VLDL asociado a obesidad o diabetes mellitus, o con una hipercolesterolemia familiar que desarrolla una diabetes mellitus, o una paciente con diabetes a la que se le indican estrógenos. 33


Tanto la HLFC como la DBLPF condicionan un estado de Alto Riesgo de Enfermedad Arterial Coronaria prematura y además de Enfermedad Vascular Periférica, para la DBLPF. Enfoque diagnóstico de una Dislipidemia El enfoque del paciente con dislipidemia no sólo debe establecer la presencia de la dislipidemia per se sino que debe cuantificar las distintas partículas lipídicas ya que, como se mencionó antes es principalmente la partícula de LDL la vinculada al riesgo vascular y por lo tanto el objetivo de los procedimientos diagnósticos y terapéuticos. Asimismo, para predecir su impacto en el marco del riesgo cardiovascular global, resulta necesario reconocer la presencia de enfermedad aterosclerótica mayor (enfermedad coronaria, arteriopatía periférica, aneurisma abdominal, enfermedad carotídea) y de otros factores de riesgo vascular. De esta manera se obtiene el riesgo cardiovascular absoluto y se establece el nivel óptimo de LDL. Finalmente, debe determinarse si la alteración registrada en las lipoproteínas es secundaria a otras situaciones, enfermedades o uso de fármacos o se trata de una enfermedad primaria, en cuyo caso deberá investigarse si corresponde a una alteración familiar. Por lo tanto, el enfoque diagnóstico incluye los siguientes pasos: Tabla 7. Enfoque Diagnóstico de las Dislipidemias PASOS A SEGUIR 1- Determinar las concentraciones plasmáticas de las lipoproteínas plasmáticas. 2- Establecer la categoría de riego cardiovascular absoluto. 2.1. Establecer la existencia de enfermedad aterosclerótica mayor o diabetes. 2.2. Establecer la presencia de factores de riego cardiovasculares «mayores». 3- Establecer el nivel objetivo del cLDL según el riesgo y caracterizar la dislipidemia. 4- Establecer si existen causas secundarias de dislipidemias. 5- Determinar la enfermedad primaria. 6- Reconocer factores de riego relacionados con el hábito de vida y el síndrome metabólico. 1: Todos los individuos requieren la medición de lipoproteínas a partir de los 20 años. □ El colesterol total, el cHDL y los triglicéridos deben medirse luego de 12 horas de ayuno. □ El valor de cLDL puede calcularse mediante la: Triglicéridos Fórmula de Friedewald (cLDL= colesterol total - ------------- - cHDL), siempre que los triglicéridos no sean >300 mg/dl. 5 □ La medición, luego de un IAM u otro evento agudo debe realizarse antes de las 24 hs, o 6 semanas después de este tipo de eventos. 2: Consúltese la Pregunta 10. 3: Para establecer el nivel objetivo del cLDL debe considerarse la categoría de riesgo en que se encuentra el paciente, ya que cuanto mayor sea el riesgo menores son los valores del cLDL que se consideran aceptables: • Para los individuos que se encuentran en la categoría de mayor riesgo ((20%), el nivel a considerar como objetivo es < 100 mg/dl. 34


• Para los individuos con más de dos factores de riesgo, el nivel objetivo es < 130 mg/dl. • Para los individuos con 0 - 1 factor de riesgo, el nivel objetivo es < 160 mg/dl. • No obstante, esta clasificación basada en la LDL elevada no ofrece ventajas y se superpone a la clasificación según los niveles de colesterol y triglicéridos. Por otra parte, tampoco brinda ventajas en la orientación diagnóstica sobre las posibles causas secundarias ó primarias, ni sobre las decisiones terapéuticas y no tiene en cuenta el nivel del cHDL por lo que su utilización actual es cada vez más limitada. 4: En todos los casos deben investigarse CAUSAS SECUNDARIAS de dislipemia, ya que el adecuado manejo de las mismas resulta un prerequisito antes de establecer en forma definitiva el nivel objetivo del cLDL según la categoría de riesgo. Las situaciones a investigar son: * Síndrome metabólico. * Diabetes mellitus (especialmente en descontrol metabólico). * Hipotiroidismo (eventualmente el hipertiroidismo también altera el perfil lipoproteico) * Insuficiencia renal crónica. * Enfermedad hepática obstructiva. * Fármacos que aumentan las LDL y disminuyen las HDL: progestágenos, esteroides anabólicos, corticoides, diuréticos. * Fármacos que aumentan los triglicéridos: estrógenos, corticoides, retinoides, altas dosis de betabloqueantes. 5: Cuando no existen CAUSAS SECUNDARIAS de dislipemia, la investigación de la enfermedad primaria se inicia diferenciando tres situaciones: Hipercolesterolemia, Hipertrigliceridemia e Hipercolesterolemia + Hipertrigliceridemia (Dislipidemia mixta). 6: El reconocimiento de la existencia de factores de riesgo relacionados con el hábito de vida es importante para decidir estrategias de intervención: • Dieta aterogénica • Sobrepeso u Obesidad. Índice de masa corporal (IMC) :> 25 Kg/m2 (véase la página 208: ¿Cuántas calorías dejo ingerir al día?). INDICE DE MASA CORPORAL (ÍNDICE DE QUETELET) Fórmula: IMC= Peso Kg/talla m2. (Valores: Peso bajo: <18.5.- Rango normal: 18.5 a 24.9.- Sobrepeso: 25 a 29.9.- Obesidad: > 30). ¿Cómo saber tu peso ideal?: Hombres 1) A los centímetros (de su talla) que exceden a 1,50 m, divídelos por 2,5. Ej: Mido 1.72, entonces se exceden 22 cm de 1,50 m. Este valor lo divido por 2,5: 22 / 2.5 = 8.8 2) A lo que te dio en el punto 1, lo multiplicas por 2.72: 8.8 x 2.72 = 23.936 3) Al resultado que te dio en el punto 2 le sumas 47.7: 23.936 + 47.7 = 71.636 4) Redondea el resultado del punto 3, y ese es tu peso ideal: 71.6366= 72kg 35


Mujeres 1) A los centímetros (de su talla) que exceden a 1,50 m, divídelos por 2,5. Ej: Mido 1.56, entonces se exceden 6 cm de 1,50 m. A eso lo divido por 2,5: 6 / 2.5 = 2.4 2) A lo que te dio en el punto 1, lo multiplicas por 2.27: 2.4 x 2.27 = 5.448 3) Al resultado que te dio en el punto 2 le sumas 45.5: 5.448 + 45.5 = 50.948 4) Redondea el resultado del punto 3, y ese es tu peso ideal: 50.948= 51kg • Sedentarismo (entiéndase por sedentarismo a la práctica de ejercicio con una frecuencia inferior a 1 día por semana). • Síndrome Metabólico. Se caracteriza por la combinación de múltiples factores de riesgo lipídicos y no lipídicos de origen metabólico que tienen en común la resistencia a la insulina. Adicionalmente, se encuentran presentes otros factores de riesgo emergentes como estado protrombótico y proinflamatorio. Manejo diagnóstico del paciente con Síndrome Metabólico Se denomina Síndrome Metabólico al conjunto de alteraciones metabólicas constituido por la obesidad de distribución central, la disminución de las concentraciones del cHDL, la elevación de las concentraciones de triglicéridos, el aumento de la presión arterial, la hiperglucemia o el estado de intolerancia a los carbohidratos. El síndrome metabólico se está convirtiendo en uno de los principales problemas de salud pública del siglo XXI. Asociado a un incremento de 5 veces en la prevalencia de diabetes tipo 2 y de 2-3 veces en la enfermedad cardiovascular, se considera que el síndrome metabólico es un elemento importante en la epidemia actual de diabetes y de la enfermedad cardiovascular. La morbilidad y la mortalidad prematuras debidas a la enfermedad cardiovascular y la diabetes podrían desequilibrar completamente los presupuestos sanitarios de muchos países. Según el NCEP-ATP III, la presencia de 3 o más de los siguientes criterios permite el diagnóstico del síndrome: Tabla 8. Criterios para Síndrome Metabólico propuestos en el 2001 por el NCEP-ATPIII * • Hipertensión arterial (>130 mmHg de sistólica o >85 mmHg de diastólica) o bajo terapia antihipertensiva. • Glucemia en ayunas (12 horas como mínimo) >110mg/dl (110mg/dl)**. • Triglicéridos >150 mg/dl (en ayunas de 12 horas)***. • cHDL: <40mg/dl en varones y <50mg/dl en mujeres. • Circunferencia abdominal** > 102 cm en varones y >88 cm o más en mujeres***. La obesidad abdominal se correlaciona mejor con la resistencia a la insulina y con el síndrome metabólico, que la obesidad en sí y el sobrepeso con un IMC > de 25 Kg/m2. *: NCEP-ATPIII: Panel de Expertos para la Detección, Evaluación y Tratamiento del Colesterol Alto en Adultos. Resumen del Tercer Reporte del Programa de Educación sobre Colesterol de EE.UU (NCEP-III). **: Valor recientemente propuesto por la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y que se lo toma como expresión de intolerancia a los carbohidratos (resistencia a la insulina). ***: Los valores propuestos para la circunferencia abdominal para América latina (>90cm en varones, y >80cm en mujeres), son similares al del Sur de Asia, hasta que se disponga de más datos específicos. Sugiero utilizar este punto de corte para la medición de la circunferencia abdominal en nuestros pacientes. Respete el resto de los criterios. Estos criterios recientemente han sido actualizados; véase la tabla 9. ***: Define fuertemente el estado aterogénico de hiperlipemia postprandial (véase pag. 45)

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Tabla 9. Actualización de la Definición del NCEP-ATPIII propuesta en el 2005 por la AHA y por el NHL and BI* La presencia de 3 de los 5 criterios que se recogen a continuación constituye un diagnóstico de síndrome metabólico. Valores umbral categóricos: – Incremento del perímetro de la cintura*: 102 cm en los varones y 88cm en las mujeres – Elevación de los triglicéridos: 150 mg/dl, o tratamiento farmacológico por elevación de los triglicéridos** – Disminución del cHDL: 40 mg/dl en los varones, 50 mg/dl en las mujeres, o tratamiento farmacológico para disminuir las concentraciones de cHDL. – Elevación de la presión arterial: 130 mmHg la sistólica y 85 mmHg la diastólica, o bien tratamiento medicamentoso de la hipertensión – Elevación de la glucemia en ayunas: 100 mg/dl o tratamiento farmacológico de la hiperglucemia AHA: American Heart Association. NHL and BI: National Heart, Lung, and Blood Institute *: Algunos adultos estadounidenses de origen no asiático (p. ej., personas de razas blanca o negra, y de origen hispano) con un incremento marginal del perímetro de la cintura (p. ej., 94-102cm en los varones y 80-88 cm en las mujeres) pueden presentar una resistencia frente a la insulina con un componente genético importante; en estas personas se pueden conseguir efectos beneficiosos importantes a través de las modificaciones en los hábitos del estilo de vida, de la misma manera que en los varones que presentan incrementos categóricos en el perímetro de la cintura. En las personas de origen asiático-americano parece apropiada la disminución del valor umbral del perímetro de la cintura (p. ej., 90 cm en los varones y 80cm en las mujeres). Estos últimos puntos de corte serían prudentes aplicarlos a nuestra población. **: Los fibratos y el ácido nicotínico son los fármacos utilizados con mayor frecuencia en los pacientes con elevación de los triglicéridos y con disminución de las concentraciones de cHDL. En los pacientes que toman cualquiera de estos fármacos se presupone la elevación de los triglicéridos y la disminución del cHDL.

Se ha tratado de justificar la presencia de algunos componentes del síndrome con la resistencia a la insulina, sin embargo, en otros casos se ha propuesto que el aumento del flujo de los ácidos grasos libres (AGL) desde la grasa omental o perivisceral (en estado de insulinoresistencia) hasta el hígado, originando hiperactividad del sistema nervioso simpático, es un mecanismo importante en la patogenia de la hipertensión relacionada con la obesidad. Además, el aumento del flujo de AGL reduce la función del eje hipotálamo- hipófisario-adrenal, originando un aumento de la secreción de cortisol y retención de sodio, que contribuyen también a la hipertensión. El aumento del flujo de estos AGL desde la grasa visceral directamente hasta el hígado puede también contribuir a la hipersecreción de triglicéridos-VLDL desde el hígado, lo que es una marca del Síndrome Metabólico (y por añadidura del la HLFC). El aumento de la secreción y la reducción de la eliminación de estas VLDL originan un aumento de las concentraciones en plasma de restos de lipoproteínas aterogénicas (remanentes), que también constituyen un enlace entre la dislipidemia aterogénica y la hipertensión. La reducción de la vasodilatación dependiente del óxido nítrico de los sujetos con HLFC se ha asociado con la concentración en plasma de lipoproteínas aterogénicas ricas en triglicéridos. Por tanto, estos residuos o remanentes pueden contribuir al desarrollo de aterosclerosis prematuras y a la expresión de la hipertensión arterial, componente importante del síndrome metabólico. Desde la primera definición oficial del Síndrome Metabólico realizada por el Grupo de Trabajo de la OMS en 1999, se han propuesto diversas definiciones alternativas. Las más aceptadas han sido las elaboradas por el European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) y por el NCEP-ATPIII. 37


Un aspecto central en la definición del síndrome metabólico propuesta por la OMS era la descripción biológica y fisiológica de la resistencia a la insulina. Sin embargo, posteriormente se identificaron varias limitaciones a la definición propuesta por la OMS, la más importante de las cuales se refería a la necesidad de la técnica del «pinzamiento» euglucémico para determinar la sensibilidad frente a la insulina. Esta complicada técnica hizo que fuera prácticamente imposible el uso de esta definición, tanto en la práctica clínica como en los estudios epidemiológicos. Considerando que la definición de la OMS podría ser demasiado compleja para su aplicación en múltiples contextos, dado que se basaba principalmente en la resistencia frente a la insulina, el EGIR desarrolló una versión modificada de esta definición para que se pudiera utilizar con mayor facilidad. Esta nueva versión se basaba en las concentraciones de insulina en ayunas en lugar de en la técnica del «pinzamiento» euglucémico hiperinsulinémico para determinar la resistencia a la insulina. La definición del EGIR todavía mantenía la resistencia frente a la insulina como un componente “esencial”, dado que se consideraba que dicha resistencia constituía el principal determinante etiológico del síndrome metabólico. No obstante, estos investigadores limitaron el uso de la definición del síndrome metabólico a los casos en que se pudiera cuantificar, de manera sencilla y fiable, la resistencia frente a la insulina. Por tanto, los pacientes con diabetes fueron excluidos de esta definición, dado que la disfunción de las células beta que caracteriza a la diabetes tipo 2 hace que las estimaciones de la sensibilidad a la insulina carezcan de fiabilidad. La definición del EGIR también introdujo el perímetro de la cintura (94cm en los varones y 80cm en las mujeres) como medida de la adiposidad. Dos años después (2001), el NCEP introdujo la definición del ATP-III (tabla 8). Propuesta para su aplicación en la práctica clínica, esta definición no incluía una cuantificación específica de la sensibilidad a la insulina y adoptó un abordaje menos «glucocéntrico», considerando por igual todos los componentes del síndrome metabólico. El parámetro de cuantificación de la obesidad seguía siendo el perímetro de la cintura, aunque con valores umbral superiores a los utilizados en la definición del EGIR (102 cm en los varones y 88 cm en las mujeres). La definición ATP-III alcanzó una gran popularidad debido a su sencillez. Sus componentes se pueden determinar fácilmente y de manera sistemática en la mayor parte de los contextos clínicos y de investigación. No obstante, a diferencia de lo que ocurría con la definición de la OMS, la definición ATP-III no incorporaba variables proinflamatorias ni protrombóticas. Para complicar todavía más la situación, la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) efectuó una modificación de la definición ATP-III. Esta nueva definición estaba basada en la consideración de que la resistencia frente a la insulina constituía el problema básico (criterio similar al de la OMS). La AACE recogió cuatro factores como «alteraciones identificativas» del síndrome metabólico: elevación de la concentración de triglicéridos, disminución de la concentración de cHDL, incremento de la presión arterial y aumento de las concentraciones de glucosa, tanto en ayunas como después de la administración de glucosa. Diversos factores como la obesidad, el diagnóstico de hipertensión, la diabetes gestacional, la enfermedad cardiovascular, los antecedentes familiares de diabetes, la hipertensión, el origen racial extraeuropeo, la edad superior a 40 años y el estilo de vida sedentario fueron considerados elementos que incrementan la probabilidad del síndrome, más que factores de riesgo identificativos básicos. La AACE excluyó la obesidad como componente del síndrome metabólico debido a que consideró que la obesidad central era un factor que contribuye a la aparición de resistencia a la insulina, más que una consecuencia de ésta. Al excluir la obesidad como un componente básico 38


del síndrome metabólico, la definición de la AACE generó numerosas críticas, dada la gran cantidad de datos que sugieren que la obesidad es un factor de riesgo importante para la diabetes tipo 2 y la enfermedad cardiovascular. Estas distintas definiciones no sólo han presentado diferencias en los componentes propuestos, sino también en los valores umbrales utilizados para definir cada uno de los componentes, todo lo cual ha generado una “confusión considerable”. Esta confusión no solamente ha reducido la utilidad de las definiciones en el contexto clínico, sino que también ha dificultado la comparación de la incidencia del síndrome metabólico en los distintos grupos de población. Recientemente se ha publicado una revisión detallada de la prevalencia del síndrome metabólico definido según los distintos criterios propuestos. Un aspecto notable ha sido la gran dificultad encontrada para establecer comparaciones entre los datos de prevalencia en poblaciones distintas. Actualmente hay una gran variación en los datos de prevalencia cuando se utilizan diferentes criterios, lo que ha servido para subrayar la necesidad de una definición estandarizada internacional. Por ello, la Internacional Diabetes Federation (FID) ha señalado la necesidad urgente de racionalizar la gran variedad de definiciones desarrolladas sobre el síndrome metabólico. Esta necesidad se ha objetivado tanto en la práctica clínica como en los ámbitos de investigación. Por todas estas razones, la FID solicitó a su Grupo de Trabajo Epidemiológico la creación de un grupo de expertos de las distintas regiones del mundo para establecer una nueva definición mundial del síndrome metabólico. Así, se constituyó un grupo de consenso formado por miembros de la FID pertenecientes a todas las regiones geográficas y por representantes de distintas organizaciones profesionales, incluidas las que habían propuesto las definiciones previas del síndrome metabólico. El objetivo fue establecer un nuevo grupo de criterios que se pudiera utilizar tanto en el ámbito epidemiológico como clínico en todo el mundo, para poder identificar a las personas que presentan síndrome metabólico, definir mejor la naturaleza del síndrome e insistir en las estrategias de modificación del estilo de vida y terapéuticas para reducir el riesgo a largo plazo de enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2. Un componente importante de esta nueva iniciativa fue la elaboración de una serie de directrices para compensar las diferencias en el perímetro de la cintura y la distribución del tejido adiposo entre los distintos grupos de población, especialmente en las personas de origen asiático. El grupo de consenso también elaboró una serie de recomendaciones para utilizar criterios adicionales que se pudieran incluir en el estudio del síndrome metabólico en los trabajos de investigación. Finalmente, la FID identificó las áreas en que es necesaria la realización de nuevos estudios, especialmente en lo relativo a la investigación sobre la etiología del síndrome metabólico. La FID consideró además, que había la necesidad urgente de creación de una herramienta diagnóstica sencilla y universalmente aceptada cuya aplicación en la práctica clínica fuera suficientemente fácil y que no dependiera de parámetros que sólo se pueden aplicar en los contextos de investigación. Este objetivo dio lugar a la propuesta de la FID respecto a la elaboración de una nueva definición, en la que la obesidad central representa un requisito necesario (tabla 10) y en la que, por primera vez, se ofrecen valores umbral para definir la obesidad que son diferentes en los distintos grupos étnicos. La nueva definición de la FID ha tenido en cuenta la gran cantidad de datos que indican que la adiposidad central o abdominal, es el componente más prevalente o común a todos los componentes del síndrome metabólico. El aumento del perímetro de la cintura, que es un parámetro sustituto bien aceptado de la adiposidad abdominal, se considera 39


en la actualidad un requisito necesario para establecer el diagnóstico de síndrome metabólico. Esta consideración tiene la ventaja añadida de que la simple determinación del perímetro de la cintura representa una primera prueba de detección del síndrome que se puede realizar de manera sencilla y muy barata en cualquier parte del mundo. En la definición se han incorporado los valores umbral del perímetro de la cintura referida a los distintos grupos étnicos (tabla 10), dado que en los estudios de investigación se ha demostrado que los grados de obesidad para los cuales comienza a aumentar el riesgo de otras complicaciones son distintos en los diferentes grupos de población. Por ejemplo, en lo que se refiere a los asiáticos del sur y del sureste, los valores umbral para los varones y las mujeres son 90 y 80 cm, respectivamente, valores que la propia FID ha propuesto para sur y centroamérica. Tabla 10. Definición mundial del Síndrome Metabólico propuesta por la FID (Guías para aplicarlas a población ecuatoriana) Criterio básico: - Obesidad central o abdominal (Perímetro de la cintura*: con especificidad respecto a los distintos grupos étnicos**) Más dos cualquiera de los factores siguientes: - Aumento de los triglicéridos: ≥150 mg/dl o tratamiento específico de esta alteración lipídica. - Disminución del cHDL <40 mg/dl en los varones <50 mg/dl en las mujeres o tratamiento específico de esta alteración lipídica. - Aumento de la presión arterial sistólica: ≥130 mmHg o bien diastólica: ≥85 mmHg o bien tratamiento de hipertensión diagnosticada previamente. - Incremento de la glucemia*** en ayunas ≥100 mg/dl o bien diabetes tipo 2 diagnosticada previamente. Si la glucemia en ayunas es >100 mg/dl, se recomienda fuertemente la realización de un TOG, aunque no es necesaria para definir la presencia del síndrome Fuente: Zimmet P, et al. Nueva definición del síndrome metabólico de la Federación Internacional de Diabetes (FID). Rev Esp Cardiol. 2005 Claves: FID: Federación Internacional de Diabetes. TOG: Test de Tolerancia Oral a la Glucosa: Condiciones para realizar un TOG: 3 días de dieta con 250g de H de C.; 75g de sobrecarga de glucosa oral y determinación de la glucemia 0 a 120 minutos (Normal 2 hs: <140mg/dl; Intolerancia a la glucosa 2 hs: 140-199mg/dl; diabetes franca a las 2hs: > 200mg/dl). *: Si el índice de masa corporal (IMC) es >30m/Kg, se puede asumir la presencia de obesidad central y no es necesario medir el perímetro de la cintura. **: Los valores propuestos para la circunferencia abdominal para América latina, y por ende en nuestro país es: >90cm en varones, y >80cm en mujeres, son similares al del Sur de Asia. Aplicar estos “puntos de corte” hasta que se disponga de más datos específicos para población latinoamericana. ***: En la práctica clínica también es aceptable la demostración de la alteración de la tolerancia a la glucosa, pero en todos los estudios epidemiológicos relativos a la prevalencia del síndrome metabólico se deben utilizar únicamente la glucemia en ayunas y la presencia de una diabetes previamente diagnosticada para evaluar este criterio. Las cifras de prevalencia que también incorporan los resultados de la glucemia a las 2 hs (TOG) se pueden añadir como un hallazgo complementario.

Esta versión actualizada de la definición del NCEP en su ATP-III (2005) y los nuevos criterios propuestos por la FID permiten establecer el diagnóstico del síndrome metabólico básicamente en los mismos pacientes. Además, no sólo los criterios ATP-III y la FID son virtualmente idénticos, sino que también lo son sus recomendaciones respecto al tratamiento clínico. 40


El reconocimiento de estas características del síndrome metabólico en las personas con alteración del metabolismo de la glucosa y diabetes tipo 2 tiene una importancia especial debido a que indica la necesidad de aplicar medidas activas y agresivas para reducir el riesgo cardiovascular; recuérdese el Alto Riesgo cardiovascular de ambas entidades. Tal como ha ocurrido con muchas de las iniciativas previas para definir los criterios diagnósticos de la obesidad, la diabetes, la hipertensión y la dislipemia, siempre hay la posibilidad de que los resultados que se obtengan en nuevos estudios de investigación obliguen a realizar cambios, incluida la posible incorporación de nuevos componentes como la PCR ultrasensible, la adiponectina y otras adipocinas. Afortunadamente, hay regímenes terapéuticos que pueden modificar todos estos factores de riesgo. El aspecto más importante es que la reducción del peso corporal y el aumento de la actividad física disminuyen la resistencia a la insulina, mejoran la tolerancia frente a la glucosa y otros factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares, como el incremento de los triglicéridos y la presión arterial. En los pacientes en que no se obtienen buenos resultados con estas medidas se pueden utilizar diversos tratamientos farmacológicos para abordar de manera específica cada una de las alteraciones del síndrome metabólico, es decir, la elevación de la presión arterial, el incremento de los triglicéridos, la disminución de las concentraciones de cHDL y el aumento de la glucemia. También se han introducido nuevos fármacos que pueden abordar dos o más de las alteraciones citadas, o bien que pueden facilitar la disminución del peso corporal. Además, es necesaria la interrupción del consumo de cigarrillos y la moderación en el consumo de alcohol. La creciente epidemia de DM tipo 2 y ECV en todo el mundo (especialmente en los países desarrollados) parece una razón suficiente para identificar y tratar a las personas que presentan el síndrome metabólico. Prevalencia, riesgo y tratamiento del síndrome metabólico Los pacientes con síndrome metabólico tienen mayor número de complicaciones macro angiopáticas, en forma precoz y con gran mortalidad. Aproximadamente, un 10% a 40% de la población mundial presenta este de síndrome. En estudios que consideran la población urbana adulta mayor de 20 años se ha observado una prevalencia que varía de 8% (India) a 24% (USA) en hombres, y de 7% (Francia) a 43 %(Irán) en mujeres. En Corea por ejemplo, la prevalencia es de 20,8% en hombres y 26,9% en mujeres. El Síndrome Metabólico aumenta con la edad. Si se aplican los nuevos criterios que definen Síndrome Metabólico, esta proporción subiría considerablemente. En nuestro país carecemos de información con relación a la prevalencia de este síndrome. Las personas portadoras del síndrome adquieren una prevalencia para desarrollar diabetes 5 veces más que las personas sin este síndrome y 2 a 3 veces más de presentar una enfermedad cardiovascular. Los pacientes con esta patología mueren por cualquier causa, 3-4 veces más que los que no la tienen. La estrategia en cuanto a la intervención terapéutica que se promueve en las publicaciones más recientes, está dirigida hacia una intervención precoz de cada uno de los factores de riesgo que componen este síndrome y mediante la cual, podría prevenirse el desarrollo del síndrome en todo su esplendor. La diabetes mellitus tipo 2 como el síndrome metabólico, son precedidos por una serie de factores de riesgos en común, dejando ver que el tratamiento de los mismos reduciría el riesgo para la aparición de ambas entidades nosológicas. Nadie pone en duda, que la medida más exitosa lo representa aquella que incluye los Cambios Terapéutico en el Estilo de Vida que conlleven a una prevención de la diabetes tipo 2 y del síndrome metabólico. En ese sentido, el estudio de prevención finlandés, y el estudio DPP, probaron que el en lapso de unos pocos años se logró reducir la incidencia de diabetes, de manera significativa (58%). 41


Cabe mencionar en el último ensayo (DPP) involucró una población de aproximadamente 3.200 individuos no diabéticos con intolerancia a la glucosa, o sea, con resistencia a la insulina. En este ensayo, el brazo asignado a cambios en los estilos de vida redujo el debut de diabetes de una manera mucho más significativa que aquellos asignados a recibir metformina o placebo. Es necesario señalar la problemática existente en el sentido de que se carece de metas concretas para los diversos factores que componen el síndrome metabólico. La mayor parte de las autoridades aceptan que no existe tratamiento específico. Sin embargo, el NCEP ATPIII propone como primera intervención la pérdida de peso, de hecho ésta produce una reducción de leve a moderada (alrededor del 22%) de los triglicéridos y un aumento del cHDL, así como una reducción de las partículas LDL pequeñas y densas. Por otro lado, dos tiazolidinedionas (glitazonas) activan el sistema PPAR (activadores del sistema de proliferación de los peroxisomas nucleares), están disponibles para su uso terapéutico en nuestro medio, incluyendo la pioglitazona (Actos®) y la rosiglitazona (Avandia®). Ambos agentes están aprobados para el empleo en pacientes diabéticos tipo 2 que no han alcanzado un control apropiado con otras modalidades de terapia oral y su extrapolación a pacientes con intolerancia a la glucosa o portadores del síndrome metabólico. La pioglitazona ha demostrado poseer una acción benéfica sobre el perfil de lípidos que acompaña al síndrome metabólico y a la diabetes mellitus. Ambos fármacos están comercializados en nuestro país. De manera interesante los antagonistas de receptores de angiotensina II (ARA 2) parecen actuar de manera difuncional en el sentido de antagonizar los efectos nocivos de la angiotensina II, al mismo tiempo que algunos de ellos activan el sistema de los PPAR-gama (activadores del sistema de proliferación de los peroxisomas nucleares tipo gama). Un ensayo reciente comparó la capacidad de los diferentes ARA 2 para activar el sistema de los PPARgama, notándose una superioridad del telmisartan (Micardis®) sobre los demás miembros de esta clase fármacos. El PPARgama es un receptor nuclear que actúa como factor de transcripción dependiente del ligando. El PPARgama se expresa en los tejidos diana de la insulina y su activación regula el metabolismo de la glucosa y de los ácidos grasos. Agonistas de los PPARgama, como los nuevos antidiabéticos orales de la clase de las glitazonas, han demostrado aumentar la sensibilidad periférica a la insulina y mejorar el estado de resistencia a la insulina en pacientes diabéticos tipo 2. Además del control glucémico, los pacientes diabéticos mejoraron todos los componentes del síndrome metabólico (disminución de triglicéridos, ácidos grasos, LDL, PAI-1, cifras tensionales y aumento de las HDL), y en un estudio se demostró regresión de la aterosclerosis. El reciente descubrimiento de los PPARgama nos ofrece otra evidencia más de la asociación entre la resistencia a la insulina, la diabetes mellitus y la aterosclerosis. Los PPARgama se expresan en células presentes dentro de las placas de ateroma humanas. Experimentalmente, en células humanas los agonistas del PPARgama inhiben la expresión de moléculas de adhesión, endotelinas y PAI-1 en células endoteliales. También inhiben la proliferación y migración de las células musculares lisas. En el macrófago inhiben la liberación de metaloproteinasas, producen su apoptosis y regulan su metabolismo lipídico. Asímismo, estimulan en el macrófago la expresión de otro tipo de receptores (CLA-1/SR-BI) que se unen con gran afinidad a las HDL y desempeñan un papel importante en el transporte del colesterol desde los vasos sanguíneos al hígado (transporte en reversa). Por otro lado, se han descrito acciones proaterogénicas en el macrófago; así, la activación de los PPARgama promueve la internalización de LDL oxidadas y la transformación del macrófago en célula espumosa. 42


Recientemente se ha demostrado que el estado de hiperglucemia en la diabetes tipo 2 produce una alteración en la regulación de los PPARgama de los macrófagos, lo que probablemente es determinante en la severidad y prematuridad de la aterosclerosis en los pacientes diabéticos. Como vemos, la activación de los PPARgama regula la homeostasis del colesterol y de la placa ateromatosa en distintas localizaciones con acciones tanto proinflamatorias como antiinflamatorias, pero el efecto neto es antiaterogénico. En pacientes diabéticos tipo 2, el tratamiento con glitazonas, además de sus efectos metabólicos, mejoró la disfunción endotelial y los episodios de angina vasospástica, redujo la proliferación neointimal tras la implantación de stent coronario, mejoró la función sistólica del ventrículo izquierdo y redujo las concentraciones de reactantes de fase aguda, LDL oxidadas y moléculas de adhesión. Por tanto, se abre una nueva y esperanzadora vía de actuación en el complejo mundo de la resistencia a la insulina (síndrome metabólico), la diabetes y enfermedad la coronaria. Estudios futuros, tanto en pacientes diabéticos como en no diabéticos, nos aportarán información sobre si el efecto antiaterogénico de las glitazonas se debe a una acción vascular directa, a la mejoría en las alteraciones metabólicas, o a ambos efectos. Por otro lado, estudios epidemiológicos han podido demostrar que los niveles de adiponectina se encuentran muy disminuidos en pacientes diabéticos y con síndrome metabólico cuando se comparan con los de sujetos sanos. También se ha podido documentar que los pacientes diabéticos que cursan con macroangiopatía tienen niveles de adiponectina mucho menores que los diabéticos sin macroangiopatía. Estos hallazgos sugieren fuertemente que la hipoadiponectinemia es un factor de riesgo muy importante en el desarrollo de resistencia a la insulina y estas patologías. Por lo anterior, niveles apropiados o elevados de adiponectina cursan con un bajo riesgo de desarrollar DM tipo 2. Pero quizá el más significativo hallazgo fue demostrar que los niveles de esta proteína se encuentran disminuidos en la enfermedad isquémica coronaria. El riesgo en un individuo de cursar con un proceso isquémico aterotrombótico coronario aumenta considerablemente cuando sus niveles de adiponectina son menores a 4 microgramos por mililitro. Estos datos sugieren que la hipoadiponectinemia podría convertirse en el factor de riesgo más importante en predecir riesgo de un síndrome isquémico coronario.

Tabla 11. Metas para el Tratamiento de Pacientes con Dislipidemias (Síndrome Metabólico o Diabetes Mellitus) y riesgo elevado* CATEGORIA DE RIESGO

cLDL(mg/dl)

Muy Alto: Paciente con enfermedad cardiovascular (eventos previos) o diabetes más otros Factores de Riesgo mayores ** ________________________ Alto: Paciente con 2 o más Factores de Riesgo (no Diabéticos ni eventos vasculares previos) o Diabéticos sin otros Factor de Riesgo Asociado

< 70

< 100

colesterol no-HDL(mg/dl) Apo B (mg/dl) < 100

< 80

< 130

< 90

Fuente: (*) Recomendación Panel Expertos de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y del Colegio Americano de Cardiología (ACC), Abril 2008. **(Tabaquismo, Hipertensión arterial, historia familiar de coronariopatía prematura: padre o hermanos antes de los 55 años de edad o madre o hermanas antes de los 65 años).

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Es por esto que hoy en día el síndrome metabólico implica la interacción de vías endocrino-metabólicas, protrombóticas y proinflamatorias secundarias a un exceso y/o disfunción del tejido adiposo, o en su caso, a una hipoadiponectinemia (independiente de la acumulación de grasa corporal), que dan lugar a una inflamación crónica subclínica endotelial, secundaria a una inflamación de bajo grado crónica y subclínica en el tejido adiposo, que involucra al sistema cardiovascular, nervioso central e inmunológico, bajo la influencia de factores genéticos, sociales y culturales. La tendencia actual es la implantación de un esquema terapéutico multifactorial y agresivo en el paciente con el síndrome metabólico o con diabetes franca. Con la adquisición de buenos hábitos higiénico- dietéticos podemos mejorar el estado de la resistencia a la insulina y el control de los factores de riesgo asociados. Cuando estas medidas no son suficientes debemos implantar la terapia farmacológica más adecuada. Así, tanto en prevención primaria como en secundaria disponemos de estatinas y fibratos para el tratamiento de la dislipemia aterogénica (tríada aterogénicas: triglicéridos elevado, bajas concentraciones del cHDL y presencia de LDL pequeñas y densas a cualquier nivel del cLDL) que acompañan a estas entidades, que es determinante en la afectación macrovascular. En cuanto a la intervención del componente lipídico del Síndrome, el cLDL es la “meta primaria”; deben manejarse además, de acuerdo a la meta de colesterol no-HDL (véase la tabla 11), reconociendo que la misma es de enorme utilidad, para estimar el riesgo en estas poblaciones. La medición de esta partícula no agrega ningún costo al perfil lipídico y su cálculo es sumamente sencillo (véase colesterol no-HDL, pág. 279). Las estatinas disminuyen más el colesterol no-HDL que el nivel de Apo B, y varios ensayos han mostrado que alcanzar una meta de Apo B, requiere un tratamiento mucho más intensivo con respecto a las dosis empleadas para las metas de colesterol no-HDL. El beneficio de las estatinas no se explica por completo por el efecto antilipídico. La pravastatina demostró reducir las concentraciones de PCR ultrasensible con independencia de la magnitud en la reducción lipídica en pacientes que habían presentado un infarto de miocardio. Diversas estatinas han demostrado mejorar la disfunción endotelial, estabilizar la placa y tener un efecto antitrombótico. Tanto las estatinas como los fibratos son agonistas del PPARgama y pueden tener, por tanto, un efecto antiinflamatorio. En un reciente estudio, los fibratos han demostrado reducir las concentraciones de IGF-1, junto con un enlentecimiento en la progresión de la placa. Como tratamiento antitrombótico, el uso de salicilatos está establecido en prevención secundaria y la Asociación Americana de la Diabetes recomienda su uso en prevención primaria en pacientes diabéticos, sobre todo en aquellos de más alto riesgo. Además de la inhibición de la ciclooxigenasa, estos agentes pueden tener mecanismos adicionales, incluida la inhibición del NF-kb. El uso de salicilatos demostró disminuir el riesgo de infarto de miocardio en varones sanos y se asoció de manera significativa con una reducción en las concentraciones plasmáticas de la PCR u. A través de la pérdida de peso, una serie de agentes han sido evaluados con el fin de estudiar su potencial para prevenir y/o cambiar el curso natural de estos síndromes metabólicos. En ese sentido, la sibutramina (Adisar®) es un anorexígeno que actúa a nivel del sistema nervioso central inhibiendo la recaptura de serotonina y norepinefrina. La misma consigue al cabo de varias semanas una pérdida aproximada del 5 al 10% del peso corporal, a la dosis de 10 mg diarios. En el estudio STORM la misma no solo mostró una efectividad en la reducción de peso y mejoró varios de los elementos componentes del síndrome metabólico incluyendo los niveles de triglicéridos, cHDL y la adipocidad visceral. El orlistat (Xenical®) es otro de los agentes estudiados con esa misma finalidad y el mismo actúa reduciendo la absorción de grasas al unirse con las 44


lipasas pancreáticas e inhibir parcialmente la hidrólisis de los triglicéridos provenientes de la dieta. Sus resultados no son concluyentes y las pérdidas de peso que se consiguen son relativamente modestas. La cirugía bariátrica, con sus indicaciones precisas y restringidas a pacientes con obesidad severa o acompañada de múltiples factores de riesgo, ha conseguido resultados muy significativos en cuanto al descenso de la curva ponderal y la mejoría de un importante número de factores de riesgo que acompañan no solo a la diabetes mellitus sino también al síndrome metabólico. Otra estrategia evaluada recientemente ha sido la inhibición selectiva de los receptores CB1 del sistema endocanabinoide con el fin de reducir la ingesta alimentaria y conseguir descensos importantes del peso corporal. Los estudios realizados han reportado mejorías en numerosos factores de riesgo circulatorio y metabólico, incluyendo incrementos en las cifras de cHDL y disminución de los triglicéridos. El uso del agente rimonabant, con ese propósito, redujo la incidencia del síndrome metabólico en un 15% al cabo de un año a la dosis de 20 mg diarios. Se está a la espera de ensayos de mayor duración con el fin de evaluar los riesgos y beneficios de esta terapia, en el entendido de que hay reportes de efectos secundarios, especialmente a nivel del sistema nervioso central. La prevención de diabetes con el empleo de agentes cardiovasculares “tradicionales”, incluyendo el uso de estatinas, IECA y los ARA 2. En ese sentido, se pudo demostrar una gran utilidad, con el empleo de estos agentes en los estudios. Resalta de manera prominente el papel de las estatinas en los pacientes en quienes se aglomeran diversos factores de riesgo cardiovasculares y la modulación del sistema renina angiotensina aldosterona cuando los mismos son comparados ya sea en el escenario de la hipertensión arterial o de Alto Riesgo. ADENDUM.- Lipemia Postprandial: Existe una estrecha relación entre colesterol, triglicéridos, desarrollo de aterosclerosis y ECV, basada en medidas de los niveles plasmáticos en ayunas. Y estas medidas son la base de las intervenciones terapéuticas. En los países occidentales se consumen al menos tres comidas diarias con un 20%-70% de grasa en cada comida, el valor máximo de triglicéridos se presenta entre las 3 y 4 horas tras la ingesta y los niveles no retornan al estado basal hasta las 8- 12 horas La situación posprandial constituye el estado metabólico habitual en el que se encuentra el ser humano a lo largo del día, al producirse una superposición de los productos absorbidos en las distintas comidas diarias. En algunas personas se produce un incremento de los triglicéridos totales y de las lipoproteínas ricas en triglicéridos de origen intestinal y hepático tras una sobrecarga grasa, lo cual es definido como hiperlipemia posprandial. La medida de la respuesta a una sobrecarga grasa refleja una medida de la capacidad metabólica. Numerosos factores genéticos y ambientales afectan al transporte de los triglicéridos y contribuyen a la hiperlipemia posprandial. La hiperlipemia posprandial tiene relevancia clínica por su relación con el síndrome metabólico y la resistencia a la insulina, ya que genera un incremento del estrés oxidativo y de la inflamación y una disfunción vascular, y además esta asociada con el riesgo de enfermedad cardiovascular. Incluso en los últimos años se está confirmando que los triglicéridos posprandiales tienen mayor asociación con el riesgo vascular que los basales. A la vista de todos estos hechos, sin embargo nos encontramos con la paradoja de que no tenemos ningún instrumento clínico estandarizado para valorar la lipemia posprandial. Si estamos convencidos de la importancia de esta variable, y parece que la comunidad científica lo está, hará falta urgentemente estandarizar un test de sobrecarga grasa (de forma similar a lo que se hizo con la sobrecarga oral de glucosa) y que este test nos sirva para valorar con un mayor rigor el riesgo cardiovascular de nuestros pacientes.En el momento actual no existe un test estandarizado para valorarla. 45


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¿QUÉ RECOMENDACIONES DEBO CONSIDERAR A LA HORA DE SOLICITAR UN EXAMEN BIOQUIMICO DE LOS LIPIDOS?

Cualquier alteración en los niveles de colesterol o triglicéridos debe confirmarse, al menos una vez, con otra determinación en un periodo de 2 a 8 semanas; en caso de que la diferencia sea superior al 25% para el colesterol o 65% para los triglicéridos se harán sucesivas determinaciones hasta obtener dos consecutivas con diferencia inferior a la citada, utilizando entonces la media para decidir. La determinación de colesterol LDL (cLDL) no suele hacerse de manera directa, se calcula mediante la fórmula de Friedewald, anteriormente descrita (página 34). En general, para mantener la fiabilidad en las determinaciones de lípidos y lipoproteínas, se recomienda estandarizar las condiciones analíticas: * Retrasar cualquier extracción por lo menos 3 semanas tras una enfermedad leve intercurrente o modificación dietética (vacaciones, navidad...) ó * Retrasar cualquier extracción por lo menos 3 meses tras cirugía, un traumatismo o enfermedad grave (infarto de miocardio), fin de un embarazo o lactancia. * En los pacientes que han padecido un infarto agudo de miocardio, otros síndromes isquémicos agudos o cirugía de revascularización, la determinación de lípidos realizada durante las primeras 24 horas es representativa de la situación del paciente. * Suspender cualquier medicación no imprescindible por lo menos un mes antes de la extracción, mucho más si se conoce que modifica el perfil de lípidos y lipoproteínas (a menos que sea un hipolipidemiante y se desee comprobar su efectividad). * Realizar la extracción tras 12-14 h de ayuno si, además de colesterol total, van a determinarse triglicéridos y cHDL. Mantener al paciente con su dieta, estilo de vida habitual y peso estable durante las 2 semanas previas a la extracción. * Evitar el ejercicio físico intenso durante las 24 horas previas a la extracción. * El individuo debe estar sentado por lo menos 5 minutos antes de la extracción de la sangre. * La extracción de sangre se realizará, de manera cuidadosa, siempre en la misma postura (sentado) y evitando la estasis venosa prolongada (1 minuto como máximo). * Para las determinaciones de colesterol y triglicéridos, las muestras de suero o plasma pueden conservarse a 4ºC si su procesamiento no se va a retrasar más de 4 días (si se usa plasma deben corregirse los valores multiplicando por 1.03) * Utilizar técnicas enzimáticas automatizadas que minimicen la imprecisión e inexactitud a un máximo del 3% (que eviten el uso de reactivos enérgicos como los requeridos en la determinación química y la interferencia con otros constituyentes sanguíneos), en laboratorios que realicen controles de calidad internos y externos.

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¿CÓMO SABER SI LA DISLIPIDEMIA ES PRIMARIA (HEREDITARIA) O SECUNDARIA?

Tal como mencione en párrafos anteriores, el 90% de las dislipidemias observadas en la consulta diaria son primarias, genéticas, familiares o hereditarias. Sólo una minoría (10% aproximadamente) obedecen a causas o enfermedades subyacentes que puedan haber causado la alteración del metabolismo de los lípidos. Para este fin prepare una detallada historia familiar, e interrogue al paciente acerca de su dieta, ingesta de fármacos recientes; busque signos y síntomas de patologías subyacentes conocidas en alterar los lípidos (diabetes, hipo e hipertiroidismo, alcoholismo crónico, obesidad, hepatopatías crónicas, nefropatías crónicas, fármacos, etc.). Para tal fin véase la tabla 12. Las personas con cLDL muy elevado (del rango de >190mg/dl) usualmente padecen una forma primaria de hipercolesterolemia: Hipercolesterolemia Familiar monogénica, Defecto Familiar de Apolipoproteína B, e Hipercolesterolemia Poligénica. Lo mismo ocurre con las formas primarias de Hipertrigliceridemia, aunque éstas no son muy determinantes, salvo las formas raras de Hiperquilomicronemia Familiar (fenotipo I y V). La detección precoz de estos desórdenes mediante la determinación del colesterol y triglicéridos en los adultos jóvenes es necesaria para prevenir una enfermedad coronaria prematura. Los análisis del colesterol y triglicéridos en los familiares del probandus es importante para identificar a otros miembros de la familia de los afectados. Los factores que contribuyen a unos triglicéridos elevados en la población en general incluyen: sobre peso u obesidad, sedentarismo, tabaco, exceso de alcohol, una dieta muy rica en carbohidratos (>60% de las calorías), algunas enfermedades (diabetes tipo 2, síndrome metabólico, insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico), algunos fármacos (corticosteroides, estrógenos, retinoides, dosis altas de fármacos Betabloqueantes), y desórdenes genéticos (Hiperlipidemia Familiar Combinada, Hipertrigliceridemia Familiar y la rara Disbetalipoproteinemia Familiar). Sin embargo en la práctica clínica, los triglicéridos plasmáticos elevados se observan más frecuentemente en las personas con diabetes en descontrol metabólico o con síndrome metabólico, aunque otros factores secundarios o genéticos pueden también influir. Es usual que la hipertrigliceridemia (>150mg/dl) (ya sean los transportados por los quilomicrones o las VLDL) independientemente de su etiología (sea ésta primaria o secundaria), se asocie a alteraciones de las lipoproteínas, así tenemos: aumento del número de las partículas LDL pequeñas y densas, hiper Apo B, aumento de los residuos o remanentes de quilomicrones, disminución del cHDL, disminución de la Apo AI y lipemia posprandial prolongada, todas estas alteraciones “acomodan” un riesgo aterogénico incrementado. Aunque el porcentaje de las formas primarias de dislipidemias es altísimo, siempre existe la posibilidad de que sólo sea necesario tratar la causa secundaria para resolver o mejorar la dislipidemia. Esto invita a pensar la “necesidad” de filiar con certeza la causa de la dislipidemia en nuestro paciente. Tanto en las formas primarias (aunque más frecuentes en éstas), como en las secundarias puede observarse xantomatosis. A continuación describiré brevemente las características clínicas de las Dislipidemias Primarias más frecuentes en nuestra práctica médica, apoyándome en algunas tablas y en imágenes de mis pacientes que presento en la pregunta 10. 47


Diagnóstico diferencial entre dislipidemias primarias y secundarias Tabla 12. Dislipidemias Primarias y Secundarias. Hipercolesterolemias*. HIPERCOLESTEROLEMIAS PRIMARIAS* (Fenotipos) Hipercolesterolemia Familiar (HF) (fenotipo IIa) Hipercolesterolemia Poligénica o común (HP) (fenotipo IIa)+ Hiperlipidemia Familiar Combinada (HLFC) que exprese un fenotipo IIa ***

HIPERCOLESTEROLEMIAS SECUNDARIAS**(Fenocopias) Comunes: Hipotiroidismo, Síndrome Nefrótico, Hepatopatía Obstructiva Raras: Porfiria Intermitente Aguda, Embarazo, Anorexia Nerviosa. Fármacos: Diuréticos Tiazídicos, Retinoides, Corticoides, Ciclosporina, Tacrolimus, Progesterona, Andrógenos (testosterona). Sertralina,

*: Todas ellas expresan una hipercolesterolemia aislada importantísima (fenotipo IIa). **: Las fenocopias pueden presentar niveles de lípidos y lipoproteínas del rango de los fenotipos. ***: La HLFC puede expresar diversos fenotipos de dislipidemias, desde una hipercolesterolemia o una hipertrigliceridemia aislada, hasta un patrón mixto de dislipidemia. Sin embargo, la HLFC es una de las formas más frecuentes de hipertrigliceridemia. Las VLDL son normales y poseen movilidad pre-ß en la electroforesis. Los niños suelen presentar valores altos de triglicéridos para su edad pero pueden no tener una expresión completa del trastorno hasta la cuarta década de la vida. La LDL puede estar elevada sobre todo si la trigliceridemia supera los 400mg/dl. Existe una sobreproducción de Apo B. Se ha establecido una asociación con la cardiopatía coronaria entre la quinta y séptima década. +: La HP es la causa más común de hipercolesterolemia primaria observada en la práctica médica (colesterol total: 250-300mg/dl). Nota: Los andrógenos y los diuréticos tiazídicos además de incrementar el cLDL descienden el cHDL. La progesterona además de incrementar el cLDL, disminuye los triglicéridos y el cHDL. Los estrógenos (p. ej, estradiol), desciende el cLDL, e incrementa tanto los triglicéridos como el cHDL.

Hipercolesterolemia Familiar (HF de fenotipo IIa).- Originalmente descrita en la década de los años treinta, tiene un patrón monogénico de herencia dominante; se estima que su prevalencia en la población general es de 1:500 nacidos vivos. La anormalidad principal es la elevación del cLDL como consecuencia de mutaciones y polimorfismos del gen que codifica la síntesis de receptores para LDL (receptores Apo B) o de la Apo B (Apo B Defectuosa Familiar), que lleva a un defecto de su catabolismo. Existen dos tipos de presentación clínica: la forma heterocigota y la homocigota. La primera es la más común, ya que aproximadamente un 50% de los familiares en primer grado la padecen. Se caracteriza por tener niveles de colesterol total y cLDL de intensidad variable, pero importantes. El arco corneal prematuro (consúltese pregunta 10, imagen 12) y los xantomas tuberosos (imagen 13) y especialmente los tendinosos (imagen 4 y 14) son característicos de esta patología. Este arco pseudosenil (más acertado llamarlo “arco juvenil”) no es patognomónico de las HF familiares, ya que suele presentarse en descendientes africanos. Ya sea bilateral o unilateral, se lo observado en pacientes con estenosis carotídea, y en dolencias como el síndrome de Sturge-Weber. Por lo general la cardiopatía isquémica hace su aparición muy tempranamente, especialmente en la primera década de la vida en la forma homocigota. Personalmente he tenido la oportunidad de identificar un solo caso de la forma homozigótica de la enfermedad. Un 10% de los pacientes con HF pueden tener incremen48


tos variables de triglicéridos-VLDL, expresando de esta manera una dislipidemia mixta (fenotipo IIb de la HF). El diagnóstico se establece cuando el paciente tiene niveles de cLDL por arriba de 300mg/dl, en la forma heterocigota, y por encima de 600 mg/dl en la homocigota, lo cual se confirma con la presencia de xantomas tuberosos y tendinosos. El xantoma tendinoso típico se hace más prominente con la edad, involucrando a menudo los tendones extensores de las manos (imagen 5), el tendón de Aquiles (imagen 14) o menos los tendones patelares y del olécranon. A menudo los pacientes con HF se quejan de dificultades para calzar los zapatos debido a estos xantomas. Un 20% de estos pacientes, aunque no es específico se produce xantelasmas (xantomas de los párpados), acompañados de arco corneal precoz (imagen 12). Los xantomas rara vez requieren de cirugía, suelen desaparecer con la terapia hipolipemiante agresiva, por lo general entre 6 y 12 meses. Los criterios para el diagnóstico de la HF se consignan en la tabla 13. Hipercolesterolemia Común o Poligénica (HP de fenotipo IIa).- Es la hipercolesterolemia familiar más frecuente, ya que supone un 80% de las dislipidemias primarias con fenotipo IIa. De los individuos que presentan cifras de colesterol total y de LDL superiores a 290 y 190mg/dl, respectivamente, uno de cada 20 tendrá una HF heterocigota y 2 de cada 20 tendrán una HLFC. Los restantes 17 sujetos son clasificados como portadores de una HP. El mecanismo patogénico no es bien conocido. Parece probable que exista una heterogeneidad de las LDL que altere su reconocimiento y unión al receptor de LDL, lo que dificultaría su aclaramiento plasmático y conllevaría su elevación. En los pacientes portadores de una HP se ha demostrado que los receptores y las LDL son normales. Además, en este grupo heterogéneo de pacientes se presentan pequeñas alteraciones o polimorfismos de genes implicados en la absorción intestinal de colesterol y síntesis de ácidos biliares, síntesis de colesterol y síntesis y degradación de LDL, junto con factores exógenos, interaccionan dando lugar al fenotipo IIa. La HP clínicamente se manifiesta a partir de los 20 años de edad y es infrecuente la aparición de xantomas tendinosos y de arco corneal. Sólo un 10% de los familiares de primer grado presentan hipercolesterolemia, a diferencia de lo que ocurre con las otras formas de HF. Hipertrigliceridemia Familiar (HTGF de fenotipo IV).- Se caracteriza por un aumento marcado de triglicéridos-VLDL del plasma (porque hay también triglicéridosquilomicrones, característicos estos del síndrome de quilomicronemia de fenotipo I) del rango del entre 200 y 750mg/dl, y en algunos casos con triglicéridos al momento del diagnóstico que pueden ser >500mg/dl; puede observarse quilomicrones en el plasma extraído en ayunas, en este caso sería fenotipo V. El colesterol total puede estar dentro de los límites normales, ya que el cLDL y el cHDL suele estar por debajo de los límites más bajos de la normalidad. La síntesis hepática de triglicéridos está aumentada, aunque no se observa una tasa tan alta de producción de partículas de VLDL como en la HLFC. Se cree que las VLDL nacientes (recién formadas) de la HTGF son de mayor tamaño por su “sobrecarga” en triglicéridos (VLDL 1) -se incrementa la síntesis de triglicéridos, no de VLDL, por consiguiente no hay exceso de apo B-, que las partículas nacientes de la HLFC, que son más ricas en Apo B. Este punto podría discernir el por qué del riesgo vascular de ésta última, y la no asociación de la HTGF a riesgo alguno.

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normales

primer grado con enfermedad coronaria y/o vascular precoz primer grado con cLDL > 210 mg/dl primer grado con xantomas y/o arco corneal de 18 años con cLDL > 150 mg/dl

punto puntos puntos puntos

8 puntos >8 puntos 6-7 puntos 3-5 puntos

- Mutación en el gen del receptor de LDL - Cierto - Probable - Posible

puntos puntos puntos punto

8 5 3 1

> 330 mg/dl 250-329 mg/dl 195-249 mg/dl 155-194 mg/dl

-

cLDL cLDL cLDL cLDL

6 puntos 4 puntos

2 puntos 1 punto

1 2 2 2

- Xantomas - Arco corneal < 45 años

- Cardiopatía coronaria precoz - Enfermedad vascular periférica o cerebral precoz

Familiar de Familiar de Familiar de Hijo menor

Criterios diagnósticos: Los casos clínicos a incluir deben tener al menos 1 criterio clínico (A) y/o 1 criterio de diagnóstico genético (B). (A) Diagnóstico clínico: En el caso en estudio (puntuación Med Ped>6). Es familiar con hipercolesterolemia de un caso con diagnóstico clínico. (A) Colesterol total: ≥ 250mg/dl o cLDL ≥210mg/dl en adultos > 18 años, y de ≥ 150mg/dl, en niños y adolescentes. Es familiar con hipercolesterolemia de un caso con diagnóstico clínico de alta sospecha. Puntuación Med Ped ≥8. (B) Diagnóstico genético: -Mutación puntual del receptor de LDL (r-LDL) -Apo B100 -Grandes reordenamientos Claves: Familiar de primer grado: padre, madre, hermanos (as), hijos (as). Enfermedad coronaria (infarto de miocardio, angina de pecho, revascularización coronaria) o vascular (claudicación intermitente, enfermedad carotídea sintomática, ictus, crisis isquémica transitoria, aneurisma de aorta abdominal, cirugía de revascularización). Precoz es cuando ocurre antes de 55 años en varones y antes de 65 años en mujeres. La presencia de xantomas tendinosos no incluye los xantelasmas palpebrales. La concentración de cLDL para el cálculo de la puntuación es sin tratamiento farmacológico y habiéndose descartado causas secundarias.

*: De forma habitual, el diagnóstico de la Hipercolesterolemia Familiar (HF) se ha realizado con criterios exclusivamente clínicos, en función de la las concentraciones de cLDL del paciente, la presentación familiar de proceso con patrón de segregación autosómico dominante y la presencia de enfermedad coronaria precoz y xantomatosis (en especial tendinosos). Estos criterios clínicos de diagnóstico han sido recientemente revisados y actualizados por el Programa Med Ped (Make Early Diagnosis to Prevent Early Death: “Conseguir diagnóstico precoz para evitar mortalidad prematura”), promovido por la OMS.

Diagnóstico

Análisis genético

(con triglicéridos <200 mg/dl)

Examen físico Analítica en ayunas

Historia personal

Historia familiar

-

Tabla 13. Criterios diagnósticos* para la Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota (MedPed) **


Tabla 14.- Dislipidemias Primarias y Secundarias. Hipertrigliceridemias HIPERTRIGLICERIDEMIAS PRIMARIAS* (Fenotipos)

HIPERTRIGLICERIDEMIAS SECUNDARIAS** (Fenocopias)

Comunes: Diabetes Mellitus (tipo I y II), Resistencia a la Insulina (síndrome metabólico1).Obesidad (en especial aumento de la grasa intraabdominal), Sedentarismo. Hipotiroidismo, Alcoholismo, Tabaquismo. Insuficiencia Renal Crónica, Síndrome Hiperlipidemia Familiar Combinada (HLFC)+ Nefrótico, Gota. Ingesta abundante de carque exprese un fenotipo IV bohidratos.

Hipertrigliceridemia Familiar (HTGF) (fenotipo IV) Raras: Infarto de miocardio, Infecciones (bacterianas, virales), Lupus Eritematoso Hiperquilomicronemia Familiar Sistémico, Disglobulinemia, Enfermedad por (HQMF) (fenotipo I)*** Almacenamiento de glucógeno (tipo I), LiHiperquilomicronemia podistrofia, Síndrome Nefrótico, Bulimia, exógena/endógena de fenotipo V Trastornos Autoinmunes, Embarazo. Síndrome de Cushing. Sida. Hipotiroidismo. Fármacos: ● Betabloqueantes. Ácido retinoico, Diuréticos tiazídicos. Anticonceptivos orales (estradiol). Andrógenos. Valproato y drogas relacionadas. Inhibidores de la proteasa. Corticoides. Ciclosporina. Tacrolimus. Sertralina. Tamoxifen. 1: En el Síndrome de Metabólico hay incremento de la síntesis de VLDL (por el excesivo aporte de ácidos grasos libres), y se acelera el catabolismo de la HDL. Éste se encuentra asociado a obesidad de predominio abdominal y eventualmente a Diabetes tipo 2, y entre sus componentes está la dislipidemia que expresa una “triada” aterogénica: hipertrigliceridemia, cHDL bajo, y presencia de LDL pequeñas y densas (incluso a nivel normal o bajo de LDL). *: Todas ellas expresan una hipertrigliceridemia aislada importantísima: 300-6.000 mg/dl o más, desde el fenotipo IV de la HTGF a la hipertrigliceridemia de la Quilomicronemia Familiar (fenotipo I), a la hipertrigliceridemia exógena/endógena del tipo V, respectivamente. Estas dos últimas, o sea, la de fenotipo I y V, pueden presentar valores concomitantes de colesterol total del rango de: 300500mg/dl e incluso a más de 1.000mg/dl (colesterol transportado en las VLDL y quilomicrones). **: Las fenocopias pueden presentar niveles de lípidos y lipoproteínas del rango de los fenotipos. +: La HLFC puede expresar un tipo diverso de dislipidemia (de ahí su nombre de Dislipidemia a Lipoproteínas Múltiples), desde una hipercolesterolemia aislada, una hipertrigliceridemia aislada, hasta un patrón mixto de dislipidemia. En el caso de expresar un fenotipo IV de dislipidemia, los triglicéridos pueden variar desde 300 a 700mg/dl. La concentración alta de Apo B (> 120mg/dl) discrimina el diagnóstico sobre los otros tipos de dislipidemias que cursan con hipertrigliceridemia aislada (HTGF de fenotipo IV). ●: Tanto los betabloqueantes cardioselectivos (Acebutolol, Atenolol, y Bisoprolol) como los no selectivos pueden aumentar los niveles de triglicéridos y del cLDL, este efecto es menos pronunciado con los primeros, o sea, con los cardioselectivos, que incluso pueden provocar un discreto aumento del cHDL. Nota: El estradiol, glucocorticoides, tacrolimus, y la ciclosporina incrementa también el HDL. En cambio los andrógenos (testosterona), el valproato de sodio y drogas relacionadas, la progesterona y derivados del ácido retinoico (isotretiniona) la reducen. La progesterona disminuye además los triglicéridos, e incrementa exclusivamente el LDL. Habitualmente el tamoxifen induce un efecto favorable sobre los lípidos, disminuyendo el nivel del cLDL, aunque puede provocar un pequeño incremento del nivel de triglicéridos (por reducción de la actividad de la LPL, por su efecto estrogénico). Esta elevación, no suele ser muy relevante, muy pocos veces severas hipertrigliceridemias y pancreatitis.

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El cHDL está reducido siendo menor a mayor aumento de los triglicéridos (inversamente proporcional) y suelen estar presentes las LDL y HDL pequeñas y densas. El riesgo de cardiopatía coronaria puede estar aumentado sólo de forma moderada quizás por cursar con LDL bajo y obviamente con niveles normales de Apo B. Si bien es cierto que existe sobreproducción de triglicéridos-VLDL la conversión de ésta, o sea, de VLDL..LDL no se ve afectada, este defecto explicaría el valor normal e inclusive bajo del cLDL. La frecuencia de la HTGF es de 1/100 y su herencia es autonómica dominante. Si los triglicéridos permanecen por debajo de 400mg/dl, el suero aparecerá claro, con valores superiores aparecerá turbidez-lechosa, (véase la imagen 6). En todo caso, el riesgo de cardiopatía coronaria es precoz y elevado. Podría concluir diciendo que la HP es un proceso heterogéneo poco conocido que incluye a individuos con gran variabilidad en cuanto a su concentración plasmática de colesterol ante las modificaciones dietéticas y con interacción entre otros factores exógenos y endógenos de tipo genético. La manifestación clínica más importante es la aterosclerosis coronaria. Tabla 15. Dislipidemias Primarias y Secundarias. Hipercolesterolemia más Hipertrigliceridemia (Dislipidemias Mixtas) DISLIPIDEMIAS MIXTAS PRIMARIAS* (Fenotipos)

Hipercolesterolemia Familiar (HF) (fenotipo IIb) Hiperlipidemia Familiar Combinada (HLFC) (fenotipo IIb) Disbetalipoproteinemi Familiar (DBLPF) (fenotipo III)

DISLIPIDEMIAS MIXTAS SECUNDARIAS** (Fenocopias)

Comunes: Hipotiroidismo, Síndrome Nefrótico, Insuficiencia Renal crónica. Raras: Enfermedad Hepática obstructiva (LP-x), Síndrome de Werner, Acromegalia. Fármacos: Diuréticos Tiazídicos, Glucocorticoides &, Retinoides. Tacrolimus&. Ciclosporina&. Sertralina. Andrógenos&.

*: Todas ellas expresan un patrón mixto de lipoproteínas: colesterol de: 250-600mg/dl, más triglicéridos de: 250-1.000mg/dl, desde el raro patrón mixto de la HF heterocigótica, hasta la forma severa de dislipidemia mixta de la DBLPF (fenotipo III), respectivamente. La HLFC que se expresa clínicamente con un patrón mixto de lipoproteínas cursa con valores por lo general moderados y casi a la par (250-300mg/dl de colesterol, 250-300mg/dl de triglicéridos), o con pequeñas variaciones. **: Las fenocopias pueden presentar niveles de lípidos y lipoproteínas del rango de los fenotipos. &: El Tacrolimus, la ciclosporina y los glucocorticoides incrementa también el cHDL. La sertralina incrementa el cLDL y puede (eventualmente incrementar los triglicéridos).

Hiperlipidemia Familiar Combinada (HLFC de fenotipos IIa, IIb, IV rara vez V).- Es la dislipidemia primaria más frecuente en la práctica médica (0,5-2% en la población general) y puede hallarse hasta en el 20% de los pacientes <59 años de edad, que sobreviven a un IAM precoz y hasta un 40% cuando se consideran todos los supervivientes de un IAM prematuro, son portadores de este trastorno de lipoproteínas. Esto se debe a que predispone de forma grave al desarrollo de ateroesclerosis precoz. Clínicamente se caracteriza por la existencia de diversos fenotipos lipoproteínicos (IIa, IIb y IV) en los miembros de una misma familia, con la particularidad de que el fenotipo de un mismo individuo puede modificarse a lo largo del tiempo, y ser “cambiante” ya sea por modificaciones en la dieta o por el tratamiento con fármacos hipolipemiantes. Estas particularidades han contribuido a dificultar el reconocimiento de la HLFC como una entidad distinta de las otras dislipidemias. De hecho, a la falta de marcadores bioquímicos, el diagnóstico de la HLFC exige un estudio de los familiares de 1er grado del probando, prestando atención tanto a los niveles de lípidos como a los antecedentes de CC prematura. 52


Aún cuando no está completamente confirmado, el mecanismo patogénico invocado de la HLFC es una síntesis hepática elevada de ApoB, que se traduce en un aumento del número de VLDL secretadas por el hígado. Los valores lipoproteícos considerados para el fenotipo IV son: adultos: colesterol total >240mg/dl o cLDL >160 mg/dl y/o triglicéridos >200 mg/dl. En menores de 20 años de edad: colesterol total >200 mg/dl o cLDL >130mg/dl y/o triglicéridos >120mg/dl, acompañados del característico incremento de ApoB, que refleja el incremento de partículas aterogénicas ricas en Apo B (VLDL y LDL pequeñas y densas). La hiperproducción de Apo B parece obedecer a un defecto del mecanismo retro inhibidor de su síntesis. En cambio, la producción hepática de triglicéridos no suele incrementarse. Las VLDL de estos pacientes son más ricas en Apo B y poseen un tamaño menor a las normales, habiéndose demostrado también su mayor capacidad aterogénica, me refiero al patrón de VLDL pequeñas y densas. La elevación sanguínea de este tipo de partículas justifica la hipertrigliceridemia que pueden presentar los pacientes con HLFC, en este caso expresarían un fenotipo IV. Por otro lado, las LDL pueden elevarse como consecuencia del aumento de sus partículas precursoras o remanentes (IDL) o por secreción hepática directa de LDL, y son responsables en este caso de la hipercolesterolemia (fenotipo IIa). Hasta aquí explicaría una hipertrigliceridemia (fenotipo IV), o una hipercolesterolemia (fenotipo IIb), en incluso de ambas, dislipidemia mixta (fenotipo IIb). El funcionamiento de los receptores Apo B: E es normal. La HLFC con frecuencia se asocia a la diabetes como al síndrome metabólico (con éste último, comparten muchas características genéticas, bioquímicas y clínicas), de hecho, quizás podría ser una variante o la expresión más marcada de la HLFC (criterio del autor), con lo que se potencia el riesgo cardiovascular inherente a cada entidad por separado. Se ha sugerido que estos padecimientos pueden ser ocasionados por defectos genéticos comunes. La tabla 16 consigna los criterios diagnósticos de la HLFC. Determinados factores exógenos (dieta, medicación, actividad física, etc.) pueden modular los respectivos niveles de producción de VLDL y de LDL, permitiendo explicar el por qué de la expresividad de los diversos fenotipos en una misma familia e inclusive en el mismo paciente. Las manifestaciones clínicas de la HLFC se caracterizan por su frecuente asociación con la CC a edades más tempranas (adolescentes; recientemente se ha descrito en niños), obesidad, hiperinsulinismo, intolerancia hidrocarbonada, diabetes mellitus e hiperuricemia. Cabe señalar que en la HLCF rara vez se han descrito la existencia de xantomatosis, aunque si he observado xantelasmas. Tal como expresé en líneas anteriores, la HLFC carece de un marcador bioquímico específico que alerte sobre este trastorno. Sin embargo, es muy común encontrar en la anamnesia familiar que un tercio de los hermanos del paciente presentan una hipercolesterolemia aislada, otro tercio una hipertrigliceridemia aislada, y otro tercio una dislipidemia mixta. En todo caso, frente a toda hipertrigliceridemia o hipercolesterolemia aislada deberá considerarse en el diagnóstico final la HLFC. En esta entidad frecuentemente se observa un incremento en la concentración de Apo B y una disminución del cHDL. Sin embargo, no en todos los pacientes se observa el incremento hepático esperado de la de Apo B. Existen familias en las que se ha observado una disminución en el catabolismo de las partículas VLDL y las partículas de densidad intermedia (IDL). Estos datos sugieren la existencia de defectos adicionales en la composición de las lipoproteínas, que contribuyen en la expresión fenotípica de la enfermedad y proveen evidencia de la heterogeneidad bioquímica, clínica y genética de este padecimiento. 53


Tabla 16. Criterios diagnósticos de la Hiperlipidemia Familiar Combinada (HLFC)* Criterios diagnósticos: (A) Dos o más miembros de primer grado afectos de dislipidemia mixta, o de combinaciones de fenotipos, entre hipercolesterolemia pura (fenotipo IIa), o hipertrigliceridemia (fenotipo IV), o dislipidemia mixta (fenotipo IIb).

Familia afectada

Diagnóstico de miembro afecto

Criterios de Exclusión: (C) Presencia de xantomas tendinosos en la familia (en este caso sospechar de hipercolesterolemia familiar). (D) Concentraciones de cLDL > 300mg/dl en dos o más familiares de primer grado con hipercolesterolemia pura (fenotipo IIa). Criterios Diagnósticos: (B) En adultos: colesterol total > 240mg/dl o cLDL > 160mg/dl y/o Triglicéridos > 200mg/dl. En menores de 20 años colesterol total > 200mg/dl o cLDL > 130mg/dl y/o Triglicéridos > 120mg/dl. Criterios de Exclusión: - IMC > 35 kg/m2** - HbA1c > 10% (en sujetos con hiperlipidemia mixta o hipertrigliceridemia) - Hipotiroidismo no controlado - Consumo de bebidas alcohólicas (alcohol > 40 g/ día).

Claves: IMC: Índice de Masa Corporal. HbA1c: Hemoglobina Glucosilada. **: Obesidad mórbida (patológica). *: Diagnóstico: En caso de tener (A) y (B) afirmativos. Si tiene (C) o (D) afirmativo, se excluye el diagnóstico de HLFC, independientemente de (A) y (B). Nota: Es frecuente en la HLFC la presencia de otras alteraciones metabólicas en el propio individuo o en los familiares. Hasta un 20-30 % tienen diabetes, hipertensión arterial y obesidad de predominio central. También es frecuente la infiltración grasa del hígado. Estas condiciones agregadas (diabetes, alcoholismo, hipertensión, uso de estrógenos, embarazo, e hipotiroidismo) empeoran el pronóstico. Comentario del autor: Los criterios diagnósticos no consideran las concentraciones típicamente elevadas de Apo B.

Adicionalmente, características fenotípicas comunes se han observado en pacientes con HLFC, el síndrome metabólico y la diabetes mellitus tipo 2. Se sugiere que estos padecimientos pueden ser ocasionados por defectos genéticos comunes, tal como lo mencione anteriormente. En la actualidad, las bases moleculares y genéticas que contribuyen a la patogénesis de la HLFC no han sido plenamente dilucidadas, aunque existen esfuerzos para determinar los genes responsables de esta entidad. Recientemente, variantes en el gen Upstream Stimulatory Transcription Factor 1 (USF1, por sus siglas en inglés), fueron asociadas con la HLFC. Se sugiere que USF1 es un gen importante que contribuye al desarrollo de la HLFC. 54


Adicionalmente se ha demostrado que variantes en distintos genes pueden conferir susceptibilidad para la manifestación de la HLFC. La prevalencia de la HLFC en el Ecuador se desconoce (como todas las dislipidemias). Aunque en los primeros reportes se describió a la HLFC como un rasgo monogénico, estudios posteriores apoyaron el concepto de que la HLFC es una enfermedad heterogénea y poligénica, que se manifiesta por la interacción de múltiples factores genéticos y ambientales. Escrutinios completos del genoma se han realizado en diferentes poblaciones para identificar genes asociados con la HLFC. En el primer escrutinio del genoma realizado en familias de población finlandesa, se identificaron múltiples loci de susceptibilidad para la HLFC. En este estudio, se confirmó la participación de la región 1q21-q23, previamente ligada a la HLFC en familias finlandesas. Evidencia de ligamiento en esta región ha sido replicada en múltiples estudios, incluyendo familias mexicanas con HLFC. Adicionalmente, esta región ha sido ligada con la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico en diferentes poblaciones. En el segundo escrutinio del genoma realizado en familias holandesas 16 varios loci de susceptibilidad fueron identificados. El locus en la región 11p fue el más significativo. En el más reciente escrutinio del genoma en familias inglesas, se identificaron dos nuevas regiones de susceptibilidad para la HLFC en las regiones 6q16 y 8p23 y se observó evidencia de ligamiento para la región en cromosoma 11p, previamente identificada en las familias holandesas. Aunque esta región ha sido ligada a la HLFC en diferentes estudios el gen responsable del fenotipo de la HLFC en la región 11p no ha sido identificado. Otra región cromosómica que ha sido ligada con la HLFC en diferentes poblaciones es la región 16q24. Esta región ha sido también asociada con bajos niveles de cHDL en MéxicoAmericanos. Se sugiere que esta región contiene genes que participan en la regulación de colesterol total y del cHDL. En la actualidad no se ha realizado ningún escrutinio completo del genoma en familias latinoamericanas con HLFC; sin embargo, diferentes regiones cromosómicas previamente asociadas con la HLFC en otras poblaciones (2p25.1, 9p23, 10q11.23, 11q13, 16q24.1, 19q13 y 21q21) han sido analizadas. El análisis de estas regiones en familias mexicanas, por ejemplo, mostró evidencia de ligamiento en el cromosoma 16, para el rasgo de colesterol total y en el cromosoma 10 para el rasgo de niveles elevados de triglicéridos. Actualmente múltiples loci de susceptibilidad para la HLFC han sido identificados, sin embargo la heterogeneidad genética de este padecimiento, la definición de los criterios de diagnóstico, el tamaño de la muestra estudiada entre otros aspectos, han dificultado la identificación de los genes responsables de la HLFC. Disbetalipoproteinemia Familiar (DBLPF de fenotipo III).- Es un trastorno infrecuente (en lo personal sólo lo he podido observarla una vez) de la eliminación de los “residuos” de VLDL (lipoproteínas de densidad intermedia /IDL), originado por la superposición de al menos dos rasgos genéticos frecuentes. El primero es una molécula Apo E defectuosa, que posee una afinidad muy baja para unirse a los receptores de los “residuos”. Existen tres alelos comunes para la Apo E, dos de ellos (E3 y E4) se unen normalmente. El tercer alelo común, E2, es responsable de la aparición de una proteína defectuosa con una débil afinidad de unión. Aproximadamente el 15% de la población posee al menos un alelo defectuoso, y aproximadamente el 1% es homocigoto para dicho alelo. La DBLPF suele tener un rasgo recesivo (es decir, requiere la presencia de dos alelos defectuosos). Otras apoproteínas E defectuosas menos frecuentes pueden tener una ausencia de afinidad por el receptor y el trastorno clínico puede expresarse como defecto heterocigoto. 55


No suele producirse elevaciones importantes de los “residuos”, salvo que independientemente se haya heredado una producción excesiva concomitante de VLDL. La existencia de ambos rasgos, cada uno de los cuales aparece en el 1% al 2% de la población, es responsable de la expresión observada en 1 de cada 5.000 a 10.000 personas. Debería pensarse en la DBLPF siempre que los niveles de colesterol y de triglicéridos del plasma se encuentren elevados aproximadamente en la misma proporción o aproximadamente equivalentes (niveles de 250 a 800mg/dl, cada uno). En este fenotipo aparecen dos tipos característicos de xantomas cutáneos, los xantomas planos estriados en las palmas y pliegues interdigitales (xantoma striatum palmare), de coloración anaranjada, y los xantomas tuberoeruptivos, que aparecen en codos, rodillas y tendón de Aquiles, en el 15% al 30% de los pacientes (para visualizar los xantomas consúltese la pregunta 10, imágenes 20, 21, 22 y 23). Los xantomas desaparecen con relativa rapidez una vez iniciado el tratamiento. También es frecuente la existencia de arco corneal prematuro y xantelasmas. El aislamiento de las VLDL puede confirmar el diagnóstico, dado que las partículas de los “residuos” son relativamente ricas en colesterol y Apo E, con menos cantidades de Apo CII y Apo CIII. Por consiguiente, el cociente de masa colesterol/triglicéridos en las VLDL aisladas es mayor a 0.30, en comparación con un cociente de 0.2 que se obtiene con VLDL normal. Asimismo, las VLDL aisladas tienen una movilidad electroforética comparable con las ß–globulinas y las LDL, en lugar de la movilidad pre-ß normal. Aunque es un “criterio antiguo” para el diagnóstico, está basado en la demostración de una banda beta “ancha” en la electroforesis de las lipoproteínas del plasma, sin embargo este hallazgo no es específico ya que puede parecer en pacientes con fenotipo IV, en pacientes con la enfermedad de Tangier (déficit de HDL), y además sólo aparece en el 50% de los casos con DBLPF. En este fenotipo de dislipidemias existe una gran prevalencia de aterosclerosis prematura en las arterias periféricas y en las arterias coronarias de los pacientes afectados en etapas intermedias de la vida. La Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR) se ha convertido en un método complementario de diagnóstico de la DBLPF. La presencia de una Dislipidemia Mixta en presencia de un genotipo de Apo E compatible con disbetalipoproteinemia (E2/E2 o mutantes dominantes de apo E) es suficiente para hacer el diagnóstico. Por último, la DBLPF tiene que diferenciarse de ciertos pacientes con fenotipo IIB (HF asociada o co-heredara con una HTGF), así con portadores del fenotipo IV, la presencia de xantomas tuberoeruptivos y/o palmares convierte el diagnóstico del fenotipo III en muy probable. ADENDUM: Antiacneicos (Acido retinoico y derivados): El 25% de los pacientes tratados con isotretinoina sufren elevación de los triglicéridos, el 16% disminución de del HDL y un 7% elevación del colesterol total (generalmente mínimas). Estas anomalías son reversibles al retirar la medicación. Parece existir un mayor riesgo de sufrir estas alteraciones lipídicas en pacientes con diabetes mellitus, obesidad, consumo excesivo de alcohol e historia familiar previa. Inmunomoduladores: Se ha descrito hipertrigliceridemia reversible con: interferon alfa-2A, interferon alfa-2B, interferon alfa-N1 (con <HDL) e interferon alfa-N3. El mecanismo de producción de estas alteraciones no está perfectamente dilucidado. Inmunosupresores: La ciclosporina puede afectar adversamente el metabolismo lipídico incrementando el colesterol total y los triglicéridos. El sirolimus también produce hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia que parecen ser dosis-dependientes y probablemente derivados de la inhibición insulinica, que produce este fármaco, o bien de alteraciones en la síntesis lipídica en los hepatocitos. Antineoplásicos: Se han notificado algunos casos de hiperlipidemia en pacientes tratados con asparaginasa sola o asociada a prednisona. El paclitaxel también puede producir hiperlipidemia. En ambos casos las notificaciones son anecdóticas, desconociéndose el mecanismo de producción y la incidencia. Miscelanea: La amiodarona puede producir elevaciones en colesterol total, LDL y del HDL, mientras que el VLDL y los triglicéridos no parecen modificarse. No existen datos acerca de la incidencia de estas alteraciones ni de su mecanismo de producción. Según la ficha técnica del producto, el clopidogrel puede producir hipercolesterolemia hasta en el 4% de los pacientes. La didanosina, un antiviral inhibidor de la retrotranscriptasa, puede producir elevaciones en los valores de triglicéridos >500 mg/dl en un tercio de los pacientes en dosis de mantenimiento de 9'6 mg/kg/día durante un periodo de 12 a 21 meses. El disulfiram, un fármaco utilizado en el tratamiento del alcoholismo, puede producir hipercolesterolemia tras 3-6 semanas de tratamiento a dosis de 500 mg/día. La piridoxina, a dosis de 50 mg/día, parece inhibir este efecto adverso.

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¿CÓMO APLICAR EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS DISLIPIDEMIAS?

Una primera aproximación al diagnóstico diferencial de los pacientes con dislipidemias revela que este tipo de trastornos es muy común en la práctica clínica. Junto a los individuos en los que las alteraciones lipoproteícas son la única manifestación de enfermedad, hay otros afectos de enfermedades endócrinas, metabólicas (no primariamente del metabolismo lipoproteico), hepatobiliares, renales, autoinmunes y otras distintas situaciones en las cuales se detectan alteraciones de las lipoproteínas plasmáticas. Como lo mencione en la pregunta 7, aproximadamente el 90% de todas las dislipidemias que observamos en la práctica son de los fenotipos: IIa, IIb y IV. Tómelo como una premisa a la hora de considerar el diagnóstico. Siendo raros, en cambio, los fenotipos I, III y V. El raro trastorno de la Deficiencia Familiar de Lipoproteín-Lipasa (o también de Apo CII), que expresa clínicamente una Hiperquilomicronemia Familiar o dislipidemia de fenotipo I, se suele presentar en la infancia con episodios repetidos de dolor abdominal (incluyendo pancreatitis), xantomas eruptivos, hepatoesplenomegalia y lipemia retiniana (imagen 19). El suero por lo general es lechoso (imagen 8). Para valores de lípidos y lipoproteínas véase las tablas 4, 5 y 6. El fenotipo III o Disbetalipoproteinemia Familiar pertenece al grupo de las dislipidemias mixtas (fenotipo IIb) con valores de colesterol y triglicéridos aumentados dramáticamente. En este fenotipo los niveles de colesterol total y triglicéridos pueden estar comparativamente elevados, pero la relación de colesterol/triglicéridos en la VLDL es superior a 0.35. Esta característica puede ser utilizada como uno de los marcadores diagnósticos de esta dislipidemia. La sangre recién extraída presenta un plasma turbio, a veces parecido a la “crema de tomate” de los fenotipos I y V (véase la imagen 18). El diagnóstico de la DBLPF debe sospecharse por dos hallazgos únicos: xantomas estriados palmares, lesiones de coloración anaranjado/amarillenta en los pliegues de las palmas de las manos y xantomas tubero-eruptivos, localizados generalmente en codos y rodillas y cuyo tamaño varía de menos de 1 cm a bastante grandes (véase las imágenes 20, 21, 22 y 23). Reacciona muy bien al tratamiento dietético y medicamentoso. En los fenotipos I y V se observa en la sangre recién extraída el plasma en “crema de tomate”. Posteriormente el suero puesto en refrigeración por 12 horas se puede observar una “banda” de aspecto cremosa compuesto de quilomicrones sobre el suero claro (fenotipo I) o turbio (fenotipo V, véase la imagen 7). Un patrón de lipoproteínas cambiantes en el mismo paciente durante el tiempo, incluso durante el tratamiento nos debe invitar a pensar en la HLFC. Este diagnóstico debe apoyarse en el estudio del núcleo familiar (padres y hermanos), donde un tercio de los familiares de primer grado presentan un fenotipo IIa, otro tercio IIb, y el tercio restante una forma mixta de dislipidemia. En este fenotipo de dislipidemia aparece partir de los 20 años de edad, aunque por lo general aparece más adelante en la tercera o cuarta década de la vida. A menudo, sólo estudios del perfil lipoproteico periódicos detectan este trastorno, ya que niveles lipídicos normales pueden ser reemplazados con el tiempo por una o más anomalías de los lípidos y lipoproteínas, ya sea como una hipercolesterolemia aislada (fenoptipo IIa), una hipertrigliceridemia aislada (fenotipo IV), e incluso una dislipidemia mixta. Debido a la “carencia” de un marcador y a los múltiples fenotipos que puede presentar la HLFC, es difícil diagnosticarla. 57


Debe sospecharse este trastorno si la dislipidemia es leve y el fenotipo cambia con el tiempo, especialmente en las personas con aproximadamente 50% de los parientes de primer grado con niveles elevados de colesterol o triglicéridos. Este diagnóstico también debe ser considerado cuando existen marcados antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura caracterizada por hipertrigliceridemia primaria y concentraciones elevadas de Apo B. A pesar de que este trastorno cursa con valores relativamente moderados de lípidos, el riesgo vascular y específicamente coronario es muy alto. En la página 50 se discute a mayores detalles este fenotipo de lipoproteínas múltiples. Por otro lado, a veces es imposible tipificar el fenotipo de dislipidemia, especialmente en las dislipidemias discretas.

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¿CÓMO PUEDO ABORDAR CLÍNICAMENTE LAS DIFERENTES DISLIPIDEMIAS?

La antigua clasificación de Fredrickson está basada en la lipoproteína elevada, no ofrece ventajas y se superpone a la clasificación según los niveles de colesterol y triglicéridos. Por otra parte, tampoco brinda ventajas en la orientación diagnóstica sobre las posibles causas secundarias ó primarias, ni sobre las decisiones terapéuticas y no tiene en cuenta el nivel de HDL, por lo que su utilización actual es cada vez más limitada. Sin embargo, para fines académicos aún es válida para hacer un diagnóstico preventivo del riesgo cardiovascular y para dar el tratamiento adecuado. Esta clasificación sigue siendo válida y debe utilizarse en familias con trastornos lipídicos y en pacientes con los lípidos muy elevados. Comprende fenotipos cuyo detalle se aprecia en la Tabla 17. En la misma se presentan los signos y síntomas clínicos, la lipoproteína alterada, el rango de valores lipídicos, el defecto genético, el riesgo de aterosclerosis, la edad de manifestación y la proporción en por ciento de los distintos tipos en el número total de dislipidemias. Los valores de lípidos puede variar de acuerdo al autor.

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60 240-350

IIb: VLDL LDL

Xantomas eruptivos, Hepatoesplenomegalia. Lipemia retinal, cólicos abdominales, pancreatitis.

Intolerancia a la glucosa. Lipemia retinal.

Claves: QM: Quilomicrones. LPL: Lipoproteín-Lipasa. HF: Hipercolesterolemia Familiar. ABDF: Apo B Deficiente Familiar. HLFC: Hiperlipemia Familiar Combinada. HP: Hipercolesterolemia Poligénica o Común. HTGF: Hipertrigliceridemia Familiar. DBLPF: Disbetalipoproteinemia Familiar.

Fenotipo V Leve Fenotipo V (grave) (Triglicéridos de Quilomicrones y de VLDL)

Fenotipo IV Xantomas eruptivos, (Triglicéridos de VLDL) Hepatoesplenomegalia.

QM + VLDL QM + VLDL

VLDL

Xantomas tuberoeruptivos, Fenotipo III Xantomas tendinosos. Xantomas (IDL: palmares. Intolerancia a la glucosa. ß-VLDL colesterol+triglicéridos) IDL

Reducido

HLFC HTGF

300-700

Edad adulta

Alto

Edad adulta

Edad adulta

Muy Alto

Deficiencia de LPL Reducido Deficiencia de Apo CII

DBLPF

< 1%

Frecuencia

< 5%

70%

< 5%

Infancia/juventud 20%

Infancia

Riesgo de Presentación aterosclerosis

HF (heterocigótica) Muy Alto HF (homocigótica) HP, ABDF, HLFC HLFC HP o HF + HTGF

300-1.000

250-500

< 250 < 250

200-300 500-1.000 300-1000 2000-6000

200-240

300-450

250-400 400-800

IIa: LDL

Xantomas tendinoso, tuberosos,

Trastorno genético

5.000-60.000 >Deficiencia de LPL

Rango de lípidos típicos Colesterol Triglicéridos

QM 300-500 Deficiencia de Apo CII

Lipoproteína en exceso

Xantomas eruptivos, Hepatoesplenomegalia, cólicos y dolores abdominales, pancreatitis, lipemia retinal

Clínica rasgos exteriores

Fenotipo IIa y IIb Arco corneal prematuro (IIa: colesterol) (IIb: colesterol+triglicéridos de VLD)

Fenotipo I (Triglicéridos de Quilomicrones)

Fenotipos

Tabla 17. Características clínicas y fenotípicas de los diferentes tipos de dislipidemias


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¿EXAMINA USTED CON CUIDADO AL PACIENTE TRATANDO DE BUSCAR SIGNOS SEMIOLÓGICOS DE DISLIPIDEMIAS?

Los pacientes con dislipidemias primarias o hereditarias pueden quejarse de lesiones de la piel: los xantomas en su diversidad de presentación: tuberosos (imagen 13), tendinosos (imagen 5 y 14), planos (imagen 1, 12 y 15), eruptivos (imagen 2, 16 y 17) y tuberoeruptivos (imagen 20, 21, 22 y 23), así como los xantomas palpebrales o xantelasmas (imagen 1 y 12). El arco senil prematuro (imagen 12) es muy común en los de raza negra, pero a menudo aparece con niveles de lípidos normales, sin embargo, ante su presencia antes de haber cumplido los 40 años de edad, es mejor descartar una dislipidemia del tipo HF. Por otro lado, las observaciones que nos invitan a pensar que nuestro paciente padece de una dislipidemia es el hallazgo de: Obesidad, xantomas en general, hipertensión arterial, dificultades cardíacas, o el conocimiento de que la familia tiene una historia de las anteriores dolencias. En la historia clínica es importante preguntar: “¿Se ha hecho antes determinación de los lípidos?”. Esto es importante; puede recordar al paciente algo que de otra manera no recordaba. Buscar por lo tanto una historia familiar de dislipidemia. En el fenotipo IIa (HF) se encontrará una historia de padres o abuelos que han muerto alrededor de los treinta años de ataques cardíacos (muerte prematura). También búsquese evidencia de diabetes, enfermedad cardíaca o tiroidea. Hallazgos físicos característicos en de los estados dislipidémicos. Dislipidemias que cursan con hipercolesterolemia importante (fenotipo IIa):

12

14

13 15 Imágenes: 12: Xantelasmas y arco corneal precoz completo en un varón de 33 años con HF. 13: Sendos xantomas tuberosos de varios tamaños ubicados en ambos codos, en una paciente con hipercolesterolemia secundaria a patología biliar. 14: Tumoración de aspecto nodular ubicada a lo largo del tendón de Aquiles, muy sugestiva de ser un xantoma tendinoso en un paciente diagnosticado de HF heterocigótica. Adviértase que el de lado derecho fue retirado quirúrgicamente. 15: Xantomas planos de varios tamaños ubicados en la parte lateral del tórax (submamario, costal y subcostal) y parte alta y lateral del abdomen, de color amarillo oscuro. Aunque este tipo de xantoma suele asociarse por lo general a una paraproteinemia (p. ej.: mieloma múltiple), puede, aunque rara vez, acompañar a una HF como en este caso (12, 13, 14 y 15, Tomado de: Dr. Francisco A. Tama Viteri. “Atlas y Texto en Color de Imágenes Clínicas”. II Edición 2008).

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Los trastornos de las dislipidemias en su diversidad clínica suelen ser asintomáticos. Sin embargo, una concentración muy alta de triglicéridos (como en el caso de la imagen 16) se puede presentar con el Síndrome de Hiperquilomicronemia (fenotipos I, V y en fenocopias). Estos pacientes experimentan fatiga, dolor abdominal por lo general recurrente y de tipo cólico, siendo la pancreatitis una complicación poco frecuente pero muy grave, puede haber además disnea y demencia. El plasma del paciente está hiperlipidémico. La sangre total extraída puede tener un aspecto en “pasta de tomate” (imagen 18). Algunos signos semiológicos de dislipidemias que cursan con hipertrigliceridemia importante (fenotipo IV):

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18

17

19 a

19 b

Imágenes: 16: Paciente de 67 años de edad, diabética en descontrol metabólico que presenta múltiples y pequeñas pápulas de color amarillo-oscuro, con un centro amarillo rodeado de un halo seudoinflamatorio, ubicadas en ambos antebrazos (superficies de extensión), muslos y glúteos (imagen17); estas lesiones corresponden a xantomas eruptivos en estado subagudo, muy sugestivas de una hipertrigliceridemia secundaria a diabetes mellitus en descontrol metabólico (fenocopia IV). 18: Sangre en “pasta de tomate” del paciente de la imagen 16, inmediatamente después de la extracción. 19A: El estudio del fondo de ojo evidencio “lipemia retinal”. Nótese coloración blanquecina de los vasos retinianos, y signos muy sugestivos de retinopatía diabética; este hallazgo corresponde al paciente de la imagen 16. 19.B. Recuperación del color normal de los vaso retinianos luego de la reducción de la trigliceridemia. (16, 17, 18 Y 19: tomado de: Dr. Francisco A. Tama Viteri. “Atlas y Texto en Color de Imágenes Clínicas”. II Edición 2008).

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21

20

22

23

Imágenes: 20, 21, 22 y 23: Paciente de 17 años de edad que presenta al ingreso diversidad de lesiones pápulo-nodulares de aspecto seudoinflamatorio, de color rojo-anaranjado-amarillentas, induradas al tacto pero no dolorosas, ubicados en todas las extremidades, rodillas, manos, codos y glúteos, que fueron etiquetadas como xantomas eruptivos, tubero-eruptivos, y planos los ubicados en la cara palmar de las manos (xantoma palmare striatum) y pliegues interdigitales, muy sugestivas de una Disbetalipoproteinemia Familiar de Fenotipo III; estas manifestaciones cutáneas son muy llamativas y aparecen el más del 80% de los pacientes. El diagnóstico fue corroborado al estudiar las lipoproteínas plasmáticas con una electroforesis en gel de agarosa (se identificó la presencia de una banda hiperteñida que correspondía a una β-VLDL, denominada “beta ancha”). Este trazado al igual que los xantomas palmares (espectaculares por la gran cantidad y variedad), aunque ambos no son específicos de este fenotipo, si son altamente sospechosos. Actualmente el diagnóstico de esta Dislipidemia Primaria (familiar) se basa en la determinación del índice: colesterol-VLDL/triglicéridos plasmáticos. Si el resultado de este índice es >0.3 el diagnóstico (aunque no definitivo) es bastante probable. Sin embargo, el método más preciso es la separación de las isoformas de la Apo E de las VLDL, por isoelectroenfoque (no disponible en nuestro país). Este estudio demostrará que este paciente es homocigoto para la isoforma E2/E2, sin detectarse la presencia de la isoformas E3 o E4. Estas imágenes no dejan de ser interesantes si consideramos que este fenotipo es raro (frecuencia estimada en la población mundial: 2-3/10.000) (Todas las imágenes han sido gentileza del Autor: “Atlas y Texto en Color de Imágenes Clínicas”. II Edición 2008. Universidad de Guayaquil).

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¿QUÉ ESTUDIOS SOLICITAMOS AL PACIENTE CON DISLIPIDEMIA?

Haremos una cuidadosa historia de los antecedentes familiares y personales, de las costumbres dietéticas, actividad física y de consumo de tabaco y alcohol, además de una exploración física-semiológica que incluya toma de la presión arterial, cálculo del IMC, auscultación cardiaca y de soplos vasculares, exploración de pulsos periféricos, medición del perímetro de la cintura abdominal, búsqueda de xantomas y xantelasmas, así como del grado del Riesgo vascular; considere solicitar lo siguiente: Antes de solicitar los exámenes es importante posponer el estudio analítico de lípidos y lipoproteínas: - 3 semanas tras enfermedad intercurrente. - 9 meses tras cirugía (p.ej.: by pass aorto-coronario, o periférico), traumatismo grave o enfermedad grave (p.ej.: infarto agudo de miocardio). - 9 meses después de finalizado el embarazo. Estudios analíticos complementarios: •  Hemograma completo. •  Perfil lipídico (colesterol total y triglicéridos totales) y lipoproteico (VLDL, LDL, HDL), así como otras lipoproteínas (factores de riesgo emergentes) de ameritar el caso: Homocisteína, Lp(a). La determinación de quilomicrones (QMs) queda a criterio del médico, sobre todo es útil su determinación en el curso de toda hipertrigliceridemia independientemente si es Primaria o Secundaria (discrimina si los triglicéridos están aumentados por QMs o por VLDL). •  Bioquímica sanguínea: Glucemia, creatinina, úrea, ácido úrico, transaminasas (TGO, TGP) y gamma glutamil transferesa (GGT). •  Aspecto del plasma. •  Apo B en los casos de: Dislipidemia Mixta, HLFC, Hipercolesterolemias, Dislipidemia Diabética, o en presencia del Síndrome Metabólico. •  Eventualmente insulina plasmática (sobre todo en los casos de una HLFC o en presencia de un fenotipo III, IV o V de dislipidemia), ya que estos trastornos de lipoproteínas suelen cursar con obesidad, Síndrome Metabólico (resistencia a la insulina) e inclusive diabetes (véase HOMA-IR, página 21, tabla 2). •  Sistemático de orina (incluir la determinación de microalbuminuria en pacientes con síndrome metabólico, diabéticos, hipertensos dislipidémicos) •  Perfil tiroideo (T3, RT3, T4, T4L, TSH): se solicitará en diabéticos, cuando haya sospecha clínica de hipotiroidismo o de una Disbetalipoproteinemia Familiar (fenotipo III), en todo paciente con colesterol total >300 mg/dl, aparición de una hipercolesterolemia “de novo” por encima de los 50 años de edad, desarrollo de miopatías con el uso de estatinas y en los casos con mala respuesta al tratamiento (especialmente con estatinas). En éste último caso la determinación de la Lp(a), también es de ayuda. •  ECG. •  Estudio del fondo de ojo (eventualmente si se está frente a una hipertrigliceridemia y/o quilomicronemia, o si el paciente es hipertenso con dislipidemia o diabético con dislipidemia). •  Búsqueda de arteriopatía periférica subclínica (asintomática). Eventualmente determinar Apoproteínas (Apo AI y B), y su respetivo índice. Colesterol no-HDL. Indice aterogénico de Castelli (Colesterol total/cHDL). Relación Triglicéridos/ HDL (presencia de LDL pequeñas y densas-véase más adelante-). Otros: -factores de riesgo emergentes: Lp (a), Homocisteina, PCR ultrasensible, etc. (consúltese la pregunta 16). 64


De esta manera podemos clasificar el fenotipo de dislipidemia, establecer si es Primaria o Secundaria, además de obtener las variables necesarias para calcular el Riesgo Cardiovascular del paciente antes de decidir el tipo y sobre todo el tiempo de tratamiento. La Búsqueda de arteriopatía periférica subclínica (asintomática): en atención primaria el método de elección, sencillo y económico es la determinación del índice tobillo/brazo (ITB o índice de Yao). Dado que la prevalencia de ITB patológico en la población general es baja no se debe utilizar como prueba de cribado universal. Parece recomendable su aplicación en Prevención Secundaria: Indicaciones prioritarias: -Diabéticos con o sin dislipidemias. -Paciente con Dislipidemias Primarias. -Pacientes de Alto Riesgo vascular. -Paciente mayor de 50 años de edad con Riesgo cardiovascular intermedio o fumadores. -Pacientes con Riesgo intermedio asociado a glucemia alterada ó fumadores. -Pacientes con Síndrome Metabólico. Un Índice T/B alterado se asocia con aumento de riesgo de mortalidad total, sobre todo a costa de aumento de patología coronaria. Los sujetos con Síndrome Metabólico presentan una prevalencia del Índice alterado entre 3 y 4 veces mayor que los pacientes sin dicho síndrome. Un ITB <0.9 debería clasificarse al paciente en términos de Prevención Secundaria. Un ITB de <0.9 presenta una sensibilidad del 95% y una especificidad del 99% para identificar la presencia de una enfermedad arterial periférica en relación con la arteriografía contrastada. Un ITB disminuido (<0,9) no sólo es diagnóstico de arteriopatía periférica, sino que se asocia a un mayor riesgo de arteriosclerosis en otros territorios vasculares (coronario y cerebrovascular) y con un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular. Así, el NCEP considera la presencia de un ITB disminuido como un equivalente de riego de enfermedad arterial coronaria. Recientemente se ha descrito que sujetos con ITB: 1,4 o incompresible presentan una mortalidad cardiovascular similar a sujetos con un ITB disminuido (<0.9). Con fines prácticos. Primero. Examinar los pulsos: femoral, poplíteo, tibial posterior y pedio, recordando que el pulso pedio está ausente en el 8.1% de los individuos sanos y el tibial posterior está ausente en el 2%. Para determinar el ITB es necesario un esfigmomanómetro de mercurio calibrado y un doppler portátil con sonda de 8 MHz (figura 1). Tiempo necesario: 20-30 minutos. Con el paciente en posición supina previo reposo por lo menos 10 minutos, se registra la presión sistólica en ambas arterias braquiales de ambos miembros superiores y en las arterias tibial posterior y pedias de ambas piernas (figura 2). El valor más elevado de la presión sistólica de los obtenidos en cada una de las piernas se divide por el valor más alto de los obtenidos en los brazos; se obtiene así un ITB para cada una de las piernas (figura 3). En condición normal la presión sistólica no debe ser muy diferente entre los miembros inferiores y superiores, de existir, debería descartarse procesos obstructivos, p. ej.: coartación aórtica. Los valores del ITB y su interpretación clínica se exponen en la tabla 18. El índice T/B es una exploración incruenta que permite detectar la arteriopatía de las extremidades inferiores antes de que el paciente tenga síntomas de claudicación a la marcha. Se estima que un 20% de las personas mayores de 65 años tienen esta enfermedad y tan solo 1 de cada 10 pacientes están diagnosticados. 65


Un paciente con enfermedad vascular periférica tiene un riesgo similar de presentar un infarto agudo de miocardio que el paciente que ha tenido un accidente vasculocerebral (x4 sobre la población general) y un riesgo de presentar un accidente vasculocerebral similar que el paciente que ha tenido un infarto de miocardio(x3 sobre la población general). La confirmación y el grado de afectación vascular, así como la localización, del diagnóstico de EAP se establecerán por Eco-Doppler. Un registro de volúmenes de pulso o PVR es igualmente válido por la pletismografia.

Figura 1

Figura 2

Figura 3

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Tabla 18. Interpretación de los valores del Índice Tobillo-Brazo (T/B) Valores obtenidos

Interpretación de los resultados

ITB 1.11-1.40 (1.30) ITB 0.91-1.10 -----------------------------ITB <0.90

Indicativo de normalidad Indicativo de ligero aumento del Riesgo ----------------------------------------------------------------Indicativo de EAP* (Alto Riesgo vascular para otros territorios vasculares)

ITB

Indicativo de EAP leve-moderada

0.70-0.90

ITB <0.40

Indicativo de EAP grave (obstrucción severa)

ITB <0.90 o >1.40**

Indicativo de incompresible, compatible con EAP

Claves: *: EAP: Enfermedad arterial periférica. Este valor suelen presentarlo pacientes con EAP a pesar de que más del 80% de estos sujetos no tengan manifestaciones clínicas. * *: Valores >1,40 (falsamente elevados), se lo registra como “incompresible” (continua ha biendo pulso a pesar de comprimir a 250 mmHg). Este valor sugiere que existe calcificación arterial periférica isquémica (frecuente en diabetes e insuficiencia renal crónica).

Por otro lado, la EAP distal propia de la diabetes, se manifiesta por su asociación con una elevada tasa de cardiopatía isquémica severa inoperable, del 12% (contra el 4,5% en los no diabéticos), especialmente en los diabéticos mayores de 70 años: la cuarta parte presenta cardiopatía isquémica severa inoperable. ¿Por qué es útil la determinación el Índice Tobillo-brazo? •  Porque permite sospechar la presencia de lesiones arterioscleróticas en miembros inferiores en fase asintomática. •  Porque los pacientes con un ITB alterado ya tienen un alto riesgo cardiovascular. •  Porque el ITB es una prueba barata, sencilla, objetiva, no invasiva y de fácil realización en atención primaria. •  Porque un ITB reducido se asocia con mortalidad elevada por la presencia de cardiopatía isquémica severa, causa común de muerte de estos pacientes; éste es un marcador de predicción preciso para la sobrevida: un ITB normal presenta una mortalidad a los 2 años 7 veces inferior a la de aquellos con ITB de 0,9 o menor, y un ITB por debajo de 0,3 predice el doble de mortalidad que otro entre 0,3 y 0,9. El principal motivo de error en el cálculo de las presiones en el tobillo es la calcificación arterial que está presente en casi el 30% de los diabéticos. Se debe sospechar cuando la presión en el tobillo supera en 30-35 mmHg a la del brazo y/o el índice Yao >1,1. Como alternativas tenemos la valoración de la curva de flujo; un índice Yao normal en un paciente con una curva desalentadora quiere decir que estamos ante unos resultados falsos por calcificación arterial, tomar las presiones en el dedo para lo que necesitaremos un manguito especial y una sonde de 10 MHz y el test de la polea. En este último test, cuando el sonido es de la máxima nitidez, se eleva la extremidad hasta que el sonido desaparece. La altura en cm. multiplicada por 0,735 nos da la presión en mmHg. Recientemente un metanalisis (Ankle Brachial Index Combined With Framingham Risk Score to Predict Cardiovascular Events and Mortality: A Meta-analysis- JAMA. 2008; 300(2):197-208.) en el que se deseaba determinar si el ITB aporta información de riesgo cardiovascular independiente a las tablas de Framingham, este metanalisis selecciono un total de 16 estudios de cohortes prospectivos. Se incluyeron un total de 67


24.955 hombres y 23.339 mujeres de 47 a 78 años. El Riesgo cardiovascular a los 10 años aplicando las tablas de Framingham variaba desde el 11,0% al 31,6% en varones y desde el 7,1% a 14,5% en mujeres. La media de duración del seguimiento oscilo entre los 3 a 16,7 años, con 9 de 16 estudios por encima de 10 años. Se vio que para niveles de ITB por <1.11 y >1.40 aumenta el riesgo cardiovascular. Los resultados de combinar las tablas de Framingham con el ITB son los siguientes: 1. En hombres con un Riesgo de >20% según tablas de Framingham con ITB normal, el riesgo puede considerarse intermedio (Riesgo del 10-19% de enfermedad cardiovascular estimado en 10 años). 2. Todos los hombres con ITB <0.90 tenían un Riesgo Alto, similar a lo calculado por Framingham. 3. En mujeres todas las que según las tablas de Framingham tenían un Riesgo Bajo e Intermedio, al tener un ITB anormal (tanto <1.11 como >1.40) tenían un Riesgo Alto. Los autores encuentran que el ITB da información independiente con respecto a las tablas de Framingham, de tal forma que cuando se combinan un bajo ITB (<0.9) se duplica el riesgo de mortalidad vascular en general y de eventos coronarios mayores. Los autores concluyen: El ITB podría ser útil para mejorar la precisión de la predicción del Riesgo cardiovascular. Las tablas de riesgo cardiovascular de Framingham se presentan en el Anexo 4.

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12 ¿POR QUÉ DIAGNOSTICAR

LA DISLIPIDEMIA?

