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PH A R M ACTUEL La revue internationale francophone de la pratique pharmaceutique en établissement de santé

Éditorial

La prise en charge des perturbations métaboliques causées par les antipsychotiques atypiques : un défi de taille!

Avril - Mai - Juin 2010 Volume 43 Numéro 2

Évaluation critique de la documentation scientifique

Retombées des soins pharmaceutiques au sein d’une équipe médicale et auprès du patient

Recherche

Étude pilote portant sur la concordance entre l’osmolarité calculée et l’osmolalité mesurée des solutions d’alimentation parentérale

Pharmacothérapie

Les perturbations métaboliques liées à la prise d’antipsychotiques de seconde génération : revue de littérature et prise en charge

Cas clinique en direct de l’unité

Le jeu pathologique et les médicaments dopaminergiques

Votre expérience avec...

Profil d’utilisation des chariots de médicaments en établissement de courte durée et perspective sur leur utilisation optimale

Gestion

Indicateurs et pratique pharmaceutique : le point de vue des cinq centres hospitaliers universitaires du Québec

Risques, qualité, sécurité

La REMED ou Revue des erreurs liées aux médicaments et aux dispositifs associés : une méthode d’amélioration de la qualité des soins

Au centre de l’information

Perte osseuse et acétate de médroxyprogestérone-retard (Depo-ProveraMD) : quelles sont les dernières recommandations?

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PHARMACTUEL L a r e v u e i n t e r n a t i o n a l e f r a n c o p h o n e d e l a p r a ­t i ­q u e p h a r ­m a ­c e u ­t i ­q u e e n é t a ­b l i s ­s e ­m e n t d e s a n t é Le Pharmactuel est publié quatre fois par année par l’Association des pharmaciens des établissements de santé du Québec (A.P.E.S.) et vise à informer ses lecteurs sur les soins, la pratique et la recherche pharmaceutique en établissement de santé. 4050, rue Molson Bureau 320 Montréal (Québec) H1Y 3N1 Tél. : 514 286-0776 Téléc. : 514 286-1081 Courriel : info@apesquebec.org Dépôt légal Bibliothèque nationale du Canada ISSN 0834-065X Rédactrice en chef : Julie Méthot Courriel : redaction@pharmactuel.com Rédactrice en chef adjointe : Louise Mallet Courriel : louise.mallet@umontreal.ca Adjoint à la rédaction : François E Lalonde Courriel : flalonde@apesquebec.org Coordonnatrice de la revue : Anne Bouchard Courriel : abouchard@apesquebec.org Coordonnatrice des suppléments : Colette Khoury Courriel : ckhoury@apesquebec.org Rédacteurs associés : Cas clinique en direct de l’unité : Annie Lavoie Courriel : annie.lavoie.4@umontreal.ca Évaluation critique de la documentation scientifique : Anita Ang Courriel : anita.ang.chum@ssss.gouv.qc.ca Pharmacothérapie : Marie-Josée Boily Courriel : marie-josee.boily@ssss.gouv.qc.ca Recherche : Christian Coursol Courriel : christian.coursol@muhc.mcgill.ca Responsables de chronique : Éditorial et lettre au rédacteur : Julie Méthot Courriel : redaction@pharmactuel.com Au centre de l’information : Roxane Therrien Courriel : roxane.therrien.hsj@ssss.gouv.qc.ca Gestion : Jean-François Bussières Courriel : bussiere@aei.ca Votre expérience avec : Thanh-Thao Ngo Courriel : thanh.thao.ngo@muhc.mcgill.ca Risques, qualité, sécurité : Marie-Claude Poulin Courriel: marie-claude.poulin.chum@ssss.gouv.qc.ca Comité consultatif : Benoit Allenet, Centre hospitalier universitaire de Grenoble, Grenoble, France • Courriel : BAllenet@chu-grenoble.fr Bertrand Guignard, Hôpitaux universitaires de Genève, Genève, Suisse • Courriel : Bertrand.Guignard@hcuge.ch Mounir Rhalimi, Centre hospitalier Bertinot Juel, Chaumont-en-Vexin, France • Courriel : mounir.rhalimi@gmail.com Léon Wilmotte, Cliniques universitaires St-Luc, Bruxelles, Belgique Courriel : Leon.Wilmotte@uclouvain.be Représentant publicitaire Keith Communications Inc. Wanda Finch Tél. : 514 428-0707 • Courriel : wfinch@keithhealthcare.com Révision des textes Coppex - Rédaction enr. • Courriel : mccoppex@abacom.com Traduction Marie Hildebrand • Courriel : marie.hildebrand@gmail.com Infographie Intramedia Division de Datamark system® Courriel : dblais@datamark.ca Impression Intramedia Division de Datamark system® Toute reproduction de cette revue, en tout ou en partie, est interdite sans l’autorisation écrite de l’éditeur. Les opinions exprimées n’engagent que la responsabilité de leurs auteurs et ne reflètent pas nécessairement celles des rédacteurs associés ou des responsables de chronique. La publication d’annonces publicitaires ne signifie pas l’approbation ou l’endossement par l’A.P.E.S. des produits ou services annoncés. Veuillez noter que l’utilisation du genre masculin dans ces pages, s’il y a lieu, n’a d’autre but que d’alléger la lecture des textes. Abonnement pour non-membres de l’A.P.E.S. Coût annuel : 50 $ Abonnement pour non-membres de l’A.P.E.S. outre-mer Coût annuel : 150 $

Sommaire Éditorial La prise en charge des perturbations métaboliques causées par les antipsychotiques atypiques : un défi de taille! .......................................................... 75 Lettre au rédacteur................................................................................................... 76 Évaluation critique de la documentation scientifique Retombées des soins pharmaceutiques au sein d’une équipe médicale et auprès du patient........................................................................................................... 77 Recherche Étude pilote portant sur la concordance entre l’osmolarité calculée et l’osmolalité mesurée des solutions d’alimentation parentérale ............................. 84 Pharmacothérapie Les perturbations métaboliques liées à la prise d’antipsychotiques de seconde génération : revue de littérature et prise en charge.................................................. 91 Cas clinique en direct de l’unité Le jeu pathologique et les médicaments dopaminergiques . ................................. 102 Votre expérience avec... Profil d’utilisation des chariots de médicaments en établissement de courte durée et perspective sur leur utilisation optimale................................. 108 Gestion Indicateurs et pratique pharmaceutique : Le point de vue des cinq centres hospitaliers universitaires du Québec ............ 117 Risques, qualité, sécurité La REMED ou Revue des erreurs liées aux médicaments et aux dispositifs associés : une méthode d’amélioration de la qualité des soins ............................ 129 Au centre de l’information Perte osseuse et acétate de médroxyprogestérone-retard (Depo-ProveraMD) : quelles sont les dernières recommandations?......................................................... 134 Résumés des affiches............................................................................................... 137

Annonceurs PPC.................................................................................................................................. 70 Sandoz............................................................................................................................. 72 Sanofi-Aventis...................................................................................................74, 141-144 Hospira................................................................................................... 109, 119, 145-148

­PAPIER RECY­CLÉ

Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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Module de formation continue du Pharmactuel Le Pharmactuel offre un module de formation continue accessible à tous. L’ordre des pharmaciens accordera 3 UFC aux pharmaciens ayant suivi cette formation. Les membres actifs devront obligatoirement répondre en ligne au questionnaire de formation continue. Aucun formulaire transmis par télécopie ne sera accepté. Pour avoir accès au module de formation continue et répondre aux questions, vous devez vous rendre sur le site du Pharmactuel et cliquer sur l’encadré qui annonce le module. Par la suite, vous n’avez qu’à suivre les étapes proposées. Vous pouvez également accéder au module par le site de l’A.P.E.S. www.apesquebec.org, sous l’onglet « formation continue ». Les membres associés de l’A.P.E.S., les pharmaciens non membres et les résidents en pharmacie pourront demander un formulaire de réponse par courriel.

QUESTIONS ÉVALUATION CRITIQUE DE LA DOCUMENTATION SCIENTIFIQUE 1. Parmi les énoncés suivants entourant l’étude d’impact des soins pharmaceutiques au sein d’une équipe médicale, lequel est VRAI? a. L’objectif de cette étude est de comparer les retombées de la prestation usuelle de services pharmaceutiques à celles de la prestation de soins pharmaceutiques sur la mortalité. b. L’intervention est définie par la prestation de soins pharmaceutiques, c’est-à-dire la présence prévoyante et décentralisée du pharmacien au chevet du patient avec réalisation d’actions ciblées en interdisciplinarité. c. La prestation de soins pharmaceutiques améliore le score global de qualité de 16 %, soit 45,3 % dans le groupe témoin contre 61,3 % dans le groupe intervention (IC95 % : 5,6-16,5 %). d. La prestation de soins pharmaceutiques réduit le taux d’hospitalisation six mois après le congé de 45,5 à 36,2 %? 2. Selon quels critères les auteurs de l’étude ont-ils évalué les retombées de la présence du pharmacien sur une équipe médicale? Parmi les énoncés suivants, lequel est VRAI? a. Les retombées de la présence du pharmacien ont été évaluées grâce au taux de mortalité et au taux de réadmission des patients trois et six mois après leur congé. b. Le taux d’acception des recommandations du pharmacien constitue le résultat primaire de l’étude. c. La collaboration du pharmacien a été étudiée grâce à l’évaluation de 20 indicateurs de qualité pré-établis par rapport à cinq pathologies ciblées pour chaque patient ainsi qu’au taux de réadmission trois et six mois après le congé. d. Les retombées de la présence du pharmacien ont été évaluées en tenant compte de la durée du séjour du patient et de la satisfaction des patients.

PHARMACOTHÉRAPIE 3. La prise de poids liée aux antipsychotiques : a. est plus importante avec la ziprasidone qu’avec l’olanzapine; b. ne dépasse que très rarement 5 kg après un an de traitement; c. est principalement liée à l’affinité des diverses molécules pour les récepteurs H1; d. est principalement liée au blocage des récepteurs sérotoninergiques 5HT2A et 5HT2C. 4. Le développement d’une résistance à l’insuline est : a. toujours dépendant du gain de poids; b. moins fréquent avec la clozapine qu’avec les autres antipsychotiques; c. indépendant du développement d’adiposité abdominale; d. lié au développement de plusieurs complications, telles l’hypertension et la dyslipidémie. 5. En ce qui concerne les agents pharmacologiques utilisés dans le contrôle du gain pondéral lié aux antipsychotiques, quel énoncé est exact? a. Bien que l’orlistat soit une molécule très bien tolérée, aucun rapport de cas publié ne présente de résultats positifs quant à son action amaigrissante chez les patients traités avec des antipsychotiques. b. Plusieurs molécules possèdent une indication officielle dans le traitement du gain de poids associé aux antipsychotiques.

c. Les études faites avec la metformine appuient clairement son utilisation dans le traitement du gain pondéral des patients sous antipsychotiques. d. Bien que certains effets secondaires cognitifs limitent parfois son utilisation, le topiramate semble être une molécule prometteuse dans le traitement du gain de poids associé aux antipsychotiques. 6. Lorsque l’utilisation d’un antipsychotique atypique est envisagée : a. la présence de troubles métaboliques, tels que l’hypertension ou le diabète, est une contre-indication à l’instauration d’un tel traitement; b. il est important de peser le pour et le contre d’une telle thérapie étant donné les effets secondaires métaboliques non négligeables possibles; c. il est préférable de ne pas informer le patient des effets secondaires métaboliques possibles afin de favoriser son observance; d. l’évaluation des paramètres physiologiques du patient (tension artérielle, glycémie, bilan lipidique) avant l’instauration du traitement et après un an permet d’assurer un suivi adéquat des facteurs de risque cardiovasculaires.

CAS CLINIQUE EN DIRECT DE L’UNITÉ 7. Quelle est la prévalence du jeu pathologique dans la maladie de Parkinson? a. 1 à 3 % b. 3 à 8 % c. 8 à 15 % d. 15 à 20 % 8. Parmi ces médicaments, avec lequel retrouve-t-on le plus fréquemment un trouble du contrôle des impulsions, comme le jeu pathologique? a. L-dopa b. pramipexole c. entacapone d. bromocriptine 9. Le jeu pathologique peut s’expliquer par une stimulation excessive des structures cibles du système méso-cortico-limbique. a. VRAI b. FAUX

AU CENTRE DE L’INFORMATION 10. Lequel des énoncés suivants est FAUX : a. La diminution de la densité minérale osseuse sous l’effet de l’acétate de médroxyprogestérone-retard est largement ou complètement réversible. b. Particulièrement chez les adolescentes, on ne connaît pas à ce jour les conséquences réelles de l’utilisation de l’acétate de médroxyprogestérone-retard sur le risque de fractures lors de la ménopause. c. Selon l’Institut national de santé publique du Québec, toutes les utilisatrices d’acétate de médroxyprogestérone-retard doivent recevoir des suppléments de calcium et de vitamine D. d. La perte de densité minérale osseuse associée à la prise d’acétate de médroxyprogestérone-retard est proportionnelle à la durée de traitement et est plus prononcée durant les deux premières années de traitement.

Veuillez noter que le questionnaire sera disponible en ligne et à l’A.P.E.S. jusqu’au 31 août 2010 inclusivement. Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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Dose d’attaque pourr le SCA

nant Mainte la à inscrit s d’exception

ament a RAMQ c i d é m e Liste d ssements de l – Établi 00 mg

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Chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu sans sus-dé sus-décalage décalalage ge dduu segment ST (angine de poitrine instable/infarctus du myocarde sans onde Q), le traitement par PLAVIX® devrait s’amorcer avec une dose d’attaque de 300 mg et se poursuivre à long terme avec une dose de 75 mg, 1 fois par jour, en association avec de l’AAS (de 80 mg à 325 mg par jour). Chez les patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST, la dose recommandée de PLAVIX® est de 75 mg, administrée 1 fois par jour en association avec de l’AAS, avec ou sans thrombolytiques. Le traitement par PLAVIX® peut comporter ou non l’administration d’une dose d’attaque (une dose de 300 mg a été utilisée dans l’essai CLARITY). Syndrome coronarien aigu L’emploi de PLAVIX®, associé à l’acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention secondaire précoce et à long terme des événements athérothrombotiques (infarctus du myocarde, accident vasculaire ischémique, décès d’origine cardiovasculaire et/ou ischémie réfractaire) chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST (c.-à-d., angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde sans onde Q). Ces bienfaits de PLAVIX® ont été observés uniquement chez les patients qui recevaient de l’AAS en concomitance, en plus des autres traitements standards, de même que chez les patients qui faisaient l’objet d’un traitement médical ou qui avaient subi une intervention coronarienne percutanée (avec ou sans endoprothèse vasculaire) ou un pontage aortocoronarien. Chez les patients présentant un infarctus du myocarde aigu avec sus décalage du sus-décalage segment ST, l’emploi de PLAVIX® a permis de réduire le taux de survenue d’un paramètre d’évaluation constitué des décès toutes causes confondues, de même

le SCA

que le taux tau tauxx de survenue dess composants p s d’un paramètre paramètr d’évaluation d’év que combinant rctus et les le AVC. les décès, les récidives d’infarctus Infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral (AVC) ou maladie artérielle périphérique établie L’emploi de PLAVIX® (bisulfate de clopidogrel) est indiqué dans la prévention secondaire des événements athérothrombotiques (infarctus du myocarde, AVC et décès d’origine vasculaire) chez les patients atteints d’athérosclérose attestée par un AVC, un infarctus du myocarde ou une maladie artérielle périphérique établie. PLAVIX® est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit ou du contenant, chez les patients présentant une hémorragie active telle que l’ulcère gastroduodénal ou l’hémorragie intracrânienne, ou en cas d’atteinte hépatique grave ou d’ictère cholostatique. PLAVIX® doit être administré avec prudence aux patients atteints d’insuffisance rénale grave ou modérée et chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée pouvant présenter une diathèse hémorragique. Une faible activité métabolique du CYP2C19 a été associée à une diminution de la réponse au clopidogrel. Le schéma posologique optimal chez les métaboliseurs faibles reste encore à déterminer. Veuillez consulter les renseignements posologiques pour les mises en garde, les précautions et d’importants renseignements sur les effets indésirables et les critères p de sélection des patients.

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ÉDITORIAL La prise en charge des perturbations métaboliques causées par les antipsychotiques atypiques : un défi de taille! Benoît Rouleau, Julie Méthot L’introduction des antipsychotiques atypiques (c.-à-d. de deuxième génération) dans l’arène clinique nous a permis d’optimiser le traitement de plusieurs affections psychiatriques, dont la schizophrénie, la maladie affective bipolaire, la dépression majeure unipolaire et le trouble d’anxiété généralisée1. Comparativement aux antipsychotiques « typiques » (c.-à-d. de première génération), les « atypiques » entraînent moins de troubles moteurs, de dysphorie, d’altérations des fonctions cognitives et d’épisodes d’hyperprolactinémie. En revanche, des troubles métaboliques accompagnent parfois leur utilisation. Quelles sont ces perturbations métaboliques et quelles sont leurs implications cliniques? Avez-vous lu le cas décrit par Winterfeld et collaborateurs publié en 2009 dans Pharmactuel2? On y rapporte le cas d’un jeune homme de 17 ans atteint de schizophrénie et ayant été traité avec un antipsychotique atypique, l’olanzapine. Huit mois après avoir commencé le traitement à l’aide de cette molécule, il présentait des effets indésirables métaboliques : un gain de poids de 27 kg, une hypertriglycéridémie (4,39 mmol/L comparativement à 1,18 mmol/L au jour 0), une hypercholestérolémie (5,32 mmol/L comparativement à 3,74 mmol/L au jour 0) et un taux abaissé des lipoprotéines de haute densité ou HDL (0,85 mmol/L comparativement à 1,05 mmol/L au jour 0). Une détérioration que l’on peut qualifier de dramatique! Outre la qualité de vie et l’estime de soi qui peuvent être touchées, une augmentation préoccupante du risque cardiovasculaire à long terme est associée aux détériorations métaboliques. Les troubles métaboliques associés aux antipsychotiques atypiques s’accompagnent-ils toujours d’un gain de poids? Le risque de développer de telles modifications est-il le même pour tous les agents? Quelle est la prise en charge à prôner pour ce type de patients? Vous trouverez les réponses à ces questions dans l’article de Flammand-Villeneuve publié dans le présent numéro de Pharmactuel intitulé : « Les perturbations métaboliques liées à la prise d’antipsychotiques de seconde génération : revue de littérature et prise en charge »3. On y apprend, notamment, que plus de 50 % des patients recevant une de ces molécules présentent un gain de poids, lequel est causé par un blocage des récepteurs histaminergiques H1 et sérotoninergiques 5-HT2C. Certains facteurs humoraux, telle la leptine, seraient aussi impliqués. On a également décrit des cas de résistance à l’insuline, de diabète de type 2 et de dyslipidémie avec cette classe de psychotropes. Fait intéressant, certains individus développent des perturbations du métabolisme glucidique et lipidique en l’absence de gain pondéral. Chez certains patients, la première manifestation d’un bouleversement métabolique sera l’apparition d’une acidocétose! Il existerait une relation directe entre la prise de poids et l’amélioration clinique. On pourrait ainsi s’attendre à ce que les sujets ne présentant aucun gain pondéral sous olanzapine ou clozapine, par exemple, soient plus exposés au risque de ne pas obtenir d’effet thérapeutique satisfaisant. Des informations pratiques, entre autres sur les effets métaboliques des antipsychotiques et leur affinité pour divers récepteurs, sont présentées aux tableaux I et II de l’article de Flammand-Villeneuve3.

Les lignes directrices canadiennes pour le diagnostic ainsi que le traitement de la dyslipidémie, publiées en 2009, proposent d’effectuer une mesure du profil lipidique chez des sujets considérés « à risque »4. Sans égard à l’âge, un individu qui est notamment diabétique, hypertendu ou obèse doit être pris en considération. Les patients traités par thérapie antirétrovirale hautement active sont également inclus parmi ceux-là. Il est reconnu que l’exposition accrue aux inhibiteurs de protéase induit des changements défavorables au profil lipidique et serait associée à un risque accru d’infarctus du myocarde. Les patients recevant un antipsychotique atypique devraient également, selon nous, être considérés comme un « groupe à risque ». Certains sujets présentent déjà un ou plusieurs troubles métaboliques avant même l’instauration d’un antipsychotique atypique. Le contrôle des symptômes psychiatriques ne doit pas se faire au détriment d’autres problèmes de santé. À titre d’exemple, les bienfaits découlant des propriétés « anti-suicide » de la clozapine pourraient être tout simplement anéantis par des décès attribuables à des prises de poids significatives chez des patients ayant recours à ce médicament5. Une surveillance clinique et biologique régulière (poids, tension artérielle, glycémie à jeun et bilan lipidique) des patients sous antipsychotiques est primordiale et permet non seulement de dépister les perturbations métaboliques mais aussi de les prendre en charge adéquatement3. Ce monitorage doit être entrepris peu importe l’indication pour laquelle notre patient s’est vu prescrire un antipsychotique (dépression unipolaire, schizophrénie, etc.). Le même suivi devra être entamé avec TOUS les antipsychotiques atypiques, quel que soit le risque relatif de troubles métaboliques. Le tableau IV de l’article de Flammand-Villeneuve présente le calendrier de suivi « minimal »; plusieurs cliniciens suggèrent un suivi beaucoup plus serré. La thérapie antipsychotique est habituellement un traitement chronique, rehaussant l’importance de la détection de ces effets et de leur prise en charge. Ce n’est pas la totalité des patients qui présenteront de tels troubles mais, le cas échéant, le clinicien doit agir promptement. On pourrait penser que l’espérance de vie plus courte des sujets atteints de schizophrénie par rapport à la population générale soit, entre autres, secondaire à la prise d’antipsychotiques. Or la littérature scientifique laisse entendre que les taux de mortalité sont plus faibles chez les patients recevant des antipsychotiques par opposition à ceux n’en recevant pas6. Les antipsychotiques ne sont pas les seuls psychotropes ayant la propension à provoquer des gains de poids : le lithium, l’acide valproïque, la gabapentine, la mirtazapine et la prégabaline peuvent également causer cette manifestation clinique.

Benoît Rouleau, B.Pharm., M.Sc. est pharmacien à l’Hôpital général juif - Sir Mortimer B. Davis et président du regroupement des pharmaciens ayant un intérêt en psychiatrie de l’A.P.E.S. Julie Méthot, B.Pharm., Ph.D. est pharmacienne à l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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Les troubles métaboliques associés aux antipsychotiques atypiques et leur prise en charge demeurent un défi de taille auquel les pharmaciens que nous sommes doivent s’attaquer! N’oublions pas que les personnes atteintes de schizophrénie ou de maladie affective bipolaire sont plus exposées au risque de développer des perturbations métaboliques avant même de recevoir un antipsychotique. Il faut donc être d’autant plus vigilant avec ces populations. Après tout, dès le 19e siècle, et bien avant l’arrivée des antipsychotiques, un certain Sir Henry Carr Maudsley rapportait que « diabetes is a disease which often shows itself in families in which insanity prevails »7.

Références 1. Stahl SM. Stahl’s essential psychopharmacology. 3e éd..Cambridge: Cambridge University Press;2008. 1132 p. 2. Winterfeld U, Bussières JF, Boivin J, Garel P. Effets indésirables métaboliques en pédopsychiatrie. Pharmactuel 2009;42:126-30. 3. Flamand-Villeneuve J. Les perturbations métaboliques liées à la prise d’antipsychotiques de seconde génération : revue de littérature et prise en charge. Pharmactuel 2010;43:91-101. 4. Genest J, McPherson R, Frohlich J, Anderson T, Campbell N, Carpentier A et coll. 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult – 2009 recommendations. Can J Cardiol 2009;25:567-79. 5. Fontaine KR, Heo M, Harrigan EP, Shear CL, Lakshminarayanan M, Casey DE et coll. Estimating the consequences of anti-psychotic induced weight gain on health and mortality rate. Psychiatric Res 2001;101:277-88 6. Tiihonen J, Lönnqvist J, Wahlbeck K, Klaukka T, Niskanen L, Tanskanen A et coll. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a populationbased cohort study (FIN11 study). Lancet 2009;374:620-7. 7. Maudsley H. The pathology of mind. 3e éd. New York: Appleton;1899. 1130 p.

lettre au rédacteur Comment ne pas écrire? Sonia Prot-Labarthe Je ne peux que recommander à tous la lecture de la chronique « Votre expérience avec » de Méthot et Therrien publiée dans le dernier numéro de 2009 de Pharmactuel1. Vous trouverez toutes les clés et motivations pour finir par vous poser la question : « Mais comment puis-je continuer à travailler sans publier? ». Notre situation en France est l’inverse de la situation québécoise : le nombre de postes de pharmaciens est moindre, le système d’études différent, nos activités cliniques sont restreintes et notre expertise diverse (stérilisation centrale, dispositifs médicaux, pharmacotechnie)2,3. Les étudiants en pharmacie réalisent au cours de leur internat différents projets qui mènent à des publications écrites (affiche, manuscrit) ou orales (communication orale lors de congrès). Cela représente pour eux une motivation supplémentaire, une reconnaissance au sein du service et leur est utile par la suite. Pour avoir un poste stable à l’hôpital, nous devons passer un concours et sommes jugés sur nos « titres et travaux ». Le fait de ne pas avoir publié durant nos études et nos premières années d’expérience peut être tout à fait préjudiciable pour la poursuite de notre carrière. Les grilles de cotation pour le concours ainsi que les règles qui régissent l’embauche annoncent clairement que la publication est indispensable à notre pratique. Le projet SIGAPS (Système d’Interrogation, de Gestion et d’Analyse des Publications Scientifiques) a pour objectif d’aider les établissements de santé à recenser les publications de leurs employés sur Medline4. Chaque nouvel employé apporte à l’établissement qui vient de l’embaucher le bénéfice de ses publications. Le SIGAPS participe à la décision de financement des missions d’enseignement, de recherche, de référence et d’innovation de l’établissement. Vous qui travaillez dans les services cliniques, qui avez une expertise liée à une spécialité médicale, qui intervenez activement dans la prise en charge des patients, vous avez plus que matière à publication : cas rapporté d’effet indésirable ou de succès thérapeutique, mise en place d’étude clinique, revue de la littérature scientifique, revue d’utilisation de médicament, tout peut vous amener à publier. N’écoutez pas ceux qui disent que c’est un travail égoïste ou destiné à flatter votre ego : vous avez une expérience à partager, et d’autres en bénéficieront5. Si, en quelques clics, d’autres professionnels de la santé peu-

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vent bénéficier de votre expérience, votre travail aura été deux fois plus utile. N’écoutez pas non plus ceux qui parlent de masochisme : le temps employé à réaliser une publication n’est pas un obstacle insurmontable s’il s’intègre dans votre pratique. Certes, il n’est pas facile de s’exposer ou de se sentir jugé lors de la soumission ou de la lecture de votre manuscrit (vous devez préciser dans toute discussion bien construite quelles sont les limites de votre étude, comment celle-ci se situe dans la littérature scientifique, comparer votre production à d’autres manuscrits), mais c’est une démarche de qualité. La réalisation d’une revue de la littérature médicale approfondie assoira vos connaissances et vous servira par la suite. Réaliser concrètement vos projets, communiquer au sein de votre propre équipe médicale, réaliser des collaborations avec d’autres professionnels : il ne s’agit ici que de motivation supplémentaire pour votre pratique quotidienne. Boileau disait : « Ce que l’on conçoit bien s’énonce clairement, / Et les mots pour le dire arrivent aisément. » Alors à vos claviers! Pour toute correspondance : Sonia Prot-Labarthe Service de Pharmacie AP-HP, Hôpital Robert Debré 48, Boulevard Sérurier, 75019 Paris, France Téléphone : 33 (0)1 40 03 57 41 Télécopieur : 33 (0)1 40 03 24 81 Courriel : sonia.prot-labarthe@rdb.aphp.fr Références 1. Méthot J, Therrien R. Rédaction d’un article : trucs et astuces. Pharmactuel 2009;42:254-61. 2. Bourdon O, Ekeland C, Brion F. Pharmacy education in France. Am J Pharm Educ 2008;72:132. 3. Prot-Labarthe S, Bussières JF, Brion F, Bourdon O. Comparison of hospital pharmacy practice in France and Canada: can different practice perspectives complement each other? Pharm World Sci 2007;29:526-33. 4. Centre hospitalier régional universitaire de Lille. Système d’Interrogation, de Gestion et d’Analyse des Publications Scientifiques (SIGAPS). [en ligne] http://www.sigaps.fr (site visité le 23 janvier 2010). 5. Bussières JF, Lebel D. Le bonheur de publier. Pharmactuel 2004;37:122-3.

Sonia Prot-Labarthe, Pharm.D., Ph.D., est pharmacienne assistante spécialiste à l’Hôpital Robert Debré, Paris


Évaluation critique de la documentation scientifique Retombées des soins pharmaceutiques au sein d’une équipe médicale et auprès du patient Dorothée Brisseau-Briet, Jean-François Bussières Titre de l’article : Capturing outcomes of clinical activities performed by a rounding pharmacist practising in a team environment. The COLLABORATE Study [NCT00351676]. Med Care 2009;47:642-50. Auteurs : Mark J. Makowsky, BSP, Pharm.D., ACPR, Sheri L. Koshman, B.Sc.(Pharm), Pharm.D., ACPR, William K. Midodzi, Ph.D. et Ross T. Tsuyuki, B.Sc. (Pharm), Pharm.D., M.Sc. Trois des auteurs sont pharmaciens. Les pharmaciens ayant prodigué les soins pharmaceutiques au cours de l’étude ne comptent pas parmi les auteurs mais sont reconnus dans les remerciements. Commanditaires : L’étude a été financée par The Capital Health Regional Pharmacy Services d’Edmonton. Cadre de l’étude : L’objectif de cette étude est de comparer les retombées de la prestation usuelle de services pharmaceutiques (ci-après groupe témoin) à celles de la prestation de soins pharmaceutiques (ci-après groupe intervention) auprès de l’équipe médicale et du patient, sur le processus de soins et l’évolution de l’état de santé du patient grâce à l’évaluation d’indicateurs de qualité prédéfinis et au taux de réhospitalisation. Protocole : Il s’agit d’une étude clinique comparative, multicentrique, à répartition quasi aléatoire avec évaluation des résultats à l’aveugle, qui s’est étendue sur une période de 12 mois consécutifs. Les indicateurs de qualité et les réadmissions ont été évalués auprès de patients admis au sein de quatre unités de soins (soit deux unités d’enseignement de médecine interne et deux unités de médecine familiale) et répartis dans trois établissements de santé (University of Alberta Hospital, Grey Nuns Community Hospital, Royal Alexandra Hospital). Pendant trois mois, les patients admis dans les deux unités de médecine interne étaient soignés par une équipe clinique procurant des soins pharmaceutiques alors que les patients admis à l’unité de médecine familiale recevaient la prestation usuelle de services pharmaceutiques. À la fin de chaque période de trois mois, la situation était inversée. Patients : Tous les patients adultes (> 18 ans) admis entre le 30 janvier 2006 et le 2 février 2007 étaient admissibles. Les patients inclus dans l’étude devai-

ent présenter au moins l’un des cinq diagnostics principaux suivants selon la classification internationale des maladies version 10 (CIM-10) : maladie coronarienne, pneumonie acquise en milieu communautaire, maladie pulmonaire obstructive chronique, insuffisance cardiaque ou diabète de type 2. Le choix de ces affections est motivé par leur fréquence élevée, leur taux élevé de réadmission et la présence de données probantes relatives à la pharmacothérapie choisie. Les patients étaient exclus de l’étude si leur durée d’hospitalisation était inférieure ou égale à deux jours, s’ils avaient reçu un diagnostic de cancer à un stade avancé, s’ils provenaient d’une autre unité de soins (c.-à-d. transfert entre établissements) ou s’ils résidaient à l’extérieur de la région administrative. Interventions : L’intervention est définie par la prestation de soins pharmaceutiques, c’est-à-dire la présence prévoyante et décentralisée du pharmacien au chevet du patient avec réalisation d’actions ciblées. Les soins pharmaceutiques prodigués incluent la réalisation de l’historique médicamenteux complet et d’un bilan comparatif à l’admission et au congé, la participation à la tournée médicale, la détermination et la résolution de problèmes liés à la pharmacothérapie et la réalisation de recommandations pertinentes destinées à l’équipe traitante. Au congé, lorsqu’il le jugeait nécessaire, le pharmacien remettait au patient un résumé écrit des changements apportés à sa médication et prenait contact avec le pharmacien communautaire ou le médecin de famille. Les interventions écrites comportaient aussi la description du plan de suivi de la pharmacothérapie. Les deux pharmaciens traitants du groupe intervention détenaient un baccalauréat en pharmacie, auquel s’ajoutait une année de résidence en pharmacie hospitalière, et ils avaient déjà exercé en établissement de santé. De plus, d’autres pharmaciens experts ont donné aux deux pharmaciens une Dorothée Brisseau-Briet, D.Pharm. (France), Université d’Angers, est assistante de recherche au Centre d’information sur les médicaments en allaitement et grossesse (centre IMAGe), CHU Sainte-Justine Jean-François Bussières, B.Pharm., M.Sc., MBA, FCSHP, est chef du Département de pharmacie et de l’unité D de recherche en pratique pharmaceutique (URPP), CHU Sainte-Justine et professeur titulaire de clinique, Faculté de pharmacie, Université de Montréal Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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séance de formation pour chacune des cinq affections ciblées par l’étude. La prestation usuelle de services pharmaceutiques comporte la présence ponctuelle du pharmacien pour réagir à un problème lié à la pharmacothérapie détecté à la pharmacie centrale ou à la révision de profils, sans réalisation de bilans comparatifs de médicaments et sans participation à la tournée médicale. Avant la mise en place de l’étude, les services de soins pharmaceutiques étaient limités, les pharmaciens ne participaient pas aux tournées médicales et assistaient très rarement aux réunions multidisciplinaires. L’équipe de médecine interne était composée d’un résident en médecine sénior accompagné d’un nombre variable de résidents en médecine et d’étudiants en médecine et était supervisée par une équipe d’internistes. L’équipe de médecine familiale comprenait un médecin généraliste ainsi qu’une infirmière clinicienne. Points évalués : L’équipe de recherche a déterminé 20 indicateurs de qualité découlant de données probantes applicables à l’une des cinq affections ciblées par l’étude, soit quatre indicateurs pour la maladie coronarienne (p. ex. prescription d’une statine au congé), quatre indicateurs pour la pneumonie acquise en milieu communautaire (p. ex. antibiothérapie optimale dans les 24 heures suivant l’admission), six indicateurs pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (p. ex. présence d’une corticothérapie à court terme pour une exacerbation aiguë), quatre indicateurs pour l’insuffisance cardiaque (p. ex. présence de warfarine face à une fibrillation auriculaire) et deux indicateurs pour le diabète de type 2 (p. ex. présence d’une vaccination contre l’influenza). Les indicateurs ont été révisés par la pharmacie et des médecins spécialistes avant l’étude. Une liste de motifs de non-applicabilité a été développée pour chaque indicateur de qualité. Le résultat primaire repose sur un score global par patient (c.-à-d. de 0 à 100 %), soit le rapport du nombre d’indicateurs de qualité présents sur le nombre d’indicateurs de qualité applicables par patient. Pour chaque patient admissible, les indicateurs de qualité ont été évalués de façon rétrospective au congé du patient. Au besoin, un deuxième évaluateur était consulté afin d’évaluer le dossier. Les désaccords étaient résolus par consensus. L’obtention des résultats secondaires nécessite un calcul des indicateurs de qualité par affection et par indicateur de qualité. Afin de tenir compte de l’utilisation préalable de médicaments avant l’admission, l’équipe de recherche a pris en compte les changements apportés durant l’admission pour calculer la proportion d’indicateurs de qualité conformes. De

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plus, l’équipe de recherche a évalué le taux de réadmission (c.-à-d. nouvelle visite à l’urgence ou à l’unité de soins de l’établissement) trois mois et six mois après le congé, ainsi que le nombre, le type et le taux d’acceptation des recommandations pharmaceutiques. On a évalué que la taille de l’échantillon devait compter 650 patients avec une puissance de 80 %, ce qui permet de détecter une augmentation absolue de 10 % du score global de qualité par patient (de 50 % à 60 %), un écart type de 45 % et une valeur alpha de 0,05 (test binomial). Le protocole de l’étude a été révisé et approuvé par le comité d’éthique de l’Université de l’Alberta. Résultats : Des 784 patients évalués, 452 ont été jugés admissibles puis recrutés, soit 221 dans le groupe intervention et 231 dans le groupe témoin. Un seul patient recruté dans le groupe intervention n’a pas pu être admis en raison d’absence d’indicateurs de qualité. Plus de 50 % des patients recrutés avaient deux affections ciblées ou plus. De tous les patients recrutés, 15,3 % étaient atteints de diabète, 11,1 % de maladies pulmonaires obstructives chroniques (MPOC), 8,8 % de pneumonies acquises en milieu communautaire (PAC), 8 % de MPOC et PAC et 7,1 % d’insuffisance cardiaque isolée. Les deux pharmaciens du groupe intervention ont été en contact avec des patients à 2653 occasions et ont proposé en moyenne 59,7 ± 23, recommandations par semaine. Le nombre moyen de recommandations par semaine portait sur l’introduction d’un nouveau médicament (21,6 ± 11,8), l’ajustement de la posologie de la thérapie (20,1 ± 8,5) et l’arrêt d’un médicament (9,4 ± 5,4). La majorité des recommandations concernaient le maintien d’une dose thérapeutique efficace (37,5 ± 16,0), l’amélioration de l’efficacité thérapeutique (20,8 ± 8,1) et la réduction de la toxicité (12,6 ± 4,9). La proportion moyenne de recommandations non acceptées par semaine était de 6,7 % ± 6,0. En ce qui concerne le résultat primaire, les patients du groupe intervention ont obtenu un score global plus élevé que ceux du groupe témoin (56,4 % c. 45,3 %; 11 % IC 95 % : 5,6 % – 16,5 %). La différence absolue ajustée en fonction de l’âge, du sexe, du groupe, du tabagisme, du diagnostic principal, des antécédents médicaux et médicamenteux est de 10,4 % (IC 95 % : 5,0-15,7). En ce qui concerne les résultats secondaires, les scores globaux sont aussi plus élevés dans le groupe intervention que dans le groupe témoin pour chacune des cinq affections ciblées. Les différences absolues, variant de 11,0 à 24,4 %, sont significatives pour quatre des cinq pathologies ciblées par l’étude, variant de


Tableau I : Interventions pharmaceutiques proposées à partir du consensus scientifique établi par les chercheurs Interventions* Groupe intervention Groupe témoin

Avant l’admission

Au P congé

Différence entre les 2 groupes

Avant l’admission

Au congé

P

P

Maladie cardio-vasculaire Recours à une statine

58 %

67 %

< 0,001

48 %

47 %

< 0,0001

0,014

Recours à un IECA

46 %

21 %

0,015

49 %

21 %

0,027

0,958

Recours à un antiplaquettaire

57 %

72 %

0,009

48 %

53 %

< 0,001

0,023

Recours à un bêta-bloqueur

70 %

62 %

< 0,001

50 %

52 %

< 0,001

0,345

Pneumonie acquise en milieu communautaire ntibiothérapie appropriée A dans les 24 heures suivant l’admission

NA

93 %

NA

NA

94 %

NA

0,857

rophylaxie de thrombose P veineuse profonde

NA

40 %

NA

NA

29 %

NA

0,236

Vaccination contre l’influenza

NA

17 %

NA

NA

6 %

NA

0,462

accination contre le V pneumocoque

NA

28 %

NA

NA

10 %

NA

0,962

Maladie pulmonaire obstructive chronique Durée optimale de corticothérapie

NA

67 %

NA

NA

63 %

NA

0,503

Non-amorce de la théophylline chez les nouveaux patients

NA

100 %

NA

NA

98 %

NA

0,223

Antibiothérapie optimale

NA

78 %

NA

NA

70 %

NA

0,265

Prophylaxie de thrombose veineuse profonde

NA

40 %

NA

NA

35 %

NA

0,561

Vaccination contre l’influenza

NA

25 %

NA

NA

6 %

NA

0,050

Vaccination contre le pneumocoque

NA

40 %

NA

NA

7 %

NA

< 0,001

Recours à un IECA/ARA

66 %

71 %

0,001

54 %

54 %

< 0,001

0,068

Recours à la warfarine en présence de fibrillation auriculaire

68 %

74 %

< 0,001

60 %

73 %

0,018

0,974

Prophylaxie de thrombose veineuse profonde

NA

30 %

NA

NA

44 %

NA

0,163

Recours à un bêta-bloqueur en présence d’insuffisance cardiaque

46 %

62 %

< 0,001

44 %

60 %

< 0,001

0,771

Insuffisance cardiaque

Diabète de type 2

Recours à un antiplaquettaire

52 %

63 %

0,001

33 %

42 %

0,002

0,022

Vaccination contre l’influenza

0

0/12

/

0

0/26

/

/

ARA : antagoniste des récepteurs de l’angiotensine; IECA : inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine; NA : non applicable * Les interventions détaillées et leur justificatif, y compris les études retenues pour les soutenir, ne sont pas présentés dans l’article publié. Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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Grille d’évaluation critique Les résultats sont-ils valables? Les patients ont-ils été assignés de façon aléatoire NON. Les patients ont été admis à l’une des quatre unités de par groupes de traitement? soins selon le processus usuel d’admission en vigueur. Toutefois, la participation au groupe intervention ou au groupe témoin a été déterminée en fonction de la séquence applicable à chaque unité. Ainsi, l’absence de répartition aléatoire des patients fait en sorte que nous n’avons pas un équilibre « complet » par rapport à certaines caractéristiques de base, ce qui peut influencer les résultats. Les conclusions de l’étude tiennent-elles compte de OUI. Des 452 patients admissibles et recrutés, un seul tous les patients ayant participé à l’étude? Le suivi a été exclu compte tenu des données disponibles. des patients a-t-il été mené à son terme? On a calculé le score global de qualité (n = 451) et le taux de réadmission (n = 452) sur l’ensemble des patients recrutés. Les patients ont-ils été évalués dans le groupe auquel OUI. Les analyses ont été effectuées en intention de traiter. ils étaient répartis de façon aléatoire Dans le cas où le dossier patient ne permettait pas de vérifier (intention de traiter)? la présence/l’absence d’un indicateur de qualité, on a considéré l’absence d’indicateur. Les traitements ont-ils été faits à « l’insu » des patients, NON. Les médecins étaient conscients de la présence ou non des médecins et du personnel concernés? du pharmacien. Les patients étaient avisés de leur inclusion dans le groupe intervention ou témoin. La lecture et l’interprétation des cotations des critères étaient prévues en aveugle, mais la personne pouvait facilement savoir si les patients étaient issus du groupe d’intervention ou du groupe témoin en voyant les notes du pharmacien au dossier patient. Ce fait peut avoir influencé les médecins; toutefois, il apparaît raisonnable de penser qu’un médecin ne privera pas volontairement un patient d’une intervention appropriée parce que son patient appartient à un groupe témoin et ne bénéficie pas de soins pharmaceutiques. Les groupes étaient-ils similaires au début de l’étude? NON. Les groupes étaient comparables en ce qui concerne les variables démographiques, l’historique médical et pharmacologique pertinent; toutefois, il y avait davantage de patients de médecine interne et moins de patients ayant reçu un diagnostic principal d’insuffisance cardiaque dans le groupe témoin que dans le groupe intervention. Les groupes ont-ils été traités également à l’extérieur NON. Le médecin traitant et le pharmacien communautaire du cadre de recherche? recevaient un bilan de l’hospitalisation de la part du pharmacien du groupe intervention dans certains cas. Quels sont les résultats? Quelle est l’ampleur de l’effet du traitement? La prestation de soins pharmaceutiques au sein de l’équipe médicale augmente la proportion des indicateurs de qualité préspécifiés qui sont conformes : le score global de qualité de 11 %, soit 45,3 % dans le groupe témoin contre 56,4 % dans le groupe intervention (IC : 5,6-16,5 %). De même, la proportion de patients ayant un score global de qualité de 100 % (c.-à-d. atteinte de tous les critères de qualité applicables) est de 22,7 % dans le groupe d’intervention contre 11,7 % dans le groupe de soins usuels (NNT de 9). Enfin, la prestation de soins pharmaceutiques réduit l’hospitalisation trois mois après le congé de 45,5 % à 36,2 %.

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Quelle est la précision de l’effet évalué? Tous les résultats comportent un intervalle de confiance à 95 % et un ajustement en fonction de l’âge, du sexe, du tabagisme et de la présence de conditions préalables. Toutefois, les intervalles de confiance sont grands (p. ex. 11,6 à 37,2 pour l’indicateur portant sur le diabète de type 2) Les résultats vont-ils m’être utiles dans le cadre de mes soins pharmaceutiques? Est-ce que les résultats peuvent être appliqués OUI. Il s’agit d’une étude réalisée dans trois hôpitaux canaà mes patients? diens sur une population adulte atteinte d’affections similaires. Les patients sont recrutés en fonction des diagnostics principaux issus de la CIM-10 aussi en vigueur au Québec. Cependant, 784 patients ont été évalués et seulement 452 étaient admissibles, soit plus de 40 % de patients exclus de l’étude. Cette restriction peut limiter la généralisation des résultats. Est-ce que tous les résultats ou « impacts » cliniques L’étude aurait pu tenir compte de l’observance thérapeutique ont été considérés? posthospitalisation, de la satisfaction des patients, de la survenue d’effets indésirables et de la mortalité à un moment donné dans le temps. Est-ce que les bienfaits obtenus sont cliniquement OUI. L’étude démontre que la prestation de soins pharmaceusignificatifs? tiques est bien acceptée par l’équipe médicale, qu’elle peut améliorer les indicateurs de qualité fondés sur les données probantes et réduire le taux de réadmission trois mois après le congé. Toutefois, l’effet de l’intervention sur le taux de réadmission ne dure pas jusqu’à six mois après le congé. 11,0 à 24,4% mais la différence absolue n’est pas significative dans le cas de l’insuffisance cardiaque (2,3 %). Les résultats demeurent similaires lorsqu’ils sont ajustés de manière à tenir compte de l’âge, du sexe, du tabagisme et d’autres facteurs. Cinquante patients (22,7 %) du groupe intervention et 27 (11,7 %) du groupe témoin ont obtenu un score global de qualité de 100 %. Dans la plupart des cas où l’indicateur de qualité n’était pas réalisé, le motif de nonrecours à cette intervention n’était pas expliqué. Toutefois, lorsqu’il l’était, les principaux motifs évoqués étaient la présence d’une contre-indication, la détérioration de l’état clinique du patient ou le refus du patient. Bien que les dossiers aient été révisés à l’insu du groupe auquel ils étaient affectés, l’évaluateur était souvent en mesure de reconnaître le groupe d’intervention par la présence de notes du pharmacien. En ce qui concerne le taux de réadmission, il était plus faible trois mois après le congé dans le groupe intervention que dans le groupe témoin (36,2 % c. 45,5 % - OR : 0,63; IC 95 % : 0,42-0,94) mais pas différent après six mois (50,7 % c. 56,3 % - OR : 0,78; IC 95 % : 0,53-1,15). Par ailleurs, la durée de séjour était plus longue dans le groupe intervention que dans le groupe témoin (9,0 c. 8,0 – OR : 1,16 – IC 95 % : 1,01-1,34).

