Tổng hợp barbital bằng phương pháp hóa học

THÀNH VIÊN NHÓM 4 1.

2.

3.

4.

5.

6.

Hoàng Thị Bích Ngọc.

Vàng Thị Nu. Nguyễn Thị Hồng Nắng.

Hoàng Thị Nguyệt. Đặng Thị Phương.

Bạch Lan Phương.

7. Mạc Thị Mai Phương.

8. Trịnh Thị Mai Phương.

9. Nguyễn Ngọc Quỳnh.

10. Nguyễn Thị Quỳnh.

11. Trần Thị Như Quỳnh.

Bộ Môn Bào Chế - Công Nghiệp Dược Môn: Công Nghiệp Dược 2 Lớp 3. Nhóm 4

TỔNG HỢP BARBITAL BẰNG

PHƯƠNG PHÁP HÓA HỌC

NỘI DUNG CHÍNH 1. Phương trình phản ứng tổng hợp 2. Phân loại phản ứng 3. Tác nhân và các yếu tố ảnh hưởng 4. Cơ chế phản ứng 5. Một số ví dụ khác

PHƯƠNG TRÌNH PHẢN ỨNG TỔNG HỢP Quá trình tổng hợp Veronal gồm 2 giai đoạn: • GĐ1: Tổng hợp diethyl malonat diethyl ester bằng phản ứn ankyl hóa diethyl malonat với ethylbromid, xúc tác natri alcolat trong môi trường alcol.

• GĐ2: Ngưng tụ diethyl malonatdiethyl ester với ure tạo thành diethyl barbituric. (Veronal) COOC2H5 H2C

1.NaOC2H5

COOC2H5

2.

C2H5Br

COOC2H5 C2H5CH COOC2H5

1.NaOC2H5 2.

C2H5Br

H5C2 C H5C2

COOC2H5 COOC2H5

O COOC2H5

H5C2 C H5C2

H2N C O

+

COOC2H5

H2N

-2C2H5OH

C NH C C O H5C2 C NH

H5C2

O

PHÂN LOẠI PHẢN ỨNG • Phản ứng alkyl hóa (C –alkyl hóa) : ✓ Alkyl hóa là quá trình thay thế một hoặc nhiều nguyên tử H của hợp chất hữu cơ bằng 1 hoặc nhiều nhóm alkyl ✓ C-alkyl hóa : nhóm alkyl liên kết trực tiếp với C ✓ Mục đích : kéo dài mạch C của phân tử hữu cơ.

TÁC NHÂN VÀ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ❖ TÁC NHÂN • Alkyl halogenid: C2H5Br -Là chất lỏng dễ bay hơi,to đông đặc –125,5 oC -To sôi 38.4 oC/760mmHg -Tỷ trọng D=1.50138 -Là tác nhân thường được sử dụng trong phản ứng C-alkyl hóa. Ngoài ra nó là tác nhân sử dụng để alkyl hóa nhóm amin.

TÁC NHÂN VÀ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ❖ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG • Nhiệt độ: ➢ Nhiệt độ thực hiện phản ứng ethyl hóa 60-80 oC. Để đảm bảo cho phản ửng xảy ra hoàn toàn,sản phẩm chính thu được là nhiều nhất. ➢ Nếu to thấp hơn mức 60-800C. Khả năng phân li C2H5Br kém.H ở nhóm methylen kém hoạt động.->khả năng phản ứng thấp ->H % thấp. ➢ Nếu nhiệt độ cao: - Chức ester có thể bị thủy phân->nhiều tạp chất trong sản phẩm.

- Ure bị chuyển thanh biure.

- >100 oC: C2H5Br +H2O ->C2H5OH +HBr ->tác nhân bị giảm  H% thấp

TÁC NHÂN VÀ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ❖ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG • Tỷ lệ mol các phản ứng. ➢ Tác nhân sử dụng trong quy trình là ethyl bromid ->việc sử dụng thừa các nhân sẽ ảnh hưởng đến mức độ alkyl hóa sản phẩm->H% giảm. ➢ Để tạo sản phẩm chính nhiều nhất thì các quá trình tổng hợp sử dụng tỷ lệ mol la 1:1.->hạn chế các sản phẩm phụ.

• Xúc tác C2H5ONa ➢ Có tính base:tạo ra môi trường kiềm. tách H+ ở nhóm methylen tạo ra cacboanion  Khi cho tác nhân vào C2H5+ tấn công vào dễ dàng hơn.  quá trình ethyl hóa xảy ra dễ hơn ->H% tăng.

TÁC NHÂN VÀ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ❖ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG • Áp suất ➢Quá trinh alkyl hóa không làm giảm số phân tử, tiến hành ở pha lỏng  không cần áp suất. ➢Tuy nhiên quá trình tổng hợp barbiturat .

-Tác nhân sử dụng là C2H5Br To sôi 38.4 oC/760mmHg, thấp hơn nhiêt độ tiến hành phản ứng 60-80oC . Tránh tác nhân bay hơi khi cho ethyl bromid vào dùng thiết bị nén lại tăng P to sôi C2H5Br tăng lên  Tăng tốc độ phẩn ứng và tác nhân không bị bay hơi  Tăng H%

CƠ CHẾ PHẢN ỨNG GĐ1: • Diethyl malonat có 2 nhóm -COOC2H5 hút e H ở vị trí CH2 linh động  dùng base C2H5ONa để tách H+ ra tạo carboanion(nucleophil).(sử dụng C2H5ONa vừa đủ)

CƠ CHẾ PHẢN ỨNG GĐ1: • Nhiệt độ cao (60-80o C )C2H5Br ->C2H5+ + Br- (Brom có độ âm điện lớn hút e về phía mình, -C2H5 đẩy e ->liên kết C2H5-Br trở nên phân cực hơn.khi ở to cao Br ->linh động. Tạo ra gốc C2H5+  tác nhân C2H5+ tấn công vào cacboanion để tạo ra sản phẩm thế lần 1 ->ethyl malonat diethyl ester .

CƠ CHẾ PHẢN ỨNG GĐ1: • Lần 2: thực hiện phản ứng ethyl hóa giống lần 1 : thu được sản phẩm là diethyl malonat diethyl ester.

CƠ CHẾ PHẢN ỨNG GĐ 2: : Ngưng tụ diethyl malonatdiethyl ester với ure tạo hành diethyl barbituric. (Veronal) • Nguyên tử N còn cặp e tự do và sự chênh lệch độ âm điện lớn, do đó lên kết N-H bị phân cực mạnh về phía N làm liên kết N-H kém bền và H bị tách ra khỏi liên kết.

VÍ DỤ 1. SẢN XUẤT CODEIN

• Sản xuất thuốc giảm ho,giảm đau Codein bằng phương pháp alkyl hóa morphin. ✓ Tác nhân: muối amoni bậc 4 (phenyl trimethyl amoni hydroxyd)->có tính chọn lọc cao chỉ methyl hóa nhóm OH phenol->H% cao.

HO

O

CH3O

+

N CH3 HO

CH3 C6H5N CH3 OH CH3

O N CH3 HO

VÍ DỤ 2. SẢN XUẤT IMIPHOSUM

Thiazolidin được tổng hợp theo 2 bước.

- Tạo hợp chất hydroxyetylaziridin bằng phản ứng ankyl hóa aziridin bởi ethanal.

- Chất trung gian tác dụng với hydrosulfit, tách loại 1 phân tử nước và tạo vòng cạch thiazolidin.

VÍ DỤ