- Reconocimiento precoz de un riesgo coronario.- El diagnóstico lipoproteico sirve en la mayoría de los casos para reconocer a tiempo un riesgo coronario. Cada descenso del 1% en el nivel de colesterol sérico lleva a la reducción del riesgo coronario un 2%. Por otro lado, hay que hacer uso de los marcadores tempranos de riesgo cardiovascular en la población incluyendo la infantil de riesgo, como sucede en niños obesos. Es tanto así, que la obesidad de predominio abdominal, y una mayor carga de factores de riesgo clásicos en los niños obesos comparados a eutróficos, junto a un mayor nivel de unos de los marcadores como la Proteínas C Reactiva ultrasensible, un marcador emergente de RCV, lo que evidencia un estado pro-inflamatorio asociado a la génesis prematura de la arteriosclerosis. Frecuentemente no se evidencian lesiones precursoras de placa ateromatosa, pero si algún grado de disfunción endotelial asociado a adiposidad en general. Es evidente que los individuos con factores de riesgo coronario son mucho más propensos a padecer infarto de miocardio que los que no tienen estos factores. Por consiguiente, si se actúa selectivamente sobre este grupo de individuos, se podrá prevenir un porcentaje mayor de infarto o de eventos vasculares en otros territorios, que si se actúa indiscriminadamente sobre toda la población. Por lo tanto es importante reconocer a los individuos que portan uno o más de estos factores de riesgo cardiovascular, es más, muchos de ellos pueden ser reconocidos fácilmente sin ir donde el médico (p. ej.: fumar, uso de anticonceptivos orales, vida sedentaria o antecedentes de eventos vasculares en familiares), sin embargo, otros factores requieren el reconocimiento médico para ser descubiertos. Recientemente se considera a la enfermedad renal como el nuevo factor de riesgo coronario. Su detección precoz posibilita iniciar estrategias terapéuticas para detener su progresión y minimizar el riesgo de complicaciones. La comunidad médica está preocupada por la generalización de los estilos de vida no saludables como la obesidad, que si hace su aparición desde la infancia conlleva en el adulto patologías graves como son la hipertensión o la diabetes. Estudios realizados demuestran que la proporción de pacientes con enfermedad cardiovascular asintomática es alarmantemente alta. Por otro lado, en nuestro medio se disponen de nuevos fármacos para el tratamiento de la hipertensión, nuevos antidiabéticos orales tipo inhibidores de DPP4, que suponen un gran avance en diabetes y se espera la comercialización de la combinación niacina/lapiroprant (Tradaptive®) que permitirá un tratamiento más eficaz de la dislipemia en el paciente cardiometabólico. - Control de la terapia de la dislipidemia.- Control de la terapia con hipolipemiantes así como la comprobación de medidas dietéticas. La importancia del tratamiento integral de lípidos y de su control para reducir el riesgo de enfermedades vasculares, es importante tener en cuenta que para aumentar la eficacia preventiva del tratamiento de las dislipidemias, además de disminuir el cLDL debemos normalizar las concentraciones del cHDL y de triglicéridos. Los objetivos son cada vez más estrictos en el control del exceso de colesterol total y del LDL y los beneficios clínicos de dichos objetivos están bien demostrados. Así mismo, la importancia del control del déficit de cHDL, del exceso de triglicéridos que cada vez son más reconocidas en las guías clínicas de prevención cardiovascular. Cuando estas alteraciones están presentes, las lipoproteínas tienen una composición alterada que las hace más agresivas para la pared arterial, aumentando el riesgo cardiovascular. Por ello actualmente el síndrome metabólico afecta a aproximadamente un tercio de la población adulta de los países desarrollados y con niveles 69


alarmantes en los no desarrollados. Este porcentaje es claramente superior en los individuos que ya han sufrido un episodio isquémico. Además, es necesario implicar al paciente en el control de su enfermedad. El paciente debe ser co-partícipe del tratamiento para conseguir el éxito de la terapia. - Diagnóstico de trastornos genéticos del metabolismo lipídico.-Los casos de dislipidemias familiares (hereditarias) son bastantes abundantes y muchas veces van acompañados por un alto riesgo aterogénico. El diagnóstico lipídico es muy importante en la comprobación de tales defectos hereditarios. Porqué diagnosticar la dislipidemia de fenotipo II?: La mayoría de las personas con hipercolesterolemia familiar (HF) aún no están diagnosticadas ni tratadas. Por lo tanto, es muy importante hacer el diagnóstico de forma precoz, para prevenir el infarto cardíaco en las personas con este fenotipo. En general, uno de los padres, y la mitad de los(as) hermanos(as), hijos(as) tendrán la enfermedad. Tíos(as), sobrinos(as) y primos(as) en primer grado también presentan un riesgo alto. Por lo tanto, es muy importante que todos los familiares de un sujeto con HF se realicen un análisis de colesterol y conozcan sus cifras. Aquellos con colesterol normal no presentan la HF, sin embargo, los que los tienen elevado probablemente si la tengan. Porqué diagnosticar la dislipidemia de fenotipo III?: El diagnóstico temprano de este fenotipo es importante dado que ciertas intervenciones terapéuticas se adecuan a esta patología de forma muy satisfactoria y pueden prevenir la aterosclerosis prematura. Identificación de familiares con riesgo es conveniente que los familiares de individuos afectados se sometan a pruebas diagnósticas para el genotipo E2/E2 de ApoE a fin de prevenir la dislipidemia. Se identificará así a aquellos con el fenotipo III a ser tratados, o a los que, sin afección aparente, posean la predisposición genética. Dado que la herencia de la predisposición es recesiva, cada hermano tiene al menos un 25% de probabilidad de compartir el genotipo de E2/E2. Debe aconsejarse a los familiares con este genotipo para evitar factores de riesgo secundarios que puedan inducir a esta dislipidemia. Porqué diagnosticar la Dislipidemia de fenotipo IV?: El riesgo cardiovascular que entraña esta dislipidemia ya no es discutida, sin embargo, el riesgo estimado es bajo, probablemente debido a un nivel moderadamente elevado del cLDL, no obstante a esta condición incierta si consideramos la concentración plasmática del cHDL, que por lo general esta reducida, el riesgo debería ser elevado. Por consiguiente es necesario confirmar el diagnóstico de la hipertrigliceridemia familiar mediante el estudio del perfil lipídico en familiares de primer grado mayores de 20 años, no debiendo estos presentar ningún otro patrón fenotípico diferente al IV. Por otro lado, la hipertrigliceridemia como etiología de la pancreatitis aguda, es considerable, variando entre un 1,3 y un 11%, de acuerdo a la literatura, cuando los niveles de triglicéridos alcanzan valores por encima de 1.000 mg/dl; sin embargo, la hipertrigliceridemia se observa en un 12 a un 39% de las pancreatitis agudas como factor asociado. Porqué diagnosticar la dislipidemia a fenotipos múltiples (IIa, IIB, IV)?: La Hiperlipidemia Familiar Combinada (HLFC) es la causa metabólica conocida más importante de ateroesclerosis prematura. Es característica la aparición clínica de cardiopatía isquémica a edades tempranas, generalmente a lo largo de la cuarta década de la vida en los varones y una década después en las mujeres, siendo la mortalidad cardiovascular muy alta, especialmente en varones de 40-45 años, a menudo sin signos clínicos previos. El elevado riesgo cardiovascular que presentan estos pacientes se explica porque la HLFC suele acompañarse, además de hipercolesterolemia y/o hipertrigliceridemia, del aumento característico de las concentraciones de apoB, y del aumento de partículas LDL densas y pequeñas, así como de otros factores de riesgo. Mayor información de cada una de estas dislipidemias en la pregunta 7. 70


13

¿CUÁNDO DETERMINAR LAS APOLIPOPROTEÍNAS?

En primer lugar las diferentes Apolipoproteínas del plasma con carácter clínico-práctico son: Apo AI y la Apo B. Estas se determinan para reconocer y reafirmar un “riesgo coronario”. Además, cada vez son más importantes en el control terapéutico, p. ej., después de intervenciones de “by pass” para detectar a tiempo reestenosis, a pesar de mantener un nivel de colesterol, triglicéridos y lipoproteínas adecuadas. La concentración plasmática de Apo A-I se encuentra reducida un 15% y la concentración de Apo B, incrementada 43% en pacientes con infarto al miocardio (IM), cuando es comparada la concentración de individuos sanos control. La relación Apo A-I/B (relación entre apolipoproteínas anti-aterogénicas y aterogénicas) se encuentra por lo general reducida hasta en un 40% en pacientes con IM, estos niveles y su relación manifiestan un valor discriminante entre pacientes normales y en riesgo cardiaco, con mayor evidencia y claridad que los parámetros clásicos lipídicos y lipoproteícos. En diversos estudios se ha confirmado la disminución, a veces moderada, de Apo A-I y el incremento marcado y constante de los niveles de Apo B, en pacientes con IM y que generalmente manifiestan complicaciones vasculares. Consecuentemente, la relación Apo A-I/B es considerada por muchos autores como un índice poderoso de riesgo coronario. La evaluación de apolipoproteínas en pacientes sujetos a una angiografía coronaria ha indicado la existencia de una fuerte correlación de los valores Apo A-I y Apo B como el marcador coronario que refleja un deterioro del sistema arterial. La relación Apo A-I/B debe usarse no únicamente para identificar a sujetos con riesgo coronario, sino también como un índice importante de la severidad y progreso de la enfermedad ateroesclerótica. Otras evaluaciones de apolipoproteínas que se han adicionado a las clásicas determinaciones de Apo A-I y Apo B durante años, son los análisis de Apo A-II y Apo E, pero hasta el momento no existe una correlación de resultados para definir un riesgo CV. Otras razones para evaluar las apolipoproteínas y que otorguen información de utilidad clínica, es que la apolipoproteína es el mejor índice para estimar el número de partículas en la circulación sanguínea, particularmente importante en el caso de los pacientes con hipertrigliceridemia en el que las lipoproteínas tales como LDL, HDL manifiestan alto contenido de triglicéridos, por lo que exhiben menor cantidad de colesterol, en consecuencia, el resultado del cHDL es erróneamente interpretado; en este sentido, la determinación de la concentración de Apo A-I proporciona información más exacta para estimar el nivel de HDL en el paciente. Continuando con el comentario de HDL, se ha mencionado que la determinación de Apo A-I y la relación A-I/A-II es una valoración alternativa para estimar las fracciones de HDL. Otra indicación importante para determinar las apolipoproteínas del plasma es el diagnóstico de trastornos genéticos del metabolismo lipoproteico, pocos frecuentes pero muy aterogénicos (p. ej.: Hiperbetalipoproteinemia Familiar, la Hiperlipidemia Familiar Combinada). La determinación de apolipoproteínas es un marcador específico para distinguir las anormalidades del metabolismo de lípidos. En el caso de una hiperapobetalipoproteinemia, que es un trastorno asociado al alto riesgo coronario, la concentración plasmática de Apo B está elevada en presencia de niveles normales de colesterol total y colesterol LDL. La tabla 19 consigna las indicaciones y los estados en los que se considera adecuado solicitar ciertas apolipoproteínas del plasma. 71


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Claves: &: HLFC: Hiperlipemia Familiar Combinada; un trastorno familiar de lipoproteínas muy frecuente en la práctica que cursa con niveles diagnósticos altos de Apo B. *: HAPBLF: Hiper Apo Beta Lipoproteinemia Familiar - Un raro trastorno familiar del metabolismo de la Apo B. Determinar Apo B en todos los casos de Dislipidemias Mixtas. Nota: La determinación de la concentración de una apolipoproteína considerada de “riesgo emergente” como la Lp(a) también debe ser considerada en la valoración.

Información a considerar

- Diagnóstico diferencial para aclarar casos límite que no se reconocen inequívocamente con la determinación de rutina del colesterol, triglicéridos, cLDL, cHDL, y VLDL. - Diagnóstico diferencial en personas con “alto riesgo vascular” constatado, p. ej: HLFC &: Los valores de colesterol y triglicéridos frecuentemente son moderadamente elevados, casi a la par. La HLFC se encuentra en el 10% de todos los infartos al miocardio. La determinación de la Apo B en estos casos presenta valores diagnósticos elevados*** (> 120mg/dl) que no suelen presentarse en las otras dislipidemias de origen familiar. HAPBLF* (aumento de Apo B, con colesterol LDL normal): ocurre en casi la mitad de todos los pacientes con enfermedades cardiovasculares. - Diagnóstico diferencial en personas cuyos padres padecieron un infarto de miocardio a temprana edad (antes de los 65 años de edad). No sólo la determinación de Apo B es prudente en estos casos, sino también y de mayor valor la determinación de Apo AI. La relación Apo AI/Apo B es similar a la aplicación clínica del índice coronario, pero más discriminativa. El Índice Apo AI/Apo B se lo considera normal en el hombre con una cifra superior a 1.4, y en la mujer superior a 1.6. Índices de 1.1. en el hombre y la mujer, da un riesgo coronario 2 veces mayor. Si el Índice es menor de 1 el riesgo es de 3 veces mayor. El índice aterogénico o de Castelli (colesterol total/cHDL): considerado como predictor de riesgo cardiovascular. Su valor debe ser inferior a 4,5 (ideal: 3,5). - Aclaramiento de un “elevado riesgo coronario” cuando los valores de triglicéridos son elevados (un aumento de triglicéridos no significa automáticamente un “elevado riesgo coronario” porque refleja siempre niveles elevados de las diferentes lipoproteínas de diferente aterogenicidad. - Diagnóstico diferencial cuando se suponen trastornos genéticos del metabolismo lipoproteico (p. ej., enfermedad de Tangier: colesterol total disminuido, triglicéridos discretamente elevados, cHDL falta casi por completo porque no hay secreción de Apo AII). - Aclaramiento de valores lipídicos elevados: Colesterol> 300mg/dl. Triglicéridos > 300mg/dl. - Control de la terapia en pacientes sometidos a una angiografía (un resultado positivo de angiografía o sea una detección de estenosis, es asociado a hallazgos patológicos del índice: Apo AI/Apo B). En hipertrigliceridemias (≥ 200mg/dl), la determinación de la Apo B es de importante valor, así como la determinación del colesterol No-HDL (página 279-280).

Estados en los que se considera adecuado solicitar ciertas Apoproteínas del plasma

Tabla 19. Cuando determinar las Apolipoproteínas del plasma


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¿CÓMO CALCULAR EL RIESGO CARDIOVASCULAR DEL PACIENTE CON DISLIPIDEMIA?

El riesgo cardiovascular (RCV) es la probabilidad que tiene una persona de sufrir una enfermedad cardiaca o cerebral en los próximos 10 años. Se expresa en porcentaje. Existen varias tablas (Regidor, Framingham, Score) hechas en diferentes países, para calcular de manera aproximada este riesgo, y tienen en cuenta los factores de riesgo más relevantes, como la edad, el sexo, la presión arterial, las cifras de colesterol, el consumo o no de tabaco y el hecho de sufrir o no diabetes. Antes de entrar al tema, seria conveniente definir algunos aspectos puntuales del tema: El conocimiento del RCV permitirá orientar las actividades preventivas hacia aquellas personas con mayor probabilidad de padecer la enfermedad y evitar intervenciones innecesarias en personas de bajo riesgo. En la práctica clínica cotidiana, con frecuencia se presenta el dilema de tratar o no tratar a un paciente concreto. La decisión es aún más difícil cuando se trata de pacientes de bajo o moderado riesgo, el tratamiento con medidas preventivas de eficacia mediana, coste económico alto y con el riesgo añadido de provocar efectos negativos sobre la salud o la calidad de vida. Concepto de factor de riesgo: Se considera Factor de Riesgo Cardiovascular, a la condición que aumenta la probabilidad de que se desarrolle una enfermedad cardiovascular y específicamente coronaria en los próximos 10 años. Se define como Factor de Riesgo Independiente al factor cuyo poder predictivo persiste después de ser ajustado para la existencia de otros factores de riesgo con los cuales se asocia. Los principales factores de RCV se presentan en la tabla 20. Muchos de ellos, son modificables, éstos condicionan las intervenciones preventivas, mientras que los no modificables, condicionan el grado de intensidad con el que se ha de intervenir para corregir los primeros. Muchos ataques cardíacos ocurren a personas con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica; casi el 80% de los pacientes coronarios tienen niveles de colesterol similares a los de la población aparentemente sana. Buscando una explicación a este fenómeno se han hallado otros factores asociados a la enfermedad vascular aterosclerótica y se los ha denominado Factores de Riesgo Emergentes o Nuevos Factores de Riesgo cardiovascular (véase la pregunta 16, página 108). Para valorar la magnitud del resultado de la interacción entre los distintos Factores de Riesgo. Entiéndase como Factor de Riesgo: El riesgo que un determinado individuo tiene que padecer en un episodio de enfermedad coronaria o en otro territorio vascular (cerebral o periférico) de origen ateromatoso en los años siguientes, puede valorarse atendiendo a los principales Factores de RCV y la forma como estos interactúan. En la Tabla 20 se detallan los principales factores de RCV que tienen poder predictivo independiente y otros factores de riesgo que también se asocian a un mayor riesgo cardiovascular; para otros autores estos últimos, se los debería llamar Factores de Riesgo “emergentes” (figura 10). Éstos pueden dividirse en dos grupos: factores condicionales y factores predisponentes. Los condicionales se asocian a un aumento del RCV, aunque su relación causal e independiente y la magnitud de esta relación con el riesgo cardiovascular no están bien documentadas. Los factores predisponentes son los que potencian los factores independientes o principales (compleméntese con la pregunta 16, página 108). 73


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Indicadores de inflamación (Fibrinógeno, PCRu)

Factores trombogénicos (Fibrinógeno, PAI-1)

Exceso de Lipoproteína (a) Lp(a)

Exceso de Homocisteína

Partículas LDL pequeñas y densas

Exceso de triglicéridos

FACTORES DE RIESGO CONDICIONALES

Claves: PAI-1: Activador del plasminógeno 1, Lp (a): Lipoproteína a; PCRu: Proteína C Reactiva ultrasensible. *: Los Factores de Riesgo Emergentes pueden ayudar a estratificar el riesgo cardiovascular. Se ha observado que los factores de riesgo clásicos o principales por sí solos no pueden explicar y predecir por completo el riesgo. La adiponectina (emergente/predisponerte) en bajas concentraciones se ha relacionado con la resistencia a la insulina, la dislipemia y la enfermedad coronaria. Por otro lado, se ha demostrado que los actuales marcadores biológicos de riesgo cardiovascular tienen una escasa utilidad para decidir las mejores terapias que deben seguir los pacientes, según concluye un estudio llevado a cabo conjuntamente por investigadores del Hospital General de Massachusetts (Estados Unidos) y la Universidad de Lund (Suecia) y publicado en el último número de la revista The Journal of the American Medical Association (2009; 302:49-57). Este inconveniente revela la necesidad de descubrir “nuevos” marcadores que puedan establecer una diferencia significativa en la predicción del riesgo cardiovascular. Para este fin ya se están llevando estudios con algunos de ellos ya conocidos (Proteína C-Reactiva ultrasensible y el N-BNP) y otros identificados recientemente (Cistatina C, Lp-PLA2, MR-proADM y MR-proANP). Concretamente, los resultados muestran que la medida de los marcadores biológicos conocidos de la enfermedad cardiovascular mejora sólo ligeramente la capacidad para predecir un futuro ataque cardiaco o ictus en lo individuos sanos, pero no lo suficiente como para cambiar las terapias preventivas, tal como lo he mencionado. *: Compleméntese con la figura 10, pregunta 16, página 108. **: La American Heart Association (AHA) considera que la obesidad y el sedentarismo son factores de riesgo principales y que la obesidad aumenta su poder predictivo del riesgo cuando es de distribución abdominal (Síndrome Metabólico). De hecho existe el consenso de que esta entidad se la considere de Riesgo Evidente o sea de Ato Riesgo. La obesidad abdominal y/o el diámetro del perímetro abdominal se lo usa indistintamente. La resistencia a la insulina no es algo intrínseco al envejecimiento, sino más bien el resultado de la obesidad y la inactividad física (sedentarismo). Entiéndase como sedentarismo: a la práctica de ejercicio con una frecuencia inferior a 1 día por semana. ***: La Diabetes mellitus se considera actualmente un equivalente” isquémico”, por tanto, no es un factor de riesgo equiparable a los otros. Comentarios: Otros factores de RCV: • La obesidad. • El sedentarismo. • El estrés psíquico.

Menopausia

Factores Psicosociales

Tabaquismo

Diabetes mellitus***

Características raciales

Hipertensión arterial

Historia Familiar de enfermedad coronaria prematura

Sedentarismo

Hipercolesterolemia a LDL

cHDL bajo

Obesidad (abdominal)**

FACTORES DE RIESGO PREDISPONENTES

Edad y Sexo

FACTORES DE RIESGO PRINCIPALES

Tabla 20.- Factores de Riesgo Cardiovascular Predictivos, Predisponentes y Condicionales (emergentes)* para eventos cardiovasculares prematuros


Los factores de riesgo que se han descrito se los usan para conocer el RCV Global de un individuo determinado. El RCV así determinado establece la “probabilidad” de sufrir un “episodio” cardiovascular en un determinado período, generalmente proyectado a 10 años. Como “episodio” cardiovascular se entiende la coronariopatía (angina de pecho), el infarto agudo de miocardio o muerte súbita, la enfermedad cerebrovascular y la arteriopatía periférica de origen isquémico. La utilidad clínica de conocer el “riesgo cardiovascular global” se basa en tres aspectos principales: •  Identificar los individuos de mayor riesgo que requieren una intervención preventiva más temprana y enérgica. •  Motivar a los pacientes a que sigan las medidas terapéuticas recomendadas. •  Ajustar la intensidad del tratamiento al riesgo global del paciente. La tabla que se utilizó inicialmente fue la de Framingham, basada en un estudio realizado en EE.UU., en que se siguió a lo largo de 40 años a los aproximadamente 100.000 habitantes de esta ciudad y se observaron problemas coronarios que padecieron en este periodo y su relación con los factores de RCV. Existen otras dos tablas, el Score y el Regicor. El Score es una tabla europea con un modelo para países de alto riesgo cardiovascular, fundamentalmente nórdicos (norte de Europa), y otro modelo para países de bajo riesgo cardiovascular, entre los que se incluye España. Estas tablas calculan la probabilidad de muerte de origen cardiovascular en los próximos 10 años y se puede aplicar a personas hasta los 65 años. En las últimas décadas se han modificando las tablas ya existentes o se han desarrollado nuevas y distintas ecuaciones matemáticas para evaluar o calcular el riesgo cardiovascular de un individuo que incluyen los principales factores aterogénicos, ecuaciones desarrolladas partir de resultados de grandes estudios epidemiológicos (PROCAM/SCORE en Europa; FRAMINGHAM/en los EE.UU.). En nuestro medio se utiliza (aunque equivocadamente) la ecuación de Framingham (propuestas por el NCEP ATP III) por ser el estudio poblacional de más años de seguimiento y que más información ha proporcionado sobre factores de riesgo cardiovascular y su papel predictivo de episodios coronarios. Sin embargo, su uso debe ser considerado en ciertas circunstancias clínicas (véase: valoración del riesgo). Tal es el caso de no utilizar estas ecuaciones de riesgo en pacientes con diabetes que se han desarrollad exclusivamente para poblaciones no diabéticas, en este caso puede utilizarse el modelo de valoración del riesgo del UKPDS. La valoración del RCV es una ciencia que se parece a la meteorología. Las predicciones del tiempo se realizan mediante imágenes de satélite y modelos matemáticos que permiten aproximarse a una previsión sobre si un determinado acontecimiento (tormenta, nevada, viento) tendrá lugar o no. Las predicciones no aciertan siempre, pero son el mejor indicador del que podemos disponer. En la última ecuación publicadas por el NCEP ATP III, en ella se denuncian 6 factores de riesgo: sexo, la edad, el cHDL, el colesterol total, la presión arterial sistólica en reposo y el tabaquismo. A cada factor de riesgo se le asigna una puntuación. La cifra resultante de sumar los puntos obtenidos para cada uno de los 6 factores de riesgo nos permite establecer el porcentaje de riesgo a sufrir un episodio coronario a los 10 años siguientes. No se consideran en esta ecuación otros factores de riesgo (obesidad, sedentarismo, historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura, factores psicosociales hipertrigliceridemias, resistencia a la insulina, diabetes, homocisteína, Lp(a) y otros nuevos factores de riesgo emergentes). Resulta por demás inverosímil que estas tablas no incluyan a este tipo de pacientes, me refiero a diabéticos (así mismo en portadores del Síndrome Metabólico), ya que el parámetro glucemia no es considerado en estas tablas. 75


Con respecto a la versión anterior, en la vigente se ha eliminado a la diabetes mellitus (ahora se la considera un “equivalente” de enfermedad coronaria en cuando al alto riesgo cardiovascular que comporta esta entidad). La o las tablas de Riesgo a menudo miden conceptos distintos (mortalidad, riesgo coronario, etc.), por lo que no son comparables. Ninguna de las tablas de riesgo vinculadas a recomendaciones de control está basada exclusivamente en población ecuatoriana. Estas tablas no deben aplicarse en Prevención Secundaria (riesgo >20% a 10 años), ni en pacientes que presenten Dislipidemias Primarias, pues infraestiman el riesgo. Además, no cuantifican la intensidad de algún factor de riesgo y por otro lado, se desconoce si su aplicación supone un beneficio para la población. Sin embargo, existe alguna ventaja de usar estas tablas: útiles para comparar poblaciones, diferencian de forma grosera Alto y Bajo Riesgo, y permiten dirigir esfuerzos y optimizar recursos. Hasta ahora me he referido al cálculo del riesgo cardiovascular global, sin embargo, el calculo del riesgo coronario estima la “probabilidad” de padecer una cardiopatía isquémica y el riesgo cardiovascular, además, la de una enfermedad isquémica cerebrovascular o vascular periférica (extremidades inferiores). En general, se habla de riesgo coronario o cardiovascular indistintamente ya que ambas medidas se correlacionan bien. Una manera fácil de calcular el riesgo cardiovascular a partir del riesgo coronario es multiplicando éste una vez obtenido por 1.31 (véase el anexo 4). Por consiguiente, la diferencia entre riesgo coronario y el cardiovascular estriba en las enfermedades cardiovasculares que incluyen. La estimación del Riesgo Cardiovascular se ha convertido en la piedra angular de las guías clínicas en Prevención Primaria Cardiovascular para el tratamiento de las Dislipidemias. Cuando el paciente ya ha tenido un episodio cardiovascular, o el riesgo vascular sea “evidente” como el caso de los individuos con diabetes mellitus (Prevención Secundaria), el cálculo del Riesgo Cardiovascular carece de sentido, ya que se trata de pacientes de máximo riesgo y en estos casos, la indicación del tratamiento farmacológico se rige por los factores de riesgo que cuente el paciente. Las medidas higienicodietéticas (CTEV) son de aplicación universal en todo paciente con riesgo cualquiera que sea su categoría. La categoría de riesgo coronario permite definir las metas de los lípidos con base al riesgo global que posee una persona de padecer un evento coronario por primera vez o repetirlo, en un plazo de 10 años. La ecuación de Framingham calcula el riesgo coronario. Me referiré en adelante es al riesgo cardiovascular. El Riesgo cardiovascular juega un rol más importante para decidir el tratamiento hipolipemiante. Sin una valoración del RCV y una orientación terapéutica adecuada, un alto porcentaje de la población sería sometida a tratamientos farmacológicos y controles clínicos innecesarios, que disminuirían su calidad de vida y generarían un gasto difícil de ser cubierto por lo recursos económicos de la sanidad pública. Por tanto, para determinar a qué pacientes se debe tratar con fármacos, es necesario realizar una valoración del riesgo de padecer un episodio cardiovascular en cada caso concreto. Esta monografía describe el modo de cuantificar el RCV y también se evalúa el grado de riesgo asociado a la hipercolesterolemia que justifica el tratamiento con fármacos hipolipemiantes en pacientes con este trastorno. Por último, las recomendaciones y la aplicación de medidas de intervención terapéutica para valorar el riesgo y reducir el mismo se basan exclusivamente en el nivel de colesterol y no en los otros factores de riesgo. Sin embargo, es lógico pensar que hay que intervenir contra ellos para reducir el riesgo cardiovascular. 76


Existen dos métodos de cálculo de RCV: cualitativos y cuantitativos; los cualitativos se basan en la suma de factores de riesgo y clasifican al individuo en riesgo leve, moderado y alto riesgo; los cuantitativos nos dan un número que es la probabilidad de presentar un evento cardiovascular en un determinado tiempo; la forma de cálculo es a través de programas informáticos, basados en ecuaciones de predicción de riesgo, o las llamadas tablas de riesgo cardiovascular El objetivo fundamental de calcular el RCV es clasificar a los pacientes e intervenir con fármacos en individuos de alto riesgo. Recientemente organismos internacionales de gran prestigio, en especial el NCEP-ATP III, la Asociación Americana del Corazón (AHA), y la Asociación Americana de Diabetes (ADA) han actualizado sus guías o tablas en relación con las metas que deben alcanzarse en pacientes de Alto Riesgo cardiovascular, con respecto a los niveles de lípidos; la tabla 21 y 22 ilustran los principales cambios o modificaciones efectuadas. La tabla 21 resalta el concepto de Alto Riesgo, implicando con lo anterior uno mayor al 20% de presentar un vento o morir como consecuencia de un evento cardiovascular en los próximos 10 años. A esa categoría corresponden los pacientes que han presentado un evento previo, representando esta circunstancia el factor de riesgo de mayor relevancia. Lo anterior se esfuerza por la presencia simultánea de los factores de riesgos clásicos, el síndrome metabólico y la elevación de la PCR ultrasensible. Los otros pacientes que corresponden a esta categoría, o sea, de Alto Riesgo, incluyen aquellos con historia de diversos procedimientos de revascularización coronaria (me atrevería a incluir también a los de revascularización de arterias periférica), así como los diabéticos, asociados con niveles elevados de PCR ultrasensible o que persistan con tabaquismo activo. Tabla 21. Actualización del NCEP ATP III/ AHA 2006 RIESGO MUY ALTO

META OPCIONAL LDL

META OPCIONAL COL. NO-HDL

NCEP ATP III: Alto Riesgo* Enfermedad Coronaria o Enfermedad cardiovascular + Diabetes + Fumado actual + 2 o más de factores de riesgo + Síndrome Metabólico + PCRu >3.0mg/dl Infarto agudo de miocardio/ Cirugía coronaria reciente(30 días) Diabetes + PCRu > 3.0mg/dl + Fumado actual

< 70mg/dl

< 100mg/dl

< 70 mg/dl

< 100mg/dl

< 70mg/dl

< 100mg/dl

< 70mg/dl

< 100mg/dl

AHA: Alto Riesgo Enfermedad coronaria

Fuente: Grundy et al. Circulation 2004 110:227-239 *: Equivalentes de enfermedad coronaria (ATP III). Predictor de Riesgo calculado a 10 años: >20%: - Enfermedad arterial periférica. - Aneurisma de aorta abdominal. - Enfermedad sintomática de la arteria carótida.

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Para todos estos grupos la meta del cLDL debe ser menos de 70mg/dl, y del colesterol no-HDL menos de 100mg/dl. En los pacientes adultos con diabetes mellitus, los niveles de lípidos deben medirse por lo menos anualmente y más frecuentemente si fuera necesario para conseguir los objetivos basados en el cLDL. En diabéticos <40 años de edad con niveles de lípidos de bajo riesgo (LDL <100mg/dL, HDL > 50mg/dL y triglicéridos < 150mg/dL), la determinación de lípidos puede repetirse cada 2 años. Este perfil por lo general corresponde a pacientes en compensación metabólica. - La modificación en el estilo de vida debe ser un énfasis primario en todos los individuos diabéticos. Los pacientes deben concentrarse en la reducción de la ingesta de grasas saturadas y trans ácidos grasos, y de colesterol, la pérdida de peso (si estuviera indicada), y en aumentar la fibra dietética y la actividad física (véase la pregunta 18, páginas 196 y 207). Estos cambios en el estilo de vida han demostrado que mejoran el perfil de lípidos en los pacientes con diabetes. En los individuos diabéticos >40 años de edad sin enfermedad cardiovascular, pero con 1 o más factores de riesgo mayores, la meta primaria es un nivel de colesterol LDL < 100mg/dL. Si se están usando drogas que reduzcan el cLDL, debe obtenerse una reducción de al menos 30-40%. Si el LDL basal es < 100/mg/dL, la terapia con estatina debe iniciarse basada en la evaluación de los factores de riesgo y en el juicio clínico. Los factores de riesgo mayores en esta categoría incluyen: el fumado de cigarrillos, la hipertensión arterial (> 140/90 mmHg o el uso de medicación antihipertensiva), cHDL bajo (<40 mg/dL), y la historia familiar de enfermedad coronaria prematura (≤ 55 años en los familiares de primer grado del sexo masculino, o ≤ 65 años en los familiares de primer grado del sexo femenino). - En los individuos con diabetes <40 años de edad sin enfermedad cardiovascular franca, pero con un riesgo estimado alto de enfermedad cardiovascular por el juicio clínico o por los métodos usados para estimar el riesgo (tablas de Framingham, Anexo 4), la meta es LDL < 100mg/dL, y debe iniciarse fármacos que reduzcan el LDL si los cambios en el estilo de vida no son suficientes para alcanzar esa meta. - ADA y AHA sugieren diferentes abordajes para el manejo del riesgo cardiovascular asociado a HDL y a triglicéridos: AHA sugiere que en los pacientes con niveles de triglicéridos entre 200 y 499mg/dL, una meta secundaria es un colesterol no-HDL (colesterol total – colesterol HDL) ≤ 130mg/dL. Si triglicéridos son ≥500mg/dL, las opciones terapéuticas incluyen a un fibrato o ácido nicotínico antes de la terapia para reducir LDL. La ADA sugiere reducir los triglicéridos a <150mg/dL y aumentar el HDL a >40mg/dL, mientras que en las mujeres debe considerarse una meta de HDL >50 mg/dL. - Puede ser necesaria la terapia combinada de drogas que disminuyen el LDL, como las estatinas y fibratos o estatinas y ácido nicotínico para alcanzar las metas de lípidos, pero esto no ha sido evaluado en estudios que midan la eficacia para reducir los eventos cardiovasculares ni la seguridad. Al momento presente, todas las recomendaciones anteriores para los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 parecen ser apropiadas también para los que tienen diabetes tipo 1. En todo caso, la ADA consigna en la tabla 22 los niveles meta de lípidos deseables para portadores de diabetes mellitus tipo 2, destacando cifras de un cLDL menor de 100mg/dl. 78


Tabla 22. Metas de la ADA para Lípidos en la Diabetes Mellitus tipo 2 LIPOPROTEINA

cLDL* cHDL Triglicéridos**

METAS

< 100mg/dl > 40mg/dl Hombres > 50mg/dl Mujeres < 150mg/dl

Fuente: ADA. Diabetes Care. 2007; 30 (suppl 1): S4-S41. *: En pacientes mayores de 40 años de edad con diabetes mellitus y triglicéridos > 135mg/dl, con enfermedad coronaria documentada, las estatinas son la terapia de primera línea a considerar, registrándose reducciones de entre el 30 y 40% del cLDL. En pacientes de Alto Riesgo como son los diabéticos con enfermedad coronaria, la meta propuesta para el cLDL es de < 70mg/dl. **: NCEP ATP III. Guías sugeridas en pacientes con triglicéridos ≥200mg/dl, la meta propuesta para el colesterol no-HDL (colesterol total-HDL), es de ≤130mg/dl (véase más adelante: Manejo del colesterol no-HDL, página 279).

Prevalencia de algunos de los factores de riesgo cardiovascular en la población ecuatoriana y su relación con las enfermedades cardiovasculares En el Ecuador las ECV muestran tendencias ascendentes, tanto según el registro de egresos hospitalarios cuya tasa se ha elevado de un 30 a casi 100 por cien mil habitantes entre 1965 y 1988, como el de mortalidad, que ha aumentado de tasas inferiores a 30 hasta superar los 55. Resulta preocupante que al punto de corte del año 2003 según INEC, en el Ecuador las enfermedades cardiovasculares contribuyeron a la mortalidad total en un 22,8% (véase los cuadros 1 y 2).

Cuadro 1. Diez Principales causas de muerte en el Ecuador año 2003.

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* Lista recomendada en la Décima Revisión de la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas relacionados con la salud. OPS/OMS.** Tasa por 100.000 habitantes.*** Forman parte de este grupo, los diagnósticos de: “Insuficiencia Cardíaca” y “Paro Cardíaco”, que tienen el mayor número de casos.

Entre las principales causas de mortalidad femenina encontramos: la “Diabetes Mellitus” con 1.931 casos y una tasa de mortalidad de 28,0 por cada 100.000 habitantes de sexo femenino, luego “Enfermedades Cerebrovasculares”, “Enfermedades Hipertensivas”, “Influenza y Neumonía”, e “Insuficiencia Cardiaca, complicaciones y enfermedades mal definidas”.

Para el caso de mortalidad masculina la primera causa es “Agresiones (Homicidios)” con 2.279 casos y una tasa de mortalidad de 32,9 por cada 100.000 habitantes de sexo masculino; seguido de “Accidentes de transporte terrestre” con 2.188 casos y una tasa de 31,6 por cada 100.000 habitantes de sexo masculino y como tercera causa tenemos las “Enfermedades Cerebrovasculares”, con 1.723 casos y con una tasa de 24, 9 por cada 100.000 habitantes de sexo masculino.

Cuadro 2. Diez Principales causas de muerte en el Ecuador año 2008 (por 100.000 habitantes). Dentro de las cinco principales causas de Mortalidad General de los ecuatorianos tenemos: la “Diabetes Melllitus”, “Enfermedades Cerebrovasculares”, “Enfermedades Hipertensivas”, “Influenza y Neumonía” y “Enfermedades Isquémicas del Corazón”. La Diabetes mellitus como primera causa de muerte con 3.510 casos y una tasa de mortalidad de 25,4 por cada 100.000 habitantes; La segunda causa de muerte corresponde a las Enfermedades cerebrovasculares con 3.408 casos, con una tasa de 24,7 por cada 100.000habitantes. La tercera corresponde a la Enfermedad hipertensiva con 3.265 casos y una tasa de 23,7 por cada 100.000 habitantes. La cuarta cuya responsabilidad recae sobre las Enfermedades de Aparato respiratorio (influenza y neumonías) con 3.187 casos y una tasa de 23,1 por cada 100.000 habitantes; y, la quinta ocasionadas por las Enfermedades isquémicas del corazón con 2.760 casos con una tasa de 20,0. por cada 100.000 habitantes.


La hipercolesterolemia, es un factor principal de aterosclerosis y de RCV, así lo han demostrado diversos estudios, tanto experimentales, como longitudinales. En nuestro país ésta alteración metabólica (así como otras dislipidemias) no está aún bien definida en su realidad epidemiológica, por lo que creo se necesitan con urgencia estudios de prevalencia de los diferentes factores de RCV para poder contar con valores cualicuantitativos de lípidos y lipoproteínas en el plasma. De las investigaciones realizadas en nuestro país, con relación a la hipertensión arterial, podríamos concluir que la prevalencia de hipertensión arterial esencial, alcanza un 13,2% en la población del área urbana y un 12,5% en la suburbana rural en edades de 15 y más años de acuerdo a observaciones efectuadas en la década de los ochenta y comienzos de los noventa; cifras promedio de estudios de 3 estudios efectuados en nuestro país (Quito, Bolívar y Guayaquil) 22,71%. Sin embargo, este factor de riesgo se ha visto incrementado de manera sorprendente, siendo así que en el año 2008 se registraron 26.703 personas con la enfermedad. La cifra superó a la del 2007, año en que se reportaron 11.908 pacientes (se incremento en un 124%). Esta tendencia a la alza continúa. Ahora bien, la hipertensión arterial esencial que de hecho corresponde a la gran masa de hipertensos, es la enfermedad cardiovascular crónica más corriente en nuestro país. El último Consenso Latinoamericano realizado en Argentina en el año 2000, denunció que nuestro país ocupa el cuarto puesto en cuanto a prevalencia de hipertensión arterial en Latinoamérica (después de Argentina, Venezuela y Uruguay). Se calcula que unos 2.5 a 3 millones de personas en el Ecuador pueden ser hipertensos, de ellas, sólo el 7% llevan un control adecuado. La diabetes es un factor de RCV muy importante; los diabéticos padecen entre 2 y 4 veces más cardiopatía isquémica y enfermedad cerebrovascular que el resto de la población. La diabetes se ha convertido en un desastre sanitario en nuestro país. La diabetes mellitus no figuraba dentro de las 10 primeras causas de muerte en nuestro país para el año de 1975, veinte años más tarde (1995), ésta entidad debuta en el quinto lugar (tasa por 100.000 Hts: 15.4). De esa fecha al año 2008 dentro de las causas de mortalidad femenina, la diabetes ocupa vergonzosamente el primer lugar. Sin embargo, si sumamos la mortalidad masculina donde la diabetes también tiene responsabilidad, tendremos que esta entidad ocupa el primer lugar. Esto explica al desastre sanitario al que me he referido. Para certificar esta aseveración, la prevalencia nacional de diabetes declarada por la Federación Internacional de Diabetes, el Ecuador presenta una prevalencia del 5.2% de la población comprendida entre 20 y 79 años es diabética (punto de corte año 2007: 404.800 personas con diabetes mellitus). Otros países de la región: Colombia: 4.6%; Venezuela: 4.9%; Chile: 5.9%; Argentina: 6.0%; Paraguay: 4.0%; Brasil: 5.8%; Bolivia: 5.2% y Perú: 5.4%. El comportamiento epidemiológico de la diabetes, se explicaría en gran parte a los sustanciales cambios en nuestra alimentación. Un reciente estudio destaca el creciente consumo de grasas en países pobres (Ecuador), debido especialmente a la mayor disponibilidad y a los menores precios de aceites y grasas de origen vegetal. Este incremento en el consumo de grasas se ha visto superado en un 160%, en desmedro del consumo de frutas, verduras y vegetales. En el período de 1964-1966 al período de 1993-1995, ocurrió un aumento del 58.6% en el consumo diario promedio de grasa en la población general y que la disponibilidad de alimentos ricos en grasas aumentaron notoriamente, mientras que la de frutas, ve getales y tubérculos disminuyó sensiblemente (véase el Anexo 3).

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Comentarios: Ecuador no consta en el documento original; de acuerdo a datos recientes modifique el documento (Ecuador: 30,7 % de las calorías a expensas de las grasas) Diario El Universo (“Preocupante exceso de grasa en la dieta loca”/ 16 de oct/04). Ecuador 30,7% de las calorías totales (2.200Kcal/d), serían 675,4 cal del total, estas corresponden aproximadamente 73-75g de grasa/día (75 x 9cal que da 1 g de grasa = 675 calorías). La ingesta diaria de grasa en g/día en Ecuador estaría igual o discretamente por encima de México, pero muy lejos de las de Paraguay, Uruguay y Argentina (la disponibilidad y el consumo de grasas por Argentina, Uruguay y Paraguay, se correlacionan con la prevalencia de hipertensión en estos países -Consenso Latinoamericano de Hipertensión). Coincidencia o causa efecto?.

Cuadro 3. Fuente: Modificado por F. Tama Viteri. De: “Importancia de los lípidos en le medicina contemporánea”. González Barranco J, Guadalajara Boo JF. Instituto Lakeside.


Es confusa una publicación del Diario El Universo con el tema “Preocupante exceso de grasa en dieta local”, destacando que del 19,7% de las calorías provenientes de las grasas (años 19964-66), pasaron a la actualidad al 30,7%; en lo personal, esta ingesta desde lo porcentual de las calorías provenientes de las grasas está dentro de los requerimientos normales sugerido por la OMS; los esquimales ingieren mucho más calorías provenientes de las grasas (45-60%) que nuestra población, sin embargo, la diferencia está en el origen y por consiguiente calidad de la grasa; en nuestro medio en su mayoría la grasa que se consume es extremadamente rica en ácidos grasos saturados (palma y palmiste), además de un buen aporte de ácidos grasos trans; los esquimales obtiene la grasa de animales marinos, ricos en ácidos grasos pollinsaturados de cadena superlarga (omega-3), con claros e indiscutibles efectos beneficiosos. Por otro lado, resulta irónico, que a pesar de que Ecuador es el “Rey del atún del Pacífico”, el consumo de pescado y otros animales acuáticos es mínimo. En nuestro país se viene cultivando, produciendo y consumiendo grasas comestibles vegetales provenientes de la oleaginosa palma africana desde 1964; desde ese año a posteriores se ve incrementada de manera ascendente y preocupante la mortalidad por ECV en Ecuador. Por declaraciones propias del Ministerio de Agricultura y Ganadería (MAG), la Asociación de Productores de Grasas Ecuatorianas (APROGRASEC), y de la Asociación Nacional de Cultivadores de Palma (ANCUPA), la participación de la palma y palmiste para elaborar aceites (y otras grasas comestibles), era del 88,57% (Diario “El Universo”, Página Agraria (página 7), 31 de agosto de 1993). No dispongo de datos actualizados respecto a este tema, sin embargo más adelante me vuelvo a referir a esta oleaginosa tan ligada a la historia sanitaria de nuestro país. Antes de terminar este tema me gustaría referirles, que estudios recientes han demostrado a nivel molecular que el representante del aceite de palma (ácido palmítico: C16:0), genera hipercolesterolemia por resistencia de los receptores que retiran de la circulación a esta lipoproteína (LDL), sumado a éste efecto, la resistencia insulínica a nivel del músculo esquelético vía interleuquina 6 y activación del factor nuclear kb, que genera este tipo de ácidos grasos, son los factores que contribuyen a generar ECV. La resistencia a la insulina es un estadio previo a la diabetes mellitus. Con respecto al tabaco es uno de los principales factores de riesgo y una de las causas más importantes de muerte prematura y que se puede prevenir. El cigarrillo dejó de ser un símbolo de estatus y libertad para asociarse a la muerte. Cada 8 segundos muere un fumador, y alguien más enciende por primera vez un cigarrillo. Ya son 1,3 miles de millones de fumadores en el mundo. Anualmente mueren 5 millones, y se espera que esta epidemia mantenga su ritmo mortal de crecimiento solamente igualado al del sida para duplicar sus decesos en el 2020. El tabaquismo es hoy la segunda causa global de muerte, solamente superado por la hipertensión arterial. El siglo pasado murieron 100 millones de personas por él, principalmente en los países desarrollados, en donde prendió el concepto de que el cigarrillo otorgaba una imagen seductora y de libre elección. Pero el fenómeno está volviendo a la humanidad más vulnerable aún: los países en vías de desarrollo, son los nuevos focos de esta epidemia que ya cobra vidas prematuramente, incrementa la pobreza, la malnutrición, la falta de educación y de salud. Se cree que en Ecuador se fuma como en China, conozca cómo 83


este producto “legal”, que causa adicción en la misma forma que la cocaína y la heroína, enfrenta una batalla campal ante los organismos internacionales de salud, mientras cabildea con los gobiernos del Tercer Mundo, donde residen 850 millones de fumadores. El tabaquismo es tan infalible que más del 95% de los fumadores no logra vencer su adicción solo con la voluntad, hecho que lleva a que los fumadores tengan un 70% más de probabilidades de sufrir no sólo patologías respiratorias sino también afecciones cardiovasculares y más específicamente coronarias. De hecho, este riesgo está triplicado de sufrir un infarto, y 22 veces más posibilidades de tener cáncer de pulmón que un no fumador. Recientemente un artículo publicado en American Journal of Hypertension refería que la medición ambulatoria de la tensión arterial sugiere que las personas que son fumadoras pasivas, tanto en sus casas como en sus lugares de trabajo, tienen mayor riesgo de sufrir hipertensión oculta no diagnosticada. Se llegó a esta conclusión después de estudiar a 154 pacientes expuestos de forma regular al humo del tabaco y a otros 100 no expuestos. En el análisis multivariante, el tabaquismo pasivo era un factor pronóstico independiente de hipertensión oculta, así como la duración e intensidad de la exposición al humo, la menor de las personas edad, la frecuencia cardíaca, la escasa actividad física y las diferencias posturales de tensión arterial y frecuencia cardíaca (sedestación y de pie). En Ecuador, los decesos relacionados al consumo de cigarrillo sumaron más de 160 mil en 1998, considerando infarto al miocardio, hipertensión arterial, malnutrición al nacer, cáncer, bronquitis crónica y enfisema. No tengo información actualizada al respecto. Sin embargo, si se compara con China, en nuestro país existe una mayor prevalencia de fumadores porque cada vez son más las mujeres adictas al tabaco. Por otro lado, aún no han sido medidos todos los riesgos del tabaquismo. De las más de 4.000 substancias que tiene el cigarrillo (alquitrán, plomo arsénico, cetonas, etc.), los efectos de muy pocas han sido estudiados, como los cancerígenos de la nicotina, el monóxido de carbono y el alquitrán. Estudios realizados por CEDATOS en los años ochenta, en lo que respecta al consumo de tabaco en el Ecuador, los fumadores habituales en el país representaban un sector importante de la población. Así las estadísticas de fumadores consuetudinarios (no incluye ocasionales) arrojan que entre las edades de 11 a 19 años son más los hombres (22%) de los adictos al tabaco, frente a las mujeres que representan el 6%. De los 20 años para arriba sigue predominando los hombres en su adicción (27%), las mujeres alcanzan el 12%. Mientras tanto, en Ecuador, se ha dado un primer gran paso con la aplicación de una sanción a quien fume en espacios públicos y privados en donde coexistan no fumadores, con lo que se reconoce el perjuicio del humo de segunda mano un tercio de las personas con cáncer de pulmón no son fumadoras. No obstante a existir esta ley, nadie como es lógico pensar la cumple. Y el Convenio Marco para el Control del Tabaco que el presidente Alfredo Palacio firmó cuando era vicepresidente, en el año 2004, también espera ser ratificado (han pasado 5 años, y estamos a la espera…..). Debido al incremento del ICE en los cigarrillos, varias cigarrerías y tabaquerías han tenido que cerrar sus puertas (en hora buena), ya que el impuesto en este momento es del 350%, a lo que hay que aumentar $7 por cada unidad, como anunció hace una semana el presidente actual; es más, creo que este impuesto en parte debería ser destinados a financiar los gastos que genera el tabaco sobre la salud de los irresponsables consumidores. Sin embargo, parece ser que tanto la ley como los acuerdos no sirven para nada, ya que el negocio de los cigarrillos está encendido. Ni la Ley Antitabaco, impulsada por 84


el Ministerio de Salud en la última década, ni el contrabando impidieron el aumento de sus ventas. En Ecuador en el 2005 llegaron a los 28 millones de dólares, de acuerdo con la Superintendencia de Compañías. El 2006, según estimaciones de las tabacaleras, alcanzaron los 30 millones. Las importaciones, ese mismo año, fueron de 2,7 millones de dólares mientras que en el 2006 fueron de 1,8 millones. El éxito estuvo en el marketing de las tabacaleras y en el fracaso de las clásicas políticas de los gobiernos de turno; me atrevería a pensar que existe una especie de “acuerdo” de indiferencia y la no participación gubernamental. Por otro lado, estudios realizados por la Sociedad Ecuatoriana de Ciencias de la Alimentación (SECIAN), denuncio en el año 2009 que un 22,2% de la población de entre 15 y 18 años de edad sufre de obesidad. El 14% de niños entre 6 y 8 años presentan sobrepeso (5,2%) u obesidad (8,7%). Escolares de escuelas privadas presentan irónicamente mayor porcentaje de obesidad (31,4%), en relación a los escolares de las escuelas públicas (10,4%). El o los factores que contribuyen a este incremento de peso en nuestra niñez, en parte podría ser a los malos hábitos que desde casa se les enseña a los niños, sin embargo, la despiadada estrategia de mercadeo por parte de la industria que elabora alimentos de consumo masivo y sin ningún componente nutritivo, orienta a la madre y ésta al niño a consumir esos productos. Lo anterior queda sustentado en una investigación realizada en el 2001, en la que se determinó que el 30% de los estudiantes se alimentan (lunch) de enfundados o frituras (snack). SECIAN ha alertado del aumento de casos de obesidad en edad infantil y juvenil, asegurando que más del 80% de los jóvenes que son obesos lo seguirán siendo “de por vida”. Es más, se espera como es lógico pensar, un aumento de la presión arterial pediátrica que conlleva la obesidad. Lamentablemente no se emiten recomendaciones ante la proliferación de enfermedades, hasta ahora asociadas a la edad adulta, en pacientes cada vez más jóvenes. La obesidad es un estado de malnutrición, y la presencia de ésta en estratos bajos es una paradoja. Por último, los organismos internacionales recomiendan que cada persona consuma 5 porciones de frutas o verduras al día, pero en Ecuador no se come ni una, siendo una eventualidad el consumo de frutas. CRITERIOS DE VALORACIÓN DEL RIESGO CARDIOVASCULAR De acuerdo con las recomendaciones de la mayoría de las sociedades científicas internacionales, relacionadas con la prevención cardiovascular, las personas con un riesgo cardiovascular calculado con las tablas, superior al 20% en los siguientes 10 años requieren de medidas enérgicas para controlar los factores de riesgo cardiovascular. Así, se identifican individuos sanos con un elevado riesgo multifactorial de desarrollar una enfermedad cardiovascular. Es necesario insistir en que es más importante efectuar una actuación global sobre todos los factores, ya que es mucho más eficaz desde el punto de vista preventivo lograr una mejoría, aunque moderada, de varios factores, que un control estricto de uno solo de ellos. Además, aparte de los factores que se incluyen en las ecuaciones de riesgo, hay otros que debemos considerar para evaluar el riesgo global y orientar la actuación preventiva. Las medidas higienicodietéticas, denominadas actualmente como Cambios Terapéuticos en el Estilo de Vida (CTEV) son de aplicación universal a todo paciente con elevación de los factores de riesgo con independencia del riesgo calculado con las tablas. 85


Sin embargo, la instauración de un tratamiento con fármacos debería hacerse fundamentalmente en aquellos pacientes con riesgo cardiovascular elevado (>20% a los 10 años) a pesar de aplicar los CTEV. Por otro lado e independientemente del uso de estas ecuaciones o tablas, se ha tratado de manera aislada valorar el riesgo cardiovascular usando indistintamente índices o relaciones entre las diferentes lipoproteínas y sus componentes apo’s, en otros casos las simple determinación de las apoproteínas. Por ejemplo, la apoB global emerge como un predictor más potente de eventos coronarios que el cLDL y la relación apoB/Apo-1, superior a la relación colesterol total/HDL y a la relación LDL/HDL como índice general de riesgo. Categorías de Riesgo Las diferentes categorías de riesgo que se detallan a continuación están basadas en la aplicación de las tablas de riesgo de Framingham. Riesgo Alto: Lo tienen aquellas personas que ya han sufrido un evento coronario (o sus equivalentes: enfermedad vascular cerebral o vascular periférico) o que tienen pruebas irrefutables y documentadas de enfermedad cardiovascular. Y todas aquellas personas que tengan un riesgo “equivalente al del enfermo coronario”, es decir, superior al 20% proyectado a 10 años. Las últimas recomendaciones del ATP III aconsejan considerar a los diabéticos tipo 2, y tipo 1 con microalbuminuria, como “equivalentes coronarios” y tratarlos con la misma intensidad que los pacientes en Prevención Secundaria (aunque realmente hoy sabemos que no todos los diabéticos se comportan así). Riesgo Intermedio: Lo tienen aquellas personas cuyo riesgo global proyectado a 10 años es del 10 al 20%. En los pacientes con glucemia en ayunas “anormal”, o con síndrome metabólico que ingresan en esta categoría de riesgo, las guías propuestas no pueden definir bien el riesgo calculado, por eso es necesario otros métodos para este fin, recientemente se ha propuesto el indice tobillo-brazo patológico para una mayor agresividad terapéutica. Riesgo Latente: Aplica a aquellas personas cuyo riesgo global proyectado a 10 años es inferior al 10%, pero que poseen un Factor de Riesgo Cardiovascular (FRCV). Estas personas pueden llegar a tener un riesgo superior al 10% después de 10 años si no se corrige el factor, por lo cual el riesgo se considera latente. La tabla 23 presenta los principales FRCV que son considerados como las variables de las tablas de Riesgo de Framingham. Riesgo Bajo: Se deja para aquellas personas que no tienen factores de riesgo y el riesgo global estimado a 10 años es <1%. No hay ningún estudio que demuestre que bajando el colesterol en personas jóvenes o sin factores de riesgo se reduzca la mortalidad. La Tabla 24 presenta las diferentes categorías de riesgo estimada a un determinado tiempo y su respectiva intervención terapéutica basada en el nivel del cLDL. Evaluación del Riesgo Coronario En algunas personas la categoría de riesgo es “evidente” por la presencia de condiciones patológicas cuyo riesgo coronario ya es bien conocido. La tabla 25 enumera aunque con algunas modificaciones actuales (nuevas Tablas de Framingham - D’Agostino-) acordes a información actualizada. 86


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DEFINICIÓN

META cLDL

NIVEL cLDL AL CUAL SE INICIA NIVEL cLDL AL CUAL SE DEBE LOS CTEV CONSIDERAR TERAPIA FARMACOLÓGICA

Claves: CTEV: Cambios Terapéuticos en el Estilo de Vida. ECV: Enfermedad Cardiovascular. CC: Cardiopatía Coronaria. F.R: Factores de Riesgo. *: Algunas autoridades recomienda el uso de fármacos para reducir el cLDL en esta categoría si un cLDL es <100mg/dl no puede ser logrado por los CTEV. Otros prefieren usar fármacos que primariamente modifiquen los triglicéridos y el HDL: ejemplo: ácido nicotínico o fibratos. El juicio clínico también puede exigir diferir la terapia con agentes en esta categoría. **: Casi todas las personas con Factores de Riesgo 0-1 tienen riesgo a 10 años < 10%, así la evaluación del riesgo a 10 años en personas con 0-1 factor de riesgo no es necesario. Nota: Recientemente el Heart Protection Study (HPS), de la Universidad de Oxford, Inglaterra, y el estudio Prove-IT, de los EE.UU., demostraron que una reducción del cLDL a 60 mg/dl disminuía la mortalidad y los ataques cardíacos y vasculares. El Riesgo cardiovascular y específicamente el riesgo coronario se lo obtienen con las tablas de riesgo de Framingham; véase el Anexo 4.

Riesgo Alto: < 100mg/dl ≥ 100mg/dl ≥130mg/dl Con CC o riesgo equivalentes de CC (Riesgo (100-129mg/dl: medicamentos opcional)* estimado a 10 años > 20%) Riesgo Intermedio: < 130mg/dl ≥130mg/dl Riesgo a 10 años: 10-20% ≥130mg/dl Sin CC pero con 2 o más F.R para ECV Riesgo a 10 años: <10%: ≥160mg/dl (Riesgo estimado a años ≥ 10%) (Por lo general entre 10-20%) Riesgo Latente: < 160mg/dl ≥160mg/dl ≥190mg/dl Sin CC pero con 0 a 1 F.R para ECV (160-189mg/dl: el medicamento para (Riesgo estimado a 10 años: < 10%) reducir el cLDL es opcional) Riesgo Bajo: Sin CC y sin FR para ECV Mantener el cLDL a Instrucciones para mantener el ESTILO DE VIDA presente (Riesgo estimado a 10 años: <1%) nivel ideal: < 130mg/dl Control del cLDL cada 5 años

CATEGORIA DE RIESGO

Tabla 24. Metas del cLDL y puntos de cambios terapéuticos en el CTEV y terapia medicamentosa en las diferentes categorías de riesgo.

Claves:*: Los tres factores de RCV principales y modificables son: El consumo de tabaco, la hipertensión arterial y la hipercolesterolemia.

Edad y Sexo

- Hombre a partir de los 45 años de edad, mujer a partir de los 55 años. - Pariente de primer grado (padre y hermanos del paciente) con un evento coronario “prematuro” que se presentó antes de los 55 años en hombres (padre o hermanos del paciente) o antes de los 65 años en mujer Antecedentes (madre o hermanas del paciente). Familiares - cHDL < 40mg/dl en varones y mujeres. cHDL bajo - Presión arterial ≥ 140 mmHg de sistólica o ≥90 mmHg de diastólica, o bajo tratamiento antihipertensivo. Hipertensión arterial Claves: *: Los 3 factores de RCV-principales y modificables son: El consumo de sino tabaco, la hipertensión arterial y la hipercolesterolemia. Fumar cigarrillos (no importa el número el estado de fumador actual). Tabaquismo

FACTOR DE RIESGO

Tabla 23. Principales* Factores de Riesgo Cardiovascular (se excluyen las condiciones de riesgo “evidentes” como la enfermedad aterosclerótica no coronaria y la diabetes mellitus)


Enfermedad Coronaria

CONDICION

*: Cuando el riesgo vascular es “evidente”, las condiciones de Alto Riesgo que les confiere estas entidades al paciente las hace tributaria de “entrada” a Prevención Secundaria. A este respecto, actualmente se acepta que el RIESGO del paciente diabético es similar al del paciente con enfermedad coronaria si la diabetes es de larga evolución o si se asocia a otros factores de riesgo, entre ellos, la microalbuminuria. Ello no a de ser obstáculo para que en los estados iniciales de la diabetes se realicen estrategias terapéuticas enérgicas y globales frente a la enfermedad cardiovascular. **: Algunos parámetros han sido modificados acordes a la información actualizada, por ejemplo: (a) valor del perímetro abdominal (>90 cm y >80 cm, en vez de >110 cm o >88 cm, en varones y mujeres respectivamente). La interpretación de la Presión Arterial (b) (sistólica “o” diastólica, en vez de, sistólica “y” diastólica). El “punto de corte” de la glucemia en ayunas alterada (c) (≥ 100mg/dl en vez de ≥110mg/dl). Fuentes: (a) (b) (c): Asociación Americana de Diabetes y la Asociación Europea para el estudio de la Diabetes. **: Criterios para el diagnostico del SM por el NCEP-III. ***: Un caso particular es la de pacientes con Síndrome Metabólico, situación en la que coinciden en un mismo paciente diversas alteraciones metabólicas, que se acompañan de un aumento de su RCV, aunque parece que no en todos los casos. Algunos de los componentes definitorios de este síndrome no se incluyen en las tablas de RCV de Framingham, por lo que el cálculo es probablemente inadecuado en estos pacientes. Aunque no hay acuerdo universal se ha sugerido elevar el RCV de categoría a “Riesgo Evidente” o sea, de Riesgo ALTO o INTERMEDIO (tal como sucede en pacientes con diabetes) como método de corrección. El ATP III reconoce al SM como un “objetivo” secundario en la terapia de disminución del Riesgo, después del blanco primario que es el cLDL. ◊: Si la determinación de microalbuminuria es positiva (orina de la mañana: 30 a 300mg/g de creatininuria, o en orina de 24 horas: 30 a 300mg) el riesgo NO cambiaría a INTERMEDIO.

----------------------------Otras condiciones clínicas

Síndrome Metabólico (SM)***

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Diabetes Mellitus

Enfermedad aterosclerótica no coronaria Dislipidemia Primaria Aterogénica

DEFINICIÓN**

ALTO (de repetir un evento vascular) Angina de pecho, IM, evidencia de C.C mediante pruebas específicas -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------ALTO Otras manifestaciones de enfermedad aterosclerótica como enfermedad vascular periférica, aneurisma de la aorta abdominal y enfermedad carotídea sintomática. ALTO Dislipidemias que tienen una base genética (familiar): Hipercolesterolemia Familiar Primaria (fenotipo IIa) Disbetalipoproteinemia Familiar (fenotipo III) Hiperlipidemia Familiar Combinada (fenotipos IIa, IIB, IV a veces V) ALTO si tiene 1 FRCV adicional. Elevación de la glucemia (12 horas de ayuno) en plasma o suero De lo contrario, se considera INTERMEDIO - En ayunas ≥126mg/dl (en 2 laboratorios diferentes y con 12 hs de ayuno). - 2 horas post-sobrecarga de glucosa (TOG): ≥ 200mg/dl. -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------INTERMEDIO Puntaje de 3 o más puntos, conferido por los siguientes factores: - Alteración de la glucemia en ayunas ≥100 mg/dl, ó 2 horas post TOG ≥ 140mg/dl= 2 - Presión arterial: > 130 /o > 85 mmHg = 1 - Triglicéridos: > 150mg/dl = 1 - CHDL: < 40 mg/dl en hombres o < 50mg/dl en mujeres= 1 - Obesidad abdominal (diámetro cintura abdominal >90 cm en varones, > 80 cm en mujeres), o IMC: > 30 Kg/m2= 1. (Para esta definición consúltese la tabla 6). ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Enfermedad arterial periférica, Aneurisma de aorta abdominal y Enfermedad sintomática de la carótida.

RIESGO

Tabla 25. Condiciones Patológicas cuyo Riesgo Coronario es Evidente *

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En las demás situaciones, donde el RCV no es “evidente”, es necesario estimar el riesgo utilizando las tablas Framingham, que se pueden consultar en el Anexo 4 (existe una para hombres y otra para mujeres). Estas tablas calculan la probabilidad de desarrollar, en un plazo de 10 años, muerte de origen cardiovascular (enfermedad coronaria o cerebrovascular, insuficiencia cardiaca, muerte súbita). Sin embargo, estas tablas no son aplicables en los siguientes casos: • Poblaciones no norteamericanas (recomendaciones hechas por el propio grupo del Framingham Heart Study). Aplicables para población norteamericana y convalidadas para población anglosajona (existen tablas de Framingham ajustadas a población Española, por ej.). Se debe tener cautela al aplicarlas a otras poblaciones, sobre todo de bajo riesgo, en este sentido, no se las debería aplicar a nuestra población. • Pacientes en Prevención Secundaria (cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica o vascular cerebral). • Pacientes diabéticos tipo 2 o tipo 1 con microalbuminuria (Riesgo evidente/equivalente coronario). • Pacientes con Síndrome Metabólico (cálculo es probablemente inadecuado en estos pacientes). • Pacientes en Prevención Primaria que padezcan una Dislipidemia Familiar (hereditarias o genéticas) con elevado riesgo aterogénico: Hipercolesterolemia Familiar monogénica (fenotipo IIa). Hiperlipidemia Familiar Combinada (fenotipo IIb). Disbetalipoproteinemia Familiar (fenotipo III). • Poblaciones por encima de los 3.000 mts de altura sobre el nivel del mar. No se podría aplicar en algunas ciudades de los Andes Ecuatorianos. Recalcando que, esta tabla está basada en el estudio de Framingham, una población norteamericana con una mayor prevalencia y riesgo de enfermedad cardiovascular que la nuestra, y aunque algunos estudios indican que la predicción de riesgo es aceptable en el Norte de Europa, otros creen que sobrestima el riesgo en otras poblaciones, como el Reino Unido o mediterráneas, como Italia o España, por lo que tendríamos que tener cierta cautela en estos casos. Son por otro lado útiles en: •  Al comparar poblaciones, pero plantean cierto grado de incertidumbre a la hora de valorar el riesgo individual. •  No considera dentro de sus variables la historia familiar de enfermedad coronaria precoz (se considera antecedente familiar positivo si puede documentarse una enfermedad coronaria clínica o una muerte súbita en un familiar de primer grado menor de 55 años si es hombre o de 65 años si es mujer) •  Tampoco contempla otros factores de riesgo como los triglicéridos (sobre todo si se acompaña de una cifra baja del cHDL), fibrinógeno, homocisteína, etc. •  No se puede aplicar en pacientes con una enfermedad cardiovascular manifiesta; •  Predice mejor el riesgo en sujetos de mayor edad que en jóvenes; •  No son adecuadas para individuos que presenten un único factor de riesgo (dislipidemia, hipertensión o diabetes) grave o muy grave; en el caso de diabetes, probablemente se infravalore el riesgo ya que hoy en día esta enfermedad se equipara a la prevención secundar. Al tenor de lo antes enunciado seria improcedente (a mi forma de pensar) utilizar estas tablas para valorar el RCV en población ecuatoriana. Generalmente las personas con 2 o más FRCV reúnen un puntaje en las tablas que les confiere un riesgo estimado superior al 10%, por lo cual quedan clasificadas en la categoría de riesgo ALTO o INTERMEDIO. Por el contrario, las personas con 1 sólo FRCV 89


no alcanzan a reunir un puntaje que les confiera un riesgo superior al 10%, por lo cual quedan clasificadas en la categoría de riesgo LATENTE (la única excepción es la de ser hombre mayor de 70 años, cuyo puntaje confiere un riesgo igual o mayor al 10%). Los pacientes asintomáticos con índice tobillo-brazo < 0.9 deben considerarse, al menos, en la categoría de riesgo superior a la calculada.

Figura 4.- Estudio WHS.

Fuente: N. Engl J Med 20003; 342:8336-43

Se está comenzando a emplear la Proteína C Reactiva ultrasensible como marcador de RCV. Aunque no hay un consenso universal, siguiendo las recomendaciones de la American Heart Association se puede determinar en pacientes con RCV moderado y si supera los 3 mg/dl intensificar el tratamiento. Es importante no olvidar que este empleo como marcador de RCV solo puede hacerse cuando el paciente esté libre de otros procesos que eleven la PCR ultrasensible (infección o inflamación activa, traumatismos, etc.). Véase más adelante: Factores de Riesgo Emergentes, pregunta 16. Si bien estas escalas, tablas, guías o como se las llame han representado una gran ayuda en la práctica diaria, sus limitaciones son bien reconocidas (ya mencionadas) y en ese sentido, basta con recordar que únicamente un 20% de los individuos que se presentan con un evento CV no coronario, y el 50% de los que presentan uno coronario, son portadores de los factores de riesgo clásicos (v. gr.; tabaquismo, hipercolesterolemia a LDL, hipertensión arterial). De hecho, estas guías difieren entre sí en cuanto a las recomendaciones para el inicio de la terapia farmacológica en pacientes con diabetes tipo 2, en el escenario de la prevención primaria de eventos cardiovasculares. La mayoría de los pacientes con diabetes fallecen como consecuencia de la aterosclerosis prematura y su riesgo está incrementad por 2 o 4 veces, en relación con la población general. Con el fin de conseguir una mejor estratificación de los individuos en Prevención Primaria (aplicación básica de estas tablas) y en la búsqueda de nuevos factores de riesgo, parece ser que la combinación de la PCR ultrasensible más el cociente de la relación: colesterol total/HDL, representa el indicador más importante en comparación con los otros factores de riesgo que se analizan en la figura 4 (Estudio WHS). 90


Por último, es necesario contar con mejores escalas de estratificación y con estudios que orienten en relación con la terapia, se respalda en el hecho de que la mitad de los eventos coronarios agudos ocurren en individuos aparentemente sanos que cursan con niveles de colesterol total y cLDL en cifras promedio o menores a las consideradas como normales. Al respecto de la PCR ultrasensible y eventos coronarios; revísese los Estudio CARDS y JUPITER. Riesgo Residual Los factores de riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular frecuentemente se aglomeran, incluyendo diabetes mellitus, resistencia a la insulina (Síndrome Metabólico), hipertensión arterial y las dislipidemias. Estas condiciones también ocurren de manera aislada y usualmente son exacerbadas por factores no modificables, como la herencia, el género y la edad. En vista de que cada uno aumenta el riesgo cardiovascular de manera independiente, el concepto de riesgo global es válido para estimar el pronóstico y escoger las medidas terapéuticas. Existen guías relacionadas con el manejo de los lípidos, para pacientes diabéticos o portadores de enfermedad cardiovascular previa. Sin embargo, éstas no son tan precisas para pacientes de menor riesgo. Las mismas se basan en la concentración del cLDL, la concentración de colesterol no-HDL se ha incorporado como una meta secundaria. El espectro de enfermedad cardiovascular implica la presencia de coronariopatía, enfermedad cerebrovascular y enfermedad vascular periférica; las cuales son responsables de la principal causa de morbimortalidad en el mundo occidental. Evidencias de todo tipo respaldan el papel central del colesterol sérico elevado para predecir el desarrollo de ateroesclerosis. La partícula mayormente involucrada ha sido el cLDL, y de acuerdo con investigaciones recientes, las necesidades de esta última en medios de cultivo son únicamente de 2.5 mg/dl. En vista de que existe un gradiente de 10:1 entre el plasma y los líquidos intersticiales, un nivel plasmático de 25 mg/dl de cLDL sería suficiente para satisfacer las necesidades tisulares. De hecho, el recién nacido cursa con niveles de cLDL en el rango de 40 a 50 mg/dl; los adultos presentan niveles superiores por un factor de 3 a 4. Teóricamente, los humanos deberíamos mantener un colesterol cercano a la cifra de los recién nacidos para prevenir la ateroesclerosis; esta cifra se acerca a la meta actual señalada para individuos con enfermedad cardiovascular previa (prevención secundaria). Las consecuencias de este nivel de colesterol LDL mantenido a través de los años se desconocen, ya que el seguimiento en la mayoría de los estudios es de pocos años. Un número significativo de estudios aleatorizados y controlados, han establecido que la disminución del cLDL en individuos con diabetes o con múltiples factores de riesgo cardiovasculares, disminuye la tasa de eventos en el escenario de la prevención primaria y especialmente la secundaria. La disminución de mortalidad global y de origen cardiovascular está confirmada. Algunos investigadores señalan la importancia del número de partículas y el tamaño de las mismas, siendo más importantes que la concentración del cLDL como predictor de riesgo cardiovascular. De igual manera, el papel del colesterol cLDL es de menor impacto con el envejecimiento. La medición del cLDL aislado no representa la carga aterogénica integral de las lipoproteínas, principalmente en individuos portadores de hipertrigliceridemia, síndrome de HDL reducido, el Síndrome Metabólico, y aquellos pacientes que cursan con un incremento en el número de partículas pequeñas y densas de cLDL. Las partículas de LDL, así como los quilomicrones y las VLDL requieren para su transporte y metabolismo de la ApoB. De hecho, todas las partículas aterogénicas contienen ApoB-100 como la proteína más importante que contribuye a la ateroesclerosis. 91


El tamaño de las partículas juega un rol importante en la aterogénesis, ya que dependiendo del mismo, pueden penetrar a través del endotelio vascular. Se acepta que las partículas pequeñas y sus productos catabólicos, incluyendo las lipoproteínas intermedias, penetran al espacio subendotelial y contribuyen a la formación inicial de las placas de ateroma. Riesgo Residual a pesar del uso de estatinas El beneficio con las estatinas representa uno de los avances de mayor impacto en la medicina moderna, al conseguir una reducción significativa de los eventos cardiovasculares, tanto en prevención primaria como secundaria. A través de las mismas, se confirmó que la reducción del colesterol, especialmente el cLDL era válido para modificar la historia natural de la ateroesclerosis (ocurría incluso una regresión) y reducir de manera significativa la mortalidad. Sin embargo, y a pesar de conseguir las metas deseadas del cLDL, muchos pacientes permanecían con un Riesgo Residual significativo. A su vez, conforme la meta del cLDL se fijaba en niveles muy reducidos (<70mg/dl), muchos pacientes no logran alcanzarla. Además, esta modalidad terapéutica se inicia desafortunadamente en muchos individuos cuando la enfermedad aterosclerótica está avanzada y la misma puede no ser suficiente para prevenir sus complicaciones. Por otro lado está claro que un Riesgo Residual significativo permanece, una porción significativa de éste riesgo se relaciona con la presencia de niveles reducidos del cHDL. El concepto anterior se ilustra en la figura 5, con los ejemplos de los principales ensayos empleando estatinas, cuando se evaluaron con placebo. Las mismas disminuyen significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares, pero sin eliminarlos, persistiendo un Riesgo Residual importante de eventos no prevenidos; compleméntese con la figura 6 y 7.

Figura 5. Riesgo Cardiovascular Residual en los principales estudios clínicos con estatinas Claves: 1: 4S Group. Lancet 1994; 244: 1330-1339. 2: LIPID Study Group. N Engl J Med 1998-339-1349-1357 3: CARE. Sacks FM, et at. N Engl J Med 1996; 33: 1001-1003 4: HPS Collaborative Group. Lancet 2002: 368: 7-22 5: WOSCOPS. Shephard J. et al. N Engl J Med. 1995:333: 1.301-1307 6: AFCAPS/ TexCAPS: Downis JR. Et al. JAMA 1998; 279:1615-1622

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Figura 6.- Eventos cardiovasculares en los estudios con estatinas

Figura 7.- Riesgo residual obtenido luego del uso de estatinas. Adviértase la gran responsabilidad en este riesgo de Síndrome Metabólico, la diabetes, la hipertensión y el tabaquismo. Los triglicéridos también contribuirán a subir este riesgo. Fuente: Colesterol Treatment Trialist (CTT) Cols. Lancet 2005; 336:1267-1278

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Evaluación del Riesgo Residual. Responsabilidad de los lípidos Es claro que el cLDL representa la meta principal para tratamiento de las dislipidemias. Sin embargo, si el riesgo cardiovascular permanece alto, esto invita a pensar que el manejo aislado del cLDL no es suficiente. Niveles subóptimos del cHDL son frecuentes y hay que considerarlos; a pesar de su reconocimiento como factor de riesgo independiente de coronariopatía prematura, su nivel no se consigna como una meta en el tratamiento de las diferentes guías. Colesterol no-HDL Éste representa el valor obtenido al restarle al colesterol total la concentración de cHDL; el mismo representa el contenido del colesterol de todas las partículas aterogénicas incluyendo las VLDL. De acuerdo con estudios aleatorizados en pacientes recibiendo estatinas, el nivel de colesterol no-HDL tuvo mayor impacto para predecir los eventos cardiovasculares, con respecto a la concentración del cLDL, sin embargo las guías propuestas insisten en el manejo del cLDL. Cuando se miden simultáneamente el colesterol no-HDL y la ApoB, ambas se correlacionan con gran precisión, pero con una concordancia moderada. Aunque un cambio en el nivel de colesterol no-HDL se relaciona con uno similar en la concentración de ApoB, a un nivel determinado de colesterol no-HDL habrá una variación considerable en el nivel Apo B y viceversa, indicando que la relación tiene un valor limitado para estimar el riesgo individual. Todos los reportes de laboratorio deben incluir el valor del colesterol no-HDL, el mismo se ha incorporado en las diferentes guías internacionales. Un nivel elevado de colesterol no-HDL podría significar: un cHDL reducido, una elevación del cLDL, o de otras partículas aterogénicas incluyendo las VLDL. Apo B – 100 Esta apolipoproteína se encuentra en los quilomicrones, las VLDL, IDL, LDL y la Lp(a). Ya que cada una de estas partículas contiene una molécula de Apo B, la medición de ésta representa la carga total de partículas aterogénicas. Su cuantificación no requiere ayuno prolongado, y aunque la metodología ha sido estandarizada, su implementación no se ha extendido por diversos motivos (costos, disponibilidad, etc.). En nuestro medio está al alcance su determinación. Muchos pacientes tratados apropiadamente con estatinas, consiguen niveles de cLDL inferiores a 100 mg/dl, pero presentan un Riesgo Residual significativo de presentar nuevos eventos, el cual se reconoce por la elevación del colesterol no-HDL o de la concentración plasmática Apo B. Los niveles de Apo B son más sensibles para estimar este riesgo cuando las cifras de cLDL y colesterol no-HDL sean inferiores de 130 y 160 mg/dl respectivamente. Concentraciones elevadas de Apo B-100 se corresponden con concentraciones elevadas de LDL y se asocian a un elevado riesgo de enfermedad arterial coronaria. Los aumentos pueden deberse a una dieta rica en grasas y/o a una disminución de la eliminación de LDL. Aunque existen otras causas diferentes a la dislipidemia que elevan la Apo-B, tenemos: Obstrucción biliar, Diabetes. Fármacos: andrógenos, beta bloqueantes, diuréticos, progestágenos. Hiperlipemia familiar combinada. Hipotiroidismo. Síndrome nefrótico y Embarazo. Algunas elevaciones de Apo B-100 (y LDL) se deben a mutaciones en el gen de la Apo B que ocasiona que la Apo B-100 producida no sea reconocida tan fácilmente por los receptores de LDL (Apo-B100 Defectuosa Familiar). Esto enlentece 94


el aclaramiento de LDL de la sangre y aumenta el riesgo de enfermedad cardiaca. Se pueden encontrar una concentración disminuida de Apo B-100 ante cualquier situación que afecte a la producción de lipoproteínas, o bien que afecte a su síntesis y empaquetamiento en el hígado. Se observan en: Anemia crónica. Enfermedad pulmonar crónica. Fármacos: estrógenos (en mujeres en edad postmenopáusica), estatinas: lovastatina, simvastatina; Acido nicotínico y tiroxina. Hipertiroidismo. Malnutrición. Síndrome de Reye. Pérdida de peso (ejercicio físico). La dieta (pobre en AGS), Enfermedad grave. Cirugía. Triglicéridos Después de un ayuno prolongado, los triglicéridos plasmáticos se encuentran principalmente en las VLDL, por lo tanto, su medición se emplea para estimar la concentración de estas lipoproteínas. El patrón de triglicéridos elevados y cHDL reducido es el perfil de lípidos más frecuente en obesos o portadores del síndrome metabólico. A través del análisis de variación única, los triglicéridos han demostrado representar un predictor independiente de riesgo cardiovascular; sin embargo, cuando el análisis incluye múltiples variables esta característica se pierde. Lo anterior, se debe al hecho de que su elevación se asocia con trastornos en las HDL (reducción) o elevación de las LDL. A su vez, no se dispone de ensayos clínicos que establezcan que su reducción se acompañe de una disminución de los eventos cardiovasculares, cuando se ajustan los niveles de cHDL. El profesor Fruchart discutió esta problemática en el congreso DALM 2007 y de acuerdo a los estudios EPIC y Reykjavik, la hipertrigliceridemia sí representa un factor de riesgo independiente y responsable, de un porcentaje significativo de los pacientes con riesgo residual aumentado a pesar de las estatinas. Contrario a las publicaciones previas, que lo relacionaban más con el género femenino, estudios meta-analíticos involucran por igual los dos géneros. Es preciso señalar, que al documentar esta condición, es necesario descartar las causas secundarias que pueden ocasionarla. Para individuos con hipertrigliceridemia leve a moderada (> 200 mg/dl), varios organismos respaldan la posición del ATP III al adoptar el cLDL como meta primaria y emplear el colesterol no- HDL como objetivo secundario (30 mg/dl superior a la concentración del cLDL). cHDL Un cHDL reducido, representa una de las principales condiciones responsables del Riesgo Residual. Existe una relación inversa entre los niveles de cHDL y la tasa de eventos en diabéticos como en no diabéticos. Ha sido difícil poder determinar si elevar esta lipoproteína reduce los eventos cardiovasculares, ya que las intervenciones dirigidas a conseguir ese fin, afectan la concentración de otras lipoproteínas. Concluyendo, el nivel del cHDL es de trascendental importancia aún con individuos que han alcanzado un nivel de cLDL 70mg/dl, esto se documentó en el estudio TNT. Tratamiento del Riesgo Residual: Estatinas Los pacientes portadores de las diferentes dislipidemias, ameritan un enfoque integral que permita ubicarlos en las distintas categorías de riesgo, para la aparición de eventos cardiovasculares. Se enfatiza la importancia de identificar y corregir aquellas condiciones modificables que representan Factores de Riesgo y que suelen aglomerarse en sujetos con riesgo cardiovascular elevado. Existe un consenso general de que al existir un riesgo absoluto a 10 años superior al 20%, se requiere una intervención agresiva 95


orientada a la corrección de todos los factores involucrados. Aquellos con un riesgo menor, se les ofrecen intervenciones dependiendo del número y la magnitud de los otros factores de riesgo concomitantes. En vista de las relaciones complejas, desde el punto de vista metabólico entre las diferentes lipoproteínas y el riesgo que representan para promover eventos cardiovasculares es continuo, las cifras aisladas de las mismas deben adoptarse con precaución. Para aquellos con riesgo cardiometabólico elevado, la meta primaria para reducir los eventos vasculares futuros se consigue a través de la modificación del cLDL. Se estima que por cada 40 mg/dl de descenso del cLDL, se disminuye un 24% el riesgo relativo para la aparición de eventos cardiovasculares mayores, en el futuro cercano. Pacientes bajo terapia con estatinas muestran que el 48% de los pacientes no alcanzan los objetivos en el cLDL, un 26% continúa con concentraciones bajas de cHDL y un 38% sigue con niveles elevados de triglicéridos. Es más, aproximadamente una tercera parte de los pacientes de alto riesgo que reciben estatinas para reducir su cLDL, experimentan un evento cardiovascular durante los próximos cinco años, esto se debe a un Riesgo Residual. Este Riesgo Residual es de proporciones mayores en pacientes recibiendo estatinas en lo que se refiere a pacientes diabéticos dislipidémicos o cuando se aplica a aquellos pacientes portadores de hipertrigliceridemia significativa. No olvidemos que las estatinas disminuyen el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en aproximadamente un 25 a 35%, por lo que a pesar de le efectividad de esta estrategia, un 60 a 70% del Riesgo Residual permanece. Lo anterior se ilustra en la figura 6. Por otro lado, un grupo de expertos recientemente ha recomendado iniciar de manera simultánea medidas para mejorar el estilo de vida y tratamiento farmacológico en el escenario de la prevención secundaria y en los diabéticos con otros factores de riesgo, sin importar el nivel basal del cLDL. Además, recomendaron tratamiento farmacológico para individuos de riesgo moderado en la prevención primaria, cuando coexistan más de 2 factores de riesgo y el riesgo absoluto a 10 años es > 10%, o si el cLDL permanece arriba de los 100 mg/dl, después de varios meses de ajustes en el estilo de vida. Se ha tratado de estratificar el riesgo cardiovascular con la presencia de marcadores de inflamación, específicamente, elevación de la proteína C reactiva ultrasensible. Existe una enorme controversia en relación a solicitar o no una PCR ultrasensible, en pacientes en el escenario de la prevención primaria cursando con cLDL normal, en sujetos con el perfil de inclusión del estudio Júpiter. Es claro que el beneficio de las estatinas es mediado por la disminución del cLDL. Se involucran a su vez una serie de acciones benéficas adicionales en un contexto llamado “acciones pleiotrópicas”. Éstas incluyen efectos antioxidantes, anti – inflamatorios, entre otros. Para pacientes que no toleren las estatinas, o en quienes una dosis máxima no consigue las metas deseadas sobre el cLDL, otros agentes disponibles incluyen al ácido nicotínico, los fibratos, ezetimibe y los secuestradores de ácidos biliares. El cLDL es la meta primaria en pacientes con hipertrigliceridemia o para portadores del síndrome metabólico, a pesar que en la mayoría de los casos de síndrome metabólico esta partícula se encuentra en valores normales, sin embargo, las LDL son aterogénicas por ser estructuralmente “pequeñas y densas”; deben manejarse además, de acuerdo a la meta de colesterol no-HDL, reconociendo que la misma es de enorme utilidad, para estimar el riesgo en estas poblaciones. La medición del colesterol no-HDL no agrega ningún costo al perfil lipídico y su cálculo es sumamente sencillo (colesterol total menos el cHDL). Las estatinas disminuyen más el colesterol no-HDL que el nivel de Apo B, y varios en96


sayos han mostrado que alcanzar una meta de Apo B, requiere un tratamiento más intensivo con respecto a las dosis empleadas para las metas de colesterol no-HDL (figura 8).

Figura 8.- Metas emitidas por el Panel de Expertos de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y el Colegio Norteamericano de Cardiología (ACC) (2008)

Otras alternativas terapéuticas: Fibratos Representan una familia que puede ser de gran utilidad para el tratamiento del Riesgo Residual en pacientes dislipidémicos que han estado recibiendo estatinas y no alcanzan las metas apropiadas. Los mismos, han mostrado en diferentes ensayos reducir la tasa de eventos cardiovasculares, no así la mortalidad. El estudio más conocido es el ensayo FIELD, empleando fenofibrato, en diabéticos tipo 2, en quienes el objetivo primario de reducir la tasa de eventos cardiovasculares no se redujo de manera significativa. Los principales estudios empleando fibratos se resumen en el cuadro 4. Los mecanismos de protección propuestos para los fibratos son a través de una activación las PPARs; para mayor información consúltese la pregunta 18, página 253.

Cuadro 4.- Claves: HHS (Helsinki Heart Study), FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes), BIP (Bezafibrate Infarction Prevention Study), VAHITT (Veterans Affairs High Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial)

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Estos fármacos están indicados en aquellos pacientes en quienes el Riesgo Residual se debe fundamentalmente a una hipertrigliceridemia, la droga de elección es el fenofibrato. Todos estos estudios han revelado que los pacientes que más se benefician de los fibratos son los que padecen diabetes o Síndrome Metabólico. Ácido Nicotínico La niacina (ácido nicotínico) es el fármaco más efectivo disponible para incrementar los niveles de cHDL. Debe considerarse en todos aquellos pacientes de alto riesgo, en quienes persistan niveles disminuidos de cHDL recibiendo una dosis apropiada de estatina. La pregunta 18, página 257 aborda en detalles los mecanismos de acción propuestos para el ácido nicotínico, destacándose una menor síntesis de triglicéridos (y de VLDL) así como de LDL “pequeñas y densas”; promueven además la degradación de Apo B (por consiguiente disminuyen las LDL) y aumento del nivel de Apo A – 1 (elevando el cHDL). Además, se resalta el hecho de que la elevación del cHDL llega a ser de un 25 a 35% y la disminución de triglicéridos del 40%. Los principales estudios clínicos que le brindan soporte fueron llevados a cabo hace varias décadas. Uno de ellos, Coronary Drug Project (CDP) fue un ensayo que mostró disminución de la mortalidad en el grupo asignado a este fármaco. De igual manera, el estudio de cardiópatas isquémicos en Estocolmo, mostró una reducción de la mortalidad de un 36% en los pacientes que recibieron el fármaco vs. placebo. Aunque el ácido nicotínico se ha asociado con resistencia a la insulina, en diabéticos las dosis habituales menores de 1.500mg/día (como las propuestas actualmente), no elevan los niveles de hemoglobina A1c. El problema del ácido nicotínico ha sido su tolerancia, únicamente un 20% los pacientes a quienes se les describe la dosis completa de 2 g. la toleran. Con el fin de mejorar su adherencia, se han diseñado estrategias para solventar este problema, una de las alternativas ha sido el empleo de laropiprant, un agente, que bloquea los receptores cutáneos prostaglandínicos, en particular el receptor DP1, responsable de las crisis de enrojecimiento. Este compuesto todavía no se encuentra comercializado en nuestro país. Se lleva a cabo un estudio a largo plazo, con una muestra de 20,000 pacientes para evauarla con el ácido nicotínico y simvastatina con ezetimibe vs simvastatina con ezetimibe y placebo. Con respecto a la miotoxicidad, el ácido nicotínico no incrementa este efecto secundario, cuando se usa concomitante con las estatinas, ya que no promueve la actividad del citocromo P450 o la glucuronización.

Figura 9.- Eficacia del ácido nicotínico sobre las diferentes fracciones lipoproteícas Claves: ER: ácido nicotínico de liberación retardada (presentación farmacéutica en nuestro país). LDL-c: Colesterol de lipoproteínas de baja densidad. HDL-c: Colesterol de lipoproteína de alta densidad. Trigs: triglicéridos. Lp(a): lipoproteína a. Tomado de: Garg R; Grundy SM. Jama 1990; 264:7723-6. Diabetic.

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TERAPIA COMBINADA Una estatina es la droga de elección para la mayoría de los pacientes con riesgo cardiometabólico aumentado, que cursan con elevación de los triglicéridos y cHDL disminuido. Para aquellos en quienes las estatinas no corrigen el perfil lipídico y persisten con colesterol no-HDL o Apo B elevados, la terapia combinada estaría recomendada, prefiriendo la combinación de la estatina con acido nicotinico. Esta escogencia, se basa en los ensayos mostrando una reducción de los eventos cardiovasculares y la mortalidad con el uso del ácido nicotínico. Por otro lado, la combinación de ezetimibe más un fibrato, se muestra cada vez más aceptable que la combinación de una estatina más ácido nicotínico, según reportes de ensayos recientes. El tratamiento con un fibrato (por lo general con Fenofibrato) y ezetimibe a demostrado mejores resultados en la disminución del colesterol total que el fibrato solo. Este efecto se reconoce con el tratamiento con fibratos, pues en pacientes con hipertrigliceridemia los fibratos pueden elevar el colesterol total vía el incremento de la lipólisis de las VLDL ricas en triglicéridos. Los cambios sustanciales que se generan sobre el eje triglicéridos-HDL-Apo B, y por consiguiente sobre el colesterol no-HDL, es por demás significativo. Aunque reconozco que el efecto de ezetimibe sobre los triglicéridos es modesto, según estudios se demuestra que el efecto de ezetimibe con fenofibrato (o bezafibrato), al parecer, es sinérgico, porque la reducción de los valores de triglicéridos es mayor con el tratamiento combinado. Si bien se estima que el efecto de ezetimibe en los triglicéridos es de alrededor del 5%, en pacientes tratados con esta asociación se observan reducciones adicionales de hasta un 16% al combinarla con un fibrato. Los incrementos que sobre el cHDL se observan con esta asociación, lo que supone que el efecto observado es atribuible al fibrato y no a la ezetimibe. La combinación de ezetimibe más un fibrato es bien tolerada. La tabla 62, página 237, esquematiza la terapia “escalonada” en pacientes que reciben estatinas y no han alcanzado las metas correspondientes, se consigna la estrategia de duplicar la dosis de las estatinas, agregar ácido nicotínico, un secuestrador de ácidos biliares, fibratos, o ezetimibe. En la pregunta 18, página 243 retomamos el tema de la “Terapia Combinada”. El efecto del ácido nicotínico sobre las diferentes lipoproteínas plasmáticas deja ver el sinergismo significativo, para disminuir el cLDL con el uso concomitante de las estatinas con acido nicotínico, asociación que consigue también las elevaciones máximas del cHDL. Las estatinas sumadas al ácido nicotínico elevarían el cHDL en un 30 a 35% y reducen el cLDL en un 45-50%. En resumen, el Riesgo Residual, podría minimizarse mediante la terapia combinada. Esta implicaría la asociación de las estatinas con ácido nicotinico, fibratos o ezetimibe. La primera consigue una mayor elevación del cHDL, la segunda permite un mayor descenso de los triglicéridos. Se aconseja evitar una dosis superior a 1.5 g/día del ácido nicotínico en aquellos pacientes que reciban estatinas concomitantemente. Aunque a elevación de las transaminasas ocurre de manera excepcional con el uso del ácido nicotínico de liberación prolongada, se debe monitorizar el nivel de las enzimas hepáticas cada 6 a 12 semanas durante los primeros meses de tratamiento y reducir o descontinuar el fármaco si existe elevación persistente de transaminasas 3 veces 99


superior al valor normal, una bilirrubinemia superior a los 3 mg/dl o una prolongación del tiempo de protrombina. Igualmente se recomienda el monitoreo sobre la glucemia siempre que las dosis se incrementen y luego de una manera más espaciada, siendo excepcional que los pacientes ameriten descontinuar el fármaco por el desarrollo de una intolerancia clara a la glucosa o una elevación franca de los niveles de hemoglobina A1c. El descenso de los triglicéridos con el empleo de estatinas y un fibrato sería de un 5055%. Algunas combinaciones acarrean un mayor riesgo de efectos adversos secundarios. Lo anterior, es quizás de mayor impacto con la asociación de estatina y fibratos, especialmente gemfibrozil, más no con fenofibrato. En los últimos ensayos se emplea con mayor frecuencia el fenofibrato. En vista del efecto benéfico complementario sobre el perfil lipídico con el ácido nicotínico, en un paciente que recibe una estatina; es pertinente revisar algunos conceptos farmacodinámicos expuestos en la página 257 donde se señalan los mecanismos de acción de este fármaco, los cuales culminan en una mejoría del “Riesgo Residual”, al abatir las cifras de triglicéridos, de VLDL, LDL “pequeñas y densas”, al mismo tiempo que incrementa los niveles del Apo A-I (y por consiguiente del HDL) y mejora el transporte en reversa del colesterol. Finalmente, al representar el cHDL disminuido una condición responsable de gran importancia en el enfoque del paciente con Riesgo Residual y no contando con medidas farmacológicas específicas, es de trascendental importancia maximizar los cambios en el estilo de vida que eleven esta lipoproteína. Con esa orientación, se resume el efecto de las diferentes medidas de intervención en la tabla 48, página 212; nótese que las elevaciones que se consiguen son modestas, alcanzando un máximo con las diversas intervenciones de un 5 a un 15%.

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¿ES VERDAD QUE LAS DISLIPIDEMIAS SON CONSIDERADAS FACTORES DE RIESGO IMPORTANTES?

Las diferentes tablas que a continuación se presentan resumen las diferentes dislipidemias primarias que comportan riesgo para enfermedad cardiovascular y específicamente coronaria prematura. La Hipercolesterolemia como Factor de Riesgo Cardiovascular Tabla 26. Dislipidemias Primarias con elevado riesgo aterogénico Hipercolesterolemia Familiar (HF)

Se recomiendan emplear los criterios MedPed (OMS) ◊.

Hiperlipidemia Familiar Combinada (HLFC)

Disbetalipoproteinemia Familiar (DBLPF)

Suele aparecer después de los 20 años, cursando con elevaciones variables de Colesterol Total (250-350 mg/dl) y triglicéridos (150-500 mg/dl); fenotipo cambiante en el tiempo tanto en el paciente como en los familiares de primer grado (50% afectados). Con frecuencia se asocian: sobrepeso, hipertransaminasemina por esteatosis hepática (hígado graso no alcohólico), hiperglucemia, hiperuricemia y cHDL bajo, cumpliendo criterios del Síndrome Metabólico que con frecuencia se asocia. Los xantomas, xantelasmas y arco corneal son raros. Es típica la elevación de ApoB (por encima de 130 mg/dl) lo que la diferencia de la hipertrigliceridemia familiar (HTGF), aunque no está universalmente aceptado este punto de corte para el diagnóstico. Se está empezando a trabajar con una tabla de diagnóstico clínico que puede ser de ayuda en la consulta. Tienen un fenotipo ApoE2/E2 pero, para su expresión clínica, es preciso que coexista otro proceso (diabetes, hipotiroidismo, obesidad, alcoholismo, u otra dislipemia). Tienen gran variabilidad analítica con la dieta, presentando elevaciones paralelas de CT (300-500 mg/dl) y TG (300-800 mg/dl). La clave diagnóstica es la relación cVLDL/TG totales aumentada (> 0.28mg/dl). Suele aparecer después de los 20 años sin que haya historia familiar. Son frecuentes los xantomas planos (patognomónicos los palmares estriados), los tubero-eruptivos y xantelasmas (consúlte la pregunta 7, imágenes 20, 21, 22 y 23).

Fuente: ◊ Marks D, Thorogood M, Neil H, Humphries S. A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 2003; 168: 1-14.

Tabla 27. Factores de Riesgo Asociados a la Hipercolesterolemia Variables consideradas factores de riesgo Hipercolesterolemias (independientemente de la etiología)

cHDL bajo*, Apo AI baja* Aumento del cLDL**, Aumento de la Apo B** LDL pequeñas y densas (patrón B de lipoproteínas)* Intolerancia a la glucosa*,&: a) Resistencia a la insulina (Síndrome metabólico). b) Diabetes mellitus. Obesidad (obesidad abdominal)*,& Presión Arterial alta*,&

Claves: *: En la HLFC. *, &: HLFC y en la DBLPF. **: La ApoB global emerge como un predictor más potente de eventos coronarios que el cLDL y el índice apoB/apoA-1, superior a la relación colesterol/HDL y a la relación LDL/HDL.

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La Hipertrigliceridemia como Factor de Riesgo Cardiovascular Se ha visto que la incidencia de episodios relacionados con la cardiopatía coronaria (CC), el infarto de miocardio y la muerte de origen cardíaco, es mayor en varones y mujeres con niveles de triglicéridos por encima de la media de la población. El aumento es más obvio a medida que los niveles basales aumentan de 150 a 350mg/dl, aproximadamente. La relación de los triglicéridos plasmáticos con el riesgo de CC suele ser más estrecha en las mujeres que en los varones, tal como se observó en el Framingham Heart Study. Tabla 28. Los Triglicéridos y el Riesgo de Enfermedad Cardiovascular Los triglicéridos plasmáticos se correlacionan con la Prevalencia y la Incidencia de ECV en el análisis con una sola variable. Hipertrigliceridemia Otros factores de riesgo se correlacionan con las concentraciones (independientemente de la de triglicéridos. etiología) Al descartar estas relaciones de confusión con otros factores principales de riesgo, en los análisis con múltiples variables generalmente se han encontrado escasas pruebas que indiquen que la hipertrigliceridemia sea un factor de riesgo independiente

Tabla 29. Factores de Riesgo Asociados a la Hipertrigliceridemia cHDL bajo* Apo AI baja* Aumento del cLDL Hipertrigliceridemia Aumento de la Apo B** (independientemente LDL pequeñas y densas (patrón B de lipoproteínas)*** de la etiología) Intolerancia a la glucosa: a) Resistencia a la insulina o hiperinsulinemia b)Diabetes Mellitus• Obesidad (obesidad abdominal) Presión Arterial alta Clave: ECV: Enfermedades Cardiovasculares. *: La reducción del cHDL y de su componente la Apo AI se ha asociado a un aumento del riesgo de hipertrigliceridemia. **: Cuando la concentración de Apo B supera los 130mg/dl a este trastorno se lo denomina: Hiper Beta Lipoproteinemia. Los niveles aumentados del cLDL se asocian con niveles aumentados de Apo B, pero lo inverso no siempre es válido. Con esta premisa se ha descrito un trastorno denominado: Hiperbetalipoproteinemia, caracterizado por concentraciones normales del colesterol total y de LDL normales, pero con concentraciones aumentadas de Apo B. Se desconoce el aumento preciso de tal aumento, pero podría estar mediado por varios mecanismos (aumento de la síntesis hepática o menor remoción hepática de remanentes de VLDL). Las dos anomalías podrían conducir a una mayor conversión de VLDL -->LDL y a niveles elevados de Apo B de LDL. Este trastorno se asocia a un número mayor de partículas de LDL pequeñas y densas, aterogénicas. Debido a que este trastorno es más común en quienes finalmente desarrollan diabetes mellitus tipo 1, en personas con hipertrigliceridemia y cHDL bajo (p. ej.: síndrome metabólico) y en el curso del uso de betabloqueantes, no está claro si se trata de un trastorno primario que predispone a la CC o si es meramente un indicador de la presencia de otras anomalías metabólicas que causan CC. Las LDL pequeñas y densas se generan con niveles de triglicéridos a partir de 130mg/d, independientemente de la causa que la origina. ***: Es posible medir las LDL pequeñas y densas de manera indirecta, mediante el cuociente: colesterol total/ApoB. Recientemente se ha propuesto el cociente triglicéridos/cHDL, éste se relaciona inversamente con el diámetro de la LDL; cocientes ≥ 3.5 denotaría la presencia de estas partículas aterogénicas. •: Los diabéticos con hipertrigliceridemia tienen más probabilidades de perder fibra nerviosa y sufrir una neuropatía –caracterizada por un fallo nervioso que hace perder la sensibilidad y sufrir escozores o dolores en las extremidades – o de que ésta empeorara en caso de padecerla. Diabetes: 10.2337/db08-1771.

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¿Es aterogénica la hipertrigliceridemia? Se ha establecido relación entre la hipertrigliceridemia y la ateroesclerosis, si bien como factor condicional, en los que su asociación con el desarrollo de la C.C está demostrada con total certeza. Su papel aterogénico es mucho más marcado cuando se asocia a un cHDL bajo. El cHDL tendría un significado similar al de la hemoglobina glicosilada como indicador del control de la diabetes: un cHDL bajo sería una “caja de memoria” inversa de lo que ha sucedido con el metabolismo de los triglicéridos, y cuantifica un exceso de triglicéridos-VLDL, remanentes de VLDL y presencia de LDL pequeñas y densas las cuales son ricas en triglicéridos y tiene alto poder aterogénico. Hay estudios con fibratos, como el Estudio Helsinki, en Prevención Primaria y en Prevención Secundaria como el VA-HIT (Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high density lipoprotein cholesterol: Veterans affairs high-density lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group), el BIP (Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease, the Bezafibrate Infarction Prevention), y el DAIS. Donde se observaron un cambio más completo e integral del perfil lipídico, disminución discreta de triglicéridos y cLDL y aumento del cHDL. Esta última observación es coherente con la presencia siempre baja de un cHDL en presencia de hipertrigliceridemia, cualquiera que sea su etiología. En el Estudio Helsinki se observó una reducción importante de los eventos cardiovasculares, la que no fue tan marcada en los otros; en el DAIS, realizado en pacientes diabéticos, la reducción no fue significativa. La reducción de eventos con fibratos se correlacionó mejor con el aumento del cHDL que con la reducción de los triglicéridos o LDL. ¿Debe tratarse la hipertrigliceridemia en Prevención Primaria? El consejo dietético, corrección de la obesidad, ejercicio aeróbico regular, control de la diabetes si la hubiere y el abandono del alcohol son el primer paso en el tratamiento de la hipertrigliceridemia. En algunas formas severas (triglicéridos >500mg/dl) estaría indicado el tratamiento farmacológico para la prevención de pancreatitis, pero se ha demostrado con el Estudio de Helsinki que se previene el desarrollo de cardiopatía isquémica. Sin embargo, parece indicado el tratamiento farmacológico en casos de pacientes hipertrigliceridémicos de Alto Riesgo (Riesgo >20% a los 10 años) en los que se asocie a un cHDL<35mg/dl y la relación colesterol total/HDL (índice de Castelli) fuera >5, en aquellos con enfermedad coronaria familiar precoz y pacientes con formas clínicas familiares de hipertrigliceridemia asociadas o no a enfermedad coronaria prematura (p. ej. disbetalipoproteinemia familiar, hiperlipemia familiar combinada). Los fármacos de primera elección son los fibratos. Los resultados de Prevención Secundaria con estatinas, consistentemente han mostrado disminución de eventos clínicos con la reducción del cLDL. Por el contrario, los datos de los estudios VA-HIT y BIP, en los que se examinó la incidencia de problemas CV en respuesta al incremento de cHDL y reducción de las concentraciones de triglicéridos, por causas que no están claras, han proporcionado resultados diferentes. Con base en estas observaciones se ha sugerido que, para la mayor parte de los pacientes con C.C, las estatinas son las drogas iniciales de elección. Sin embargo, los fibratos pueden ser de utilidad en aquellos pacientes con valores bajos de cLDL (<130 mg/dL) y de cHDL (<40mg/dL). Podría resumir aportando lo siguiente: de acuerdo a los estudios EPIC y Reykjavik, la hipertrigliceridemia sí representa un factor de riesgo independiente y responsable, de un porcentaje significativo de los pacientes con Riesgo Residual aumentado a pesar 103


de las estatinas. Contrario a las publicaciones previas, que lo relacionaban más con el género femenino, estudios recientes involucra por igual los dos géneros. Olvidaron que lo que estaban ponderando era el tipo y cantidad de diversas clases de lipoproteínas con capacidades distintas para depositarse en la pared vascular y generar placas de ateroma. Por estos errores conceptuales, durante las tres últimas décadas se ha puesto en duda el valor de los triglicéridos como factor de riesgo cardiovascular. Al analizar las causas posibles de la hipertrigliceridemia, es lógico que el riesgo relativo que se obtenga dependa del tipo de paciente que se incluya. Si la población analizada está compuesta por pacientes con niveles altos de triglicéridos debidos al acúmulo de lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), remanentes y/o de VLDL-3 (paciente diabético y en la HLFC), la hipertrigliceridemia será identificada como un factor de riesgo independiente para ECV; compleméntese con la tabla 30. Tabla 30. Factores de Riesgo Asociados a la Dislipidemia Mixta Variables consideradas factores de riesgo - Por acumulo de remanentes: VLDL-3 e IDL en el plasma* Dislipidemia Mixta - Modificación de la composición y concentración de las HDL y (independientemente LDL** de la etiología) - Efectos sobre la trombosis y fibrinólisis*** Claves: *: La progresiva hidrólisis de los triglicéridos que sufren los quilomicrones y las VLDL por la lipasa de lipoproteínas (LPL) van reduciendo su tamaño sistemáticamente permitiendo que partir del estadio conocido como VLDL-3 y remanentes de quilomicrones puedan atravesar el endotelio vascular. Distintos estudios in vitro han demostrado que concentraciones altas de remanentes e IDL tiene un efecto tóxico sobre el endotelio vascular, aumentando su producción del inhibidor del plasminógeno 1 (PAI-1) y la expresión de moléculas de adhesión (VCAM-1, ICAM-1). Este último evento facilita la adhesión de macrófagos y células mononucleares al endotelio, el cual es el paso inicial para la migración al espacio subendotelial. Al incubar macrófagos con estas lipoproteínas, inducen acumulo de ésteres de colesterol en su interior, induciendo su diferenciación a célula espumosa. Como resultado de la disfunción endotelial, la vasodila-tación mediada por óxido nítrico disminuye significativamente. Este fenómeno ha sido descrito aún con las concentraciones de lipoproteínas ricas en triglicéridos observadas durante el período posprandial. La evidencia más fuerte de la capacidad aterogénica de los remanentes es la aterosclerosis generalizada y prematura que se observa en la disbetalipoproteinemia familiar (véase DBLPF pág. 55). Finalmente, diversos estudios angiográficos han demostrado que la concentración de remanentes es un predictor independientemente del tamaño de las placas de ateroma. **: Las lipoproteínas ricas en triglicéridos (Quilomicrones, VLDL) intercambian una molécula de triglicéridos por una molécula de colesterol con las HDL y LDL. Este fenómeno dinámico es mediado por la acción de la Proteína de Transferencia de Esteres de Colesterol (PTEC). Como resultado de su acción, las VLDL, IDL y los remanentes se enriquecen de colesterol permitiendo que el colesterol sea eliminado con mayor eficiencia en partículas con una vida media más corta, como las IDL y los remanentes. Las HDL se enriquecen en triglicéridos, lo que las convierten en sustrato seductor de la lipasa hepática, la cual hidroliza los triglicéridos y libera en el plasma un alto porcentaje de apo AI, principal constituyente de las HDL. La apo AI libre es rápidamente captada por el riñón, donde es degradada. No todas las subfracciones de HDL se afectan por igual en este proceso. Las HDL 2, las más eficientes para realizar el transporte de reversa del colesterol son las que disminuyen en mayor proporción su concentración. Las HDL3, partículas que no se han asociado a un efecto protector, se mantienen sin cambios significativos. Este fenómeno explica la relación inversa entre HDL y los triglicéridos. Este mecanismo es depen-diente de la concentración de las lipoproteínas aceptoras y donadoras de la actividad de la PTEC y es estimulada durante el período posprandial por el aumento en la concentración circulante de los ácidos grasos libres (AGL). El enriquecimiento en triglicéridos de las HDL disminuye su capacidad antioxidante y de aceptar colesterol provenientes de los tejidos periféricos. En pacientes con hipertrigliceridemia, frecuentemente la actividad de LPL está disminuida (por menor afinidad de las VLDL por la enzima, aumento de la concentración plasmática de sus inhibidores como la Apo CIII y los AGL, saturación de sus sitios catalíticos y menor síntesis de la enzima por causas secundarias como la diabetes o fármacos. ***: Durante la hidrólisis de las lipoproteínas ricas en triglicéridos se activan algunos factores de la coagulación como el factor VII, favoreciendo la aparición de trombosis en zonas de endotelio dañado. Estas lipoproteínas estimulan también la liberación del Activador del Plasminógeno-1 (PAI-1) de las células endoteliales disminuyendo la actividad fibrinolítica del plasma.