Les auteurs ont effectué une analyse sur les 403 patients ayant été admis et ayant obtenu leur congé durant la période d’étude, et les résultats obtenus demeurent les mêmes. Le tableau I présente une ventilation des interventions pharmaceutiques proposées à partir du consensus scientifique dégagé par les chercheurs.

Discussion Il est possible de réduire la morbidité liée à la prise de médicaments grâce aux soins pharmaceutiques. En effet, le pharmacien peut intervenir pour optimiser la thérapie de chaque patient afin de maîtriser les causes qui peuvent engendrer des effets indésirables. Bien que la littérature à visée médicale compte six études susceptibles d’alimenter la controverse (c.-à-d. résultats neutres ou négatifs) quant à l’effet bénéfique de la contribution du pharmacien à l’étage sur les résultats touchant le patient, les auteurs ont recensés 25 études dont la plupart (n = 20) ont démontré des retombées positives des soins pharmaceutiques sur un ou plusieurs indicateurs de résultats, soit la mortalité (n = 2), l’optimisation de la pharmacothérapie (n = 2), le processus de soins (n = 5), la qualité de vie (n = 1), l’incidence d’événements indésirables prévisibles (n = 2), l’incidence d’effets indésirables (n = 2), la durée de séjour (n = 1), les erreurs médicamenteuses (n = 1), les coûts des médicaments (n = 1) et les coûts totaux de santé (n = 3). Bien que certaines activités pharmaceutiques Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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(p. ex. participation aux tournées médicales, bilan comparatif des médicaments, pharmacovigilance, gestion des médicaments par protocoles, etc.) soient associées à une amélioration des résultats de la santé des patients1, une enquête canadienne révèle un écart entre les pratiques actuelles et ces données probantes2. Cet écart est aussi observé au sein des établissements de santé de Capital Health en Alberta, où le nombre moyen de patients par pharmacien peut atteindre 60 et où la prestation de soins pharmaceutiques interdisciplinaires n’est pas aussi répandue que souhaitée. L’étude proposée par Makowsky et coll. illustre de façon pertinente les retombées des soins pharmaceutiques au sein d’une équipe médicale au Canada. L’étude est novatrice à plusieurs égards et comporte plusieurs lignes de force. Elle évalue les retombées des soins pharmaceutiques sur des résultats primaires déterminants, comme la mortalité ou la réadmission. De plus, elle repose sur une activité pharmaceutique établie à partir d’interventions fondées sur des données probantes, portant sur des affections et des pratiques précises. L’étude propose un protocole de recherche original, qui permet de créer un groupe témoin comparable par l’alternance de la présence et de l’absence du modèle de soins pharmaceutiques dans quatre établissements de santé, mais cette répartition quasi aléatoire ne permet pas d’obtenir un équilibre complet des caractéristiques de base entre les deux groupes qui sont l’objet de la comparaison. Ce protocole de recherche, réalisable dans plusieurs de nos institutions, pose toutefois le problème de la contamination entre les groupes. Les médecins exposés à des pharmaciens interventionnistes ciblant des interventions particulières apprennent de ce contact, et l’effet de cet apprentissage sur leur pratique peut se faire sentir même en l’absence du pharmacien. Dans la documentation, beaucoup d’études évaluent les retombées des soins pharmaceutiques auprès d’une population hétérogène à partir d’un inventaire varié d’interventions pharmaceutiques. Cette étude constitue un exemple intéressant de recherche appliquée permettant l’évaluation de modes de prestation de soins pharmaceutiques qui ciblent des affections et des interventions spécifiques. Nul doute que l’évaluation des pratiques professionnelles doit profiter de tels exemples pour améliorer la recherche appliquée, souvent déficiente selon l’avis d’experts3. L’étude confirme que la prestation continue du pharmacien au sein d’une équipe traitante permet l’utilisation optimale de médicaments. Certains peuvent considérer que les recommandations établies par le pharmacien portant sur la détermination d’interventions ciblées pertinentes, comprises et mises en place au sein de l’équipe médicale, suffisent pour qu’il ait une influence positive sur les effets des soins, mais il apparaît que les interventions visant à améliorer l’optimalisation de l’utilisation des médicaments ont davantage d’effet lorsqu’elles sont soutenues et récurrentes4. S’il est vrai que la présence

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continue du pharmacien peut modifier les pratiques des autres professionnels, il est aussi raisonnable d’affirmer que la portée de sa présence continue au sein d’une équipe interdisciplinaire se renouvelle avec l’évolution de la pharmacothérapie, la détermination de nouvelles interventions pertinentes, la veille scientifique (c.-à-d. surveillance de la publication de nouvelles études pertinentes) qu’il peut exercer sur les nouvelles publications et l’expérience clinique qu’il acquiert. Bien que les pharmaciens choisis pour intervenir dans l’étude aient une grande expérience clinique et pratique, l’ensemble des soins pharmaceutiques hospitaliers peut être assuré par la majorité des pharmaciens ayant une formation adéquate de 2e cycle. L’étude signale aussi la pertinence d’élaborer des protocoles sur les pratiques médicales revues par des spécialistes plutôt que de favoriser uniquement les interventions individuelles répétées. Selon notre expérience pratique, certains cliniciens mentionnent que le recours à des lignes directrices et à des protocoles peut avoir un effet plutôt négatif sur les professionnels en formation parce qu’il limite leur savoir, leur capacité de jugement et d’intégration et parce que ces documents ne sont pas forcément toujours à jour5; on reconnaît au contraire, dans la documentation scientifique, que les lignes directrices et les protocoles, utilisés et mis à jour périodiquement en cours de formation, sont utiles à l’enseignement et à la pratique et peuvent être intégrés à des outils d’aide à la décision et à la prescription en plus d’améliorer la qualité des soins6. Cette étude comporte toutefois des limites. Elle présente un effet défavorable de la collaboration du pharmacien sur l’allongement de la durée de séjour des patients ayant profité de soins pharmaceutiques. Bien qu’il soit possible que la prestation de soins pharmaceutiques contribue à l’augmentation de la durée de séjour, nous pensons que la relation de cause à effet n’est pas démontrée. De plus, si l’augmentation de la durée de séjour est justifiée par la mise en place de recommandations ayant un effet bénéfique sur la santé, il ne s’agit pas forcément d’un résultat négatif. D’autres études sont nécessaires afin de commenter l’influence des soins pharmaceutiques sur la durée de séjour des patients. L’étude n’évalue pas l’effet des soins pharmaceutiques avec le temps sur les prescripteurs concernés, c’est-àdire s’il y a un effet d’apprentissage ou de transfert de connaissances auprès des prescripteurs. En effet, l’étude ne précise pas si les pharmaciens sont intervenus davantage en début de période de prestation de soins pharmaceutiques. De plus, l’étude ne décrit pas la proportion des changements apportés à la pharmacothérapie grâce au pharmacien par rapport aux changements apportés par le médecin lui-même. L’étude ne précise pas l’influence des consultations d’autres acteurs, comme l’avis demandé à un médecin spécialiste. L’étude manque éga-


lement d’explications sur la participation du pharmacien. Par exemple, les recommandations du pharmacien visaient-elles seulement l’équipe médicale ou étaientelles aussi destinées à l’équipe interdisciplinaire? L’Alberta exerce un leadership en donnant à certains pharmaciens un droit de prescrire indépendant (c.-à-d. pharmaciens de catégorie 3 reconnus par un comité d’experts de leur ordre professionnel)7. Cette étude, réalisée en Alberta, profite donc de l’évolution du modèle de pratique de la pharmacie. Le Québec devrait tirer profit de ce type de recherche pour préciser le modèle de pratique optimal permettant une hiérarchisation des soins entre professionnels et pharmaciens. L’étude de Makowsky et coll. est un bel exemple de prestation de soins pharmaceutiques complexes en établissement de santé de courte durée. Dans la perspective de protéger le public et d’assurer une utilisation optimale des ressources, nous pensons que les pharmaciens détenant une formation de spécialistes (c.à-d. maîtrise en pratique pharmaceutique) devraient se consacrer davantage à la prestation de soins pharmaceutiques complexes. La reconnaissance de cette spécialisation demandée par l’Ordre des pharmaciens du Québec à l’Office des professions est un exemple concret pouvant contribuer réellement à cette hiérarchisation en établissement de santé. En d’autres termes, les pharmaciens ayant une pratique spécialisée devraient concentrer leur activité clinique sur des soins et des interventions fondés sur les données probantes, comme celles décrites dans cet article.

Enfin, les résultats de cette étude viennent s’ajouter aux preuves existantes démontrant la pertinence de décentraliser l’activité des pharmaciens pour l’amener au sein des équipes de soins. L’étude appuie une démarche collaborative avec l’équipe médicale, portant sur la détermination d’affections cibles et d’interventions pertinentes qui assurent une prise en charge des soins constante, reproductible et comportant des retombées à plus long terme. Pour toute correspondance : Jean-François Bussières CHU Sainte-Justine Département de pharmacie 3175, chemin de la Côte Sainte-Catherine Montréal (Québec) H3T 1C5 Téléphone : 514 345-4603 Télécopieur : 514 345-4820 Courriel : jf.bussieres@ssss.gouv.qc.ca

Références 1. Bond CA, Raehl CL. Clinical pharmacy services, pharmacy staffing, and hospital mortality rates. Pharmacotherapy 2007;27:481-93. 2. Bussières JF. Clinical pharmacy services. Dans : Johnson N, Kall KW, Wilgosh C, Lefebvre P, Harding J, Bussières JF et coll, rédacteurs. Hospital pharmacy in Canada: ethics in hospital pharmacy 2007. [en ligne] http://www.lillyhospitalsurvey.ca (site visité le 4 février 2010). 3. Charrois TL, Durec T, Tsuyuki RT. Systematic reviews of pharmacy practice research: methodologic issues in searching, evaluating, interpreting, and disseminating results. Ann Pharmacother 2009;43:118-22. 4. Kaboli PJ, Hoth AB, McClimon BJ, Schnipper JL. Clinical pharmacists and inpatient medical care: a systematic review. Arch Intern Med 2006;166:95564. 5. Amerling R, Winchester JF, Ronco C. Guidelines have done more harm than good. Blood Purif 2008;26:73-6. 6. Levin A. Practice guidelines do improve patient outcomes: association or causation? Blood Purif 2008;26:67-72. 7. Yuksel N, Eberhart G, Bungard TJ. Prescribing by pharmacists in Alberta. Am J Health Syst Pharm 2008;65:2126-32.

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Recherche Étude pilote portant sur la concordance entre l’osmolarité calculée et l’osmolalité mesurée des solutions d’alimentation parentérale Sophie Tollec, Karine Touzin, Brigitte Martin, Jean-Marc Forest, Patrice Hildgen, Denis Lebel, Jean-François Bussières Objectif : Comparer l’osmolarité calculée et l’osmolalité mesurée de toutes les solutions d’alimentation parentérale préparées durant une journée de production. Méthodologie : Il s’agit d’une étude pilote réalisée au département de pharmacie du CHU SainteJustine en collaboration avec la Faculté de pharmacie de l’Université de Montréal. L’osmolarité calculée est obtenue à partir de notre outil informatisé de gestion des ordonnances d’alimentation parentérale. L’osmolalité mesurée découle de la moyenne des deux mesures obtenues par abaissement du point de congélation (Micro-Osmette) pour chaque échantillon de solution parentérale préparée durant une journée de production. Résultats : Vingt-sept sacs préparés le 6 mai 2009 ont été retenus. Trente-trois pour cent des sacs de nutrition parentérale évalués ont une osmolalité finale inférieure à 1000 mOsm/kg (n = 9). La différence relative entre les valeurs d’osmolarité calculées et les valeurs d’osmolalité mesurées varie entre 0 % et 48 % (médiane de 9 %). On observe que cette différence relative semble inférieure pour les solutions de moins de 1000 mOsm/kg lorsqu’on la compare aux solutions dont l’osmolalité mesurée est supérieure 1000 mOsm/kg.

administrer par voie intraveineuse des concentrations élevées de nutriments (c.-à-d. acides aminés, dextrose, lipides), d’électrolytes, de minéraux et de vitamines, ce qui résulte en la préparation de solutions d’alimentation parentérale hyperosmolaires. L’osmolarité de ces solutions pouvant être la cause de complications, il est essentiel de connaître cette valeur avant leur administration aux patients. Cette considération s’avère d’autant plus importante pour la population pédiatrique, puisque la survenue de complications (p. ex. phlébite) est plus fréquente dans cette population et que la durée de la perméabilité des cathéters est inférieure chez l’enfant1,2. L’osmolarité est la concentration des espèces chimiques qui génèrent la pression osmotique exprimée en osmoles (Osm) ou en milliosmoles (mOsm) par litre de solution tandis que l’osmolalité est l’activité des espèces chimiques osmotiquement actives dissoutes dans un kilogramme de solvant3. L’osmolarité peut être calculée approximativement par une formule telle que C (1 + a (n-1)) où a est le coefficient de dissociation du soluté qui varie de zéro (aucune dissociation des composés non ioniques, tels que le glucose) à un (dissociation complète des composés ioniques, tels que le chlorure de sodium), n est le nombre de particules obtenues par la dissociation du composé dans le soluté (p. ex. une particule pour

Conclusion : Cette étude pilote démontre que les valeurs d’osmolarité calculées, estimées par l’outil informatisé de gestion des ordonnances d’alimentation parentérale, sont majoritairement inférieures aux valeurs d’osmolalité mesurées. L’écart observé entre les valeurs d’osmolarité calculées et d’osmolalité mesurées varie en fonction de la composition de chaque solution. Cette différence doit être prise en compte lors de la prescription de solutions d’alimentation parentérale.

Sophie Tollec, interne en pharmacie, Université de Nantes, est assistante de recherche à l’Unité de recherche en pratique pharmaceutique au CHU Sainte-Justine

Mot clés : alimentation parentérale, nutrition parentérale, osmolarité, osmolalité, pédiatrie, néonatologie

Patrice Hildgen, Ph.D., professeur titulaire, Faculté de pharmacie, Université de Montréal

Introduction La composition des solutions d’alimentation parentérale est établie en fonction des besoins des patients et varie en fonction de l’âge et des conditions de chacun. Afin d’assurer une croissance normale des patients et un apport nutritionnel qui leur soit approprié, on doit leur

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Karine Touzin, B.Sc., M.Sc., est assistante de recherche à l’Unité de recherche en pratique pharmaceutique au CHU Sainte-Justine Brigitte Martin, B.Pharm. M.Sc., est pharmacienne au Département de pharmacie du CHU Sainte-Justine Jean-Marc Forest, B.Pharm., M.Sc., est responsable du secteur fabrication au Département de pharmacie du CHU Sainte-Justine

Denis Lebel, B.Pharm, M.Sc., est adjoint au chef, aux soins pharmaceutiques, à l’enseignement et à la recherche au Département de pharmacie du CHU Sainte-Justine Jean-François Bussières, B.Pharm., M.Sc., MBA, F.C.S.H.P., est chef du Département de pharmacie et de l’Unité de recherche en pratique pharmaceutique au CHU Sainte-Justine et professeur agrégé de clinique à la Faculté de pharmacie de l’Université de Montréal


le dextrose qui ne se dissocie pas contre deux particules pour le chlorure de sodium qui se dissocie en chlorure et sodium), et C est la concentration molale (mol/kg)4. L’osmolalité est déterminée expérimentalement par la mesure soit de la pression osmotique, de l’élévation du point d’ébullition ou de l’abaissement du point de congélation. En solution diluée (inférieure à 1 M (mole/litre)), on peut remplacer osmolalité par osmolarité, puisque les molécules sont suffisamment peu nombreuses pour ne pas interagir significativement. Toutefois, leurs valeurs diffèrent lorsqu’on compare des solutions concentrées. En ce qui concerne l’administration de l’alimentation parentérale, il est important de préciser que l’osmolarité finale est obtenue par l’administration de plusieurs nutriments dans une même solution d’alimentation parentérale (p. ex. eau, acides aminés, dextrose, électrolytes), mais aussi par l’administration d’une émulsion lipidique en dérivé (Y). Au CHU Sainte-Justine, la saisie des ordonnances d’alimentation parentérale en vue de la préparation se fait à l’aide d’un chiffrier ExcelMD (Microsoft Office, Seattle, WA) préprogrammé. Ce chiffrier a été conçu à l’interne et permet d’estimer l’osmolarité des solutions par l’addition du nombre d’osmoles provenant de plusieurs des composants5. Les lipides (émulsion de lipides pour perfusion intraveineuse soit IntralipidMD à 20 ou 30 % ou OmegavenMD 10 %) sont administrés séparément en sacs, mais toujours perfusés en Y par la même voie du cathéter que la solution d’alimentation parentérale. Étant donné que l’osmolarité est estimée par un calcul qui ne tient pas compte de tous les additifs, tels que les vitamines, notre équipe s’est intéressée à comparer les valeurs d’osmolarité des solutions d’alimentation parentérale calculées par le logiciel de gestion avec les valeurs d’osmolalité mesurées de ces solutions. L’objectif de notre étude est donc de comparer l’osmolarité calculée et l’osmolalité mesurée de solutions d’alimentation parentérale préparées.

Méthodologie Protocole de recherche de l’étude Il s’agit d’une étude pilote visant à comparer l’osmolarité calculée (par notre outil informatisé de gestion de l’ordonnance d’alimentation parentérale) et l’osmolalité mesurée (à l’aide du Micro-Osmette) de toutes les solutions d’alimentation parentérale préparées durant une journée de production. Lieu de l’étude L’étude a été menée au département de pharmacie du CHU Sainte-Justine, un centre universitaire mère-enfant, en collaboration avec la Faculté de pharmacie de l’Université de Montréal. L’équipe du secteur de fabrication

du CHU Sainte-Justine prépare quotidiennement entre 15 et 45 solutions d’alimentation parentérale de façon individualisée pendant un quart de travail de jour à partir d’une pompe MM23MD (Baxa Corporation, Englewood, CO, USA). Méthode Toutes les solutions d’alimentation parentérale individualisées préparées le 6 mai 2009 ont été incluses dans l’étude à l’exception des solutions préparées en double (c.-à-d. production reprise en raison d’un problème clinique survenu subséquemment) et des solutions coadministrées avec l’émulsion lipidique OmegavenMD. Un profil descriptif des ingrédients par solution a été colligé. Un échantillon de 1 ml a été prélevé de chacun des sacs d’alimentation parentérale à l’aide d’une seringue de 3 ml. Afin d’assurer l’homogénéité de la solution de chacun des échantillons, les sacs d’alimentation parentérale ont été préalablement mélangés par l’assistant technique sénior en pharmacie avant le prélèvement des échantillons. Toutes les seringues ont été codifiées afin que l’on puisse retrouver leur recette nominale détaillée (c.-à-d. tous les ingrédients notés en masse et en volume) et ont été conservées au réfrigérateur jusqu’à la mesure de l’osmolalité. Osmolarité calculée L’osmolarité a été obtenue à partir de notre outil informatisé de gestion de l’ordonnance d’alimentation parentérale selon la formule suivante : Osmolarité = volume (ml) de chaque ingrédient ajouté multiplié par l’osmolarité/ingrédient soit ((acides aminés x 1) + (dextrose 50 % x 2,52) + (chlorure de sodium x 8) + (acétate de sodium x 8) + (chlorure de potassium x 4) + (acétate de potassium x 8) + (phosphate de potassium monobasique x 2,5) + (Phosphate de sodium mono et dibasique x 7) + (gluconate de calcium x 0,6975) + (sulfate de magnésium x 2,029)) / volume total (voir tableau 1)5. L’outil ne tient actuellement pas compte de l’osmolarité de certains ingrédients (p. ex. oligo-éléments, vitamines). Le tableau I présente l’ensemble des ingrédients utilisés lors de la préparation des solutions d’alimentation parentérale. Osmolalité mesurée L’appareil de mesure utilisé dans cette étude est de type 5004 Micro-OsmetteMD (2007, Precision Systems Inc, Cleveland, Calgary, Alberta). L’appareil mesure le déplacement du point de congélation à partir d’échantillons de 50 µl. Ce déplacement est proportionnel à l’osmolalité, et l’appareil est conçu pour une gamme de mesures s’échelonnant de 0 à 3000 mOsm/kg. L’appareil a été calibré à l’aide de solutions standards avant le début des manipuPharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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Tableau I : Présentation des constituants utilisés lors de la préparation de solutions d’alimentation parentérale au CHU Sainte-Justine Abréviation Constituant (concentration)

Osmolalité (mOsm/kg) ou Osmolarité (mOsm/L)

Fournisseurs

Acides aminés

Acides aminés 10 % (TravasolMD Mélange C)

1000

Baxter Corporation, Toronto, ONT

C6H12O6

Dextrose (50 %)

2520

Baxter Corporation, Toronto, ONT

NaCl

Chlorure de sodium (4 mmol/ml)

8000

Sandoz Canada Inc., Boucherville, Qc

NaCH3CO2

Acétate de sodium (4 mmol/ml)

8000

Sandoz Canada Inc., Boucherville, Qc

KCl

Chlorure de potassium (2 mmol/ml)

4000

Hospira, Montreal, Qc

KCH3CO2

Acétate de potassium (4 mmol/ml)

8000

Sandoz Canada Inc., Boucherville, Qc

KH2PO4 Phosphate de potassium monobasique (1,29 mmol/ml)

2580

Sandoz Canada Inc., Boucherville, Qc

NaH2PO4

Phosphate de sodium mono et dibasique (3 mmol/ml)

7000

Sandoz Canada Inc., Boucherville, Qc

C12H22CaO14

Gluconate de calcium (0,232 mmol)

680

PPC, Richmond Hill, ONT

MgSO4

Sulfate de magnésium (500 mg/ml)*

2000

Sandoz Canada Inc., Boucherville, Qc

NA

Oligo-éléments (Micro+6MD)*

42

Sandoz Canada Inc., Boucherville, Qc

NA

Vitamines (Multi-12MD pédiatrique)

NA

Sandoz Canada Inc., Boucherville, Qc

NA

Vitamines (Multi-12MD adulte)

NA

Sandoz Canada Inc., Boucherville, Qc

NA

Héparine (1000 UI/ml)*

141

Sandoz Canada Inc., Boucherville, Qc

NA

Acide folique (5 mg/ml)

368

Sandoz Canada Inc., Boucherville, Qc

NA

Ranitidine (25 mg/ml)

234

Sandoz Canada Inc., Boucherville, Qc

NA

Phytonadione (10 mg/ml)*

166

Sandoz Canada Inc., Boucherville, Qc

NA

L-Carnitine (200 mg/ml)

1997

Sigma-Tau, Gaithersburg, MD

NA

Acétylcystéine (200 mg/ml)

NA

Sandoz Canada Inc, Boucherville, Qc

NA

Insuline (100 UI/ml)

205

Lilly, Saint-Laurent, Qc

NA

Albumine (25 %)

261

CSL Behring, Ottawa, ONT

NA : non applicable (constituant dont l’apport n’est pas intégré dans l’estimation de l’osmolarité par le logiciel - Les données utilisées découlent des produits à l’entente d’achats groupés 2009-2012 avec Approvisionnement-Montréal) * Constituant dilué à 1 : 2 pour la préparation des solutions d’alimentation parentérale Qc : Québec; MD : Maryland; ONT : Ontario

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lations (c.-à-d. solutions de calibration de 100, 500 et 1500 mOsm/kg). L’étalonnage de l’appareil a été validé avant le début des mesures d’osmolalité à l’aide d’une solution étalon à 290 mOsm/kg (fiole de 125 ml, CON­ TROLMD Reference Standard). Chaque échantillon de solution d’alimentation parentérale a ensuite été mesuré deux fois. L’osmolalité a été calculée à partir de la moyenne des deux mesures d’osmolalité effectuées pour chaque échantillon de solution parentérale. Analyses statistiques Des analyses descriptives (moyenne, écart type, médiane, minimum et maximum) ont été effectuées sur l’ensemble des variables étudiées. La différence entre l’osmolarité calculée et l’osmolalité mesurée a été exprimée

en valeurs absolue et relative. Aucune statistique comparative n’a été réalisée compte tenu de la taille échantillonnale.

Résultats Vingt-sept sacs de solutions d’alimentation parentérale préparés le 6 mai 2009 ont été retenus pour l’étude pilote. La différence relative notée entre les valeurs d’osmolarité calculée et l’osmolalité mesurée varie entre 0 % et 48 % (médiane de 9 %). Le tableau II présente le profil des valeurs d’osmolarité calculée et d’osmolalité mesurée de chacun des sacs de solutions d’alimentation parentérale inclus dans l’étude. On constate que 33 % des sacs de nutrition parentérale

Tableau II : Profil des valeurs d’osmolarité et d’osmolalité des solutions d’alimentation parentérale préparées le 6 mai 2009 au département de pharmacie du CHU Sainte-Justine No de l’échantillon Voie d’administration Osmolarité calculée* Osmolalité mesurée prévue (mOsm/L) (mOsm/kg)

Différence entre les valeurs d’osmolalité et d’osmolarité Valeur (%)

1

Veineuse centrale

594

598

4 (0,6)

2

Veineuse périphérique

604

647

43 (7,1)

3

Veineuse périphérique

605

643

38 (6,3)

4

Veineuse périphérique

737

769

31 (4,3)

5

Veineuse périphérique

791

837

46 (5,8)

6

Veineuse périphérique

796

1028

232 (29,1)

7

Veineuse centrale

801

826

25 (3,1)

8

Veineuse périphérique

808

1044

236 (29,3)

9

Veineuse périphérique

825

825

0 (0,0)

10

Veineuse périphérique

853

845

-8 (-0,9)

11

Veineuse centrale

887

1313

426 (48,0)

12

Veineuse centrale

917

959

42 (4,6)

13

Veineuse centrale

955

1047

92 (9,6)

14

Veineuse centrale

979

1025

46 (4,7)

15

Veineuse centrale

992

1061

68 (6,9)

16

Veineuse centrale

1015

1081

65 (6,4)

17

Veineuse centrale

1053

1196

143 (13,5)

18

Veineuse centrale

1070

1179

108 (10,1)

19

Veineuse centrale

1076

1184

107 (10,0)

20

Veineuse centrale

1081

1175

94 (8,6)

21

Veineuse centrale

1173

1281

108 (9,2)

22

Veineuse centrale

1208

1345

137 (11,4)

23

Veineuse centrale

1276

1399

123 (9,7)

24

Veineuse centrale

1331

1658

327 (24,6)

25

Veineuse centrale

1341

1524

182 (13,6)

26

Veineuse centrale

1461

1543

81 (5,6)

* Les valeurs présentées dans ce tableau n’incluent pas la contribution des lipides Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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évalués ont une osmolalité finale inférieure à 1000 mOsm/kg (n = 9). La différence relative observée entre les valeurs d’osmolarité calculée et d’osmolalité mesurée semble inférieure pour les sacs de moins de 1000 mOsm/kg lorsqu’on la compare aux sacs dont l’osmolalité est supérieure 1000 mOsm/kg (varie entre 0 % et 7 % vs varie entre 5 % et 48 %). Cette différence a trait à la comparaison des valeurs d’osmolarité calculées et d’osmolalité mesurées et non à la limite d’osmolarité pouvant être administrée aux patients (voie périphérique ou centrale).

Discussion L’osmolarité plasmatique est d’environ 290 mOsm/L. L’administration de solutions intraveineuses comportant une osmolarité plus élevée que le plasma peut être à l’origine d’inflammation locale au site de perfusion, pouvant aller jusqu’à la phlébite ou à l’extravasation de la solution1. Parmi les autres facteurs pouvant influencer le développement de complications lors de l’administration de l’alimentation parentérale, on note l’âge du patient1,2, le site d’insertion et la taille du vaisseau sanguin6, la nature et la taille du cathéter utilisé6-9, la durée de la perfusion10-12, le débit de la perfusion12, le volume administré13, l’administration en Y de lipides14-16 ainsi que le débit du vaisseau sanguin recevant la solution6,9,13,17. Ce dernier facteur a fait l’objet de nombreuses publications. En fait, l’accès veineux central permet l’administration de solutions plus concentrées, mais ce type d’administration est plus coûteux, nécessite le recours à un spécialiste pour l’installation de la voie et peut être associé au développement d’effets indésirables graves, tels qu’une hémorragie, un pneumothorax ou encore une septicémie6,13. D’un autre côté, l’accès veineux périphérique est une voie d’administration plus simple à installer, mais elle limite la durée d’administration ainsi que l’usage de solutions hyperosmolaires et elle est associée au développement potentiel de thrombophlébite6,18-20. L’accès veineux périphérique est toutefois utilisé chez les patients pour lesquels une alimentation parentérale n’est pas prévue à long terme ou auxquels la pose d’un cathéter central n’est pas possible. Une controverse persiste en ce qui concerne l’osmolarité maximale acceptable pour l’administration par accès veineux périphérique. De nombreux seuils ont été proposés dans la documentation scientifique, ceux-ci varient principalement entre 600 et 1000 mOsm/L pour toutes les populations confondues (adulte et pédiatrique)10,14,18,19,21-25. L’American Society for Parenteral and Enteral Nutrition suggère un seuil maximal de 900 mOsm/L pour la voie périphérique. Dans la deuxième édition du Guide pratique de nutrition parentérale de l’Association des pharmaciens des établissements de santé du Québec (A.P.E.S.)26, l’osmolarité finale maximale des solutions est établie à 850 mOsm/L pour la voie périphérique alors qu’aucune valeur maximale n’est spé-

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cifiée pour la voie centrale. La pratique actuelle au CHU Sainte-Justine limite l’osmolarité calculée à 750770 mOsm/L pour les solutions administrées par voie périphérique et à 1250-1300 mOsm/L pour les solutions administrées par voie centrale tant en néonatologie qu’en pédiatrie. Ces limites proviennent d’une étude effectuée dans la population néonatale et de l’expérience clinique acquise au cours de nombreuses années15. En pratique, ces limites peuvent parfois être ajustées en fonction de la condition et de la tolérance des patients, puisque le risque de développer une thrombophlébite reste présent malgré la limitation de l’osmolarité des solutions administrées18,19,24. Il demeure toutefois possible de réduire le risque de complications si l’on souhaite administrer une solution d’alimentation parentérale par voie périphérique ou centrale. Parmi les moyens mentionnés dans la documentation scientifique, on retrouve notamment l’administration en Y de lipides ou encore l’ajout d’héparine à la solution à administrer6,9,14,15,19,20,23,27-29. Notre étude pilote démontre que les valeurs d’osmolarité calculées par le logiciel de gestion et de prescriptions de solutions d’alimentation parentérale sont généralement inférieures aux valeurs d’osmolalité mesurées, cette différence variant entre 0 % et 48 %. Plusieurs facteurs peuvent expliquer cet écart. Premièrement, le calcul théorique de l’osmolarité effectué au CHU SainteJustine exclut certains ingrédients (p. ex. vitamines, oligo-éléments, ranitidine, héparine, etc.) qui sont ajoutés à la solution finale. Une prise en compte de ces ingrédients dans une formule de calcul révisée pourrait modifier cet écart. Deuxièmement, l’osmomètre mesure l’osmolalité (mOsm/kg) et non l’osmolarité (mOsm/L) des solutions. L’osmolarité et l’osmolalité sont quasi équivalentes pour des solutions diluées lorsque le solvant est de l’eau, mais leurs valeurs diffèrent lorsqu’on compare des solutions concentrées, et cette différence tend à augmenter avec l’accroissement des concentrations. Ceci pourrait expliquer l’obtention d’une association positive plus forte entre les valeurs d’osmolarité et d’osmolalité si l’on ne considère que les solutions dont l’osmolalité est inférieure à 1000 mOsm/kg, et ce, conformément à ce que l’on retrouve dans la littérature scientifique. Troisièmement, une imprécision liée à la mesure de l’osmomètre (p. ex. l’appareil comporte deux gammes de mesures soit de 0 à 1500 et de 0 à 3000, la seconde gamme étant moins précise compte tenu de l’intervalle des valeurs mesurées) et à la manipulation (p. ex. une simple poussière dans le tube de mesure peut affecter considérablement le résultat) pourrait avoir influencé les mesures d’osmolalité réalisées. Quatrièmement, la pompe utilisée pour la préparation des sacs d’alimentation parentérale est précise à 3 % près selon le fabricant, de sorte que les volumes réellement ajoutés à chaque sac peuvent différer de la valeur prescrite. Enfin, l’osmolalité mesurée découle d’une interaction entre tous les ingrédients ajoutés


de sorte que le résultat final ne découle pas que de la somme des osmolarités individuelles mais aussi du fait d’une interaction chimique et de la formation éventuelle de complexes entre certains ingrédients30. De façon générale, il existe en Amérique du Nord peu de contrôle de qualité sur les préparations d’alimentation parentérale en établissement de santé. Alors que les préparations sont effectuées à partir de produits sources de qualité industrielle, peu d’établissements procèdent à des tests de qualité des solutions préparées (p. ex. tests d’osmolalité). Le recours à un osmomètre n’étant pas forcément possible pour mesurer l’osmolalité des solutions d’alimentation parentérale avant de les administrer aux patients, il est donc essentiel d’être très vigilant lors de l’estimation de l’osmolarité des solutions afin d’éviter la survenue de complications. Pereira-da-Silva et coll. ont proposé une équation permettant d’estimer l’osmolarité d’une solution finale d’alimentation parentérale à partir de la concentration d’acides aminés (g/L), de dextrose (g/L), de sodium (mEq/L) et de phosphore (mg/L)31. La formule proposée est la suivante : Osmolarité (mOsm/L) = ((AA x 8) + (G x 7) + (Na x 2) + (P x 0,2)) – 50, où AA représente les acides aminés, G le dextrose, Na le sodium et P le phosphore31. Cette formule permet de procéder à une estimation généralement adéquate de l’osmolarité. Toutefois, notre étude pilote s’intéresse à l’écart entre l’osmolarité calculée à partir de l’outil informatisé de gestion des ordonnances d’alimentation (c.-à-d. somme des osmolarités des différentes composantes) et l’osmolalité mesurée. Cette étude pilote permet de comparer l’osmolarité calculée par notre outil informatisé de gestion de l’ordonnance d’alimentation parentérale et l’osmolalité mesurée à l’aide du Micro-Osmette de toutes les solutions d’alimentation parentérale préparées durant une journée de production. Elle démontre que les valeurs d’osmolarité estimées par l’outil informatisé de prescription et de gestion de l’ordonnance d’alimentation parentérale sont généralement inférieures aux valeurs mesurées d’osmolalité. Cependant, malgré la présence d’écarts importants entre la valeur d’osmolarité calculée et d’osmolalité mesurée, si l’on considère qu’une différence médiane de 9 % à la hausse est appliquée aux solutions préparées au CHU Sainte-Justine, tel que le montrent les résultats de cette étude, les valeurs visées en voie périphérique (c.-à-d. 750-770 mOsm/L), même une fois corrigées (c.-àd. 833-855 mOsm/L), demeurent à l’intérieur de la balise proposée par les lignes directrices de l’A.P.E.S. (850 mOsm/L). Ces limites renvoient à l’osmolarité finale des solutions administrées au patient (avec administration de lipides en dérivé). Il est essentiel de préciser que les valeurs d’osmolarité calculées et d’osmolalité mesurées présentées dans cette étude n’incluent pas la contribution des lipides, ce qui explique la présence de valeurs

supérieures à ces limites dans les tableaux. Il reste que la différence entre la valeur d’osmolarité et d’osmolalité peut varier énormément d’une préparation à l’autre en fonction de la composition de la solution et que cette différence peut être importante, notamment lorsque l’osmolalité de la solution excède 1000 mOsm/kg (voir figure 1). Il est aussi important de noter que les résultats obtenus au cours de cette étude reflètent uniquement une journée de préparation de solutions d’alimentation parentérale. La différence observée entre les valeurs d’osmolarité calculées et d’osmolalité mesurées obtenues peut différer en fonction des besoins des patients hospitalisés aux diverses unités de soins. Néanmoins, l’écart probable entre la valeur d’osmolarité calculée et d’osmolalité mesurée des solutions doit être prise en compte lors de la prescription des solutions d’alimentation parentérale. Il semble souhaitable que soit développée une expertise permettant de valider les calculs théoriques utilisés en nutrition parentérale. Dans un contexte où l’introduction et l’utilisation de l’alimentation parentérale impliquent plusieurs professionnels de la santé, la contribution du pharmacien demeure essentielle compte tenu de l’importance des aspects physicochimiques. Cette étude pilote nous incite également à réviser les équations utilisées dans notre outil informatisé pour inclure tous les constituants dans le calcul de l’osmolarité.

Conclusion Cette étude pilote démontre que les valeurs d’osmolarité calculées par l’outil informatisé de gestion de l’ordonnance d’alimentation parentérale sont majoritairement inférieures aux valeurs d’osmolalité mesurées (différence variant entre 0 % et 48 %). La différence observée entre les valeurs d’osmolarité calculées et d’osmolalité mesurées varie énormément entre chaque solution d’alimentation parentérale préparée en fonction de la composition de la solution et des besoins des patients. De ce fait, cet éventuel écart doit être pris en compte lors de l’ajustement des solutions d’alimentation parentérale. Il apparaît donc souhaitable de développer une expertise permettant de valider les calculs théoriques utilisés en nutrition parentérale. D’autres études sont nécessaires afin de confirmer les modalités optimales de calculs de l’osmolarité à partir des logiciels existants.

Remerciements M. Marjolain Pineault, Ph.D., pharmacien au CHU Sainte-Justine, pour sa contribution à l’amélioration de ce manuscrit. Mme Lucie Racine, technicienne de laboratoire, Faculté de pharmacie, Université de Montréal. L’équipe d’assistants techniques séniors en pharmacie au département de pharmacie, CHU Sainte-Justine. Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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Pour toute correspondance : Jean-François Bussières Chef du département de pharmacie CHU Sainte-Justine 3175, chemin de la Côte Sainte-Catherine Montréal (Québec) H3T 1C5 Téléphone : 514 345-4603 Télécopieur : 514 345-4820 Courriel : JF.Bussieres@ssss.gouv.qc.ca

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Abstract Purpose: To compare calculated osmolarity with measured osmolality of all total parenteral nutrition solutions prepared for one day of production. Methods: This pilot study was done at the pharmacy department of the CHU Sainte-Justine, together with the Université de Montréal faculty of pharmacy. Calculated osmolarity was determined using our computerized tool for management of total parenteral nutrition prescriptions. Measured osmolality results from the average of the two values obtained by freezing point depression (Micro-Osmette) for each sample of parenteral solution prepared during one production day. Results: Twenty-seven bags that were prepared on May 6 2009 were selected. Thirty-three percent of total parenteral nutrition bags had a final osmolality value that was less than 1000 mOsm/kg (n=9). The relative difference between calculated osmolarity values and measured osmolality values varied between 0% and 48 % (median of 9%). We observed that this relative difference seemed inferior for solutions with an osmolality of less than 1000 mOsm/kg, when compared to solutions with a measured osmolality superior to 1000 mOsm/kg. Conclusion: This pilot study demonstrates that the calculated osmolarity values that were estimated by a computerized total parenteral nutrition prescription management tool are largely inferior to the measured osmolality values. The observed deviation between calculated osmolarity and measured osmolality values varied as a function of the content of each solution. This difference must be considered when prescribing total parenteral nutrition solutions. Key words: total parenteral nutrition, osmolarity, osmolality, pediatrics, neonatology


pharmacothérapie Les perturbations métaboliques liées à la prise d’antipsychotiques de seconde génération : revue de littérature et prise en charge Joëlle Flamand-Villeneuve Résumé Objectifs : Discuter des perturbations métaboliques, dépendantes et indépendantes du gain pondéral, liées aux antipsychotiques atypiques de deuxième génération et de leur prise en charge. Sources des données : Une revue de la littérature scientifique a été effectuée par la consultation de Pubmed. Des études cliniques et des méta-analyses relatives aux effets métaboliques des divers antipsychotiques atypiques et publiées de 1997 à 2009 ont été retenues. Analyses des données : En plus de causer des gains de poids importants (olanzapine = clozapine > quétiapine = risperidone > ziprasidone = aripiprazole), les antipsychotiques atypiques sont associés au développement de résistance à l’insuline, et donc ultimement du diabète de type 2, ainsi qu’à la présence de dyslipidémie. Ces perturbations métaboliques sont principalement dues au développement d’un excès de gras autour des viscères abdominaux. Cependant, certains individus n’ayant pas eu de gain de poids ont tout de même développé une résistance à l’insuline ou une dyslipidémie, ce qui incite à penser que les antipsychotiques ont une action directe sur le métabolisme du glucose et des lipides. Diverses hormones peptidiques, dont la leptine, seraient impliquées dans le développement de tels problèmes. On recommande d’exercer un suivi étroit des différents paramètres biologiques (poids, tension artérielle, glycémie à jeun, bilan lipidique, etc.) des patients sous antipsychotiques atypiques de même qu’une prise en charge rapide du développement de complications métaboliques. Conclusion : Malgré le fait que les antipsychotiques atypiques constituent un arsenal thérapeutique intéressant, leur profil métabolique n’est pas négligeable et doit être considéré lors de l’introduction d’un tel traitement. Mots clés : antipsychotiques, gain de poids, diabète, dyslipidémie, leptine

Introduction Les incidences de diabète et d’obésité ne cessent de croître au sein de la population nord-américaine. Les conséquences liées à ces augmentations sont accablantes,

autant en raison de l’atteinte à la qualité de vie des personnes concernées que de la hausse incessante des coûts du système de santé. Ce problème représente un véritable défi pour les professionnels de la santé, notamment les pharmaciens, en raison des difficultés de prévention et de prise en charge qu’ils engendrent. Les patients schizophrènes constituent une population particulièrement à risque à cet égard. En effet, les problèmes cardiovasculaires sont la première cause de mortalité des patients atteints de schizophrénie1. Au sein de cette population, la prévalence d’obésité et de diabète de type 2 est 1,5 à 2 fois plus élevée que dans la population générale, et l’espérance de vie est de 20 à 30 ans plus courte2,3. Dans l’étude CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness), qui regroupait 1460 patients schizophrènes, près de 52 % des femmes et 31 % des hommes étaient atteints du syndrome métabolique, défini par la présence d’au moins trois des caractéristiques suivantes : indice de masse corporelle (IMC) > 30 kg/m2; obésité abdominale (tour de taille > 102 cm chez homme, > 88 cm chez la femme); triglycérides > 1,7 mmol/L; abaissement de la lipoprotéine de haute densité (HDL) (< 1,04 mmol/L chez l’homme, < 1,29 mmol/L chez la femme); hypertension (> 130/85 mmHg); glycémie à jeun > 6,1 mmol/L4. L’hypothèse voulant que les patients atteints de schizophrénie soient génétiquement plus exposés au risque de développer une intolérance au glucose, une résistance à l’insuline ou une augmentation du gras viscéral, de même que l’existence de certains facteurs de risque cardiovasculaire liés à la schizophrénie, tels que le tabagisme, la prise régulière d’alcool, la mauvaise alimentation ou la diminution de l’activité physique, contribuent sans aucun doute à augmenter la prévalence de complications métaboliques et de mortalité cardiovasculaire au sein de cette population5-8. À tous ces problèmes s’ajoute la prise d’antipsychotiques atypiques (APA), maintenant reconnue pour causer des perturbations métaboliques considérables chez les patients qui en utilisent9. Le gain de poids, qui serait principalement dû à l’inhibition des récepteurs histaminiques H1, est l’un des effets secondaires liés à cette médication les plus décrits dans la littérature médicale10-13. Plus de 50 % des patients recevant des antipsychotiques de deuxième génération présentent un gain de poids8. Cet effet apparaît dès les premières semaines suivant le début du traitement et se maintient à long terme. On rapporte

Joëlle Flamand-Villeneuve, B.Pharm., M.Sc., est pharmacienne clinicienne à l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec (Hôpital Laval) Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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des gains pondéraux variant entre 1 kg et 10 kg avec les diverses molécules, ce qui constitue une variation de poids non négligeable14,15. Bien qu’ils aient moins fait l’objet d’études dans les dernières années, les antipsychotiques typiques (APT), particulièrement les molécules sédatives, comme la fluphénazine et la chlorpromazine, causent également une augmentation de poids chez la majorité des patients qui en consomment16. En plus de causer des gains pondéraux substantiels, la clozapine et l’olanzapine sont associées au développement de résistance à l’insuline, au diabète de type 2 et à la présence de dyslipidémie, plus particulièrement d’hypertriglycéridémie2,8,17-19. Ces perturbations métaboliques seraient principalement dues à une accumulation de gras autour des viscères abdominaux. Cependant, certains individus n’ayant pas eu de gain de poids ont tout de même développé une résistance à l’insuline ou une dyslipidémie, ce qui laisse penser que les antipsychotiques auraient une action directe sur le métabolisme du glucose et des lipides en agissant, entre autres, sur les cellules beta du pancréas et sur le foie pour moduler l’action de l’insuline8,18. Les autres antipsychotiques atypiques peuvent également causer de tels problèmes, mais à un degré et à une fréquence moindres. Étant donné l’utilisation grandissante des APA dans diverses pathologies (schizophrénie, dépression bipolaire, insomnie, etc.), il est nécessaire de développer une meilleure compréhension des types de dysfonctions métaboliques induites par les APA afin de faciliter et d’accélérer la détection de ces désordres, de même que leur prise en charge. Cet article a comme objet une revue de littérature médicale décrivant les perturbations métaboliques, dépendantes et indépendantes du gain pondéral, liées aux antipsychotiques atypiques de deuxième génération ainsi que leur prise en charge. Notons que l’amisulpride et le sertindole, deux antipsychotiques de seconde génération com-

mercialisés en Europe, ne seront pas couverts par le présent article.

