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4/28/11  

David  Fernando  de  Morais  Neri  

Regulação  da  Degradação  do  Glicogênio  Muscular   Regulação  por  Modificação  Covalente   α

β

γ

δ 4

P

P

Glicogênio  fosforilase  quinase  

Glicogênio  fosforilase  a   ATIVA  

Glicogênio  fosforilase  b   INATIVA  

Fosforilase  quinase   INATIVA   P

P

α

β

Ca2+  Ca2+  

γ

δ

Ca2+  Ca2+   Fosforilase  quinase   ATIVA  

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•    Normalmente  o  estímulo  nervoso  que  causa  o   a u m e n t o   d a   c o n c e n t r a ç ã o   d e   C a 2 +   é   acompanhado  da  liberação  de  epinefrina;   •    Quando   as   subunidades   α   e   β   estão   fosforiçadas,   a   afinidade   da   enzima   por   Ca2+   é   maior.  

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Regulação  da  Degradação  do  Glicogênio  Muscular   Regulação  Alostérica   Estimulada  pelo  AMP   A   concentração   celular   de   AMP   é   baixa,   mas  eleva-­‐se  durante  a  contração  muscular  

     AMP                                      ATP                    ADP                                    2ADP                      ATP      +      AMP  

IMPORTANTE   A   glicose   proveniente   da   glicogenólise   muscular  destina-­‐se  sempre  a  uso  interno.  

Regulação  da  Síntese  do  Glicogênio  Muscular   cAMP  e  Ca2+  estimulam  a  degradação  e  inibem  a  síntese  do  glicogênio  muscular   Quando  a  fosfofrutoquinase  1  está  inibida,  há  acúmulo   de   glicose   6-­‐   fosfato   que   ativa   a   GSD   promovendo   a   síntese  de  glicogênio  (regulação  alostérica)  

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Regulação  da  Síntese  do  Glicogênio  Muscular   A  síntese  de  glicogênio  muscular  ocorre  quando  as  enzimas  são  desfosforiladas   1.  2.  3.  4. 

Adenilato  ciclase  ativada;   Concentração  de  cAMP  alta;   Proteína  quinase  dependente  de  cAMP  (PKA)  ativa;   Enzimas   da   glicogenólise   fosforiladas   pela   PKA   e   estimuladas;   glicogênio   sintase   também   fosforilada,  porém  inibida.  

1.  Graças  à  atividade  GTPásica  da  subunidade  a  da  proteína  G,  o  GTP  a  ela  associado  é  hidrolisado,   sendo  convertido  a  GDP.  Inativa  a  adenilato  ciclase,  cessando  a  produção  de  cAMP;   2.  A  fosfodiesterase  hidrolisa  o  cAMP  a  5’-­‐AMP,  reduzindo  a  concentração  celular  do  nucleotídio   cíclico;   3.  Desligada  do  cAMP,  a  subunidade  reguladora  da  PKA  volta  a  associar-­‐se  à  subunidade  catalítica  e  a   enzima  torna-­‐se  inativa;   4.  As  enzimas  fosforiladas  têm  seus  grupos  fosfato  removidos  por  hidrólise  catalisada  pela   fosfoproteína  fosfatase-­‐1  (PP-­‐1)  

Regulação  da  Síntese  do  Glicogênio  Muscular   A  insulina  promove  a  síntese  de  glicogênio   O  efeito  da  insulina  é  causar  a  desfosforilação  de   proteínas   •    A   GSK-­‐3   e   a   PKA   são   bloqueadas,   deixando   de   fosforilar  suas  proteínas-­‐substrato;   •    Ativação  da  fosfodiesterase  resulta  queda  no  nível   de  cAMP,  contribuindo  para  o  bloqueio  da  PKA;   •    Fosfoproteína   fosfatase-­‐1   estimula   a   remoção   de   grupos  fosfatos  de  suas  enzimas  alvo.   ALÉM  DISSO,   A  insulina  também  promove  a  síntese  da  glicogênio   sintase   Mas,   para   que   a   glicogênese   possa   acontecer,   além   da   adequação   das   atividades   enzimáticas,   é   necessário   que   haja   disponibilidade   do   substrato   precursor,  a  glicose.  

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Regulação  do  Metabolismo  do  Glicogênio  Hepático   A  regulação  do  metabolismo  do  glicogênio  hepático  é  semelhante  à  do  muscular   Neste  caso,  qual  seria  a  diferença?   O  estímulo  hormonal,  onde,  o  principal  seria  provocado  pelo  glucagon  

Porque  é  feito  por  ação  de  hormônios  diferentes?   Os  destinos  da  glicose  resultante  da  degradação,  nos  músculos,  é  consumida  por  eles  mesmos  e  no  fígado,  a  glicose  é   exportada  para  corrigir  a  hipoglicemia  que  estimulou  a  liberação  do  glucagon     •    Já   a   síntese   de   glicogênio   hepático,   assim   como  nos  músculos,  é  promovida  por  insulina;   •    A   insulina   não   interfere   diretamente   no   transporte   da   glicose   através   da   membrana,   mas   indiretamente   sim,   porque   induz   a   produção   de   glicoquinase,   responsável   pela   fosforilação  da  glicose;   •    A   própria   glicose   age   como   reguladora   da   glicogenólise  e  da  glicogênese;   •    A   glicose   1-­‐fosfato   é   isomerizada   a   glicose   6-­‐ fosfato   e   hidrolisada   a   glicose,   no   fígado,   para   ser  liberada  na  circulação.      

Regulação  da  Glicólise  e  da  Gliconeogênese   Estas  duas  vias  são  antagônicas   •   Quando  uma  está  ativa  a  outra  está  inativa,  isso  porque  utiliza  quase  todas  as  enzimas  no  sentido   oposto  nas  duas  vias;   •   Diferem  apenas  em  três  sítios  de  controle:   -­‐   Glicose  e  glicose  6-­‐fosfato   -­‐   Frutose  6-­‐fosfato  e  frutose  1,6-­‐bisfosfato   -­‐   Fosfoenolpiruvato  e  piruvato    

No  músculo,  a  glicogenólise  é  concomitante  com  a  ativação  da  glicólise   Como  nos  músculos,  o  glicogênio  degradado  é  consumido  pelas  próprias  fibras  musculares,  logo,  se  faz   necessário  a  estimulação  da  via  glicolítica,  para  produzir  ATP.  

Ciclo  de  Cori  

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VIII AULA de Bioquímica II