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La Dislipidemia Mixta como Factor de Riesgo Cardiovascular Lamentablemente, la mayoría de los estudios epidemiológicos que han medido el Riesgo Cardiovascular al que asocian las concentraciones plasmáticas de colesterol y triglicéridos, lo han hecho asumiendo que los lípidos son variables independientes entre sí y que las causas por la que estos parámetros se incrementan tienen aterogenicidad similar. La Dislipidemia del cHDL bajo como Factor de Riesgo Cardiovascular Durante muchos años, se ha sabido que el nivel del cHDL se correlaciona inversamente con el riesgo cardiovascular. Con valores reducidos del cHDL para su género el riesgo cardiovascular aumenta en ambos grupos, sin embargo predomina levemente en los varones siendo muy notorio a niveles de cHDL< 34 mg/dl. El Estudio de Framingham pudo demostrar que aquellas personas cuyo cHDL era <35 mg/dl al inicio del ensayo, tuvieron un riesgo coronario incrementado en 8 veces en comparación con aquellos sujetos cuyo nivel superaba los 65 mg/dl, confiriéndoles un Riesgo negativo. Resultados similares, demostraron que el cHDL era uno de los predictores más importantes para eventos cardiovasculares futuros, deducción basada en los resultados de los estudios MRFIT, HHS (Helsinki Heart Study) y el Estudio Procam. En este último, el 70% de los hombres que desarrollaron coronariopatía, tenían un nivel de cHDL < 44mg/dl. Se demostró, que el cHDL así como los niveles de triglicéridos, eran predictores importantes independientes del riesgo cardiovascular futuro. En el estudio de Framingham se demostró que el cHDL así como el cLDL son predictores independientes de coronariopatía. Además este estudio evidenció como los valores disminuidos de cHDL, tuvieron un valor de predicción aún en sujetos cursando con niveles de cLDL bajos como lo es 100 mg/dl. La importancia de esta observación y sus aplicaciones futuras terapéuticas, toman una enorme importancia a la luz de la epidemia progresiva universal que asocia los niveles bajos del cHDL con la diabetes mellitus tipo 2 y el síndrome metabólico. En esta asociación, interviene frecuentemente un nivel elevado de los triglicéridos. El estudio de TNT mostró como el cHDL posee un valor predictivo para la aparición de eventos cardiovasculares mayores, en pacientes tratados con estatinas. Esta relación se mantuvo aún con niveles de cLDL menores de 70 mg/dl y se tornó cada vez más notoria con forme menor era el quintilo del cHDL analizado, con cifras menores de 38 mg/dl, el riesgo era significativamente mayor a todo nivel del cLDL. En este ensayo, se analizaron más de 10.000 pacientes coronariópatas portadores de un cLDL menor de 130 mg/dl, y aleatorizados a recibir atorvastatina 10 o 80 mg/dl. >

El impacto que se consigue con la disminución del cLDL (1% disminución del cLDL, riesgo coronario en 1%), la cual es similar a la que se obtiene con el incremento del cHDL (1% incremento del cHDL, riesgo coronario en 1%) en cuanto a la prevención del riesgo coronario. Lo anterior fue ilustrado en el último DALM por el profesor Fruchart, intentando mostrar el balance de lo que ocurre en la mayoría de las dislipidemias aterogénicas (Síndrome Metabólico, diabetes mellitus, dislipidemias mixtas, etc.) en donde existe una serie de lipoproteínas proaterogénicas (LDL, VLDL, IDL) contrastando con lipoproteínas protectoras antiaterogénicas, representadas fundamentalmente por el cHDL. >

A pesar de los efectos protectores cardiovasculares sin precedentes, obtenidos con la reducción agresiva del cLDL con las estatinas, se ha hecho evidente que esta estrategia ha alcanzado una efectividad máxima. Al mismo tiempo, es claro de que un “riesgo residual” significativo permanece en muchos pacientes. Una porción significativa del 105


mismo, se relaciona con la presencia de niveles disminuidos del cHDL. Algunos de los principales ensayos (4S, LIPID, CARE, HPS, WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS) han demostrado precisamente este “riesgo residual” empleando estatinas, un “riesgo residual” incrementado en ensayos de prevención secundaria, como fue el ensayo 4S (riesgo residual 19.4%). Se ha estimado que por cada 40 mg/dl de descenso del cLDL, se disminuye en un 24% de riesgo relativo la aparición de eventos cardiovasculares mayores. Este “riesgo residual” es de proporciones mayores en pacientes recibiendo estatinas en lo que se refiere a pacientes diabéticos dislipidémicos o cuando se aplica a aquellos pacientes portadores de hipertrigliceridemia significativa. Las estatinas disminuyen el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en aproximadamente 25 a un 35%, por lo que a pesar de la efectividad de esta estrategia, un 60 a 70% de “riesgo residual” permanece. Lo anterior es aplicable a pesar de los resultados positivos publicados en los años recientes, incluyendo los estudios CARDS y ASCOT. La tabla 31 consigna las causas más frecuentes en la práctica de un HDL bajo. La clasificación anterior es tomada de una publicación reciente del ACP (American College of Physicians). La inmensa mayoría de las causas de un cHDL reducido involucran al síndrome de hiperlipidemia familiar combinada, asociada en una relación inversa con hipertrigliceridemia: esta asociación es sumamente frecuente en los diabéticos tipo 2 en descontrol metabólico y en el Síndrome Metabólico. Tabla 31.- Diagnóstico Diferencial de un cHDL disminuido (<40mg/dl)* ENFERMEDAD

CARACTERISTICA

Hipoalfalipoproteinemia Familiar

- HDL muy reducido ? (<10mg/dl) - Defectos genéticos raros (Enfermedad de Tangier, -Deficiencia de CETP) - Frecuentemente Apo A1 bajo - No todas son de alto riesgo

Hiperlipidemia Familiar Combinada Síndrome Metabólico Diabetes Mellitus tipo 2

- Relación inversa con la concentración plasmática de triglicéridos - Responde a la pérdida de peso y medidas farmacológicas - Responde al control metabólico

Asociado al colesterol total reducidos

- Los niveles de Apo A1 pueden ser normales - Relación con coronariopatías dudosa - Si Apo A1 normal-->respaldo

Hipoalfalipoproteinemia Secundaria

- Insuficiencia renal crónica - Tabaquismo - Obesidad - Sedentarismo - Fármacos (progesterona, anabólicos, betabloqueantes, etc.)

* Modificado de Ann Int Med 2007; 147-ITC 9-7. Claves: CETP: Proteína transportadora de Esteres de Colesterol

Otras acciones atribuidas al cHDL, no directamente relacionadas con el metabolismo lipídico, se han estudiado para explicar mecanismos protectores adicionales con la aterogénesis. Dentro de estas acciones se señalan:

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• • • •

Efecto antioxidante. Acción anti-inflamatorio. Propiedades antitrombóticas. Estabilización del endotelio.

Mecanismos que facilitan la reparación endotelial. Algunas de estas funciones destacan la inhibición de las moléculas de adhesión como proceso inflamatorio subyacente de la aterogénesis. Igualmente, la disminución de la oxidación de las LDL, y la efusión del colesterol no esterificado de las células espumosas y los macrófagos hacia el espacio extracelular. El cHDL inhibe el factor tisular, promotor básico de la trombogénisis y al estimular la síntesis del óxido nítrico estabiliza y reparan el endotelio, así como disminuir el efecto vasoconstrictor de la acetilcolina y reducir la formación de metaloproteinasas, enzimas que favorecen la inestabilidad de la placa ateromatosa. Su asociación con una reducción del cLDL es también frecuente y en estas circunstancias los niveles de apo A-1 pueden ser normales y la condición no representa un riesgo aterogénico importante. Las causas genéticas incluyendo defectos en el transportador ABCA 1, la deficiencia de LCAT y/o de lipoproteína lipasa son sumamente raras. En el Síndrome Metabólico, el nivel reducido de cHDL, probablemente sea una consecuencia de un aumento del catabolismo y pérdidas aceleradas de apo A-1. Lo anterior ha sido consecuencia de un incremento en la transferencia de los ésteres de colesterol de las HDL hacia el VLDL (por acción de la CETP), dejando a la molécula de HDL reducida en su contenido de ésteres de colesterol y relativamente rica en triglicéridos. Estas son hidrolizadas por las diversas lipasas y la molécula de apo A-1 es excretada por la vía urinaria. Finalmente, si los triglicéridos están <200 mg/dl (HDL bajas de forma aislada), puede considerarse el empleo de fármacos que aumentan las HDL (fibratos o ácido nicotínico); sin embargo, el tratamiento de las bajas HDL aisladas se reserva, sobre todo, para personas con Alto Riesgo de infarto o equivalente (mayor información página 274).

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¿QUÉ SON LOS FACTORES DE RIESGO EMERGENTES?

Muchos ataques cardíacos ocurren a personas con Bajo Riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica; casi el 80% de los pacientes coronarios tienen niveles de colesterol similares a los de la población aparentemente sana. Buscando una explicación a este fenómeno se han hallado otros factores asociados a la enfermedad vascular aterosclerótica y se los ha denominado “nuevos factores” de riesgo cardiovascular. Algunos pueden considerarse predictores independientes. Homocisteína plasmática, Adiponectina, Obesidad abdominal, Triglicéridos, Glucohemoglobina (HbA1c), Glucosa alterada en ayunas, Factores trombogénicos (fibrinógeno, inhibidor del activador tisular del plasminógeno [PAI-1]), subclases de lipoproteína LDL, Lipoproteína(a), marcadores de inflamación (Proteína C Reactiva ultrasensible), infecciones (Chlamydia pneumoniae, citomegalovirus, Helicobacter pylori) y otros han sido asociados con enfermedad coronaria y/o con eventos agudos. El cHDL bajo como factor emergente se considera en la pregunta 15, página 105. En esta pregunta se revisan los aspectos más importantes de los “nuevos factores de riesgo” más destacados y se proponen recomendaciones para la práctica clínica. Se observa en la figura 10 la predicción de futuros eventos coronarios de algunos factores de riesgo denominados emergentes:

Figura 10. Nótese como una PCR ultrasensible (PCR-hs) asociada a un cLDL alto y un cHDL bajo, el RR es extremadamente predictivo para futuros eventos coronarios. A los fines de estas Recomendaciones sólo consideraré los más estudiados o con mayor grado de evidencias:

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Homocisteína La homocisteína es un aminoácido azufrado, producto intermedio en el metabolismo de la metionina. Un infrecuente defecto homocigota de la enzima clave (cistationina beta sintetasa) que regula su transformación en cistationina, causa la homocistinuria, que cursa con niveles muy elevados de homocisteína en sangre, aterotrombosis precoz y recurrente en arterias coronarias, cerebrales y periféricas, como así también trombosis venosa. Las formas heterocigotas de dicha enfermedad producen hiperhomocisteinemias leves que son también infrecuentes. En cambio es más común la existencia de una variante termolábil de otra enzima, la metilen-tetra-hidro-folato-reductasa, encargada de regular la otra vía metabólica de la homocisteína que es la remetilación, por la cual se reconstituye nuevamente en metionina. Dicha variedad termolábil es más común y estaría presente aproximadamente en el 10% de los individuos de raza caucásica y entre el 20% y el 30% de los pacientes con patología vascular. La menor producción de oxido nítrico que generaría la hiperhomocisteinemia ocasionaría una mayor proliferación de células musculares lisas, aumento del estrés oxidativo, oxidación del cLDL, activación plaquetaría, inhibición de t-PA, etc. Observaciones realizadas en casi un centenar de ensayos clínicos y epidemiológicos han sugerido que los niveles elevados de homocisteína se relacionan con un mayor riesgo de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular y arteriopatía periférica. Por otro lado, existen evidencias que sugieren efectos tóxicos per se de la homocisteína sobre la pared arterial que promueven aterosclerosis y trombosis venosa y arterial (TVP, tromboembolismo pulmonar, cerebral, isquemia mesentérica, síndrome de Budd-Chiari). Igualmente niveles elevados se los ha relacionado con la pre-eclampsia grave, desprendimientos de placenta, retardo en el crecimiento fetal, parto prematuro o pretérmino. Esta monografía no discutirá en detalles estos ensayos; el lector puede consultar la bibliografía existente. Si embargo no deja de ser interesante mencionar que Boers ha expresado: que por cada 5 mmol/L de incremento por encima del nivel medio de la población, hay un incremento del 40% del riesgo relativo de enfermedad coronaria, lo cual es comparable al efecto de la elevación del colesterol. Estos hallazgos demuestran igual potencia en ambos factores de riesgo. Con un aumento de 5mmol/L (normal hasta 15 mmol/L) habría un aumento del riesgo similar al que producen valores de colesterol total entre 189 y 275mg/dl. Los niveles de homocisteína están muy influidos tanto por los factores genéticos como por la dieta. Los componentes dietarios son: ácido fólico, vitaminas B6 y B12. Estas vitaminas actúan esencialmente como co-factores, permitiendo el normal metabolismo de la homocisteína. La homocisteína también se encuentra aumentada en fumadores, hiperuricémicos, postmenopáusicas, diabéticos, insuficientes renales, así como en el uso crónico de diuréticos o ácido nicotínico. Existe evidencia de que niveles séricos altos de ácido fólico y vitaminas B6 y B12 se relacionan con bajos niveles séricos de homocisteína y niveles séricos bajos de dichas vitaminas se asocian con un incremento del riesgo de vasculopatía. Sin embargo todavía no hay resultados disponibles de estudios controlados que demuestren que el suplemento de ácido fólico reduce el riesgo de aterosclerosis o de eventos cardiovasculares. Actualmente existen datos suficientes como para recomendar la medición de homocisteína a la hora de el valorar el “Riesgo Cardiovascular Global”; sin embargo, esto contrasta con el hecho de que todavía no sería recomendable el uso extendido a manera de “prevención”, el uso de ácido fólico y vitaminas del grupo B para reducir el riesgo de enfermedad vascular, pero sí recomendar una dieta saludable que incluya 5 raciones 109


de verduras y frutas por día. Se recomienda una ingesta diaria de 400mcg de folatos, siendo una buena fuente los cítricos, el tomate, legumbres, pescado, verduras y cereales, especialmente los fortificados. Por otro lado, los pacientes con historia personal o familiar de enfermedad vascular prematura, o en aquellos que presentan malnutrición, hipotiroidismo, fallo renal, lupus eritematoso sistémico, fumadores, hiperuricémicos, postmenopáusicas, diabéticos, y quienes toman ciertos medicamentos como ácido nicotínico, teofilina, resinas o L-Dopa, así como el uso crónico de diuréticos deben ser advertidos para incrementar el consumo de alimentos fortificados con las citadas vitaminas y/o el uso diario de 0,4mg de ácido fólico, 2 mg de vitamina B6 y 0,6 mg de vitamina B12. Siempre que el nivel de homocisteína supere los 30 mmol/L debería considerarse la utilización de dichos suplementos. Fibrinógeno El fibrinógeno es una glucoproteína plasmática soluble y de alto peso molecular, que es sintetizada en el hígado bajo el control de factores estimulantes, muy heterogénea y con un catabolismo no del todo conocido. Desempeña un papel central en la coagulación, siendo el principal sustrato de la trombina. Interviene en la reología sanguínea y potencia la agregación plaquetaria cuando está elevado. Actúa como reactante de fase aguda, es decir que aumenta en situaciones de estrés médico, quirúrgico, infeccioso, etc.; del mismo modo lo hacen la proteína C reactiva y la eritrosedimentación. La disfunción endotelial y un proceso de inflamación local y sistémica forman parte del proceso de la aterosclerosis coronaria, desde el inicio, progresión, hasta su máxima expresión clínica conocida como síndromes coronarios agudos. Dentro de este proceso, el fibrinógeno reactante de fase aguda, tal como lo mencione anteriormente, con activa participación en la función endotelial, trombosis e inflamación ha demostrado ser una variable independiente de riesgo cardiovascular con fenómenos de resistencia a diferentes tratamientos antitrombóticos. Conocemos en forma parcial los mecanismos a través de los cuales el fibrinógeno se encuentra elevado en la enfermedad cardiovascular y en la aterosclerosis, sin embargo, parece que las células involucradas en la aterogénesis producen citocinas que inducen una reacción de fase aguda. Evidencia que emerge de estudios epidemiológicos permite considerar al fibrinógeno como un fuerte, consistente e independiente indicador o factor de riesgo cardiovascular. Los mecanismos fisiopatológicos a través de los cuales el fibrinógeno eleva el riesgo y consecuentemente promueve eventos isquémicos como los siguientes: •  Infiltración de la pared arterial y aterogénesis. •  Modula la función endotelial. •  Promueve la proliferación y migración de células del músculo liso. •  Interactúa con las uniones de plasmina. •  Incremento de la agregación plaquetaria (el fibrinógeno es un ligante clave en la agregación plaquetaria). •  Incremento de la formación y persistencia de trombos de fibrina (formación de redes de fibrina densas que reducen la deformabilidad y la posibilidad de lisis). •  Aumento de la viscosidad de la sangre (por aumento de la viscosidad del plasma e incremento de la agregación de hematíes) lo que puede tener efecto aterogénico y protrombótico y reduce el flujo distalmente de lesiones aterogénicas. El fibrinógeno se correlaciona positivamente con el cLDL, con la Lp(a), con los triglicéridos, con la homocisteína e insulinemia, y negativamente con cHDL, actividad física y entrenamiento deportivo. Además sus niveles se hallan sujetos a una gran variabilidad individual, estacional y racial, aumentando con la edad, el tabaquismo, la hipertensión, la diabetes, la obesidad y la postmenopausia.

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El fibrinógeno constituye un factor de riesgo independiente para ECV aterosclerótica. El Estudio Concertado Europeo demostró, en 3.000 pacientes seguidos con angiografía a 2 años, una significativa correlación entre fibrinógeno basal elevado e incidencia de IM y muerte súbita y como contrapartida, niveles basales bajos de fibrinógeno se asociaron a un riesgo menor, aún en presencia de hipercolesterolemia. Sin embargo, aún consideramos que su dosaje indiscriminado no aportaría elementos firmes para una estrategia poblacional; en cambio, deberíamos considerarlo ante pacientes con riesgo y en aquellos con historia personal o familiar de enfermedad vascular prematura sin factores de riesgo clásicos evidentes. Debido a que las recomendaciones de un estilo de vida sano (actividad física, dejar de fumar, descenso de peso y control de otros factores de riesgo) pueden influir favorablemente en el descenso del fibrinógeno elevado. Conviene recordar que los moduladores de receptores estrogénicos, la pentoxifilina, los esteroides anabólicos, los trombolíticos y la ticlopidina pueden disminuir la fibrinogenemia. Los fibratos en general descienden el fibrinógeno, en especial el bezafibrato y también el ácido nicotínico, observándose valores variables con gemfibrozilo. Sustancias reconocidas en disminuir eventos coronarios, como es el caso de las estatinas, no lo modifican o lo aumentan transitoriamente. LDL pequeñas y densas Un desorden común entre los pacientes coronarios es la presencia del perfíl lipídico aterogénico (hipertrigliceridemia, hipoHDLemia y LDL pequeñas y densas), alteración metabólica frecuente que incrementa el riesgo coronario de manera considerable y que puede estar presente hasta en la mitad de los pacientes coronarios hombres y en el 20% de las mujeres, siendo la “tríada aterogénica” presente en el síndrome metabólico y en pacientes con resistencia a la insulina (diabetes), en muchos casos, con valores normales de colesterol total. El signo cardinal lo constituye la presencia de lipoproteínas LDL pequeñas y densas (patrón B de lipoproteínas). Existe evidencia de que la predominancia de esta subclase de LDL incrementa hasta tres veces el riesgo de enfermedad coronaria y dos veces la tasa de progresión angiográfica de lesiones coronarias establecidas. Esta anormalidad ha sido clasificada por M. Austin, en 1988, como LDL tipo B, asociada a hipertrigliceridemia y disminución de cHDL, sexo masculino, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, tal como mencioné en líneas anteriores; también a elevación del cLDL, descenso específico de HDL 2b (la subfracción HDL más importante en el transporte reverso del colesterol), antioxidación deficiente (vitamina E) y mayor susceptibilidad a la oxidación junto con lipemia postprandial prolongada. La presencia de LDL pequeñas y densas también es un trastorno hereditario transmitido con carácter dominante, el más común de los desórdenes hereditarios presentes en los pacientes coronarios. Tres grandes estudios, entre otros, han demostrado que la presencia de LDL pequeña y densa es un poderoso predictor de riesgo de enfermedad coronaria. En el Physician’s Health Study el tamaño de las partículas de LDL se asoció con un aumento del riesgo y en relación con el nivel de triglicéridos; lo mismo se observó en el Stanford Five City Project; por último, en el Quebec Cardiovascular Study, el patrón de LDL pequeña y densa fue independiente de otros factores de riesgo. Por otra parte, el Study of Verapamil-Trandolapril And Insulin Resistance (STARS) de la regresión del ateroma, los niveles de LDL pequeña y densas estuvieron significativamente (e independientemente) correlacionados con el diámetro reducido en segmentos de arterias coronarias. En el Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study (CLAS) de regresión de la colesterolemia, los efectos beneficiosos estuvieron limitados al subgrupo 111


cuyos niveles de triglicéridos excedieron de 184mg/dl. Este nivel de hipertrigliceridemia es un indicador confiable de LDL pequeñas y densas, sin embargo recientemente se ha demostrado que a partir de 133mg/dl es un nivel generador de estas partículas aterogénicas. Existiría evidencia suficiente de que los pacientes con LDL pequeña y densa patrón B responden más favorablemente al tratamiento hipolipemiante que los que tienen patrón A (presencia de LDL grandes y boyantes). De esta manera, el concepto de heterogeneidad de las lipoproteínas pasa a ser una pieza importante en el rompecabezas de la enfermedad coronaria y podría explicar por qué entre un 20% y un 40% de los pacientes tratados con hipolipemiantes mejora mientras que el resto permanece sin cambios o empeora. Por otra parte, estas lipoproteínas, o seas, la LDL pequeñas y densas son más susceptibles no solo a la oxidación sino que al sufrir estas modificación quedan retenidas en mayor medida en el espacio subendotelial y la matriz mesangial. Estos fenómenos están involucrados en la aterogénesis y en la progresión del daño renal en pacientes diabéticos. Podríamos postular que no hay un solo tipo de tratamiento que sea el mejor para todos los pacientes; por ejemplo, la dieta baja en grasas (10% del valor calórico total) desciende el cLDL total significativamente más en aquellos con patrón B que en los pacientes con predominio del patrón A. Mientras que las LDL pequeñas y densas responden mejor al descenso de peso, al ácido nicotínico y a los fibratos, la subespecie de partículas de LDL más grandes lo hará mejor con estatinas y resinas. La evaluación del tamaño de las LDL puede hacerse mediante electroforesis y de la densidad por ultracentrifugación analítica. Ambas técnicas son algo complejas y no están disponibles en nuestro medio. Sin embargo, podríamos predecir que, todos los estados que cursen con incrementos de Apo B presentan LDL pequeñas y densas. Actualmente es posible detectar la presencia de LDL pequeña y densa de manera indirecta con la aplicación de dos cocientes o relaciones: 1. Mediante el cociente cLDL/ApoB que estaría disminuido (1.3 a 1.7). Este índice se correlaciona con el tamaño de las partículas de LDL. En general, los índices bajos (<1.3) reflejan partículas LDL relativamente pequeñas. 2. Mediante la aplicación de la relación triglicéridos/HDL >3.0. A partir de este valor es indicativa de la presencia no deseable de estas partículas. El cociente triglicéridos/HDL, está frecuentemente elevado en pacientes con resistencia a la insulina, se relaciona inversamente con el diámetro de LDL y con la sensibilidad a la insulina y ha sido propuesto recientemente como un instrumento útil para predecir eventos cardiovasculares y para identificar individuos con resistencia a la insulina y con mayor riesgo cardiovascular; particularmente, aquellos con un valor del cociente ≥ 3.5. Es más, hay una interrelación entre los marcadores de resistencia a la insulina, el cociente triglicéridos/HDL y enfermedad cardiovascular. Las partículas LDL más pequeñas suelen tener mayor densidad (pequeñas y densas). Esta característica las hace más susceptibles a la oxidación y más aterogénicas. El tamaño de las partículas LDL y el nivel de triglicéridos se muestran inversamente relacionados lo que podría permitir inferir la subespecie de LDL predominante a partir 112


del nivel de triglicéridos, siendo esto sólo orientativo. Por ejemplo, un individuo con triglicéridos < 70 mg/dl tendrá la mayor parte de sus LDL grandes y de densidad normal (patrón A); en cambio, triglicéridos a partir de 130 mg/dl tendrá las mayores posibilidades de tener LDL pequeñas y densas (tipo o patrón B), independientemente de la causa que origine la hipertrigliceridemia. Al tenor de lo anteriormente enunciado podríamos decir que la proporción de partículas LDL pequeñas y densas es determinada por el nivel de triglicéridos. Debido a que este trastorno del tamaño y densidad de las LDL es más común en quienes finalmente desarrollan diabetes mellitus, en personas con hipertrigliceridemia y cHDL bajo (p. ej.: Síndrome Metabólico) y en el curso del uso de betabloqueantes, no está claro si se trata de un trastorno primario que predispone a la enfermedad coronaria o si es meramente un indicador de la presencia de otras anomalías metabólicas que causan esta enfermedad. Recientemente se ha informado que las LDL pequeñas y densas son un marcador del síndrome metabólico y están involucradas en la patogénesis de la aterosclerosis. Al respecto, estas partículas se detectaron en la primera infancia y demostraron estar asociadas con obesidad e hipertrigliceridemia. De la misma manera, las LDL pequeñas y densas predomina en pacientes con dislipidemias familiares (en especial con la Hiperlipidemia Familiar Combinada) que tienen un alto riesgo de enfermedad cardiovascular prematura. La actividad física mejora los perfiles de lípidos y de lipoproteínas del plasma ( HDL, ....LDL pequeñas y densas, ... VLDL), podría esperarse una reducción de estas partículas, sin embargo, el uso de ciertos fármacos garantizaría reducciones más drásticas de esta lipoproteína aterogénica, las estatinas como los fibratos se los usa para este fin. En conclusión, el conocimiento de los subtipos de LDL resulta útil para identificar pacientes con riesgo diferente y para conocer mejor el tipo de tratamiento que sería más útil. Los trastornos hereditarios que contribuyen al riesgo de evento coronario podrían ser detectados por medio de tests no tan sofisticados, aunque por ahora no estén disponibles para la práctica clínica general. Lipoproteína (a). Lp(a). La Lp(a) es una lipoproteína descripta hace casi 30 años, con una particular estructura que le confiere propiedades aterotrombogénicas. Presenta nada menos que 32 diferentes polimorfismos (isoformas). Entre los mecanismos fisiopatológicos descriptos se destaca su facilidad para depositarse en la pared arterial (ligada a la matriz extracelular); además, favorece la proliferación de células musculares lisas, incrementa la oxidación del LDL, disminuye la dilatación endotelio-dependiente, es procoagulante y disminuye la fibrinólisis. En otras palabras, la Lp(a) posee un efecto aterogénico, un efecto antifibrinolítico y pro coagulante, y además actúa a través del proceso inflamación/proliferación celular. La Lp(a) es una subespecie de LDL que es retenida en lesiones ateromatosas en mayor medida que otras partículas ricas en colesterol y resulta muy aterogénica. Su apolipoproteína constituyente, la apo(a), es similar al plasminógeno pero no puede activarse a plasmina, y ocasiona así una inhibición competitiva de la cascada fibrinolítica actuando como factor protrombótico. Si bien hay indicios de que la población diabética tiene una mayor prevalencia de niveles plasmáticos de Lp(a) elevados, en los estudios no hay coincidencia para concluirlo. El riesgo de EAC aumenta 1,8 veces por >25mg/dl de Lp(a) sérica. Se incrementa a 7 veces el riesgo si el nivel es ≥ 30mg/dl, asociado a un cLDL elevado.

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La concentración plasmática de Lp(a) no es influida por dietas hipograsas ni por “dietas prudentes”, las estatinas (pueden incluso elevarla) o resinas. Tienen cierto efecto reductor los fibratos (especialmente gemfibrozil y bezafibrato), la niacina en dosis altas (...35%), los ácidos grasos omega3 (2g/día-...26%) (no baja en pacientes con IRC) y los moduladores de receptores estrogénicos (raloxifeno), los IECA. Compuestos estrógeno-progestínicos, los primeros orales o transdérmicos, pueden inducir reducciones moderadas (25%) de los niveles de Lp(a). Es curioso que los esteroides anabólicos (Deca-Durabolin®) frecuentemente utilizados en pacientes con IRC, pueden reducir también los niveles de Lp(a). Sin embargo, durante la utilización de anabólicos esteroides el colesterol total tiende a incrementarse, mientras que el cHDL muestra una marcada reducción, bien por debajo del rango normal. El cLDL muestra una respuesta variable: un ligero incremento o sin cambios. El efecto preciso de los anabólicos esteroides sobre el cLDL hasta ahora es desconocido. El efecto de los anabólicos esteroides sobre los triglicéridos no está bien establecido. Se sugiere que dosis relativamente bajas no afectan los niveles séricos de triglicéridos, aunque no se puede excluir que mayores dosis provoquen un incremento. Los efectos de los estrógenos, podrían representar una ventaja metabólica adicional del reemplazo hormonal en mujeres postmenopáusicas que requieren dicho tratamiento por osteoporosis o por sintomatología de hipoestrogenismo, y una acción favorable aditiva de los esteroides anabólicos en los pacientes con IRC. Esta última propiedad podría ser clínicamente relevante en virtud de la evidencia proporcionada por recientes estudios de seguimiento que indican que los niveles de Lp(a) son predictivos de riesgo cardiovascular en los pacientes con IRC en hemodiálisis. Esta información de ninguna manera implica que la terapia hormonal sustitutiva o los esteroides anabólicos tengan indicación con el único objetivo de reducir los niveles de Lp(a). Por otra parte, aunque luego del trasplante renal se produce una reducción de los niveles sanguíneos de Lp(a), los pacientes trasplantados presentan todavía un elevado riesgo de enfermedad cardiovascular, en asociación con una variedad de desórdenes metabólicos persistentes. Finalmente, la LDL-aféresis, es un procedimiento invasivo para la remoción física del LDL de la sangre, también elimina Lp(a). Sin embargo, este efecto es transitorio y el procedimiento es muy costoso, no disponible en el país. La Lp (a) se puede dosificar con varios métodos, pero debe tenerse en cuenta un apreciable margen de variabilidad. Debido a que se trata de una lipoproteína poco manejable no se recomienda su dosaje como parte de un estudio rutinario. Sin embargo, en pacientes con historia personal o familiar de enfermedad cardiovascular precoz o recurrente, en aquellos con vasculopatía, perfil lipídico anormal, en jóvenes con enfermedad vascular periférica, pacientes de alto riesgo o en el seguimiento de pacientes tratados con procedimientos de revascularización, debe considerársela parte de los factores protrombóticos. Una concentración sanguínea elevada de Lp(a) se asocia con un riesgo aumentado de infarto del miocardio y cerebral, de enfermedad de la arteria coronaria, de restenosis de un injerto venoso, y de oclusión arterial de la retina. Entre los adultos ancianos, un nivel elevado de Lp(a) es un factor predictivo independiente de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio y de muerte por enfermedad vascular o por cualquier causa en los hombres pero no en las mujeres. Estos datos respaldan el uso de la concentración de Lp(a) en la predicción del riesgo de tales eventos en los varones ancianos. En hipercolesterolemia resistente al tratamiento, la Lp(a) puede contribuir al aumento del cLDL y explicar la falta de respuesta al tratamiento, en especial si es con estatinas. La Lp(a) es un marcador de riesgo elevado que señala a los pacientes a los que deben 114


indicarse tratamientos hipolipemiantes más intensivos. Desde el punto de vista práctico, conviene recordarles que la Hiperlipoproteinemia (a), o sea, a Lp(a), es asintomática y se diagnostica sólo cuando se procede a determinar su concentración plasmática. Aunque el aumento de la Lp(a) implica un aumento del riesgo cardiovascular, principalmente en los individuos con riesgo global aumentado, de hecho, para que contribuya efectivamente a elevar dicho riesgo parece ser necesario que la apo B-100 y las LDL alcancen determinadas concentraciones, por eso, actualmente los principales documentos de consenso, como el Panel III del NCEP, y la última propuesta europea, el proyecto SCORE, no la incluyen entre los factores de riesgo cardiovascular computables para la evaluación del riesgo global. En el caso de que se decidiera proceder a su determinación, dado que es un parámetro que permanece prácticamente constante, sin experimentar modificaciones a lo largo de toda la vida, sería suficiente una única determinación, si no se ha instaurado terapia específica para esta lipoproteína aterogénica. Aunque la Lp(a) no ha sido incluida en las tablas de estratificación de riesgo propuestas recientemente por sociedades científicas americanas y europeas (probablemente debido a la disponibilidad limitada y falta de normatización de la determinación), muchos expertos en prevención reconocen su utilidad para una mejor estimación del riesgo vascular individual. Un ensayo con dosis crecientes de ácido nicotínico puede resultar exitoso (si es tolerado) para reducir la Lp(a) y está indicado especialmente en pacientes que presentan simultáneamente bajos niveles del cHDL y/o hipertrigliceridemia y/o hipercolesterolemia leves. Asimismo, en base a la patogenicidad de la asociación LDLLp(a) elevados, ha ganado crédito la opinión de que los pacientes con hiperLp(a) e hipercolesterolemia podrían beneficiarse con un tratamiento reductor del cLDL particularmente intenso, posiblemente con estatinas o una combinación de fármacos. En suma, existe un amplio consenso en la conveniencia de un intensivo control y minimización de todos los demás factores de riesgo “modificables” en los pacientes con hiperLp(a) y hasta el momento sólo una gran expectativa por la disposición de fármacos específicos para reducir los niveles de la Lp(a). Proteína C Reactiva Ultrasensible (PCRu) La PCRu es uno de los marcadores de inflamación más investigados en el campo de las enfermedades vasculares. Recientes evidencias sugieren que la inflamación puede ser un indicador de futuros eventos cardiovasculares. La PCRu es un biomarcador y un factor de riesgo independiente predictor de eventos cardiovasculares en los diabéticos. La inflamación puede estar asociada con la aterosclerosis, independiente de la existencia de diabetes y/o dislipemia. Algunos investigadores han demostrado que los niveles de PCRu pueden estar elevados muchos años antes de un ataque cardíaco o cerebrovascular. En el Physician’s Health Study, se analizaron niveles basales de PCRu en 1.086 hombres aparentemente sanos y seguidos durante 8 años. Comparados los niveles más altos con los más bajos, el riesgo de infarto de miocardio aumentó 3 veces y el de accidente cerebrovascular 2 veces, siendo esto independiente de los factores de riesgo tradicionales. Podría ser, entonces, que esta simple y económica prueba de laboratorio disponible en nuestro medio sirva para predecir riesgo de eventos vasculares cerebrales y coronarios a 6 u 8 años, tiempo suficiente para modificar el estilo de vida y actuar enérgicamente sobre los otros factores de riesgo presentes. 115


Desafortunadamente, la mayoría de los métodos disponibles para medir PCR cuantitativa no serían suficientemente sensibles como para detectar pequeñas diferencias halladas por los investigadores, por lo cual no recomendamos su utilización extendida ya que no sumaría mayor certeza a los elementos fácilmente disponibles hoy, como el dosaje de colesterol total, cHDL y triglicéridos; sin embargo, se ha sugerido la posibilidad de dosar PCRu para identificar a sujetos con mayor posibilidad de beneficiarse con la utilización de aspirina en prevención primaria. Recientemente se ha determinado que las concentraciones elevadas de PCRu pueden reflejar la vulnerabilidad de la placa aterosclerótica (ruptura inminente), habiendo sido utilizada en varios estudios para establecer el pronóstico de pacientes portadores de síndromes isquémicos agudos ingresados en cuidados coronarios (medida sola ó en combinación con Troponina T) y para predecir futuros eventos en individuos sanos (MRFIT, MONICA, Helsinki HS, Women’s Health S.). Sobre la base de lo publicado hasta la actualidad, algunas guías como las europeas en el manejo de la hipertensión arterial, han comenzado a incorporar a la PCRu dentro del algoritmo de evaluación en algunas ocasiones. El consenso CDC/AHA avala (aunque no el NCEP-ATP III) la determinación de la PCRu como el único marcador de inflamación con justificación de aplicación en la práctica clínica, sobre las siguientes pautas (las siguientes condiciones pueden cursar con elevaciones): •  Solicitar la PCRu (en ayunas o no) siempre y cuando no existan: Infecciones activas, procesos inflamatorios, traumas físicos (puede subir hasta 1.000 veces más, regresando a valores normales de 7-12 días postrauma), o patologías sistémicas (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, etc.). Obesidad, Síndrome metabólico, diabetes mellitus (pueden estar incrementados). Terapia Hormonal Sustitutiva. Déficit de hormona del crecimiento. Hábito de fumar. •  Se obtendrá un promedio de 2 determinaciones realizadas en el intervalo de una semana. •  Solicitar la PCRu a pacientes con un primer evento cardiovascular (cerebral, coronario o periférico). •  No se recomienda como screening poblacional sino como caracterización del riesgo en prevención primaria y secundaria de moderado y alto riesgo. •  Pacientes con riesgo intermedio a 10 años (10% < 20%), según tablas de valoración del riesgo cardiovascular, para tomar decisiones de intervención. Considérese que la PCRu así como se eleva en estados inflamatorios inespecíficos, también puede reducirse en ciertas condiciones: • Ingesta moderada de bebidas alcohólicas • Ejercicio físico regular • Terapia con ácido acetilsalicílico •Terapia con Estatinas • Terapia con IECAS • Terapia con ARA II • Terapia con Fibratos • Terapia con Glitazonas • Terapia con Biguanidas (metformina) • Terapia con hormona del crecimiento Si existen dudas que nuestro paciente es de “alto riesgo”, con el fin de tomar decisiones de intervención específica. 116


•  En el caso de que el nivel de PCRu sea <3mg/dl, se acepta que no existe una situación de alto riesgo. •  Si la PCRu es >3mg/dl, se recomienda repetir la determinación en el plazo de 4 semanas siguientes, por lo menos 2 semanas después de la primera determinación, con el fin de descartar una situación de fase aguda (inflamación activa inespecífica), si no se ha podido excluirse con la historia clínica. •  Si el segundo valor obtenido es >10mg/dl en personas de menos de 70 años de edad o superior a 20mg/dl en personas de 70 o más años, o se separa en más de un 70% del resultado obtenido en la primera determinación, se debe realizar una tercera determinación con un intervalo similar al utilizado entre las dos primeras. Si la segunda y tercera determinación no se diferencian en más de un 70%, sea cual sea su valor, hay que aceptar la media de ambas determinaciones como representativa de la concentración real de la PCRu. En caso contrario, se debe realizar una nueva determinación hasta que 2 determinaciones consecutivas se diferencien en < 70%. •  Con un resultado representativo de PCRu de > 3mg/dl, se debe considerar al individuo como de Alto Riesgo cardiovascular. Basándome en éstas evidencias y antecedentes recomiendo la determinación de la PCRu en pacientes de Prevención Secundaria ó en pacientes de Prevención Primaria de muy Alto Riesgo. De acuerdo a la experiencia generada sobre los grandes estudios de cohorte hay 3 niveles de riesgo de acuerdo al valor de PCRu: <1mg/l = riesgo bajo. 1 a 3 mg/l = riesgo moderado o intermedio. >3 mg/l = riesgo alto. En síntesis, salvo situaciones especiales, como en el caso de síndromes isquémicos agudos, y en pacientes diabéticos compensados o no (considerados desde su inicio de prevención secundaria) cuyo riesgo vascular es evidente, podría utilizarse este marcador/factor de riesgo. Sin embargo, y hasta tanto no dispongamos de estudios de intervención controlados a largo plazo, reforzamos las recomendaciones de ATP III; véase más adelante.

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¿CUÁNDO DEBO SOLICITAR LA DETERMINACION DE FACTORES DE RIESGO EMERGENTES?

Análisis de Factores de Riesgo Emergentes según ATP-III (recuérdese que existen otras instituciones que aprueban la determinación de alguno de ellos): Su determinación es habitualmente cara, poco estandarizada y sólo al alcance de algunos centros por lo que no se recomienda su uso rutinario. Puede ser útil su determinación para: - Concretar la etiología en pacientes con enfermedad coronaria prematura y agregación familiar sobre todo en ausencia de factores de riesgo clásicos. - Definir mejor el riesgo cardiovascular global en sujetos con hipercolesterolemias monogénicas (HF, DBLPF). - Redefinir el riesgo cardiovascular y con ello objetivos terapéuticos en pacientes con múltiples factores de riesgo y riesgo cardiovascular moderado (10-20%). - Adecuar la necesidad de tratamiento en pacientes con bajo riesgo cardiovascular y cLDL de 160-189mg/dl tras modificaciones del estilo de vida. •  Lipoproteína Lp(a): no definido todavía como factor de riesgo independiente. En cualquier caso sólo ácido nicotínico o estrógenos disminuyen sus niveles. •  Homocisteína: es objetivo terapéutico directo - tratar con folatos y complejo B (Befol® cada cápsula contiene: vitamina B1: 15mg; vitamina B6: 25mg; vitamina B12 como cianocobalamina: 1mg y ácido fólico: 0.8mg), si está elevada - y no se recomienda su determinación en Prevención Primaria pues no modifica los objetivos terapéuticos lipídicos. Su aplicación es de importancia en Prevención Secundaria. •  PCR ultrasensible: Aunque esta proteína circulante es un marcador de inflamación, no proporciona un valor predictivo más allá de los factores de riesgo lipídicos conocidos. •  Determinación de apolipoproteínas: Apo B: aunque es marcador de de lipoproteínas aterogénicas no es mejor predictor de riesgo cardiovascular que el cLDL. Su subrogado podría ser el valor del colesterol no-HDL. La Apo B es una apolipoproteína que se encuentra en los quilomicrones, las VLDL, IDL, LDL y la Lp(a). Ya que cada una de estas partículas contiene una molécula de Apo B, la medición de ésta representa la carga total de partículas aterogénicas. Su cuantificación no requiere ayuno prolongado, y aunque la metodología ha sido estandarizada, su implementación no se ha extendido por diversos motivos (costos, disponibilidad, etc.). Muchos pacientes tratados apropiadamente con estatinas, consiguen niveles de cLDL inferiores a 100 mg/dl, pero presentan un “Riesgo Residual” significativo de presentar nuevos eventos, el cual se reconoce por la elevación del colesterol no-HDL o de la Apo B. Los niveles de Apo B son más sensibles para estimar este riesgo cuando las cifras de cLDL y del colesterol no-HDL sean inferiores de 130 y 160 mg/dL respectivamente. - Apo AI: no sabemos en qué medida es predictor independiente del cHDL. • Subespecies de HDL (HDL2, HDL3): su superioridad frente a la determinación del cHDL no ha sido demostrada en estudios a gran escala. • Fibrinógeno: su medición no está claramente estandarizada y desconocemos la fuerza de asociación con el desarrollo de enfermedad cardiovascular. • Remanentes de lipoproteínas: reservados al campo de la investigación. 118


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¿CUÁNDO Y COMO TRATAR UNA DISLIPIDEMIA?

TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO DE LAS DIFERENTES DISLIPIDEMIAS El primer paso en cualquier plan terapéutico de un paciente con dislipidemia es la modificación del estilo de vida, lo que se denomina Cambios Terapéuticos en el Estilo de Vida (CTEV), que incluye un cambio de los hábitos dietéticos y la práctica de ejercicio físico regular, tratando el alcanzar el peso ideal, así como el abandono de hábitos tóxicos como el consumo de tabaco y alcohol. Esto debe intentarse, de manera aislada, entre 3 y 6 meses; como excepción, en los pacientes en Prevención Secundaria que debe de iniciarse tratamiento simultáneamente con fármacos y CTEV si ya se conocía la hipercolesterolemia o si el cLDL supera inicialmente los 130 mg/dl y nunca esperar más de 3 meses. Puede esperarse una reducción de un 5-10% en la colesterolemia y hasta un 50% para la hipertrigliceridemia con la simple aplicación de un plan dietético. Aplicaciones prácticas de los CTEV Para iniciar estos cambios, se reduce inicialmente la ingesta de ácidos grasos saturados (AGS), ácidos grasos trans y del colesterol dietético para reducir el colesterol total a expensas del cLDL. Para mejorar la salud global, la dieta de los CTEV del NCEP-ATP III y del ILIB Latinoamericano, generalmente contiene las recomendaciones contenidas en las Dietary Guidelines for Americans del 2000. Una excepción es que se permite entre un 25-35% del valor calórico total siempre que las grasas saturadas y los ácidos grasos trans se mantengan bajos. Una ingesta mayor de grasas totales, principalmente en forma de grasa insaturada (mono o poliinsaturadas), puede ayudar a reducir los triglicéridos y elevar el cHDL en las personas con el Síndrome Metabólico. La guías de alimentación no estarían completadas o suplementadas sino se invita al paciente a una actividad física moderada de manera regular. Tabla 32. Cambios Terapéuticos en el Estilo de Vida (CTEV)

Medidas de Intervención

•  Reducir la ingesta de grasas saturadas, colesterol y ácidos grasos trans** •  Reducción de peso + •  Aumento de la actividad física •  Abstinencia de tabaco •  Consumo moderado de bebidas alcohólicas (40-50g/ alcohol/d) •  Medidas dietéticas para reforzar la reducción del cLDL* •  Recomendaciones dietéticas para la prevención de la aterosclerosis en la población general

Claves: *: Ingesta de fibras solubles o consumir alimentos ricos en estanoles o esteroles vegetales. Los hidratos de carbono deben constituir el 50-60% de la dieta, en forma principalmente de hidratos de carbonos complejos de absorción lenta. Las proteínas deben constituir el 15% de la ingesta total. *: Debe iniciarse un tratamiento dietético específico si el paciente tiene uno o ningún FR y su LDLc es mayor de 160 mg/dl o si tiene 2 o más FR y es mayor de 130 mg/dl **: Evítese la ingesta de este tipo de grasa perjudicial eliminando de la dieta toda margarina y manteca vegetal y los productos elaborados de ellas y todo tipo de aceite que diga “parcialmente hidrogenado” en la etiqueta como los aceites vegetales poliinsaturados de maíz, soja, girasol o cártamo. Consuma aceites vegetales monoinsaturados (de oliva, colza, cacahuete, aguacate). +: La reducción del peso para pacientes con sobrepeso u obesidad aumenta la baja del cLDL da otros beneficios adicionales que incluyen modificaciones de otros factores lipídicos y no lipídicos.

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Si después de 6 semanas de aplicar inicialmente los CTEV no se ha logrado las metas sobre el cLDL, es posible agregar otras opciones terapéuticas para reducirlo como agregar a la dieta estanol/esteroles vegetales y fibras hidrosolubles o viscosas (véase: Margarina de estanoles, página 138 y Fibras-página 194). Después de una reducción máxima del cLDL (basadas en los puntos de corte de intervención terapéutica del NCEP ATPIII e ILIB Latinoamericano) con el tratamiento nutricional, el énfasis se desplaza al manejo del síndrome metabólico y a los factores de riesgo lipídicos asociados. La mayoría de las personas con estas últimas anomalías tienen un exceso de peso o son obesas y sedentarias. El tratamiento de reducción del peso para los pacientes con sobrepeso u obesos aumentan la reducción del cLDL y brinda otros beneficios adicionales para la salud que incluyen modificaciones de otros factores lipídicos y no lipídicos. La figura 11 muestra la actitud intervensionista a seguir para aplicar los CTEV.

Figura 11.- MODELOS DE LOS PASOS A SEGUIR EN LOS CAMBIOS TERAPEUTICOS EN EL ESTILO DE VIDA (CTEV)

Visita 1 Iniciar los CTEV

Visita 2 Evaluar la respuesta del cLDL

Visita 3 Evaluar la respuesta del cLDL

Destacar la relación de las grasas saturadas. Ácidos trans y colesterol.

Si el objetivo del cLDL no se logra, intensificar el tratamiento reductor del cLDL

Si no se logró el objetivo del cLDL, considerar el agregado de tratamiento farmacológico.

Reforzar la reducción en el ingreso de grasas saturadas y colesterol Considerar el agregado de estanoles / esteroles vegetales.

Iniciar el tratamiento para el síndrome metabólico.

Estimular una actividad física y regular. Considerar la interconsulta a un nutricionista.

Aumentar el ingreso fibra dietética soluble

Visita 4 Controlar la adherencia a los Cambios Terapéuticos en el Estilo de Vida

Intensificar el manejo del peso y la actividad física Considerar interconsulta a un nutricionista.

Considerar interconsulta a un nutricionista

Tiempo de aplicar estas medidas: 6 semanas

Tiempo de aplicar estas medidas: 4-6 meses

Tiempo de aplicar estas medidas: 6 semanas

Nota: En todos los estadios del tratamiento nutricional, es importante que el médico considere la participación conjunta de un nutricionista. Según las Dietary Guidelines, se debe estimular a los pacientes a una actividad física regular moderada. Fuente: NCEP III. JAMA, May 16, 2001.- Vol. 285, N19.

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Dieta (Régimen de alimentación) La dieta es el principal factor exógeno que influye sobre las concentraciones y la composición de los lípidos y de las lipoproteínas que circulan por la sangre. Por ello, el tratamiento inicial de toda dislipidemia deberá ser la modificación de la dieta, obviamente dentro de los llamados Cambios Terapéuticos en el Estilo de Vida (CTEV), (Anexo 1). A continuación en unas cuantas líneas revisaré los principales componentes de la dieta, sean estos de constitución grasa o no, y que los resumo en la tabla 33. De igual manera presento una serie de investigaciones realizadas por nuestro grupo de trabajo sobre ácidos grasos de materias grasas de consumo habitual por nuestra población. En todo caso, adviértase como el efecto global de estas medidas sobre la concentración plasmática del cLDL es modesto. CONTENIDO CALÓRICA TOTAL El estudio Múltiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), demostró que un descenso de peso mayor de 5 kilogramos producía una reducción significativa de los niveles de colesterol y triglicéridos en el plasma. Por consiguiente podemos deducir que al disminuir el aporte calórico total diario en los pacientes dislipidémicos con sobrepeso es una estrategia segura, efectiva y económica. COMPONENTES GRASOS DE LA DIETA Cantidad total de grasa de la dieta La cantidad total de grasa en la dieta no parece determinar en sí los niveles séricos de colesterol o el riesgo cardiovascular, es más bien la composición de los ácidos grasos de la dieta lo que determina ambos factores. El último informe técnico del National Cholesterol Education Programa (NCEP-Panel III) recomienda una ingesta diaria entre el 25 y 35% del valor calórico total en forma de grasas. Ácidos grasos Un ácido graso es una biomolécula orgánica de naturaleza lipídica formada por una larga cadena hidrocarbonada lineal, de número par de átomos de carbono, en cuyo extremo hay un grupo carboxilo. Cada átomo de carbono se une al siguiente y al precedente por medio de un enlace covalente sencillo o doble. Al átomo de su extremo le quedan libres tres enlaces que son ocupados por átomos de hidrógeno (H3C-). Los demás átomos tienen libres dos enlaces, que son ocupados igualmente por átomos de hidrógeno ( ... -CH2-CH2-CH2- ...). En general (aunque a veces no), podemos escribir un ácido graso genérico como RCOOH, en donde R es la cadena hidrocarbonatada que identifica al ácido en particular. Los ácidos grasos forman parte de los fosfolípidos y glucolípidos, moléculas que constituyen la bicapa lipídica de todas las membranas celulares. En los mamíferos, incluido el ser humano, la mayoría de los ácidos grasos se encuentran en forma de triglicéridos, moléculas donde los extremos carboxílico (-COOH) de 3 ácidos grasos se esterifican con cada uno de los grupos hidroxilos (-OH) del glicerol (glicerina, propanotriol); los triglicéridos se almacenan en el tejido adiposo grasa. La nomenclatura de los ácidos grasos se hace de acuerdo al número de carbonos que poseen, al número de dobles enlaces y a la distribución de estos dobles enlaces.

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Tabla 33. Factores Dietéticos que influyen sobre el nivel de lípidos y lipoproteínas (cLDL) Complementos Dietéticos para ....cLDL*

Componentes Grasos de la Dieta

Componentes No Grasos

Fibra ◊ 5 - 10 g/día (Salvado de avena, Colesterol dietético frutas, vegetales) .... 5% Grasas de la dieta: -------------------------------------------Planta estanol.... (esteroles 2.3 g/día) - Saturadas .... 6- 15% -------------------------------------------- - Monoinsaturadas (omega-9)

Hidratos de carbono Fibra dietética ◊ Proteínas Alcohol

Proteína de soya (> 25 g/día) (Isofla- - Poliinsaturadas (omega-6 y 3) vona +/-) .... 3-5% - Ácidos grasos trans ◊ : Fibra hidrosoluble Clave: Otros componentes dietéticos y no dietéticos: Café, ajo, ejercicio físico regular, supresión del hábito tabáquico etc. El té verde chino inhibe la oxidación de las LDL. *: NCEP ATP III Final Report. Circulation 2002; 106:3143. Taku K, et al. Am J Clin Nutr 2007; 85: 114856 ◊ : Fibra hidrosoluble (Véa la tabla 44). Ácidos Grasos Saturados (AGS): Una dieta con un alto contenido de AGS tiende a incrementar el cLDL. Los AGS de 12, 14 y 16 átomos de carbono, es decir, láurico, mirístico y palmítico son lo que más incrementan el colesterol total a expensas del cLDL, aunque el efecto es más marcado para el ácido palmítico, que representa cerca del 60% de la grasa saturada en la dieta diaria de nuestra población. Ácidos Grasos Monoinsaturados (AGMI): Cuando estos ácidos grasos sustituyen a los AGS en la dieta son capaces de disminuir significativamente el cLDL y los triglicéridos sin afectar negativamente el cHDL, mientras que el ácido linoleico la disminuye. Adicionalmente los antioxidantes polifenólicos, el ∞-tocoferol y el β-caroteno presentes en el aceite virgen de oliva (principal representante de este tipo de ácidos grasos), contribuyen notablemente a disminuir la susceptibilidad de las LDL a la oxidación, lo que disminuye su aterogenicidad. El efecto hipolipemiante de los AGMI es proporcional al porcentaje total de calorías ingeridas al día como AGMI. Estos AGMI, reducen la lipemia posprandial. Ácidos Grasos Poliinsaturados (AGPI): Cuando los AGPI remplazan a los AGS de la dieta, éstos reducen significativamente el colesterol total a expensas tanto del cLDL como del cHDL (efecto no observado con los AGMI). Cuando los AGPI llegan a ingerirse más del 10% del valor calórico total diario se produce su peroxidación, lo que conlleva a la formación de radicales libres de oxígeno y por consiguiente a la aceleración de la aterogénesis, aumento en el riesgo de cáncer, especialmente del colón y mama, incrementos en el riesgo de cálculos biliares y a la depresión del sistema inmunitario. Así mismo, su administración en grandes cantidades altera las membranas celulares. Por consiguiente como no sabemos cuáles pueden ser las consecuencias del consumo prolongado y en dosis elevadas del ácido linoleico, el más común de los AGPI alimentarios, la mayoría de los expertos piensan que se justifica recomendar que el consumo de tales grasas sea del orden del 3-7% del valor calórico total, sin sobrepasar nunca el 10%. Lecitina de soja: Productos a base de lecitina de soja son ampliamente consumidos en nuestro país con la falsa creencia de que bajan el colesterol, sin embargo, no tiene efectos más allá de su alto contenido en ácido linoleico o a una reducción secundaria del consumo de otras grasas de la dieta (p. ej.: saturadas). Inclusive se ha llegado a especular que la lecitina puede ser destruida en el estómago. Los ácidos grasos trans, tienen importantes influencias sobre las lipoproteínas, en personas normo e hipercolesterolémicas. Así, las dietas que contienen transácidos grasos de 18 átomos de carbono elevan el nivel plasmático del cLDL y reducen, aunque modestamente, los del cHDL, en comparación con los efectos de las dietas a base de AGMI (oleico). Estos efectos son proporcionales a las cantidades consumidas. También afecta a los triglicéridos, elevándolos significativamente en comparación con dietas a base de AGMI (oleico) y AGPI (linoleico). Por otro lado, los ácidos grasos trans parecen ser unos de los raros factores dietéticos capaces de modificar las concentraciones de lipoproteína (a) [Lp(a)], lipoproteína aterogénica. Su ingesta por encima de 5g/día se considera aterogénica. El impacto de la dieta es variable. La meta de la dieta es reducir la ingesta de AGS, colesterol, trans y calorías y aumentar la ingesta de fibras solubles. Ф: El estanol es un esterol vegetal que reduce la colesterolemia al inhibir la absorción intestinal de colesterol. El estanol es un fitosterol mejorado en sabor y en biodisponibilidad. En el medio, bebidas, jugos, leches, yogurt se les está adicionado fitoestanoles. Margarinas a base de estanoles ya se encuentran a la venta en Ecuador (página 138).

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El carbono que está adyacente al que tiene el grupo carboxilo (COOH), se denomina carbono alfa (∞), al siguiente carbono beta (β) y así sucesivamente. El carbono metilo, es decir, el que se encuentra en el extremo opuesto al carboxilo se denomina siempre carbono omega o n. Los ácidos grasos poliinsaturados pueden tener el primer doble enlace contando desde el carbono omega en el tercer carbono (omega 3), en el sexto (omega 6) o en el noveno (omega 9). H3C

OH

Molécula del ácido estéarico, un ácido graso saturado (C: 18) Ácidos grasos saturados Los ácidos grasos saturados (AGS) son aquellos con la cadena hidrocarbonada repleta de hidrógenos, por lo que todos los enlaces entre sus átomos de carbono son simples, sin ningún doble enlace, lo que se traduce en una estructura rectilínea de la molécula. Los AGS son más comunes en los animales. Algunos ejemplos de ácidos grasos pueden ser el ácido palmítico, el estéarico, el mirístico o el ácido lignocérico. Los AGS se encuentran tanto en aceites, margarinas y mantecas vegetales, pero primordialmente en alimentos de origen animal (excepto el pescado) como carne de res (manteca), cerdo (tocino) y pollo (piel, huevos) y productos lácteos (leche entera, crema, mantequilla, quesos cremosos). Los AGS que componen las grasas animales y tienen un alto contenido de colesterol, se encuentran en diferentes cantidades, en muchos de los alimentos que integran las dietas corrientes, como la leche entera, la mantequilla, etc. En los alimentos de origen vegetal se encuentran en la crema de cacao, y en los aceites de palma, y palmiste, cacahuate y coco. Los AGS a destacar son: ácido estéarico, que se encuentra en las carnes rojas, mantequilla, y crema de cacao (chocolate); ácido palmítico, en el coco, de palma y obviamente en el de palmiste; ácido butírico, en la mantequilla; y el ácido araquídico, en los cacahuates (maní). Los AGS que contienen menos de 16 átomos de carbono son usados con preferencia por el cuerpo humano como fuente de energía sobre los ácidos grasos con cadenas de entre 16 y 18 átomos de carbono. Por otro lado, la longitud de la cadena de AGS puede variar, y cuanto más larga sea la molécula, mayor tendencia a agregarse y pegarse, y más probabilidad de que se deposite en las células, órganos y paredes arteriales, ocasionando problemas de salud. La carne roja, productos lácteos y otros alimentos de origen animal se componen, en su mayoría, de moléculas largas de AGS, por lo que cuando se consumen en exceso pueden generar problemas cardiovasculares, entre otros más. Sin embargo, una ventaja de estas grasas es que tienen pocos problemas de ranciedad (oxidación), y mantienen su integridad mucho mejor comparados con las grasas comestibles compuestas por ácidos grasos poliinsaturados. Por otro lado, los azúcares (glucosa o dextrosa, fructuosa, galactosa, sacarosa –azúcar de mesa-, maltosa, lactosa, dextrina, siropes y miel) y las féculas, sobre todo las refinadas (harinas, arroz, pasta, cereales de desayuno, etc.) pueden convertirse en AGS. Estos azúcares y féculas, una vez digeridos, se convierten en glucosa entrando rápidamente a la circulación. Cuando esto ocurre, el cuerpo convierte el exceso de glucosa en ácidos grasos, los cuales se unen a moléculas de glicerol (3 moléculas) para formar los triglicéridos. 123


Por otro lado, los aceites de coco, de palma y sobre todo el de palmiste, contienen altos índices de AGS. Su consumo no resulta esencial para nuestro organismo, por el contrario, su acumulación o exceso resulta nocivo para la salud, ya que está relacionado con el aumento del colesterol sanguíneo y con la aparición de ECV, entre otras. El consumo excesivo de AGS puede generar: Síndrome de resistencia a la insulina (Síndrome Metabólico), a nivel de receptores celulares de la insulina, esta dificultad tiene relación con la rigidez de la membrana. Problemas cardiovasculares: los AGS aumentan en general el nivel del cLDL, su efecto no es porque se transformen en colesterol sino porque bloquean la actividad de los receptores hepáticos de LDL y por lo tanto disminuyen su depuración. -Obesidad, la cual guarda relación con problemas cardiovasculares. -Trastornos en la membrana celular, predisponiendo al organismo a la enfermedad, el envejecimiento acelerado y a la muerte prematura. Los AGS de 12, 14 y 16 átomos de carbono, es decir, láurico, mirístico y palmítico son lo que más incrementan el colesterol total a expensas del cLDL, aunque el efecto es más marcado para el ácido palmítico, que representa cerca del 60% de la grasa saturada en la dieta diaria de países de nuestro continente (aproximadamente el 18% del valor calórico total/día obtenidas a partir de este ácido graso/ normal sugerido por la AHA: < 7%). Véase más adelante: “Dieta Cardiosaludable”, página 180. Guías propuestas por la AHA. “El consumo de AGS conlleva un considerable daño potencial especialmente al sistema cardiovascular y, sin embargo, ningún beneficio aparente” En nuestro país, un análisis realizado por la Sociedad Ecuatoriana de Lipidología (SEL), conjuntamente con el Instituto de Ingeniería Química de la Escuela Superior Politécnica del Litoral (ESPOL), utilizando la cromatografía de gases, evidenció un contenido muy alto de AGS en la mayoría de los aceites y margarinas comestibles que se elaboran y se consumen en nuestro país, estos datos concuerdan con los emitidos por la propia industria que elabora aceites y grasas comestibles (APROGRASEC), que para la elaboración de estos productos (aceites, margarinas y manteca vegetal), utilizan como materia prima, la grasa obtenida de la palma y del palmiste (elaeis guineesis jacq). En un primer análisis que realizamos en el año de 1991 y posteriormente otro en 1996, no evidenció ningún cambio en la composición organoléptica de estos productos de consumo masivo, a pesar de haberse denunciado a las autoridades sanitarias respectivas a partir del primer estudio, el grave peligro que conlleva el consumo de este tipo de grasas en la salud de los ecuatorianos. La tabla 34 recoge los resultados de los estudios realizados en ambos años de varios aceites comestibles, marcas comerciales de consumo masivo por parte de nuestra población; las dos primeras marcas presentadas tienen una concentración muy baja (< 40%) de ácido linoleico.

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Tabla comparativa de algunas marcas comerciales de aceites comestibles en relación al contenido de ácidos grasos saturados, monoinsaturados y poliinsaturados. Ensayos realizados por el Grupo SEL/ESPOL en los años 1.991 – 1.996. Datos publicados con autorización de la SEL. Obsérvese el alto contenido en AGS de la marca La Favorita®, igualmente, aunque en menor porcentaje la marca Dos Coronas®, propio de la mayoría de los aceites comestibles ecuatorianos, producidos a partir de la oleaginosa: palma africana. La Favorita® es una de las marcas de mayor consumo en nuestro medio. Nótese los cambios porcentajes ocurridos luego de 5 años de control por nuestro grupo de investigación. La cantidad no despreciable de AGPI (a expensas de la serie omega 6), como es lógico suponer, corresponde a los peligrosos ácidos grasos trans. Comentarios: Con el advenimiento del Pacto Andino, la introducción de muchas marcas de aceites comestibles, margarinas y mantecas de origen vegetal, a nuestro país, el mercado nacional se encuentra en condiciones de que el consumidor pueda escoger el de mejor marca (y obviamente el de saludable contenido), siendo lógico suponer a un costo mucho mayor. La única garantía que tiene el consumidor es que el contenido declarado en el etiquetado sea real. Sin embargo, me queda la duda, ya que todas las marcas que he revisado en las etiquetas declaran estar “libres de ácidos grasos trans”, sin ser en realidad verdad. La composición organoléptica de estas nuevas marcas figuran mezclas como girasol + canola (AGS + AGMI + AGPI omega-6 + omega 3), y otros como girasol, o maíz + omega-3, etc. (AGS + AGMI + AGPI serie omega3). Sin embargo, ninguna de estas mezclas se aproxima a las sugeridas por la FAO/OMS, con relación a la relación: omega 6/omega3: 5:1 (ideal 1:1). Por otra parte, a pensar del consumidor, estas mezclas se muestran muy atractivas desde el punto de vista culinario, y por que no decirlo desde el punto de vista de la salud, sin embargo, el profano desconoce que si bien es cierto estas mezclas contienen muy poca grasa saturada (AGS), y predominan los acidos grasos insaturados (de todas las series: omega 6, omega 9 y omega 3), estos presentan configuración trans (estos isómeros se comportan en el organismos como saturados), debido al proceso de hidrogenación parcial al que son sometidos en la elaboración industrial; igual fenómeno químico suponen las margarinas y mantecas de origen vegetal obtenidos de las oleínas. La multinacional Unilever, la planta de la marca La Favorita®, con lo que La Fabril ha captado el 60% del mercado de aceites comestibles en todo el país.

Tabla 34.- Tabla comparativa de algunas marcas comerciales de aceites comestibles en nuestro país monitoreados en 5 años por la SEL/ESPOL* Marcas Comerciales 1.991 1.996 Saturados Monoinsaturados Poliinsaturados Saturados Monoinsaturados Poliinsaturados La Favorita® 46.81% 32.33% 19.32% 24.78% 30.49% 41.74% Dos Coronas® 23.41% 29.63% 46.73% 30.01% 32.83% 38.27% Girasol® 8.81% 36.29% 54.56% 11.53% 25.69% 62.79%


126 14 14 14 16,4 13 13 14

G.T (g) 2

2 2 1

G.S (g) N.D 4 5 24,4 4 4 8

G.M (g) N.D N.D N.D 59,2 7 7 4

GP(g)

1 0,5

W-3(g)

+

+ N.D N.D +

V.E (%)

N.D + +

V.A + N.D + +

A.C. +

A.TBHQ

NO

+ N.D

OTROS

Claves: G.T: grasa total. G.S: grasa saturada. G.M: grasa monoinsaturada. G.P: grasa poliinsaturada. V.E: vitamina E. V.A: vitamina A; A.C: ácido cítrico. TBHQ: tertiary butylhydroquinona (como preservante). N.D: no declarados. +: Presente. AG: Ácidos grasos. *: Marca extranjera. Aceite de Canola Wesson (etiquetado como aceite “puro” de canola/libre de grasa trans). Comentarios: El aceite de palma, el de coco y el de palmiste, son las oleaginosas que presentan la mayor concentración de AGS (%), como vemos a continuación: Aceite de palma: Mirístico: 1.0; Palmítico: 42.5; Esteárico: 4.8. La concentración de AGMI: oleico: 40.1 y AGPI serie omega 6 (ácido linoleico):9.Aceite de coco: C 14.0: > 50%; Mirístico: 17.0; Palmítico: 9.0; Esteárico: 2.5. La concentración de AGMI: oleico: 7.0 y AGPI serie omega 6 (linoleico): 1.8 Aceite de palmiste: C 14:0: > 50%; Mirístico: 15.0; Palmítico: 8.5; Esteárico: 1.7. La concentración de AGMI: oleico: 17.1 y AGPI serie omega 6 (linoleico): 1.1 Estos 3 aceites (mantecas y margarinas), son alimentos muy pobres en ácidos grasos esenciales(bajo concentración de omega 6 y ausencia por lo general de omega 3). Los aceites de marcas nacionales: Alesoya®, Dos Coronas® y Alesol®, declaran en sus etiquetas la concentración de AGS, sin embargo, no declaran el contenido de los insaturados (AGMI y AGPI), igual cosa ocurre con el aceite comestible comercializado recientemente por la cadena “Mi Comisariato”, declarando en el etiquetado una concentración total de grasa 13g, y de éste total, 2g corresponden a AGS; se supone, aunque equívocamente, que el resto corresponden a AGMI y/o AGPI, es más, pregonan que esta marca esta libre de grasa trans. Se supone que el resto de la grasa no declarada, si consideramos el contenido de la grasa saturada (AGS), ésta debe ser AGMI y AGPI (omega 9, 6 y quizás 3). Por ejemplo, aceite Dos Coronas®, con un mayor contenido de AGS, siendo una mezcla de aceites de soya y palma africana. Alesol®, igual comentario que la anterior marca, sin embargo si declaran que este aceite es una mezcla de soya y palma africana. La Favorita Omega3®: la etiqueta registra 1g de omega 3 de origen vegetal (como ácido alfa linolénico, cuya fuente es la canola), y 6g de omega 6. Siendo este aceite una mezcla de aceites de soya, palma y canola. Inaceptable relación omega 6/omega 3. Esta declaración engañosa no ocurre con las marcas extranjeras, por ejemplo, el Aceite Puro de Canola Wesson® (rico en omegas 3, 6 y 9). Porcentaje por 1 cucharada: 14g grasa total: 1g de AGS, 4g de AGPI y 8g AGMI; libre de trans. Los beneficios cardioprotectores de este aceite (el cual lo sugiero a mis pacientes) se debe a su bajo contenido en AGS (7%), alto en AGMI-oleico, un omega-9 (61%), así como en AGPI omega-6 (21%)- como ácido linoléico, y con un contenido significativo en AGPI/omega-3 (11%), como ácido alfa-linolénico; coronando todos estos beneficios debido a su excelente relación omega6/omega3 (véase más adelante). El Aceite Mazola®, por cada 14g como grasa total, contiene: 2g de AGS, 8g de AGPI y 4g de AGMI; libre de trans. Inaceptable relación omega6/omega3, y por último, la marca Sao®: Aceite 100% soya. Contenido: grasa total: en 100g: AGS: 16.4, AGMI: 24.4; AGPI: 59.2. Vitamina E (como antioxidante). La Favorita Girasol®: aceite puro de Girasol: 1g como grasa total, 2g de AGS, 4g de AGMI y 7g de AGPI, libre de trans. En la mayoría de las marcas se declara el contenido de los componentes no saponificables (vitamina E (15%) y antioxidantes sintéticos con propiedades preservantes, en este caso es el TBHQ. La declaración engañosa en las marcas nacionales crea confusión en el consumidor a la hora de elegir la mejor marca nutricional. Aparte de la pésima relación omega6/omega 3.

ALESOYA LIGHT® DOS CORONAS® ALESOL® SAO®* LA FAVORITA GIRASOL® LA FAVORITA OMEGA 3® ACEITE DE CANOLA WESSON®*

Algunas marcas nacionales y extranjeras de aceites disponibles en nuestro país

ACEITES (MARCAS)

Tabla 35.


¿Cuál es la mejor grasa o el mejor aceite? El concepto mayoritario es que un buen aceite debe ser muy transparente, de un color dorado, ojalá lo mas puro posible (no mezclado), e idealmente sin ningún olor o con un olor característico muy suave. En respuesta a esto la industria oleoquímica extrae, fracciona, refina, desodoriza y estabiliza con antioxidantes (generalmente sintéticos) los aceites para cumplir con el requerimiento del público consumidor. Comercialmente se conceptualiza como de mejor calidad un aceite puro que uno constituido por una mezcla de dos o más aceites. Los aceites de este tipo que contienen fracciones de aceites marinos (omega 3) son considerados de «segunda clase». En lo comercial esto parece ser correcto, pero ¿lo es en lo nutricional?. Si nos atenemos a las recomendaciones nutricionales, prácticamente ningún aceite en su estado puro se aproxima a las recomendaciones FAO/OMS, ya que algunos tienen un alto contenido de AGS (los de palma en especial y desmesuradamente el de palmiste), otros aportan una alta cantidad AGMI (omega 9) y muy poco o nada de AGPI (omega 6). Por otro lado, hay aceites que aportan AGPI omega-6 y casi nada de AGPI omega-3. En resumen, ninguno de los productos disponibles en el mercado se aproxima a la recomendación FAO/OMS (la relación de AGPI omega-6 y de AGPI omega-3 debería estar en el rango de 5:1 a 10:1 como máximo). Debo advertir al lector que la FAO/OMS no considera el cambio de configuración isomérica (cambio de cis --> trans) que sufren las grasas en el proceso de elaboración industrial. Los aceites y también algunas grasas, en su origen no están constituidos solamente por mezclas de triglicéridos. Formando parte de su composición existe una gran variedad de otros componentes, técnicamente identificados como la «fracción insaponificable» y que está formada por una mezcla heterogénea de esteroles, tocoferoles, carotenoides, flavonoides, entre otros, todas son sustancias a las cuales se le han descrito numerosos efectos positivos desde el punto de vista de la nutrición y de la salud humana. Los aceites comestibles constituyen un componente importante en nuestra alimentación y la variedad y el consumo de estos depende de la disponibilidad de cada país y región. La composición de los aceites no es estándar ya que varía considerablemente en el aporte de AGS, AGMI y AGPI, y particularmente en el aporte de ácidos grasos de la serie omega-6 y omega-3 (considerar también aunque en menor aporte de la serie 9). La nutrición en el mundo occidental se caracteriza por una elevada ingesta de AGPI de la serie omega-6 (ácido linoleico) y un bajo consumo de AGPI de la serie omega-3 (ácido alfa-linolénico), debido al origen mayoritariamente vegetal de los aceites que se producen y a la creciente tendencia a consumir aceites puros y refinados, ya que tienen una mejor imagen comercial. De esta forma, la relación omega-6: omega-3, es muy diferente a la que se recomienda. Es posible preparar aceites con relaciones omega-6: omega-3 muy cercana a las recomendadas (1:1), simplemente desarrollando productos que contengan mezclas de aceites cuya composición final en ácidos grasos omega-6 y omega-3 pueda ser mejorada. Del mismo modo, es posible conservar, o al menos retener, el contenido de tocoferoles, carotenoides, fitosteroles y de flavonoides (antioxidantes) los que se sustraen durante los procesos de refinación de los aceites. Estos compuestos, que corresponden a la fracción denominada «insaponificable», también aportan importantes beneficios para la salud. Se propone que es posible desarrollar aceites nutricionalmente mas adecuados que los disponibles, con una mínima inversión y con un gran impacto para la salud nutricional. Esta opinión no es de ayer, ya lleva muchos años como una propuesta saludable, sin embargo, la industria productora de aceites y grasas comestibles en nuestro país, padece de sordera por interés.

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Todos los aceites comerciales contienen cantidades significativas de ácidos grasos artificiales o isómeros desconocidos (trans) y al freír los alimentos con esos aceites, con la acción del calor, se incrementa el número de estos isómeros y además se producen grandes cantidades de radicales libres de oxígeno que dañan al organismo. El único aceite recomendable para freír alimentos (no a temperaturas industriales, sino domésticas), cocinar y aderezar ensaladas es el aceite de oliva virgen o extra virgen (de primera extracción en frío) ya que este aceite rico en AGMI (oleico, serie omega 9) no se daña con el calor, ya que posee un alto punto de fusión. Lamentablemente este tipo de aceites es oneroso y no creo que esté al alcance de las grandes mayorías. Por último, no hay que olvidar que los AGMI así como los AGPI (ambas series: serie omega 9 y omega 6, respectivamente) son muy susceptibles a la oxidación ambiental. Sin embargo, el aceite de oliva se muestra mucho más estable en este aspecto que el de los provenientes de AGPI (omega 6 u omega 3). Recientemente nuestro grupo de investigación SEL/ESPOL, analizó con cromatografia de gases una muestra del “Aceite Popular”, expendido y promocionado por el gobierno nacional en busca de abaratar costos de la canasta familiar. El resultado, cuadro 5. Muestra: Aceite comestible (Aceite Popular®). Método de Análisis: Cromatográfico (IATS - España) Solicitado: Grupo de investigación SEL/ESPOL (año 2007) Cuadro 5.- Resultados Nombre Ácidos Grasos Aceite Popular (%) Total de ácidos grasos (%) Caprílico C:8 0,02 Laúrico C:12 0,17 Mirístico C:14 0,47 Palmítico C:16 23,38 Saturados: 28,72 Esteárico C:18 4,68 Palmitoleico C16:7 - Monoinsaturados: 31,78 Oleico C18:1 31,78 Linoleico C18:2 33,01 Linolénico C18:3 3,15 Poliinsaturados: 36,16

Comentarios: Este aceite NO es fuente de omega-3. Aporte parcial de ácidos grasos esenciales, por consiguiente una pésima relación omega 6/omega 3: 3.15/0.50 (Relación OMS: 4:1; ideal: 1:1), además del aporte no despreciable de ácidos grasos trans. Estas deficiencias son trasladadas a los consumidores de este producto, provocando un déficit de omega 3 y un exceso de ácidos grasos omega 6, con las consecuencias a largo plazo expresadas en las patologías de nuestro tiempo (pág. 183). En lo relacionado al ácido esteárico (C18:0) del Aceite Popular®, este ácido graso saturado, segundo en mayor porcentaje (después del ácido palmítico), no eleva los niveles plasmáticos de colesterol; según distintos estudios en animales y humanos, en contraste con otros ácidos grasos saturados. Este ácido graso, o sea, el esteárico, se metaboliza más rápidamente ha ácido oleico (C18:1) que los otros ácidos grasos de su mismo grupo. Adviértase el alto porcentaje en ácidos grasos omega 6 (ácido linoleico) y la despreciable cantidad de otro ácido graso esencial, el omega 3 (ácido alfalinolénico). En lo personal me entusiasma muy poco este aceite. No lo recomendaría para nuestra población que de por sí aporta en su alimentación diaria poca cantidad de ácidos grasos esenciales, en especial de la serie omega 3. Por otro lado, organolépticamente este aceite parece ser la clásica mezcla de aceites de soya y palma (oleína de palma), parcialmente hidrogenada y por consiguiente con una preocupante carga de isómeros trans. Si por costos nuestros pacientes usan este aceite les sugiero no reutilizarlo (el buen sentido es usarlo una sola vez y descartarlo), y no exponerlo a temperaturas de alta fritura (>190° c), ya que al reutilizarlo o exponerlo a altas temperaturas se producen no solo radicales libre de oxígeno (moléculas oxidantes), sino también grasas trans (considérese la ya existente en el aceite antes de usarlo) y otras sustancias intermedias tóxicas para el sistema cardiovascular, hígado, riñones, etc., sino también por la generación y la consiguiente exposición a aductos de urea, sustancias potencialmente cancerígenas.

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Debido a que todos los aceites comestibles sufren el obligado proceso industrial de “hidrogenación parcial” (a excepción del aceite de oliva virgen extra, y quizás otros de reciente introducción a nuestro mercado con el aceite de canola wesson®, tabla 35), es obvio pensar que existen en porcentajes variables (dependiendo de la concentración de acidos grasos poliinsaturados de la marca) ácidos grasos trans. No mensuramos este isómero por razones técnicas, sin embargo, sospechamos que su presencia en el “Aceite Popular®” sea mayor o igual a otras marcas que poseen altas concentraciones de AGPI (omega 6, ej.: Alesoya®, Girasol®, Dos Coronas®, etc.). El Aceite Popular® es una fuente importante de acido oleico (31.78%), como toda oleína un AGMI altamente beneficioso para la salud sobre todo cardiovascular (no sometido a hidrogenación), y que no lo poseen en porcentajes significativos otros aceites de este genero (análisis ya publicados), y sin tener la tradicional “carga de saturados y de poliinsaturados”, que otros, haciéndolo útil también como aceite de mesa. Sin embargo, como ya lo mencione en líneas anteriores, aporta pocos ácidos grasos esenciales y, por consiguiente, una relación omega 6/omega 3, inaceptable. En un nuevo análisis identificaremos el porcentaje de trans ácidos grasos que sin duda alguna posee este aceite, ya que estos isómeros hoy por hoy se muestran perjudiciales para la salud, sobre todo en ingesta elevadas (> 5g/día). Grasas reutilizadas (calentadas) Los aceites calentados se pueden definir como aquellos en que han sido pirolisadas algunas de sus moléculas de triglicéridos (grasa). La pirólisis es la ruptura de enlaces carbono-carbono o carbono-hidrógeno por el calor y la consecuente formación de radicales libres de oxigeno (RLO). Estos RLO pueden reaccionar después con otros compuestos o con el oxígeno para formar compuestos nuevos. Selke y cols, han identificado una serie de productos de oxidación resultantes del calentamiento de los triglicéridos puros. Las grasas sometidas a altas temperaturas al mismo tiempo que se exponen al aire, como ocurre cuando se fríen en una sartén, experimentan una serie de complejas reacciones que generan un amplio espectro de nuevos componentes, tanto volátiles como no volátiles. Desde el punto de vista nutricional, los más importantes son estos últimos, ya que permanecen en el aceite, y son absorbidos por los alimentos y posteriormente consumidos. Entre esas sustancias se encuentran los compuestos polímeros polares que, aunque no se conoce realmente su efecto sobre el organismo humano, se piensa que contribuyen a aumentar la tensión arterial. Las personas que en su dieta toman alimentos fritos con aceites deteriorados, por haber sido utilizados en numerosas ocasiones, son más propensas a tener una tensión arterial elevada que aquellas que cambian con más frecuencia esta grasa líquida. Aunque este riesgo aumenta más en los consumidores de aceite de girasol, en comparación con los que prefieren el de oliva para sus platos. Además de la autooxidación, los ácidos grasos, saturados o insaturados, pueden sufrir reacciones de descomposición cuando se someten a temperaturas elevadas, en presencia o ausencias de oxígeno. Por otra parte, el calentamiento a más de 200°C de triglicéridos que sólo contienen ácidos grasos saturados y en ausencia de oxígeno, provoca la ruptura de los ésteres y la formación de compuestos; véase más adelante. A continuación se presentan los compuestos formados por oxidación o pirólisis (calentamiento) de los ácidos grasos (triglicéridos) de la grasa dietética. Todos ellos son productos de la polimerización y ciclización de las grasas calentadas. Muchos de estos compuestos, p. e. los epóxidos y los hidroperóxidos lipídicos son estéricamente inaccesibles a la acción de la glutatión peroxidasa (antioxidante natural). 129


Alcoholes: -Hidroxi-ésteres grasos -Hidrocarburos alifáticos -Hidrocarburos cíclicos -Esteres cíclicos -Ácidos diméricos cíclicos -Ácidos alifáticos -Ácidos dibásicos -Ácidos poliméricos grasos -Cetonas -Ácidos monoméricos cíclicos -Mono y Dióxido de carbono -Aldehidos -Hidroxi-ácidos grasos -Epóxidos -CetoHidroxi -ésteres grasos Por lo general, al calentar los alimentos, hay cierta oxidación o descomposición de los lípidos. El grado de destrucción depende de la naturaleza de los lípidos, el tiempo, la temperatura y el método de cocción. La cantidad y composición de ácidos grasos en la grasa también influyen en la parte que se destruye o se altera durante el cocinamiento, así como la naturaleza de los productos derivados. Los métodos de cocción a alta temperatura, como freír, aceleran la oxidación de grasas y aumentan el grado de pirolisis o descomposición de los lípidos. La presencia de otros compuestos en los alimentos, como proteínas, antioxidantes, iones metálicos y agua, pueden retrasar o promover la oxidación de las grasas. Dichos compuestos también pueden reaccionar con grasas para producir otros nuevos. Además, con el recalentamiento repetido degrada la integridad del aceite y permite la liberación de polímeros y compuestos polares que pueden absorberse con la comida. El almacenamiento y el contacto del aire con las grasas producen su oxidación. Las grasas altamente poliinsaturadas se oxidan más fácilmente que las saturadas, y su oxidación puede acelerarse por contacto con la luz o con iones metálicos. Por otro lado, están descritos cambios isoméricos de los ácidos grasos insaturados, que en la naturaleza sus dobles enlaces se encuentran en configuración cis, cambian a posiciones trans, o sea, que adquieren una configuración que se asemeja más a la de los ácidos grasos saturados, cuando son sometidos a altas temperaturas de freído. Otra fuente a considerar de transácidos grasos en nuestra dieta podría estar constituida por los aceites reutilizados en el ámbito doméstico y principalmente industrial. Este tipo de grasa, o sea, la insaturada, cuando se oxida rinde malondialdehído y otros aldehídos de reactividad elevada que van a reaccionar con la carga de lisina que posee la lipoproteína de baja densidad (LDL), promoviendo de esta forma su oxidación (LDL-ox). Para evitar ser susceptibles a fenómenos oxidativos, en la grasa poliinsaturada, frecuentemente la industria alimenticia agrega antioxidantes. Entre estos están los quelantes de iones metálicos, el betacaroteno y los tocoferoles. Se ha llegado a establecer que el 80% de los tocoferoles presentes inicialmente en el aceite de soya se conserva después de 10 horas de simulación de fritura a alta temperatura. Cuando una grasa o un aceite comestible se usan continuamente (reutilización) para el freído de los alimentos, sufren transformaciones que alteran sus propiedades físicas y químicas, y que además generan compuestos cuya toxicidad está en estudio. En este proceso se alcanzan temperaturas hasta de 190°C y se favorece la mezcla de los lípidos con la humedad del alimento y con el oxígeno del aire; estas condiciones propician 130


cambios oxidativos y de degradación térmica de los ácidos grasos de los triglicéridos, tal como lo referimos en líneas anteriores. Las sustancias que se produce en la autoxidación (especialmente la grasa poliinsaturada), los llamados peróxidos lipídicos, por ser muy reactivos, pueden interactuar y causar su polimerización y ciclización, lo que incrementa la viscosidad del sistema. Además, el calentamiento lleva a cabo una lipólisis de los triglicéridos y libera ácidos grasos, cuya concentración está en función de la intensidad del tratamiento. Por otra parte, se ha estudiado la mutagenicidad de grasas oxidadas y se ha visto que la formación de los compuestos dañinos depende de las condiciones en que se efectúa el freído. Cabe indicar que en esta transformación degeneran diversos compuestos aromáticos policíclicos derivados del antraceno, tales como: El 3,4-benzopireno (cancerígeno que también está presente en el humo del tabaco) El metilcolantreno y El 1,2,5,6-dibenzatraceno. Todos ellos agentes carcinógenos conocidos. El malonaldehído o dialdehído malónico, OHC-CH2CHO, es uno de los principales productos de la ruptura de los hidroperóxidos provenientes de la oxidación de los AGPI linoleico, linolénico y araquidónico. Se conoce que la producción del malonaldehído y la ruptura de los lípidos procede aún a temperaturas inferiores a 0°C; sin embargo, la primera es inhibida por los antioxidantes, más no la segunda. El malonaldehído reacciona con amino-fosfolípidos y con proteínas estructurales de las membranas celulares y causa rigidez en los eritrocitos; como mecanismo de defensa, las células sintetizan enzimas que inactivan radicales libres, tales como catalasas, glutatión peroxidasa y superóxido-dismutasa. Nuestro grupo de investigación SEL/ESPOL a estudiado cromatográficamente los cambios suscitados en un tipo de triglicérido (aceite común) utilizado para el freído comercial a 360 °F, durante 16 horas al día y por un tiempo de 10 días, observándose grandes cambios (cuadro 6). Los fenómenos ocurridos en las grasas pirolisadas (quemadas) ponen en evidencia cambios en el índice de saturación, sin cambios significativos en los insaturados con relación al aceite virgen, sin embargo, cabe suponer que corresponden a isómeros trans. Por otra parte, el malondialdehído es también un co-producto del metabolismo del tromboxano A2 (TxA2), sí tomamos en consideración que éste proviene de la activación de los fosfolípidos plaquetarios. La producción y activación del TxA2, y del malondialdehído provoca la formación de radicales libres de oxígeno, los cuales pueden contribuir a la incorporación de lípidos dentro de las paredes arteriales en el proceso aterogénico. Además, los RLO tienen una enorme capacidad para causar lesión irreversible a las membranas biológicas y daños sobre el ADN. De esta forma es probable que el metabolismo de éstas grasas quemadas u oxidadas contribuyan al proceso aterogénico, mutagénico y carcinogénico. Recientemente se ha demostrado que la ingesta de los componentes oleicos que se originan cuando el ‘oro líquido’ se reutiliza, genera hipertensión arterial. Los valores altos del aducto de urea que supuestamente debíamos encontrar (al tenor de los hallazgos constantes de estudios similares al nuestro), representan el reflejo de cambios significativos en la naturaleza organoléptica de los triglicéridos; éstos compuestos aumentan con la intensidad del tratamiento térmico-oxidativo y con el grado de poliinsaturación de sus ácidos grasos. 131


Por otra parte, el calentamiento a más de 200° C de triacilglicéridos que sólo contienen ácidos grasos saturados, y en ausencia de oxígeno, provoca la ruptura de ésteres y la formación de compuestos como cetonas, hidrocarburos, aldehídos, acroleína, monóxido de carbono, etc. Como si todo lo anterior no fuera poco, todos los aceites vegetales (a excepción el de olivas, canola), se oxidan o descomponen a las temperaturas que se usan para freír (uso doméstico), dando como resultado un aceite “oxidado” que es perjudicial para la salud. Cuadro 6: Muestra: Aceite comestible reutilizado Método de Análisis: Cromatográfico (IATS - España) Solicitado: Grupo de investigación SEL/ESPOL Nombre Ácidos Grasos Aceite reutilizado (%) Láurico C12 0,2 Mirístico C14 0,8 Palmítico C16 39,9 Palmitoleico C16:1 0,1 Heptadecanoico C17:0 0,1 Esteárico C18 3,6 Oleico C18:1 43,7 Linoleico C18:2 11,0 Linolénico C18:3 0,5 Eicosatrienoico + C20:3 + C20:4 0,1 Araquidónico

Aceite virgen (%) 0–1 0–3 7 – 20 1–3 1–3 53 – 86 4 – 22

Nota: Los resultados de este análisis se publicaron en el Diario “El Universo”, 12 de Junio del 2002; página 12, con el Tema “Aceites Reutilizados”. Comentarios: Obsérvese que el porcentaje del ácido graso más abundante (palmítico, C16:0) se incrementó en el aceite reutilizado, esto podría explicarse por la constante adición de aceite nuevo al ya utilizado. Por otro lado, la concentración del ácido linoleico (C18:2), y del oleico (C:18:1), ambos ácidos grasos insaturados, no varió significativamente en relación al aceite original o virgen, sin embargo, éstos podrían corresponder sin duda alguna a isómeros de configuración trans, como consecuencia del quemado de los aceites. La concentración de ácido linoleico en el aceite sin utilizar (<40%) es característico de los aceites hidrogenados comestibles que se comercializan en nuestro país. Los fenómenos de polimerización y ciclización de los ácidos grasos constituyentes del aceite reutilizado, como es lógico suponer existen; sin embargo, por falta de la tecnología adecuada nos fue imposible determinarlas, de la misma manera, la identificación de oxiesteroles, productos de la oxidación térmica del colesterol.

Al tenor de los resultados de nuestra investigación utilizando aceite de palma parcialmente hidrogenado, como fuente original, nos resta concluir que los cambios (excluyendo los RLO) encontrados no dejan de ser preocupantes (si consideramos igualmente a los aductos de úrea), en relación al tiempo de freído (variando de establecimientos censados entre 5-8 y hasta 10 días), tiempo que creemos que podría ser incluso subestimado en relación al uso del aceite y su reutilización, utilizado por la mayoría de locales comerciales de comidas rápidas y que asiduamente consume gran parte de la población laboriosa de la ciudad. Creo que es más que saludable que consideremos que el tiempo y el número de veces a utilizar dichas materias grasas no excedan del que normalmente se sugiere. Sin embargo, existe siempre la posibilidad de que se excedan las condiciones normales de uso en las operaciones comerciales de frituras a gran escala, como es la de reutilizar sin límites los aceites o maltratar las grasas, por obvias razones, ya que el cambio de aceite diariamente incrementarían los costos y no sería rentable para las empresas que preparan este tipo de alimentos. 132


Por ahora no se cuenta con ningún método fácil para determinar con exactitud el momento en que se debe descartar el aceite, sin embargo, el sentido común invita a pensar que no se debería usar más de una vez los aceites o grasas calentadas debido al probable acumulo de RLO (y de otros compuestos que he descrito), que éstas suelen generar con los efectos antes anotados para la salud.

Aceites ecuatorianos El aceite de palma es la grasa de origen vegetal de mayor disponibilidad en el mercado ecuatoriano. En el año de 1961 el gobierno de ese entonces, empezó a implementar un verdadero programa de fomento para el cultivo de esta planta, siendo así, que a partir del año de 1964 en nuestro país se viene cultivando, cosechando y produciéndose aceites, margarinas y mantecas a partir de esta oleaginosa. Estas grasas comestibles, proceden de la industria de la semilla pero sobre todo del fruto de la palma oleífera tras la extracción y previo al refinado del aceite para consumo humano. El aceite de palmiste se lo obtiene de la semilla carnosa exprimiendo y extrayendo las semillas, y posteriormente el producto se refina (aceite de palmiste refinado). El aceite de palma se lo obtiene de la pulpa de la que se le ha eliminado las semillas. Una vez se ha refinado, se convierte en un aceite de semilla blanco-amarillento con un sabor típicamente neutro y agradable (RBD). El aceite de palmiste es elevadamente saturado, con énfasis en el ácido láurico (80%), lo que lo hace fundamentalmente diferente del aceite de palma. El aceite de palmiste, de hecho, tiene una mayor semejanza al aceite de coco. El aceite de palmiste se utiliza en la producción de mantecas vegetales (estearina) y de jabones de procesos en frío, y también en la industria cosmética. El palmiste por su alto contenido en ácidos grasos saturados y pobre en ácidos grasos insaturados (omega 3, 6 y 9), le brinda una alta estabilidad oxidativa, libre de trans ácidos grasos, ya que para obtener mantecas vegetales no requiere hidrogenación, todas estas características organolépticas lo vuelven muy útil para preparar una gran cantidad de alimentos, en especial de repostería (donas, dulces varios, pan, etc.), de comidas rápidas y al horno. La soya que en otrora tiempo constituía la materia prima principal para la elaboración de grasas comestibles en nuestro país, con claros beneficios para la salud, fue progresivamente reduciéndose su cultivo y por consiguiente una menor disponibilidad; una menor rentabilidad con relación a la palma fueron motivos para no 133


mantener sus cultivos. Los aceites provenientes de semillas de girasol y maíz, no representan ni a lo sumo subcultivos; otros como los de canola y de olivas son importados para su expendio en el mercado nacional, a un costo oneroso. El de ajonjolí y el de cártamo son considerados por lo menos en nuestros medios aceites exóticos. En el año de 1997 la Asociación Nacional de Cultivadores de Palma (ANCUPA) y la Asociación Nacional de Productores de Aceites y Grasas Comestibles (APROGRASEC), declaraban que la participación de la palma y el palmiste en la elaboración de aceites comestibles en nuestro país era del 88,75%, o sea, más de las tres cuartas partes de los aceites y otras grasas comestibles presentan exceso de saturación. El aceite de palma crudo es el más utilizado en el mercado ecuatoriano seguido de los destilados de ésta y de la estearina de palma. En el proceso industrial, el aceite de palma crudo puede ser refinado, blanqueado y desodorizado obteniéndose el aceite de palma RBD (con menor pigmentación, de color más claro) y los destilados de palma (Palm fatty acid distillers) que son fundamentalmente ácidos grasos libres (equivalente a las oleínas en el caso del resto de los aceites). Asimismo, por razones comerciales, el aceite de palma RBD se fracciona en oleínas (aceites) y estearinas (margarinas y mantecas), ambos formados por triglicéridos (ácidos grasos), y no por ácidos grasos libres, la diferencia entre oleínas y estearina de palma es el grado de insaturación o índice de yodo que es superior para las oleínas que para la estearina, en otras palabras, las estearinas son mucho más saturadas que las oleínas. La estearina es la porción sólida obtenida del proceso de fraccionamiento del aceite blanqueado y desodorizado (RBD), luego de la fase de cristalización de temperatura controlada. La calidad es medida en términos de ácidos grasos libres, humedad e impurezas. De hecho, las oleínas de palma van destinadas a la industria de alimentación humana y no tiene sentido, por su alto coste, su utilización en piensos para animales. Por el contrario, la fracción estearina sí que se utiliza en alimentación animal, por su coste más reducido, presentando el problema de su dificultad de manejo, consecuencia de su mayor saturación. El aceite de palma tiene un exceso de ácidos grasos saturados. Pero se puede mejorar el producto comercial ya sea con la utilización de semillas manipuladas genéticamente como existen en Africa y Sierra Leona, o combinándolo con aceites de soya, maíz o girasol, en tal forma que predominen los ácidos grasos insaturados sobre los saturados.

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Cuadro 7: El detalle analítico corresponde a productos terminados, es decir, refinado, blanqueado y desodorizado. Información por gentileza de La Fabril. 11/09/09. Adviértase la concentración no despreciable de ácidos grasos trans. Comentarios: Danec S.A una de las compañías productoras de grasas comestibles en nuestro país declara en su página web que la principal materia prima utilizada para la elaboración de aceites y otras grasas comestibles, es el aceite de palma y palmiste. De hecho como muestra basta con leer el etiquetado y el marketing de una margarina de venta importante en nuestro medio: Regia: Cero colesterol, libre de ácidos grasos trans, de consistencia suave y delicada gracias a la mezcla de aceites de: Almendra de Palma (palmiste), aceite de Palma y Soya parcialmente hidrogenado (y por consiguiente presencia de trans). Margarina Regia es altamente nutritiva ya que contiene leche fresca, descremada y pasteurizada. Enriquecida con vitaminas: A y D. Regio sabor de campo. Las oleínas de palma y coco son más saturadas.

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Las oleínas exigen controles de calidad rigurosos a fin de evitar mezclas no deseadas con otras fuentes lipídicas o la entrega de productos deficientemente procesados (exceso de humedad, impurezas, material no eludible, insaponificables y acidez mineral).

Propiedades Max. Densidad 40*C/ agua 25*C 0920 Índice Iodinico 61 Índice de Saponificación 202 Índice de Refracción a 40*C 1.460 Partes no Saponificables 1.3% Humedad y Volatilidad 0.1% Punto de Fusión 24*C Acidez como Acido Oleico 0.1% Impurezas insolubles 0.05% Índice Peróxido, meg 02/kg 5

Min. 0,899 56 194 1.458 1

Ácido Graso % Ácido Láurico <= 0.5 Ácido Mirístico 0.8 - 1.4 Ácido Palmítico 35.0 - 42.9 Ácido Palmitoleico <= 0.5 Ácido Esteárico 3.5 - 5.0 Ácido Oleico 39.8 - 46.0 Ácido Linoleico 10.4 - 13.4 Ácido Linolénico <= 0.6 Ácido Araquídico <= 0.6

Oleína de palma. Esta porción líquida es obtenida del primer fraccionamiento del aceite Estearina de palma. Porción obtenida del proceso de fraccionamiento del aceite luego de un proceso de cristalización de temperatura controlada, y luego sujeta a blanqueado y desodorizado (RBD), luego de la fase de cristalización de temperatura blanqueado y refinación física. Indice de saturación: 61 controlada. La calidad es medida en términos de ácidos graso libres y humeadas.

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Margarinas y mantecas vegetales ecuatorianas En comparación con la mantequilla que carece de valor alimenticio, las margarinas están fortificadas con vitaminas. La mantequilla es muy rica en AGS y colesterol, y carece por lo general de ácidos grasos esenciales (linoleico y alfa-linolénico). Las margarinas nacionales poseen un mayor contenido de ácidos grasos esenciales (10.43% de linoleico), sin embargo, no deja de ser preocupante el altísimo contenido en AGS (49.58%). El porcentaje de AGPI (omega-6) es importante en algunas marcas comerciales, no obstante, al ser grasas hidrogenadas suponemos que lo son en ácidos grasos trans. Tanto la mantequilla como las margarinas al poseer gran cantidad de AGS, aumentan el colesterol del plasma (por bloqueo del receptor de LDL), la viscosidad de las plaquetas, disminuyen la fibrinólisis y ejercen un efecto sinérgico con los carbohidratos para elevar los triglicéridos del plasma. Tienen además, efectos hipercolesterolémicos, aterogénicos y trombógenos en el ser humano. De otra parte, las margarinas blandas (para untar) de origen vegetal (estanol/colestanol) no hidrogenadas (véase más adelante: Estanoles), carecen de las referidas propiedades aterogénicas, trombogénicas e hiperlipidémicas, y ofrecen en cambio, adecuada protección. Las nuevas variedades de margarinas con grasas de enlaces no saturados tienen un bajo contenido en AGS, en trans ácidos grasos, abundan en ácidos grasos esenciales y están exentas de colesterol. Además de estar enriquecidas con vitaminas y antioxidantes. En vista de las anteriores comparaciones, parece justificarse la recomendación, casi universal, de que se prescinda de la mantequilla y de las margarinas nacionales a favor de las nuevas variedades de margarinas (de estanoles), en especial en pacientes con riesgo de presentar prematuramente ECV. Al tenor de lo arriba enunciado, en cuanto a la mantequilla y las margarinas, cabría una pregunta: ¿cuál de las dos resultaría más beneficiosa para la salud?. Respuesta: Ninguna de las dos. Por un lado, la una es rica en grasa saturada (mantequilla), y la otra (margarina), aparte de ser rica igualmente en grasa saturada, lo es también en grasa trans. La segunda, la margarina (p. ej.: Dorina®), contiene porcentajes de AGS del orden del 49,58% y de AGMI del orden del 33.80%. Capítulo aparte merece la manteca de cerdo y la manteca vegetal (palmiste); la primera, su constitución será en AGS (40-42%) y el otro restante (48-60%), corresponden a AGPI (12%), y 47% a AGMI. La primera, la manteca de cerdo, tendrá mínimas cantidades de trans ácidos grasos y la segunda, porcentajes variables. En nuestro país la manteca vegetal se produce a partir del aceite de palma refinado (RBD), de la estearina de palma y del palmiste, la grasa de palmiste es obtenida de la semilla del fruto de la palma, adecuadamente refinada y es de color amarillo. La manteca de palma, es obtenida de la pulpa del fruto de la palma, adecuadamente refinada y es de color amarillo rojizo. La pulpa contiene aproximadamente 40% de aceite. Todas las mantecas vegetales tienen sabor a cerdo. La manteca procedente del palmiste es la de mayor contenido en AGS y sin contenido trans, ya que en su elaboración no se hidrogeniza, sin embargo, la carencia de este isómero, de ninguna manera la vuelve más saludable. A simple vista con esta comparación parecería ser que la manteca de cerdo es más beneficiosa que la margarina. Sin embargo, no debemos olvidar la gran cantidad de colesterol que contiene la manteca de cerdo, y la ausencia de este esterol en la margarina. Por consiguiente, resulta fácil suponer quién de ellas podría incrementar más el colesterol sanguíneo. Grasa Total y contenidos de AGS, AGMI, y AGPI (omega [w] 6 y 3) de la manteca de cerdo y la manteca vegetal (g/100g) Grasa total AGS AGMI (w-9) AGPI (w6) AGPI (w-3) Relación w- 6/w3 Manteca de cerdo 99.40 40.60 43.30 9.20 0.51 18.0/0.30 Manteca vegetal 95.00 60.91 41.45 6.89 0.31 6.8/0.30

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Estanoles Los esteroles y estanoles vegetales presentan una estructura muy similar a la del colesterol. Los esteroles se encuentran de forma natural en pequeñas cantidades en muchas frutas, verduras, frutos secos, semillas, leguminosas, aceites y otras fuentes vegetales y son componentes esenciales de las membranas celulares vegetales. Los estanoles se encuentran en cantidades todavía más pequeñas en muchas de las mismas fuentes pero se producen para uso comercial mediante la hidrogenación de los esteroles vegetales. Las personas que siguen una dieta típicamente occidental consumen unos 20-50mg de estanoles y 150-400mg/día de esteroles. A estos niveles tan reducidos, estos elementos no tienen un efecto significativo desde el punto de vista clínico en la absorción del colesterol. El efecto beneficioso de los esteroles y estanoles en la reducción de los niveles de colesterol. Se conoce que las plantas estanoles (normalmente modificadas a ésteres estanoles) pueden ayudar a reducir el colesterol en individuos con niveles de colesterol normales o de leves a moderadamente elevados. Las substancias relacionadas llamadas fitoesteroles (tales como el beta-sistosterol) y los ésteres de esteroles parecen disminuir el colesterol en gran medida de la misma manera que los estanoles. Requerimientos/Fuentes Los estanoles se presentan de manera natural en la pulpa de la madera, la resina de celulosa (un subproducto de la producción del papel), el aceite de fréjol y también pueden ser fabricados de los fitoesteroles encontrados en muchos alimentos. Los ésteres de estanoles son fabricados al procesar los estanoles con grasas ácidas de los aceites ve-getales. Un proceso similar convierte los fitoesteroles en ésteres de esteroles. Los estanoles y esteroles y sus ésteres son añadidos a la margarina para untar y a los aderezos para ensaladas y están disponibles como tabletas de suplementos alimenticios. Recientemente industrias lácteas Toni a introducido al mercado ecuatoriano una serie de productos cuyo componente básico es el estanol, leche toni benecol (semidescremada), yogurt toni benecol, (unidades con 120 gr., y con 2 gr. de ester de estanol) y queso crema toni benecol. Dosis Terapéuticas El consumo de 1-3g/día de esteroles y estanoles vegetales logra reducir el colesterol plasmático; con cantidades superiores a los 3g no se obtiene una reducción mayor, sin embargo, un ensayo demostró una disminución de -16 mg/dl (-23, -9) del colesterol total y de -14 mg/dl (-20, -8) del cLDL al añadir 5,1 g/día de estanoles vegetales durante 8 semanas en pacientes en los que el tratamiento con estatinas no había sido efectivo. El consumo diario y de forma continua de 2g/día de esteroles o estanoles vegetales suele disminuir el cLDL en un 10% ya a las 2 semanas de su ingesta (la reducción del 10% del cLDL conllevaría a lo largo de la vida a una disminución del 20% del riesgo de cardiopatía coronaria). Si se combina el consumo de 2g/día de esteroles o estanoles vegetales con una dieta sana que contenga pocas grasas saturadas, puede reducirse el cLDL en un 15%. Un fabricante de margarina para untar preparada comercialmente recomienda tomar 3 cucharas cafeteras (1.5g de ester sitostanol por cucharada cafetera) por día. El uso sugerido varía dependiendo del producto y la cantidad de ester sitostanol por porción. Un estudio sugiere que usar productos de estanol una vez al día puede ser tan efectivo como dividir su ingesta durante el día. Recientemente se ha autorizado la utilización de esteroles y estanoles vegetales en la elaboración de una serie de alimentos: por ejemplo, margarinas amarillas, aliños para ensaladas, la leche, las leches fermentadas, los yogures y el queso, las bebidas de soja y las salsas picantes, siempre y cuando éstos se presenten en porciones que contengan cada una un máximo de 3g (si se consume una porción al día) o 1g (si se consumen tres porciones al día). 138


Puede tomar hasta 3 meses para mostrar una reducción substancial del nivel del colesterol. Las dosis de fitosteroles no han sido bien establecidas, pero parecen ser similares. La única contraindicación formal para el uso de estas sustancias conocida es en pacientes con beta-sistosterolemia. ¿Cuál es la Evidencia Científica para los Estanoles? Existe fuerte evidencia de que los ésteres de estanol y las substancias relacionadas pueden mejorar de manera significativa los niveles de colesterol. Los ésteres de estanol de la planta reducen los niveles plasmáticos de colesterol al inhibir la absorción del colesterol. Debido a que estos son estructuralmente similares al colesterol, los estanoles (y fitoesteroles) pueden desplazar el colesterol de los “paquetes” que entregan al colesterol para la absorción de los intestinos al torrente sanguíneo. El colesterol así desplazado no es absorbido y es excretado en las heces. Estudios doble ciego controlados por placebo, que varían en duración de 30 días a 12 meses e involucran un total de más de 1,000 personas, han encontrado que los ésteres de estanol y sus relativos químicos son efectivos para mejorar el nivel de colesterol. Los resultados combinados sugieren que estas substancias pueden reducir el colesterol total (10%) y el cLDL cerca del 10-15%. Los ésteres de estanol no tuvieron algún efecto significativo en el cHDL o los triglicéridos en la mayoría de estos estudios. Sin embargo, cuando se combinan con una dieta estándar de disminución de colesterol, el uso de una untada mejorada con fitoesteroles mejoró el colesterol total, el cLDL, el cHDL y triglicéridos a medida que se comparaba con una untada normal reducida baja en grasa. Otros estudios no han descubierto evidencia de que las personas que toman estatinas puedan beneficiarse también de los estanoles/esteroles. Si usted ha prescrito estatinas a su paciente y le sugiere empiece también a consumir margarina de ester de esterol (estanol), el colesterol de su paciente mejorará al mismo efecto como haber duplicado la dosis de la estatina prescrita. Estanoles y fitoesteroles son útiles para bajar el nivel de colesterol en diabéticos tipo 2. Cuestiones de Seguridad Los fitoesteroles son seguros debido a que se encuentran en muchos alimentos. Los ésteres de estanol también son considerados seguros, pero por una razón diferente: estos no se absorben. No se ha reportado efectos adversos sobre la disminución del colesterol, con excepción de ciertas molestias gastrointestinales leves en niños. Desde un punto de vista nutricional podrían no ser apropiados para mujeres embarazadas o en periodo de lactancia y para niños menores de 5 años. Son productos destinados únicamente a personas que desean rebajar su nivel de colesterol. No deben consumirse con carácter preventivo. Su consumo debe hacerse dentro de una dieta equilibrada y variada, que incluya frutas y verduras ricas en carotenoides (verduras amarillas/color naranja y verde oscuro), para mantener los niveles de carotenos. Los ésteres estanoles puedan dañar la absorción de vitaminas liposolubles: A, D, E y K, esto no parece ocurrir en las dosis requeridas para disminuir el colesterol. Los ésteres de estanol pueden, sin embargo, interferir con la absorción del alfa y el betacaroteno.