Revue du sujet traité Le gain pondéral associé à la prise d’APA est, à ce jour, la principale cause expliquant les perturbations métaboliques liées à cette médication. Diverses voies métaboliques seraient impliquées dans le développement de ce phénomène. En premier lieu, l’augmentation de la sédation, la diminution de l’activité physique et l’augmentation de l’appétit liées à la prise de neuroleptiques seraient causées par le blocage des récepteurs histaminiques H1 au niveau central20. Ce blocage serait proportionnel à l’affinité des diverses molécules pour les récepteurs H1 et constituerait le principal mécanisme expliquant la prise de poids13,19,21. La majorité des auteurs s’entendent pour dire que la clozapine, suivie de près par l’olanzapine, serait l’agent causant les plus importants gains pondéraux, ceux-ci pouvant atteindre 10 kg en un an10,13,22. La quétiapine et la rispéridone causeraient des gains d’environ 3 kg en un an, et la ziprasidone, la molécule la moins dommageable à ce chapitre, causerait un gain d’environ 1 kg en un an10,13,22. L’aripiprazole, commercialisé au Canada depuis l’été 2009 et aux États-Unis depuis 2002, semble lui aussi causer un gain pondéral d’environ 1 kg en un an. Cependant, ces données ne reposent que sur une seule étude, et comme pour la ziprasidone, peu d’informations sont disponibles quant à l’innocuité à long terme de cette molécule23. De son côté, la palipéridone, commercialisée au Canada et aux États-Unis depuis 2007 seulement, semble avoir un profil métabolique semblable à la rispéridone, sa molécule mère24. Très peu de données sont cependant disponibles au sujet de cet antipsychotique récemment mis sur le marché. En ce qui concerne les antipsychotiques typiques, l’augmentation de poids passerait de 3 kg en 40 mois avec la thioridazine et la chlorpromazine, à environ 1 kg en 40 mois avec la fluphénazine et

Tableau I : Profil métabolique des antipsychotiques2, 9, 12-13, 15, 21 Molécule APT/APA Changement de poids Incidence de diabète Thioridazine APT h­3 kg en 40 mois — Chlorpromazine (++) Fluphénazine APT h­0,5 à 1 kg en 40 mois — Halopéridol (+) Olanzapine APA h­6 à 10 kg en 12 mois ++ Clozapine (+++) Rispéridone APA h­2 à 3 kg en 12 mois +/- Quétiapine (++) Ziprasidone APA h± 1 kg en 12 mois — Aripiprazole (+/-)

Détérioration du profil lipidique (hTG et hHDL) — — ++ +/—

+/- : Résultats divergents; — : effet minimal ou nul; APA : antipsychotique atypique; APT : antipsychotique typique; TG : triglycérides; HDL : lipoprotéines de haute densité

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l’halopéridol (tableau I)14. Le gain pondéral lié à la prise d’antipsychotiques serait particulièrement important lors de la première année de traitement, pour ensuite atteindre un plateau25. La race non caucasienne, la présence d’un IMC de base inférieur à 25 kg/m2 et l’évolution clinique favorable seraient des facteurs prédictifs d’une prise de poids liée à l’introduction d’un antipsychotique26. D’autres récepteurs du système nerveux central seraient également impliqués dans la prise de poids, cette fois-ci plus spécifiquement liée aux antipsychotiques de deuxième génération. Le blocage des récepteurs sérotoninergiques 5HT2A et 5HT2C de l’hypothalamus contribuerait à modifier l’action de la sérotonine sur l’appétit et à augmenter ainsi l’apport alimentaire des patients21,27. Le blocage combiné des récepteurs 5HT2C et des récepteurs H1 serait fortement associé au gain pondéral et expliquerait pourquoi des molécules telles que l’olanzapine et la clozapine qui se lient à ces deux récepteurs, induisent un gain de poids supérieur à celui induit par les antipsychotiques typiques, tel la chlorpromazine, qui possèdent une forte affinité pour les récepteurs H1 mais peu d’affinité pours les récepteurs 5HT2C5. Par ailleurs, l’affinité des antipsychotiques pour les récepteurs adrénergiques alpha-1 permettrait de prédire l’importance du gain de poids28. Cependant, cet effet serait minime lorsqu’on le compare à l’influence de l’affinité des molécules pour les récepteurs histaminiques H128. Le tableau II présente l’affinité des antipsychotiques de seconde génération pour les divers récepteurs impliqués dans le contrôle de la maladie (récepteurs dopaminergiques, entre autres) et dans le gain de poids lié à la prise de ces médicaments (récepteurs H1, 5HT2A, 5HT2C et alpha-1).

Perturbations métaboliques dépendantes du gain de poids Perturbations du métabolisme du glucose L’altération du métabolisme du glucose, c’est-à-dire le développement d’une résistance à l’insuline, d’une into-

lérance au glucose et ultimement du diabète, constitue l’un des phénomènes découlant du gain pondéral lié aux APA les plus étudiés à ce jour30. Selon la Food and Drug Administration (FDA) Medwatch Database, qui compile depuis 1993 les rapports d’effets secondaires liés à la prise de médicaments aux États-Unis, la majorité des nouveaux cas de diabète liés à la clozapine, à l’olanzapine, à la rispéridone et à la quétiapine surviennent dans les six premiers mois de traitement et sont associés, dans environ 75 % des cas, à une prise de poids significative. De plus, le développement du diabète touche, dans 50 % des cas, des patients sans antécédents familiaux de diabète21. Dans la majorité des cas, une diminution de la dose ou un arrêt de la médication sont liés à une amélioration ou à une disparition complète du problème2,22,31. La phase 2 de l’étude CATIE, qui s’est échelonnée sur environ 16 semaines, a permis de mettre en lumière une augmentation marquée de l’hémoglobine glyquée, surtout en présence d’olanzapine (+ 0,97 %), mais également de quétiapine, de rispéridone et de ziprasidone (+ 0,61 %, + 0,49 % et + 0,46 %, respectivement)32. Il est à noter que la clozapine n’était pas incluse dans cette étude. Par ailleurs, plusieurs cas d’acidocétose métabolique ainsi que quelques cas d’épisodes hyperglycémiques mortels ont également été rapportés en présence de ces agents, la majorité d’entre eux étant associée à la clozapine et la minorité, à la quétiapine22,31,32. La ziprasidone semble de son côté rarement impliquée dans le développement du diabète (tableau I)34. Selon les divers rapports de cas et les études rétrospectives parus à ce jour, le développement du diabète serait directement lié à l’importance du gain de poids et varierait donc selon les molécules utilisées18,19. L’augmentation du gras autour des viscères abdominaux, telle que rapportée avec la prise d’APA, serait directement liée à la résistance à l’insuline18,19. De façon plus précise, l’importance de l’adiposité abdominale serait inversement proportionnelle à la sensibilité à l’insuline, et ce, parfois indépendamment de l’augmentation de l’IMC19. Une augmentation du gras viscéral entraînerait une diminution du transport du glucose dans les

Tableau II : Affinité des antipsychotiques pour les divers récepteurs (adapté de la référence 26) Récepteur D1 D2 D3 D4 5-HT1A 5-HT2A 5-HT2C a1 H1 M1

APT Halopéridol + +++ +++ +++ - ++ - +++ + -

Olanzapine ++ ++ ++ ++ - +++ ++ ++ +++ +++

Clozapine ++ + + ++ + ++ ++ +++ +++ +++

APA Rispéridone + +++ +++ +++ + +++ ++ +++ ++ -

Quétiapine + + + - + + - +++ ++ +

Ziprasidone + +++ +++ ++ +++ +++ ++ +++ ++ -

Aripiprazole + +++ +++ ++ +++ +++ ++ ++ ++ -

- : absence d’affinité (KD > 1000 nM); + : faible affinité (KD > 100 nM); ++ : affinité moyenne (KD > 10 nM); +++ : forte affinité (KD < 10 nM) KD : constante de dissociation, APA : antipsychotique atypique, APT : antipsychotique typique Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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muscles squelettiques, une augmentation de la gluconéogenèse et, à plus long terme, une augmentation de la sécrétion d’insuline8,18,19,21. Cet état hyperinsulinémique serait lié au développement d’hypertension, de rétention hydro-sodée, de dyslipidémie et d’un état prothrombique et pro-inflammatoire8,19. Tous ces facteurs contribueraient à augmenter le risque cardiovasculaire de façon significative, entre autres par le développement possible d’un syndrome métabolique21. Perturbations du métabolisme des lipides Bien qu’il existe moins de documents y faisant référence, la prise de poids induite par les APA entraînerait également des perturbations du métabolisme des lipides. L’étude de Koro et coll. a démontré, en comparaison avec un placebo, une multiplication par cinq du risque de dyslipidémie en présence d’olanzapine et une augmentation de trois fois ce risque en présence d’APT (p < 0,001)35. La rispéridone n’entraînait, quant à elle, aucune augmentation significative du nombre de cas de dyslipidémie. L’augmentation des triglycérides et la diminution des HDL seraient les changements lipidiques les plus précoces et les plus importants liés à la prise d’antipsychotiques17. Dans l’étude de Birkenaes et coll., qui comparait 160 patients atteints de maladie mentale et recevant une médication (clozapine/olanzapine ou autres antipsychotiques) depuis en moyenne 5 à 12 mois, à 82 patients, également malades mais ne recevant aucun traitement, les concentrations de triglycérides étaient significativement plus élevées dans le groupe clozapine/ olanzapine (1,6 ± 1,2 mmol/L) que dans le groupe sans traitement (1,1 ± 0,6 mmol) (p = 0,001)17. Les taux de HDL étaient quant à eux plus bas dans le groupe olanzapine/clozapine (1,25 ± 0,39 mmol/L) que dans le groupe autres antispsychotiques (rispéridone, quétiapine, ziprasidone surtout, et quelques APT) (1,39 ± 0,42 mmol/L) (p < 0,03) et que dans le groupe sans traitement (1,53 ± 0,43 mmol/L) (p < 0,001). Ces mêmes taux étaient également plus bas dans le groupe autres antipsychotiques que dans le groupe sans traitement (p < 0,02). Aucune différence n’a été notée entre les groupes quant à l’augmentation des taux de cholestérol total et de LDL. L’étude CATIE, comparant l’innocuité de la rispéridone, de l’olanzapine, de la quétiapine, de la ziprasidone et de la perphénazine, regroupait des patients âgés entre 18 et 65 ans atteints de schizophrénie et en mesure de recevoir une médication par voie orale36. Mille quatre cent soixante (1460) patients étaient répartis au hasard dans l’un des groupes de traitement pour une durée de 18 mois. La phase I de l’étude a démontré que le plus grand risque de dyslipidémie était associé à l’olanzapine, avec une augmentation des triglycérides de 0,45 ± 0,10 mmol/L et du cholestérol total de 0,23 ± 0,05 mmol/L, ce qui constitue un changement non négligeable du profil lipidique après seulement un an et demi de traitement. La ziprasidone a été la seule molécule associée à une amélioration, ou du moins à un changement minimal, de

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ces mêmes variables. Pour la phase II de l’étude, les patients étaient aléatoirement répartis dans des groupes de traitement différents de la phase I. Au terme d’une moyenne de 16 semaines de traitement, les patients sous olanzapine ont vu leur concentration de cholestérol total significativement augmenter de 0,45 mmol/L ainsi que celle de leurs triglycérides de 1,06 mmol/L (p < 0,001), tandis que les patients sous ziprasidone et sous rispéridone ont vu la diminution à la fois de leur cholestérol total (- 0,28 mmol/L et - 0,08 mmol/L, respectivement [p < 0,001]), et de leurs triglycérides (- 0,04 mmol/L et 0,06 mmol/L, respectivement [p < 0,001])32. Ces résultats correspondent aux données parues dans les lignes directrices du Consensus sur les antipsychotiques, l’obésité et le diabète, qui présentent la clozapine et l’olanzapine comme les molécules causant le plus de dyslipidémies2. La ziprasidone et l’aripiprazole sont, quant à elles, classifiées comme ayant un effet neutre sur le profil lipidique des patients2. Les données concernant la rispéridone et la quétiapine sont assez divergentes et ne permettent pas de statuer quant à leur effet sur le profil lipidique (tableau I). Perturbations liées à l’augmentation de la leptine La leptine, une hormone protéique produite par les cellules adipeuses blanches, est également impliquée dans le gain de poids lié aux APA37-41. Les taux sériques de cette molécule sont normalement proportionnels à la quantité de tissus adipeux et augmentent donc avec la prise de poids. La leptine agit principalement par une liaison à des récepteurs de l’hypothalamus lui permettant d’inhiber les effets stimulants de certaines hormones impliquées dans le contrôle de l’appétit38. Son action s’étend également en périphérie, puisqu’elle contrôle les activités métaboliques de divers tissus, tels le foie, le pancréas et le muscle squelettique, en augmentant l’oxydation des acides gras et la sensibilité à l’insuline38. En quantité normale dans l’organisme, la leptine possède un effet bénéfique sur le contrôle du poids et l’homéostasie de l’énergie. Cependant, lorsqu’elle est présente dans le sang en quantité trop élevée, ses propriétés semblent s’inverser. Des études fonctionnelles ont permis de démontrer qu’une perfusion menant à des concentrations élevées de leptine endogène était liée à l’altération de plusieurs paramètres, tels le métabolisme du glucose, l’action de l’insuline, la tension artérielle, la fonction endothéliale et le bilan lipidique41. De plus, le fait que les patients obèses aient des taux de leptine continuellement élevés et qu’ils développent malgré tout des perturbations métaboliques permet de supposer qu’il y a développement de « résistance à la leptine »42. La prise de poids induite par les APA pourrait mener plus précocement au développement d’un tel problème. Une métaanalyse, regroupant près de 40 études, confirme l’association entre l’utilisation d’APA et l’augmentation des concentrations de la leptine38. Cette relation serait principalement observée en présence d’agents reconnus


pour causer des perturbations métaboliques importantes, tels que l’olanzapine et la clozapine. Les agents causant un gain pondéral modéré, tels que la rispéridone et la quétiapine, n’induiraient que des changements modestes dans les taux de leptine circulants.

Perturbations métaboliques indépendantes du gain de poids Perturbations liées au métabolisme du glucose L’augmentation de poids causée par les APA semble expliquer la majorité des perturbations métaboliques liées à ces molécules. Toutefois, des études récentes viennent brouiller cette relation de cause à effet, puisqu’on a démontré que certains APA causeraient des changements métaboliques, indépendamment du gain de poids17,28,43-47. En ce qui concerne le métabolisme du glucose, trois études présentent des résultats clés quant à cette nouvelle proposition. D’abord, l’étude de Newcomer et coll. comparait 48 patients schizophrènes traités avec des doses stables de clozapine, d’olanzapine, de rispéridone ou d’APT depuis au moins trois mois à 31 individus sains jumelés pour l’IMC et l’âge, selon leurs tests de tolérance au glucose (0, 15, 45, 75 minutes), leur taux de glucose plasmatique et leur degré de résistance à l’insuline43. Une interaction significative entre la durée du traitement antipsychotique et le taux de glucose plasmatique a été observée (p < 0,001). Les taux de glucose plasmatiques étaient significativement plus élevés en présence de clozapine, aux temps 0 et 75 minutes, et d’olanzapine, comparativement aux APT et au groupe témoin (p = 0,05 et 0,06). Les taux de glucose sanguins rapportés chez les patients traités avec la rispéridone étaient significativement plus élevés que ceux du groupe témoin, mais comparables à ceux obtenus avec les autres APT. La résistance à l’insuline était légèrement supérieure chez les sujets traités avec l’olanzapine et la clozapine comparativement aux sujets du groupe témoin, mais cette différence n’était pas statistiquement significative. Les résultats de cette étude sont intéressants, puisqu’ils évaluent l’effet des antipsychotiques indépendamment du poids. Cependant, le nombre restreint de patients inclus dans l’étude ainsi que l’impossibilité de distinguer l’effet des APA de celui de la maladie elle-même sur le métabolisme du glucose constituent des limites importantes de l’étude. La deuxième étude publiée sur le sujet est celle d’Henderson et coll., qui a effectué des tests de tolérance au glucose auprès de 36 patients non obèses et jumelés selon l’IMC, traités depuis au moins 30 mois avec la clozapine, l’olanzapine ou la rispéridone, pour déterminer la variabilité de certains paramètres, tels les taux de glucose et d’insuline à jeun, la sensibilité et la résistance à l’insuline et la réponse de l’insuline au glucose44. On a décelé une augmentation significative du taux d’insuline à jeun, de la résistance à l’insuline et du taux de leptine

entre les groupes clozapine et olanzapine, comparativement au groupe rispéridone (p < 0,03). Aucune différence n’a cependant été observée entre ces deux mêmes groupes quant à la sécrétion de l’insuline en réponse au glucose, aux taux de cortisol et d’hormone de croissance et au profil lipidique. Certaines limites, telles l’absence de répartition aléatoire et l’exclusion des patients obèses, sont cependant à prendre en considération dans l’interprétation des résultats. Le fait que l’indice d’adiposité sous-capillaire et que le ratio taille/hanche n’aient pas été comparables entre les trois groupes de traitement, les résultats les plus élevés étant observés avec la clozapine et les moins élevés avec la rispéridone, soulève un doute quant à l’absence d’un effet confondant du poids dans les résultats. La dernière étude révisée, réalisée sur des rats et analysant l’effet direct des APA sur le métabolisme du glucose, est celle d’Houseknecht et coll.45. Celle-ci évaluait, à l’aide de la technique de l’état hyperinsulinémique/euglycémique (perfusion d’une dose constante d’insuline, soit 3 mU/kg/min, et d’une dose variable de glucose permettant le maintien d’un état euglycémique), l’effet de quatre APA, soit l’olanzapine, la clozapine, la rispéridone et la ziprasidone, sur la sensibilité à l’insuline, la production hépatique de glucose et l’utilisation périphérique du glucose chez des rats. Les résultats ont démontré une diminution de la sensibilité à l’insuline proportionnelle à la dose reçue après une dose unique de clozapine et d’olanzapine (p < 0,001), tandis qu’aucun effet significatif n’a été noté avec la rispéridone et la ziprasidone. Après cinq jours de traitement, un maintien de la résistance à l’insuline a été observé seulement en présence de clozapine (dose de 10 mg/kg/jour). Finalement, des essais avec traceurs radioactifs ont permis de déterminer qu’une seule dose de clozapine ou d’olanzapine entraînait une inhibition de la rétroaction de la production du glucose au foie par l’insuline, ce qui démontre l’existence d’une relation de cause à effet entre la diminution de la sensibilité à l’insuline et l’utilisation de telles molécules. Le fait que l’étude ait été réalisée sur des rats et que les doses utilisées étaient en général plus élevées que celles utilisées en clinique rend les résultats difficilement transposables aux humains. Les résultats démontrent tout de même un effet direct des APA sur le métabolisme du glucose et ouvrent la voie à de nouvelles recherches sur le sujet. Diverses hypothèses ont été proposées pour tenter d’expliquer cette altération du métabolisme du glucose. Certains auteurs mentionnent que les APA inhiberaient les transporteurs du glucose situés dans le tissu périphérique46. D’autres laissent plutôt entendre que la clozapine et l’olanzapine, qui sont tous deux de puissants antagonistes muscariniques non sélectifs, pourraient empêcher l’action suppressive de l’insuline sur la production hépatique de glucose par l’inhibition de la voie muscarinique47. Finalement, les APA causeraient, selon l’avis de certains, une diminution de la réponse des cellules beta du panPharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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Tableau III : Hormones protéiques influencées par la prise d’antipsychotiques20, 33-37 Hormone protéique

Source

Mécanisme d’action

Effet des APA

Leptine Cellules adipeuses blanches - En quantité normale dans l’organisme : i action de la leptine (Normalement proportionnelle - i effets stimulants de certaines hormones h­leptine circulante à la quantité de tissus adipeux) qui h l’appétit - h oxydation des acides gras - h sensibilité à l���insuline - En quantité anormalement h dans l’organisme *: - i métabolisme du glucose - i l’action de l’insuline - h tension artérielle - Altération de la fonction endothéliale - Altération du bilan lipidique Ghréline Estomac et duodénum avant les repas (Normalement inversement proportionnelle à la quantité de tissus adipeux)

- h ­appétit - Permet la régulation à long terme du poids en h ­la déposition du gras - h ­apport nutritionnel

Adiponectine Adipocytes (Normalement - h ­la sensibilité à l’insuline inversement proportionnelle au - Facilite le métabolisme des lipides et des poids et à la concentration hydrates de carbone d’insuline circulante)

?

?

*Selon des études fonctionnelles et une étude sur les rats et les souris APA : antipsychotique atypique

créas au développement de résistance à l’insuline, ce qui pourrait aggraver la situation à plus long terme28. L’existence d’un effet direct des APA sur l’hypothalamus serait également possible45. Perturbations liées au métabolisme des lipides Le métabolisme des lipides pourrait également être une cible directe des APA. C’est du moins ce que laisse entendre l’étude de Birkenaes et coll., qui mesure la prévalence de syndrome métabolique, d’obésité, d’hyperglycémie, d’hypertension et de dyslipidémie chez 242 patients souffrant d’une maladie mentale et traités avec l’olanzapine ou la clozapine, avec d’autres antipsychotiques (quétiapine, rispéridone et ziprasidone surtout, et APT) ou ne recevant aucune médication17. Des concentrations de triglycérides supérieures (1,64 IC95 % 1,41 à 1,86 mmol/L) et de HDL inférieures (1,27 IC95 % 1,18 à 1,36 mmol/L) ont été observées dans les groupes clozapine et olanzapine comparativement au groupe témoin (1,15 IC95 % 0,92 à 1,38 mmol/L et 1,51 IC95 % 1,42 à 1,61 mmol/L), et ce, même après ajustement pour le poids (p = 0,003 et p < 0,001, respectivement). Les auteurs de l’étude concluent que l’olanzapine et la clozapine induisent le développement de dyslipidémies indépendamment du gain de poids. Le fait que le groupe témoin ait été constitué de patients atteints d’une maladie mentale est intéressant, puisqu’il permet de supprimer l’effet confondant de la maladie elle-même. D’autres études sont cependant nécessaires afin de conclure quant à l’effet réel des APA sur le profil lipidique.

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L’hypothèse de la leptine Plusieurs publications récentes discutent de l’effet possible des APA sur le métabolisme de certaines hormones protéiques et des conséquences de cette modification sur les diverses voies métaboliques (tableau III). L’hypothèse de la leptine est probablement la plus décrite à ce jour37-40. Étant donné que les APA possèdent un potentiel inhibiteur de ces récepteurs, ils entraîneraient une diminution de l’activité de la leptine et causeraient, notamment, un gain de poids par la diminution de l’effet anorexigène de la leptine ainsi qu’une altération du métabolisme du glucose et des lipides21,37. Il est également possible que les APA entraînent une augmentation de la leptine circulante par l’inhibition de sa rétroaction négative au niveau central. Ainsi, l’augmentation de la leptine associée aux APA serait directement causée par les molécules elles-mêmes et non par le gain pondéral lié à leur utilisation. Certaines études ont démontré que l’augmentation rapide des concentrations de leptine n’était pas tout à fait superposable à l’augmentation de poids observée à la suite de l’introduction d’un APA48,50,51. Par ailleurs, Franks et coll. ont observé que la leptine était associée à l’aggravation du syndrome métabolique, et plus particulièrement au gain pondéral, à la résistance à l’insuline et au développement d’intolérance au glucose, indépendamment du poids, chez 748 patients non atteints de maladie mentale41. Malgré toutes ces observations, aucune étude n’a cependant pu démontrer que les APA entraînaient, indépendamment du gain de poids, une augmentation des concentrations de leptine. Des recherches supplémentaires sont nécessaires afin de statuer sur cette question.


Les hypothèses portant sur la ghréline et l’adiponectine

traitement. Les divers effets métaboliques possibles doivent être exposés au patient dans le but de promouvoir l’adoption d’habitudes de vie saines et équilibrées. Il est conseillé de vérifier l’état de santé du patient (antécédents familiaux, poids et taille, tour de taille, tension artérielle, glucose à jeun et bilan lipidique) avant d’entreprendre un traitement avec un antipsychotique et d’instaurer un traitement adéquat si un problème est décelé2. Le pharmacien joue un rôle clé dans le suivi de ces patients, qu’il les rencontre en clinique externe ou lors d’hospitalisations, puisque son analyse du profil pharmacologique le place en première ligne pour détecter la présence de perturbations métaboliques associées à la prise d’antipsychotiques, telles la hausse des glycémies ou la prise de poids. Les patients devraient bénéficier d’un suivi assidu au cours de la première année suivant le début du traitement pour la surveillance de l’apparition de changements métaboliques (tableau IV). Si de tels changements sont observés, la mise en place d’activités physiques simples (marche, tâches ménagères, jardinage, etc.) ainsi que l’instauration d’un régime alimentaire faible en calories sont à favoriser puisqu’ils permettent l’atteinte d’une perte de poids substantielle. La combinaison de ces deux mesures à une thérapie comportementale serait tout particulièrement efficace et entraînerait une perte de poids d’environ 8 à 10 % après six mois49. La prise en charge des patients à l’aide d’un programme d’exercices plus intensif est également une option intéressante qui permet de suivre de près l’évolution physiologique des patients. Cependant, ces mesures sont difficiles à instaurer chez certains patients parfois incapables de structurer suffisamment leur vie pour y intégrer de tels changements30. Les tensions artérielles, de même que les cibles glycémiques et lipidiques visées, sont les mêmes que pour un individu sans maladie psychiatrique, et le choix du traitement pharmacologique à instaurer pour traiter ces pathologies se fait selon les mêmes algorithmes2,53,54. Par ailleurs, si, malgré la mise en place de mesures non pharmacologiques, on observe à n’importe quel moment après le début du traitement un gain de poids de plus de 5 %, on devrait envisager un changement d’agent2. Si cela n’est pas possible ou que la nouvelle molécule entraîne les mêmes problèmes méta-

La ghréline est une hormone orexigène sécrétée principalement par l’estomac et par le duodénum avant les repas, entraînant une augmentation de l’appétit. Elle contribue également à la régulation à long terme du poids en favorisant, par la promotion du neuropeptide Y, l’accumulation du gras et l’augmentation des apports nutritionnels38. De façon générale, la ghréline est inversement proportionnelle à la quantité de tissus adipeux. Bien que son rôle dans le développement de l’obésité liée à la mauvaise alimentation soit bien établi52, sa place exacte dans les rouages du gain pondéral associé aux APA n’est pas parfaitement définie. L’adiponectine est, quant à elle, une hormone produite par les adipocytes38. Son taux circulant est inversement proportionnel au poids et aux concentrations d’insuline. Elle permettrait, entre autres, d’augmenter la sensibilité à l’insuline et de faciliter le métabolisme des lipides et des hydrates de carbone38,40. Comme pour la ghréline, l’effet des APA sur l’adiponectine reste mal connu, et les données des diverses études ayant évalué cette question sont encore conflictuelles38.

Suivi clinique des perturbations métaboliques La prise de poids liée aux APA est un problème fréquent, dont les conséquences sur la santé cardiovasculaire et sur le bien-être global des patients ne sont pas négligeables. Le gain pondéral est une cause fréquente d’abandon de traitement, qui est à son tour souvent lié à une rechute clinique : dans l’étude CATIE, environ 10 % des patients ont cessé leur médication pour cette seule raison36. Il est donc essentiel de prendre en considération les effets à court et à long terme du développement de complications métaboliques associées à la prise d’APA et d’évaluer les risques et les bénéfices d’un tel traitement sur la santé globale du patient, surtout chez les individus ayant un IMC de base supérieur à 25 kg/m2. Si on penche pour l’introduction d’un APA, la mise en place d’un suivi étroit et d’un contrôle efficace des divers facteurs de risque est nécessaire dès la mise en place du

Tableau IV : Recommandations pour le suivi des patients sous APA2 Paramètre

Base

4 sem.

8 sem.

12 sem.

Trimestriel

Historique personnel X et familial X

X

X

Annuel

Tous les 5 ans

X

Poids (IMC)

X

X

Tour de taille

X

X

Tension artérielle

X

X

X X

Glycémie à jeun

X

X

Profil lipidique à jeun

X

X

X

Sem. : semaine, IMC : indice de masse corporelle Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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boliques, il faudrait entreprendre un traitement médical. Diverses options thérapeutiques existent pour tenter de limiter le gain pondéral associé aux APA. L’orlistat a d’abord été considéré comme un médicament de choix dans le traitement du gain pondéral causé par les APA, puisqu’il ne possède pas d’action sur le système nerveux central et ne risque donc pas d’interférer avec les molécules utilisées en psychiatrie. Son action amaigrissante est liée à son inhibition de la lipase, ce qui entraîne une diminution d’environ 30 % de l’absorption des gras par l’intestin55. Trois rapports de cas positifs, d’une durée de trois à 12 mois, décrivent respectivement des pertes de poids de 3,3 kg, de 2,03 ± 5,2 kg/m2 et de 6 % du poids initial56-58. Un autre rapport de cas présente une perte de poids de 13 kg chez un patient après 14 mois de traitement59. L’orlistat est cependant peu prisé par les psychiatres étant donné ses effets secondaires contraignants, telles les flatulences et l’incontinence fécale, qui limitent son utilisation chez les patients psychiatriques d’emblée souvent peu fidèles à leur médication30. L’amantadine est surtout connue pour ses propriétés antivirales et antiparkinsoniennes. Plus récemment, son effet antagoniste sur les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et son action stimulante de la voie dopaminergique ont été reconnus comme étant bénéfiques dans le traitement de la prise de poids liée aux APA. Une série de cas regroupant 12 patients traités avec l’amantadine (doses de 100 à 300 mg/jour) décrit une stabilisation du poids chez 11 d’entre eux et une perte moyenne de 3,5 kg après une moyenne de 21 semaines de traitement60. Une autre étude, regroupant 43 patients ayant pris en moyenne 15 kg à la suite d’un traitement avec l’olanzapine d’une durée moyenne de 17 mois, rapporte une perte d’environ 2,2 kg après 12 semaines de traitement61. Par ailleurs, une étude à double insu et comparative, avec placebo, a démontré que l’amantadine, lorsqu’elle était combinée à l’olanzapine, permettait de diminuer les concentrations de leptine circulante, comparativement à l’olanzapine seule62. Cette molécule s’avère donc intéressante, et bien que des interactions pharmacodynamiques avec les antipsychotiques pouvant parfois mener à l’exacerbation des symptômes psychotiques ont déjà été rapportés dans la littérature, aucune détérioration clinique n’a été rapportée dans les rapports de cas et les études cliniques présentées ci-dessus60-62. La sibutramine est un agent anorexigène qui exerce son action par inhibition de la noradrénaline, de la sérotonine et de la dopamine63. Malgré son efficacité assez bien établie dans le traitement de l’obésité primaire, les données probantes appuyant son utilisation chez les patients psychiatriques présentant un surplus de poids à la suite d’un traitement avec APA sont plutôt faibles64-67. De plus, étant donné son action sur plusieurs neurotransmetteurs, son utilisation peut être associée à un débalancement psychiatrique des patients qui en reçoivent30. La

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prise concomitante d’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et de sibutramine serait également à éviter, ce qui limite son utilisation chez les patients atteints d’une maladie mentale nécessitant un tel traitement49. Plusieurs études à répartition aléatoire et comparatives, avec placebo, ont été réalisées dans les dernières années pour évaluer l’effet de la metformine sur la prise de poids des patients traités avec des APA67-71. Cette molécule possède un potentiel intéressant, puisqu’elle permet d’améliorer le métabolisme des lipides et du glucose par son action sur la sensibilité à l’insuline, en plus d’augmenter la sensibilité à la leptine72. Les résultats des différentes études effectuées à ce jour sont cependant mitigés; parmi les cinq études publiées entre 2006 et 2008, seulement trois démontrent des résultats positifs68-70. La première d’entre elles comportait 80 patients atteints de schizophrénie ou de troubles schizo-affectifs et âgés de 46 ans en moyenne68. Les patients (n = 80), recevant 5 à 20 mg d’olanzapine par jour depuis au moins quatre mois consécutifs, étaient répartis aléatoirement dans le groupe metformine (850 à 2550 mg par jour) ou dans le groupe placebo, pour une durée de 12 semaines. L’IMC, le poids total et le tour de taille, l’hémoglobine glyquée, le taux d’insuline, la résistance à l’insuline, le taux de lipides et le taux de leptine étaient mesurés au départ ainsi qu’au bout des 12 semaines de traitement. Les patients traités avec de la metformine ont perdu en moyenne 1,4 ± 3,2 kg (p = 0,01), et leur taux de leptine a eu tendance à diminuer (p = 0,09), tandis que le groupe ayant reçu le placebo a maintenu un poids stable (p = 0,7). La résistance à l’insuline a augmenté de façon significative dans le groupe placebo et est restée constante dans le groupe metformine (p = 0,8). Aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes quant aux autres variables étudiées. Les deux autres études affichant des résultats positifs ont été réalisées en Chine. La première regroupait 128 patients âgés de 18 à 45 ans et traités pour un premier épisode de schizophrénie69. Ils étaient inclus dans l’étude s’ils avaient vu leur poids initial augmenter de plus de 10 % au cours de la première année suivant le début de la prise d’un APA (olanzapine, rispéridone, clozapine ou sulpiride [non disponible au Canada]). Les patients étaient répartis au hasard dans quatre groupes : metformine seule (n = 30), placebo seul (n = 29), modifications du style de vie additionnées à la prise de metformine (MSV + M) (n = 30) ou modifications du style de vie additionnées à la prise de placebo (MSV + P) (n = 29). Les doses de metformine étaient titrées 250 mg une fois par jour jusqu’à 250 mg trois fois par jour. Une diminution significative du poids, de l’IMC et du tour de taille a été observée dans les groupes metformine seule et MSV + M au terme des 12 semaines de traitement. Lorsque ces valeurs ont été comparées aux valeurs de base, les patients du groupe metformine seule avaient perdu 3,2 kg, soit 4,9 % de leur poids de base, et


ceux du groupe MSV + M avaient perdu une moyenne de 4,7 kg, soit 7,3 % de leur poids initial. Les résultats du groupe MSV + M étaient significativement supérieurs à ceux du groupe metformine seule quant à la perte de poids (p = 0,02), ainsi qu’à la diminution de l’IMC (p = 0,01) et du tour de taille (p = 0,03), tandis que les résultats du groupe metformine seule étaient supérieurs à ceux du groupe MSV + P quant à ces mêmes paramètres (p = 0,004, p = 0,0006 et p < 0,001, respectivement). Le fait que l’étude ait été réalisée en Chine, que les doses de metformine et d’APA utilisées ne soient pas comparables à celles recommandées en Amérique du Nord, que les patients n’avaient reçu leur diagnostic que peu avant le début de l’étude et qu’ils aient été jeunes et moins obèses limite considérablement la validité externe de cette étude. La deuxième étude, réalisée par le même groupe d’investigateurs, comptait 40 patients âgés entre 18 et 50 ans70. Par répartition aléatoire, 20 patients ont été assignés au groupe olanzapine 15 mg par jour et metformine 250 mg trois fois par jour, et 20 patients au groupe olanzapine et placebo, pour une durée totale de 12 semaines. Bien que les deux groupes de traitement aient présenté une augmentation de poids tout au long du traitement, la metformine a permis de limiter cette prise de poids à 1,5 ± 2,72 kg, versus 2,26 ± 1,12 kg dans le groupe placebo (p < 0,05). Aucune différence n’a cependant été observée entre les deux groupes quant à l’augmentation de l’IMC et du ratio taille/hanches. Il est intéressant de noter que les taux d’insuline et la résistance à l’insuline ont augmenté de façon significative dans le groupe placebo, mais qu’aucun changement n’a été noté dans le groupe metformine. La validité externe de cette étude reste encore une fois problématique, et sa faible durée ne permet pas de savoir si l’effet bénéfique observé avec la metformine se maintient à long terme. Le topiramate, d’abord utilisé comme antiépileptique, a vu son utilisation s’étendre au traitement du trouble bipolaire, de la migraine, des douleurs neuropathiques et maintenant du surplus de poids. Son action anorexigène serait apparemment liée à son inhibition glutaminergique73. Huit rapports de cas faisant état de résultats positifs et portant sur l’association du topiramate à une thérapie antipsychotique chez des patients adultes schizophrènes ont été publiés à ce jour74-81. Les doses de topiramate utilisées variaient entre 75 à 350 mg/jour. Après deux à 12 mois de traitement, les pertes de poids observées oscillaient entre 2,5 et 33 kg, et le traitement était bien toléré par la majorité des patients. Par ailleurs, deux études à répartition aléatoire avec comparaison à un placebo82,83, d’une durée de 10 et 12 semaines, rapportent également des pertes de poids significatives avec des doses de 200 à 250 mg par jour de topiramate (- 5,35 ± 4,35 kg et - 5,6 IC95 % - 8,5 à - 30,0 kg, respectivement). L’utilisation de cette molécule pour le contrôle du gain de poids associé à la prise d’APA semble donc très prometteuse. Divers effets secondaires cognitifs, tels le ralentis-

sement psychomoteur, la sédation, la somnolence, la fatigue, les problèmes de mémoire et les paresthésies, assez souvent rapportés dans les essais cliniques faits à ce jour, limitent cependant son administration à certains patients davantage sensibles à ce type d’effets indésirables74-83. Une augmentation graduelle des doses et un suivi étroit devraient être privilégiés lors de l’instauration d’un tel traitement. Bien que certaines données isolées existent quant à l’utilisation de la fluoxétine, de la fluvoxamine, de la bétahistine et des antagonistes histaminiques de type II pour le traitement du gain pondéral associé aux APA, l’utilisation de ces agents n’est pas recommandée pour le moment. D’autres molécules plus récentes, tels la zonisamide, le bupropion et les antagonistes sélectifs des récepteurs cannabinoïdes de type I, doivent être évaluées dans le cadre de futures études cliniques pour l’obtention d’informations supplémentaires quant à leur efficacité et à leur innocuité dans cette indication précise. En résumé, l’agent pharmacologique idéal servant à contrôler la prise de poids reste à découvrir : en plus d’être souvent très mal tolérée par les patients aucune des molécules étudiées ne possède d’indication officielle dans le traitement du gain de poids lié à la prise d’antipsychotiques.

Conclusion Somme toute, bien que les avancées thérapeutiques liées à l’avènement des APA sur le marché ne soient pas négligeables, les effets de ces agents sur la santé cardiovasculaire des centaines d’individus qui en utilisent représentent un enjeu important dans le domaine de la santé. Les rouages exacts du développement des problèmes métaboliques liés aux APA ne sont pas encore complètement élucidés. La prise de poids semble être, de prime abord, l’un des principaux facteurs impliqués dans ce phénomène. De plus en plus de données laissent cependant croire à une action directe des APA sur le métabolisme du glucose et des lipides, ce qui ouvre la voie au développement de nouvelles molécules visant davantage le contrôle de ces voies métaboliques. Le suivi étroit des patients ayant nouvellement entrepris un traitement avec un APA et la mise en place de traitements adéquats pour contrôler les divers facteurs de risque s’il y a lieu (diabète, dyslipidémie, etc.) sont essentiels pour assurer le succès de la thérapie. Si ces mesures ne sont pas suffisantes pour contrôler adéquatement le risque cardiovasculaire qui menace le patient ou si le gain de poids dépasse 5 % du poids initial et que la situation clinique le permet, on devrait envisager le changement pour un agent psychotrope de la même classe mais causant un gain de poids moindre. L’emploi de molécules entraînant une perte pondérale ou du moins un contrôle de la prise de poids peut être pris en considération pour certains individus, bien que l’efficacité et l’innocuité de ces divers médicaments limitent parfois leur utilisation. Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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Remerciements L’auteure désire remercier Pierre-Yves Gagnon, pharmacien à l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec (Hôpital Laval), pour l’aide précieuse qu’il a apportée à la rédaction de ce manuscrit. Pour toute correspondance : Joëlle Flamand-Villeneuve Département de pharmacie Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec 2725, chemin Ste-Foy Québec (Québec) G1V 4G5 Téléphone : 418 656-4590 Télécopieur : 418 656-4656 Courriel : joelle.flamand-villeneuve@ssss.gouv.qc.ca

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Abstract Purpose: To discuss the metabolic side effects of second generation atypical antipsychotics, whether dependent or independent of weight gain. Their management will also be discussed. Data sources: A review of the scientific literature was done using Pubmed. Selected were clinical studies and meta-analyses that were published in 1997– 2009 pertaining to the metabolic side effects of various atypical antipsychotics. Data analysis: In addition to causing significant weight gain (olanzapine = clozapine > quétiapine = risperidone > ziprasidone = aripiprazole), atypical antipsychotics are associated with insulin resistance and thus ultimately with type 2 diabetes and with dyslipidemia. These metabolic disturbances are mainly due to the presence of excess fat surrounding the abdominal viscera. However, some people, having experienced no weight gain, have developed insulin resistance or dyslipidemia, which suggests that antipsychotics have a direct action on lipid and glucose metabolism. Various peptide hormones such as leptin may be implicated in the development of such problems. We recommend strict monitoring of biological parameters (weight, blood pressure, fasting blood glucose, lipid panel, etc.) of patients treated with atypical antipsychotics. Rapid management of metabolic complications is indicated. Conclusion: Despite the fact that atypical antipsychotics constitute an interesting therapeutic option, their metabolic profile cannot be ignored and must be considered upon treatment initiation. Key words: antipsychotics, weight gain, diabetes, dyslipidemia, leptin

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Cas clinique en direct de l’unité Le jeu pathologique et les médicaments dopaminergiques Aurélie Lenglet, Valérie Gras, Pierre Krystkowiak, Amar Smail, Michel Andréjak

Résumé Objectifs : Présenter le jeu pathologique (JP), effet indésirable peu connu des agonistes dopaminergiques, au travers de quatre notifications rapportées au Centre régional de pharmacovigilance d’Amiens (France). Discussion : Les premiers cas de jeu pathologique sous agoniste dopaminergique datent de 2000 et ont été rapportés dans le contexte d’une maladie de Parkinson. Depuis, d’autres cas sont décrits avec ces médicaments utilisés à plus faibles posologies et dans un autre contexte. Le jeu pathologique correspond à une dépendance qui apparaît de façon insidieuse et peut passer inaperçue. L’existence d’antécédents neuropsychiatriques ou de comportements compulsifs semble favoriser la survenue de cet effet indésirable. Les conséquences peuvent être extrêmement négatives sur la vie des patients. La détection précoce de cette pathologie est primordiale d’autant que la diminution, voire l’arrêt du traitement, suffit souvent à faire disparaître la symptomatologie. Les médicaments les plus incriminés sont les agonistes dopaminergiques non ergotés (ropinirole et pramipexole) en raison de leur forte affinité pour les récepteurs D3 de la dopamine. Conclusion : La détection d’un jeu pathologique implique une reconsidération de la stratégie thérapeutique dans les plus brefs délais. La gravité potentielle de ce type d’atteinte doit inciter les médecins à informer les patients et leur entourage sur la possibilité de survenue de cet effet indésirable. Nous insistons sur l’importance du suivi postautorisation de mise sur le marché qui permet la mise en évidence de nouveaux signaux non observés au préalable lors des essais cliniques. Mots clés : Jeu pathologique, agonistes dopaminergiques, dépendance, troubles du contrôle des impulsions, pharmacovigilance.

Introduction Parmi les effets indésirables des médicaments dopaminergiques figure le jeu pathologique. L’apparition « officielle » du jeu pathologique comme entité individualisée dans la littérature à visée médicale et scientifique remonte aux années 1980, avec son introduction dans le DSM-III (Diagnostic and Statistical Manual of

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Mental Disorders)1. Puis, une définition plus complète, selon le DSM-IV2, décrit le jeu pathologique comme « une pratique inadaptée, persistante et répétitive du jeu qui entraîne une répercussion sur la vie familiale personnelle ou professionnelle ». Il est classé comme un trouble du contrôle des impulsions selon les critères de de l’ICD-10 (International Classification of Diseases 10th ed.)3. Le jeu est considéré comme pathologique lorsque le joueur présente au moins cinq des critères de diagnostic définis par le DSM-IV2 (tableau I). Ces critères reprennent en grande partie ceux qui ont été proposés pour la définition de la « dépendance aux substances psychoactives ». Le jeu pathologique fait l’objet d’une attention particulière en raison des conséquences négatives auxquelles les patients concernés sont confrontés (anxiété, dépression, culpabilité, réalisation d’actes illégaux, etc.). Il est à noter que cette dépendance apparaît de façon insidieuse et peut passer inaperçue, car elle fait l’objet de dissimulation vis-à-vis de l’entourage mais aussi du médecin s’il ne pense pas à informer et à interroger son patient sur ce type de problème. Pour assouvir leur passion du jeu, les patients sont prêts à tout, ruine financière, séparation de leur conjoint, vente de biens immobiliers4. Ceci peut conduire à des histoires dramatiques, comme l’une de celles qui sera présentée parmi les quatre cas notifiés au Centre régional de pharmacovigilance d’Amiens (France).

Description des cas En 2009, il existe un peu plus d’une dizaine d’observations de jeu pathologique chez des patients sous agonistes dopaminergiques, notifiées aux centres régionaux de pharmacovigilances français. Nous présentons Aurélie Lenglet, interne en pharmacie, service pharmacovigilance, CHU Amiens Valérie Gras, praticien hospitalier, pharmacien, service pharmacovigilance, CHU Amiens Pierre Krystkowiak, professeur des universités, praticien hospitalier, service de neurologie, CHU Amiens Amar Smail, praticien hospitalier, médecine interne, CHU Amiens Michel Andréjak, professeur des universités, praticien hospitalier, chef de service de pharmacologie clinique, pharmacovigilance, CHU Amiens


Tableau I : Critères de diagnostic du jeu pathologique : adaptation de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders2 1) Le jeu objet de préoccupations (remémoration d’expériences de jeu passées, ou prévision de tentatives prochaines, ou moyens de se procurer de l’argent pour jouer). 2) Besoin de jouer des sommes d’argent croissantes pour atteindre l’état d’excitation désiré. 3) Efforts répétés mais infructueux pour contrôler, réduire ou arrêter la pratique du jeu. 4) Agitation ou irritabilité lors de tentatives de réduction ou d’arrêt de la pratique du jeu. 5) Besoin de jouer pour échapper aux difficultés ou pour soulager une humeur dysphorique (sentiments d’impuissance, de culpabilité, d’anxiété, de dépression). 6) Après avoir perdu de l’argent au jeu, retourne souvent jouer un autre jour pour recouvrer ses pertes (pour se « refaire »). 7) Ment à sa famille, à son thérapeute ou à d’autres pour dissimuler l’ampleur réelle de ses habitudes de jeu. 8) Commet des actes illégaux, tels que falsifications, fraudes, vols ou détournements d’argent pour financer la pratique du jeu. 9) Met en danger où perd une relation affective importante, un emploi ou des possibilités d’étude ou de carrière à cause du jeu. 10) Compte sur les autres pour obtenir de l’argent et se sortir de situations financières désespérées dues au jeu.

quatre d’entre elles, spécifiquement notifiées au Centre régional de pharmacovigilance d’Amiens (France). Cas 1 Il s’agit d’un homme de 64 ans, présentant une maladie de Parkinson depuis plusieurs années, traitée initialement par du ropinirole 5 mg x 3/j et de la sélégiline 5 mg x 2/j puis, plus récemment, par une association de ropinirole 3 mg x 3/j et carbidopa /lévodopa 300 mg par jour. Il présente comme antécédents un tabagisme et une alcoolisation chroniques. En octobre 2006, dans les suites d’une chirurgie d’un canal lombaire étroit, survient un épisode délirant avec tentative d’autostrangulation responsable d’un infarctus cérébral jonctionnel accompagné d’un déficit du membre supérieur droit rapidement régressif. À l’époque, l’épisode confusionnel avait été mis sur le compte d’une prise de tramadol, antalgique consommé en période postopératoire. En juin 2007, il est de nouveau hospitalisé pour tentative de suicide par intoxication médicamenteuse avec, entre autres, la prise de 10 comprimés de ropinirole 2 mg. Après le retour à son domicile en juillet 2007, ce patient déprimé finira par réussir son suicide. Il apparaît rétrospectivement que ce patient était en situation financière désespérée (ruiné) en raison d’une compulsion aux jeux d’argent. Cet homme déprimé n’avait jamais abordé, lors des différentes consultations médicales, le sujet de sa dépendance, qui est toujours restée masquée. Le rôle éventuel du ropinirole n’avait jamais été évoqué auparavant. Cas 2 C’est le cas d’un homme de 40 ans, sous ropinirole depuis février 2006 pour un syndrome des jambes sans repos. Il est aussi traité pour hypertension artérielle par lercanidipine et indapamide et pour un reflux gastroœsophagien par lansoprazole. Il a développé de façon insidieuse une accoutumance aux jeux (tiercé, loto, jeux

de grattage), ses dépenses ont fortement augmenté, passant de 30 €/semaine à plus de 30 €/jour. L’arrêt du médicament, en février 2008, permet une nette diminution de l’envie de jouer avec arrêt total de la pratique des jeux de hasard en septembre 2008. Cas 3 Il s’agit d’une femme de 45 ans, dépressive et traitée pour un syndrome de jambes sans repos par ropinirole (0,75 mg le soir). Le syndrome des jambes sans repos est important avec présence des quatre critères diagnostiques majeurs. Le ropinirole s’avérant inefficace et mal toléré (somnolence diurne excessive), un changement thérapeutique pour pramipexole 1,5 cp x 3/ jour est réalisé en juillet 2008. On note une survenue très rapide d’un comportement de jeu pathologique (casino sur Internet) associé à un autre trouble du contrôle des impulsions, qui se traduit par une compulsion alimentaire avec prise de poids de 7 kg en deux mois. Arrêt de la prise du pramipexole fin août 2008 et régression des troubles du comportement. Cas 4 Le dernier cas concerne un homme de 42 ans aux antécédents de maladie de Basedow (maladie auto-immune qui touche la thyroïde) et de syndrome anxiodépressif. Ce patient, hospitalisé en novembre 2007 pour bilan de douleurs musculaires associées à des spasmes musculaires étiquetés syndrome des jambes sans repos, est traité depuis cette date par ropinirole 0,25 mg/j en association avec du clonazépam 3 mg/j. Une semaine après son retour à domicile, sa femme constate un changement de comportement : son mari passe trois heures par jour à faire des paris sur Internet et dépense plus de 500 € € en une semaine. De plus, il présente une augmentation de la libido (consultation de sites pornographiques notamPharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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ment) et une hypersexualité. L’arrêt du traitement, au début décembre, a fait disparaître rapidement ces troubles du comportement (mi-décembre).