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Ácidos grasos monoinsaturados (serie Omega-9) Los ácidos grasos monoinsaturados (AGMI) poseen un doble enlace, lo que los hace aceites a temperatura ambiente. El ácido oleico (18:w1) es por lo tanto un AGMI, y está presente en el aceite de oliva (75% de oleico), aceitunas, canola (61% de oleico), almendras, maní (48% de oleico) y aguacates, así como en algunos frutos secos (avellana, almendra y el pistacho). El ácido oleico (18:1w-9) es el principal representante del grupo. Estos aceites y semillas son ricos en éste tipo de ácido graso, aunque tengan en su composición otros tipos de ácidos, como los AGS y AGPI; los omega 9 también están presentes en grasas de origen animal. Aunque no es un ácido graso esencial (puede ser sintetizado por el organismo a partir del ácido estético), por sus bondades con que goza le daré unas cuantas líneas, recalcando sus beneficios sobre el sistema cardiovascular. Cuando estos ácidos grasos sustituyen a los AGS en la dieta son capaces de disminuir significativamente el cLDL y los triglicéridos sin afectar negativamente el cHDL (lo ideal sería que lo incrementaran), mientras que el ácido linoleico (omega 6) la disminuye. La tabla 36 presenta los principales aceites comestibles con alto contenido en AGMI. Adicionalmente los antioxidantes polifenólicos, el ∞-tocoferol y el ∞-caroteno presentes en el aceite virgen extra de oliva, contribuyen notablemente a disminuir la susceptibilidad de las LDL a la oxidación, lo que disminuye su aterogenicidad. El efecto hipolipemiante de los AGMI es proporcional al porcentaje total de calorías ingeridas al día como AGMI. El aceite de oliva, el vino tinto y los vegetales, todos ellos alimentos paradigmáticos de la Dieta Mediterránea, ofrecen notables beneficios para la salud cardiovascular, no sólo por los cambios en el perfil lipoproteico sino también por los efectos sobre los fenómenos oxidativos de las lipoproteínas, todo esto se traduce por un perfil lipoproteico menos aterogénico. Se estima que un consumo adecuado de grasas omega 9 o AGMI debiera ser alrededor de un 15% de las calorías de la dieta diaria (30g para una dieta de 2000 cal/día equivalentes a 6 cucharaditas de té de aceite de oliva aproximadamente). Esto junto a una disminución de las grasas saturadas, tiene un efecto beneficioso disminuyendo el colesterol total y el cLDL, los niveles de triglicéridos, la resistencia a la insulina, contribuyendo así, a disminuir el RCV. Si se compara con el resto de aceites de semillas (girasol, soya, maíz), los aceites ricos en ácido oleico presentan interesantes ventajas a la hora de utilizarlos en la cocina. Son los más adecuados para cocinar, ya que resisten mejor que otros a temperaturas de hasta 160-200ºC que son las que se producen al freír. Sin embargo, se aconseja no exponer a mayores temperaturas para que este aceite conserve sus beneficios. Son más estables y se descomponen de una manera más lenta. Impregnan menos de grasa al alimento, y en consecuencia, el alimento frito en este aceite absorbe menos grasa, y por tanto será menos calórico. En el aceite de oliva, el ácido oleico está presente en una proporción en torno al 7075%, en el de girasol “alto-oleico” en torno al 80%, en el aguacate en una proporción cercana al 70%, mientras que en el aceite de girasol convencional, este ácido graso alcanza tan sólo un 31,5%. Es importante mencionar, que los aceites de canola y girasolomega 9 (“alto-oleico”), representan la “próxima generación” de aceites de la industria alimentaria, ya que no contienen grasas trans, tienen la menor cantidad de grasas saturadas entre los aceites, y el mayor nivel de grasas monoinsaturadas saludables para el sistema cardiovascular.

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0.1 -

MIRISTICO 13.7 11.6 3.9

2.5 3.1 1.9

71.7 46.5 64.1

10 31.4 18.7

COMPOSICION EN ACIDOS GRASOS (%) PALMITICO ESTEARICO OLEICO LINOLEICO 0.6 1.5 9.2

LINOLENICO 2.1 5.8 2.2

OTROS

Los aceites comestibles en que predominan AGMI son: de olivas (Fragata®, Carbonell®, Arbolito®), de colza o canola (Aceite Puro de Canola Wesson®, Salad Special®), el de cacahuate o maní, y el de avellana (no comercializados aún en nuestro medio). En ellos su riqueza en AGPI de las serie omega-3 es baja en el de avellana y olivas, y elevada en el de canola. Este tipo de grasas, o sea, AGMI, no representa el riesgo cardiovascular de las grasas saturadas ni los riesgos potenciales de cáncer de los poliinsaturados. Existen diferencias entre ellos, el de olivas (de que se tiene abundante información sobre estudios epidemiológicos), parece ser el mejor y el más seguro, sin embargo, la relación omega6/omega3 en este aceite es inaceptable. Al parecer al ser humano le resulta más fácil manejar el AGMI (oleico), que cualquier otro ácido graso. Reemplazar la grasa saturada por aceite de oliva conduce a una reducción significativa del cLDL. El de mejor calidad, llamado virgen extra, se extrae con prensado suave, sin calor ni disolventes y lo pueden obtener en cualquier supermercado de nuestra ciudad. El aceite de oliva es el que tiene, mayor correlación con una mejor salud cardiovascular. El aceite de cacahuate no aventaja en nada al aceite de olivas. El aceite de aguacate, es demasiado caro (no se encuentra comercializado para uso culinario), junto con el de avellanas, el de cártamo y el de ajonjolí, ni siquiera son conocidos por nuestra población.

Claves: *: En Estados Unidos lo llaman Canola al aceite de colza; el nombre es una contracción de Canadian oil, porque el producto comenzó a elaborarse en Canadá. Comentarios: El aceite de colza corresponde al denominado aceite de cambra (aceite de canola), éste es extraído de la semilla de colza. Esta semilla contiene muy poca grasa saturada (AGS) (5-7%) y un elevado porcentaje de AGMI (60%). También contiene un ácido graso tóxico llamado ácido erúcico (actualmente existe el aceite de canola sin este ácido graso-Aceite de Canola cero erúcico). Este aceite se encuentra comercializado en nuestro medio con el nombre (entre otros), de Aceite de Puro de Canola Wesson® (norteamericano), Salad Special® (brasileño); me llama la atención de sobremanera su etiquetado que dice ser una fuente importante de omega-3, sin embargo, todos conocemos que son básicamente ricos en AGMI (oleico), pero desde el punto de vista de los requerimientos nutricionales, los aceites de colza y el de soja son fuentes a considerar en AGPI de la serie omega-3 (como ácido graso alfa-linolénico). El aceite de canola en lo personal me entusiasma mucho desde el punto de vista de su composición organoléptica, y a la forma de obtenerlo (algo parecido al como se obtiene el de oliva virgen-extra), siendo por consiguiente libre de trans ácidos grasos, sin embargo, para su cuidado por lo general se usan pesticidas que probablemente se introducen en el aceite. Desde el punto de vista epidemiológico, me decepciona un poco por muchas razones, entre ellas: la ausencia de estudios epidemiológicos sobre morbi-mortalidad cardiovascular comparable con otros, por ejemplo con el de olivas.

OLIVA CACAHUATE (MANI) CANOLA (COLZA)*

ACEITES

Tabla 36. Contenido en ácidos grasos especialmente monoinsaturados (AGMI) de algunas grasas comestibles


Los beneficios del aceite de oliva están los mecanismos que sobre la hemostasia posee: Sobre la función plaquetaria produce menor agregación, disminuye los valores plasmáticos del Factor de Von Willebrand, reduce la expresión en células mononucleares, así como de sus valor plasmático del Factor tisular, menor actividad posprandial del Factor VII y reducción de los valores plasmáticos del inhibidor tisular (PAI-1), modificando de esta manera la fibrinólisis. Aceite de oliva y factores de riesgo cardiovascular Aceite de oliva e hipertensión:La relación entre la grasa de la dieta y la presión arterial no tiene una respuesta definitiva. De todos modos, la evidencia sugiere que los múltiples componentes de la dieta Mediterránea (baja concentración de ácidos grasos saturados (AGS), alta de ácidos grasos monoinsaturados, carbohidratos, fibra, y micronutrientes), conllevan efectos favorables sobre la presión arterial, y por lo tanto, es una dieta saludable. Los ácidos grasos monoinsaturados (AGMI) de la dieta podrían tener un efecto protector mayor del que hasta ahora se creía. 5 Aceite de oliva y diabetes: La dieta Mediterránea agrupa todos los componentes necesarios de una dieta diabética adecuada. Contiene abundantes vegetales y cereales. Los carbohidratos son asimilados en su mayor parte como carbohidratos ricos en fibra. Presenta un bajo contenido en AGS, y es rica en AGMI, procedente en su mayor parte del aceite de oliva. El contenido absoluto de grasa puede variar dependiendo de las necesidades individuales. El aceite de oliva (y por ende los del grupo omega 9) reduce la lipemia posprandial, circunstancia aterogénica frecuente en pacientes obesos, con síndrome metabólico y/o diabetes. Aceite de oliva y obesidad: En países occidentales, se consume el doble de grasa animal de la recomendada. Esto puede comportar obesidad, la cual se asocia con otros factores de riesgo de enfermedad. Una dieta rica en carbohidratos complejos y fibra protegerá contra la obesidad. La dieta Mediterránea proporcionará el consumo óptimo de energía, con la finalidad de tratar o prevenir la obesidad. Aceite de oliva y factores de riesgo trombogénicos: La mayoría de estudios sugieren que una dieta con baja concentración de grasas o una dieta de grasa vegetal es preferible, en lo que se refiere a efectos antitrombóticos, a una dieta alta en grasas, particularmente rica en SFA. La dieta Mediterránea aporta estas necesidades, siendo de este modo recomendable para la prevención de trombosis. Aceite de oliva y enfermedad coronaria. Estudios epidemiológicos El Seven Countries Study publicado en 1970, aportó información sobre el consumo dietético, presión arterial y niveles de colesterol en 13.000 hombres de edades comprendidas entre los 40-59 años, inicialmente habitantes de Italia, Grecia, Yugoslavia, Holanda, Finlandia, Estados Unidos y Japón. La mortalidad por enfermedad coronaria estuvo intensamente relacionada con la edad, los niveles de colesterol sérico y el hábito tabáquico. El estudio evidenció una correlación significativa entre el consumo de grasa saturada y los niveles de colesterol sérico de las poblaciones al inicio del estudio, y a los 5 y 10 años de seguimiento. Existían grandes diferencias en el consumo de AGS y AGMI entre los países Mediterráneos, del norte de Europa y Estados Unidos. Los índices de mortalidad durante los 15 años fueron bajos dentro del grupo con un alto consumo de aceite de oliva, donde el consumo de AGS fue bajo (relación AGMI / AGS alta), como Grecia, Italia y Yugoslavia. Sin embargo, en Estados Unidos el alto consumo de AGMI quedó aparentemente con142


trarestado por el alto consumo de AGS (relación AGMI/ AGPI baja), con lo cual la mortalidad por enfermedad coronaria fue alta. Existe cierta evidencia en Creta (isla griega) que sugiere que aparte de las propiedades de descenso de colesterol del ácido oleico (mayoritariamente a partir del aceite de oliva), existen otros beneficios cardioprotectores derivados de nutrientes y no nutrientes en la dieta Mediterránea (p. ej.: vitaminas antioxidantes). Algunos países Mediterráneos han conservado sus hábitos dietéticos durante los últimos 40 años y todavía demuestran cierto avance en términos de mortalidad por enfermedad coronaria, comparado con Europa Occidental y Estados Unidos. Esto ha conducido a que estos países estén “mediterranizando” la dieta. Podría resumir el nivel de evidencia del aceite de oliva: Evidencia demostrada: Reducción de los triglicéridos e incrementos del cHDL cuando sustituye a dietas ricas en carbohidratos. Niveles del cLDL inferiores, cuando sustituye a dietas ricas en grasa saturada. Mayor resistencia de las LDL a la oxidación. Mejoría del metabolismo de la glucosa en la diabetes. Evidencia posible: Mejoría de la respuesta vasodilatadora dependiente del endotelio. Amortiguación de la inflamación inducida por la ingesta de dietas pobres en compuestos fenólicos o ricas en grasa saturada. Menor activación de las células mononucleares. Reducción de la presión arterial y de la necesidad de antihipertensivos en pacientes hipertensos. Ambiente plasmático menos protrombótico. A continuación me referí a otro alimento con contenido preferencialmente en AGMI como ácido oleico, me refiero a la colza o canola. Aceite de canola (colza) El aceite de Canola (así como sus otras presentaciones) el cual es apreciado por su perfil de ácidos grasos saludables, por su riqueza en AGMI e intermedio en AGPI, y por ser el más bajo en AGS de los aceites vegetales de consumo. Si se consume regularmente, el aceite de canola (pre-ferentemente el virgen extra/libre de trans- Aceite Puro de Canola Wesson®) reduce los niveles de colesterol total y del cLDL en la sangre, sin afectar (lamentablemente), los niveles del cHDL, y ofrece protección contra las ECV en hombres y mujeres que corren riesgo de presentar infartos cardíacos. Los beneficios cardioprotectores del aceite de canola se deben a su bajo contenido en AGS (7%), alto en AGMI-oleico (61%), así como en AGMI omega-6 (21%)- como ácido alfa linolénico. Y con un contenido significativo en AGPI/omega-3 (11%), como ácido alfa linolénico. El contenido de ácido oleico y de ácido alfa linolénico del aceite de canola funciona cambiando la composición del ácido graso de las membranas celulares endoteliales, una acción que reduce la oxidación y la inflamación. El contenido de vitamina E brinda efectos antioxidantes importantes que también protegen el endotelio. ¿Cuál es la Evidencia Científica del aceite de canola? En un estudio de hombres con niveles normales de lípidos en la sangre, una dieta rica en aceite de canola consumida durante 18 días, resultó en un aumento significativo de la concentración de plasma de 1-keto-PGF, el metabolito estable de prostaciclina (PGE1). La PGE1 ayuda a impedir que las plaquetas se aglutinen e inhibe la formación de coágulos (propiedades antitrombóticas de la canola).

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Estos efectos del ácido oleico, del linoleico y naturalmente del AAL (omegas 3, 6 y 9) presentes en el aceite de canola y en la canola en sí, pueden explicar los resultados del estudio de la dieta de Lyon para el corazón. Dicho estudio demostró que una dieta basada en aceite de canola reducía los riesgos de infartos cardíacos en el grupo de hombres y mujeres que habían sobrevivido ya a un ataque cardíaco. El aceite de canola y en general la canola, es una buena fuente de vitamina E. La vitamina E es el nombre colectivo para ocho moléculas que se dan naturalmente, de las cuales el alfa-tocoferol es el compuesto más activo. El alfa-tocoferol es el antioxidante más poderoso soluble en grasa que se encuentra en el plasma sanguíneo. El aceite de canola contiene alrededor de 27mg de alfa-tocoferol por porción de 100g o alrededor de 3,78mg de alfa-tocoferol por cucharada. Una cucharada (14) de aceite de canola brinda alrededor de 25% de la cantidad dietética recomendada de alfa-tocoferol para adultos de 19 años y más. Las funciones de la vitamina E como antioxidante es prevenir el daño por oxidación dentro de las membranas celulares. También tiene un efecto positivo en muchas células que participan en la activación endotelial, ayudando a frenar el desarrollo de la ateroesclerosis. Todos estos nutrientes hacen que el aceite de canola sea una elección a considerar en la dieta cardiosaludable. Sus usos pueden ser como aceites, o en polvo (trillada). En nuestro mercado no disponemos todavía de aceites de canola extra-virgen (por consiguiente libres de grasas tras) ni aquellos con un mayor contenido en ácido oleico (oliva), para mejorar aun más la buena relación omega 6/omega 3 con que gozan. Es importante anotar que el aceite de canola es el que mejor relación omega6/omega3 tiene (prácticamente 2:1) de todos los aceites comestibles disponibles y de los que me he referido a lo largo de la monografía. “Canola oil...can reduce the risk of coronary heart disease”………..Leyenda paradigmática encontrada en la mayoría de los textos de nutrición norteamericanos. Acidos grasos poliinsaturados Los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) poseen más de un doble enlace, y de acuerdo al número de átomos de carbono desde el carbono metilo u omega hasta el primer doble enlace se clasifican en omega3, omega 6, y omega 9. Los ácidos grasos omega 3 y omega 6 no pueden ser sintetizados por las células humanas de ahí su nombre de esenciales, así que deben de ser consumidos en su totalidad en la alimentación diaria. Cuando los AGPI remplazan a los AGS de la dieta, éstos reducen significativamente el colesterol total a expensas tanto del cLDL como del cHDL (efecto no observado con los AGMI). Cuando los AGPI llegan a ingerirse más del 10% del valor calórico total diario se produce su peroxidación, lo que conlleva a la formación de radicales libres de oxígeno y por consiguiente a la aceleración de la aterogénesis, aumento en el riesgo de cáncer, especialmente del colón y mama, incrementos en el riesgo de cálculos biliares y a la depresión del sistema inmunitario. Así mismo, su administración en grandes cantidades altera las membranas celulares. Por consiguiente como no sabemos cuáles pueden ser las consecuencias del consumo prolongado y en dosis elevadas del ácido linoleico, el más común de los AGPI alimentarios, la mayoría de los expertos piensan que se justifica recomendar que el consumo de tales grasas sea del orden del 3-7% del valor calórico total, sin sobrepasar nunca el 10%. 144


Con relación a los fenómenos de oxidación que la ingesta elevada de los AGPI puede acarrear, nuestro organismo por intermedio de sustancias antioxidantes como la vitamina C y E o el selenio puede contrarrestar. Sin embargo, ciertas condiciones clínicas que denotan un mayor estrés oxidativo y por consiguiente un mayor consumo de estos antioxidantes naturales, un consumo alto de estos ácidos grasos, sin duda alguna afectarían aún más la depleción de antioxidantes. Omegas, las grasas necesarias Los ácidos grasos esenciales para el ser humano, son dos: el linolénico (C18:2 n-6) u omega-6 y el alfa linolénico (C18:3 n-3) u omega-3. Estos son sintetizados por los vegetales. A partir del linoleico prácticamente casi todos los animales sintetizan el AA, pudiendo acumular el linolénico en sus grasas así como el alfa linolénico, como materia prima de reserva para producir AA y DHA respectivamente. El hombre obtiene el AA de la carne de los animales y el linoleico de la grasa de los animales; actualmente, dicho consumo se potencia aún más con la ingesta excesiva de los aceites vegetales en sus diversas presentaciones en la dieta actual. (Aceites vegetales en todas las variedades de marcas, de fácil acceso a toda la población y como ingrediente principal en el enriquecimiento de diversas recetas del arte culinario) Hasta la fecha el AA fue el único considerado como AGE y hoy se sabe que el omega-3 DHA tiene un rol tan importante como el AA y es imprescindible la presencia de ambos en una relación igualitaria a nivel de la membrana para un correcto metabolismo celular; dicha relación es dinámica y varía naturalmente con los cambios estacionales puesto que estos influyen sobre la composición de los alimentos de origen vegetal. El confinamiento de animales comienza en la década del 40, principalmente con aves, con lo que se busca mejorar los parámetros productivos. Se fabrican raciones balanceadas teniendo en cuenta principalmente energía y proteínas; lo cual tiene un efecto directo sobre la producción. Esta formulación no contempla la calidad y la naturalidad de los nutrientes, perdiéndose así el equilibrio nutricional natural del animal en su ambiente. Las grasas y el balance de ácidos grasos en estos productos alimenticios fue notoriamente modificado: se incrementó el porcentaje de grasas saturadas en la carne, debido al confinamiento y al exceso de energía que aporta la dieta de los animales así criados. Los AGPI de la serie omega-6 (ácido linoleico) se incrementaron en varias veces debido al consumo de granos que forma parte de un 70 % de la dieta y también debido a la adición de aceite vegetal (oleinas). Por otra parte los AGPI de la serie omega-3 prácticamente desaparecen de la grasa de estos animales; por un lado al impedirse el consumo de hojas verdes y de insectos que se alimentan de hojas verdes, impidiendo así la ingesta del ácido graso alfa linolénico de la serie omega-3. Estas deficiencias son trasladadas a los consumidores de estos productos, provocando un déficit de omega-3 y un exceso de ácidos grasos omega-6 mediante la alimentación; con las consecuencias a largo plazo expresadas en las patologías de nuestro tiempo. Como conclusión éstos omega-3 de cadena larga EPA y DHA siempre estuvieron presentes en nuestras membranas celulares conjuntamente con el AA omega-6 ejerciendo un equilibrio dinámico de acuerdo a la alimentación que el individuo podía obtener de su ambiente. De acuerdo a las concentraciones de estos dos ácidos grasos en los animales silvestres que todavía viven en su medio natural, vemos que presentan concentraciones de AA y EPA-DHA en una proporción similar entre ambos. Esa relación se trasladaba al hombre.

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Los omega 9 sin ser ácidos grasos esenciales (el cuerpo los puede sintetizar), están ganando importancia en dietética porque explican algunos de los beneficios del aceite de oliva. En lo referente a los ácidos grasos omega 3 y 6, nuestro cuerpo es incapaz de sintetizarlos, únicamente podemos obtenerlos de la dieta, por eso se les da el nombre de ácidos grasos esenciales. Si no se aportan diariamente puede aparecer una serie de manifestaciones clínicas que pueden ser potencialmente fatales. Pero continuemos con la historia. Luego de la industrialización la concentración de estos dos ácidos grasos cambia en las células de los hombres, aumentando la relación a 20 veces o más AA que EPA-DHA. La reincorporación del EPA-DHA perdido tiene un efecto en la disminución de los procesos inflamatorios generados a partir del AA. EPA-DHA ejerce un efecto competitivo por un lugar en la membrana celular, por la utilización de las enzimas fosfolipasa A2, lipoxigenasas y cicloxigenasas. A su vez los productos de este ácido graso omega-3 ejercen una acción competitiva e inhibitoria sobre los productos del omega-6. Los productos del AA pertenecen a la serie 2 y 4 de prostaglandinas y leucotrienos respectivamente, mientras que los de la serie 3 y 5 pertenecen a los productos del omega-3. La prostaglandina E3, no tiene los efectos inflamatorios como los de la prostaglandina E2 (vascularización, edema, dolor, calor) El tromboxano A3 no es agregador plaquetario como el tromboxano A2, que es potente agregador plaquetario, y vasodilatador. El leucotrieno B5 tiene una acción quimiotáctica diferente al leucotrieno B4 que es un potente quimiotáctico y agresor celular. Por otro lado, el beneficio que se le atribuye al aceite de pescado rico en omega 3, particularmente al EPA y DHA radica en la respuesta inflamatoria e inmunológica ya que intervienen en la producción de eicosanoides. En la membrana celular el EPA y el DHA ejercen influencia sobre la fluidez, función receptora, actividad enzimática. Así como la inhibición de placas de ateroma que se forman en las arterias y que obstruyen el flujo sanguíneo aumentando de esta manera el riesgo de IAM. Todos estos mecanismos se asocian con un menor riesgo de enfermedad coronaria. Las primeras investigaciones del beneficio en la dieta humana de la importancia de los AG omega-3 provienen del estudio de la dieta de los esquimales de Groenlandia, población que consume alta cantidad de pescado graso en forma natural, o sea crudo; los estudios mostraron que estos consumidores tenían bajos índices de mortalidad por aterosclerosis. Diversos estudios posteriores coinciden en afirmar que las poblaciones cuya dieta es prioritariamente en base a productos de origen marino tienen menor prevalencia en morbi-mortalidad cardiovascular, lo cual se ha vinculado al alto contenido de ácidos grasos de la serie omega-3 de estos productos. A partir de estos estudios, en la década del 80 comienza el uso en nutrición humana de la suplementación dietética con aceites de origen marino debido a que contienen seis veces más ácidos grasos omega-3 que omega-6, con lo cual se pretendía en principio disminuir los riesgos de enfermedades cardiovasculares. Los suplementos utilizados surgen a partir de la fabricación de harina de pescado quedando como subproducto de dicha fabricación el aceite de pescado; este aceite se refina y se encapsula en gelatina blanda. Comienza así a recomendarse en nutrición como suplemento dietético sin acción terapéutica comprobada. Los trabajos de investigación 146


en el tema, documentaron estadísticamente mejorías en patologías relacionadas con el sistema cardiovascular, sobre todo disminución de triglicéridos, LDL y VLDL plasmático. Los ácidos grasos omega 3 se encuentran principalmente en el pescado azul (salmón, caballa, atún, arenque), en las semillas de lino o linaza y en el cáñamo, en alimentos enriquecidos y en presentaciones farmacológicas (cápsulas de aceite de pescado, aceite de hígado de bacalao). Dentro del grupo de los ácidos grasos omega 3 encontramos el ácido alfa linoleico (AAL) y sus metabolitos: el acido eicosapentaenoico (EPA) y el docosahexaenoico (DHA). Estos cumplen una importante función vasodilatadora y reguladora de las paredes de los vasos sanguíneos. Además son precursores de las prostaglandinas, los tromboxanos y leucotrienos. Son muy importantes ya que juegan un papel importante en el desarrollo del sistema nervioso, la retina, la regulación de la presión arterial, la acción de otras hormonas, algunas reacciones inflamatorias y ciertos mecanismos de defensa. Cuando hablamos de los ácidos grasos omega 3 es importante también mencionar a los ácidos grasos omega 6, que son derivados del ácido linoleico (AL) que encontramos especialmente en los aceites de cártamo, girasol y maíz. Además del AL, se incluyen dentro de esta familia al ácido gamma-linoléico (AGL), el ácido dihomogamma-linoléico (ADGL) y el ácido araquidónico (AA), tal como se representa en el cuadro 8. Cuando consumimos ácido linoleico (AL) nuestro cuerpo se encarga de convertirlo en AGL, ADGL, y AA, pero las grasas perjudiciales (margarinas, grasas para pastelería, azúcar, colesterol, ácidos grasos trans), la falta de vitaminas (B3, B6, C, E), virus, obesidad, diabetes y envejecimiento pueden inhibir la conversión. A diferencia de los omega 3, los ácidos grasos omega 6 están relacionados con la aparición de procesos inflamatorios y procesos aterogénicos cuando en la dieta se incluyen demasiados omega 6, mientras que los Omega 3 son 100 veces más antiinflamatorios. Los ácidos grasos omega 3 y omega 6 compiten por las mismas enzimas aunque tengan un rol diferente, es por ello que el equilibrio en la ingesta de ambos es importante. Según FAO/OMS recomienda que por cada unidad de ácidos grasos omega 3 deban consumirse de 5 a 10 unidades de omega 6. No obstante a esta recomendación, las cifras varían de país en país, España por ejemplo la relación es de 4:1, y en el Reino Unido es de 5:1. En Ecuador asumo que esta relación en algunos casos ni se cumplen (por no existir por lo general omega3, me refiero en especial a los aceites) y en otras es mucho mayor (aceites importados). Anteriormente, la dieta era baja en grasas saturados (de origen animal) y equilibrada en ácidos grasos omega 3 y 6. Sin embargo, actualmente, el consumo de grasas saturadas se ha incrementado y se ha roto el equilibrio entre los ácidos grasos omega 6 y 3, siendo más abundante el consumo de omega 6 con respecto a los omega 3. Esto se debe en gran medida al aumento de granos de trigo, cebada, girasol, entre otros, para la alimentación de animales reflejando cantidades más elevadas de omega 6 en la carne. La mejor manera de equilibrar el aporte de ácidos grasos omega 3 es aumentar el consumo de pescado, mariscos, y aceites vegetales o semillas como la linaza (la semilla de lino contiene 5 veces más alfa-linolénico (omega3) que cualquier otro alimento vegetal; canola y soya. De esta manera podemos lograr un equilibrio.

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Cuadro 8.- METABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS OMEGA 6 (n-6 PUFAS) Y OMEGA 3 (n-3 PUFAS). Abreviaturas: HODE: AA: ácido araquidónico. LNA: ácido alfa-linolénico. LA: ácido linoleico. GLA: ácido gammalinoleico. DGLA: ácido dihomo-gammalinoleico. ∆: 5 y 6- delta desaturasa. EPA: ácido eicosapentaenoico. DHA: ácido docosahexaenoico. PLA2: fosfolipasa A2. HPETE: hidroperoxieicosatetraenoicos (5, 12 y 15). HETE: hidroxieicosatetraenoíco (5, 12 y 15); PGs: prostaglandinas. TXs: tromboxanos. PGD, PGG, PGI, PGH, PGF, PGG: prostaglandinas con sus respectivas series. TXA, TXB: tromboxanos A y B (2,3). LT: leucotrienos (A, B, C, D y E). COXs: ciclooxigenasas. LOX: lipooxigenasas (5, 15 y 12). Lipoxins: epóxidos. Correlaciónese con el texto.

En el cuadro 9 se resumen las características de los AGPI así como los alimentos donde los podemos encontrar. Para entender los efectos beneficiosos de los omegas 3 y los potencialmente perjudiciales de los omegas 6 tenemos que recordar algo de la bioquímica de las prostaglandinas: Las prostaglandinas PGE 1 –PGE 2 – PGE-3 y sus relaciones con los Omegas 3 y 6. Estas sustancias, las prostaglandinas, juegan un papel importantísimo en el funcionamiento de cada célula de nuestro organismo, de cada órgano de nuestro cuerpo. Esto explicaría la importancia de los ácidos grasos poli insaturados en nuestro organismo. Una parte de los omega 6 se convierte en PGE 1. Los omega 6 nos protegen de las inflamaciones, enfermedades cardiovasculares, cerebrales, diabetes etc. Efectos generales: •  Reducen la intensidad del dolor y de las inflamaciones, en general. •  Reducen las inflamaciones crónicas como eczemas, artritis reumatoide, asma, alergias. •  Reducen el riesgo cardiovascular, y el riesgo de infarto al miocardio, así como previene las arritmias. 148


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1.

Simopoulos A. (2008) The importance of the omega-6/omega-3 fatty acid ratio in cardiovascular disease and other chronic diseases. Experimental Biology and Medicine. Published online 11 April 2008. DOI:10.3181/0711-MR-3117 2. Stanley JC, Elsom RL, Calder PC, Griffin BA, Harris WS, Jebb SA, Lovegrove JA, Moore CS, Riemersma RA, Sanders TA. (2007) UK Food Standards Agency Workshop Report: the effects of the dietary n-6:n-3 fatty acid ratio on cardiovascular health. British Journal of Nutrition 98:1305-1310

Comentarios: Hay 3 tipos de ácidos grasos omega 3 que provienen de las comidas: el ácido alfa-linolénico (ALA), el ácido eicosapentanoico (EPA), y el ácido docosahexaenoico (DHA). Una vez ingerido, se convierte el ALA en EPA y DHA, los dos tipos de ácidos grasos Omega-3, que son mejor asimilados por el cuerpo. Como resultado del ingreso excesivo de omega 6 en nuestra dieta, nuestras células contienen en sus membranas fosfolipídicas un exceso de omega 6 como ácido araquidónico (AA) y una carencia de omega 3 como DHA. Para proporcionar un ejemplo claro, una dieta típica en Norte América tiene entre 15 a 50 veces más ácidos grasos Omega-6 que ácidos grasos Omega-3: muchos investigadores creen que este desequilibrio es un factor clave en el aumento de la tasa de enfermedades inflamatorias en los EE.UU. En otras partes del mundo, en contraste con lo que es típico para Norte América, la dieta tiene un equilibrio más saludable entre omegas y muchos estudios han demostrado que las personas que siguen estas dietas son menos propensas a desarrollar enfermedades cardiacas. La relación indicada de omega-6/omega-3: En el organismo, el ácido linoleico (AL) y el ácido alfa linolénico (AAL), omega 6 y omega 3, respectivamente, compiten por el metabolismo de la enzima Δ6-desaturasa. Se ha sugerido que esto es importante para la salud ya que un consumo demasiado elevado de AL puede reducir la cantidad de Δ6-desaturasa disponible para el metabolismo del AAL, lo que podría incrementar el riesgo de sufrir enfermedades cardíacas. Esta hipótesis viene respaldada por datos que muestran que en los últimos 150 años el consumo de omega-6 ha aumentado y disminuido el de omega-3 en paralelo con el aumento de enfermedades cardíacas. Por esta razón, se intenta buscar una relación “ideal” de ácidos grasos omega-6 y omega-3 en la dieta1. Sin embargo, aún no se ha identificado la relación asociada con un menor riesgo de padecer enfermedades cardíacas, y hoy en día algunos expertos sugieren que esta proporción no es tan importante como los niveles absolutos de consumo. Los datos derivados de un taller realizado en esta área concluyen que basta con aumentar la cantidad de AAL, EPA y DHA consumida en la dieta para lograr el aumento deseado de los niveles de estos ácidos grasos en los tejidos corporales, y que no es necesario reducir el consumo de AL2.

Cuadro 9.- *: Relación omega6 (ácido linoleico)/omega3 (ácido linolénico). Aceites de: Girasol es de 70% omega-6 / 0% omega-3; Maíz de 59% omega-6 / 1,2% omega-3; Soja 55% omega-6 / 7% omega-3; Linaza: 20% omega 6/65% omega3; Olivas: omega6/omega3: 11:14; Canola: 2.3% omega6/1.3% omega3. Adviértase la mejor relación omega6/omega3 en el aceite de canola, prácticamente 2:1. La relación ideal es de 1/1,9 tenía el hombre primitivo antes del desarrollo de la agricultura (este era el hombre paleolítico) de ahí el nombre de dieta paleolítica; que no es una dieta sino una forma de alimentación natural al ser humano.


Efectos beneficiosos sobre el SNC gracias a: •  La reducción de la coagulación de la sangre •  La reducción de la viscosidad sanguínea •  La vasodilatación reduciendo la presión arterial •  La regulación de la salida de Na reduciendo la presión arterial •  Limitación de la producción de colesterol por el hígado •  Regula el metabolismo del calcio, esencial para el sistema inmunológico •  Controla la actividad de las células tumorales que destruyen las células del cáncer en su etapa inicial •  Regula el funcionamiento correcto del cerebro •  Disminuye los síntomas de depresión •  Acelera la acción de la insulina (importante para las personas diabéticas) •  Incrementa el funcionamiento del metabolismo en general (fat-burner) •  Acelera el crecimiento y desarrollo corporal. Es decir que los ácidos grasos omega 6 son muy importantes para el organismo, sin ellos no existiría la PGE-1, sin embargo, si ofrecemos demasiado omega 6 el exceso se convierte en un problema perdiéndose todos los efectos beneficiosos descritos. Es más, una ingesta excesiva de omega 6 sin omega 3 se relaciona con determinadas enfermedades del equilibrio emocional; la depresión, los desórdenes de la inmunidad, la obesidad o la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, demencia, entre otras. Actualmente sabemos que es necesario un equilibrio adecuado entre los omega 6 y los omega 3 para que actúen de forma saludable. Mientras que los primeros son más abundantes y su disponibilidad es mayor en la dieta, los segundos son más escasos en nuestra alimentación habitual. El ácido araquidónico, producto metabólico de los omega 6, de origen exclusivamente animal, se convierte en el segundo grupo de prostaglandinas, las PGE-2. La PGE-2, contrario a la PGE-1, evita o neutraliza todas las bondades de la PGE1. Los PGE 1 y PGE 2 siempre están compitiendo, si ingerimos demasiados productos cárnicos o lácteos, dominan la PGE-2, suprimiendo los efectos protectores de la PGE1 y con el tiempo provocan enfermedades típicas de las sociedades desarrolladas como arteriosclerosis, asma, artritis, alergias, Alzheimer, etc. Pero el AA no es la única posibilidad de formación de las prostaglandinas de la serie PGE-2, también puede ser por un exceso del consumo de aceites vegetales demasiados insaturados, ricos en omega 6 (girasol, maíz, soja). La tercera familia es la de las prostaglandinas, es la PGE-3. Estas son las moléculas “salvadoras”; tienen su origen exclusivamente de los ácidos grasos omega 3 (alfa-linoleico, EPA, DHA). Las prostaglandinas PGE 3 evitan que el AA y el exceso de ácido linoleico se conviertan en la perniciosa PGE-2. Este impedimento de formación de PGE-2 explica la gran cantidad de efectos beneficiosos, positivos provocados por los omega 3. De aquí la importancia de mantener un equilibrio entre los omega 6 y los omega 3 en nuestra dieta. Actualmente comemos entre 15 a 20 veces más omega 6 que omega 3, por lo que no hay suficiente omega 3 para bloquear la conversión del omega 6 en PGE2 y esto es fatal. Pero si podemos provocar este desequilibrio a través de nuestra dieta significa que también podemos arreglarla simplemente prestando más atención a lo que comemos. Una relación equilibrada entre los omega 6 y omega 3 de 1:1, podemos conseguir la supresión de la PGE2 y conseguir el buen funcionamiento de la PGE1. Los siguientes pasos determinan lo enunciado: •  Sustituir, donde sea posible la grasa (aceites) vegetal por aceite de oliva, por ejemplo: minimizar la ingestión de grasas saturadas y trans ácidos grasos. 150


•  Comer por lo menos 3 veces a la semana pescados azules. •  Alimentarse diariamente con productos enriquecidos con omega 3 (como ácido alfa linolénico): la verdolaga, lechuga, espinacas, pepinos, las coles, coles de Bruselas, la piña, nueces, en orden de mayor a menor contenido. Además en ciertas semillas como: la linaza, soya, y canola, y en menor contenido pero suficiente para satisfacer los requerimientos diarios: en el germen de trigo y la avellana (frutos secos). Los efectos beneficiosos de los omegas 3 no se notan en seguida, precisan al menos acumularse en nuestras células entra 4 a 6 semanas. Los ácidos grasos EPA y DHA son semi esenciales y nuestro cuerpo puede sintetizarlos a partir del alfa linolénico (omega 3), pero en cantidad insignificante para la demanda de nuestro organismo, por lo tanto, al ser sintetizados básicamente por los vegetales (la verdolaga-toda la planta), la fuente primordial serían éstos. En cambio, las fuentes de EPA y DHA, son los vegetales marinos (algas), mamíferos marinos, peces, crustáceos, moluscos y aceites marinos. Las personas mayores necesitan un aporte mayor de omega 3 porque la capacidad de convertir alfa linolénico en EPA-DHA va mermándose rápidamente. El requerimiento de ácidos grasos omega 3 se cubre consumiendo pescado rico en ácidos grasos omega 3 (pescados azules,) por lo menos 2 veces por semana y consumiendo 5 nueces o almendras todos los días o algunas semillas ricas en este ácido graso. No perdamos de vista que finalmente son grasas, que aunque son benéficas, aumentan el aporte calórico y es importante mantener un equilibrio con los demás nutrientes para lograr un estado nutricio óptimo. Es un hecho que hoy en día esta validado el uso de fármacos que contienen omega 3 en forma de cápsulas, solo en personas de riesgo cardiovascular, post infartadas y dislipidemias; el cuadro 10 resume las indicaciones de los omega 3 en suplementos. Recomendaciones de la American Heart Association (AHA)* para el consumo de ácidos grasos omega 3 Tipo de población Recomendación Comer una variedad de pescados (preferiblemente Pacientes sin enfermedad grasos) al menos 2 veces a la semana. Incluir aceites coronaria documentada y comidas ricas en ácido alfa-linolénico (aceites de semilla:linaza, canola y soya; o semillas de linaza y nueces). Consumir 1-2g de EPA + DHA al día, preferentemente Pacientes con enfermedad de aceite de pescado (3-6 cápsulas de Maxepa®**). coronaria documentada (2-3 cap. de EPAX) Los suplementos de EPA + DHA pueden ser considerados, previa consulta con el médico. Pacientes con triglicéridos 0.7- 1g de EPA al día (4-6 cápsulas de Maxepa®), o elevados*** (EPAX 1 a 2 caps.) bajo prescripción y control médico. Cuadro 10.- *: Revista: Circulation: 2003; 264. **: Maxepa®: cada cápsula contiene: 180mg de EPA + 120mg de DHA. Total omega 3: 300mg. - EPAX®: c/ cáps. contiene: 456mg de EPA y 264mg de DHA, total OMEGA 3: 720mg. Para mayor información consúltese: Omega-3 (Pag. 265) ***: Dosis más bajas que las complementadas tradicionalmente (2-4g/días). Comentarios: La AHA recomienda una ingesta de 250-500mg de EPA y DHA por día. Dos porciones de pescado por semana hacen un promedio la ingesta de 250 mg-500 mg de EPA y DHA por día. Como ejemplo: 200g de pescado graso (caballa/sardinas, atún, salmón, trucha) contiene aproximadamente 1g de omega3.

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Aunando lo anterior, podría concluir diciendo que, existe demasiada evidencia que indica que una ingesta apropiada y equilibrada de omegas en nuestra alimentación, puede ser útil para diferentes afecciones, algunas de estas serían: •  Beneficia el sistema cardiovascular •  Favorece la función cerebral, visual y la memoria, o sea, promueve la salud neurológica •  Estimula el metabolismo y la pérdida natural de grasa •  Ayuda a incrementar los antioxidantes •  Promueve la salud de los huesos, articulaciones, la piel, cabellos y uñas, dándoles una apariencia saludable. La evidencia es sólida en cuanto a las ECV y específicamente coronarias, pero la posibilidad de utilizar los omegas incluye una larga lista. Podría concluir diciendo que, la importancia conceptual de los ácidos grasos en la alimentación humana no ha sido clara y han pasado más de 50 años desde que por primera vez se habla de la esencialidad de algunos AG en 1929 por Burr y Burr. Recién en 1999 se reconoce la esencialidad de la serie omega-3 como un participante activo y normal del metabolismo celular y su importancia vital en órganos como el cerebro y la retina. Adendum: Producción de grasas poliinsaturadas en el Ecuador, en 1960 comenzó el desarrollo máximo de la industria aceitera en Ecuador. La primera aceitera ecuatoriana se funda en 1961. La superficie sembrada con girasol en nuestro país, según datos proporcionados por APROGRASEC (Mundo Económico. Diario “El Universo”, 24 de mayo 1994), la producción potencial del aceite crudo de soya para 1992 fue de apenas 20.8 mil TM, un 5.4% más que en 1991 que significó un crecimiento discreto (5.4%). En lo que respecta a la producción de aceite de palma africana, en 1992 esta fue de 151.6 mil TM, lo que significó un crecimiento del 17.4% en relación a 1991. Actualmente nuestro país tiene sembrado más de 123.00 hectáreas de palma que le representan una producción de 1.84 millones de TM. Con relación al algodón (aceite de pepita de algodón), la producción potencial de aceite crudo de algodón fue de 2.8 mil TM, un 8.7% mayor a las obtenidas en 1991. La producción de aceite de algodón constituyó el 1.5% de la producción global de aceites crudos (materia prima nacional), la del aceite de soya fue del 7.8% y la del aceite de palma el 88%. Adviértase que no se declara por parte de APROGRASEC la participación de otras oleaginosas como el girasol, maíz, etc. La lectura de estos datos me invitan a pensar que el consumo por parte de nuestra población discrepa mucho al de otras de la misma región (en otros países el consumo ha sido a expensas más de AGPI: girasol, maíz, soya, etc.), en el nuestro a expensas de una oleaginosa que produce aceites con índices de saturación inaceptables. Para América Latina, el consumo de aceite vegetal diario por persona en la década del 60 era de 10-12 grs., creciendo a más del doble, 30-32 gramos en la década del 90. En nuestro país ha habido un incremento del 162% desde la década de los años 80´s, como ingreso calórico a expensas de las grasas sobre todo de las menos beneficiosas. En la página 187-193, me refiero en detalles al desarrollo de la industria aceitera y como ésta a contribuído a la generación de enfermedades cardiovasculares, especialmente coronaria y diabetes mellitus. 152


Frutos secos Los frutos secos, alimentos que se consumen en pequeñas cantidades como aperitivo o formando parte de otros alimentos procesados, han sido considerados históricamente como alimentos superfluos. En los últimos años han aparecido múltiples trabajos que relacionan su consumo con la reducción de los niveles de colesterol y del riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares. En esta revisión voy a tratar no solamente estos aspectos sino también, el efecto que tiene el consumo de nutrientes en forma de frutos secos sobre el peso corporal y el cáncer, aunque existan pocos estudios y controvertidos al respecto. La principal característica de los frutos secos es su elevado contenido energético, debido a su pobre estado de hidratación y a su elevado contenido en lípidos. El contenido calórico varía entre 5,3 y 6,6 kcal/g y el de grasa entre 51 y 73 g/100g. En el caso de la castaña estos valores son muy bajos ya que ésta es más farinácea que oleosa y además está más hidratada. Aproximadamente, el 80% de las calorías de los frutos secos las aportan los lípidos. Además son pobres en AGS (entre el 5 y el 8% de los lípidos) y ricos en ácidos insaturados, sobre todo AGMI (alrededor del 60%) que junto con los AGPI representan aproximadamente un 90% de la fracción lipídica. Según la composición nutricional en ácidos grasos podemos diferenciar dos grupos de frutos secos: •  Los ricos en ácido linoleico (18:2w6) como los cacahuates, anacardos y nueces, •  Los ricos en ácido oleico (18:1w9) como las avellanas, almendras, pistachos y nueces de macadamia. Las nueces son las únicas que contienen cantidades considerables de ácido alfa-linolénico (18:3w-3). En la tabla 37 puede observase la composición en ácidos grasos de algunos frutos secos seleccionados. Los frutos secos al ser alimentos de origen vegetal no contienen colesterol (sólo los mamíferos producen este esterol) y contienen una notable proporción de proteína rica en arginina. Además contienen también diferentes esteroles vegetales beneficiosos para la salud. Los carbohidratos de los frutos secos en su mayoría son complejos. Contienen cantidades importantes de fibra (de 3,8 a 8,8 g/100g) comparados con frutas y verduras frescas (0.4 a 2.5 g/100g). La cantidad de fibra soluble que contienen los frutos secos oscila entre 0.1 y 0.2 g/100g, mientras que el contenido de fibra insoluble es mucho mayor: de 3,7 a 8,6 g/100g. En cuanto a micronutrientes, los frutos secos contienen importantes cantidades de manganeso, cobre, fósforo, selenio y cinc. Las nueces, y en especial las del Brasil, son especialmente ricas en selenio. La mayoría de estos micronutrientes tiene propiedades antioxidantes. Al igual que ricos en minerales, los frutos secos son especialmente ricos en vitamina E, particularmente las almendras. También aportan cantidades considerables de tiamina, niacina y riboflavina. Entre las vitaminas del grupo B destaca el ácido fólico especialmente en los cacahuetes (maní). Dentro del grupo de frutos secos la castaña es excepcional pues, a diferencia de los demás frutos secos, su composición nutritiva es rica en carbohidratos complejos (aportan el 79,1% de su energía), es pobre en lípidos (14%) y contienen una cantidad de proteínas similar. El efecto beneficioso del consumo de frutos secos sobre la prevención de las enfermedades cardiovasculares se sustenta en la evidencia. Los colectivos estudiados son las poblaciones del Mediterráneo, los vegetarianos y la Comunidad adventista de California. 153


La riqueza en antioxidantes fitoquímicos de los frutos secos explica probablemente sus efectos benéficos. Por consiguiente, las recomendaciones prácticas para incluir frutos secos en la dieta e incrementar su consumo se justifica, aunque no se ha definido una cantidad precisa, a modo de ejemplo, 25g de frutos secos aportan uno 16g de lípidos y unos 2g de AGS. La concreción es sencilla si se conoce el peso de las unidades de frutos secos. En el caso de las avellanas serían unas 25 unidades al día, pues cada una pesa 1gramo. Como la Dieta Cardiosaludable (página 180) suele tener un 35% de energía en forma de lípidos con menos de un 10% en AGS, es fácil incluir en ésta hasta unos 50 gramos de frutos secos diarios. Desde un punto de vista nutricional los frutos secos son aquellos que tienen una composición muy rica en aceites grasos, con unos porcentajes que oscilan entre el 50 y el 70 %. La mayoría de estos aceites son AGMI, destacando entre ellos el ácido oleico y como AGPI el acido linoleico, que ejercen un papel primordial en el control del colesterol y la salud cardiovascular. Ya que me he referido a los AGMI, la grasa de las frutas como por ejemplo del aguacate y aceitunas, en su aspecto cualitativo son similares, caracterizándose por su riqueza (ambas) en AGMI (oleico), como constituyente mayoritario. Ambas frutas contienen muy bajas cantidades de AGS y de AGPI de la serie omega-3, siendo su componente único el ácido alfa-linolénico. Entre los frutos secos más indicados tendríamos, por ejemplo, las almendras, las nueces, las avellanas y los cacahuates (maní). Diferentes estudios han comprobado como la ingestión de este tipo frutos durante periodos habituales de 20-25 días reducía el nivel del cLDL en un 10 %. Una excepción en este apartado la constituirían los cocos, muy ricos en aceites pero en AGS. Por último, el ILIB-Latinoamericano y el NCEP-ATPIII recomiendan una dieta rica en AGMI del tipo mediterráneo, en donde el ácido oleico (Aceite de oliva), AGMI constituya el 10-12% de las cal. totales/día provenientes de las grasas. Dentro de este contexto es importante incrementar el consumo de frutos secos. Los AGMI además mejoran la eficacia de las células β del páncreas.

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Tabla 37.

Las Nueces y sus Acidos Grasos

*: Los frutos secos como las almendras y las semillas como las de girasol, por ejemplo, son fuentes de proteína vegetal, Las almendras contiene un alto contenido de grasa en especial en AGMI (65-70%), mostrando un perfil beneficioso, sin embargo, se aconseja moderación en su consumo. Cada uno de ellos es rico en grasa por eso se lo considera alimentos que engordan, ya que más del 50% de su contenido son grasa y aproximadamente cada 100g de frutos secos dan 600 cal. Se recomienda que una ración de frutos secos no supere los 20-30g, que sólo aporta entre 120-150 cal. **: Las nueces de macadamia son mucho más altas en grasa que la mayoría de los frutos secos. Por cierto, los cacahuetes (maní) no son ideales ya que tienen menos grasas saludables que muchos otros tipos de frutos secos, tal vez porque el maní no es realmente una nuez. Comentario: No solamente los AGMI y AGPI de los frutos secos aportan propiedades beneficiosas a la salud cardiovascular al reducir el cLDL, sino también por su contenido en ácido fólico, de los aminoácidos lisina y previene el aumento de los niveles de homocisteína, considerada como un factor de riesgo; se muestran atractivas a la hora de suplementar la dieta. Los frutos secos contienen calcio: almendras (240mg/100g), el de mayor contenido. Son fuentes importantes de fibra y antioxidantes: vitamina E, cinc y selenio.

Ácidos grasos poliinsaturados (serie Omega-6) Estos ácidos grasos se encuentran en los aceites de semilla de girasol, soya, cártamo, maíz, linaza, zapallo, nueces y algodón y en algunos frutos secos como las nueces. Los animales acuáticos también son una fuente de omega-6. El ácido linoleico (18:2w-6) es el principal constituyente y es el precursor del ácido araquidónico, con conocidas funciones sobre la respuesta inflamatoria y de la coagulación sanguínea, específicamente 155


sobre la agregación plaquetaria. Una cantidad diaria de un aceite vegetal de los antes mencionados basta para cubrir los requerimientos de linoleato; la tabla 38 consigna algunos aceites con AGPI. Finalmente, el consumo habitual de AGMI (aceite de oliva) en la cuenca mediterránea durante milenios sin que se haya evidenciado ningún perjuicio para la salud, hace de éste ácido graso el más saludable y beneficioso a la hora de hacer la elección. La incorporación de AGPI, es más reciente y no hay mucha evidencia de su efecto sobre la salud a largo plazo. Tabla 38 . Contenido en ácidos grasos especialmente POLIINSATURADOS (AGPI) de algunas grasas comestibles ACEITES

COMPOSICIÓN EN ÁCIDOS GRASOS (%) MIRISTICO PALMITICO ESTEARICO OLEICO LINOLEICO LINOLENICO OTROS

0.2

6.8

4.7

18.6

68.2

0.5

1.0

MAIZ

-

12.2

2.2

27.5

57.0

0.9

0.2

SOYA

0.1

11.0

4.0

23.4

53.2

7.8

0.5

ALGODÓN

0.9

24.7

2.3

17.6

5.3

0.3

0.9

GIRASOL

Comentarios: Primeramente, estos aceites al tener altas concentraciones porcentuales de AGPI (del orden del 53% al 70%), los vuelve químicamente inestables debido a sus dobles enlaces energéticos y triples que tienden a reaccionar con el oxígeno (una vez abierto el envase), formando compuestos tóxicos (radicales libres de oxígeno) que pueden dañar el ADN y las membranas celulares, favoreciendo el cáncer, la inflamación vascular sistémica y cambios degenerativos en los tejidos; recomiendo consumir moderadamente aquellos que posean menos concentración en AGPI (p. ej,: Aceite de soya- SAO®), o mucho mejor, sustituirlos por aceites con predominio en AGMI (aceite de oliva, Sioma®). Además, no olvidemos que cuando los AGPI se calientan (uso domestico), o mucho peor, a altas temperaturas de frituras (comida chatarra), o se tratan con disolventes y blanqueadores químicos (obtención a nivel industrial) tienden a deformarse o desnaturalizarse sus moléculas de ácidos grasos, pasando de una forma curva natural (llamada configuración cis) a una forma unida no natural (llamada configuración trans).

Otros aceites comestibles con alto porcentaje de AGPI son: el aceite de sésamo (ajonjolí), aceite de nueces y el aceite de avellanas; deben conservarse fríos (colocarlo en la nevera) y no usarse con alimentos calentados ni a temperaturas elevadas; poseen olores y sabores fuertes, de ahí se los usa como aderezos de ensaladas y marinadas. Por otro lado, estos aceites (ricos en AGPI- serie omega 6), todos o casi todos están carentes de omega 3, creando así un desequilibrio en la relación omega 6/omega 3. En el peor de los casos debería ser 4:1, y en el mejor de los casos 1:1. Existen otros aceites ricos en ácido linoleico (omega 6): aceite de cártamo, de germen de trigo, prímula (onagra), pepita de uva y cacahuete (maní). Ahora bien, 3 de los anteriores nombrados, además de ácido linoleico precursor de la serie, contienen también ácido gamma linolénico, el cual deriva del anterior. Son concretamente los aceites de grosella negra, el de borraja y el de prímula (onagra-rico en ácido linolénico y gamma linolénico-serie omega 6). En los citados aceites el ácido oleico es bajo, oscilando entre 10g/100g en el aceite de prímula a 29,9g/100g en el aceite de maíz (Mazola®). El contenido en estos aceites de AGPI omega-3 suele ser muy bajo, excepto el aceite de germen de trigo, el de nuez, el de soja y el de grosella negra donde las cantidades son importantes, siendo el ácido alfa-linolénico el único representante. En conclusión, los efectos de los AGPI sobre el perfil lipoproteico se observan cambios con reducciones del cLDL y lamentablemente también sobre la fracción HDL. Sin mencionar los efectos inflamatorios que poseen y la inaceptable relación omega 6/omega 3. 156


Ácidos grasos poliinsaturados (serie Omega-3) Estos ácidos grasos abundan en las semillas de soya, el lino, la linaza, la canola y especialmente en los productos del mar (preferentemente pescados de aguas frías, ballena, lobo marino, caballa o el cachalote), aunque en parte su contenido graso es saturado está constituida mayoritariamente por AGPI de cadena larga y con numerosos dobles enlaces. Algunos de estos ácidos grasos como el eicosapentaenoico (EPA) y el docosahexaenoico (DHA) interfieren en el proceso de la síntesis de prostaglandinas. Cuando los AGPI omega-3 reemplazan a los AGS de la dieta, son capaces de reducir el colesterol total, así como los triglicéridos y las VLDL del plasma, e incrementar el HDL. Otros efectos beneficiosos han sido documentados con el uso de estos ácidos grasos, reducción de la presión arterial, modificación del perfil de icosanoides (prostaglandinas) y de la agregación plaquetaria, modificación de la excitabilidad cardiaca, y efecto antitrombótico, adicionalmente regulan el proceso inflamatorio y la inmunidad. Comer pescado (no marisco) 2 o 3 veces por semana durante el embarazo, favorece el desarrollo neurológico del niño y aumenta su capacidad intelectual. Los ácidos AGPI grasos del tipo DHA atraviesan la barrera placentaria y podrían ser los responsables de este efecto positivo sobre las capacidades cognitivas de los niños en cuanto a inteligencia, expresión verbal, capacidad motora y memoria. El principal ácido graso de esta serie es el alfa-linolénico, que es transformado en EPA y DHA en el organismo gracias a enlongasas hepáticas. Estos ácidos grasos suplantan al ácido araquidónico evitando la formación de tromboxano A2, y ejerciendo de esta manera un efecto vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria. En prevención secundaria se ha evidenciado una disminución de la enfermedad cardiovascular con el uso de una dieta rica en ácido alfa-linolénico o de suplementos de ácidos grasos omega-3 en cápsulas (“Pescado encapsulado”) y recientemente con la linaza. Sin embargo, otros estudios no encuentran dicha protección. En todo caso, la indicación actual es considerar a estos preparados comerciales como terapia coadyuvante en el tratamiento de las hipertrigliceridemias (junto a un fibrato), así como para la prevención vascular en pacientes de riesgo, cuando no es posible un aporte adecuado de pescado fresco junto a una ingesta razonable de verduras y frutas. En el caso de la verdolaga (la planta entera), se ha observado que es una de las pocas plantas consideradas como fuente de EPA, porque son ricas en su precursor, el ácido alfa-linolénico en cantidad de 400mg/100g; también contienen vitamina E (12mg/100g), vitamina C (27mg/100 g) y glutatión (15 a 20mg /100 g). La tabla 39 presenta algunos preparados que se comercializan en nuestro medio. La disminución significativa que estos suplementos ejercen sobre los triglicéridos, el porcentaje de reducción se relaciona con la dosis; la tabla 40 presenta varios estudios y los porcentajes de reducción de triglicéridos-VLDL. Comercialmente en nuestro mercado se expenden una gran cantidad de alimentos enriquecidos con omega 3, desde aceites, huevos, leche, yogur, etc. Por último, hay que mencionar también el hecho de que con la administración de EPA y DHA a dosis bajas se han observado resultados dispares e incluso aumentos en la colesterolemia en pacientes con algún tipo de dislipidemia, hipertensión arterial y diabetes mellitus tipo I, pudiendo ser el mecanismo subyacente una inhibición de los receptores de LDL. En estos casos podría ser más recomendable el consumo de AGMI, especialmente de ácido oleico (aceite de oliva).

157


Tabla 39. Algunos preparados comerciales y su contenido en EPA y DHA por cápsula de aceites marinos en nuestro medio NOMBRE COMERCIAL Mega-EPA®+. Maxepa®. Promega®*. Omega 3®. EPAX®**

COMPAÑIA

Contenido en EPA

Contenido en DHA

Otros w-3***

Total w-3

GNC*

720mg

480mg

800mg

2.000mg

Merck◊

180mg

120mg

700mg

1.000mg

660mg

440mg

900mg

2.000mg

180mg

120mg

700mg

1.000mg

264mg

480mg

1.200mg

Parke-Davis Diet Market Roddome

456mg

Claves: EPA: ácido eicosapentaenoico. DHA: ácido docosahexaenoico. w-3: Omega 3; *: Este preparado esta libre de colestererol, las otras marcas pueden o no contener hasta 5mg/ caps. +:contiene por cápsula: 720mg de EPA + 480mg de DHA (ácidos grasos omega 3 provenientes de: anchoas, sardinas, y macarela). Además contiene colesterol 8mg por cápsula. Cápsulas de 2.000mg de omega-3.**: Este preparado de reciente introducción en el mercado farmacéutico ecuatoriano es el de mayor contenido de EPA y DHA.Los ácidos grasos de EPAX se encuentran en forma de ácidos grasos libres puros, libres de colesterol y con una absorción de más del 95%; los otros preparados están en forma de ésteres-aceites de pescado-(Maxepa) grado de absorción del 90% y en la forma de metil ésteres máximo se absorben un 20%. ***: Eicosatetraenoico, Docosapentaenoico y otros omega-3 sin actividad biológica demostrada.◊: Este preparado contiene omega 3 proveniente de salmón inglés. Otros alimentos menos comunes que contienen omega-3 son: lecitina líquida fresca. También sintetizan y contienen cantidades pequeñas de omega-3: leguminosas, coliflor y leche entera. Comentarios: En cuanto se refiere a los ácidos grasos omega-3, el primero de la serie es el ácido alfa-linolénico (18:3w-3), ya comentado en los aceites con AGMI, los demás ácidos grasos de la serie, importantes desde el punto de vista alimentario, son el ácido EPA (20:5w3) y el DHA (22:6w3), que están presentes en los animales acuáticos. El grado de instauración y la longitud de la cadena carbonada aumenta conforme lo hace la salinidad y la frialdad del agua, lo que permite la vida de los animales que lo contienen pues no se modifican sus grasas corporales a la temperatura del medio acuático en que viven. El consumo excesivo de AGPI (omega-6 u omega-3) incrementan los procesos de oxidación, deplecionando al organismos de la vitamina E, antioxidante natural, por consiguiente, es importante suplementar vitamina E, si es que el preparado comercial no contiene vitamina E. Además, cada cápsula proporciona 9cal (en los contendidos de 1.000mg), siendo importante vigilar el ingreso calórico extra de estos preparados cuando se usan especialmente a dosis altas. Se ha indicado que la ingesta aumentada de omega 3 puede favorecer la oxidación de LDL. Tabla 40. Estudios y los porcentajes de reducción de triglicéridos-VLDL con preparados de omega 3 Autor Dosis de w-3 (gramos/día) Duración (semanas) % de Reducción Harris et al.

28

3.0

43.7

Weintraub et al.

7.0

3.5

42.7

Williams et al.

2.7

6.0

24.8

Agren et al.

2.3

15.0

Fuente: International Society Acids grasos Study (ISSFAL). Clave: w=Omega

158

26.5.


Por el contrario, un notable descenso en la colesterolemia con independencia del estado lipémico que exista previamente, sólo se observa administrando dosis elevadas (10g/día) de EPA y DHA, los cuales, gramo a gramo, se muestran más potentes que los omega-6. Por consiguiente y al tenor de lo antes mencionado, el consumo de estos preparados comerciales que contienen EPA, DHA y omega-3, se los debería hacer en dosis altas (8-10g/día), sin embargo existe información adicional que a dosis mucho menores los efectos igualmente se observan y con menos intolerancia a estos preparados (véase: Tratamiento farmacológico de las dislipidemias, página 265: Omega-3). Retomando el tema, la cantidad antes indicada, o sea, 8 a 10g de EPA y DHA puede ser aportada como veremos más adelante en 200g de pescado fresco. Sin embargo, una dosis promedio de 30g/día de pescado produce ya un efecto protector sustancial. Nuestro grupo de investigación SEL/ESPOL analizó con cromatografía de gases la composición porcentual del contenido de Maxepa® y de un preparado de venta importante en nuestro medio (Fish Oil®); véase el cuadro 11. Cuadro 11: Muestra Cápsula de gelatina con contenido oleoso (Maxepa®), Merck, Alemania. Cápsula de gelatina con contenido oleoso (Fish Oil®), Optimum Nutrition, Sunrise, FL, EE.UU. Código: GC 6890 17/10/2005 Solicitado por el Grupo de Investigación SEL/ESPOL Método de Análisis: Cromatografía gas-líquido Categoría Maxepa® *Fish oil® EPA+DHA* 24,27 27,64 Saturados 28,06 38,66 Monoinsaturados 13,21 16,56 Poliinsaturados-omega 6 5,13 5,68 Otros omega-3** 4,56 3,59 Evaluación Final (en porcentajes) Categoría EPA+DHA* Saturados Monoinsaturados Poliinsaturados-omega 6 Otros omega-3**

Maxepa® 24,27 28,06 13,21 5,13 4,56

*Fish oil® 27,64 38,66 16,56 5,68 3,59

Fuente: Archivo de la SEL. Claves: EPA: Acido Eicosapentaenoico; DHA: Ácido Docosahexaenoico. Fish Oil®, Optimum Nutrition, Sunrise, FL, EE.UU. * Eicosapentaenoico (EPA) C20:5 5c,8c,11c,14c,17c 15.32 * Docosaexaenoico (DHA) C22:6 4c,7c,10c,13c,16c,19c 8.95 alfa-Linolénico C18:3 9c, 12c, 15c 1.00 **: Docosapentaenoico C22:5 7c, 10c, 13c, 16c, 19c 1.73 C18:3 9c, 12t, 1.83 Total de omega-3 biológicamente activos en Maxepa®: EPA + DHA: 24,27%. Total de omega-3 en Fish Oil®: 28,83%. Adviértase mayor porcentaje de AGS (38. 66% vs. 28.06%) de Fish Oil®. La fuente de omega-3 en Maxepa® es provenientes de salmón (Seven Seals Health Care, Inglaterra), los de Fish Oil®, provienen según reza en su etiqueta de: salmón, macarela (sardinas), anchoas y (Optimum Nutrition, Sunrise, FL, EE.UU). * Se presentan únicamente aquellos que contienen un porcentaje significativo. Sus contenidos de AGPI de la serie omega-3 no presentan diferencias significativas. ®: Ambos preparados son a base de aceites de pescado, o sea, son ácidos grasos que están en forma de ésteres (porcentaje de absorción 60%).

159


Es conveniente saber que, mientras que la mayoría de los ensayos clínicos utilizan cantidades de omega-3 de 3 a 10g/día, los esquimales no consumen más de 10g y los japoneses, con una dieta que apenas obtienen de las grasas el 20% de las calorías, consumen en torno a 1g al día. Estas cantidades no parecen fácilmente adaptables a una dieta-tipo sin el concurso de una buena dosis de voluntad. Por otra parte, si sólo deseamos modificar la composición de las membranas celulares (vía araquidónico -->Tx3): de plaquetas, leucocitos y endotelio vascular, las cantidades a emplearse oscilan entre 2-4g/día, siendo necesarias 2 semanas o más para que sean evidentes. Si por el contrario deseamos modificar el perfil de lípidos (en especial los triglicéridos), las dosis a emplearse son mucho mayores (4-24g/día). La figura 12 consigna el consumo de pescado y su relación con las ECV. En cuanto al contenido graso y por ende de ácidos omage 3, se establecen tres tipos: •  Pescados magros o blanco: con un contenido en grasa inferior al 2%, aportan entre 50-80 kcal/100gr (bacalao, rape, lenguado). •  Pescados semigrasos: el contenido graso se sitúa entre 2-7%, y el valor energético es de 80-160 kcal/100gr (trucha, gallineta). •  Pescados grasos o azules: superan el 5% de grasa pudiendo llegar hasta un 28%, y el valor calórico está entre 160-200 kcal/100gr (caballa, sardina, chicharro, etc.). Como podrá apreciar el lector, las fuentes naturales más importantes de omega3 se encuentran en el mar, sobretodo en los pescados azules: El más rico y económico en esta grasa poliinsaturada es la sardina; pero también la puede encontrar en las siguientes especies, las cuales enlisto en orden alfabético: atún, anguila, anchoa, arenque, bacalao (sólo cuando está salado porque de otra manera pierde la concentración de grasa) cazón, congrio, róbalo, pez espada y trucha, pero esta última sólo cuando es de mar. Recientemente estudios en laboratorio demuestran que los ácidos grasos omega 3 (cualquiera que sea su fuente/ animal o vegetal) tienen varias propiedades que protegerían de la demencia, incluidas acciones que protegen las células nerviosas, reducen la inflamación y previenen la acumulación de proteínas amiloideas en el cerebro de pacientes con Alzheimer. El grupo de investigación (SEL/ESPOL) ha analizado la composición y el porcentaje en ácidos grasos omega-3 de algunos alimentos marinos ecuatorianos; véase la tabla 41. He creído conveniente presentar este análisis en porcentajes por área, ya que se hace necesario que los efectos beneficiosos de los lípidos de estos alimentos de origen marino en la dieta se relacionan con el porcentaje de EPA y DHA ingeridos, respecto a los omega-6 u otras familias, como los AGS que contienen además estas especies. Por consiguiente, las especies más recomendables serían justamente las más grasas (lípidos totales), por contener una mayor cantidad absoluta de AGPI de la serie omega-3. Sus beneficios nutricionales se consiguen con solo incluir en la dieta, un filete de pescado salmón, trucha, bacalao, dorado, caballa, atún o sardina, 200g (del tamaño de la palma de la mano), al vapor (no frito ni apanado), supondría un ingreso de casi 1g de ácidos grasos omega3, cantidad que, ingerida de forma regular, unos 400g semanales (dos filetes) del pescado en cuestión, disminuye claramente la coagulabilidad de la sangre, reduciendo el riesgo de complicaciones agudas de la aterosclerosis, y sin la molesta, inaceptable y casi imposible ingesta de entre 6-8 cápsulas de aceite de pescado (Maxepa®) al día que serían su equivalente. Aunque la caballa representa un extremo en el contenido de ácidos grasos omega-3, muchos otros no analizados pero por datos referenciales (p. ej.: salmón, trucha, atún blanco, sardina) los aportan en cantidades también muy similares e importantes. 160


161

18.49 17.12 33.23 23.71 16.60

PALMITICO 8.11 11.70 10.77 9.64 4.80

ESTEARICO 7.86 8.37 14.85 12.03 17.70

OLEICO 6.18 17.27 5.95 8.09 -

EICOSANOICO** 8.02 4.05 -

OTROS

6.18 19.41 19.8 8.0 17.22 19.3 11.98 31.60 8.0 6.18 3.14 27.7 12.00 27.70 14.7

EICOSATETRAENOICO + EPA DHA

Aunque la caballa (véase la tabla 41), el porcentaje de EPA y DHA son significativos (en lo referente a peces), representando un extremo en el contenido en ácidos grasos omega 3, muchos otros (salmón, trucha, atún, boqueron) los aportan también en cantidades importantes.

Por otro lado, destacan en su cantidad total de lípidos la familia de los salmónidos (salmones y truchas), así como la caballa y el salmonete, y en menor proporción la sardina. Las otras especies estudiadas y en especial los cefalópodos (calamar, pulpo) presentan niveles muy bajos de lípidos. A pesar de todo, tanto las especies ricas como las más pobres en lípidos tienen proporciones muy elevadas de ácidos grasos de la familia omega 3, especialmente de DHA y una relación omega 3/omega 6 muy alta, hecha que las hace especialmente saludables a la luz de las hipótesis antes mencionadas. Sin embargo, las especies más recomendables serían justamente las más grasas, por tener una mayor cantidad absoluta de ácidos grasos omega 3. Así, una ración normal de 200g de caballa supondría el ingreso de casi 8g de ácidos grasos omega 3, cantidad que, ingerida de forma regular, disminuye claramente la coagulabilidad de la sangre, reduciendo el riesgo de complicaciones agudas de la arteriosclerosis.

Comentarios: La comparación de nuestros resultados con los obtenidos en estudios similares al nuestro, intención que lamentablemente tuvimos que desistir ya que representa un problema considerable debido a los pocos datos disponibles en la literatura. Problemas adicionales para la interpretación nutricional de los datos existentes en la literatura son la diferente procedencia de los ejemplares, así como la utilización de subespecies diferentes, más abundantes en los países donde se han realizado dichos estudios de este tipo, generalmente EE.UU, países escandinavos o la antigua URSS.

Abreviaturas: +: Acido araquidónico (AGPI omega6). EPA: eicosapentaenoico, DHA: docosahexaenoico. Fuente: Información autorizada por la Sociedad Ecuatoriana de Lipidología (SEL) para su publicación. **: Eicosanoico: Araquídico (AGS). ***: Conocida también como macarela (en nuestro medio una fuente importante de caballa son las “sardinas en lata”). Otros peces y su contenido en omega 3 por 100g de pescado: Caballa: 25g, salmón: 1.8, arenque: 1.6, atún: 1.5, trucha: 1.0, Bacalo: 0.3, Lenguado; 0.2, merluza: 0.2.

6.14 0.94 11.16 8.34 3.50

MIRISTICO

Composición porcentual en ácidos grasos de algunas especies marinas analizadas por cromatografía Composición en ácidos grasos (%)

Concha Pulpo silvestre Calamar Ostra Caballa***

Producto

Tabla 41.


Figura 12. Comentarios: Diversos estudios epidemiológicos publicados entre 1985 y 1989 mostraron que las dietas con pequeñas cantidades de pescado tienen efectos protectores contra el desarrollo de CC frente a dietas carentes de éste; que la mortalidad debida a ECV observada en el un plazo de 20 años no variaba cuando las cantidades de pescado consumidas oscilaban entre 30 y 150g diarios, y que existía una relación inversa entre el consumo de pescado y la mortalidad. Sin embargo, el consumo de pescado no protege contra la enfermedad cardiovascular cuando al mismo tiempo se consume gran cantidad de grasas saturadas. Se ha observado que los ácidos grasos omega 3 producen un claro efecto hipotrigliceridemiante, por reducción de la síntesis hepática y disminución de la concentración plasmática de VLDL, tanto en individuos normo como hiperlipidémicos. Esta acción sobre los triglicéridos plasmáticos no se ha encontrado en los ácidos grasos poliinsaturados omega 6 abundantes en los aceites vegetales. Sin embargo, respecto a la acción que los ácidos grasos EPA y DHA muestran sobre la colesterolemia, un notable descenso de ésta, con independencia del estado lipémico que existía previamente, sólo se observa administrando dosis elevadas (10g/día) de dichos ácidos grasos, los cuales, grama a gramo, se muestran más potentes que los omega 6. Capítulo aparte merece el descenso que sobre el cHDL que se ha observado en algunos casos al administrar estos ácidos grasos, puede no tener el carácter adverso que habitualmente se le atribuye en la práctica clínica. Hay que mencionar también el hecho de que con la administración de EPA y DHA a dosis bajas (2-3g/día) se ha observado resultados dispares e incluso aumentos en la colesterolemia en pacientes con algún tipo de dislipidemia, hipertensión y diabetes, pudiendo ser el mecanismo subyacente una inhibición de los receptores de LDL. En estos casos podría ser más recomendable el consumo de ácidos grasos monoinsaturados, especialmente el ácido oleico.

Al ser la caballa a mí entender el salmón criollo (contenido superior en EPA y DHA que el mismo salmón), me entusiasma contarles algo sobre este generoso pez. La caballa o macarela (sardinas en lata) o también conocida como xarda (Scomber scombrus) es una especie muy parecida al verdel, muchas veces se confunde. De igual forma y características que este, es un poco más oscura con las rayas negras un poco más regulares. La caballa es un pez teleósteo perteneciente a la familia de los escómbridos, orden de los peciformes. Abunda en el océano atlántico y en el mar mediterráneo siendo objeto de una fuerte pesca debido a su apetecible carne. Se alimenta de otros peces de menor tamaño, crustáceos y moluscos. En tiempos invernales la caballa permanece a unos 170 m de profundidad, pero cuando se acerca el buen tiempo, suelen agruparse en bancos muy numerosos y subir a la superficie. Una hembra puede poner entre 200.000 y 400.000 huevos que eclosionan a los pocos días. En el Mediterráneo se encuentra Scomber japonicus colias, caracterizado por sus grandes ojos y por una serie de manchones verdes que recubren la parte superior y los costados del cuerpo del pez. Nuestro mar es generoso en brindarnos este salu162


dable alimento. En nuestro medio podemos comprar la macarela en agua o filetes en aceite, se considera como un producto muy económico. El atún y otros peces también se los puede encontrar con diferentes tipos de AGPI, por lo general con ácido oleico (aceite de oliva). Sugiero que antes de comprar se lea el etiquetado del producto. En resumen, las cantidades proporcionales de ácidos grasos omega-3 constituyentes de algunos productos marinos más consumidos en nuestro medio, son comparables con las de los que se consumen en países donde se han demostrado los efectos beneficiosos que para la salud tiene este tipo de dieta. Por todo ello, parece razonable que estos ácidos grasos sean ingeridos de forma habitual (mínimo 2-3 veces por semana, de forma variada: pescado fresco, congelado y en lata) en la dieta. Merodeando por supermercados he encontrando todo tipo de alimentos enriquecidos con ácidos grasos omega 3, desde huevos, leche, aceites, margarinas, yogurt, variedad de dulces, etc. Luego de leer todos estos beneficios de los omega 3, a veces estas bondades se ven empañadas por alertas emitidas por ciertos países con relación a la presencia sustancias tóxicas como el mercurio, en pescados, por lo general el atún, pez espada, tiburón o marlín, tanto fresco como congelado. Sugiriendo a la población a limitar su consumo (no exceda de 150g a la semana). En consumidores más vulnerables, como mujeres embarazadas o lactantes, aconsejan no superar 150g al mes. Estas especies tienden a acumular metil-mercurio con el paso del tiempo, una neurotoxina con riesgos potenciales sobre la salud humana. ¿Los preparados de aceites de pescado son suplementos o fármacos? Si analizamos la situación en EE.UU. país con más antecedentes en el ámbito de las alegaciones salud, nos encontramos con la FDA Announce Decisión on Another Health Claim for Dietary Supplemment, del 2 de noviembre del 2000, corregida al 16 de febrero del 2001, que, en relación con los ácidos grasos poliinsaturados omega 3, y bajo su consideración como suplementos de la dieta, aprueba la siguiente alegación: “Se sabe que las dietas bajas en ácidos grasos saturados y colesterol pueden reducir el riesgo de enfermedades coronarias. La evidencia científica sobre si los ácidos grasos omega 3 pueden reducir el riesgo de enfermedades coronarias es sugestiva, pero no concluyente. Los estudios de población general han revisado dietas conteniendo pescado y no se sabe si las dietas o los ácidos grasos omega 3 del pescado pueden tener un posible efecto sobre la reducción del riesgo de enfermedades coronarias. No se conoce qué efecto puede tener o no tener los ácidos grados omega 3 sobre el riesgo de enfermedades coronarias en la población general. La misma Food and Drug Administration (FDA) establece en 3g/día la dosis diaria de ácidos grasos omega 3 que no deberá excederse a través de alimentos convencionales o suplementos de la dieta. Por esa razón, recomienda a los operadores económicos del ámbito de los suplementos dietéticos, que sus productos, en condiciones normales de uso, no aporten al consumidor dosis superiores a los 2g/día, quedando el resto de la dosis para ser proporcionado a través de los alimentos convencionales. La dosis sugerida por este organismo, a mi entender, sería en EPA. Aceite de lino o linaza (flaxseed oil) La semilla de lino o de linaza contiene varios nutrientes que ejercen un efecto benéfico en la prevención de enfermedades. Desde estreñimiento, reducción del colesterol hasta la prevención del cáncer de mama y próstata. El aceite de lino, contiene un promedio de 57% de omega 3 como ácido alfa-linolénico (AAL), 16% de omega 6, como ácido linoleico, y 18% de omega 9 como ácido oleico, un total de 91% de ácidos grasos insaturados; los saturados promedian un 9%. 163


La linaza contiene gran cantidad de fibra dietética, AGPI (serie omega 3) y fitoquímicos como los lignanos. Un 40% de la linaza se compone de fibra dietética de la cual una tercera parte es fibra soluble y el resto fibra insoluble, las mismas que están relacionadas directamente con la salud intestinal, ayudando a prevenir el estreñimiento, y un mejor metabolismo del colesterol. Debido a la linaza-manía que en nuestro medio se ha desatado, la abundancia de productos que se publicitan sin ningún control por todos los medios de comunicación de las diferentes marcas que se expenden sin receta médica, me invita a escribir como la linaza y uno de sus principales nutrientes, el AAL, ayudan a prevenir las enfermedades cardiovasculares (ECVs). Se cree que los ácidos grasos omega-3 protegen en contra de las arritmias, primero al ser liberados de los fosfolípidos de las membranas del miocardiocito y después al cambiar el estado físico de las membranas de tal manera que se vuelven menos excitables. No obstante, aún no esta claro si este efecto también ocurre en los humanos. Un estudio en esta materia no encontró ningún efecto del EPA y el DHA del aceite de pescado en la electrofisiología del corazón de hombres y mujeres saludables. No obstante, existe evidencia de estudios clínicos, preventivos y epidemiológicos que la muerte cardiaca repentina, que regularmente es el resultado de arritmia inducida por la isquemia, es menor en personas que tienen dietas con un alto contenido de AAL. Las intervenciones dietéticas para reducir el riesgo de ECVs se enfocan principalmente en la reducción del consumo de AGS y de los trans ácidos grasos para disminuir el colesterol de la sangre. Los ácidos grasos trans se forman cuando los aceites vegetales (especialmente los de gran contenido en AGPI) son procesados para hacerlos más estables ó sólidos (margarinas). Los ácidos grasos trans se comportan de manera similar a los AGS, tal como lo he mencionado más de una vez, las cuales incrementan el cLDL de la sangre. La reducción del consumo de AGS (grasa saturada) y ácidos grasos trans, y el incremento del consumo de AGPI (grasa poliinsaturada), AGMI (grasa monoinsaturada) y fibra dietética, ayuda a disminuir el colesterol total y el cLDL. Las dietas ricas en AAL, el cual se encuentra de forma abundante en la linaza, parecen proporcionar protección en contra de muertes cardíacas repentinas y embolias. Los efectos cardio-protectores del AAL y la linaza los describo en esta sección. Los efectos beneficiosos de la linaza van más allá de sus efectos sobre el sistema cardiovascular, siendo así que los lignanos son una forma precursora de fitoestrógenos que se encuentran en concentraciones muy altas en la linaza y las nueces. En la etapa de la menopausia permiten a la mujer aumentar los estrógenos y protegerla contra el cáncer de mama, sin olvidar que este cáncer en su etiología es multifactorial; mejora la lubricación vaginal. ¿Cuál es la Evidencia Científica del aceite de linaza? Los estudios epidemiológicos tienen como objetivo determinar cuanta gente dentro de una comunidad tiene una cierta enfermedad e identificar los factores de riesgos asociados con su desarrollo. Dentro de estos estudios se evalúan a cientos y algunas veces miles de individuos y posteriormente la información se analiza para determinar tendencias y vínculos entre la dieta ó el estilo de vida y la presencia de la enfermedad. Numerosos estudios epidemiológicos revelan que las dietas ricas en AAL reducen el riesgo de ECVs, por ejemplo, el Estudio de Seguimiento de Profesionales en Salud que comenzó en 1986 con un grupo de más de 51,000 hombres de mediana y edad mayor, reveló un efecto preventivo específico del AAL. Aquellos hombres con el consumo de AAL tenían 164


el menor riesgo de ataques a corazón y enfermedades fatales del corazón. El efecto del AAL era independiente de otros factores de riesgo dietético y no dietético. El consumo de AGPI de la serie omega-3 (EPA y DHA) no estaba asociado con el riesgo de ataques de riesgo al corazón dentro del grupo de individuos evaluados, lo cual sugiere que los efectos cardiovasculares del AAL son distintos a aquellos relacionados a los AGPI de la serie omega 3 EPA y ADHA. Otros estudios aplicados a poblaciones grandes, como el Estudio Familiar del Corazón y el Estudio de las Enfermeras sobre la Salud revelaron que el riesgo de tener un infarto fatal al miocardio y las enfermedades coronarias se redujeron gracias a un mayor consumo de AAL. El consumo de AAL en estos estudios varía de 0.9-1.8 g/día. De acuerdo con los resultados de un metaanálisis publicado en el American Journal of Clinical Nutrition, las semillas de lino y los lignanos extraídos de éstas redujeron significativamente la concentración plasmática del colesterol total y del cLDL, en especial en mujeres posmenopáusicas e individuos con niveles iniciales altas. Sin embargo, los hallazgos de la mayor parte de ensayos clínicos previos fueron poco homogéneos y las discrepancias podrían atribuirse al reducido tamaño de la muestra, a una duración insuficiente del estudio, variación de los diseños y a la diversidad de los preparados usados en los ensayos. Los 28 estudios incluidos en el metaanálisis comprendieron un total de 1.381 participantes. Se efectuaron exclusivamente en mujeres posmenopáusicas cinco estudios, uno en mujeres premenopáusicas, 10 en hombres, 10 en ambos sexos, en uno no se indicaba la composición por sexos de la muestra del estudio y en otro se describían los resultados separados por sexos. La duración mediana de los ensayos fue de 8,5 semanas (límites, 2-52 semanas). En 10 de los 28 ensayos, los efectos de las semillas de lino se examinaron en un preparado de semilla integral, molida o desgrasada en dosis que variaron desde 20 a 50 g (2-5 cucharadas soperas) y el aceite de linaza se examinó en tres ensayos. Se identificó una reducción significativa de la concentración plasmática de colesterol total en los estudios que usaron semilla de lino integral, con un cambio neto de –7.41 mg/dl (intervalo de confianza [IC] del 95%, –11.31 a –3.51 mg/dl), al igual que en los estudios que usaron suplementos de lignano, en los que el cambio neto fue de –10.92 mg/dl (IC del 95%, –21.45 a –0,39mg/dl). Así mismo, se identificó una disminución significativa de la concentración plasmática del cLDL con los suplementos de semilla integral (cambio neto, –6.24 mg/dl; IC del 95%, –9.75 a –2.34mg/dl) y con los suplementos de lignano (–6.24 mg/dl; IC del 95%, –12.09 a –0,39 mg/dl). No obstante, no hubo cambios significativos de la concentración plasmática del colesterol total y del cLDL en los estudios que usaron aceite de linaza. No se observaron cambios significativos en la concentración del cHDL o de los triglicéridos. Según concluyen los autores, los resultados de este metaanálisis indican que el consumo de semillas de lino puede ser una estrategia dietética útil para la prevención de la hipercolesterolemia, en especial en algunos subgrupos de pacientes. Añaden que deben efectuarse estudios adicionales para investigar la eficacia de estos suplementos en los factores de riesgo cardiometabólico diferentes de los lípidos sanguíneos y, en último termino, en la morbilidad y mortalidad relacionada con las enfermedades cardiovasculares. Tomando en cuenta todos los elementos anteriores, la mayoría de los estudios aplicados a poblaciones grandes demuestran que las personas que tienen una dieta rica en AAL tienen un menor riesgo de ECVs (ver la tabla 42). Dentro de estos estudios se observó un efecto cardio-protector del AAL aunque existían diferencias en las poblaciones. 165


La dosis recomendable es de 1 cucharada sopera colmada de linaza molida (Linaza Trillada Canadiense®) en ayunas en una bebida no láctea 2 veces al día. Por cada cucharada de linaza molida que se consuma obtendrá 15g de AAL. Si se desea tomarla e infusión, 2 cucharones colmados de linaza entera en medio litro de agua, cernir y tomar durante el día como bebida fría, como batidos o salsas, si es el gusto. El aceite de linaza es una fuente concentrada de ALA, pero después procesarlo ya no contiene la fibra y lignanos que contendría la linaza molida. En nuestro medio no está comercializado el aceite de linaza, sin embargo, se puede encontrar la linaza en polvo, etc. en tiendas de productos naturales y herbolarios. Muchos investigadores, sin embargo, consideran que la cantidad de glucósidos liberados la linaza, no es suficiente para resultar tóxica si se utiliza en cantidades adecuadas. No obstante se debería tener en consideración una serie de precauciones: Para evitar la transformación de la linamarina en una peligrosa toxina, se aconseja comer las semillas enteras. Se puede realizar infusiones siempre estas estén realizadas en frío ya que de esta manera, se evita que actúe la enzima linamarasas (estas consiguen unas condiciones óptimas entre los 40-50°C). En el caso de hervir las semillas, se deberá hacer por un tiempo máximo de 10 minutos. Estos preparados no deben ingerirse en obstrucciones del esófago, intestinos, o píloro. Igualmente están contraindicados en personas con problemas del tiroides ya que puede favorecer la aparición de bocio. Puede además, alterarse la absorción de ciertos medicamentos como la insulina, haciendo más tardío su efecto. No debe de prescribirse estos suplementos en pacientes que estén tomando otros medicamentos sin antes consultar con el médico. El aceite de linaza, con propiedades similares a las semillas, debe comprarse en lugares seguros (farmacias preferentemente), y utilizando aquel que se ha elaborado mediante procedimientos adecuado libres de enzimas causantes de la liberación de ácido cianhídrico. Debe de leerse con atención las instrucciones, y es imprescindible que posea registro sanitario. Dos componentes de la linaza (el AAL y los lignanos) pueden prevenir las ECVs a través de sus acciones anti-inflamatorias, sus acciones reductoras sobre las lipoproteínas plasmáticas (cLDL) y los vasos sanguíneos, a pesar de no observarse cambios significativos en la concentración del cHDL o de triglicéridos. Algunos de sus mecanismos potenciales son: 1. El AAL bloquea la producción de eicosanoides pro-inflamatorios. Por ejemplo la concentración de tromboxano B2 se disminuyó en un 30% en células inmunes de 28 hombres saludables que consumieron 1 3/4 cucharadas de aceite de linaza diariamente por 4 semanas. El tromboxano B2 es un metabolito del tromboxano A2, un eicosanoide que se deriva del ácido araquidónico. El tromboxano A2 es uno de los vasoconstrictores más potentes que se conocen y promotores de la agregación de plaquetas. Una reducción del 30% en la concentración de tromboxano B2 es un hallazgo clínico importante. 2. El AAL bloquea la liberación de varios citoquines inflamatorios. La concentración del factor de necrosis tumoral alfa (a-FNT) y la interlukina -1beta (IL-1beta) en células inmunes, se redujo 26% y 28% respectivamente, cuando 28 hombres saludables consumieron aceite de linaza por cuatro semanas como se describió anteriormente. Tanto el factor de necrosis tumoral alfa (a-FNT) como el interlukina-1beta (IL-1beta) radican en el centro de la respuesta del cuerpo a efectos inflamatorios. 3. La Apolipoproteína B (Apo B) se redujo en un 6% cuando 29 mujeres y hombres dislipidémicos incluyeron linaza parcialmente desgrasada en sus dietas y en un 19%, cuando ocho hombres con niveles normales de lípidos en la sangre consumieron una 166


mezcla de aceites vegetales incluyendo el aceite de linaza. La concentración del suero Apo B se redujo en un 7.5% en 25 mujeres post-menopáusicas que consumieron 40g de linaza molida (- de fácil obtención en nuestro medio) por día durante 3 meses. El Apo B es la proteína principal de la lipoproteína LDL y de las VLDL. Las lipoproteínas con contenido de Apo B incrementan el riesgo de la arterioesclerosis. 4. El funcionamiento arterial sistémico mejoró en 15 mujeres y hombres obesos que consumieron aceite de linaza por cuatro semanas. Tabla 42. - Estudios efectuados con linaza ESTUDIOS QUE DEMUESTRAN BENEFICIOS DEL AAL Estudios sobre Salud Cardiovascular Estudio Familiar del Corazón Estudio de Seguimiento de Profesionales de Salud Estudios sobre el Corazón de la Dieta de Lyon Prueba de Intervención del Factor de Riesgo Múltiples (MRFIT) Estudio de las Enfermeras Sobre la Salud

ESTUDIOS QUE NO DEMUESTRAN BENEFICIOS DEL AAL Estudio de Zuphen de Adultos Mayores

PRINCIPALES RESULTADOS El mayor consumo de AAL es asociado con un menor riesgo de enfermedades fatales del corazón. El consumo de AAL es inversamente asociado con la existencia de ECVs en hombres y mujeres; la reducción del riesgo aparenta ser independiente al consumo de pescado. El consumo de AAL es inversamente asociado con el riesgo de ataques al corazón Una dieta rica en AAL es asociada con una reducción del 70% en ataques al corazón y muerte vascular. El consumo de AAL es inversamente asociado con el riesgo de muertes debido a ECVs, EC y demás causas. El consumo de AAL es inversamente relacionado con el riesgo de enfermedades fatales isquémicas del corazón. El consumo de AAL muestra una “moderada” relación con el riesgo de ECVs debido principalmente a que puede ser encontrado en alimentos que contienen ácidos grasos trans (aceites hidrogenados). El consumo de AAL de alimentos que NO contienen ácidos grasos trans no se relacionó con el riesgo de ECVs. *

Abreviaturas: AAL: ácido alfa-linolénico; ECVs: enfermedades cardiovasculares; EC: enfermedades coronarias del corazón. *: La asociación entre el consumo de AAL y el riesgo de ECVs en este estudio no fue estadísticamente importante. Comentarios: La linaza contiene más ácido graso omega 3 por el peso comparado con el aceite de pescado. Sin embargo, los ácidos grasos omega 3 en la linazas viene en forma de ácido alfa linolénico (AAL), que tiene que ser convertido a EPA (acido graso biológicamente activo del omega 3) en la proporción de 10:1 y, por lo tanto, la cantidad de la conversión es limitada. Sin embargo, uno de los problemas principales del aceite de pescado es que la gente que lo toma desarrolla "un eructo" a pescado que es inocuo, pero algo irritante y molesto. Si este efecto desagradable se torna intolerante, entonces la linaza es una buena alternativa. Los ácidos grasos del aceite de linaza han sido identificados como nutrientes esenciales. Actualmente, la mayoría de personas consumen menos del 1% de los ácidos grasos esenciales del aceite de linaza requeridos en nuestra dieta diaria. La linaza puede reducir el colesterol total en un 6.9% y el cLDL en un 14.7%. Sin embargo, sólo la linaza molida (trillada) tiene tales efectos sobre el colesterol; la linaza entera no es digerible. Existen preparados comerciales de aceite de linaza como el Omega 369®, cada capsula contiene: 1 gramo. Este preparado es 100% orgánico, presillado en frío para conservar el alto nivel de ácidos grasos esenciales omega 3, 6 y 9, los cuales ayudan a mantener un sistema cardiovascular, cerebro y las células saludables.

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El funcionamiento arterial sistémico es una forma de medir la flexibilidad de los vasos sanguíneos. Este método no invasor, proporciona información sobre la salud del sistema circulatorio. No obstante que el consumo promedio de AAL de estas personas obesas no podría ser alcanzado fácilmente en el mundo real (su consumo fue de 20g de AAL/día, que se puede obtener de 2 1/2 cucharadas de aceite de linaza), el principal hallazgo del estudio fue impresionante: El mejoramiento del funcionamiento arterial sistémico con el consumo de aceite de linaza fue similar al mejoramiento que se puede alcanzar a través del ejercicio. 5. La linaza bloquea las acciones del factor activador de la plaqueta (FAP). El FAP participa de manera importante dentro de las reacciones inflamatorias y también contribuye al daño de tejidos. Se ha detectado que los niveles de FAP se incrementan durante la nefritis por lupus y la inflamación del riñón. La agregación de plaquetas en respuesta al FAP se bloqueó significativamente en nueve pacientes a los que se les diagnosticó lupus eritematoso sistémico, los cuales consumieron 15g, 30g ó 45g de linaza molida diariamente por 4 semanas. Concluyendo, el consumo de semillas de linaza (preferentemente) puede ser una estrategia dietética útil para el tratamiento de la hipercolesterolemia, en especial en algunos subgrupos de pacientes. Sin embargo, deben efectuarse estudios adicionales para investigar la eficacia de estos suplementos en los factores de riesgo cardiometabólicos diferentes de los lípidos sanguíneos y, en último termino, en la morbilidad y mortalidad relacionada con las ECV. Aceites de Sacha Inchi y de Sioma Ahora bien, en mis investigaciones me he encontrado con una novedad, que a mi entender podría brindar muchos beneficios para las personas que consuman el aceite de Sacha Inchi (Plukenetia volubilis L.). El Sacha Inchi, es una oleaginosa silvestre que pertenece a la Familia Euforbiacea. Es una planta voluble, trepadora y semileñosa, que crece principalmente en Ceja de Selva. El Sacha Inchi es una planta de la Amazonia Ecuatoriana y Peruana conocida por los nativos desde hace miles de años, la utilizaron los preincas y los incas como lo testimonian cerámicos encontrados en tumbas (huacos Mochica-Chimú). La “Porra” o “Mazo” esta inspirada en las 4 puntas del fruto, es elaborado con cultivos libres de pesticidas, plaguicidas y fertilizantes químicos, garantizándote un producto 100% natural. También conocida como la “Nuez Inca” (a pesar de no estar relacionada con una nuez), es una planta nativa de la Amazonía del Ecuador y del Perú la cual produce una semilla única muy rica en Omegas 3, 6 y 9 (algo similar a la linaza). El aceite de Sacha Inchi® virgen extra se produce con semillas vírgenes seleccionadas y se obtiene mediante extracción de prensado en frío real – sin el uso de expulsores, (algo similar a la obtención del aceite de oliva virgen extra). A continuación, necesariamente se requiere de un proceso de filtración a fin de eliminar impurezas y lograr la obtención del producto final; el resultado, un aceite de color claro y con un agradable sabor a nuez, muy rico en nutrientes esenciales y ácidos grasos esenciales (linoleico y alfa-linolénico). El aceite de Sacha Inchi® contiene un promedio de 50% de Omega-3, 34% de Omega-6 y 9% de Omega-9, un total de 93% de ácidos grasos no saturados con el mejor cociente entre Omega-6 y Omega-3, 1:1.4 (el cociente ideal de las grasas omega-6 y omega-3 es 1:1). El 7% de ácidos saturados se reparten en promedio: 3,85% de palmítico, y 2,54% de esteárico. Aún más, el aceite Sacha Inchi® podría ser el mejor de los aceites jamás conocidos 168


debido a que los ácidos grasos esenciales contenidos en este producto son considerados como ácidos grasos precursores, que representan la “materia prima” para que el organismo sintetice los ácidos grasos esenciales DHA y EPA, comúnmente encontrados en el pescado. Ahora bien, este aceite de origen ecuatoriano-peruano me invita a pensar que sus claros beneficios no sólo se debe por su alto contenido en ácido alfa-linolénico (omega 3), linoleico (omega 6), y oleico (omega 9), cuya mezcla porcentual genera una relación omega 6/omega 3 mucho más aceptable (recuérdese que ninguna de las marcas en el mercado ecuatoriano y que he presentado contienen ni muy de cerca esa relación ideal 1:1), sino también por su manera de obtenerlo, sin aplicar técnicas como la hidrogenación parcial que deforma los ácido grasos insaturados, generando trans ácidos grasos; creo que éste aceite y sus bondades podría ser una alternativa a considerar para el consumidor ecuatoriano. En lo personal me entusiasma mucho este aceite y considero que es una saludable alternativa a la hora de escoger un aceite con contenido nutritivo y sano para el sistema cardiovascular; lamentablemente no es fácil de conseguirlo. La primera mención científica del Sacha Inchi® fue hecha en 1980 a consecuencia de los análisis de contenido graso y proteico realizados por la Universidad de Cornell en USA, los que demostraron que las semillas del Sacha Inchi tienen alto contenido de proteínas (33%) y aceite (49%). Sin embargo, no existen estudios epidemiológicos que demuestren los supuestos beneficios de consumir este aceite sobre la morbi-mortalidad cardiovascular. En nuestro país, el aceite de Sioma® es un aceite comestible, descubierto por científicos ecuatorianos, que durante 25 años de investigaciones lograron crearlo por el cruce del polen de la palma africana y de la palma americana (Elaeis. Oleifera). Esta variedad americana se caracteriza por contener mayor concentración de ácido oleico y linoleico así como menor concentración de ácido palmítico y otros saturados. Esta combinación representa variedad única en el mundo y rica en vitaminas A y E, al decir de los productores (Danec S.A.). Este aceite por sus cualidades es considerado un antioxidante natural, que se logró sin manipulación genética alguna. El Cirad de Francia (Centro de Cooperación Internacional en Investigación Agronómica), lo ha bautizado como “aceite rojo equivalente ecuatorial del aceite de oliva”. El aceite crudo de Sioma® se obtiene en la plantación por procedimientos mecánicos de extracción, sin uso de solventes obteniéndose aceite comestible, refinado, blanqueado y desodorizado de Sioma® siguiendo un procedimiento. Este, a su vez ha sido fraccionado por un proceso físico de enfriamiento para obtener una fracción líquida, llamada oleína o aceite, y una fracción sólida, llamada estearina o manteca. Simultáneamente, Danec S. A. ha distribuido en todo Ecuador la oleína de Sioma®, como aceite comestible y la estearina de Sioma®, como manteca comestible. Danec S.A informa que es fuente importante de antioxidantes naturales y vitaminas A y E. Algunas características organolépticas del aceite de Sioma®: Color rojo intenso por la cantidad de carotenos (antioxidantes naturales) que contiene y que se conservan durante el proceso industrial. Es 100% natural, libre de trans ácidos grasos, sin embargo, el proceso de desodorización puede generar isómeros trans. Algunas propiedades: Mantiene niveles de 55% de ácido graso oleico (AGMI- omega 9), más fácil de digerir; es una fuente importante de vitaminas A como B-carotenos en cantidad 300 veces mayor a los tomates y 10 veces más que las zanahorias. Contiene vitamina E y Coenzima Q10 (potente antioxidante natural). El aceite de Sioma® tiene propiedades fisicoquímicas y nutricionales tan diferentes 169


del aceite de palma africana que justifican largamente una denominación propia. En el cuadro 13 comparamos directamente las características físico-químicas del aceite Sioma® contra el de oleina de palma. Es aceite de Sioma® comestible es obtenido por extracción del mesocarpio del fruto de la palma híbrida (Elaeis oleifera x Elaeis guineensis), denominada Sioma. El desarrollo documentado de híbridos interespecíficos entre Elaeis guineensis, de origen africano y Elaeis oleifera, de origen americano, tuvo su comienzo en África en los años 1970 1971. Siguiendo un protocolo de trabajo similar, el desarrollo genético de la semilla de la variedad Sioma se inició en el año 1992 en Palmeras de los Andes S. A., Quinindé, Esmeraldas, Ecuador, por un procedimiento de cruzamiento, no-transgénico, utilizando polen proveniente de palmas E. guineensis sobre madres E. oleifera. Los padres que se utilizan para el cruzamiento son seleccionados y los hijos de estos cruzamientos constituyen plantas de alto valor genético. Al igual que para el aceite de Sacha Inchi®, no tengo informes epidemiológicos sobre el aceite de Sioma® comparable a los que tengo sobre el aceite de oliva, que sugiera que goza de mejor salud en los países que actualmente están usándolo (p. ej., Francia), a pesar del estimado tiempo que se encuentra comercializado. Personalmente me seduce su obtención y composición, sin embargo, el descuido en una más justa relación omega 6 y omega 3 me desanima. Considero mejor como alternativa grasa en la dieta de mis pacientes el aceite de Sacha Inchi® virgen extra. Para visualizar mejor las diferencias entre el aceite Sioma®, y el de Palma Africana véase el cuadro 13. En el cuadro 14 presento en un primer recuadro las características físico químicas del aceite de Sioma® y su oleína y en el segundo recuadros las del aceite de palma africana y sus 3 oleínas, productos de 3 fraccionamientos consecutivos. Examinando los datos del cuadro 13, se encuentra que el aceite Sioma® y su oleína tienen el mismo contenido de AGS, aproximadamente 35%. Pero, para que el aceite de palma africana llegue a tener un nivel similar de AGS, es necesario fraccionarlo 3 veces consecutivas y solo la tercera oleína es comparable, en calidad, al aceite de Sioma® no fraccionado. Esta es otra evidencia de la gran diferencia físico química existente entre el aceite de Sioma® y el de palma africana. El aceite de Sioma® podría ser una alternativa del aceite de oliva que por su precio no está al alcance de las grandes mayorías. Me entusiasma mucho su forma de obtenerlo (extracción al frío) y su composición, especialmente rica en AGMI. Actualmente siempre lo considero como alternativa para mis pacientes, aunque prefiero el aceite de oliva. Aunque dista mucho al de olivas, me refiero ha el como el “oliva criollo”. Debo admitir su inaceptable relación omega 6/omega 3. El cuadro 15 compara el grado de saturación del aceite de Sioma® contra el aceite de Sacha Inchi® y con los aceites clásicos del mercado nacional, agrupados estos, en aceites saturados y aceites poliinsaturados. El resultado es que el aceite Sioma® tiene un contenido de AGS intermedio (37-40%) entre los aceites poliinsaturados y los saturados. Por ello, para fines nutricionales, no se puede clasificar al aceite Sioma® como una grasa saturada, tal como se lo viene haciendo con el aceite de palma africana. Definitivamente, el aceite Sioma es un aceite insaturado (rico en AGMI omega9 /ácido oleico): 52%; frente al aceite de olivas: 71.1% y al aceite de canola: 64,7%, se encuentra justo al medio entre los saturados y los poliinsaturados (cuadro 15). Al pie de página presenta comparativamente ambos aceites descritos.

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Cuadro13. Nota del cuadro 13: a) Datos obtenidos de Danec S. A. (Ecuador) b) Datos obtenidos de varias fuentes bibliográficas internacionales (aceites de África y Asia).

Cuadro 14. Nota del cuadro 14: a) Datos obtenidos de Danec (Ecuador). b) Datos de Thionville Laboratories, Inc., New Orleans, La., EE. UU. c) Datos de V. Gibon y A. Tirtiaux. Marzo 2002, Lipid Tecnology, p. 34. Los componentes no saponificables del aceite de Sioma® son: Tocoferoles y tocotrienoles. Los tocotrienoles (alfa, beta, delta y gamma: 14.5mg/100g, < 0.500mg/100g; 4.10mg/100g; 32.7mg/100g, respectivamente). Los tocoferoles (alfa, beta, gamma y delta: 13.2mg/100g; <0.500mg/100g; 0.668mg/100g; y < 0.500mg/100g, respectivamente). Otros componentes: Coenzima Q10, Vitamina K (menadiona); carotenoides: luteína, zeaxantina, cripoxantina, licopeno, Alfa-caroteno, Beta-caroteno. Datos proporcionados por gentileza de DANEC S.A., incluye el cuadro 16.

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Cuadro 15.- Comparativo entre el Aceite de Sioma® y el de Sacha Inchi®. Claves: Las negrillas muestran el mayor componente en ácidos grasos del aceite. Adviértase que el aceite de linaza (no comercializado en nuestro medio) es superior en omega 3 al de Sacha Inchi®, sin embargo, la exposición de este aceite, el de linaza, a hidrogenación parcial resta sus bondades.

Ácidos grasos trans Cuando un ácido graso tiene una o más insaturaciones o dobles enlaces, como lo son los AGPI (series omega 9, 6 y 3) las cadenas carbonadas a lado y lado de la insaturación pueden encontrarse en posición isomérica en forma de “cuna” (cis) o “silla” (trans). Dicha estereoisomería se da por ejemplo cuando los carbonos unidos por un doble enlace están unidos, a su vez, a un átomo o a un grupo molecular idéntico. Cuando los átomos a los que se unen los carbonos (unido entre sí por dobles enlaces) se hallan en un mismo lado se dice que el isómero es cis. Si están en el lado opuesto, se dice que el isómero es trans. (Véase también pie de la tabla 33, página 122) 172


A

B

C

Claves: A: átomos de carbono saturados (cada uno con 2 hidrógenos) unidos por un solo enlace B: átomos de carbono insaturados (cada uno con 1 hidrógeno) unidos por enlace doble. Configuración cis. C: átomos de carbono insaturados (cada uno con 1 hidrógeno), unidos por enlace doble. Configuración trans. Comentarios: Dado que los dobles enlaces son estructuras rígidas, las moléculas que los contienen pueden presentarse en dos formas: cis y trans. En los isómeros trans, los grupos semejantes o idénticos (H) se encuentran en el lado opuesto de un doble enlace, mientras que en los cis, están en el mismo lado (H).

Pues bien, todos los ácidos grasos que sintetizan los animales y las plantas son cis, a pesar de lo cual se calcula que un 5-15% de la grasa que ingieren en los países desarrollados tiene configuración trans. Dos son las fuentes alimenticias que nos abastecen de ácidos grasos trans en nuestra dieta, los alimentos procedentes de los rumiantes, por un lado, y los aceites, margarinas y alimentos elaborados de ellas, por otro. A nivel industrial, el proceso de hidrogenación tiene la finalidad de reducir el grado de insaturación y elevar el punto de fusión del aceite. La hidrogenación: Surge como una necesidad de sustituir grasas animales (altas en colesterol), como la mantequilla y la manteca de cerdo por aceites vegetales (líquidos a temperatura ambiente) parcialmente hidrogenados (que son sólidos a temperatura ambiente). La Hidrogenación: Hace de un aceite una grasa semisólida o sólida a temperatura del ambiente (“Aceites endurecidos”). Esta grasa tiene características deseadas en la industria tales como: Untabilidad, cremosidad, palatividad, y una mayor vida de anaquel de los productos. La Deodorización: Es un proceso de refinación dentro de la extracción de aceites vegetales, en el cual se incrementa la temperatura para eliminar los olores del producto final. Este proceso debido a las altas temperaturas que requiere puede producir ácidos grasos trans. Las mantecas vegetales no son sometidas a hidrogenación parcial, pero si a deodorización, por consiguiente la concentración de ácidos grasos trans es mucho menor. Muy acertadamente en el argot científico se los ha denominado a estos isómeros trans: “trans-portadores de muerte”. Este proceso conlleva a la formación de una cierta cantidad de isómeros trans respecto a los ácidos grasos de origen, en los cuales se modifica la configuración cis a trans. Este cambio tiene repercusión nutricional. Entre otros efectos, se produce una pérdida funcional de las propiedades de los ácidos grasos esenciales (EPA y DHA), es más, compiten con estos e inhiben la actividad de la enzima ∆-6-desaturasa (Véase pie del cuadro 9). Las implicaciones fisiológicas de esta inhibición en los niños son en gran parte desconocidas. Por otro lado, el consumo de comida chatarra aporta cantidades significativas de este isómero. En los rumiantes, los ácidos grasos trans proceden de la hidrogenación de compuestos cis a partir del hidrógeno que genera la flora bacteriana de la panza del animal. Como consecuencia de ello, un 5% de la grasa que contienen la carne, la leche y los derivados lácteos es trans. 173


En los aceites y margarinas, los isómeros trans se producen como consecuencia de la hidrogenación catalítica de los aceites de semillas (ricos en AGPI serie omega 6) y grasas marinas líquidas (ricos en AGPI serie omega 3) con el objeto de reducir la concentración de AGPI y evitar así la enranciación, y prolongar su vida en repostería, además de proporcionarles dureza al aceite (margarinas), de ahí que a las margarinas se las denomine “aceites endurecidos”, no sólo se obtiene margarinas sino también otras grasas culinarias utilizadas principalmente en pastelería (p. ej: galletas, pan blanco, etc.). Existe evidencia de que la reutilización de las grasas comestibles produce igualmente estos isómeros (véase “grasas reutilizadas” página 129). Este cambio de configuración cis-->trans, desde todo punto de vista es indeseable. A pesar de que los ácidos grasos trans proceden de cis-AGPI, una vez transformados éstos en isómeros trans en el organismo se comportan biológicamente como AGS. El consumo directo de margarina y el indirecto a través de innumerables productos de la industria aceitera, aportan la mayor parte de ácidos grasos trans de la dieta. Los análisis de margarinas realizados en diferentes países reflejan porcentajes de transácidos grasos que oscilan en un 0.1 a 40.8%. Nuestro grupo de investigación está llevando a cabo un estudio para determinar el porcentaje de estos isómeros en margarinas ecuatorianas. Los ácidos grasos trans (tan peligrosos y quizás más que la propia grasa saturada), tienen importantes influencias sobre las lipoproteínas plasmáticas, en personas normo e hipercolesterolémicas. Así, las dietas que contienen transácidos grasos de 18 átomos de carbono, como el elaídico (ácido graso trans sintético del oleico; este es el isómero más importante en las margarinas), se lo utiliza para mejorar el sabor de muchos alimentos (pastelería, snacks, papas fritas, cereales, sopas deshidratadas, hamburguesas, alimentos precocinados, preparados congelados), elevan los niveles plasmáticos del cLDL y reducen, aunque modestamente, pero importante los del cHDL, en comparación con los efectos de las dietas a base de AGMI en su configuración natural cis (oleico). Estos efectos son proporcionales a las cantidades consumidas. Estos isómeros nocivos también afectan a las concentraciones de triglicéridos, elevándolos significativamente en comparación con dietas a base de AGMI (oleico) y AGPI (linoleico). Por otro lado, los ácidos grasos trans parecen ser unos de los raros factores dietéticos capaces de modificar a la alza las concentraciones de lipoproteína (a) [Lp(a)], lipoproteína aterogénica. Recientemente se han identificando isómeros trans del C20 y C22, aunque solo en las margarinas duras (las de barra), las cuales se elaboran con aceites marinos hidrogenados. Aparte de la incidencia de los isómeros trans sobre las lipoproteínas y triglicéridos plasmáticos, se han descrito otros posibles efectos, como el bloqueo que ejercen sobre la delta-6-desaturasa que interviene en la síntesis de ácidos grasos esenciales de las series omega-3 (EPA y DHA) y omega-6 a partir de los ácidos linoleico y alfa-linolénico, respectivamente. Esta inhibición enzimática indeseable puede acarrear un desequilibrio en el balance de eicosanoides (prostaglandinas) al disminuir la síntesis de productos antiaterogénicos de las series PG1 y PG3, mientras que mantienen la síntesis de eicosanoides aterogénicos de la serie PG2 a partir del ácido araquidónico de origen dietético. Por otro lado, se los relacionan con los cánceres de esófago, intestino y colon.

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Desde la década de los noventa, numerosos estudios mostraron que el ácido elaídico (isómero trans del ácido oleico) incrementaba las concentraciones del cLDL y reducía los niveles del cHDL. El consumo por encima de los 5g/día de éste tipo de isómeros aumentan un 25% el riesgo de infarto agudo de miocardio. En Ecuador no hay legislación para su uso, es más, en las etiquetas en muchos casos no declaran este isómero, en otras, falazmente dicen que no los contienen. Cierra esta década y abre la siguiente el estudio TRANSFAIR llevado a cabo en 14 países del oeste de Europa, en el que no se encontró correlación positiva entre ingesta de trans y riesgo de enfermedad coronaria, aunque se aconsejaba la disminución de la ingesta de ácidos grasos elevadores del colesterol, entre ellos los ácidos grasos trans. En el estudio de Ancianos de Zutphen participaron 667 hombres holandeses con edades comprendidas entre 64 y 84 años, llegándose a la conclusión de que la ingesta de ácidos grasos trans estaba positivamente asociada al riesgo de enfermedad coronaria. El 22 de junio del 2008, como resultado de una reunión internacional, representantes de la salud pública y la industria alimentaria de los gobiernos de Argentina, Brasil, Chile, Costa Rica, Ecuador y México firmaron Las Américas Libre de Grasas Trans: Declaración de Río de Janeiro. Entre los puntos más importantes, se destacan: Los ácidos grasos trans de producción industrial presentes en el suministro de alimentos deben eliminarse en las Américas, y la opción preferida deben ser las grasas insaturadas, incluidos los AGPI de la serie omega-3, dado su efecto protector cardiovascular. Si bien las medidas voluntarias de la industria son bienvenidas, se necesitan medidas reglamentarias para proteger de manera más rápida y eficaz la salud de la población en la Región, mucho más en nuestro país que carece de una verdadera política sanitaria. La medida normativa clave recomendada es adoptar, mediante medidas legislativas, un límite de <2% de la cantidad total de grasa como trans en los aceites vegetales y las margarinas blandas para untar, y de <5% para los demás alimentos, como ha propuesto el grupo de trabajo canadiense de los ácidos grasos trans. El Grupo de Trabajo se compromete a trabajar con los líderes de la industria para identificar puntos de confluencia para la acción, así como para acelerar el proceso de reducción progresiva de estos isómeros nocivos y promover la adopción y uso de aceites y grasas más saludables en los alimentos de los países de América. En nuestro medio ni se comienza con exigir la verdadera composición de los alimentos en las etiquetas, peor se podría exigir que se declare el porcentaje de trans. He podido observar por la TV (entre otros productos comestibles) que se promueve una margarina (Bonella®) “libre de trans”-habría que investigar-; desconozco si en nuestro país se está produciendo por parte de APROGRASEC margarinas “libres de trans”. De no ser así se está contraviniendo la Ley de Defensa del Consumidor, en su Capítulo Tercero, “De la publicidad”, Art. 14: “Los proveedores están obligados a informar veraz y suficientemente sobre la calidad, cantidad, precio y seguridad de uso de los bienes y servicios que ofrezcan a los consumidores”; Además del Art. 15.- “ Prohíbese, en materia de publicidad de bienes y servicios, lo siguiente: a) Difundir información falsa que induzca a error o confusión de calidad, cantidad y precio”. Sin embargo, si fuera cierto, entonces el MSP no debió haber firmado el compromiso de las “Américas Libres de Trans”. La tecnología para producir alimentos libres de trans ya se está usando en muchos países de América Latina (Argentina). Buenos Aires es la primera ciudad en América Latina libre de ácidos grasos trans. 175


La técnica a usar es la “interesterificación o transesterificación”, que es una alternativa al proceso de hidrogenación parcial tradicional, y que puede ser usada para conseguir aceites y grasas (margarina y mantecas vegetales) deseadas desde un punto de vista funcional y sobre todo saludable. La interesterificación consiste en una mezcla de aceites o grasas vegetales altamente saturadas (ej. aceite de palma o palmiste o aceites totalmente hidrogenados) con aceites líquidos. Los niveles de ácidos grasos trans de las mezclas interesterificadas son muy bajos (0,10%), comparados con los de las grasas de los alimentos comerciales (1,30% – 12,10%). En resumen, cada vez es mayor el convencimiento de que el consumo de cantidades elevadas (>5g/día) de transácidos grasos provoca cambios sobre el perfil lipídico que contribuyen al desarrollo de la enfermedad cardiovascular, lo que ha planteado el dilema de si conviene o no hacer algunas recomendaciones acerca de su consumo, por ejemplo, el consumo de margarina (light o insaturadas a base de estanoles) en sustitución de la mantequilla. La opinión más extendida es que la mejor recomendación continúa siendo reducir al máximo la ingestión de grasa, haciendo todo lo posible para que dicha disminución afecte especialmente a la grasa saturada y a los trans ácidos grasos (no más del 1% de la ingesta calórica). La restricción total grasa, equivocada por cierto, podría llevar a serias deficiencias de ácidos grasos esenciales. Durante el último decenio, se ha acumulado amplia evidencia científica que vincula el consumo de AGT de origen industrial, con alteraciones del metabolismo de lípidos en margarinas, mantecas, y grasas industriales utilizadas en la elaboración de productos de este documento sin precedentes está directamente dirigido a la eliminación de las grasas trans de los alimentos procesados que se incluidas en la Declaración se encuentran: •  La sustitución de las grasas trans en los alimentos procesados, donde su presencia deberá ser menos del 2% del total de grasas en aceites y margarinas, y menor al 5% del total de grasas en alimentos procesados: Snacks, Cachitos®, Doritos®, Chifles Tortolines®-Chicharrones, pollos Gus, McDonals, Burguer, etc. •  La inclusión del contenido de las grasas trans en el etiquetado nutricional (todavía no contempla nuestra legislatura la obligación de declarar este isómero). •  La sustitución de las grasas trans por grasas insaturadas, incluido el grupo de omega-3. •  La discusión en relación a la regulación de la publicidad de alimentos dirigida a niños y jóvenes.

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Grasa Vegetal (galletas comercializadas como “dietéticas”) Aceite vegetal parcialmente hidrogenado (consumo masivo y a diario). Dulces de repostería. Pastelería francesa.

Aceite vegetal de soya y/o algodón parcialmente hidrogenado (comercializadas como “dietéticas”)

Lípidos (ácido graso) Aceite vegetal comestible Aceite de oliva (Arbolito®, Fragata®, Carbonell®), a excepción del virgen extra (mismas marcas). Aceite de maíz (Mazola®). Soya (Sao®). Canola (Super Salad®). Aceite de cártamo (no comercializado en nuestro medio) Aceites de palma la llamada Oleica de palma: (Favorita®, Favorita Light®, Dos Coronas®. El Cocinero®, El Cocinero Light®, Aceite Popular®, etc.) Aceite vegetal comestible: mezcla de oleica de palma y omega 3 (La Favorita Omega3®). Aceite vegetal comestible (usan diversos tipos o mezclas de aceites parcialmente hidrogenados) Aceite de soya (usan como base este aceite) Aceite de oliva (usan como base este aceite) Aceite vegetal parcialmente hidrogenado (canguil para microondas), o usando cualquier aceite parcialmente hidrogenado. Aceite vegetal comestible (usan como base aceites parcialmente hidrogenados) Cachitos, tostitos (Doritos®), tortolines (Cervecero®), chicharrones, papas fritas (Rizadas®) diversas, etc. Aceite vegetal parcialmente hidrogenado (diversas mezclas) Aceite vegetal parcialmente hidrogenado de soya, oleica de palma (Oreo®), galletas de vainilla, ("La Universal"), Rizadas® y otras de diversas marcas. Aceite vegetal de soya parcialmente hidrogenado (comercializadas como “dietéticas”) Aceite vegetal de soya parcialmente hidrogenado (comercializadas como “dietéticas”)

Comentarios: La evidencia científica a nivel internacional indica que los ácidos grasos trans tienen efectos negativos sobre la salud. Estos ácidos grasos isoméricos son compuestos que se generan durante la fabricación de algunas grasas (aceites y margarinas) durante un proceso conocido como “Hidrogenación Parcial”. Además, estos compuestos también se forman en los aceites calentados (reutilizados) durante largos períodos de tiempo (ver aceites reutilizados). Ver página: 129.

Galletas All Bran (Pasas) Galletas All Bran 3 fibras (Trigo, Avena y Linaza) Galletas Nutri Grain (Granola, Manzana) Galleta Multigrado Linaza Pan Blanco de dulce

Formulas lácteas Snacks varios Donas Galletas

Aceite Mayonesa Salsas para ensaladas Mayonesa Mayonesa Palomitas

Aceite

Tipo alimento Sopa enlatada Aceite Aceite

ALGUNOS ALIMENTOS QUE CONTIENEN ÁCIDOS GRASOS TRANS


Colesterol dietario El colesterol dietario eleva el colesterol plasmático menos de que lo hacen las grasas saturadas. Por cada 100mg menos de colesterol proveniente de la dieta el colesterol total baja aproximadamente 4mg/dl, aunque la respuesta es interindividual. Adicionalmente, parece haber un efecto de saturación a nivel intestinal que hace que la ingesta por encima de 500mg día de colesterol no incremente adicionalmente el colesterol plasmático. Esto no significa que deba descuidarse la ingesta de colesterol, sino que el objetivo primario de la intervención dietética son las grasas saturadas. Por consiguiente, el potencial hipercolesterolemiante de un alimento se relaciona con su contenido en colesterol / grasa saturada. Los procesos ateroscleróticos, y especialmente la cardiopatía coronaria (CC), guardan relación con varios factores de riesgo que aumentan las concentraciones séricas de colesterol, como la obesidad y la falta de ejercicio. De 1 a 2% de la población estadounidense tiene hipercolesterolemia de origen genético, pero en países desarrollados, y porque no decirlo en subdesarrollados, la elevación del colesterol en sangre se debe casi invariablemente a una alimentación inadecuada. Varios estudios epidemiológicos han demostrado que la cardiopatía coronaria y la trombosis son menos frecuentes en poblaciones cuyo régimen alimentario es bajo en grasas saturadas y en colesterol. Es un hecho comprobado que las concentraciones del cLDL se asocian con el riesgo de CC. Las grasas saturadas elevan las concentraciones totales de colesterol. El consiguiente bloqueo de la actividad de los receptores de LDL, que dificulta la eliminación de estos lípidos, hace que suba la concentración del cLDL. Los ácidos grasos saturados que más elevan las concentraciones de este tipo de colesterol (cLDL) son el ácido palmítico y el ácido mirístico; en cambio, los ácidos esteárico y oleico producen un aumento menos marcado. A ello se atribuye, por ejemplo, que la población Española y de otros países donde se consume mucha carne de cerdo, que es rica en ácido esteárico, tengan concentraciones de colesterol menores de lo que cabría esperar. Sucede lo contrario en poblaciones que consumen mucha mantequilla, por ser esta más rica en ácidos mirístico y palmítico. El ácido láurico también produce hipercolesterolemia, pero en menor medida. Ni los ácidos grasos de cadena mediana ni los carbohidratos o las grasas monoinsaturadas elevan el colesterol sanguíneo y deben reemplazar a otros ácidos grasos más peligrosos. Las partículas de HDL facilitan el transporte en reversa de colesterol hasta el hígado, donde se metaboliza. Por lo tanto el cHDL reduce el riesgo de CC. La razón o cociente cLDL / cHDL es un indicador fiable del riesgo de padecer trastornos de las coronarias. En poblaciones donde los individuos tienen altas concentraciones de ambos tipos de colesterol, las personas en quienes esta razón es alta están en mayor riesgo de CC. Aunque los genes ejercen su influencia en esta relación, la dieta es un factor determinante. El consumo de ácidos grasos saturados es dañino porque produce un aumento de la concentración del cLDL entre otras anomalías que las describo en: Ácidos Grasos Saturados. Como mencione en líneas anteriores, el potencial hipercolesterolemiante-aterogénico de un alimento se relaciona con su contenido en colesterol y grasa saturada; cuanto más bajo sea el índice colesterol / grasa saturada menor será la aterogenicidad del alimento, ello también es aplicable a la dieta total. Algunas grasas vegetales, como el chocolate, las grasas vegetales hidrogenadas (aceites y margarinas ecuatorianas), el aceite de palma, de palmiste y de coco, contienen mucha grasa saturada pero carecen de colesterol (las plantas no sintetizan colesterol). 178


Algunos mariscos (camarón, cangrejo y langosta) poseen mucho colesterol pero apenas tienen grasas saturadas. La yema del huevo es particularmente rica en colesterol (200300mg) pero contiene cantidad moderada de grasas saturadas. Alimentos tales como los quesos y las carnes rojas, grasosas como la del cerdo, tocino, salchichas y otros productos elaborados con carne de cerdo contienen gran cantidad de colesterol y grasas saturadas. Igualmente carnes procesadas, carnes frías que NO sean de pavo como (salami, mortadela), hot-dog y hamburguesas de restaurantes de comidas rápidas (“chatarra”/ véase el anexo 2), vísceras (hígado, riñones, sesos, etc.), patés. Carnes de aves grasosas, como la de pato y ganso. Pescado, los enlatados en aceites verifique el tipo de aceite que lleva); langostas, camarones y cangrejos. Coco. Todos los panes horneados con manteca vegetal o mantequilla y azucarados. Cereales: arroz frito. Leches enteras, budines, helados y paletas hechas con leche entera, mantequilla. Veamos en detalle cuales son los alimentos que tenemos que suprimir en nuestra dieta para mantener el cLDL a raya: 1. Todos los alimentos que tengan grasas saturadas: en este grupo entran las mayores tentaciones a las que somete la industria de la alimentación. Están prohibidos los embutidos, las carnes rojas (res, cerdo, vísceras, cordero), las mantequillas, las natas y las mayonesas; incluyen las Light. 2. El aceite de palma (aceites hidrogenados), palmiste (manteca vegetal) y aceite de coco, porque son alimentos con los mayores índices grasas saturadas. 3. 3. Los snacks y alimentos precocidos, empanados, fritos, ya que al calentarlos en aceites se liberan radicales libres de oxígeno, así como grasas trans. 4. Las leches enteras ricas en grasa animal. Especialmente quesos como cheddar, roquefort, gruyere, manchego, parmesano. Cremas de leche. 5. 5. La bollería y pastelería industrial (pasteles, tortas), helados, que tiene altos contenidos de grasas saturadas y trans ácidos grasos. 6. Productos como el paté, tocino, embutidos en general, y el chocolate (manteca de cacao) con leche y sin leche. 7. Entre los productos de mar están prohibidos: mariscos (crustáceos) como: cangrejos, camarones, langosta y langostinos, así como los moluscos: caracoles de mar, mejillones, almejas, ostras, calamar, pulpo, conchas negras, por su contenido en AGS y esteroles. Los pescados preferentemente azules reemplazan a los anteriores. En el anexo 1, al final de la monografía, presento varios modelos de dietas a seguir. Además pueden encontrar dietas preparadas usando precisamente el índice: colesterol/ grasa saturada, y que han sido elaboradas por la Dietary Guidlines de la American Heart Association y publicadas en el NCEP-Panel III (éstas han sido traducidas, adaptadas y publicadas en Internet).

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Las recomendaciones nutricionales recientemente publicadas del NCEP III, en cuanto a AGS y demás componentes dietarios, y las realizadas por el Panel de Expertos del ILIB Latinoamericano se encuentran resumidos en la tabla 43. Tabla 43. Composicion nutricional de la terapia dietética de cambio en el estilo de vida (CTEV) NUTRIENTE INGESTA RECOMENDADA Grasa saturada* Grasa poliinsaturada Grasa monoinsaturada** Total de grasas Carbohidratos*** Fibra soluble**** Proteínas Colesterol

< 7% del total de caloría diarias Mayor del 10% del total de calorías diarias Mayor del 10% (12%) del total de caloría diarias 25-35% del total de calorías diarias 50-60% del total de calorías 20 a 30g/día Aproximadamente 15% del total de calorías < 200mg/día

Total de calorías ***** Balance de acuerdo al ingreso y gasto energético para mantener un IMC deseable (<24.9 Kgm2). Claves: * = Por lo general provenientes de animales, y algunos vegetales (p.ej.: palma africana, palmiste y aceite de coco). Por otro lado, los ácidos grasos trans, deben mantenerse en un ingreso diario bajo (<3g/día porque pueden ocasionar un aumento adicional del cLDL, y reducciones significativas de HDL). **: Preferentemente provenientes del aceite de oliva o de canola (colza). El aceite de avellanas también es una fuente importante de grasa monoinsaturada. ***: Carbohidratos derivados preferentemente de alimentos ricos en carbohidratos complejos, p.ej.: granos enteros, frutas y vegetales. ****: Fibra hidrosoluble, entre 10 a 25g/día (véase “Fibra”, página 194, tabla 44). *****: IMC: Índice de Masa Corporal (IMC). Este índice deseable en varones y mujeres es de: 18,5 – 24,9 Kg/m2. El consumo energético diario debe incluir actividad física moderada, contribuyendo aproximadamente a 200 Kcal/día, como gasto energético.

Calcular los gramos de grasa/día: Calcular cuánta grasa podría incluir en su dieta, multiplique el número de calorías que debe consumir a diario por 0,3. Ejemplo: 1.800 cal/día x 0,3 = 540 cal/día provenientes de las grasas. Como cada gramo de grasa = a 9 cal., para convertir el número de cal. provenientes de grasas a gramos de grasas, divida esa cantidad de cal. por 9. De acuerdo al ejemplo, la cantidad de grasa a ingerir sería de 60g (540 cal/día de grasas, dividido por 9 cal/ gramo de grasas = 60 g. de grasas por día). Este resultado es el máximo de gramos de grasas recomendable para una persona con una dieta de 1.800 calorías diarias. Básicamente la dieta debe contener grasas insaturadas. Una dieta saludable puede reducir el cLDL en un 5% y la presión arterial de 5 a 9 mmHg y, por lo tanto, disminuir en general el riesgo cardiovascular. Las calorías deben ser suficientes para mantener el peso corporal normal o mejor ideal. Una amplia variedad de alimentos deben ser consumidos Dieta cardiosaludable (Para dietas véase el Anexo 1): 1. La grasa debe incluir <30% del total de calorías/día. Repartiéndose de la siguiente manera: 2. Las grasas saturadas deben comprender <7% del total de calorías para un día. Debe incluir un porcentaje <3g/ de ácidos grasos trans. 3. Las grasas poliinsaturadas deberían ser >10%. Manteniendo una relación 3-4:1 entre ácidos grasos omega 6 y omega 3. Relación ideal: 1:1. 4. Las grasas monoinsaturadas debe estar entre el ≥12% del total de las calorías para 180


un día. (Aceites de: oliva, canola, soya o linaza o de sus respectivas semillas). Aguacate, frutos secos (nueces), maní. 5. El consumo de colesterol debe ser <200 mg/día. 6. Hidratos de carbono (tipo especialmente complejos) debe constituirse entre el 5060% de las calorías para un día. Cereales, legumbres, frutas y verduras. 7. Proteínas de alto valor biológico (no vegetariana), constituyen el saldo, es decir, 10%. Pescado. 8. Bajar el consumo en unos 5g/día de ClNa (sal común): 1 cucharita al ras de sal, la mitad de ésta para el día. No adicionar sal extra a los alimentos. No alimentos procesados. 9. Alto contenido en fibra en especial hidrosoluble. Ésta se encuentra en alimentos como verduras y frutas. Se recomienda tomar al menos 5 raciones/día. 10. El consumo de alcohol debe ser <60g/día (véase “Bebidas Alcohólicas”, página 199). Estas prescritas y bajo supervisión médica. Diferencias de manufactura y composición de los aceites tradicionales y los aceites obtenidos industrialmente A continuación se enumeran las diferencias más relevantes entre los aceites industriales y los aceites obtenidos por medio de procedimientos tradicionales: • Los aceites industriales pierden parte de su olor y de su sabor en comparación a los aceites tradicionales. • Los aceites tradicionales se obtienen con métodos naturales y no contienen pesticidas. Los aceites industriales poseen trazas de pesticidas en su composición. Los pesticidas son compuestos que pueden inducir alteraciones del sistema nervioso y del sistema inmunitario. • Para la extracción de los aceites tradicionales no se utiliza ningún tipo de solvente. Los aceites producidos industrialmente contienen residuos de solventes, la mayoría de los cuales producen depresión del sistema nervioso central e irritación pulmonar. • Los aceites tradicionales contienen conservantes naturales. Los aceites industriales se mantienen ‘frescos’ por la adición de antioxidantes sintéticos (BHT, BHA, ácido cítrico y metilsilicona). Los antioxidantes sintéticos interfiren con el metabolismo y los procesos de respiración celular. La ingestión prolongada el tiempo de antioxidantes sintéticos puede derivar en la degeneración de los sistemas orgánicos. • En la fabricación de los aceites tradicionales, éstos no son sometidos a elevadas temperaturas. Por el contrario, los aceites industriales son sometidos a temperaturas elevadas, estos procesos de calentamiento reducen la calidad nutricional y el contenido de antioxidantes naturales. • Entre los nutrientes que se degradan citar la lecitina, las vitaminas A y E, ciertos minerales, la clorofila y varias moléculas aromáticas y volátiles. Adicionalmente, en aceites sometidos a temperaturas especialmente elevadas se destruyen los ácidos grasos esenciales dando lugar a isómeros desconocidos por el cuerpo humano, me refiero a los ácidos grasos “trans”, y consecuentemente a la formación de radicales libres. Los aceites comerciales, las margarinas hidrogenadas y los alimentos fritos ejercen un efecto de interferencia en la formación de prostaglandinas a partir de los ácidos grasos AGL y AEP. Con esta capacidad de transformación inhibida, los ácidos grasos esenciales pierden parte de su validez biológica.

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Asociado a la pérdida de la calidad de los aceites industriales, hay otros aspectos de la dieta occidental que contribuyen a una ingesta desequilibrada de ácidos grasos esenciales. La dieta occidental se caracteriza por una ingesta deficitaria de omega 3 y por un exceso de omega 6 (en lo referente a los aceites comestibles de venta en nuestro país, se puede leer en sus etiquetas la inaceptable diferencia entre omega 6 y omega 3). Parece ser que los alimentos procedentes de granjas de producción poseen una composición diferente a los alimentos que proceden de la naturaleza. Los alimentos de granjas contienen más cantidad de omega 6 que de omega 3 (huevos, carne, verduras). A esto se asocia un consumo reducido de alimentos ricos en omega 3 (pescado y semillas de lino) y un consumo elevado de alimentos ricos en omega 6 (carne, huevos, cereales, aceites vegetales). El resultado es un incremento en el riesgo de sufrir una deficiencia de omega 3. Según los resultados de los estudios realizados, muchos investigadores concluyen que estos patrones dietéticos son responsables del incremento de enfermedades cardiovasculares, cánceres y depresiones. Por tanto, es muy importante conocer que estas deficiencias se pueden corregir por medio de la ingestión de suplementos, de manera que una vez se ha corregido la deficiencia de omega 3 el objetivo es tomar una cantidad equilibrada de ácidos grasos esenciales. La ingesta de suplementos de ácidos grasos esenciales debe complementarse con una dieta rica en vitaminas y minerales. El organismo requiere vitamina A, caroteno, vitaminas B3, B6, C y E, magnesio, selenio y cinc para metabolizar adecuadamente los ácidos grasos esenciales. Debido al deficiente aporte de estos ácidos grasos en nuestra población, destaco lo siguiente: ¿Qué son los ácidos grasos esenciales? Se denominan ácidos grasos esenciales a un grupo de ácidos grasos que el organismo no puede fabricar y que tienen que ser ingeridos a través de los alimentos o en forma de suplementos. Los ácidos grasos esenciales desempeñan muchas funciones en el organismo. Entre las principales, además de proporcionar energía, se encuentran su participación en numerosas funciones metabólicas (formación de las hormonas, formación y reparación de membranas celulares), el mantenimiento y protección del sistema nervioso (el funcionamiento de las neuronas y las transmisiones químicas), el control de la temperatura de nuestro cuerpo, el correcto funcionamiento del sistema inmunológico, etc. Por otra parte, todas las membranas celulares contienen bicapas lipídicas y son impermeables a las moléculas cargadas, de tal forma que para que ocurra la comunicación, entre células y compartimientos se requieren transportadores proteicos o receptores que estén embebidos en esta doble capa. Además, se observa un mecanismo de fluidez que propicia el movimiento lateral de las proteínas e invaginación que permite la endocitosis y la exocitosis. Esta fluidez requiere ácidos grasos de cadena larga (poliinsaturados) que además tengan insaturaciones, porque los saturados disminuyen esta característica vital, más aún cuando las proteínas tienen que colisionar con otras moléculas en diversos procesos bioquímicos. Por ejemplo, el papel que tiene la insulina de comunicar su señal durante el metabolismo de la glucosa en ratas se ve dañada cuando la alimentación proporciona más del 10% de calorías de la dieta proveniente de ácidos grasos saturados, lo cual se puede mejorar con la ingesta de ácidos grasos omega-3. 182


Relación entre diabetes-insulina y ácidos grasos omega-3 y omega-6 En 1993 se demostró que la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina se asocian inversamente con la cantidad de fosfolípidos con ácidos grasos de 20 y 22 carbonos presentes en las membranas celulares del músculo esquelético, en pacientes con enfermedad coronaria cuando se comparan con sujetos normales. La disminución de los fosfolípidos puede deberse a la ingesta deficiente de ácidos grasos de cadena larga (poliinsaturados serie omega 6 y omega 3), a la ingesta elevada de ácidos grasos trans que interrumpen los procesos de insaturación y elongación del ácido linoleico y alfa-linolénico, lo cual disminuye los productos derivados. También diversos estudios asocian la resistencia a la insulina con los fosfolípidos musculares. El problema de la sensibilidad insulínica se asocia con altas cantidades de ácido palmítico (representante principal de los aceites ecuatorianos) y bajos niveles de ácido linoleico en el suero. Además parece haber cambios en la actividad de las enzimas desaturasas, que participan en la insaturación; en algunos estudios se ha observado que la insulina activa las desaturasas Asociación entre ácidos grasos omega-3 y omega-6 y problemas cardiovasculares En la literatura se apunta, que el efecto antiarritmia de los ácidos grasos omega 3 se puede asociar con el equilibrio funcional entre los sistemas vago y simpático cuya modulación se involucra con la respuesta cardiaca. En particular el ácido EPA y el DHA podrían comparar su efecto con algunos medicamentos utilizados en el tratamiento de estos problemas cardiacos, lo cual se ha observado cuando se suministra aceite de pescado a las ratas en tratamiento; es de mencionarse en estos casos a los adrenorreceptores (receptores beta-adrenérgicos) que participan en las arritmias. Estos receptores son proteínas de las membranas que transmiten el mensaje neuroendócrino de las catecolaminas en el ritmo y fuerza de la contracción cardiaca. En este proceso el DHA tienen una actividad similar a los betabloqueantes. La figura 13 muestra la relación omega 6/ omega 3 a lo largo de la historia del hombre. Síntomas de la deficiencia de ácidos grasos esenciales Diariamente necesitamos entre 5 y 10 gramos de ácido linoleico, el cual lo podemos obtener consumiendo aceites vegetales. El ácido araquidónico no tiene un requerimiento mínimo diario, generalmente lo obtenemos de las carnes, productos lácteos, huevos, además está presente en calamares, langostinos, gambas y demás mariscos. El ácido alfa-linolénico se encuentra en las hojas verdes como espinaca, perejil, cilantro. Los ácidos grasos esenciales se necesitan para la síntesis de tejidos normales y su deficiencia impide la cicatrización de las heridas, tienen un papel esencial en la reproducción y la lactancia, protegen contra los efectos de la radiación y previenen la pérdida excesiva de agua del cuerpo evitando el desarrollo de la permeabilidad de los capilares de la piel. Los ácidos grasos esenciales hacen disminuir los niveles de triglicéridos, y los niveles de colesterol en la sangre. Los ácidos grasos esenciales juegan un papel importante en las membranas celulares del cuerpo. La permeabilidad y flexibilidad de las membranas depende de los ácidos grasos esenciales que poseen. La membrana celular es rígida si no tiene estos ácidos grasos y es flexible si tiene suficiente de estos ácidos...esto es importante para los linfocitos-T y linfocitos-B, cuyo trabajo es eliminar de nuestro cuerpo a los invasores extraños. El ácido docosahexaenoico (DHA) derivado del ácido-alfa-linolénico, es un ácido 183


graso esencial para el crecimiento de los cultivos de células cerebrales. Además el DHA, juega un papel importante en el cerebro, los nervios y el tejido ocular; la retina tiene un 60% de DHA. La mitad de las grasas del cerebro son DHA y EPA. El DHA es el principal componente de las neuronas de los nervios. 1) Deficiencia de ácido linoleico (omega 6): acné, cambios de personalidad y/o de comportamiento, alteraciones biliares, inhibición de la cicatrización, alteraciones cardiovasculares, inflamación prostática, sudoración excesiva e incremento de la sensación de sed, artritis, abortos, alteración del crecimiento, alteraciones renales, temblores musculares, alteraciones cutáneas, esterilidad masculina. 2) Deficiencia de ácido linolénico (omega 3): alteración del crecimiento, retraso del aprendizaje, parestesias en las extremidades, alteraciones de la coordinación motora, alteraciones visuales. Los síntomas inducidos por la deficiencia de ácidos grasos esenciales remiten cuando se realiza el aporte de cantidades adecuadas de los mismos. Desde un punto de vista nutricional, la dieta ideal no debería contener alimentos fritos, sin embargo, y debido a que actualmente es complicado seguir una dieta absolutamente correcta, se obtienen grandes beneficios de la suplementación con ácidos grasos esenciales.

Figura 13.- RELACION OMEGA 6/ OMEGA 3 A LO LARGO DE LA HISTORIA DE LA HUMANIDAD. Comentario: A medida que aumenta el consumo de grasas saturadas y hay una desproporción en la ingesta de Omega 3 y Omega 6, las enfermedades cardiovasculares (ECV) tienden a ser mayores. A partir del año 2.000 la curva ya disociada entre omega 3 y omega 6 tiende a disociarse aún más; adviértase la línea correspondiente a ECV.

Suplementos de ácidos grasos esenciales: • Aceite de semilla de grosella negra o de casis (Ribes nigrum): Aceite rico en ácido linoleico (44%), como gamma-linolénico (el de mayor contenido en este ácido que todos los descritos aquí). También contiene ácido linolénico y ácido estearidónico (precursor de omega 3). 184


• Aceite de Borraja (Borago officinalis): Excelente fuente de ácido gamma linolénico. • Aceite de Salmón: Aceite rico en ácidos grasos esenciales omega 3, como ácido eicosapentaenoico (EPA) y como ácido docosahexaenoico (DHA). • Nota: El ácido linolénico está compuesto por 18 carbonos y posee tres dobles enlaces, se sintetiza únicamente en los vegetales, de manera que cuando los animales consumen y metabolizan vegetales ricos en ácido linolénico, dan lugar a la serie omega 3, los vegetales incluyen el plancton que ingieren los peces. • Lino o de linaza: Vegetal ancestral. El aceite de linaza es rico en ácidos grasos Omega 3 (ácido linolénico); véase: Aceite de linaza (página 163). • Prímula (Onagra): El aceite obtenido de esta flor de origen indígena tiene poco uso terapéutico en nuestro entorno. Este suplemento constituye una excelente fuente de ácidos grasos linoleico y linolénico (ácidos grasos esenciales); ambos nutrientes comparten la característica de que deben ser aportados por la dieta, nuestro organismo es incapaz de sintetizarlos. Las semillas de prímula contienen ácidos grasos omega 6, como ácido gamma linolénico (Evening Prinrose Oil®: cada cápsula oleosa contiene: ácido linoleico: 700mg+ácido gamalinolénico: 70mg). En nuestro medio se pueden conseguir estos suplementos tanto en farmacias, herbolarios o tiendas de dietética. Efectos de los suplementos de ácidos grasos esenciales • Aceite de Borraja: El aceite de Borraja fortalece las glándulas adrenales, alivia los síntomas del síndrome premenstrual y posee un potente efecto antiinflamatorio. Adicionalmente promueve la función cardíaca y articular, también intervienen en el crecimiento de uñas y cabello. • Aceite de Salmón: Por su composición en ácidos grasos esenciales (EPA y DHA), previene la coagulación anormal, regula la síntesis de colesterol y fortalece las paredes celulares reduciendo la susceptibilidad frente a infecciones víricas y bacterianas. El aceite de salmón posee un efecto antiinflamatorio importante. Este aceite es más puro (libre de contaminantes), en comparación con el aceite de hígado de bacalo. • Lino o linaza: La combinación de ácidos grasos esenciales y vitamina E en el mismo preparado, es eficaz para prevenir la infertilidad y para aliviar los síntomas premenstruales. La administración de este suplemento está indicada en pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide porque es un excelente antiinflamatorio. Para conseguir un efecto antiinflamatorio óptimo, se deben eliminar aquellos alimentos y/o nutrientes con efecto estimulante sobre el sistema nervioso simpático (azúcar, soda, café, flúor), así como se debe procurar una reducción del estrés (activa al sistema nervioso simpático) promoviendo la inflamación. • Prímula (Onagra): Interviene en la producción de energía y forma parte de la estructura cerebral, médula ósea, músculos y membranas celulares. Entre sus propiedades destacar el beneficio en la esclerosis múltiple, síndrome premenstrual, hiperactividad y obesidad. Se estima que se requieren 5000 semillas para obtener una cápsula de 500 mg. Usos de los ácidos grasos esenciales Los estudios demuestran que los ácidos grasos esenciales son eficaces en el manejo de numerosas enfermedades crónicas. Las aplicaciones de los ácidos grasos esenciales incluyen: alcoholismo, cáncer de mama, enfermedades cardiovasculares, fortalecimiento del sistema inmune, erradicación de la infección por levaduras, alivio de los síntomas del síndrome premenstrual, enfermedades inflamatorias (p. ej.: artritis reumatoide), enfermedades de la piel como la psoriasis, eczemas, coadyuvante en el tratamiento del raquitismo y anemias, y en el manejo del sobrepeso y la obesidad.

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Concluyendo, los ácidos graso esenciales son nutrientes indispensables que deben formar parte de toda dieta saludable. La deficiencia de éstos da lugar a la aparición de numerosos problemas de salud, tal como los he resumido en líneas anteriores. Entre los beneficios de la ingesta de estos ácidos grasos se deben citar: la regulación de la presión arterial, la nutrición del sistema inmunitario, el control de la inflamación y la prevención de la formación de coágulos.

Efectos del exceso de ácidos grasos omega-6 y carencia de omega-3 en nuestra alimentación Los ácidos grasos omega-3 de cadena larga, el ácido EPA y el ácido DHA, siempre estuvieron presentes en nuestras membranas celulares conjuntamente con el ácido araquidónico (AA) omega-6, en una relación natural de omega 6/omega 3 1:1, ejerciendo un equilibrio dinámico de acuerdo a la alimentación que el individuo podía obtener de su ambiente. De acuerdo a las concentraciones de estos dos ácidos grasos en los animales silvestres que todavía viven en su medio natural, vemos que presentan concentraciones de AA, EPA y DHA en una proporción similar entre ambos. Esa relación se trasladaba al hombre. Luego de la industrialización ejercida para la elaboración de aceites y grasas comestibles, la concentración de estos dos ácidos grasos cambia en las células de los hombres, aumentando la relación a 20 veces o más de AA que EPA y DHA. La reincorporación del EPA y DHA perdido tiene un efecto en la disminución de los procesos inflamatorios generados a partir del AA. EPA y DHA ejerce un efecto competitivo por un lugar en la membrana celular, por la utilización de las enzimas fosfolipasa A2, lipoxigenasas y cicloxigenasas. A su vez los productos de este ácido graso omega-3 ejercen una acción competitiva e inhibitoria sobre los productos del omega-6. Los productos del AA pertenecen a la serie 2 y 4 de prostaglandinas y leucotrienos respectivamente, mientras que los de la serie 3 y 5 pertenecen a los productos del omega-3. La prostaglandina E3, no tiene los efectos inflamatorios como los de la prostaglandina 186


E2 (vascularización, edema, dolor, calor) El tromboxano A3 no es agregador plaquetario como el tromboxano A2, que es potente agregador plaquetario, y vasoconstrictor. El leucotrieno B5 (LTB5) tiene una acción quimiotáctica diferente al leucotrieno B4 (LTB4) que es un potente quimiotáctico y agresor celular. Las primeras investigaciones del beneficio en la dieta humana de la importancia de los ácidos grasos omega-3 provienen del estudio de la dieta de los esquimales de Groenlandia, población que consume alta cantidad de pescado graso en forma natural, o sea crudo; los estudios mostraron que estos consumidores tenían bajos índices de mortalidad por aterosclerosis. Diversos estudios posteriores coinciden en afirmar que las poblaciones cuya dieta es prioritariamente en base a productos de origen marino tienen menor prevalencia en morbi-mortalidad cardiovascular, lo cual se ha vinculado al alto contenido de ácidos grasos de la serie omega-3 de estos alimentos. A partir de estos estudios, en la década del 80 comienza el uso en nutrición humana de la suplementación dietética con aceites de origen marino debido a que contienen seis veces más ácidos grasos omega-3 que omega-6, con lo cual se pretendía en principio disminuir los riesgos de enfermedades cardiovasculares. Los suplementos utilizados surgen a partir de la fabricación de harina de pescado quedando como subproducto de dicha fabricación el aceite de pescado; este aceite se refina y se encapsula en gelatina blanda. Comenzando así a recomendarse en nutrición como suplemento dietético sin acción terapéutica comprobada. Los trabajos de investigación en el tema, documentaron estadísticamente mejorías en patologías relacionadas con el sistema cardiovascular, sobre todo disminución de triglicéridos, LDL y VLDL plasmático. También se compararon poblaciones con alto consumo de pescado como ser los asiáticos, con poblaciones occidentales altamente industrializadas, observando también diferencias importantes en estos padecimientos. La importancia conceptual de los ácidos grasos en la alimentación humana no ha sido clara y han pasado más de 50 años desde que por primera vez se habla de la esencialidad de algunos AG en 1929 por Burr y Burr. Recién en 1999 se reconoce la esencialidad de la serie omega-3 como un participante activo y normal del metabolismo celular y su importancia vital en órganos como el cerebro y la retina. Consumo de aceites vegetales en el Ecuador. En 1960 comenzó el desarrollo máximo de la industria aceitera en el nuestro país. La primera aceitera ecuatoriana se funda en 1950. El origen de las plantaciones de palma africana en el Ecuador se remonta a 1953-1954 en Santo Domingo de los Colorados, provincia de Pichincha y en Quinindé, provincia de Esmeraldas, donde se establecen cultivos a pequeña escala. La expansión del cultivo se inicia en 1967 con un incremento de superficie sembrada de 1.020 hectáreas. Para 1995 la superficie sembrada y registrada en los censos de la Asociación de Cultivadores de Palma Africana (ANCUPA) en el país fue de alrededor de 97 mil hectáreas, distribuidas en las tres regiones naturales del país: Costa, Sierra y Amazonía. Pero estos cálculos son conservadores. Hay una gran cantidad de plantaciones de compañías y campesinos que no están registradas en las asociaciones de palmicultores, muchas de ellas desarrolladas en los últimos años en el norte de Esmeraldas, por lo que podríamos estimar en la actualidad el total de plantaciones de palma africana sembradas en unas 150.000 hectáreas. Según los cultivadores de palma africana, el incremento será agresivo en los próximos años. Ellos calculan unas 50 mil hectáreas en total para los próximos 5 años, (Diario Hoy, 187


18/11/98). Igualmente en el Oriente existen grandes extensiones de plantaciones de palma africana en las provincias de Orellana y Sucumbios (Loreto, Shushufindi y Coca), y en menor escala en la provincia de Pastaza. A finales de 1999 la superficie para cultivo de palma africana se incremento considerablemente. Sólo en el cantón San Lorenzo de la provincia de Esmeraldas ha habido un incremento de más de 15.000 hectáreas. Un informe del Ministerio del Ambiente (MA) habla de 8.000 hectáreas de bosques destruidos en esta zona debido a las plantaciones de palma, y hacen una proyección para los próximos años de que más de 30.000 hectáreas de bosques serán convertidos en palmicultoras. Esta proyección solo toma en cuenta las hectáreas que se encuentran registradas en ANCUPA o en el MA. La Subsecretaría de Medio Ambiente ha planteado que se incorporen unas 30 mil hectáreas al cultivo de la palma africana. En algunos casos se habla de 60 mil hectáreas de tierras destinadas a monocultivos de palma africana en el norte de Esmeraldas y en otros de 100 mil, según ex autoridades de la zona. (Diario El Comercio 30/03/99). Las principales variedades de palma africana sembradas en el Ecuador son la Nacional (Iniap), HSD (Costa Rica), IRHO (Africa), Chenara (El Comercio, 11/03/2000). Debo mencionar que, Costa Rica, que es uno de los países que ha incorporado una mayor proporción de aceite de palma a su dieta en Iberoamérica se dan concentraciones mayores de colesterol que las prevalentes en los EE. UU de Norteamérica. Entre 1990 y 1995 la producción de palma africana contribuyó como materia prima para la extracción de un promedio de 152.473 TM de aceite para la industria nacional de grasas comestibles y jabonería. Las exportaciones de aceite en 1996 alcanzaron las 22.908 TM y su destino fue México (80%) y Europa (20%). El ingreso de divisas por este rubro fue de 11 millones de dólares. En 1999 las exportaciones crecieron a 22.802.093 dólares (Diario El Comercio 11/03/2000). Las proyecciones de exportación de aceite de ANCUPA para el año 2.000 fueron de 70 mil toneladas y de alrededor de 30 millones de dólares (Diario Hoy, 18/11/98). En el año 2007 se exportaron aproximadamente unas 80 a 100.000 toneladas de aceite, lo que genero unos 30 millones de dólares y la creación de 20.000 nuevas plazas de trabajo directas y permanentes (Diario El Universo, 11/03/2000). Para el año en curso, o sea, el 2009, se ha proyectado vender 172 000 toneladas, pues se calcula que la producción será de 372 000 toneladas métricas; 200 000 se destinarán para el consumo interno del país. ANCUPA habla de “masificar las exportaciones”, pero ha la vez lo que se está masificando es la “aterosclerosis”. Con respecto a las fuentes de trabajo, es imprescindible aclarar, sin embargo, cuales son las características de esos números que se manejan en materia de puestos de trabajo: en su mayoría son temporales, realizadas a través de contratistas, bajo pésimas condiciones de trabajo, con bajas remuneraciones y que no cumplen con la legislación laboral vigente. Es importante considerar también las plazas de trabajo que se pierden por el desplazamiento de personas, por lo que las ventajas que parecen ofrecer esta actividad son, por lo menos, dudosas. Aunado a lo anterior, la extensa superficie sembrada exclusivamente de palma (por su alta rentabilidad), en detrimento de otras oleaginosas como el girasol, la soya, que se destinan pocas hectáreas, ocasionando que la actual siembra, y por consiguiente su disponibilidad para producir aceites a partir de esta oleaginosa, no abastece el mercado interno. Entre enero y julio de 2001, se sembraron 47 000 hectáreas que produjeron 77 000 toneladas de grano, seco y limpio. Este hectareaje no satisface las necesidades de la industria aceitera que requiere importar por lo menos 230 000 toneladas métricas por año. Qué podría decir del girasol. 188


Para América Latina, el consumo de aceite vegetal diario por persona en la década del 60 era de 10-12 grs., creciendo a más del doble, 30-32 gramos en la década del 90. Este excesivo uso de los aceites vegetales de mala calidad en nuestra dieta, ha desplazado el consumo de grasas saturadas de origen animal, cambiando así sustancialmente el estilo de vida actual, desde las típicas recetas del arte culinario de nuestros abuelos, a los parámetros que señalan las gráficas sobre consumos de aceites. El ingreso de AGPI de origen vegetal a gran escala ha sido sin lugar a duda uno de los cambios más importantes en la historia de la alimentación humana del siglo pasado, con repercusiones a gran escala: sociales, económicas, sanitarias y ambientales. Recién en la década del 80, estudios de diversas disciplinas sugieren efectos deletéreos del alto consumo del ácido linoleico proveniente de dichos aceites (no olvidemos que en la intención de restar el exceso de saturación de los aceites de palma, se ha incorporado una mayor cantidad de ácido linoleico). Como ejemplo, en el ámbito internacional, se menciona a Israel, país que tiene una de las dietas con los rangos más altos del mundo de grasas poliinsaturadas/saturadas (P/S), cuya población consume algo más del 8 % de AGPI omega-6 que en los EEUU, y algo mas del 10-12 % que en la mayoría de los países europeos. Los judíos de Israel pueden ser considerados como un experimento poblacional de una dieta basada en los efectos de un alto contenido de AGPI omega-6 sobre las enfermedades crónicas, dieta que por otro lado, aunque equivocada por cierto, ha sido ampliamente recomendada. A pesar de tales hábitos en Israel, paradójicamente, hay una amplia prevalencia de enfermedades cardiovasculares, hipertensión, diabetes mellitus no insulino dependiente y obesidad, todas enfermedades asociadas con hiperinsulinemia e insulino resistencia. También hay un incremento en la incidencia y tasa de mortalidad por cáncer, especialmente en mujeres, en comparación con los países occidentales. Los estudios sugieren que un alto consumo de ácido linoleico puede agravar la hiperinsulinemia e insulino resistencia, tanto como ser sustrato para la peroxidación lipídica y formación de radicales libres de oxigeno. De esta manera, lejos de ser beneficioso, los aceites y por ende la dieta con alto contenido de AGPI omega-6 pueden tener a largo plazo serios efectos adversos, actuando como vínculo entre la hiperinsulinemia, aterosclerosis y carcinogénesis. A pesar que somos país costero el consumo de alimentos provenientes del mar es casi despreciable, y se ha marcado históricamente una mayor tendencia hacia el consumo de grasas saturadas provenientes de animales y en especial de grasas de origen vegetal. La sustitución de grasas provenientes de animales, por la de origen vegetal a gran escala que inunda constantemente de información basada en alimentos altamente procesados con alto contenido de AGPI, es difícil lograr un cambio en estos nuevos hábitos de alimentación sin una buena educación. Analizando los perfiles lipídicos de los aceites de origen marino vs. aceites vegetales, es notoria la gran diferencia en relación con el porcentaje contenido de AGPI: omega-6 (linoleico)/omega-3 (linolénico). Esta relación en aceites vegetales como el de GIRASOL (Girasol®) es de 70% omega-6/0% omega-3 (no existe relación); MAIZ (Mazola®) de 59% omega-6/1.2% omega-3 (relación 49:1); SOJA (Sao®) 55% omega-6/7% omega-3 (relación 8:1). ACEITE POPULAR®: 3.15% omega 6/0% omega 3 (no existe relación). OLEINA DE PALMA (Dos Coronas®) es de 40% omega 6/6.67% omega 3 (relación 6:1) (apenas 0.02 de DHA). La Favorita® 12% omega 6/5% omega3 (relación 2:1). Este aceite contiene EPA (omega 3), y ácido gadoleico (omega 9), esta composición me invita a pensar que es una mezcla con aceites de pescado). OLIVA (Arbolito®) 7.8% omega 6/0,7% omega 3 (relación 11:1). LINAZA 18% omega 6/57% omega 3 (relación 1:3). El de mejor relación es el ACEITE DE CANOLA (Aceite Puro de 189


Canola Wesson®, Salad Special®) 21% omega 6/11% omega3 (relación 2:1). Cuadro 16

La mayor parte de los aceites vegetales comestibles que usamos en nuestro medio con los alimentos en mayor proporción, y que observamos en el cuadro, tienen un alto contenido de ácido linoleico (omega-6-color verde) y carecen ampliamente de ácido alfa linolénico (omega-3-color anaranjado), a diferencia de los aceites de pescado que están en situación opuesta, por lo cual considero imprescindible el uso de estos aceites del mundo marino en la dieta humana contemporánea para suplir dicha carencia. Esta suplementación puede ser como AAL (aceites semillas: linaza, canola, soya, etc.) o como EPA/DHA, directamente. Como resultado de este cambio nutricional todas nuestras células contienen en su membrana fosfolipídica un exceso de omega-6 con su representante el AA y una carencia de omega-3, DHA (véase: Síntomas de deficiencia de ácidos grasos esenciales, página 183). Estos ácidos grasos son parte fundamental en la célula porque disparan los mecanismos de defensa; y el desequilibrio en la relación entre ambos altera la respuesta del organismo ante las defensas; ya que los ácidos grasos omega-6 y omega-3 actúan de 190


manera conjunta en las defensas celulares, frente a agresiones provocadas por microorganismos invasores, lesiones físicas o bioquímicas, causadas por la respuesta humoral de la sangre. La ruptura de las membranas celulares es la primera etapa. La activación de la fosfolipasa A2 (que inhiben los corticoides) desprende los ácidos grasos: AA y el DHA, que son transformados por las enzimas cicloxigenasa y lipoxigenasa, en productos llamados eicosanoides. Estos productos son prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos, compuestos que tienen acciones locales y sistémicas que actúan sobre los tejidos circundantes y sobre los vasos sanguíneos, preparando la zona afectada para su defensa. La respuesta inflamatoria es desencadenada por el AA que tiene la misión de evitar el ingreso de gérmenes para luego activar la reparación de los tejidos lesionados. La enzima cicloxigenasa genera la prostaglandina E2 que aumenta la proliferación de vasos sanguíneos y la trasudación de los mismos, provocando edema, dolor y aumento de temperatura. El tromboxano A2 aumenta enormemente la agregación plaquetaria favoreciendo la formación de trombos necesarios para evitar la pérdida de sangre en la lesión de los tejidos, además de generar tremenda vasoconstricción. La enzima lipoxigenasa transforma el AA en leucotrienos de los cuales el B4 tiene una acción quimiotáctica muy potente convocando células blancas al sitio de inflamación para organizar la inmunidad humoral y celular. El DHA utiliza las mismas enzimas para producir eicosanoides, pero éstos tienen acciones muy diferentes a los productos del AA ya que son aproximadamente 100 veces menos inflamatorios que los productos del AA. El DHA tiene un efecto inhibidor sobre el AA compitiendo con este por las mismas enzimas que ambos usan en sus procesos bioquímicos. Suplementar la dieta con lípidos omega-3 y especialmente DHA es imprescindible para reestablecer el equilibrio. Los lípidos marinos del hemisferio sur contienen más DHA (20% aproximadamente) que los lípidos del hemisferio norte (8% aproximadamente). El EPA es un precursor del DHA y no es tan efectivo a la hora de suplementar como el DHA. Un aspecto fundamental en cuanto a los suplementos marinos de omega-3 es su potencia para revertir desequilibrios. Por un lado su contenido en DHA y por el otro es la integridad física de esta molécula, ya que es un poliinsaturado con seis instauraciones que le dan una gran inestabilidad. La extracción de aceites de pescado tradicional aplica cocción y altas temperaturas que afectan un gran porcentaje del DHA, por destrucción directa o por rotación molecular. Esta rotación cambia la configuración natural cis a trans. La mayor parte de los lípidos de la naturaleza son de configuración cis, siendo los trans producto de la manipulación.

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Cuadro comparativo de los diferentes aceites disponibles en el mercado nacional (a excepción de los aceites de semillas de algodón, de cacahuate –maní- y el de cártamo, que no están comercializados en nuestro medio), según su composición en ácidos grasos. Comentarios: El 88.75% de los aceites ecuatorianos son elaborados a partir de la palma y el palmiste, siendo éstos en su mayoría oleina de palma, y mezclas de entre otros aceites (oleina de palma más aceites de pescado, por ejemplo). Adviértase la presencia de “trazas” de ácido alfa-linolénico. Los aceites de canola y de oliva son importados; eventualmente el de soya. Fuente: www.canolacouncil.org.

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Actores principales de la industria palmícola en el Ecuador Los principales actores de la industria de palma africana pueden ser clasificados de la siguiente manera: -En primer lugar están los productores transnacionales integrados también con capitales nacionales. Los empresarios nacionales están fuertemente involucrados con la política nacional, usando sus cargos de poder para beneficio de sus grupos económicos. A continuación describo algunos de ellos: -Grupo INDUPALMA. (De capital colombiano). -Grupo Morisaenz. Mario Ribadeneira es el principal accionista del grupo, habiendo sido embajador en Estados Unidos durante el gobierno de Febrés Cordero (1984-1988) y ministro de Finanzas del ex-presidente Durán Ballén (1992-1996); integrante del grupo es Marcelo Pallares, ex Director del Banco Popular, Ernesto Ribadeneira y el grupo COFIEC (La Internacional y Diario Hoy). Poseen capitales en Palmaoriente S.A. Grupo Granda. Lo inició Antonio Granda. -En 1986 tres industrias monopólicas concentraban la utilización de aceites crudos: Aceites La Favorita (Grupo Noboa Bejarano), Industrias Ales (Grupo Álvarez, la Curia y otros) y OLEICA y CEDOSA (Grupo OLJACE), las que concentran más del 83% del valor de las ventas. A estas empresas se suman Danec y Agropalma del grupo INDUPALMA y Skineer Comercial Co. (Grupo Granda). El que fue Presidente del Congreso Nacional, Juan José Pons, accionista de la empresa Ales (Diario La Hora, 16/03/2000) estuvo vinculado al grupo OLJACE; como Ministro de Industrias de Borja (1988- 1992) autorizó la duplicación de los precios oficiales de aceites y grasas comestibles. Existen otras compañías que se integran verticalmente a los principales grupos empresariales internacionales y nacionales ligados al cultivo, procesamiento y comercialización de la palma africana y que además tienen otros vínculos e intereses económicos. Así mismo, hay otros grupos de actores que serían los pequeños productores agrícolas, que cultivan menos de 150 hectáreas, sujetos a los precios que imponen las grandes empresas para la compra del producto y que reciben las migajas que dejan los grandes grupos monopólicos. En conclusión; como ustedes habrán notado, los mismos que han dirigido la industria aceitera, muy rentable por cierto, van desde banqueros (grandes accionistas de estas industrias), la propia curia, grandes grupos económicos, palmicultores, gente relacionada con la industria aceitera, que años por años han venido financiando campañas presidenciales por parte de estos actores, deberán éstos gobiernos devolver esos “favores”, con demandas fiscales, créditos, y exenciones, apoyos legislativos, incrementos de los precios, etc. Parece ser que la salud de los ecuatorianos están bajo inescrupulosos intereses económicos de un grupo que siempre ha dominado este país, y que sin el mínimo razonamiento y remordimiento del mal que ocasionan a los consumidores, suministrándonos productos que desde ningún punto de vista metabólico son beneficiosos, sin opción a escoger el mejor debido a los precios onerosos que demandan las marcas importadas, viéndonos “obligados” a consumir sus productos. Lo más importante son los intereses, que la vida.

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COMPONENTES NO GRASOS DE LA DIETA: Hidratos de carbono En el paciente con alguna de las denominadas HTGFs (p. ej.: fenotipos I, IV, V) es importante reducir el aporte de carbohidratos solubles (mono y disacáridos), de manera que el aporte sea fundamentalmente a base de carbohidratos complejos (polisacáridos), presentes en los granos enteros, frutas y vegetales. La ingesta diaria de hidratos de carbono recomendada a un adulto sano y sedentario es de 3-5 g/kg/día, es decir unos 200-300g/día. Existen 2 tipos de hidratos de carbono en los alimentos: Simples. Son los mono y disacáridos de sabor dulce y de rápida absorción intestinal. Los azucares refinados no deben representar mas del 10-15 % del total energético (equivalente a 8-10 terrones de azúcar de 5 g). Polisacáridos. De sabor escasamente dulce y de absorción intestinal más lenta. El almidón es el más abundante. Fibra dietética Actualmente, la definición de fibra alimentaria más consensuada es la siguiente: conjunto de componentes de la alimentación que resiste a la digestión y a la absorción en el estómago y el intestino delgado, llegando de esta manera intactos a nivel del colon. La fibra dietaria se clasifica en soluble e insoluble en agua. La fibra soluble predomina en frutas, granos, legumbres y hortalizas; mientras que la insoluble se encuentra fundamentalmente en algunas raíces, en el salvado de los cereales, trigo, y semillas vegetales. La fibra soluble es capaz de reducir el colesterol plasmático. En lo que se refiere a su efecto sobre los lípidos plasmáticos, se ha demostrado que las fibras insolubles no pueden modificar los niveles de colesterol total, LDL y HDL, mientras que se ha comprobado la acción hipercolesterolemizante de las fibras hidrosolubles. Visto el importante papel metabólico de las fibras hidrosolubles es aconsejable introducirlas en todos los regímenes dietéticos específicos para el tratamiento de las hipercolesterolemias; los mejores resultados se obtienen si se suministran grandes dosis de fibras y si además se combinan con una dieta con bajo contenido de grasas. Una vez hecha esta aclaración puntual, está claro que las fibras dietéticas juegan papeles importantes en el metabolismo del colesterol y de los ácidos biliares. Aunque la fibra no es un nutriente esencial, la fibra dietética es un compuesto nutritivo. Una toma proporcionada de fibra es necesaria para mantener no sólo la salud gastrointestinal sino también algunos aspectos del metabolismo natural de los lípidos. El cuerpo aprendió a depender de la capacidad natural de la fibra dietética de vincular los ácidos biliares y el colesterol, por lo tanto impidiendo su absorción o reabsorción intestinal. La goma de guar, un tipo de fibra dietética hidrosoluble puede ser especialmente útil regulando el metabolismo del colesterol. La goma de guar trabaja para vincular los ácidos biliares y el colesterol. La fibra Plantago ovata husk (también llamada psyllium o cutículas de Plantago ovata). Esta fibra tiene la capacidad de regular el tránsito intestinal, por lo que se utiliza en terapéutica desde hace años, tanto en situaciones de estreñimiento, como de diarrea. 194


Es una fibra hidrosoluble que forma soluciones acuosas viscosas y que en años recientes también se ha demostrado que tiene propiedades hipoglucemiantes y es capaz de reducir el nivel del colesterol total y el LDL. Parece ser que los productos de fermentación de la fibra, los ácidos grasos de cadena corta, como el ácido propiónico, tras su absorción desde el colon a la circulación portal, podría inhibir la actividad enzimática de la hidrometilglutaril Co-enzima A-reductasa, enzima limitante en la síntesis de colesterol, impidiendo de esta manera su síntesis a nivel hepático a partir de sus precursores. Por consiguiente, incrementar el consumo de fibra hidrosoluble podría constituir una medida práctica muy eficaz en la estrategia dietética de reducir los niveles de colesterol. Como resulta muy difícil cuantificar las fibras ingeridas, para ello es necesario utilizar diferentes tablas de composición de los alimentos. Existen muchas clases de fibras vegetales hidrosolubles que poseen un efecto sustancial hipocolesterolémico, al menos a corto plazo. Entre ellas destacan: la pectina de las frutas, goma guar, grano de Bengala, carboximetilcelulosa, goma karaya y goma arábiga. Sin embargo, a pesar de poseer todas estas variedades en nuestro país, el consumo de frutas, vegetales y tubérculos ha disminuido sensiblemente a partir de 1993, a favor de este descenso, se incrementó en el 58,6% el consumo diario promedio de grasas de mala calidad en la población ecuatoriana. Este ingreso a expensas de las grasas se atribuye a los cambios nutricionales de la agresiva y convincente campaña publicitaria para introducir y mantener el consumo de comida chatarra de preparación rápida y de fritura profunda. En conclusión, la globalización de la producción y mercadeo de alimentos ricos en grasa sobre saturadas y energía, pero pobres en fibra vegetal y micronutrientes está contribuyendo a los cambios de los hábitos nutricionales tradicionales en nuestro país, y por ende al incremento sustancial de enfermedades cardiovasculares. La tabla 44 muestra el contenido en fibra de algunos tipos de alimentos.

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Tabla 44.

Contenido de fibra en varios alimentos (100g) de peso seco

FUENTE* Salvado de trigo Salvado de avena Cereales (desayuno) Canguil de maíz Pan blanco Pan integral (campesino) Frégol pintas, cocinadas** Frégol blanco Habas cocinadas Lentejas crudas Judías verdes Maíz Batata*** Col Pimientos verde Espárragos Pepino

AGUA %

FIBRA TOTAL

FIBRA FIBRA NO HIDROSOLUBLE HIDROSOLUBE

….8,2.....................46..........................3,60.........................42 ...8,4………..............30.........................15,30………………….........15 ...0,6 a 9.................1,2……….................2,80…………………...……… ...4,4.....................13..........................7,50…………………...........5 .....- ......................3,5.........................1,45...........................1,75 ...7,4......................1,50.......................5,90…………………………….. …64……………...........29..........................12,30.........................17 .. 68……………...........27.........................11,60..........................15 ...65......................29.........................13,20..........................16 ...72......................21...........................4,50..........................16 ...62......................25.......................... 8,60..........................16 ….81......................17...........................9,50...........................7 ….75......................10.......................... 4,30...........................6 ….90......................25...........................5,90..........................19 ….92......................19...........................7,10..........................12 ….92......................20...........................5,80………………............14 ….96......................11.......................... 4,40...........................7

Claves: *: Obsérvese que diversos cereales, legumbres y hortalizas de la lista podrían proporcionar cantidades importantes de fibra soluble si se consumen en la debida proporción. La dieta de los pacientes con DISLIPIDEMIAS debería contener entre 20 y 30g de fibra hidrosoluble buscando un efecto hipocolesterolemiante. Esto se puede alcanzar con 5 o 6 porciones diarias de frutas o vegetales. La cantidad de fibra hidrosoluble que contiene la avena (Quaker®) es de 1 g/ onza de harina de avena, y que consumir más de 3g/día de ésta, reduce la colesterolemia un 16%. El afrecho o salvado de avena contiene 2 g/onza. La reducción sobre la colesterolemia es mayor cuanto más alto son los niveles. Por lo tanto, un ingreso variado de frutas, legumbres, hortalizas o salvado de avena aportará la suficiente cantidad con efecto hipocolesterolemiante. Sin embargo, la «fibra alimentaria», en particular la fibra soluble (pectina, goma guar), tiene un débil efecto hipocolesterolemiante. En el paciente con alguna de las denominadas Hipertrigliceridemias familiares (fenotipo I, IV, V) es importante reducir el aporte de carbohidratos solubles (mono y disacáridos), de manera que el aporte sea fundamentalmente a base de carbohidratos complejos (polisacáridos), de lenta absorción, presentes en los granos enteros, frutas, vegetales y legumbres, varios de ellos presentados en la tabla 44. **: Fréjol o habichuelas. En nuestro medio la conocemos más como fréjol (plato criollo: menestra de fréjoles). *** Batata. Se la conoce en nuestro medio como papa. Comentarios: Obsérvese que diversos cereales, legumbres y hortalizas de la lista podrían proporcionar cantidades importantes de fibra soluble si se consumen en la debida proporción. La dieta de los pacientes con dislipidemias debería contener entre 20 y 30g de fibra hidrosoluble buscando un efecto hipocolesterolemiante. Esto se puede alcanzar con 5 o 6 porciones diarias de frutas o vegetales. La cantidad de fibra hidrosoluble que contiene la avena (Avena Quaker®) es de 1g por onza de harina de avena, y que consumir más de 3g/día de ésta, reduce la colesterolemia en un 16%. El afrecho o salvado de avena contiene 2g por onza. La reducción sobre la colesterolemia es mayor cuantos más altos son los niveles. Por lo tanto, un ingreso variado de frutas, legumbres, hortalizas o salvado de avena aportará la suficiente cantidad de fibra hidrosoluble con efecto hipocolesterolemiante.

Cacao y chocolate En esta revisión se analiza la relación entre el cacao, algunos productos derivados del cacao con las enfermedades cardiovasculares o sus marcadores de riesgo, en especial, la hipertensión arterial.

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Algunos compuestos fenólicos presentes en el cacao, como los flavanoles, además de ejercer efectos antioxidantes, antitrombóticos y de mejora de la función endotelial, disminuyen la presión arterial (PA), mediante la vasodilatación, por la producción de óxido nítrico. Otros componentes del cacao, como la teobromina, el triptófano y el potasio, tienen potenciales efectos saludables. Asimismo, tanto la parte de cacao, como la matriz alimentaria que determinan el producto final (chocolate negro o blanco, etc.) influyen en el efecto biológico, por ello es imprescindible conocer su composición. La cantidad total del producto y la de cada componente, como la proporción o tipo de grasa o de azúcar, son aspectos en discusión. Al margen de sus apreciadas cualidades organolépticas, la ingesta de cacao y de sus productos derivados disminuye la PA y tiene otros efectos favorables en los factores de riesgo cardiovascular, ampliando el campo de posibles beneficios para la salud de este tipo de alimentos. El chocolate es “el producto obtenido de la mezcla homogénea de cantidades variables de cacao en polvo o pasta de cacao y azúcar finamente pulverizada, adicionada o no de manteca de cacao”, ha de contener como mínimo un 35% de componentes del cacao, el contenido en cacao seco desgrasado no será nunca inferior al 14%, ni el de manteca de cacao inferior al 18%. No está permitida la adición de grasas animales diferentes de las procedentes de la leche, y, en el caso de que se le agreguen grasas vegetales distintas de las del cacao, éstas no pueden exceder el 5% del total del producto. El chocolate negro es un chocolate de pasta y manteca de cacao, mientras que al chocolate con leche se le añade leche en polvo o condensada (con un mínimo del 25% de materia seca total de cacao). En cambio, el chocolate blanco carece de la pasta de cacao y se elabora exclusivamente con la fracción grasa (manteca de cacao) y leche la manteca de cacao los ácidos grasos son: del 20-30% ácido palmítico, 30-37% estéarico, 30-37% oleico, 4% de linoleico, y apenas, 0,3% de linolénico. En los últimos años se ha incrementado el interés por los beneficios potenciales de los componentes minoritarios, con efectos antioxidantes, o vasodilatadores, contenidos especialmente en el chocolate negro. Recientemente, se han abierto nuevas perspectivas en el ámbito cardiovascular. La ingesta de chocolate negro podría aportar un efecto beneficioso, debido a las características de la fracción grasa del cacao o manteca de cacao, rica en ácido oleico (monoinsaturado) y en ácido esteárico, que es una grasa saturada, pero que en el organismo se desatura a ácido oleico, siendo sus efectos en el colesterol plasmático diferentes a los producidos por otros ácidos grasos saturados (palmítico, mirístico y láurico) y similares a los de los ácidos grasos monoinsaturados. Además, el cacao contiene otras sustancias que pueden contribuir a sus efectos beneficiosos en el sistema cardiovascular, como arginina, teobromina, triptófano, entre otras; minerales como el potasio y el magnesio y algunos flavonoides . Pero, fundamentalmente, se atribuye este beneficio a su riqueza en un tipo de compuestos fenólicos o polifenoles, los flavonoides que se encuentran extendidos en el reino vegetal y presentes en bebidas como el vino y el té, en alimentos como diferentes frutas y bayas, así como en el cacao y en sus productos derivados. En la década de 1990 es cuando se realizan las primeras observaciones en las que se relaciona una dieta más rica en flavonoides con un riesgo menor de mortalidad por cardiopatía isquémica en el seguimiento de la cohorte de Zutphen. 197


En relación con la salud cardiovascular, son especialmente una clase de flavonoides, los flavanoles (que incluyen la catequina y la epicatequina), los que están recibiendo una mayor atención. Así, se ha propuesto que una alimentación rica en flavanoles podría ejercer efectos cardioprotectores, especialmente respecto a la función vascular. También otras clases de polifenoles, las antocianidinas (cianidinas) y las procianidinas (oligómeros de los flavanoles, que se presentan con diferente grado de polimerización en el cacao y en sus subproductos) , tienen efectos favorables en la salud cardiovascular . Las procianidinas propiamente no se absorben en el aparato digestivo, pero a través de su hidrólisis se produce su conversión en monómeros o dímeros que son los que se absorben en el ámbito intestinal . En un metaanálisis de reciente publicación, en el que se incluyen 133 estudios y se revisa el papel de los flavonoides y de sus fuentes dietéticas en la enfermedad cardiovascular y en los factores de riesgo, se encuentra que la ingesta de chocolate rico en flavonoides reduce la presión arterial sistólica y la diastólica. Además, aumenta el flujo vascular, ya sea tanto tras un consumo regular, como puntual de cacao y un mecanismo propuesto es a través de la inhibición de la enzima de conversión de la angiotensina. Los posibles mecanismos de acción de los flavonoides del cacao están interrelacionados entre ellos y explican los efectos cardioprotectores. Los flavonoides (catequinas y procianidinas) derivados del cacao han manifestado capacidad para inhibir la oxidación de las partículas LDL y la aterogenia. La exposición de células endoteliales humanas a epicatequina eleva los valores celulares de óxido nítrico y guanosín monofosfato cíclico y protege contra el estrés oxidativo. Tras la ingesta de cacao (13, 19,5, y 26 g/día) frente al placebo, se produce una disminución de la concentración plasmática del cLDL, de las partículas LDL oxidadas y de la Apo B y un aumento de los valores plasmáticos del cHDL. Por último, en los efectos antioxidantes de los polifenoles, parece estar implicada la inhibición de la mieloperoxidasa, una enzima proaterogénica que actúa como mediador en el proceso de modificación oxidativa de las partículas LDL. Frutas Pese a que no existe una regla sobre cómo comer la fruta, los nutriólogos recomiendan que ésta sea ingerida junto con la cáscara, en los casos que sea posible. Esto se debe a que justamente en la piel de las frutas se encuentra la mayor carga de vitaminas antioxidantes y aportan mucho más fibra. La papaya (porción) 59 calorías, contiene papaína que es una enzima que ayuda en la digestión. Además tiene mucha vitamina A como antioxidante evitando fenómenos oxidativos de las LDL, además, que contribuye a nutrir la piel. El durazno (uno) 58 calorías, contiene mucha vitamina A (como antioxidante) y ayuda a regular el sistema inmune. Estas frutas no se endulzan más luego de cosechadas. La pera (una) 98 calorías, posee gran cantidad de fibra soluble que ayuda tanto a reducir el colesterol, como a prevenir enfermedades cardíacas. La piña (1/2 taza) 40 calorías, contiene bromelaina, una enzima natural que ayuda en la descomposición de las proteínas. Además evita la formación de coágulos (propiedades anticoagulantes). Proteínas En animales de experimentación, algunos estudios han demostrado que las proteínas de origen animal son más hipercolesterolemiantes que las procedentes de origen vegetal; así, la caseína eleva el colesterol mientras que las proteínas de soja lo reducen. 198


En humanos, en cambio, la importancia de las proteínas de la dieta sobre los lípidos y lipoproteínas del plasma han sido ampliamente discutidas. En un reciente ensayo de Anderson et al, en pacientes hipercolesterolémicos el consumo de dietas ricas en proteínas de soja produjo un descenso significativo del cLDL del – 12% sobre valores basales en 6 de 31 estudios analizados. En otros estudios, sin embargo, no se observó ningún efecto. El compuesto activo responsable del efecto de la proteína de soja sobre los lípidos sanguíneos aún no ha sido identificado y por ende tampoco su mecanismo de acción. A nivel experimental, la proteína de soja aumenta la excreción fecal de ácidos biliares y colesterol, y reduce las LDL por un mecanismo similar al de las resinas de intercambio aniónico, pero estos hallazgos no han podido ser demostrados en seres humanos. Podríamos concluir diciendo que, los efectos de las proteínas de la dieta sobre los lípidos plasmáticos no han sido consistentemente observados y poseen una importancia prácticamente relativa. En todo caso, las recomendaciones dietéticas para el tratamiento de las dislipidemias aconsejan que la dieta contenga del 10 al 20% de energía procedente de las proteínas, sin discriminar si son estas de origen animal o vegetal.

Alcohol El interés acerca del rol que pudiera tener el consumo de bebidas alcohólicas en el desarrollo o la prevención de las enfermedades cardiovasculares, se inició con el fenómeno de la Paradoja Francesa, que se obtuvo en el Estudio de los Siete Países. En Francia existe un alto consumo de AGS y a pesar de ello la mortalidad por enfermedades cardiovasculares era una de las más bajas registradas en Europa. A causa de este fenómeno, se han realizado numerosos estudios de casos-controles y de cohortes que muestran que el consumo moderado de bebidas alcohólicas se asocia a una menor mortalidad cardiovascular y general. Por consumo moderado se entiende hasta 1 copa (drinks) de cualquier bebida (equivalente a 10g de alcohol puro) al día en las mujeres y 2 copas o drinks (20g de alcohol puro) al día en varones. En cuanto a los mecanismos por los cuales actuaría el alcohol, está la mejora del perfil lipoproteico (eleva el cHDL), así como sus efectos antitrombóticos (inhibe la agregación plaquetaria y reduce la coagulación) y antiinflamatorios en la pared arterial. Parece ser que el grupo con mayor beneficio de esta medida dietética de intervención del consumo moderado de alcohol son los de edad más avanzada. 199


La tabla 45 muestra algunas bebidas y su respectivo contenido alcohólico, comercializadas en nuestro medio. Tabla 45. Cantidades en gramos de alcohol y de calorías de algunas marcas de bebidas de contenido alcohólico en nuestro medio Bebida

Cantidad (ml)

Contenido de alcohol (gramos)

Alcohol Cal. (%) (GL*)

# Unidades

Whisky (Johnny Walker®), Borbón, irlandés y Escocés. Brandy, Ginebra, Ron San Miguel Oro®, Ron Castillo, Blanco®, Bacardí® Cerveza Malta®, Cerveza Pilsener® Cerveza Ligera (Pilsener Light®) Cerveza Club Premium®

30

10-12

40.0

75-85

2 copas

30

10-13

37.5

75-90

2 copas

578

7-14

4.2

50-80

1-2 cervezas

240 240

9-10 > 10

3.3 4.4

65 60-80

2-3 cervezas 1-2 cervezas

Vino Tinto importado (Gato Negro, etc.)

100

10-18

13.0

110-175

2 copas

GL: Gay-Lussac

El consumo “moderado” de bebidas alcohólicas resulta beneficioso para la salud. Reduce tanto la mortalidad coronaria como la total. La relación entre la mortalidad total y el consumo de bebidas alcohólicas es en “U”, es decir, el consumo exagerado aumenta rápidamente la mortalidad total, a expensas de muertes violentas o accidentes, y de enfermedades digestivas o neurológicas, sin embargo, los abstemios tendrían una mayor mortalidad que los bebedores de pequeñas o moderadas cantidades. El beneficio sobre la mortalidad total ocurriría a dosis aproximadas de 3 a 30 g/día en mujeres y de 12 a 60 g/día en hombres, lo que se aproxima a los cálculos de Rimm et al. que encontraron que un consumo de 30-50g de alcohol/día, lo que equivaldría: 333 a 500ml de un vino de 12 grados de alcohol, reducirían un 42% el riesgo de C.C en hombres, y a los cálculos de Stampfer et al. que mencionaban que la ingesta diaria de 5 a 24g de alcohol/día (unos 50cc de un vino de 12 grados) reducirían el riesgo de C.C en mujeres en un 40%, y de ictus totales en un 40-50%. Es importante señalar que el consumo de hasta 40 g/día, NO produce elevación de la presión arterial, sino que se asocia a una pequeña disminución. No obstante, recuérdese que las bebidas alcohólicas tienen calorías, por ello, si el paciente está sometido a una dieta baja en calorías (obesidad, hipertrigliceridemia) se debe restringir su uso. Si el paciente no toma licor y quiere beneficiarse de los efectos antioxidantes de los taninos (presentes especialmente en el vino tinto), puede consumir jugo de uvas naturales o uvas con su cascarilla. Beneficios similares pueden obtenerse con el arándano. El arándano (cranberry) es una planta nativa de Norteamérica y se ha usado en medicina tradicional por siglos para tratar problemas del hígado y del estómago, así como en enfermedades tales como la diabetes. El arándano tiene uno de los niveles ORAC más altos. Éste es una puntuación que se da a los alimentos más comunes y que los clasifica de acuerdo a sus propiedades antioxidantes, y el arándano (una taza de la fruta entera) tiene un nivel de 9 mil, lo cual lo convierte en una excelente opción si se busca una opción más natural a las formulaciones farmacéuticas. Cualquiera sea la estrategia seleccionada, el control de laboratorio debe realizarse luego de 6 semanas hasta que los valores de colesterol estén estabilizados. Una vez que los valores de colesterol se encuentren estabilizados, el control puede indicarse cada 4 a 6 meses. 200


El consumo de alcohol, tanto de forma aguda como crónica, va inexorablemente ligado a cambios más o menos acusados en todos los componentes lipídicos del plasma. La tabla 46 presenta todos los efectos que sobre las distintas lipoproteínas del plasma (HDL, LDL, y VLDL) se generan. Tabla 46. Mecanismos que explicarían el efecto beneficioso sobre el sistema cardiovascular de las bebidas alcohólicas • Sobre el perfil lipoproteico – aumenta la concentración de cHDL – reduce la concentración de cLDL (dudoso) – agrava la lipemia postprandial (efecto agudo) – no modifica la trigliceridemia (efecto crónico) – efecto relevante / irrelevante sobre la Lp(a) • Sobre las plaquetas – efecto antiagregante agudo – efecto proagregante rebote tras la abstinencia, no así con el vino tinto (mediado por los polifenoles) • Sobre la hemostasia - reduce fibrinógeno (probablemente) - reduce la Proteína C Reactiva ultrasensible – efecto discutido sobre factores VII, VIII y VIII-VW – aumento de la actividad PAI-1 (probablemente) – efecto discutido sobre t-PA • Capacidad antioxidante – gran variabilidad en el contenido de polifenoles en distintas bebidas alcohólicas • ¿Otros? Fuente: L.A. Álvarez-Sala, M. Valderrama, A. Porres, J.A. Gómezguerique, F.J. Rodríguez-Gorotiza, F.J. Torres, J. Millán. Alcohol y enfermedad cardiovascular. Cardiovascular Risk Factor. Oct. Vol. 9. N5.: 328-341. Claves: Lp(a): Lipoproteína a. PA-I: Inhibidor del activador del plasminógeno. t-PA: Activador del plasminógeno tisular.

Los cambios observados en los lípidos plasmáticos producidos como consecuencia de la ingesta de etanol son los siguientes: Ácidos grasos libres. Reducción de los niveles de ácidos grasos libres y glicerol cuando se consumen cantidades “moderadas” de alcohol. Este efecto se produce por la inhibición de la lipólisis a nivel del tejido adiposo. Cuando el consumo es importante (excesivo) se produce el efecto contrario. HDL. El efecto cardioprotector más conocido y mejor contrastado del alcohol es la elevación del cHDL, tanto a expensas de la fracción HDL2 como HDL3. Se ha mencionado que el consumo mantenido de 39g diarios de alcohol elevaría las concentraciones plasmáticas del cHDL un 17%, lo que justificaría una caída en el riesgo coronario de un 40%. Si bien las concentraciones del cHDL se incrementan con el consumo moderado (no mayor a 30g/día) pero frecuente de alguna de estas bebidas, también bajan sensiblemente en presencia de cualquier hepatopatía grave, y todos conocemos los efectos deletéreos del alcohol sobre la función hepática.

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Por lo tanto, si un paciente viene con el hábito de un consumo moderado de alcohol y no tiene hipertrigliceridemia podemos permitir que continúe su ingesta, de no ser así, es importante valorar el entorno psicosocial del paciente investigando aspectos personales con sus familiares. De no contarse con esta información no sería sensato aconsejar el consumo de alcohol a ningún paciente. Por lo tanto, cada paciente debe discutir con su médico las posibles ventajas e inconvenientes que el consumo de alcohol puede reportarle, así sea en cantidad moderada. Los mecanismos por los que el alcohol podría aumentar las concentraciones del cHDL podrían ser diversos: a) Estimulación de la síntesis o secreción de apolipoproteínas principales de las HDL (fundamentalmente Apo AI y Apo AII), o de las partículas HDL nacientes. b) Promoción de la transferencia de colesterol desde las células o desde otras lipoproteínas hacia las HDL, c) Bloqueo del traspaso de colesterol desde las HDL hacia otras lipoproteínas o hacia el hígado, y d) Disminución del catabolismo de las HDL. LDL. En el estudio de Framingham, los abstemios tienen el cLDL más alto que los que beben moderadamente (de 120 a 144g de alcohol a la semana) y éstos a su vez más altos que los bebedores importantes (más de 480g de alcohol semanales). Los alcohólicos tienen un cLDL más bajo cuando beben que cuando se abstienen de ello. Sin embargo, el consumo moderado-importante de alcohol, mantenido durante unas semanas, en personas previamente no bebedoras no produce cambios en las concentraciones del cLDL, aunque algún estudio ha comprobado reducciones del cLDL. El efecto agudo del alcohol produce caídas en las concentraciones del cLDL en las primeras horas de situación postprandial, quizás en relación con un incremento de los triglicéridos VLDL. Triglicéridos totales y VLDL. En estudios poblacionales no hay diferencias en las concentraciones en ayunas de triglicéridos totales o de VLDL entre personas abstemias y bebedoras, incluso pueden ser algo menores en las bebedoras leves o moderadas. Esto último se ha querido explicar por qué el alcohol puede aumentar la sensibilidad a la insulina. En estudios controlados a corto plazo, el consumo diario de alcohol en proporciones “moderadas-importantes” no provocaba elevaciones en las concentraciones de triglicéridos en ayunas. Sin embargo, el consumo agudo de alcohol sí que exagera el ya conocido efecto hipertrigliceridemiante del consumo de alimentos, de una forma dosis dependiente. Lipoproteína (a). Lp(a). Disminuye con la ingesta “moderada”, y se encuentra muy disminuida en aquellos individuos que consumen cantidades excesivas. Las recomendaciones actuales aconsejan reducir, incluso evitar, el consumo de bebidas alcohólicas en sujetos con hipertrigliceridemia, especialmente si ésta es importante, ya que esa sola medida es suficiente en muchas ocasiones para controlar su trigliceridemia, sobre todo si se acompaña de otros cambios como la reducción del consumo total de grasa y de aumento de ejercicio físico. Sin embargo, no hay estudios a largo plazo que establezcan si a pesar de empeorar la trigliceridemia de los sujetos con hipertrigliceridemia ello conlleva o no un agravamiento de su riesgo cardiovascular. Indudablemente el efecto cardiovascular beneficioso de las bebidas alcohólicas atañe a aquellas poblaciones en riesgo, es decir personas adultas, por lo que en principio, sólo se deberá considerar su efecto cardioprotector en personas por encima de los 40 años, especialmente si tienen un especial riesgo cardiovascular, ya sea por el acúmulo de múltiples factores de riesgo cardiovascular o por la existencia previa conocida de enfermedad cardiovascular. Tal ocurre, por ejemplo, con los diabéticos que consumen moderadas cantidades de bebidas alcohólicas. 202


En personas jóvenes, el riesgo de accidentes y muertes violentas no es superado por el muy bajo riesgo cardiovascular propio de su edad, por lo que a esas edades el consumo de bebidas alcohólicas aumenta la mortalidad total, en tanto que a partir de los 40 años para los hombres y de los 50 para las mujeres, ya más juiciosos y con mayor riesgo cardiovascular se inclinaría a favor del consumo moderado. En las personas de la tercera edad el efecto protector de las bebidas alcohólicas es destacable. El perfil del consumo ideal se recoge en la tabla 47. Tabla 47. Perfil más recomendable del consumo de bebidas alcohólicas • Consumo diario, en cantidades pequeñas o “moderadas”, no grandes dosis agudas como hacen los bebedores de fin de semana; • Consumo acompañado de alimento, idealmente durante las comidas, con tiempo para beber espaciadamente, con reposo posterior, tertulia o siesta, frente al consumo rápido, en ayunas, itinerante; • Personas adultas sin trastornos físicos, o con antecedentes enólicos, o psíquicos que empeoren con el alcohol; es probable que sean preferibles las bebidas alcohólicas que contienen polifenoles, como es el caso del vino tinto. Comentarios: un meta-análisis, llevado a cabo por la Escuela de Salud Pública de Harvard se llegó a la conclusión, después de analizar 12 estudios comparativos internacionales, 10 estudios de cohortes y 3 estudios caso-control, de que en la mayoría de los estudios ecológicos, el vino demostraba ser superior a las otras bebidas alcohólicas, lo que no ocurría en los estudios casoscontroles, ni en los estudios prospectivos, donde 4 encontraron mayor beneficio para el consumo de vino, 4 para el consumo de cerveza y 4 para el consumo de licores. Se concluía en no se podía establecer que un tipo de bebida alcohólica sea superior a otra, aunque se discutían la gran variabilidad del planteamiento de los distintos estudios, de las cantidades consumidas y de la forma de consumo, lo que limitaba las conclusiones del meta-análisis, aunque, si se apreciaba que el consumo de pequeñas cantidades de alcohol reducía el riesgo CV. Nota: Considere ingesta “moderada” o beber con “moderación” alcohol a: 30ml de Whisky (Irlandés, Escocés, Bourbón)=10-12g/etanol. Ginebra: 30ml=10-13 g/etanol. Cerveza (Pilsener): 240ml=6-12g/etanol. Ron: 30ml=10-13g/etanol. Brandy: 30ml=10-13g/etanol. Recomendación: 1 Drink=1onza (30ml). Tomar de 1 a 3 drinks/día de la bebida preferida y que complete no más de 40g/etanol/día. Debido a la mayor concentración de g/etanol por onza se prefiere el Whisky. El whisky contiene una cantidad significativa de polifenoles: guaiacol, m-cresol, ocresol, ethilfenol, 3,5 xileno, 4-etilguiacol y eugenol.

¿Cómo puedo obtener la cantidad de gramos de alcohol/día para prescribir como ingesta moderada?: La forma adecuada de calcular cuánto alcohol consume una persona es anotando todas las bebidas que toma a lo largo de la semana, no se considera válido el cálculo de un día aislado, pues en el fin de semana se toma generalmente más alcohol. La idea de la fórmula es: multiplicar la graduación alcohólica (grados Gay-Lussac) de la bebida que hemos elegido, por 8, que es el común denominador para obtener el resultado sea cual sea la bebida. El resultado obtenido, se lo multiplica por la cantidad que va ha consumir el paciente expresada en litros: ejemplo: Un vaso de 250 ml de cerveza Pilsener Light® de unos 3,3 grados de alcohol, aportarán un total de 6.6 grados de alcohol: Obsérvese: 3.3 x 8 = 26.4 y 26.4 x 0,25 = 6.6. Esto quiere decir que se puede beber un litro diario sin que el hígado ni el cuerpo sufran consecuencias. Pasemos al ejemplo del vino. Una botella de vino (Casillero del Diablo, p.ej.) de 750ml, tiene 13.5 grados de alcohol. Por ende, una copa de 200 ml de la bebida aportarán casi 22g de alcohol: 13.5 x 8= 108 y 108 x 0,20=21,6. De esta forma, puede consumirse de 1 a 2 vasos (200ml) de vino al día sin problemas. Tomemos ahora el ejemplo de alguna bebida alcohólica fuerte (Whisky), Chivas Regal®, p. ej.; cuya graduación alcohólica es de 40 grados. En estos casos, los mililitros a beber suelen ser menores. Entonces pensemos en una copa o drink (90-100ml=1 onza, generalmente representado en “dos dedos” horizontalmente dirigidos al paciente). 40 x 8 = 320 y 320 x 0,10 = 32. Entonces, no hay problemas en prescribir a nuestro paciente una copa diariamente. 203


Resumiendo: En el caso de la cerveza Light (Pilsener Light®) y para fines de otras bebidas entiéndase lo siguiente: 3.3 (graduación alcohólica- en el caso de la cerveza light, para otros licores cambie su valor) x 8 (común multiplicador-para todas las bebidas)= 26.4. 26.4 x 0,25 (0.25=cantidad de bebida expresada en litros)= 13,2. Se considera ingesta excesiva de alcohol a: > 40 g/día o 280g a la semana en el hombre, y > 25g/ día o 168g a la semana en la mujer. Advertencia: El potencial de abuso de las bebidas alcohólica sugeridas, hace difícil que el consumo incluso “moderado” de alcohol sea una clara medida preventiva. Para los abstemios, una ingesta libre de zumo de uva roja, o de arándano podría resultar protectora así mismo.

OTROS COMPONENTES DIETÉTICOS Antioxidantes: En varios ensayos poblacionales hace aproximadamente una década se halló una fuerte relación inversa entre la ingesta dietaria de varios antioxidantes y la ocurrencia de enfermedad cardiovascular. Estudios de cohortes o de casos-controles encontraron igualmente una fuerte correlación inversa entre la ingesta diaria de vitamina C, beta-caroteno (pro vitamina A) y sobre todo de vitamina E (tanto como alfa-tocoferol como tocoferol sintético) y la ocurrencia de eventos cardiovasculares en poblaciones con diferentes características genéticas y medio-ambientales. Sin embargo, los ensayos clínicos de prevención primaria o secundaria de suplementación con vitaminas antioxidantes no han demostrado un menor riesgo de enfermedades cardiovasculares (o cáncer). Incluso algunos ensayos con beta caroteno han demostrado un mayor riesgo de cáncer, especialmente en fumadores. A raíz de ello se iniciaron otros ensayos con mejores diseños clínicos, controlados y orientados en resolver esta incongruencia de resultados. Los resultados fueron más que decepcionantes, ya que para el beta-caroteno fue imposible demostrar disminución del riesgo cardiovascular con la suplementación y además lo aumentó. Para la vitamina E aunque hubo resultados inicialmente alentadores, dos ensayos aleatorizados controlados en prevención secundaria con un número importante de pacientes y una dosis adecuada de vitamina E tampoco consiguieron demostrar disminución del riesgo de enfermedad cardiovascular. Aunque las razones para la inconsistencia entre resultados de los estudios observacionales y los ensayos clínicos no son bien conocidas, la conclusión práctica (y que la comparto) es que no hay evidencias clínicas suficientes para recomendar la suplementación de la dieta con preparados de vitaminas antioxidantes. De hecho, resultó lapidario los resultados del estudio ASCOT, que no demostró el supuesto efecto antioxidante. Lo más razonable hasta el momento es tomar una dieta rica en frutas, frutos secos, y verduras, que aporta numerosos antioxidantes naturales. Por otra parte, al parecer el efecto antiaterogénico del vino tinto puede ser explicado por su alto contenido de antioxidantes especialmente el resveratrol y la quercetina, algo que se ha demostrado in vitro y tras la suplementación in vivo pero faltan aún más ensayos 204


con diseños adecuados para demostrar la reducción en los eventos coronarios mayores. Con relación al cacao “gracias a su contenido en fitoquímicos fenólicos, o flavonoides, que indican la presencia de antioxidantes que impiden el desarrollo de neoplasias y ECV. Concretamente, el cacao (bebida) contiene aproximadamente 611mg del flavonoide GAE y 564mg del denominado ECE. El examen de un vaso de vino tinto determinó la presencia de 340mg de GAE y 163mg de EDE, mientras que en una taza de té verde se encontraron 165mg de GAE y 47 de EDE. Aunque el chocolate tendría la misma actividad antioxidante, advierto que “su consumo en forma de snacks o como golosina no está exento de controversia por sus efectos nocivos en la salud debido a la cantidad de AGS que incorporan, por lo que recomiendo tomar cacao, que contiene un tercio de gramo de grasa por vaso, frente a los 8g de grasa presentes en un snack de chocolate de 40g”. Café: En años anteriores se pensó que la cafeína podía ser un factor de importancia sobre los lípidos plasmáticos, sin embargo se ha demostrado que los efectos que el consumo de café tiene sobre el perfil lipoproteico se deben a dos diterpenos presentes en el café: el cafestol y el kahweol. Estos compuestos son capaces de incrementar el cLDL (9-14%) mediante un estímulo que sobre la lipólisis poseen; por otro lado, elevan las transaminasas séricas hasta un 80%. Los triglicéridos pueden incrementarse hasta en un 20% pero el efecto desaparece a los seis meses de iniciado su consumo. Ninguno de los dos compuestos es capaz de atravesar el papel filtro, por lo que el efecto únicamente existe para el café sin filtrar (“café de la abuela”) y al parecer sólo se da con 2 o más tazas de café sin filtrar al día. En nuestro medio es común consumir café pasado, éste al no ser filtrado, cabría suponer que contiene estos diterpenos. Té verde: El té verde contiene altos niveles de unas sustancias llamadas polifenoles, que poseen propiedades antioxidantes, anticancerígenas e incluso antibióticas. El té verde también puede ayudar a prevenir las enfermedades cardíacas y del hígado. Un grupo, cada vez mayor, de estudios clínicos llevado a cabo tanto en el hombre como en animales de experimentación sugieren que el consumo regular de té verde puede reducir la incidencia de una variedad de cánceres, incluyendo el de colon, páncreas y estómago, por su alto contenido en taninos. El en contexto de las enfermedades cardiovasculares el té verde gracias a su variada composición química, posee interesantes efectos terapéuticos: - Los polifenoles del té verde son potentes antioxidantes. Algunos estudios han demostrado que los polifenoles más frecuentes del té verde (catequinas) son más potentes para suprimir los radicales libres, que las vitaminas C o E. - Es hipolipemiante, es decir, capaz de reducir los niveles del cLDL y de triglicéridos plasmáticos, al tiempo que eleva los niveles del cHDL. Y gracias a sus propiedades antioxidantes, evita la oxidación del cLDL, por consiguiente tiene un efecto antiaterosclerótico. - La trombosis es la causa principal del infarto agudo del miocardio y angina de pecho, y el té verde ha demostrado ser capaz de reducir la formación anormal de coágulos sanguíneos con una eficacia similar a la de la aspirina, gracias a su actividad vitamínica P. El té verde es hipoglucemiante. Otros efectos del té verde no relacionados con el sistema cardiovascular: propiedades anti cancerígenas, siendo capaz de contrarrestar la aparición y desarrollo de diferentes tipos de cáncer. Y ayuda a frenar el envejecimiento y el avance de algunas enfermedades degenerativas. •  Tiene ligeros efectos antibióticos, frente a ciertas bacterias como los estafilococos y algunos virus. •  Las bases xánticas, especialmente la cafeína, hacen que actúe como estimulante del sistema nervioso y bulbar (estimula los centros respiratorios y vasomotores que se encuentran a nivel del bulbo). El té verde también presenta acción diurética, bron205


dilatadora (antiasmática) y astringente (antidiarréica). Ajo: Desde tiempo inmemoriales se sabe que recursos nutricionales tales como el ajo (Allium sativum), han sido usados para reducir los niveles de colesterol. El ajo (como suplemento) posee moderados efectos hipocolesterolemiantes que parecen explicarse por una inhibición hepática de la síntesis de colesterol. El ajo ayuda a proteger el revestimiento de las arterias de los daños causados por la oxidación y reduce el nivel de fibrinógeno, un factor involucrado en la formación de coágulos. La administración de cápsulas que contienen extracto de ajo molido (Kwai®) impide el ascenso del cLDL en pacientes dislipidémicos tratados con cápsulas de aceite de pescado (Maxepa®), conservándose el efecto reductor sobre los triglicéridos. Por otra parte, la allicina un compuesto presente en el ajo posee extraordinarios efectos antioxidantes. Según los resultados de un metanalisis reciente, la ingestión diaria de medio diente de ajo crudo se asocia a un descenso del 9% de las concentraciones plasmáticas del colesterol total, sin observarse cambios sobre los triglicéridos ni las HDL. Por último, el ajo y algunos de sus componentes órgano sulfuros son inhibidores potentes de la agregación plaquetaria in vitro, demostrándose igualmente in vivo, en especial en tratamientos por períodos prolongados. Aún está por demostrarse el posible efecto que sobre la presión arterial ejercería. No existen estudios epidemiológicos sobre si modifica o no la mortalidad cardiovascular, o previene los eventos coronarios. Considérese su uso dentro del plan general de alimentación. Es preferible consumir el ajo crudo ya que al cocinarlo se pierden algunas de las propiedades que lo hacen útil para reducir el colesterol. Igualmente los estudios parecen indicar que la reducción del nivel de colesterol que se logra con los suplementos de ajo fresco que con los suplementos de ajo añejado (aged garlic). Existen muchos suplementos de ajo en forma de cápsulas en el mercado ecuatoriano. Algunas de ellas se anuncian como carentes del olor típico del ajo. Precauciones - para evitar molestias estomacales consuma el ajo o suplementos de ajo con comidas, preferiblemente con la comida principal. No utilice suplementos de ajo si está utilizando algún medicamento anticoagulante como warfarina (Coumadin®) por ejemplo, ya que el ajo puede aumentar los efectos de éste. En adición si el paciente se va a someter a una intervención quirúrgica es conveniente descontinuar el ajo antes de la misma. Las mujeres que están lactando deben usar el ajo con precaución ya que éste puede contribuir a causar cólicos en algunos bebés. El consumo de un suplemento de ajo (Kwai®) puede no ser necesario si se aumenta el consumo de ajo en la dieta.

Ejercicio físico regular El factor más importante es introducir la actividad física dentro de la vida diaria cotidiana. Un buen ejemplo es ir caminando al trabajo siempre que sea posible. Además, es recomendable la práctica de ejercicio físico 3 o 4 veces a la semana. 206


El ejercicio dinámico o aeróbico se considera el tipo de ejercicio más recomendable. El aumento en la actividad física ha demostrado reducir de manera significativa la ocurrencia de ECV y específicamente la CI. Si realiza ejercicio dinámico de forma regular y con una intensidad moderada, podrá: •  Disminuir los niveles de norepinefrina •  Aumentar la sensibilidad insulínica, por consiguiente combate el hiperinsulinismo con mejoría de la glucemia. •  Aumenta la masa muscular (no adiposo) •  Mejora la vasodilatación coronaria dependiente de acetilcolina •  Reduce el cLDL en un 4% •  Eleva los niveles del cHDL un 4,5%. Este aspecto es muy importante en la prevención del riesgo cardiovascular si tenemos en cuenta que un aumento del 1% en el cHDL se acompaña de una reducción del 3,5% en la mortalidad coronaria. •  Estimula la actividad de la lipoproteinlipasa (LPL), por consiguiente mejora el nivel de triglicéridos-VLDL. •  Reduce la presión arterial unos 10 mmHg. •  Cuando se combina con la dieta, surte un efecto adicional sobre el perfil de lípidos y la glucemia. Aparte de que el ejercicio disminuye el apetito. Un gasto de 1.500 calorías/semanales en ejercicio es capaz de detener la progresión de la aterosclerosis, y con 2.000 calorías / semanales (5-6 horas por semana de ejercicio) se consigue regresión de las placas ateroscleróticas. No todas las personas se encuentran aptas para realizar determinados tipos de ejercicios; por lo tanto, se debe consultar al especialista para que este “indique” un adecuado plan de actividad física. Los ejercicios se deben ajustar a las características individuales de cada persona. También los deportes elegidos se practicarán según la edad, sexo, peso corporal, habilidades naturales, tiempo de inactividad, etc. Para planificar un programa, es necesario tener en cuenta el tipo de ejercicio, la intensidad, la duración y la frecuencia semanal que se adoptarán, pero sobre todo el estado cardiovascular. En todo caso, el propósito de cualquier terapia, incluyendo la farmacológica deber ser realista y comprender los siguientes pasos: •  El médico y el paciente deben llegar a un entendimiento mutuo sobre las realidades y la pérdida de peso. •  La pérdida de peso durante el primer mes debe exceder de 2Kg. •  Pérdidas del 10 al 15% del peso deben ser considerados como de buena respuesta. Se pueden diferenciar dos tipos principales de ejercicio físico: El ejercicio estático provoca una contracción intramuscular intensa con poca variación de la longitud del músculo, como sucede durante el levantamiento de pesas. En general, son ejercicios intensos y no suelen ser muy prolongados, por lo que el consumo de oxígeno es escaso y, por tanto, este tipo de ejercicios son de predominio anaeróbico. El ejercicio dinámico se caracteriza por generar movimiento articular debido a que los grupos musculares se acortan y alargan rítmicamente, lo que genera una fuerza dentro del músculo relativamente pequeña. Caminar, subir escaleras, correr, nadar, andar en bicicleta. Por sus características, suelen ser ejercicios prolongados que se realizan con consumo de oxígeno, por lo que también suelen denominarse aeróbicos. A continuación se describo dos tipos de rutinas. EJERCICIO AERÓBICO Frecuencia: •3-5 días a la semana, promedio 4 días. pacidad de ejercicio •Duración: 30-60 minutos

•Intensidad: 50-80% de la ca-

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Modalidad: •Caminar enérgicamente al aire libre, montar bicicletas, subir escaleras, nadar, otros. Nota: El ejercicio aeróbico tiene poco impacto sobre los triglicéridos, pero reduce los componentes del Síndrome Metabólico y aporta otros beneficios adicionales. EJERCICIO ANAERÓBICO Frecuencia: •2-3 días por semana. •Intensidad: 8-15 máximos de repeticiones por cada grupo muscular (máximo de aparecer fatiga) Duración: •5 a 10 minutos como máximo •Modalidad: Alzar pesas (halterofilia), por ejemplo: Siempre incluya antes de la rutina un tiempo de calentamiento, un tiempo de enfriamiento y ejercicios de flexibilidad para cada sesión de ejercicio. Es importante trazar metas para incrementar progresivamente el nivel de actividad física en la vida diaria a mínimo 30 minutos 5 veces por semana, sin embargo, si se realiza en forma diaria los resultados son mejores. Revise con el paciente su agenda para incorporar estrategias que aumenten el nivel de actividad física (por ejemplo: parquear el automóvil lejos del sitio de trabajo o bajarse de la buseta antes del sitio de llegada, subir 2 o más pisos por las escaleras, caminar por 15 minutos durante la hora de almuerzo, todo esto gradualmente pero con regularidad). El paciente debe conocer también cuál es la frecuencia cardiaca máxima (FCMax) a la cual puede latir su corazón con seguridad y calcular la frecuencia cardiaca objetivo (FCO) o frecuencia cardiaca que debe mantener durante la mayor parte del ejercicio. La FCMax se obtiene restando la edad a una constante que es 220 para hombres y 210 para mujeres. La FCO debe estar entre el 60 a 70% de la FCMax. Por ejemplo, la FCMax para un hombre de 50 años es 220-50=170 lat/min y la FCO es 170x0.6=102 lat/min hasta 170x0.7=119 lat/min. Por lo tanto, un hombre de 50 años debe mantener los latidos de su corazón entre 102 a 119 lat/min durante la mayor parte del ejercicio, lo cual le garantiza seguridad y beneficios. Las personas con obesidad mórbida, es decir con IMC >40 Kg/m2 o con IMC >35 asociado a comorbilidades como hipertensión, diabetes, apnea del sueño, entre otras, pueden beneficiarse de la cirugía bariátrica, no sólo por la disminución drástica de peso corporal sino por la desaparición de enfermedades como la diabetes y la hipertensión en el 86% de los casos, en el curso de los 2 años siguientes a la cirugía. Podría concluir diciendo que, un ejercicio de esfuerzo medio durante 30 minutos, 3 o 4 veces por semana (de ser posible diariamente), es una medida sencilla que está al alcance de todos y ha demostrado ser costo-beneficio efectivo, ayudándole a reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular. ¿Cuántas calorías debe ingerir al día?: Las necesidades calóricas diarias dependen de muchos factores, entre ellos el peso y el grado de actividad. La regla práctica es que para reducir un kilo a la semana hay que ingerir 7700 calorías menos, en ese lapso, de las que se necesitan para mantener el peso que se tiene. Aplique el siguiente cálculo: Multiplique el número de kilos que pesa por el factor que corresponda de la siguiente lista: •Mujer sedentaria: 26. •Hombre sedentario: 31. •Mujer medianamente activa: 33. •Hombre medianamente activo: 37. De acuerdo a la actividad física: • Actividad física nula (vida muy sedentaria, no hacer nada de deporte…): dejar el cálculo como está. 208


• Actividad física leve (andar 20 minutos al día, ordenar la casa, trabajo con algo de esfuerzo físico…): sumar 100 cal. • Actividad física moderada (trabajo en el que hay un esfuerzo físico considerable, caminar 3Km/semana, bailar 3 días/semana): sumar 200 cal. • Actividad física elevada (ir al gimnasio todos los días, hacer algún tipo de ejercicio a diario…): sumar 300 cal. Conceptos: Sedentarismo: práctica de ejercicio con una frecuencia inferior a 1 día por semana. Si el paciente es medianamente activo de 73 kilos/peso x 37= 2.400 calorías/ día le harán mantener su peso (para peso normal e ideal, consúltese: la página 35). Para reducir medio kilo a la semana, reste 500 calorías a esa cifra; para reducir un kilo, reste 1000. Pero no se exceda. Ingerir muy pocas calorías (menos de 1000/día) puede resultar contraproducente porque las reducciones drásticas frenan el ritmo metabólico, y la pérdida de peso se detiene. (Fuente: American Dietetic Association). Suspensión del hábito tabáquico Dejar de fumar es una de las piedras angulares tanto en prevención primaria como fundamentalmente en la secundaria. Aunque en términos generales el paciente de prevención secundaria tiende a ser más receptivo a los cambios en el estilo de vida, incluyendo el cese del fumar, el hecho de que éste sea una adicción dificulta la consecución de metas por parte del médico. Se ha comprobado que la consejería médica (preferentemente psicológica) persistente es efectiva en la suspensión del tabaquismo hasta en un 60% de los pacientes fumadores en prevención secundaria. Irónicamente nuestro país uno de los más pequeños de América latina, es el mayor productor de tabaco (año 1996: 2.465 kilogramos por hectárea). La consejería médica se resume en los siguientes: A) Documente el estado del paciente: - Nunca fumador - Fumador pasado (ex – fumador) - Fumador actual: (Esta categoría incluye a personas que dejaron el tabaco hace < 6 meses por el alto riesgo de recaída) Además: Promedio de exposición diaria (paquetes por día) y número de años que ha fumado. Tipo de exposición. Cigarrillos, pipa, tabaco de nicotina, fumador pasivo. B) Intervenga con consejería o ayuda farmacológica en caso de ser necesario. C) Mantenga contacto cercano con el paciente y reevalúelo por lo menos semestralmente.