Analyse Les premières observations de jeu pathologique de patients sous médicament dopaminergique date de 20005,6. Seedat et coll. décrivent le cas d’une patiente parkinsonienne de 59 ans, traitée par pergolide et sélégiline, sans antécédents psychiatriques, consultant pour une dépendance au jeu ayant débuté deux ans auparavant. Elle avait volé sa famille, emprunté de l’argent et vendu ses bijoux pour financer cette activité. Ce comportement pathologique a totalement disparu lorsqu’elle a été placée sous rispéridone5. Molina et coll. présentent les cas de 12 patients parkinsoniens souffrant de jeu pathologique sur 250 patients hospitalisés pour une maladie de Parkinson. À noter que certains de leurs patients avaient associé au jeu pathologique un comportement compulsif vis-à-vis de l’alcool6. En 2001, Gschwandtner et coll. décrivent le cas de deux patients présentant une tendance au jeu pathologique après la détérioration de leur maladie de Parkinson. Ces patients sont traités par des agonistes dopaminergiques. Les chercheurs concluent que les troubles du comportement pouvant correspondre à un trouble compulsif obsessionnel sont dus à une hyperstimulation des récepteurs dopaminergiques mésolimbiques7. Montastruc et coll. (2003) décrivent le cas d’une patiente parkinsonienne de 61 ans, traitée par l’association lévodopa et bromocriptine. Dix ans après le début de cette dopathérapie, elle signale, lors d’une consultation, un désir irrésistible de jouer au casino. Elle avoue se rendre au casino à l’insu de sa famille, jouer des quantités d’argent importantes, et elle envisage même de déménager pour se rapprocher d’une ville possédant un casino8. Une étude rétrospective menée à Phoenix au Muhammad Ali Parkinson Research Center identifie neuf patients sur 1884 qui présentent un comportement de jeu pathologique. Sur ces neuf patients, huit sont sous pramipexole (dosage de 2 à 8 mg/j) et un patient sous pergolide (dosage 4,5 mg/j). Chez sept patients, le JP était apparu un mois après l’augmentation des doses de médicament antiparkinsonien, et dans six cas, un changement de thérapeutique (remplacement du pramipexole par du ropinirole) a suffi à résoudre les troubles9. Tyne et coll. rapportent, chez sept patients, un délai de huit mois à deux ans de survenue du JP, après l’introduction du traitement dopaminergique ou une augmentation des posologies10. Kurlan rapporte le cas de six parkinsoniens développant des troubles répétitifs du comportement, dont deux associés au jeu pathologique. On n’a pas observé d’amélioration du comportement après la seule réduction des doses de médicaments dopaminergiques11.

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Avanzi et coll. présentent deux cas de jeu pathologique chez des patients parkinsoniens. Dans le premier cas, le changement d’agoniste dopaminergique (remplacement du ropinirole 15 mg/j par du pramipexole 2,8 mg/j) et la réduction de la dose de dopathérapie ont permis au patient de vaincre sa compulsion au jeu. Dans le deuxième, la dépendance a disparu après diminution des doses de L-dopa (425 mg pour 190 mg/j)12. Dodd et coll. ont identifié dans leur centre, entre 2002 et 2004, onze patients parkinsoniens souffrant de jeu pathologique. Les onze patients étaient traités par agonistes dopaminergiques. Parmi ces onze patients, trois prenaient de la L-dopa. Chez trois patients, les premiers symptômes de jeu pathologique sont apparus trois mois après le début du traitement ou l’augmentation des doses de l’agoniste dopaminergique. Le pramipexole était l’agoniste dopaminergique impliqué dans neuf cas sur onze13. Grosset et coll. décrivent 17 cas (4,4 %) de jeu pathologique chez des patients sous agonistes dopaminergiques sur 388 patients traités par un antiparkinsonien. Parmi ces 388 patients, 81 étaient sous pramipexole et neuf ont développé un jeu pathologique. La posologie la plus habituelle du pramipexole était de 4,5 mg/j. Sur les 17 cas de jeu pathologique, neuf étaient sous pramipexole (11 %), sept sous ropinirole (6,1 %; 7/114) et un sous pergolide (33 %; 1/3)14. Un autre cas décrit l’histoire d’un patient parkinsonien de 35 ans, traité par dopathérapie et deux agonistes dopaminergiques (pergolide et ropinirole). Cet homme a manifesté quelques mois après le début du traitement par agoniste dopaminergique un intérêt croissant pour les jeux de société, jeux payants et de casino. Ceci a abouti, au bout de quatre ans, à des pertes d’argent considérables avec recours à des actes illégaux pour disposer d’argent pour ces jeux. Les rôles successifs joués par le pergolide puis le ropinirole ont finalement été mis en cause, et l’administration de ces substances a été interrompue4. Jusqu’en 2007, le jeu pathologique n’était décrit que chez des patients parkinsoniens, aucun cas clinique de jeu pathologique n’avait été rapporté lors d’un traitement par agoniste dopaminergique en dehors de ce contexte. Tippemann-Peikert et coll. sont les premiers à décrire des cas de patients (n = 3) traités pour le syndrome des jambes sans repos par agoniste dopaminergique et ayant développé un trouble du comportement compulsif de type jeu pathologique15. La première patiente n’avait jamais présenté de comportement de jeu pathologique avant de prendre un agoniste dopaminergique, elle n’avait pas non plus d’antécédents psychiatriques ou d’abus de substances. Le pramipexole avait été introduit deux ans et demi avant la découverte de sa compulsion au jeu. Le traitement était efficace pour le syndrome des jambes sans repos, mais


un mois après le début de la prise du médicament, elle avait commencé à jouer au casino. La dose de pramipexole a été réduite, puis le traitement définitivement interrompu en raison de la survenue du problème de jeu pathologique. Après la prise ultérieure de ropinirole, la patiente a ressenti à nouveau une envie de jouer, encore plus irrépressible que précédemment. Le traitement au ropinirole a été arrêté et l’envie de jouer a disparu. Depuis, elle est rarement allée au casino. Les deux autres patients étaient seulement traités au pramipexole. L’envie de jouer s’est accentuée après, respectivement, huit mois de traitement à 0,5 mg/j et 17 mois à 0,75 mg/j. Après l’arrêt de la prise de pramipexole, le premier patient a complètement cessé de jouer, et le second est revenu à son activité de jeu antérieure à la prise du médicament. Dans ces trois cas, les patients ont déclaré être préoccupés par leur comportement tout en assurant ne pas avoir pu le contrôler. Driver-Dunckley et coll. décrivent également plusieurs cas (n = 5) de syndrome des jambes sans repos associé au jeu pathologique. Les cinq patients ont pris du pramipexole16. En 2009, Bostwick et coll. découvrent cinq patients parkinsoniens présentant des symptômes de jeu pathologique. Parmi ces patients, quatre étaient sous pramipexole (4,5 mg/j) associé à de la L-dopa (posologie allant de 600 à 1400 mg/j) et un sous ropinirole uniquement (21 mg/j). Dans quatre cas, l’arrêt du médicament a vu les symptômes de jeu pathologique disparaître. Dans le dernier cas, la réduction de la posologie du pramipexole (4,5 pour 3 mg/j) a suffi pour interrompre la compulsion au jeu17. Le tableau II résume les cas publiés dans la littérature médicale.

Discussion Les études menées sur la population générale tendent à montrer que le jeu pathologique est relativement répandu : sa prévalence dans la population adulte est estimée entre 1 % à 1,5 %18. Cette prévalence semble nettement plus importante dans les pays ou les régions dans lesquels le jeu est légalisé. Rapporté pour la première fois en 2000 chez des patients traités pour la maladie de Parkinson5,6, le jeu pathologique a d’abord été considéré comme rare. En réalité, ce n’est pas le cas, et il semble que la prévalence du jeu pathologique dans la maladie de Parkinson soit plus élevée que dans la population générale. Elle pourrait varier de 3 % à 8 % suivant les auteurs14,19-21. Les estimations montrent une tendance à la hausse dans les études les plus récentes, sûrement liée à une meilleure connaissance de cette pathologie. Nous avons recensé à ce jour plus de 80 cas dans la littérature scientifique que nous avons évaluée parallèlement aux quatre cas notifiés dans notre région. Pour les quatre cas notifiés, lorsque l’on recherche l’imputabilité des agonistes dopaminergiques dans le jeu pathologique selon l’algorithme de Naranjo, la réaction semble possible pour le cas n° 1 et probable pour les cas n° 2, 3 et 422. Plusieurs facteurs de risque peuvent favoriser l’apparition d’une compulsion aux jeux. Il s’agit d’une pathologie qui paraît plus fréquente chez les gens de sexe masculin23. L’âge des personnes touchées est plus souvent compris entre 20 et 55 ans. Le jeu pathologique semble survenir indépendamment

Tableau II : Cas tirés de la littérature médicale Source [date] Nombre de Médicaments Prise en charge Évolution patients qui incriminés développent un JP 1 AD + sélégiline Rispéridone Régression du JP Seedat et coll. [2000]5 12 LD +? 1 arrêt de LD pour un patient Inconnue Molina et coll. [2000]6 2 LD + AD Inconnue Gschwandtner et coll. [2001]7 1 LD + AD Inconnue Monstastrucs et coll. [2003]8 9 LD + AD Changement de thérapeutique Régression du JP Driver-Dunckley et coll. [2003]9 7 Traitement dopaminergique Inconnue Tyne et coll. [2004]10 2 LD + AD Inconnue Kurlan et coll. [2004]11 2 LD +AD+COMT Diminution des posologies Régression du JP Avanzi et coll. [2004]12 11 LD + AD Arrêt de l’AD Régression du JP en Dodd et coll. [2005]13 1 mois en moyenne 17 LD (9 personnes/17) + AD Inconnue Grosset et coll. [2006]14 3 AD Arrêt Régression du JP Tippmann- peikert et coll. [2007]15 5 AD Inconnue Driver-Dunckley et coll. [2007]16 1 LD + AD Arrêt Régression du JP Burkhard et coll. [2008]4 5 LD +AD Inconnue Bostwick et coll. [2009]17 AD : agoniste dopaminergique; COMT : catechol-O-methyltransferase; JP : jeu pathologique; LD : lévodopa Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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de l’ethnie, de la classe sociale ou de la culture, mais il existe des comorbidités qui jouent un rôle favorisant, comme l’abus d’alcool ou la dépression24. Dans nos observations, trois patients sur quatre souffraient de dépression, et un autre, d’exogénose (consommation abusive d’alcool). Le jeu pathologique est bien décrit chez les parkinsoniens traités et plus récemment dans le cadre de la prise en charge du syndrome des jambes sans repos15,16. On peut ajouter trois nouveaux cas, provenant du Centre régional de pharmacovigilance d’Amiens, de jeu pathologique chez des personnes sous agonistes dopaminergiques dans un contexte de syndrome des jambes sans repos. Cela met en évidence le fait que les agonistes dopaminergiques seraient davantage impliqués par rapport à la L-dopa dans le développement d’une compulsion aux jeux. Une étude récente a montré que 10 % des patients traités par agonistes dopaminergiques avaient développé un trouble du contrôle des impulsions, comme le jeu pathologique ou l’hypersexualité17. Les médicaments les plus fortement impliqués sont les agonistes dopaminergiques dérivés non ergotés, ayant une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques D3, comme le ropinirole et le pramipexole, contrairement à la L-dopa, qui est un précurseur de la dopamine activant tous les types de récepteurs à la dopamine. La fréquence du jeu pathologique semble augmenter en fonction de la dose d’agoniste dopaminergique prescrite. En effet, les risques de développer un jeu pathologique sont plus importants lorsque la dose est supérieure à 2 mg de pramipexole et à 6 mg de ropinirole par jour (18,4 % des patients)17.

dans le cadre du trouble du contrôle des impulsions, comme l’hyperactivité sexuelle, le jeu pathologique, les achats compulsifs, la cyberdépendance, les troubles du comportement alimentaire. Un point important de cette pathologie est l’aspect compulsif du comportement induit : en dépit des conséquences négatives que le jeu entraîne sur la vie des personnes compulsives, elles continuent à jouer. En effet, les principaux caractères de la compulsion : efforts répétés pour réduire, contrôler ou arrêter le rituel, besoin d’augmenter la fréquence ou l’intensité, réduction des activités sociales ou de loisirs, se retrouvent aussi bien chez l’acheteur compulsif que chez un individu dépendant de l’alcool. Un argument en faveur de la parenté entre ces troubles est le passage possible d’une dépendance à une autre : un toxicomane pouvant, par exemple, devenir plus facilement alcoolique, ou joueur pathologique, ou acheteur compulsif, etc. Il faut souligner l’importance de la vulnérabilité individuelle, seuls 8 à 15 % des patients sous agonistes dopaminergiques développent un trouble du contrôle des impulsions (et ce, même en l’absence d’un comportement compulsif ou addictif préalable)25. Aujourd’hui, même s’il est à rapprocher de l’assuétude aux drogues, le mécanisme conduisant à un comportement de jeu pathologique demeure discuté. La dimension de plaisir évoque un dysfonctionnement dopaminergique26. Le travail de Giovannoni et coll. a montré que le jeu pathologique entrait dans un contexte de comportement compulsif associé aux traitements qui modifient les concentrations de dopamine27.

Conclusion

Le risque de développer un problème de jeu pathologique semble différer selon l’agoniste dopaminergique. En effet, dans la littérature médicale, on retrouve davantage de cas de jeu pathologique liés à l’usage d’agonistes dopaminergiques non dérivés de l’ergot de seigle (ropinirole et pramipexole) qu’à celui des agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot de seigle (pergolide, bromocriptine, lisuride).

Le jeu pathologique d’une personne sous agoniste dopaminergique n’est pas rare, qu’il s’agisse de patient parkinsonien ou atteint du syndrome des jambes sans repos. Mais sa détection reste difficile, d’une part, en raison de la réticence des patients à reconnaître et à signaler le problème, comme nous avons pu le voir au travers des différents cas rapportés, et d’autre part, en raison du manque de sensibilisation des professionnels de santé.

Les troubles du contrôle des impulsions résultent d’une stimulation excessive des structures cibles du système méso-cortico-limbique ou ce qu’on appelle le circuit de la récompense ou du plaisir. Le maillon central du circuit relie deux groupes de neurones de l’aire tegmentale ventrale au noyau accumbens et au cortex orbitofrontal. Lorsqu’un comportement compulsif s’installe, le système est court-circuité à différents endroits, et on observe un renforcement positif qui incite l’individu à répéter l’expérience plaisante en l’absence d’autocritique. C’est le début de ce qui peut mener à une dépendance.

La détection du jeu pathologique chez un patient implique une reconsidération rapide de la stratégie thérapeutique, l’effet indésirable étant réversible à l’arrêt du médicament, comme nous avons pu le voir pour les cas n° 2, 3 et 4. Une diminution de la posologie suffit parfois. Certains auteurs proposent de changer d’agonistes dopaminergiques, d’autres, au contraire, ont décrit des réactions croisées9,15,24. Il est donc souvent nécessaire d’arrêter complètement le traitement par agoniste dopaminergique pour que la symptomatologie disparaisse. La régression est alors rapide et varie de quelques jours à quelques semaines9,13. En effet, nous avons pu observer la régression rapide du jeu pathologique dans le cas 4, où le patient a vu ses troubles du comportement se dissiper en moins d’un mois après l’interruption de la prise de

Dans le concept d’addiction ou de compulsion, il faut prendre acte de l’aspect similaire entre la dépendance aux drogues par rapport à celle sans substances rentrant

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ropinirole. L’arrêt du traitement à l’agoniste dopaminergique permet d’éviter que la pathologie ne s’aggrave davantage, comme nous avons pu le rapporter dans le cas n° 1, où le patient a fini par se suicider. Ceci illustre bien l’importance d’alerter les praticiens sur l’existence de ce type d’effet indésirable potentiellement grave afin d’améliorer la prise en charge. L’existence d’antécédents neuropsychiatriques ou de comportement addictif devrait être prise en compte dans la réflexion sur le rapport bénéfice/risque, lors de l’instauration du traitement avec agoniste dopaminergique. Dans ce cadre, une surveillance renforcée et ciblée de ce type de troubles paraît indispensable. Ce qui montre l’intérêt du suivi postautorisation de mise sur le marché de pharmacovigilance. Pour toute correspondance : Aurélie Lenglet Interne en pharmacie Centre régional de pharmacovigilance CHU Groupe hospitalier Sud Salouël 80054 Amiens Cedex 1 France Téléphone : 0033621352292 Télécopieur : 0033322455411 Courriel : lenglet.aurelie@gmail.com

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Abstract Purpose: To discuss pathological gambling (PG), a little known side effect of dopamine agonists, by means of four adverse reaction reports to the Centre régional de pharmacovigilance d’Amiens (France). Discussion: The first cases of pathological gambling while under treatment with a dopamine agonist were reported in 2000, in the context of Parkinson’s disease. Subsequently other cases have been described with these medications but at lower doses and in another context. Pathological gambling is a dependence that can appear insidiously and can go unnoticed. A history of neuropsychiatric disorder or of compulsive behaviour seems to favour the development of this side effect. Pathological gambling can have extremely negative consequences on patient’s lives. Early detection is crucial, and decreasing or even discontinuing the treatment should be enough to cause for symptoms to disappear. The most incriminating medications are non-ergot dopamine agonists (ropinirole and pramipexole) because of their strong affinity for dopamine D3 receptors. Conclusion: The detection of pathological gambling in a patient implies that a clinical approach must quickly be reevaluated. The potential severity of this problem must prompt physicians to inform patients and their families of the possibility of this side effect. We insist on the importance of post-marketing surveillance, allowing the detection of signals that were not observed during clinical trials. Key words: Pathological gambling, dopamine agonists, dependence, impulse control disorder, pharmacovigilance.

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Votre expérience avec… Profil d’utilisation des chariots de médicaments en établissement de courte durée et perspective sur leur utilisation optimale Jordane Alemanni, Jean-François Bussières, Christine Genest, Véronique Pelchat Résumé Objectif : Dans le cadre d’une mise à jour du circuit du médicament, nous proposons une réflexion sur l’utilisation optimale des chariots de médicaments dans le réseau de la santé du Québec. Mise en contexte : Il s’agit d’une étude descriptive portant sur l’utilisation de chariots de médicaments aux unités de soins auprès d’établissements de santé du Québec. Vingt chefs de département de pharmacie d’établissements comptant au moins 100 lits de courte durée ont été contactés par courrier électronique. Nous avons élaboré un questionnaire de 41 questions afin de recueillir de l’information en vue de décrire les modalités de localisation et de verrouillage des chariots, les titres d’emploi y ayant accès, leur configuration, les accessoires, la préparation des médicaments, l’échange des tiroirspatients et le remplissage des médicaments d’étage en réserve. Tous les chefs de département contactés par courriel ont répondu au sondage. Les données recueillies montrent qu’un nombre limité d’établissements ont recours à des chariots de médicaments aux unités de soins (9/20 personnes interrogées) et que les modalités d’utilisation varient beaucoup d’un établissement à l’autre. De plus, nous présentons les réflexions du comité pharmacie-soins infirmiers quant aux modalités optimales d’utilisation des chariots de médicaments. Conclusion : Il existe peu de données sur l’utilisation optimale des chariots de médicaments en établissement de santé au Québec. Cette étude descriptive a permis d’établir un mode d’implantation optimal de ces chariots dans un centre hospitalier universitaire mère-enfant. Mots clés : circuit du médicament, administration de médicaments, distribution de médicaments, chariots de médicaments

Introduction Depuis cinq décennies, les erreurs médicamenteuses font l’objet d’un grand intérêt dans le monde médical. Cet intérêt pour la prestation sécuritaire des soins de santé découle de la publication de résultats portant sur l’importance des erreurs médicamenteuses, dont un certain nombre sont prévisibles, de l’évolution des codes de déontologie des ordres professionnels et de l’émergence

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de technologies pouvant contribuer à réduire le nombre d’erreurs médicamenteuses. Les prescripteurs électroniques, la centralisation des préparations stériles et non stériles, l’ensachage des médicaments, la robotisation des piges de médicaments, ainsi que le recours aux cabinets décentralisés, aux lecteurs de codes à barres et aux chariots de médicaments sont des exemples de technologies utilisées dans les milieux hospitaliers pour tenter de diminuer les risques d’erreurs associées aux médicaments. On reconnaît que 3 à 7 % des patients hospitalisés sont confrontés à une erreur médicamenteuse1. L’Institute for safe medication practice rapporte en 2008 que 34 % des erreurs médicamenteuses surviennent au chevet du patient et que peu sont détectées avant l’administration du médicament au patient2. En pédiatrie, le risque d’erreurs médicamenteuses est trois à cinq fois plus élevé que pour la population adulte, notamment en raison de l’ajustement des doses selon le poids, de la disponibilité de plusieurs formes posologiques, des modalités d’administration, etc3. En 2009, Oishi et Shane ont publié une réflexion sur les modalités de préparation, de distribution et d’administration des médicaments existantes à partir d’une enquête internationale réalisée en 20054,5. Dans une étude américaine menée en 2005 et portant sur la pratique pharmaceutique en milieu hospitalier, on rapporte une distribution centralisée des médicaments de près de 74 % et décentralisée (c.-à-d. avec utilisation de cabinets automatisés décentralisés) de près de 26 %6. De plus, les personnes sondées rapportent avoir recours aux doses uniques dans plus de 75 % des cas, soit 83 % pour les formes orales et 66 % pour les formes parentéJordane Alemanni, interne en pharmacie, Université Paul Sabatier Toulouse III, France, est assistante de recherche à l’Unité de recherche en pratique pharmaceutique au CHU Sainte-Justine Jean-François Bussières, B.Pharm., M.Sc., MBA, FCSHP, est chef du Département de pharmacie et de l’Unité de recherche en pratique pharmaceutique au CHU Sainte-Justine et professeur titulaire de clinique à la Faculté de pharmacie de l’Université de Montréal Christine Genest, B.Sc.Inf., Ph.D., est infirmière cadreconseil au CHU Sainte-Justine et chargée d’enseignement à la Faculté des sciences infirmières de l’Université de Montréal Véronique Pelchat, B.Sc.Inf., MBA, est infirmière conseillère au CHU Sainte-Justine


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rales. La distribution quotidienne en doses unitaires étant un standard de pratique depuis plus de trois décennies aux États-Unis, les plus récentes études ne portent plus sur l’utilisation de chariots mais plutôt sur l’émergence de prescripteurs électroniques, de pompes intelligentes et de lecteurs de codes à barres au chevet des patients7. Dans une enquête canadienne menée en 2008, on rapporte que 64 % des établissements ont recours à un système centralisé de distribution de doses unitaires, principalement au Québec (67 %), en Ontario (66 %) et dans les Prairies (73 %)8. Au Québec, le ministère de la Santé et des Services sociaux a publié en 2005 le rapport du Groupe de travail sur l’introduction de systèmes automatisés et robotisés de distribution de médicaments en établissements de santé au Québec (SARDM)9. On observe que 24 établissements sur 45 sondés comptant au moins 100 lits, dont 50 de courte durée, avaient recours à des chariots pour la distribution de médicaments aux unités de soins et 46 % avaient indiqué utiliser ces chariots pour le transport des médicaments au chevet des patients. Douze établissements avaient le projet de s’équiper de chariots de médicaments. Ces données montrent que la distribution unitaire est largement implantée aux États-Unis et au Canada. Toutefois, très peu de données sont disponibles sur l’utilisation optimale des chariots de médicaments. En 2007, les 16 agences de santé et de services sociaux du Québec représentant 138 établissements ont déposé un plan quinquennal de mise à jour du circuit du médicament. Les demandes se chiffrent à près de 200 millions de dollars. La phase I de cette mise à jour effectuée en 2008-2009 comporte un financement de 17 millions de dollars, également destinés aux équipements et aux systèmes d’information. En ce qui a trait aux équipements, au-delà de 40 établissements procèderont à l’acquisition de plus de 1000 chariots de distribution de médicaments pour les patients dont le séjour hospitalier est de courte et de longue durée. Dans le cadre de cette mise à jour du circuit du médicament et des investissements en cours, nous proposons une réflexion sur l’utilisation optimale des chariots de médicaments par le personnel soignant aux unités de soins du réseau de la santé du Québec.

Méthodologie Il s’agit d’une étude descriptive portant sur l’utilisation de chariots de médicaments aux unités de soins dans certains établissements de santé du Québec. Vingt chefs de département de pharmacie d’établissements de santé comptant au moins 100 lits de courte durée ont été contactés par courrier électronique. Nous avons élaboré un questionnaire de 41 questions dirigées et semi-dirigées afin de recueillir de l’information en vue de décrire

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les modalités de localisation et de verrouillage des chariots, les titres d’emploi y ayant accès, leur configuration et les tiroirs-patients, les accessoires, la préparation des médicaments, l’échange de tiroirs-patients des chariots et le remplissage des médicaments en réserve aux étages. Les questions ont été élaborées dans le cadre d’un projet d’acquisition et d’implantation de chariots au sein de notre établissement. Le questionnaire a été prétesté dans un établissement de santé ayant recours à des chariots afin qu’au besoin, nous procédions à l’ajustement des questions. Le CHU Sainte-Justine est un centre hospitalier universitaire de 500 lits, dont 100 d’obstétrique-gynécologie et 400 de pédiatrie. Le département de pharmacie offre depuis plus d’une décennie une distribution unitaire quotidienne des médicaments avec échange de tiroirs-patients sans chariots. Le département de pharmacie traite plus d’un million de transactions informatiques par année et effectue plus de 500 000 préparations magistrales en seringues orales non stériles et stériles. Les données descriptives recueillies ont été colligées et regroupées. À partir des données recueillies, de la revue documentaire et du processus d’acquisition, nous présentons notre réflexion quant à l’utilisation des chariots de médicaments en établissement de santé. Aucune analyse statistique n’a été réalisée compte tenu des données recueillies.

Résultats Tous les établissements contactés par courriel ont répondu à l’enquête (taux de réponse : 100 %). Neuf établissements (45 %) utilisent des chariots de médicaments aux unités de soins, soit l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont, le Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CHUM), le CSSS Jardins des Roussillons (Centre hospitalier Anna-Laberge), l’Hôpital Charles LeMoyne, l’Hôpital général juif, le CSSS du Sud de Lanaudière (Centre hospitalier Pierre-Le Gardeur), le CSSS de Laval (Cité de la santé), le CSSS Richelieu-Yamaska et l’Institut de cardiologie de Montréal. Le tableau I présente le profil des réponses recueillies. Les données collectées montrent qu’un nombre limité d’établissements ont recours à des chariots de médicaments aux unités de soins et que leurs modalités d’utilisation aux unités de soins varient beaucoup d’un établissement à l’autre. Les différences semblent liées notamment à la période durant laquelle les chariots ont été introduits dans le circuit du médicament. Par exemple, les modalités de verrouillage sont liées à la génération du chariot (avec ou sans module électronique permettant un identifiant unique par usager). Dans le cadre du projet québécois SARDM, chaque établissement devait procéder à la mise en place d’un comité responsable de la planification et de l’implanta-


Tableau I : Profil d’utilisation des chariots Problématiques

Commentaires

Localisation des chariots • Rangement : Poste de soins (33 %), corridor (44 %), en déplacement (23 %) • Mobilité des chariots : Aucune mobilité (44 %), jusqu’à proximité des chambres (44 %), jusque dans les chambres (12 %) Verrouillage des chariots Accès aux chariots Configuration des chariots

• Clé (33 %), code électronique (78 %), non verrouillé (11 %) • Délai de verrouillage : 1 à 10 minutes • Accès donné à des titres d’emploi (22 %), à des individus (22 %), non précisé (56 %) • Aucun chariot ayant des tiroirs réservés aux narcotiques • Octroi de codes d’accès : Soins infirmiers (67 %), département de pharmacie (33 %), génie biomédical (11 %) • Verrouillage de chariot par une seule personne responsable • Infirmière (100 %), infirmière auxiliaire (22 %), préposé (22 %), pharmacien (67 %), assistant technique (78 %), inhalothérapeute (11 %) • Toutes les personnes interrogées indiquent qu’une infirmière peut avoir accès à plusieurs chariots • Nombre de tiroirs-patients par chariot : Moins de 12 (33 %), de 12 à 15 (33 %), plus de 15 (34 %) • Nombre de tiroirs par patient : Un (100 %) • Ordre des tiroirs-patients par chariot : Localisation des chambres (56 %), selon la charge de travail (33 %), variable (11 %)

Configuration des tiroirs-patients • Marquage des tiroirs-patients : Deux identifiants (75 %), numéro de lit (100 %), nom des patients (44 %), code-barres (22 %) • Subdivision des tiroirs-patients : Doses régulières c. au besoin (44 %), quart de travail (11 %), aucune (33 %) Selon les questions et les choix de réponses proposés (c.-à-d. un ou plusieurs), la somme des personnes interrogées peut excéder 100 %

tion des différentes actions découlant du circuit du médicament. Chaque établissement a été invité à procéder à une analyse d’écarts (c.-à-d. près de 100 critères de conformité) et à déterminer des actions correctrices à partir d’un questionnaire d’évaluation du circuit du médicament pour les plans régionaux de 2006. Dans le cadre de ce comité, nous avons discuté de l’acquisition et de l’implantation des chariots de médicaments. Le tableau II présente le fruit de cette réflexion, les modalités d’utilisation, les options disponibles et les choix effectués. À noter que les deux soumissionnaires conformes au dossier québécois et à l’appel d’offres mené en 2008 étaient Lyonville (distribué par Jones Packaging, ON, Canada) et Artromick (distribué par Jones Packaging, ON, Canada).

diatrie, néonatologie et greffe de moelle osseuse) compte tenu de la configuration des chambres et aucun chariot non plus pour la psychiatrie compte tenu des budgets disponibles. La figure 1 illustre un modèle de chariot disponible dans une unité de soins.

Figure 1 : Modèle de chariot disponible dans une unité de soins

Cette analyse a permis de confirmer le nombre d’équipements requis en fonction des besoins de l’ensemble du personnel soignant et des populations de patients des différentes unités. Un total de 68 chariots de médicaments, chacun comportant huit tiroirs-patients pour les bénéficiaires dont l’hospitalisation est de courte durée et 10 tiroirs-patients pour ceux du secteur de la réadaptation ainsi que neuf chariots de transferts (48 tiroirs-patients/chariot) ont été retenus. De plus, chaque chariot comporte six tiroirs non échangeables de différentes dimensions (3, 6 et 10 pouces), y compris un tiroir verrouillé pour les substances contrôlées. Aucun chariot n’a été retenu pour les populations des soins intensifs (péPharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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Tableau II : Perspective d’un comité pharmacie/soins infirmiers sur l’utilisation optimale des chariots de médicaments en établissement de santé Modalités d’utilisation

Options disponibles Option retenue au CHU Sainte-Justine

Commentaires

Recours à des • Casiers-patients mobiles (c.-à-d. avec Il existe peu de données sur les rangements de médicaments chariots ou à des échange possible à partir d’un chariot pour les patients dans les unités de soins. casiers-patients de transfert) La localisation retenue doit favoriser la prestation et leur localisation o Centralisés aux postes de soins sécuritaire, limiter les interruptions lors de la préparation o Décentralisés dans chaque et de l’enregistrement, limiter les déplacements de chambre patient l’infirmière et favoriser la préparation/l’enregistrement des • Casiers-patients fixes doses à proximité des patients. o Centralisés aux postes de soins o Décentralisés dans chaque Les casiers-patients dans les chambres décentralisent chambre patient l’activité et peuvent permettre de faire collaborer • Chariots fixes davantage le patient. Toutefois, ils requièrent un o Centralisés aux postes de soins accroissement du stock de fournitures et multiplient les o Décentralisés dans les corridors accès au patient par un tiers externe pour le • Chariots mobiles remplissage des casiers lors de changements. o Rangés aux postes de soins et La gestion des accès électroniques est possible déplacés lors des tournées mais coûteuse. o Rangés dans les corridors à des points donnés et déplacés lors Le recours aux chariots demeure encore le standard des tournées de pratique et permet une plus grande flexibilité pour la mise à jour du contenu et une proximité variable selon le degré d’isolement et le modèle de soins. Bien que l’on vise le principe « un chariot-une infirmière », les équipements retenus dans le cadre du dossier québécois ne permettent pas facilement le changement de la configuration des tiroirs-patients par quart de travail parce que le retrait n’est prévu et facile que pour des modules de 4 à 6 tiroirs à la fois. Ainsi, il est plus réaliste et sécuritaire de configurer les chariots selon la géographie (c.-à-d. un chariot pour 4, 6 ou 8 patients de chambres contiguës) et une infirmière peut/doit utiliser un ou plusieurs chariots selon le besoin. Verrouillage des • Aucun verrouillage chariots • Verrouillage avec clé/unité de soins • Verrouillage avec carte magnétique et mot de passe • Verrouillage avec nom d’usager et mot de passe • Verrouillage avec biométrie (c.-à-d. empreinte digitale)

La gestion de clés est problématique pour le personnel soignant, parce qu’elle nécessite des recherches et des déplacements nombreux sans compter les difficultés entourant la perte de clés. Le recours à un module électronique permet l’élimination des clés. Un délai maximal postaccès doit être défini pour assurer un reverrouillage automatique sécuritaire.

Codes d’accès

• Par : individus, titres d’emploi, unité de soins L’accès par individu est souhaitable pour assurer un suivi • Pour : certains chariots, tous les chariots optimal du circuit du médicament (p. ex. : comme pour les • Avec : mise à jour par chariot avec pompes intelligentes, les cabinets automatisés décentralisés, connexion locale, réseau filaire, réseau etc.), mais est un défi pour la mise à jour en temps réel lors de sans fil l’arrivée/du départ d’employés. Peu d’établissements ont implanté un réseau sans fil permettant une mise à jour en temps réel sans déplacement. Certains fournisseurs de chariots offrent une carte avec ou sans fil, sans possibilité de conversion. L’utilisation de codes d’accès individualisés n’a d’intérêt que s’il est possible de mettre en place une surveillance périodique de l’utilisation des chariots afin d’éviter le chapardage et de fournir des informations sur les erreurs médicamenteuses.

Personnel soignant ayant accès aux chariots

• Infirmières La sélection des titres d’emploi ayant accès aux chariots de • Infirmières auxiliaires médicaments dépend de leur rôle respectif. Par exemple, un • Inhalothérapeutes accès sera donné aux préposés aux bénéficiaires si la • Préposés aux bénéficiaires réception et le dépôt des premières doses dans les tiroirs• Brancardiers patients leur sont confiés. De même, un accès sera donné aux • Pharmaciens brancardiers si l’échange quotidien des tiroirs-patients à partir • Assistants techniques en pharmacie des chariots de transfert leur est confié. Un accès doit aussi être planifié pour le personnel en stage de formation. On sera tenté de limiter les titres d’emploi si les codes d’accès ne sont pas individuels.

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Tableau II : Perspective d’un comité pharmacie/soins infirmiers sur l’utilisation optimale des chariots de médicaments en établissement de santé (suite) Modalités d’utilisation

Options disponibles Option retenue au CHU Sainte-Justine

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Configuration des • Séquence des tiroirs-patients En raison des différents risques liés à la manipulation des chariots o Selon la localisation des chambres tiroirs (bris, chutes), le recours à un chariot par infirmière o Selon la charge de travail avec assemblage de tiroirs-patients par quart de travail (c.-à-d. • Nombre de tiroirs-patients le ratio varie entre les quarts de jour-soir-nuit et selon les o 4, 6, 8, 10, 12 patients) ne peut être envisagé à partir des modèles retenus dans le dossier québécois. La séquence par localisation de chambre évite l’assemblage par quart de travail et les contraintes inhérentes à la remise au scénario initial de positionnement des tiroirs-patients/modules chaque jour pour le remplissage par la pharmacie. Le nombre de tiroirs-patients/chariots est directement lié au nombre de chariots de transfert. Ainsi, afin d’assurer une distribution géographique optimale pour le personnel soignant, il est important de limiter l’utilisation partielle de modules de tiroirs-patients (p. ex. : il est préférable d’avoir 4 ou 8 tiroirs-patients utilisés par chariot et non 5, considérant qu’un tiroir-patient n’est pas dissociable de son module contenant 4 tiroirs-patients lors de l’échange). Configuration des • Identification des tiroirs-patients Le recours à deux identifiants est incontournable pour tiroirs-patients o Numéro de chambre l’administration de médicaments; toutefois, le recours à un o Nom du patient identifiant générique, comme le numéro de chambre, est o Code-barres du numéro de dossier acceptable si une feuille d’administration est en place et si les du patient doses extemporanées ou préparées à l’avance comportent • Subdivision des tiroirs-patients deux identifiants. La subdivision d’un tiroir-patient vise à o Doses régulières vs au besoin faciliter le travail de l’infirmière. Le tri des médicaments sur o Quart de travail une FADM peut notamment être alphabétique par nom o Aucune subdivision générique, regroupé selon la posologie, par doses régulières ou doses au besoin, etc. Un tri similaire dans le tiroir-patient peut être utile. Le recours à des diviseurs dans les tiroirs-patients limite toutefois la taille des produits qu’il peut contenir et empêche la mise en tiroirs de la plupart des formats dont la préparation est centralisée à la pharmacie (p. ex. : seringues orales, seringues injectables, mini-sacs, etc.). Contenu des • Types de tiroirs Les chariots disponibles sur le marché comportent différents types de o Tiroirs non échangeables (TNE) minimalement un ou des modules de tiroirs-patients produits dans les o Tiroirs échangeables (TE) échangeables pour la distribution unitaire quotidienne ou tiroirs-patients • Types de médicaments hebdomadaire. De plus, les chariots peuvent contenir des o Médicaments de l’annexe F ou de tiroirs non échangeables (c.-à-d. fixes dans le chariot) avec ou vente libre (TE-TNE) sans code d’accès additionnel. Le code d’accès additionnel o Stupéfiants (TNE) permet de sécuriser certains médicaments dans un tiroir non o Drogues contrôlées (TNE) échangeable distinct. Bien que les stupéfiants, drogues o Benzodiazépines (TE) contrôlées et benzodiazépines soient généralement rangés o Médicaments de réserve d’étage dans une armoire contrôlée fixe ou un cabinet automatisé (TNE) décentralisé, il est acceptable que l’infirmière range une dose o Fournitures pour l’administration extemporanée pour administration imminente à un patient de médicaments (TNE) dans le chariot, dans le tiroir-patient ou dans un tiroir non o Retour de médicaments (TE) échangeable sécurisé, si les procédures locales le permettent et qu’il n’existe pas de problème de chapardage. L’ajout de médicaments de réserve d’étage et de fournitures, pour l’administration des médicaments, est requis pour une véritable décentralisation de l’activité. Toutefois, le stock des articles permis doit être limité pour éviter une duplication coûteuse des stocks par rapport aux réserves centralisées par unité de soins, de même qu’un responsable au remplissage doit être désigné. Accessoires • Tiges à solutés • Bras de soutien pour ordinateur ou lecteur de codes à barres • Lampes pour éclairage • Poubelles pour déchets

Plusieurs accessoires sont disponibles selon les fabricants. Les lampes intégrées au chariot sont généralement insuffisantes pour éclairer le contenu des tiroirs-patients durant la nuit et ne suffisent qu’à éclairer le plan de travail. La disponibilité ultérieure d’un bras de soutien pour ordinateur Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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Tableau II : Perspective d’un comité pharmacie/soins infirmiers sur l’utilisation optimale des chariots de médicaments en établissement de santé (suite) Modalités d’utilisation

Options disponibles Option retenue au CHU Sainte-Justine

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• Poubelles pour objets coupants-tranchants ou lecteur de codes-barres semble être une condition • Tablettes extensibles préalable incontournable compte tenu de l’informatisation progressive des dossiers cliniques en établissement de santé.

Préparation de médicaments

• Dans le corridor sur le chariot Les organismes d’agrément recommandent que les doses • Au poste de soins soient dispensées par la pharmacie dans un format prêt à • Dans la chambre du patient l’administration. Toutefois, compte tenu des stabilités physico-chimiques, des ressources matérielles et humaines disponibles et des contraintes liées aux délais et au transport de médicaments, l’infirmière doit assumer la préparation de certaines doses de médicaments à l’étage. Les écrits infirmiers ne se positionnent pas sur l’utilisation de chariots de médicaments pour la préparation et la distribution des doses. Les normes USP 795 et 797 proposent un cadre clair et strict qui devrait faire l’objet d’une mise au courant, peu importe le lieu de préparation de ces doses.

Échange des • Lieu de l’échange L’échange des tiroirs-patients est une activité généralement tiroirs-patients o Au poste de soins quotidienne qui permet le remplacement des tiroirs-patients. o Dans les corridors On peut établir une consigne visant à déplacer à chaque o Dans les chambres période d’échange les chariots décentralisés pour optimiser le • Personnel responsable de l’échange temps d’échange. On peut aussi procéder à l’échange dans les o Assistants techniques en pharmacie corridors. Si cette option est retenue, il est préférable de o Préposé/brancardier recourir aux chariots de transferts de plus petite capacité (c.-à-d. 48 tiroirs-patients plutôt que 96 tiroirs-patients) pour éviter les collisions et embouteillages. Bien que le personnel technique de la pharmacie soit habilité à procéder au transfert, le recours à du personnel de l’étage peut s’avérer un choix préférable si l’équipe technique n’est pas en mesure de produire toutes les doses centralisées. Remplissage des réserves de médicaments au commun intégrées aux chariots

• Assistant technique en pharmacie Il est préférable que le remplissage des médicaments aux • Infirmière, infirmière auxiliaire unités de soins soit effectué par le personnel de la pharmacie, • Préposé afin d’assurer le respect de la sélection, des quantités et le • Magasinier suivi des péremptions. Ce remplissage peut être effectué en • Autre mode traditionnel ou en cabinet automatisé électronique. Toutefois, le remplissage décentralisé de certains médicaments (p. ex. : acétaminophène, eau stérile, chlorure de sodium) et fournitures (p. ex. : seringues orales et injectables vides, aiguilles, etc.) peut être effectué par le personnel des unités de soins selon les ressources.

Discussion Aux États-Unis, la Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations (JCAHO) (2008) précise dans sa norme sur la gestion des médicaments que l’établissement doit de façon régulière relever des points pouvant faire l’objet d’améliorations en évaluant l’information sur l’utilisation de nouvelles technologies ou sur des pratiques exemplaires dans d’autres organisations10. Le recours aux formes pharmaceutiques prêtes à administrer est également fortement recommandé. L’American Society of Health-System Pharmacists (ASHP) encourage le recours à la distribution unitaire quotidienne depuis 1975 et la participation active du pharmacien au circuit du médicament11,12. La Société canadienne des pharmaciens d’hôpitaux (SCPH) encourage elle aussi la distribution unitaire quotidienne dans sa mise à jour de 200813. Des lignes directrices de l’ASHP concernant la

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distribution unitaire comportent une section sur l’administration des médicaments14. En 2008, Agrément Canada a publié une première édition de la Norme sur la gestion des médicaments15. Cette norme comporte plusieurs pratiques organisationnelles qui incitent les organisations à prioriser des actions ayant davantage d’influence sur la prestation de soins sécuritaires. Outre la norme sur la gestion des médicaments, plusieurs normes requièrent un stockage minimal et sécuritaire des médicaments par les équipes soignantes dans les lieux de prestation de soins. En ce qui concerne la préparation et l’administration des médicaments à l’étage, on précise que les médicaments doivent être transportés aux unités de soins de façon sécuritaire et dans un délai optimal. Les médicaments doivent être dispensés par la pharmacie dans des formats unitaires prêts à l’administration. Le médicament doit de-


meurer dans son conditionnement unitaire jusqu’au moment de son administration. L’enregistrement des doses (c.-à-d. date/heure/dose/paraphe) sur les feuilles d’administration de médicaments doit se faire dès que possible. L’Agency for Healthcare Research and Quality a publié une analyse critique d’un ensemble de pratiques pouvant exercer une influence sur la prestation de soins sécuritaires7. Ainsi, compte tenu que la distribution unitaire quotidienne est un standard de pratique reconnu depuis plusieurs décennies, il est étonnant qu’il y ait très peu de données sur l’utilisation optimale des chariots de médicaments. Il faut rappeler que le recours à des chariots pour la distribution des médicaments dans les unités de soins remonte aux années soixante-dix et au début des années quatre-vingt16-19. Wareham et coll. décrivaient dès 1983 l’intégration d’un ordinateur à un chariot de médicaments20. D’autres ont évalué l’arrimage des chariots aux cabinets décentralisés automatisés dans les unités de soins21. Plus récemment, Camac et coll. ont observé une réduction de 18 % à 7 % du taux d’erreurs en comparant la dispensation centralisée à partir des postes de soins avec une distribution décentralisée à partir de casiers de médicaments au chevet des patients22. Fisher et coll. ont aussi observé une réduction du taux d’erreurs médicamenteuses en comparant une distribution centralisée (9,2 %) avec une distribution à l’aide de chariots mobiles de médicaments (2,6 %)23. Ces auteurs prétendent que lorsque la préparation et l’administration ont lieu plus près du chevet du patient, cela contribue à réduire les sources d’interruptions et de distractions. De plus, Smetzer recommande que la feuille d’administration des médicaments soit utilisée au chevet du patient24. Dans une étude canadienne récente, Bennet et coll. ont comparé la charge de travail liée à un système de casier-patient dans les chambres avec un système de chariots mobiles de médicaments25. Bien que le nombre d’observations soit limité (c.-à-d. deux unités de 24 lits durant 48 heures), on note une réduction moyenne de 23 minutes (40 comparativement à 63 minutes/infirmière/ quart de travail de 12 heures) pour la préparation et l’administration des médicaments et une réduction de 12 minutes (13 comparativement à 25 minutes/infirmière/ quart de travail de 12 heures) pour la recherche de doses manquantes. En contrepartie, l’étude indique une augmentation de 15 minutes (22 vs 7 minutes/technicien en pharmacie/unités de soins/24 heures) pour l’échange de cassettes patients par le technicien en pharmacie. Quelques auteurs infirmiers ont aussi décrit les chariots de médicaments et leurs composantes sans préciser les modalités d’utilisation26,27. Cela est d’autant plus surprenant que ce sont les infirmières qui sont les principales utilisatrices de ces chariots.