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Efectos de la aplicación de los CTEV La tabla 48 muestra el impacto de los componentes no dietéticos que forman parte de los CTEV sobre el nivel del cHDL, consignándose las siguientes intervenciones: ejercicio aeróbico, suspensión del tabaco, pérdida de peso, disminución del consumo de alcohol y factores dietéticos, incluyendo la alimentación con ácidos grasos mono y polinsaturados. Se consigna a su vez el mecanismo de acción correspondiente, notándose como el incremento del cHDL es modesto, alcanzando un máximo con las diversas intervenciones de un 10 a un 15%. Adicionalmente la figura 11 muestra el modelo de pasos a seguir en el control de los pacientes sometidos a los CTEV. Los CTEV constituyen en muchos casos la única arma terapéutica necesaria para lograr los objetivos terapéuticos; debe enfatizarse que cuando es necesario asociar el tratamiento medicamentoso, la modificación de hábitos debe reforzarse y mantenerse. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LAS DIFERENTES DISLIPIDEMIAS Una vez que se hayan aplicado las pautas anteriormente enunciadas, para los pacientes en Prevención Primaria, con relación a los CTEV por el tiempo estimado, y si los valores de lípidos y lipoproteínas no han logrado la meta fijada, debe de considerarse las medidas farmacológicas. La Prevención Secundaria cardiovascular, en tanto, se dirige a los pacientes con una enfermedad coronaria establecida u otra enfermedad aterosclerótica (enfermedad cerebrovascular o arteriopatía periférica) y pretende evitar la aparición de nuevos casos de enfermedad en las personas que ya han sufrido un episodio cardiovascular. En ambas circunstancias los objetivos del tratamiento de las dislipidemias se establecen en función de la concentración plasmática del cLDL, y es más o menos agresivo en función de la existencia de otros factores de riesgo añadidos. La primera recomendación terapéutica será siempre la modificación de los hábitos de vida, donde debemos incluir la dieta y la práctica de ejercicio físico regular. En el caso de la existencia de hipertrigliceridemia, ya sea aislada o asociada a hipercolesterolemia (dislipidemia mixta), se debe hacer énfasis en la dieta absolutamente exenta de alcohol y de bebidas azucaradas y en la necesidad indiscutible de perder peso (de existir sobrepeso u obesidad); de modo que inicialmente no está indicada la instauración de tratamiento farmacológico si se trata de una hipertrigliceridemia leve aislada. En el caso de existir una Dislipidemia en el seno de una enfermedad sistémica como diabetes o síndrome metabólico, los valores deseables de lípidos son: CT < 200 mg/dl; TG <150 mg/dl; LDL < 100 mg/dl, y HDL > 49 mg/dl. Los fármacos de elección, en el caso de una hipertrigliceridemia aislada son los fibratos, que no ejercen una acción negativa sobre el control glucémico. Si hubiese una hiperlipemia mixta, con predominio de la elevación de colesterol, los fármacos de elección son las estatina. Es interesante señalar que estas medidas terapéuticas deben de ser aplicadas de entrada con fármacos hipolipemiantes en pacientes en Prevención Secundaria o de Alto Riesgo, o de Riesgo Evidente, sin esperar sí los CTEV ejerzan o no cambios. El objetivo del tratamiento de la dislipidemias es evitar la aparición de pancreatitis en las hipertrigliceridemias severas y prevenir o mejorar en lo posible la aterosclerosis en las hipercolesterolemias y con ello sus complicaciones. En el planteamiento de cuándo, cómo y hasta cuándo tratar una dislipidemia, es imprescindible considerar los efectos beneficiosos de la terapéutica hipolipemiante, así como los riesgos inherentes a ella. Por eso es importante que el médico conozca no solo los beneficios de cual o tal fármaco, sino también los efectos adversos que potencialmente puedan lesionar a su paciente. 210


El tratamiento de las dislipidemias primarias por lo general es de por vida (véase la pegunta 20, pag. 284). En las formas secundarias se basa, como es lógico, en tratar el trastorno subyacente, previa identificación certera; cuando ello es posible, se aplicarán medidas similares a las utilizadas en las dislipidemias primarias, o sea, CTEV. Por consiguiente voy a enfocar la intervención basándome en interesantes tablas que resumen la conducta terapéutica a seguir frente a una hipercolesterolemia, a una hipertrigliceridemia, a una dislipidemia mixta y naturalmente frente a una disminución del HDL. Actualmente, se dispone de suficiente evidencia en los pacientes con riesgo elevado de enfermedad coronaria de que un cLDL más bajo es mejor. Así, la reducción del cLDL por debajo del objetivo actual de 100mg/dl para los pacientes con elevado riesgo cardiovascular ha demostrado una disminución significativa de la morbilidad cardiovascular. Aunque numerosos pacientes pueden alcanzar estos objetivos terapéuticos con la utilización de estatinas, en un importante número de ellos éstos no se consiguen. Por tanto, es necesario un método para reducir el colesterol que sea complementario a la inhibición de la síntesis. Éste es la inhibición de la absorción intestinal del colesterol, la segunda vía en la homeostasis del colesterol en el organismo. Cuando se utiliza el tratamiento farmacológico reductor del cLDL en personas con un Riesgo Alto, se recomienda que la intensidad del tratamiento sea suficiente para conseguir al menos una disminución del 40-50%. La mayoría de los pacientes de riesgo alto descritos en esta monografía pueden conseguir estas reducciones con dosis altas de estatinas o bien con el tratamiento combinado de estatinas y ezetimibe. Los diferentes fármacos a utilizar en el tratamiento racional de las dislipidemias primarias; de igual manera, en las formas secundarias que no han respondido luego de aplicarlas por un tiempo prudencial los CTEV, en especial la dieta. A pesar de los efectos protectores cardiovasculares sin precedentes, obtenidos con la reducción agresiva del cLDL con las estatinas, se ha hecho evidente que esta estrategia ha alcanzado una efectividad máxima. Al mismo tiempo, es claro de que un “riesgo residual” significativo permanece en muchos pacientes. Una porción significativa del mismo, se relaciona con la presencia de niveles disminuidos del cHDL. Aproximadamente una tercera parte de los pacientes de alto riesgo recibiendo estatinas, van a experimentar un nuevo evento cardiovascular mayor durante los próximos 5 años. El “riesgo residual”, a pesar de la monoterapia con estatinas, podría minimizarse mediante la terapia combinada. La misma implicaría la asociación con ácido nicotínico o los fibratos. El incremento del cHDL sería superior con la primera asociación; el descenso de los triglicéridos un poco mayor con la segunda, o sea, con los fibratos. Las estatinas sumadas a al ácido nicotínico elevarían el cHDL en un 30 a 35% y reducen el cLDL en un 45 a 50%. Por otro lado, el uso como monoterapia con ácido nicotínico, éste per se mejoraría el “riesgo residual” que produce el uso de estatinas, al abatir los niveles de triglicéridos de VLDL, a las LDL pequeñas y densas, al mismo tiempo que incrementaría los niveles del Apo AI (y por consiguiente del cHDL) y mejoraría el transporte en reversa del colesterol. Se ha estimado que por cada 40 mg/dl de descenso del cLDL, se disminuye en un 24% de riesgo relativo la aparición de eventos cardiovasculares mayores. Este riesgo residual es de proporciones mayores en pacientes recibiendo estatinas en lo que se refiere a pacientes diabéticos dislipidémicos o cuando se aplica a aquellos pacientes portadores de hipertrigliceridemia significativa. Las estatinas disminuyen el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en aproximadamente 25 a un 35%, por lo que a pesar de la efectividad de esta estrategia, un 60 a 70% de riesgo residual permanece. Lo anterior es aplicable a pesar de los resultados positivos publicados en los años recientes, incluyendo los estudios CARDS y ASCOT. 211


212 5-15% 0-5%

0,35mg/dl por Kg. de pérdida de peso

Consumo moderado de alcohol Factores Dietéticos: (n-3, n-6, n-9) Ácidos grasos mono y poliinsaturados

Pérdida de peso

5-10%

Suspensión del tabaco**

Aumenta la pre ß-HDL, promueve el transporte en reversa del colesterol Aumenta la actividad de la LPL. Aumenta subpoblaciones ateroprotectoras Aumenta la LCAT y promueve el transporte en reversa del colesterol Disminuye la CETP. Aumenta la LCAT, y promueve el transporte en reversa del colesterol. Aumenta ABCA1, Apo AI y baja CETP Mejora la relación: cLDL/cHDL. Aumento subpoblaciones ateroprotectoras

Mecanismo de Acción

Referencia: Singh, I. M. et al. JAMA 2007; 298:786-798. Claves: n-3, n-6 y n-9: Ácidos grasos omega-3, omega-6 y omega-9, respectivamente. LCAT: Lecitin-Colesterol Acil Transferasa. ABCA1: Proteína “cassette de unión de adenosina trifosfato (ATP) de la subfamilia A, miembro 1. LPL: Lipoproteín-Lipasa. CETP: Proteína de Transferencia de Esteres de Colesterol (siglas en inglés) *: En PREVENCION PRIMARIA se recomienda ejercicio aeróbico (correr, andar de prisa, bicicleta, nadar, patinar o esquiar más de 30 minutos y 3 o más días por semana, con una intensidad capaz de mantener las pulsaciones entre 60 y 85% de la frecuencia cardíaca máxima teórica (220 menos la edad). En PREVENCION SECUNDARIA, o sea, en los pacientes que ya han presentado un evento cardiovascular (p. ej: cardiopatía isquémica documentada, infarto al miocardio, evento vasculocerebral o vascular periférico, o que el riesgo cardiovascular sea “evidente”: diabetes o síndrome metabólico) debe aconsejárseles el ejercicio en función de su capacidad funcional (imprescindible realizar previamente una “prueba de esfuerzo” y valoración del riesgo cardiovascular). El ejercicio físico, es capaz de mejorar el perfil lipoproteico y la glicemia: ...triglicéridos,...CHDL, y mejora la sensibilidad a la insulina. Existe información de que por cada kilómetro/semana de carrera incrementa el valor sérico del cHDL en 0,2 mg/dl y reduce el cLDL 0,1mg/dl **: El abandono del tabaco es de trascendental importancia por razones obvias y porque la suspensión del mismo se ve acompañado de una mejoría del perfil lipídico, a pesar de la modesta ganancia de peso a que el cese del tabaquismo conlleva. ***: Las bebidas alcohólicas incrementan selectivamente el valor sérico del cHDL. Se considera que una ingesta “moderada” (40-50g de etanol/ día) es beneficiosa, no tanto por su contenido en antioxidantes (si es vino, por ejemplo), como por los efectos per se del etanol, que podría ejercer hasta un 50% de su acción preventiva cardiovascular incrementando el cHDL. Por sus posibles consecuencias sobre la salud, acerca de una ingesta “moderada” de alcohol sólo puede hacerse sobre una base individual. Comentarios: El vino tinto aporta además una buena cantidad de polifenoles destacando: ácidos fenólicos, estilbenos (resveratrol) flavonoides (cateccín, epicateccín, quercetín), responsables de las propiedades antioxidantes, de la generación de óxido nítrico por el endotelio vascular y de la inhibición de síntesis del tromboxano A2. Es importante recodar el contenido calórico y el estímulo de la síntesis de los triglicéridos que el alcohol promueve. Con el consumo de zumo de uvas rojas o uvas con la cascarilla, también se confiere la mayoría de estos beneficios. El “elegante y distinguido” vino blanco es menos efectivo.

INTERVENCIONES

5-10%

Aumento en el nivel del cHDL

Ejercicio aeróbico*

Intervención Terapéutica

Tabla 48. Efectos de los Cambios Terapéuticos en el Estilo de Vida sobre los niveles del cHDL y componentes del HDL


Tabla 49. Farmacoterapia de la Hipercolesterolemia Primaria y Secundaria que no responda a los CTEV Anormalidades de lipoproteínas

Aumento de la Lp

Fármacos de primera línea

Estatinas ∆ Hipercolesterolemia LDL (colesterol) Acido Nicotínico ◊ Primaria Ф: Fibratos de segunda HF, HLFC, HP, generación* Apo B DF

Fármacos de segunda línea Ezetimibe** Resinas

Terapia combinada Estatinas + Ezetimibe Ω Estatinas + Resinas □

Claves: CTEV: Cambios Terapéuticos en el Estilo de Vida Lp: Lipioproteína del plasma HF: Hipercolesterolemia familiar (fenotipo IIa). HLFC: Hiperlipemia familiar combinada (fenotipo IIa). HP: Hipercolesterolemia poligénica (fenotipo IIa). Apo B100DF: Apo B100 defectuosa familiar (fenotipo IIa) *: Fibratos de segunda generación: Gemfibrozilo (Lopid®). El gemfibrozilo es un fibrato cuyo poder reductor de triglicéridos (> 75%) es superior al de cualquier otro fibrato. En casos de trigliceridemia elevada y niveles de cLDL normal o bajos, los niveles del cLDL aumentan a medida que la de los triglicéridos baja. El gemfibrozil NO está aprobado para el tratamiento de la hipercolesterolemia aislada, ni para las dislipidemias mixta, por el riesgo antes indicado. *: Fibratos de tercera generación: Bezafibrato (Bezalip®), Ciprofibrato (Hiperlipen®), Fenofibrato (Lipidil 200M®, Controlip®). Estos fibratos pueden reducir el colesterol total hasta un 25%. Se indican también en las dislipidemias mixtas. Otros fibratos: Etofibrato (Lipo-Merz Retard®), Binifibrato (Biniwas®) y el Clofibrato de etofilina (Duolip®), estos tres últimos descontinuados en nuestro país. Ф: En el tratamiento de las hipercolesterolemias (independientemente de su causa) son de elección las estatinas. Cuando no se alcanzan los objetivos del tratamiento pueden asociarse resinas o en el mejor de los casos ezetimibe. **: El ezetimibe (Zient®) aumenta ligeramente los niveles del cHDL (4-8%), y modifica los triglicéridos (6%). ∆: Estatinas: Atorvastatina (Lipito®r), Simvastatina (Zocor®), Pravastatina (Pravacol®), Lovastatina (Lipivas®) Fluvastatina (Lescol XL®), Rosuvastatina (Crestor®). El grado de potencia de cada una de ellas se resumen: Rosuvastatina > atorvastatina >simvastatina > pravastatina = lovastatina> fluvastatina (adicionalmente consúltese la tabla 57). ◊: Ácido nicotínico de liberación prolongada (Niaspan®). □: Resinas: Colestiramina (Questran®), Colestipol (Colestid®). Ω: Ezetimibe asociado a una estatina: ezetimibe + simvastatina: Vytorin®, Zyntrepid®. Ezetimibe + atorvastatina: Colmibe®. Esta asociación ha posibilitado que la mayoría de los pacientes con elevado riesgo alcancen los objetivos terapéuticos de cLDL. Además de reducir el colesterol, la ezetimibe también disminuye los triglicéridos y produce un ligero aumento del cHDL. Estas asociaciones han desplazado el uso de la resinas.

En el tratamiento inicial de la hipertrigliceridemia debe aplicarse los CTEV: reducción de peso, aumento de la actividad física y moderación en el consumo de alcohol. En el caso de una severa hipertrigliceridemia (>1.000 mg/dl), se hace necesaria una estricta restricción de grasas en la dieta (<10% de las calorías) (además de una terapia farmacológica) para reducir el riesgo de una pancreatitis. La mejora del control glucémico (que ha sido facilitado con la introducción de nuevos fármacos hipoglucemiantes y el uso más frecuente de asociaciones) es también efectiva en la reducción de los niveles de triglicéridos y debe ser intentada de forma agresiva antes de iniciar un tratamiento con fibratos. Una vez conseguido un control glucémico óptimo (o al menos tan bueno como sea posible) el médico considerará la posibilidad de añadir un fibrato. La decisión de iniciar un tratamiento farmacológico dependerá del criterio médico cuando los triglicéridos estén entre 200-400mg/dl. Por encima de los 400 mg/dl, no cabe duda sobre la conveniencia de un tratamiento farmacológico de la trigliceridemia. 213


Tabla 50. Farmacoterapia de la Hipertrigliceridemia Primaria y Secundaria que no responda a los CTEV Anormalidades de Aumento de la Lp Fármacos de Fármacos de lipoproteínas primera línea segunda línea Hipertrigliceridemia Primaria: VLDL y/o QMs Gemfibrozilo HTGF, HQM, HTEE, HLFC. (triglicéridos y/o quilomicrones) Acido NicotínicoΔ Triglicéridos de moderada a intensa (> 200 a > 500mg/dl)

Fibratos de tercera generación* Bezafibrato. Fenofibrato. Ciprofibrato Ácidos grasos omega-3**

Claves: Lp: Lipoproteína del plasma. HTGF: Hipertrigliceridemia familiar (fenotipo IV). HQM: Síndrome de hiperquilomicronemia (fenotipo I) HTEE: Hipertrigliceridemia endógena / exógena (fenotipo V). HLFC: Hiperlipidemia familiar combinada (fenotipo IV) *: Fibratos de tercera generación: Fenofibrato micronizado (Lipidil 200 M®), Fenofibrato micronizado e hidrofilizado (ControLip® cápsulas de 160mg); Bezafibrato (Bezalip Retard®, cápsulas de 400mg), Ciprofibrato (Hiperlipen®, tabletas de 100mg). De segunda generación: Gemfibrozilo (Lopid®, cápsulas de 300mg, tabletas de 600 y 900mg). Δ: Ácido nicotínico de liberación prolongada (Niaspan®, tabletas de 500mg). Pueden usarse otros fibratos (véase el pie de la tabla 66: * Fibratos: Otros Fibratos). **: Ácidos grasos Omega-3 (Maxepa® cáp.:180mg EPA+120mg DHA, EPAX®: cáp: 456 mg. EPA+480mg DHA). Recientemente han sido aprobados por la FDA para tratar las dislipidemias, en especial hipertrigliceridemias. **: Los ácidos grasos omega-3 pueden asociarse a un fibrato. Esta asociación está permitida si con el fibrato a la dosis máxima no se ha logrado controlar la hipertrigliceridemia. Punto y aparte merece la dislipidemia de fenotipo I (síndrome de quilomicronemia), que si bien es cierto cursa con severa hipertrigliceridemia de quilomicrones, ésta por lo general mejora con un ingreso muy bajo de grasas dietéticas, del orden de 20g/diarios, o bien con el uso de preparados de ácidos grasos de cadena media (Isocal®), suelen ser suficientes para reducir los niveles plasmáticos de triglicéridos. Los ácidos grasos de cadena media se absorben por medio de la circulación portal y no se incorporan en los quilomicrones intestinales. Por otra parte, los ácidos grasos omega-3, suelen emplearse con éxito relativo ya que no ocasionan lipemia posprandial, evento nocivo que suele presentarse en el contexto del fenotipo I, y por lo general en todas las patologías que cursan con hipertrigliceridemia (fenotipos y fenocopias). &: El efecto de los ácidos grasos omega-3 sobre el metabolismo lipoproteico son controvertidos y no están bien definidos como los de otros ácidos grasos insaturados. Aunque está bien demostrado que disminuyen la trigliceridemia, su efecto sobre el cLDL y cHDL depende del tipo de paciente, del estado de normo o dislipidemia y de la dosis. Nota: Solo estatinas, resinas y fibratos han demostrado alguna utilidad de manera consistente, en estudios de Prevención Cardiovascular en monoterapia. Ezetimibe, ácidos grasos omega 3 y los tratamientos combinados no lo han demostrado todavía. Estatina + ezetimibe en el estudio (Ezetimiba aNd simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgresión), ENHANCE decepcionó a los investigadores. Este estudio de imágenes en 720 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, una rara condición genética que causa niveles muy altos de cLDL e incrementa en gran medida el riesgo de coronariopatía prematura, se presentaron en la quincuagésimo séptima celebración de las sesiones científicas anuales del Colegio Americano de Cardiología. Según se informó el 14 de enero de 2008, a pesar del hecho de que la dosis de 10/80 mg de ezetimiba/simvastatina disminuyó de modo significativo el cLDL más que la dosis de 80 mg de simvastatina, sola, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre los tratamientos en el punto final primario preespecificado: cambio en el espesor de las paredes de la arteria carótida durante dos años. Tampoco hubo diferencias importantes entre los tratamientos en los 4 puntos finales secundarios clave pre-especificados: el porcentaje de pacientes que manifiestan regresión en el espesor promedio de la íntima media de la arteria carótida (CA IMT); proporción de pacientes que manifiestan nuevas placas de arteria carótida cambios en el CA IMT máximo promedio, y cambios en el CA IMT promedio más en el IMT promedio de la arteria femoral común.

214


215

Fármacos de primera línea

Fármacos de segunda línea

Nota: El tratamiento de Combinación: La relación dosis-respuesta para la mayor parte de los fármacos es logarítmico-lineal, lo que significa que la mayor parte del efecto de un fármaco concreto se puede conseguir con dosis más bajas de cada uno de ellos, esto no sólo reduce los costos sino también la presencia de efectos adversos. *: De usarse un fibrato, este debe ser uno de segunda generación, y el de mayor potencia en reducir lipoproteínas remanentes como el gemfibrozilo. ***: Fibratos de tercera generación: Bezafibrato, ciprofibrato y fenofibrato. Reducen ambas fracciones lipídicas. &: Combinación de fármacos: Estatinas + Fibrato. Los efectos secundarios aumentan, por lo que debe extremarse la vigilancia sobre la toxicidad hepática y muscular (solicitar enzimas musculares y hepáticas al iniciar el tratamiento y antes de cada incremento de la dosis). En caso de ser imprescindible debe evitarse el gemfibrozilo, por su mayor riesgo de miopatía, siendo de elección el Fenofibrato 200 mg/día y entre las estatinas la Pravastatina o la Fluvastatina (alternativa: Atorvastatina), comenzando a dosis bajas (25% de la máxima sugerida por el fabricante). Es preferible tomar el fibrato en la mañana y la estatina en la noche (cena). &: Combinación de fármacos: Acido nicotínico + Estatina: La asociación de ácido nicotínico de liberación prolongada con lovastatina es de mayor aceptación.. De hecho, esta terapia combinada (ácido nicotínico 2g/lovastatina 40 mg/día) puede reducir los niveles plasmáticos del cLDL hasta en 42% (similar al efecto de la monoterapia con estatinas en dosis moderada o alta), con un efecto adicional sobre el resto del perfil lipídico, que incluye una importante alza del 32% en el HDL y una reducción de 50% en los triglicéridos, lo que es superior al uso de estatinas solas. A pesar de este favorable efecto “normolipemiante”, esta terapia combinada tiene como desventaja la presencia de efectos secundarios que pueden limitar la adherencia de algunos pacientes a este plan terapéutico. El ácido nicotínico de liberación prolongada presenta una incidencia de bochornos y vasodilatación cutánea generalizada, que va desde 10 a 50% de los sujetos en los distintos estudios clínicos, lo que puede ser atenuado mediante el uso de ácido acetilsalicílico de liberación rápida en dosis baja, administrada 30 a 60 minutos antes de ingerir el ácido nicotínico como monoterapia o en combinación con otros fármacos. &: Combinación de fármacos: Ácido nicotínico + Ezetimibe: Ezetimibe puede ser tomado en el mismo momento del día que la estatina, y que el ácido nicotínico, para mayor comodidad, por lo general en la noche. Nota: La asociación de Ezetimibe con Fibratos no es recomendada hasta que se tenga mayor experiencia. Importante: Antes de iniciar la terapia con los fármacos arriba mencionados, deben de considerarse las normas para la prescripción de cada preparado. Se sugiere consultar la ficha técnica de cada producto más adelante. La hipertrigliceridemia es altamente prevalente en poblaciones de Alto Riesgo, incluyendo diabéticos, obesos o portadores del síndrome metabólico y que no consiguen disminuir su riesgo a pesar de alcanzarse las metas del cLDL con el uso de estatinas. En ellos por lo tanto el conseguir una meta adecuada de colesterol no-HDL dependerá de la eficacia del tratamiento de las terapias combinadas incluyendo el uso de estatinas con ácido nicotínico o con fibratos. Para mayor información de las “terapias combinadas”, consúltese adicionalmente la tabla 63.

Fibratos de tercera generación**: Dislipidemia mixta: LDL + VLDL Estatinas, ácido nicotínico, Bezafibrato, fenofibrato o ciprofibrato DBLPF, HLFC (colesterol y/o triglicéridos) Fibratos, ezetimibe, resinas ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Combinación de fármacos & Disbetalipoproteinemia Familiar (DBLPF) QMs y restos de VLDL Fibratos de 2da generación* Fibrato + ácido nicotínico o (QMs + triglicéridos ß-VLDL) Fibrato o ácido nicotínico Acido nicotínico + estatina - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - --------------------------------------Combinación de fármacos & Hiperlipidemia Familiar Combinada (HLFC) Acido nicotínico+ezetimibe o estatina. Que exprese un fenotipo IIa LDL (colesterol) A. nicotínico, estatina o ezetimibe. No existe recomendación Que exprese un fenotipo IV VLDL (triglicéridos) Acido nicotínico o fibrato. Acido nicotínico + ezetimbe o estatina Que exprese un fenotipo IIb LDL + VLDL (colesterol+triglicéridos) Acido nicotínico o estatina

Aumento de la Lp

51. Farmacoterapia de la Dislipidemia Mixta Primaria y Secundaria que no responda a los CTEV

Anormalidades de lipoproteínas

Tabla


En lo relacionado al cHDL, la meta principal y prioritaria de las dislipidemias es la normalización del cLDL. Se mencionó al inicio, como a pesar de alcanzar un nivel de LDL óptimo, persiste un “riesgo residual” importante, representado en la mayoría de las circunstancias por un cHDL reducido. Este escenario clínico es frecuente en la práctica diaria y constituye la prioridad pendiente. Lo anterior se consigna esquemáticamente en la tabla 52, tomado del último pronunciamiento de NCEP. Esta estrategia de intentar normalizar el cHDL, es aceptada por la mayoría de las guías internacionales. Un cHDL reducido a pesar de cursar con un LDL óptimo, representa un factor de riesgo para el desarrollo de CC prematura. Tabla 52. PRIORIDAD PENDIENTE: Optimizar niveles del cHDL - Si el riesgo CV permanece alto, el manejo aislado del cLDL puede no ser suficiente - Niveles subóptimos del cHDL son frecuentes, subtratados y reconocidos como un factor de riesgo para enfermedad coronaria prematura. - El nivel del cHDL no se identifica como una meta en el tratamiento por las diferentes guías De la misma fuente, la tabla 53 sintetiza el manejo del síndrome de cHDL reducido. Las medidas no farmacológicas deben implementarse prioritariamente en todos los pacientes. Lo anterior incluye la abstinencia al tabaco, pérdida de peso para mantener un peso ideal, y la práctica del ejercicio aeróbico regular, todos los cuales incrementan el cHDL, pero en una magnitud poco significativa. Tabla 53. NCEP ATP III. Manejo del cHDL disminuido -

cLDL meta principal del tratamiento. Reducción de peso y aumento de actividad física (especialmente si coexiste SM) Colesterol No-HDL será la meta secundaria (si triglicéridos son > 200mg/dl) Considerar ácido nicotínico o fibratos, especialmente en pacientes con coronariopatía o sus equivalentes (p. ej.: síndrome metabólico, diabetes).

Nota: En el caso de que el cLDL sea óptimo (<100mg/dl), y los triglicéridos sean <200 mg/ dl (HDL bajas aisladamente), el tratamiento en este caso del cHDL bajo de manera aislada se reserva, sobre todo, para personas en Prevención Secundaria, en Prevención Primaria pero con Alto Riesgo de infarto, o equivalentes vasculares (síndrome metabólico, diabetes mellitus, dislipidemias). Los principales fármacos empleados son: el ácido nicotínico a dosis: 1,5-2g/día (^HDL: 25-35%) y fibratos: Fenofibrato 300mg/día (^HDL: 10-20%). Estatinas: Rosuvastatina en dosis de 5-10mg/día (^HDL: 3-12%). Consulte adicionalmete la pág. 274.

Gran variedad de fármacos están disponibles con el propósito fundamental de elevar el cHDL, todos presentan limitaciones en grados variables. Por ejemplo, los diversos fibratos, elevan de una manera muy discreta los niveles de cHDL generalmente en un rango de un 7 a un 15%. Altas dosis de ácido nicotínico pueden elevar el cHDL de una forma más significativa, hasta un 25% o más, pero su administración se topa con el problema de los efectos secundarios. Dentro de las estrategias para incrementar los niveles del cHDL, la que más ha recibido atención ha sido la de manipular la CETP. Esta enzima transfiere ésteres de colesterol, de las HDL hacia lipoproteínas que contengan apo B (LDL y VLDL) por triglicéridos de éstas. Diversos ensayos como el ILLUSTRATE y el RADIANCE 2 utilizando torcetrapib, un fármaco que inhibe la CETP, han fracasado en su intento de incrementar el nivel del cHDL. No cabe duda que ensayos adicionales son necesarios. El impacto sobre el perfil lipídico y el incremento más acentuado del cHDL encontrados en algunos ensayos (HATS, CDP, ARBITER 2 y 3, y el Estudio de Estocolmo) se consigue empleando el ácido nicotínico, al mismo tiempo que se reduce 216


significativamente el nivel de triglicéridos. Con respecto a los fibratos las circunstancias son parecidas. Por otro lado, el NCEP incorpora el concepto del colesterol no-HDL. El mismo sería el resultado del colesterol total menos el cHDL. La cifra estaría aumentada ante: colesterol total elevado, cHDL reducido, o triglicéridos >200 mg/dl. La meta ideal de colesterol no-HDL, es de 30 mg/dl superior a la del cLDL por ejemplo, si la meta del cLDL es de 130 mg/dl, la del colesterol no-HDL sería de 160 mg/dl (pacientes de bajo riesgo). Fármacos hipolipemiantes En el momento actual se dispone en nuestro país de varios grupos de medicamentos de amplio uso: las estatinas y los fibratos. Una nueva molécula, relativamente nueva, el ezetimibe, y éste asociado a diversas estatinas, se encuentran ya en nuestro mercado. Debe considerarse también la presencia del ácido nicotínico en su nueva formulación, la de liberación prolongada. El uso de ácidos grasos omega-3, también forman parte de este arsenal terapéutico. Estamos a la espera y con seguridad en breve aparecerá en nuestro mercado una molécula que posee la capacidad extraordinaria de incrementar el cHDL de hasta un 90%, me refiero al torcetrapid. Hipercolesterolemias: Tanto para las formas primarias o hereditarias, como aquellas formas secundarias que no responden a los CTEV. En estos casos son de elección las estatinas, tanto en prevención primaria como secundaria. La elección de la estatina se hará en función del porcentaje de cLDL a reducir. En caso de contraindicación o intolerancia podemos usar, como alternativa, resinas o ezetimibe. Hipertrigliceridemias: Tanto para las formas primarias o hereditarias, como aquellas formas secundarias que no responden a los CTEV. No olvidemos que la mayoría son secundarias a obesidad, sedentarismo, diabetes en descontrol metabólico, fármacos o ingesta de alcohol, por lo que el tratamiento etiológico, junto con la modificación dietética, hace pocas veces necesario usar fármacos, siendo de elección los fibratos. En caso de intolerancia a los fibratos pueden intentarse los ácidos grasos omega 3, o asociar éstos a los fibratos en el caso de hipertrigliceridemias severas. La Hiperquilomicronemia Familiar (fenotipo I) es la única dislipidemia que responden exclusivamente al tratamiento con ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (omega-3); véase más adelante. Dislipemias mixtas: Tanto para las formas primarias o hereditarias como aquellas formas secundarias que no responden a los CTEV. En estas Dislipidemias el aumento del colesterol y triglicéridos se debe a la presencia de un mayor número de partículas de LDL y VLDL, de composición anormal; la farmacoterapia debe orientarse a aminorar las concentraciones de cLDL, y de triglicéridos-VLDL y mejorar potencialmente cHDL. En los pacientes con estas patologías, el ácido nicotínico es el fármaco de elección a dosis de 1,5 a 2 g/día, reduce un 30% a 80% las concentraciones de VLDL, y en forma concurrente, hacen que disminuya 10 a 30% las del cLDL, e incrementándose un 15 a 30% el cHDL, y un 24% en la reducción de la Lp(a). Prácticamente el 60-70% de los pacientes toleran el tratamiento. Debe iniciarse el tratamiento como lo sugiere su productor (véase ficha técnica del producto, página 257). No obstante, muchos médicos y pacientes se desalientan al comienzo del tratamiento, y el cumplimiento global de los regímenes puede disminuir. La forma de liberación retardada del fármaco reduce un 78% los sofocos (flushing) en relación a la forma de liberación inmediata. Las estatinas son consideradas de la misma manera fármacos de primera intención, y ellas, al parecer, son agentes eficaces para utilizarlos en pacientes que presentan intolerancia o no pueden recibir ácido nicotínico, este último criterio es válido para pacientes con HLFC que por lo general tienen asociado una intolerancia hidrocarbonada o una diabetes mellitus, e inclusive hiperuricemia, circunstancia clínica que contraindica el 217


uso del ácido nicotínico, pero no de la estatina. Es más, recientemente el NCEP ATP III considera que el tratamiento con estatinas debe ser de primera elección, y asociarlas al fibrato cuando la estatina a dosis máxima no logra reducir el cLDL y los triglicéridos (véase tabla 62). Las dislipidemias mixtas son un grupo de alteraciones del metabolismo de lipoproteínas que se asocian con un RC Alto. Su aterogenicidad quedó establecida por la elevada tasa de eventos cardiovasculares que se observó en el estudio PROCAM. En dicho estudio, los pacientes con dislipidemias mixtas tuvieron una tasa de eventos coronarios sólo menor al de los casos con dislipidemias más severas. El beneficio del tratamiento hipolipemiante en pacientes con dislipidemia mixta es aún mayor que el observado en casos de hipercolesterolemia. Recientes observaciones sugieren que el Síndrome Metabólico juega un importante papel en la génesis de la dislipidemia mixta. No olvidemos que es frecuente la asociación a esta dislipidemia con otros factores de riesgo, incluyendo bajas concentraciones del cHDL, potencializando aún más el riesgo vascular. El manejo del paciente con HDL bajo se expone más adelante Resinas de intercambio aniónico Estas actúan reduciendo el cLDL ya que al unirse en el intestino delgado a los ácidos biliares y colesterol (recuerde que una de las vías de eliminación del colesterol endógeno es precisamente la excreción por medios de ácidos biliares), interrumpiendo de esta manera la circulación enterohepática de estos ácidos, excretándose por consiguiente gran cantidad de colesterol por la heces. La menor disponibilidad hepática de ácidos biliares provoca mayor utilización de colesterol para su síntesis. El descenso de colesterol intrahepático da lugar a aumento de síntesis y de receptores hepáticos de LDL produciendo mayor captación hepática de LDL y descenso de su concentración en plasma. Indicaciones Terapéuticas: Son básicamente las hipercolesterolemias que obedecen a elevación del cLDL. El tratamiento debe iniciarse a dosis de 4g de colestiramina (Questran®: sobres de 4g) o 5g de colestipol (Colestid®: sobres de 5g, tabletas de 1g -las tabletas se degluten-) dos veces al día. Aún no está comercializado en nuestro medio el Colesevelam, al parecer una nueva resina con mucha menos incidencia de efectos secundarios y de eficacia demostrada. Para una mejor aceptación por parte del paciente a estos preparados que ante todo no son solubles en agua, los recomiendo preparar la dosis total para el día mezclada con zumos de frutas (naranja o limón, preferentemente) o leche y colocar el preparado en la refrigeradora por un máximo de 3 días. Las resinas deben administrarse justo antes o después de las comidas, con su efecto máximo, cuando ocurre la máxima secreción de ácidos biliares, esto es, en los primeros momentos tras la ingesta de los alimentos de las comidas principales (almuerzo y merienda). Es importante en los tratamientos a largo plazo y con dosis altas, suplementar libres de las tomas de las resinas vitaminas liposolubles (A, D, E y K). La fijación indiscriminada de otros compuestos neutros o ácidos obliga a administrar ciertos fármacos orales (p. ej.: corticoides, carbamazepina, digoxina, penicilinas, glitazonas, propranolol, tetraciclinas, hormonas tiroideas, ursodiol, vancomicina, vitamina A, D, diuréticos) a distancia de la ingesta de la resina (2 horas antes o 4 horas después de la toma de la resina). Las resinas puede combinarlas con fibratos, estatinas o ácido nicotínico, lo que resulta muy eficaz y permite reducir la dosis de la resina. La resina asociada al fibrato está indicada en la Dislipidemia Familiar Combinada (fenotipo IIb), y con estatinas en las HF heterocigotas (fenotipo IIa). Al asociarla a estatinas se producen descensos del cLDL del 35%.

218


Ezetimibe Ezetimibe es un nuevo inhibidor potente de la absorción intestinal del colesterol (origen exógeno-dieta), y biliar (endógeno-biliar). Esta inhibición de la absorción intestinal del colesterol (y de fitosteroles), es a nivel de las células en cepillo intestinales, sin afectar la absorción de vitaminas liposolubles. La disminución de la absorción intestinal de colesterol induce la expresión de receptores LDL, lo que reduce el cLDL un 18% a los 3 meses, y menos un 21% al año de terapia, por otro lado, ezetimibe reduce la expresión de la HMG-CoA- R; esta última acción explica por qué cuando el ezetimibe se asocia a dosis bajas de estatinas produce una reducción del cLDL >50%. Con dosis más altas las reducciones son mucho mayores. El ezetimibe es escasamente eficaz en monoterapia, reduce un 17% aproximadamente el cLDL, y apenas aumenta ligeramente el cHDL (4-8%), reduciendo también los triglicéridos en aproximadamente un 6%. Sin embargo, la reducción del cLDL con ezetimibe no se asocia con una mejoría en la función endotelial vasodilatadora. Por otro lado, agregando ezetimibe a la terapia con estatinas, reduce el cLDL un 25%, los triglicéridos un 14% y aumenta el cHDL un 3% adicional. De ahí que su interés radica en combinarlo con estatinas. El ezetimibe asociado a una estatina es dramáticamente efectivo en la rara HF Homocigótica y en pacientes con ß-Sitosterolemia Homocigótica. Ezetimibe es eficaz para reducir el colesterol total, el cLDL, la Apo B y los triglicéridos, así como para aumentar el cHDL en pacientes con hipercolesterolemia, cuando se administra con un inhibidor de la HMG-CoA-R. similar a la que se consigue con dosis altas de estatinas (40-80%). De hecho, esta asociación (ezetimibe+estatina) equivale casi a triplicar la dosis de estatinas, pero utilizando dosis muy bajas de éstas (10-20 mg/día), lo que reduciría la incidencia de miopatías y hepatopatías. El ezetimibe se absorbe rápidamente por vía oral y, en los enterocitos, se conjuga con ácido glucorónico. Este glucorónico es tan activo como el propio ezetimibe, se acumula en el enterocito y presenta una vida media de 22 horas, lo que permite administrar el fármaco una vez al día. Se han llevado a cabo también estudios en los que se ha comparado la eficacia del inicio de tratamiento con estatina+ezetimiba frente al inicio sólo con estatina, observándose una mayor reducción del cLDL con el tratamiento en combinación que con la estatina sola utilizada a la misma dosis (reducción media adicional del 13,8%, 12,1%, 13,4% y 14,3% para el tratamiento en combinación de ezetimiba + simvastatina, atorvastatina, pravastatina y lovastatina, respectivamente); además, se observó, en general, que la asociación de ezetimiba con la dosis terapéutica más baja de estatina produce los mismos resultados que las dosis más elevadas de éstas. Ezetimibe no induce ni inhibe el sistema de citocromos P450 o la N-acetiltransferasa, de ahí que no tenga interacciones. Ezetimibe es bien tolerado y, dada su reciente comercialización no existen datos de sus efectos a largo plazo sobre la morbimortalidad cardiovascular. Interacciones: El ezetimibe no posee interacciones con fibratos (excepto con gemfibrozil) o resinas. Ezetimibe deberá tomarse al menos 2 horas antes o 4 horas después de la administración de la resina. La administración simultánea (ezetimibe + resinas) reduce el valor medio de la concentración plasmática de ezetimibe en un 55%, por lo que es posible que el incremento en la reducción de cLDL que se debería producir al asociarlas no ocurra como consecuencia de esta interacción. La ciclosporina aumenta el nivel plasmático de ezetimibe 12 veces. Se recomienda monitorear la administración conjunta. Fibratos como ezetimibe aumentan la concentración de colesterol biliar. Actualmente se está co-administrando ezetimibe y fibratos (especialmente con Fenofibrato), con buenos resultados sobre el perfil lipoproteico con buena tolerancia y seguridad. Sin embargo, es importante saber que ezetimibe no debe asociarse nunca con gemfibrozil por el riesgo de incrementos de entre el 50 y el 70% la concentración plasmática de ezetimibe. 219


No debe administrarse ezetimibe a niños menores de 10 años, ni a pacientes con antecedentes de hepatopatías crónicas o con elevaciones inexplicables de las transaminasas (solicitar hepatograma antes de prescribir ezetimibe). Se recomienda monitorear en forma periódica los niveles de transaminasas que se elevan en forma normal alrededor de 1% durante el tratamiento. Ezetimiba no afecta las concentraciones plasmáticas de las vitaminas A, D y E, ni afecta la producción de hormonas adrenocorticales; no altera la absorción de triglicéridos, progesterona, ni de la mayoría de los anticonceptivos. Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la droga. Embarazo y lactancia. Elevación no explicada y persistente de las transaminasas. Menores de 10 años de edad. Reacciones adversas: Los datos sobre reacciones adversas son escasos por su limitada experiencia de uso. En los ensayos clínicos llevados a cabo ha sido bien tolerada. Las reacciones adversas más comunes (1-10%) al administrarla sola son: alteraciones del sistema nervioso (cefalea), gastrointestinales (dolor abdominal y diarreas) e infecciones virales, han sido los problemas que se han puesto de manifiesto con mayor frecuencia. Ante los casos surgidos, numerosas agencias nacionales de medicamentos han emitido alertas. En febrero del 2008, la agencia canadiense alertó sobre el riesgo de mialgia, rabdomiólisis, hepatitis, pancreatitis y trombocitopenia en pacientes tratados con ezetimibe, y decidió incluir esta información en la ficha técnica. Asimismo, en marzo del mismo año, la agencia francesa informó de la notificación de diversos casos de rabdomiólisis. Cuando se coadministró con una estatina aparecieron: cansancio, nauseas y alteraciones musculoesqueléticas (artralgias, mialgia). Recientemente se han publicado algunos casos de miotoxicidad en pacientes que tomaban estatinas, en que éstas eran bien toleradas, al adicionar ezetimibe. Sin embargo, su uso asociado a estatinas, en ensayos clínicos se demostró una incidencia de rabdomiolisis del 4%, similar a la observada con estatinas en monoterapia. Tras la comercialización se han notificado casos de angioedema y erupción cutánea. En los ensayos a seis meses se observó una mayor incidencia de reacciones adversas relacionadas con la medicación y un mayor número de abandonos debidos a la medicación en el grupo tratado con ezetimiba. Recientemente se han notificado por medio de los sistemas de farmacovigilancia casos de elevaciones de las creatinfosfoquinasa (CPK), mialgias, hepatitis, pancreatitis aguda, trombocitopenia y sospechas de interacciones con warfarina en conjunción o no con estatinas. Indicaciones: Ezetimibe está indicado solo o asociado con una estatina, como tratamiento complementario de la dieta, para reducir el colesterol total, el c-LDL y las apolipoproteínas B, en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterozigota familiar y no familiar). En la Hipercolesterolemia familiar homocigota ezetimibe está indicado, asociado con simvastatina o atorvastatina, para reducir el colesterol total y el cLDL, como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (por ej.: Aféresis de LDL) o cuando estos tratamientos no se encuentren disponibles. En la Sitosterolemia familiar homocigota, ezetimibe está indicado como tratamiento complementario de la dieta para reducir el sitosterol y campesterol aumentado. De la misma manera todas las hipercolesterolemias secundarias que no respondan a las medidas higiénico-dietéticas. Ezetimibe puede ser una alternativa en pacientes intolerantes o en los que esté contraindicado el uso de estatinas y en pacientes tratados con dosis altas de estatinas que no alcanzan los objetivos del cLDL deseados. 220


221

Efectos secundarios

Contraindicaciones

Dosis

Efectos secundarios

Contraindicaciones

Dosis*

Tabletas: 10mg

Vytorin®, Zyntrepid® (ezetimibe + simvastatina)/ Tabletas: 10/10,10/20,10/40,10/80. Colmibe®* (ezetimibe + atorvastatina)/ Tabletas: 10/10, 10/20.

EZETIMIBE + ESTATINAS/PRESENTACIÓN

Claves: *: Colmibe® modifica significativamente el cLDL, el cHDL, triglicéridos, colesterol total, así con la concentración de PCRu, compara con atorvastatina sola. La coadministración de ezetimibe + atorvastatina provee un significativo efecto adicional del 12% en reducir el cLDL, un aumento del 3% en el cHDL, un 8% en la reducción de triglicéridos y un 10% en la reducción de la PCRu vs atorvastatina sola. Recientemente Medicamenta a introducido al mercado ecuatoriano Ezetimibe + atorvastatina. Esta asociación ocasiona reducciones del 50 al 60% en el cLDL, triglicéridos del orden del 30-40%, e incrementos en el cHDL entre un 5 y 9%, dependiendo de la dosis de atorvastatina asociada a ezetimibe. Colmibe® 10/10, reducciones del 50% en el cLDL, muy aproximadas a las obtenidas con la presentación 10/80 (51%).

Zient®/

EZETIBIBE SOLO /PRESENTACIÓN

Tabla 56. Especialidades comercializadas en el Ecuador de ezetimibe y de ezetimibe con estatinas

Claves: *: La dosis de ezetimibe es de 10 mg/día con o sin alimentos. Ezetimibe puede ser tomado en el mismo momento del día que la estatina para mayor comodidad, por lo general en la noche. La asociación de ezetimibe a fibratos NO se recomienda. No se requiere efectuar ajustes de dosis en niños >10 años, ancianos, ni en pacientes con insuficiencia renal o hepática leve, ya que su catabolismo es predominantemente hepático e intestinal. No se recomienda el uso de ezetimibe en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa debido a que se desconocen los efectos del fármaco. Contraindicado en pacientes que previamente hayan mostrado hipersensibilidad al agente. Cuando se lo administra con estatinas se deben efectuar pruebas de la función hepática al inicio de la terapia y de acuerdo con las normas para la prescripción de estatinas. Atención si se va ha administrar a mujeres con posibilidad embarazarse, tomar las precauciones recomendadas para las estatinas. Precaución cuando se inicia el tratamiento con ciclosporina.

Aumenta inhibidor potente de la absorción Bien tolerado Asociado a ciclosporina o fibratos... su 10mg/día/noches intestinal del colesterol (origen exógeno-dieta) y biliar (endógeno-biliar). concentración en la sangre. Las resinas reducen su nivel.

Acción

Tabla 55. Fármacos Hipolipemiantes: EZETIMIBE

Claves: *: Con el advenimiento del Ezetimibe, en la actualidad a las resinas ya no se las considera como alternativas terapéuticas, quedando resignadas para tratamiento de las dislipidemias hipercolesterolémicas del embarazo, y en niños menores de 10 años, en que se considere imprescindible el tratamiento farmacológico, y donde las estatinas y el ezetimibe están contraindicados. **: No recomiendo superar los 16g/día. ◊: Agregar salvado de trigo o avena, o psyllium a la dieta, se produce mejoría del ritmo evacuatorio.

.... el catabolismo de las LDL Reducen la absorción de ciertos fármacos. Obstrucción intestinal Colestipol (Colestid®): 20-30g/día Elevan la síntesis de VLDL. .... de peso. Cefalea, flatulencia, eructo. Estreñimiento crónico ◊. Colestiramina (Questran®)**: 4-24g/d Estreñimiento. Dispepsias. Náuseas. Diarrea. Empeora una hipertrigliceridemia, ...TGO, TGP y ....Fosfatasa alcalina

Acción

Tabla 54. Fármacos Hipolipemiantes: RESINAS FIJADORAS DE ACIDOS BILIARES*


Estatinas o Vastatinas Las estatinas han demostrado ser eficaces en reducir el riesgo de accidentes cerebrovasculares, vasculopatías periféricas y otras vasculopatías, tanto en pacientes con cifras elevadas de colesterol LDL como en aquellos que presentan niveles «normales o bajos», pero con riesgo aumentado. En general, las estatinas disminuyen el colesterol total y el LDL y aumentan la concentración de HDL. Actualmente existen seis de estos fármacos en el Ecuador: lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina. Los tres primeros son de origen natural, producidos por el hongo Aspergillus terreus y los restantes son sintéticos. Cerivastatina una estatina sintética, fue retirada del mercado farmacéutico en 2001 debido a numerosos casos de rabdomiolisis fatal. Para mediados del presente año podría estar disponible en nuestro país la pitavastatina. Las estatinas actúan en el hígado, inhibiendo en un punto muy precoz y limitante de la vía metabólica la transformación de la HMG-CoA en mevalonato, catalizado por la enzima HMG-CoA reductasa. La inhibición se debe a que las estatinas contienen en su molécula un componente de estructura análoga a la de la HMG-CoA, el sustrato natural de la enzima reductasa. Dicho componente posee una afinidad por la enzima que es varias miles de veces superior a la del sustrato natural y es capaz de bloquearla competitivamente y de forma parcial, reversible, potente y dependiente de la dosis. El hígado es el principal órgano diana donde se inhibe la síntesis del colesterol y, a la vez, es el principal responsable del aclaramiento del colesterol plasmático. Las estatinas producen una reducción del contenido hepático del colesterol, lo que activa la síntesis de receptores LDL (Apo B:E) y aumenta el aclaramiento del cLDL por el mismo receptor, reduciéndose la concentración plasmática de éstas. Además, atorvastatina, una de las estatinas más potentes, disminuye también la síntesis hepática de VLDL, lo que explica su efecto hipotrigliceridemiante, potenciando el descenso del LDL al reducir sus partículas precursoras, las VLDL. El metabolismo de las estatinas es hepático, sufriendo efecto del “primer paso”. En la mayoría existen diferencias en la metabolización respecto al sexo y la edad, pero no las suficientes como para modificar las dosis en ausencia de otras patologías. Parece claro que son sustratos del citocromo CYP450: la lovastatina, la simvastatina y la atorvastatina se metabolizan exclusivamente por el CYP3A4 y la fluvastatina lo hace de manera exclusiva por el 2C9. En el caso de la rosuvastatina, sólo un 10% utiliza el CYP2C9 y 2C19. La pitavastatina tiene una baja afinidad por el CYP2C9, por lo que no representa una importante vía de metabolización. La pravastatina no se metaboliza por citocromos, sino a través de unas enzimas (sulfatación) presentes en el citoplasma del hepatocito. Por otra parte, algunas estatinas pueden inhibir la glucoproteína-p (multidrug resistanse protein), una proteína transportadora de muchos fármacos en la célula, por lo que podrían predisponer a interacciones farmacológicas. Los metabolitos pueden ser derivados hidroxilados, omega o beta-oxidados, metilados o glucoronizados. La actividad farmacológica de los mismos es muy variable. Así, desde la lovastatina o simvastatina que son realmente unas lactonas inactivas farmacológicamente y que realizan su actividad farmacológica a través de sus metabolitos, hasta la fluvastatina, que tiene metabolitos prácticamente inactivos, el rango es amplio. En su mayor parte las estatinas se excretan por las heces, debido a su poca absorción. Según la estatinas tiene desde un 2% a un 20% de excreción renal. Además de sus efectos sobre las concentraciones plasmáticas de lípidos, las estatinas influyen sobre una amplia serie de fenómenos orgánicos implicados en la aterosclerosis, 222


lo que ha llevado a hablar de los efectos pleitrópicos de las estatinas (tabla 48). Así las estatinas actúan normalizando la disfunción del endotelio asociada a la hipercolesterolemia de cualquier origen, mejoran la función vasomotora y la perfusión miocárdica, inhiben la proliferación de las células musculares lisas de la media a la íntima arterial, protegen a las LDL de las modificaciones oxidativas (efecto antioxidante), modifican el patrón de LDL pequeñas y densas, reducen las concentraciones de PAI-1(mejorando la fibrinolisis), normalizan la agregabilidad plaquetaria (mejorando la coagulación) y de los hematíes, modulan la respuesta inmunológica. Recientemente se a encontrado que reduce la concentración de PCRu (efecto antiinflamatorio sobre el endotelio). Sin duda alguna, que a través de esas acciones podrían explicarse la rapidez con la que las estatinas modifican las alteraciones vasomotoras presentes en la aterosclerosis coronaria y rinden un beneficio clínico significativo y precoz, que difícilmente cabría explicar sólo por la reducción del LDL. A modo de resumen podemos apreciar en la tabla 57 las diferencias y similitudes entre las diversas estatinas.

Figura 14.- Síntesis del colesterol

La respuesta de las estatinas en general es dependiente de la dosis; la reducción del cLDL y triglicéridos, e incrementos del cHDL para cada una de ellas se consignan en la tabla 72. Las estatinas actúan rápidamente, inhibiendo la enzima limitante en pocas horas. Más del 90% del efecto reductor del cLDL se consigue con 4 semanas de tratamiento, de forma estable, y no se ha evidenciado tolerancia en el tratamiento crónico. Con la excepción de la pitavastatina, todas las estatinas tienen una muy baja biodisponibilidad sitémica debido a un gran primer paso hepático y /o intestinal. La atorvastatina muestra mayor eficacia, ya que a dosis máxima (80 mg/día) con sigue un 223


descenso importante del cLDL, que gira entorno al 60%, manteniendo buenos niveles de tolerancia y seguridad que el resto de las estatinas. El tratamiento con estatinas se inicia, por regla general, a dosis bajas, aumentado paulatinamente y monitorizando (cada 4 a 6 semanas, a excepción cuando se usan combinadas con ezetimibe, que el control se los debe hacer a las 2 semanas de iniciado el tratamiento) la respuesta sobre el perfil lipoproteico hasta alcanzar, si fuera necesario, la dosis máxima permitida para cada compuesto. En líneas generales, las concentraciones del cLDL disminuyen entre un 25 y un 60%, lo que convierte a las estatinas en los fármacos hipocoleste-rolemiantes más potentes. Los incrementos de HDL son mayores con atorvastatina, simvastatina y rosuvastatina, que con las otras estatinas (+ 9,6% vs. a + 6,8%, respectivamente); los triglicéridos se reducen de manera más significativa con pravastatina y simvastatina. Pero por lo general todas ellas tienen un efecto hipotrigliceridemiante, pero solo en pacientes con hipertrigliceridemia. Sin embargo, este efecto que sobre el cHDL ejercen las estatinas, dependen del nivel de triglicéridos, en otras palabras, mientras mayor sea la trigliceridemia menor será el incremento del cHDL. El lo que respecta a los triglicéridos, en pacientes con triglicéridos normales, el efecto no es apreciable. En presencia de hipertrigliceridemia la reducción de triglicéridos oscila entre el 10 y el 20% con las estatinas menos potentes o con dosis bajas, y entre el 20 y el 30% con las más potentes o en dosis altas, siendo así que, mientras más efectiva sea la estatina en reducir el cLDL, será también más efectiva en disminuir los niveles de triglicéridos en pacientes con hipertrigliceridemias. El mecanismo del efecto hipotrigliceridemiante de las estatinas no es bien conocido. Un posible mecanismo es la profunda reducción que inducen del colesterol intrahepático; ya que la síntesis y secreción al plasma de VLDL por los hepatocitos requiere el ensamblaje intracitosólico de triglicéridos con moléculas de ApoB y de colesterol, la carencia de colesterol conduciría a una reducción de la producción de VLDL, que se ha observado incluso en individuos normolipidémicos. Las estatinas de primera generación (lovastatina) y las de segunda generación (fluvastatina y pravastatina) no son potentes para hacer descender a los triglicéridos; en cambio, las de tercera generación, (atorvastatina, simvastatina) pero sobre todo rosuvastatina son potentes reductoras del colesterol y también de los triglicéridos, mostrando inclusive un comportamiento “inteligente”: son más potentes cuando el paciente tiene los triglicéridos más elevados (en un rango de 150-350mg/dl). Con relación a las lipoproteínas “residuales o remanentes” (quilomicrones remans y lipoproteínas de densidad intermedia -IDL-), que constituyen otro marcador de la cardiopatía isquémica, simvastatina y atorvastatina las reducen significativamente, no así pravastatina que no ejerce ningún efecto. EFECTOS PLEITRÓPICOS DE LAS ESTATINAS Mecanismos de acción: Independientemente de su acción hipocolesterolemiante, se demostró que estos fármacos disminuyen el riesgo de patologías cardiovasculares y otras afecciones a través de dos mecanismos esenciales: la interrupción de la formación de ácido mevalónico, y la inhibición del antígeno 1 asociado con la función de los linfocitos (LFA-1: lymphocyte function-associated antigen-1). Inhibición de la síntesis de ácido mevalónico: Al inhibir la síntesis de ácido mevalónico, las estatinas previenen la isoprenilación que activa diversas proteínas (Rho, Ras, Rab, Rac y Rac1) que forman parte de la vía del colesterol. Cada una de estas moléculas proteicas cumple funciones específicas en términos de motilidad, secreción, 224


proliferación y arquitectura celular. En líneas generales, estimulan vías proinflamatorias e inhiben mecanismos útiles para la homeostasis del endotelio (figura 15 ). El ácido mevalónico, puede actuar, además, en forma directa inhibiendo la síntesis de óxido nítrico (•NO), molécula esencial para la adecuada función y vasodilatación del endotelio. Inhibición de LFA-1. Investigaciones de los últimos años demostraron que las estatinas inhiben al LFA-1. La LFA-1 es una glucoproteína de la familia de las integrinas expresada por la superficie de los leucocitos. Cuando la LFA1 es activada por determinados receptores, se une a la molécula de adhesión intracelular-1 (ICAM-1 o CD 54) y estimula la extravasación de los leucocitos y la activación de los linfocitos T. Esto significa que la LFA-1 es un agente proinflamatorio y que su inhibición es beneficiosa en procesos como la artritis reumatoidea y el rechazo de homoinjertos. Se demostró que las estatinas y, en especial, la lovastatina, se unen a un sitio del dominio de LFA-1, actualmente designado “sitio de lovastatina”. Este es el mecanismo molecular mediante el cual la lovastatina, la simvastatina y, en menor grado otras estatinas, inhiben la LFA-1. Se trataría de uno de los mecanismos antiinflamatorios y, por ende, antiaterogénicos que poseen las estatinas.

Figura 15.- El Mevalotano a través de la isoprenilación de proteínas activa las vías moleculares del Rho, Ras y Rac que ejercen efectos estimulantes e inhibidores en los tejidos y el endotelio, aumentando los procesos oxidativos e inflamatorios. Asímismo el mevalonato en forma directa puede inhibir el óxido nítrico (*No), la osteosíntesis y aumentar la expresión de citokinas proinflamatorias. Las estatinas bloquean la acción de la HMG-CoA-Reductasa e impiden la formación de mevalonato a partir de la HMG-CoA. Claves: PAI-1: Inhibidor del activador del plasminógeno 1. tPA: Activador del plasminógeno tisular. eNOS: Óxido nítrico sintetasa endotelial. ET-1: Endotelina 1. PPAR: Activador de los receptores proliferador de peroxisomas.

225


Estatinas y función endotelial: Las estatinas mantienen y mejoran la función endotelial al aumentar la biodisponibilidad del •NO, que es sintetizado por la enzima •NO sintasa (eNOS). El •NO es el principal regulador de la homeostasis de las arterias y de la vasodilatación endotelio dependiente. Las funciones del •NO son múltiples y exceden el ámbito de este capítulo, pero esencialmente inhibe mecanismos proinflamatorios y actúa como antioxidante sobre las lipoproteínas. Las estatinas preservan y aumentan la biodisponibilidad del •NO a través de los siguientes mecanismos: • Aumento de la expresión de eNOS por inhibición de la Rha. • Aumento de la semivida del mRNA del eNOS. • Reducción del exceso de caveolín, uno de los inhibidores de la eNOS. • Activación de la vía de la enzima PI3K7Akt (phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase Akt) que regula la fosforilización y activación del eNOS. • Inhibición de la producción de superóxido. Esta acción de las estatinas sobre el •NO constituye, probablemente, la contribución más importante a los efectos pleiotrópicos que poseen estos fármacos. Al proteger al •NO las estatinas disminuyen la agregación plaquetaria y la reducción del tromboxano A2 por parte de las plaquetas y así limitan la formación de la placa inestable. Las estatinas aumentan, además, la expresión del activador tisular del plasminógeno (t-PA) e inhiben la expresión de endotelina-1, un potente vasoconstrictor con acción mitogénica. Propiedades antioxidantes de las estatinas: La actividad antioxidante de las estatinas es uno de los mecanismos de protección del •NO y, por ende, del endotelio y de las lipoproteínas. Si bien la acción hipolipemiante de estos fármacos reduce de por sí el estrés oxidativo, las estatinas tienen mecanismos antioxidantes propios que inhiben la producción del radical anión superóxido. Inhibición de la proliferación del músculo liso: La proliferación del músculo liso vascular, es un fenómeno central en la patogénesis de las lesiones vasculares, inclusive la reestenosis posangioplastia, la aterosclerosis postrasplante y la oclusión de los injertos venosos coronarios. Las estatinas bloquean la RhoA, uno de los mediadores de la proliferación del músculo liso. Acción antiinflamatoria: La aterosclerosis tiene un fuerte componente inflamatorio caracterizado por la presencia de monocitos, macrófagos y linfocitos T en la placa. Este proceso es inducido por citokinas proinflamatorias, radicales libres y déficit de •NO. Las estatinas, además de aumentar la biodisponibilidad de •NO inhiben a varias de las citokinas proinflamatorias. Un marcador de inflamación y también factor pronóstico de riesgo de enfermedad coronaria es la proteína C reactiva ultrasensible (PCRu). Se considera que la PCRu es también proinflamatoria, ya que al unirse al cLDL de la placa ateromatosa, activa el complemento e induce la expresión del inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1), reduce la expresión de la eNOS y aumenta la expresión de las moléculas de adhesión. Por lo tanto, es válido suponer que el descenso de los valores plasmáticos de PCR podría ser beneficioso. Los grandes estudios con estatinas, como el AFCAPS/ TexCAPS, mostraron reducción de PCRu en sangre. Por su acción antiinflamatoria, las estatinas aumentan la estabilidad de la placa ateromatosa, y gran parte de la disminución de las complicaciones coronarias es atribuible a este mecanismo. Los estudios preclínicos demostraron que las estatinas reducen la acumulación de macrófagos en la placa ateromatosa e inhiben la producción de metaloproteinasas por los macrófagos activados. Las metaloproteinasas tienen capacidad de degradar proteínas de sostén de la matriz extracelular, por ello son en parte responsables del accidente de placa con formación de trombo. 226


227

2-3 h.

Semivida (vida media)

Lovastatina

80 minutos

20%

70%

1-4 h.

10%

83%

Atorvastatina

2,5 h.

5%

95%

CYP2C9

NO

24% 98%

Pitavastatina

20 h.

<2%

-

CYP3A4

NO

14% 98%

20 h.

30%

- (*no comercializada)

3%

CYP2C9 ; CYP2C8 -

SI

>30% -

Rosuvastatina

CYP2C9 – CYP2C19 (10%) 90%

NO

20% 88%

Claves: *: La Pitavastatina está disponible desde el 2005. Se espera su comercialización en nuestro país hacia el segundo semestre del presente año. La composición farmacéutica es de liberación sostenida que comprende pitavastatina o una sal de ella en un núcleo comprendido por una fase interior y una exterior. El núcleo se recubre con una película no funcional y con un recubrimiento entérico útil en el tratamiento de la hiperlipidemia, hipercolesterolemia y ateroesclerosis. Comentarios: Debido a su reciente comercialización, la pitavastatina no tiene estudios clínicos a gran escala que respalden su utilidad supuesta, sin embargo, los nuevos datos de los ensayos Fase III presentados en el congreso de la Sociedad Europea de Cardiología del 2009 demostraron que Pitavastatina es un producto no inferior a atorvastatina y simvastatina a las dosis terapéuticas normales (2mg/día) administradas a pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia combinada, con disminución del nivel del cLDL con respecto a los valores basales. Pitavastatina se asoció con valores deseados del cLDL significativamente más altos que simvastatina. Igualmente sobre el nivel de triglicéridos; de hecho, junto a rosuvastatina son las dos estatinas que más reducen los triglicéridos. Por otra parte, se detectó un aumento paulatino continuo del cHDL. Excelente perfil de seguridad y tolerabilidad comparables con simvastatina o atorvastatina.

Pravastatina

13%

Excreción o eliminación urinaria

Simvastatina

60%

CYP3A4

SI

≤ 5% >95%

Lovastatina Fluvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Pitavastatina* SI NO NO NO NO Aumentan Disminuyen Disminuyen No influyen

Fluvastatina

NO

SI Sulfatación

18% 50%

≤5 94%

CYP3A4

Pravastatina NO Disminuyen

Simvastatina SI No influyen

Excreción o eliminación biliar

Metabolismo

Sustancia Pro fármacos Alimentos y absorción Biodisponibilidad Unión a proteínas plasmáticas Atraviesa barrera hematoencefálica

Tabla 57. Características farmacológicas de las diferentes estatinas comercializadas en nuestro país


- ¿Estatina...cuál? los expertos en el campo recomiendan utilizar aquella estatina que mejor se adapte a los 3 objetivos que deben regir el tratamiento: 1. Potencia teórica que permita alcanzar el objetivo terapéutico deseado (LDL). 2. Uso racional a través de una adecuada eficiencia (coste/efectividad); véase la tabla 60 3. Minimizar la toxicidad adaptando la prescripción a posibles interacciones farmacológicas y las características del paciente. Tabla 58. Dosis iniciales y máximas recomendadas de los Inhibidores de la 3-Hidroximetilglutaril Reductasa (HMG-CoA R) /Estatinas FÁRMACO: GENERICO DOSIS MÁXIMA/día DOSIS INICIAL/día* /COMERCIAL Atorvastatina/Lipitor® Fluvastatina/Lescol® Lovastatina/Lipivas® Pravastatina/Pravacol® Rosuvastatina/Crestor® Simvastatina/Zocor®

10 a 40mg (una vez al día) 20 a 80mg (una vez al día con la comida) 20mg (una vez al día con la comida) 10-40mg (una vez al día) 5-10mg (una vez al día) 10-40mg (una vez al día con la comida)

80mg 80mg 80mg 80mg 40mg 80mg

Claves: *: Para ajustes de dosis iniciales depende del nivel del cLDL, por ejemplo, pacientes con severa hipercolesterolemia (cLDL >300mg/dl) requieren una dosis inicial de lovastatina de 40mg/día (similarmente para las otras estatinas con sus dosis indicadas en la tabla). Las dosis de 80mg de fluvastatina como dosis única inicial, se ha reservado para pacientes que no responden adecuadamente en la reducción del cLDL con fluvastatina en dosis de 40mg dos veces al día. Las estatinas actúan rápidamente, inhibiendo la enzima en pocas horas. Más del 90% del efecto reductor del cLDL se consigue con 4 semanas de tratamiento, de forma estable, y no se ha evidenciado intotolerancia con el tratamiento crónico. Con la excepción de la pitavastatina, todas las estatinas tienen una muy baja biodisponibilidad sistémica debido a un gran primer paso hepático y/o intestinal.

Rosuvastatina, la estatina de mayor potencia, a una dosis de 10-40mg reduce el cLDL en un 45-63%, promedio 8,2% mayor que con respecto a atorvastatina (dosis 10-80mg), en un 12-18% más que simvastatina (dosis 10-80mg) y 26% más que pravastatina (dosis 10-40mg). Igual sucede con los triglicéridos. Una de las ventajas de Rosuvastatina es que se metaboliza por vía diferente a las otras estatinas, evitando potenciales efectos adversos derivados de las interacciones con otros medicamentos, lo cual es importante para pacientes ancianos que toman muchos medicamentos debido a otras enfermedades. La Rosuvastatina eleva significativamente el HDL (7.7-15%), con relación a otras estatinas (2.1-6.8%) y, a diferencia de atorvastatina, este efecto se mantiene en los diferentes niveles de dosis. Existe una serie de factores que pueden influir en la respuesta hipolipemiante de las estatinas: sexo masculino, fenotipo apo E4, tipo de mutación del gen receptor de LDL y su posible asociación a otras mutaciones (Apo B3500, apo E2/2). El nivel de Lp(a) se asocia con una menor respuesta. Indicaciones terapéuticas.- las principales indicaciones de las estatinas son las dislipidemias con predominio de la elevación del cLDL (fenotipos IIa), en las que se ha demostrado ser altamente eficaces. Las estatinas son los fármacos de primera línea en la HF heterocigota (fenotipo IIa); la atorvastatina, por su potente inhibición sobre la síntesis hepática del cLDL ha demostrado en estudios compasivos mejoría de la colesterolemia en pacientes con HF homozigótica. Por otro lado, al disminuir la secreción hepática de partículas de Apo B, tales como las VLDL, en pacientes con tasas de hiperproducción de ambas (HLFC), así como de eliminar restos de lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y pequeñas y densas VLDL, la hace interesante al momento de plantearse el tratamiento de pacientes con HLFC. Por otra parte, las estatinas son igualmente eficaces en la DBLPF de fenotipo III. En las fenocopias o formas secundarias de dislipidemias como lo es la diabetes en descontrol metabólico, igualmente son eficaces; la atorvastatina en este caso es especialmente útil. 228


Efectos adversos: Las estatinas son en general bien toleradas, sus efectos secundarios más frecuentes son: cefalea, flatulencia, dispepsia, prurito y exantema cutáneo. Raramente (<1%) las transaminasas se elevan de forma discreta y transitoria, por lo que se recomienda antes de iniciar la terapia con estatinas solicitar un hepatograma; el control enzimático se describe más adelante. No se ha descrito casos de hepatitis crónica. Puede observarse elevación leve y transitoria de las enzimas musculares: creatinfosfoquinasa (CPK); es raro (0,2%) que aparezca miopatía, con mialgias, parestesias y debilidad muscular y elevación de la CPK hasta 10 veces por encima de sus límites normales, sin embargo, al incrementarse la dosis o al presentarse eventualmente algías musculares, es importante monitorizar de cerca esta enzima. Al uso de estatinas son la elevación de transaminasas (glutámico pirúvica –TGP-, y glutámico-oxalacética-TGO-) y la rabdomiólisis los de mayor relevancia. Hepatotoxicidad. Hepatopatías: Elevación de las transaminasas: monitorizar las enzimas antes de iniciar la terapia (para descartar cualquier “movilización” injustificada de las transaminasas), cada mes el primer trimestre, cada 2 meses el resto del año (eventualmente al incrementar la dosis) y posteriormente cada 6 meses. Suspender la estatina si se elevan 3 veces o más el valor normal, al notar una elevación es preferible adelantar el control a la semana o 15 días. Se considera marcado y grave un aumento de 10 veces el valor de las transaminasas y el fármaco debe suspenderse inmediatamente; aumentos menores suelen ser transitorios, que no justifican la suspensión del tratamiento, pero si controles más estrechos. * Todas las estatinas producen hipertransaminasemia, de media una elevación del 10% de TGP/TGO y un 5% de TGO/TGP. * La hepatotoxicidad por estatinas -valor de TGP el triple de lo normal- es dependiente de la dosis y potencia, aparece con una frecuencia del 0,5 al 2% en el primer año, es reversible y no deja secuelas. * La enfermedad hepática ligera (transaminasas < 2 x valores normales) no contraindica el tratamiento con estatinas. Incluso puede resultar beneficiosa su utilización en la Esteatosis Hepática No Alcohólica o Hígado Graso No Alcohólico (HGNA), la misma que suele cursar asintomáticamente, diagnosticándosela en la mayoría de los casos, por elevación de las transaminasas (incrementos hasta 4-5 veces el valor normal), predominando la transaminasa glutámicopiruvica (alaninotransferasa) sobre la transaminasa oxalacética (aspartatotransferasa), con relación menor de 1. La fosfatasa alcalina suele también estar elevada de hasta 2 veces la cifra normal. Las bilirrubinas son normales. El HGNA acompaña por lo general a las dislipidemias que cursan con hipertrigliceridemia y mixtas y es un nuevo componente del síndrome metabólico. * En general, elevaciones de transaminasas >3 x del valor normal obligan la suspensión del tratamiento hasta su normalización, momento en el que se aconseja reintroducir a dosis menores la misma u otra estatina. Elevaciones menores (<2 x valores normales) aconsejan monitorizar la función hepática trimestralmente. Véase más adelante. Miotoxicidad. Miopatías: determinar CPK-total (en nuestro medio no se determina la isofracción: CPK-MM/muscular esquelética) sólo cuando haya mialgias. El mecanismo por el cual las estatinas ocasionan miopatía es probable que esté causada por una disfunción mitocondrial. Aunque inhiben la síntesis de CoQ10, su depleción no es la causa etiopatogénica de la miopatía por estatinas, más probablemente actúa como un factor predisponente si sus niveles se encuentran disminuidos tal como ocurre en las personas mayores, en el hipotiroidismo, en pacientes con miopatías previas, etc. Las características de la toxicidad muscular de las estatinas lo constituyen unas manifestaciones clínicas inespecíficas, los dolores musculares constituyen uno de los motivos 229


de consulta más frecuente en atención primaria, y una potencial letalidad si el diagnóstico se retrasa. Existen diferentes términos para referirse a la miotoxicidad de las estatinas sin un acuerdo en la definición. Sin embargo, las estatinas con frecuencia provocan miopatía indolora y puede llegar a ser peligrosa justamente porque con frecuencia se ignora. Si el médico no advierte al paciente de esta posibilidad, el paciente puede no informar de ello o, si el paciente informa que tiene debilidad sin dolor, el médico puede no reconocerlo como síntoma de una miopatía real. Mialgias (Dolores y debilidad muscular), hace referencia explícitamente al dolor en los músculos. Las mialgias se asocia a menudo con la miopatía ocasionada por las estatinas; sin embargo, las estatinas con frecuencia provocan miopatía indolora (sin elevación de la CPK, o una elevación asintomática) y puede llegar a ser peligrosa justamente porque con frecuencia se ignora. Si el médico no advierte al paciente de esta posibilidad, el paciente puede no informar de ello o, si el paciente informa que tiene debilidad sin dolor, el médico puede no reconocerlo como síntoma de una miopatía real. Miositis es una inflamación del músculo confirmada por la biopsia muscular. Coexiste la sintomatología muscular y una elevación de la CPK, siendo grave cuando es >10 veces el límite superior de la normalidad. Pocas veces sabemos si el paciente tiene miositis porque casi nunca hacemos biopsias musculares. Son técnicas muy precisas y, en muchos sentidos, representan el criterio clave para diagnosticar una miopatía inducida por estatinas; sin embargo, el dolor, las molestias y el coste de las biopsias las hacen poco prácticas. Como el término miositis se reserva para la miopatía demostrada con biopsia, no resulta de gran utilidad. Un estudio reciente mostró que los pacientes que no tenían una elevación de los niveles séricos de CPK podían, no obstante, mostrar miositis en la biopsia. Por lo tanto, es necesario sospechar con bastante frecuencia la posibilidad de que haya miopatía, darse cuenta de que puede ser más común de lo que pensamos, especialmente si buscamos sólo mialgias o sólo una CPK elevada. La rabdomiolisis, enfermedad aguda, fulminante y potencialmente letal, se caracteriza por la presencia de los síntomas musculares, acompañada de mioglobinemia y mioglobinuria (orina anaranjada), elevación muy acusada de la CPK (generalmente más de 100 veces el límite superior de la normalidad) y afectación orgánica, típicamente insuficiencia renal aguda. La rabdomiolisis severa se considera más rara, del 1 al 7 % de los pacientes bajo el tratamiento con estatinas. Resumiendo: * Mialgias: muy frecuentes, son leves, transitorias y causan a menudo abandono del tratamiento aunque su frecuencia es similar en sujetos tratados con placebo. En la mayoría de ensayos clínicos que involucran a las estatinas, se informa que menos del 1% de los casos han desarrollado miopatía. No obstante, en la práctica clínica, mucho más del 1% de los pacientes experimenta, al menos, un síntoma de miopatía. Algunos estudios indican que una cuarta parte o incluso más de un tercio de los pacientes que toman estatinas desarrollan, más pronto o más tarde, una miopatía clínicamente importante. No obliga a la retirada del fármaco pues a menudo desaparecen con el tiempo. En otros casos es necesario disminuir dosis o cambiar de estatina. La adición de Coenzima Q10 se discutirá más adelante. * Miositis: (0.08-0.09%), cursa con elevaciones de CPK menores (<10x valores normales) y asintomáticas. Aparecen en torno al 28% de los casos dentro de los 14 días de iniciada la terapia, y obliga a la suspensión del fármaco hasta normalización. El riesgo es mayor con fluvastatina y lovastatina (Circulation. 2006; 114:27). 230


* Rabdomiólisis: raro (0,1%-menos de 1 millón de prescripciones) pero grave. No suele depender de la dosis y puede aparecer en cualquier momento. Es más frecuente en mujeres, ancianos, insuficiencia renal, hepatopatía crónica, diabetes me-llitus, hipotiroidismo (no olvidemos que esta patología tiroidea cursa con elevación per se de la CPK, además que predispone a miopatía por estatinas), traumatismos, alcohol, ejercicio violento, deshidratación y cuando se consumen sustancias o fármacos metabolizados por la vía del citocromo P450 3A4 (este último caso para las estatinas: atorvastatina, simvastatina). Por otro lado, la rabdomiólisis puede ocurrir por otras causas: tóxicas, metabólicas, inflamatorias, infecciosas, traumáticas o inducida por drogas (estatinas). Rabdomiolisis: Es la lesión del músculo esquelético que altera la integridad del sarcolema y lleva eventualmente a la liberación del contenido intracelular al plasma. Las causas son diversas, trauma muscular (ejercicio vigoroso, aplastamiento, convulsiones, etc.), perfusión sanguínea inadecuada, golpe de calor, desequilibrio electrolítico, deficiencia hereditaria de enzimas, infecciones, ingestión de tóxicos y ciertas drogas. Entre las drogas capaces de provocar rabdomiólisis se encuentran los hipolipemiantes del tipo inhibidores de la HMG CoA reductasa, denominados estatinas. La rosuvastatina es la que produce más casos de hematuria del orden del 12% vs. 2%, 8% y 4 %, con atorvastatina, simvastatina y pravastatina, respectivamente (a dosis máxima): Otros efectos adversos de la rosuvastatina (Astra Zeneca FDA Advisory Committee Presentation. July 9, 2003): • 1% Miopatía • 12% Hematuria • 12% Proteinuria (50% incrementaron creatinina más del 30% valor basal). • Frecuencia de daño renal 75 veces más que con otras estatinas • Public Citizen Health Research a solicitado que se retire del mercado. Por último la elección de la estatina va a depender del contexto clínico y del perfil lipoproteico del paciente. * En pacientes con insuficiencia renal son preferibles: fluvastatina y atorvastatina por su menor eliminación renal. * Para pacientes que están tomando fármacos inductores del sistema CYP3A4, son preferibles: pravastatina y fluvastatina pues no son metabolizados por dicha vía. Otros efectos adversos: Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Estreñimiento, flatulencia, dispesia, náuseas, diarrea. Poco frecuentes: Anorexia, vómitos. Raras: Hepatitis, ictericia colestática. Muy raras: Insuficiencia hepática. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: Dolor de cabeza, mareo, parestesias, hipoestesia. Poco frecuentes: Neuropatía periférica. Muy raras: Disgeusia. Trastornos oculares: Se ha observado que la interrupción de la vía de síntesis de colesterol mediante diferentes agentes induce la aparición de opacidad del cristalino en animales y humanos, y en este sentido se ha investigado el efecto potencial de las estatinas en la aparición de cataratas en modelos animales y en vivo. El efecto de la HMG-CoA reductasa sobre el 231


cristalino se ha atribuido al uso de altas dosis en los modelos experimentales. En los ensayos clínicos también se reportan efectos oculares, sin alcanzar niveles de significación estadística. No queda claro cómo, conociendo el efecto adverso sobre el cristalino que en sentido general tienen otros inhibidores de la síntesis de colesterol, en el caso particular de las estatinas estos efectos no tienen una relevancia clínica mayor. Piel y anejos: Frecuentes: Erupción cutánea, prurito. Poco frecuente: Urticaria. Queilitis (por disfunción de la barrera de la piel ocasionada por la inhibición de la síntesis de colesterol). Muy raras: Edema angioneurótico, erupción ampollosa (incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica). Trastornos musculoesqueléticos: Frecuentes: Mialgias, artralgias. Poco frecuentes: Miopatía. Raras: Miositis, rabdomiolisis, calambres musculares. Muy raros: Rotura tendinosa. Trastornos endocrinos: Poco frecuentes: Alopecia, hiperglucemia, hipoglucemia, pancreatitis. Psiquíatricos: Frecuentes: Insomnio. Poco frecuentes: Amnesia. Trastornos generales: Frecuentes: Astenia, dolor torácico, dolor de espalda, edema periférico, fatiga. Poco frecuentes: Malestar, aumento de peso. Varios: Frecuentes: Reacciones alérgicas. Poco frecuentes: Trombocitopenia, acúfenos, impotencia. Muy raras: Alteraciones visuales o auditivas, ginecomastia, anafilaxia. Hematurias, proteinuria. Un estudio, publicado el 31 de julio de 2007 en el Journal of the American College of Cardiology, ha sacado a la luz otra sorprendente asociación epidemiológica: los bajos niveles de colesterol LDL se asocian con un mayor riesgo de cáncer. Es tan sorprendente que deberá ser contrastada, sobre todo teniendo en cuenta grandes metaanálisis realizados y que obtuvieron resultados totalmente distintos. El efecto adverso más importante de las estatinas en un paciente de alto riesgo cardiovascular, es que no se las tome! Interacciones: Conocer las interacciones de las diversas estatinas con otros medicamentos, ya que algunas de ellas son buenos sustratos para enzimas de citocromos P4503A4 (atorvastatina, lovastatina y simvastatina) alterando el metabolismo de éstos que comparten igual sistema de depuración, pudiéndose ocasionar por un lado efectos tóxicos o efectos subterapéuticos, dependiendo si el otro medicamento actúa estimulando o inhibiendo este sistema. A excepción de Pravastatina, Fluvastatina y Rosuvastatina, las otras estatinas: Atorvastatina y Simvastatina interaccionan con los componentes del jugo de toronja (naringina y bergamotina), pudiendo incrementarse la concentración de la estatina a niveles tóxicos. Probablemente se necesiten más de 100ml de zumo de toronja para producir tal interacción. Un estudio reciente indica que este efecto puede durar por 3 días o más a partir del último vaso de jugo que se tome. Ambas sustancias inhiben el CYP-3A4 a nivel de la pared intestinal, duplicándose la biodisponibilidad de la estatina y aumentando su nivel plasmático. 232


Inhiben este sistema (incrementan el nivel sérico de la estatina): ciclosporina, eritromicina (no azitromicina), fibratos, antifúngicos (fluconazol, ketoconazol, itraconazol), antivirales (efavirenz, delavirdine), meglitinidas (repaglidina), nefazodone, pioglitazona, rosiglitazona, verapamilo, danazol, ácido nicotínico. Estimulan o inducen este sistema (disminuyen el nivel sérico de la estatina): rifampicina, fenobarbital, glucocorticoides, fenitoína, carbamazepina, efavirenz, nevirapina, griseofulvina, reducen el nivel. Conociendo este evento, se reducen los riesgos de presentarse miopatías e inclusive rabdomiolisis. La rosuvastatina, la fluvastatina y pravastatina no utilizan este sistema microsomal hepáticos para su metabolismo, por consiguiente, las interacciones son casi inexistentes. La lovastatina es la única estatina que se debe tomar con las comidas porque se absorbe mejor. Las otras su absorción no se ve alterada por alimentos. El tratamiento con simvastatina se relaciona que un descenso en las concentraciones séricas de algunas vitaminas y provitaminas antioxidantes; así las concentraciones de α- tocoferol, β-caroteno y CoQ10 disminuyeron entre un 16 y 22%. Fármacos que interaccionan con la CYP2C9 (por consiguiente con fluvastatina y rosuvastatina): Inhiben este sistema (incrementan el nivel sérico de la estatina): Fluvoxamina, fluconazol (Diflucan®), ketoconazol (Nizoral®), metronidazol (Flagyl®). Estimulan o inducen este sistema (disminuyen el nivel sérico de la estatina): Rifampicina (Rimactan®), secobarbital, fenitoína (Epamin®). Es frecuente que estas interacciones no se tenga en cuenta al indicar estatinas, ni aun en ensayos clínicos, donde se debería tener un mejor control. Así, entre unos 13.000 pacientes que formaron parte de los estudios CARE y LIPID, cerca del 50% fueron tratados concomitantemente con drogas que son metabolizadas a través del CYP 450-3A4. Contraindicaciones Serán contraindicaciones absolutas: •  Hipersensibilidad a cualquier estatina o a algunos de los excipientes de las presentaciones comerciales. •  Hepatopatía activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas. •  Embarazo y lactancia. •  Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV-véase la página: 294-, eritromicina, claritromicina, telitromicina-no azitromincina- y nefazodona) o del CYP2C9. (Contraindicación relativa en estatinas no dependientes del CYP450). Serán contraindicaciones relativas: (Se pueden tomar, pero será necesario un especial control médico): •  Ancianos (edad > 70 años). •  Insuficiencia renal. •  Hipotiroidismo sin controlar (mayo predisposición a la toxicidad de la estatina). •  Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios. •  Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato. •  Alcoholismo activo. •  Administración concomitante de inhibidores débiles de la CYP3A4.

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Actitud recomendada ante las reacciones adversas de las estatinas ¿Cómo monitoreo la aparición de miopatía en mis pacientes? Cuando el paciente presenta síntomas musculares: mialgias, calambres y/o parestesias, debilidad o agarrotamiento muscular. A veces puede haber agarrotamiento sin que haya debilidad o dolor. Cuando le receto estatinas por primera vez a un paciente, le menciono que es posible que experimente alguno o una combinación de estos síntomas. Siempre me aseguro de preguntar a mis pacientes si presentan alguno de estos síntomas durante su seguimiento en la clínica. De aparecer algunos de los síntomas en mención, es necesario determinar la CPK total (lo ideal sería la isoforma: CPK MM, pero esta no está disponible en nuestro medio), si ésta supera 10 veces el límite superior de la normalidad debe suspenderse el tratamiento. Si el paciente presenta dolor o debilidad muscular y los valores de la CPK son normales o están elevados moderadamente (entre 3 veces y 10 veces el límite superior de la normalidad) es preciso descartar otras causas que puedan ocasionarla, como puede ser el ejercicio o un trabajo físico intenso o el hipotiroidismo (incluso subclínico), considerar las situaciones con un riesgo elevado de miopatía y sin suspender el fármaco debe efectuar un seguimiento semanal de los valores de la CPK (véase más adelante). En caso de incremento de estos valores, presencia de las condiciones con riesgo elevado de miopatía o la persistencia de los síntomas musculares puede optarse por reducir la dosis de la estatina o suspenderla. Según mi experiencia clínica, es frecuente que el paciente relacione los dolores musculares con la introducción de la estatina y abandone el tratamiento por su cuenta antes de acudir al médico. Una elevación de la CPK en un paciente asintomático requiere suspender el tratamiento si los valores son mayores de 10 veces el límite superior de la normalidad. Elevaciones moderadas (> 3 pero <10) precisan seguimiento más intenso con determinaciones seriadas de la CPK. En estos casos el criterio médico decide si se continúa o no con la estatina; se refiere que estos pacientes y bajo estas condiciones pueden generalmente tratarse con estatinas sin riesgo. Luego de la normalización de la CPK y/o de la sintomatología muscular, la reintroducción del tratamiento con estatinas una vez suspendido es controvertida. Si se decide iniciar de nuevo el tratamiento es mejor empezar con dosis más bajas y con un seguimiento cuidadoso para evitar la reincidencia de las reacciones adversas. En un paciente con un historial de rabdomiólisis, se deberían abandonar las estatinas totalmente, tal vez incluso sin intentar tratarlo con otras estatinas disponibles. Resumen: Es conveniente advertir al paciente e indagar durante el seguimiento la aparición de cansancio físico inusual, dolores musculares, calambres (agarrotamiento) y otros signos de afectación muscular, e indicar exámenes complementarios que alerten efectos adversos, principalmente relacionados con la integridad de las células hepáticas y musculares (transaminasas y CPK). Las condiciones que en general tienen los ancianos en la medida que avanza la edad, hacen dudar de la necesidad del empleo de las estatinas como hipolipemiantes en estos pacientes, y se aconseja realizar un esfuerzo superior en la aplicación de los cambios terapéuticos del estilo de vida adecuados a la edad, así como el uso de farmacoterapias menos agresivas. En los casos en que se decida aplicar el tratamiento con estatinas, debe hacerse una evaluación de las condiciones del paciente.

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235

Efectos

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Atorvastatina

* Efectos independientes de su acción hipolipemiante. Estos efectos beneficiosos no sólo se observan en pacientes hiperlipidémicos, sino también en normolipidémicos. **Estudios in vitro, este efecto es dependiente de la dosis. *** Otros estudios no han hallado efectos de la simvastatina o la atorvastatina sobre la producción de citocinas proinflamatorias por las células mononucleares. & Estudios hechos in vitro (cultivos celulares). #Estudio en animales de experimentación (conejos hipercolesterolémicos). Estos resultados heterogéneos continúan sin contestar a la pregunta de si los efectos antiinflamatorios son un efecto de clase o bien son específicos de cada sustancia. @Las placas vulnerables se caracterizan por tener un núcleo rico en lípidos con un incremento de la actividad inflamatoria. Los macrófagos activados liberan metaloproteinasas que degradan la matriz de colágeno favoreciendo la ruptura de la cápsula fibrosa de la placa. ∞ Resultados contradictorios con otros ensayos publicados. Σ Obtenidos de cultivos de células endoteliares. Estudios recientes indican que las estatinas ejercen la mayoría de sus efectos pleiotrópicos a través de PPAR-alfa. Abreviaturas: +: Positivo, -: No hay información o se desconoce el mecanismo. : Disminución. : aumento, LDL: Lipoproteína de Baja Densidad; CML: Células Musculares Lisas; ON: Oxido nítrico; MCP-1: Proteína Quimiotáctica para Monocitos; IL-6: Interleucina-6, PAI-1: Inhibidor del Activador del Plasminógeno -1. Fuente: Jules YT Lam. The Canadian Journal of Diagnosis (Supl) January 1997.

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Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina

Algunos efectos pleitrópicos* de las Estatinas

Inhibición de la oxidación de las LDL ** Inhibición de la migración y proliferación de las CML Apoptosis de las CML & Vasodilatación: incrementos en la formación de ON: Actividad de ON sintasa endotelial Producción de endotelina-1 Σ Disminución en la formación de RLO Efecto antiinflamatorio: Reducción en la formación de PCRu FNT alfa *** IL-6 *** Inhibición en la expresión de MCP # Coagulación: Fibrinógeno ∞ PAI-1 Factor tisular del plasminógeno -------------------------------------------------------------------Estabilización de la placa: Inhibición de la expresión de Metaloproteinasas de la matriz @

Tabla 59.


Controles al inicio y durante el seguimiento del tratamiento con estatinas. Antes de introducir las estatinas, además de un análisis de sangre con un perfil lipídico, es preciso la determinación de las transaminasas. Recomiendo disponer de un valor de referencia de la CPK. El seguimiento del tratamiento con estatinas requiere la determinación del perfil lipídico y de las transaminasas, eventualmente aunque no se determina el tiempo, al mínimo indicio de miotoxicidad solicitar CPK para adoptar una conducta intervencionista. El motivo de ello es que los niveles de CPK varían enormemente de un día para otro, y puede ser que aparezca una elevación falsa de los niveles de CPK que no tiene nada que ver con la miopatía ocasionada por las estatinas. Si un paciente presenta síntomas convincentes de miopatía pero tiene una CPK normal, le concedería una prórroga y lo trataría como un caso real de miopatía. Si, por el contrario, la CPK es claramente elevada pero los síntomas musculares son un tanto ambiguos, la elevación de la CPK puede utilizarse para determinar si el paciente tiene miopatía auténtica o no. Además, el grado de elevación de la CPK puede servir para calcular la gravedad de una miopatía. Algunos médicos y expertos en lípidos no miden la CPK porque la correlación entre los niveles de CPK y los síntomas es bastante débil, pero yo lo encuentro útil por las razones que he mencionado anteriormente. En cualquier caso, sin embargo, no debemos confiar en el nivel de CPK para diagnosticar una miopatía, ya que incluso un caso relativamente grave de miopatía se puede presentar con una CPK normal o mínimamente elevada. Recientemente la FDA ha aprobado 4 estatinas: simvastatina, lovastatina, atorvastatina y pravastatina para uso pediátrico (véase la tabla 78). Tabla 60. Costo por día de las estatinas disponibles en el Ecuador Estatina Dosis (mg) /% Reducción LDL

Atorvastatina (Lipitor®)10 / Atorvastatina 20/ Atorvastatina 40/ Atorvastatina 80/ Simvastatina (Zocor®) 10/ Simvastatina 20/ Simvastatina 40/ Simvastatina 80/ Rosuvastatina (Crestor®) 10/ Rosuvastatina 20/ Rosuvastatina 40/ Rosuvastatina 80/ Lovastatina (Lipivas®*) 10/ Lovastatina 20/ Lovastatina 40/ Lovastatina 80/ Pravastatina (Pravacol®) 20/ Pravastatina 40/ Fluvastatina (Lescol XL®) 80/

39 43 50 60 27 32 37 41 43 48 53 58 21 29 36 44 24 28 32

Costo $/día (para

cLDL en un 1%)

1.45 2.60 3.10 No comercializado No comercializado 1.88 1.97 2.53 1.31 2.41 No comercializado No comercializado Descontinuado

Descontinuado Descontinuado 0.92

* Esta marca de lovastatina a sido retirada del mercado farmacéutico ecuatoriano, sin embargo existe otras marcas de lovastatina, incluyendo su presentación genérica, no así con la pravastatina que a sido retirada definitivamente, no existiendo presentacion genérica.

236


Tabla 61. Fármacos Hipolipemiantes: INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA O ESTATINAS Acción

Efectos secundarios

Aumentan los receptores LDL

Elevaciones ocasionales de las transaminasas.

Dependiendo del fármaco

Miositis (entre los más importantes).

Interacciones/Fármacos*/Alimentos* Uso concomitante con ciertos fármacos, Alimentos: jugo de toronja (naringina y bergamotina**)

*: A excepción de la Pravastatina, Fluvastatina y Rosuvastatina. Estas estatinas no interaccionan ni con fármacos ni con los componentes del jugo de toronja (Véase “interacciones”). **: Probablemente se necesiten más de 100 ml de zumo de toronja (pomelo) para producir tal interacción. Un estudio reciente indica que este efecto puede durar por 3 días o más a partir del último vaso de jugo que se tome. Nota: La tasa de necesidad de suspensión de la estatina es menor de uno en cada 20 pacientes bajo terapia, a 5 años. Esto demuestra la seguridad de estos fármacos. La tabla 62 presenta la “TERAPIA ESCALONADA” en pacientes que reciben estatinas y no han alcanzado las metas, incluyendo la estrategia de duplicar la dosis de las mismas, agregar ezetimibe, á. nicotínico, una resina, fenofibrato o gemfibrozil y su efecto sobre las diferentes partículas de lipoproteínas, notándose un sinergismo para reducir el colesterol no-HDL a través del uso concomitante de ácido nicotínico, asociado a la estatina que consigue también las elevaciones máximas del cHDL. Tabla 62.

Terapias “Escalonadas” después del tratamiento con Estatinas Opciones para cLDL y colesterol no-HDL

DROGA (una de las siguientes)

cLDL

Colesterol no-HDL

Triglicéridos

cHDL

Doble dosis de la estatina -6% -6% -2 -12% -2 +2% ----------------------------------------------------------------------------------------------------------Agregar* Ezetimibe 10 mg -15% -12% -9% NS ----------------------------------------------------------------------------------------------------------Asociar** A. nicotínico 2 g. -14% -31%* -24% +18% ----------------------------------------------------------------------------------------------------------Asociar a la estatina Resinas □: -12% -5-8% 0 +23% +1-7% Colestipol (5 g/día) Colestiramina (8 g/día) ----------------------------------------------------------------------------------------------------------Agregar*** Fenofibrato 200mg -6% +4% -3% -18%* -15 -20% +13% ----------------------------------------------------------------------------------------------------------Agregar*** Gemfibrozil 600mg (c/12hs) +7% +2% -18% 0%

Fuente: Jones PH, et al. Am J Cardiol. Claves:*: Agregar a la estatina (consúltese el texto: “Terapia Combinada de Estatinas + Ezetimibe”, página 244). **: Asociar a la estatina (consúltese el texto: “Terapia Combinada de Estatinas + Acido nicotínico”, página 248). ***: Agregar a la estatina. Revísese las dosis previamente en: “Combinación de Estatinas + Fibratos”, página 247. □ : Revísese presentación de las resinas. El Coleselvalan no está disponible en nuestro país. Comentarios: Para la seguridad de la asociación de los diferentes fármacos hipolipemiantes consignados en la tabla 62, a la estatina, es necesario que el lector revise las diferentes fichas técnicas de los diferentes hipolipemiantes para evitar riesgos en la aparición de efectos adversos potencialmente peligrosos, especialmente cuando se ha decidido asociar a la estatina un fibrato o ácido nicotínico. En vista del efecto benéfico complementario sobre el perfil lipídico con el ácido nicotínico, en un paciente que recibe una estatina, es pertinente revisar algunos conceptos farmacodinámicos. El lector puede revisar las fichas técnicas de los hipolipemiantes en la pregunta 18, páginas 222 a la 274 .

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¿La miopatía se relaciona con el tipo de estatina? La miopatía causada por estatinas se relaciona directamente con la dosis, por lo tanto una determinada estatina administrada en pequeñas dosis suele tener muchas menos probabilidades de causar miopatía que en grandes dosis. Por esta razón, y tal vez porque los periodos sin estatinas ayudan a la recuperación del músculo, suministrar las dosis de estatina un día sí, y otro no, puede ayudar a reducir los síntomas musculares. Este régimen de tratamiento puede resultar especialmente útil cuando se utilizan estatinas con una vida media más larga, o con una formulación de liberación sostenida, en cuyo caso el intervalo más largo entre las dosis puede proporcionar una supresión relativamente continua de la síntesis hepática de colesterol y, por lo tanto, una reducción eficaz del colesterol. Existen diferencias entre las estatinas en cuanto a su propensión a causar miopatía. Las estatinas que tienen un riesgo mayor que la media general son las que se consideran más potentes: lovastatina y simvastatina. El riesgo de miopatía, sin embargo, no es directamente proporcional a una reducción eficaz del colesterol, ya que parece que ese riesgo es relativamente bajo cuando se utiliza atorvastatina, y puede no ser elevado con la rosuvastatina, las dos estatinas más eficaces para reducir la fracción del cLDL. En comparación, las dos estatinas que parece ser que tienen un riesgo de miopatía menor que la media son la fluvastatina y la pravastatina. Éstas pueden ser especialmente útiles en pacientes con síntomas o riesgo de miopatía. Muchos han considerado a la pravastatina como la única estatina segura con respecto a la miopatía. No obstante, la evidencia en la literatura científica es, de hecho, más convincente en cuanto a considerar a la fluvastatina como la que tiene el menor riesgo de provocar miopatía. Mecanismos propuestos de la miotoxicidad por estatinas El paso de la HMG-CoA reductasa en la biosíntesis del colesterol, es una reacción preliminar en la síntesis de otras moléculas importantes como las hormonas esteroideas y es el principal paso regulador en la síntesis de ubiquinona o CoQ10 que actúa como antioxidante y que, posiblemente, es un componente en la señalización intracelular y de la cadena respiratoria mitocondrial. Así, desempeña un papel valioso en la producción de energía por parte de la célula muscular, como cofactor esencial para el acople de las proteínas mitocondriales. Se usa para termogénesis y en la producción de ATP, y tiene un rol esencial en el mantenimiento de las vitaminas A y C. Luego de los 20 años de edad hay una disminución progresiva de los niveles de CoQ10 en el corazón y el cerebro. La deficiencia de CoQ10 se describe en algunos pacientes con aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares y se relaciona con enfermedades neurodegenerativas. Los continuos y variables requerimientos energéticos del miocardio, lo hacen vulnerable a daños en el metabolismo mitocondrial; la reducción tisular de CoQ10 altera de forma significativa los sistemas antioxidantes necesarios para proteger los tejidos de los radicales libres que producen ese daño. Existe una hipótesis que plantea que en individuos susceptibles, las estatinas pueden interferir con vías metabólicas claves y dejar a las células con una deficiencia relativa de CoQ10, y que la reducción en la CoQ10 puede contribuir al daño muscular inducido por estatinas por medio de falla en el metabolismo energético y disminución de la capacidad antioxidante de la célula. Se ha demostrado, que en los pacientes tratados con estatinas, la coenzima Q10 disminuye en el plasma en forma dosis dependiente, y se ha postulado que este metabolito puede ser importante en relación con el efecto miotóxico por su participación en la función mitocondrial y su efecto antioxidante, no solo en el músculo esquelético sino 238


también en el músculo cardiaco. Así, la relación lactato/piruvato en suero, tomada como indicadora de la función mitocondrial, se eleva en los pacientes tratados con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Según Dirks AJ y otros, las estatinas son capaces de inducir apoptosis de las células musculares, ya que la depleción de isoprenoides, que también se forman durante el proceso de síntesis de colesterol, disminuyen la geranilgeranilación o la farnesilación de las proteínas. A su vez, esto provoca elevación del calcio citosólico y la activación de la señal apoptótica mediada por la mitocondria. Así, de las estatinas podría decirse que el origen de sus efectos adversos está en su propio mecanismo de acción. Según Dirks, el único remedio para prevenir la rabdomiolisis es suspender la medicación con estatina cuando aparecen los primeros síntomas. Según Caso G, la suplementación con Coenzima Q10 puede prevenir las miopatías en un 40 % de los casos. Aunque algunos autores han encontrado similares beneficios suplementando otros antioxidantes naturales o sintéticos, otros no han encontrado igual efecto. Otros mecanismos de miotoxicidad Otros mecanismos que pueden estar implicados en la miotoxicidad incluyen aumento del influjo del calcio extracelular y disminución de la conductancia al cloro alterando la estabilidad de la membrana del miocito, lo cual conduce a disminución en la proliferación celular (alteraciones en las bombas Na+/Ca2+ ATPasa y Na+/K+ ATPasa). Se describe un aumento en los depósitos lipídicos, miofibras negativas para citocromooxidasa y fibras rojas irregulares en biopsias musculares de pacientes en tratamiento con estatinas que desarrollan síntomas, pero tienen enzimas normales. Estos hallazgos sugieren como origen de la miopatía inducida por estatinas, la disfunción de la cadena respiratoria mitocondrial y las anormalidades metabólicas asociadas. ¿Qué opciones terapéuticas tenemos para la miopatía por estatinas? La CoQ10 es una quinona natural, liposoluble, localizada en la porción hidrofóbica de la membrana celular. Cerca de la mitad de la CoQ10 corporal, proviene de la ingestión de grasa; el resto se obtiene por síntesis endógena. Participa en el transporte de electrones durante la fosforilación oxidativa en la mitocondria, protege contra el estrés oxidativo producido por los radicales libres y regenera las formas activas de los antioxidantes ácido ascórbico y tocoferol (vitamina E). Las estatinas bloquean la producción de farnesil pirofosfato, un intermediario en la producción de CoQ10. Este hecho, además del papel de la CoQ10 en la producción de energía celular y la importancia de la mitocondria en la función muscular, llevó a la formulación de la hipótesis de que la deficiencia de CoQ10 inducida por estatinas, participa en la miopatía asociada a estatinas. De acuerdo con esta teoría de deficiencia enzimática, algunos estudios demuestran que la administración de CoQ10 puede incrementar sus niveles en la sangre de los pacientes tratados con estatinas y que esto puede reducir los síntomas de miopatía inducida por estatinas en los pacientes tratados con dosis altas. Sin embargo, los estudios muestran resultados contradictorios en cuanto a la reducción de las concentraciones plasmáticas de CoQ10. Aunque sólo hay evidencia limitada sobre el beneficio y no existen estudios clínicos controlados ni series con muchos casos y los resultados son discordantes, se sugiere que algunos pacientes se benefician de la suplementación con CoQ10 y que esta variabilidad en la respuesta puede explicarse por un efecto placebo o por variabilidad genética.

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Sin embargo, si el paciente requiere una estatina y experimenta toxicidad muscular, se sugiere probar suplementación con CoQ10 a una dosis de 150-200 mg/día previo al re-tratamiento y durante el curso de la terapia con estatinas, y monitorear los niveles de CPK. Tal como he mencionado en líneas anteriores, el riesgo de miopatía parece ser menor con pravastatina (<0,1%). Las estatinas más hidrofílicas (pravastatina, rosuvastatina) pueden tener menor penetración dentro del músculo que las otras estatinas más lipofílicas (atorvastatina, simvastatina); así mismo pravastatina y fluvastatina están menos implicadas en interacciones pues no son metabolizadas por la CYP3A4. La rosuvastatina no es metabolizada por la CYP3A4 y es hidrofílica, pero aún falta evidencia que dé soporte completo a este comportamiento. Actitud recomendada ante las reacciones adversas de las estatinas ¿Cómo monitorea usted la aparición de hepatopatía en sus pacientes? Medimos los niveles de transaminasas para tener una línea de base, ya sea las alanina aminotransferasa (TGO) o la aspartato aminotransferasa (TGP), o ambas. Si uno de los análisis da una lectura que es 3 veces mayor que el límite normal superior, no se debería empezar con las estatinas, excepto cuando se está tratando la esteatohepatitis no alcohólica (componente del Síndrome Metabólico, diabetes mellitus, obesidad). El seguimiento suele consistir en volver a medir las transaminasas a la siguiente visita, normalmente 2 o 3 meses después. La elevación de las transaminasas suele suceder cuando se empiezan a utilizar las estatinas, por lo tanto, una única medición una vez que se ha empezado con las estatinas suele ser suficiente. Hay una sola excepción a esta regla y es en los pacientes con enfermedad hepática subyacente o con alto riesgo de padecerla, como sería el caso de un bebedor abusivo. Con los pacientes de menor riesgo, las transaminasas deben medirse de manera continuada fundamentalmente si la dosis de estatina se ha aumentado, si el paciente ha cambiado a otra estatina, o si se le ha añadido otro medicamento como la niacina, un fibrato, o el ezetimibe. Los factores de riesgo de elevación de las transaminasas son la edad avanzada, el género femenino, el consumo de alcohol y un historial previo de hepatitis. Si la determinación de control evidencia incremento de las transaminasas, el enfoque es en gran medida el mismo que el que se utiliza en la miopatía. Tenemos varias opciones: • Si la elevación es reducida (<3 veces el límite superior de la normalidad), podemos seguir con la estatina y hacer un nuevo análisis de los niveles de transaminasas. • Si la elevación es más significativa (>3 veces el límite superior de la normalidad) requiere la retirada del fármaco. En éste último caso, hay que considerar la opción de que el paciente vuelva a recibir la misma dosis. Finalmente, podemos reiniciar cambiando a una estatina diferente. Está claro que siempre se puede intentar reducir o eliminar los efectos adversos que otros productos ocasionan sobre el hígado, como por ejemplo otros fármacos hepatotóxicos (muy común en pacientes dislipidémicos). No parece que haya gran diferencia entre las diferentes estatinas en cuanto al riesgo de que produzcan una elevación de las transaminasas. Si la elevación es anterior al tratamiento con fármacos contraindica la administración de estatinas. Una elevación inferior no es una contraindicación para iniciar o continuar el tratamiento con estatinas, pero requiere una vigilancia con análisis periódicos de san240


gre. En pacientes con enfermedad hepática, tal como la hepatopatía alcohólica o hepatitis vírica, debería sopesarse cautelosamente el riesgo antes de administrar estatinas. Las personas con hepatitis crónica activa no son buenas candidatas para la terapia con estatinas. No obstante, hay un subgrupo de pacientes con hepatitis -los que padecen esteatohepatitis no alcohólica, es decir que su hepatitis se debe a una infiltración grasa del hígado- que, de hecho, pueden mejorar con las estatinas o con otras substancias reductoras de grasa. Momento de la administración de la estatina: depende de la cronobiología del metabolismo del colesterol (mayor síntesis nocturna) y de la farmacocinética de la estatina. En ese sentido deben administrarse en dosis nocturna todas a excepción de atorvastatina cuya vida media larga permite su toma en cualquier momento del día. - ¿Titulación de dosis o inicio con dosis de acuerdo a las metas? excepto en pacientes dislipémicos con evento coronario agudo en los que se ha demostrado la necesidad de una reducción rápida y drástica del cLDL, en los demás casos se aconseja titular dosis progresivamente hasta alcanzar la meta. La evidencia actual no sugiere que la terapia prolongada con estatinas lleve a daño muscular permanente o a miopatía progresiva en pacientes con enzimas musculares normales. En general, los ensayos clínicos demuestran la seguridad de las estatinas, y sus efectos adversos sintomáticos parecen estar limitados a una proporción relativamente pequeña de pacientes. Las alteraciones musculares (clínicas y de laboratorio) son reversibles luego de tres a cuatro semanas de su suspensión. Las estatinas pueden hacer mucho bien o causar serios daños. La diferencia depende de que la indicación esté basada en la información correcta. (Cohen JS) Usos de las estatinas en Prevención de eventos cardiovasculares. Sustento científico En Prevención Primaria Los efectos clínicos de las estatinas se observan a largo plazo. • Pravastatina (a) y Lovastatina (b) redujeron la incidencia de eventos coronarios. Además, Pravastatina redujo la mortalidad cardiovascular. Aunque hubo una tendencia a disminuir la mortalidad total, el resultado no fue en ningún caso estadísticamente significativo. • Atorvastatina (c) en sujetos de Alto Riesgo (81% varones) redujo la incidencia de eventos cardiovasculares e ictus sin modificar de forma significativa la mortalidad cardiovascular ni la global. • Atorvastatina (d) 10mg, disminuye la incidencia de eventos cardiovasculares en diabéticos, en ausencia de enfermedad cardiovascular y cLDL elevado. La administración continuada de estatinas reduce en un 45% el riesgo de mortalidad por cualquier causa. De acuerdo con las conclusiones de un estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina Sackler de Tel Aviv (e) (Israel) que el tratamiento con estatinas se asocia con una reducción del riesgo de mortalidad a 4 o 5 años con independencia de diagnóstico previo de enfermedad cardiovascular. Nota: Las letras en paréntesis corresponde a la referencia de los estudios explicados en el pie de las figuras 16 y 17.

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Figura 16.Fuentes: (a). West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 1998; 97: 1400-1445. (b). 36. Downs GR, Clearfield M, Weiss S, Whitney E, Shapiro DR, Beere PA et al. Primary prevention of acute coronary events with Lovastatina in men and women with average cholesterol levels: results of the AFCAPS/TEXCAPS Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Study. JAMA 1998; 279: 1615-1622. (c) The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial-Lipid lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicenters radomised controlled trial. (d). Estudio CARDS. Calhoun HM et al. Lancet 2004; 364: 685-696. (e). Archives of Internal Medicine (2009; 169(3):260-268),

Figura 17.Fuentes: (f). Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383 (g). The long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-1357.

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En Prevención Secundaria Los efectos clínicos de las estatinas se observan a partir de los 12 meses. * Simvastatina (f) y Pravastatina (g) reducen la incidencia de ictus y eventos cardiovasculares así como la mortalidad cardiovascular y total. * En diabéticos atorvastatina reduce la incidencia de ictus y eventos cardiovasculares aunque no altera la mortalidad cardiovascular ni total de forma significativa

Figura 18.- Resumen de los grandes estudios con estatinas en Prevención Primaria y Prevención Secundaria. Fuente: Kastelein JJP. Atherosclerosis 1999; 143 (suppl 1): s17-S21

TERAPIA COMBINADA El porque combinar hipolipemiantes Las metas para el cLDL se alcanzan sólo parcialmente: • 38% en el estudio L-TAP. • (Pearson TA et al. L-TAP. Arch Intern Med 2000; 160: 459-67) • 51% en EUROASPIRE II. • (EUROASPIRE II Study Group. Eur Heart J 2001; 22: 554-72) • Las estatinas más potentes y a dosis máximas reducen el cLDL en 40-60% y disminuyen la morbi-mortalidad en sólo un 20 a 40%. • En las dislipidemias mixtas con frecuencia no se alcanzan las metas deseables. Combinación de hipolipemiantes de acuerdo a la fracción lipoproteica incrementada cLDL: Estatinas + ezetimibe Estatinas + resinas o colesevelam Estatinas + ácidos grasos omega 3 Policosanol + ezetimibe cLDL y

Triglicéridos (

cHDL): Estatinas + fibratos Estatinas + ácido nicotínico Estatinas + ácidos grasos omega 3 Ezetimibe + fibratos

Triglicéridos ( cHDL): Fibratos + ácido nicotínico o ácidos grasos omega 3 243


Combinación de estatinas con ezetimibe. A pesar de la importancia pronóstica de alcanzar los objetivos terapéuticos en los valores de colesterol, la mayoría de los pacientes hipercolesterolémicos no los alcanzan. Esto es debido en parte a la progresiva pérdida de eficacia de las estatinas en dosis elevadas. La ezetimiba es un inhibidor selectivo de la absorción del colesterol que ha demostrado su eficacia y buena tolerancia clínica en varios estudios en los que se ha utilizado en asociación con diversas estatinas. Con ello, permite alcanzar los objetivos terapéuticos deseables en un mayor número de pacientes. Numerosos estudios han demostrado la eficacia de las estatinas en la reducción del colesterol y en la disminución de la morbilidad y la mortalidad cardiovascular, tanto en prevención primaria como secundaria. Por ello, las estatinas son los fármacos de elección en el tratamiento de la hipercolesterolemia. Además, recientemente, numerosos estudios realizados con estatinas en dosis elevadas han demostrado que en pacientes con elevado riesgo cardiovascular deben reducirse los valores terapéuticos objetivo del cLDL muy por debajo del objetivo actual de 100mg/dl, dado que hay una disminución significativa adicional de la morbilidad cardiovascular y se ha observado regresión de la aterosclerosis cuando el cLDL se aproxima a 70 mg/dl. Otra ventaja del tratamiento combinado es la atero-prevención. La mayoría de estatinas a la dosis máxima sugerida por su fabricante, reducen las enfermedades cardiovasculares de un 20% a un 35%. Los estudios de la terapia combinada han mostrado una reducción de los eventos cardiovasculares de un 70% a un 90%, y aunque no se puede extrapolar, los datos clínicos indican claramente que la terapia combinada es mucho más eficaz para reducir las enfermedades cardiovasculares, cosa nada sorprendente dado que el efecto de reducción de lípidos es mucho mayor. Por lo tanto, casi sin excepciones, añadir otro medicamento a una estatina, como mínimo, mejorará los niveles de lípidos y, en algunos casos, habrá beneficios adicionales que la estatina no puede dar. En estos casos es útil la asociación de las estatinas con otros fármacos hipolipemiantes que tengan un mecanismo de acción complementario y potencien su efecto sobre el cLDL. Las resinas, la niacina y los fibratos han sido los fármacos que clásicamente se han asociado con las estatinas para incrementar su eficacia sobre los valores del colesterol. No obstante, suelen presentar efectos secundarios con frecuencia, lo que dificulta que se alcancen las dosis necesarias para la obtención de los objetivos terapéuticos en pacientes de Alto Riesgo. Por ello, la reciente introducción de un nuevo fármaco que actúa inhibiendo la absorción del colesterol de forma selectiva, como la ezetimiba, ha reforzado nuestras posibilidades terapéuticas en los pacientes con hipercolesterolemia. A continuación revisaremos la experiencia clínica disponible sobre el uso de ezetimiba en asociación con las estatinas. El uso asociado de ezetimiba y estatinas se basa en el distinto y complementario mecanismo de acción de ambos fármacos. Mientras que las estatinas inhiben la enzima HMGCA-R que limita la velocidad de síntesis del colesterol, la ezetimiba inhibe de forma selectiva la absorción intestinal del colesterol. Cuando se bloquea la síntesis de colesterol mediante estatinas, el organismo tiende a compensar este déficit de colesterol incrementando su absorción, por lo que la asociación de ezetimiba a un tratamiento previo con estatinas tiende a evitar esta compensación y produce una reducción adicional y sinérgica del colesterol. Diversos estudios demuestran que la ezetimiba no produce una modificación significativa de la farmacocinética ni de la farmacodinámica de las distintas estatinas, lo que justifica el uso de ambos fármacos en combinación para conseguir una mayor reducción del colesterol. 244


El tratamiento combinado de estatinas con ezetimiba está indicado en todas aquellas situaciones clínicas en las que las estatinas, como fármaco de elección, no sean capaces de conseguir los objetivos terapéuticos necesarios en cada caso, bien sea por tener el paciente concentraciones basales de colesterol muy elevadas, por presentar disminución de la respuesta a las estatinas al incrementar la dosis de éstas, o, en menor medida, por la aparición de efectos secundarios con las estatinas al incrementar la dosis. Numerosos estudios indican que los pacientes con riesgo cardiovascular elevado no están adecuadamente controlados; en algunos casos esto es debido a que no reciben la dosis adecuada de estatinas y en otros a que, a pesar de ello, no se alcanzan los objetivos terapéuticos indicados en cada caso. Las distintas estatinas tienen capacidad variable para conseguir los valores de colesterol deseados, pero con cualquiera de ellas es difícil alcanzar los objetivos terapéuticos necesarios en los pacientes de alto riesgo. En el estudio EuroAspire II, que incluye datos de 15 países europeos, se observó que sólo el 43% de los enfermos recibe tratamiento con estatinas tras un ingreso por un problema relacionado con enfermedad coronaria; además, de los que reciben tratamiento, sólo el 51% alcanza el modesto objetivo de un colesterol total < 200 mg/dl. En España se ha observado una mejoría progresiva en el número de pacientes con enfermedad coronaria tratados con estatinas, aunque aún no se alcanzan objetivos terapéuticos en la mayoría de ellos. La ezetimiba es un fármaco útil para asociar con las estatinas con la intención de alcanzar los objetivos terapéuticos deseados en un elevado número de pacientes. Esto es especialmente relevante si tenemos en cuenta que los objetivos terapéuticos en los pacientes de alto riesgo se han reducido últimamente a concentraciones < 70 mg/dl lo que, obviamente, dificulta su consecución. La hipercolesterolemia familiar homocigótica o heterocigótica se manifiesta como una elevación importante del colesterol total y cLDL, y conlleva un elevado riesgo cardiovascular; por ello, estos pacientes deben ser tratados con estatinas de forma agresiva aunque su riesgo global no sea elevado según las tablas de riesgo cardiovascular, dado que éstas no contemplan a este tipo de pacientes. En consecuencia, la ezetimiba debe asociarse con las estatinas en altas dosis para alcanzar el objetivo terapéutico necesario en cada caso. Se sabe que las estatinas reducen el cLDL en un 30-63%, aunque la respuesta depende del tipo de estatina y de la dosis utilizada, y en menor medida de la variabilidad genética de los individuos. Hay numerosas estatinas que están comercializadas en un rango muy diverso de dosis. No obstante, la mayor eficacia en la reducción del colesterol se consigue en las dosis menores, sin que incrementos sucesivos de las dosis se acompañen de reducciones proporcionalmente crecientes del colesterol total ni del cLDL. Se ha comprobado que doblar la dosis de cualquier estatina produce una reducción adicional del colesterol de un 6%, lo que se ha denominado «la regla del 6». Así, el incremento de una dosis inicial de atorvastatina de 10 mg a una dosis de 80 mg sólo producirá una reducción adicional del colesterol del 18% (incremento de 10 a 20, de 20 a 40 y de 40 a 80 mg, con un 6% de reducción del colesterol con cada incremento de la dosis). Obviamente, este fenómeno reduce la eficacia del incremento de la dosis de estatinas en la consecución de los objetivos terapéuticos necesarios en cada caso, y muy especialmente en los pacientes de alto riesgo. La asociación de ezetimiba a una dosis baja de estatinas produce una reducción similar a multiplicar por tres o cuatro veces (6% x 3) la dosis baja de estatinas, con lo que se alcanzarían los mismos valores de colesterol que con las dosis altas de estatinas. Aunque las estatinas son mucho mejor toleradas que el resto de los fármacos hipolipemiantes clásicos, lo cierto es que tienen algunos efectos secundarios hepáticos (0,5-3%) y musculares, entre los que destaca la rabdomiólisis, que suele ocurrir en menos del 0,1% de los casos. 245


Estos efectos secundarios, aunque raros, son dependientes de la dosis, lo que puede dificultar en algunos casos alcanzar la dosis de estatinas que se ha mostrado eficaz en los estudios y que podría haber permitido alcanzar los objetivos terapéuticos necesarios. En estudios experimentales realizados en animales se ha comprobado que la asociación de ezetimiba con estatinas produce una reducción sinérgica del colesterol total a las pocas semanas de tratamiento. Además de este y otros datos experimentales, hay numerosos estudios realizados en pacientes tratados con estatinas en los que la ezetimiba ha sido eficaz para reducir el colesterol total y el cLDL de forma adicional. En algunos casos se ha utilizado el tratamiento con estatinas y ezetimiba asociadas desde el principio y en otros se ha iniciado un tratamiento con estatinas y, tras comprobar que no se han conseguido objetivos terapéuticos, se ha añadido ezetimiba. Se han realizado diversos estudios dirigidos a evaluar la eficacia y la seguridad de la ezetimiba asociada con diversas estatinas desde el principio, con un seguimiento de 12 semanas. El diseño de estos estudios es muy similar y conlleva la aleatorización de los pacientes para recibir tratamiento con placebo, ezetimiba (10mg) o diversas dosis de estatinas solas o asociadas con ezetimiba. Al final del seguimiento se ha estudiado la eficacia adicional de ezetimiba en la reducción del colesterol y en la modificación de los triglicéridos y del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL). Se ha comprobado que la asociación de ezetimiba a 20 mg/día de fluvastatina incrementa la reducción de cLDL y es bien tolerada. Además, la fluvastatina no modifica de forma significativa la farmacodinámica de la ezetimiba. De igual forma, también se han estudiado los efectos de asociar ezetimiba a rosuvastatina en 40 pacientes con hipercolesterolemia (cLDL ≥ 130 mg/dl) que fueron aleatorizados a placebo, ezetimiba más placebo, ezetimiba (10 mg) o ezetimiba (10 mg) más 10 mg de rosuvastatina durante 14 días. Al final del estudio ambos tratamientos activos produjeron una reducción significativa de los valores de cLDL, y la asociación de ezetimiba y rosuvastatina lo hizo de forma más marcada que cualquiera de ellas aisladas (el 61,4 frente al 41,9% para rosuvastatina; p < 0,001), con una reducción incremental media del colesterol con la asociación de ezetimiba del 16,4%. No se observaron efectos significativos de ninguno de los fármacos sobre los triglicéridos o el cHDL. Los autores no observaron interacciones farmacocinéticas significativas entre ambos fármacos. Recientemente se han publicado los datos del estudio EASE (Ezetimibe Add-on to Statin for Effectiveness) que incluye a 3.030 pacientes que recibían tratamiento con una dosis estable de estatinas, a pesar de lo cual no alcanzaban objetivos terapéuticos del ATP III. Los pacientes continuaron con su tratamiento con estatinas y fueron aleatorizados a tratamiento + ezetimiba o + placebo. A las 6 semanas de tratamiento, la adición de ezetimiba a estatinas produjo una reducción adicional del colesterol del 25%; de igual forma, el 71% de los pacientes tratados con ezetimiba alcanzó los objetivos terapéuticos, lo que sólo ocurrió en el 14% de los pacientes tratados con placebo. Estos beneficios se obtuvieron con mayor claridad en los pacientes con enfermedad coronaria o elevado riesgo cardiovascular, en los que los objetivos terapéuticos son más exigentes, que en los que tenían sólo dos factores de riesgo; no obstante, también éstos se be-neficiaron de forma significativa de la asociación de ezetimiba a la estatina para alcanzar el objetivo terapéutico con mayor frecuencia. En un pequeño grupo de pacientes se ha estudiado que la ezetimiba es eficaz asociada no sólo con una estatina, sino también con otros fármacos hipolipemiantes. También se ha comprobado en un número reducido de pacientes que la asociación de ezetimiba a un tratamiento previo con resinas secuestradoras de ácidos biliares es eficaz y bien tolerada. Se ha incluido a 40 pacientes que estaban siendo tratados con resinas a los que se les han añadido 10 mg/día de ezetimiba. Tras un seguimiento medio de 107 días se ha comprobado una reducción adicional del cLDL del 19% y de los triglicéridos del 246


14%, y la combinación fue bien tolerada por los pacientes. Por último, se ha observado que gemfibrozilo eleva los valores plasmáticos de ezetimiba, aunque se desconoce el significado real de esta interacción. Hay experiencia con el uso asociado de ezetimiba con fenofibrato, con buena tolerancia y buen resultado sobre el perfil lipídico en pacientes con dislipidemia mixta. Sin embargo, el estudio ENHACE (720 pacientes con HF en un grupo bajo tratamiento con simvastatina y placebo y el otro con simvastatina + ezetimibe). A los dos años los pacientes del grupo simvastatina + ezetimibe tuvieron reducciones significativamente mayores del cLDL, triglicéridos, y de la PCRu que aquellos del grupo placebo. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en frecuencia de eventos cardiovasculares, niveles de HDL, o cambios en el grosor intima-media de la arteria carótida. Estos resultados han hecho que se cuestione el beneficio del uso de ezetimiba como droga de primera línea en el tratamiento de las dislipidemias. A la fecha no hay estudios clínicos con metas duras que indiquen que la reducción de colesterol inducida por ezetimibe lleve consigo una paralela disminución de la morbimortalidad cardiovascular. Por consiguientes, los investigadores de este grupo reafirman: 1) Lograr los objetivos en el nivel del cLDL y HDL con estatinas asociadadas a drogas que hayan demostrado beneficios clínicos a estatinas (ácido nicotínico, fibratos, y resinas). Con este criterio descartan de plano usar ezetimibe a la estatina. 2) Utilizar ezetimibe (asociado a la estatina) en pacientes que a pesar de haber intentado la terapia arriba mencionada no se logren los objetivos del cLDL. 3) Esperar estudios que aclaren el panorama. Por último, se espera la conclusión del estudio IMPROVE-IT el año 2012, que ha sido prolongado en su duración para poder agregarle un mayor número de pacientes por que la tasa de eventos está muy baja a pesar de ser pacientes con síndrome coronario reciente; se refiere al estudio ENHANCE. Combinación de estatinas con fibratos. A pesar de la importancia pronóstica de alcanzar los objetivos terapéuticos en los valores del cLDL, la mayoría de los pacientes hipercolesterolémicos no los alcanzan. Esto es debido en parte a la progresiva pérdida de eficacia de las estatinas en dosis elevadas. La terapia combinada con estatinas y fibratos ha sido propuesta como estrategia terapéutica especialmente para pacientes de Alto Riesgo cardiovascular que presentan dislipidemias mixtas no controladas con monoterapia, está al parecer de moda. En general, esta estrategia ha demostrado un efecto hipocolesterolémico similar a la monoterapia con estatinas, pero con un claro efecto sinérgico beneficioso sobre el nivel del cHDL y triglicéridos. Sin embargo, todavía no se han reportado estudios clínicos que evalúen el beneficio sobre las lesiones ateromatosas o sobre la incidencia de eventos clínicos de esta terapia combinada versus la monoterapia con estatinas o fibratos. La principal limitación de esta terapia radica en el mayor riesgo de miopatía, el que puede ocurrir hasta en 0,1-3% de los pacientes tratados, especialmente si el fibrato es gemfibrozil, con riesgo a la progresión de rabdomiolisis. Dicho riesgo puede reducirse significativamente si se evita el uso de éste fibrato en combinación con estatinas y la terapia combinada no se indica en pacientes ancianos, alcohólicos, polimedicados o con patologías asociadas, destacando el daño hepático y la insuficiencia renal por rabdomiólisis. Debido a la tendencia actual de asociar estatinas a fibratos, en la tabla 63 presento unas guías básicas para la administración concomitante de estatinas con fibratos debiendo el clínico prestar atención meticulosa a esta combinación por los efectos secundarios potenciales a que la misma puede conducir especialmente a nivel hepático y muscular esquelético. La terapia combinada de estatinas y fibratos se la ha relacionado con un riesgo 12 veces mayor en comparación con la monoterapia de estatinas. Este riesgo se incrementa 48 veces más cuando la terapia combinada se aplica a pacientes de 65 años o más con diabetes mellitus, y que el peligro de ingresar por una rabdomiólisis es mucho mayor. Este riesgo no parece disminuir a largo plazo. Requiere estrecha monitorización (trimestral), o cuando el caso amerite. 247


Las complicaciones de esta terapia combinada han sido reportadas de manera notoria cuando el fibrato empleado ha sido el gemfibrozil. En pacientes que reciben estatinas y fibratos, como las personas con diabetes y cifras elevadas de colesterol y triglicéridos, que son los que mayor riesgo sufren con esta combinación, los médicos deberían ordenarles dejar la terapia y evaluarles si presentan síntomas que sugieran el desarrollo de rabdomiólisis. La terapia combinada de estatinas más fibratos se muestra muy seductora para el tratamiento no sólo de aquellos pacientes que bajo terapia con estatinas y que han sido expuestos a la dosis máxima y no han alcanzado las metas correspondientes, sino también para el tratamiento de la dislipidemia mixta, HLFC o en la diabetes con dislipdemia por descontrol. Con esta combinación se alcanza una reducción del cLDL de hasta un 46% y de los triglicéridos del 35-57% y un aumento del cHDL del 22%, utilizando el fenofibrato. En caso de requerir este tratamiento combinado, los fibratos utilizados deben ser los de última generación, administrándolos separados de la toma de la estatina (al menos 12h). La asociación gemfibrozilo-estatinas está actualmente contraindicada. Además, la hipertrigliceridemia es altamente prevalente en pacientes de Alto Riesgo, incluyendo diabéticos, obesos o portadores del síndrome metabólico y que no consiguen disminuir su riesgo a pesar de alcanzar las metas del cLDL con estatinas. En estos pacientes el manejo de colesterol no-HDL se vuelve básico como segundo objetivo, dependiendo de la eficacia del tratamiento de las terapias combinadas, incluyendo el uso de estatinas con fibratos o con ácido nicotínico. Se ha señalado que las estatinas no eliminan el riesgo cardiovascular con un nivel elevado de triglicéridos. A pesar de la importancia del cLDL como meta fundamental en el tratamiento en Prevención Secundaria, los niveles del cHDL en pacientes que reciben estatinas tienen un valor de predicción superior en cuanto a la aparición de eventos cardiovasculares futuros. Lo anterior, a pesar del cLDL desciende <70 mg/dl. La conclusión es que el cHDL posee un alto índice de predicción en pacientes de muy Alto Riesgo incluyendo en aquellos con cifras sumamente disminuidas del cLDL. Siendo las estatinas el pilar fundamental para el tratamiento del cLDL alto. Hasta la fecha, no ha sido posible probar el impacto aislado de reducir el colesterol con las estatinas en la disminución de los eventos coronarios, dado que existen otros mecanismos que podrían intervenir sobre el resultado final. Lo cierto es que ambos mecanismos se superponen y hasta la fecha no ha sido posible separar los efectos hipolipemiantes de los pleiotrópicos cuando se analizan los resultados obtenidos con el empleo de estos fármacos. Independientemente del mecanismo, lo importante, desde el punto de vista práctico, es que las estatinas reducen un 25% los eventos CV. Revisemos algunas estrategias con el fin de minimizar las mialgias asociadas con estatinas. La tabla 64 incluye una reducción de la dosis, espaciar el intervalo de las mismas, probar otras estatinas, agregar ezetimibe, resinas e incluso coenzima Q10.Por otra parte, la tabla 65 consigna un hecho muy importante, cual es que el uso de las estatinas puede desenmascarar una condición médica subyacente y que las mialgias en si representen condiciones de fondo sin un diagnóstico previo incluyendo entre otros: hipotiroidismo, polimialgia reumática, miopatías primarias, abuso del alcohol y otras condiciones que se consignan. Combinación de estatinas con ácido nicotínico. El uso del ácido nicotínico asociado a otros fármacos hipolipemiantes (resinas, fibratos y estatinas) ha sido una de las estrategias más exploradas. En este sentido, el HDL Atherosclerosis Treatment Study (HATS) demostró que el tratamiento asociado de ácido nicotínico con simvastatina redujo los niveles de LDL desde 132 a 75mg/dl y aumentó en 26% los valores de HDL, todo lo cual se correlacionó con una mejoría significativa en las lesiones coronarias angiográficas y de los eventos clínicos (reducción dramática de 60-90%) comparado con el grupo placebo. Así, el primer producto aprobado como terapia combinada en Estados Unidos fue la asociación de ácido nicotínico de liberación prolongada con lovastatina. De hecho, 248


esta terapia combinada (ácido nicotínico 2g + lovastatina 40mg/día) puede reducir los niveles plasmáticos de LDL hasta en 42% (similar al efecto de la monoterapia con estatinas en dosis moderada o alta), con un efecto adicional sobre el resto del perfil lipídico, que incluye una importante alza de 32% en el HDL y una reducción de 50% en los triglicéridos, lo que fue superior al uso de estatinas (16% de los pacientes eran diabéticos). A pesar de este favorable efecto “normolipemiante”, esta terapia combinada tiene como desventaja la presencia de efectos secundarios que pueden limitar la adherencia de algunos pacientes a este plan terapéutico. Recordemos lo siguiente: aproximadamente el 0.2% de los pacientes que reciben estatinas como monoterapia suelen desarrollar miopatías, este riesgo se incrementa al 1-2% si se asocia a la estatina (especialmente atorvastatina) el ácido nicotínico. Raramente se han reportados asociados a pravastatina. A pesar de lo expuesto, no se sugiere esta asociación. Con fluvastatina también no se han reportado miopatías al asociársela al ácido nicotínico. Por consiguiente la fluvastatina (pravastatina) sería una alternativa aceptable a la hora de decidirse por la terapia combinada. Mínima información existe en cuanto al riesgo de miopatía en terapia combinada de ácido nicotínico y simvastatina. En todo caso, si el médico decide usar otras estatinas (atorvastatina, lovastatina o pravastatina) al ácido nicotínico debe monitorearse regularmente la existencia de síntomas musculares (mialgias, parestesias, calambres musculares, etc.). El agregado de ácido nicotínico a la terapia con estatinas sería la estrategia lógica para el manejo de la Dislipidemia Diabética, dado el potencial de beneficios terapéuticos complementarios. La eficacia y la seguridad de la terapia con ácido nicotínico y una estatina están bien establecidas. En un estudio, el agregado de ácido nicotínico de liberación prolongada (2 g/día) a una estatina aumentó el cHDL un 26% y redujo el colesterol total 23%, el cLDL 32% y los triglicéridos, 30%. Los beneficios clínicos de esta combinación fueron probados por el HATS, que mostró un 90% de reducción de los eventos coronarios mayores frente al placebo en los pacientes con enfermedad coronaria, 16% de los cuales eran diabéticos. El tratamiento también se asoció con una regresión angiográfica de la estenosis de 0.4% frente a 3.9% con el placebo. A pesar de estos resultados, se aconseja evitar una dosis superior a 1.5 g de niacina en aquellos pacientes que reciban estatinas concomitantes. Tal como mencioné en párrafos anteriores, el tratamiento también se asoció con una regresión angiográfica de la estenosis de 0.4% frente a 3.9% con el placebo. No obstante, aun con la reducción efectiva del LDL, persiste un inaceptable alto riesgo residual de eventos coronarios. El agregado de ácido nicotínico a una estatina sería la estrategia lógica basada en los beneficios terapéuticos complementarios. Esta combinación parece ser segura y eficaz, y puede mejorar la evolución de los pacientes con Dislipidemia Diabética. Los efectos iniciales y transitorios sobre el control glucémico incluido el aumento de HbA1c- pueden manejarse mediante el ajuste de la dosis de la medicación antidiabética. Aparece cada vez más evidencia que sugiere que el riesgo es relativamente bajo en individuos con riñones sanos. Por lo tanto, incluso dosis mucho menores de ácido nicotínico que la dosis normal administrada para mejorar los niveles de colesterol (100mg contra 1.000mg o más) pueden proporcionar un beneficio similar. Con esta dosis, el riesgo de la rabdomiolisis debería reducirse. No obstante, no es seguro probar esta combinación excepto bajo estricta supervisión médica. La rabdomiolisis puede ser mortal. Combinación de estatinas con Omega-3.-El estudio EPA de la intervención de lípidos del Japón (EPA-JELIS), hecho en el Japón con Omega3 (estatinas vs. estatinas + Omega 3), pequeñas diferencias en triglicéridos produjeron importante beneficio clínico en el subgrupo de Prevención Secundaria. El propósito principal del JELIS era examinar la eficacia clínica de preparados de omega3 (altamente purificados) y su componente principal el ácido eicosapentaenoico (EPA) dada como tratamiento adicional a los pa249


cientes que tomaban los estatinas para la hipercolesterolemia. Este estudio es el primer ensayo en grande, anticipado, seleccionado al azar del tratamiento combinado con una estatina + ácidos grasos omega-3 (EPA). Se ha demostrado que la adición de EPA a la terapia con estatinas proporciona la ventaja adicional en la prevención de acontecimientos coronarios importantes, al parecer a través de mecanismos lípido-independiente (efectos pleitrópicos). El estudio JELIS probó los efectos del uso a largo plazo de EPA 1.800 mg/día + una estatina en pacientes japoneses con hipercolesterolemia. Los resultados agregan que la evidencia anterior del efecto beneficioso de los ácidos grasos omega-3 en pacientes con enfermedad coronaria sabida, demuestran que ese efecto puede extender la ventaja de las estatinas, creen los investigadores de estudio JELIS. En este ensayo, todos fueron seleccionados al azar para recibir pravastatina 10mg/ día o simvastatin 5mg/día (grupo de control) o las mismas dosis de la estatina + EPA 1.800mg/día. La formulación de EPA usada en el ensayo era Epadel, una droga ética altamente purificada (>98%) del EPA, que se indica actualmente en Japón para el tratamiento de la arteriosclerosis y de las dislipidemias.Los niveles del colesterol total y del cLDL en los participantes de JELIS en la línea de base eran 275mg/dL y 180mg/ dL, respectivamente. En el final del estudio, el colesterol total y del cLDL fue reducido equivalentemente en ambos grupos del tratamiento, por el 19% y el 26%, respectivamente. Los triglicéridos fueron reducidos un 10% en el grupo de EPA contra el 5% en el grupo de control (estatinas solas). Estas reducciones en lípidos fueron consideradas en 6 meses, y los niveles seguían siendo estables a través de la duración restante del ensayo. El cHDL seguía siendo estable a través del estudio. Puntos finales primarios y secundarios. Después del tiempo de seguimiento de 4.6 años, el punto final primario de acontecimientos coronarios importantes, definida como muerte cardiaca repentina, el infarto del miocardio (IM) fatal o no fatal, angina de pecho inestable, e injerto de puente de la arteria coronaria/la intervención coronaria percutaneous (CABG/PCI), fue reducida perceptiblemente por el 19% en el grupo de EPA comparado con el grupo de la estatina sola. Entre los componentes primarios del punto final, una reducción del 24% en angina inestable en el grupo de EPA era la única diferencia significativa comparada con el grupo de control. El análisis de puntos finales combinadas demostró una reducción significativa del 19% en los acontecimientos coronarios no fatales, definidos como MI no fatal, angina inestable, o CABG/PCI, en el grupo de EPA contra controles (P = .015). No había diferencia significativa en todo -causa de la mortalidad entre los 2 grupos del tratamiento. Después del ajuste para la edad, el sexo, y la estrategia de la prevención, una asociación inversa fue encontrada entre el riesgo de acontecimientos coronarios importantes y del cociente ácido de EPA/araquidónico, sugiriendo que el efecto de EPA puede ser antitrombótico o antiinflamatorio, o el efecto puede ser tal que aumenta la estabilidad de la placa aterosclerótica, según el profesor Yokoyama director del este ensayo. La AHA ha cuestionado la aplicación de los resultados del estudio JELIS a poblaciones occidentales. “Una consideración importante es que la dosis de los ácidos grasos omega-3 usados en este estudio, 1.800mg/día de EPA altamente purificado, es más que el excedente del estándar comercializado en América y por ende en los EE.UU”. Los suplementos más comunes de aceite de pescado usado en los Estados Unidos (y en nuestro país) contienen máximo 180mg de EPA (así como otro ácido graso omega-3, el -DHA120mg). En su declaración oficial sobre el consumo de pescados y el aceite de pescado, la AHA dice que un acercamiento dietético a aumentar el consumo de pescados es preferible a los suplementos (preparados comerciales), pero esto puede no ser posible para los pacientes con enfermedad coronaria, que necesitan aumentar la ingesta de EPA a no menos de 1g/día para la reducción del riesgo de C.C. La declaración tensiona la necesidad “de los suplementos de alta calidad de ácidos grasos omega-3, libre de contaminantes”, como requisito previo importante a su uso extenso en nuestras poblaciones.

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Tabla 63.

Guías para la administración de terapia combinada de Estatinas y Fibratos

QUÉ HACER: Documentar la necesidad de utilizar terapia combinada en pacientes en que existe falla en la respuesta a la monoterapia con estatina y son de Alto Riesgo. Instruir a los pacientes para que dejen de utilizar ambos medicamentos en caso de severo dolor muscular o debilidad. Instruir a los pacientes para suspender los medicamentos (por lo menos uno de ellos) si se presentan deshidratados, requieren antibióticos o son admitidos al hospital por alguna causa. Igual indicación en el período peri operatorio. Valorar la función renal (úrea, creatinina, á. úrico), hepática (TGO, TGP) y nivel de creatincinasa (CPK total) basal previo al inicio de terapia En pacientes con altas dosis de fibratos, iniciar con bajas dosis de la estatina. En pacientes con moderadas dosis de estatinas, iniciar con baja dosis del fibrato (por ej.; Fenofibrato* 54mg, o gemfibrozil 300mg c/ 12hs Si se ha decidido usar terapia de combinación, iniciar con el 25% de la dosis máxima sugerida por el fabricante de ambos fármacos. Preferentemente asociar: Pravastatina (Fluvastatina o Rosuvastatina) + Bezafibrato o Ciprofibrato, p.ej: Pravastatina 10mg/día + Bezafibrato 100mg/día. QUÉ NO SE DEBE HACER: No usar en pacientes con hepatopatías (incremento no justificado de las transaminasas). No usar en pacientes con insuficiencia renal (creatinina > 2mg/dl). No usar en pacientes bajo terapia concomitante con eritromicina** o terapia con antimicóticos azoles**. No ingerir jugo toronja*** No usar en pacientes mayores de 70 años (contraindicación relativa). No usar NUNCA ni LLEGAR a altas dosis de estatinas (80mg de atorvastatina, simvastatina, lovastatina o pravastatina; o 40 mg de rosuvastatina), en combinación con fibratos. Para gemfibrozil, limitar la dosis de rosuvastatina a < 10mg y de simvastatina de 10mg. Claves: *: En nuestro país el fenofibrato (Lipidil 200M®/cápsulas 200mg; ControLip®/cápsulas 160mg), siendo imposible aplicar la dosis sugerida en el texto (54mg). Para bezafibrato y ciprofibrato, la presentación en tableta de liberación prolongada impide su fraccionamiento. En este sentido el indicado sería gemfibrozil. Las estatinas que reducen de manera más significativa los triglicéridos son la pravastatina, simvastatina y sobre todo rosuvastatina. Para mayor información con respecto a los fibratos véase más adelante: Fibratos. **: El riesgo es mayor en pacientes que reciben terapia concomitante con medicamentos que inhiben la CYP-3A4: ciclosporina, fibratos (gemfibrozil, bezafibrato, fenofibrato y ciprofibrato), macrólidos (eritromicina, claritromicina –a excepción de la azitromicina-); antifúngicos (itraconazol, ketoconazol, miconazol), inhibidores de proteasa (amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir y tipranavir) o antiarrítmicos (verapamilo, amiodarona). Aunque el ácido nicotínico se metaboliza por la CYP-3A4, los casos de miopatía son raros cuando se asocia con estatinas. La combinación de fibratos con estatinas debe usarse con precaución y los beneficios deben sobrepasar los riesgos. La Pravastatina es la estatina de elección en quienes reciben ciclosporina, al igual que en pacientes tratados con gemfibrozilo; sin embargo, el Fenofibrato sería de elección en los pacientes que requieren terapia combinada de estatinas y fibratos por su más baja incidencia de interacciones pues la glucuronidación, que es una vía importante para la excreción renal de las estatinas lipofílicas (lovastatina, simvastatina y atorvastatina), parece ser inhibida en forma significativa por el Gemfibrozil pero no por el Fenofibrato, y por este mecanismo el Gemfibrozil aumenta en 2 a 6 veces los niveles plasmáticos de las estatinas. La clave para reducir la toxicidad muscular cuando se combinan una estatina y un fibrato, es estar alerta a los factores de riesgo para problemas musculares y aconsejar al paciente para reportar cualquier síntoma relacionado y comenzando a DOSIS BAJAS (25% de la máxima sugerida por el fabricante). Es preferible tomar el fibrato en la mañana y la estatina por la noche, eligiendo siempre fármacos de vida media corta para atenuar las interacciones metabólicas (pravastatina 80 minutos, fluvastatina 2,5 horas). ***: A excepción de Pravastatina, Fluvastatina y Rosuvastatina, las otras estatinas: Atorvastatina y Simvastatina interaccionan con los componentes del jugo de toronja (naringina y bergamotina), pudiendo incrementar la concentración de la estatina a niveles tóxicos. Probablemente se necesite más de 100ml de zumo de toronja para producir tal interacción. Ambas sustancias inhiben el CYP-3A4 a nivel de la pared intestinal, duplicándose la biodisponibilidad de la estatina y aumentando su nivel.

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Tabla 64. Estrategias a implementar en el caso de mialgias por ESTATINAS □ Bajar dosis estatinas: • Rosuvastatina 10mg/día = 30%

LDL. • Fraccionar las dosis mínimas.

□ Intervalos de dosis originales: • Cada 2 días o tercer día • Una vez por semana - Rosuvastatina 10mg ~ 30% LDL • Suspender estatinas antes que los síntomas se inicien □ Probar todas las estatinas. □ Agregar ezetimibe o secuestradores ácidos biliares (para evitar incrementar la dosis de la estatina). □ Coenzima Q 10 (CoQ10)*: • 100-200 mg/día. • “Precarga" con CoQ10 por un mes antes reintentar con estatinas. Claves: *: No está demostrado que la coenzima Q10 (CoQ10) mejore o revierta la miopatía por estatinas: No ha sido aprobada por la FDA para tal fin. El mecanismo por el cual las estatinas causan daño muscular aún está por definirse. Se ha involucrado a la reducción de la CoQ10 (por este mecanismo teóricamente se debería dar CoQ10 para prevenir reducción de esta enzima, especialmente en individuos con insuficiencia cardíaca), pero se han dado otras explicaciones en los flujos de iones o en alteraciones de la estabilidad de membrana de la célula muscular. El paso de la HMG-CoA reductasa en la biosíntesis del colesterol, es una reacción preliminar en la síntesis de otras moléculas importantes como las hormonas esteroideas y es el principal paso regulador en la síntesis de ubiquinona o CoQ10 que actúa como antioxidante y que, posiblemente, es un componente en la señalización intracelular y de la cadena respiratoria mitocondrial. Así, desempeña un papel valioso en la producción de energía por parte de la célula muscular, como cofactor esencial para el acople de las proteínas mitocondriales. Se usa para termogénesis y en la producción de ATP, y tiene un rol esencial en el mantenimiento de las vitaminas A y C. Luego de los 20 años de edad hay una disminución progresiva de los niveles de CoQ10 en el corazón y el cerebro. Comentarios: La deficiencia de CoQ10 se describe en algunos pacientes con aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, miocardiopatías), que de hecho, el uso de estatinas al reducir la biodisponibilidad de CoQ10, puede empeorar el funcionamiento cardíaco en personas con insuficiencia cardíaca o miocardiopatías. Además, se la relaciona con enfermedades neurodegenerativas. Los continuos y variables requerimientos energéticos del miocardio, lo hacen vulnerable a daños en el metabolismo mitocondrial; la reducción tisular de CoQ10 altera de forma significativa los sistemas antioxidantes necesarios para proteger los tejidos de los radicales libres que producen ese daño. Existe una hipótesis que plantea que en individuos susceptibles, las estatinas pueden interferir con vías metabólicas claves y dejar a las células con una deficiencia relativa de CoQ10, y que la reducción de ésta puede contribuir o predisponer al daño muscular inducido por estatinas por medio de falla en el metabolismo energético y disminución de la capacidad antioxidante de la célula. Tabla 65. Las ESTATINAS pueden desenmascarar una condición médica subclínica • Tratar condiciones subyacentes – Hipotiroidismo – Polimialgia reumática – Otras enfermedades reumatológicas – Mieloma múltiple – Insuficiencia renal severa – Deprivación crónica de sueño

• Apnea del sueño en el paciente o compañero • Síndrome piernas inquietas • Malos hábitos del sueño • Stress • Miopatías primarias • Intentar de nuevo con estatina • A veces puede llevarse a la dosis original de la estatina. • Abuso del alcohol sin recurrencia de los síntomas.

Policosanol y ezetimibe.- el policosanol (Ateromixol®) es un compuesto de larga cadena de alcohol obtenido de la caña de azúcar, que tiene efecto en los lípidos séricos, comparable a los producidos por las estatinas. Puede actuar por medio de regulación a la baja de la expresión de HMG-CoA reductasa; además, aparentemente, carece de los riesgos y efectos adversos de las estatinas, ya que es un producto natural. Estudios futuros determinarán si la adición de policosanol al ezetimibe sería similar a la de estatinas más ezetimibe en cuanto a mejoría del perfil lipídico con presunciones de reducción de cLDL hasta en 40%. 252


Fibratos Los fibratos son derivados del ácido clorofenoxiisobutírico. El mecanismo de acción de los fibratos en general se explica a través de la familia de los super receptores nucleares conocidos como PPAR, algunos de los cuales regulan la expresión de genes que intervienen en el metabolismo lipídico. Los fibratos, en general estimulan al PPAR-alfa disminuyendo la producción de apo CIII (al inhibir la expresión del gen de esta apolipoproteína) y favorecen la oxidación de ácidos grasos, disminuyendo el sustrato para la síntesis de triglicéridos. También por vía del PPAR-alfa y activación de su gen, los fibratos elevan la actividad de la lipoproteín-lipasa en el lecho vascular del tejido adiposo y del músculo esquelético y activan la expresión hepática de los genes de Apo AI, estimulando su síntesis. Por otra parte, los fibratos disminuyen la actividad de la Proteína de Transferencia de Esteres de Colesterol (CETP), aumentado la transferencia de colesterol desde las VLDL a las HDL, lo que eleva el cHDL, además de revertir el tamaño de las LDL pequeñas y densas. Aumentan la sensibilidad a la insulina. Efecto antiinflamatorio sobre el árbol vascular al generar desrepresion de genes vía NFkB que codifican marcadores inflamatorios. Por la misma vía producen reducción de otros marcadores de aterosclerosis como el hs-CRP y la Lp-LPA2. Aunado a los efectos descritos, la supresión de la síntesis de triglicéridos per se se ve incrementada debido a que los fibratos inhiben la Acyl CoA.: Diacylglicerol Acyltransferasa2 (DGAT2), enzima microsomal hepáptica, responsable de la síntesis de triglicérios. Las acciones descritas se traducen en un incremento del catabolismo periférico de las partículas ricas en triglicéridos (QMs, VLDL, IDL), con una disminución de las concentraciones plasmáticas de triglicéridos-VLDL superior al 40% (a mayores niveles de triglicéridos sanguíneos mayor será su reducción), mientras que las concentraciones del HDL aumentan de un 10 al 20% (36% con gemfibrozil). Los efectos sobre las LDL son variables y las mayores reducciones se observan con Fenofibrato y Ciprofibrato (15 -25%). Es interesante destacar que con gemfibrozil, se observan las mayores reducciones de triglicéridos, del orden de hasta un 70%, a dosis máxima de 1.200 mg, so-pena de incrementos no deseables del cLDL. Los fibratos modifican la Lp(a), y reducen significativamente el fibrinógeno, disminuyendo de esta manera la viscosidad sanguínea. Por otra parte, el fenofibrato posee un significativo efecto hipouricemiante. Con ciprofibrato se ha denunciado reducciones marcadas de la PCR ultrasensible. Los fibratos en general reducen de manera significativa la lipemia posprandial prolongada. Los fibratos (como las glitazonas), aumentan la transcripción de los ABCA1 y promueven el eflujo de colesterol desde las células espumosas y su transporte centrífugo hacia el hígado, para su eliminación a través de la bilis (efecto antiaterogénico de los fibratos). Indicaciones terapéuticas.- La indicación principal de los fibratos de segunda generación (fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato), es la dislipidemia mixta (fenotipos IIb, III) y las hipertrigliceridemias aisladas (fenotipo IV, V), con descensos del HDL. La DBLPF (fenotipo III) responde a los fibratos con normalización lipídica y desaparición de los xantomas. Gemfibrozil, un fibrato potente, se lo debe de usar en hipertrigliceridemias graves (>500mg/dl). Luego de 1 a 3 meses de tratamiento con fibratos se observan los máximos cambios sobre el perfil lipoproteico. Los fibratos pueden asociarse a resinas (dislipidemias mixtas resistentes a la monoterapia con fibratos), a ezetimibe y bajo vigilancia muy especial, a estatinas. Estudios recientes con fibratos BIP (Bezafibrate Infarction Prevention Study), HHS (Helsinki Heart Study), VAHITT (Veterans Affairs High Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial) y el FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) han revelado que los pacientes que más se benefician de los fibratos son los que padecen diabetes o S.M. 253


Los fibratos no tienen un espectro de acción farmacológica similar. El bezafibrato, por ejemplo, es activador del receptor proliferador de peroxisomas (PPARS) y por ello ejerce efectos pleiotrópicos relacionados con el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina. Las combinaciones de un fibrato con otro agente hipolipemiante de mecanismo de acción diferente, pueden ser utilizadas en pacientes con dislipidemias combinadas. Los fibratos, posiblemente por su efecto agonista de los PPARS alfa, pueden reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal en diabéticos y en pacientes con síndrome metabólico. El estudio del Corazón en Helsinki, el cual consumió 18 años, demostró que el gemfibrozil reduce en 23% el riesgo de enfermedad coronaria y en el estudio de HDL de veteranos demostró 22 % de reducción del mismo riesgo. Es importante destacar, que el fenofibrato carece de efecto protector en la enfermedad coronaria y en el infarto de miocardio, lo cual indica que los fibratos no son todos iguales, hecho demostrado en el estudio FIELD, realizado en diabéticos. El fenofibrato, no obstante, sí protege contra el I.M. no fatal y la necesidad de revascularización coronaria en 21 %, que sugiere que puede producir beneficio microvascular; por ejemplo, menor necesidad de tratamiento de la retinopatía con láser y reducción de la albuminuria. Un factor que complica la interpretación del estudio FIELD es que se permitió el uso, según se requiriera, de estatinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, beta-bloqueadores adrenérgicos, diuréticos y técnicas de revascularización coronaria. Debe tomarse en cuenta además, que en el estudio FIELD, la HDL aumentó 5 % y con bezafibrato 18 % en el estudio de prevención de infarto por bezafibrato (BIP). El bezafibrato, a diferencia de los otros fibratos, activa los tres subtipos de PPARS, alfa, gamma y delta, en dosis equivalentes a los demás fibratos. Por este motivo se le puede llamar panagonista de PPAR. El bezafibrato, por otra parte, reduce los síntomas de claudicación intermitente, aunque sabemos que este tipo de patología requiere la corrección quirúrgica de la obstrucción de las grandes arterias que irrigan el miembro inferior. Debe destacarse que la incidencia de enfermedad coronaria cardíaca es ligeramente menor con el uso de bezafibrato, pero el efecto carece de significación estadística; no obstante, este fibrato reduce la incidencia de infarto de miocardio no fatal, particularmente en personas mayores de 65 años de edad (reducción de 9,4 % de la incidencia). El estudio BIP (bezafibrato vs. placebo) demostró que la insulinoresistencia sin intervención terapéutica aumenta progresivamente. El bezafibrato reduce los triglicéridos por reducir la expresión de los genes relacionados con la beta oxidación de los ácidos grasos y por disminuir la expresión de los genes vinculados con la síntesis de apolipoproteína A-1 y A-II. Estos dos hechos están relacionados con el efecto protector cardiovascular de los fibratos. Los fibratos deben usarse en combinación con estatinas en pacientes con síndrome metabólico o con diabetes, a fin de reducir óptimamente la morbilidad y mortalidad cardiovascular. En el síndrome metabólico es motivo de preocupación el aumento de los ácidos grasos libres, aparentemente para cubrir las necesidades de energía del músculo estriado por el pasaje dificultoso de la glucosa generada por la resistencia a la insulina. Efectos adversos: Los fibratos en general son bien tolerados y los efectos secundarios incluyen: intolerancia digestiva (dolor abdominal, dispepsias, náuseas, y diarreas, generalmente leves y transitorios), éstos efectos suelen presentase al inicio y suelen ser menos frecuente o desaparecen al progresar el tratamiento; los fibratos potencian el efecto de los anticoagulantes orales (warfarina) por un efecto similar al que ocasionan las estatinas, si es imperativo adicionar fibratos a un paciente que está tomando anticoagulantes orales, se debe reducir la dosis del anticoagulante para ajustar la dosis luego de acuerdo al tiempo de protrombina o al índice INR. Fenofibrato con ciclosporina puede ocasionar deterioro reversible de la función renal (no con gemfibrozil). 254


Los fibratos pueden inducir un deterioro de función renal (proteinuria). En el 30% de los casos el aumento de creatinina solo suele ser parcialmente reversible tras la suspensión del fibrato. En todos los pacientes que se inicie tratamiento con fibratos se debe monitorizar la función renal con especial atención en aquellos pacientes con cierto grado de insuficiencia renal previa (diabéticos, ancianos, alcohólicos). Este deterioro se relaciona principalmente con Fenofibrato, pero también se observan con Bezafibrato y Gemfibrozilo. Los fibratos pueden elevar la CPK, aunque rara vez acompañados de mialgias y miopatía reversible. Este efecto se observa con más frecuencia cuando se asocian a estatinas. El efecto litogénico (1%) es menor o no se produce con los fibratos modernos. Los fibratos están contraindicados en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave, antecedentes de enfermedad de las vías biliares con o son litiasis biliar, y en pacientes con conocida hipersensibilidad a los fibratos. Se contraindican sus usos en las dislipidemias secundaria a coléstasis de cualquier causa (p. ej.: cirrosis biliar, coledocolitiasis) y debido a su excreción renal, su empleo en la dislipidemia secundaria a nefropatías (nefropatía diabética) será siempre limitado y a dosis reducida, por el riesgo de miopatía. Se contraindica igualmente en pacientes sometidos a diálisis renal. Sin embargo, se ha empleado gemfibrozil en pacientes hipertrigliceridémicos con insuficiencia renal o síndrome nefrótico sin observarse efectos tóxicos, incluso sin reducir la dosis habitual, sin embargo, la hipoalbuminemia del síndrome nefrótico puede favorecer la miopatía; véase mas adelante: Manejo del paciente renal con dislipidemias, (página 297). Los fibratos no deben administrase durante el embarazo, gemfibrozil (categoría B), fenofibrato (categoría C). Igualmente están contraindicados en la lactancia. Por no haber estudios de seguridad y por la baja prevalencia de trigliceridemias en niños y adolescentes, los fibratos están contraindicados en este grupo etario. Los fibratos pueden aumentar el efecto hipoglucemiante de los antidiabéticos orales con el riesgo de hipoglucemia. Datos recientes indican que la asociación gemfibroziloglibenclamida pueda ocasionar problemas clínicamente significativos, es más, la ficha técnica del producto no contempla esta interacción; igualmente se ha citado con ciprofibrato. Pueden potencializar los efectos hipoglucémicos de la insulina. Cuando se administran fibratos simultáneamente con resinas, como el colestipol, puede reducirse la biodisponibilidad del fibrato. Se recomienda administrar el fibrato con un intervalo de 2 horas antes o 4 horas después de tomar la resina. Con el uso de fibratos se puede producir elevación reversible (al reducir la dosis, p.ej.) de las transaminasas. Siendo así que gemfibrozilo puede ocasionar lesión hepatocelular, el fenofibrato puede ocasionar hepatitis aguda medicamentosa, ductopenia y hepatitis autoinmune. Con los fibratos se ha reportado una baja ocurrencia de disminución del líbido (hombres y mujeres) y disfunción eréctil. Otros efectos ocasionales con el uso de fibratos están: cefalea, vértigo (desvanecimiento), sequedad de boca, anemia, leucopenia (pancitopenia), erupciones cutáneas (rash), eosinofilia, prurito, somnolencia o fatiga, poliuria, polaquiuria, hepatomegalia. Características Farmacológicas de los Fibratos Sustancia Fenofibrato Bezafibrato Pro fármacos SI NO Absorción Incompleta Completa Biodisponibilidad Unión a proteínas del plasma 90% 95% Metabolismo CYP3A4 Excreción Orina 60%, bilis 20% Orina 50% Semivida 22h 2h

Gemfibrozilo NO Completa 98% 95% CYP3A4 Orina 50% 1,5h

Ciprofibrato NO >95% CYP3A4 Orina 50% 80h

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256 Efectos secundarios

Contraindicaciones

Fármaco/Dosis

Presentación comercial y dosis de todos los fibratos comercializados en nuestro país se presentan en la tabla 71.

En pacientes portadores de insuficiencia renal o síndrome nefrótico el gemfibrozil se puede utilizar en dosis de 600mg/día, sin observarse efectos tóxicos. En este último caso no se recomiendan fibratos de liberación o de acción prolongada (Bezafibrato, Fenofibrato) o de vida media larga (Ciprofibrato/ aproximadamente 88 + 11.5 horas vida media).

Claves: •: Fenofibrato micronizado e hidrofilizado (MH): ControLip® cápsulas de 160mg, especialidad de reciente introducción en el mercado farmacéutico ecuatoriano. *: Otros fibratos: El Etofibrato (Lipo Merz Retard®), reducciones del colesterol total a expensas del cLDL (muy similar al extinto clofibrato), de triglicéridos-VLDL y aumenta modestamente el cHDL. El etofibrato es un diéster del ácido clofíbrico y del ácido nicotínico cuyos componentes se liberan inmediatamente después de la absorción intestinal. Por consiguiente, su mecanismo de acción es similar al que se describe para el clofibrato y ácido nicotínico. La dosis sugerida por su fabricante es de 1 a 2 cápsulas de 500 mg al día, pudiéndose incrementar a 3 cápsulas sí no se llega a la meta propuesta. El clofibrato de etofilina (Duolip®), se metaboliza a metabolitos activos, ácido clofíbrico y teofilina. Las reducciones del cLDL luego de 4 semanas con una dosis única de 500 mg/día, es del orden del 15-23%, y de triglicéridos entre 24-52%. El aumento del HDL es moderado. Se describe reducción de ácido úrico. El Binifibrato (Biniwas®), descontinuado en nuestro mercado, quizás tenga un perfil más adecuado desde el punto de vista fisiológico, ya que además de unas características farmacológicas similares al fenofibrato y bezafibrato, tiene una supuesta acción homorreológica, a nivel de la microcirculación. ◊: Gemfibrozil dosis máxima: 1500mg/día. **: En el caso de insuficiencia renal, la dosis de Bezafibrato debe guiarse por el clearance de creatinina (>40 ml/mto: dosis usual 400mg/día; <40ml/mto usar gemfibrozil). Controlar periódicamente la CPK en pacientes ancianos, alcohólicos o con enfermedad tiroidea sometidos a la terapia con fibratos (en especial con gemfibrozil). ***: El gemfibrozilo (Lopid®) es un fibrato cuyo poder reductor de triglicéridos (>75%) es superior al de cualquier otro fibrato. En casos de trigliceridemia elevada y niveles de cLDL normal o bajo, los niveles del cLDL aumentan a medida que los de triglicéridos bajan. Gemfibrozil puede incrementar los niveles de la rosiglitazona (Avandia®) y del bexaroteno. El gemfibrozil no está aprobado para el tratamiento de la hipercolesterolemia aislada. Sugiero usarlo con triglicéridos >500mg/dl. El gemfibrozilo es el único fibrato que debe tomarse 30 minutos antes de la cena o el desayuno (si son dos dosis al día). Los otros fibratos se los toma independientemente de las comidas y por las noches.

Ciprofibrato 100mg/día Bezafibrato R 400mg/día Aumentan la lipólisis de triglicéridos. Náuseas, dolor abdominal, diarrea. Enf. hepática y/o biliar Pruebas de función hepática. Reducir la dosis en ins. renal** Fenofibrato M 200mg/día. Gemfibrozil◊ 600mg c/12hs Disminuye la secreción de VLDL. Miositis (rara vez). Otros: rash, de Fenofibrato MH• 160mg/día peso, síndrome tipo influenza.

Acción

Tabla 66. Fármacos Hipolipemiantes: FIBRATOS*


Ácido Nicotínico La niacina o ácido nicotínico (vitamina B3 del complejo B), a dosis farmacológica, produce reducciones significativas de las concentraciones de VLDL (y por ende de triglicéridos) y de LDL (y por consiguiente de colesterol), elevando las HDL; algunos estudios han demostrado descensos de la Lp(a). Su mecanismo de acción se explica, en el tejido adiposo, por un potente efecto antiadrenérgico supresor de la lipólisis (antilipolítico), que priva al hígado del principal sustrato para la síntesis de triglicéridos-VLDL, los ácidos grasos libres. Las LDL descienden, por falta de su precursor, las VLDL (VLDL LDL). La disminución selectiva de la remoción hepática de la Apo AI, hace que las HDL aumenten. Con dosis de 1g de ácido nicotínico ya se puede elevar el cHDL, pero se necesitan dosis de 2 a 6g/día para logra el máximo efecto esperado de éste fármaco sobre las otras subfracciones lipoproteínicas. Teóricamente, la niacina puede utilizarse para tratar cualquier dislipidemia excepto la del fenotipo I. También se ha asociado con una reducción del patrón B de LDL (LDL pequeñas y densas). Además el ácido nicotínico puede ser también favorable en el tratamiento de la ApoB100 Deficiente Familiar (ApoB100DF) en la cual las LDL se hayan incrementadas en el plasma debido a una falla en la Apo B100 de la partícula LDL. Al reducir los precursores de la LDL (las VLDL) el ácido nicotínico puede alterar las concentraciones de esta partícula sin requerir un aumento de la depuración vía receptor. El perfil farmacocinético del ácido nicotínico es complicado debido a su extenso y rápido metabolismo de primer paso, el cual es especie y dosis específico. En humanos una vía de un solo paso es a través de conjugación con glicina para formar ácido nicotinúrico (NUA). NUA es entonces excretado en orina, aunque ahí se puede llevar en una pequeña proporción metabolismo reversible a ácido nicotínico. La otra vía resulta en la formación del dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD). No está claro cómo la nicotinamida se forma como precursor o cómo sigue la vía de síntesis de NAD. Posteriormente, NAD es metabolizado a N-metilnicotinamida (MNA) y N-nicotinamida oxidada (NNO). MNA es metabolizado a otros compuestos, N-metil-2-piridona-5-carboxamida (2PY) y N-metil-4-piridona-5-carboxamida (4PY). La formación de 2PY parece predominar sobre 4PY en humanos. A la dosis usada para el tratamiento de hiperlipidemias, estas vías metabólicas se saturan, lo cual explica la relación no linear entre la dosis de ácido nicotínico y las concentraciones plasmáticas seguidas de dosis múltiples. La nicotinamida no tiene acción hipolipemiante; la actividad de otros metabolitos es desconocida. El ácido nicotínico cumple su función en el cuerpo después de su conversión a NAD y al sistema de coenzimas NAD. Sin embargo, el mecanismo de acción por el cual el ácido nicotínico altera el perfil de lípidos no ha sido bien definido. Puede involucrar varias acciones incluyendo inhibición parcial de la liberación de ácidos grasos de tejido adiposo (efecto antilipolítico) e incrementos en la actividad de la lipoproteína lipasa, la cual puede incrementar la velocidad de eliminación de quilomicrones y de VLDL del plasma. El ácido nicotínico disminuye la velocidad de la síntesis hepática de VLDL y LDL, y no parece afectar la excreción fecal de grasas, esteroles o ácidos biliares. El ácido nicotínico y sus metabolitos son rápidamente eliminados en la orina. Después de dosis única y múltiples, aproximadamente de 60-76% de la dosis administrada como Niaspan® se recupera en orina como ácido nicotínico y sus metabolitos; alrededor de 12% se recupera como ácido nicotínico después de dosis múltiples. El rango de metabolitos recuperados en orina depende de la dosis que sea administrada. El ácido nicotínico de liberación prolongada (Niaspam®) presenta una incidencia de bochornos y vasodilatación cutánea generalizada, que va desde 10 a 50% de los sujetos en los distintos estudios clínicos, lo que puede ser atenuado mediante el uso de ácido acetilsalicílico de liberación rápida en dosis baja, administrada 30 a 60 minutos antes 257


de ingerir el ácido nicotínico como monoterapia o en combinación con otros fármacos. Muchos pacientes producen taquiifilaxia para el flushing a partir de la primera semana de tratamiento con ácido nicotínico asociado a aspirina (15 a 30 minutos antes de la toma y siempre con las comidas). Efectos adversos: El más común (88% de los caso) es el efecto relacionado con la vasodilatación de los vasos sanguíneos subcutáneos, atribuido al efecto del ácido nicotínico que sobre su receptor y éste sobre las células inmunitarias de la piel que liberan prostaglandina D2, sustancias que a su vez son las causantes, a través de sus propios receptores, de la dilatación de los vasos sanguíneos. El flushing no es una dermatitis ni se produce como respuesta alérgica. El problema reside en que los vasos sanguíneos se dilatan, y se hacen visibles como consecuencia de estar inflamados. La ruborización (flushing) cutánea se acompaña de una sensación desagradable de calor, prurito y sudor. La ruborización afecta la cara, cuello, orejas, y tronco superior, aunque a veces se extiende a la parte inferior del cuerpo cubriendo toda la superficie corporal. En ocasiones la ruborización degenera en erupción cutánea. Episodios severos de ruborización pueden provocar hipotensión y mareos. La ruborización generalmente aparece tardíamente (2 a 4 horas) después de ingerir niacina de liberación prolongada, y puede durar hasta 90 minutos. El flushing y el prurito pueden desaparecer con la toma sucesiva, pero también reaparecer aún después de suspender el tratamiento. Entre los trastornos del tracto gastrointestinal están descritos las molestias gástricas y el ardor retroesternal (esofagitis), activación de la enfermedad ulcerosa péptica, o gastritis que puede ser hemorrágica debido a la producción de úlceras pépticas (tabla 67). Hasta un 20% de los pacientes bajo terapia con ácido nicotínico pueden presentar síntomas inespecíficos como: náuseas o dolor abdominal leve. Otros eventos adversos registrados son: cefalea vascular, hipotensión ortostática -especialmente en ancianos- visión borrosa transitoria, dolor dental y gingival, elevación en los niveles de ácido úrico, trombocitopenia y prolongación del tiempo de protrombina y discreta disminución de los niveles de fósforo (este efecto útil en pacientes con insuficiencia renal crónica con dislipidemias). Hay información escasa sobre el uso de diálisis para la eliminación del ácido nicotínico. La reintroducción a nuestro mercado farmacéutico de una nueva forma de ácido nicotínico, de liberación prolongada (Niaspam®), a diferencia de los preparados de liberación rápida (ya en desuso), éstos parecen reducir en algo los efectos adversos no despreciables, que suelen aparecer al partir de 2 g/día: sequedad de la piel (usar cremas humectantes), crisis de sofocos (llamaradas), enrojecimiento facial o flushing. El ácido nicotínico debería mejorar la tolerancia a la glucosa, pero en la práctica se observa lo opuesto, quizás debido al rebote de ácidos grasos libres posdosis. La intolerancia a la glucosa que ocasiona este fármaco puede llegar a descompensar metabólicamente una diabetes mellitus estable. Se han denunciado incrementos del nivel de homocisteina. Hasta un 10% de los diabéticos bajo terapia con niacina empeoran su control glucémico. En aquellos que no son diabéticos pude inducir un estado diabetógeno como consecuencia de la resistencia a la insulina. La niacina potencializa la vasodilatación y la hipotensión ortostática que producen los antihipertensivos. En combinación con otros hipolipemiantes aumenta la incidencia de efectos adversos musculares. Infrecuentes, pero peligrosa, es la hepatotoxicidad que puede presentarse como ictericia colestátisica o insuficiencia hepática fulminante, por tal razón, su uso está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o elevación inexplicable de las transaminasas. Cerca del 5% de los pacientes que reciben niacina a dosis que exceden los 3g/día suelen elevar las transaminasas. Estos incrementos suelen ser asintomáticos (por eso monitorizar la función hepática). Un descenso súbito del coles258


terol suele ser el presagio de un fallo hepático inminente y grave. Esta complicación suele ser frecuente cuando se pasa de la terapia con ácido nicotínico cristalino a formas de liberación prolongada. Si las transaminasas se elevan 3 veces sobre el valor normal debe retirarse el fármaco, pero si hay un incremento leve reducir la dosis al 50%. Otros efectos menos frecuentes: pigmentación marrón u oscura de la piel (acantosis nigricans), erupción cutánea, hipertricosis, olor corporal desagradable, empeoramiento de la psoriasis, fatiga, astenia y, ocasionalmente hipotensión. Entre los efectos adversos raros: edema papilar y macular (ambliopía tóxica), conjuntivitis, y en el peor de los casos desprendimiento de retina; arritmias auriculares y otras arritmias y crisis de angustia. Sobre la base de esta larga lista de posibles efectos adversos, es probable que se vea a la niacina como un medicamento extremadamente tóxico que debe evitarse toda costa. Cuando se administra el ácido nicotínico a pacientes seleccionados y se regula la dosis, siguiendo el esquema de dosificación (tabla 68), este fármaco no se asocia con toxicidad permanente o inesperada a largo plazo, y la mayor parte de los efectos adversos se revierten con la interrupción del tratamiento. Su interacción con drogas que se metabolizan por el citocromo p450 3A4 no se recomienda su asociación; la lista de fármacos que interaccionan es la descrita para las estatinas (véase estatinas pág. 222). Prácticamente el 60-70% de los pacientes toleran el ácido nicotínico si el tratamiento se inicia como lo sugiere su fabricante y si el cumplimiento es adecuado. No obstante, muchos médicos y pacientes se desalientan al comienzo del tratamiento, y el cumplimiento global de los regímenes es de sólo el 50%, aproximadamente, aún en los casos en que se administran apenas 1g/día. La ruborización puede ser tratada con éxito en el 80% de los casos, suministrando las instrucciones de ingerir el agente con las comidas, evitando la ingesta con comitante de alcohol, alimentos picantes y bebidas calientes, y de no omitir la toma. La formulación de liberación prolongada puede ser tomada con las comidas, seguida, luego de 30 minutos, de 325mg de aspirina. Los pacientes NO deben cambiar de una forma de liberación inmediata a otra de liberación sostenida si están tomando más de 2g/día de la primera. Si el médico decide cambiar de la formulación de liberación inmediata al de liberación sostenida, deberá iniciar con dosis menores y la dosificación se irá modificando según la respuesta. Interacciones medicamentosas: La ingesta concomitante de alcohol, bebidas muy calientes o picantes puede incrementar la probabilidad de presentar rubor y prurito; deben evitarse durante el tiempo en que se administra el fármaco. Con resinas: se deben administrar separadamente en intervalos de 4-6 horas (o más sí es posible). Revisar información farmacológica de las resinas (página 218). El ácido nicotínico puede producir plaquetopenia e incrementar el tiempo de protrombina: Cuando es coadministrado con anticoagulantes, se debe monitorear la cuenta de plaquetas y tiempos de coagulación (TPTa, TP). El uso concomitante de ácido acetilsalicílico reduce la depuración del ácido nicotínico. Conjuntamente con estatinas se han reportado casos de rabdomiólisis (véase “terapia combinada” Pág. 248). El ácido nicotínico puede potenciar el efecto de bloqueadores ganglionares por ejemplo: nicotina transdérmica y/o sustancias vasoactivas como nitratos, calcioantagonistas y agentes bloqueadores beta. El ácido nicotínico puede producir elevaciones falsas en algunas determinaciones fluorométricas de catecolaminas en plasma u orina. Puede dar falsos-positivos en reacciones con sulfato cúprico (reactivo de Benedict) en determinaciones de glucosa en orina. Contraindicaciones: Su uso está contraindicado en las hepatopatías crónicas (de ahí el solicitar hepatograma antes de administrar el fármaco) de cualquier etiología; diabetes mellitus, gota y antecedentes de enfermedad ulcero-péptica o de reflujo gastroesofágico. A los diabéticos potenciales o reales se les debe monitorear de cerca, podría 259


ser necesario ajustes de la dieta y/o hipoglucemiantes. En portadores de insuficiencia renal debe utilizarse el 25% de la dosis total (dosis total máxima: 2g/día). No se recomienda su uso en niños y adolescentes. No debe usarse durante el embarazo y la lactancia (se excreta por la leche materna), quedando bajo la responsabilidad del médico tratante tomando en cuenta el riesgo/beneficio para la madre y para el producto; y en situaciones estrictamente necesarias. No existen estudios de teratogenicidad ni tampoco se ha comprobado su inocuidad. Los estudios en animales son incompletos. Indicaciones terapéuticas.- La niacina es la primera o segunda opción terapéutica para los 5 desórdenes tratables del metabolismo de lípidos, sean estos primarios o secundarios que no respondan a medidas higiénico-dietéticas. Estos incluyen: HTGF (IV), HLFC (IIb), HF (IIa), enfermedad de remoción de remanentes o DBLPF (III) y desórdenes de bajos niveles de cHDL. La dosis máxima es de 2g/día. Las mujeres pueden responder a dosis más bajas que los varones. Los ancianos no requieren de ajustes en la dosis. Debe tomarse al acostarse, después de una comida ligera. La tableta debe tragarse completa. Las tabletas no deben romperse, machacarse o masticarse. El fármaco puede usarse en cualquier dislipidemia a excepción la de fenotipo I. A dosis de manutención recomendada (2g/día), el colesterol total desciende: –17 a –27%, el cLDL se reduce –8 a –16% (incluye a LDL pequeñas y densas), los triglicéridos –14 a –35%, el cHDL2 se incrementa: 16 al 26%. La Lp(a) suele reducirse. El descenso de los triglicéridos por disminución de VLDL se aprecia en 1 a 4 días de administrado. El LDL disminuye más lentamente en 5 a 7 días de iniciado el tratamiento. El esquema de titulación de la dosis sugerida para probar tolerancia se presenta en la tabla 68. Por último, se recomienda el control de los parámetros bioquímicos (ácido úrico, glucemia, HbA1c, transaminasas, tiempo de protrombina, bilirrubinas) cada 6 a 12 semanas durante los primeros meses de tratamiento, o a cada incremento de la dosis (y si esta es estable cada 6 a 12 meses). Descontinuar el fármaco si existe elevación persistente de las transaminasas 3 veces superior al valor normal, una bilirrubinemia > 3mg/dl o una prolongación del tiempo de protrombina. Algunos estudios importantes realizados con ácido nicotínico Algunos estudios importantes realizados con ácido nicotinico son: Coronary Drug Project, Stockholm Ischemic Heart Disease Study, Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study (CLAS) y Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS). En el Coronary Drug Project (realizado en 1975), participaron 3.900 hombres que habían sufrido infarto del miocardio, a los que se les administró 3 gramos diarios de ácido nicotínico de liberación inmediata o un placebo. Hubo una adherencia al tratamiento de solo un 50%, sin embargo el colesterol total se disminuyó en un 10%, y hubo una reducción del 27% en el riesgo de sufrir un nuevo infarto en los 5 años siguientes. En el Stockholm Ischemic Heart Disease Study participaron 555 personas, que habían sufrido de un infarto agudo del miocardio. Se estudiaron dos tipos de tratamiento: 1g bid de clofibrato, y 1g tid de ácido nicotínico de liberación prolongada. En este grupo, el colesterol total y los triglicéridos se redujeron en un 13% y 19%, respectivamente, y la mortalidad total y por enfermedad del corazón fueron un 26% y 23% menores respectivamente que en el primer grupo. En el estudio CLAS, 162 hombres con enfermedad cardiovascular conocida y puente quirúrgico en la vena safena, fueron randomizados a un grupo con dietoterapia y un placebo, y otro grupo con una dieta limitada y una combinación de terapia medicamentosa (Colestipol 30 g /día y ácido nicotínico 4 g/día). Luego de dos años, los pacientes 260


recibiendo terapia medicamentosa tuvieron una disminución en los niveles de colesterol total, cLDL, LDL-c, HDL del 26%, 43% y 57%, respectivamente, y un aumento del un 37% en los niveles de cHDL. Un aspecto a resaltar fue el hecho de que luego de dos años, la regresión de la enfermedad ocurrió en un 16% del grupo recibiendo terapia medicamentosa, comparado con el 2% del otro grupo. En el estudio Family Atherosclerosis Trial Study (FATS), 120 pacientes con enfermedad cardiovascular conocida y niveles altos de apoB-100 fueron randomizados a tres grupos. Un grupo de control (sin medicamentos), otro tratado con lovastatina + colestipol (40 mg/día y 30 g/día), y otro grupo tratado con ácido nicotínico + colestipol (4 g/día y 30 g/día). En este último grupo, los niveles de cLDL se redujeron en un 32%, mientras que el cHDL aumentó en un 43%. Luego de 3 años, los pacientes de este mismo grupo experimentaron de 3 a 4 veces menos eventos coronarios que en los otros dos grupos. El ácido nicotínico reduce la incidencia de infarto al miocardio fatal y no fatal, así como de intervenciones cardíacas quirúrgicas. Los beneficios del ácido nicotínico de liberación prolongada sobre las lipoproteínas aumentan hasta dosis de 2g/día, y luego se nivelan. Además, se asocia con una cuarta parte de los efectos de ruborización, una mejor adherencia al tratamiento por parte de los pacientes y una menor hepatotoxicidad que otros tipos de ácido nicotínico. El ácido nicotínico de liberación prolongada es tan efectivo como el ácido nicotínico de liberación inmediata, solo que produce menos efectos secundarios. La disponibilidad de este tipo de ácido nicotínico debería mejorar el manejo de la dislipidemia y disminuir la incidencia de enfermedades coronarias. El uso del ácido nicotínico para el tratamiento y la prevención de la enfermedad aterosclerótica cardiovascular se basa en evidencia sólida y consistente de estudios clínicos. Policosanol El policonasol contiene varios alcoholes primarios alifáticos. El principal componente es el octaconasol (60%), seguido de triacontanol y hexacosanol. Por consiguiente, el policosanol (octacosanol-3H) es una mezcla de substancias serosas que generalmente se obtiene a partir de la caña de azúcar (Saccharum officinarum, L.). Perfil del medicamento.- Estudios numerosos han informado que el policosanol puede mejorar substancialmente los niveles de colesterol aproximadamente al mismo grado que los medicamentos más efectivos utilizados para este propósito. Está aprobado como un tratamiento para el colesterol alto en casi dos docenas de países, la mayoría de ellos en América Latina, incluyendo el nuestro. El policosanol también parece ser útil para la claudicación intermitente, una enfermedad causada por el endurecimiento de las arterias. Parece que tiene propiedades de adelgazamiento de la sangre similares a aquellas de la aspirina. El policosanol inhibe la enzima Hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, impidiendo la síntesis de colesterol total, aumenta la afinidad de los receptores de LDL en la pared celular, reduciendo las concentraciones del cLDL. Además, policosanol produce una inhibición parcial de la oxidación de las partículas de LDL a nivel de los microsomas hepáticos. El policosanol también produce decremento de los niveles séricos de triglicéridos y VLDL y un incremento discreto de los valores del cHDL, aunque no siempre estas variaciones alcanzan niveles de significación. Además, tanto el policosanol como el octacosanol (éste último no comercializado en nuestro país) se comercializan como suplementos alimenticios para la mejoría del 261


262 Intolerancia a los H de C. hiperglucemia, hiperuricemia exantema, urticaria, etc. Trombocitopenia, palpitaciones Raro: ambliopía. Incrementa los niveles de homocisteína.

Efectos secundarios

Fármaco

Dosis

Absoluta: enf. úlcero-péptica A. nicotínico 500-2g/día Relativas: Diabetes. Gota. Liberación prolongada Enfermedad hepatobilar Los complejos vitamínicos potencian los efectos adversos, igual que el alcohol y las bebidas calientes.

Contraindicaciones

El Acipimox no está comercializado en el Ecuador.

El acipimox surge como agente útil en el tratamiento de la hipertrigliceridemia (independientemente si es primaria o secundaria), y de acuerdo con algunos reportes previos, puede ser empleado en pacientes diabéticos, sin riesgo a deteriorar el control glicémico, y más bien, en un reporte reciente, en forma aguda mejora la acción de la insulina aumentando tanto el metabolismo oxidativa y no oxidativa de la glucosa, vía mejoría de la sensibilidad a la insulina, tal como lo mencioné en líneas anteriores.

El acipimox también tiene un efecto favorable en el metabolismo de los hidratos de carbono, por su efecto reductor de la concentración de ácidos grasos libres. De acuerdo con Randle, cuando hay abundancia de ácidos grasos, la oxidación de éstos inhibe la glicólisis, y por lo tanto, se afecta el metabolismo de la glucosa. El acipimox, al inhibir la lipólisis, disminuye este efecto sobre la oxidación de la glucosa, mejorando el control glicémico.

Comentarios: El Acipimox (Olbetam®) es un derivado del ácido nicotínico con acción similar sobre el perfil lipídico pero con menor frecuencia de eventos secundarios y con una mayor capacidad en reducir los niveles de fibrinógeno, con la ventaja de incrementar la sensibilidad a la insulina en pacientes con síndrome metabólico o diabetes.

Claves: : El ácido nicotínico o niacina puede afectar el conteo plaquetario ( 11%) y el tiempo de protrombina (prolongación). Se recomienda precaución asociarlo a anticoagulantes, así como los que toman drogas vasoactivas como nitratos, calcioantagonistas o bloqueantes beta. Se debe evaluar con cuidado a los pacientes que toman niacina y van a ser sometidos a cirugía. Para evitar la aparición de efectos adversos, especialmente el flushing. Para evitar estos efectos (flushing) se ha diseñado un bloqueador de los receptores responsables (el laropiprant), con el cual se piensa mejorar la adherencia y facilitar su empleo. El ácido nicotínico + laropiprant (Tradaptive®) no se encuentra comercializado aún en nuestro país.

Suprime la lipólisis, lo que genera del aporte de ácido grasos libres al hígado, sustratos para la síntesis de triglicéridos-VLDL. Por este efecto reduce la formación de LDL. la síntesis de Apo AI y por ende de HDL.

Acción

Tabla 67. Fármacos Hipolipemiantes: ACIDO NICOTINICO


desempeño en especial para deportistas (en nuestro medio no esta posicionado para este fin). Se dice además de eso que el paciente suele experimentar una mejora general en su estado de ánimo y junto a esto un aumento en la libido, con lo cual se potencia la actividad sexual (viagra cubano), especialmente en los varones. No existe evidencia científica confiable que apoye estas afirmaciones. Generalmente el policosanol se obtiene a partir de la caña de azúcar. El octacosanol y las substancias relacionadas también se encuentran en el aceite de germen de trigo, en las semillas de girasol, el triacontanol, los aceites vegetales, la alfalfa y diferentes productos animales. Recientemente, han llegado al mercado de los Estados Unidos (New Cholestin®) productos que se afirma proporcionan policosanol para reducir el colesterol. Sin embargo, según la etiqueta, este “policosanol” se fabrica a partir de cera de las abejas. Existen razones para preocuparse de que dichos productos podrían no ser efectivos. Este podría ser el fracaso de algunos estudios utilizando policosanol obtenido de la cera de abejas y no de la caña de azúcar. El policosanol también parece ser útil para la claudicación intermitente. También se observaron beneficios marginales en un pequeño ensayo clínico doble ciego en individuos con mal de Parkinson. Sin embargo, el octacosanol podría interferir con el medicamento levodopa, usado para el mal de Parkinson. Además, un pequeño estudio de doble ciego encontró que el policosanol es más efectivo que la lovastatina para tratar la claudicación intermitente. Aunque no sabemos de qué manera el policosanol ayuda en esta enfermedad, la evidencia sugiere que puede ser mediado por su efecto antiagregante plaquetario, aproximadamente en el mismo grado en que la aspirina con una dosis de 100 mg/día. El hecho de que el policosanol no sólo reduce los niveles séricos de tromboxano B2, sino que también incrementa significativamente los niveles séricos de prostaciclina, podría constituir la base fisiológica de esos efectos. De manera razonable la evidencia útil nos dice que el policosanol puede mejorar significativamente los niveles de colesterol, aproximadamente al mismo grado que los medicamentos de la estatinas. Indicaciones: El policosanol reduce los niveles séricos del colesterol total y del cLDL, por lo cual está indicado en pacientes que presentan hipercolesterolemias primarias de fenotipo II, especialmente del subtipo IIa (elevación de los valores del colesterol y cLDL). Alternativamente también las del subtipo IIb (elevación del colesterol, cLDL y triglicéridos). Policosanol está indicado también en aquellos pacientes hipercolesterolémicos con diabetes tipo II, cuya hipercolesterolemia cumpla con las características mencionadas (fenotipo IIa o IIb). El tratamiento debe prescribirse cuando la dieta sola sea insuficiente para controlar los niveles séricos del colesterol total y del cLDL. Por ello antes de ser indicado el uso de este producto, deberán descartarse otras causas de hipercolesterolemia, como una diabetes mal controlada o el síndrome nefrótico. Dosis terapéutica.- Las dosis usual de policosanol (Ateromixol®, PPG5®: tabletas de 10mg), para disminuir los niveles elevados de cLDL oscilan entre los 5 y los 10mg dos veces al día. Los resultados pueden requerir 2 meses para desarrollarse. Se sugiere iniciar con una dosis de 10mg/día, después de la cena (ya que en este horario la síntesis de colesterol se encuentra incrementada), la misma que puede incrementarse a 20mg/ día (con esta dosis se logran los mejores resultados), si después de ese tiempo no se observan reducciones propuestas. Luego de 6 a 8 semanas utilizando el policosanol se debe registrar una baja significativa en el cLDL. Con una dosis de 10mg diarios la baja 263


puede llegar hasta un 25% y con una dosis de 20mg puede llegar a un 30%. También debe registrarse un alza discreta (6%) en el cHDL, y una reducción (10%) de triglicéridos, aunque por lo general no significativos. Ciertos productos de policosanol en el mercado usan la cera de las abejas como la fuente. Sin embargo, como acuse anteriormente, todavía no se ha comprobado que los productos de cera de las abejas sean efectivos para reducir el colesterol. Interacciones.- El policosanol puede incrementar las propiedades anticoagulantes de la aspirina (Cardiospirina®), de la warfarina (Coumadin®), de la heparina (Liquemine®), del clopidogrel (Plavix®), de la ticlopidina (Ticlid®) o de la pentoxifilina (Trental®). El uso del policosanol es por recomendación médica. Con levodopa (Prolopa®) el policosanol puede aumentar tanto los efectos del Parkinson como efectos secundarios del medicamento. Precaución con el nitroprusiato (Nipride®). Efectos adversos.- Policosanol es muy bien tolerado, reportándose solamente en 0.31% de los participantes de estudios, síntomas leves y transitorios como: cefaleas, trastornos digestivos (dispepsias, dolor abdominal, diarreas), poliuria, pérdida de peso, decaimiento e insomnio. Policosanol posee tartrazina agente colorante el cual en personas hipersensibles puede producir manifestaciones alérgicas de diversa índole incluida el asma. También existe una posibilidad remota por lo menos de que el policosanol a dosis altas (20mg/día) pueda causar hemorragia excesiva si se combina con suplementos naturales con propiedades hemorreológicas como el ajo (Kwail®), el ginkgo biloba (Fioton®)y la vitamina E (Etec 1000®). Asimismo, los individuos con problemas de coagulación deben evitar el policosanol y éste no debe ser consumido durante el período inmediatamente antes o después de cirugía o labor de parto y el parto. Un informe sugiere que el policosanol podría aumentar la acción de la levodopa, que conduce a mayores efectos secundarios llamados “disquinesias.” Contraindicaciones.- Debido a que el colesterol y sus productos metabólicos son necesarios para el correcto desarrollo fetal se contraindica en el embrazo. No se han establecido las dosis máximas seguras para niños, madres lactantes. No se ha establecido la seguridad para los individuos con enfermedad renal o hepática. ¿Cuál es la evidencia científica del Policosanol? El policonasol parece desacelerar la síntesis del colesterol en el hígado y también parece aumentar la reabsorción hepática del cLDL. Por lo menos 16 estudios doble ciego controlados por placebo, que incluyen un total de más de 1,500 personas y que oscilan en duración de 6 semanas a 12 meses, han descubierto que el policonasol obtenido a partir de la caña de azúcar es efectivo para la mejora de los niveles de colesterol. Todos excepto uno de estos ensayos fueron conducidos en Cuba por un grupo único de investigación. Los resultados acumulados sugieren que el tratamiento con policonasol puede reducir el cLDL de 21 al 29% y el colesterol total en una cantidad ligeramente más baja. Además, el policonasol parece aumentar el cHDL de 8 al 15%. Parece que los niveles de triglicéridos no son afectados. De manera interesante, estos ensayos enlistaban sólo personas cuyos niveles de colesterol no habían mejorado anteriormente con la dieta sola. En un estudio, 244 mujeres posmenopaúsicas con colesterol alto recibieron ya sea placebo o policosanol en 5 mg al día por 12 semanas. Después se duplicó la dosis a 264


10 mg al día (en el grupo tratado) y el estudio continuó por 12 semanas adicionales. Los resultados mostraron mejoras significativas, con mayores mejoras cuando se usaba la dosis mayor. Al final del estudio, el cLDL mejoró en 25.2%, el colesterol total en 16.7% y el cHDL en 27.2%; esto representó una mejora considerablemente mayor de lo que se había observado en el grupo del placebo. Tabla 68. Esquema sugerido para la administración del Ácido Nicotínico* SEMANAS ESQUEMA INICIAL DE TITULACIÓN

DOSIS DIARIA

1ra a 4ta 500mg 5ta a 8va 1.000 mg Luego de la 8va semana ** 1.500mg Luego de la 12va semana **2.000mg

DOSIFICACIÓN 1 tableta de 500mg al acostarse 2 tabletas de 500mg al acostarse 3 tabletas de 500mg al acostarse 4 tabletas de 500mg al acostarse

Claves: *: Esquema sugerido: Knopp, RH, et al. Metabolism (1998). 47,9:1097-1104. (Esquema de titulación para probar tolerancia): Presentación en Ecuador: Niaspam®: Tabletas de 500mg. **: Después de la 8ava semana titular la dosis nuevamente (incrementarla) de acuerdo a la respuesta del perfil lipídico y tolerancia del paciente. Si la respuesta a 1.000 mg diarios es inadecuada, aumentar la dosis a 1.500 mg diarios; posteriormente se puede aumentar la dosis a 2.000mg diarios. La dosis no debe aumentarse más de 500 mg en un periodo de 4 semanas y no se recomienda dosis por sobre los 2.000 mg (2g/día), para evitar lesiones hepáticas. Las mujeres pueden responder a dosis menores que los hombres. Existen evidencias que sugieren que se comienza a tolerar algunos de sus efectos adversos luego de 14 días de tratamiento con dosis que exceden los 500mg diarios. El medicamento se debe tomar al acostarse siempre después de una comida liviana en grasas, no con alimentos calientes, ni alcohol, para evitar el flushing. Las tabletas no se deben partir, moler o masticarse antes de su deglución. La dosis debe personalizarse según la respuesta del paciente. Para evitar el desagradable flushing recomiendo tomar una tableta de aspirina (100mg) 30 minutos antes de la toma del medicamento durante la fase inicial del tratamiento y temporalmente, durante períodos de incrementos de la dosis. La aspirina y otros inhibidores de la prostaglandin-sintetasa inhiben eficazmente el rubor mediado por prostaglandinas PGD2. Si se cumplen estas sugerencias, muchos pacientes podrán tolerar el ácido nicotínico a pesar de sus efectos colaterales. Una vez estabilizada la dosis (1,5-2 g/día), la mayoría de las personas tolerarán el rubor. No obstante, los episodios de rubor pueden recurrir si se saltean varias dosis. En los tratamientos prolongados monitorizar enzimas hepáticas, la glucemia y ácido úrico. En hasta el 50% o más de los tratados con ácido nicotínico se produce un incremento del nivel del ácido úrico, de ahí su monitoreo. Un mes después de alcanzar una dosis entre 1000 mg/ día, se debe tomar determinaciones de triglicéridos, colesterol, ácido úrico ( 5-15%), glucemia y pruebas de funcionamiento hepático. La dosis se puede incrementar a 2000 mg al día y el monitoreo de la química sanguínea se debe repetir a las 4-6 semanas. Cuando se alcanza una dosis de mantenimiento, el control debe hacerse cada 3 meses.

Ácidos Grasos Omega-3 (AG w-3) La dieta posee efectos pleitrópicos, más allá de sus efectos sobre las lipoproteínas plasmáticas. En algunos casos, estos efectos son atribuibles a los componentes minoritarios de la dieta, pero en otros se deben a la acción específica de los distintos ácidos grasos. Sin embargo, el efecto de los ácidos grasos de cadena larga omega-3 (Maxepa®, EPAX®) sobre el metabolismo lipoproteico es controvertido y no están bien definidos como los de otros ácidos grasos insaturados. Aunque está bien demostrado que disminuyen la trigliceridemia, su efecto sobre los niveles del cLDL y cHDL depende del tipo de paciente, del estado de normo o hiperlipidemia y de la dosis. Los AG w-3 disminuyen las VLDL y los triglicéridos del plasma, tanto en sujetos normales como en los hipertrigliceridémicos y suprimen la lipemia posprandial represen265


tada por los quilomicrones remanentes, tanto para las dietas ricas en grasa como para las ricas en carbohidratos, consideradas aterogénicas. Los efectos sobre las LDL y las HDL son variables. La HDL generalmente no cambia. Este efecto es dosis dependiente en relación con los triglicéridos y con las VLDL. Se han reportado incrementos de la HDL a expensas de la fracción HDL2. La reducción de la hipertrigliceridemia será mayor, cuanto mayor sea el nivel basal de triglicéridos (efecto similar a los fibratos), tanto cuando se administran dosis bajas de AG w-3 (3g/día) durante largo tiempo como cuando se ofrece una dosis única muy alta. Por otra parte se ha reportado reducción de Lp(a) en pacientes sometidos a dieta rica en AG w -3 durante 3 a 6 meses. El mecanismo por el cual los AG w-3 reducen la hipertrigliceridemia es múltiple: la reducción de la síntesis hepática de triglicéridos y de VLDL, incremento de su aclaramiento plasmático y a través de mecanismo moleculares a nivel de receptores activadores de la proliferación de peroxisomas (PPAR). En definitiva, el mecanismo del efecto hipotrigliceridemiante de los AG w-3 radica en una menor entrada a la circulación y a un mayor aclaramiento periférico de VLDL. Punto y aparte merece la dislipidemia de fenotipo I (síndrome de quilomicronemia), que si bien es cierto cursa con severa hipertrigliceridemia de quilomicrones, ésta por lo general mejora con un ingreso muy bajo de grasas dietéticas, del orden de 20g/diarios, o bien con el uso de preparados de ácidos grasos de cadena media (Alprem®, Isocal®) suelen ser suficientes para reducir los niveles de triglicéridos. Estos ácidos grasos se absorben por medio de la circulación portal y no se incorporan en los quilomicrones intestinales. Un presunto efecto adverso de las dosis altas de AG w-3 que ha suscitado bastante polémica es el aumento del 5-10% del cLDL, que suele asociarse con el descenso de triglicéridos. Aparentemente, los AG w-3 producen una partícula de VLDL más pequeña que es más susceptible de convertirse en LDL. Por otro lado, ya he comentado la existencia de una relación inversa entre la concentración sérica de triglicéridos y el tamaño de las LDL, de modo que cuando se reduce la trigliceridemia se generan LDL grandes y ricas en colesterol, que son menos aterogénicas que las LDL pequeñas y densas asociadas a los estados hipertrigliceridémicos. Por tanto, el aumento de cLDL asociado a la remisión de una hipetrigliceridemia indica que las VLDL se transforman más eficientemente en LDL de composición normal. Se trata de un fenómeno que se ha comprobado en estudios clínicos con AG w-3 y que se observa también cuando los triglicéridos se reducen con dieta o con fibratos, por lo que en absoluto debe ser un motivo de preocupación. No se conoce el mecanismo por el cual ocurre la reducción o no modificación de las HDL y se sugiere que en parte depende de la dosis, la reducción de la HDL es mayor a dosis mayores. Indicaciones terapéuticas.- En pacientes con dislipidemias, los AG w-3 disminuyen el cLDL si simultáneamente se disminuye el contenido dietético de ácidos grasos saturados trans ácidos grasos. El efecto sobre el HDL puede variar, desde no producir cambios o bien una ligera disminución, hasta leves aumentos. Esto último se observa en pacientes con hipertrigliceridemias y probablemente se debe a la relación inversa ente los niveles de VLDL y las HDL. Por lo tanto, el efecto más llamativo de los AG w-3 sobre la composición lipoproteica es el descenso en los niveles plasmáticos de triglicéridos-VLDL, tanto en sujetos normo como dislipémicos. Este efecto es reversible, desapareciendo a los 2-4 días de cesar su ingestión. 266


Por otra parte, los AG w-3, suelen emplearse con éxito relativo ya que no ocasionan lipemia posprandial prolongada (quilomicronemia remanente), que de hecho la suprimen; evento éste nocivo que suele presentarse en el contexto de estos fenotipos, y por lo general en todas las formas de hipertrigliceridemias primarias o secundarias. Se dispone de poca información sobre cual es la cantidad adecuada necesaria para ingerir el AG w-3, incluso en la situación más simple como para lograr protección cardiovascular en Prevención Primaria, o si se trata de cambios en la composición de las membranas celulares (p.ej.: plaquetas, leucocitos, endotelio vascular), sería de 2-4g diarios de ácido eicosapentaenoico (EPA). Observándose efectos a partir de la segunda semana de su ingesta. En este contexto, o sea, pacientes con personal o familiar de enfermedad cardiovascular prematura (muerte por enfermedad coronaria (EAC) en el padre y hermanos menores de 55 años, o la madre o hermanas menores de 65 años de edad), la dosis recomendada sería de alrededor de 600mg (Maxepa®: 2 cáps./ día, EPAX® 1cáps/día) de EPA, por otra parte, aquellos individuos con Alto Riesgo de muerte súbita cardíaca (Prevención Secundaria) o historia familiar de EAC prematura, dosis de 1-2 gramos diarios (Maxepa®: 3-6 cáp. /día; EPAX® 2-3 cáps./día) de EPA. Recientemente se ha introducido al mercado farmacéutico preparado con mayores concentraciones de EPA y DHA. Contrario al criterio de que si se trata de obtener efectos por la vía metabólica hepática (reducción de triglicéridos vía estimulación de súper receptores PPAR, aumentando actividad de Lipoproteín-Lipasa), las dosis serían mucho mayores a las anteriores (2-4g/ día) de EPA y DHA (10 a 13 cáps. de Maxepa®; EPAX® 3-6 cáps./día), se consigue una reducción del 45% en los niveles plasmáticos de triglicéridos, sin embargo, estas concentraciones de AG w-3 no pueden conseguirse con la simple ingestión de pescado y otras fuentes alimentarias, y requiere el uso de suplementos de aceite de pescado. La American Heart Association recomienda que estas dosis suprafisiológicas (insólito para el paciente por el número elevado de cápsulas/día) se tomen bajo supervisión médica por su potencial antitrombótico que podría conducir a problemas de sangrado en individuos susceptibles. Hay pocos datos de que esto ocurra, incluso en pacientes que reciben tratamiento con antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes. Dosis más bajas han sido pautadas para reducir triglicéridos, del orden de 1.2 a 1.8g de EPA (Maxepa®: 7-10 cáp./día; EPAX® 3-4 cáps. /día). Esta última pauta de dosificación fue publicada recientemente en la Revista Circulation, a pesar de no estar aprobadas por la OMS y la Asociación Americana del Corazón. No obstante, recientes estudios indican que a dosis más bajas, del orden de 700 a 1.000mg de AG w-3 (Maxepa®: 2-3 cáps./día, EPAX® 1-2 cáps. /día aproximadamente), con las que se obtienen consumiendo pescado, se evidencian reducciones de los triglicéridos muy similares a las obtenidas inicialmente con dosis altas, este efecto se produce tomando el producto a largo plazo. Además, la reducción significativa que sobre la lipemia posprandial aterogénica ejercen estos preparados incluso a dosis bajas, implica beneficios para la reducción de la mortalidad cardiovascular a largo plazo. En pacientes con hipercolesterolemias, los suplementos de AG w-3 pueden incrementar de manera no deseable el cLDL. Actualmente los suplementos de AG w-3, se recomiendan para tratar dos de las dislipidemias de las hipertrigliceridemias: la HTGF (fenotipo IV), el síndrome de quilomicronemia (fenotipo I) en la cual es la intervención de elección, y la hipertrigliceridemia exógenaendógena con quilomicronemia (fenotipo V). Es de igual eficaz en las dislipidemias secundarias que remeden estos fenotipos. La posibilidad de que el consumo prolongado de estos aceites poliinsaturados pueda favorecer la peroxidación de las LDL es todavía objeto de discusión, aunque la mayoría de los datos disponibles no apoyan dicha teoría. A los AG w-3 se les han atribuido efectos antiarrítmicos porque indicados a cardiópatas se reduce el riesgo de paro cardíaco. Por otra parte, su consumo disminuye el riesgo 267


de cáncer de mama y colon. Se ha observado un incremento de la actividad de aminotransferasa sérica durante el suplemento de aceites de pescado así como efecto antiinflamatorio de las vías aéreas. Se relacionan con la aterosclerosis no sólo por las modificaciones que producen sobre las lipoproteínas del plasma, sino que lo hacen además mediante otros factores que intervienen en los cambios estructurales que ocurren en la pared arterial como en las citoquinas, los leucotrienos, los factores activadores y los relajantes del endotelio vascular, radicales libres y otros. Adicionalmente, los AG w -3 disminuyen la agregación plaquetaria y reducen la síntesis de mediadores químicos de la inflamación que intervienen en la formación de la placa de ateroma. El consumo de concentrados de aceites de pescado que contienen hasta 3g diarios EPA/ DHA (Maxepa®: 10 cápsulas; EPAX® 4 cápsulas), mejora la hipertrigliceridemia de los diabéticos y la de los no diabéticos (hiperlipidemias primarias o secundarias que no responden a las medidas dietéticas y/o fibratos en monoterapia) y reduce la hipertensión arterial sistólica y diastólica en hipertensos. El consumo de altas concentraciones de EPA/DHA por largo tiempo puede conducir a hipervitaminosis A o D, así como elevar la glucemia en diabéticos, la presión arterial en hipertensos susceptibles y el colesterol total a expensas de la fracción LDL. La administración de concentrados de aceites de pescado como suplemento dietético en diabéticos depende de la dosis diaria, se ha señalado que dosis altas (7,5g/d) elevan la glucosa en ayunas, mientras que dosis bajas (4g/d) no la modifica. Hay quienes proponen su uso sólo en diabéticos con hipertrigliceridemia. La Asociación Americana de Diabetes recomienda que el concentrado de aceite de pescado en la dieta de los pacientes diabéticos con severa hipertrigliceridemia (≥ 500mg/ dl) deba hacerse con supervisión médica y dietética y no debe establecerse como una recomendación a diabéticos en general. En resumen, el consumo de pescado fresco se recomienda en la preparación de una dieta antiaterogénica, tanto en diabéticos como en no diabéticos y no deben extrapolarse sus beneficios a la administración de concentrados de EPA/DHA, estos estarán indicados preferiblemente en diabéticos hipertrigliceridémicos, sin estar formalmente excluidos de sus beneficios los diabéticos no hipertrigliceridémicos, en dosis no mayores de 3g diarios y bajo control periódico de la glucemia en ayunas. Tabla 69. Efectos saludables de los ácidos grasos Omega-3 Cambios positivos

Efectos saludables

- Perfil lipoproteico favorable ( VLDL, triglicéridos)* - Reducción discreta de la presión arterial - Reducción de la resistencia a la insulina - Disminución de las LDL pequeñas y densas (patrón B de lipoproteínas) - Aumento de la vasodilatación arterial - Disminución de la trombosis arterial y coagulación - Prevención de arritmias y muerte súbita cardíaca - Posee propiedades antiflamatorias. - Retarda la progresión de la placa de ateroma al reducir la aterogenicidad de la LDL.

Comentarios: *: En pacientes hipercolesterolémicos, los suplementos de ácidos grasos omega 3 pueden incrementar el cLDL, efectos observados con dosis menores de 3g/ día. Efecto contrario que a partir de esta dosis (3-4g/día), pueden conseguirse reducciones del 45% en las concentraciones de triglicéridos plasmáticos. No se citan otras propiedades como la anticancerígenas, sobre ciertas enfermedades de la piel (eczema atópico, psoriasis), renales (nefropatía por IgA), patologías peroxisómicas (síndrome de Zellweger), y algunas enfermedades pulmonares (asma, fibrosis quística del páncreas con deterioro pulmonar). 268


269

Efectos secundarios ****

Advertencias

Fármacos

Dosis

Nota: El ácido docosahexaenoico (DHA) y docosapentaenoico (DPA) pueden convertirse en ácido eicosapentaenoico (EPA). EPA: ácido graso metabólicamente activo. *: Improbable en descompensar la glucemia. Es importante considerar que al usar dosis altas (2-4g/día) de estos preparados el ingreso calórico es elevado.**: No hay datos de eficacia ni de seguridad en niños, en pacientes con más de 70 años de edad o en pacientes con insuficiencia hepática, por lo que no se recomienda su uso. Se recomienda administrar las cápsulas junto con alimentos para evitar trastornos gastrointestinales. Información adicional consúltese la tabla 39, página 158.***: EPAX®, consúltese la página 158 tabla 39. Comentarios: Recientemente la Asociación Americana de Diabetes recomienda que el concentrado de aceite de pescado en la dieta de los pacientes diabéticos con severa hipertrigliceridemia deba hacerse con supervisión médica y dietética y no debe establecerse como una recomendación a diabéticos en general. En resumen, el consumo de pescado fresco se recomienda en la preparación de una dieta antiaterogénica, tanto en diabéticos como en no diabéticos y no deben extrapolarse sus beneficios a la administración de concentrados de EPA/DHA, estos suplementos estarán indicados preferiblemente en diabéticos hipertrigliceridémicos, sin estar formalmente excluidos de sus beneficios los diabéticos no hipertrigliceridémicos, en dosis no mayores de 3g diarios y bajo control periódico de la glucemia en ayunas. Los ésteres etílicos de los ácidos grasos omega-3(eicosapento/doconexento), han mostrado eficacia en la prevención secundaria del IAM y, en el tratamiento de algunos casos de hipertrigliceridemias; poca experiencia en su uso. Este tipo de ácidos grasos se usa como adyuvante en el tratamiento estándar (antiagregantes, betabloqueantes, inhibidores ECA, estatinas). Hipertrigliceridemia endógena que no responde adecuadamente a la dieta (p. ej. en el fenotipo IV en monoterapia, y en las formas mixtas, fenotipo IIb y III en combinación con estatinas, cuando el control de los triglicéridos es insuficiente. ****Otros efectos secundarios: Dispepsias, alteración del gusto, mareo, dolor abdominal, erupción, olor corporal, elevación de las transaminasas, hipersensibilidad, hiperglucemia. Algunos preparados comerciales de aceite de pescado, al no ser sometidos a procesos de alto refinamiento pueden contener un tóxico llamado bifenilo policlorinado, derivado de productos químicos, que no se eliminan con un simple refinado. Precauciones: Alergia al pescado. Situaciones con riesgo hemorrágico (traumatismos, cirugías), por el aumento de sangría. Monitorizar los lípidos y pruebas hepáticas basales de manera periódica. En las hipertrigliceridemias suspender si después de 2 meses no hay respuesta adecuada en la cifra de triglicéridos. Situaciones especiales: No ajustar la dosis en insuficiencia renal. No así en la insuficiencia hepática, monitorizar enzimas hepáticas especialmente si se administran en dosis altas. En estado de gestación, no existen estudios; embriotóxico en animales a dosis altas. Interacciones: Puede aumentar el tiempo de sangría (precaución si uso concurrente de anticoagulantes o antiagregantes). Monitorizar pruebas de coagulación si se usan dosis >4g/día. Puede aumentar el efecto hipotensor de los betabloqueantes y de los diuréticos. Los estrógenos, los betabloqueantes y los diuréticos pueden disminuir la eficacia terapéutica de los ésteres etílicos de los ácidos grasos omega-3.

Sobre la hipertrigliceridemia: En dosis bajas (700mg a 3g/día) En paciente diabéticos*en Maxepa® 2-4g/día (7-14 cápsulas) Inhiben la síntesis hepática son muy seguros. En dosis altas (dosis especial aquellos en descontrol metabólico. de triglicéridos-VLDL “esquimales”), pueden aumentar el riesgo Contraindicados: Pacientes con riesgo de hemorragias. de apoplejía hemorrágica. Epistaxis. Hematuria. Paciente con niveles altos de cLDL. Trombocitopenia. Prolongar el tiempo de sangría. Incrementar la fibrinólisis. Reducción del Factor de Von Willebrand (dosis: >3g/día). EPAX®***2-4gr/día (3-6 cáp.)

Acción

Tabla 70. Fármacos Hipolipemiantes: Acidos Grasos Omega-3*


Por tanto se recomienda primero, el consumo de pescados de carne azul (sardina, macarela, arenque, anchoa, salmón y sable) 2 o 3 veces por semana en sustitución de alimentos que contienen grasas saturadas y la administración de concentrados de aceites de pescado puede indicarse sólo a dosis bajas (3g/día). Hay que considerar que, el pescado graso y los aceites derivados pueden estar contaminados con mercurio y otros compuestos tóxicos, pero esto no ocurre con concentrados de alta calidad que han sido previamente purificados. Por último, sugiero el uso de AG w-3 (como EPA y DHA) de manera coadyuvante con el fibrato de su elección (“ahorrador” de fibrato), en pacientes con hipertrigliceridemia independientemente si es primaria o secundaria que no responden a la monoterapia con fibratos y dieta. Considere suplementar dosis extras de vitamina E (como de d-alfa-tocoferilo), cuando use preparados comerciales de aceites de pescado, en especial si es a dosis altas. Éstos han de mostrar siempre la información de las cantidades de EPA y DHA que contiene cada unidad de presentación (en general, cápsulas) y, además, deben tener antioxidantes añadidos, habitualmente vitamina E. Esto último es importante, dada la susceptibilidad a la peroxidación de los ácidos grasos muy poliinsaturados como los AG w-3. De todos modos, no hay evidencias de que el consumo de dosis altas de AG w-3 aumente los marcadores de estrés oxidativo en humanos. Fibratos frente o asociados a AG w-3 en el tratamiento de la hipertrigliceridemia Existe una clara indicación terapéutica de los AG w-3 en la hipertrigliceridemia, en dosis efectivas de entre 2-4g/d. Si bien el tratamiento de elección de la hipertrigliceridemia son los fibratos, si éstos se sustituyen por AG w-3 puede esperarse una eficacia similar en la reducción, como lo demuestra un reciente estudio clínico que comparó gemfibrozilo (1.200 mg/día) con AG w-3 (4g/día) en pacientes con hipertrigliceridemia primaria grave. Una indicación clara de los AG w-3 es el síndrome de quilomicronemia (fenotipo I), tal como lo mencione en líneas anteriores, ésta dislipidemia genética cursa con triglicéridos >1000 mg/dl y alto riesgo de pancreatitis aguda, con frecuencia difícil de controlar y resistente a los fibratos. Varios estudios han demostrado que los AG w-3 en dosis de alrededor de 4 g/día, asociado al fibrato induce reducción adicional de los triglicéridos cercanas al 50% sin ningún efecto secundario, en estos pacientes, con lo que se minimiza el riesgo de pancreatitis. Por tanto, está claro que los fibratos y los AG w-3 no están enfrentados, sino que son complementarios. Dado el incremento del síndrome metabólico, hay una demanda clara de tratamientos efectivos para la dislipidemia asociada, sea hipertrigliceridemia aislada o hiperlipidemia combinada. Por su alto riesgo, muchos de estos pacientes requieren tratamiento con estatinas para alcanzar las cifras meta del cLDL, pero ya he comentado que su efecto sobre los triglicéridos es limitado, por lo que con frecuencia debe asociarse un fármaco hipotrigliceridemiante. La elección de los fibratos aumenta el riesgo de interacciones farmacológicas, mientras que los AG w-3 están prácticamente desprovistos de interacciones y efectos adversos. La eficacia del tratamiento combinado con estatinas y AG w-3 se ha examinado en varios estudios, que han demostrado con claridad tanto sus efectos aditivos como su inocuidad. Por último, se ha especulado que los AG w-3 podían tener efectos pro o anticarcinogénicos, pero una reciente revisión sistemática de la bibliografía concluye que su consumo a largo plazo no se asocia con ningún riesgo de desarrollar diversos tipos de cáncer, pero tampoco con su prevención.

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OTROS MEDICAMENTOS Inhibidores de la escualeno sintasa: Otra estrategia terapéutica, que aún se encuentra en nivel experimental, es la inhibición de la escualeno sintasa, la primera enzima de la vía del mevalonato, cuya función específica es la biosíntesis de colesterol y la regulación de la actividad de los receptores LDL. Inhibidores de CETP: Los ésteres del colesterol son intercambiados por triglicéridos en el plasma a través de la proteína de transferencia de ésteres del colesterol (CETP). La inhibición de esta molécula puede revertir el transporte del cLDL y aumentar el cHDL Actualmente existen dos estudios en fase III que lograron significativos aumentos del cHDL sin producir efectos colaterales. Inhibidores de la acil-colesterol acil transferasa: Uno de los aspectos críticos en la aterosclerosis y en la captación de colesterol es la esterificación del colesterol, que promueve la formación de células espumosas en los macrófagos. La reacción de esterificación es catalizada por la acilcolesterol- acil transferasa (ACAT). Dentro de los inhibidores de la ACAT está la azasimiba, que en estudios preclínicos demostró que disminuye la formación de células espumosas y el tamaño de las placas, aunque sin afectar el perfil lipídico. Estos agentes están siendo empleados junto con una estatina y los estudios se encuentran en fase III.

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272 Presentaciones

Dosis diaria inicial

Dosis Diaria máxima •

Posología habitual

Para especificaciones de presentación, dosis, efectos adversos e interacciones, consúltese la ficha técnica de cada fármaco en: “Fármacos Hipolipemiantes”.