Au Québec, l’article 45 du Code de déontologie des infirmières et infirmiers précise que « l’infirmière ou l’infirmier ne doit pas faire preuve de négligence lors de l’administration d’un médicament28. À cette fin, l’infirmière ou l’infirmier doit, notamment, avoir une connaissance suffisante du médicament et respecter les principes et méthodes concernant son administration ». Ainsi, l’Ordre des infirmières et infirmiers du Québec rappelle le principe des huit B (bon patient, bon médicament, bon motif, bonne dose, bonne fréquence, bonne voie, bon point d’injection et bon moment d’administration) sans pour autant préciser de modalités d’utilisation pour les chariots de médicaments. Pourtant, notre expérience pratique ainsi que quelques études observationnelles locales, dont une sous presse, nous ont permis de recueillir de l’information sur des problèmes pratiques liés à l’administration des médicaments29. Par exemple, des doses ensachées et dispensées par la pharmacie dans les tiroirs-patients sont retirées de leur sachet au poste de soins plutôt qu’au chevet des patients et sont administrées à partir de gobelets de carton sans signes distinctifs, alors que plusieurs gobelets peuvent être transportés en même temps. Les doses nécessitant une préparation extemporanée par l’infirmière sont préparées en lots (c.-à-d. plus d’un patient à la fois au poste de soins) et ne portent pas forcément de marque distinctive lorsqu’elles sont installées ou administrées au chevet du patient. L’enregistrement des doses peut être effectué avant ou après l’administration (p. ex. : en fin de quart de travail) avec des retranscriptions sur des feuilles temporaires puis sur la feuille d’administration des médicaments. L’utilisation de chariots pourrait permettre d’améliorer la conformité de ces gestes quotidiens. Ainsi, bien que notre sondage porte sur un nombre très limité de cas, il révèle des modalités d’utilisation des chariots de médicaments très variables. L’acquisition de chariots par plusieurs établissements du réseau de la santé dans le cadre de la mise à jour circuit du médicament (SARDM), est une bonne occasion d’établir un modèle optimal d’utilisation des chariots afin de définir les pratiques exemplaires. Les réflexions de notre comité local SARDM nous apparaissent utiles à partager pour décrire les bonnes pratiques d’utilisation des chariots de médicaments en établissement de santé. Une évaluation de cette implantation sera menée après l’acquisition de cet équipement. Ce sondage et cette réflexion comportent plusieurs limites. Ils ne recensent la pratique que de neuf établissements compte tenu du nombre de centres ayant implanté des chariots. Les éléments de réflexion issus du comité local SARDM sont le fruit d’un groupe d’experts plutôt que celui d’une recension de données probantes issues de la documentation. Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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Conclusion Il existe très peu de données sur l’utilisation optimale de chariots de médicaments en établissement de santé. Ce sondage accompagné d’une réflexion d’un comité pharmacie-soins infirmiers a permis d’établir un modèle optimal d’implantation de chariots dans un centre hospitalier universitaire mère-enfant.

Remerciements Renée Descoteaux, directrice des soins infirmiers, CHU Sainte-Justine; Michel Lemay, directeur des services cliniques, CHU Sainte-Justine. À noter que cette réflexion a été menée et rédigée avant l’acquisition et l’implantation de 68 chariots de médicaments au CHU Sainte-Justine de septembre 2009 à février 2010. Une autre publication sera réalisée afin d’évaluer l’impact de cette technologie et du fournisseur retenu par appel d’offre provincial. Pour toute correspondance : Jean-François Bussières Unité de recherche en pratique pharmaceutique CHU Sainte-Justine 3175, chemin de la Côte-Sainte-Catherine Montréal (Québec) H3T 1C5 Téléphone : 514 345-4603 Télécopieur : 514 345-4820 Courriel : jf.bussieres@ssss.gouv.cqc.ca

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15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29.

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Abstract Objective: In the context of updating the drug distribution process, we suggest a review of optimal use of medication carts in the Quebec health care network. Context: This is a descriptive study of the use of medication carts on nursing units in Quebec health care establishments. In all, 20 pharmacy department heads of establishments with at least 100 short stay beds were contacted by e-mail. We developed a questionnaire made up of 41 questions to gather information for describing modalities for locating and locking carts, job titles having access to them, cart configuration, cart accessories, preparation of medications, changing patient drawers, and replenishing floor stock medications. All department heads contacted by e-mail responded to the survey. Data collected show that a limited number of establishments made use of medication carts in nursing units (9/20 persons questioned) and that modalities of use varied a great deal from one establishment to another. In addition we present the views of the pharmacy and nursing committee in regard to the modalities of optimal use of medication carts. Conclusion: Few data exist on optimal use of medication carts in the Quebec health care network. This descriptive study has identified an optimal implementation model for these carts in a mother–infant university hospital centre. Key words: drug distribution process, administration of medication, distribution of medication, medication


gestion Indicateurs et pratique pharmaceutique : Le point de vue des cinq centres hospitaliers universitaires du Québec Jean-François Bussières, Patricia Lefebvre, Denis Bois, Marc Vallée, Michel Théberge, Marie-Claude Racine Résumé Introduction : L’objectif de cet article est de décrire un processus d’échanges et d’analyse consensuelle entre chefs de département afin d’établir les indicateurs d’activités pertinents pour la pratique pharmaceutique en établissement de santé. Description de la problématique : Bien qu’il existe des normes canadiennes encadrant la description de la charge de travail en pharmacie, elles n’ont jamais été utilisées en établissement de santé au Québec. Il n’existe pas d’indicateurs d’activités pharmaceutiques reconnus et largement utilisés au Québec. Résolution de la problématique : Dans le cadre des travaux de la table des chefs de département de pharmacie des centres hospitaliers universitaires (CHU) québécois, les cinq chefs ont été invités à déterminer, à partir de leur expertise et de la description des activités réalisées au sein de leur établissement au cours des cinq dernières années, des indicateurs pertinents pour la description de la pratique pharmaceutique. La technique utilisée s’inspire de la technique de Delphi. Au total, 69 indicateurs ont été déterminés lors des deux séances de remueméninges. Ils ont été regroupés selon les cinq axes de la pratique pharmaceutique en établissement de santé, soit les services pharmaceutiques, les soins pharmaceutiques, l’enseignement et la formation, la recherche et la gestion. Nous observons une grande variabilité quant à l’utilisation de ces indicateurs au sein des cinq CHU. Les chefs considèrent qu’il est très facile de décrire 45 de ces indicateurs. De même, ils estiment que 44 des indicateurs proposés peuvent être utiles pour décrire la performance de leur département.

Introduction On s’intéresse à la mesure de la charge de travail et à la description de la pratique pharmaceutique depuis au moins trois décennies. Le dressement du portrait de cette pratique repose notamment sur l’établissement et la description d’indicateurs d’activités permettant de quantifier la charge de travail. Un indicateur d’activité est une variable qu’on peut mesurer et qui permet de quantifier le degré de réalisation d’une activité. Un indicateur peut s’exprimer en terme absolu (p. ex. nombre d’ordonnances), en moyenne (p. ex. délai moyen de traitement pour préparer une alimentation parentérale), en taux (p. ex. le pourcentage de mentions inexactes de l’horaire d’administration figurant dans un profil pharmacologique) ou en ratios (p. ex. nombre d’interventions pharmaciens/heures de travail). Le suivi des indicateurs d’activités peut être réalisé à partir d’un tableau de bord1. Il n’existe pas de consensus sur les indicateurs d’activités à privilégier en pharmacie. L’objectif de cet article est de décrire un processus d’échanges et d’analyse consensuelle entre chefs de départements afin d’établir les indicateurs d’activités pertinents pour juger de la pratique pharmaceutique en établissement de santé.

Description de la problématique Quelques initiatives ont été menées au Canada afin d’établir des indicateurs d’activités pharmaceutiques. En 1985, le ministère de la Santé nationale et du Bien-être

Jean-François Bussières, B.Pharm., M.Sc., M.B.A., F.C.S.H.P., est chef du département de pharmacie et de l’unité de recherche en pratique pharmaceutique au Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine et professeur titulaire de clinique à la Faculté de pharmacie de l’Université de Montréal

Conclusion : Il existe peu de données sur la mesure de la charge de travail en pharmacie. La pratique de la pharmacie hospitalière est variée, complexe et en évolution. Cet article décrit un processus d’échanges et d’analyse de cinq chefs de département de pharmacie ayant permis l’établissement et l’évaluation de 69 indicateurs d’activités pharmaceutiques.

Patricia Lefebvre, B. Pharm., M.Sc., F.C.S.H.P., est chef du département de pharmacie du Centre universitaire de santé McGill

Mots clés : charge de travail, tableau de bord, indicateurs d’activités, pharmacie hospitalière

Marie-Claude Racine, B. Pharm., M.Sc., est chef du département de pharmacie du Centre hospitalier universitaire de Québec

Denis Bois, B. Pharm., M.Sc., est chef du département de pharmacie du Centre hospitalier de l’Université de Montréal Marc Vallée, B. Pharm., M.Sc., est chef du département de pharmacie du Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke Michel Théberge, B. Pharm., M.Sc., est directeur général au Centre hospitalier affilié universitaire Hôtel-Dieu de Lévis

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social du Canada a développé un programme national de mesure de la charge de travail afin d’améliorer la productivité des hôpitaux2. Depuis, l’Institut canadien d’information sur la santé (ICIS) a poursuivi la mise à jour et la publication de cette initiative par la publication d’un guide sur les systèmes d’information de gestion (SIG) dans les organismes de santé du Canada (Guide SIG, aussi appelé Système canadien de mesure de la charge de travail). Ce guide comprend la liste des comptes, un guide de comptabilité, les systèmes de mesure du travail, les indicateurs, les applications en gestion et le glossaire des termes. Le Guide SIG permet la collecte et la présentation des données financières et statistiques sur le fonctionnement quotidien des services de santé. La plus récente mise à jour de ce guide concernant la pharmacie est en vigueur depuis le 1er avril 20012. Durant les années quatre-vingt-dix, la Société canadienne des pharmaciens d’hôpitaux (SCPH) a appuyé le développement d’un logiciel afin d’uniformiser la saisie des données de charge de travail découlant du Guide SIG. Ce logiciel a permis de saisir différentes unités de travail (p. ex. nombre de préparations stériles, nombre d’ordonnances saisies, etc.) afin de permettre le calcul d’une unité agrégée de production en pharmacie3,4. Toutefois, ce produit n’est plus disponible en 2010. Dans le Rapport canadien sur la pharmacie hospitalière 1997-1998, Rapaport écrivait à propos de la mesure de la charge de travail que seulement 58 % des établissements interrogés avaient recueilli des statistiques à ce sujet en pharmacie5. Rapaport ajoute qu’« Au Québec, ce pourcentage tombe à 25 %. Soixante-dix pour cent des [établissements] ayant fait état de la charge de travail ont dit s’être servis du Système canadien de mesure de la charge de travail. Cela correspond à un taux global de 41 % de mise en oeuvre du Guide SIG pour la charge de travail. Aucun des [établissements] du Québec et de Terre-Neuve [ayant répondu au sondage] n’avait suivi les directives du SIG, ce qui s’explique probablement par le fait qu’à peine 9 % des [sondés] ont estimé le système très utile et que 58 % ne l’ont jugé que quelque peu utile »5. De plus, Rapaport conclut en indiquant que « la complétude et l’exactitude des données semblent décliner »5. De par notre expérience de gestion, nous pensons que plusieurs facteurs ont aussi contribué à la non-utilisation du Guide SIG au Québec, notamment le fait que a) chaque établissement avait la possibilité de modifier les valeurs de temps attribuées aux différentes unités de mesure établies pour mieux refléter sa pratique – ces modifications limitent la capacité de procéder à des comparaisons interétablissements; b) le Guide SIG ne tient pas compte adéquatement des activités de soins pharmaceutiques; c) l’implantation et la mise à jour d’un système de description de la charge de travail requiert beaucoup de ressources pour détailler et saisir les données, et les avantages d’une telle démarche demeurent méconnus;

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d) l’idée de générer une unité de base agrégée est réductrice, compte tenu de la variété, de la complexité et de l’évolution de la pratique pharmaceutique en établissement de santé. Au Québec, un projet conjoint de l’Association des hôpitaux du Québec (AHQ) et de l’Association des pharmaciens des établissements de santé (A.P.E.S.), en 1994, devait permettre de mesurer la charge de travail et d’analyser les déterminants de la performance des départements de pharmacie. Ce projet n’a toutefois pas obtenu de financement6. De 1995 à 1999, le ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) a rédigé une série de chapitres sur les indicateurs et la gestion par résultats, sans toutefois traiter spécifiquement du département de pharmacie7. En 2002, les travaux du comité Bédard sur la budgétisation et la performance financière des centres hospitaliers ont remis en question le financement des hôpitaux basé sur les prévisions budgétaires en proposant une approche de financement établie sur les coûts par cas plutôt que sur la base historique8. Une telle approche nécessiterait une meilleure prise en compte des coûts des services et des soins pharmaceutiques en établissement de santé, et sans doute la description d’indicateurs d’activités pharmaceutiques. L’AHQ, devenue l’Association québécoise d’établissements de santé et de services sociaux (AQESSS), avait mis en place, dans les années quatre-vingt, le système opérationnel et financier informatisé (SOFI) et dans les années quatre-vingt-dix, le système informatisé d’amélioration de la performance hospitalière (SIAP)9. Le SOFI propose l’établissement d’indicateurs en fonction des activités hospitalières et ambulatoires (c.-à-d. coût par admission, coût par jour-présence); le SIAP propose des indicateurs établis en fonction de l’ensemble des types d’usagers de l’établissement. Ces indicateurs financiers ne permettent pas de décrire adéquatement l’activité pharmaceutique parce qu’ils se limitent à des coûts en ressources humaines et matérielles par admission ou jour-présence. Depuis, l’AQESSS propose différents outils d’analyse et de soutien des activités cliniques et administratives (p. ex. un guide porte sur les tableaux de bord de gestion pour les centres de santé et de services sociaux (CSSS), un autre sur un système d’indicateurs des clientèles ambulatoires (SICA) pour les centres locaux de services communautaires (CLSC), un autre encore sur un système d’information et d’indicateurs de gestion (SIIG) et un système d’analyse des diagnostics regroupés pour la gestion)9. De plus, d’autres initiatives privées ont été développées afin de mesurer l’activité clinique en établissement de santé (p. ex. Module d’aide à la gestion de l’information clinique [MAGICMD])10.


En 2001, le ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) a procédé à une mise à jour du Manuel de gestion financière, paru en 2001, qui a mené à la création de plusieurs sous-centres d’activités en pharmacie pour chacune des grandes missions de l’établissement (c.-à-d. 6801 ou déficience motrice, 6803 ou usagers externes, 6804 ou usagers hospitalisés, 6805 ou usagers hébergés, 6806 ou mission CLSC). Ces sous-centres requièrent la ventilation des coûts de la composante professionnelle (c.-à-d. ressources pharmaciens et personnel de soutien) et de la composante médicaments par mission11. Cette présentation révisée des états financiers peut permettre le calcul de certains ratios pouvant être utilisés comme indicateurs d’activités pharmaceutiques (p. ex. coût par admission dans un centre d’activité donné). Toutefois, les établissements de santé possèdent peu d’outils pour assurer une collecte uniforme des données relatives à la composante professionnelle. Enfin, l’A.P.E.S. a mis en place un groupe de travail qui s’est penché sur les indicateurs et tableaux de bord. Ce groupe s’est réuni en 2004 et en 2005 sans toutefois publier de recommandations et a été dissous depuis12.

Résolution de la problématique Dans le cadre des travaux de la table des chefs de département de pharmacie des CHU québécois, les cinq chefs ont été invités à établir, à partir de leur expertise et de la description des activités réalisées au sein de leur établissement au cours des cinq dernières années, des indicateurs pertinents à la description de la pratique pharmaceutique. La technique utilisée s’inspire de la technique de Delphi, soit une série ordonnée de discussions planifiées entre des participants et dirigées par un animateur. Selon le grand dictionnaire terminologique, cette technique consiste à soumettre une ou plusieurs questions à un certain nombre d’experts, qui y répondent individuellement13. De l’ensemble des réponses sont tirées des informations, qui seront soumises, toujours séparément, aux mêmes experts. Ceux-ci pourront être amenés à réajuster leur première réponse, et ainsi de suite, jusqu’à ce que l’on parvienne à un accord satisfaisant. Bien que les personnes puissent se trouver en présence les unes des autres pour discuter, elles peuvent aussi le faire par correspondance. Selon la technique, la participation est limitée à des experts ou à des personnes ayant un intérêt commun pour une question précise, et les groupes sont organisés de façon à ce que chaque participant apporte un éclairage unique à la démarche. Dans notre cas, nous avons procédé à deux séances de remueméninges sur les indicateurs pertinents en présence les uns des autres et sous la conduite d’un animateur qui notait sur un tableau d’affichage les indicateurs proposés.

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À partir de ces discussions, l’un des chefs a rédigé une liste synthèse des indicateurs recensés et l’a communiquée par courriel à tous les participants. À partir de la grille des indicateurs retenus, les chefs ont été invités à coter individuellement chaque indicateur a) si l’indicateur a été utilisé au cours des trois dernières années, b) la capacité de l’établissement à rédiger une description de l’indicateur pour le 31 mars 2008 (1- très facile, 2- facile, 3- difficile, 4- très difficile) et c) la perception de l’utilité (1- très utile, 2- utile, 3- peu utile, 4- inutile) de l’indicateur dans leur contexte pour définir la mesure de la performance et de la complexité de l’activité pharmaceutique. Un score moyen inférieur à 2 a été établi comme seuil de décision. Notons que, dans la plupart des cas, les panélistes ont déterminé plusieurs dénominateurs applicables aux indicateurs soumis à la discussion. À partir des cinq grilles cotées, un score moyen obtenu par simple moyenne arithmétique a été calculé pour chaque indicateur. Plus le score moyen était faible, plus les experts estimaient qu’il était facile de décrire l’indicateur ou utile d’y recourir selon le cas. Les participants devaient coter tous les indicateurs de sorte que la base de calcul soit de cinq dans tous les cas. Au total, 69 indicateurs ont été déterminés lors des deux séances de remue-méninges. Les indicateurs ont été regroupés selon les cinq axes de la pratique pharmaceutique en établissement de santé, soit les services pharmaceutiques (distribution), les soins pharmaceutiques, l’enseignement et la formation, la recherche et la gestion. Le tableau I présente le profil des indicateurs d’activités pharmaceutiques hospitalières. Tous les indicateurs ont été cotés. Nous observons une grande variabilité quant à l’utilisation de ces indicateurs au sein des cinq CHU, soit une utilisation dans une proportion de 0 % pour cinq indicateurs, de 20 % pour 14 indicateurs, de 40 % pour 24 indicateurs, de 60 % pour 11 indicateurs, de 80 % pour 14 indicateurs et de 100 % pour un indicateur. Les chefs considèrent qu’il est très facile de décrire 45 de ces indicateurs (obtention d’un score moyen inférieur à 2). De même, les chefs estiment que 44 des indicateurs proposés peuvent être utiles pour décrire la performance de leur département (obtention d’un score moyen inférieur à 2) pour 44 indicateurs. Enfin, les chefs de CHU considèrent que 40 des indicateurs proposés peuvent être utiles pour décrire la complexité des activités pharmaceutiques (obtention d’un score moyen inférieur à 2). Il existe plusieurs facteurs pouvant contribuer à la création d’indicateurs de mesure en pharmacie. Au Canada, le Conseil canadien d’agrément des services de santé a publié en 2008 une nouvelle norme sur la gestion des médicaments14. De plus, l’Association of Canadian Academic Healthcare Organization (ACAHO) a subven-


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121

-

-

-

% issus d’ordonnances individuelles c. collectives

0 %

40 %

40 %

0 %

40 %

20 %

3

2,4

2,2

3

2,8

1,4

-

% voies parentérales c. voies non parentérales

% avec délégation c. sans délégation au personnel technique

% avec automate c. sans automate

% non stérile, stérile non dangereux, stérile dangereux

40 %

0 %

20 %

40 %

2

2,8

2,2

2

1,6

2

1,8

1,8

2,4

1,2

2

2,8

1,8

1,8

2

-

-

-

% par voies parentérales c. non parentérales

% doses nominales c. non nominales (p. ex. réserve d’étage)

% premières doses c. re-services

% patients hospitalisés c. ambulatoires

40 %

0 %

20 %

40 %

2,6

3

2,8

2,6

-

% pharmacien c. personnel technique

- % par type d’actions (p. ex. entrée d’ordonnance avec service, cessation d’ordonnance, service ou re-service de dose unitaire ou en lot, service ou re-service de substances contrôlées avec feuille de décompte, etc.)

20 %

40 %

2

2

Nombre de Le nombre de lignes de données reflétant une activité informatique des bases de transactions données pharmacie utilisées en services pharmaceutiques; par exemple, une ordonnance peut mener à plusieurs transactions

-

1,8

1,8

1,6

2,6

1,8

2

Nombre de Le nombre de dose unitaires de médicaments (selon le plus petit format de doses dispensées dispensation) dispensées par le département de pharmacie

-

-

-

Nombre de Le nombre d’actions comportant une dilution, un prélèvement ou un ajout d’un préparations médicament ou produit pharmaceutique à un autre médicament ou produit pharmaceutique ou contenant (p. ex. dilution d’un vial de céfazoline 10 g, prélèvement d’une dose de 200 mg de céfazoline) selon le type

-

% issus de cas complexes hospitalisés et externes (p. ex. soins intensifs, néonatologie, hémato-oncologie, transplantation) c. non complexes

-

% issus des soins usuels c. recherche clinique

% rédigées par médecins c. résidents/externes c. autres prescripteurs

% médicaments avec avis de conformité c. sans avis

% médicaments inscrits à la liste médicaments établissements c. non inscrits

2

-

20 %

-

% patients hospitalisés c. ambulatoires

Perception de l’utilité de l’indicateur pour décrire la performance

Perception de l’utilité de l’indicateur pour décrire la complexité

3,2

2,8

1,6

2,8

2,2

2

1,8

2,2

2,4

1,8

1,2

1,2

1,6

2,2

1,6

1,8

2,4

Score moyen pour les 5 participants

Le nombre d’actions pour rédiger une prescription d’un médicament par un praticien autorisé et pour la valider par un pharmacien de l’établissement

Services pharmaceutiques

% de participants

Capacité de description au moyen des systèmes et données disponibles

 ombre N d’ordonnances

Indicateurs Définitions Indicateur similaire déjà colligé dans les CHU

Tableau I : Profil des indicateurs d’activités pharmaceutiques hospitalières


122 Pharmactuel

Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

% de participants

% secteurs pour cas complexes hospitalisés et externes (p. ex. soins intensifs, 40 % néonatologie, hémato-oncologie, transplantation) c. non complexes

-

1,4

1,4

1,4

1,2

1,2

1

1,2

1

2

1

% patients hospitalisés c. ambulatoires

40 %

1,6

1

-

présence/absence d’un centre d’information pharmacothérapeutique structuré 80 %

-

1

80 %

Le nombre de demandes adressées au personnel de la pharmacie par le personnel soignant ou les patients

% secteurs cliniques agréés par Facultés de pharmacie pour stages de 1er cycle c. 2e cycle

Nombre de demandes d’information pharmacothérapeutique

-

Nombre de Le nombre de secteurs cliniques structurés avec présence du pharmacien au sein secteurs de soins de l’équipe traitante pharmaceutiques

40 %

% des cliniques externes, y compris l’urgence, couvertes par des soins pharmaceutiques 5 jours/semaine

20 %

40 %

-

% lits couverts par soins pharmaceutiques 5 jours/semaine

20 %

% des cliniques externes, y compris l’urgence, couvertes par des soins pharmaceutiques ≥ 1 jour/semaine

-

% lits couverts par soins pharmaceutiques ≥ 1 jour/semaine

60 %

-

-

40 %

40 %

60 %

80 %

Soins pharmaceutiques

nombre de chariots de réanimation/d’urgence avec gestion centralisée des plateaux de médicaments

Couverture La proportion de types d’usagers traités par l’établissement, bénéficiant de soins en soins pharmaceutiques avec présence du pharmacien au sein de l’équipe traitante pharmaceutiques

-

-

% points de services décentralisés avec cabinets c. sans cabinets

- nombre de points de services décentralisés sans pharmacien (c.-à-d. réserve d’étage pour clientèle hospitalisée et ambulatoire + armoire de nuit)

nombre de points de services avec présence physique de pharmaciens, y compris les satellites

-

Perception de l’utilité de l’indicateur pour décrire la performance

Perception de l’utilité de l’indicateur pour décrire la complexité

2,4

1,8

1,2

1

1,4

1,8

1,6

1,8

1,2

2

1,8

1,8

1,8

2

1,4

1,4

1

1,4

2,6

1,6

2,6

2,2

2,4

2,6

3,2

1,6

Score moyen pour les 5 participants

Capacité de description au moyen des systèmes et données disponibles

Nombre de Le nombre de lieux physiques utilisés pour la dispensation de médicaments et points de les services pharmaceutiques services

Indicateurs Définitions Indicateur similaire déjà colligé dans les CHU

Tableau I : Profil des indicateurs d’activités pharmaceutiques hospitalières (suite)


Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

123

-

1,4

2,6

-

% jours de perfectionnement en activités au Québec c. hors Québec

% jours de perfectionnement en activités internes c. externes

40 %

40 %

1,6

1,4

-

% jours-présence aux étudiants en pharmacie de 1er cycle c. 2e cycle

- % jours-présence aux étudiants inscrits aux programmes de pharmacie au Québec c. autres étudiants (atp, médecins, étudiants étrangers)

80 %

60 %

1

1,2

Nombre de Le nombre de jours de présence par étudiant pour tous les étudiants formés au jours-présence département de pharmacie étudiant

-

Nombre de jours L’équivalent du nombre de jours de libération rémunérés selon l’entente collective de perfection- pour un membre du département de pharmacie (y compris les journées nement rémunérées, où il est absent du travail, notamment en raison de déplacements et professionnel les activités réalisées à raison d’une heure à la fois) pour activités de perfectionnement professionnel selon le type

Enseignement et formation

2,4

Nombre de Le nombre de fois où un pharmacien revoit le patient dans le cadre de ses activités 20 % suivis de de soins pharmaceutiques; un patient peut être vu une ou plusieurs fois patients

2,2

2,2

2,6

20 %

20 %

20 %

-

% interventions transmises de façon verbale c. écrite

- % selon le type soit pharmacovigilance, bilan comparatif admission, bilan comparatif congé, pharmacocinétique, ajustement de la pharmacothérapie, interactions médicamenteuses, rédaction de plan de soins, autres

% patients hospitalisés c. ambulatoires

-

Perception de l’utilité de l’indicateur pour décrire la performance

Perception de l’utilité de l’indicateur pour décrire la complexité

1,2

1,2

2,4

2,4

1,6

2,4

1,2

1,2

2,2

2

1,4

1,6

2

2,2

2

2,2

1,4

2

2,4

2,6

Score moyen pour les 5 participants

Capacité de description au moyen des systèmes et données disponibles

Nombre Le nombre d’interventions entreprises par le pharmacien et requérant un jugement d’interventions pharmaceutique dans le cadre de la pratique; une intervention est une action du pharmacothéra- pharmacien visant à modifier une perception, un comportement ou une façon de peutiques faire d’un intervenant ou d’un patient afin d’assurer une utilisation optimale des médicaments; bien que la majorité des interventions soient destinées à des patients, elles doivent inclure les interventions liées aux services, aux soins, à l’enseignement, à la recherche et à la gestion

20 %

0 %

- % des demandes traitées par le centre d’information c. pharmacie principale c. pharmaciens dans équipes traitantes

% des demandes reçues verbalement c. par écrit

% de participants

Indicateurs Définitions Indicateur similaire déjà colligé dans les CHU

Tableau I : Profil des indicateurs d’activités pharmaceutiques hospitalières (suite)


124 Pharmactuel

Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

-

% présentations internes c. externes (hors établissement)

40 %

1,6

-

40 %

40 % Recherche pharmaceutique

% dans périodiques scientifiques indexés Pubmed c. non indexés Pubmed

% dans périodiques scientifiques c. autres médias

1,4

1,4

-

-

60 %

60 %

80 %

Gestion pharmaceutique

% protocoles amorcés par médecins c. pharmaciens c. autres professionnels

% protocoles avec promoteurs externes c. promoteurs internes

présence/absence d’un service structuré de soutien à la recherche

1,6

1,6

1

-

- Ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) – Autoévaluation du circuit du médicament dans le dossier des systèmes automatisés et robotisés de distribution des médicaments (SARDM)

- Association pour la santé et la sécurité au travail (ASSTSAS); Guide de prévention sur la manipulation des médicaments dangereux

- USP 797 – United States Pharmacopeia; dans l’attente d’une mise à niveau de la norme 95.01 de l’Ordre des pharmaciens du Québec

Ordre des pharmaciens du Québec – Rapport d’inspection professionnelle

- Agrément Canada; norme sur la gestion des médicaments et autres normes/ critères de normes pertinentes à la pratique pharmaceutique

60 %

60 %

80 %

40 %

80 %

1,6

1,8

1,4

1,8

1,2

Perception de l’utilité de l’indicateur pour décrire la complexité

1,6

1,6

1,2

1,4

1,4

1,4

1,2

2

2,2

2

2

2

1,4

1

1,2

1,8

1,6

1,4

1,8

1,2

1,4

1,4

1,6

2

Score moyen pour les 5 participants

Perception de l’utilité de l’indicateur pour décrire la performance

La mise à niveau Le degré d’atteinte par rapport aux recommandations/outils d’évaluation des de la pratique différents organismes

-

Nombre de Le nombre de protocoles actifs adoptés par le Comité d’éthique de la recherche protocoles de de l’établissement recherche

-

Nombre de Le nombre de d’articles/documents publiés par un membre du département communications de pharmacie écrites

Nombre de Le nombre de présentations orales faites par un membre du département de communications pharmacie orales

- % réunions intra-département de pharmacie c. hors département de pharmacie 40 % (p. ex. médical)

1,6

Le nombre de réunions d’au moins 45 minutes auxquelles participe au moins un membre du département de pharmacie selon le type

% de participants

Capacité de description au moyen des systèmes et données disponibles

Nombre de réunions scientifiques

Indicateurs Définitions Indicateur similaire déjà colligé dans les CHU

Tableau I : Profil des indicateurs d’activités pharmaceutiques hospitalières (suite)


Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

125

-

-

60 %

60 %

% de participants

1

1

- % rapports imputés aux activités du département de pharmacie c. autres intervenants

80 %

1,4

La réalisation d’activités de gestion et de suivi de l’utilisation optimale des médicaments en établissement de santé

- présence/absence d’un programme structuré de gestion thérapeutique des médicaments

-

-

-

Gestion thérapeutique

40 %

80 %

100 %

80 %

40 %

1,2

1

1

1

1,8

- présence/absence d’un journal de bord pour la description des activités du pharmacien

- nombre d’heures rémunérées pharmacien selon les axes : services, soins, enseignement, recherche (comité d’éthique compris), gestion (gestion thérapeutique, gestion des risques comprises)

80 %

20 %

1,8

2

Activité La proportion de temps pharmacien ou assistant technique selon les axes de pharmaceutique pratique et les types de patients selon les axes et types d’usagers

nombre d’évaluations et de règles d’utilisation de médicaments produites

nombre de revues d’utilisation de médicaments

nombre de réunions de comités de pharmacologie

% issus des soins usuels c. recherche clinique

2,2

1,2

1,2

1,6

1,4

1,6

1,4

2,4

2,8

2,8

-

40 %

2,2

% réfrigérés c. non réfrigérés

20 %

-

% médicaments dangereux c. non dangereux

-

2,6

1,6

60 %

-

% par distribution centralisée c. achats directs

2,2

1,2

1,2

Nombre de bons Le nombre de lignes de transactions/commandes de médicaments et fournitures de commande spécialisées en pharmacie d’achats

Perception de l’utilité de l’indicateur pour décrire la performance

Perception de l’utilité de l’indicateur pour décrire la complexité

1,2

1,6

1,6

1,2

1,6

1,2

2,4

3,2

3,2

3,4

2

1,8

1,8

Score moyen pour les 5 participants

Capacité de description au moyen des systèmes et données disponibles

Nombre de Le nombre de rapports approfondis sur la gestion des risques et dont l’imputation rapports est liée aux activités du département de pharmacie incidents et accidents

nombre de membres du ou des comités externes à l’établissement

nombre de membres du ou des comités externes à l’établissement

Le nombre de comités auxquels participe activement au moins un membre du département de pharmacie

Nombre de comités avec présence de pharmacien

Indicateurs Définitions Indicateur similaire déjà colligé dans les CHU

Tableau I : Profil des indicateurs d’activités pharmaceutiques hospitalières (suite)


126 Pharmactuel

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60 % 80 %

- % heures rémunérées pharmacien selon les axes : services, soins, enseignement, recherche, gestion

- % heures rémunérées pharmacien destinées aux cas complexes hospitalisés et externes (p. ex. soins intensifs, néonatologie, hémato-oncologie, transplantation) c. non complexes

- % des heures rémunérées assistant technique et personnel de soutien destinées aux cas complexes hospitalisés et externes (p. ex. soins intensifs, néonatologie, hémato-oncologie, transplantation) c. non complexes

1,8

1,8

1,8

- % des coûts de médicaments imputés aux cas complexes hospitalisés et externes (p. ex. soins intensifs, néonatologie, hémato-oncologie, transplantation) c. non complexes

80 %

1,6

Perception de l’utilité de l’indicateur pour décrire la complexité

1,4

1,4

1,4

1,4

1,2

1,4

1

1,4

Indicateur similaire déjà colligé dans les CHU : % de participants ayant utilisé cet indicateur au cours des trois dernières années Capacité de description avec les systèmes et données disponibles : 1- très facile, 2- facile, 3- difficile, 4- très difficile Perception de l’utilité de l’indicateur pour décrire la performance : 1- très utile, 2- utile, 3- peu utile, 4- inutile Perception de l’utilité de l’indicateur pour décrire la complexité : 1- très utile, 2- utile, 3- peu utile, 4- inutile À partir des grilles cotées par les cinq chefs, un score moyen par simple moyenne arithmétique a été calculé pour chaque indicateur. Plus le score moyen est petit, plus les participants estiment qu’il est facile de décrire l’indicateur ou utile d’y recourir selon le cas. Les participants devaient coter tous les indicateurs de sorte que la base de calcul soit de cinq dans tous les cas.

Perception de l’utilité de l’indicateur pour décrire la performance

Score moyen pour les 5 participants

Capacité de description au moyen des systèmes et données disponibles

Le médicament Le coût en médicaments et fournitures pharmacie selon les types de patients selon les types d’usagers

80 %

% de participants

Indicateurs Définitions Indicateur similaire déjà colligé dans les CHU

Tableau I : Profil des indicateurs d’activités pharmaceutiques hospitalières (suite)


tionné les activités liées au rapport du Hay Group sur l’analyse comparative des hôpitaux15. Cette publication n’est réservée qu’aux établissements membres de l’ACAHO, qui en assume les frais. Bien que ce rapport comporte peu de données sur la pharmacie, et même si la validité des données relatives à la pharmacie a déjà été remise en question par des chefs de département au Québec, il s’agit de données comparatives canadiennes de l’activité hospitalière. En Ontario, le Hospital Report Acute Care proposait en 2001 un modèle d’évaluation de la performance comportant quatre grandes dimensions (c.-à-d. utilisations cliniques et résultats, performance financière et conditions associées, satisfaction des patients, intégration des soins et services, gestion du changement) et 38 indicateurs ont été développés par l’Association des hôpitaux de l’Ontario (OHA)16. En Ontario, Lindblad et coll. ont décrit plus récemment le développement d’un outil informatisé pour la description de la charge de travail dans un établissement de santé en Ontario17. Au Québec, il existe des outils de description de la charge de travail d’autres groupes professionnels (p. ex. réadaptation, inhalothérapie, physiatrie, psychologie, service social, nutrition clinique, etc.), comme le logiciel de Gestion des activités professionnelles (GAP)18. Cet outil n’a toutefois pas été évalué pour la pratique pharmaceutique. Ainsi, le seul cadre normatif précisant la description des activités pharmaceutiques en vigueur au Québec découle des normes et pratiques de gestion du MSSS11. Avec la mise à jour de 2001, il est possible d’établir des ratios de composante professionnelle (c.-à-d. pharmacien et personnel de soutien) ou de composante médicament (c.-à-d. médicaments et fournitures) par mission, par centres d’activités de l’hôpital (p. ex. soins critiques c. médecine/chirurgie c. hémato-oncologie, etc.) et par volumes d’activités (c.-à-d. admissions ou visites). Toutefois, ces indicateurs renseignent très peu sur la nature des activités et ne permettent pas de juger de la complexité et de la nature des activités pharmaceutiques. Au mieux, un département en pénurie peut sembler performant, puisqu’il nécessite moins de ressources qu’un autre! Le tableau de bord proposé par notre démarche ne règle pas la question du choix des indicateurs à l’échelle du Québec. Il a toutefois le mérite de décrire des indicateurs utilisés par certains CHU et peut ainsi contribuer à alimenter la discussion, notamment au sein des comités régionaux sur les services pharmaceutiques et les tables de chefs de département de pharmacie. Dans un contexte où l’offre est inférieure à la demande, dans un contexte de pénurie de ressources en pharmacie, d’un passage au doctorat professionnel en pharmacie comportant plus de quarante semaines de stage durant les quatre années

de formation, il faut plus que jamais réfléchir à la hiérarchisation de l’offre pharmaceutique tant sur le plan des services pharmaceutiques, des soins pharmaceutiques, de l’enseignement et de la formation, de la recherche que des activités paracliniques. L’adoption d’un tableau de bord commun à un plus grand nombre d’établissements de santé peut faciliter les analyses comparatives et contribuer à faire de meilleurs choix. Nos discussions ont mis en évidence l’importance d’adopter un outil de description simple, rapide à utiliser et qui cible des éléments pertinents. En dépit du grand nombre d’indicateurs proposés dans le tableau I, l’un des cinq CHU participants, soit le CHU Sainte-Justine, utilise depuis plus de dix ans un journal de bord dont la complétion ne prend que cinq minutes par jour sur papier ou par intranet. Il comprend la proportion de temps de chaque journée du pharmacien dévolue aux services pharmaceutiques (distribution), aux soins pharmaceutiques, à l’enseignement et à la formation, à la recherche et à la gestion, le nombre de demandes d’information reçues, le nombre et la nature des interventions effectuées à partir de six catégories (c.-à-d. historique/conseil, modification de la pharmacothérapie, interactions, pharmacocinétique, pharmacovigilance, continuité de soins) et le nombre de suivis de patients. Ce journal de bord, associé aux données provenant de systèmes informatisés pour la gestion des services, permet le calcul de plusieurs indicateurs. Avec le recul et certaines tentatives de décrire davantage d’activités pharmaceutiques, notre démarche révèle l’importance de détailler, pour chaque axe de la pratique, les plus petits dénominateurs communs donnant une perspective continue, cohérente et utile à l’établissement pour que l’on puisse juger des différentes activités pharmaceutiques. Les indicateurs choisis doivent permettre de déterminer une unité de mesure préférablement indivisible. Notre réflexion nous amène à proposer les orientations suivantes. Il serait souhaitable : a) que l’A.P.E.S. établisse une liste d’indicateurs clés; b) que l’A.P.E.S propose une structure de gestion des données et un masque de saisie pour que chaque établissement décrive sa pratique; c) qu’une équipe de recherche puisse mener, de son propre gré, une étude afin d’évaluer l’utilité et la facilité d’utilisation de l’outil. Alors que cette orientation peut sembler vouloir répéter l’expérience menée précédemment par la SCPH, l’orientation proposée ne vise pas à définir des unités techniques et un résultat agrégé quantitatif, mais une liste pertinente d’indicateurs qu’il est possible d’évaluer individuellement. Cette démarche comporte des limites. Elle a été menée par un groupe réduit de cinq chefs de département de pharmacie des CHU québécois. La sélection des indicateurs découle de l’expérience professionnelle et de Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

127


deux séances de discussion de sorte que d’autres indicateurs plus pertinents ont pu être omis. Les résultats présentés sous forme de score moyen par indicateur/dénominateur illustre le degré de convergence relatif d’un indicateur à l’autre. Nul doute qu’une étude à plus large échelle pourrait permettre de généraliser ces résultats et de les appliquer à d’autres catégories d’établissement.

Conclusion Il existe peu de données sur la mesure de la charge de travail en pharmacie. La pratique de la pharmacie hospitalière est variée, complexe et en évolution. Cet article décrit un processus d’échanges et d’analyse de cinq chefs de département de pharmacie ayant permis l’établissement et l’évaluation de 69 indicateurs d’activités pharmaceutiques. Pour toute correspondance : Jean-François Bussières CHU Sainte-Justine Département de pharmacie 3175, chemin de la Côte Sainte-Catherine Montréal (Québec) H3T 1C5 Téléphone : 514 345-4603 Télécopieur : 514 345-4820 Courriel : jf.bussieres@ssss.gouv.qc.ca

Références 1. Association québécoise des établissements de santé et de services sociaux du Québec. Le tableau de bord des établissements de santé. Description des indicateurs de gestion. 1e éd. Montréal : Association des hôpitaux du Québec; 1994. 206 p. 2. Institut canadien d’information sur la santé. Système de guide sur les systèmes d’information de gestion dans les organismes de santé du Canada. [en ligne] http://secure.cihi.ca/cihiweb/dispPage.jsp?cw_page=mis_e (site visité le 4 mars 2010). 3. Schnell BR, Gesy KF, Gaucher ME. The development of a Canadian hospital pharmacy workload measurement system. Can J Hosp Pharm 1981;34:75-8. 4. Schnell BR, Gesy KF. The Canadian hospital pharmacy workload measurement study. Can J Hosp Pharm 1986;39:47-52,71. 5. Mckerrow R, Hall K, Rapaport P, Bussières JF, Lefebvre P, Long S et coll. Rapport canadien sur la pharmacie hospitalière 1997-1998. Can J Hosp Pharm 1999;52(suppl.1): 1-44. 6. Bussières JF, Lussier-Labelle F, Duchesneau F, Grégoire J, Malo L. Le tableau bord et les indicateurs de performance : mythes et réalités. Pharmactuel 2003;36:274-6. 7. Ministère de la Santé et des Services sociaux. Direction générale de la planification et de l’évaluation. Les indicateurs et la gestion par résultats. Modules 8 et 13. [en ligne] http://msssa4.msss.gouv.qc.ca/fr/document/publication. nsf/b640b2b84246d64785256b1e00640d74/c1294a2d77c120638525707a006ad 501?OpenDocument (site visité le 4 mars 2010). 8. Bédard D. La budgétisation et la performance financière des centres hospitaliers. Rapport du comité sur la réévaluation du mode de budgétisation des centres hospitaliers de soins généraux et spécialisés. Direction des communications du ministère de la Santé et des Services sociaux. [en ligne] http:// publications.msss.gouv.qc.ca/acrobat/f/documentation/2001/01-604-02.pdf (site visité le 4 mars 2010). 9. Association québécoise d’établissements de santé et de services sociaux. Outils d’analyse et de soutien des activités cliniques et administratives. [en ligne] http://www.aqesss.qc.ca/docs/pdf/ProduitsAQESSS.pdf (site visité le 4 mars 2010). 10. MédiaMed Technologies. Module d’aide à la gestion de l’information clinique (MAGICMD). [en ligne] http://www.mediamedtech.com/produitsEtServices/ produit.php?produitID=3 (site visité le 4 mars 2010). 11. Bussières JF, Lussier-Labelle F. Profil des changements apportés au centre d’activité pharmacie du manuel de gestion financière du Ministère de la santé et des services sociaux. [en ligne] http://msssa4.msss.gouv.qc.ca/fr/document/d26ngest.nsf/686d699be13b030785256ab8004f15dd/e8f0a4001cefdaef8 52568b20057278f/$FILE/6800-annexe%20(2001-01-01).PDF (site visité le 4 mars 2010). 12. Association des pharmaciens des établissements de santé du Québec. Groupe de travail sur les indicateurs et tableau de bord. [en ligne] http:// www.apesquebec.org/membres/comites/MandatsComposition2009-2010.pdf (site visité le 4 mars 2010).

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Abstract Introduction: The purpose of this article is to describe a consensus process of discussion and analysis among department heads in order to establish relevant activity indicators for pharmaceutical practice in health care establishments. Description of the problem: Even though there are existing Canadian standards that provide a framework for the description of a pharmacy workload, they have never been used in Quebec health care establishments. In Quebec, there are no recognized or widely used indicators for pharmaceutical activities. Problem resolution: In the context of their consultation committee work, the five pharmacy department heads of the Quebec university hospital centres were asked to determine the relevant indicators for describing pharmaceutical practice, drawing on their expertise and a description of activities carried out in their establishments over the last five years. The technique used was modeled on the Delphi method. In all, 69 indicators were identified during two brainstorming sessions. The indicators were then grouped according to the five areas of pharmaceutical practice in health care establishments—that is, pharmaceutical services, pharmaceutical care, teaching and training, research, and management. A considerable variation was observed in the use of indicators in the five university hospital centres. Department heads considered it quite easy to describe 45 of these indicators. As well, they thought that 44 of the suggested indicators could be useful in describing the performance of their department. Conclusion: There is little data on measuring pharmacy workload. The practice of hospital pharmacy is varied, complex, and constantly changing. This article describes a process of discussion and analysis undertaken by five pharmacy department heads in order to establish and evaluate 69 pharmaceutical activity indicators. Key words: workload, checklist, activity indicators, hospital pharmacy


risques, qualité, sécurité La REMED ou Revue des erreurs liées aux médicaments et aux dispositifs associés : une méthode d’amélioration de la qualité des soins Mounir Rhalimi, Edith Dufay, Sophie Couriat Résumé Objectif : Décrire la méthodologie de la Revue des erreurs liées aux médicaments et aux dispositifs médicaux associés. Il s’agit d’une revue de morbidité et mortalité appliquée au circuit du médicament. Elle a été élaborée dans le cadre d’une collaboration entre la Société française de pharmacie clinique en partenariat avec la Société française de gériatrie et gérontologie et la Société française de gestion des risques en établissement de santé. Mise en contexte : Les professionnels de la santé sont de plus en plus conscients de la nécessité de gérer les risques sanitaires et notamment les risques liés aux erreurs. Afin de poursuivre la lutte contre l’iatrogénie médicamenteuse évitable, nous avons participé à la formalisation d’une nouvelle méthode d’évaluation des pratiques professionnelles, qui cible en particulier les erreurs médicamenteuses. Elle est dénommée Revue des erreurs liées aux médicaments et aux dispositifs associés. Celle-ci permet un traitement structuré et approfondi des erreurs médicamenteuses survenues dans un établissement de santé. Nous proposerons une liste des questions introductives à la conduite de la Revue des erreurs liées aux médicaments et aux dispositifs médicaux associés, puis nous décrirons succinctement les outils qui la composent, enfin nous aborderons les avantages attendus. Conclusion : Toute activité humaine est susceptible de générer des erreurs. Utiliser l’erreur comme outil pédagogique est un défi culturel. Ainsi, la mise en œuvre et le développement par les professionnels d’une revue des erreurs liées aux médicaments et aux dispositifs associés, en milieu hospitalier ou libéral, contribueront à la promotion de la qualité des soins. Mots clés : erreur médicamenteuse, évaluation des pratiques professionnelles, gestion des risques, iatrogénie médicamenteuse évitable

Introduction et mise en contexte Les professionnels de la santé prennent conscience de la nécessité de gérer les risques sanitaires, et notamment les risques liés aux erreurs. Cette prise de conscience est confortée par la synthèse d’Etienne Schmitt sur le risque lié au médicament ainsi que par l’enquête nationale sur

les événements indésirables liés aux soins (ENEIS), révélatrices toutes deux de l’importance du phénomène et de son caractère évitable1-3. Mais comment aborder le sujet délicat d’une erreur en santé, surtout lorsque le malade a subi un dommage? La Société française de pharmacie clinique (SFPC), la Société française de gériatrie et gérontologie (SFGG) et la Société française de gestion des risques en établissement de santé (SOFGRES) se sont intéressées au thème de l’erreur médicamenteuse (EM)4. Pour améliorer la sécurité et la qualité de la prise en charge médicamenteuse des malades hospitalisés ou résidents, nous devons comprendre son organisation et considérer les erreurs, les défaillances et les dysfonctionnements comme une carence de la qualité de cette activité de soins. L’évaluation des pratiques professionnelles (EPP) est reconnue comme démarche pour améliorer l’organisation des soins5. L’idée de formaliser une nouvelle méthode d’EPP qui cible en particulier les erreurs médicamenteuses a donc été retenue. Il s’agit de la Revue des erreurs médicamenteuses et des dispositifs médicaux associés (REMED). Nous décrirons ici son organisation et les outils utilisés.