(Variabilidad en la dosis)

Simvastatina (Zocor®)° Tabletas: 10, 20 y 40mg 5-20mg 80mg 20mg/día Lovastatina (Lipivas®)° Tabletas: 20 y 40mg 10-20mg 80mg 40mg/día Atorvastatina (Lipitor®)° Tabletas: 10, 20, 40 y 80mg 10mg 80mg 10mg/día Fluvastatina (Lescol XL® Cápsulas: 80mg 80mg 80mg 80mg/día Pravastatina (Pravacol®)° Tabletas: 10, 20 y 40mg 10-20mg 40mg 40mg/día Rosuvastatina (Crestor®) Tabletas: 10 y 20mg 10mg 40mg 20mg/día ---------------- -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------FIBRATOS Bezafibrato (Bezalip®)° Tabletas Retard: 400mg 400mg 400mg/día Binifibrato (Biniwas®) Tabletas: 600mg 1.800mg 1.800mg 1.800mg/día Fenofibrato (Lipidil 200M®)◊ Cápsulas: 200mg 200mg 200mg 200mg/día (ControLip®) Cápsulas: 160mg 160mg 160mg 160mg/día Etofibrato (Lipo-Merz Retard®)□ Cápsulas: 500mg 500mg 500mg 500mg/día Ciprofibrato (Hiperlipen®) Tabletas: 100mg 100mg 100mg 100mg/día Gemfibrozilo (Lopip®)° ∆ Cápsulas: 300mg, 900mg 1.500mg 900-1.200mg/día Tabletas: 600 y 900mg Clofibrato de etofilina (Duolip®) Cápsulas: 250mg 500mg 750mg 500-750mg/día ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Colestipol (Colestid®) Granulado: 15cc= 5g. Tabletas: 1g 10g 30g 10-30g/día RESINAS ** IONICAS Colestiramina (Questran®) Sobres 4g: (se degluten) 8g 24g 8-24g/día ---------------- ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------A.NICOTINICO Acido nicotínico (Niaspam®) Tabletas: 500mg 500mg 2.000mg 1.000 -1.500mg ---------------- ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------EZETIMIBE Ezetimibe (Zient®) Tabletas: 10mg 10mg 10mg 10mg/día -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ESTATINAS + Tabletas: 10/10, 10/20 10/20mg 10/80mg 10/20mg/día EZETIMIBE Ω Simvastatina (Zyntrepid®) + Ezetimibe 10/40 y 10/80 Atorvastatina (Colmibe®) Tabletas: 10/10 y 10/20 10/10mg 10/80mg 10/10mg/día + Ezetimibe ----------------- ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------POLICOSANOL Policosanol (Ateromixol®)£ Tabletas: 5mg 5mg 40mg 10mg/día ---------------- ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Omega-3 (Maxepa®)∂ Cápsulas: 300mg 600mg 1.800mg 600-900mg/día OMEGA-3 Omega-3 (EPAX®) Cápsulas: 720mg 720mg 2-4 gr 1.440-2160 mg/día

ESTATINAS

Fármacos/ N. comercial

Tabla 71. Fármacos Hipolipemiantes Comercializados en el Ecuador


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Claves: °: Existen presentaciones genéricas. •: En estatinas, para considerar posología habitual, considérese dosis equipotentes.*: Costo calculado al menor precio del mercado ecuatoriano. ◊: Fibrato de tercera generación. Fenofibrato en su forma micronizada (Lipidil 200M®) posee una biodisponibilidad del 25%. En la forma micronizada e hidrofilizada (ControLip®) posee una suprabiodisponibilidad comparado con la formulación micronizada. Aumenta el cHDL más que gemfibrozilo. Reduce el fibrinógeno, la PCRu y la actividad plaquetaria. Sus efectos (y de todos los fibratos en general) son consecuencias de la actividad de los PPAR-∞(peroxysome proliferator-activated receptor-tipo alfa). □: El etofibrato es metabolizado a nivel hepático en parte en ácido clofíbrico y ácido nicotínico y sus metabolitos activos respectivos. Por consiguiente los efectos adversos están en relación a los de cada molécula. Más del 90% de la dosis administrada es eliminada por vía renal. □: El Etofibrato en su presentación retard (Lipo-Merz Retard®), eventualmente si el paciente tiene problemas para deglutir puede abrirse la cápsula e ingerirse el contenido de la misma (en una cucharadita de té) sin masticarlo con un poco de líquido. Administrado en esta forma, no pierde su eficacia. Δ: Gemfibrozilo: La dosis inicial (o <900mg/día), se la toma como dosis única, ½ hora antes de la cena. Dosis mayores (1.200 mg/día), dar cada 12 hs (1/2 hora antes desayuno y cena). **: Con el advenimiento del Ezetimibe, a las resinas ya no se las considera como alternativas terapéuticas, quedando resignadas para tratamiento de las dislipidemias hipercolesterolémicas del embarazo, y en niños menores de 10 años, en que se considere imprescindible el tratamiento farmacológico, y donde las estatinas y el ezetimibe están formalmente contraindicadas. Considerar usarlas combinadas con estatinas y/o fibratos. Así mismo en intolerancia o contraindicación a las estatinas. Ω: La asociación de ezetimibe + simvastatina (Vytorin®, Zyntrepid®: Presentaciones: 10/10, 10/20, 10/40, 10/80 de ezetimibe y simvastatina, respectivamente). La reciente asociación: ezetimibe + atorvastatina (Colmibe®), ya está disponible en nuestro medio en tabletas de 10/10 y 10/20, de cada molécula respectivamente. La dosis de inicio habitualmente recomendada para Vytorin® es la presentación 10/20, y de Colmibe® es 10/10; con esta dosis Vytorin® produce reducciones del LDL (51%) superiores a una dosis de 80 mg de simvastatina. Con Colmibe® a una dosis de 10/20, produce una reducción del 55% en el cLDL. Con estas dosis de Colmibe® los triglicéridos descienden hasta un 31%. Es importante anotar que pueden observarse reducciones de hasta un 72% en el cLDL. La PCRu también desciende un 10%. Esta asociación constituye el fármaco a elegir en pacientes con HF heterocigota (fenotipos IIa), que no se controlan con estatinas en monoterapia o que no toleran la dosis altas de estatinas. En la forma homocigótica de la enfermedad, se deberá utilizar una dosis de 10/20 de Colmibe®. Igualmente en las formas secundarias de dislipidemias hipercolesterolémicas cuando no obedecen a cambios en el estilo de vida. Con estas asociaciones se ha descrito: cefalea, dolor muscular, artralgias, aumento de enzimas hepáticas (<1%) y de la creatinina cinasa (<1%), con una incidencia no superior a la de placebo o de la estatina sola. De todas formas, su perfil de toxicidad se debe considerar preliminar dado que la experiencia de uso es muy limitada. Recientemente, se han notificado casos de rabdomiólisis, trombopenia, pancreatitis, e interacción con la vitamina K, así como un riesgo de litiasis biliar, colecistitis y reacciones de hipersensibilidad. £: El policosanol es una mezcla natural de polialcoholes alifáticos aislados de la caña de azúcar. Su mecanismo de acción no está aclarado por completo, aunque los datos disponibles explican la inhibición de la biosíntesis del colesterol en sus fases tempranas. Reduce el nivel de colesterol total y de LDL, pero no incrementa por lo general el cHDL, ni modifica el nivel de triglicéridos. La dosis sugerida al inicio es de 5mg con la cena (ya que en este horario la síntesis de colesterol se encuentra incrementada). El rango de dosis que se recomienda se encuentra entre 5 y 10mg que puede administrarse una o dos veces al día. Puede incrementarse según las necesidades (nivel del cLDL) de 10 a 20mg cada 12 horas. Estudios a largo plazo han comprobado una buena tolerancia con reducción del 18% en el nivel de colesterol total; 25% en el cLDL, incrementos del cHDL, y poco o ningún efecto sobre los triglicéridos, aún en pacientes diabéticos con o sin control de la glucemia. Se desconoce los cambios que se suscitan en los demás parámetros lipídicos. Se denuncia un efecto antiplaquetario, comparable al obtenido con 100 mg de aspirina, y dicho efecto es dependiente de la dosis, apareciendo con dosis de 40 mg de policosanol, y sin afectarse el tiempo de coagulación. Se ha apreciado cambios favorables de la actividad sexual. ∂: Este producto es un complemento alimenticio. Sólo contiene ingredientes naturales. Se debe utilizar únicamente como complemento en una dieta variada, necesaria para un aporte nutricional equilibrado. Este producto no debe en ningún caso sustituir a los tratamientos recetados. Cada cápsula de Maxepa® contiene EPA: 180mg, y DHA: 120mg. Total de Omega-3: 300mg. Resto es material saponificable para 1.000 mg de cada cápsula. EPAX® cada cápsula contiene: EPA 460mg y DHA 264mg. Por cada 3g de EPA, adicionar 14,85mg de Vitamina E (como d-alfa-tocoferol). 400 U.I de vitamina E equivale a 270mg. Tratamiento por 3 meses renovable. Para uso prolongado consulte a un especialista. Los omega-3 pueden aumentar el riesgo de sangrado, sin embargo hay poca evidencia de riesgo de sangrado significativo en dosis más bajas (<3g/día). La ingestión de grandes cantidades de aceite de pescado/ ácidos grasos omega-3 (dosis de "esquimales") pueden aumentar el riesgo de apoplejía hemorrágica. Las altas dosis también se han asociado con sangrado por la nariz y hematuria. Los omega-3 parecen generar trombocitopenia y prolongar el tiempo de sangrado, aumentar la fibrinólisis, y pueden reducir el factor von Willebrand. En teoría, los omega-3 pueden aumentar el riesgo de sangrado al tomarse con drogas que aumentan el riesgo de sangrado. Incluyen la aspirina, anticoagulantes orales como la warfarina o las heparinas, las drogas anti-plaquetarias como el clopidogrel y los AINES. Los omega-3 podrían reducir la P.A. y sumarse a los efectos de las drogas hipotensoras. Los suplementos de aceite de pescado podrían reducir la glucemia en una pequeña cantidad. Se recomienda precaución al usar medicamentos que también podrían reducir la glucemia. Los pacientes que toman drogas para la diabetes por boca o insulina deben recibir supervisión. Podría ser necesario ajustar las dosis de los fármacos. La dosis sugerida al inicio, las máximas y habituales dependen del estado de riesgo vascular y/o del grado de dislipidemia hipertrigliceridémica del paciente.


Tabla 72. Comparación de las estatinas en función de su potencia hipolipemiante DOSIS (mg)

SIMVASTATINA

PRAVASTATINA FLUVASTATINA ATORVASTATINA

ROSUVASTATINA

TRIGLICERIDOS %

Eficacia hipolipemiante aproximada por grupo terapéutico COLESTEROL

ESTATINAS FIBRATOS RESINAS A.NICOTINICO* OMEGA-3**

HDL%

20 25 8 10 40 32 7 14 80 40 10 19 -------------------------------------------------------------------10 29 7 13 20 34 6 15 40 41 8 20 80 47 7 23 --------------------------------------------------------------------10 19 10 8 20 25 6 11 40 30 5 11 --------------------------------------------------------------------80 36 10 10 39 6 19 20 43 9 26 40 50 6 29 80 60 5 37 10 45 7 19 20 52 9 23 40 55 9 26 80 56 40

LOVASTATINA

Tabla 73.

LDL%

?

TRIGLICERIDOS

15-30% 10-20% 10-20% -

10-30% 30-50% 0- 5% 31% 45%

LDL

HDL

Lp(a)+

20-60% 5-15 NO 5-10% 10-20% SI 10-20% 3-5% NO 14% 24% 20% ? No cambios, o 26%

*: Ácido nicotínico a dosis máxima (2g/día). **: Omega-3 (a dosis de 3-4g/día): 26% Lp(a) a los 3 meses de iniciada la terapia. ?: Cambios variables en el colesterol total y cLDL. Los triglicéridos 45%. Las Estatinas y las Resinas NO modifican el nivel de Lp(a). Los Fibratos: SI la Lp(a).

MANEJO DEL COLESTEROL HDL BAJO La clave para el tratamiento del cHDL bajo, reside en las modificaciones terapéuticas del estilo de vida (CTEV): alimentación sana, dejar de fumar, practicar ejercicio aeróbico en forma regular y bajar de peso. Sin embargo, pueden ensayarse algunas medidas farmacológicas. Alimentación Con relación a la dieta existen varias modalidades dietarias que han demostrado tener un impacto favorable en los niveles de cHDL. Entre las que se destacan encontramos la dieta tipo Atkins que se caracteriza por ser una dieta muy baja en carbohidratos (5% del Valor Calórico Total (VCT) y tener una alta proporción en grasas (aprox. 70% del VCT, 26% grasas saturadas) y proteínas (aproximadamente 25% del VCT). Este tipo de dieta ha demostrado aumentar en un 52% en promedio los niveles de cHDL en personas obesas con y sin dislipidemia luego de un año de seguimiento. De igual manera, en este estudio se evidenció que este tipo de dieta podría reducir los demás parámetros del perfil lipídico, incluyendo triglicéridos y cLDL. Este tipo de dieta puede mejorar el perfil lipídico gracias a la reducción de peso que se alcanza. 274


En efecto, la disminución de un kilo de peso puede aumentar los niveles de cHDL en 0.35 mg/dl. De hecho, cuando se comparan cabeza a cabeza diversos tipos de dietas diseñadas para reducir el peso corporal, la dieta tipo Atkins aumenta los niveles de cHDL (+3.4 mg/dl) de manera similar a la dieta Zone, basada en el índice glucémico (+3.3 mg/dl) o a la dieta hipocalórica estándar (+3.4 mg/dl). El tipo de dieta que no demostró beneficios en niveles de cHDL fue la dieta Ornish, baja en grasas. Sin embargo, todos estos tipos de dieta demostraron una reducción de peso de alrededor de tres kilos en hombres y mujeres con sobrepeso y con dislipidemia, hipertensión arterial o prediabetes, luego del año de seguimiento. La dieta Atkins posee mayores beneficios respecto a las otras dietas en reducción de peso, y aumento de cHDL en mujeres premenopáusicas con sobrepeso. El plan de alimentación ideal para aumentar el cHDL y mejorar otros parámetros del perfil lipídico debe comprender varios aspectos incluidos dentro de la dieta mediterránea que ha demostrado tener efectos cardioprotectivos especialmente en la prevención secundaria de infarto de miocardio, y que se caracteriza por un mayor consumo de alimentos de hojas verdes, legumbres y frutas, así como también mayor consumo de pescado en detrimento del consumo de carnes rojas, alto consumo de aceite de oliva como principal fuente de grasa y consumo moderado de vino. Este tipo de dieta ha demostrado aumentar el cHDL en 3 mg/dl. El consumo moderado de alcohol se ha relacionado con mayores niveles de cHDL, respecto a abstemios o a consumidores pesados, e incluso se ha asociado inversamente con el riesgo de infarto miocárdico. En general, se deben seguir las recomendaciones sobre composición dietaria del NECPATP III, recordando que el factor de la alimentación que más influye en el perfil de lípidos y el riesgo cardiovascular global es la composición de ácidos grasos de la dieta. Específicamente, el tipo de ácidos grasos que más aumenta el cHDL son los saturados (0.38 mg/dl por cada 1% de su incremento en el VCT) con efectos mayores para el ácido láurico, seguido muy de cerca por los ácidos grasos monoinsaturados (0.30 mg/ dl por cada 1% de su incremento en el VCT). Ejercicio El ejercicio ha demostrado aportar beneficios en el perfil lipídico por diversos mecanismos: a) Aumento de la actividad de la LPL-1: Su efecto neto es reducir triglicéridos al permitir un incremento de la hidrólisis de triglicéridos de las VLDL y quilomicrones, favoreciendo también un aumento del cHDL al disminuir su intercambio lipídico con estas lipoproteínas ricas en triglicéridos. b) Reducción de la actividad de la proteína que transfiere ésteres de colesterol (PTEC): Esta enzima transporta triglicéridos de VLDL y quilomicrones hacia las HDL y LDL, y a su vez transfiere el colesterol esterificado de las HDL y LDL hacia las VLDL y quilomicrones. Como resultado de la acción de esta enzima, se produce una disminución en el cHDL, y unas LDL pequeñas y densas. Un meta-análisis reciente que evaluó el efecto del ejercicio aeróbico específicamente sobre el cHDL, y que incluyó 25 ensayos clínicos controlados con más de 1400 individuos, demostró que el ejercicio aumenta de forma modesta pero significativa el cHDL en 2.65 mg/dl. Este incremento se logra con un gasto calórico promedio de mínimo 900 Kcal por semana o 120 minutos de ejercicio semanales. También se demostró que por cada 10 minutos que se prolongue el ejercicio hay un incremento adicional de cHDL de 1.4 mg/dl. 275


De hecho, el ejercicio ha demostrado aumentar los niveles de la subfracción 2 de HDL, que es la que provee mayor protección contra eventos cardiovasculares respecto a otras subfracciones. Un meta-análisis que evaluó el efecto del ejercicio aeróbico sobre la subfracción 2 de HDL y que incluyó 19 ensayos clínicos controlados con más de 900 pacientes, demostró que el ejercicio aumenta esta subfracción en promedio 2.6 mg/dl. El efecto favorable del ejercicio sobre el cHDL, también es evidente en personas que ya han presentado un evento cardiovascular. Un meta-análisis que evaluó el efecto del ejercicio aeróbico sobre el perfil lipídico, y que incluyó 10 ensayos clínicos controlados y más de 1200 pacientes con antecedente de evento cardiovascular, demostró que el ejercicio aumenta de forma significativa el cHDL en 3.7 mg/dl, si se realiza tres veces a la semana, a intensidad moderada y con mínimo 30 minutos de duración. Por tanto, el ejercicio debe prescribirse racionalmente en todos los pacientes, independientemente de su riesgo cardiovascular global, atendiendo a su modalidad, intensidad, frecuencia y duración. Abandono del tabaquismo El hábito de fumar ha sido relacionado con niveles reducidos de cHDL. Esto podría ser debido a alteraciones en la actividad de la LPL-1 en fumadores, lo que permitiría una mayor interacción entre HDL y las proteínas ricas en triglicéridos (VLDL, quilomicrones), resultando en niveles reducidos de cHDL. Un nivel bajo de cHDL es dos veces más frecuente en fumadores que en no fumadores, y este nivel se reduce gradualmente a medida que se incrementa el número de cigarrillos consumidos en el día. Un análisis de varios estudios publicados sugirió que los fumadores pesados (= 20 cigarrillos/día) tenían 8.9% menores niveles de cHDL comparado con quienes no fuman. Sin embargo, otros estudios más recientes indican que esta diferencia puede ser superior al 13% en mujeres y al 15% en hombres. Niveles reducidos de cHDL también se han encontrado en fumadores pasivos. Un meta-análisis que incluyó a 29 estudios de cohorte evaluó los efectos del abandono del tabaquismo sobre el perfil lipídico, demostrando que el cHDL aumentaba 3.9 mg/dL sin otros cambios significativos en el colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos. Factores farmacológicos Existen cinco clases de fármacos que han demostrado elevar de forma significativa el cHDL: estatinas, fibratos, ácido nicotínico, tiazolidindionas y rimonabant. En los pacientes diabéticos se debe intentar lograr un control óptimo de la glucemia. Las tiazolidinedionas o glitazonas aumentan los niveles de cHDL en los pacientes diabéticos. Con rosiglitazona se han reportado aumentos de alrededor de un 6% en el cHDL y estos aumentos se ven magnificados al adicionar atorvastatina. Las glitazonas a través de los PPAR gama, aumentan la expresión de las proteínas ABCA1, promoviendo el transporte en reverso del colesterol. Además, tienen efectos antiaterogénicos a nivel de la pared arterial; más adelante refiero mayores detalles con respecto a este grupo de fármacos. Las estatinas, son agentes que aumentan el cHDL, aunque modestamente (5-10%), han demostrado reducir significativamente el riesgo coronario de pacientes con cHDL bajo y colesterol total promedio o aumentado. El Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. (AFCAPS/TEXCAPS), la lovastatina, redujo la incidencia de eventos coronarios en un 36% en pacientes sanos con cLDL promedio (150mg/dl) y cHDL relativamente bajo.

276


La disminución del riesgo relativo de este estudio fue mayor en el tercilo inferior de cHDL. En el HPS (Heart Protection Study), se randomizaron pacientes de alto riesgo a simvastatina 40 mg/día versus placebo, sin tener en cuenta el colesterol basal; y hubo una disminución significativa de eventos coronarios mayores inclusive en pacientes con cHDL bajo. Por lo tanto, las estatinas han demostrado ser efectivas para reducir el riesgo cardiovascular en pacientes con cHDL bajo. Los fibratos, el gemfibrozil (Lopid®), el fenofibrato (Lipidil 200M®, Controlip®) y el bezafibrato (Bezalip Retard®) son agonistas PPAR alfa, un receptor nuclear involucrado en la regulación del metabolismo lipídico y energético. Son muy efectivos para reducir los triglicéridos y producen aumentos modestos de cHDL (5-15%). En el Helsinski Heart Study, se observaron reducciones significativas, de alrededor de un 34%, en la incidencia de infartos fatales y no fatales en el grupo tratado con gemfibrozil. Parte de los beneficios fueron atribuídos a los aumentos del cHDL obtenidos con el tratamiento. En el Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol (VA-HIT), hubo reducciones significativas en la incidencia de eventos coronarios mayores (22%) también el grupo tratado con gemfibrozil; en el que se observaron aumentos de alrededor de un 6% en el cHDL y reducciones en los triglicéridos. Los fibratos como las glitazonas, aumentan la transcripción del ABCA1 y promueven el eflujo de colesterol desde las células espumosas y su transporte “en reversa” hacia el hígado, para su eliminación biliar. Sin embargo debe de considerarse algunas interacciones existentes entre ellos (véase: “Fibratos” página 253). El ácido nicotínico (Niaspam®) es la droga más efectiva para aumentar el cHDL y puede producir aumentos de hasta un 30%. En el estudio HATS (HDL-Atherosclerosis Treatment Study, el ácido nicotínico en combinación con simvastatina, produjo aumentos de alrededor de un 26% en el cHDL y de un 65% en la subfracción HDL2 (grandes y flotantes). En este estudio se consiguió reducir la incidencia de eventos coronarios mayores en un 90%. Los estudios epidemiológicos sugieren que los bajos niveles de cHDL son un factor de riesgo cardiovascular, aún en presencia de un cLDL < 100mg/dl. Un escenario habitual, es el paciente con enfermedad coronaria y diabetes tipo 2 ó con síndrome metabólico, que está siendo tratado con una estatina y tienen un cLDL < 100mg/dl pero el cHDL continúa bajo. El agregado de ácido nicotínico, un fibrato ó una glitazona a la estatina logran efectivos aumentos del cHDL en ese contexto. Se debe siempre tener presente el riesgo potencial de miopatía (véase: “Terapia combinada: estatinas + fibratos” pg. 247). La tiazolidindionas o glitazonas. Es una familia de antidiabéticos orales que actúan como ligandos de una familia de receptores nucleares denominados PPAR-gamma (Receptores activados por proliferadores de peroxisomas-gamma), produciendo una mejoría en la sensibilidad a la insulina al permitir un aumento de la captación de glucosa en tejido adiposo y músculo esquelético. Es el único antidiabético oral que tiene efectos favorables sobre los niveles del cHDL, ya que en general los aumenta en 3 a 5mg/dl. Sin embargo, los efectos sobre los lípidos son diferentes para las dos clases de glitazonas disponibles, de forma que se puede observar que la pioglitazona (Actos®) tiene un mejor perfil sobre los parámetros lipídicos (colesterol total: no cambios significativos; cLDL: no cambios significativos; triglicéridos: - 39.7 mg/dl; cHDL: + 4.5 mg/dl), debido a que también puede ligarse a los PPAR alfa. La otra glitazona, la rosiglitazona (Avandia®) modifica desfavorablemente el perfil lipoproteico (colesterol total: +21.3 mg/dl; cLDL: +15.2 mg/dl; triglicéridos no cambios significativos), a pesar de incrementar el cHDL un + 2.7 mg/dl. 277


Los efectos de las glitazonas sobre el riesgo cardiovascular han comenzado a esclarecerse recientemente. Un meta-análisis que incluyó 19 ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo o con un comparador activo, con más de 16.000 pacientes, encontró que pioglitazona se asocia significativamente con un 18% menor riesgo de muerte, infarto al miocardio o evento cerebro vascular, entre diversas poblaciones de pacientes con diabetes mellitus. En contraste, otro meta-análisis que incluyó 4 ensayos clínicos aleatorizados, con más de 14.000 pacientes, encontró que rosiglitazona se asocia significativamente con un 42% más riesgo de infarto al miocardio, sin un incremento significativo en la mortalidad cardiovascular, en pacientes con prediabetes o diabetes mellitus. Este hallazgo es casi idéntico al que encontró otro controvertido y previo meta-análisis sobre los efectos de rosiglitazona en el riesgo de infarto al miocardio (43% mayor riesgo) y muerte cardiovascular (sin significancia estadística). Estos diferentes resultados sobre el riesgo de infarto al miocardio para pioglitazona y rosiglitazona no pueden ser explicados solamente por sus diversos perfiles sobre los parámetros del perfil lipídico, ni por su doble acción sobre PPAR gamma y alfa, ya que incluso un agonista dual de estos dos receptores, muraglitazar, se asoció con dos veces más riesgo de presentar complicaciones cardiovasculares en pacientes con diabetes. Recientemente, la FDA ha adicionado a la caja de advertencias de la rosiglitazona su potencial riesgo de aumentar el infarto al miocardio. El Rimonabant hace parte de las reducidas opciones farmacológicas para el tratamiento de la obesidad, que mediante el antagonismo de los receptores endocanabinoides CB1, permite una pérdida moderada de peso y mejorar el perfil glucémico y lipídico de los pacientes afectos, modificando varios factores de riesgo cardiovascular. Es el medicamento para la obesidad que afecta favorablemente y en mayor grado los niveles del cHDL. Mientras que varios meta-análisis han demostrado que ciertos medicamentos antiobesidad tienen efectos divergentes sobre los niveles del cHDL, como es el caso de orlistat que los disminuye aproximadamente en 1 mg/dl o de la sibutramina que los aumenta levemente en 1.5 mg/dl, rimonabant ha demostrado incrementarlos en 3.8 mg/dl. Es de resaltar que el efecto adverso más preocupante de rimonabant es el aumento del riesgo de presentar eventos psiquiátricos: dos veces y medio más riesgo de depresión y tres veces más riesgo de ansiedad. Aún no se ha evaluado el impacto que pueda tener rimonabant sobre desenlaces cardiovasculares, pero actualmente se desarrolla el estudio clínico controlado llamado CRECENDO cuyo objetivo es demostrar si rimonabant reduce el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con síndrome metabólico y alto riesgo cardiovascular global. Este estudio multicéntrico cuenta con la participación de varios países de Sudamérica, entre ellos Argentina, Brasil, Chile, Colombia y Perú. Las nuevas perspectivas terapéuticas están dirigidas a aumentar los niveles de cHDL y de apo AI y a promover el transporte en reverso del colesterol. Estas incluyen: inhibidores de la CETP, agonistas duales PPAR gama y alfa (muraglitazar), y la infusión intravenosa de vesículas fosfolipídicas conteniendo apo AI Milano (en desarrollo clínico). Manejo de la dislipidemia y sobre todo del cHDL bajo del Síndrome Metabólico La mayoría de los pacientes obesos, y en particular, los obesos abdomino-viscerales, presentan hipertrigliceridemia y bajos niveles de cHDL. La obesidad central, a través de la producción de varias sustancias bioactivas; prepara el “escenario” para la aparición de una constelación de factores de riesgo cardiovascular, que agrupados, se conocen como el Síndrome Metabólico. El Síndrome Metabólico es un estado de resistencia a la insulina que produce inflamación crónica de bajo grado; a nivel de la pared vascular. 278


La grasa intraabdominal, es la principal responsable de la producción de excesivas cantidades de citoquinas, que producen inflamación vascular y resistencia a la insulina; y de los elevados niveles de ácidos grasos libres circulantes que llegan directamente al hígado a través de la circulación portal. Como consecuencia, el hígado segrega un exceso de lipoproteínas que contienen apo B-100 (VLDL), que son metabolizadas en forma incompleta y se activa la lipasa hepática. Esto produce remoción del colesterol de las partículas HDL y LDL, y resulta en la formación de partículas LDL pequeñas y densas; muy aterogénicas. El perfil lipoproteico aterogénico de la obesidad abdomino-visceral y del síndrome metabólico consiste en la siguiente tríada lipídica: - Hipertrigliceridemia - Disminución de HDL2, y - Aumento de LDL pequeñas y densas (patrón B). Este perfil lipoproteico aterogénico es característica de los estados de resistencia a la insulina, como ser, la diabetes tipo 2 y la hiperlipidemia combinada familiar. Si bien, en estas dos últimas condiciones, existen defectos genéticos agregados a la insulinoresistencia basal. El primer objetivo del tratamiento debe ser la reducción del LDLc con la intensidad que indique el score de riesgo del paciente según el ATP III. La terapéutica de primera elección para lograr este objetivo son las estatinas, que han demostrado reducir significativamente la prevalencia de eventos coronarios y stroke tanto en prevención primaria como secundaria y también la mortalidad total. Luego de que el cLDL ha sido reducido hasta los niveles objetivo o recomendado, el abordaje inicial para reducir los triglicéridos y aumentar el cHDL consiste en intensificar los cambios terapéuticos en el estilo de vida (dejar de fumar, bajar de peso, ejercicio aeróbico continuado y regular, plan de alimentación bajo en grasas saturadas y colesterol y alto en fibra, suprimir el alcohol y reducir los hidratos de carbono simples y las grasas trans). Si los triglicéridos y el cHDL no alcanzan los niveles recomendados luego de 3 meses de los cambios terapéuticos del estilo de vida, el médico puede, aumentar la dosis de la estatina (hasta la dosis máxima recomendada por el fabricante), ó agregar algún otro agente que reduzca aún más el cLDL (ezetimibe, p.ej.), dado que una mayor reducción del cLDL resulta en menores niveles de colesterol no-HDL (objetivo secundario del tratamiento hipolipemiante en pacientes con hipertrigliceridemia y/o Síndrome Metabólico). Una opción más razonable desde el punto de vista fisiopatológico, sería agregar a la estatina ácido nicotínico ó un fibrato (véase: “Terapia Combinada”, página 243) para reducir aún más las VLDL remanentes (lipoproteínas de densidad intermedia o IDL), o sea, las IDL aterogénicas, aumentar en mayor medida el cHDL y reducir específicamente las LDL pequeñas y densas. De esta manera, habremos controlado los tres defectos principales en el metabolismo lipídico que se presentan en la diabetes tipo 2 y sus precursores, el Síndrome Metabólico, la tolerancia alterada a la glucosa y la hiperlipidemia familiar combinada. MANEJO DEL COLESTEROL NO-HDL La estrategia de tratamiento para los triglicéridos elevados depende de la causas de su elevación y de su severidad. Para una persona con triglicéridos altos o de límite alto, el objetivo primario del tratamiento es conseguir los valores deseables del cLDL. Cuando los triglicéridos son de límite alto (150-199 mg/dl), debe enfatizarse la reducción del peso y el aumento de la actividad física. Para los triglicéridos altos (200-499 mg/dl), el 279


colesterol no-HDL se convierte en un objetivo secundario de tratamiento. Esto es valido en presencia de un cLDL alto. En los casos de hipertrigliceridemia aislada, cualquiera que sea su causa, el colesterol no­HDL se convierte en el objetivo primario de tratamiento. El hallazgo de que los triglicéridos son un Factor de Riesgo Cardiovascular independiente, sugiere que algunas lipoproteínas ricas en triglicéridos son aterogénicas. Estas últimas son las VLDL parcialmente degradadas, llamadas lipoproteínas remanentes. En la práctica clínica, las VLDLs constituyen la medida más fácilmente determinable de las lipoproteínas remanentes aterogénicas. De esta manera, las VLDLs pueden ser un objetivo para un tratamiento hipocolesterolemiante. La suma de las LDLs + VLDLs (también llamado colesterol no-HDL = colesterol total - cHDL) se identifica como un Objetivo Secundario de tratamiento en personas con triglicéridos altos (>200mg/dl). Por otro lado, tanto pacientes diabéticos, y en especial aquellos con diabetes de tipo 2, como con Síndrome Metabólico la determinación de Apo B sería una mejor forma de cuantificar todas las lipoproteínas aterogénicas, ya que gran parte de ellos presentan concentraciones de colesterol no-HDL normales, pero con número de partículas LDL pequeñas y densas anormalmente elevadas. En otro romance, un nivel elevado de colesterol no-HDL podría significar: un cHDL reducido, una elevación del cLDL, o de otras partículas aterogénicas incluyendo las VLDL. Al tenor de lo expuesto, podría decir que la Apo B y su equivalente, la relación ApoB/ AI son predictores más potentes que los parámetros lipídicos convencionales usados actualmente. Más aún, la Apo B puede ser de utilidad también en casos de hipertrigliceridemias independientemente de su etiología. Por otro lado, muchos pacientes tratados apropiadamente con estatinas, consiguen niveles de cLDL inferiores a 100mg/dl, pero presentan un “Riesgo Residual” significativo de presentar nuevos eventos, el cual se reconoce por la elevación del colesterol no-HDL o de la Apo B. En cuanto al objetivo para el colesterol no-HDL en personas con los triglicéridos altos (>200mg/dl) puede establecerse en 30 mg/dL más altos que para el valor meta del cLDL, basado en la premisa de que el nivel de VLDL de 30 mg/dL es normal. La tabla 78 consigna las metas apropiadas en relación con el inicio de tratamiento no solo para los niveles de cLDL, colesterol no-HDL sino también los niveles de Apo B. Tabla 74. Metas para el tratamiento según el nivel del cLDL, colesterol no-HDL y Apo B para las tres categorías de riesgo CATEGORIA DE RIESGO Enfermedad coronaria o condición de riesgo equivalente* (riesgo calculado a 10 años > 20%). -------------------------------------------------Múltiples (+2) factores de riesgo y riesgo calculado a 10 años ≤ 20%. --------------------------------------------------De 0-1 factores de riesgo presentes.

Meta/LDLs (mg/dl) < 100

Meta COL. no-HDL (mg/dl) < 130

Meta/APO B < 90

------------------------------------------------------< 130 < 160 < 110 -------------------------------------------------------< 160 < 190 < 130

*: Diabetes mellitus, Síndrome Metabólico, Hipertensión Arterial (la meta u objetivo del colesterol no-HDL es < 130mg/dl). Nota: Patofisiológicamente, la concentración de Apo B proporciona mayor información sobre el potencial aterogénico del plasma que el cLDL, como apoyan varios estudios. Esto explicaría en parte el por que la HTGF (fenotipo IV) no se ve incrementado el riesgo cardiovascular, ya que este trastorno lipoproteico cursa con valores no elevados de Apo B. Fuente: ILIB. The Lipid Handbook for Clinic Practice International Lipid Information Bureau. 3rd Ed. 2003.

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NUEVAS ESTRATEGIAS PARA INCREMENTAR LAS HDL Se ha comprobado de manera fehaciente que la reducción del cLDL es una estrategia efectiva y segura para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular. A pesar de los impresionantes beneficios que se han demostrado con las estatinas en reducir la morbimortalidad, todavía existe una proporción nada desdeñable de pacientes con concentraciones de LDL consideradas óptimas que siguen sufriendo eventos cardiovasculares. Por esta razón es evidente que hay necesidad imperiosa de reducir el riesgo residual de eventos cardiovasculares. No sólo se sabe que las bajas concentraciones de HDL son un importante factor independiente de riesgo de enfermedad cardiovascular, sino que se ha demostrado que el efecto vasculoprotector de las altas concentraciones de HDL se mantiene para todo el espectro de concentraciones de LDL, incluso para los pacientes con concentraciones bajas de LDL. Por todo ello, la idea de incrementar las concentraciones de HDL representa una estrategia moderna, novedosa y prometedora en la aterotrombosis. Basándose en la relación inversamente proporcional entre concentraciones de HDL y enfermedad cardiovascular, Miller et al postularon por primera vez que un incremento de las HDL representaría una nueva frontera para el tratamiento de la aterosclerosis. En esta línea, el primer estudio de intervención fue realizado por nuestro grupo a finales de los años ochenta. Nosotros demostramos por primera vez que la administración exógena de HDL era capaz de hacer que remitieran las lesiones ateromatosas generadas en un modelo animal. Desde esta primera demostración experimental del efecto beneficioso de las HDL en la aterosclerosis, éstas se convirtieron en materia de alto interés científico y clínico. Existen diferentes abordajes de intervención para el aumento de las HDL. Además de una modificación de los hábitos de vida (realización de ejercicio, consumo moderado de alcohol, etc.), el aumento de las HDL circulantes puede conseguirse principalmente mediante diferentes dianas terapéuticas: aumento de síntesis de la apoA-I y/o disminución de su catabolismo, inhibición de la CETP e infusión de HDL/apoA-I exógenas, como más representativas. Un aumento en la síntesis hepática de la apoA-I puede conseguirse con agonistas de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARá), como los fibratos. Además de disminuir de forma importante los triglicéridos y de forma modesta las LDL, los fibratos aumentan significativamente la concentración de HDL. Diferentes ensayos clínicos han estudiado el efecto de los fibratos en la prevención de eventos cardiovasculares, con resultados esperanzadores aunque no definitivos. Estudios en marcha deberán poner en perspectiva real el efecto de esta terapia en pacientes ya tratados con estatinas. El ácido nicotínico (niacina) y sus derivados aumentan de forma muy importante la concentración de HDL y disminuyen el catabolismo de la apoA-I. Estudios piloto han indicado su posible eficacia en la regresión de placas de ateroma. Muy recientemente, el grupo de Choudhury ha publicado el primer estudio que analiza el efecto antiaterosclerótico de la niacina en pacientes en tratamiento con estatinas y concentraciones de LDL muy bajas (en torno a 80 mg/dl). Por primera vez se ha demostrado que el incremento de HDL mediante tratamiento con niacina es capaz de reducir el volumen de placa de ateroma carotídea evaluado mediante resonancia magnética. Sin embargo, hasta la fecha, la alta tasa de efectos secundarios menores (principalmente rubefacción) que conlleva el tratamiento con niacina ha hecho difícil la validación en grandes estudios clínicos. Recientemente se ha comercializado un nuevo fármaco que combina niacina con un inhibidor del rubor facial y es una de las terapias más nove281


dosas para aumentar las HDL en la enfermedad aterotrombótica. Otro grupo de fármacos que aumentan de forma significativa las HDL son los inhibidores de la CETP. Estudios en animales de experimentación demostraron que la inhibición de la CETP resultaba en un efecto beneficioso antiaterosclerótico. Después de estos estudios preclínicos, estudios piloto en humanos corroboraron un aumento de HDL de un 35-50% con la administración de inhibidores de la CETP. Tras estos resultados tan esperanzadores, se estudió el efecto del inhibidor de la CETP torcetrapib en un gran ensayo multicéntrico (ILLUMINATE). Sorprendentemente, el estudio tuvo que suspenderse de manera prematura por un aumento en la mortalidad de los pacientes en el brazo de torcetrapib, pese a un aumento muy significativo de las HDL. La causa de este fracaso no se conoce con certidumbre, pero la hipótesis más barajada es que pudo deberse a un fallo de la molécula (toxicidad vascular directa, hipertensión e interacción con el sistema renina-angiotensina-aldosterona del torcetrapib), y no la inhibición de la CETP en sí misma. Estudios en marcha analizan el efecto de otros inhibidores de la CETP. La infusión exógena de HDL y derivados ha sido estudiada por diferentes grupos, tras evidencias iniciales en un modelo de conejo hace ya 20 años. El tipo de HDL del que se tiene más experiencia preclínica es la infusión de HDL recombinante formada por la apoA-IMilano y fosfolípidos (HDLMilano). La infusión de HDLMilano se ha estudiado en un ensayo piloto en humanos, con resultados prometedores. Otra forma de HDL estudiada en humanos —con resultados iniciales prometedores — es la HDL reconstituida que contiene apoA-I nativa humana y fosfolípidos. Ambas formas sintéticas de HDL se han estudiado en infusiones intravenosas de corta duración (una infusión semanal durante aproximadamente 1 mes), y se han obtenido resultados significativos en cuanto a regresión de placa a nivel coronario en pacientes con aterotrombosis clínica. La principal ventaja potencial de estas formas de HDL es la rapidez de su efecto en reducción de placa.

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¿CUÁLES SON LOS OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO?

Los objetivos son diferentes según el Riesgo Cardiovascular, así como el nivel de cLDL a partir del cual debemos utilizar fármacos; consúltese la tabla 75. Tabla 75. Cifras de cLDL como objetivo terapéutico según el NCEP-PANEL III & RIESGO CARDIOVASCULAR

OBJETIVO TERAPÉUTICO *

DIETA

FÁRMACOS

Prevención Primaria Riesgo Alto 2 (> 20% en 10 años) < 130 mg/dl Riesgo Intermedio 3 (10-20 % en 10 años < 160 mg/dl Prevención Secundaria y Diabéticos 4-5 Si cLDL < 100 mg/dl Si cLDL 100-130 mg/dl < 70 mg/dl 7 Si cLDL >130 mg/dl

Si ≥ 130 mg/dl Si ≥ 160 mg/dl Sí Sí Sí

Si ≥ 160 mg/dl Si ≥ 190 mg/dl No 6-7 Sí 6 Sí6

Nota: Para paciente de Riesgo Alto, consúltese las últimas actualizaciones e intervenciones terapéuticas de acuerdo al nivel del cLDL, consignadas en las tablas 21 y 22. Prevención Primaria (pacientes que no han presentado eventos cardiovasculares previos). Prevención Secundaria (pacientes que han presentado por lo menos un evento cardiovascular) Claves: 1: En pacientes con Dislipidemia mixta el cálculo del cLDL pierde exactitud, por lo que debe usarse, como objetivo terapéutico, el colesterol no- HDL (colesterol total – cHDL) que será 30 mg/dl superior al correspondiente del cLDL para cada tramo de la tabla. Se está empezando a utilizar la determinación de ApoB como objetivo terapéutico en pacientes con dislipidemia aterogénica (llevar a valores de < 90 mg/dl en Riesgo Alto) pero todavía no hay consenso universal. Para ver el manejo del colesterol no-HDL según valor del cLDL véase la tabla 40. 2: En ancianos valoraremos más la calidad y expectativa de vida que la edad cronológica. 3: El uso de fármacos es más coste/efectivo en pacientes con Riesgo Alto. En los pacientes con Riesgo Intermedio se debe intentar modificar el estilo de vida y controlar otros FRCV; considerar el usar fármacos si el cLDL persiste por encima de 190 mg/dl. 4: Además debe intentarse alcanzar un colesterol total <175mg/dl, triglicéridos < 150mg/dl y un cHDL > 40mg/dl en varones y >45 mg/dl en mujeres. 5: En caso de enfermedad grave coexistente terminal o insuficiencia cardiaca severa podremos abstenernos ante la escasa posibilidad de obtener beneficio con el tratamiento. 6: En pacientes con cLDL por encima de 130 mg/dl debe iniciarse simultáneamente el tratamiento con fármacos y dieta; en pacientes con cLDL 100-130 mg/dl puede intentarse, antes de dar fármacos, optimizar el tratamiento no farmacológico CTEV hasta 3 meses. 7: Resultados procedentes de los últimos estudios, comparando tratamiento intensivo con el convencional, sugieren que el objetivo debería estar entre 60 y 70 mg/dl por lo que en pacientes de muy Alto Riesgo (enfermedad coronaria con diabetes, síndrome metabólico; enfermedad coronaria en hipertensos o fumadores, o enfermos coronarios con síndrome coronario agudo añadido, o paciente con “equivalentes de cardiopatía coronaria”: aneurisma de aorta abdominal, enfermedad sintomática de la arteria carótida, o presencia de insuficiencia vascular periférica, es razonable marcar como objetivo el cLDL <70 mg/dl). *: En general, al emplearse fármacos hipolipemiantes debería alcanzarse una reducción del cLDL de al menos 30% en Prevención Secundaria y del 25% en Prevención Primaria. &: Panel de Expertos para la Detección, Evaluación y Tratamiento del Colesterol Alto en Adultos. Resumen del III Reporte del Programa de Educación sobre Colesterol de EE. UU (NCEP-III). JAMA 269:3015-3023, 2002.

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DEL PACIENTE CON DISLIPIDEMIA Y HASTA 20 ¿CUÁL ES EL SEGUIMIENTO CUÁNDO DEBE DURAR EL TRATAMIENTO? El tratamiento debe mantenerse muchos años y probablemente de por vida si la Dislipidemia es primaria o familiar; he ahí la importancia del diagnóstico inicial certero. Un amplio estudio, el Coronary Drug Proyect, realizado y controlado a 5 años, la mortalidad cardiovascular se mantuvo reducida luego de 15 años. Puede considerarse la reducción de la dosis del fármaco a la mitad o intentar la suspensión del tratamiento farmacológico cuando se han alcanzado los valores objetivos basados en el nivel del cLDL, y se mantienen durante 2 años. Sin embargo, debe controlarse a las 6 semanas de habérselo suspendido y debe reiniciarse el tratamiento a los 3 meses si se observa un incremento de los valores de los lípidos. En las formas secundarias se basa, como es lógico, en tratar el trastorno subyacente.

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¿QUÉ DEBO HACER FRENTE A UNA DISLIPIDEMIA EN PERSONAS EN OTRAS CONDICIONES DE EDAD Y CLINICAS?

Cuando se valore un paciente con dislipidemia primaria es imperativo extender el exámen a los hijos independientemente de la edad de éstos. Las diferentes formas clínicas de dislipidemias hereditarias tienen diferentes expresiones clínicas, o sea, algunas se expresan muy tempranamente (p. ej.: hipercolesterolemia familiar), otras lo hacen más tardíamente (p. ej.: hipertrigliceridemias familiares). Recientemente además, se ha encontrado relación entre las lesiones preateromatosas en edades juveniles y la presencia de diversos factores de riesgo cardiovascular, tal es el caso de la presencia del Síndrome Metabólico en niños y adolescentes. Del conocimiento de la historia natural de la arterosclerosis, y de los estudios que demuestran relación entre los niveles lipídicos elevados en la población infantil e hipercolesterolemia en la población adulta surge la preocupación por detectar y tratar precozmente a los niños con hipercolesterolemia, con la idea de disminuir la enfermedad cardiovascular en la vida adulta. Así han surgido diferentes Consensos de Grupos de Expertos como el NCEP-ATP III, Academy American Pediatrics (AAP), que han propuesto medidas para la detección precoz de la hipercolesterolemia en la infancia, así como las medidas dietéticas y terapéuticas a seguir. Frente a estas posturas, hay autores que consideran innecesaria e injustificada la intervención en la edad infantil pues parten del hecho de que la asociación entre niveles de colesterol en la infancia y enfermedad cardiovascular en la vida adulta no ha sido estudiada, y de que un número considerable de niños con cifras elevadas de colesterol serán adultos con niveles normales sin ninguna intervención. También se aporta como dato para una actuación más conservadora el hecho demostrado de que existe reversibilidad de la lesión ateromatosa en los adultos cuando hacen tratamiento. Síndrome Metabólico en niños. La obesidad está presente en la infancia de forma creciente. Alrededor de 10% de niños atendidos en consulta de Pediatría en un año en un hospital pediátrico presentan obesidad. Sesenta por ciento de los niños menores de seis años que presentan obesidad, desarrollarán obesidad en la edad adulta, así como HTA, dislipidemia y otras patologías. Actualmente, entre 3 y 4% de niños y adolescentes presentan DM-2 (tipo Moody). La detección de niños obesos identifica familias de alto riesgo cardiovascular —HTA, obesidad, dislipidemia en los padres—. La educación infantil en sanos hábitos de vida, ejercicio y dieta es de una gran importancia para evitar el desarrollo posterior del Síndrome Metabólico y sus repercusiones clínicas. Dislipidemias en niños y adolescentes. Búsqueda Selectiva. En la búsqueda selectiva de niños y adolescentes con Riesgo de enfermedad cardiovascular, los consensos como el NCEP y el de la AAP proponen que sólo se haga detección sistemática de colesterol a los niños mayores de dos años de edad que presentan algunos de estos factores: 1. Si los padres, abuelos o familiares en primer grado (hermanos) varones han padecido antes de los 55 años de edad o mujeres (hermanas) con menos de 65 años de edad alguna de las formas clínicas de enfermedad cardiovascular: infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca, angina de pecho, enfermedad vascular periférica, accidente cerebrovascular o muerte cardíaca repentina (muerte súbita). 2. Si se ha comprobado que los familiares adultos directos tienen niveles de colesterol total elevados (valores superiores a 240 mg/dl). 285


3. Antecedentes familiares de hiperlipidemia familiar o sospecha de ella. 4. Si presentan antecedentes personales de dolor abdominal recurrente (sospecha de hipertrigliceridemia grave), xantomatosis, diabetes o hipertensión. 5. En niños y adolescentes que consuman dietas aterogénicas con cantidades excesivas de grasas saturadas y trans ácidos grasos (comida chatarra) y colesterol; sedentarismo, sobrepeso u obesidad, fumen, hipertensión arterial, es prudente determinarles la cifra de colesterol y triglicéridos (eventualmente lipoproteínas), como parte del plan para la modificación del estilo de vida. Existen otras condiciones que ponen a los niños en Riesgo de aterosclerosis futura, clínica o manifiesta (algunas de las siguientes de manera acelerada): • • • • • •

Hipercolesterolemias Familiares (Homocigótica o Heterocigótica) Otras dislipidemias Síndrome nefrótico Lupus eritematoso sistémico Diabetes mellitus Síndrome Metabólico.

Estos criterios para realizar el screening tienen el inconveniente de que sólo captan un pequeño número de niños con hipercolesterolemia. La tabla 76 expone los niveles de riesgo y deseables de colesterol total y del cLDL según el NCEP-ATPIII. Tabla 76. Límites para el colesterol total y de LDL en la infancia. Colesterol total cLDL

Riesgo Moderado

Alto Riesgo

170-199mg/dl 110-129mg/dl

≥ 200mg/dl ≥ 130mg/dl

Nivel Deseable Niños / < 170mg/dl < 110mg/dl

Adultos

(<200mg/dl) (<100mg/dl-óptimo)

Desconocemos los valores medios de las diferentes fracciones lipídicas (colesterol total y triglicéridos) y lipoproteícas (LDL, HDL, VLDL) para la población infantil ecuatoriana. Sin embargo, se pueden considerar los punto de corte de población infantil española, estos son: niveles altos de LDL >135mg/dl, valores límite entre 115-134mg/dl, y valores normales los <115mg/dl. Hay hipertrigliceridemia cuando los valores son >100mg/dl. Cuando en la primera determinación aparecen cifras elevadas del colesterol total es necesario repetir la analítica en 8 semanas haciendo la media. Se debe determinar además estudios complementarios: • Colesterol LDL, cHDL, triglicéridos totales; la determinación de quilomicrones queda a criterio del médico, sobre todo es útil su determinación en el curso de toda hipertrigliceridemia independientemente si es Primaria o Secundaria (discrimina si los triglicéridos están elevados por quilomicrones o por VLDL). Apo AI, Apo B, Lp(a); homocisteina. Lp (a). • Bioquímica sanguínea: Glucemia, creatinina, úrea, ácido úrico, transaminasas (TGO, TGP) y gamma glutamil transferasa (GGT). • Aspecto del plasma. • Eventualmente insulina plasmática (sobre todo en los casos de una sospecha familiar de HLFC o en presencia de un fenotipo III, IV o V de dislipidemia), ya que estos trastornos de lipoproteínas suelen cursar con obesidad, Síndrome Metabólico (resistencia a la insulina) e inclusive diabetes. • Sistemático de orina (incluir la determinación de microalbuminuria en pacientes con Síndrome Metabólico, diabéticos, hipertensos dislipidémicos). • Perfil tiroideo (T3, RT3, T4, T4L, TSH): se solicitará en diabéticos, cuando haya sospecha clínica de hipotiroidismo o de una Disbetalipoproteinemia Familiar (fenotipo III), en todo paciente con colesterol total >300mg/dl, desarrollo de miopatías con el uso de es286


tatinas y en los casos con mala respuesta al tratamiento (especialmente con estatinas). • ECG. • Estudio del fondo de ojo (eventualmente si se está frente a una hipertrigliceridemia y/o quilomicronemia, o si es diabético con Dislipidemia). Pregunta 11. • Búsqueda de arteriopatía periférica subclínica (asintomática). Para este fin consúltese la pregunta 11. Ante un niño o joven con dislipidemia debemos saber primero qué tipo de hiperlipemia es, así como su nivel de riesgo (véase la tabla 76). Las cifras no exageradamente elevadas de colesterol total (200-300 mg/dl) deben hacer pensar inicialmente que se trata de una Hiperlipemia Primaria (Hipercolesterolemia Familiar, p. ej.), en la que juega un importante papel la ingesta elevada de grasas saturadas y de ácidos grasos trans, una vez hayamos descartado la ingesta de fármacos o la evidente presencia de otro cuadro clínico causante de la hiperlipemia secundaria (alimentación, obesidad), queda filiada la hiperlipidemia primaria. Las Dislipidemias Secundarias son más raras en los niños, y hay que pensar en ellas cuando, no siendo evidente la presencia de algún cuadro clínico responsable de las mismas, los niveles de lípidos no descienden a pesar de realizar un plan dietético específico durante unos meses. Ante la mínima sospecha de una Dislipidemia Secundaria y para su correcto diagnóstico habría que realizar la analítica siguiente: • Hemograma completo y bioquímica general (incluida glucemia, proteínas totales, creatinina, úrea y ácido úrico; GOT, GPT). • Hormonas tiroideas (T3, RT3, T4, T4L, TSH). Al tenor de la arriba indicado, ante toda dislipidemia en niños u adolescentes, independientemente si es Primaria o Secundaria, la primera medida terapéutica es la intervención dietética que puede instaurarse a partir de los 2 años de edad, debiendo garantizarse el adecuado crecimiento y desarrollo. Para la población infantil general, así como para los niños con niveles de colesterol total inferiores a 200 mg/dl y cLDL inferiores a 130 mg, el NCEP y la AAP proponen como dieta adecuada la que incluye: Grasas: 30% de las calorías totales de la dieta. AGS (Acidos Grasos Saturados) <10%, con reducción marcada de la ingesta de grasas trans (<3g/día). PUFAs (Acidos Grasos Poliinsaturados) 10%. MUFAs (Acidos Grasos Monoinsaturados) 15-20%. Colesterol < 300 mg/día. El NCEP recomienda que la fase de transición desde la alta ingesta de grasa en los dos primeros años de la vida hasta las pautas marcadas para adultos sea rápida, limitada entre 2 a 3 años. La AAP recomienda que a partir de los 2 años, y hasta los 5 años, se deba ir adoptando la dieta recomendada para los adultos. La Canadian Pediatric Society recomienda, sin embargo, una larga transición, que se extienda hasta el final del crecimiento, y además insiste en que durante la época preescolar y escolar no se deben hacer restricciones de alimentos con alto valor nutricional con el objeto de restringir las grasas. Estas mismas pautas son recomendadas por la ESPGAN. El Consenso Español propone que la dieta habitual se componga en un 30-35% de las calorías en forma de grasa, con un 7-10% PUFAs y 10-20% MUFAs. Quizás esta propuesta sea la más acertada para niños mayores de dos años.

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El Consenso Español aplicando la tabla de los puntos de corte del colesterol total y LDL, recomienda pautas dietéticas especiales a partir de unas cifras de Colesterol total 200mg/ dl y de LDL 130mg/dl. Tratamiento no farmacológico de las dislipidemias en niños y adolescentes. Dieta baja en grasas. Más que la cantidad de grasa, interesa disminuir la calidad de la grasa, siendo así reducir la grasa saturada, y aumentar la grasa poliinsaturada y mucho mejor la monoinsaturada. Los peligros de una dieta restrictiva en grasa son, por un lado la disminución simultánea del HDL, y por otro el riesgo de déficit nutricional. Una cantidad significativa de dietas con diferentes alimentos y cantidades han sido desarrolladas por varios autores. El Consenso Español recomienda que dietas con un aporte de grasa inferior al 30% del valor calórico diario deban ser planificadas y supervisadas por un experto nutricional. La Canadian Pediatric Society considera que cualquier niño sometido a una dieta debe ser supervisada su alimentación, por el peligro de desequilibrios nutricionales. Es importante explicarle a la familia que la hipercolesterolemia en la infancia, en la mayoría de los casos, no es una enfermedad sino un factor de riesgo. Otras posibilidades dietéticas todavía con corta experiencia en la población infantil son el aporte de Fibra (que debe usarse con precaución en niños para garantizar un aporte suficiente de calorías y nutrientes), Esteroles y Aceites de pescado. Aunque la pauta dietética expuesta es la más generalizada, existen otras posturas y razonamientos que apoyan el no intervenir de forma restrictiva desde el punto de vista dietético hasta que finalice el crecimiento. Así Ortega expone razones por las que en la prevención del riesgo cardiovascular, una dieta baja en grasa puede ser de dudosa utilidad. Estas razones son: □ El descenso en los niveles de colesterol en la infancia es mínimo. Los descensos conseguidos con la restricción dietética oscilan entre un 2-5%. □ No hay datos que demuestren que las reducciones de colesterol conseguidas en la infancia puedan persistir hasta la etapa adulta. □ No hay estudios que demuestren la eficacia de una dieta baja en grasa introducida en la infancia, en la reducción de las enfermedades cardiovasculares en la etapa adulta. Olsen aporta además que las restricciones dietéticas en la infancia pueden conseguir el efecto contrario en los hábitos alimenticios de los niños mayorcitos en forma de abuso de la ingesta de alimentos que le habían sido restringidos anteriormente, y que no hay estudios a largo plazo que puedan demostrar la ausencia de efectos indeseables a largo plazo. Las dietas bajas en grasas, y bajas en calorías las puede consultar en el Anexo 1. Tratamiento Farmacológico de las dislipidemias en niños y adolescentes. Ningún consenso justifica el tratamiento con fármacos en varones <35 años o mujeres premenopaúsicas al tratarse de un grupo de bajo riesgo. Se ha sugerido que el uso de los fármacos hipolipemiantes sólo está justificado si consiguen disminuir en un 15% el cLDL. Solo está indicado el tratamiento farmacológico en niños a partir de los 10 años de edad, (en niñas después de la menarquia) cuando: 288


– El cLDL sea >190mg/dl. - El cLDL sea >160mg/dl a pesar de la aplicación por 6 y 12 meses de los Cambios Terapéuticos en el Estilo de Vida (dieta indicada y supervisada, y ejercicio físico regular; baja de peso, de existir obesidad), habiéndose descartado certeramente una Dislipidemia Secundaria, y que presente además una historia familiar (progenitores o abuelos) de enfermedad cardiovascular prematura en familiares, dislipidemia familiar (en esencia cualquiera de las formas clínicas de Hipercolesterolemia Familiar), o el niño o adolescente tenga dos o más factores de riesgo cardiovascular: tabaquismo, diabetes mellitus (tratar con cLDL>130mg), sedentarismo, sobrepeso con IMC > 130, o una concentración del cHDL <35 mg/dl. En este caso llevar el cLDL a nivel deseable (<110mg/dl); véase la tabla 76. Por otra parte, alternativamente, se podrá recomendar tratamiento farmacológico cuando el perfil lipídico supera el de los estándares regionales (colesterol total: >260mg/dl, y/o cLDL: >160mg/dl) o nacionales según edad, sexo y estados de riesgo adicionales. Cada vez son más los autores que se manifiestan reacios a poner tratamiento farmacológico, a excepción de niños con Hipercolesterolemia Familiar Homocigota o con Hiperlipemia Familiar Combinada con otros factores de riesgo. Tonstad propone valorar el riesgo cardiovascular del niño, teniendo en cuenta el sexo y la historia familiar. En los estados de hipercolesterolemia, los fármacos de elección son las resinas de intercambio iónico (a dosis de 0,25- 0,35 mg /Kg/día) aunque su tolerancia es pobre. Las resinas quelantes de ácidos biliares son los fármacos de elección en el tratamiento de la hipercolesterolemia en la infancia. La colestiramina y colestipol son los más usados (véase el apartado correspondientes a estos fármacos). Estas sustancias fijan de modo irreversible los ácidos biliares en la luz intestinal impidiendo su reabsorción en el íleon y estimulando su eliminación fecal, aumentando de forma secundaria los receptores LDL. Las dosis de colestiramina propuesta por el NCEP a administrar dependen de los niveles de lipoproteínas y se presentan en la tabla 77. Considere el uso de estanoles (pág. 138) Tabla 77. Dosis de colestiramina y niveles de colesterol total y cLDL Colesterol total (mg/dl)

<245 245-300 301-345 >345

cLDL (mg/dl)

<195 195-235 236-280 >280

Dosis mínima de colestiramina (g/día)

4 8 12 16

La asociación entre dosis y efecto no es lineal. Su presentación en polvos la hace de desagradable sabor, lo que dificulta su cumplimiento. Las resinas pueden presentar efectos secundarios: estreñimiento, meteorismo, naúseas y esteatorrea (mala absorción). Pueden interferir la absorción de ciertos fármacos (tiroxina, betabloqueantes y digitálicos). En caso de que el paciente los tome, se aconseja que lo haga 1 antes o 4 horas después de las resinas. Puede aumentar los triglicéridos. A los niños que tomen dosis elevadas de resinas habrá que administrarles un suplemento de vitamina A, vitamina D, vitamina K y ácido fólico por la interferencia del fármaco en su absorción. Es conveniente realizar en estos casos controles del nivel sérico de vitaminas liposolubles y folatos. Es recomendable, en tratamientos prolongados, suplementar con Ácido fólico y vitamina D. En casos de hipercolesterolemia familiar heterocigota tanto las resinas como el ezetimibe, en monoterapia, no logran alcanzar el objetivo terapéutico por lo que la AHA y la AAP y la FDA aprobaron cuatro estatinas (simvastatina, lovastatina, atorvastatina y pravastatina) para uso pediátrico. Estas estatinas pueden usarse en niños mayores de 10 años y adolescentes (en las niñas al menos si ha pasado un año tras la menarquia): Lovastatina 10-40 mg/día, Pravastatina 20mg/día, Simvastatina 10-40 mg/día y Ator289


vastatina 10-20 mg/día. Dosis mayores de 40mg no han sido estudiadas en la población pediátrica para hipercolesterolemia familiar. En caso de necesidad pueden asociarse estatinas con resinas o con ezetimibe, aunque con ésta última hay menos experiencia (nunca usar el ezetimibe por debajo de los 10 años de edad, en este caso usar sólo resinas). El objetivo terapéutico es un cLDL <130mg/dl, sin más factores de riesgo y <110mg/dl (deseable) si presenta 2 o más factores de riesgo adicionales. La atorvastatina es igualmente efectiva en niños y adolescentes con una forma grave de HF, la homocigota. Tabla 78. Nombre Simvastatina Lovastatina Atorvastatina Pravastatina

Estatinas aprobadas para uso en niños y adolescentes Rango de edad 10-17 10-17 10-17 8-13

Dosis (mg) 10-40 10-40 10-20 20

Vía metabólica

Lipofilicidad

CYP3A4 sustrato +++ CYP3A4 sustrato ++ CYP3A4 sustrato + CYP2C8, CYP2D6 sustrato -

En el caso de los niños en los que se detecten triglicéridos >1.000 mg/dl (extremada rareza), como es el caso del déficit de Lipoproteínlipasa (LPL). Esta es una enfermedad poco frecuente, conociéndose unos 200 casos descritos en todo el mundo. Se hereda de forma autosómica recesiva y afecta clínicamente a los niños homocigotos, cursando los heterocigotos con valores de lípidos normales. La otra causa puede ser el déficit familiar de apo C-II, rara alteración autosómica recesiva que produce un déficit funcional de LPL. Las manifestaciones clínicas resultantes son similares a la del déficit familiar de LPL por mutaciones del gen LPL. Para el diagnóstico diferencial se debe demostrar la ausencia de apo C-II por electroforesis o el descenso de triglicéridos tras la transfusión de plasma normal, rico en apo C-II. A la hiperquilomicronemia causada por ausencia de apo C-II se le ha llamado también tipo IB, para distinguirla del defecto de tipo I, por déficit primario de LPL, anteriormente mencionado. Hasta aquí he descrito el fenotipo I, una de las formas clínicas que expresa la hipertrigliceridemia familiar. En los casos de niños o adolescentes con triglicéridos <1.000mg/dl, suelen ser portadores de otra forma de hipertrigliceridemia familiar, me refiero al fenotipo IV, esta puede manifestarse desde la infancia; los afectados con este fenotipo se manifiestan con una elevación importante pero no grave de los triglicéridos y el colesterol puede estar normal o discretamente aumentado, a expensas del incremento del colesterol que vehiculizan las VLDL incrementadas. Es igualmente importante descartar la hiperlipidemia familiar combinada (en adolescentes), que se exprese como una hipertrigliceridemia aislada (véase la página 52). Independientemente de la causa de hipertrigliceridemia, debe instaurarse una dieta hipocalórica e hipograsa (tratando de tipificar el fenotipo de hipertrigliceridemia familiar presenta (consúltese la página 49), con el objetivo de disminuir en lo posible la aparición de pancreatitis; los fibratos están formalmente contraindicados. Deben usarse concentrados de aceite de pescado en capsulas en niños, por instrucción del médico. Manejo de las dislipidemias en mujeres posmenopáusicas. El género tiene un papel importante en la modulación del riesgo y en la frecuencia de presentación de las ECV. Así, es bien conocido que las ECV son menos prevalentes en las mujeres durante su período de vida reproductiva en relación a hombres controles y que la incidencia de aterosclerosis e hipertensión aumenta dramáticamente luego de la menopausia. Además, varios estudios clínicos han demostrado que la terapia estrogénica sustitutiva (TES) es capaz de reducir y prevenir la ECV en mujeres postmenopáusicas por proteger a la pared vascular del desarrollo de la lesión aterosclerótica. 290


Actualmente más mujeres que hombres mueren en los Estados Unidos por ECV y esta diferencia tiende a ampliarse cada año, por lo que el concepto de que las ECV son una enfermedad de los hombres se ha replanteado, ya que la mortalidad por ECV en mujeres postmenopáusicas supera a los hombres. La incidencia de ECV difiere marcadamente en relación al sexo y la edad de las personas. En promedio los hombres tienen un evento cardiovascular 10 años antes que las mujeres, el riesgo relativo de EAC es de 2 a 4 veces menor en mujeres premenopáusica, pero luego aumenta exponencialmente en el período postmenopáusico e iguala el riesgo que tienen los hombres a la edad de 60 y 70 años. Además, es conocido que las mujeres con menopausia prematura post quirúrgica tienen mayor de ECV y que la incidencia de EAC en estas mujeres es comparable a la de hombres de similar edad. Además, a cualquier edad la mujer postmenopáusica tiene mayor incidencia de ECV que la mujer premenopáusica. El aumentado riesgo de ECV en la mujer menopáusica se asocia sin duda alguna a la caída de los niveles de estrógenos; sin embargo, el riesgo debe considerarse desde una óptica multifactorial, en la cual la menopausia agrava o hace evidentes los efectos negativos de otros factores de riesgo cardiovascular, presentes antes de la menopausia, por la falta de las acciones cardiovasculares protectoras de los estrógenos de frente a los efectos desfavorables de esos factores de riesgo. Ensayos clínicos de Prevención Primaria en la mujer postmenopáusica con Terapia Hormonal Sustitutiva (THS): Postmenopausal Estrogen/Proegestin Intervention (PEPI), El Women’S Health Initiative (WHI). Los resultados del WHI publicados para un seguimiento aproximado de un año mostraron un aumento significativo del riesgo de sufrir un episodio vascular y de tromboembolismo venoso. En el caso concreto del ictus las diferencias no fueron significativas. En el caso de la enfermedad coronaria, el riesgo fue significativamente superior para las mujeres transcurridos 20 o más años de la menopausia, principalmente para la THS combinada. La THS tampoco ofreció beneficios para el riesgo combinado, incluyendo variables como el cáncer de mama, el cáncer colorrectal, el cáncer de endometrio, la fractura de cadera o la mortalidad global. Con relación al Women’s International Study of Long-Duration Oestrogen After the Menopause (WISDOM). Los resultados iniciales (a los 2 años) del WISDOM, recientemente conocidos y que indican la existencia de un inesperado aumento de los eventos cardiovasculares en mujeres sanas postmenopáusicas tratadas con estrógenos o con estrógenos + medroxiprogesterona (THS), parecen ir en el mismo sentido que los del estudio HERS, de prevención secundaria. Ensayos de Prevención Secundaria en la mujer postmenopáusica con THS: Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS), aumentó la controversia del debate sobre la utilidad de la THS. El objetivo del HERS fue evaluar el efecto de una sola dosis de estrógenos conjugados equinos (ECE) (0,625mg) y medroxiprogesterona (2.5mg) en EAC fatal y no fatal en 2.763 mujeres norteamericanas postmenopáusicas, que tenían una edad promedio de 66.7 años y con EAC documentada, durante un seguimiento de 4.1 años. Los resultados obtenidos, controversiales, por cierto, pueden reflejar un efecto temprano pro-isquémico o pro-trombógeno de la THS (por ejemplo, la incidencia de tromboembolismo venosos fue mayor en el grupo con THS), la cual es contravalanceada con los efectos en el perfil lipídico y con la función endotelial. Concluyen los autores del estudio, que los resultados del HERS no deben ser extrapolados a las mujeres postmenopáusicas con THS actual y al efecto de la THS en prevención primaria. Ante esta controversia sería prudente esperar los resultados de estudios como el Estrogen and Graf Atherosclerosis Research (EAGAR), el Women’s Angigrafic Vitamina 291


in Estrogen (WAVE), el Women’s Lowering Hormona Atherosclerosis Regresión Trial (WELL-HART) que está comparando el efecto de la THS más estatinas versus estatina sola, y el Estrogen Replacement and Atherosclerosis (ERA). La conclusión es que existe un promedio de 50% de reducción en el riesgo de EAC por la THS, cifra que se basa en datos observacionales no aleatorizados de Prevención Primaria en mujeres postmenopáusicas, así como de que existe una ausencia de beneficio de la THS en Prevención Secundaria por los resultados de un único ensayo clínico, son sin duda prematuros y debemos esperar los resultados de los ensayos clínicos en curso para obtener conclusiones definitivas. Pero ¿cómo la TES mejora el perfil lipídico aterogénico de la postmenopausia?. Con la menopausia la LDL tiende a aumentar mientras que el HDL se mantiene inalterada o por lo general disminuye ligeramente, lo que resulta de una alteración de la relación LDL/HDL que predispone al desarrollo de enfermedad aterosclerótica. Así, las acciones cardioprotectoras de la THS en el sistema cardiovascular fueron en primera instancia atribuidas a un efecto sobre los lípidos; sin embargo, recientes estudios epidemiológicos concluyen que no más del 25-50% de los efectos protectivos de la THS puede explicarse por cambios en el perfil lipoproteico. En la actualidad se ha establecido que cada modificación por mínima que sea de las partículas de LDL puede aumentar dramáticamente su aterogenicidad. La principal modificación que afecte a las LDL es la oxidación y las LDL oxidadas se caracterizan por tener un bajo contenido de ácidos grasos poliinsaturados y lecitinas y un alto contenido de lisolecitina, en relación a las LDL nativas. La LDL oxidada es capaz de mantener y acelerar la progresión de la aterosclerosis entre otros mecanismos por estimular la producción de O2- por monocitos ubicados en la pared vascular, lo que lleva a la inactivación del óxido nítrico (ON) y a mayor formación de LDL oxidada- Esta molecular estimula además la acumulación de macrófagos en el endotelio al estimular a la de antioxidantes como la vitamina E y el probucol, por lo que se ha sugerido un papel antioxidante directo de los estrógenos en la pared vascular. Es bien conocido que las concentraciones fisiológicas (mujeres premenopáusicas), de estrógenos impide la oxidación de las LDL, puesto que tienen la capacidad de aumentar las concentraciones de ácidos grasos poliinsaturados y lecitina y de reducir la lisolecitina. Este efecto es comparable al obtenido con la suplementación oral de 400-800mg de vitamina E. Por lo tanto es posible que los efectos de los estrógenos en la reducción de las ECV también incluya la reducción en la formación de partículas de LDL modificadas u oxidadas. La TES induce una reducción del colesterol total, del CLDL y de la Lp(a) y un aumento del cHDL en mujeres postmenopáusicas. Los mecanismo por los cuales los estrógenos aumentan la HDL se relacionan con la inhibición de la lipasa hepática, enzima que degrada las HDL y con estimulación de la producción de HDL y la síntesis de apo AI. La reducción del cLDL se realiza a través de mecanismos hepáticos y no hepático; así, los estrógenos aumentan la captación de VLDL por el hígado y aumentan la tasa de remoción del LDL del plasma a través de sensibilizar los receptores de LDL en el hígado y en tejidos periféricos. Es importante señalar que estos efectos sobre el perfil lipoproteico hay que sumar otros igualmente positivos que la TES genera: acción vasodilatadora independiente del endotelio, acción antiproliferativa celular, efectos sobre el potencial redox en la vasculatura, restauración e integridad del endotelio y sobre la coagulación, y los demás efectos que mediados vía oxido nítrico generan los estrógenos. A pesar de los claros beneficios de la TES, que he descrito, las mujeres postmenopáusi292


cas con LDL elevada pueden beneficiarse con este tratamiento. Algunos expertos creen que este tipo de tratamiento es la opción de elección si las medidas preventivas son insuficientes. El tratamiento con THS reduce los niveles de colesterol aproximadamente un 15%, estimulando una región promotora del gen LDL-receptor, lo que aumenta el aclaramiento del cLDL. Adicionalmente, el cHDL se eleva el 15%, pero los estrógenos orales pueden aumentar también los triglicéridos. En el Lipid Research Clinics Program Follow-up la razón de riesgo de muerte cardiovascular fue de 0,34 en las usuarias de estrógenos, en comparación con las que no tomaron estrógenos. El beneficio se atribuyó al aumento del cHDL. Además, el THS está relacionado con la protección contra la osteoporosis. Sin embargo, se ha cuestionado la razón riesgo-beneficio del THS porque aumenta el riesgo de carcinoma endometrial (riesgo relativo 1.3) y el de cáncer de mama (2.3% por cada año de uso). El riesgo de carcinoma inducido por estrógeno se reduce por la adición de progestágenos, pero también se aminora el beneficio sobre los niveles lípidos y hay pocos datos relativos a los efectos del uso combinado de estrógeno y progestágenos sobre el riesgo de arteriopatía coronaria. En el estudio HERS publicado en 1998, al que me he referido, realizado en mujeres con enfermedad coronaria, el tratamiento de la estrógenos y progestágenos (THS) no ha demostrado una disminución significativa (aunque sí una tendencia a largo plazo) en la recurrencia de eventos coronarios. Con estos antecedentes actualmente no se considera indicado el uso de THS en la prevención de la ECV. Sin embargo, algunos investigadores sostienen que los resultados del estudio HERS pueden ser equívocos debido a su escaso poder estadístico, la duración inadecuada del seguimiento, el tipo de terapia hormonal sustitutiva elegida y la edad de las pacientes estudiadas. Resumen de la evidencia presentada (2008): - La THS (con estrógenos solos o combinados con progestágenos) aumenta el riesgo de ictus y otros episodios vasculares como el tromboembolismo venoso. El riesgo parece aumentar con relación al tiempo de tratamiento. Recomendaciones: En las mujeres postmenopáusicas se recomienda no utilizar la THS (con estrógenos solos o combinados con progestágenos) con el objetivo de prevenir la enfermedad cardiovascular. Tampoco los fitoestrógenos han demostrado utilidad en la prevención cardiovascular en estudios de cohortes ya que no existen ensayos clínicos. Para terminar. Si bien es cierto que inicialmente se pensó que la THS era una terapia de primera línea, los últimos estudios en Prevención Secundaria, tal como los que he presentado, ponen en duda su eficacia por lo que su papel en Prevención Primaria también está en entredicho y su indicación no puede recomendarse para este fin. En el momento actual no hay evidencia alguna que sustente que la THS en la menopausia sea eficaz para la Prevención Primaria de la enfermedad cardiovascular. En lo personal no creo que el tema se haya cerrado. Manejo de las dislipidemias en ancianos. La hipercolesterolemia es también un FRCV en los mayores de 75 años. En Prevención Primaria, la intervención no farmacológica es la base del tratamiento, aunque sin introducir recomendaciones muy estrictas en la dieta para evitar problemas de nutrición inadecuada, adaptando el ejercicio físico a las condiciones del paciente. Los resultados de los estudios PROSPER y HPS así como los del meta-análisis del Cholesterol Treatment Trialist’s permiten recomendar el uso individualizado de fármacos 293


hipolipidemiantes en ancianos, en función de su Riesgo Cardiovascular. En Prevención Secundaria, es importante tener en cuenta un dato epidemiológico básico: la mayor parte de los pacientes con cardiopatía isquémica tiene más de 75 años. Ellos deben estar sometidos a las mismas intervenciones terapéuticas recomendadas en individuos más jóvenes. Existen estudios desde el año 2002 que sustentan el uso de estatinas en prevención primaria y secundaria en pacientes ancianos. Manejo de las dislipidemias en pacientes asintomáticos. En individuos asintomáticos el primer paso es evaluar el Riesgo Cardiovascular Global mediante la tabla propuesta (con las consideraciones citadas en este texto) para población de Riesgo Bajo (según sexo, presión arterial, colesterol y tabaquismo) e identificar los componentes del Riesgo que se deben modificar. Si el riesgo actual y proyectado a 10 años se mantiene por <1%, se recomienda CTEV con controles quinquenales. Por lo general en este grupo de estratificación del Riego corresponde a personas que no tiene factores de riesgo, salvo la dislipidemia (para tratamiento específico básese en el nivel del cLDL). Si el Riesgo estimado a 10 años es <10%, en donde la dislipidemia es el Riesgo, se debe realizar análisis completo de lipoproteínas y consejo intensivo sobre estilos de vida. Si el riesgo no desciende <10%, luego de aplicar las conductas intervencionistas basadas igualmente en el nivel meta del cLDL, se inicia tratamiento farmacológico con objetivo de mantener un cLDL<130mg/dl. Estas personas pueden llegar a tener un riesgo >10% después de 10 años si no se corrige el factor, por lo cual el riesgo se considera Riesgo Latente, ya no Riesgo Bajo (véase página 86). Manejo de las dislipidemias en pacientes con SIDA. Los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) tienen un riesgo cardiovascular (RCV) elevado, que en parte se debe a la alta prevalencia de hiperlipemia asociada al uso del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA). La dislipidemia es una de las complicaciones más frecuentes en los pacientes infectados por el VIH que reciben tratamiento antiretroviral. Su manejo se ve complicado por las interacciones entre algunos de las terapias hipolipemiantes y los inhibidores de proteasas (IP). Sugiero al lector que las siguientes recomendaciones a manera de guías buscan facilitar el abordaje de estos casos tanto en el diagnóstico, su clasificación y manejo no farmacológico como farmacológico. El advenimiento de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) ha modificado sustancialmente el perfil de morbi-mortalidad de los pacientes infectados por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Antes del empleo sistemático de esta terapia las alteraciones metabólicas que con mayor frecuencia se describían en estos pacientes estaban en relación con la diarrea crónica, la desnutrición y el síndrome de desgaste. La aparición de eventos vasculares aterotrombóticos en pacientes jóvenes que recibían la TARGA, en especial aquellos esquemas que incluían un inhibidor de proteasas, hizo sospechar por primera vez en 1998 que esta terapia podría estar relacionada con la inducción de un perfil metabólico adverso para el endotelio vascular. Aunque no existe todavía evidencia concreta que demuestre que la ECV es más prevalente en los pacientes con VIH/SIDA que reciben TARGA, se ha relacionado a esta terapia con la aparición de lipodistrofia, resistencia a la insulina, disminución del cHDL, aumento del cLDL y VLDL, así como elevación de los niveles plasmáticos de triglicéridos. Según diversos reportes la prevalencia de dislipidemia en pacientes que reciben TARGA alcanza el 60%, siendo en tres cuartas partes de los casos una fenocopia de tipo IV 294


(triglicéridos -VLDL altos con cLDL normal). No se conocen con certeza los mecanismos moleculares implicados en estas alteraciones, aunque se ha relacionado más a los IP y a los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos nucleósidos que a los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos nucleósidos. Incluso dentro de cada grupo, se han demostrado diferencias sustanciales entre los diversos fármacos. La estavudina (Zerit®) al ser comparada con el tenofovir (Truvada®) produjo una elevación temprana y estadísticamente significativa en los niveles de triglicéridos y colesterol total. Dentro de los IP el ritonavir (Norvir®), cuando de utiliza a dosis de antiretroviral, ha demostrado las elevaciones más marcadas en los niveles plasmáticos de triglicéridos. El atazanavir (Rayataz®), IP aprobado recientemente por la Food and Drug Administration de los EEUU, no se reporta que altere el perfil lipídico. El fosamprenavir (Lexiva®) y el saquinavir (Invirase®) tienen un efecto mínimo. La combinación lopinavir/ritonavir (Aluvia®) no se describe que altere los niveles de HDL, pero afecta negativamente los de triglicéridos y colesterol total. Los antecedentes familiares de dislipidemia, los hábitos nutricionales y los niveles de colesterol y triglicéridos antes de iniciar la TARGA se han relacionado con la aparición posterior de dislipidemia. El tratamiento de la dislipidemia en el paciente con VIH/SIDA es aún objeto de mucha controversia. Existe una carencia importante de estudios prospectivos, placebos controlados que demuestren los efectos del tratamiento hipolipemiante en pacientes con VIH/SIDA. No se ha demostrado que el tratamiento crónico con estatinas, fibratos o una combinación de ambos prevenga eventos cardiovasculares en estos pacientes. Además debe tenerse en cuenta que la TARGA se relaciona a múltiples interacciones farmacológicas, que pueden inactivar su función o aumentar su toxicidad. En la evaluación inicial de todo paciente con dislipidemia no difiere de aquel paciente con dislipidemia sin Sida. En otras palabras, debe llevarse a cabo una historia clínica completa. Hay que explorar la existencia de antecedentes familiares de dislipidemia que sugieran la presencia de un trastorno genético subyacente (hipercolesterolemia familiar o hiperlipemia familiar combinada) así como la presencia de enfermedades subyacentes (ej. Diabetes mellitus tipo-2, hipotiroidismo) y tratamientos farmacológicos (ej. esteroides, retinoides) con potencial deletéreo sobre el perfil lipídico. La presencia, en la evaluación clínica, de arco senil, lipemia retinalis, xantomas o xantelasmas sugiere la existencia de un trastorno genético. No existe una guía específica para la evaluación inicial de la dislipidemia en los pacientes con VIH/SIDA que reciben TARGA. Tampoco existe evidencia de que el estado inflamatorio crónico que se observa en estos pacientes promocione la formación de placas ateromatosas a niveles de colesterol inferiores. De esta manera, para el abordaje y seguimiento de los pacientes con VIH/SIDA que reciben TARGA y presentan elevaciones séricas de colesterol se recomienda la aplicación de las guías del NCEP III. Se consideran factores de riesgo cardiovascular: hombre > 45 años, mujer >55 años, colesterol HDL <40 mg/dl, presión arterial >140 mg/dl o uso de tratamiento antihipertensivo, tabaquismo e historia familiar de enfermedad coronaria en familiares de primer grado en hombres <55 años y mujeres <65 años. Se ha demostrado la eficacia y la seguridad de ciertas estatinas para el tratamiento de la hipercolesterolemia en pacientes con infección por el VIH, y actualmente en esta población se recomiendan la pravastatina, la fluvastatina y la atorvastatina. 295


Con relación al ezetimibe, éste es el primer inhibidor selectivo de la absorción del colesterol en el ámbito intestinal, con lo que se consiguen reducciones del 20% en las concentraciones del cLDL y hasta del 50% cuando se asocia con alguna de las estatinas. Además, la ezetimiba tiene un buen perfil de tolerancia y no interacciona con la vía metabólica del citocromo CYP 3A4. Sin embargo, en pocos estudios se han evaluado su eficacia y seguridad en pacientes con infección por el VIH y la capacidad de esta intervención para alcanzar los objetivos lipídicos específicos de cada paciente; además, en ninguno se ha analizado el impacto de esta estrategia en el RCV de estos individuos. Se ha podido observar que la adición de la ezetimiba a dosis bajas de atorvastatina intensifica la mejoría tanto del perfil lipídico, como del RCV, comparada con la estatina en monoterapia. Aunque esta última estrategia reduce el cLDL y el RCV, el tratamiento combinado muestra mejores resultados en menos de la mitad del tiempo. Además, la tolerancia es aceptable, sin efectos adversos ni retiradas del fármaco. Finalmente, llama la atención un aumento significativo en el recuento de linfocitos CD4 en una población con TARGA estable. Una buena hipótesis para explicar este hecho es que el posible efecto antiinflamatorio de los hipolipemiantes puede favorecer la recuperación inmunológica de los pacientes; este es un tema controvertido y que, en cualquier caso, se debería más al efecto de la estatina que de la ezetimiba, con la que no se ha demostrado un efecto pleiotrópico ni antiinflamatorio paralelo a su efecto hipolipemiante. En resumen, asociar ezetimiba a dosis bajas de atorvastatina (preferentemente, fluvastatina o pravastatina) es seguro y efectivo, no sólo para la hipercolesterolemia asociada al TARGA con pobre respuesta a dosis bajas de estatinas, sino también para reducir el RCV a 10 años en esta población. En lo referente a los triglicéridos, se toman en consideración los siguientes parámetros: elevación limítrofe: 150-199 mg/dl, niveles elevados: 200 – 499 mg/dl y niveles muy elevado: > 500 mg/dl. Cuando existen niveles elevados se indica tratamiento con estatinas si el colesterol no HDL (colesterol total – HDL) supera en 30 mg/dl el nivel límite de LDL para ese paciente. Para los niveles muy elevados de triglicéridos se sugiere el empleo de fibratos. El tratamiento no farmacológico comprende: •  Implementación de un programa de ejercicio aeróbico regular. •  Suspensión del hábito tabáquico. •  Moderar el consumo de bebidas alcohólicas. •  Evaluar suspensión de fármacos hiperlipemiantes. •  Dieta: carbohidratos: 50 a 60% del total de calorías diarias (tcd), proteínas: 15% tcd, grasa: 25-35% tcd (grasa saturada: 7% tcd, grasa polinsaturada: 10% tcd, grasa monoinsaturada: 20% tcd, < 200 mg/día de colesterol y 20-30 gramos de fibra hidrosoluble por día. •  Control de enfermedades crónicas concomitantes: diabetes, hipertensión, obesidad, síndrome de ovario poliquístico, hipotiroidismo. •  La respuesta al tratamiento no farmacológico se evaluará a los 3 meses de su implementación. Todo paciente que reciba TARGA debe tener un control periódico (al menos cada 6 meses) de los parámetros lipídicos. •  Existe todavía poca información acerca del uso de las estatinas y los fibratos en el tratamiento de la dislipidemia de los pacientes VIH/SIDA que reciben TARGA •  Existen numerosas interacciones farmacológicas reportadas en los pacientes que reciben TARGA, especialmente por inhibición o inducción de las diferentes isoenzimas del citocromo P- 450. 296


•  No se recomienda el uso de secuestradores de sales biliares (resinas), ni de ácido nicotínico. •  Para el tratamiento de la hipertrigliceridemia se recomienda el uso de fibratos: gemfibrozil, ciprofibrato o fenofibrato. •  La lovastatina y la simvastativa no deben combinarse con la TARGA. El inicio de la terapia farmacológica se hará tomando en cuenta los lineamientos del NCEP III •  Una vez iniciado el tratamiento con estatinas o fibratos deben monitorizarse a los 0, 3, 6 meses y luego cada 6 meses los niveles séricos de transaminasas. •  El monitoreo rutinario de los niveles de creatinfostoquinasa (CPK) no esta recomendado. •  El uso concomitante de fibratos y estatinas (terapia combinada) debe evitarse. •  La respuesta al tratamiento farmacológico se evaluará a las 6 semanas de su inicio. Conclusiones: Aproximadamente un 14% de los pacientes padecen dislipidemias, asociada al tipo de tratamiento antiviral. En un principio se filio como un efecto adverso de IP, sin embargo, la mayoría de observaciones aportan que el 77% de las dislipidemias están asociadas a Inhibidores de la transcriptasa reversa. Cabe señalar que este resultado no es atribuible sólo al tratamiento antirretroviral, sino también a factores del individuo como predisposición genética, actividad física, dieta, edad, obesidad, tabaquismo, diabetes concomitante, etc. Manejo de las dislipidemias en pacientes renales crónicos sometidos o no a diálisis. Las alteraciones en los niveles de los lípidos séricos en la Insuficiencia Renal Crónica (IRC), han sido descriptas hace muchos años y el disturbio más común es la hipertrigliceridemia, que afecta a más del 50% de los pacientes; por el contrario la hipercolesterolemia es significativamente menos frecuente, ocurre en alrededor del 10%, aunque el descenso del cHDL afecta entre el 50 y 70% de los pacientes. Siendo la excepción los pacientes nefróticos, ya que tienen valores elevados de todas las fracciones lipídicas. La Lp (a) muestra resultados variables. Entre los mecanismos fisiopatológicos, propuestos para explicar estos cambios, tiene un papel relevante la disminución de la actividad de la Lipoproteinlipasa (LPL) y consecuente disminución del catabolismo de las VLDL, lo que conduce a un aumento de los triglicéridos y disminución del cHDL. Por otra parte la coexistencia de hipoalbuminemia al incrementar los niveles de lisolecitina libre, puede reducir la actividad de la Lecitin colesterol acil transferasa. Los pacientes en Hemodiálisis Crónica mantienen un patrón lipídico similar al de los enfermos con IRC no dializados y aunque algunos estudios longitudinales muestran que la Hemodiálisis periódica no produce variaciones en el metabolismo lipidico, los cambios del status nutricional y algunas innovaciones incorporadas a la hemodiálisis en la última década, pueden modificar la prevalencia y características de las dislipidemias descriptas históricamente. El patrón lipidico de los pacientes que ingresan a hemodiálisis puede sufrir algunas variaciones vinculadas a diferentes factores propios del procedimiento: la sustitución en el dializado del acetato por bicarbonato, ha disminuido la prevalencia de hipertrigliceridemia, pues una parte del acetato absorbido, se convierte en acetil CoA que se metaboliza a ácidos grasos libres aumentando la síntesis de triglicéridos, por otro lado cuando se utilizan dializados con glucosa se incrementa la síntesis de triglicéridos, situación que se revierte con baños libres de glucosa. La utilización de membranas de alta permeabilidad (polisulfona, triacetato de celulosa) por su mejor biocompatibilidad reduce la producción de factores inflamatorios y otros inhibidores de la LPL sérica. El uso de heparina de bajo peso, también ha resultado beneficiosa para el metabolismo lipídico, 297


pues libera LPL del endotelio, aumentando el catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y disminuye el colesterol. La administración de Eritropoyetina recombinante humana para el tratamiento de la anemia consume los depósitos de hierro, situación que modera la actividad lipolítica, disminuyendo el colesterol y triglicéridos. La pérdida de carnitina durante el procedimiento dialítico conduce a un déficit de la misma que condiciona una alteración en el transporte y metabolismo de los ácidos grasos que se revierte con suplementos de carnitina. Se ha demostrado que los niveles elevados del cLDL, sobre todo del cLDL oxidado, pueden acelerar la progresión de la IRC a nefropatía terminal. El uso de antioxidantes, como la vitamina C, está reducido su aclaramiento en la IRC, por lo que no debe utilizarse, ya que puede desencadenar hiperoxalemia o hiperoxaluria y calcificaciones renales. La vitamina E y el ácido fólico se muestran seguros, el primero como antioxidante, y el segundo como reductor de la homocisteina, sustancia que se encuentra elevada en la IRC y que adiciona un mayor riesgo vascular. Desde el punto de vista de la intervención dietética, en la dislipidemia del paciente con IRC, si bien, el reducir el peso corporal y la cantidad total de la grasa de la dieta es un recurso útil, en los niveles séricos del colesterol o el riesgo cardiovascular, tiene más importancia el tipo o calidad de grasa que se aporta y son las grasas saturadas las que tienen el efecto más evidente sobre los lípidos plasmáticos. El exceso de grasa saturada reduce el número y la afinidad de los receptores celulares para el LDL, puede incrementar la biosíntesis de colesterol y tiene además un efecto atero-trombogénico. Los ácidos grasos trans son isómeros de los ácidos grasos insaturados (transformados por hidrogenación de los aceites comestibles) que inhiben la formación de ácidos grasos esenciales y al comportarse como grasas saturadas, aumentan el cLDL y disminuyen el cHDL. La ingesta de colesterol en exceso también reduce los receptores de LDL y tiene efecto hipercolesterolemiante. En sentido opuesto, los ácidos grasos monoinsaturados pueden reducir el colesterol total y el cLDL sin disminuir el cHDL. Los ácidos grasos poliinsaturados son esenciales y deben incorporase en la dieta, los omega 6 reducen el nivel plasmático de LDL y también de HDL, mientras los omega 3 tienen efecto antiagregante plaquetario y antitrombótico, descienden la presión arterial y aumentan el cHDL. Pero para lograr estos efectos debe mantenerse una proporción n3/n6: 1/5 hasta 1/10 (véase Omega 3, página 265). Teniendo en cuenta las recomendaciones del ATP III respecto al consumo de grasas de la dieta encontramos: •  Restricción en el consumo de ácidos grasos saturados (se recomienda <7%), y de ácidos grasos “trans” (no debería superar el 2%) •  Restricción en el consumo de triglicéridos y alimentos con más de 200mg de colesterol cuando la recomendación es hasta 200mg en total por día. •  Tratar de cubrir la ingesta recomendada de grasas monoinsaturadas (debería ser mayor al 13%) •  Un consumo adecuado de ácidos grasos poliinsaturados omega 3, respetándose la proporción adecuada de omega6/omega3 (relación ideal: 1:1). Este patrón de consumo de grasas y el hallazgo muchas veces de que sólo un porcentaje bajo de pacientes con IRC consume alimentos desgrasados, refleja la falta de educación alimentaria y de conciencia por una alimentación saludable para prevenir o disminuir la incidencia de aterosclerosis y ECV. 298


En pacientes renales crónicos con dislipidemia que refieren un consumo de grasas elevado, respecto a las recomendaciones del ATP III, hay que tener presente que la ingesta no es todo, pues en estos enfermos pueden coexistir otras alteraciones metabólicas relacionadas a insulinorresistencia como la obesidad, la diabetes y la misma condición de IRC, que alteran el metabolismo lipídico y justifican las cifras elevadas de triglicéridos y colesterol. Los pacientes que presentan cifras elevadas del cLDL, deben comenzar tratamiento dietético y posteriormente, seguir un tratamiento farmacológico. Deben evitarse las resinas, ya que pueden incrementar los triglicéridos. Los fibratos, como el gemfibrozilo, están relativamente contraindicados en los pacientes con IRC por que se aclaran principalmente por el riñón y su acumulación incrementa el riesgo de rabdomiólisis. Los fibratos en general se unen y desplazan otros medicamentos a la albúmina potenciando los efectos de los fármacos que se ligan a ella, siendo necesario reducir la dosis de éstos. No olvidemos los estados de hipoalbuminemia de los pacientes nefróticos, esto podría llevar a una mayor concentración del fármaco libre (fibratos), y por ende a un mayor efecto adverso. Sin embargo, en pacientes hipertrigliceridémicos con IRC o síndrome nefrótico se ha empleado gemfibrozil (Lopid®) sin observarse efectos tóxicos, incluso sin la reducción de su dosis habitual. De todas formas, la hipoalbuminemia del síndrome nefrótico puede favorecer el síndrome muscular (rabdomiólisis). Si se decide probar un fibrato (gemfibrozilo), se debe ejercer cautela cuando se coadministran anticoagulantes. La dosis del anticoagulante se debe reducir para conservar el TP al nivel deseado con el fin de prevenir complicaciones hemorrágicas. Se aconseja hacer determinaciones frecuentes del TP hasta establecer que este parámetro se ha estabilizado. Cuando se co-administra con resinas, se reduce la absorción intestinal del gemfibrozil. De la misma manera debe de determinarse periódicamente pruebas de función hepática, CPK; eventualmente, hemograma completo y plaquetas. El fenofibrato (Lipidil 200M®; Controlip®) con ciclosporina puede ocasionar deterioro reversible de la función renal (no con gemfibrozil). Las estatinas igualmente interacciona con este inmunosupresor (a excepción de la fluvastatina -Lescol XL®-). Los fibratos pueden inducir un deterioro de la función renal (proteinuria). En el 30% de los casos el aumento de creatinina solo suele ser parcialmente reversible tras la suspensión del fibrato. En todos los pacientes que se inicie tratamiento con fibratos se debe monitorizar la función renal con especial atención en aquellos pacientes con cierto grado de insuficiencia renal previa (diabéticos, ancianos, alcohólicos). Este deterioro se relaciona principalmente con fenofibrato (Lipidil 200M®, Controlip®), pero también se observan con bezafibrato (Bezalip Retard®) y menos con gemfibrozilo (Lopid®). En conclusión, en casos de IRC, la dosis de bezafibrato (Bezalip Retard®), por ejemplo, debe guiarse por el clearance de creatinina (>40 ml/mto: dosis usual 400mg/día; <40ml/mto usar gemfibrozil- Lopid®). En cuanto a las estatinas, éstas no muestran contraindicaciones absolutas sólo precauciones en el paciente con IRC, mostrándose más seguras, debido a su metabolismo exclusivamente hepático y excreción biliar-fecal, siendo especialmente útiles en pacientes nefróticos para reducir el nivel del cLDL y el riesgo cardiovascular. Sin embargo, las dosis altas de estatinas pueden incrementar el riesgo de mialgias y rabdomiólisis y requieren un seguimiento estrecho de los pacientes. Además hay que considerar interacciones con otros fármacos usados frecuentemente en el paciente con IRC (véase “Estatinas”: Interacciones, página 232).

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La rosuvastatina es la estatina que produce más casos de daño renal y por ende debe evitarse se uso en pacientes con IRC (75 veces más que con otras estatinas): hematuria: 12% vs. 2%, 8% y 4 %, con atorvastatina, simvastatina y pravastatina, respectivamente (a dosis máxima). La atorvastatina sólo se elimina por vía renal un 2% vs. 5% de la fluvastatina. Atorvastatina y fluvastatina se unen >98% a la albúmina, debería considerarse este efecto como para los fibratos a la hora de prescribir fármacos que comparten unión a la albúmina. Por otro lado, la fluvastatina al metabolizarse a nivel hepático y presistémico (intestino), la vía de excreción en el 95% es biliar y parte de la dosis absorbida que se excreta por la orina corresponde a un metabolito N-desalquilado inactivo. La información del estudio ALERT (Evaluación de Lescol® en Transplantes Renales) es muy alentadora en relación con el uso de la fluvastatina en dosis completas para la atero-prevención cuando el riesgo de interacción fármaco-fármaco es alto (estatina + ciclosporina). Sorprendentemente, este estudio demostró que al cabo de varios años de seguimiento, los pacientes que recibían ciclosporina y fluvastatina no corrían tanto riesgo de contraer miopatía como los que tomaban placebo. Se trata de una prueba excelente que demuestra el bajo riesgo de miopatía que acarrea la fluvastatina. El ácido nicotínico no es un buen hipolipemiante en la población con IRC debido a sus numerosos efectos secundarios y a la experiencia limitada con su uso. Los pacientes trasplantados renales deben considerarse por separado de otros pacientes con IRC en lo que se refiere a alteraciones lipídicas. Dado que la enfermedad cardiovascular es la causa principal de fallecimiento en la población trasplantada (como el caso de los pacientes en diálisis), deben realizarse todos los esfuerzos posibles para reducir los factores de riesgo. Los niveles de colesterol total, triglicéridos, LDL, LDL oxidadas y Lp (a) están elevados, en tanto con el cHDL es variable. Además del mayor riesgo cardiovascular que suponen las alteraciones lipídicas postrasplante, algunos datos sugieren la dislipidemias también puede contribuir al rechazo crónico del injerto. El tratamiento de los trastornos lipídicos en los pacientes trasplantados es similar al de los pacientes con IRC. Las resinas deben evitarse no solo porque pueden incrementar el nivel de triglicéridos sino también porque dificultan la absorción de ciclosporina. El empleo de gemfibrozil conlleva un mayor riesgo de rabdomiólisis. Las estatinas (lovastatina, simvastatina y pravastatina) se han utilizado con éxito sin efectos adversos notables. Incluso se ha denunciado una reducción de episodios de rechazo agudo con el empleo de pravastatina. Manejo de las dislipidemias en pacientes con Diabetes Mellitus Dislipidemia diabética, asociada con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) Los enfermos con diabetes tienen 2 a 4 veces más riesgo de ECVA; además la evolución luego del infarto de miocardio o del accidente cerebrovascular es considerablemente más desfavorable. La aterosclerosis explica alrededor del 80% de la mortalidad en los pacientes con diabetes; 75% por aterosclerosis coronaria y 25% por enfermedad vascular periférica o cerebrovascular. Además, se estima que más de la mitad de los individuos con diabetes de reciente diagnóstico tiene enfermedad coronaria; más aún, se considera que los pacientes diabéticos de riesgo elevado y sin enfermedad coronaria clínica tienen un índice de nuevos eventos similar al de pacientes no diabéticos, con enfermedad coronaria establecida. Estas observaciones en conjunto motivaron al NCEP - Panel III (ATP III) a considerar a la diabetes como un equivalente de riesgo coronario. Todas las personas con Diabetes Mellitus (DM) deben mantener un nivel de cLDL inferior a este y cercano a 100 mg/dl. 300


En aquellas personas sin enfermedad coronaria (EC) pero con uno o más factores de riesgo coronario adicionales a la diabetes y/o con un riesgo de EC estimado en más del 20% a 10 años, se recomienda el tratamiento con estatinas en forma permanente y en dosis suficiente para alcanzar y mantener una concentración de cLDL inferior a 100 mg/ dl. La figura 19 se presenta los principales factores de riesgo coronario que se presentan con frecuencia en personas con diabetes. Para el cálculo del riesgo coronario en personas con diabetes y sin EC se recomienda utilizar el modelo propuesto por el grupo de investigadores del UKPDS (UKPDS Risk Engine) u otros modelos similares basados en cohortes de personas con diabetes (véase el Anexo 4; Tablas de Riesgo Cardiovascular). Dislipidemia diabética: mecanismos de acción de las estatinas Las estatinas descienden los niveles de c-LDL al inhibir la síntesis hepática de colesterol y al regular la expresión de receptores de LDL en hígado, pero su mecanismo de acción parece ser bastante más complejo. Los primeros estudios realizados en pacientes con hipercolesterolemia familiar (HF) o en sujetos normales demostraron que estas drogas aumentan el clearance de LDL mediado por el receptor; sin embargo, un trabajo en pacientes con HF heterocigota mostró menor producción de VLDL durante la terapia con simvastatina, un fenómeno que sugiere que estas drogas tienen acciones diversas. En pacientes con dislipidemia o hiperlipidemia combinada –ambas con resistencia a la insulina -– con o sin diabetes tipo 2, las estatinas reducen la secreción de apolipoproteínas (Apo)B en el plasma. Sin embargo, el efecto final sobre esta fracción de lípidos parece depender del clearance basal de LDL. Varias investigaciones evaluaron la acción de las estatinas sobre el tamaño y la composición de las LDL: los resultados en conjunto sugieren que la terapia con estatinas se acompaña de reducción del número de partículas LDL. Los estudios indican que estas drogas aumentan la depuración de lipoproteínas con ApoB (especialmente LDL) a través del receptor de LDL, cuando su actividad basal está disminuida. Sin embargo, en enfermos con dislipidemia asociada con resistencia a la insulina o diabetes, situaciones en las cuales la secreción de VLDL y de LDL en plasma es importante, las estatinas pueden mejorar la concentración de lípidos al reducir el ensamble y la secreción de lipoproteínas con Apo B. Sea cual fuere el mecanismo final de acción, los datos en conjunto indican que las estatinas son agentes muy seguros en pacientes con diabetes tipo 2 y dislipidemia (caracterizada por la producción excesiva de Apo B). Efectos de las estatinas: trabajos clínicos Varios estudios clínicos confirmaron el efecto beneficioso de atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, simvastatina y rosuvastatina en individuos con diabetes. El Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention (DALI) comparó los efectos del tratamiento agresivo y estándar con atorvastatina (80 y 10 mg diarios, respectivamente) en 217 pacientes con diabetes tipo 2. Durante las 30 semanas del estudio, la concentración de triglicéridos en ayunas se redujo en un 35% en el grupo tratado con la dosis más alta, en un 25% en pacientes que recibieron la dosis más baja y en un 10% en el grupo placebo. Por su parte, en el A raNdomized, Double-blind study to compaRe Rosuvastatin and atOrvastatin in patiEnts with type II Diabetes (ANDROMEDA), el tratamiento con 10 o 20 mg de rosuvastatina por día se acompañó de un descenso de los niveles de cLDL de 51% y 57%, respectivamente. Numerosos estudios de prevención primaria y secundaria confirmaron que las estatinas disminuyen el riesgo de eventos cardiovasculares en enfermos con diabetes; los resultados en conjunto avalan las recomendaciones del NCEP y de la American Diabetes 301


Association (ADA) en relación con el uso de estatinas como terapia de primera línea en enfermos con dislipidemia diabética. Los subanálisis de 4 estudios de prevención secundaria que abarcaron más de 9.000 enfermos mostraron que el tratamiento con estatinas reduce considerablemente el riesgo de eventos coronarios; además la disminución del riesgo es semejante a la que se observa en la población no diabética tratada con estas drogas. La reducción del riesgo oscila entre un 13% a un 55%, en comparación con placebo y en todos los trabajos, estos fármacos se toleraron bien. El estudio de prevención primaria –Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)– incluyó más de 9.000 enfermos y también demostró un descenso significativo del riesgo de eventos coronarios. En este trabajo, el descenso del cLDL del 40% se asoció con una disminución de eventos primarios agudos (coronarios o accidente cerebrovascular) del 37%. Estudios en marcha Algunos de los estudios actualmente en marcha, cuyos resultados se esperan con gran ansiedad, incluyen el Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in NIDDM (ASPEN) que abarca más de 2.400 pacientes diabéticos con o sin antecedente de infarto de miocardio, asignados a 10 mg diarios de atorvastatina o placebo durante 4 años y el Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) que compara la acción de 20mg u 80mg de simvastatina en más de 12.000 enfermos que sufrieron un infarto agudo de miocardio. Tabla 79.- Enfermedad Cardiovascular en Pacientes con Diabetes • Evidencia de enfermedad cardiovascular (ECV) en el 7.5% − 20% de pacientes con diabetes. • 55% de muertes en pacientes diabéticos son causadas por ECV. • Costo promedio a 5 años de sobrevida de IM es de: >$51,000 • Accidentes vasculares cerebrales ocurren 2X−4X más frecuentes en diabéticos. Fuente: Diabetes complications. In: Diabetes Statistics Diabetes 1996 Vital Statistics. 44. 1996:29-44.National Sheet National Diabetes Fact Sheet. 8. November 1, 1997:1-8.WittelsWittels EH et al. Am JAm J Cardiol Cardiol. . 1990; 440. 1990; 65:432-440.

Los ensayos clínicos aleatorizados han demostrado que las estatinas son efectivas para reducir la incidencia de eventos cardiovasculares en personas con diabetes mayores de 40 años con riesgo alto y/o con uno o más factores de riesgo cardiovascular, alcanzando una concentración de cLDL de 100 mg/dl o menos (HPS, CARDS). Los estudios que han incluido personas con diabetes pero con riesgos más bajos no han demostrado la misma efectividad del tratamiento hipolipemiante, aunque algunos estudios epidemiológicos sugieren que toda persona con diabetes debería ser considerada y tratada como si tuviera un riesgo alto, equivalente al de una persona sin diabetes pero con enfermedad coronaria. A pesar de los efectos beneficiosos concluyentes aportados por las estatinas, el riesgo cardiovascular residual (véase la página 91) en los pacientes con DM tipo 2 continúa siendo elevado. Parece que podría haber un límite en el grado de beneficio que puede obtenerse con la sola reducción de las concentraciones de cLDL, y el riesgo residual se ha atribuido, al menos en parte, a la ausencia de elevación del cHDL. De hecho, los datos de los ensayos clínicos realizados en pacientes con DM tipo 2 han demostrado que las estatinas no son capaces de eliminar el riesgo asociado al cHDL bajo.

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En el Heart Protection Study, a pesar de las reducciones uniformes del cLDL y la apoB, el riesgo de episodios de EC continuó siendo significativamente más alto en los individuos diabéticos con un cHDL inferior a 0,9 mmol/l tratados con simvastatina, en comparación con el de los individuos con un cHDL normal que recibieron placebo, y se han descrito unos resultados similares en el ensayo CARE. Así pues, el aumento de las HDL ha pasado a ser un objetivo importante para optimizar la reducción del riesgo en la dislipidemia diabética. Recientemente se ha interrumpido de manera prematura un ensayo prospectivo con torcetrapib, un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) capaz de elevar de manera significativa el cHDL, debido a un aumento inesperado de la mortalidad total. Sin embargo, actualmente se están contemplando otras estrategias para la elevación del cHDL, como la modulación del receptor nuclear y la infusión de complejos de apolipoproteínas/fosfolípidos. A pesar de los efectos beneficiosos de los fibratos en los individuos con diabetes tipo 2 que se han descrito en algunos ensayos clínicos (véase el cuadro 4), un análisis global de todos los ensayos importantes realizados con fibratos muestra unos resultados poco homogéneos. En el estudio FIELD, el mayor ensayo prospectivo realizado hasta el momento sobre los lípidos en varones y mujeres con diabetes tipo 2, con o sin ECV previa, el tratamiento con fenofibrato no produjo unos resultados tan favorables como se esperaba el conjunto de la población, el tratamiento con fenofibrato se asoció a una reducción no significativa del 11% en la variable de valoración principal (muerte por EC e infarto de miocardio no mortal). El total de episodios de ECV se redujo en un 19% (p = 0,004) en los pacientes sin ECV previa, pero, sorprendentemente, no ocurrió así en los pacientes sin ECV previa, en los que se observó un aumento. No disponemos de una explicación clara para estos resultados, pero se ha considerado la posibilidad de que la activación crónica del PPARα producida por fenofibrato en el músculo cardíaco pudiera tener efectos nocivos. Además, a diferencia de lo observado en los ensayos con estatinas, el ictus no se redujo de manera significativa en el estudio FIELD. Es interesante señalar que el efecto de elevación del cHDL producido por fenofibrato se atenuó a lo largo del período de estudio y que la diferencia entre los grupos de fenofibrato y placebo era trivial al finalizar el estudio. No obstante, algunos investigadores creen que los fibratos podrían continuar teniendo un papel selectivo en el tratamiento de los pacientes con hipertrigliceridemia intensa, en especial en combinación con un tratamiento de estatinas. Es de esperar que la cuestión de si la combinación de una estatina con un fibrato aporta o no un efecto beneficioso adicional que va más allá del obtenido con la estatina sola pueda ser resuelta por el estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD). Recientemente, varios estudios de corta duración con otros productos, como agonistas de PPARγ, bloqueantes de receptores CB1 de endocannabinoides o sustancias del nuevo grupo de fármacos de incretinas, han descrito una influencia favorable en la dislipidemia diabética y la lipemia postprandial. Aunque estos resultados son alentadores, serán necesarios nuevos estudios para poder alcanzar conclusiones definitivas. Es preciso explorar también los efectos beneficiosos plenos que se obtienen con la combinación de estos fármacos con estatinas. Así pues, es de esperar que en un futuro próximo pueda disponerse de un tratamiento más dirigido de las anomalías lipídicas en la diabetes tipo 2, con una mayor reducción concomitante del riesgo de EC. ¿Cómo manejar la hipertrigliceridemia en personas con diabetes? Las personas con diabetes que tengan niveles de triglicéridos elevados (mayores de 150 mg/dl) se benefician con CTEV que sean efectivos para bajar triglicéridos.

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Todas las personas que tengan niveles de triglicéridos superiores a 400 mg/dl deben ser tratadas con un fibrato al menos en forma transitoria e independientemente del tratamiento con estatinas. En caso de intolerancia o contraindicación al fibrato pueden tomar ácido nicotínico de acción prolongada (Niaspam®), o ácidos grasos omega 3. Se podría recomendar un fibrato como tratamiento inicial en personas con DM y EC que tengan un cLDL cercano a la meta pero con triglicéridos altos (> de 200 mg/dl) y cHDL bajo. Debe tenerse precaución al utilizar la combinación de una estatina con un fibrato por el riesgo aumentado de presentar rabdomiolisis (véase pag. 247).Este riesgo es mayor si el fibrato utilizado en combinación es gemfibrozil (Lopid®). El exceso de triglicéridos por encima de 400 mg/dl puede agudizar problemas metabólicos como lipotoxicidad de la célula beta, resistencia a la insulina y puede ser causa de pancreatitis aguda, especialmente si superan los 1000 mg/dl. Niveles de triglicéridos entre 150 y 400 mg/dl también se consideran elevados. A partir de un nivel de triglicéridos de 150 mg/dl ya se observa un predominio de partículas de LDL pequeñas y densas que son consideradas particularmente aterogénicas. También se observa una mayor permanencia en circulación de quilomicrones y sus remanentes (lipemia post-prandial) y de partículas de densidad intermedia (IDL) que son aterogénicas y que dan lugar al exceso del colesterol no-HDL. Así mismo, la elevación de los triglicéridos se correlaciona directamente con una disminución de los niveles de cHDL. Por lo tanto, es recomendable tratar de mantener un nivel de triglicéridos menor de 150 mg/dl al menos con CTEV. El beneficio de tratarlos farmacológicamente no ha sido demostrado mediante ensayos clínicos aleatorizados. Los que se han publicado hasta la fecha utilizando fibratos en personas sin EC (incluyendo personas con DM) no han logrado demostrar reducción de la incidencia de eventos coronarios en forma clínicamente significativa, aunque los análisis de subgrupos sugieren que personas con triglicéridos por encima de 200 mg/dl y cHDL bajo se benefician con el uso de esta clase de hipolipemiantes (Estudios FIELD, BIP). La decisión de utilizarlos debe tener en cuenta el riesgo de eventos adversos cuando se combinan con estatinas, especialmente en el caso del gemfibrozil (Lopid®) cuya combinación con cerivastatina fue responsable de la mayoría de los casos de eventos adversos severos que condujeron a la descontinuación de esta estatina. Un ensayo clínico aleatorizado en personas con EC (incluyendo personas con DM) y con cLDL inferior a 140 mg/dl, pero con cHDL bajo (menor de 40 mg/dl), demostró que un fibrato (gemfibrozil) es efectivo para reducir la incidencia de eventos coro