Description de l’approche et discussion La formalisation de la REMED comprend trois phases : - la première est l’élaboration d’une version pédagogique du Manuel de la REMED; - la deuxième est la conduite d’une étude multicentrique auprès de 130 établissements de santé francophones, l’étude Multicentrique pour l’Évaluation de la ReVue des Erreurs et de leur Iatrogénie Liées aux médicaments (MERVEIL), pour évaluer l’applicabilité et l’acceptabilité de la méthode et de ses outils par les professionnels de la santé en situation réelle; - la troisième est la révision du Manuel de la REMED avec prise en compte de cette évaluation.

Mounir Rhalimi, docteur en pharmacie, est praticien hospitalier au Centre hospitalier Bertinot Juël, Chaumonten-Vexin, France Edith Dufay, docteur en pharmacie, est praticien hospitalier au Centre hospitalier de Lunéville, France Sophie Couriat, docteur en pharmacie, est praticien hospitalier au Centre hospitalier de Corbie, France Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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Modalités d’organisation de la REMED Les principales recommandations à suivre dans le cadre d’une REMED sont sa conduite par une personne d’expérience, familiarisée à l’analyse causale et ayant des qualités relationnelles reconnues, la présence pluriprofessionnelle des participants, l’aide psychologique des personnes impliquées dans une EM, l’anonymisation des données et la remontée des informations vers les gestionnaires de risque afin qu’ils puissent bâtir un retour d’expérience dans l’établissement. Étude de cas lors d’une REMED Quel que soit le mode d’institutionnalisation de la démarche, organiser une REMED comporte quelques passages obligatoires, dont la mise en œuvre constitue un facteur de réussite. Ces passages consistent à répondre aux questions énoncées dans le tableau I6. Le principe retenu est de ne traiter du cas que lorsque les réponses y auront été apportées par les professionnels de la santé participant à une REMED. L’intérêt de formaliser des outils au sein de la méthode est : - d’encourager la mise en œuvre de la REMED, car il n’est pas évident de se réunir pour aborder les erreurs en santé en toute transparence; - de construire l’étude de cas de façon objective, c’est-àdire factuelle, sans jugement de valeur, afin de faire évoluer les mentalités sur la culture non punitive du risque; - de faciliter la collecte des données, l’identification des causes et des actions de rattrapage, l’évaluation de l’im-

portance de leur lien avec l’EM et ses conséquences, le repérage des mesures d’amélioration et la rédaction du compte rendu d’analyse approfondie; - de permettre au besoin de constituer une cartographie des événements. Les outils de la REMED En plus de la description des modalités d’organisation, le Manuel de la REMED décrit 12 outils destinés au recueil de données, à l’analyse de l’EM et à la définition des mesures d’amélioration4. 1. Conduire la revue Cet outil permet de lister les règles qui régiront la REMED. 2. Déclarer une erreur médicamenteuse Un formulaire de déclaration des EM est proposé. Rempli par un professionnel de la santé, il permet de recenser les données relatives au patient et de décrire les circonstances de survenue de l’EM. 3. Utiliser la liste des événements sentinelles Cette liste non exhaustive permet à l’équipe soignante de repérer la survenue ou le risque de survenue d’une EM. 4. Faciliter l’expression Ce support permet de recueillir des explications relatives à l’EM déclarée. Il peut être rempli lors d’entretiens individuels ou collectifs avec les acteurs de l’EM. Ce document recense les six types de questions que l’on peut poser aux acteurs. 5. Repérer les documents utiles

Tableau I : Liste des questions introductives à la conduite de la REMED I – Conduite de la revue

II - Analyse de l’EM

- Y a-t-il une erreur médicamenteuse considérée comme évitable à l’origine du problème?

- Quelle est la chronologie des faits?

- Qui gère et anime la revue? - Qui participe aux réunions? - Comment formaliser la traçabilité des débats et des décisions? - Qui est le destinataire de l’intégralité de la réflexion du groupe de travail?

- Quel est le produit de santé impliqué? - Quelles sont les caractéristiques de l’EM? - Quels sont les situations, les dysfonctionnements et les facteurs contributifs à l’erreur, voire quel est le dommage causé? Autrement dit, pourquoi est-ce arrivé? - Quel est le scénario de l’étude?

- Quelle information sera restituée au niveau institutionnel?

- Comment a-t-on rattrapé la situation?

- Comment aider et accompagner les professionnels impliqués dans la survenue d’une EM?

- Quelles sont les actions à entreprendre pour réduire le risque de survenue d’un événement analogue? Autrement dit, comment éviter la récidive?

- Où sont archivés les documents utilisés ou produits au cours de la REMED? - Comment suivre la mise en œuvre des mesures d’amélioration?

- Quelles sont les recommandations à retenir en priorité puis à mettre en œuvre?

REMED : Revue des erreurs liées aux médicaments et aux dispositifs associés; EM : erreur médicamenteuse

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6. Identifier les produits de santé, médicaments ou dispositifs médicaux associés 7. Caractériser l’erreur médicamenteuse Ce document permet de donner une description standardisée de l’EM selon le degré de réalisation, la gravité des conséquences cliniques, le type d’erreur et l’étape de survenue dans le circuit du médicament. 8. Diagnostiquer les causes à l’aide du diagramme des 7 M (Malade, Management, Matériel, Médicament et dispositif médical associé, Méthode, Milieu, Moyens humains) Probablement l’outil de plus important de la REMED, ce document constitue un thésaurus détaillé de plus de 150 causes pouvant contribuer à la survenue d’une EM. En effet, alors que la tendance naturelle est de s’intéresser aux causes superficielles, il s’agit d’identifier les causes profondes. Le groupe multidisciplinaire est invité à consulter chacune des branches afin d’identifier les causes qui, selon lui, ont participé à la survenue de l’EM étudiée.

9. Construire un scénario Le diagnostic de l’EM s’appuie sur les étapes précédemment construites. Le diagramme chronologique déduit permet de visualiser le scénario. Son but est de mieux faire comprendre aux acteurs l’importance de la qualité, et d’une carence de la qualité, des organisations. 10. Pondérer les causes La répartition des causes identifiées, considérées deux à deux, sur une échelle de dix points, selon leur degré d’implication, permet d’affecter un score à chacune d’entre elles. Dès lors, il est possible de les classer et d’identifier la cause qui, selon le groupe multidisciplinaire, a le plus participé à la survenue de l’EM. Prenons un cas où nous aurions identifié trois causes, dénommées A, B et C, à l’origine d’une erreur médicamenteuse. On répartit alors 10 points entre les causes considérées deux à deux. Nous pouvons ainsi obtenir : Cause A versus cause B : A = 6; B = 4 Cause A versus cause C : A = 2; C = 8 Cause B versus cause C : B = 1; C = 9

Tableau II : Les 7 M et les domaines correspondants Branche

Domaine étudié

Malade

Expression et communication Éducation thérapeutique Pathologie

Management Politique de management de l’établissement de santé Politique de gestion des risques Contexte économique Matériel Équipement Documentation Système d’information Médicament Informations et dispositif Propriétés médical Bon de commande associé Logistique et approvisionnement Ordonnance Présentation, conditionnement et étiquetage Dispositif médical associé Méthode

Circuit du médicament Culture de sécurité Pratiques professionnelles Organisation générale

Milieu Configuration et aménagement des locaux Communication Moyens humains

Défaut de connaissances État physique et psychologique inadapté du professionnel de santé Pratiques Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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Un score peut être attribué à chaque cause (A = 6 + 2 = 8, B = 4 + 1 = 5, C = 8 + 9 = 17). On peut ainsi cibler l’élément causal qui a la plus grande importance (ici C >> A > B) dans la survenue de l’erreur. 11. Décrire les mesures d’amélioration et leur accorder un ordre de priorité Alors que les causes sont identifiées, et classées par ordre d’importance, le groupe est invité à proposer des mesures d’amélioration qui permettront d’éviter une récidive de l’EM. Ces mesures d’amélioration sont alors listées. Un outil permet d’accorder un ordre de priorité à ces mesures d’amélioration en fonction de plusieurs paramètres : intensité du lien EM/cause, coût, acceptabilité par le personnel, existence d’une exigence réglementaire, appui administratif, faisabilité technique et délai de réalisation. 12. Rédiger le compte rendu de l’analyse approfondie Cet outil propose une structure de compte rendu de la REMED réalisée, portant sur les éléments clés. Les avantages de la REMED La revue des erreurs liées aux médicaments et aux dispositifs médicaux associés est une méthode systémique et pluriprofessionnelle d’amélioration de la qualité des soins. Elle s’intéresse au processus complexe de la prise en charge thérapeutique du malade. La REMED répond à un véritable besoin qu’expriment les professionnels de la santé, qui est de s’intéresser, d’une part, aux erreurs en santé, et d’autre part, aux sciences de l’organisation du travail7-9. La REMED, à l’instar de la Revue de morbidité et de mortalité et de la Commission de retour d’expérience, par les liaisons qu’elle construit entre professionnels de la santé et ingénieurs, contribue à : - appréhender la complexité du processus de prise en charge thérapeutique du malade; - renforcer la communication et la concertation, le consensus et la coordination entre professionnels de la santé; - rationaliser les organisations des activités de soins; - promouvoir le bon usage des médicaments et des dispositifs associés; - réduire le risque iatrogène évitable lié aux médicaments et aux dispositifs associés et les conséquences pour le patient; - diminuer le nombre de séjours et la durée de séjour en hospitalisation ou le transfert en unité de soins intensifs10. Les actions conjuguées soit : a) les évaluations des pratiques professionnelles; b) le contrat de bon usage

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des produits de santé; c) les axes stratégiques de la politique de qualité au sein du contrat pluriannuel d’objectifs et de moyens incluant la lutte contre l’iatrogénie médicamenteuse; d) la culture de la mesure par les indicateurs ; e) les références du Manuel de certification 2010 de la Haute autorité de santé (HAS) et; f) les projets de loi récemment émis incitent à l’utilisation et au développement de cette nouvelle méthode d’évaluation des pratiques11. Elle s’applique à un processus à risque, dont les établissements de santé se préoccupent de plus en plus pour mieux l’organiser, l’informatiser, le maîtriser et donc le sécuriser. Le temps consacré à la conduite d’une REMED est du temps investi dans la qualité des soins délivrés aux patients. Il constitue un fort levier de motivation pour le personnel, qui apprécie la gestion constructive non conflictuelle de la démarche, l’absence de jugement de valeur et sa considération comme personne ressource dans l’enquête lorsqu’il est impliqué dans la survenue d’une erreur. Néanmoins, la compréhension de la méthode et de l’enchaînement des étapes de la revue doit permettre aux professionnels de la santé qui la pratiquent de se détacher progressivement de l’utilisation systématique de tous les outils proposés. Ces derniers sont présentés dans un but pédagogique et ne doivent pas contraindre les professionnels de la santé à trop de formalisme dans la conduite d’une REMED. Ces outils sont adaptables et évolutifs selon le besoin. Ils doivent permettre le fonctionnement de la REMED et son harmonisation au cours du temps. Habitués à la conduite d’une REMED, les professionnels ne retiendront plus, au fil du temps, que les outils fondamentaux spécifiques et garants de la validité de la méthode.

Conclusion Toute activité humaine organisée doit répondre à deux exigences fondamentales et contradictoires : la division du travail entre les différentes tâches à accomplir et la coordination de ces tâches pour l’accomplissement du travail. Le management socio-économique montre qu’il existe toujours des écarts entre le fonctionnement attendu d’une organisation et celui réellement constaté. Ces écarts proviennent de l’interaction entre les structures et les comportements humains. Une des traductions de ces écarts est l’erreur. Elle est inhérente à l’activité humaine, et il est temps de s’y intéresser dans le domaine de la santé. Utiliser l’erreur comme outil pédagogique est un défi culturel. La mise en œuvre d’une REMED exige une forte capacité à mener des actions de la part des directions médicales et de soins et un management de haut niveau capable de faire participer les professionnels de la santé à la conception et à la conduite du projet. Ainsi, mettre en œuvre et développer la REMED par les professionnels, en milieu hospitalier ou libéral, contribue à pro-


mouvoir la qualité des soins. Le lecteur qui désire en savoir plus sur la REMED est invité à consulter le site cité dans la bibliographie4.

Remerciements Les auteurs soulignent que les promoteurs de la REMED sont la SFPC (Société française de pharmacie clinique), la SFGG (Société française de gériatrie et gérontologie) ainsi que la SOFGRES (Société française de gestion des risques en établissement de santé). Ont participé à l’élaboration du Manuel de la REMED et reçoivent nos plus vifs remerciements : Marie Aubé, HUS Strasbourg - Fabienne Aubin, CHU Rennes - Françoise Ballereau, CHU Nantes, Faculté de pharmacie Nantes Sébastien Bauer, CHU Tours - Pierrick Bedouch, CHU Grenoble - Chantal Bernheim, AGEPS Paris - Yvonnick Bezie, Hôpital Saint-Joseph Paris - Marie Pierre Bonnefoi, CLCC Alexis Vautrin Vandœuvre Les Nancy - Mélanie Burgin, Clinique Sainte Anne, Strasbourg - Jean Pierre Charmes, CHU Limoges, Faculté de médecine de Limoges - Gilles Chapelle, CHU Poitiers - Remy Collomp, CHU Nice - Pierre Diemunsch, HUS Strasbourg, Faculté de médecine Strasbourg - Edith Dufay, CH Lunéville Marie France Gonzalvez, Dijon - Marie-Caroline Husson, AP-HP, Paris - Dominique Jelski, CH Lunéville - Sylvie Legrain, APHP Paris, Faculté de médecine de Paris - Régine Leculee, CH Draguignan - Michel Le Duff, CHU Rennes Mehdi Medjoub, CHU Besançon - Aline Mousnier, CHU Nice - Florence Ollivier, CHU Nantes - Mounir Rhalimi, CH Chaumont-en-Vexin - Etienne Schmitt, EPSM Montperrin Aix-en-Provence - Rémy Semaoun, Clinique Esquirol – Saint Hilaire Agen - Edgar Tissot, EPSM Novillard Patricia Zanon, CH Lunéville. Pour toute correspondance : Mounir Rhalimi Centre hospitalier Bertinot Juël 34 Bis rue Pierre Budin 60 240 Chaumont-en-Vexin, France Téléphone : 00 33 3 44 49 54 50 Télécopieur : 00 33 3 44 49 54 51 Courriel : mounir.rhalimi@gmail.com

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Abstract Purpose: To describe the methodology of reviewing errors related to medications and associated medical devices. What is involved is a review of morbidity and mortality applied to the drug distribution process. It was developed by the Société française de pharmacie clinique in partnership with the Société française de gériatrie et gérontologie and with the Société française de gestion des risques en établissement de santé. Context: Healthcare professionals are increasingly aware of the necessity of managing health risks and especially error-related risk. In order to continue the battle against preventable healthcare related medication errors, we participated in formalizing a new method of evaluating professional practices that specifically targets medication errors. The method is called review of errors related to medications and medical devices. It is an in-depth and structured assessment of medication errors occurring in a health care establishment. We first suggest a list of questions introductory to conducting the review of errors related to medications and associated medical devices, and then we briefly describe the tools of which it is composed and its expected benefits. Conclusion: All human activity is subject to error. Using errors as a teaching tool is a cultural challenge. Hence, the implementation and development by professionals of a review of errors related to medications and associated medical devices in a hospital or other environment will help to promote the quality of health care. Key words: medication error, evaluation of professional practices, risk management, preventable healthcare related medication errors.

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au centre de l’information Perte osseuse et acétate de médroxyprogestérone-retard (Depo-ProveraMD) : quelles sont les dernières recommandations? Isabelle Samson Mots clés : acétate de médroxyprogestéroneretard, ostéoporose, densité minérale osseuse, contraception

Exposé de la question Plusieurs études observant une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) chez les utilisatrices de l’acétate de médroxyprogestérone-retard (AMPR) (ProveraMD) ont été publiées. En novembre 2004, la Food and Drug Administration (FDA), suivie en juin 2005 par Santé Canada, avait émis une mise en garde à ce sujet1,2. En 2005, le Pharmactuel avait publié, dans cette même chronique, un article sur cette controverse3. Depuis, les résultats d’autres études portant sur le sujet, ainsi que des recommandations d’experts et de différentes organisations quant au risque pour les utilisatrices d’AMPR ont été publiés. Ces données nous permettent-elles de répondre aux questions suivantes? Est-ce que la diminution de DMO est suffisante pour causer de l’ostéoporose et des fractures? Comment se caractérise-t-elle? Les conséquences attendues sont-elles plus graves chez certaines populations? Quel suivi clinique est-il nécessaire de faire?

Réponse à la question Les avis de la FDA et de Santé Canada furent émis à la suite de données préliminaires tirées de deux études postmarketing de la compagnie Pfizer Inc1,2. Ces études, alors en cours de réalisation, visaient à évaluer l’impact de l’AMPR sur la DMO et démontraient des diminutions inquiétantes de la DMO. Notons que les autres contraceptifs à base de progestatif seul, comme la pilule de noréthindrone (MicronorMD) ou le dispositif intra-utérin avec lévonorgestrel (MirenaMD), n’ont jamais été associés à une perte de DMO en raison d’un mécanisme d’action différent ainsi que d’une exposition systémique plus faible au progestatif 3,4. La première étude fut publiée en 2006. Il s’agissait d’une étude prospective ouverte, s’étendant sur sept ans, avec groupe témoin (utilisant une contraception non hormonale), comptant 608 femmes âgées de 25 à 35 ans5. De ce groupe, 248 étaient traitées avec de l’AMPR pendant 240 semaines puis suivies 96 semaines après la fin du traitement. Seulement 17 % des femmes sous AMPR sont allées jusqu’au terme des cinq ans que durait le traitement. Parmi les raisons d’abandon les plus fréquentes, nous retrouvons : 30 % se sont tout simplement retirées

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de l’étude, 25 % ont cessé le traitement en raison d’effets indésirables bénins et 19 % ont été perdues durant le suivi. Après 240 semaines, on a observé une diminution moyenne de la DMO du col fémoral de 5,16 % et du rachis lombaire de 5,38 % chez le groupe AMPR ayant terminé le traitement, comparativement à une augmentation de 0,19 % du col fémoral et de 0,43 % du rachis lombaire pour le groupe témoin (p < 0,001). La perte était plus prononcée durant les deux premières années de traitement. À la fin du suivi, les valeurs de DMO pour le groupe sous AMPR était de - 0,2 % au col fémoral et de - 1,19 % au rachis lombaire, comparativement à une augmentation de 0,47 % au rachis lombaire et de 0,84 % au col fémoral dans le groupe témoin. On peut néanmoins se questionner sur la valeur de ces données étant donné le taux élevé d’abandon5. La deuxième étude, également prospective et ouverte, avec groupe témoin, portait sur 389 femmes âgées de 11 à 18 ans, traitées pendant 240 semaines et suivies durant les 120 semaines suivant la fin du traitement6. En 2005, les analyses préliminaires démontraient une diminution de la DMO, ainsi qu’un retour incomplet aux valeurs de base deux ans après l’arrêt de la prise d’AMPR6,7. Mais lorsque l’article final fut publié, en 2008, les auteurs ont affirmé que le groupe témoin et le groupe AMPR étaient trop différents statistiquement pour pouvoir les comparer (entre autres, différences d’âge, de race et de consommation de tabac)6. Il est donc difficile, à partir de ces études, de définir une ligne de conduite claire en clinique. Cependant, d’autres études ont été menées avec des résultats plus rassurants8-10. En 2006, la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC) s’est penchée sur ces dernières. Ses principales conclusions étaient les suivantes : les différentes études prospectives démontrent une perte moyenne de la DMO du rachis lombaire de 0,87 % à 3,52 %; la diminution de la DMO est proportionnelle à la durée de traitement à l’AMPR; elle est plus prononcée chez les nouvelles utilisatrices, particulièrement lors des deux premières années d’utilisation; cette diminution est insuffisante pour causer de l’ostéoporose à court terme, et la DMO s’améliore lorsqu’on cesse le traitement à l’AMPR7.

Isabelle Samson, B.Pharm., est pharmacienne au Centre hospitalier de l’Université Laval du CHUQ


Plus récemment, l’Institut national de santé publique du Québec (INSPQ) a répertorié et analysé neuf études évaluant le caractère réversible de la DMO lors de la prise d’AMPR11. Chez les femmes postménopausées, une étude transversale de trois ans rapporte que la DMO moyenne des anciennes utilisatrices d’AMPR n’est pas différente de celle des non-utilisatrices11. Six études portant sur des femmes préménopausées rapportent que la perte de DMO chez les utilisatrices d’AMPR est réversible, puisque la DMO retrouve des valeurs similaires à celles des non-utilisatrices deux à trois ans après l’arrêt de la prise d’AMPR, peu importe l’âge de la femme ou la durée du traitement11.

Recommandations officielles En 2005, l’Organisation mondiale de la santé (OMS), suivie en 2006 de la SOGC, a émis des recommandations quant au risque de déminéralisation osseuse et d’apparition de fractures à la suite de l’utilisation de l’AMPR4,7. Le risque absolu de fracture est faible chez la femme en âge de procréer, et les données existantes ne permettent pas d’estimer si l’AMPR modifie ce risque. Or, compte tenu qu’on observe généralement un retour de la DMO aux valeurs de départ après l’arrêt de la prise de l’AMPR, ces organismes n’émettent aucune restriction sur son usage par les femmes âgées de 18 à 45 ans ni sur la durée du traitement. On doit toutefois tenir compte de la présence ou non d’autres facteurs de risque d’ostéoporose chez une patiente donnée, évaluer les risques et les bienfaits à intervalles réguliers et informer la patiente des mesures non pharmacologiques associées à une bonne santé osseuse, telles qu’un apport suffisant en calcium et en vitamine D, l’exercice physique, l’absence de consommation de tabac et la prise modérée d’alcool et de caféine4,7. Utilisation de l’AMPR par les adolescentes et les femmes âgées de plus de 45 ans On ignore si la perte de la DMO chez les adolescentes peut les empêcher d’atteindre leur pic de masse osseuse et ainsi augmenter le risque d’ostéoporose plus tard. De plus, on s’inquiète des conséquences que pourrait avoir l’utilisation de l’AMPR par les femmes en période de périménopause. Elles pourraient, après l’arrêt de l’AMPR, ne pas avoir le temps de retrouver leur DMO de départ avant l’apparition de la ménopause. Et même si l’AMPR demeure une option de traitement pour ces populations lorsque les autres méthodes de contraception sont contre-indiquées, on exprime des inquiétudes particulières à leur égard. Il faut évaluer au cas par cas les risques par rapport aux bienfaits, en attendant les résultats d’autres études sur l’effet à long terme de l’AMPR sur la DMO et le risque de fracture. N’oublions pas que l’AMPR est une des méthodes contraceptives les plus efficaces, sa facilité d’utilisation est appréciée par les adolescentes souvent inobservantes et qu’ici, les conséquences néfastes d’une grossesse non désirée sont

considérables. D’ailleurs, l’OMS se positionne en disant que chez ces groupes de femmes, les avantages de l’AMPR l’emportent en général sur les risques théoriques de fractures4. En 2009, l’INSPQ a réuni différents experts de diverses spécialités médicales pour réviser la littérature scientifique et commenter les positions émises par les organisations et associations médicales. Le consensus qui s’est dégagé vient appuyer la prise de position de la SOGC avec quelques précisions supplémentaires11 : - On ne recommande pas les mesures répétées de la DMO chez les patientes, sauf dans les cas où une femme avant la ménopause présenterait d’autres facteurs de risque d’ostéoporose (p. ex. : l’hypoestrogénisme depuis 5 à 10 ans, l’utilisation prolongée de glucocorticoïde ou la maladie osseuse génétique). - Selon eux, même si la prise de suppléments de calcium et de vitamine D est bénéfique pour la santé osseuse, elle ne doit pas être recommandée sur la base unique de l’utilisation de l’AMPR. On doit toutefois s’assurer que les femmes ont un apport adéquat en calcium et en vitamine D. - La prescription routinière de suppléments œstrogéniques (pour contrer l’hypoestrogénie induite par l’AMPR), ou de biphosphonates n’est pas recommandée. Elle peut toutefois être prise en considération pour les femmes présentant des facteurs de risque. En revanche, l’AMPR est parfois prescrit aux femmes pour qui les œstrogènes sont contre-indiqués. - Il ne devrait pas y avoir de limite à la durée d’utilisation d’AMPR, peu importe l’âge de la femme.

Conclusion À ce jour, on ne connaît pas complètement les effets de la diminution de la DMO associée à l’usage de l’AMPR sur le risque de fracture ostéoporotique lors de la ménopause. On attend toujours les études évaluant cet impact chez les adolescentes et les femmes en âge de procréer. Il faut noter que la majorité des études dont nous disposons ont une durée de traitement maximum de cinq ans, ce qui est relativement court par rapport aux années de fécondité de la femme. Mais les différentes associations médicales jugent que le risque de fracture demeure faible, notamment en raison de la diminution minime de la DMO et de son caractère largement ou complètement réversible. Malgré tout, l’AMPR demeure un traitement de choix efficace chez les femmes, particulièrement chez celles pour qui les œstrogènes ou les autres méthodes de contraception sont contre-indiqués. Toutes les femmes doivent connaître les risques et les bienfaits de cette méthode de contraception. Elles doivent être informées du Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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fait que l’AMPR peut diminuer la DMO, généralement de façon réversible. Finalement, le pharmacien se doit d’évaluer la présence d’autres facteurs de risque d’ostéoporose chez la patiente et de la conseiller sur les mesures non pharmacologiques appropriées. Pour toute correspondance : Isabelle Samson Centre d’information sur le médicament Centre hospitalier de l’Université Laval du CHUQ 2705, boul. Laurier, porte 318 Québec (Québec) G1V 4G2 Téléphone : 418 654-2200 Télécopieur : 418 654-2201 Courriel : isabelle.samson@chuq.qc.ca

Références 1. Avis de la FDA sur Depo-ProveraMD du 18 novembre 2004. [en ligne] http:// www.fda.gov/downloads/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/UCM166395.pdf (site visité le 10 novembre 2009). 2. Avis de Santé Canada sur Depo-ProveraMD du 30 juin 2005. [en ligne] http:// www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-avis/prof/_2005/depo-provera_2_hpc-cps-fra.php (site visité le 10 novembre 2009). 3. Cloutier K. La perte osseuse est-elle une crainte pour les utilisatrices d’acétate de médroxyprogestérone-retard (Dépo-ProveraMD)? Pharmactuel 2005;38:291-2. 4. Déclaration de l’OMS concernant la contraception hormonale et l’état osseux dans relevé épidémiologique hebdomadaire publié le 2 septembre 2005. [en ligne] http://whqlibdoc.who.int/wer/WHO_WER_2005/80_297-304(no35). pdf (site visité le 10 novembre 2009).

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5. Kaunitz AM, Miller PD, Rice VM, Ross D, McClung MR. Bone mineral density in women aged 25-35 years receiving depot medroxyprogesterone acetate: recovery following discontinuation. Contraception 2006;74:90-9. 6. Johnson CC, Burkman RT, Gold MA, Brown RT, Harel Z, Bruner A et coll. Longitudinal study of depot medroxyprogesterone acetate (Depo-ProveraMD) effects on bone health in adolescents: study design, population characteristics and baseline bone mineral density. Contraception 2008;77:239-48. 7. Black A. Ad Hoc DMPA Committee of the Society of obstetricians and gynaecologists of Canada. Canadian contraception consensus-update on Depot Medroxyprogesterone Acetate (dmpa). J Obstet Gynaecol Can 2006;28:30513. 8. Scholes D, Lacroix AZ, Ichikawa LE, Barlow WE, Ott SM. Injectable hormone contraception and bone density: results from a prospective study. Epidemiology 2002;13:581-7. 9. Scholes D, Lacroix AZ, Ichikawa LE, Barlow WE, Ott SM. Change in bone mineral density among adolescent women using and discontinuing depot medroxyprogesterone acetate contraception. Arch Pediatr Adolesc Med 2005;159:139-44. 10. Kaunitz AM, Arias R, McClung M. Bone density recovery after depot medroxyprogesterone acetate injectable contraception use. Contraception 2008;77:67-76. 11. Guilbert ER, Brown JP, Kaunitz AM, Wagner M, Bérubé J, Charbonneau L et coll. The use of depot-medroxyprogesterone acetate in contraception and its potential impact on skeletal health. Contraception 2009;79:167-77.


RésuméS des affiches

STRUCTURE DU COMITÉ DE RÉDACTION De PHARMACTUEL REVISITÉE Julie Méthot , M.Sc., Ph.D. Roxane Therrien2, B.Pharm., M.Sc. Marie-Claude Poulin3, B.Pharm., M.Sc. Louise Mallet4,5, B.Sc.Pharm., Pharm.D. 1

1- Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec (Hôpital Laval), Québec 2- CHU Sainte-Justine, Montréal 3- CHUM, Montréal 4- Centre universitaire de santé McGill, Montréal 5- Faculté de Pharmacie, Université de Montréal Introduction : Pharmactuel est la revue internationale francophone de la pratique pharmaceutique en établissement de santé. Un changement de structure au sein du comité de rédaction s’imposait pour une meilleure répartition du travail, dont celui engendré par la révision par les pairs, une des premières étapes en vue du dépôt, en janvier 2011, de notre dossier d’indexation Medline. Objectifs : Le sous-comité d’indexation avait pour objectif de définir les étapes nécessaires afin d’implanter la nouvelle structure du comité de rédaction et de terminer la mise en place du processus de révision par les pairs de Pharmactuel. Méthodologie : Le sous-comité d’indexation s’est réuni afin de décrire en détail les besoins et les étapes nécessaires pour effectuer le changement de structure du comité de rédaction. Résultats : L’implantation de la nouvelle structure a été réalisée par étapes. La première a consisté en une description du mandat des différents acteurs. Puis il a fallu nommer des rédacteurs associés pour s’occuper des chroniques révisées par les pairs en remplacement des anciens responsables de ces chroniques. Au cours de ce processus, une personne-ressource a été libérée pour offrir un soutien de bureau aux rédacteurs associés. De plus, un pharmacien, libéré par l’A.P.E.S., s’est joint au comité pour l’assister dans la planification et la publication des articles. Les chroniques qui ne font pas l’objet d’une révision par les pairs sont confiées aux responsables de chroniques. La rédactrice en chef, quant à elle, reçoit l’ensemble des articles et les révise avant leur publication. Conclusion : L’implantation de la nouvelle structure a été réalisée avec succès au cours de la dernière année et a permis, notamment, une gestion efficace des articles soumis. Julie Méthot et Louise Mallet sont respectivement rédactrice en chef et rédactrice adjointe de Pharmactuel. Tous les auteurs sont membres du sous-comité d’indexation du Pharmactuel.

PROFIL DE L’UTILISATION DE CHARIOTS DE MÉDICAMENTS EN SÉJOURS DE COURTE DURÉE ET PERSPECTIVE SUR LEUR UTILISATION OPTIMALE Jordane Alemanni1, candidate au D.Pharm. Jean-François Bussières1,2, B.Pharm., M.Sc., MBA, Christine Genest1, B.Sc.Inf., Ph.D. Véronique Pelchat, B.Sc.Inf., M.B.A. 1- CHU Sainte-Justine, Montréal 2- Faculté de pharmacie, Université de Montréal, Montréal Introduction : Il existe peu de données sur l’utilisation de chariots de médicaments dans le cadre du circuit hospitalier du médicament. Objectif : Proposer une réflexion sur l’utilisation optimale des chariots de médicaments. Méthodologie : Il s’agit d’une étude descriptive portant sur l’utilisation de chariots de médicaments aux unités de soins auprès d’établissements de santé du Québec. Vingt chefs de départements de pharmacie d’établissements de santé, comportant au moins 100 lits attribués aux séjours de courte durée, ont été contactés par courrier électronique. Nous avons élaboré un questionnaire de 41 questions dirigées et semi-dirigées afin de décrire les modalités concernant la localisation et le verrouillage des chariots, les titres d’emploi ayant accès aux chariots, la configuration des chariots et des tiroirs-patients, les accessoires, la préparation de médicaments sur les chariots, l’échange de tiroirs-patients des chariots et le remplissage des médicaments en réserve d’étage dans les chariots. Résultats : Tous les établissements contactés par courriel ont répondu à l’enquête (taux de réponse : 100 %). Les données recueillies montrent qu’un nombre limité d’établissements ont recours à des chariots de médicaments aux unités de soins (9/20 établissements interrogés) et que les modalités d’utilisation des chariots de médicaments aux unités de soins varient beaucoup d’un établissement à l’autre. De plus, nous présentons les réflexions du comité pharmacie-soins infirmiers quant aux modalités optimales d’utilisation de chariots. Conclusion : Il existe très peu de données sur l’utilisation optimale des chariots de médicaments. Cette enquête, accompagnée d’une réflexion d’un comité pharmacie-soins infirmiers, a permis de déterminer un mode optimal de leur implantation dans un centre hospitalier universitaire.

PROJET AMÉLIE - ANALYSE DES MODES DE DÉFAILLANCE, DE LEURS EFFETS ET DE LEUR CRITICITÉ : UN MODÈLE POUR ÉVALUER LE CIRCUIT DU MÉDICAMENT À L’ÉTAGE Justine Côté1,2, B.Pharm., résidente en pharmacie • Christina Nguyen1,2, B.Pharm., résidente en pharmacie • Denis Lebel1,2, B.Pharm., M.Sc. • Lionel Brisseau1, candidat au D.Pharm. • Elaine Caron1, B.Pharm., M.Sc. • Sylvie Fortin1, B.Sc.Inf. Christine Genest1, B.Sc.Inf., Ph.D. • Monia Mallet1, B.Sc.Inf. Véronique Phan1, M.D. • Jean-François Bussières1,2, B.Pharm., M.Sc., MBA, 1- CHU Sainte-Justine, Montréal 2- Faculté de pharmacie, Université de Montréal, Montréal Introduction : L’administration des médicaments est un processus critique du circuit du médicament. Objectif : Effectuer une évaluation critique des causes de survenue d’un évènement indésirable médicamenteux lors du processus d’administration des médicaments par l’infirmière aux unités de soins pédiatriques afin d’établir et de prioriser les interventions à réaliser. Méthodologie : Il s’agit d’une étude réalisée à partir de la méthode d’analyse des modes de défaillance, de leurs effets et de leur criticité (AMDEC). Un comité multidisciplinaire composé d’infirmières, de pharmaciens, de médecins et de gestionnaires de risques a procédé de façon consensuelle à l’évaluation du processus d’administration des médicaments au CHU Sainte-Justine. À partir d’une schématisation de ce processus, nous avons défini tous les modes de défaillance à l’aide d’au moins un exemple pratique par mode. À partir d’une grille synthèse, chaque mode de défaillance a été évalué par cotation de la fréquence (1 à 9), des probabilités de détection de la défaillance (0 à 100 %) et de la gravité (1 à 9) à partir de versions adaptées d’échelles déjà publiées. Résultats : Un comité de dix personnes a été formé et s’est réuni à quatre reprises de janvier à mars 2010. Au sein des deux unités pédiatriques spécialisées retenues (n = 38 lits), environ 20 000 doses de médicaments sont administrées en moyenne mensuellement, ceux-ci étant désignés par environ 400 dénominations communes. Le comité a retenu par consensus 16 processus et 53 modes de défaillance. Alors que la fréquence et la gravité reposent sur des perceptions qui peuvent être objectivées par des données locales et la documentation scientifique, la probabilité de détection repose principalement sur une perception individuelle. Conclusion : L’AMDEC est une approche utile à l’amélioration du circuit du médicament. Projet de résidence réalisé au CHU Sainte-Justine

CANADIAN PHARMACOGENOMICS NETWORKS FOR DRUG SAFETY (CPNDS) - PROFIL DES ACTIVITÉS AU 31 JUILLET 2009 Aurélie Closon1, B.Pharm. Denis Lebel,1 B.Pharm., M.Sc. Jean-François Bussières,1,2, B.Pharm., M.Sc., MBA CPNDS Surveillance consortium,3 1- CHU Sainte-Justine, Montréal 2- Faculté de pharmacie, Université de Montréal, Montréal 3- Université de Colombie-Britannique, Vancouver Introduction : Les effets indésirables médicamenteux (EIM) entraînent une morbidité et une mortalité significatives en pédiatrie et représentent la cinquième cause de décès. On constate que 95 % des EIM ne sont jamais signalés. Objectif : Développer un programme de surveillance nationale des EIM chez les enfants. Méthodologie : Le réseau de surveillance active d’innocuité des médicaments est composé de cliniciens à temps plein et est opérationnel dans dix grands hôpitaux d’enseignement pédiatrique canadiens. Des patients présentant des EIM sont recrutés et appariés avec des contrôles. Toutes les données cliniques pertinentes de ces patients sont collectées. Le matériel biologique (salive, sang ou tampons buccaux) est collecté aux fins de détermination du rôle des différences génétiques dans la survenue d’EIM spécifiques. Les biomarqueurs liés à la prédisposition d’un patient à présenter un EIM sont identifiés par l’analyse de plus de 4000 polymorphismes nucléotidiques (SNP) dans plus de 300 gènes régulant la phamacocinétique et la pharmacodynamie d’un médicament. L’identification des biomarqueurs est validée par des études de pharmacocinétique. Résultats : En un peu plus de trois ans, plus de 20 000 cas ont été examinés. Des biomarqueurs associés à la prédisposition aux EIM ont été identifiés dans des cas de mortalité infantile liée à la prescription de codéine aux mères allaitantes, de surdité induite par le cisplatine et de cardiotoxicité induite par les anthracyclines. La description de nouveaux biomarqueurs d’EIM est en cours de développement. Conclusion : La pharmacogénomique couplée avec une surveillance active des EIM dans les hôpitaux pédiatriques se présente comme un bon moyen d’améliorer la sécurité d’utilisation des médicaments chez les enfants.

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RésuméS des affiches SYNDROME DE GUILLAIN-BARRÉ À LA SUITE DE L’IMMUNISATION CONTRE LE VIRUS DE L’INFLUENZA A H1N1

DÉMARCHE POUR LA MISE À NIVEAU D’UN SECTEUR DE SOINS PHARMACEUTIQUES : LE CAS DE LA NÉONATOLOGIE

Marie-Ève Tremblay1, candidate au Pharm.D. Aurélie Closon1, B.Pharm. Guy D’Anjou1, M.D. Jean-François Bussières1, 2, B.Pharm., M.Sc., MBA

Jean-François Bussières1,2, B.Pharm., M.Sc., MBA, Sophie Tollec1, candidate au D.Pharm. Brigitte Martin1, B.Pharm., M.Sc. Lyne Tardif1, B.Pharm., M.Sc. Maxime Thibault1, B.Pharm., M.Sc.

1- CHU Sainte-Justine, Montréal 2- Faculté de pharmacie, Université de Montréal, Montréal

1- CHU Sainte-Justine, Montréal 2- Faculté de pharmacie, Université de Montréal, Montréal

Introduction : Dans le contexte de la pandémie de grippe A H1N1, un vaccin (ArepanrixMD) a été offert à la population canadienne en 2009.

Introduction : Bien que le concept de pharmacie clinique ait été développé dans les années soixante en Amérique du Nord, il existe une grande variété et une grande disparité de programmes intégrant la présence d’un pharmacien dans un secteur de soins.

Objectif : Rapporter un cas de syndrome de Guillain-Barré (SGB) apparu à la suite de l’immunisation contre le virus de l’influenza A H1N1. Méthodologie : Le département de pharmacie du CHU Sainte-Justine offre un service centralisé de pharmacovigilance dans le cadre des activités de l’unité de recherche en pratique pharmaceutique. Résultats : Un garçon âgé de 11 ans a été hospitalisé à la suite d’une diplégie faciale, d’une cervicalgie prononcée et de douleurs à l’abdomen, au front et aux cuisses. Il avait reçu une dose du vaccin contre l’influenza H1N1 ArepanrixMD 13 jours avant l’apparition de ces symptômes. À l’examen neurologique, on dénote, en plus de la paralysie bilatérale symétrique du nerf crânien VII et de la douleur intense ressentie par le patient, une faiblesse proximale des ceintures scapulaires et des hanches ainsi qu’une préservation des réflexes ostéotendineux. L’analyse du liquide céphalorachidien a révélé une dissociation albuminocytologique. Un diagnostic de SGB atypique postvaccination contre l’influenza H1N1 a été posé. L’échelle de probabilité de Naranjo a révélé une relation probable entre les manifestations cliniques du SGB et le vaccin. Conclusion : Il s’agit du premier cas pédiatrique de SGB rapporté dans la littérature médicale lors de la pandémie d’influenza de 2009. Bien que les récentes études n’aient pu établir de résultats concluants quant au lien entre la vaccination contre l’influenza et la survenue du SGB, tout cas suspect devrait être publié pour que cette évaluation se poursuive.

INDICATEURS ET PRATIQUE PHARMACEUTIQUE : LE POINT DE VUE DE CINQ CENTRES HOSPITALIERS UNIVERSITAIRES Jean-François Bussières1,2, B.Pharm., M.Sc., MBA Patricia Lefebvre1, B.Pharm., M.Sc. Denis Bois1, B.Pharm., M.Sc. Marc Vallée1, B.Pharm., M.Sc. Michel Théberge1, B.Pharm., M.Sc. Marie-Claude Racine1, B.Pharm., M.Sc 1- CHU Sainte-Justine, Montréal 2- Faculté de pharmacie, Université de Montréal, Montréal Introduction : Bien qu’il existe des normes canadiennes encadrant la description de la charge de travail en pharmacie, ces normes n’ont jamais été utilisées en établissement de santé au Québec. Il n’existe pas d’indicateurs d’activités pharmaceutiques reconnus et largement utilisés au Québec. Objectif : Décrire un processus d’échange et d’analyse consensuelle entre chefs de départements pour l’établissement des indicateurs d’activités pertinents pour la pratique pharmaceutique en établissement de santé. Méthodologie : Dans le cadre des travaux de la table des chefs de département de pharmacie des centres hospitaliers universitaires (CHU) québécois, les cinq chefs ont été invités à définir, à partir de leur expertise et de la description détaillée des activités réalisées au sein de leur établissement au cours des cinq dernières années, des indicateurs pertinents destinés à décrire la pratique pharmaceutique. La méthode utilisée s’inspire de la technique de Delphi. Résultats : Au total, 69 indicateurs ont été retenus lors des deux séances de remue-méninges. Ils sont regroupés selon les cinq axes de la pratique pharmaceutique en établissement de santé, soit les services pharmaceutiques (distribution), les soins pharmaceutiques, l’enseignement et la formation, la recherche et la gestion. Nous observons une grande variabilité quant à l’utilisation de ces indicateurs au sein des cinq CHU. Les chefs considèrent qu’il est très facile de décrire 45 de ces indicateurs. De même, les chefs estiment que 44 des indicateurs proposés peuvent être utiles pour décrire la performance de leur département. Conclusion : Il existe peu de données portant sur la mesure de la charge de travail en pharmacie. La pratique de la pharmacie hospitalière est variée, complexe et en évolution. Cet article décrit un processus d’échange et d’analyse que cinq chefs de département de pharmacie ont entrepris pour l’établissement et l’évaluation de 69 indicateurs d’activités pharmaceutiques.

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Objectif : Décrire une méthode de mise à niveau des secteurs de soins pharmaceutiques en établissement de santé d’après le cas de la néonatologie. Méthode : Il s’agit d’une étude descriptive des soins pharmaceutiques pratiqués dans le secteur de néonatologie au CHU Sainte-Justine. La démarche de mise à niveau proposée comporte trois étapes, soit une revue de la documentation comportant une cotation des articles retenus, une description du profil du secteur et une description de la mise à jour du niveau de pratique des pharmaciens en néonatologie. Résultats : Des 121 articles recensés, 16 ont été retenus pour l’évaluation des retombées et 54 pour la description du rôle du pharmacien en néonatologie. Nous ne recensons aucune activité pharmaceutique spécifique reposant sur des données de très bonne qualité (A). Nous recensons six activités pharmaceutiques reposant sur des données de bonne qualité (B) et huit comportant des éléments de preuve insuffisants (C, D) liés à la pratique en néonatologie. Toutefois, plusieurs auteurs ont décrit l’évolution du rôle clinique du pharmacien en néonatologie. Notre étude décrit le profil du secteur et la mise à niveau de la pratique pharmaceutique découlant de la revue documentaire et d’une discussion entre les pharmaciens. Conclusion : Il existe peu de données sur l’influence du pharmacien en néonatologie. Cette étude descriptive propose une démarche de mise à niveau de la pratique pharmaceutique en néonatologie au sein d’un centre hospitalier universitaire québécois.

DÉVELOPPEMENT PAR DES PHARMACIENS ET DES RÉSIDENTS EN PHARMACIE D’UN CURSUS EN PHARMACOLOGIE POUR LES RÉSIDENTS EN PÉDIATRIE DU CHU SAINTE-JUSTINE – PROJET PILOTE Jean-François Bussières1,2, B.Pharm., M.Sc., MBA Maxime Thibault1, B.Pharm., M.Sc. Guillaume Faubert1, B.Pharm., M.Sc. Jessica McMahon1, B.Pharm., M.Sc. Julie Charbonneau1, B.Pharm., M.Sc. Monique Robert1, MD 1- CHU Sainte-Justine, Montréal 2- Faculté de pharmacie, Université de Montréal, Montréal Introduction : Les pratiques médicales et pharmaceutiques actuelles misent de plus en plus sur l’interdisciplinarité. Objectif : Présenter la démarche de développement d’un cursus en pharmacologie pour les résidents en pédiatrie du CHU Sainte-Justine entreprise par des pharmaciens et des résidents en pharmacie. Méthodologie : Cinq étapes ont été établies, soit la détermination des besoins en enseignement pouvant être comblés par l’apport de pharmaciens ou de résidents en pharmacie, le choix d’une méthode pédagogique, le développement des cours, l’évaluation des connaissances avant la prestation de soins et l’évaluation de la satisfaction. Résultats : Cinq thèmes ont été proposés soit 1) le circuit du médicament, 2) la pharmacovigilance, 3) la pharmacocinétique, 4) les interactions médicamenteuses et 5) les préparations magistrales pour un bloc 12 heures d’enseignement intégré à l’horaire existant sur un cycle de trois ans. Une approche d’apprentissage par problèmes a été retenue, chaque cours devant comporter des éléments de contenu (p. ex. étapes du circuit du médicament), des problèmes pratiques (p. ex. recours à des échantillons) et les pratiques souhaitées (p. ex. consignes relatives aux médicaments que les patients achètent sur le web). Une présentation de l’évaluation des connaissances avant la prestation des soins et de l’évaluation de la satisfaction des résidents en pédiatrie figure dans l’article. Conclusion : Il n’existe pas de description d’exemples comparables de la contribution des pharmaciens à la formation de résidents en médecine. Cet article décrit une initiative visant à procurer une formation structurée en pharmacie dans le cadre du programme de résidence en pédiatrie de la Faculté de médecine de l’Université de Montréal.


RésuméS des afficches ÉTUDE PILOTE COMPARATIVE DE DEUX BASES DE DONNÉES DE PRODUITS DE SANTÉ NATURELS Guillaume Faubert1, B.Pharm., M.Sc. Denis Lebel1, B.Pharm., M.Sc. Jean-François Bussières1,2, B.Pharm., M.Sc., MBA 1- CHU Sainte-Justine, Montréal 2- Faculté de pharmacie, Université de Montréal, Montréal Introduction : Il existe peu de renseignements portant sur les banques de données de produits de santé naturels. Objectif : Évaluer et comparer deux bases de données de produits de santé naturels afin de les intégrer au dossier pharmacologique informatisé. Méthodologie : Il s’agit d’une étude pilote descriptive visant à comparer Natural Medicine Comprehensive Database® (NMCD) et Natural Standard® Database (NSD). Nous avons choisi de façon aléatoire cinq dossiers de patients représentant les différents types de patients de l’établissement. Pour chaque ordonnance active, nous avons recherché et comparé les interactions potentielles entre les médicaments et les produits de santé naturels dans chaque base de données. De plus, à partir d’un médicament étalon (dexaméthasone), nous avons recherché et comparé les interactions potentielles entre les médicaments et les produits de santé naturels dans chaque base de données. Résultats : Cinq dossiers de patients ont été sélectionnés, comportant des ordonnances pour un total de 21 noms génériques de médicaments. Le nombre d’interactions potentielles entre les médicaments et les produits de santé naturels variaient de 12 (salbumatol) à 129 (dexaméthasone) avec NSD (moyenne 63 ± 33) et de 1 (salbutamol) à 96 (dexaméthasone) avec NCMD (moyenne 55 ± 27) (p = 0,40). Le nombre moyen d’interactions potentielles communes était de 9 ± 8. De plus, nous avons comparé le nombre de références/d’abrégés de 10 interactions potentielles entre le dexaméthasone et les produits de santé naturels, soit 4,5 ± 4,7 avec NMCD et 3,1 ± 2,1 avec NSD (p = 0,41).

INTÉGRATION D’UNE BASE DE DONNÉS DE PRODUITS DE SANTÉ NATURELS À UN PROGICIEL EN ÉTABLISSEMENT DE SANTÉ Jean-François Bussières1,2, B.Pharm., M.Sc., MBA, Sophie Tollec1, candidate au D.Pharm. Brigitte Martin1, B.Pharm., M.Sc. Lyne Tardif1, B.Pharm., M.Sc. Maxime Thibault1, B.Pharm., M.Sc. 1- CHU Sainte-Justine, Montréal 2- Faculté de pharmacie, Université de Montréal, Montréal Introduction : Il existe peu de données sur l’utilisation de bases de données des produits de santé naturels en établissement de santé. Objectif : Présenter les modalités d’intégration d’une base de données de produits de santé naturels à un progiciel pharmacie en établissement de santé. Méthodologie : Il s’agit d’une étude descriptive comportant une analyse de faisabilité menée au sein du CHU Sainte-Justine, Montréal, QC, Canada. Dans un premier temps, deux bases de données ont été comparées (Natural Standard® et Natural Medicines Comprehensive Database). Les données de la base retenue ont, dans un deuxième temps, été incluses dans des pages web. Résultats : À partir d’une revue documentaire et d’une évaluation des deux bases de données en ligne, nous avons retenu la base Natural Standard®. Nous avons développé un programme en asp.net interfacé à l’intranet de la pharmacie. Au total, 53 895 couples d’interactions et 1 512 dénominations communes de médicaments ont été importés de Natural Standard®. Au total, 1 765 couples de dénominations communes de Natural Standard® et de GesphaRx® (logiciel de gestion des dossiers thérapeutiques des patients) ont été saisis manuellement.

Conclusion : Cette étude pilote présente une comparaison entre deux banques de données portant sur les produits de santé naturels. Elle révèle un nombre élevé et variable de paires d’interactions potentielles entre les médicaments et les produits de santé naturels. D’autres études sont nécessaires afin d’évaluer la présence et l’importance des interactions potentielles entre les médicaments et les produits de santé naturels recensés.

Conclusion : Il existe peu de données portant sur l’intégration de bases de données de produits de santé naturels à des livrets thérapeutiques informatisés. Cette étude de faisabilité décrit le concept permettant l’intégration de près de 60 000 couples d’interactions médicaments-PSN sous format web en temps réel en établissement de santé.

PROGRAMME DE PHARM.D. : LES STAGES DE 4E ANNÉE FACULTÉ DE PHARMACIE, UNIVERSITÉ DE MONTRÉAL

PROGRAMME DE PHARM.D : STAGE DE 2E ANNÉE EN ÉTABLISSEMENT DE SANTÉ FACULTÉ DE PHARMACIE, UNIVERSITÉ DE MONTRÉAL

Louise Mallet1,2, B.Sc.Pharm., Pharm.D., CGP Tania Choquette1, B.Pharm. Pascale Gervais1, B.Pharm., MSc Nancy Sheehan1,2, B.Pharm., MSc Annie Lavoie,1,3, B.Pharm., MSc 1- Faculté de pharmacie, Université de Montréal, Montréal 2- Centre universitaire de santé McGill, Montréal 3- Centre hospitalier universitaire Ste-Justine, Montréal Introduction : La mise en œuvre du programme de Pharm.D. de la Faculté de pharmacie de l’Université de Montréal se poursuit. Les étudiants commenceront la 4e année du programme en septembre 2010. Objectifs : Décrire la structure des stages de 4 année; présenter les outils inhérents à ces stages et décrire les compétences visées par les stages. e

Méthodologie : L’équipe de mise en place des stages de 4 année a développé des plans de stages, des outils pour l’évaluation des étudiants et des fiches d’évaluation globale des compétences. Une présentation des critères d’agrément pour les cliniciens associés et les milieux de stage aura également lieu. e

Résultats : Cinq stages sont effectués dans les milieux suivants : deux stages en milieu communautaire, deux stages en établissement de santé et un stage à thématique optionnelle (STOP). Les étudiants doivent prodiguer des soins pharmaceutiques, participer aux activités de promotion de la santé et de prévention de la maladie et participer à la gestion de la pratique et des opérations. L’accent est également mis sur les compétences transversales, soit le professionnalisme, le raisonnement scientifique et la pensée critique, le travail en équipe et l’interdisciplinarité, l’autonomie dans l’apprentissage, la communication et le leadership. Pour le stage STOP, les étudiants choisissent un projet selon leurs intérêts professionnels. Ce stage offre l’occasion d’explorer d’autres facettes de la pharmacie. Conclusion : Les stages de 4e année permettront aux étudiants de mettre en pratique l’ensemble des connaissances acquises, d’approfondir les compétences spécifiques et transversales et de développer le travail en interdisciplinarité.

Louise Mallet1,2, B.Sc.Pharm., Pharm.D., CGP Pascale Gervais1, B.Pharm., M.Sc. Tania Choquette1, B.Pharm. 1- Faculté de pharmacie, Université de Montréal, Montréal 2- Centre universitaire de santé McGill, Montréal Introduction : Les étudiants de 2e année du programme de Pharm.D. ont effectué leur premier stage de quatre semaines en établissement de santé, soit en mai ou juin 2009. Objectifs : Décrire la structure du stage, les outils utilisés et les compétences visées. Présenter les résultats de cette expérience. Méthodologie : Illustration du plan de stage, des outils et de la fiche d’évaluation globale des compétences. Présentation des critères d’agrément pour les cliniciens associés et les milieux de stage ainsi que de la répartition des étudiants dans les établissements de santé. Résultats : En mai et juin 2009, 93 et 83 étudiants respectivement ont effectué le stage PHA 2510. Les stages se sont déroulés dans 39 milieux : 11 milieux universitaires et 28 établissements non universitaires. Les étudiants ont été assignés à un secteur clinique et placés sous la supervision d’un clinicien associé. Le stage comprenait des activités de gestion de la pratique et des opérations (50 %) et des activités de soins pharmaceutiques (50 %). Les étudiants ont pris en charge quelques patients par semaine et prodigué des soins pharmaceutiques orientés vers certains problèmes de santé. Les activités de gestion de la pratique et des opérations incluaient la distribution des médicaments, la chaîne de travail et la prestation des services. Conclusion : Ce premier stage en établissement de santé s’est avéré un succès et a permis aux étudiants de se familiariser avec la pratique de la pharmacie en établissement, mais il leur a aussi offert la possibilité de prodiguer des soins pharmaceutiques aux patients.

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RésuméS des afficches COÛT DE REVIENT DU SUIVI DE LA WARFARINE EN CLINIQUE D’ANTICOAGULOTHÉRAPIE.

EFFICACITÉ D’UN ALGORITHME D’ANTICOAGULATION POUR LES PATIENTS RECEVANT DES IMPLANTS INTRACARDIAQUES

Marc Parent1,2, D.P.H., M.Sc., BCPS Dominique Chrétien1, M.Sc. Sylvie Plante1, M.Sc.

Marie Robitaille, B.Pharm, M.Sc., • Sylvia Audet, B.Pharm, M.Sc. Denis Brouillette, B.Pharm, D.P.H. • Geneviève Cyr, B.Pharm, M.SC. Martine Lacroix, B.Pharm, M.Sc. • Angela Nguyen, B.Pharm, M.Sc. Nicolas Noël, B.Pharm, M.Sc. • Simon Tremblay, B.Pharm, M.Sc. Lucie Verret, B.Pharm, M.Sc. • Lyne Vaillancourt, inf. clin. Bernard Thibault, M.D. Institut de Cardiologie de Montréal, Montréal, QC, Canada

1- Centre hospitalier universitaire de Québec, Hôpital Saint-François d’Assise 2- Faculté de pharmacie, Université Laval Introduction : À l’échelle canadienne, le coût global de la surveillance de la thérapie à la warfarine est inconnu. Il est donc difficile d’estimer, sans monitorage, les conséquences pharmacoéconomiques de ces nouvelles molécules. Objectifs : Déterminer le coût direct pour l’obtention, l’analyse et l’interprétation du RNI selon le mode de prélèvement de l’échantillon dans une perspective du système de santé québécois. Méthodologie : La population est constituée de tous les dossiers suivis dans le cadre de notre programme d’anticoagulothérapie entre le 1er avril 2008 et le 31 mars 2009. Le coût du RNI est tiré du Répertoire québécois et système de mesure des procédures de biologie médicale. On a utilisé les salaires moyens, y compris les bénéfices marginaux et charges sociales de l’employeur. Le coût moyen par visite à domicile a été déterminé par un échantillonnage auprès de professionnels des CLSC participant à l’étude, afin que soient déterminés la durée d’une visite et le nombre moyen de kilomètres parcourus pour chaque visite. Résultats : En moyenne, la surveillance pharmaceutique de la warfarine coûte 8,72 $ par RNI effectué, y compris l’analyse. La surveillance de l’anticoagulation à court terme (< 35 jours) coûte 89,95 $ pour l’épisode entier, alors que le coût annuel pour un traitement à long terme est de 137,22 $ par patient. Cinquante pour cent des patients sont suivis à domicile, ce qui élève significativement le coût. Les coûts des locaux, l’amortissement des systèmes téléphoniques et informatiques n’ont pas été inclus. Conclusions : Cette recherche permet de connaître le coût global de la surveillance de la warfarine et d’estimer les répercussions des nouveaux anticoagulants oraux. Ce projet a été réalisé grâce à une subvention non restrictive de BoehringerIngelheim.

NOUVELLE APPROCHE DE LA PRISE EN CHARGE D’UNE ALLERGIE PROBABLE AU CLOPIDOGREL À LA SUITE D’UNE INTERVENTION CORONARIENNE PERCUTANÉE : PROTOCOLE DE L’INSTITUT DE CARDIOLOGIE DE MONTRÉAL Denis Brouillette1, B.Pharm., D.P.H. Marc-André Lavoie1, M.D. Martin Blaquière2, M.D. Rose-Pascal Paul1, B.Sc.Inf. Hasan Jilaihawi1, M.D. Reda Ibrahim1, M.D., CSPQ, FRCP 1- Institut de Cardiologie de Montréal 2- Centre hospitalier Universitaire de Montréal Introduction : La combinaison AAS-clopidogrel est devenue le standard de pratique dans la prévention de la thrombose de stent et comme traitement de prévention secondaire. L’interruption du clopidogrel, principalement chez les porteurs de tuteur, a été associée à des morts subites et à des infarctus du myocarde. En présence d’une hypersensibilité probable au clopidogrel, le clinicien est confronté à une décision difficile, qui consiste habituellement à suspendre le clopidogrel ou à utiliser un traitement moins optimal. Méthode : Évaluation d’une stratégie d’intervention différente, qui consiste à maintenir le traitement au clopidogrel et à ajouter un traitement symptomatique suivi, au besoin, d’une réexposition. Résultats : Cette approche a été évaluée auprès de 42 patients (29 % IM, 33 % angine instable, 38 % angine) ayant subi une ICP (37 % tuteur médicamenté, 51 % tuteur métallique et 7 % les deux). Les réactions principales ont été un rash (69 %) ou un rash accompagné de prurit (28,6 %) sans aucun cas d’angio-oedème. Le temps médian d’apparition était six jours. Trente-neuf (39) patients ont pu poursuivre la prise de clopidogrel sans interruption. La substitution a été nécessaire pour seulement un patient (2,4 %). Aucun patient n’a nécessité l’interruption prématurée du traitement. Conclusion : Une stratégie basée principalement sur le traitement symptomatique et le maintien du clopidogrel lors de réaction d’hypersensibilité est sûre et efficace.

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Introduction : La gestion de l’anticoagulothérapie en situation périopératoire lors d’interventions ayant pour but l’implantation ou le changement de dispositifs intracardiaques considérées comme comportant de plus faibles risques hémorragiques que les chirurgies majeures reste un défi. Objectif : Évaluer un nouvel algorithme de gestion de l’anticoagulothérapie lors d’interventions destinées à des implantations ou à des changements de pacemaker ou de défibrillateur en fonction des risques hémorragiques (H) ou thromboemboliques (TE). Méthodologie : Nous avons développé un algorithme classifiant les patients en trois groupes selon leur risques H et TE. Les patients voyaient leur anticoagulothérapie orale soit 1) interrompue trois jours avant l’intervention, 2) diminuée avec passage à l’héparine au besoin si le RNI était inférieur à 2, ou encore 3) interrompue pour passer à l’héparine avant et après l’intervention. Cet algorithme a été appliqué à 150 patients consécutifs, et les résultats ont été comparés à 367 contrôles historiques. Résultats : L’algorithme a permis de réduire la durée d’hospitalisation moyenne de trois jours par patient (p < 0,001). Une moindre quantité d’héparine a été utilisée dans le groupe expérimental (17 % comparé à 42 %, p < 0,001). L’utilisation de l’héparine a augmenté la durée d’hospitalisation dans les deux groupes (algorithme : 6,7 ± 5,3 contre 2,4 ± 2,8 et contrôles : 9,4 ± 13,7 contre 3,4 ± 5,7 jours). Aucun événement TE n’a été rapporté, et les complications hémorragiques ont été similaires dans les deux groupes (6 %). Conclusion : Notre algorithme a permis de réduire la durée de l’hospitalisation et l’utilisation de l’héparine. Toutefois, la mise en oeuvre de l’algorithme reste difficile avec 42 % des patients présentant un haut risque TE et H ayant un RNI sous-thérapeutique à l’admission.

REVUE D’UTILISATION DES SOLUTIONS COLLOÏDALES EN CHIRURGIE CARDIAQUE. Brouillette Denis, B.Pharm., D.P.H. Verret Lucie, B.Pharm., M.Sc. Noel Nicolas, B.Pharm., M.Sc. Nguyen Angela, B.Pharm., M.Sc. Belisle Sylvain, M.D., FRCPC Lebon Jean-Sébastien, M.D., FRCPC, B.Pharm. Institut de Cardiologie de Montréal Introduction : Les solutions colloïdales sont très utiles dans la stratégie de remplacement volumique en chirurgie cardiaque. On dispose de peu de données comparant les différentes solutions colloïdales dans un contexte de chirurgie cardiaque. Méthode : Une revue d’utilisation comparant le Pentaspanâ et le Voluvenâ a été effectuée. Chaque agent était utilisé pendant un mois en alternance. La durée de la collecte a été de six mois. Les données recueillies portaient sur le volume reçu, l’innocuité rénale et les saignements. Résultats : Au total, 626 dossiers-patients ont été révisés. On n’a noté aucune différence significative quant aux caractéristiques des patients ou à l’intervention chirurgicale. Le volume utilisé était supérieur pour le Voluven® ([3583 contre 3357 ml], p = 0,0065). On n’a pas observé non plus de différence dans la fréquence de l’insuffisance rénale ou de la dialyse. Les pertes sanguines postopératoires étaient inférieures dans le groupe Voluven® (757 contre 900 ml, p = 0,0275) et les saignements, moins importants chez les patients âgés de moins de 60 ans (663 contre 1000 ml, p = 0.0137) et pour les patients bénéficiant d’une circulation extracorporelle de moins de 60 minutes (720 contre 910 ml, p = 0,0064). Bien que les patients du groupe Pentaspan® aient subi des saignements significativement plus abondants, aucune différence dans l’exposition transfusionnelle n’a été notée. Conclusion : Le choix de l’agent colloïdal peut influencer les saignements chez les patients bénéficiant d’une chirurgie cardiaque. L’utilisation du Voluven® est associée à des pertes sanguines inférieures sans influence sur la fréquence des transfusions, particulièrement chez les patients jeunes, dont la durée de la circulation extracorporelle est inférieure à 60 minutes.


Résumé des renseignements posologiques Critères de sélection des patients CLASSIFICATION THÉRAPEUTIQUE : Inhibiteur de l’agrégation plaquettaire INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE Infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral (AVC) ou maladie artérielle périphérique établie : L’emploi de PLAVIX (bisulfate de clopidogrel) est indiqué dans la prévention secondaire des événements athérothrombotiques (infarctus du myocarde, AVC et décès d’origine vasculaire) chez les patients atteints d’athérosclérose attestée par un AVC, un infarctus du myocarde ou une maladie artérielle périphérique établie. Syndrome coronarien aigu : L’emploi de PLAVIX, associé à l’acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention secondaire précoce et à long terme des événements athérothrombotiques (infarctus du myocarde, accident vasculaire ischémique, décès d’origine cardiovasculaire et/ou ischémie réfractaire) chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST (c.-à-d., angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde sans onde Q). Ces bienfaits de PLAVIX ont été observés uniquement chez les patients qui recevaient de l’AAS en concomitance, en plus des autres traitements standards, de même que chez les patients qui faisaient l’objet d’un traitement médical ou qui avaient subi une intervention coronarienne percutanée (avec ou sans endoprothèse vasculaire) ou un pontage aortocoronarien. Chez les patients présentant un infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, l’emploi de PLAVIX a permis de réduire le taux de survenue d’un paramètre d’évaluation constitué des décès toutes causes confondues, de même que le taux de survenue des composants d’un paramètre d’évaluation combinant les décès, les récidives d’infarctus et les AVC. Enfants (< 18 ans) : Aucune donnée n’est disponible. CONTRE-INDICATIONS Hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section « FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT » des renseignements supplémentaires sur le produit. Hémorragie active telle que l’ulcère gastroduodénal ou l’hémorragie intracrânienne. Atteinte hépatique grave ou ictère cholostatique. POPULATIONS PARTICULIÈRES Femmes enceintes : Aucune étude adéquate et rigoureuse n’a été menée chez les femmes enceintes. Des études portant sur la reproduction ont été effectuées chez le rat et chez le lapin, à des doses pouvant atteindre 500 mg/kg/jour et 300 mg/kg/jour, respectivement. Elles n’ont révélé ni baisse de la fertilité, ni effet indésirable sur le fœtus dus au clopidogrel. Comme les études sur la reproduction chez l’animal ne permettent pas toujours de prévoir la réponse chez l’humain, PLAVIX ne devrait pas être administré à des femmes enceintes, à moins que ses bienfaits possibles ne l’emportent sur les risques pour le fœtus. Femmes qui allaitent : Les études menées chez le rat montrent que le clopidogrel et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. On ignore si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, le clopidogrel ne devrait pas être administré à des femmes qui allaitent. Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité du médicament chez les sujets de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Renseignements relatifs à l’innocuité MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Généralités : Comme pour d’autres antiagrégants plaquettaires, le médecin doit s’enquérir des antécédents de saignement du patient avant de lui prescrire PLAVIX (bisulfate de clopidogrel). Le clopidogrel doit être utilisé avec précaution chez les

patients présentant un risque accru d’hémorragie en raison d’une intervention chirurgicale ou d’un traumatisme récents ou d’un état pathologique. En raison du risque accru d’hémorragie, la prudence s’impose lors de l’administration concomitante de clopidogrel et de warfarine (voir la section « INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES »). Chez les patients ayant récemment subi un accident ischémique transitoire ou un accident vasculaire cérébral et présentant un risque élevé d’événements ischémiques récurrents, il n’a pas été démontré que l’emploi de l’AAS et de PLAVIX en association est plus efficace que le recours à PLAVIX en monothérapie, mais il a été démontré que l’association médicamenteuse augmente le risque d’hémorragie majeure (voir la section « INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES »). Si le patient doit subir une chirurgie non urgente, on doit envisager l’arrêt du traitement par PLAVIX de 5 à 7 jours avant l’intervention pour que l’effet du médicament ait le temps de disparaître. Lorsqu’une inversion rapide des effets de PLAVIX est nécessaire, une transfusion de plaquettes peut être utilisée pour contrer les effets pharmacologiques du médicament. Emploi concomitant de PLAVIX et des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Des études d’observation ont indiqué que les IPP pourraient diminuer l’effet inhibiteur du clopidogrel sur l’agrégation plaquettaire et, par conséquent, l’activité antithrombotique de cet agent. En attendant la publication de données définitives issues des résultats d’essais cliniques bien conçus permettant d’établir la portée clinique de cette possible interaction, l’emploi concomitant de PLAVIX et d’un IPP n’est pas recommandé (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Tableau  5; voir aussi la section MODE D’ACTION et PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacogénétique dans la monographie du produit). Emploi concomitant de PLAVIX et des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP2C19 Étant donné que le clopidogrel est transformé en métabolite actif en partie par l’isoenzyme CYP2C19, on pourrait s’attendre à ce que l’emploi de médicaments qui inhibent l’activité de cette isoenzyme entraîne une diminution des concentrations plasmatiques du métabolite actif du clopidogrel et, de ce fait, une réduction de son efficacité clinique. L’emploi de médicaments connus pour inhiber l’activité de l’isoenzyme CYP2C19 n’est pas recommandé chez les patients qui prennent du clopidogrel (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Pharmacogénétique – Métabolisme Selon les données publiées, les patients dont l’activité du CYP2C19 est réduite en raison de déterminants génétiques ont une plus faible exposition générale au métabolite actif du clopidogrel, obtiennent une réponse antiplaquettaire moindre et présentent généralement des taux plus élevés d’événements cardiovasculaires à la suite d’un infarctus du myocarde ou de la mise en place d’une endoprothèse vasculaire que les patients chez qui l’activité du CYP2C19 est normale (voir la section MODE D’ACTION et PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique et Pharmacogénétique dans la monographie du produit). Appareil digestif Lésions gastro-intestinales actives : PLAVIX (bisulfate de clopidogrel) prolonge le temps de saignement. Bien qu’il ait été associé à une plus faible fréquence de saignements gastro-intestinaux que l’AAS lors d’un essai clinique comparatif de grande envergure (CAPRIE), PLAVIX ne devrait pas être administré à des patients qui présentent des lésions ayant tendance à saigner. Lors de l’essai CURE, la fréquence des hémorragies gastro-intestinales majeures a été de 1,3 % (PLAVIX + AAS) vs 0,7 % (placebo + AAS). Chez les patients traités par PLAVIX, il convient d’utiliser avec prudence les médicaments qui peuvent provoquer des lésions gastro-intestinales. Appareil circulatoire Purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) : On a signalé de rares cas de purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) après l’utilisation de PLAVIX, mais cet effet peut survenir à n’importe quel moment au cours de la première année d’exposition au médicament. Quelques cas ont également été signalés après cette période. Le PTT est une maladie potentiellement mortelle, qui requiert un traitement immédiat avec plasmaphérèse. Il se caractérise par une thrombocytopénie, une anémie microangiopathique (présence de schistocytes [fragments d’érythrocytes] dans les frottis de sang périphérique), des modifications neurologiques, une dysfonction rénale et de la fièvre. Fonction hépatique/biliaire/pancréatique : L’expérience avec le clopidogrel est limitée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée pouvant présenter une diathèse hémorragique. Comme dans tous les cas d’insuffisance hépatique, on doit surveiller étroitement la fonction hépatique


et administrer PLAVIX avec prudence. Lors de l’essai CAPRIE, 344 patients étaient atteints d’insuffisance hépatique (phosphatase alcaline > 300 U/L ou ALT > 120 U/L ou AST > 75 U/L) et 168 d’entre eux ont reçu le clopidogrel pendant 18 mois en moyenne. Les effets indésirables ont été plus fréquents dans cette population que chez le reste des patients de l’essai et plus fréquents dans le groupe recevant le clopidogrel (n = 168) que dans le groupe recevant l’AAS (n = 176) (trouble hémorragique : n = 17 vs n = 14; éruption cutanée : n = 11 vs n = 6; diarrhée : n = 8 vs n = 3, respectivement). Considérations périopératoires : Si le patient doit subir une chirurgie non urgente, on doit envisager l’arrêt du traitement par PLAVIX de 5 à 7 jours avant l’intervention pour que l’effet du médicament ait le temps de disparaître. Le clopidogrel doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque accru d’hémorragie en raison d’une intervention chirurgicale récente. Fonction rénale : L’expérience thérapeutique avec le clopidogrel est limitée chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave ou modérée. Par conséquent, PLAVIX doit être utilisé avec précaution chez ces patients. EFFETS INDÉSIRABLES Aperçu des effets indésirables du médicament : L’innocuité du clopidogrel a été évaluée chez plus de 42 000 patients lors d’essais cliniques, de même qu’au cours des périodes de surveillance post-commercialisation. Lors des essais CAPRIE, CURE et CLARITY, 3 études réalisées à double insu à l’échelle internationale, environ 50 % des participants avaient plus de 65 ans, et 15 % d’entre eux étaient âgées d’au moins 75 ans. Au total, 9 000 patients ont été traités pendant au moins 1 an. Dans le cadre de l’essai COMMIT, environ 58 % des patients traités par PLAVIX étaient âgés de 60 ans et plus, et parmi eux, 26 % avaient au moins 70 ans. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 1 %) liés à l’emploi de PLAVIX (associé ou non à de l’AAS) au cours des essais comparatifs réalisés ont été les hémorragies et les troubles hémorragiques, y compris le purpura, les éruptions cutanées, la dyspepsie, les douleurs abdominales et la diarrhée (voir la section « Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques » des renseignements supplémentaires sur le produit). Les effets indésirables les plus graves, rarement signalés (< 1 %) au cours des essais comparatifs réalisés, ont été les troubles hémorragiques et les troubles de la coagulation, y compris les hémorragies gastro-intestinales, les ulcères hémorragiques et l’hémothorax. Troubles sanguins : Agranulocytose ou granulocytopénie, anémie aplastique, neutropénie et thrombocytopénie. Troubles gastro-intestinaux : Ulcère duodénal, gastrique ou gastroduodénal. Affections de la peau : Éruptions cutanées et éruptions bulleuses. Lors de l’essai CAPRIE, la fréquence globale d’abandon du traitement à l’étude en raison d’effets indésirables s’est révélée comparable dans les 2 groupes (PLAVIX, 11,9 % et AAS, 11,9 %). Dans l’essai CURE, l’abandon du traitement à l’étude a atteint 5,8 % chez les patients qui recevaient PLAVIX en association avec de l’AAS et 3,9 % chez ceux qui recevaient un placebo avec de l’AAS. Lors de l’essai CLARITY, la fréquence globale d’abandon du traitement à l’étude a été plus élevée chez les témoins placebo (8,6 %) que chez les patients traités par le clopidogrel (6,9 %). Par ailleurs, dans l’essai COMMIT, la fréquence globale d’abandon s’est révélée comparable dans les 2 groupes (clopidogrel, 2,4 % et placebo, 2,2 %). INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Aperçu : Anticoagulants – Étant donné le risque potentiellement accru d’hémorragie, les anticoagulants devraient être utilisés avec prudence, la tolérabilité et l’innocuité d’un traitement concomitant avec le clopidogrel n’ayant pas été établies. On doit évaluer les facteurs de risque pour chaque patient avant de lui prescrire le clopidogrel. En raison du risque accru d’hémorragie, la prudence s’impose lors de l’administration concomitante de clopidogrel et de warfarine. On n’a signalé aucune interaction indésirable cliniquement significative lors des essais sur PLAVIX, au cours desquels les patients ont reçu divers médicaments en concomitance, dont l’AAS, des diurétiques, des bêtabloquants, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), des inhibiteurs calciques, des hypolipidémiants, des vasodilatateurs coronariens, des antidiabétiques (notamment de l’insuline), des thrombolytiques, de l’héparine non fractionnée et/ou de faible poids moléculaire, des inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/ IIIa, des antiépileptiques et une hormonothérapie substitutive. (Cependant, voir le tableau 5 des renseignements supplémentaires sur le produit en ce qui a trait à l’AAS et aux inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa.) Un examen des données des essais cliniques ne révèle aucun signe d’interaction entre PLAVIX et l’atorvastatine. Dans l’essai CAPRIE, la fréquence des événements hémorragiques (épistaxis surtout) était plus élevée chez les patients traités par les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase et par

le clopidogrel. La fréquence des hémorragies intracrâniennes était plus élevée chez les patients traités par des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase et l’AAS. Il n’existe aucune raison physiopathologique ou pharmacologique connue pour expliquer ces observations. À concentration élevée in vitro, le clopidogrel inhibe l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. Par conséquent, PLAVIX administré à la dose indiquée est peu susceptible d’interférer avec le métabolisme de médicaments comme la phénytoïne, le tamoxifène, le tolbutamide, la warfarine, le torsémide, la fluvastatine et de nombreux anti-inflammatoires non stéroïdiens. Il n’existe aucune donnée permettant de prédire l’importance de ces interactions. La prudence est donc de rigueur lors de l’administration concomitante de PLAVIX avec ces agents. On n’a observé aucune interaction pharmacodynamique cliniquement significative lors de l’administration du clopidogrel en concomitance avec l’aténolol, la nifédipine ou une association de ces 2 agents durant les essais cliniques visant à évaluer les interactions avec ces médicaments. On a noté une légère augmentation de l’activité pharmacodynamique de PLAVIX lors de l’administration simultanée de phénobarbital; cependant, cet effet n’a pas été considéré comme cliniquement significatif. L’activité pharmacodynamique de PLAVIX n’a pas été modifiée par l’administration concomitante de cimétidine. Elle n’a pas non plus été influencée de manière significative par l’administration simultanée d’œstrogènes. Interactions médicament-médicament : Le choix des médicaments apparaissant dans le tableau 5 des renseignements supplémentaires sur le produit est fondé sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité probable de l’interaction (soit les médicaments considérés comme étant contre-indiqués). Interactions médicament-aliment ou médicament-herbe médicinale : On n’a observé aucune interaction entre PLAVIX et les aliments, l’administration du médicament avec les repas ne modifiant pas la biodisponibilité du clopidogrel de façon significative. Par ailleurs, aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie. Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire : Il n’existe aucun effet connu. SIGNALEMENT DES EFFETS SECONDAIRES SOUPÇONNÉS Téléphone sans frais : 1 866 234-2345 Télécopieur sans frais : 1 866 678-6789 Par courriel : cadrmp@hc-sc.gc.ca Par la poste : Direction des produits de santé commercialisés Pré Tunney, IA : 0701C Ottawa (ON) K1A 0K9

Administration POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie recommandée et ajustement posologique – Infarctus du myocarde, AVC ou maladie artérielle périphérique établie : La dose recommandée de PLAVIX est de 75 mg, 1 fois par jour, à long terme, avec ou sans aliments. Syndrome coronarien aigu : Chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST (angine de poitrine instable/infarctus du myocarde sans onde Q), le traitement par PLAVIX devrait s’amorcer avec une dose d’attaque de 300 mg et se poursuivre à long terme avec une dose de 75 mg, 1 fois par jour, en association avec de l’AAS (de 80 mg à 325 mg par jour) (voir la section « ESSAIS CLINIQUES » dans la monographie de produit). Chez les patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST, la dose recommandée de PLAVIX est de 75 mg, administrée 1 fois par jour en association avec de l’AAS, avec ou sans thrombolytiques. Le traitement par PLAVIX peut comporter ou non l’administration d’une dose d’attaque (une dose de 300 mg a été utilisée dans l’essai CLARITY; voir la section « ESSAIS CLINIQUES » dans la monographie de produit). Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les personnes âgées ou les insuffisants rénaux. (Voir la section « MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques » dans la monographie de produit). Pharmacogénétique : Une faible activité métabolique du CYP2C19 a été associée à une diminution de la réponse au clopidogrel. Le schéma posologique optimal chez les métaboliseurs faibles reste encore à déterminer (voir la section MODE D’ACTION et PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique et Pharmacogénétique dans la monographie du produit). Dose oubliée : Si le patient constate qu’il a oublié de prendre une dose de PLAVIX au moment indiqué, il doit la prendre dès que possible. Cependant, s’il est presque temps de prendre la dose suivante, il doit omettre la dose oubliée et continuer de prendre le médicament selon l’horaire habituel. Il ne doit pas prendre 2 doses à la fois.


Études de référence 1. Monographie de PrPLAVIX® (bisulfate de clopidogrel), 4 septembre 2009, sanofi-aventis Canada Inc. 2. COMMIT collaborative group, Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction : randomized placebo-controlled trial, Lancet, 2005;366:1607-21. D’après une étude à répartition aléatoire et contrôlée par placebo, visant à comparer l’administration de PLAVIX (75 mg/jour) en association avec l’AAS (162 mg/jour) à l’administration d’un placebo avec l’AAS (162 mg/jour), en plus des traitements standard. Critères d’admission : élévation du segment ST, bloc de branche gauche ou abaissement du segment ST dans les 24 heures suivant l’apparition des symptômes d’un IM aigu.Traitement poursuivi jusqu’à la sortie de l’hôpital ou jusqu’à un maximum de 4 semaines pendant l’hospitalisation, selon la première de ces éventualités. 3. Comité directeur de l’étude CAPRIE, A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE), Lancet, 1996;348:1329-39.

Renseignements supplémentaires sur le produit Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques : Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux. ESSAI CAPRIE : À quelques exceptions près (voir le tableau 1), la tolérabilité globale de PLAVIX a été similaire dans toutes les tranches d’âge, sans égard au sexe et à la race. Chez les femmes, cependant, la fréquence des troubles hémorragiques a été légèrement plus élevée dans le groupe traité par le clopidogrel (11,36 % vs 9,88 %). Effets indésirables d’importance clinique : Les effets indésirables d’importance clinique observés au cours de l’essai CAPRIE figurent ci-dessous : Troubles hémorragiques et troubles de la coagulation : Un cas de purpura de Schönlein-Henoch (symptômes viscéraux aigus : vomissements, diarrhée, météorisme, hématurie, colique néphrétique) a été signalé chez 1 patient prenant PLAVIX. Le patient s’est rétabli en 1 mois sans séquelle. Dans de rares cas, une numération plaquettaire ≤ 30 000/mm3 a été signalée. La fréquence globale d’hémorragie était la même après l’administration de clopidogrel et d’AAS (9,3 %). La fréquence des cas graves était de 1,4 % et de 1,6 % dans les groupes traités respectivement par le clopidogrel et l’AAS. La fréquence globale d’autres troubles hémorragiques était plus forte dans le groupe ayant reçu du clopidogrel (7,3 %) que dans celui traité par l’AAS (6,5 %). Cependant, la fréquence des cas graves était semblable dans les 2 groupes traités (0,6 % et 0,4 % respectivement). Troubles gastro-intestinaux : Dans l’ensemble, la fréquence des troubles gastro-intestinaux (p. ex., douleur abdominale, dyspepsie, gastrite et constipation) chez les patients ayant reçu PLAVIX (bisulfate de clopidogrel) était de 27,1 %, comparativement à 29,8 % chez ceux traités par l’AAS. La fréquence d’abandons du traitement en raison d’effets indésirables gastrointestinaux était de 3,2 % dans le cas de PLAVIX et de 4,0 % dans celui de l’AAS. Troubles hépatiques et biliaires : La fréquence globale des troubles hépatiques et biliaires chez les patients traités par le clopidogrel (3,5 %) était comparable à celle observée chez les patients recevant l’AAS (3,4 %). Les effets indésirables les plus fréquents ont été une augmentation du nombre d’enzymes hépatiques et une bilirubinémie. Affections cutanées : La fréquence des affections de la peau et des annexes cutanées chez les patients recevant PLAVIX était de 15,8 % (0,7 % de cas graves) et de 13,1 % (0,5 % de cas graves) chez ceux traités par l’AAS. On n’a relevé aucune différence notable entre les groupes de traitement en ce qui a trait à la fréquence des éruptions bulleuses (PLAVIX, 0,23 % vs AAS, 0,16 %). Un cas d’éruption bulleuse grave a été signalé dans le groupe prenant PLAVIX. La fréquence globale d’abandons du traitement en raison d’affections de la peau ou de ses annexes était de 1,5 % dans le cas de PLAVIX et de 0,8 % dans celui de l’AAS. Le tableau 1 ci-dessous présente un résumé des effets indésirables d’importance clinique qui ont été observés durant l’essai CAPRIE. Les patients qui présentaient une intolérance connue à l’AAS étaient exclus de l’essai. Aucun effet indésirable d’importance clinique autre que ceux observés durant l’essai CAPRIE n’a été signalé à une fréquence ≥ 2,5 % lors des essais comparatifs CURE, CLARITY et COMMIT. Le tableau 2 montre la proportion de patients ayant interrompu le traitement par le médicament à l’étude en raison d’effets indésirables lors de l’essai CAPRIE. ESSAI CURE : Dans l’essai CURE, PLAVIX était administré avec de l’AAS et ne s’est accompagné d’aucune augmentation notable du taux d’hémorragies mortelles ou potentiellement mortelles comparativement au placebo administré avec de l’AAS. La fréquence des hémorragies (mineures et majeures) ne menaçant pas le pronostic vital a été significativement plus importante dans le groupe traité par PLAVIX et l’AAS. La fréquence d’hémorragies intracrâniennes s’est chiffrée à 0,1 % dans les 2 groupes. Les hémorragies graves sont survenues principalement dans l’appareil digestif et aux points de ponction artériels. Le tableau 3 montre la fréquence des hémorragies chez les patients ayant reçu PLAVIX avec de l’AAS dans le cadre de l’essai CURE. Le nombre de patients ayant présenté une hémorragie correspondant aux critères d’hémorragie grave établis lors de l’essai TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) a été de 68 (1,09 %) dans le groupe traité par le clopidogrel et de 73 (1,16 %) dans le groupe placebo (risque relatif : 0,94; p = 0,70). Le nombre de patients ayant présenté une hémorragie correspondant aux critères d’hémorragie grave ou menaçant le pronostic vital établis lors de l’essai GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries) a été de 78 dans le groupe traité par le clopidogrel et de 70 dans le groupe placebo (risque relatif : 1,12; p = 0,48). Certains patients ont eu plus de 1 épisode d’hémorragie. Quatre-vingt-douze pour cent (92 %) des patients de l’essai CURE ont reçu de l’héparine non fractionnée ou de faible poids moléculaire; la fréquence des hémorragies chez ces patients était comparable à la fréquence globale. Chez les patients qui ont interrompu le traitement plus de 5 jours avant un pontage aortocoronarien, on n’a noté aucun excédent d’hémorragies majeures durant les 7 jours qui ont suivi la chirurgie (taux d’hémorragies de 4,4 % pour PLAVIX + l’AAS et de 5,3 % pour le placebo + l’AAS). Chez les patients qui ont poursuivi le traitement pendant les 5 jours précédant le pontage, les taux d’hémorragies ont été de 9,6 % pour PLAVIX + l’AAS et de 6,3 % pour le placebo + l’AAS (différence non significative). Ci-dessous figurent d’autres effets indésirables éventuellement graves et pouvant être d’intérêt clinique, mais rarement signalés (fréquence < 1 %) chez les patients traités par PLAVIX lors des essais comparatifs CAPRIE et CURE, sans égard à leur relation avec ce médicament. En général, la fréquence de ces effets était semblable à celle observée chez les patients ayant reçu l’AAS (essai CAPRIE) ou le placebo + l’AAS (essai CURE). Ensemble de l’organisme : réaction allergique et nécrose ischémique. Trouble cardiovasculaire : œdème généralisé. Troubles gastro-intestinaux : ulcère gastrique perforé, gastrite hémorragique et ulcère hémorragique des voies digestives hautes. Troubles hépatiques et biliaires : bilirubinémie, hépatite infectieuse et stéatose hépatique. Dysfonctions plaquettaires et troubles de la coagulation : hémarthrose, hématurie, hémoptysie, hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie de la plaie opératoire, hémorragie oculaire, embolie pulmonaire, hémorragie pulmonaire, purpura allergique. Anomalies érythrocytaires : anémie aplastique, anémie hypochrome. Trouble de la reproduction chez la femme : ménorragie. Trouble de la fonction respiratoire : hémothorax. Affections de la peau et de ses annexes : éruption bulleuse, éruption érythémateuse, éruption maculopapuleuse, urticaire. Troubles urinaires : anomalie de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë. Anomalies leucocytaires et troubles du système réticulo-endothélial : agranulocytose, granulocytopénie, leucémie. Ci-dessous figurent d’autres effets indésirables d’importance clinique observés à une fréquence supérieure à 0,1 % lors des essais CAPRIE et CURE combinés ou dans le cadre d’autres études, ainsi que des effets indésirables graves et importants observés à une fréquence inférieure à 0,1 %. Troubles des systèmes nerveux central et périphérique : Peu courants : étourdissements, paresthésie. Rares : vertiges. Troubles gastrointestinaux : Courants : dyspepsie, douleur abdominale, diarrhée. Peu courants : nausées, gastrite, flatulence, constipation, vomissements, ulcère gastrique, ulcère duodénal. Dysfonctions plaquettaires et troubles de la

coagulation : Peu courants : allongement du temps de saignement, diminution de la numération plaquettaire. Très rare : purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT). Affections de la peau et de ses annexes : Peu courants : éruptions cutanées, prurit. Anomalies leucocytaires et troubles du système réticulo-endothélial : Peu courants : leucopénie, diminution de la numération des neutrophiles, éosinophilie. ESSAI CLARITY : Lors de l’essai CLARITY, la fréquence des hémorragies graves (définies comme une hémorragie intracrânienne ou une hémorragie associée à une baisse de l’hémoglobinémie > 5 g/dL) a été semblable dans les 2 groupes (1,3 % dans le groupe traité par PLAVIX en association avec de l’AAS vs 1,1 % dans celui qui recevait un placebo en association avec de l’AAS). On a observé des résultats analogues dans l’ensemble des sous-groupes de patients évalués en fonction de leurs caractéristiques initiales et du type de traitement fibrinolytique ou d’héparinothérapie reçu. Les hémorragies mortelles (0,8 % chez les patients traités par PLAVIX et l’AAS vs 0,6 % chez ceux recevant un placebo et l’AAS) et intracrâniennes (0,5 % vs 0,7 %, respectivement) sont survenues à une fréquence comparable et peu élevée dans les 2 groupes. ESSAI COMMIT : Comme l’indique le tableau 4, la fréquence globale d’hémorragies intracrâniennes et extracrâniennes graves survenues au cours de l’essai COMMIT a été faible et comparable dans les 2 groupes. Tableau 1 : Résumé des effets indésirables étant survenus chez ≥ 1 % des patients traités par PLAVIX – Essai CAPRIE PLAVIX (%) (n = 9 599)

ASA (%) (n = 9 586)

Ensemble de l’organisme Lésion accidentelle/infligée Douleur thoracique Symptômes pseudogrippaux Fatigue Douleurs

7,9 8,3 7,5 3,3 6,4

7,3 8,3 7,0 3,4 6,3

Système circulatoire Œdème déclive Œdème Maladies cardiaques et troubles du rythme Hypertension Œdème périphérique

1,2 1,0 4,3 4,3 1,2

1,3 1,2 5,0* 5,1 1,6

Système nerveux central Étourdissements Céphalées

6,2 7,6

6,7 7,2

Système endocrinien et métabolisme Hypercholestérolémie

4,0

4,4

27,1 5,6 2,4 4,5* 0,2 0,4 5,2 1,0 3,4 1,3

29,8 7,1* 3,3* 3,4 0,1 0,3 6,1* 1,1 3,8 1,4

Appareil génito-urinaire Infection des voies urinaires

3,1

3,5

Hémorragies ou saignements Épistaxis Hématome Hémorragie gastro-intestinale – nécessitant une hospitalisation Purpura (surtout ecchymoses)

2,9 1,6 2,0 0,7 5,3*

2,5 1,5 2,7* 1,1 3,7

Appareil locomoteur Arthralgie Dorsalgie

6,3 5,8

6,2 5,3

Trouble mental Dépression

3,6

3,9

15,8 3,3* 4,2* 0,1 0,5

13,1 1,6 3,5 0,1 0,2

3,7 3,1 4,5 4,2 8,7

3,7 2,7 4,7 4,2 8,3

Effet indésirable

Appareil digestif Tout effet indésirable Douleur abdominale Constipation Diarrhée – grave† – nécessitant l’arrêt du traitement† Dyspepsie Flatulence Nausées Vomissements

Peau Tout effet indésirable Prurit Éruptions cutanées – graves† – nécessitant l’arrêt du traitement† Appareil respiratoire Bronchite Toux Dyspnée Rhinite Infection des voies respiratoires supérieures

* Différence statistiquement significative entre les traitements (p ≤ 0,05). † Les patients peuvent avoir été inclus dans plus de 1 catégorie. Tableau 2 : Abandons dus aux effets indésirables au cours de l’essai CAPRIE (pourcentage de patients)

Effet indésirable Anomalie de la fonction hépatique Tout trouble hémorragique Diarrhée Hémorragie gastro-intestinale Indigestions/nausées/vomissements Hémorragie intracrânienne Éruptions cutanées * Statistiquement significatif; p < 0,05.

Interruption définitive du traitement par le médicament à l’étude PLAVIX (%) ASA (%) (n = 9 599) (n = 9 586) 0,23 0,29 1,2 1,37 0,42 0,27 0,52 0,93* 1,9 2,41* 0,21 0,9

0,33 0,41*


Tableau 3 : Fréquence des complications hémorragiques – essai CURE (% de patients) PLAVIX + AAS* (n = 6,259)

Placebo + AAS* (n = 6,303)

Hémorragie menaçant le pronostic vital Mortelle Chute d’hémoglobine de 5 g/dL Nécessitant une intervention chirurgicale AVC hémorragique Nécessitant des inotropes Nécessitant des transfusions (≥ 4 unités)

2,2 0,2 0,9 0,7 0,1 0,5 1,2

1,8 0,2 0,9 0,7 0,1 0,5 1,0

0,13

Autre hémorragie majeure Significativement invalidante Hémorragie intra-oculaire avec perte de vision importante Nécessitant 2 ou 3 unités de sang

1,6 0,4

1,0 0,3

0,005

0,05 1,3

0,03 0,9

Hémorragie majeure† Hémorragie mineure¶

3,7‡ 5,1

2,7§ 2,4

0,001 < 0,001

Total des événements avec complications hémorragiques

8,5

5,0

< 0,001

Événement

Valeur de p

* D’autres traitements standards ont été utilisés au besoin. Tous les patients ont reçu de l’AAS à raison de 75 à 325 mg par jour (moyenne = 160 mg). † Hémorragies menaçant le pronostic vital et autres hémorragies majeures nécessitant la transfusion de ≥ 2 unités de sang. ‡ La fréquence des hémorragies majeures dans le groupe PLAVIX + AAS était liée à la dose d’AAS : < 100 mg = 2,6 %; entre 100 et 200 mg = 3,5 %; > 200 mg = 4,9 %. § La fréquence des hémorragies majeures dans le groupe placebo + AAS était liée à la dose d’AAS : < 100 mg = 2,0 %; entre 100 et 200 mg = 2,3 %; > 200 mg = 4,0 %. ¶ A entraîné l’interruption du traitement par le médicament à l’étude. Tableau 4 : Nombre et pourcentage de patients ayant présenté des hémorragies lors de l’essai COMMIT Type d’hémorragie Hémorragie grave* (intracrânienne ou extracrânienne)† Extracrânienne grave Mortelle AVC hémorragique Mortel Autre hémorragie extracrânienne (mineure) Toute hémorragie extracrânienne

PLAVIX + AAS (n = 22 961) 134 (0,6 %)

Placebo + AAS (n = 22 891) 125 (0,5 %)

Valeur de p 0,59

82 (0,4 %) 36 (0,2 %) 55 (0,2 %) 39 (0,2 %) 831 (3,6 %) 896 (3,9 %)

73 (0,3 %) 37 (0,2 %) 56 (0,2 %) 41 (0,2 %) 721 (3,1 %) 777 (3,4 %)

0,48 0,90 0,91 0,81 0,005 0,004

* Hémorragie grave : hémorragie intracrânienne ou extracrânienne potentiellement mortelle ou ayant nécessité des transfusions. † La fréquence relative d’hémorragies extracrâniennes ou intracrâniennes graves n’était pas liée à l’âge des patients. Dans le groupe PLAVIX + AAS, les taux d’hémorragies graves en fonction de l’âge s’établissaient comme suit : < 60 ans = 0,3 %; ≥ 60 ans et < 70 ans = 0,7 %; ≥ 70 ans = 0,8 %. Dans le groupe placebo + AAS, les taux en fonction de l’âge étaient les suivants : < 60 ans = 0,4 %; ≥ 60 ans et < 70 ans = 0,6 %; ≥ 70 ans = 0,7 %. Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit : On a également signalé les effets indésirables suivants après la commercialisation du médicament, mais la relation de cause à effet entre ces réactions et le clopidogrel n’a pas été clairement établie. Troubles sanguins et troubles du système lymphatique : Très rares : agranulocytose, anémie aplastique/pancytopénie; cas d’hémorragies à issue mortelle (surtout gastro-intestinales, intracrâniennes et rétropéritonéales); cas graves d’hémorragies (surtout oculaires [conjonctive, rétine], musculosquelettiques, cutanées et des voies respiratoires), d’épistaxis, d’hématurie et d’hémorragie de la plaie opératoire, d’hématome; purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT). Dans certains cas, le PTT s’est avéré mortel (voir la section « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS »). Troubles cardiovasculaires : Très rares : hypotension, souvent liée à une hémorragie ou à une réaction allergique. Troubles gastro-intestinaux : Très rares : colite (y compris rectocolite hémorragique et colite lymphocytaire), pancréatite, stomatite. Troubles hépatiques et biliaires : Très rares : anomalie fonctionnelle hépatique, hépatite, insuffisance hépatique aiguë. Troubles du système immunitaire : Très rares : réactions anaphylactoïdes, maladie sérique. Troubles musculosquelettiques et osseux : Très rares : arthralgie, arthrite, myalgie. Troubles psychiatriques : Très rares : confusion, hallucinations. Troubles neurologiques : Très rare : altération du goût. Troubles vasculaires : Très rares : vascularite. Troubles des fonctions rénale et urinaire : Très rares : créatininémie élevée, glomérulopathie. Troubles généraux et touchant le point d’administration : Très rare : fièvre. Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Très rares : bronchospasme, pneumonie interstitielle. Troubles cutanés et sous-cutanés : Très rares : éruption cutanée maculopapuleuse ou érythémateuse, urticaire, prurit, œdème de Quincke, éruption bulleuse (érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, eczéma, lichen plan). Tableau 5 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles Agent

Réf. Effet

Inhibiteurs du CYP2C19 (tels que l’oméprazole)

EC

AAS

EC

Diminution des concentrations plasmatiques du métabolite actif du clopidogrel

Potentialisation de l’effet de l’AAS sur l’agrégation plaquettaire induite par le collagène

Commentaire Étant donné que le clopidogrel est transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, on pourrait s’attendre à ce que l’emploi de médicaments qui inhibent l’activité de cette isoenzyme entraîne une diminution des concentrations plasmatiques du métabolite actif du clopidogrel et, de ce fait, une réduction de son efficacité clinique. L’emploi de médicaments connus pour inhiber l’activité du CYP2C19 n’est pas recommandé chez les patients qui prennent du clopidogrel. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP2C19 comprennent entre autres l’oméprazole, le lansoprazole, la cimétidine, la ticlopidine, la fluvoxamine, la fluoxétine, le moclobémide, le felbamate, le chloramphénicol et le kétoconazole. L’AAS (2 x 500 mg, en 1 prise) n’a pas modifié l’effet inhibiteur du clopidogrel sur l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP. Le risque d’hémorragie gastro-intestinale peut être plus marqué lorsque PLAVIX est administré en concomitance avec l’AAS. PLAVIX (75 mg) et l’AAS (de 75 à 325 mg) ont été administrés en concomitance pendant une période pouvant aller jusqu’à 1 an. Chez les patients ayant peu auparavant subi un accident ischémique transitoire ou un accident vasculaire cérébral et présentant un risque élevé d’événements ischémiques récurrents, il n’a pas été démontré que l’emploi de l’AAS et de PLAVIX en association est plus efficace que le recours à PLAVIX en monothérapie, mais il a été démontré que l’association médicamenteuse augmente le risque d’hémorragie majeure (voir la section « INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES »).

Agent Aténolol, nifédipine

Réf. Effet EC Aucun effet

Cimétidine

EC

Aucun effett

Digoxine, théophylline, antiacides

EC

Aucun effet

Œstrogènes

EC

Aucun effet

Inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa Anticoagulants injectables (héparine)

T

EC

Aucun effet

AINS

T

Anticoagulants oraux (warfarine)

T

Phénobarbital

EC

En raison du risque accru d’hémorragie, la prudence s’impose lors de l’administration concomitante de clopidogrel et de warfarine (voir la section « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS »). Légère  de l’activité Cet effet n’a pas été considéré comme cliniquement pharmacodynamique significatif. de PLAVIX L’innocuité de l’administration concomitante de clopidogrel, de rt-PA et d’héparine a fait l’objet d’une évaluation chez des patients ayant subi peu auparavant un infarctus du myocarde. Selon des données historiques, la fréquence des hémorragies significatives sur le plan clinique était semblable à celle observée lorsque le rt-PA et l’héparine étaient administrés en concomitance avec l’AAS.

Thrombolytiques EV

des pertes de sang occulte gastrointesinale (coadministration avec le naproxène)

Commentaire On n’a observé aucune interaction pharmacodynamique cliniquement significative lors de l’administration du clopidogrel en concomitance avec l’aténolol, la nifédipine ou une association de ces 2 agents durant les essais cliniques. L’activité pharmacodynamique de PLAVIX n’a pas été modifiée par l’administration concomitante de cimétidine. Il n’y a eu aucune altération de la pharmacocinétique de la digoxine ni de celle de la théophylline lors de l’administration concomitante de ces médicaments avec PLAVIX à l’état d’équilibre. Les antiacides n’ont pas modifié l’absorption de PLAVIX. L’activité pharmacodynamique de PLAVIX n’a pas été influencée de manière significative par l’administration simultanée d’œstrogènes. Étant donné la possibilité d’une interaction pharmacodynamique, la prudence s’impose lorsqu’on emploie ces médicaments en concomitance avec PLAVIX. À l’état d’équilibre, le clopidogrel n’a pas modifié l’effet de l’héparine sur la coagulation lors d’un essai clinique réalisé chez des volontaires en bonne santé. L’administration concomitante d’héparine n’a entraîné aucun effet sur l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par PLAVIX. L’administration concomitante avec un AINS est associée à un risque potentiellement accru d’hémorragie gastro-intestinale.

Légende : EC = essai clinique ; T = risque théorique SURDOSAGE Un surdosage par le clopidogrel risque d’allonger le temps de saignement et d’entraîner des complications hémorragiques. On devra envisager l’administration d’un traitement approprié en présence d’hémorragies réelles ou soupçonnées. Une dose orale unique de 1 500 ou de 2 000 mg/kg de clopidogrel s’est avérée mortelle chez la souris et le rat, tandis qu’une dose de 3 000 mg/kg a été mortelle chez le babouin. Traitement : Il n’existe pas d’antidote connu au clopidogrel. Lorsqu’une inversion rapide des effets de PLAVIX est nécessaire, une transfusion de plaquettes peut être utilisée afin de contrer les effets pharmacologiques du médicament. Pour la prise en charge d’un cas présumé de surdosage du médicament, communiquer avec le centre antipoison de sa région. STABILITÉ ET CONSERVATION Conserver les plaquettes alvéolées et les flacons à une température se situant entre 15 et 30 °C. Protéger les plaquettes alvéolées de l’humidité. DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION Aucune. FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT Formes posologiques : PLAVIX dosé à 75  mg se présente sous forme de comprimés pelliculés roses, ronds et légèrement biconvexes, portant l’inscription « 75 » d’un côté et « 1171 » de l’autre. PLAVIX dosé à 300 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés roses et oblongs portant l’inscription « 300 » d’un côté et « 1332 » de l’autre. Composition : Chaque comprimé dosé à 75 mg contient 97,9 mg de bisulfate de clopidogrel, l’équivalent molaire de 75 mg de clopidogrel base. Chaque comprimé dosé à 300 mg contient 391,5 mg de bisulfate de clopidogrel, l’équivalent molaire de 300 mg de clopidogrel base. Ingrédients non médicinaux : cellulose microcristalline, huile de ricin hydrogénée, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, mannitol et polyéthylène glycol 6000. L’enrobage rose contient du dioxyde de titane, de l’hypromellose, du lactose, de l’oxyde ferrique rouge et de la triacétine. Lustrage à la cire de carnauba. Conditionnement : PLAVIX dosé à 75 mg est offert en boîtes contenant 1 plaquette alvéolée de 28 comprimés ou en flacons de 500 comprimés. PLAVIX dosé à 300 mg est offert en boîtes contenant 30 comprimés (3 plaquettes alvéolées de 10 comprimés). La monographie du produit est disponible sur demande en communiquant au 1 800 265-7927 ou au www.sanofi-aventis.ca. sanofi-aventis Canada Inc. a rédigé ce dépliant. Distribué par Bristol-Myers Squibb Canada Montréal (Québec) H4N 2M7 1 800 267-0005 www.bmscanada.ca

sanofi-aventis Canada Inc. Laval (Québec) Canada H7L 4A1

Un accord entre sanofi-aventis et Bristol-Myers Squibb pour le développement et la commercialisation du clopidogrel, une molécule issue de la recherche de sanofi-aventis. DATE DE RÉVISION : LE 4 SEPTEMBRE 2009 CDN.CLO.09.08.01F 50091821 BPX01105F


Renseignements thérapeutiques Critères de sélection des sujets CLASSE THÉRAPEUTIQUE : Agoniste alpha2-adrénergique INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE Sédation aux soins intensifs PrecedexMC en perfusion intraveineuse continue est indiqué pour la sédation postopératoire de patients initialement intubés et sous ventilation mécanique, pendant un traitement qui leur est administré en soins intensifs. La perfusion de PrecedexMC ne doit pas être poursuivie au-delà de 24 heures. PrecedexMC a été administré par perfusion continue à des patients sous ventilation mécanique avant l’extubation, pendant l’extubation et après l’extubation. Il n’est pas nécessaire d’arrêter l’administration de PrecedexMC avant l’extubation. Après extubation, la dose de PrecedexMC doit être réduite de moitié. La durée moyenne de la perfusion continue est d’environ 6,6 heures. Sédation consciente PrecedexMC en perfusion intraveineuse continue est indiqué pour la sédation de patients non intubés, avant et/ou pendant une intervention chirurgicale ou d’autres types d’interventions, dans le cadre des deux situations suivantes : • Anesthésie locale avec sédation (MAC, de l’anglais Monitored Anesthesia Care), avec blocage nerveux et/ou infiltration locale adéquats; • Intubation fibroscopique à l’état de veille avec traitement topique approprié des voies respiratoires supérieures à l’aide d’une préparation de lidocaïne à administrer localement. En raison de l’insuffisance des données sur l’innocuité et l’efficacité, on ne recommande pas d’utiliser PrecedexMC dans le cadre d’autres situations que les deux mentionnées ci-dessus. CONTRE-INDICATIONS Patients hypersensibles à ce médicament ou à l’un des ingrédients du produit ou des composants du contenant. Pour en obtenir la liste complète, voir la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie du produit. POPULATIONS PARTICULIÈRES Femmes enceintes : On n’a pas réalisé d’études appropriées, bien contrôlées, chez la femme enceinte. On ne doit administrer PrecedexMC pendant la grossesse que si ses bienfaits possibles justifient les risques auxquels on expose le fœtus. Travail et accouchement : On n’a pas étudié l’innocuité de PrecedexMC pendant le travail et l’accouchement. Par conséquent, on ne recommande pas d’administrer PrecedexMC pendant le travail et l’accouchement, césariennes comprises. Allaitement maternel : On ignore si PrecedexMC est excrété dans le lait humain. Après administration par voie sous-cutanée, PrecedexMC radiomarqué était excrété dans le lait des rates en lactation. Comme bon nombre de médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre PrecedexMC à une femme qui allaite. Enfants : Aucune étude clinique n’a été réalisée pour établir l’innocuité et l’efficacité de PrecedexMC chez les sujets âgés de moins de 18 ans. Par conséquent, on ne doit pas utiliser PrecedexMC chez cette population. Personnes âgées : On sait que PrecedexMC est fortement excrété par les reins, et le risque de réactions indésirables à ce médicament peut être plus élevé chez les insuffisants rénaux. Puisque les personnes âgées sont davantage prédisposées à une diminution de la fonction rénale, il faut choisir soigneusement la dose qu’on leur administre, et il peut s’avérer utile de surveiller leur fonction rénale (voir Posologie et administration).

Renseignements sur l’innocuité MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Généralités PrecedexMC ne doit être administré que par des personnes qualifiées pour soigner des patients aux soins intensifs ou au bloc opératoire. En raison des effets pharmacologiques connus de PrecedexMC, il faut surveiller constamment les patients pendant qu’on leur administre cet agent. Appareil cardiovasculaire Hypotension, bradycardie et arrêt sinusal : On a signalé des épisodes de bradycardie et d’arrêt sinusal cliniquement significatifs lorsque PrecedexMC a été administré à des jeunes volontaires en bonne santé ayant un tonus vagal élevé ou recevant le médicament de façon différente, notamment par intraveineuse rapide ou par bolus. On a signalé des cas d’hypotension et de bradycardie lors de la perfusion de PrecedexMC. Si une intervention médicale est nécessaire, le traitement pourrait inclure les mesures suivantes : ralentir la vitesse d’administration de la perfusion de PrecedexMC ou l’arrêter complètement; accélérer la vitesse d’administration des solutions intraveineuses; élever les membres inférieurs du patient et lui administrer des agents vasopresseurs. Étant donné que PrecedexMC peut aggraver la bradycardie induite par une stimulation vagale, les médecins doivent se tenir prêts à intervenir. On doit envisager l’administration par voie intraveineuse d’agents anticholinergiques (comme le glycopyrrolate ou l’atropine) pour modifier le tonus vagal. Dans des essais cliniques, le glycopyrrolate ou l’atropine

se sont révélés efficaces dans le traitement de la plupart des épisodes de bradycardie induite par PrecedexMC. Cependant, chez certains patients présentant un dysfonctionnement cardiovasculaire marqué, on a dû recourir à des méthodes de réanimation plus élaborées. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre PrecedexMC à des patients présentant un bloc cardiaque avancé et/ou un dysfonctionnement ventriculaire grave. Puisque PrecedexMC diminue l’activité du système nerveux sympathique, on peut s’attendre à ce que l’hypotension et/ou la bradycardie soient plus prononcées chez les patients hypovolémiques, chez ceux souffrant de diabète sucré ou d’hypertension chronique ou encore chez les patients âgés. Lorsqu’on administre d’autres vasodilatateurs ou agents chronotropes négatifs en même temps que PrecedexMC, cette coadministration doit s’accompagner de prudence car un effet pharmacodynamique additif peut se produire. Hypertension transitoire : Une hypertension transitoire est survenue surtout lors de l’administration de la dose de charge, reliée aux effets vasoconstricteurs périphériques initiaux de PrecedexMC. Même si, en général, il n’a pas été nécessaire de traiter l’hypertension transitoire, il pourrait être souhaitable de ralentir la vitesse de perfusion de la dose de charge. Dépendance/Tolérance PrecedexMC n’est pas une substance contrôlée. On n’a pas étudié le potentiel dépendogène de PrecedexMC chez l’humain. Appareil endocrinien et métabolisme Les données dont on dispose actuellement sont insuffisantes pour déterminer si la dexmédétomidine est associée à une suppression corticosurrénale significative. On doit évaluer la fonction corticosurrénale chez chaque patient, individuellement, et prendre en charge tout problème éventuel. Foie/vésicule biliaire/pancréas Étant donné que la clairance de PrecedexMC diminue en fonction de la gravité de l’insuffisance hépatique, il faut envisager une réduction de la dose chez les insuffisants hépatiques. Reins On sait que PrecedexMC est fortement excrété par les reins, et le risque de réactions indésirables à ce médicament peut être plus élevé chez les insuffisants rénaux (voir Posologie et administration). Considérations périopératoires Capacité d’éveil : Certains patients recevant PrecedexMC se sont montrés alertes et faciles à éveiller sous l’effet d’une stimulation. Ce fait, à lui seul, ne prouve pas le manque d’efficacité du médicament en l’absence d’autres signes ou symptômes cliniques. Sevrage Unité de soins intensifs PrecedexMC est indiqué seulement pour la sédation postopératoire des patients initialement intubés et sous ventilation mécanique, se rétablissant dans une unité de soins postopératoires ou une unité de soins intensifs. Pendant l’utilisation de PrecedexMC dans un milieu de soins intensifs, il faut garder les patients sous surveillance continue, particulièrement au regard des indicateurs de l’innocuité cardiovasculaire. Si PrecedexMC devait être administré pendant plus de 24 heures et arrêté brusquement, on peut noter l’apparition de symptômes de sevrage similaires à ceux signalés dans le cas d’autres agents alpha2-adrénergiques. Ces symptômes sont notamment la nervosité, l’agitation et les céphalées, s’accompagnant ou suivis d’une élévation rapide de la tension artérielle et de concentrations plasmatiques élevées de catécholamines. La perfusion de PrecedexMC ne doit pas être poursuivie au-delà de 24 heures. Sédation consciente On n’a pas observé de symptômes de sevrage après l’arrêt d’une perfusion de courte durée de PrecedexMC. Conseils et renseignements à transmettre aux patients PrecedexMC est indiqué pour une sédation de courte durée par voie intraveineuse. La posologie doit être individualisée et ajustée pour obtenir l’effet clinique désiré. On suivra la tension artérielle, la fréquence cardiaque et les concentrations d’oxygène continuellement, pendant la perfusion de PrecedexMC, et aussi, si les circonstances cliniques l’exigent, une fois qu’elle a été arrêtée. • Si PrecedexMC est perfusé pendant plus de 6 heures, il faut prévenir les patients qu’ils doivent signaler toute nervosité, agitation ou céphalée qui peut se manifester pendant un laps de temps pouvant aller jusqu’à 48 heures. • De plus, il faut prévenir les patients qu’ils doivent signaler les symptômes suivants qui peuvent se manifester dans les 48 heures qui suivent l’administration de PrecedexMC : faiblesse, confusion, diaphorèse excessive, perte de poids, douleurs abdominales, envie de sel, diarrhée, constipation, étourdissements ou sensation de tête légère. Sédation aux soins intensifs Au total, 849 patients ayant participé aux études cliniques étaient âgés de 65 ans et plus. Au total, 242 patients étaient âgés de 75 ans et plus. Chez les patients âgés de plus de 65 ans, on a observé une incidence plus élevée de la bradycardie et de l’hypotension après administration de PrecedexMC. C’est la raison pour laquelle on doit envisager une réduction de la dose chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir Posologie et administration). Sédation consciente Au total, 131 patients ayant participé aux études cliniques étaient âgés de 65 ans et plus. Au total, 47 patients étaient âgés de 75 ans et plus. L’hypotension est survenue plus souvent chez les patients traités par PrecedexMC, âgés de 65 ans ou plus (72 %) et de 75 ans ou plus (74 %) que chez ceux âgés de moins de 65 ans (47 %). Les critères préétablis des signes vitaux considérés comme effets indésirables font l’objet d’une note au bas du tableau 2 (voir Effets indésirables). On recommande d’administrer une dose de charge plus basse, soit de 0,5 μg/kg, sur une période de 10 minutes, et d’envisager une réduction de la dose d’entretien chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir Posologie et administration). EFFETS INDÉSIRABLES Sommaire des effets indésirables L’administration de PrecedexMC a été associée aux effets indésirables graves suivants : • Hypotension, bradycardie et arrêt sinusal (voir Mises en garde et précautions), • Hypertension transitoire (voir Mises en garde et précautions).


Les effets indésirables les plus courants survenus au cours du traitement chez plus de 2 % des patients suivis pendant les études menées aux soins intensifs et celles réalisées auprès de patients soumis à une sédation consciente ont été notamment l’hypotension, la bradycardie et la sécheresse de la bouche. Sédation aux soins intensifs Les renseignements sur les réactions indésirables ci-dessous proviennent d’essais contrôlés par placebo, menés sur des perfusions continues de PrecedexMC, administrées pour la sédation de 387 patients hospitalisés dans une unité de soins intensifs chirurgicaux. Globalement, les réactions indésirables observées le plus souvent pendant le traitement ont été notamment l’hypotension, l’hypertension, les nausées, la bradycardie, la fièvre, les vomissements, l’hypoxie, la tachycardie et l’anémie (voir le tableau 1). Sédation consciente Les renseignements sur les réactions indésirables ci-dessous proviennent des deux essais sur la sédation consciente, au cours desquels 318 patients ont reçu PrecedexMC. Les réactions indésirables survenues pendant le traitement à une incidence > 2 % sont présentées au tableau 2. Les réactions indésirables les plus fréquentes ont été l’hypotension, la bradycardie et la sécheresse de la bouche. Réactions indésirables observées pendant la surveillance après la mise en marché L’hypotension et la bradycardie ont été les réactions indésirables le plus souvent associées avec l’administration de PrecedexMC après l’autorisation de sa mise en marché. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Interactions médicamenteuses Anesthésiques, sédatifs, hypnotiques, opioïdes L’administration de PrecedexMC avec des anesthésiques, des sédatifs, des hypnotiques et des opioïdes entraînera vraisemblablement une intensification des effets. Des études spécifiques ont confirmé ces effets avec le sévoflurane, l’isoflurane, le propofol, l’alfentanil et le midazolam. On n’a pas constaté d’interaction pharmacocinétique entre PrecedexMC et l’isoflurane, le propofol, l’alfentanil et le midazolam. Toutefois, en raison d’interactions pharmacodynamiques possibles, il peut être nécessaire de réduire la dose de PrecedexMC ou celle de l’anesthésique, du sédatif, de l’hypnotique ou de l’opioïde, lorsque ces derniers sont administrés en concomitance. Bloqueurs neuromusculaires Dans une étude réalisée auprès de 10 volontaires en bonne santé, l’administration de PrecedexMC pendant 45 minutes à une concentration plasmatique de 1 ng/mL n’a pas entraîné d’augmentation cliniquement significative de l’ampleur du blocage neuromusculaire associé à l’administration de rocuronium. Cytochrome P450 Les études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques humains n’ont pas constaté d’interactions médicamenteuses sous médiation du cytochrome P450 pouvant avoir une pertinence clinique. DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES PRÉSUMÉS Par téléphone, au numéro sans frais 1-866-234-2345 • Par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-6789 En ligne sur le site : www.healthcanada.gc.ca/medeffect Par la poste au : Programme Canada Vigilance, Santé Canada Indice de l’adresse 0701C, Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Administration Considérations posologiques • PrecedexMC doit être utilisé seulement dans les établissements dotés d’un personnel spécialisé et utilisant le matériel approprié d’anesthésie, de réanimation et de surveillance cardiovasculaire. • La posologie de PrecedexMC doit être individualisée et ajustée pour obtenir l’effet clinique désiré. • L’administration de PrecedexMC n’est pas indiquée pour des perfusions d’une durée de plus de 24 heures. • PrecedexMC doit être administré à l’aide d’une pompe à perfusion d’une précision adéquate. Doses et adaptations posologiques recommandées Sédation aux soins intensifs • PrecedexMC est indiqué chez des patients ayant subi une intervention chirurgicale, suivis dans un milieu de soins intensifs (par exemple, une unité de soins post-anesthésie ou une unité de soins intensifs). • Avant d’administrer PrecedexMC, on doit mesurer le niveau de sédation et le besoin d’administrer ce médicament. • On peut ajouter un autre sédatif intraveineux (comme le midazolam ou le propofol) si PrecedexMC, administré à la dose la plus élevée recommandée, n’entraîne pas une sédation adéquate. • Le besoin d’une perfusion continue par PrecedexMC, après l’extubation, doit être évalué individuellement. Si une perfusion continue s’avère nécessaire après extubation, il faut réduire le débit de la perfusion de moitié. La durée moyenne de la perfusion continue est d’environ 6,6 heures. • La perfusion de PrecedexMC dans un milieu de soins intensifs ne doit pas se poursuivre au-delà de 24 heures. On doit envisager une réduction de la dose de charge et d’entretien chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale ainsi que chez ceux âgés de plus de 65 ans. Perfusion initiale : Chez les patients adultes, on commence en général l’administration de PrecedexMC avec une perfusion de charge allant jusqu’à 1 μg/kg, sur une période de 10 à 20 minutes, si besoin est. Dans le cas des patients chez lesquels on substitue PrecedexMC à un autre sédatif, l’administration d’une dose de charge pourrait ne pas être nécessaire. Maintien de la sédation : Chez les patients adultes, on doit administrer en général la perfusion d’entretien à un débit de 0,2 à 0,7 μg/kg/h. La vitesse de la perfusion d’entretien doit être ajustée de façon à obtenir le niveau de sédation souhaité.

Sédation consciente • D’après les échelles d’évaluation de la qualité de la sédation de Ramsay et OAA/S (Observer’s Assessment of Alertness/Sedation), une sédation cliniquement efficace s’installe dans les 10 à 15 minutes qui suivent le début de la perfusion. • En cas d’anesthésie locale avec sédation (MAC), il faut utiliser un blocage nerveux et/ou une infiltration locale adéquats. • En cas d’intubation fibroscopique à l’état de veille, il faut traiter les voies respiratoires supérieures par voie topique à l’aide d’une préparation de lidocaïne appropriée. Perfusion initiale : Chez les patients adultes, on commence en général l’administration de PrecedexMC avec une perfusion de charge de 1 μg/kg, sur une période de 10 minutes. Chez les patients âgés de plus de 65 ans ou chez ceux soumis à des interventions moins effractives, comme une intervention ophtalmologique, une perfusion de charge de 0,5 μg/kg, administrée sur une période de 10 minutes, pourrait être appropriée. Maintien de la sédation : On commence habituellement la perfusion d’entretien à un débit de 0,6 μg/kg/h qu’on ajustera afin d’obtenir l’effet clinique souhaité grâce à des doses variant entre 0,2 et 1 μg/kg/h. On doit ajuster la vitesse de la perfusion d’entretien de façon à atteindre le degré de sédation ciblé. Après l’administration d’une dose de charge pendant l’intubation fibroscopique à l’état de veille, on recommande d’administrer une perfusion d’entretien à une dose fixe de 0,7 μg/kg/h jusqu’à ce que le tube endotrachéal soit adéquatement mis en position. Adaptations posologiques : En raison d’interactions pharmacodynamiques possibles, il peut être nécessaire de réduire la dose de PrecedexMC ou celle de l’anesthésique, du sédatif, de l’hypnotique ou de l’opioïde, lorsque ces derniers sont administrés en concomitance. On doit envisager une réduction de la dose de charge et d’entretien chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale ainsi que chez ceux âgés de plus de 65 ans. Administration Avant d’administrer PrecedexMC, on doit le diluer dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour obtenir la concentration requise (4 μg/mL). On doit préparer les solutions de la même manière qu’elles soient destinées à l’administration d’une dose de charge ou d’une perfusion d’entretien. On doit toujours manipuler PrecedexMC dans des conditions d’asepsie stricte. Pour préparer la solution pour perfusion, retirer 2 mL du flacon de PrecedexMC et les ajouter à 48 mL de solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection pour obtenir 50 mL au total. Agiter délicatement pour bien mélanger. Chaque fois que la solution ou le contenant le permet, on devrait inspecter à l’œil nu les médicaments destinés à une administration parentérale, avant de les utiliser, pour déceler la présence de particules ou un changement de couleur.

Références des études 1. Monographie de PRECEDEXMC (chlorhydrate de dexmédétomidine pour injection) 8 décembre 2009, Corporation de soins de la santé Hospira. Pr

Renseignements additionnels sur le produit Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques : Comme les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques d’un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques permettent de déterminer le type d’effets indésirables liés au médicament et d’établir des taux approximatifs. Sédation aux soins intensifs Les renseignements sur les réactions indésirables ci-dessous proviennent d’essais contrôlés par placebo, menés sur des perfusions continues de PrecedexMC, administrées pour la sédation de 387 patients hospitalisés dans une unité de soins intensifs chirurgicaux. Dans ces études, la dose totale moyenne a été de 7,06 μg/kg (écart type = 2,86), la dose moyenne à l’heure a été de 0,51 μg/kg/h (écart type = 0,39) et la durée moyenne de la perfusion, de 15,6 heures (intervalle de 0,17 à 29,08). On a utilisé le midazolam ou le propofol comme médicament de secours autant chez les patients sous PrecedexMC que chez ceux sous placebo. La population étudiée était âgée de 19 à 83 ans, dont 43 % des sujets étaient âgés > 65 ans, 73 % étaient des hommes et 97 % étaient de race blanche. Les réactions indésirables survenues pendant le traitement à une incidence > 1 % sont présentées au tableau 1. Tableau 1 : Réactions indésirables survenues pendant le traitement chez > 1 % de tous les patients traités par la dexmédétomidine pendant des essais à répartition aléatoire, contrôlés par placebo, menés sur la sédation à court terme par perfusion continue, administrée dans une unité de soins intensifs Placebo avec le Placebo avec le midazolam comme propofol comme médicament de secours médicament de secours (n = 387) (n = 181) (n = 198) 28 % 15 % 10 % Hypotension Hypertension 16 % 13 % 23 % Nausées 11 % 9% 10 % Bradycardie 7% 3% 2% Fièvre 5% 6% 4% Vomissements 4% 6% 6% Fibrillation auriculaire 4% 4% 3% Hypoxie 4% 5% 3% Tachycardie 3% 7% 3% Hémorragie 3% 6% 4% Anémie 3% 4% 1% Sécheresse de la bouche 3% 2% < 1% Frisson solennel 2% 3% 4% Agitation 2% 3% 3% Hyperpyrexie 2% 3% 2% Douleurs 2% 3% 1% Hyperglycémie 2% 3% 1% Acidose 2% < 1% 3% Épanchement pleural 2% < 1% 2% Oligurie 2% 1% < 1% Soif 2% < 1% < 1% * Données combinées, issues d’études menées chez des patients ayant subi une intervention chirurgicale, se rétablissant dans un milieu de soins intensifs. Réaction indésirable

Dexmédétomidine par randomisation*

Sédation consciente Les renseignements sur les réactions indésirables ci-dessous proviennent des deux essais sur la sédation consciente, au cours desquels 318 patients ont reçu PrecedexMC. On a utilisé le midazolam comme médicament de secours autant chez les patients sous PrecedexMC que chez ceux sous placebo. La dose totale moyenne a été de 1,6 μg/kg (intervalle de 0,5 à 6,7), la dose moyenne à l’heure a été de 1,3 μg/kg/h (intervalle de 0,3 à 6,1) et la durée moyenne de la perfusion de 1,5 heure (intervalle de 0,1 à 6,2). Les


patients étaient âgés de 18 à 93 ans, dont 30 % étaient âgés > 65 ans; 52 % étaient des hommes et 61 % étaient de race blanche. Les réactions indésirables survenues pendant le traitement à une incidence > 2 % sont présentées au tableau 2. Les critères préétablis des signes vitaux considérés comme effets indésirables font l’objet d’une note au bas du tableau. Dans les deux études, la diminution de la fréquence respiratoire et l’hypoxie ont été similaires dans le groupe sous PrecedexMC et dans celui recevant l’agent comparateur. Tableau 2. Réactions indésirables survenues à une incidence > 2 % – Population sous sédation consciente Appareil ou système/Réaction indésirable

Precedex n = 318 n (%)

Placebo n = 113 n (%)

Troubles vasculaires Hypotension1 Hypertension2

173 (54 %) 41 (13 %)

34 (30 %) 27 (24 %)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Dépression respiratoire5 Hypoxie6 Bradypnée

117 (37 %) 7 (2 %) 5 (2 %)

36 (32 %) 3 (3 %) 5 (4 %)

Troubles cardiaques Bradycardie3 Tachycardie4

45 (14 %) 17 (5 %)

4 (4 %) 19 (17 %)

Troubles gastro-intestinaux Nausées Sécheresse de la bouche

10 (3 %) 8 (3 %)

2 (2 %) 1 (1 %)

MC

1 On a défini l’hypotension en termes absolus et relatifs comme étant une tension artérielle systolique < 80 mm Hg ou ≤ 30 % plus basse que les valeurs d’avant la perfusion, ou une tension artérielle diastolique < 50 mm Hg. 2 On a défini l’hypertension en termes absolus et relatifs comme étant une tension artérielle systolique > 180 mm Hg ou ≥ 30 % plus élevée que les valeurs d’avant la perfusion, ou une tension artérielle diastolique >100 mm Hg. 3 On a défini la bradycardie en termes absolus et relatifs comme étant un rythme cardiaque < 40 bpm ou < 30 % plus bas que les valeurs d’avant la perfusion. 4 On a défini la tachycardie en termes absolus et relatifs comme étant un rythme cardiaque > 120 bpm ou > 30 % plus élevé que les valeurs d’avant la perfusion. 5 On a défini la dépression respiratoire en termes absolus et relatifs comme étant une fréquence respiratoire (FR) < 8 respirations/minute ou > 25 % inférieure aux valeurs initiales. 6 On a défini l’hypoxie en termes absolus ou relatifs comme étant une SaO2 < 90 % ou une saturation en oxygène de 10 % inférieure aux valeurs initiales. Réactions indésirables observées pendant la surveillance après la mise en marché On a repéré les réactions indésirables suivantes après l’autorisation de mise en marché de PrecedexMC. Comme ces réactions sont signalées volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ni d’établir un lien de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Formation continue 17, 18 et 19 juin 2010 — 19e Symposium de cardiologie interventionnelle • Lieu : Théâtre Centaur, Montréal • Renseignements : www. mhi.interv.org ou cardio2010@jpdl.com 23 et 24 septembre 2010 — Journées de formation « ONCOLOGIE » • Lieu : Montréal • Renseignements : A.P.E.S., tél. : 514 286 0776 ou www.apesquebec.org Association des pharmaciens des établissements de santé du Québec

30 septembre et 7 octobre 2010 — Soirées de formation et de développement « INFECTIOLOGIE » • Lieu : 30 septembre, Québec — 7 octobre, Montréal • Renseignements : A.P.E.S., tél. : 514 286 0776 ou www.apesquebec.org NOTE : ces soirées de formation sont réservées aux membres actifs et aux membres résidents de l’A.P.E.S. Association des pharmaciens des établissements de santé du Québec

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Tableau 3 : Réactions indésirables s’étant manifestées après l’autorisation de mise en marché de PrecedexMC Appareil ou système

Terme utilisé de préférence

Organisme entier

Fièvre, hyperpyrexie, hypovolémie, anesthésie légère, douleurs, frissons solennels

Troubles cardiovasculaires, généraux

Fluctuations de la tension artérielle, troubles cardiaques, hypertension, hypotension, infarctus du myocarde

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique

Étourdissements, céphalées, névralgies, névrites, troubles de la parole, convulsions

Troubles de l’appareil gastro-intestinal

Douleurs abdominales, diarrhée, vomissements, nausées

Troubles de la fréquence et du rythme cardiaque

Arythmies, arythmies ventriculaires, bradycardie, hypoxie, bloc auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque, extrasystoles, fibrillation auriculaire, bloc cardiaque, inversion de l’onde T, tachycardie, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire

Troubles métaboliques et nutritionnels

Acidose, acidose respiratoire, hyperkaliémie, élévation du taux de phosphatase alcaline, soif, hypoglycémie

Troubles psychiatriques

Agitation, confusion, délire, hallucinations, illusions

Troubles érythrocytaires

Anémie

Troubles rénaux

Élévation du taux d’azote uréique sanguin, oligurie

Troubles de l’appareil respiratoire

Apnée, bronchospasme, dyspnée, hypercapnie, hypoventilation, hypoxie, congestion pulmonaire

Troubles de la peau et des phanères

Diaphorèse accrue

Troubles vasculaires

Hémorragie

Troubles de la vision

Photopsie, vision anormale

Compatibilité avec d’autres solutions PrecedexMC s’est révélé compatible lorsqu’il a été administré avec les solutions intraveineuses suivantes : Ringer-lactate, glucose à 5 % dans de l’eau, chlorure de sodium à 0,9 % dans de l’eau et mannitol à 20 % dans de l’eau. La dexmédétomidine s’est révélée compatible avec les solutions aqueuses des médicaments suivants, administrées au moyen de sites d’injection en Y : thiopental sodique, bromure de vécuronium, bromure de pancuronium, bromure de glycopyrrolate et chlorhydrate de phényléphrine. Compatibilité avec le caoutchouc naturel Des études de compatibilité ont montré qu’il y a risque d’absorption de PrecedexMCpar certains types de caoutchoucs naturels. Bien que la dose de PrecedexMC soit adaptée en vue de l’obtention de l’effet souhaité, on recommande d’utiliser un matériel d’administration muni de joints synthétiques ou en caoutchouc naturel enrobé. Incompatibilités On ne doit pas administrer PrecedexMC dans un cathéter intraveineux par lequel on administre du sang, du sérum ou du plasma, car leur compatibilité physique n’a pas été établie.On a signalé que PrecedexMC était incompatible lorsqu’il était administré avec les médicaments suivants : amphotéricine B, diazépam. SURDOSAGE La tolérabilité de PrecedexMC a été évaluée lors d’une étude dans laquelle on a administré à des sujets en bonne santé des doses égales et supérieures à la dose recommandée de 0,2 à 0,7 μg/kg/h. La concentration maximale atteinte dans le sang au cours de cette étude a été d’environ 13 fois plus élevée que la limite supérieure de l’intervalle thérapeutique. Les effets les plus notables observés chez deux sujets chez lesquels les doses les plus élevées ont été administrées ont été un bloc auriculoventriculaire (AV) de premier degré et un bloc cardiaque de deuxième degré. On n’a constaté aucune atteinte hémodynamique à la suite du bloc AV tandis que le bloc cardiaque s’est résolu spontanément en une minute. Dans le cadre des études menées sur la sédation aux soins intensifs, on a administré à cinq patients une surdose de PrecedexMC. Chez deux de ces patients, aucun symptôme n’a été signalé; l’un d’entre eux avait reçu une dose de charge de 2 μg/kg sur une période de 10 minutes (deux fois la dose de charge recommandée) et l’autre, une perfusion d’entretien de 0,8 μg/kg/h. Deux autres patients auxquels on avait administré une dose de charge de 2 μg/kg sur une période de 10 minutes ont présenté une bradycardie et (ou) une hypotension. Un patient ayant reçu une dose de charge sous la forme d’un bolus non dilué de PrecedexMC (19,4 μg/kg) a subi un arrêt cardiaque, mais on a réussi à le ranimer. CONSERVATION ET STABILITÉ Conserver le produit à une température ambiante contrôlée (25 ºC [77 ºF]) pouvant fluctuer entre 15 °C et 30 °C (59 et 86 °F). [Voir l’USP.] PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT PrecedexMC (chlorhydrate de dexmédétomidine pour injection) est une solution stérile et apyrogène, qui convient à l’administration intraveineuse après dilution. Chaque millilitre de PrecedexMC contient 118 μg de chlorhydrate de dexmédétomidine, équivalant à 100 μg de dexmédétomidine et 9 mg de chlorure de sodium dans de l’eau. La solution ne contient pas d’agents de conservation ni d’additifs ou de stabilisants chimiques. PrecedexMC (chlorhydrate de dexmédétomidine pour injection) à 100 μg/mL, comme ingrédient de base, est présenté en flacons en verre transparent de 2 mL (200 μg/2 mL). Les flacons sont destinés à un usage unique.

2 et 4 novembre 2010 — Soirées de formation et de développement « MÈRE ENFANT » • Lieu : 2 novembre, Québec — 4 novembre, Montréal • Renseignements : A.P.E.S., tél. : 514 286 0776 ou www.apesquebec.org NOTE : ces soirées de formation sont réservées aux membres actifs et aux membres résidents de l’A.P.E.S. Association des pharmaciens des établissements de santé du Québec

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18 et 19 novembre 2010 — Journées de formation « EFFETS INDÉSIRABLES ET PRISE EN CHARGE » • Lieu : Québec • Renseignements : A.P.E.S., tél. : 514 286 0776 ou www.apesquebec.org Association des pharmaciens des établissements de santé du Québec

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Monographie fournie sur demande au 1-866-488-6088 ou sur le site www.hospira.ca Ce dépliant a été rédigé par la Corporation de soins de la santé Hospira. 8 décembre 2009 MC Corporation de soins de la santé Hospira Distribué par la Corporation de soins de la santé Hospira 1111, boulevard Dr.-Frederick-Philips, 6e étage, Saint-Laurent, Québec H4M 2X6 • www.hospira.ca

Pharmactuel Vol. 43 N° 2 Avril - Mai - Juin 2010

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Precedex –Maintenant offert au Canada MC

Pr PrecedexMC (chlorhydrate de dexmédétomidine pour injection) en perfusion intraveineuse continue est indiqué pour la sédation postopératoire de patients initialement intubés et sous ventilation mécanique, pendant un traitement qui leur est administré en soins intensifs. La perfusion de PrecedexMC ne doit pas être poursuivie au-delà de 24 heures. PrecedexMC a été administré par perfusion continue à des patients sous ventilation mécanique avant l’extubation, pendant l’extubation et après l’extubation. Il n’est pas nécessaire d’arrêter l’administration de PrecedexMC avant l’extubation. Après extubation, la dose de PrecedexMC doit être réduite de moitié. La durée moyenne de la perfusion continue est d’environ 6,6 heures. PrecedexMC en perfusion intraveineuse continue est indiqué pour la sédation de patients non intubés, avant et/ou pendant une intervention chirurgicale ou d’autres types d’interventions, dans le cadre des deux situations suivantes : • Anesthésie locale avec sédation (MAC, de l’anglais Monitored Anesthesia Care), avec blocage nerveux et/ou infiltration locale adéquats; • Intubation fibroscopique à l’état de veille avec traitement topique approprié des voies respiratoires supérieures à l’aide d’une préparation de lidocaïne à administrer localement. En raison de l’insuffisance des données sur l’innocuité et l’efficacité, on ne recommande pas d’utiliser PrecedexMC dans le cadre d’autres situations que les deux mentionnées ci-dessus. Il faut surveiller constamment les patients pendant qu’on leur administre PrecedexMC. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre PrecedexMC à des patients présentant un bloc cardiaque avancé et/ou un dysfonctionnement ventriculaire grave. Puisque PrecedexMC diminue l’activité du système nerveux

sympathique, on peut s’attendre à ce que l’hypotension et/ou la bradycardie soient plus prononcées chez les patients hypovolémiques, chez ceux souffrant de diabète sucré ou d’hypertension chronique ou encore chez les patients âgés. Lorsqu’on administre d’autres vasodilatateurs ou agents chronotropes négatifs en même temps que PrecedexMC, cette coadministration doit s’accompagner de prudence car un effet pharmacodynamique additif peut se produire. Étant donné que PrecedexMC peut aggraver la bradycardie induite par une stimulation vagale, les médecins doivent se tenir prêts à intervenir. On sait que PrecedexMC est fortement excrété par les reins, et le risque de réactions indésirables à ce médicament peut être plus élevé chez les insuffisants rénaux. PrecedexMC est indiqué seulement pour la sédation postopératoire des patients initialement intubés et sous ventilation mécanique, se rétablissant dans une unité de soins postopératoires ou une unité de soins intensifs. Pendant l’utilisation de PrecedexMC dans un milieu de soins intensifs, il faut garder les patients sous surveillance continue, particulièrement au regard des indicateurs de l’innocuité cardiovasculaire. Si PrecedexMC devait être administré pendant plus de 24 heures et arrêté brusquement, on peut noter l’apparition de symptômes de sevrage similaires à ceux signalés dans le cas d’autres agents alpha2-adrénergiques. Ces symptômes sont notamment la nervosité, l’agitation et les céphalées, s’accompagnant ou suivis d’une élévation rapide de la tension artérielle et de concentrations plasmatiques élevées de catécholamines. La perfusion de PrecedexMC ne doit pas être poursuivie au-delà de 24 heures.

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Pour de plus amples renseignements, veuillez communiquer avec le Service de soutien clinique de Hospira au 1-866-488-6088, option 4

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Pharmactuel V43N2